促分泌素樣生長素釋放肽在癌症惡病質中以及在刺激食慾方面的應用的製作方法

2023-09-22 13:18:35 1

專利名稱：促分泌素樣生長素釋放肽在癌症惡病質中以及在刺激食慾方面的應用的製作方法
技術領域：
第一個方面，本發明涉及促分泌素如生長素釋放肽(生長素釋放肽)樣化合物用於生產藥劑的用途，所述藥劑用於治療或預防惡病質、刺激食慾、進食和/或增重，還涉及通過給需要的個體施用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物，以治療或預防惡病質，刺激食慾、進食和/或增重的方法。
另一方面，本發明涉及促分泌素如生長素釋放肽樣化合物用於生產藥劑的用途，所述藥劑用於治療或預防癌症惡病質，還涉及通過給需要的個體施用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物，以治療或預防癌症惡病質的方法。
另一方面，本發明涉及促分泌素如生長素釋放肽樣化合物用於生產藥劑的用途，所述藥劑用於治療或預防脂肪代謝障礙，還涉及通過給需要的個體施用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物，以治療或預防脂肪代謝障礙的方法。
另一方面，本發明涉及生長素釋放肽樣化合物、包含生長素釋放肽樣化合物的藥物組合物、和包含所述藥物組合物的醫藥包裝製品。
背景技術：
生長素釋放肽是一種生物活性肽，有關生長素釋放肽的最早描述涉及GH分泌的控制，但後來發現它是食慾、進食和自穩平衡(homeostasis)的主要調節物(1；2)。類似於許多其它的生物活性肽，生長素釋放肽可能同時作為激素、旁分泌物質和神經遞質起作用。
以獨特的「反向」順序弄清了生長素釋放肽、其受體和通過該受體起作用的合成化合物的故事。在80年代，發現來自一系列阿片樣肽的合成六肽能夠從分離的垂體細胞釋放生長激素(GH)(3)。由於此活動獨立於生長激素釋放激素受體，因而幾家製藥公司以該六肽GH促分泌素(GHS)及其推定受體為基礎，從事藥物開發項目。結果在90年代中期，描述了若干個系列的有效的肽及非肽GH促分泌素(4-6)。而僅僅幾年後，就最終克隆了這些人工GH促分泌素賴以通過其起作用的受體，並顯示其為7TM G蛋白連接的受體家族成員(7；8)。1999年，最終發現了該受體的內在配體，激素生長素釋放肽(9)。產生生長素釋放肽的主要位置是胃，在胃黏膜的傳統內分泌細胞中發現了這些肽。
生長素釋放肽在進餐前狀態下由此處分泌，產生急速而短暫的生長素釋放肽血漿水平升高，在進餐開始前1-2小時開始，進餐開始後持續短暫的時間。由於生長素釋放肽是唯一在外周產生的食慾(食慾促進)物質，相信生長素釋放肽血漿水平的升高對進餐的啟動是至關重要的。
在其作為關鍵的食慾啟動物的角色中，從GI道黏膜的自分泌細胞釋放的生長素釋放肽同時作為局部旁分泌物質和中樞激素起作用，就像此後在涉及癌症惡病質部分所討論的那樣。
先前，曾通過連續灌輸270分鐘的方式施用生長素釋放肽，其顯示可以通過靜脈施用生長素釋放肽來獲得食物攝入的增加。劑量為5pmol/kg/min(Wren等，JCEM 2001；86(12)5992-5995)。最近，顯示在癌症惡病質患者中，灌輸生長素釋放肽90分鐘可以使進食增加30％。(Abstract P09 DigestiveHormones，Appetite and Energy Balance，Baylis and Starling meeting，London，June 2003)。
這些研究顯示生長素釋放肽的腸胃外施用可以使正常個體和喪失食慾的患者增加食慾。然而，鑑於實際操作的原因和生理學方面的原因，長時間灌輸的方案很顯然不是最佳的施用方式。
發明概述本發明人已發現，皮下施用尤其是在進餐前皮下施用時，獲得足夠的生長素釋放肽效果是可能的，其確保了對進餐前狀態的最相似的模擬。
相應地，本發明涉及生長素釋放肽樣化合物用於製備藥劑的用途，所述藥劑用在個體中，通過給所述個體施用皮下劑量的所述藥劑以a)預防或治療惡病質，和/或
b)刺激食慾，其中所述生長素釋放肽樣化合物包含式I所定義的結構Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然的和合成的胺基酸，X2是選自天然的和合成的胺基酸的任意的胺基酸，所述的胺基酸用大疏水基優選醯基或者脂肪酸修飾，每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基優選醯基或者脂肪酸修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10的整數n為0或1-35的整數。
另一方面，本發明涉及促分泌素化合物用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於在個體中通過在進餐前或進餐期間給所述個體施用所述藥劑劑量以a)預防或治療惡病質，和/或b)治療或預防脂肪代謝障礙，和/或c)刺激食慾，和/或d)刺激進食，和/或e)刺激增重，和/或f)增加身體脂肪量，包括上述的任何組合，所述的藥劑劑量包含相當於0.3μg至600mg生長素釋放肽量的促分泌素或其鹽，所述的促分泌素為生長素釋放肽樣化合物，其包含上述式I所定義的結構。
優選組合為a)；b)；c)；d)；e)；和f)單獨；以及a)+b)；a)+c)；a)+d)；a)+e)；a)+f)；b)+c)；b)+d)；b)+e)；b)+f)；a)+c)+d)；a)+c)+e)；a)+c)+f)；a)+d)+e)；a)+d)+f)；a)+e)+f)；a)+c)+d)+e)；a)+c)+d)+f)；a)+d)+e)+f)；a)+c)+d)+e)+f)；b)+c)+d)；b)+c)+e)；b)+c)+f)；b)+d)+e)；b)+d)+f)；b)+e)+f)；b)+c)+d)+e)；b)+c)+d)+f)；b)+d)+e)+f)；和b)+c)+d)+e)+f)。
本發明進一步涉及為所述個體皮下施用有效劑量的包含促分泌素的藥劑以a)預防或治療惡病質，和/或b)刺激食慾，的方法，其中促分泌素優選為生長素釋放肽樣化合物，更優選為包含上述式I所定義的結構的生長素釋放肽樣化合物。
在另一方面，本發明涉及在個體中於進餐前為所述個體施用有效劑量的包含促分泌素的藥劑，以a)預防或治療惡病質，和/或b)刺激食慾，的方法，其中促分泌素優選為生長素釋放肽樣化合物，更優選為包含上述式I所定義的結構的生長素釋放肽樣化合物。
另一方面，本發明進一步涉及促分泌素，尤其是生長素釋放肽樣化合物，包括人生長素釋放肽在治療或預防尤其是由癌症亞型引起的癌症惡病質中的用途，所述癌症亞型誘導REE升高的高度惡病質，例如肺癌、胰腺癌。在優選實施方案中，本發明涉及促分泌素如生長素釋放肽樣化合物，如包含上述式I所定義的生長素釋放肽樣化合物用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於治療或預防癌症惡病質。
本發明顯著降低了發展為癌症惡病質的風險，而與其起因無關，例如與癌症惡病質的特定治療學起因或引起癌症惡病質的治療學因素無關。
另一方面，本發明涉及用於監測根據本發明的生長素釋放肽樣化合物的使用效果的標誌物的用途。相應地，在優選實施方案中，本發明涉及監測施用本發明的生長素釋放肽樣化合物的效果的方法，包括測定一種或多種標誌物，尤其是選自IGF-I、IGFBP-3、ALS(酸標記的)、甲狀腺激素、性激素和白蛋白的標誌物，更優選選自IGF-I、IGFBP-3、ALS(酸標記的)的標誌物，更優選為IGF-I。這些標誌物在惡病質患者體內含量均較低，而預期在用生長素釋放肽治療後將會升高。
另一方面，本發明進一步涉及促分泌素，尤其是生長素釋放肽樣化合物，包括人生長素釋放肽在治療或預防脂肪代謝障礙中的用途，無論是獲得性的還是先天性的，局部性的還是全身性的。在優選的實施方案中，本發明涉及促分泌素，如生長素釋放肽樣化合物，如包含式I(如上所述)所定義的結構的生長素釋放肽樣化合物用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於治療或預防脂肪代謝障礙。本發明顯著降低了發展為脂肪代謝障礙的風險，而與其起因無關，例如與脂肪代謝障礙的特定治療學起因或引起脂肪代謝障礙的治療學因素無關。因此，本發明也擴展到以抗逆轉錄病毒試劑的方式對HIV/AIDS患者進行治療。方便起見，術語「抗逆轉錄病毒的治療」此處用於指以抗逆轉錄病毒試劑的方法對HIV/AIDS患者進行治療，所述抗逆轉錄病毒試劑通常包括這些試劑的組合，所述製劑通常是用於治療此情況的那些製劑。
在本發明的另一個方面，本發明涉及與此處所指出的治療和預防相關指徵的新的化合物。相應地，另一個方面，本發明涉及生長素釋放肽樣化合物，其中所述的生長素釋放肽樣化合物由式I所定義Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然的和合成的胺基酸，X2是選自天然的和合成的胺基酸的任意的胺基酸，所述的胺基酸被醯基所修飾，其中所述醯基選自C7醯基，C9醯基，和C11醯基，例如選自C9醯基和C11醯基。
每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然的和合成的胺基酸，Z2為任選存在的保護基，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基優選醯基或者脂肪酸修飾，m為或1-10的整數n為0或1-35的整數。
另外，本發明涉及包含上述定義的生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑的藥物組合物，以及所述化合物用於製備藥劑的用途，該藥劑尤其用於a)惡病質的預防或治療，和/或
b)脂肪代謝障礙的預防或治療，和/或c)刺激食慾，和/或d)刺激進食，和/或e)刺激增重，和/或f)增加身體脂肪量，包括上述的任何組合，其中優選組合為a)；b)；c)；d)；e)；和f)單獨；以及a)+b；a)+c)；a)+d)；a)+e)；a)+f)；b)+c)；b)+d)；b)+e)；b)+f)；a)+c)+d)；a)+c)+e)；a)+c)+f)；a)+d)+e)；a)+d)+f)；a)+e)+f)；a)+c)+d)+e)；a)+c)+d)+f)；a)+d)+e)+f)；a)+c)+d)+e)+f)；b)+c)+d)；b)+c)+e)；b)+c)+f)；b)+d)+e)；b)+d)+f)；b)+e)+f)；b)+c)+d)+e)；b)+c)+d)+f)；b)+d)+e)+f)；和b)+c)+d)+e)+f)。
在本發明的優選方面，所述生長素釋放肽樣化合物與能夠增加生長素釋放肽樣化合物半衰期的物質一起施用，例如通過將生長素釋放肽樣化合物摻入到脂質體、微團(micelle)、免疫刺激化合物(iscom)、和/或微球(microsphere)或者其它轉運分子，尤其是來保護修飾的胺基酸不被脫醯基化。相應地，本發明進一步涉及包含上述定義的化合物或其藥學上可接受鹽以及藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑的藥物組合物，所述的組合物進一步包含轉運分子，例如脂質體、微團、和/或微球。
另一個方面，本發明涉及包含一個或多個劑量單位的藥物組合物的醫藥包裝製品，所述藥物組合物包含上述定義的化合物或其藥學上可接受鹽以及藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑。
在優選實施方案中，所述醫藥包裝製品包含具有預確定劑量單位量的上述定義的藥物組合物。
一個方面，本發明涉及包含藥物組合物的醫藥包裝製品，所述藥物組合物包含如上定義的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑，所述包裝製品具有1至3個劑量單位。
另一個方面，本發明涉及包含藥物組合物的醫藥包裝製品，所述藥物組合物包含如上定義的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑，所述的包裝製品具有7至28個劑量單位。
在本發明的所有實施方案中，所述藥劑可以通過藥團注射(bolusinjection)或通過快速連續灌輸施用，例如優選持續少於120分鐘的灌輸，例如少於90分鐘，例如少於60分鐘，例如少於45分鐘，例如少於30分鐘，例如少於25分鐘，例如少於20分鐘，例如少於15分鐘，例如少於12分鐘，例如少於10分鐘，例如少於8分鐘，例如少於6分鐘，例如少於5分鐘，例如少於4分鐘，例如少於3分鐘，例如少於2分鐘，例如少於1分鐘。
Y-形的導液管可用於快速灌輸。可通過一個導液管入口注射生長素釋放肽樣化合物溶液，如果需要的話，可選通過其它的入口注射鹽水(saline)。
可以在進餐前或進餐期間按照下述更詳細的方法進行藥團注射或快速連續灌輸。在一個優選實施方案中，所述藥劑作為藥團施用。優選皮下施用所述藥團。
發明詳述定義親合力(affinity)受體與其配體之間結合的力量，例如抗體與其抗原之間結合的力量。
胺基酸殘基由多肽在其肽鍵處化學消化(水解)而形成的胺基酸。這裡所述的胺基酸殘基優選為「L」異構形式。然而，所述胺基酸包括每種胺基酸例如L-胺基酸、D-胺基酸、α-胺基酸、β-胺基酸、λ-胺基酸、天然胺基酸和合成的胺基酸或類似物，只要所述多肽保留了所需的功能特性。NH2指存在於多肽氨基端的游離氨基。COOH指存在於多肽羧基端的游離羧基。與標準多肽一致，胺基酸殘基的縮寫列於下面的對應表符號對應表1-字母3-字母胺基酸Y Tyr酪氨酸G Gly甘氨酸F Phe苯丙氨酸M Met蛋氨酸A Ala丙氨酸S Ser絲氨酸I Ile異亮氨酸L Leu亮氨酸
TThr蘇氨酸VVal纈氨酸PPro脯氨酸KLys賴氨酸HHis組氨酸QGln穀氨醯胺EGlu穀氨酸ZGlxGlu和/或GlnWTrp色氨酸RArg精氨酸DAsp天冬氨酸NAsn天冬醯胺BAsxAsn和/或AspCCys半胱氨酸XXaa未知或其它的需指出，此處所有由公式代表的胺基酸殘基序列具有從左到右的走向為氨基端到羧基端的傳統方向。另外，短語「胺基酸殘基」是廣義概念，包括對應表中列出的胺基酸和修飾及非天然產生的胺基酸。此外，需指出，胺基酸殘基序列起始端或末端的破折號指與具有一個或多個胺基酸殘基的其它序列之間的肽鍵，或者指與氨基端基團如NH2或乙醯基之間或與羧基端基團如COOH之間的共價鍵。
抗腫瘤治療治療的目的是中斷或減少個體中異常的組織生長(例如腫瘤)。這種治療的例子包括癌症治療，例如放療或化療。
食慾通過測量消化食物的量和評估個體吃的欲望來評估個體的食慾。典型地，通過對隨機個體每周數次的短的問卷調查來評估食慾(例如，飢餓)。典型地，用從1，一點不，到5，非常，的相似程度，通過回答問題來鑑定對象飢餓、總想吃食物、想吃更多和不同類型的食物的程度。
BMI測量你的身高/體重比。其通過以千克計的體重除以以米計的身高的平方來確定。BMI的「正常」範圍是19-22。
身體脂肪量可以通過例如脂肪褶皺技術(fat fold technique)測量身體脂肪量在該技術中，用鉗型測徑器通過測定身體代表性位置的皮膚褶皺厚度來測量皮下脂肪。然後，將不同的測量數值相加，以該數值代表個體相對肥胖程度，或者用所開發的數學方程中的測量值來預測身體脂肪百分數，依據這些方法來用這些皮膚褶皺測量值計算身體脂肪。
等效濃度(concentration equivalent)等效濃度即等效劑量，其定義為，在體外和/或體內，具有與由野生型生長素釋放肽的劑量反應曲線評估所得反應相同的生長素釋放肽樣化合物的劑量。
解離常數，Kd描述受體與其配體例如抗體與其抗原之間的結合能力(或親合力(affinity)或親和力(avidity))的值。Kd越小結合能力越強。
融合多肽包含至少兩個多肽的多肽，用連接序列可操作地將兩個多肽連接成一個連續的多肽。連接為一個融合多肽的兩個多肽典型地來自各自獨立的來源，因此包含兩個連接的多肽的融合多肽正常情況下不會發現在天然狀態下其連接在一起。
生長素釋放肽如Kojima M，Hosoda H，Date Y，Nakazato M，Matsuo H，Kangawa K 1999生長素釋放肽is a growth-hormone-releasing acylatedpeptide from stomach.Nature 402656-660中所述的多肽。人28個胺基酸的生長素釋放肽具有SEQ ID NO1的胺基酸。
生長素釋放肽樣化合物此處使用的術語「生長素釋放肽樣化合物」指模擬野生型生長素釋放肽功能的任何化合物，尤其是野生型人生長素釋放肽，特別是在生長素釋放肽功能方面得到此處所述的預期治療效果，例如刺激食慾和/或治療和/或預防惡病質，其由式I所定義Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基每個X1單獨選自胺基酸，其中所述胺基酸選自天然產生的和合成的胺基酸，X2是選自天然產生的和合成的胺基酸的任何胺基酸，所述的胺基酸由大疏水基優選醯基或脂肪酸所修飾，每個X3單獨選自胺基酸，其中所述胺基酸選自天然產生的和合成的胺基酸，其中一個或多個X1和X3任選可由大疏水基優選醯基或脂肪酸所修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10的整數
n為0或1-35的整數GHS生長激素促分泌素GHS-R 1aGHS的受體。GHS-R 1a也以GHS 1a表示。
免疫學區別短語免疫學區別指以抗體特異性結合其中一個多肽而不能特異性地結合另一個多肽的能力為基礎來區別兩個多肽的能力。
HAART高活性抗逆轉錄病毒治療。
個體活的動物或容易患尤其是本文定義的惡病質病症的人。在優選實施方案中，所述對象是哺乳動物，包括人和非人哺乳動物例如狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬、大鼠和小鼠。在最優選的實施方案中，對象是人。
分離物用於描述本文公開的不同生長素釋放肽樣化合物、多肽和核苷酸，其由其天然環境下的成分中鑑定並分離和/或回收。其天然環境下的汙染成分是通常會干擾多肽的診斷或治療應用的物質，可能包括酶、激素、以及其它的蛋白質類或非蛋白質類溶質。在優選的實施方案中，多肽將被純化。
修飾的胺基酸其任意基團被化學修飾的胺基酸。尤其是，在α-胺基酸的α-碳原子位置被化學修飾的修飾胺基酸是優選的。
單克隆抗體不同語法形式的短語單克隆抗體指只包含一種能夠與特定抗原發生免疫反應的抗體結合位點的抗體分子群體。
非醯化生長素釋放肽樣化合物不包含附著於其任何構成性胺基酸的醯基的本文所定義的生長素釋放肽樣化合物。
緩解性治療減輕或緩和疾病或紊亂症狀但不能治癒的治療。
多克隆抗體多克隆抗體是識別特定給定抗原的抗體分子的混合，因此多克隆抗體可以識別所述抗原中的不同表位。
多肽短語多肽指包含胺基酸殘基的分子，所述胺基酸殘基與相鄰的胺基酸殘基之間不包含除醯胺鍵之外的鍵。
受體受體是例如蛋白質、糖蛋白等類似的能夠特異地(非隨機地)結合另一分子的分子。
REE靜息能量消耗(resting energy expenditure)。
促分泌素生長激素促分泌素，例如刺激生長激素釋放的物質如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。根據本發明的促分泌素可以例如選自下組L-692-429，L-692-585(Benzoelactam化合物)MK677(螺茚滿(Spiroindaner))G-7203，G-7039，G-7502(異哌啶甲酸肽模擬物(isonipecotic acidpeptidomimetic))NN703，ipamorelin。
特定地，所述促分泌素是生長素釋放肽樣化合物，包括28個胺基酸的人生長素釋放肽。在一個實施方案中所述促分泌素可以是非醯基化的，例如非醯化形式的生長素釋放肽或非醯化形式的生長素釋放肽樣化合物。
表面活性劑分子包含疏水性部分和親水性部分的分子，例如能夠存在於親脂相和親水相之間的分子。
指徵本發明涉及促分泌素例如生長素釋放肽樣化合物在治療或預防例如涉及病理性體重或脂肪減少的病症中的應用，包括a)惡病質的預防或治療，和/或b)脂肪代謝障礙的治療或預防，和/或c)刺激食慾，和/或d)刺激進食，和/或e)刺激增重，和/或f)增加身體脂肪量。
特別地，本發明涉及惡病質的治療或預防和/或刺激食慾，最優選惡病質的預防或治療。
惡病質詞語惡病質來源於希臘語kakos，意思是「壞的」，和hexis，意思是「狀況」。惡病質是幾種嚴重疾病的最痛苦且最具破壞性的病症，所述疾病例如癌症，該病症剝奪人們的能量、健康感和生活質量，增加其對別人的依賴。惡病質經常伴隨胰腺、胃、食道、肺和腸惡性疾病。
惡病質最早的徵光是體重減輕，不僅是脂肪組織，還有肌肉組織甚至是骨骼的重量的丟失。該非脂肪組織也被稱為「瘦體重(lean body mass)」。此外，還有食慾喪失(厭食)、虛弱(衰弱)和血紅蛋白水平降低(貧血)。
惡病質的治療不是簡單地多吃一些。即使人們想吃，即使他或她試圖吃，即使通過胃管或靜脈給予人們營養，正常情況下症狀也不會逆轉。
最近的研究顯示，現在所述症狀被視為對存在的潛在疾病的身體反應的一部分。最近的研究還表明，在一些案例中，腫瘤本身產生了誘導惡病質的物質。
發現惡病質，或者也可以叫作消瘦，伴隨幾種疾病，例如AIDS、癌症、髖骨折後遺症、慢性心力衰竭、慢性肺病如COLD、COPD、肝硬化、腎衰竭、自身免疫疾病如類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)和系統性紅斑狼瘡、膿毒症、和嚴重感染。另外，在老化過程中也可見消瘦。
發現惡病質是許多不同臨床病症的最後狀態或者存在於慢性疾病如癌症、感染、AIDS、充血性心力衰竭、風溼性關節炎、肺結核、髖骨折後遺症、囊腫性纖維化和克羅恩氏病(Crohn’s disease)中。也可以發生在沒有任何明顯疾病症狀的老年人中。雖然惡病質顯示出在這些患者中所看到的複雜的代謝綜合症，但一般通過伴隨脂肪組織和骨骼肌熱量存儲損耗的漸進性體重減輕來識別。
癌症惡病質癌症惡病質綜合症的核心涉及漸進性腫瘤生長和傳統抗腫瘤治療的代謝副反應問題。這兩個現象在神經-內分泌系統中引發改變，引發多種促炎症細胞因子的產生和癌症特異性惡病質因子的釋放。反過來，這些媒介物導致進食減少、代謝異常或兩者兼有。
據報導，癌症惡病質發生在大約一半癌症患者中，與超過20％的癌症死亡相關(Tisdale MJ.Nat Rev Cancer 2002，2862871)。這種症狀經常發生於晚期癌症期間，尤其是在體內存在轉移性腫瘤時。惡病質在兒童和老年患者中也更為常見。
還一致證實在特定癌症中癌症惡病質發病率特別高●上GI癌(包括胰腺、胃、食管和肝)(Bruera E.BMJ1997；3151219-1222.(8 November)；(Palesty JA等，Dig Dis 2003；21198-213)●肺癌(www.oxandrin.com)，尤其是小細胞肺癌●頭頸部癌(www.oxandrin.com)●結腸直腸癌●其它實體瘤(Bruera E.BMJ 1997；3151219-1222.(8November)
例如，網址Oxandrin(www.oxandrin.com)指出，「在從事晚期癌症中體重減輕的影響的東方合作腫瘤學小組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)的研究中，IWL(不自覺的體重減輕)與大約50％的存活率下降和癌症治療耐受力下降有關。與最具體重減輕風險相關的癌症的位置是那些影響氣道消化道(肺、腦和頸、以及食道)和腸胃系統的癌症，特別是胰腺、胃和肝的癌症。」另外，在診斷時，80％的上GI道癌症患者和60％的肺癌患者已經經歷了大幅度的體重減輕(Bruera 1219-22)。平均起來，死亡前惡病質的流行從50％增加到超過80％，且在超過20％的患者中，惡病質是主要的死亡原因(Bruera 1219-22)。
癌症惡病質的檢測通過臨床評估、人體測量學測試(體重、皮膚褶皺厚度和胳膊中部周長)和影像檢查(DEXA掃描、MR掃描、CT掃描和生物電阻抗測量)的組合來評價營養狀況。如果發現在六個月時間裡不自覺的體重減輕大於病前體重的5％，特別是當與肌肉消耗結合時，則通常懷疑是惡病質。
最常用的實驗室參數是血清白蛋白。但它是非特異性參數。其它的標誌物是具有短半衰期的蛋白，也使用轉鐵蛋白和轉甲狀腺素蛋白。
其它的惡病質標誌物為IGF-1、IGFBP-3、ALP(鹼性磷酸酶)和睪丸激素。
癌症和癌症惡病質的關係癌症可以通過多種機制導致惡病質，包括如下所述的誘導厭食和/或代謝增強或改變厭食已顯示體重不穩定的癌症患者能量的攝入大幅減少。癌症患者經常遭受GI道的物理阻塞、疼痛、抑鬱、便秘、吸收障礙、衰弱或例如安眠治療、放療或化療的副作用，這些都可以減少進食(Barber，Ross，and Fearon133-41)。癌症相關的高血鈣也可以導致噁心、嘔吐和食慾喪失。然而還有大量的癌症患者沒有進食減少的明顯臨床原因。
癌症誘導的厭食和惡病質的中心機制是複雜的，包括許多不同的細胞因子、激素和由癌細胞產生的其它因子。
瘦素(leptin)由於體重下降導致瘦素水平與身體脂肪的損失成比例地下降，因而在正常的生理學狀況下，瘦素在引發針對飢餓的適應性反應中扮演重要角色。然而，在癌症患者中，由癌細胞產生的細胞因子(IL-1，IL-6，TNF-α，INF-γ)水平的升高可以刺激瘦素的表達和/或釋放。細胞因子的另一個可能機制是他們模擬源於瘦素的下丘腦過度負反饋信號，從而阻止對有關進食和體重的正常補償機制。
NPY(神經肽Y)下丘腦NPY系統是重要的神經通路之一，其在由IL-1或其它細胞因子所誘導的厭食中被破壞。所述細胞因子降低了對NPY的敏感度。
黑素皮質素(melanocortin)異常的黑素皮質素信號可能是引發厭食和惡病質的因子。儘管明顯的體重減輕在正常情況下預期將下調使食慾減退的黑素皮質素信號系統，以此作為保存能量儲備的方法，但黑素皮質素系統在癌誘導的惡病質期間仍然保持活性。在揭示此系統的病原角色的動物模型中，AgRP或其它拮抗劑對中心黑素皮質素的阻斷逆轉了厭食和惡病質(Wisse，Schwartz，和Cummings 275-81)。
新陳代謝高代謝定義為靜息能量消耗(REE)的提高，是惡病質的主要特徵。總的能量消耗包括REE(約70％)、主動的能量消耗(約25％)和消化中的能量消耗(5％)。在惡病質中主動能量消耗可能降低，其在臨床上可能表現為冷淡、疲勞和抑鬱。
已知增進食慾和使食慾減退的信號分別減弱和增強交感神經活動，其在嚙齒類動物的褐色脂肪組織中以及可能在人肌肉中通過激活產熱作用調節REE，通過誘導線粒體解偶聯蛋白(UCP)進行。已經顯示，在肌肉和白色脂肪組織中，通過細胞因子激活UCP可能是分子機制之一，此分子機制是產熱和肌肉消耗增加的基礎(Inui 72-91；Fearon and Moses 73-81)。
還描述了癌症患者中被改變的營養代謝。實體瘤產生大量的乳酸，乳酸通過使用大量ATP且能效極低的過程再轉化為葡萄糖，這樣進一步增加了能量消耗。另外，已經顯示腫瘤來源的脂類動員因子(lipid mobilizingfactor，LMF)直接作用於脂肪細胞，導致脂分解作用增強，引起游離脂肪酸和甘油的釋放(參考Islam-Ali等.Br J Cancer.2001 Sep 1；85(5)758-63)。還顯示升高的細胞因子水平可能通過影響肌肉的修復進程間接地誘導肌肉蛋白分解。
在癌症惡病質治療中使用促分泌素的基本原理不受理論的束縛，用促分泌素尤其是生長素釋放肽化合物進行治療的基本原理以下述為基礎從GI道黏膜中的內分泌細胞釋放的生長素釋放肽可以作為旁分泌物質在局部起作用，也可以作為激素在中樞起作用。在局部，生長素釋放肽可以作為例如迷走神經傳入神經元中的傳入活性引發劑起作用。這樣的神經元將把生長素釋放肽刺激物傳遞到CNS的中央例如孤束核(NTS)，孤束核進一步與食慾和能量自穩平衡調控中樞例如下丘腦中的室旁核和弓形核進行通訊聯繫。作為激素，據信生長素釋放肽作用於中樞食慾調節POMC和NPY/AGRP神經元，其表達生長素釋放肽受體。這樣的弓形核中的大多數這些神經元都位於血腦屏障的內部，因此不易受血液來源的信使如生長素釋放肽的影響。然而，在中央突(median eminence)，室周器官(circumventricular organ)的鄰近發現了一些POMC和NPY/AGRP神經元，其明顯位於血腦屏障的外部，因此是從GI道以激素方式傳遞的生長素釋放肽的目標。然而，最近又指出生長素釋放肽跨越血腦屏障轉運(Banks等，822-27)。在中央食慾調節中樞，例如在NPY/AGRP神經元即控制食慾的刺激分支中的第一水平神經元，生長素釋放肽通過刺激性生長素釋放肽受體起作用是唯一已知的外圍刺激輸入，注意到這一點是重要的。在這個重要的「食慾門衛(appetite gate-keeping)」中心，所有其它的激素和神經遞質瘦素、胰島素、PYY3-36、a-MSH等都作為抑制劑作用於NPY/AGRP神經元。由於NPY系統在癌症誘導的惡病質中處於下調控中，因而對該系統的生長素釋放肽刺激可能能夠使病症正常化。類似地，在癌症誘導的惡病質期間活躍的黑素皮質素可以通過刺激AgRP而被生長素釋放肽抑制。
還顯示了生長素釋放肽的增加增強了ATCH，並因此使皮質醇水平升高。這個作用可能具有對治療惡病質的重要的有益暗示，因為皮質醇降低了細胞因子(IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-α)的水平。施用糖皮質激素已廣泛用於癌症相關症狀的減緩治療手段(Inui 72-91)。
另外，已知生長素釋放肽的ICV注射已經顯示降低齧齒動物的核心體溫，其代表REE的降低(Lawrence CB，Endocrinology.2002Jan；143(1)155-62)。不受理論的束縛，再次預期生長素釋放肽將使REE升高逆轉，如上所述，REE升高是惡病質的重要特徵。
考慮到對預期癌症進程以及抗腫瘤治療方案的認知，可以用任何適當的方案施用促分泌素尤其是生長素釋放肽樣化合物。
在一個實施方案中，應可想像，依據本發明，所述促分泌素可以施用於遭受任何癌症類型的任何個體以減輕或阻止癌症惡病質，而與病因無關。因此，在一個優選實施方案中，用促分泌素例如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物治療或阻止由一個或多個下述癌症類型所引起的癌症惡病質●急性淋巴細胞白血病●急性髓性白血病●腎上腺皮質癌●AIDS相關癌●AIDS相關淋巴瘤●肛癌●兒童小腦星形細胞瘤●兒童大腦星形細胞瘤●基底細胞癌●肝外膽管癌●膀胱癌●骨癌，骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤●腦幹膠質瘤●腦瘤●乳腺癌●男性乳腺癌●支氣管腺瘤/類癌●Burkitt′s淋巴瘤●類癌性(carcinoid tumor)腫瘤●原始不明原因的腫瘤●原始中樞神經系統淋巴瘤●大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤●宮頸癌●兒童癌症●慢性淋巴細胞白血病●慢性髓性白血病
●慢性骨髓增生性疾病●結腸癌●皮膚T細胞淋巴瘤●子宮內膜癌●兒童室管膜瘤●食道癌●Ewing′s家族腫瘤●兒童顱外生殖細胞腫瘤(Extracranial Germ Cell Tumor)●性腺外生殖細胞腫瘤●眼癌，眼內黑素瘤●眼癌，視網膜母細胞瘤●膽囊癌●胃癌●胃腸類癌性腫瘤●妊娠滋養細胞腫瘤●膠質瘤●多毛細胞白血病●頭頸癌●肝細胞(肝)癌●霍奇金淋巴瘤●下咽部癌●兒童下丘腦和視通路膠質瘤，●眼內黑素瘤●胰島細胞癌(內分泌胰腺的癌)●Kaposi肉瘤●腎(腎細胞)癌●喉癌●唇及口腔癌●非小細胞肺癌●小細胞肺癌●AIDS相關淋巴瘤
●Burkitt′s淋巴瘤●皮膚T細胞淋巴瘤●非Hodgkin′s淋巴瘤●Waldenstrm′s巨球蛋白血症●骨惡性纖維組織細胞瘤/骨肉瘤●兒童成神經管細胞瘤●黑素瘤●Merkel細胞癌●成年人惡性間皮瘤●兒童間皮瘤●不明原因的轉移性鱗狀頸癌(Metastatic Squamous Neck Cancer WithOccult primary)●兒童多發性內分泌瘤形成綜合症(Mutiple Endocrine NeoplasiaSyndrome)●多發性骨髓瘤/漿細胞瘤●蕈樣肉芽腫●骨髓發育不良綜合症●骨髓發育不良/骨髓增生性疾病●多發性骨髓瘤●慢性骨髓增生性疾病●鼻腔和鼻竇癌●鼻咽癌●兒童鼻咽癌●成神經細胞瘤●口咽癌●骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤●兒童卵巢癌●卵巢上皮癌●卵巢生殖細胞腫瘤●卵巢低惡性潛能瘤●胰腺癌
●胰腺癌●鼻竇和鼻腔癌●甲狀旁腺癌●陰莖癌●嗜鉻細胞瘤●兒童松果體母細胞瘤(pineoblastoma)和顱內幕上原始神經外胚層腫瘤(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors)●垂體瘤●胸膜肺胚細胞瘤●前列腺癌●腎盂和輸尿管過渡型細胞癌●視網膜母細胞瘤●兒童橫紋肌肉瘤●唾液腺癌●成年期發病型軟組織肉瘤●兒童軟組織肉瘤●子宮癌●Sezary綜合症●皮膚癌(非黑素瘤)●Merkel細胞皮膚癌●小腸癌●兒童顱內幕上原始神經外胚層腫瘤●皮膚T細胞淋巴瘤●睪丸癌●胸腺瘤和胸腺癌●甲狀腺癌●腎盂和輸尿管過渡型細胞癌●妊娠期滋養層腫瘤●輸尿管和腎盂過渡型細胞癌●尿道癌●子宮內膜子宮癌
●子宮肉瘤●陰道癌●兒童視通路和下丘腦膠質瘤●Waldenstrm′s巨球蛋白血症●Wilms腫瘤如上所討論的，癌症惡病質可能歸因於代謝疾病，例如上述的高代謝狀態，或者起因於漸進性腫瘤增生，或者起因於抗癌治療的代謝副作用。然而，癌症惡病質也可能歸因於厭食疾病，例如當患癌症的個體沒有食慾或者腫瘤的位置減少了食物的攝入時即是如此。
因此，在本發明的一個實施方案中，用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物進行治療是針對代謝疾病引起的癌症惡病質的治療或預防。當所述癌症是GI道癌症，尤其是上GI道癌症(應理解此處的術語「上GI道癌症」也包含胰腺癌)、肺癌，尤其是小細胞肺癌、肝癌(應理解此處的術語「肝癌」也包含肝中的轉移性癌症過程)。
在本發明的另一實施方案中，所述用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物進行的治療是針對由厭食病引起的癌症惡病質的治療或預防。
在另一個實施方案中，所述用促分泌素例如生長素釋放肽樣化合物進行的治療是針對癌症惡病質的治療或預防，該惡病質不依賴於癌症誘導惡病質方式的，所述治療也針對由代謝疾病和厭食病共同引起的惡病質。
在本發明的另一優選實施方案中，所述用促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物進行的治療是針對由實體瘤引起的癌症惡病質治療或預防。
另一癌症亞組是由下丘腦中中央食慾調節中樞的調節障礙引起的伴隨有厭食症的癌症，其中排除了其它可能導致進食減少的原因。尤其是處於不可能進行進一步的癌症治療的晚期癌症狀態的個體，將會得益於作為緩解治療的生長素釋放肽治療，以增加食物攝入，改善消化和代謝。
因此，本發明的第三個方法涉及對處於晚期癌症狀態的需要的個體進行緩解治療，例如其中所說的個體患進展階段癌症，優選晚期癌症。
與上述一致，本發明尤其適於在患有下述的上消化道癌症形式的個體中治療或預防惡病質●胰腺癌
●上GI道癌，例如胃癌和/或食道癌●頭頸癌，尤其是甲狀腺癌或唾腺癌。
●肺癌，尤其是小肺細胞癌。
在本發明的另一優選實施方案中，用促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物進行的治療，是針對由下GI癌例如結直腸癌，尤其是結腸癌所引起的癌症惡病質的治療或預防。
在本發明的另一優選實施方案中，用促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物進行的治療，是針對由內分泌癌例如個體身體的內分泌器官中的癌症引起的癌症惡病質的治療或預防。
本發明用於治療患下述癌症形式的個體也是有用的●卵巢癌●乳腺癌。
在本發明的又一優選實施方案中，用促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物進行的治療，是針對全部或部分由抗癌治療例如化療或放療或其組合引起癌症惡病質的治療或預防。
有本發明的一個優選實施方案中，實施癌症惡病質治療的個體是老年人，例如60-120歲，更優選70-120歲，例如80-120歲，例如90-120歲。同樣優選地，所述個體是兒童，例如0-20歲，例如0-15歲，例如0-10歲，例如0-5歲，例如0-1歲，例如小於兩個月的新生兒。
在一個實施方案中，優選預防性地施用促分泌素例如生長素釋放肽樣化合物以防止惡病質狀況。在這個實施方案中，可以在任何抗腫瘤治療起始之前開始治療。可以在抗腫瘤治療過程中連續施用，或者也可以間隔一定時間施用，例如在抗腫瘤治療間期。在抗腫瘤治療過程中尤其是抗腫瘤治療間期施用時，由於健康狀況較好，接受治療的個體被感染或引起其它併發症的風險可能會減小。
用促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物進行的治療可以通過任何本領域已知的施用方法完成。優選地，可以通過本文所述的任何方法完成，更優選地，通過i.v.或者皮下施用完成，最優選通過皮下施用方法完成。
脂肪代謝障礙另一方面，本發明涉及如上定義的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物用於治療脂肪代謝障礙綜合症，或者用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於治療脂肪代謝障礙綜合症。脂肪代謝障礙綜合症包含以部分或全身的脂肪組織存儲損耗為特徵的不同類別的罕見疾病[Am J Med 2000108，143-152]。有幾種不同類型的脂肪代謝障礙，脂肪損耗的程度可以從非常小的下陷區域直至脂肪組織幾乎完全消失。一些患者僅僅是表面問題，而其它患者可能還有嚴重的代謝併發症如血脂異常、肝脂肪變性以及嚴重胰島素抵抗[Trend Endo Meta 200011410-416]。這些疾病可以遺傳(家族性或遺傳性脂肪代謝障礙)或者可以由不同類型的疾病或藥物而發生(獲得性脂肪代謝障礙)。
遺傳性脂肪代謝障礙由基因突變(改變或點突變)所致。已知鑑定了幾個負責不同類型的遺傳性脂肪代謝障礙的基因。包括AGPAT2(1-甘油酯-3-磷酸-O-醯基轉移酶2)、先天性全身性脂肪代謝障礙(CGL)中的BSCL2(貝拉迪內利-塞普(Berardinelli-Seip)先天性脂肪代謝障礙2)、家族性部分脂肪代謝障礙Dunnigan種類中的Lamin A/C(LMNA)基因、以及家族性部分脂肪代謝障礙中的PPARG(過氧化物酶體增長因子活化受體Gamma)基因。目前正在研究對於其它種類的遺傳性脂肪代謝障礙而言的其它幾種候選基因。
獲得性脂肪代謝障礙為；HIV感染的患者(LD-HIV)中由HAART/HIV誘導的脂肪代謝障礙、獲得性全身脂肪代謝障礙(AGL)、獲得性部分脂肪代謝障礙(APL)和局限性脂肪代謝障礙。獲得性脂肪代謝障礙沒有直接的遺傳學基礎。反而涉及許多的機制。一個這樣的機制可能是破壞正常脂肪細胞的自身免疫反應。
HAART/HIV誘導的脂肪代謝障礙已成為廣義脂肪代謝障礙的最普遍形式。用蛋白酶抑制劑治療12-18個月後，這些身體異常總的影響範圍為約50％。歸因於例如反轉錄病毒治療的類型和持續時間等複雜因素，這些報導之間的差異在18％至83％。已經提示與蛋白酶抑制劑相關的脂肪代謝障礙綜合症可能是因為脂質和脂肪細胞調節蛋白與蛋白酶抑制劑所結合的HIV-1蛋白酶催化位點之間的部分相似性(Carr et al lancet 1998，351，1881-83)。
局限性脂肪代謝障礙定義為小面積或部分肢體皮下脂肪的局部損耗。可能具有一處的或多處身體損害。它以對應於皮下脂肪損耗的下陷區域為特徵。在一些病例中，它可能與皮膚中輕微的疼痛結節相關聯。它通常發生在糖尿病患者的胰島素注射部位。一些患者的脂肪損耗從經常遭受壓力的區域發生。例如靠在桌子邊壓迫大腿的位置的脂肪損耗。
脂肪代謝障礙的發病機理在很大程度上還是未知的。然而，越來越多的證據指向以線粒體缺陷為主要原因的對脂肪細胞凋亡誘導的增加。幾種由HIV-1編碼的蛋白質通過誘導線粒體膜的滲透性而引發凋亡。臨床上用於HIV-1治療的幾種核苷類似物抑制線粒體DNA(mtDNA)的複製和/或增加mtDNA突變的頻率。這兩個因素都導致嚴重的線粒體病並引發脂肪代謝障礙。能夠抑制脂肪細胞凋亡的治療可能是非常有用的脂肪代謝障礙的治療，尤其是阻止脂肪代謝障礙發展的治療-特別是HIV/HAARD所誘導的形式中。
脂肪代謝障礙的代謝結果對全身健康和存活極為重要。肥胖或者脂肪代謝障礙能夠導致胰島素的抗性和隨後發展為糖尿病的事實反映了脂肪組織在碳水化合物和脂質代謝中至關重要的作用。在缺乏足夠的脂肪細胞容量的情況下，過多的熱量無法轉化為其正常的儲存；而是在肝臟、骨骼肌和心肌、以及胰腺β細胞內聚積為更多的甘油三酸酯。此通過至今未明的方式進行的額外脂肪性脂質的聚積與減弱的胰島素活動相關，也常常與糖尿病相關。
除了其作為儲藏庫的被動角色外，正常的脂肪細胞分泌許多可以影響胰島素敏感性和/或能量平衡的肽(″脂肪細胞素(adipokines)″(Kahn JCI andTEM 2002)。這些包括潛在的胰島素光敏劑，如瘦素和Acrp30(也稱為脂聯素(adiponectin))，胰島素拮抗劑，包括TNF-α、IL-6、還可能包括抵抗素(resistin)。因此脂肪代謝障礙的胰島素抗性可能是脂質變化被擾亂和/或脂肪細胞素分泌異常的結果。
已經報導在少量患者中，用rhGH治療導致′水牛肚′的尺寸和軀體脂肪減少。然而，脂肪損耗和脂質異常沒有改善，且血糖控制惡化。
可以使用任何本領域已知的施用方法用促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物治療脂肪代謝障礙。優選地，可以用本文描述的任何施用方法實施，更優選採用i.v.或者皮下施用方法，最優選採用皮下施用方法。
生活質量在本發明的所有實施方案中，優選本發明所述的治療方法和/或藥物組合物和/或化合物能夠給接受這種治療的個體提供改善的生活質量(QOL)，例如通過改善食慾和/或增加體重和/或改善營養狀況來達到。如此，一個方面，本發明涉及用上述的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物改善生活質量。在另一個實施方案中，使用「生活質量」調查問捲來評價所述的個體生活質量的改善，這是本領域熟練技術人員已知的。
首選用於評價通過施用本發明的化合物而得到的經改善的生活質量的兩個有效生活質量調查如下(i)醫學結果研究簡易健康調查(Medical Outcomes Study Short-FormHealth Survey)(SF-36)。SF-36包含36個問題，評價患者QOL的八個方面；身體機能(PF)、身體作用(role-physical functioning)(RP)、軀體疼痛(BP)、整體健康(GH)、活力(VT)、社會機能(SF)、情感作用(role emotionalfunctioning)(RE)、和精神健康(MH)。按照手冊和指南將數值範圍內的對問題的回答相加併線性轉化，以測算從0(代表健康狀況差)至100(代表最佳健康狀況)的數值。瑞典版本已經使用，並提供了用於瑞典人群的標準化數據(Sullivan MKJ，Ware J.Hlsoenktsvensk manual och tolkningsguide(SF-36Health Survey.Swedish manual and interpretation guide).GteborgSahlgrenskaUniversity Hospital；1994.)。
(ii)EORTC QLQ-C30(+3)調查/問卷。EORTC QLQ-C30(版本1.0)為具有30項要點的調查問卷，目的是評價患者的QOL，此工具由EORTC生活質量研究小組開發。第一版已用於癌症患者並出版了用於一般人群的參考數據。該調查問卷包含5項機能指標身體機能(5個問題)、作用機能(rolefunctioning)(2個問題)、情感機能(4個問題)、認知機能(2個問題)和社會機能(2個問題)。有三項症狀指標疲勞(3個問題)、噁心、嘔吐(2個問題)和疼痛(2個問題)，有6個有關呼吸困難、失眠、喪失食慾、便秘、腹瀉和經濟困難的單一項目。還將詢問患者兩個整體性的問題，患者的健康狀況和總體QOL。所有的指標和單項測量值的分數範圍從1至100。機能指標和整體健康狀況和QOL分數高代表機能/健康狀況和QOL水平高。症狀/項目指標分數高代表症狀/問題水平高。可以依據EORTC QLQ-C 30評分手冊計算QOL分數。
實施例8A、8B和8C給出了用於評價經過一種或多種促分泌素化合物治療後患者改善的生活質量的優選調查問卷。
在本發明的優選實施方案中，對具有所述病症的患者進行治療使患者的生活質量顯著改善。優選地，通過用於測試生活質量的任何方法，包括但不限於以上提到的調查問卷，來測定所述生活質量時，所述治療使生活質量顯著增加，例如生活質量分數或綜合生活質量分數的增加，其適合於所述個體測定工具，或者是涉及所述症狀和/或問題的分數的降低。此增加或降低分別優選高於治療起始前得到的分數的1％，更優選2％，再優選5％，例如10％，再優選高於治療前分數的20％、50％或者70％。在另一實施方案中，所述治療產生可測量的生活質量分數增加，從而使治療後的分數等於可比較的健康對象群體中所得的分數，或者接近於這樣的「正常」分數，即是該分數的50％以上，更優選是該分數的60％以上，再優選是該分數的75％以上。另外，在另一實施方案中，所述治療使涉及症狀和/或問題的分數降低至少1％，更優選3％，再優選5％或者更優選比治療開始前的分數降低10％、20％、30％或50％。這些增加或減少可以分別指個體生活質量測定方式的一個、幾個或者所有方面，或者當適合時為綜合分數。
刺激食慾、進食、增重、身體脂肪量的增加如上所述，促進尤其是遭受病理性體重減輕的個體增加體重或者保持體重，不僅僅是刺激食慾和/或進食，而更應糾正能量攝入和能量消耗即總體身體新陳代謝的不平衡。
然而，一些個體仍然會從刺激食慾中受益，尤其對於那些病理學進程致使食慾降低的個體來說，這自然會導致不健康的體重減輕。因此，一個方面，本發明涉及通過施用促分泌素例如生長素釋放肽樣化合物來刺激食慾。可以用例如實施例8C所述的測量食慾、飢餓感或過飽水平的可視性類似指標測定食慾的刺激。在本發明的優選實施方案中，所述刺激比治療前至少高5％，例如高10％，更優選高20％，或者再優選高30％、40％或者50％。
刺激食慾並不必然導致進食量的增加，因此，本發明進一步涉及另一方面通過施用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物刺激進食。可以使用多種技術包括採用如日記或調查問卷自我報告、測量自助餐的熱量攝入、食物攝入前稱重、或者稱重並分析成對量的食物的方法測定進食。可以以一餐、一日、一周或者一個月為基礎測定進食。在本發明的優選實施方案中，所述治療使進食增加1％，例如增加2％，更優選3％，或者5％或7％，更加優選高於治療起始前的平均進食10％。在另一個實施方案中，由於所攝取的食物的量可能不是與所攝取的熱量直接相關的，所述治療導致熱量攝入的增加，而與進食變化無關，因為每一數量的不同的食物類型例如脂肪、碳水化合物和蛋白質包含不同數量的熱量。在本發明優選實施方案中，所述治療使熱量攝入增加1％，例如增加2％，更優選3％，或者5％或7％，更加優選熱量攝入增加10％。
本發明的第三個方面涉及通過施用生長素釋放肽樣化合物刺激增重或者保持穩定的體重。
優選地，所述促分泌素，例如生長素釋放肽樣化合物可用於刺激進食和增重，更優選所述促分泌素，例如生長素釋放肽樣化合物可用於刺激增重或者可用於保持穩定的體重。
如以下所討論的，優選在進餐前，例如餐前180分鐘內，如餐前150分鐘內，如餐前120分鐘內，如餐前100分鐘內，如餐前80分鐘內，如餐前60分鐘內，如餐前45分鐘內，如餐前30分鐘內，如餐前15分鐘內施用所述的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物。此外，皮下施用所述的生長素釋放肽樣化合物是優選的。
此外，可以施用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物以促進在例如正在從大的外科手術如插入髖部假肢、切斷手術、骨折中恢復的個體中維持身體機能，和/或恢復身體機能。
特別地，本發明在治療體重過輕的對象，或者阻止體重減輕以至進入體重過輕(under weight)階段是有用的。體重過輕的對象包括那些體重低於正常體重範圍或體重指數下限(「BMI」)約3％、5％或更少、10％或更少、20％或更少、或30％或更少的對象。「正常」體重範圍在本領域是熟知的，其考慮了例如患者的年齡、身高、體型因素。此外，本發明適合於治療在治療開始前患過不自覺體重減輕的患者，例如每個月體重減輕1％、每個月2％或更少、每6個月5％或更少。
增加的體重或食慾對患有影響體重或食慾的疾病或者正在接受影響體重或食慾的治療的患者是有用的。另外，可以處理例如，畜牧動物如豬、牛和雞以增重。
熟練人員可以很容易地利用許多現有技術發展水平的技術評測個體身體脂肪量的增加。在一個實施方案中，本發明涉及不用個體整體增重而增加身體脂肪量。本發明的一個優選實施方案使身體脂肪與治療起始前相比有2％的增加，更優選4％，例如5％，8％，和10％，再優選高於治療前數值的20％或40％。
個體中更多能夠依據本發明來治療的病症為易餓病(bulimia nervosa)、厭食、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、缺血性神經或肌肉損害的改善、以及系統性紅斑狼瘡。
皮下施用注意到除了GH產生細胞和控制食慾等的下丘腦中樞之外生長素釋放肽受體發現於生物體中的許多位置是重要的。在CNS中，這些受體經調節以接收來自局部的包含生長素釋放肽的神經元的信號。由於血腦屏障，外周分泌或者人工施用的生長素釋放肽不會到達這些位置，然而目前可得到的小的有機化合物GH促分泌素如MK-0677會通過血腦屏障，也能到達這些位置-因此有引起不希望的副作用的危險。因此這樣的確實具有例如口服活性的化合物用於模擬天然的餐前生長素釋放肽上升、食慾誘導的生長素釋放肽上升不是最佳的，因為基本上他們將到達體內的所有生長素釋放肽受體。與此相比，通過使用天然肽，生長素釋放肽本身或其同源物，並在外周施用-像本發明的優選實施方案中那樣-保證只到達並刺激相關的食慾調節生長素釋放肽受體。
任何確保生長素釋放肽受體暴露於足夠水平的生物活性形式的生長素釋放肽以確保得到強烈而適當的食慾刺激，而不會導致系統脫敏的腸胃外施用方式都可以是本發明的一部分，其中所述的生長素釋放肽受體正常情況下為餐前狀態外周產生的生長素釋放肽的目標。然而，考慮到要接受治療的個體可能將不得不接受很長時期的治療，例如數周或數月，優選與其相適應的施用方式。
因此，優選依據本發明以皮下方式施用所述的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物，所施用的量足以允許足夠水平的生物活性形式的生長素釋放肽如醯化形式，及時到達受體，例如在將要進餐之前。
本發明優選涉及以儘可能接近地模擬生理學上的餐前狀態的方式施用促分泌素如生長素釋放肽的方法，為需要增加進食的患者例如老年性易骨折患者、術後患者、象例如由癌症、心臟病等導致的部分惡病質一樣的喪失食慾的患者提供對其食慾調節生長素釋放肽受體的足夠的額外刺激，正常情況下生長素釋放肽在餐前狀態下到達所述生長素釋放肽受體。
藥團注射施用另外，從分子藥理學的觀點來看，注意到已經發現正常情況下生長素釋放肽受體與濃度短暫上升的天然激動劑配體生長素釋放肽接觸是重要的。GHS-R 1a受體屬於所謂的G蛋白偶聯的受體或7TM受體類別，這樣的受體一旦持續地與激動劑接觸將被脫敏化、內在化並被下調控。這些對所有信號轉導系統來說固有的機制包括例如抑制性蛋白如arrestin(其在空間上阻斷信號轉導分子如G蛋白的結合)的受體磷酸化(其本質上降低受體對激動劑的親合力)。激動劑介導的脫敏化進程的另一部分是受體內在化(例如將受體從其能夠結合激動劑的細胞表面物理去除)以及受體下調控(例如減少的受體生產/表達)。在受體與激動劑短暫接觸後，可以緊隨受體內在化而出現再敏感化進程，此進程中受體脫磷酸化並再循環到細胞表面而再次使用。不受理論的束縛，相信一旦刺激延長，受體下調控進程將確保靶細胞在其信號轉導系統中等被調整到這個狀態，所述刺激延長可以在例如長期連續灌輸激動劑過程中發生。
本發明提供了給患者施用生長素釋放肽的最佳方法以獲得最大的反應並避免例如脫敏化機制。
因此，本發明一個方面涉及藥團方式施用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物，優選每個主餐之前的藥團。已經發現，與之前技術中冗長的施用過程相反，藥團施用不僅刺激食慾，還刺激進食，更重要的是刺激增重。
不受理論的束縛，相信餐前皮下注射、靜脈注射或者短期灌輸適當劑量的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽化合物將確保獲得誘導食慾的生長素釋放肽受體的強烈刺激，而對患者的活動等的限制最小。這樣，可以在術後狀態下於餐前期以及需要的話在進餐期間以此治療例如髖骨骨折的患者，而患者能夠自由移動並享用重要的術後身體治療方案。
在本發明的一個優選實施方案中，團注施用相當於10μg每kg體重量的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。
生長素釋放肽樣化合物任何的促分泌素，例如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物均可用於本發明。此處描述的一種根據本發明的優選生長素釋放肽樣化合物類型為包含式I定義的結構的化合物式IZ1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中
Z1任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然的和合成的胺基酸，X2是選自天然的和合成的胺基酸的任意的胺基酸，所述的胺基酸用大疏水基修飾，優選醯基或者脂肪酸，每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基修飾，優選醯基或者脂肪酸修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10的整數n為0或1-35的整數。
因此，術語「促分泌素」包括天然發生的28個胺基酸的人生長素釋放肽，其胺基酸如SEQ ID NO1所示、以及天然發生27胺基酸的人生長素釋放肽，其胺基酸如SEQ ID NO2所示。如此，本發明涉及生長素釋放肽或其同源肽的用途。Kojima在Nature(1999)，vol.402，656-660中描述了生長素釋放肽。
本發明包括非對映異構體(diastereomers)及其消旋和拆分(resolved)的對映異構體(enantiomerically)純形式。促分泌素可以包含D-胺基酸、L-胺基酸、α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、天然胺基酸和合成胺基酸或者類似的胺基酸或其組合。優選地，存在於生長素釋放肽樣化合物中的胺基酸是L-對映體。
生長素釋放肽樣化合物優選包含大疏水基修飾的胺基酸。修飾的胺基酸的N端胺基酸的數量優選在1-9範圍內。因此，m優選為1-9範圍內的整數，例如1-8、例如1-7，例如1-6、例如1-5，例如1-4，例如1-3，例如1-2，例如2。
更優選修飾的胺基酸的N端胺基酸的數量更少，例如1-3，例如1-2。最優選2個胺基酸位於所述修飾的胺基酸的N端。
在優選實施方案中，(X1)m在序列的N端部分具有Gly殘基。因此，在優選實施方案中，(X1)m選自序列Gly，Gly-Ser，Gly-Cys，Gly-Lys，Gly-Asp，Gly-Glu，Gly-Arg，Gly-His，Gly-Asn，Gly-Gln，Gly-Thr，和Gly-Tyr。
更優選(X1)m選自，Gly-Ser，和Gly-Cys，最優選選自Gly-Ser。
換句話說，在優選實施方案中，生長素釋放肽樣化合物選自化合物式II Z1-Gly-(X1)m-1-(X2)-(X3)n-Z2，式III Z1-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2，和式IV Z1-Gly-(X2)-(X3)n-Z2。
更優選所述生長素釋放肽樣化合物具有式III。
如上所述，X2可以是大疏水基修飾的任何胺基酸。尤其是X2選自修飾的Ser，Cys，Asp，Lys，Trp，Phe，Ile，和Leu的組。更優選X2選自修飾的Ser、修飾的Cys和修飾的Lys，最優選X2是修飾的Ser。
此外，(X1)m-(X2)優選為Gly-Xaa-Ser*，或Gly-Xaa-Cys*，其中Xaa為任何的胺基酸，更優選(X1)m-(X2)是Gly-Ser-Ser*，或Gly-Ser-Cys*，其中*指胺基酸殘基由大疏水基所修飾。
(X3)n優選包含為生長素釋放肽如人生長素釋放肽片段的序列。因此，(X3)n優選包含選自如下所示序列中的一個或多個的序列Phe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe在優選實施方案中，生長素釋放肽樣化合物的長度與人生長素釋放肽的長度基本相似，例如27或28個胺基酸。因此，n優選為1-25範圍內的整數，例如1-24，例如1-15，例如1-10，例如10-25，例如10-24，例如15-25，例如15-24。
最優選生長素釋放肽樣化合物包括天然發生的28個胺基酸的人生長素釋放肽，其胺基酸如SEQ ID NO1所示，以及天然發生的27個胺基酸的人生長素釋放肽，其胺基酸如SEQ ID NO2所示。
(X3)n可以選自生長素釋放肽如人生長素釋放肽的任何片段，因此，(X3)n可以選自下述序列中的一個或多個或其同源物Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln Pro ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys LeuPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro AlaPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu SerPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys GluPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg ValPhe Leu Ser Pro Glu His Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe
或者選自Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln Pro ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu Gln ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys LeuPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro ProAla LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro AlaPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg LYs Glu Ser Lys LysPro ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu SerPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys GluPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys ValPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys或者選自Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu Gln Pro ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu Gln ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys LeuPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro AlaPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu SerPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys GluPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala或者選自Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu Gln Pro ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu Gln ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala Lys Leu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro Ala LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro Pro AlaPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPro ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu SerPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys GluPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala在另一實施方案中，(X3)n包含選自以下序列的序列或由選自以下序列的序列組成Phe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe功能性此處所述的促分泌素對上述的GHS受體，例如受體GHS-R 1a具備活性。所述化合物能夠結合到該受體，優選地，刺激受體活性。
可以用不同的技術例如探測受體的細胞內構型、G-蛋白偶聯活性、和/或細胞內信使物的變化來測定受體活性。
測量生長素釋放肽樣化合物激活生長素釋放肽受體的能力的一個簡單測定方法是測量其EC50，即化合物能夠將受體的信號激活至該化合物的最大效應的一半的劑量。可以將受體內源性表達於原代細胞培養物上，例如垂體細胞，或者可以異源表達於用所述生長素釋放肽受體轉染的細胞上。根據測試的類型，可以使用全細胞測試或者使用由這些細胞類型中的任意一種製備的膜的測試。
由於一般相信所述受體首先偶聯於Gq信號通路，因而可以使用任何監測Gq/G11信號通路的適合的測試，例如1)通過例如測定GTPgS結合和例如抗G-α-q或-11抗體沉澱的組合來測定Gq/G11活化作用，以提高信噪比。該測試也可以探測與除Gq/11外的G-蛋白的偶聯。
2)通過例如測定磷酸肌醇的累積以測定通路中其中一個第一下遊效應分子磷脂酶C(PLC)的活性的測試，其中磷酸肌醇是PLC的其中一個產物。
3)信號級聯中的更多下遊是來自細胞內存儲的鈣動員。
4)也可以測定更多的下遊信號分子例如不同類型的MAP激酶(p38、jun等等)的活性、NF-κ-B遷移和CRE驅動的基因轉錄。
5)螢光標記的arrestin與活化的生長素釋放肽受體的結合。
實施例5給出了用於測定促分泌素功能性的適當方案的例子。
在一個實施方案中，可以通過使用本文上述的測試來測定化合物與受體GHS-R 1A的結合。
當用本文上述的測試測定時，根據本發明的生長素釋放肽樣化合物相對於28個胺基酸的人生長素釋放肽優選具有至少約50％，至少約60％，至少約70％，至少約80％，或者至少約90％的功能活性，和/或具有大於約1,000，大於約100，或者大於約50，或者大於約10的EC50。大於指效力，如此則表明需要較小的量即可獲得結合抑制。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有針對GHS-R 1A小於500nM的效力。在另一實施方案中，所述化合物具有針對GHS-R 1A小於100nM的效力，例如小於80nM，例如小於60nM，例如小於40nM，例如小於20nM，例如小於10nM，例如小於5nM，例如小於1nM，例如小於0.5nM，例如小於0.1nM，例如小於0.05nM，例如小於0.01nM的效力。
在另一實施方案中，所述化合物的解離常數(Kd)小於500nM。在又一實施方案中，所述配體的解離常數(Kd)小於100nM，例如小於80nM，例如小於60nM，例如小於40nM，例如小於20nM，例如小於10nM，例如小於5nM，例如小於1nM，例如小於0.5nM，例如小於0.1nM，例如小於0.05nM，例如小於0.01nM。
可以使用存在於不同環境中的重組生產的受體多肽進行結合測試。這樣的環境包括，例如，包含由重組核酸或者天然發生的核酸表達的受體多肽的細胞提取物和純化的細胞提取物；也包括，例如，使用通過重組方式或者由導入到不同環境中的天然發生的核酸生產的純化的GHS受體多肽。
使用重組表達的GHS受體有幾個優勢例如在指定細胞系統中表達受體的能力，以使所述受體對化合物的反應能夠更容易地與其它受體的反應區分開。例如，所述受體可以通過表達載體在通常不在其中表達的細胞系例如HEK 293、COS 7、和CHO中表達，其中不含表達載體的相同細胞系可以作為對照。
同一性和同源性術語「同一性」或者「同源性」應解釋為指在比對序列並引入空位後且不把任何的保守性取代視為序列同一性部分情況下，候選序列中與同其相比較的相應序列的殘基一致的胺基酸殘基的百分比，如果需要的話獲得整個序列的同一性百分數。N或C端延伸和插入都不應解釋為減小同一性或同源性。比對的方法和電腦程式是本領域熟知的。可以用序列分析軟體(例如，序列分析軟體包(Sequence Analysis Software Package)，Genetics ComputerGroup，University of Wisconsin Biotechnology Center，1710 University Ave.，Madison，Wis.53705)測量序列同一性。該軟體針對不同的取代、刪除和其它修飾而對同源性程度賦值來匹配相似的序列。
當與所述指定的序列比較時，此處描述的序列中的一個或多個的生長素釋放肽同源物可以有一個或多個胺基酸的差異，但能夠行使同樣的功能，例如同源物可以視為預先指定序列的功能等價物。
生長素釋放肽同源物優選為以上定義的生長素釋放肽樣化合物。
如上所述，此處任何預先指定的序列的同源物可以定義為i)包含能夠由抗體識別的胺基酸序列的同源物，所述抗體也識別28個胺基酸(aa)的人生長素釋放肽，優選醯化的28個胺基酸人生長素釋放肽，和/或
ii)包含能夠選擇性地結合GHS-R 1a的胺基酸序列的同源物，和/或iii)具有與28aa人生長素釋放肽，優選醯化的28aa人生長素釋放肽，基本相似的或者更高的與GHS-R 1a的結合親合力的同源物。
在以上的例子中，所述28aa人生長素釋放肽具有SEQ ID NO1所示的序列，並且當醯化時在位置3醯化。
此處所用的抗體可以是結合生長素釋放肽的N端部分或生長素釋放肽的C端部分的抗體，優選生長素釋放肽的N端部分。所述抗體可以是如Ariyasu等「Delayed short-term secretory regulation of生長素釋放肽in obeseanimals:Evidensed by a specific RIA for the active form of生長素釋放肽，Endocrinology 143(9)3341-3350，2002中所述的抗體。
同源物的例子包含一個或多個保守性胺基酸取代，包括在同一預先指定的胺基酸組中的一個或多個保守性胺基酸取代，或者包含許多的保守性胺基酸取代，其中每個保守性取代都通過在不同的預先指定的胺基酸組內的取代產生。
這樣同源物可以包含相互獨立的保守性取代，其中所述同源物的至少一個甘氨酸(Gly)獨立地被選自由Ala，Val，Leu和Ile所組成的組的胺基酸所取代，同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的丙氨酸(Ala)獨立地被選自由Gly，Val，Leu和Ile所組成的組中的胺基酸所取代，同源物，其中所述其同源物的至少一個纈氨酸(Val)獨立地被選自由Gly，Ala，Leu和Ile所組成的組中的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的亮氨酸(Leu)獨立地被選自由Gly，Ala，Val和Ile所組成的組中的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個異亮氨酸(Ile)獨立地被選自由Gly，Ala，Val和Leu所組成的組的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的天冬氨酸(Asp)獨立地被選自由Glu，Asn，和Gln所組成的組中的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的苯丙氨酸(Phe)獨立地被選自由Tyr、Trp、His、Pro所組成的組的胺基酸所取代，優選獨立地選自Tyr和Trp所組成的組，其同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的酪氨酸(Tyr)獨立地被選自Phe，Trp，His，Pro所組成的組的胺基酸所取代，優選獨立地選自Phe和Trp所組成的組，其同源物，其中所述片段的至少一個所述的精氨酸(Arg)獨立地被選自Lys和His所組成的組的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個賴氨酸(Lys)獨立地被選自由Arg和His所組成的組的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的天冬醯胺(Asn)獨立地被選自由Asp，Glu，和Gln所組成的組的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個穀氨醯胺(Gln)獨立地被選自由Asp，Glu，和Asn所組成的組的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個脯氨酸(Pro)獨立地被選自由Phe，Tyr，Trp，和His所組成的組的胺基酸所取代，其同源物，其中所述其同源物的至少一個所述的半胱氨酸(Cys)被選自由Asp，Glu，Lys，Arg，His，Asn，Gln，Ser，Thr，和Tyr所組成的組的胺基酸所取代。
保守性取代可以引入到優選的預先指定序列的任何位置。然而也可能希望引入非保守性取代，特定地但非限定性地，在任何一個或多個位置的非保守性取代。
非保守性取代所導致產生的此處所述序列的功能性等價同源物將例如i)在極性上有本質的差異，例如帶有非極性側鏈的殘基(Ala，Leu，Pro，Trp，Val，Ile，Leu，Phe或Met)取代帶有極性側鏈的殘基如Gly，Ser，Thr，Cys，Tyr，Asn，或Gln或帶電的胺基酸如Asp，Glu，Arg，或Lys，或者用帶電的或極性殘基取代非極性的殘基；和/或ii)在多肽骨架方向上在其作用方面有本質的差異，用其它的殘基取代Pro或Gly；和/或iii)在電荷上有本質的差異，例如負電荷殘基如Glu或Asp取代正電荷殘基如Lys，His或Arg(反之亦然)；和/或iv)在空間大小上有本質的差異，例如大的殘基如His，Trp，Phe或Tyr取代具有較小側鏈的殘基，如Ala，Gly或Ser(反之亦然)。
在一個實施方案中，可以以其疏水性和親水性值和胺基酸側鏈取代物的相對相似性，包括電荷、大小等類似性質為基礎實施胺基酸取代。將前述不同特徵考慮在內的例示性胺基酸取代是本領域熟練技術人員所熟知的，其包括精氨酸和賴氨酸；穀氨酸和天冬氨酸；絲氨酸和蘇氨酸；穀氨醯胺和天冬醯胺；以及纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸之間的取代。
在優選實施方案中，結合結構域包含具有與SEQ ID NO 1有至少60％同源性的胺基酸序列的同系物。
更優選與SEQ ID NO 1的同源性為至少65％，例如至少70％同源性，例如至少75％同源性，例如至少80％同源性，例如至少85％同源性，例如至少90％同源性，例如至少95％同源性，例如至少98％同源性。
在更優選的實施方案中，上述提到的百分比涉及與SEQ ID NO 1相比時，同源物序列的同一性。
SEQ ID NO1的同系物可以是27個胺基酸(aa)的人生長素釋放肽SEQID NO2、大鼠生長素釋放肽SEQ ID NO3。另外的優選序列列於EP 1197496(Kangawa)。
其它的同系物為EP 1197496(Kangawa)中所述的變體，此處一併作為參考。
大疏水基根據本發明的促分泌素的大疏水基是任何能夠提供具有對GHS-R 1a的結合親合力的脫醯化28個胺基酸的人生長素釋放肽或其類似物的大疏水基。任意適合的胺基酸都可以用任何適合的大疏水基修飾；在優選實施方案中，用大疏水基修飾Ser殘基(優選胺基酸鏈中的第3號胺基酸)。
當被修飾的胺基酸在其側鏈包含作為取代基的例如-OH、-SH、-NH或-NH2時，通過醯化這樣的取代基而形成的組是優選的。這樣，連接的方式可以選自酯、醚、硫酯、硫醚、醯胺和脲組成的組。
例如，如果修飾的胺基酸是絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸或羥基脯氨酸，所述胺基酸在其側鏈具有羥基。如果修飾的胺基酸是半胱氨酸，所述胺基酸在其側鏈具有巰基。如果修飾的胺基酸是賴氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸或羥基脯氨酸，其在側鏈具有氨基或亞氨基。
這樣，上述的羥基、疏基、氨基和亞氨基可以是被化學修飾的。也就是說，羥基或巰基可以被醚化、酯化、硫醚化或者硫酯化。亞氨基可以被亞氨醚化、亞氨硫醚化或烷基化。氨基可以被醯胺化、硫代醯胺化或者甲醯胺化。
進一步，疏基可以被二硫化，亞氨基可以被醯胺化或硫代醯胺化，氨基可以被烷基化或硫代甲醯胺化。
在優選實施方案中，所述修飾的胺基酸是通過酯鍵與疏水性基團偶聯的Ser。
所述疏水性基團可以是帶有包含一個或多個碳原子的飽和或不飽和烷基或醯基的任何基團。在一個實施方案中，所述大疏水基是醯基，包括通過從有機羧酸、有機磺酸或有機磷酸上去除羥基而形成的基團。有機羧酸包括例如脂肪酸，其碳原子的數目優選1-35。在有機磺酸或有機磷酸中，其碳原子的數目優選1-35。
因此，醯基優選選自C1-C35醯基，例如C1-C20醯基，例如C1-C15醯基，例如C6-C15醯基，例如C6-C12醯基，例如C8-C12醯基。
更優選醯基選自C7醯基、C8醯基、C9醯基、C10醯基、C11醯基和C12醯基。這樣的醯基可以由辛酸(優選羊脂酸)、癸酸(優選羊蠟酸)、或十二酸(優選月桂酸)及其單烯或多烯脂肪酸形成。
在一個實施方案中，醯基選自C8醯基和C10醯基。這樣的醯基可以由辛酸(優選羊脂酸)、或癸酸(優選羊蠟酸)形成。
在另一個實施方案中，醯基選自C7醯基、C9醯基、C11醯基，例如選自C9醯基和C11醯基。
此外，所述修飾的胺基酸可以是其中的基團如EP 1 197 496(Kangawa)所述被修飾的胺基酸，此處將其一併作為參考。
保護基根據本發明的生長素釋放肽樣化合物可以在N端或C端或兩端都包含保護基。
共價連接到N端氨基的保護基降低了氨基端在體內條件下的反應性。氨基保護基包括-C1-10烷基、-C1-10取代烷基、-C2-10鏈烯基、-C2-10取代烯烴基、芳基、-C1-6烷基芳基、-C(O)-(CH2)1-6-COOH、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-C1-6烷基、或-C(O)-O-芳基。優選地，氨基保護基是乙醯基、丙基、琥珀醯基、苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基(tbutyloxycarbonyl)。
共價連接到C端羧基的保護基降低了羧基端在體內條件下的反應性。羧基端保護基優選附著於最後一個胺基酸的a-羰基。羰基端保護基包括醯胺、甲醯胺和乙醯胺。
偶聯物本發明所使用的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物可以以促分泌素偶聯物，如包含偶聯於另一實體的促分泌素的分子的形式提供。
其它的實體可以是任何能夠賦予促分泌素以改善的特性的物質，例如在改善的穩定性、半衰期等方面。適合的實體的例子在以下描述。
例如促分泌素可以偶聯於肽，例如具有針對孤啡肽受體ORL1的效應的肽。在一個實施方案中，所述偶聯物是生長素釋放肽或其衍生物或同源物與具有針對ORL1的效應的肽的偶聯物，例如肽Ac-RYY(RK)(WI)RK)-NH2，其中的骨架顯示出可容許的胺基酸變化。其它的適合的肽的例子可在US專利申請2003040472和US2002004483，以及US專利5869046中找到。
在本發明的另一實施方案中，促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物偶聯於多聚體分子。所述多聚體分子可以是任何適合的多聚體分子，例如天然的或合成的多聚體，典型地具有約1-100kDa分子範圍的分子量，例如約3-20kDa，例如5-10kDa。所述多聚體附著在存在於促分泌素中的反應性基團上，例如胺基或巰基。
合適的多聚體分子的例子包括選自由聚亞烷基氧化物(PAO)，包括聚亞烷基二醇(PAG)，例如線性或支鏈聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)、聚乙烯醇(PVA)、聚羧酸酯、聚-(乙烯基吡咯烷酮)、乙烯馬來酸酐共聚物、苯乙烯馬來酸酐共聚物、右旋糖苷，包括羧甲基右旋糖苷組成的組的多聚體分子。優選地，多聚體分子是PEG分子，尤其是單功能PEG，例如甲氧基聚乙二醇(mPEG)。適合的活化PEG分子可由Nektar Therapeutics Inc.(HuntsvilleAlabama，US)或由Valentis，Inc.，Burlingame，CA U.S.A.獲得。可選地，可以用本領域已知的傳統方法如WO 90/13540所公開的方法活化多聚體分子。活化PEG多聚體的特定例子包括下述的線性PEGNHS-PEG(例如，SPA-PEG，SSPA-PEG，SBA-PEG，SS-PEG，SSA-PEG，SC-PEG，SG-PEG，andSCM-PEG)，和NOR-PEG)，BTC-PEG，EPOX-PEG，NCO-PEG，NPC-PEG，CDI-PEG，ALD-PEG，TRES-PEG，VS-PEG，IODO-PEG，和MAL-PEG，以及支鏈PEG例如PEG2-NHS和U.S.Pat.No.5,932,462和U.S.5,643,575中所公開的，兩者此處均一併作為參考。
按照已制定的程序，如下述文獻中(其中也描述了活化多聚體分子的適當方法)所描述的程序實施PEG化(例如促分泌素多肽與活化多聚體分子的接合)R.F.Taylor，(1991)，″Protein immobilisation.Fundamental andapplications″，Marcel Dekker，N.Y；S.S.Wong，(1992)，″Chemistry of ProteinConjugation and Crosslinking″，CRC Press，Boca Raton；G.T.Hermanson et al.，(1993)，″Immobilized Affinity Ligand Techniques″，Academic Press，N.Y.)。
根據本發明，也可預期通過連接物將多聚體分子與促分泌素偶聯。適合的連接物是熟練技術人員所熟知的。優選的例子是三聚氯氰(Abuchowskiet al.，(1977)，J.Biol.Chem.，252，3578-3581；U.S.Pat.No.4,179,337；Shafer etal.，(1986)，J.Polym.Sci.Polym.Chem.Ed.，24，375-378。
在另一實施方案中，促分泌素接合到寡糖分子，例如右旋糖苷、多聚糖、轉鐵蛋白等。可以根據已建立的技術如Neose Technologies，Inc.Horsham，PA中的那些技術實施這樣的接合。
在另一實施方案中，促分泌素接合於IgG分子的Fc區，典型地以融合蛋白的形式。例如將IgG的Fc區(例如免疫球蛋白同種型IgG的Fc部分)補救受體結合表位合併至促分泌素以增加其循環半衰期，而不失去其生物學活性。這可以通過任何方式產生，例如通過突變促分泌素中的適當區域以模擬Fc區或者通過將表位合併至肽標籤然後將其融合至促分泌素的任一端或中間，或者通過DNA或肽合成。
補救受體結合表位是本領域技術人員已知的任何這種適當的表位，其屬性將依賴於例如被修飾的促分泌素的類型。將表位導入促分泌素以使促分泌素的生物學活性得到保持，例如所述表位不會反過來影響促分泌素的構型或影響其與賦予其生物學活性的配體的結合。
可選地以偶聯物的形式提供促分泌素，可以修飾促分泌素使其包括適當的反應基團，這樣修飾的促分泌素在體內能夠以此反應基團通過與有可用反應功能性的血液成分的共價結合而形成偶聯物(施入個體後)。本發明也涉及如此修飾的促分泌素，以及使用此促分泌素的方法。本發明還涉及體外形成的上述修飾的促分泌素與血液成分的偶聯物。與相應的非修飾促分泌素相比，預期根據該實施方案形成的偶聯物具有增加的體內半衰期。
依據該實施方案，所述促分泌素由化學反應基團(反應實體)所修飾。所述反應實體可以選自例如多種活性羧基，特定地指，其中羥基部分是生理學上可接受的。這樣的基團可以選自由N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)、N-羥基-磺基琥珀醯亞胺(sulfo-NHS)、馬來醯胺-苯甲醯-琥珀醯亞胺(MBS)、γ-馬來醯亞胺-丁醯氧-琥珀醯亞胺酯(GMBS)以及馬來醯亞胺丙酸(MPA)所組成的組。這組實體基團的主要目標是血液成分上的低級胺。另一組活性實體由含馬來醯亞胺的基團如MPA和γ-馬來醯胺-丁醯胺(GMBA)構成。這些實體組與存在於血液成分上的巰基反應。
修飾的促分泌素經設計用於同所述血液成分反應，所述的血液成分可以是任何具有可用的目標基團如胺基或巰基的血液成分，其適合用作在體內結合修飾的促分泌素的載體，並因此延長了其循環半衰期。這樣的血液成分的例子為血清白蛋白和IgG。
如以上所提到的，修飾的促分泌素與血液成分的共價結合可以在體內通過直接給患者施用所述的修飾促分泌素來完成。可以以任何適當的方式施用，例如以藥團的方式或者通過使用計量流量的灌輸隨時間的流逝緩慢導入或者其它類似的方式。可選地，也可以在體外通過將血液與修飾的促分泌素合併來製備促分泌素/血液成分偶聯物，允許修飾的促分泌素與血液成分上的反應功能位共價結合，然後將偶聯物血液返回或施用至個體。另外，也可以通過首先純化個體血液成分或者有限數目的成分例如血紅細胞、免疫球蛋白、血清白蛋白或類似的成分，然後在體外將所述成分或有限數目的成分與化學反應性促分泌素組合來完成上述操作。
生產方法可以用本領域熟知的技術生產生長素釋放肽樣化合物。例如可以化學或生化合成並修飾生長素釋放肽樣化合物的多肽區域。多肽化學合成的技術是本領域所熟知的。(參見如，Vincent，Peptide and Protein Drug Delivery，New York，N.Y.，Dekker，1990.)。Ausubel，Current Protocols in MolecularBiology，John Wiley，1987-1998，和Sambrook等，Molecular Cloning，ALaboratory Manual，2 d Edition，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989中提供了涉及將核酸導入細胞並表達核酸的用於生化合成的例子。
藥物組合物儘管以原料化學藥品來施用本發明的化合物或其鹽是可能的，但優選以藥物組合物的形式提供。因此，本發明的一個方面涉及包含式I所定義的生長素釋放肽樣化合物的藥物組合物。
在一個優選實施方案中，所述大疏水基為選自C7醯基、C9醯基、和C11醯基的基團，例如選自C9醯基和C11醯基。
在另一實施方案中，本發明涉及包含至少兩種不同的生長素釋放肽樣化合物的混合物的藥物組合物，例如C8醯基醯化的生長素釋放肽樣化合物與C10醯基醯化的生長素釋放肽樣化合物的混合物。不受理論的束縛，相信這樣的混合物將具有更長的血漿半衰期。
在又一實施方案中，所述藥物組合物包含醯化的生長素釋放肽樣化合物，可選地，化合物具有不同的醯基鏈長度，優選選自C7醯基、C9醯基、和C11醯基，例如選自C9醯基和C11醯基，進一步，任選與脫醯化生長素釋放肽樣化合物組合。
另一方面，本發明涉及包含任何促分泌素的藥物組合物，例如如上定義的任何生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑，所述的組合物進一步包含轉運分子。轉運分子在初期加入，目的是增加醯化化合物的半衰期，阻止過早脫醯化，因為脫醯化的生長素釋放肽對GHS-R 1a沒有活性。
轉運分子通過摻入至或錨定至根據本發明的化合物起作用。
可以使用任何本領域技術人員已知的適當的轉運分子。轉運分子的例子為偶聯物部分所描述的那些。其它的優選例子為脂質體、微團和/或微球。
常規的脂質體典型地由磷脂(中性或負電荷的)和/或膽固醇組成。所述脂質體是脂質雙層圍繞水性間隔為基礎的小泡結構。他們在物理化學特性如大小、脂質成分、表面電荷電量以及磷脂雙層的流動性上有所不同。脂質體構成中最常用的脂質為1，2-二月桂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、1，2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1，2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1，2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、1，2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1，2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-磷酸鹽(單鈉鹽)(DMPA)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸鹽(單鈉鹽)(DPPA)、1，2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸鹽(單鈉鹽)(DOPA)、1，2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](鈉鹽)(DMPG)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](鈉鹽)(DPPG)、1，2-二油醯-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](鈉鹽)(DOPG)、1，2-二肉豆蔻醯-sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DMPS)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DPPS)、1，2-二油醯-sn-甘油-3-[磷酸-L-絲氨酸](鈉鹽)(DOPS)、1，2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(戊二醯)(鈉鹽)和1，1′，2，2′-四肉豆蔻醯心磷脂(銨鹽)。由DPPC與其它脂質或脂質體修飾劑一起組成的配製品是優選的，例如與膽固醇和/或卵磷脂相組合的。
循環壽命長的脂質體以其在血管壁滲透性增強的身體位置的滲出能力為特徵。生產循環壽命長的脂質體的最普遍方法是將親水聚合物聚乙二醇(PEG)共價附著於脂質體的外表面。一些優選的脂質是1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧(聚乙二醇)-2000](銨鹽)、1，2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](銨鹽)、1，2-二油醯-3-三甲銨-丙烷(氯鹽)(DOTAP)。
Avanti，Polar lipids，Inc，Alabaster，AL提供了可用於脂質體的可能脂質。此外，脂質體懸浮物可以包括脂質保護性試劑，在儲存時其保護脂質不受自由基和脂質過氧化破壞。親脂性自由基淬火劑，例如α-生育酚和水溶性鐵特異性螯合劑，如ferrioxianine是優選的。
多種方法均可用於製備脂質體，例如Szoka等，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9467(1980)，U.S.Pat.Nos.4,235,871,4,501,728和4,837,028中所述，此處一併作為參考。實施例9描述了一個方法。另外一個方法生產不同大小的多層囊泡。該方法中，形成囊泡的脂質溶解於適當的有機溶劑或溶劑系統中，在真空或惰性氣體中乾燥，形成薄的脂質膜。需要的話，所述膜可以再次溶解於適當的溶劑中，例如叔丁醇中，然後將其凍幹形成更多不同的脂質混合物，其為更易於與水結合的類似粉末的形式。用目標藥物和目標成分的水溶液覆蓋此膜，典型地通過攪拌15-60分鐘以上使其與水結合。通過在更加劇烈的攪拌條件下使脂質結合水或者通過加入增溶性去垢劑如脫氧膽酸鹽，能夠使所得多層囊泡的大小分布向更小的大小改變。另外，脂質體懸浮物可以包括脂質保護性試劑，其保護脂質在儲存時不受自由基和脂質過氧化破壞。親脂性自由基淬火劑例如α-生育酚和水溶性鐵特異性螯合劑，如ferrioxianine是優選的。
微團在水溶液中通過表面活性劑(包含疏水性部分和一個或多個離子的或者強親水性基團的分子)形成。當固體表面活性劑的濃度升高時，空氣/水或玻璃/水表面吸收的表面活性劑單層被緊緊地塞滿了，使得進一步的佔據需要已經存在於兩個單層中的表面活性劑分子的更多壓縮。超出那個濃度之外的溶解的表面活性劑數量的進一步增加產生與聚集至微團中的新分子相等的量。此進程從稱為「臨界微團濃度」的特徵性濃度開始。
在稀釋的表面活性劑溶液中形成的微團的形狀近似於球形。表面活性劑分子的極性頭部基團排列於球殼的外部，而其烴鏈朝向中心，構成微團的球形核心。烴鏈隨機地捲曲纏繞，微團內部具有非極性、液體樣的特徵。在聚氧乙烯化非離子去垢劑的微團中，聚氧乙烯部分朝外並充滿了水。這樣的排列是非常有好處的，因為親水性的頭部基團與水接觸，烴部分遠離水介質並部分地被極性頭部基團所屏蔽而不與水接觸。位於微團內部的表面活性劑分子的烴尾巴通過微弱的範德華力相互作用。
微團的尺寸或者其聚集體的數目主要由幾何學因素控制。烴核心的半徑不能超過表面活性劑分子的伸長的烴鏈的長度。因此，增加鏈的長度或者提高同源性系列增加了球形微團的聚集體的數目。如果將表面活性劑的濃度增加到超過百分之幾並加入電解液(非離子化表面活性劑的情況下)或者提高溫度，微團尺寸增加。在這些條件下，微團太大而不能保持球形，變成了橢球狀、圓柱狀或者最終變成薄片狀。
本領域熟練技術人員所熟知的常見表面活性劑可用於本發明的微團中。適當的表面活性劑包括月桂酸鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉、八聚氧乙烯醇單十二烷基醚、辛苯昔醇(octoxynol)9和PLURONIC F-127(WyandotteChemicals Corp.)。優選的表面活性劑為可與如TWEEN-80、PLURONICF-68、n-辛基-β-D-葡萄糖苷等類似的IV注射劑兼容的非離子聚氧乙烯和聚氧丙烯去垢劑。此外，如所述的用於生產脂質體的磷脂也可以用於形成微團。
在另一優選實施方案中，按文獻所述配製本發明的化合物以用於選自下述的施用途徑口腔輸送、舌下輸送、經皮輸送、吸入和無針注射，例如使用Powderiet所開發的方法。
用於吸入時，可以用本領域技術人員已知的方法將本發明的化合物配製成例如氣溶膠、乾粉或者溶解於微滴，優選置於用於這種輸送的裝置中(例如商業上可由Aradigm、Alkerme或Nektar獲得的)。
施用不同化合物的定量攝入和本發明的方法優選考慮本領域熟知的因素來確定，這些包括劑量給藥的對象的類型；對象的年齡、體重、性別和醫學狀況；施用途徑；對象的腎和肝功能；所需的效果；以及所使用的特定化合物。
獲得產生功效但不產生毒性的藥物濃度範圍的最佳精度需要以藥物到達目標位置的可行性動力學為基礎的方案。其涉及藥物的分布、平衡和消除方面的考慮。
如上所述，在本發明的一個方面，皮下施用所述的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。
另一方面，作為餐前藥團施用所述的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物，其中施用方式可以是任何適合的腸胃外方式。
在優選實施方案中，以餐前藥團皮下施用所述的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。
也可以作為藥團在進餐期間施用所述的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。進餐期間的施用方式包括皮下施用，例如皮下施用的藥團。
用於腸胃外施用的藥物組合物包括消毒的可注射的水或非水溶液、分散劑、懸浮液或乳劑，以及使用前在消毒的可注射溶液或分散劑中重建的消毒粉末。
其它適合的施用方式包括栓劑、噴劑、藥膏、霜、凝膠、吸入劑、透皮貼片、植入物、藥丸、藥片、含片、膠囊。
根據本發明使用的化合物的典型劑量為相當於10ng至10mg生長素釋放肽每kg體重的量。此處以一定量的生長素釋放肽的等價物方式給出濃度和量，其中生長素釋放肽是28aa人gherlin。可以按照以上「功能性」部分所述來測試等價物。
在優選實施方案中，以相當於0.1μg至1mg生長素釋放肽每kg體重的量施用所述藥劑，例如0.5μg至0.5mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至0.1mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至50μg生長素釋放肽每kg體重，1.0μg至10μg生長素釋放肽每kg體重。
如上所述，優選作為藥團施用所述的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物。因此，在一個實施方案中，所述藥劑在餐前作為藥團施用，所述的藥團包含相當於0.3μg至600mg生長素釋放肽的促分泌素或其鹽。更優選地，所述藥劑在餐前作為藥團施用，所述的藥團包含相當於2.0μg至200mg生長素釋放肽的促分泌素或其鹽，例如5.0μg至100mg生長素釋放肽，例如10μg至50mg生長素釋放肽，例如10μg至5mg生長素釋放肽，例如10μg至1.0mg生長素釋放肽。
應注意到餐前發生的正常的生長素釋放肽反應為生長素釋放肽血漿濃度的短期上升，並且由於此肽相對短的半衰期，生長素釋放肽的i.v.注射將確保能夠得到類似的短期生長素釋放肽濃度高峰。施用途徑必須確保非降解的、生物活性形式的肽在循環中是主要形式，其將到達生長素釋放肽受體並刺激這些受體。這樣，為了獲得所述藥劑的最大效果，優選每天施用一至三次，每次施用在進餐45分鐘之內，例如進餐30分鐘之內，例如進餐25分鐘之內，例如進餐20分鐘之內，例如進餐15分鐘之內，例如進餐10分鐘之內，例如進餐5分鐘之內。更優選在每次主餐之前施用，例如每天施用三次。
可以配製本發明的化合物用於鼻腔施用。以傳統方式將溶液或懸浮液直接用於鼻腔，例如用點滴器、吸液管或者噴射。可以以單一劑量或多劑量形式提供所述組合物。在用點滴器或吸液管的後一種情況時，可以通過給患者施用適當的、預定量的溶液或懸浮液來完成。噴射時，可以通過例如計量霧化噴霧機的方式來實現。
可以將本發明的化合物配製為氣溶膠施用於特別是呼吸道，包括鼻內施用。化合物一般具有例如5微米或更小的小顆粒尺寸。可以以本領域已知的方式獲得這樣的顆粒尺寸，例如以微粉化方式。以具有適合的推進物例如氯氟烴(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟甲烷、二氧化碳或者其它適合的氣體的加壓包裝的方式提供活性成分。氣溶膠也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。可以用計量閥控制藥物的劑量。可選地，可以以乾粉例如化合物混合於適合的粉末基料如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末的形式提供所述活性成分。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。可以以單位劑量的形式例如以明膠或泡狀包裝膠囊或藥筒的形式提供粉末組合物，由此可以通過吸入器施用粉末。
通過氣溶膠施用的組合物可以作為如鹽水中的溶液製備，使用苄基醇或其它的合適的防腐劑，增強生物利用度的吸收促進劑，使用碳氟化合物，和/或使用其它的增溶或分散劑。
口服組合物可以以大範圍的口服劑量形式配製那些能夠在口服後的個體中保持生物學活性的促分泌素類型。藥物組合物和劑量形式可以包含作為活性成分的本發明的化合物或其藥學上可接受鹽或其晶體形式。藥學上可接受的載體可以為固體也可以為液體。固體形式的製品包括粉末、藥片、藥丸、膠囊、膠囊(cachet)、栓劑、和可分散顆粒。固體載體可以為一種或多種物質，這些物質也可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘結劑、防腐劑、潤溼劑、藥片分散劑、或者膠囊形成物質起作用。
優選地，所述組合物以重量計本發明的化合物為約0.5％至75％，其餘部分由適合的藥物賦形劑組成。口服時，這樣的賦形劑包括甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、凝膠、蔗糖、碳酸鎂等類似的藥物組分。
在粉末中，載體為分散良好的固體，其與分散良好的活性成分組成混合物。在藥片中，活性成分以適當的比例與具有所需結合能力的載體混合，壓實為所需的形狀和尺寸。粉末和藥片優選包含百分之一至約七十的活性化合物。適合的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、膠質、糊精、澱粉、凝膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等類似物質。術語「製品」規定為包括具有作為載體並提供膠囊的膠囊形成物質的活性化合物的組合物，在膠囊中具有或不具有載體的活性成分被載體所包圍，載體與其相聯結。類似地，包括膠囊(cachet)和含片。藥片、粉末、膠囊、藥丸、膠囊(cachet)和含片可以為適於口服的固體形式。
根據本發明的滴液可以包含消毒或未消毒的水或油溶液或懸浮液，可以通過將活性成分溶解於適當的水溶液中來製備，任選包括殺細菌和/或殺真菌的試劑和/或任何其它的適當防腐劑，任選包括表面活性試劑。此後所得的溶液可以過濾澄清，轉入適當的容器，然後封口，並通過高壓滅菌和保持在98-100℃半小時消毒。可選地，可以將溶液過濾消毒並在無菌條件下轉入容器中。適合於包括在滴液中的殺細菌和殺真菌試劑的例子為硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯甲烷銨氯化物(benzalkonium chloride)(0.01％)和醋酸洗必太(chlorhexidine acetate)(0.01％)。用於製備油溶液的適合的溶劑包括甘油、稀釋的乙醇和丙烯乙二醇。
還包括固體形式的製品，在使用前不久將其轉變為液體形式的製品以用於口服。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳劑。這些製品除了活性成分之外還可包含著色劑、香料、穩定劑、緩衝液、人工和天然甜味料、分散劑、增稠劑、增溶劑等類似物質。
適於口服的其它形式包含液體形式製品，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水懸浮液、牙膏、凝膠潔牙劑(gel dentrifrice)、香口膠，或固體形式製品，在使用前不久將其轉變為液體形式製品。可以以溶液形式將乳劑製備於丙二醇水溶液中，或者乳劑可以包含乳化劑如卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯樹膠。可以通過將活性成分溶解於水中並添加適當的著色劑、香料、穩定劑和增稠劑來製備水溶液。可以通過將分散良好的活性成分分散於水中，與粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和其它熟知的懸浮劑一起製備水懸浮液。固體形式的製品包括溶液、懸浮液、乳劑，除了活性成分之外，還可包含著色劑、香料、穩定劑、緩衝液、人工和天然甜味料、分散劑、增稠劑、增溶劑等類似物質。
腸胃外施用的組合物本發明的化合物可以配製用於腸胃外施用(例如，通過注射，如藥團注射或連續灌輸)，可以以安瓿瓶中的單位劑量形式、預填充注射器、小容量灌輸或者在添加有防腐劑的多劑量容器中提供。組合物可以採用這些形式，作為油或水媒介中的懸浮液、溶液或乳劑，例如聚乙二醇水溶液中的溶液。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)、可注射有機酯(如，油酸乙酯)，可以包含製備性試劑如防腐、潤溼、乳化或懸浮、穩定和/或分散劑。可選地，活性成分可以為粉末形式，通過消毒固體的無菌分離或由溶液凍幹而獲得，在使用前用適當的媒介如消毒的無熱原水配製。必要時應適當緩衝水溶液，首先用足夠的鹽水或葡萄糖等張液體稀釋劑。水溶液尤其適於靜脈、肌肉、皮下和腹腔施用。所使用的無菌水介質可以很容易地利用本領域熟練技術人員所熟知的標準技術獲得。
生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽的溶液，(以及例如抗原性表位和蛋白酶抑制劑)可以在水或鹽中製備，任選地與非毒性表面活性劑混合。用於靜脈內或動脈內施用的組合物可以包括無菌水溶液，其也可以包含緩衝液、脂質體、稀釋劑和其它適合的添加劑。
可用於腸胃外組合物的油包括石油(petroleum)、動物、植物或合成油。可用於這些組合物的油的特定例子包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、穀物油、橄欖油、蠟油和礦物油。用於腸胃外組合物的合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯為適合的脂肪酸酯的例子。
用於腸胃外組合物的適合的皂類包括鹼金屬脂肪酸、銨、三乙醇胺鹽，適合的去垢劑包括(a)陽離子去垢劑例如二甲基二烷基銨滷化物、和烷基吡啶滷化物；(b)陰離子去垢劑如烷基、芳基和石蠟磺酸鹽，烷基、石蠟、醚和甘油單酸酯硫酸鹽，和磺基琥珀酸鹽，(c)非離子去垢劑如脂肪酸胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇醯胺，聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)兩性去垢劑如烷基-β-氨基丙酸酯，2-烷基-咪唑啉季銨鹽，和(e)其混合物。
在溶液中，腸胃外組合物典型地將包含以重量計約0.5至約25％的活性成分。可以使用防腐劑和緩衝液。為了最小化或避免注射位置的刺激，這樣的組合物可以包含一種或多種具有約12至約17的親水-親脂平衡(HLB)的非離子表面活性劑。典型地，這些組合物中的表面活性劑的量以重量計為約5至約l5％。適當的表面活性劑包括聚乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，例如山梨糖醇單油酸酯和具有疏水基礎的高分子量乙烯氧加合物，其通過丙烯氧與丙二醇的濃縮而形成。可以將腸胃外組合物提供於單位劑量或多劑量封口容器中，例如安瓿和小瓶，可以儲藏在冷凍乾燥(凍幹)條件下，只需在馬上要使用前添加無菌液體賦形劑，例如水，以用於注射。臨時的注射液和懸浮液可以由前述的無菌粉末、顆粒和藥片之類製備。
適於注射或灌輸的藥物劑量形式可以包括包含活性成分的無菌水溶液或者分散劑，其封裝於脂質體中，適合於施用。在所有情況下，在生產和儲藏條件下最終的劑量形式必須是無菌的、流動性的、和穩定的。
可以通過將所需量的適當溶劑中的生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受鹽與以上列舉的各種其它成分混合，需要的話隨後進行過濾消毒，來製備消毒的可注射溶液。
局部施用組合物也可以局部遞送本發明的化合物。局部施用區域包括皮膚表面，還有直腸、鼻、口腔和咽喉的黏膜組織。通過皮膚和黏膜局部施用的組合物不應引起刺激徵兆，例如水腫或發紅。
局部組合物可以包括適於局部施用的藥學上可接受的載體。這樣，所述組合物可以為例如懸浮液、溶液、藥膏、洗液、霜、泡沫、氣溶膠、噴劑、栓劑、植入物、吸入劑、藥片、膠囊、乾粉、糖漿、香膏(balm)或含片等形式。製備這樣的組合物的方法在製藥工業上是熟知的。
可以將本發明的化合物配製為藥膏、霜或洗液、或者透皮貼片用於表皮的局部施用。例如可以用水或油基料加上適當的增稠劑和/或膠凝劑配製藥膏和霜。可以用水或油基料配製洗液，通常會包含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或者顏色試劑。適於口腔內局部施用的組合物包括在香味基料中含有活性試劑的含片，香味基料通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠；在惰性基料如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中含有活性成分的錠劑；在適合的液體載體中含有活性成分的漱口水。
根據本發明的霜、藥膏或糊為含有活性成分的外用半固體組合物。其可以通過在適合的機械協助下，將分散良好的或粉末形式的活性成分單獨或者以水或非水流體中的溶液或懸浮液形式與油脂或非油脂基料混合來製得。所述基料可以包含碳氫化合物如硬、軟或流體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；粘液；天然來源的油如杏仁、穀物、花生、蓖麻或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如硬脂酸或油酸與醇如丙二醇或大粒凝膠的混合。組合物可以與任何適合的表面活性試劑劑如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑如山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物混合。也可以包括懸浮試劑如天然膠、纖維素衍生物或無機物質如矽烷矽石，和其它成分如羊毛脂矽石。
根據本發明的洗液包括適合用於皮膚或眼睛的那些洗液。眼睛洗液可以包含無菌水溶液，其可選含有殺菌劑，可以用類似製備滴液的方法製備。用於皮膚的洗液或擦劑可以包括加速乾燥以及使皮膚涼爽的試劑，例如酒精或丙酮，和/或潮溼劑如甘油或油如蓖麻油或花生油。
可以經皮膚施用此處描述的藥物製劑-化學修飾劑複合物。經皮膚施用典型地涉及藥物通過皮膚進入患者的系統循環的藥物製劑的遞送。皮膚位置包括經皮膚施用藥物的解剖學區域，包括前臂、腹部、胸部、背部、臀部、乳突區等類似位置。
通過將所述複合物源與患者的皮膚接觸較長時間來完成經皮膚的遞送。透皮貼片具有提供受控的向身體遞送藥物製劑-化學修飾劑複合物的額外優勢。參見Transdermal Drug DeliveryDevelopmental Issues and ResearchInitiatives，Hadgraft和Guy(eds.)，Marcel Dekker，Inc.，(1989)；Controlled DrugDeliveryFundamentals and Applications，Robinson和Lee(eds.)，MarcelDekker Inc.，(1987)；以及Transdermal Delivery of Drugs，Vols.1-3，Kydonieus和Berner(eds.)，CRC Press，(1987)。可以通過溶解、分散、或者將藥物製劑-化學修飾劑複合物加至適當的介質，如彈性基質材料中來製備這樣的劑量形式。也可以使用吸收增強劑增加化合物跨皮膚的流量。可以通過提供速率控制膜或者通過將化合物分散於多聚體基質或膠中來控制此流量的速率。
可以發現許多類型的透皮貼皮將用於此處所述的方法中。例如，可以由支持材料和丙烯酸酯粘合劑製備簡單的粘性貼片。將藥物製劑-化學修飾劑複合物和任何的增強劑配製成粘性澆鑄溶液，並使之徹底混合。將溶液直接澆鑄於支持材料上，在烤箱中蒸發澆鑄溶劑，留下粘性膜。可以附著上釋放襯墊來完成系統。
可選地，可以使用聚氨酯基質貼片來遞送藥物製劑-化學修飾劑複合物。此貼片的層包含支持材料、聚氨酯藥物/增強劑基質、膜、粘合劑和釋放襯墊。通過室溫加工聚氨酯預聚物來製備聚氨酯基質。向預聚物添加水、酒精和複合物，形成有些粘的牢固的彈性體，其可以單獨直接澆鑄支持材料。
本發明的另一實施方案將採用水凝膠基質貼片。典型地，水凝膠基質將包含酒精、水、藥物和幾種親水性多聚體。可以將此水凝膠基質加至透皮貼片的支持材料和粘性層之間。
也會發現液體蓄水貼片用於此處描述的方法中。此貼片包含非滲透或半滲透的可熱封支持材料、可熱封膜、丙烯酸酯為基礎的壓力敏感性皮膚粘合劑、和矽化釋放襯墊。將支持材料熱封至膜上形成蓄水部分，然後可以用複合體、增強劑、凝膠化試劑和其它賦形劑的溶液填充蓄水部分。
除了將凝膠化的藥物製劑-化學修飾劑溶液局限於薄泡沫層，典型地聚氨酯中之外，泡沫基質貼片在設計和成分上與液體蓄水系統類似。此泡沫層處於支持材料和膜之間，膜被熱封於貼片的外圍。
對於被動遞送系統，釋放速率典型地由位於蓄水部分和皮膚之間的膜所控制，通過從整體裝置的擴散或者通過皮膚自身作為遞送系統中的速率控制屏障來完成。參見U.S.Pat.Nos.4,816,258；4,927,408；4,904,475；4,588,580,4,788,062；或類似文獻。藥物遞送速率將部分地依賴於膜的性質。例如藥物在體內通過膜的遞送速率通常高於通過皮膚屏障的遞送速率。將複合物從裝置遞送至膜的速率通過使用限速膜來控制最為方便，限速膜位於蓄水部分和皮膚之間。假設皮膚足以讓複合體透過(例如，通過皮膚的吸收大於通過膜的通過率)，將使用膜來控制給予患者的劑量速率。
可以以所需的滲透性程度、複合體的性質、和涉及構建裝置的機械方面的考慮為基礎來選擇適合的可滲透膜材料。例示性的可滲透膜材料包括種類廣泛的天然和合成多聚體，如聚二甲基矽氧烷(矽樹脂橡膠)、乙烯乙烯基醋酸酯共聚物(ethylenevinylacetate copolymer，EVA)、聚氨酯、聚氨酯聚醚(polyurethane-polyether copolymers)、聚乙烯、聚醯胺、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、纖維素材料、例如，三乙酸纖維素和硝酸/醋酸纖維素，和水凝膠，例如，2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
依賴於所需裝置的特徵，裝置中可以包含其它項目，例如治療產品中的其它傳統組分。例如，根據本發明的組合物也可以包括一種或多種防腐劑或殺菌劑，如甲基羥基苯甲酸乙酯、丙基羥基苯甲酸乙酯、氯甲酚、苯扎氯銨(benzalkonium chlorides)及類似物質。這些藥物組合物也可以包含其它的活性成分如抗菌劑，特別是抗生素、麻醉劑、止痛劑和止癢劑。
作為栓劑施用的組合物本發明的化合物可以配製為栓劑施用。低熔點蠟，例如首先將脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔化，並通過如攪拌均勻地分散活性成分。然後將熔化的均質混合物注入尺寸方便的模子中，使之冷卻，凝固。
可以將活性化合物配製成例如含約0.5％至約50％本發明的化合物的栓劑，在聚乙二醇(PEG)載體(如，PEG 1000[96％]和PEG 4000[4％])中處理。
製劑在優選方面，本發明預期藥物組合物將用於實施此處所述的治療方法。本發明的藥物組合物包含生理學上可耐受的載體以及至少一種促分泌素如此處所述的生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物，溶解或分散於其中作為活性成分。在優選的實施方案中，當施用於人類個體以用於治療目的時，所述的藥物組合物不是免疫原性的，除非其目的是為了誘導免疫反應。
一個方面，本發明涉及包含至少一種如以上式I所定義的促分泌素例如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物的藥物組合物。在優選實施方案中，所述藥物組合物包含至少兩種不同的如以上所定義的生長素釋放肽樣化合物以增強治療效果。差異可以是例如具有以上所討論的不同醯化的化合物。
如此處所使用的，術語「藥學上可接受的」、「生理學上可耐受的」及其語法上的不同形式，當其指組合物、載體、稀釋劑和藥劑時可互換使用，表明這些材料能夠施用到或施用於人而不產生例如噁心、眩暈、反胃等類似的不希望的生理學效應。
包含溶解或分散於其中的活性成分的藥理學組合物的製備是本領域所容易理解的。典型地，將這樣的組合物製備為液體溶液或懸浮液、水性或非水性形式的無菌注射劑，然而也可以製備成使用前適合於在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式。也可以將製品乳化。
可以將活性成分與賦形劑混合在一起，所述賦形劑是藥學上可接受的，能夠與所述的活性成分兼容，並且用量適合於用於此處所述的治療方法中。適合的賦形劑為例如水、鹽、右旋糖、甘油、乙醇等類似物質及其組合。此外，如果需要的話，所述組合物可以包含少量的輔助性物質例如潤溼劑或乳化劑，pH緩衝劑等類似物質，其增強活性成分的效力。優選所述製劑具有3.5-8範圍內的pH，例如在4.5-7.5範圍內，例如在5.5-7範圍內，例如在6-7.5範圍內，最優選約7.3。然而，如本領域熟練技術人員所理解的，pH的範圍可以根據所治療的個體和施用方法來調整。例如，某些促分泌素如生長素釋放肽和生長素釋放肽同系物，在較低的pH下容易穩定化，因此，在本發明的另一優選實施方案中，所述製劑具有3.5-7範圍內的pH，例如4-6，例如5-6，例如5.3-5.7，例如5.5。
本發明的藥物組合物中可以包括所述化合物的藥學上可接受鹽。這些鹽為在用於製藥用途時可接受的鹽。由此，意味著這些鹽在應用中或用於治療疾病時將保留母體化合物的生物學活性，不會具有不想要的或有害的影響。
藥學上可接受的鹽以標準的方法製備。如果母體化合物為鹼，用適當溶劑中的過量的有機或無機酸處理。如果母體化合物是酸，用適當溶劑中的無機或有機鹼處理。
可以與藥學上可接受的載體或稀釋劑即時、同時或一起，以其鹼金屬或鹼土金屬鹽的形式施用有效量的本發明的化合物，特別地或優選地以其藥物組合物的形式施用，無論是通過例如口服、直腸途徑還是通過腸胃外(包括皮下)途徑施用。
用於本發明的藥物組合物的藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括例如衍生於無機酸如鹽酸、溴化氫、磷酸、偏磷酸、硝酸、硫酸，和有機酸例如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸(fumaric acid)、苯甲酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、和芳基磺酸的鹽。
其它適合的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽(與多肽的游離氨基所形成)。鹽的其它例子包括藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適合的無機酸的代表性例子包括鹽酸、溴化氫、碘化氫、磷酸、硫酸和硝酸等類似的酸。適合的有機酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、羥基乙酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)，葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、對氨基苯甲酸、穀氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等類似的酸。更多的藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的例子包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列舉的藥學上可接受的鹽，此處將其一併作為參考。金屬鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽和類似的金屬鹽。
銨鹽和烷基化銨鹽的例子包括銨、甲銨、二甲銨、三甲銨、乙銨、羥乙銨、二乙銨、丁銨(butylammonium)和四甲銨(tetramethylammonium)鹽等類似的鹽。
與游離羧基形成的鹽也可以衍生於無機鹼如鈉、鉀、銨、鈣或者鐵氫氧化物，以及衍生於如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因(procaine)以及類似的有機鹼。
在本發明的上下文中，化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的任何的氫氧化物(水合形式)都包括在化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的範圍內。
腸胃外施用時，可以使用本發明的化合物溶解於無菌水溶液、水合丙二醇或芝麻油或花生油中所得的溶液。需要的話，這樣的溶液應適當地緩衝，首先用足夠的鹽或葡萄糖等張液體稀釋液。水溶液尤其適合於靜脈、肌肉、皮下和腹腔施用。所使用的無菌水介質均可很容易地由本領域普通技術人員已知的標準方法獲得。
液體組合物還可以包含除水之外的其它液相，或包含不含水的液相。這樣的額外液相的例子為甘油、植物油如棉籽油、有機酯如油酸乙酯、以及水-油乳劑。
適合的藥學載體包括惰性固體稀釋物或填充物，無菌水溶液和各種有機溶劑。固態載體的例子為乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、環式糊精、滑石粉、食用膠、瓊脂、膠質、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素的低級烷醚。液態載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。經鼻施用的氣溶膠或吸入製劑可以製備為例如鹽溶液，使用苯甲醇或其它適合的防腐劑、吸收促進劑以增加生物可用性，使用碳氟化合物，和/或使用其它的增溶或分散試劑。
然後，通過將本發明的化合物與藥學上可接受的載體結合而形成的藥物組合物可以很容易地以適合於所公開的施用途徑的各種劑量形式施用。可以通過製藥領域已知的方法方便地以單位劑量形式提供所述製劑。
在本發明的優選實施方案中，所述製劑包含凍乾物形式的促分泌素或其鹽，所述製劑進一步包含溶劑，所述的凍乾物和所述的溶劑在施用前處於分開的間格中。
在另一實施方案中，所述製劑為促分泌素或其鹽的溶液。
在兩個實施方案中，所述溶劑可以是任何適合的溶劑，例如此處所述的，優選溶劑為鹽水。
本發明還涉及製備包含本發明化合物的藥劑或藥物組合物的方法，包括將如上述式I所定義的至少一種生長素釋放肽樣化合物與生理學上可接受的載體混合。
另一個方面，本發明涉及包含作為活性成分的如以上式I所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
因此，所述製劑可以進一步包括上述的轉運分子。
聯合治療在本發明的另一個方面，可以將本發明的化合物與更多的藥理學活性物質或治療方法或其它的藥理學活性材料組合施用，此處短語與另一(些)物質和/或治療方法「組合(in combination)」意思是在用促分泌素治療個體之前、期間(包括同時)和/或之後將所述的另一(些)物質和/或治療方法施用於個體來進行治療。在此處所述的所有組合治療的案例中，可以以部件式試劑盒系統的方式組合，其中組合的活性物質可以用於同時，順序或分開施用。在所有案例中，優選此處提到的任何藥劑均以藥學上有效量施用，例如包括施用足以顯示出對患者有意義的益處的藥劑或藥物組合物或方法的每種有效成分的總量。
在下面的部分，用於本發明的優選實施方案中的組合治療分組如下1)其中均為調節食慾的藥劑或者以其它方式用於治療惡病質的活性成分的組合
2)促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物與對治療疾病有活性的成分或療法的組合，所述疾病由促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物所治療的疾病或病症所導致或與其相關。
3)促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物與抵抗相關症狀的活性成分或治療的組合，所述的相關症狀是與促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物所治療的疾病或病症相關的症狀。
當然，上述幾個組的組合也在本發明的範圍之內。
其中均為調節食慾的藥劑或者以其它方式用於治療惡病質和/或脂肪代謝障礙的活性成分的組合。
根據本發明的促分泌素可以與其它調節食慾的藥劑組合施用，其它調節食慾的藥劑包括多於一種類型的生長激素促分泌素，例如另一種生長素釋放肽樣化合物，如包含此處所述的由式I所定義的結構的生長素釋放肽樣化合物。其它適於與另一種促分泌素化合物組合施用的促分泌素為此處所述的任何的促分泌素化合物。在本發明的一個優選實施方案中，野生型生長素釋放肽(最優選人野生型生長素釋放肽)與不同的生長素釋放肽樣化合物組合施用，預期該組合將增強和/或延長促分泌素對生長素釋放肽受體的作用。在本發明的另一個優選實施方案中，非野生型的生長素釋放肽與不同的非野生型生長素釋放肽樣化合物組合施用-再次預期該組合將增強和/或延長促分泌素對生長素釋放肽受體的作用。以類似的方法，可以將幾種不同的促分泌素對個體施用以增強對生長素釋放肽受體的功效-例如大於2種不同的促分泌素類型，例如3種，例如4種，例如5種，例如6種，例如7種，例如大於8種不同的促分泌素類型。也可以將根據本發明的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物與藥學上有效量的生長激素包括hGH組合施用。
在本發明的一個優選實施方案中，可以將促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物IGF-1，IGFBP-3，或ALS，優選與IGF-1組合施用。該組合治療背後的基本原理是提高IGF-1，IGFBP-3，和/或ALS的水平，發現其水平在惡病質個體中較低。
在本發明的又一實施方案中，可以將促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物與已知的刺激食慾的化合物組合施用，這些化合物為例如黑素皮質素受體拮抗劑、神經肽Y受體激動劑包括神經肽Y受體個體亞型選擇性激動劑、瘦素或瘦素受體激動劑、大麻鹼(cannabinoids)包括大麻和大麻衍生物、抗精神病藥(antipsychotics)、特別是非典型的抗精神病藥如舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpirid)、氯噻平(Clozapine)、利培酮(Risperidone)、奎硫平(quetiapin)、氨磺必利(amisulpride)、Ziprasidon、和奧氮平(Olanzapine)。
促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物與對治療疾病有活性的成分或療法的組合，所述疾病由促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物所治療的疾病或病症所導致或與其相關。
尤其是涉及癌症惡病質時，促分泌素如生長素釋放肽樣化合物的施用可以與任何的抗癌治療組合使用，包括抗腫瘤化學治療、放射治療和手術治療。尤其是與化學治療和放射治療組合使用。這樣，在一個實施方案中，本發明涉及包含實施有效量的放射治療和施用有效量的根據本發明的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物以治療癌症的方法。用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物的治療可以在放療開始之前開始。其可以在放療期間連續施用或者在例如放療間期間隔施用。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含施用有效量的抗腫瘤化學治療和有效量的根據本發明的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物來治療癌症的方法。用促分泌素如生長素釋放肽樣化合物的治療可以在化學治療開始之前開始。其可以在化療期間連續施用或者在例如化療間期間隔施用。
另外，所述組合治療可以將促分泌素如生長素釋放肽樣化合物和抗腫瘤化學治療劑共配製成聯合製劑(co-formulations)。
根據本發明的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物也可以與藥學上有效量的糖皮質激素類固醇和促動力(prokinetic)治療以及其它癌症療法中的治療組合施用。如此，在本發明的另一優選實施方案中，根據本發明的促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物(s)與藥學上有效量的一種或多種下述的藥物組合施用妊娠前藥物，如甲地孕酮(megastrol)和/或賽庚啶(cyproheptadine)(和/或其它的5-HT受體拮抗劑)，和/或支鏈胺基酸，和/或oxandralin和/或抗-TNF-α試劑，例如英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、或阿達木單抗(Adalimumab)和/或睪丸素(Testosterone)和/或包含免疫營養(immunonutrition)、抗氧化劑和COX-2抑制劑的「雞尾酒」和/或大麻鹼，和/或二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)和/或褪黑素(melatonin)和/或thalidomide和/或β2腎上腺素藥物；最優選用於惡病質如癌症惡病質的治療。
在另外一個實施方案中，促分泌素如生長素釋放肽樣化合物與抗炎化合物，優選NSAID，如吲哚美辛(Indomethacin)，和COX1抑制劑COX2抑制劑，和/或抗-TNF-α化合物如英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab)組合施用。另一組合可以是與促紅細胞生成素(erythropoietin)/EPO的組合。另一組合可以是與血管收縮素II減弱試劑，如Vitor的組合。另一組合可以是與選擇性雄激素受體調控劑的組合。另一組合可以是與一種或多種瘦素、腎素-血管收縮素系統的激動劑、阿片樣受體激動劑或者過氧化物酶體增殖激活受體γ激動劑的組合。
在涉及脂肪代謝障礙的治療方面，本發明在另一實施方案中涉及促分泌素如生長素釋放肽，更優選生長素釋放肽樣化合物與脂肪代謝障礙治療例如此處所述的適於治療脂肪代謝障礙綜合症的一種或多種治療或化合物組合施用的治療。
這樣，在本發明的方法中，其它可以與所述的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物組合施用的藥理學活性物質包括a)瘦素瘦素已經顯示出具有針對與脂肪代謝障礙相關的代謝異常的正面影響。已經證實該治療對患有低瘦素血漿水平和具有正常水平的那些患者均是有益的。
b)過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR-γ)激動劑在幾個研究中，已經顯示PPAR-γ對脂肪細胞代謝和代謝綜合症來講是重要的，提示PPAR-γ激動劑會減輕脂肪代謝障礙的症狀。
c)腎素-血管收縮素系統的激動劑已經顯示用HAART治療增強了ACE在T-細胞中的活性，這意味著腎素-血管收縮素系統的激動劑可以改善HAART誘導的脂肪代謝障礙。
d)阿片樣受體拮抗劑已經顯示阿片樣受體拮抗劑如納洛酮(Naloxone)和納曲酮(naltrexone)延長從蛋白酶抑制劑治療到發展出首次脂肪代謝障礙症狀的時間。
e)脫醯生長素釋放肽發現生長素釋放肽與脫醯生長素釋放肽的組合減小胰島素抗性，胰島素抗性為脂肪代謝障礙的重要特徵。
f)Adiponectin和抗糖尿病治療，抗糖尿病治療包括其它用於治療和/或預防胰島素抗性和病理生理學機制為胰島素抗性的疾病的化合物。
g)已報導用rhGH治療使『水牛肚』，身體脂肪尺寸減小，並在少數患者中使身體變瘦。然而，脂肪損失和脂質異常沒有改善，血糖控制惡化。用hGH治療的綜合症的例子包括HIV、AIDS和癌症。不受理論的束縛，相信用生長素釋放肽或其類似物治療將會保持和/或增加用hGH治療的患者的身體脂肪，因此有效地抵消或至少減少由hGH引起的脂肪代謝障礙。因此，在一個優選的實施方案中，本發明涉及在感染HIV或AIDS和/或癌症惡病質的個體中，與生長激素組合使用生長素釋放肽或其類似物。所述用生長素釋放肽或其類似物的治療可以在個體用生長激素治療之前、期間和/或之後進行。所述的生長激素優選hGH。
h)用上述1)下面所述的不同促分泌素的組合進行治療。
促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物與抵抗相關症狀的活性成分或治療的組合，所述的相關症狀是與促分泌素如生長素釋放肽或生長素釋放肽樣化合物所治療的疾病或病症相關的症狀。
本發明進一步涉及組合治療，其中，組合中的一種成分用於治療患惡病質的個體所患的症狀或病症。因此，包括施用根據本發明的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物的用途或組合治療也可以包括與下述的一種或多種的組合治療a)臨床抑鬱的預防和/或緩解和/或治療，其中組合治療進一步包含施用抗抑鬱劑、其前藥、或所述抗抑鬱劑或所述前藥的藥學上可接受鹽。在上述的組合治療中，所述抗抑鬱劑優選為去甲腎上腺素(norepinephrine)再攝取抑制劑(NERI)、選擇性血清素(serotonin)再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、NERI/SSRI組合、或者非典型的抗抑鬱劑、所述抗抑鬱劑的前藥或所述抗抑鬱劑或其前藥的藥學上可接受鹽。
一種優選的抗抑鬱劑是選擇性血清素(serotonin)再攝取抑制劑(SSRI)、其前藥或所述的SSRI或其前藥的藥學上可接受鹽。SSRI優選西酞普蘭(citalopram)、依地普侖(escitalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、吲達品(indalpine)、茚洛秦(indeloxazine)、米那普侖(milnacipran)、帕羅西汀(Paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)或齊美定(zimeldine)，所述SSRI的前藥或所述SSRI或其前藥的藥學上可接受鹽。其中的西酞普蘭和依地普侖，其前藥或其藥學上可接受鹽在根據本發明的組合治療的特定實施方案中是優選的。
b)嘔吐症狀包括反胃和嘔吐的預防和/或緩解和/或治療，其中組合治療進一步包含施用止吐藥，其前藥，或所述止吐藥或其前藥的藥學上可接受鹽。用於根據本發明的組合治療中的優選止吐藥包括鹽酸美其敏(meclizine)、普魯氯嗪(prochlorperazine)、普魯米近(promethazine)、鹽酸曲美苄胺(trimethobenzamide)和鹽酸昂丹司瓊(ondansetron)。
尤其是嘔吐可能由癌症所引起，或者起因於抗癌治療或者起因於這樣的癌症疾病。
c)精神病症狀的預防和/或緩解和/或治療，其中組合治療進一步包含施用抗精神病藥、其前藥或所述抗精神病藥或其前藥的藥學上可接受鹽。用於根據本發明的組合治療的優選抗精神病藥包括氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯噻平、洛沙平(loxapine)、鹽酸嗎茚酮(molindone)、替沃塞噸(thiothixene)、奧氮平、齊拉西酮(ziprasidone)、鹽酸齊拉西酮、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、奮乃靜(perphenazine)、鹽酸三氟拉嗪(trifluoperazine)和利培酮。
d)焦慮的預防和/或緩解和/或治療，其中組合治療進一步包含施用抗焦慮藥、其前藥或所述抗焦慮藥或其前藥的藥學上可接受鹽。用於根據本發明的組合治療的優選抗焦慮藥包括阿普唑侖(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、蘿拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、鹽酸氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、鹽酸丁螺環酮(buspirone)、鹽酸多塞平(doxepin)、雙羥萘酸羥嗪(hydroxyzine pamoate)和氯硝西泮(clonazepam)。
醫藥包裝產品本發明的化合物可以以單一劑量或多劑量的形式單獨施用或者與藥學上可接受的載體或賦形劑組合施用。可以方便地通過本領域普通技術人員已知的方法以單位劑量形式提供製劑。
優選以試劑盒的方式提供根據本發明的化合物。這樣的試劑盒典型地包含用於施用的劑量形式的活性化合物。劑量形式包含足夠量的活性化合物，從而在一天或更多天的過程中施用於對象時能夠獲得所需的效果，優選在一天的至少一餐前施用，更優選在每個主餐前，例如一天三次。
這樣，優選醫藥包裝製品包含相應於有關劑量方案的劑量單位量。相應地，在一個實施方案中，所述醫藥包裝製品包含含有如上定義的化合物或其藥學上可接受鹽和藥學上可接受載體、媒介和/或賦形劑的藥物組合物，所述的包裝具有7至21個劑量單位，或其綜合，因此具有施用一周或數周的劑量單位。
在一個實施方案中，所述醫藥包裝製品用於在一周中每天施用一次，包含7個劑量單位，在另一實施方案中，所述醫藥包裝製品用於每天施用兩次，包含14個劑量單位。在又一更優選的實施方案中，所述醫藥包裝製品用於每天施用三次，包含21個劑量單位。
所述劑量單位如以上所定義的，例如劑量單位優選包含相當於0.3μg到600mg生長素釋放肽的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，例如相當於2.0μg至200mg生長素釋放肽，例如相當於5.0μg至100mg生長素釋放肽，例如相當於10μg至50mg生長素釋放肽，例如相當於10μg至5mg生長素釋放肽，例如相當於l0μg至1.0mg生長素釋放肽。
所述醫藥包裝製品可以為用於腸胃外尤其是皮下施用的任何適合的形式。在優選實施方案中，所述包裝為藥筒形式，例如用於注射筆的藥筒，所述注射筆為例如胰島素治療中已知的注射筆。
當所述醫藥包裝製品包含多於一個劑量單位時，優選為所述醫藥包裝製品提供將每次施用調整為只有一個劑量單位的機械裝置。
優選地，試劑盒含有指導使用所述劑量形式以獲得所需的效果以及在特定時期服用劑量形式的量的說明。相應地，在一個實施方案中，所述醫藥包裝製品包含施用藥物組合物的說明。尤其是所述說明可以包括涉及在進餐期間或者優選餐前至多45分鐘，例如餐前至多30分鐘，例如餐前至多25分鐘，例如餐前至多20分鐘，例如餐前至多15分鐘，例如餐前至多10分鐘，例如餐前至多5分鐘施用所述的藥物組合物的說明。
監測生長素釋放肽和/或生長素釋放肽樣化合物治療效果的方法另一方面，本發明涉及監測施用本發明的促分泌素如生長素釋放肽樣化合物的效果的方法，在本發明的方法中，包含測量一種或多種標記，尤其是選自IGF-I、IGFBP-3、ALS(酸標記的)、甲狀腺素、性激素，和白蛋白的標記，更優選選自IGF-I、IGFBP-3、ALS(酸標記的)，更優選IGF-1。這些標記在惡病質患者體內含量均較低，預期在用生長素釋放肽治療後將升高。因此本發明涉及監測用本文所述的促分泌素對個體進行任何治療的效果的方法，所述的方法包含測量所述個體下述一種或多種標記的血液水平(i)IGF-1和/或(ii)IGFBP-3和/或(iii)ALS和/或(iv)一種或多種甲狀腺素和/或(v)一種或多種性激素和/或(vi)白蛋白或者，更優選地，一種或多種(i)IGF-1和/或(ii)IGFBP-3和/或(iii)ALS。
測量物質的個體血液水平的方法是本領域熟知的。作為例子，可以通過例如Western印跡法或者通過酶聯測試(ELISA)檢驗分離的血液樣品。
附圖詳述

圖1A-DA)給小鼠皮下注射(箭頭)12和24nmol的生長素釋放肽增加了血漿生長素釋放肽濃度(每個組中n＝6)。
B)注射12nmol的生長素釋放肽6小時後血漿生長素釋放肽仍然是升高的。
C)受12nmol生長素釋放肽的影響，活性(辛醯化的)生長素釋放肽的血漿濃度大幅提高，且D)注射6h後仍然保持高濃度。平均值+/-S.E.M(n＝4)。
圖2假手術或胃切除術8周後每天施用或不施用生長素釋放肽(12nmolsc)的小鼠體內的生長素釋放肽濃度。胃切除術降低了血漿生長素釋放肽濃度。注射生長素釋放肽後16-18h後血漿生長素釋放肽濃度提高。平均值+/-S.E.M.(n＝10)。
圖3假手術或胃切除術8周後每天施用或不施用生長素釋放肽(12nmolsc)的小鼠體內的生長素釋放肽濃度。胃切除術降低了血漿生長素釋放肽濃度。注射生長素釋放肽後16-18h後血漿生長素釋放肽濃度提高。平均值+/-S.E.M.(n＝10)。
圖4胃切除術和/或每天施用生長素釋放肽(12nmol sc)對小鼠體內脂肪儲存的影響。研究持續時間為8周。胃切除術減少了脂肪量，施用生長素釋放肽使脂肪儲存正常化。施用生長素釋放肽增加了接受假手術的大鼠的脂肪量。平均值+/-S.E.M.(n＝10-12)。
圖5接受假手術或胃切除術的每天施用或不施用生長素釋放肽(12nmol sc)的小鼠體重的減輕。胃切除術減輕了瘦體重(lean body mass)，施用生長素釋放肽使該效應反轉。在接受鹽或生長素釋放肽的兩組假手術的小鼠之間其瘦體重沒有差異。*p＜0.05，**p＜0.01。平均值+/-S.E.M.(n＝10-12)。
圖6臨床試驗的總曲線圖，所述臨床試驗用於評估在4個健康志願者和4個癌症惡病質患者中施用生長素釋放肽的急性影響。V0a和V0b代表在患者接受相關的測試或對照化合物治療期間的訪問。
圖7臨床試驗的總曲線圖，所述臨床試驗用於評估給患癌症惡病質的患者施用低劑量或高劑量生長素釋放肽的長期影響。
圖8用於實施例11所述的臨床試驗中的評估患者症狀的患者評價表。
圖9A-C顯示不同的生長素釋放肽製劑在大鼠體內的藥代動力學的附圖(參見實施例9和10中的描述)。
圖10研究生長素釋放肽製劑藥代動力學的動物研究的總結(參見實施例9和10中的進一步描述)。
圖11顯示皮下施用生長素釋放肽對生長激素水平影響的曲線圖。這些結果顯示生長激素水平明顯升高超過5倍。
實施例實施例1競爭性結合實驗轉染一天後將轉染的COS-7細胞轉移到培養板上，使密度為每孔1×105個細胞/每孔，目的是達到5-8％的放射性配體結合率。轉染兩天後，在4？下用25pM的125I-生長素釋放肽(Amersham，Little Chalfont，UK)進行3個小時的競爭性結合實驗。結合測試在補充有1mM的CaCl2，5mM的MgCl2和0.1％(w/v)的牛血清白蛋白，40mg桿菌肽/ml的pH7.4，0.5ml的50mMHepes緩衝液中進行。在存在1微摩爾未標記生長素釋放肽的情況下測定非特異性結合。將細胞在0.5ml的冰冷緩衝液中洗兩次，再加入0.5-1ml的裂解緩衝液(8M脲，2％NP40溶解於3M醋酸中)，然後計算結合放射活性。重複測定一次。最初實驗表明在這些條件下用放射性配體達到穩態結合。
實施例2生長素釋放肽樣化合物的合成生產胺基酸衍生物和合成試劑可由商業來源獲得。可以用Perkin Elmer生產的Applied Biosystem 433A合成儀延伸肽鏈，用Boc或Fmoc方法構建被保護的多肽衍生物樹脂。在對甲基苯酚存在的下用無水氟化氫(HF)對由Boc方法得到的保護肽樹脂脫保護，從而釋放多肽，然後將其純化。用三氟醋酸(TFA)或含有多種淨化劑稀釋的TFA對由Fmoc方法得到的保護肽樹脂脫保護，純化釋放的多肽。在C4或C18柱上的反相HPLC中純化。可以用反相HPLC確定純化產物的純度，可以通過胺基酸成分分析和質譜分析確定其結構。
可以通過傳統的肽合成方法生產本發明的多肽。特別地，醯化或烷基化肽的合成舉例如下。進一步，人源生長素釋放肽(此後可以將其簡稱為hGhrrlin)或大鼠源生長素釋放肽(此後可以將其簡稱為r Ghrrlin)與胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶或兩種酶相繼反應而產生如下生長素釋放肽片段19.生長素釋放肽(16-28)，20.h Ghrrlin(1-15)，21.r Ghrrlin(1-15)，23.h Ghrrin(1-11)，24.r Ghrrlin(1-11)，25.生長素釋放肽(1-10)，26.生長素釋放肽(1-9)，27.生長素釋放肽(1-8)，30.生長素釋放肽(1-4)。然後，通過分析性HPLC分離這些片段並測定其活性。可以用N-乙醯琥珀醯亞胺處理生長素釋放肽(1-10)的常見方式製備41.[N-乙醯基]-生長素釋放肽(1-10)。也可以通過使用天然材料製備人和大鼠的生長素釋放肽。
縮寫詞HMP樹脂4-羥甲基-苯氧甲基樹脂Fmoc醯胺樹脂4-(2』，4』-二甲氧苯基-Fmoc-氨甲基)苯氧乙醯胺基-乙基樹脂PAM樹脂聚乙醯胺甲基樹脂(phenylacetoamidomethyl resin)HBTU2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯TBTU2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯HOBt1-羥基苯並三唑DCC二環己基碳二亞胺DIPCI二異丙基碳二亞胺TFA三氟乙酸DIPEA二異丙基乙基胺TIPS三異丙基矽烷Fmoc芴甲氧羰基Boct-丁氧羰基Trt三苯甲基But-丁基Pmc2，2，5，7，8-五甲基苯並二氫吡喃-6-磺醯基Prl丙醯基PhPrl苯丙醯基Bzl苄基Bom；苄氧甲基Tos甲苯磺醯基Cl-Z2-氯-苄氧羰基Pis2-苯異丙基Mtt4-甲基三苯甲基DMFN，N-二甲基甲醯胺NMPN-甲基吡咯烷酮DMAP4-二甲基氨基吡啶HOSuN-羥基琥珀醯亞胺Adod2-氨基十二酸Aib2-氨基異丁酸Ape5-氨基戊酸Cha環己基丙氨酸
Dap2，3-二氨基丙酸Nal萘丙氨酸(naphtylalanine)Nle正亮氨酸可用於合成中的保護性胺基酸Fmoc法Boc-Gly，Fmoc-Gly，Fmoc-Ser(Bu)，Fmoc-Ser(Trt)，Fmoc-Glu(OBu)，Fmoc-His(Boc)，Fmoc-Gln(Trt)，Fmoc-Arg(Pmc)，Fmoc-Lys(Boc)，Fmoc-Pro，Fmoc-Leu，Fmoc-Ala，Fmoc-Val，Fmoc-Phe，Fmoc-Phe，Fmoc-Ser(n-C8H17)，Fmoc-Ser(n-C8H17)，Fmoc-Cys(n-C8H17)，Fmoc-Asp(OPis)，Fmoc-Ser(Bzl)，Fmoc-Cys(Trt)，Fmoc-Dap(Octanoyl)，Fmoc-2-Nal，Fmoc-2-Nal，Fmoc-Nle，Fmoc-Lys(Mtt)，Fmoc-Aib-OH，Fmoc-Asp(O-C7H15)Boc法Boc-Gly，Boc-Ser(Bzl)，Boc-Ser(Ac)，Boc-Ser(Prl)，Boc-Glu(OBzl)，Boc-His(Bom)，Boc-Gln，Boc-Arg(Tos)，Boc-Lys(Cl-Z)，Boc-Pro，Boc-Leu，Boc-Ala，Boc-Val，Boc-Phe，Boc-Cys(n-C8H17)，Boc-Ape Boc-Ser(n-C8H17)使用的設備(a)分析性HPLC系統設備Shimadzu LC-10A系統柱YMC PROTEIN-RP(4.6mm phi×150mm)柱溫度40 DEG C洗脫在0.1％三氟醋酸中用0到50％的乙腈線性梯度洗脫20分鐘流速1ml/min檢測UV(210nm)注射體積10-100mul(b)製備性HPLC系統設備Waters 600 Multisolvent Delivery System柱YMC-Pack-ODS-A(5mum，20mm×250mm)YMC-Pack-PROTEIN-RP(5mum，C4，10mm×250mm)YMC-Pack PROTEIN-RP(5mum，C4，20mm×250mm)YMC PROTEIN-RP(4.6mm phi×150mm)
洗脫在0.1％三氟醋酸中適合的乙腈濃度的線性梯度流速10ml/min.(適於內徑為20mm的柱)，3ml/min.(適於內徑為10mm的柱)，1ml/min.(適於內徑為4.6mm的柱)檢測210nm，260nm注射10-2000mul(通過泵注射2000mul或更多)(c)質譜儀設備Finigen MAT TSQ700離子源ESI檢測離子模式陽性噴射電壓4.5kV毛細管溫度250 DEG C流動相0.2％醋酸和甲醇(1∶1)的混合物流速0.2mL/min掃描範圍m/z 300-1,500(d)胺基酸序列分析設備Perkin Elmer生產的Applied Biosystem 477A、492型測序儀(e)胺基酸成分分析設備Hitachi，Co.，Ltd生產的L-8500型胺基酸分析儀樣品除非特殊說明，將樣品於密封試管中在110 DEG C下用6M HCl水解24小時。
合成具有醯基絲氨酸的衍生物(Fmoc法，羧基端醯胺衍生物)的例子h生長素釋放肽GSS(CO-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR用20％哌嗪處理Fmoc-Arg(Pmc)-HMP-樹脂(403mg，0.25mmol，ABICo.，Ltd)20分鐘，並用HBTU/HOBt重複引入Fmoc胺基酸，接下來用哌嗪除去Fmoc，得到Fmoc-Ser(Bu)-Ser(Trt)-Phe-Leu-Ser(tBu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Val-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Lys(Boc)-Glu(OBu)-Ser(Bu)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Pro-Pro-Ala-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Pro-Arg(Pmc)-樹脂。最後用DCC/HOBt引入Boc-Gly後，用1％TFA-5％TIPS-二氯甲烷溶液(15ml)處理所得到的保護性肽樹脂(1.3g)30分鐘。過濾肽樹脂，然後用二氯甲烷(30ml)洗幾次，用5％DIEA(10ml)洗，然後再用二氯甲烷(30ml)洗。用NMP(10ml)溶脹所得的de-Trt肽樹脂(大約1.3g)，在DMAP(61.1mg，0.5mmol)存在下加入辛酸(144.2mg，1.0mmol)和DIPCI(126.6mg，1.0mmol)，使之反應8小時。過濾回收樹脂，用NMP衝洗，然後用二氯甲烷衝洗，接下來在真空中乾燥，產生約1.2g保護的肽樹脂，其中側鏈的第三個絲氨酸是辛醯化的。向此產物中加入由88％TFA-5％苯酚-2％TIPS-5％水組成的脫保護試劑(10ml)，室溫下攪拌混合物2小時。過濾去除樹脂，濃縮濾液，然後向所得殘留物中加入醚形成沉澱。過濾回收沉澱並乾燥，得到約550mg粗製肽。將200mg該產物溶解於10ml水中，加至YMC-Pack PROTEIN-RP(C4，20nm×250mm)，用0.1％三氟醋酸中0至54％乙腈線性梯度(流速10ml/min)洗脫60分鐘。收集所需級分並將其凍幹，得到約120mg所需的產物。
合成具有醯基絲氨酸的衍生物(Fmoc法，羧基端醯胺化合物)的例子生長素釋放肽(1-9)-NH2；GSS(CO-C7H15)FLSPEH-NH2用20％哌嗪處理Fmoc醯胺樹脂(403mg，0.25mmol，ABI Co.，Ltd)20分鐘，並用HBTU/HOBt重複引入Fmoc胺基酸，接下來用哌嗪除去Fmoc，得到Fmoc-Ser(Bu)-Ser(Trt)-Phe-Leu-Ser(Bu)-Pro-Glu(OBu)-His(Bo c)-樹脂。最後用DCC/HOBt引入Boc-Gly後，用1％TFA-5％TIPS-二氯甲烷溶液(10ml)處理所得到的保護性肽樹脂(約550mg)30分鐘。過濾回收肽樹脂，用二氯甲烷(30mL)衝洗幾次，再用5％的DIEA(10mL)衝洗，然後用二氯甲烷(30mL)衝洗。用NMP(10ml)溶脹所得的de-Trt肽樹脂(約750mg)，在DMAP(61.1mg，0.5mmol)存在下加入辛酸(144.2mg，1.0mmol)和DIPCI(126.6mg，1mmol)，使之反應4小時。過濾回收肽樹脂，用NMP衝洗，然後用二氯甲烷衝洗，接下來在真空中乾燥，產生約800mg保護的肽樹脂，其中側鏈的第三個絲氨酸是辛醯化的。向此產物中加入TFA(10mL)，室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾去除樹脂，然後濃縮濾液，接下來向所得殘留物中加入醚形成沉澱。過濾回收沉澱並乾燥，得到約250mg粗製肽。將約200mg該產物溶解於10ml 30％的含水乙酸中，加至YMC-PackPROTEIN-RP(C4，20nm×250mm)，用0.1％三氟醋酸中0至54％乙腈線性梯度(流速10mL/min)洗脫60分鐘。收集所需級分並將其凍幹，得到約150mg所需的產物。
合成具有醯基絲氨酸的衍生物(Boc法)的例子[Ser3(Propionyl)]-r生長素釋放肽(1-28)；
GSS(CO-CH2CH3)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR用Boc化學法由Boc-Arg(Tos)-Pam樹脂(0.75g，0.5mmol)構建被保護的大鼠生長素釋放肽樹脂(4-28)，將Boc-Ser(CO-CH2CH3)-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH和Boc-Gly-OH與一半(1.4g)樹脂縮合。然後在0 DEG C用HF和p-cresol(8.5mL∶1.5mL)的混合物處理所得的1.5g樹脂1小時，蒸發掉HF。往殘留物中加入醚，由此得到671mg的粗肽。然後將該樣品溶解於50％乙酸(AcOH)中，加至製備性柱YMC-Pack-ODS-A(5mum，20mm×250mm)，用0.1％TFA溶液中的0至95％乙腈濃度梯度以10mL/min的流速洗脫75分鐘。將包含所需產物的級分凍幹，得到約135.8mg粗肽。將一部分(0.5mg)該產物加至YMC-A-302柱(C18，4.6mm×l50mm)，以15至19％濃度梯度的乙腈以1mL/min的流速洗脫。然後重複該純化程序，合併所需級分，得到約0.41mg的所需產物。
同樣可以製備根據本發明的其它化合物。
實施例3通過隨機化的、單一中心、四個時期的交叉試驗(randomised，singlecentre，four-period cross-period trial)來研究在健康對象中以三種不同單一劑量iv施用的生長素釋放肽和sc施用的生長素釋放肽的絕對生物利用度。
目的主要的研究作為單一iv和sc劑量施用的三種不同劑量生長素釋放肽的絕對生物利用度。
次要的1)研究上升劑量的劑量線性(劑量比例)。2)研究並比較治療之間的藥效圖譜。3)評估安全性和局部耐受性。
試驗設計通過隨機化的、單一中心、不平衡區塊設計、四個時期的交叉試驗(randomised，single centre，unbalanced block design，four-period cross-over trial)來研究在健康對象中以三種不同單一劑量iv施用的生長素釋放肽和sc施用的生長素釋放肽之間的絕對生物利用度。每種施用方式均使用三個劑量低，中和高。為降低給予每個個體的給藥次數(number of dosings)並因此降低試驗長度，每個對象只接受總共6個劑量中的4個劑量，即分別iv和sc施用兩個劑量水平。所述的不平衡區塊設計(unbalanced block design)將確保所有的三劑量水平均能通過這種方式來覆蓋，儘管並非所用對象均能獲得所有劑量水平。在個體的定量給藥期間設置足夠的衝失(washout)期。
終點生長素釋放肽的藥代動力學AUC0-t，AUC，Cmax，tmax，t1/2，Cl/f，Vz/f，Cl，Vz，，t1/2，MRT藥效學GHAUC，Cmax和tmax心輸出量，飢餓評估，食物/能量攝入，樂意進食的程度，體重，能量消耗，DEXA。
安全性將在整個研究過程中通過臨床評價(身體檢查和生命跡象)，繪心電圖和實驗室試驗(血液學和臨床化學)評定安全性和局部耐受性。
試驗人群和能力計算健康男性對象，年齡18-45歲，體重指數(BMI)19-26kg/m2(兩者均包括)。
該研究的首要目的是調查以iv和sc方式施用的生長素釋放肽的絕對生物利用度。不均衡區塊設計將用於縮短試驗期時間並減少給予每個對象的給藥次數。需要統計分析每個劑量水平的絕對生物利用度以及分析劑量之間的劑量線性的對象數目，將以現有文獻資料為基礎計算。
試驗產品用於iv和sc施用的生長素釋放肽。
實施例4已通過皮下施用生長素釋放肽治療了一名已確定患癌症惡病質和厭食的患者，其對每周進行生長素釋放肽IV注射反應良好。該患者患有間皮瘤，其未顯示出對iv施用生長素釋放肽治療的不良反應。
治療每天皮下注射0.8-1.5mg/kg的生長素釋放肽兩次來治療患者，治療四周。注射在餐前進行。
評價在第1和第2天通過每次注射前後採集血樣並測量生長激素和活性及總生長素釋放肽的血漿水平來進行藥代動力學和藥效學評估。
接下來每周將對患者進行標準實驗室測驗，惡病質/厭食和生活質量文卷調查，體重，身體成分分析(DEXA掃描)和胸部X射線或胸腔CT。
結果患者具有穩定的體重和身體成分。他沒有感覺到更強烈的飢餓，但他能吃完整盤的食物，這些是他在治療前所無法完成的。
CT掃描可以證明在皮下生長素釋放肽治療期間腫瘤沒有發展。實驗室數值並沒有顯示出超出這樣的患者本身固有的變化性的實質性差異。
測量兩次皮下注射前後的血漿生長激素顯示生長激素水平明顯增長超過5倍(見圖11)，因此證明注射的生長素釋放肽是活性的，並在患者體內發揮了它的作用。
結論每天皮下注射生長素釋放肽顯示出對癌症惡病質和厭食患者的治療有顯著效果。該治療使其體重在超過4周時間保持穩定，並增強真實的飢餓和進餐能力。此外，該治療無顯著的副作用，治療期間腫瘤也沒有發展。
實施例5生長素釋放肽受體的功能測試轉染和組織培養-將COS-7細胞培養於Dulbecco’s改進Eagle’s培養基1885中，該培養基中添加有10％的胎牛血清，2mM穀氨醯胺和0.01mg/ml慶大黴素。使用如前所述添加氯喹的磷酸鈣沉澱法(Holst et al.Mol.Pharm(1998)；53；1；p166-175，「Steric hindrance mutagenesis versus alanine scan inmapping of ligand binding sites in the tachykinin NK1 receptor」)轉染細胞。可變量的DNA用於基因劑量實驗中。最大信號的cDNA的量(20μg/75cm2)是用於劑量響應曲線的量。將HEK-293細胞培養於富含葡萄糖的D-MEM，Dulbecco’s改進Eagle’s培養基31966中，培養基添加有10％的小牛胚胎血清，2mM穀氨醯胺和0.01mg/ml慶大黴素。用Lipofectamine 2000(LifeTechnologies)轉染細胞。
磷酯醯肌醇轉換(Phosphatidylinositol turnover)-轉染1天後，將COS-7細胞在1ml培養基中與5μCi的[3H]肌醇([3H]-myo-inositol)(Amersham，PT6-271)一起培養24小時，所述培養基每孔添加10％的小牛胚胎血清、2mM穀氨醯胺和0.01mg/ml慶大黴素。將細胞在添加有140mM NaCl，5mMKCl，1mM MgSO4，1mM CaCl2，10mM葡萄糖，0.05％(w/v)牛血清的20mM HEPES，pH7.4的緩衝液中洗兩次；在添加有10mM LiCl的0.5ml緩衝液中37℃培養30分鐘。37℃下，用不同濃度的肽刺激45分鐘後，用10％冰凍高氯酸提取細胞，然後在冰上培養30分鐘。在HEPES緩衝液中用KOH中和得到的上清液，如所述那樣在Bio-Rad AG 1-X8陰離子交換樹脂上純化產生的[3H]-肌醇磷酸。所述測定一式二份進行。
CRE，SRE和NF-κ-B報告因子檢測。瞬時轉染接種於96孔平板上的HEK293細胞(30000細胞/孔)。在CRE報告因子檢測情況下，用pFA2-CREB和pFR-Luc報告因子質粒(PathDetect CREB反式報告系統，Stratagene)或SRE-Luc(PathDetect SRE順式報告系統，Stratagene)和指定量的受體DNA的混合物轉染細胞。轉染之後，在整個試驗中將細胞保持在低血清中(2.5％)，用各自的細胞內信號途徑抑制劑處理。轉染一天後，用各自的配體在測試量的100μl培養基中處理細胞5小時。用PBS衝洗細胞兩次，並加入100μl螢光素酶測試試劑(LucLite，Packard)，以此結束測試。在TopCounter(TopCount NXTTM，Packard)中測定發光值5秒鐘。以相對光單位(RLU)的方式給出發光值。
MAP激酶測試在測試平板上轉染COS 7細胞(接種密度150.000細胞/孔)。轉染兩天後，將指定濃度的配體加至不含任何血清的測試平板板，37°C培養10min。通過除去培養基和冰冷PBS的兩次衝洗步驟來終止反應。在樣品緩衝液中裂解細胞，並在根據Laemmli(″Cleavage of structural proteinsduring the assembly of the head of bacteriophage T4″Nature vol 227，p680-685)的SDS/10％PAGE上分離。將蛋白轉移到硝化纖維上，用1∶5000稀釋的小鼠單克隆antiphopho-ERK1/2抗體(Santa Cruz Biotechnology)進行Western印跡分析。用1∶10000稀釋的抗ERK抗體測定總ERK蛋白。用抗小鼠辣根過氧化物酶偶聯的第二抗體探查印跡，用增強型化學發光試劑(AmershamBioscience，New Jersey，US)成像，並用光密度分析法定量。通過記錄phopho-ERK1/2相對於總ERK1/2的比例數據，依據加載的蛋白，校準ERK1/2的磷酸化。以在非刺激模擬轉染細胞中獲得的數值百分數的方式記錄結果。
實施例6皮下施用生長素釋放肽的功效通過頸部的皮下藥團注射給6+6隻鼠施用12或24nmol的生長素釋放肽(分別相應於400和800nmol kg-1)。在注射前(時間0)和注射後15，60，120，240和300分鐘採集血樣(orbital puncture(Salehi等，J Physiolo 1999；514579-591))。在20μl血漿中用放射免疫測試(RIA)測定免疫活性生長素釋放肽，其使用由醯化人生長素釋放肽(Phoenix Pharmaceuticals)產生的抗血清進行；1251標記的生長素釋放肽-28作為示蹤物，大鼠生長素釋放肽-28作為標準物。該抗血清識別辛醯化和脫辛醯化的生長素釋放肽-28，但不識別脫醯化-Gln14生長素釋放肽。血漿濃度記錄為每升大鼠生長素釋放肽-28的pmol當量。使用免疫吸收測試(ELISA)試劑盒的酶(LINCO Research，St.Charles，MO，USA)測定50μl血漿中的活性(辛醯化的)生長素釋放肽。此抗血清不識別脫辛醯化生長素釋放肽。
結果(平均值以+/-S.E.M表示)給小鼠(每組中n＝6)皮下注射(箭頭)12和24nmol生長素釋放肽提高了血漿生長素釋放肽濃度(見圖1A)；注射12nmol的生長素釋放肽6h後血漿生長素釋放肽仍然保持升高(見圖1B)。由於注射了12nmol的生長素釋放肽，小鼠中(n＝4)活性(辛醯化的)生長素釋放肽的血漿濃度大幅提高(見圖1C)；這些水平在注射6小時後仍保持高水平(見圖1D)。
實施例7皮下施用生長素釋放肽治療胃切除術個體的功效對小鼠實施胃切除術或假手術。通過切除腺胃(竇和底)來實施胃切除手術，然後將十二指腸和瘤胃末端對末端接合。胃切除術相關的死亡率為10％。在8周時間裡，對一些進行了胃切除術和假手術的小鼠每天施用皮下劑量的生長素釋放肽(12nmol)。對照施用鹽水。在起初的14天在早上(上午8-9點)注射，接下來的注射在下午(17-18pm；隨之的反應在體重增加方面沒變，因此注射的時間選擇可以改變)。8周後斷頸法殺死小鼠(最後注射16-18小時後)。收集血液，將血漿-20℃貯存用於生長素釋放肽的測定(見下面)。用雙能量X射線吸光測定法(DXA)(PIXImus，Lunar Corporation，Madison，MI，USA)分析瘦組織(lean tissue)。切割白色脂肪組織(WAT)(腸繫膜的，腹膜後-腎臟的，性腺的和腹股溝的)和肩胛內褐色脂肪組織(BAT)並稱重。
循環生長素釋放肽的測量如果沒有另外說明，在殺死的動物的血漿上測定循環生長素釋放肽(端點分析)。放射免疫測定法(RIA)測定20μl血漿中免疫活性生長素釋放肽，其使用由醯化人生長素釋放肽(PhoenixPharmaceuticals)產生的抗血清進行；125I標記的生長素釋放肽-28用作示蹤物，大鼠生長素釋放肽-28作為標準物。此抗血清同時識別辛醯化和脫辛醯化生長素釋放肽-28，但不識別脫醯化Gln14生長素釋放肽。用每升大鼠生長素釋放肽-28的pmol當量表示血漿濃度。酶聯免疫吸收測試(ELISA)試劑盒(LINCO Research，St.Charles，MO，USA)測定50μl血漿中的活性(辛醯化)生長素釋放肽。此抗血清不識別脫辛醯化生長素釋放肽。
統計分析以平均值+/-S.E.M表示數值。使用Bonferroni`s多對比檢驗，通過Student t-檢驗或單因子變異數分析(one-way analysis ofvariance)(ANOVA)分析差異。小於0.05的p值視為統計學顯著的。
結果i)生長素釋放肽水平測定假手術或胃切除術8周後每天皮下施用或不施用生長素釋放肽的小鼠的血漿生長素釋放肽濃度(12nmol sc)-見圖2。胃切除術降低了血漿生長素釋放肽濃度。注射生長素釋放肽16-18小時後血漿生長素釋放肽濃度升高。
ii)增重胃切除術降低了小鼠的體重(-15％)(見圖3)。每天皮下注射生長素釋放肽(12nmol sc)增加了胃切除小鼠的體重(8％)，但沒有增加假手術老鼠的體重。
iii)身體組分脂肪儲藏胃切除術減少了小鼠的脂肪量(-30％)。每天施用生長素釋放肽(12nmol sc)使胃切除小鼠的脂肪量恢復了正常，增加了假手術動物的脂肪量(21％)(見圖4)。
瘦體重(lean body mass)胃切除術降低了小鼠的瘦組織的量(-11％)。每天皮下施用生長素釋放肽(12nmol sc)致使胃切除小鼠的瘦肉組織量恢復正常(見圖5)。
實施例8評估患者生活質量的調查問卷的例子A)EORTC QLQ-C30我們對有關您以及您的健康信息感興趣。請回答以下問題，勾選最符合您的數字。沒有「對」或「錯」的答案。此信息將作保密處理。
一點不 較少 一般 非常1.身體負重會給您帶來問題嗎？(如拎1234很重的購物袋或手提箱)2.長時間行走會給您帶來問題嗎？ 12343.在屋外短時間行走會給您帶來問題嗎？ 12344.您是否一天的大部分時間都躺在床上或 1234者坐在椅子上？5.您吃飯，穿衣，洗刷或使用衛生間需要 1234幫助嗎？在上半周期間一點不 較少 一般 非常6.您的工作或其它的日常活動受到限制嗎？ 12347.您的業餘愛好或其它的休閒娛樂受到限制 1234嗎？8.您是否呼吸急促？ 1234
9.您是否疼痛？ 123410.您是否不得不休息？ 1234在上半周期間一點不 較少 一般 非常11.您是否失眠？123412.您是否感覺虛弱？123413.您是否沒食慾？ 123414.您是否感覺有病？123415.您是否嘔吐？123416.您是否便秘？123417.您是否腹瀉？123418.您是否疲倦？123419.您是否由於病痛而使您的日常生活受1234到幹擾？20.您是否在將注意力集中於某些事物上1234有問題(如讀報或者看電視)？21.您是否緊張？123422.您是否擔憂？1234
23.您是否易怒？ 123424.您是否感覺抑鬱？ 123425.您是否覺得記憶有問題？ 123426.您的身體狀況或者您的醫學治療是否 1234擾亂了您的家庭生活？27.您的身體狀況或者您的醫學治療是否 1234擾亂了您的社會生活或您與其他人的事業？28.您的身體狀況或者您的醫學治療是否 1234引發了您的經濟問題？關於以下問題請您在最符合您的1-7編號後面打勾。
29.您如何評價您在上半周期間內的健康狀況？1234567極差 極好30.您如何評價您在上半周期間內的生活質量？1234567極差 極好更多問題有時患者會發出以下的抱怨。請指出上半周內您這些抱怨的程度。
一點不 較少 一般 非常31.您滿意您的進食嗎？ 123432.您覺得營養充足嗎？ 1234
33.您擔憂您的體重嗎？123434.您能否正常吞咽而沒有任何問題？123435.大多數的食物吃起來都不愉快嗎？123436.您口乾嗎？123437.您一開始吃就失去食慾嗎？ 123438.您很快就覺得飽了嗎？ 123439.家人或朋友勸您多吃嗎？123440.您胃漲嗎？123441.您擔心您可能看起來太瘦嗎？123442.您曾經因為您的外表而避免與其他人 1234接觸嗎？B)味覺問卷名字＿＿＿＿ 日期＿＿＿＿ #＿＿＿＿1.當時您的味覺幹擾程度如何？未被幹擾嚴重幹擾＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿2.請勾出最合適的答案
當您比較您現在與生病前的味覺時a)鹹味1.更強2.一樣3.更弱4.根本感覺不到b)甜味(如糖) 1.更強2.一樣3.更弱4.根本感覺不到c)酸味(如檸檬或醋)1.更強2.一樣3.更弱4.根本感覺不到d)苦味(黑咖啡，奎寧水)1.更強2.一樣3.更弱4.根本感覺不到3.請勾出最合適的答案我嘴裡味道總是不好。
1.從不2.極少3.有時4.經常
5.總是6.只在化療期間和剛化療後幾天中4.您認為味覺改變有多煩擾？26.極其煩擾27.非常煩擾28.中度煩擾29.稍微煩擾30.一點也不煩擾5.您是否因為味覺的改變而吃得更多或更少？＿＿＿＿＿＿更多＿＿＿＿＿＿＿＿更少＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿一樣6.此刻我的味覺是非常好 非常差＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿_＿＿＿＿C)飢餓-食慾-感覺過飽-噁心-焦慮-疲倦-感覺模擬分值(visual analoguescale)姓名＿＿＿＿＿＿＿＿日期＿＿＿＿＿＿＿＿#＿＿＿＿＿＿＿＿時間[]早餐前[]10.15[]11.30午餐前[]12.30午餐後1.您怎麼評價您現在的食慾？
食慾非常好一點食慾都沒有＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿2.您怎麼評價您現在的飢餓？不餓 非常餓＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿3.您怎麼評價您現在的過飽的感覺？沒有過飽的感覺 非常強的過飽感覺＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿4.您怎麼評價您現在的噁心？不噁心 非常噁心＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿5.您怎麼評價您現在的焦慮？非常焦慮一點也不焦慮＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿6.您怎麼評價您現在的疲倦？不疲倦 非常疲倦＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿實施例9用於製備本發明中使用的藥物組合物的適合的製劑的例子製備兩種不同類型的脂質體，其分別含有二棕櫚醯DL-α-卵磷脂(DPPC)和卵磷脂與膽固醇(PC/Chol)的混合物。通過在氯仿中溶解並混合脂質來製備脂質體。通過旋轉蒸發過夜去除氯仿，先用乙醇(99，9％)脫去所得的脂質膜，然後放在旋轉蒸發器中過夜。在HEPES緩衝液(10mM HEPES，50mMKCl，1mM NaN3，pH＝5，5)中的水合至少1小時形成多層脂質體。水合溫度為51℃(比磷脂的Tm高10℃)。隨後，在1小時內用tip超聲降解儀每10分鐘超聲降解脂質體30秒。用100nm聚碳酸酯濾膜擠壓通過多層脂質體來製備100內米的單層脂質體。用Zetasizer 4(Malvern，UK)的動態光散射(DLS)測定大小。用差示掃描量熱儀(Differential Scanning Caleometry，DSC；MicroCalTMIncorporated)測定Tm。以60μg每500μL的劑量在給動物施用所述製劑前大約2小時加入生長素釋放肽。
特徵描述DPPC脂質體的大小(Z平均數)106,3nmDPPC脂質體的多分散性0,29DPPC濃度2mMPC/Chol脂質體的大小(Z平均數)108,4nmPC/Chol脂質體的多分散性0,20膽固醇濃度0.6mM卵磷脂濃度1.4mM在Danish University Hospital Copenhagen(Rigshospitalet)的地方藥店購買30％的Intralipid。1000mL包含純化的大豆油300g，純化卵磷脂12g，無水甘油16.7g，注射用水q.s.加至1000mL。用氫氧化鈉將PH值調至約7.5。
實施例10研究實施例9中所述生長素釋放肽製劑的藥代動力學的動物研究。研究總結見圖10。
動物使用30隻Sprague Dawley雄性大鼠(6-7周齡；約300g；CharleRiver，德國)。一到動物設備房就將他們3個一籠養一周，隨後轉至可隨意攝取食物和水的單獨的籠子裡。
從到達日期起，在0600時將大鼠保持在12/12 L/D循環光線條件下且溫度和溼度可控的房間裡。
治療組和隨機化單獨養1周後，準備將大鼠用於試驗，並將其隨機分為體重匹配的5個組(每組6隻)組1 媒介組2 緩衝液中的生長素釋放肽(200mg/kg)組3 intralipid中的生長素釋放肽(200mg/kg)組4 Chol/PC中的生長素釋放肽(200mg/kg)組5 DPPC中的生長素釋放肽(200mg/kg)所有化合物均通過皮下施用方式施用(0.5ml/300g大鼠)。
試驗程序大鼠在實驗開始前3天每天用NaCl(0.9％)模擬sc注射，使其習慣於試驗程序並減輕注射相關的緊張。
在實驗日(0800-0930)，接受測試劑量前15分鐘，從尾靜脈抽取200μl血樣。在時間點0第二次取血樣，之後立即用按照以上所列組的測試化合物對大鼠進行sc注射。在注射後15，30，45，60，90，120和240分鐘的時間點採集另外7個血樣(200μl)。所採集的總血量為1800μl(約為總血量的10％)。
將血樣置於冰上直至可以實施血漿分離為止。離心(4000rpm，10分鐘)後將血漿轉至小瓶/試管內，小瓶/試管內含有5μL 1N HCl的5μL 2mg/mL溶於異丙醇中的苯甲基磺醯氟溶液。
根據廠商的方案用RIA測試(Linco Research，Inc)測量血漿樣品中的活性(醯化的)生長素釋放肽。
結果皮下施用緩衝液中的生長素釋放肽(200mg/kg)後，活性生長素釋放肽在藥代動力學研究方面增長約10倍。15分鐘後觀測到血漿生長素釋放肽的最大濃度，接下來的15分鐘(時間點30分鐘)其降低了約30％，再向後15分鐘(時間點45分鐘)進一步降低了60％。120分鐘後活性生長素釋放肽的血漿水平有微小的增加，然而240分鐘後回到基礎水平。
施用配製於脂質乳劑中的生長素釋放肽沒有改變所得到的生長素釋放肽的最高水平，施用配製於脂質乳劑中的生長素釋放肽沒有改變所得到的生長素釋放肽的最高水平，然而活性生長素釋放肽的半衰期卻有增加趨勢(圖9A)，其提示為儲備效應。
也以兩種不同的脂質體製劑方式施用生長素釋放肽，所述製劑分別含有二棕櫚醯DL-α-卵磷脂(DPPC)或卵磷脂與膽固醇(PC/Chol)的混合物。PC/Chol脂質體沒有增加所得到的活性生長素釋放肽的最大血漿水平，但是施用PC/Chol脂質體配製的生長素釋放肽與緩衝液中的生長素釋放肽相比，45分鐘後血漿濃度更高(圖9B)。在15分鐘時間點，施用配製於DPPC脂質體中的生長素釋放肽使所得的生長素釋放肽最高水平幾乎增加兩倍。令人感興趣的是，生長素釋放肽血漿水平在30分鐘和45分鐘後增加超過兩倍(圖9C)。
結論不考慮製劑，皮下注射生長素釋放肽使循環血漿水平顯著升高。脂質中的製劑引發輕微的儲存效應，因為生長素釋放肽濃度以比配製於鹽水的生長素釋放肽更低的速率降低。DPPC脂質體中的製劑使活性生長素釋放肽水平升高兩倍，而對半衰期無明顯作用。
實施例11給癌症惡病質患者施用生長素釋放肽(見圖6和7)在超過8周時間裡給患癌症惡病質的患者施用生長素釋放肽以改善其進食和營養狀況。用經授權的GMP生產設備生產試驗中所用的化合物。具有作為反離子的醋酸鹽的野生型人生長素釋放肽(GMP級別)購自Polypeptide Laboratories，Inc.(CAS noSARA313)。用HPLC評定的肽純度分別介於98.41和99.63％之間。該實施例中所要使用的物質的肽含量為84,3％，其餘的是作為反離子的醋酸鹽。在注射當天將該物質溶解於生理鹽水(0.9％)中。
通過單一灌輸生長素釋放肽(劑量範圍為100pmol/kg至1mol/kg)或鹽水處理確定於一個試驗中的患者。施用前患者已被禁食16小時。灌輸期間，將按照圖9表格所示每30分鐘對患者監測一次。灌輸30分鐘後將給患者提供餐具櫃供其選擇並食用食物。這作為對照以確保所述活性化合物足夠的活性。通過從自由餐具櫃攝取的食物數量來評估生長素釋放肽與安慰劑治療相比較的敏銳影響。在持續8周的第二輪試驗中，用1μg/kg到80μg/kg範圍的高劑量s.c.生長素釋放肽或0.1μg/kg到1.0μg/kg範圍的低劑量s.c.生長素釋放肽治療患者。所述治療以每天腹部皮下注射的方式通過瑞典家庭護理系統施用，大約在上午10點進行腹部注射。治療4周後，將通過受控的進食日記和血樣採集來評價患者。此外，將在試驗期間通過進食、血樣採集、活動水平、靜息能量消耗、身體組分、完全身體檢查、所述的標準血生化和一些與生活質量相關的健康的受控日記(controlled diary)分別在開始和結束時對患者進行評價。各個訪問的評估將如圖9所示進行。
患者患有已記錄的癌症惡病質和-伴隨有發展期的明顯體重減輕和食慾減退的已記錄的癌症惡病質的患者。
-惡病質可由任何類型的癌症所引起，包括食管癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，胰腺癌，神經和尿道癌，骨癌，血癌，生殖道癌，外分泌腺癌，內分泌腺癌，多發性內分泌瘤，睪丸癌，前列腺癌，腎癌，皮膚癌，甲狀腺癌，肝癌和結腸癌。
將依據圖9評估生長素釋放肽的作用功效臨床評估-急性進食營養專家評價的灌輸期間及此後21/2小時的進食。
-慢性進食一天期間食用食物量的每日報告，和有關進食的愉悅性評價。這可以以4天的飲食日記為基礎，通過尿氮排洩來證實。
-體重臨床上將使用標準的和經校正的數值。
-靜息能量消耗(REE)是非常重要的指標，因為它同時受疾病狀態和身體尺寸的影響。
-訓練測試-活性曲線-依照主頁(www.mtiactigraph.com)上描述的標準方案使用。
-使用別處描述的標準形式的健康相關的QoL。
產生臨床症狀體徵的解剖或生化異常(Para-clinical)評估-尿中的氮排洩物應使用24h收集的尿作為有效的進食報告。
-血漿葡萄糖，血漿FFA，血漿甘油三酸酯，血漿甘油和血漿胺基酸測定血漿物質以確保所報告的進食與進食的吸收量一致。
-瘦體重和脂肪量由TSF厚度和胳膊中段周長來評估，其作為身體組分的度量。
-總身體脂肪(和游離脂肪量)將使用lunar DPX-L軟體1.31(ScanexportMedical，Helsingborg，Sweden)通過DEXA掃描來評估。
-血漿瘦素瘦素(leptin)由脂肪細胞生產和分泌。瘦素血漿水平給出了總脂肪細胞負荷(burden)的估計值。
-血漿生長素釋放肽惡病質患者中的基礎生長素釋放肽水平趨於增加。
-血漿GH在先前的研究中，GH作為生長素釋放肽施用效果的對照來測定(Enomoto等，2003)。
-IGF-I單一的IGF-I測定概括24h的GH分泌。這已經由健康志願者所證實，其中顯示循環IGF-I水平與自發的GH分泌相關(Rose N Engl J Med1988；319201-207)。通過改善營養狀況，IGF-I也可以不依賴於GH的增加而增加。
-IGFBP-3IGF-I的其中一種載體蛋白。它與IGF-I並行增加，但響應速度較慢。
-白蛋白是營養狀況的指示劑。
-前白蛋白(prealbumin)營養狀況的指示劑，具有比白蛋白更快的對改變的響應。
-皮質醇已顯示施用生長素釋放肽提高血清皮質醇水平(Broglio等，2003a)。已顯示皮質類固醇具有明顯的抗噁心效應並改善衰弱和疼痛控制，這可能有利於惡病質癌症患者。然而從未顯示皮質醇增加惡病質癌症患者的體重。
-CRP和ESR急性期蛋白和ESR通常是與癌症過程相關的系統炎症的很好的指示(Inui，2002)。
實施例12患癌症相關的厭食/惡病質的患者的治療相信患厭食/惡病質綜合症(ACS)的晚期癌症患者，例如任何類型的晚期、不可治癒的癌症患者，在改善生活質量、增加食慾、增加進食、保持體重或增重、食物愉悅性、和/或脂肪沉積方面均可受益。
用溶解於250ml正常鹽水(NaCl 0.9％)中的生長素釋放肽以10pmol/kg/分鐘(相當於0.0336mcg/kg/分鐘)的劑量治療患者。
研究性治療可由Calbiochem-Novabiochem AG，CLINALFA，MerckBiosciences，Switzerland獲得製備於88mcg小瓶中的GMP-質量的生長素釋放肽。安慰劑由250ml的空白正常鹽水灌輸液組成，其可由醫院藥房提供。將生長素釋放肽溶於鹽水中，為患者施用劑量為0.0336mcg/kg/分鐘的生長素釋放肽。
功效評估-飲食相關症狀使用「食慾和惡病質治療的功能性評價(FAACT)」調查問卷；EORTC-QLQ-30厭食/惡病質調查問卷；NCCTG-厭食/惡病質調查問卷並採用Edmonton Sympton評價等級進行評價。
-生活質量將使用EORTC-QLQ-C30調查問卷評價(見實施例8)。
-營養攝取和食物偏好將通過患者每餐消耗的食物產品的百分比計算來測量進食，臨床營養專家將把其作為常規評價的一部分來評價食物偏好。
1-食物愉悅性將依照已建立的方法(anchors)在午餐後使用感覺模擬分值(visual analogue scales)評價。
-感覺到的食慾、飢餓、噁心和過飽將依照已建立的方法在早晨，灌輸前，午餐前後使用感覺模擬分值評價。我們也將使用簡化的味覺專用調查問卷(shortened ad hoc taste questionnaire)。
-生長激素(GH)由於GH直接反映生長素釋放肽的生物學功能，在注射生長素釋放肽後GH快速增長，因而我們也將在與生長素釋放肽相同的時間點監測GH水平。將使用標準生長素釋放肽測試。
-身體組分將使用BMI、生物阻抗分析和雙光子吸光測定法/雙能量x-射線吸光測定法(DEXA)評價身體組分。將把白蛋白和轉鐵蛋白水平作為營養狀況參數來測定。
-心血管自主功能為篩選自主疾病(autonomic disorder)將進行20分鐘的holter心電圖，並測定SDNN值。
-主要厭食/惡病質綜合症的介導物第一周將測定促炎症反應的介導物(CRP，IL-6，TNF-α)，活化的新陳代謝(游離脂肪酸，甘油三酸酯，胰島素，葡萄糖，瘦素)，內臟-大腦軸(生長素釋放肽)，和促生長軸(IGF-1，游離睪丸素)作為基線。尿樣將用於評估蛋白水解誘導因子(PIF)、腫瘤形成徵兆的厭食/惡病質綜合症的介導物。
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序列表110加斯特羅泰克藥物公司(Gastrotech Pharma A/s)120促分泌素樣生長素釋放肽在癌症惡病質中以及在刺激食慾方面的應用130P 799 PC001603170PatentIn version 3.1210121128212PRT213人(Homo sapiens)220
221MOD_RES222(3)..(3)223第3位胺基酸由脂肪酸所修飾4001Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys1 5 10 15Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg20 25210221127212PRT213人(Homo sapiens)220
221MOD_RES222(3)..(3)223第3位胺基酸由脂肪酸所修飾4002Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Arg Lys Glu1 5 10 15
Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg20 25210321128212PRT213大鼠(Rattus rattus)220
221MOD_RES222(3)..(3)223第3位胺基酸由脂肪酸所修飾4003Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys1 5 10 15Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg20 25
權利要求書(按照條約第19條的修改)1.生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於在需要這種治療的個體中預防或治療癌症惡病質，生長素釋放肽生長素釋放肽其中生長素釋放肽樣化合物包含式I所定義的結構Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，X2為選自天然發生的和合成的胺基酸，所述的胺基酸由大疏水基，優選由醯基、或脂肪酸所修飾，每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基，優選醯基，或脂肪酸所修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10範圍內的整數，n為0或1-35範圍內的整數，並且其中a)所述生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽的長度是27-28個胺基酸，前提是所述生長素釋放肽樣化合物與SEQ ID NO1至少80％同源，如與SEQ ID NO1至少85％同源，和/或b)所述生長素釋放肽樣化合物與SEQ ID NO1至少90％同源。
2.根據權利要求1的用途，其中所述生長素釋放肽樣化合物與SEQ IDNO1至少95％同源。
3.根據權利要求1的用途，其中所述生長素釋放肽樣化合物與SEQ IDNO1至少98％同源。
4.根據前述權利要求中任一項的用途，其中m為1-9範圍內的整數，例如1-8，例如1-7，例如1-6，例如1-5，例如1-4，例如1-3，例如1-2，例如2。
5.根據前述權利要求中任一項的用途，其中X2選自下組修飾的Ser、修飾的Cys或修飾的Lys，例如X2為修飾的Ser。
6.根據前述權利要求中任一項的用途，其中生長素釋放肽樣化合物為選自以下述的化合物式II Z1-Gly-(X1)m-1-(X2)-(X3)n-Z2，式III Z1-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2，和式IV Z1-Gly-(X2)-(X3)n-Z2。
7.根據權利要求6的用途，其中生長素釋放肽樣化合物具有式III。
8.根據前述權利要求中任一項的用途，其中n為1-25範圍內的整數，例如1-24，例如1-15，例如1-10，例如10-25，例如10-24，例如15-25，例如15-24。
9.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述醯基選自C1-C35醯基，例如C1-C20醯基，例如C1-C15醯基，例如C6-C15醯基，例如C6-C12醯基，例如C8-C12醯基。
10.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述醯基選自C7醯基，C8醯基，C9醯基，C10醯基，C11醯基，和C12醯基的基團。
11.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述醯基選自C8醯基，和C10醯基的基團。
12.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述醯基選自C7醯基，C9醯基，和C11醯基，如C9醯基和C11醯基的基團。
13.根據權利要求1的用途，其中所述生長素釋放肽樣化合物是生長素釋放肽或其藥學上可接受的鹽。
14.根據權利要求1的用途，其中所述生長素釋放肽樣化合物具有SEQID NO1，SEQ ID NO2，或SEQ ID NO3。
15.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥劑是用於皮下施用的製劑。
16.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述製劑包含凍乾物形式的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，並且該製劑更進一步包含溶劑，所述的凍乾物和所述溶劑在使用前處於分離的間格中。
17.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述製劑為生長素釋放肽樣化合物或其鹽的溶液。
18.根據權利要求16或17的用途，其中所述溶劑為鹽水。
19.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥劑在進餐前或在進餐期間施用。
20.根據前述權利要求中任一項的用途，其中以相當於10ng至10mg生長素釋放肽每kg體重的濃度施用所述藥劑。
21.根據前述權利要求20的用途，其中以相當於0.1μg至1mg生長素釋放肽每kg體重的濃度施用所述藥劑，例如0.5μg至0.5mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至0.1mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至50μg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至10μg生長素釋放肽每kg體重。
22.根據權利要求21的用途，其中以相當於0.1μg至1mg生長素釋放肽每kg體重的濃度施用所述藥劑，例如0.5μg至0.5mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至0.1mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至50μg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至10μg生長素釋放肽每kg體重。
23.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥劑在進餐前或進餐期間作為藥團施用，所述藥團包含相當於0.3μg至600mg生長素釋放肽的量的生長素釋放肽樣化合物或其鹽。
24.根據權利要求23的用途，其中所述藥劑在進餐前或進餐期間作為藥團施用，所述藥團包含相當於2.0μg至200mg生長素釋放肽的量的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，例如5.0μg至100mg生長素釋放肽，10μg至50mg生長素釋放肽，10μg至5mg生長素釋放肽，10μg至1.0mg生長素釋放肽。
25.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥劑每天施用一至三次，每次都在進餐期間施用，或在進餐前至多180分鐘施用，例如進餐前至多90分鐘，例如進餐前至多45分鐘，例如進餐前至多30分鐘，例如進餐前至多25分鐘，例如進餐前至多20分鐘，例如進餐前至多15分鐘，例如進餐前至多10分鐘，例如進餐前至多5分鐘。
26.根據權利要求25的用途，其中每天施用藥劑三次。
27.根據前述權利要求中任一項的用途，其中癌症惡病質由代謝疾病引起。
28.根據前述權利要求1至26中任一項的用途，其中癌症惡病質由厭食病引起。
29.根據前述權利要求1至27中任一項的用途，其中所述個體患有選自肺癌、胰腺癌、肝癌、和GI道癌的癌症。
30.根據前述權利要求中任一項的用途，其中所述的藥劑與化療藥劑組合施用。
31.根據前述權利要求中任一項的用途，其中癌症惡病質的治療或預防引起食慾的刺激，攝食的刺激，增重或體重保持的刺激，和/或身體脂肪量的增加。
32.預防或治療癌症惡病質的方法，包含給需要的個體施用權利要求1至14中任一項所限定的有效量的生長素釋放肽樣化合物。
33.預防或治療癌症的方法，包含將權利要求1至14中任一項所限定的有效量的促分泌素與抗腫瘤治療組合施用到需要的個體。
34.根據權利要求33的方法，其中抗腫瘤治療為放療。
35.根據權利要求33的方法，其中抗腫瘤治療為化療。
36.根據權利要求33至35中任一項的方法，其中癌症惡病質的治療或預防引起食慾的刺激，攝食的刺激，體重增加或體重保持的刺激，和/或身體脂肪量的增加。
37.預防或治療惡病質的方法，包含給需要的個體施用有效量的生長素釋放肽樣化合物和有效量的NSAID藥劑。
38.根據權利要求37的方法，其中所述的生長素釋放肽樣化合物如權利要求1至14中任一項所限定。
39.生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物中的用途，該藥物為皮下施用的製劑，通過向個體施用皮下劑量的所述藥物刺激該個體的食慾，其中生長素釋放肽樣化合物包含式I所定義的結構Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，X2為選自天然發生的和合成的胺基酸的任意的胺基酸，所述的胺基酸由大疏水基，優選由醯基，或脂肪酸修飾，
每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基，優選醯基，或脂肪酸修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10範圍內的整數，n為0或1-35範圍內的整數。
40.根據權利要求39的用途，所述生長素釋放肽樣化合物如權利要求1至14中任一項所限定。
41.根據權利要求40的用途，其中所述製劑如權利要求15-19中任一項所限定。
42.根據權利要求41的用途，其中所述溶劑為鹽水。
43.根據權利要求39至42中任一項的用途，其中如權利要求19-26中任一項所述施用所述藥劑。
44.根據權利要求39-43中任一項的用途，其中所述個體患脂肪代謝障礙。
權利要求
1.促分泌素化合物用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於在需要這種治療的個體中預防或治療癌症惡病質。
2.根據權利要求1的用途，其中所述促分泌素是生長素釋放肽或其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1或2的用途，其中所述促分泌素是生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽，其中生長素釋放肽樣化合物包含式I所定義的結構Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，X2為選自天然發生的和合成的胺基酸，所述的胺基酸由大疏水基，優選由醯基、或脂肪酸所修飾，每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基，優選醯基，或脂肪酸所修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10範圍內的整數，n為0或1-35範圍內的整數。
4.根據權利要求3的用途，其中m為1-9範圍內的整數，例如1-8，例如1-7，例如1-6，例如1-5，例如1-4，例如1-3，例如1-2，例如2。
5.根據權利要求3或4中任一項的用途，其中X2選自下組修飾的Ser、修飾的Cys或修飾的Lys，例如X2為修飾的Ser。
6.根據權利要求3至5中任一項的用途，其中生長素釋放肽樣化合物為選自以下的化合物式II Z1-Gly-(X1)m-1-(X2)-(X3)n-Z2，式III Z1-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2，和式IV Z1-Gly-(X2)-(X3)n-Z2。
7.根據權利要求6的用途，其中生長素釋放肽樣化合物具有式III。
8.根據權利要求6或7中任一項的用途，其中(X3)n包含選自如下所示的一個或多個序列的序列Phe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe
9.根據權利要求3至8中任一項的用途，其中n為1-25範圍內的整數，例如1-24，例如1-15，例如1-10，例如10-25，例如10-24，例如15-25，例如15-24。
10.根據權利要求3至9中任一項的用途，其中(X3)n選自如下所示的一個或多個序列Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln Pro ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys LeuPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro AlaPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu SerPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys GluPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg ValPhe Leu Ser Pro Glu His Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe
11.根據權利要求3至10中任一項的用途，其中所述醯基選自C1-C35醯基，例如C1-C20醯基，例如C1-C15醯基，例如C6-C15醯基，例如C6-C12醯基，例如C8-C12醯基。
12.根據權利要求3至11中任一項的用途，其中所述醯基選自C7醯基，C8醯基，C9醯基，C10醯基，C11醯基，或C12醯基。
13.根據權利要求3至12中任一項的用途，其中所述醯基選自C8醯基，或C10醯基。
14.根據權利要求3至13中任一項的用途，其中所述醯基選自C7醯基，C9醯基，或C11醯基，如C9醯基或C11醯基。
15.根據前述權利要求1至14中任一項的用途，其中所述藥劑是用於皮下施用的製劑。
16.根據權利要求1至15中任一項的用途，其中所述藥劑包含促分泌素或其藥學上可接受的鹽。
17.根據權利要求15至16中任一項的用途，其中所述製劑包含凍乾物形式的促分泌素或其鹽，並且該製劑更進一步包含溶劑，所述的凍乾物和所述溶劑在使用前處於分離的間格中。
18.根據權利要求15至17中任一項的用途，其中所述製劑為促分泌素或其鹽的溶液。
19.根據權利要求17或18的用途，其中所述溶劑為鹽水。
20.根據權利要求1至19中任一項的用途，其中所述藥劑在進餐前或在進餐期間施用。
21.根據權利要求1至20中任一項的用途，其中以相當於每kg體重10ng至10mg生長素釋放肽的濃度施用所述藥劑。
22.根據權利要求21的用途，其中以相當於0.1μg至1mg生長素釋放肽每kg體重的濃度施用所述藥劑，例如0.5μg至0.5mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至0.1mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至50μg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至10μg生長素釋放肽每kg體重。
23.根據權利要求22的用途，其中以相當於0.1μg至1mg生長素釋放肽每kg體重的濃度施用所述藥劑，例如0.5μg至0.5mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至0.1mg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至50μg生長素釋放肽每kg體重，例如1.0μg至10μg生長素釋放肽每kg體重。
24.根據權利要求1至23中任一項的用途，其中所述藥劑在進餐前或進餐期間作為藥團施用，所述藥團包含相當於0.3μg至600mg生長素釋放肽的量的生長素釋放肽樣化合物或其鹽。
25.根據權利要求24的用途，其中所述藥劑在進餐前或進餐期間作為藥團施用，所述藥團包含相當於2.0μg至200mg生長素釋放肽的量的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，例如5.0μg至100mg生長素釋放肽，10μg至50mg生長素釋放肽，10μg至5mg生長素釋放肽，10μg至1.0mg生長素釋放肽。
26.根據權利要求1至25中任一項的用途，其中所述藥劑每天施用一至三次，每次都在進餐期間施用，或在進餐前至多180分鐘施用，例如進餐前至多90分鐘，例如進餐前至多45分鐘，例如進餐前至多30分鐘，例如進餐前至多25分鐘，例如進餐前至多20分鐘，例如進餐前至多15分鐘，例如進餐前至多10分鐘，例如進餐前至多5分鐘。
27.根據權利要求26的用途，其中每天施用藥劑三次。
28.根據權利要求1至27中任一項的用途，其中癌症惡病質由代謝性疾病引起。
29.根據權利要求1至27中任一項的用途，其中癌症惡病質由厭食病引起。
30.根據權利要求1至28中任一項的用途，其中所述個體患有選自肺癌、胰腺癌、肝癌、和GI道癌的癌症。
31.根據權利要求1至30中任一項的用途，其中所述的藥劑與化療藥劑組合施用。
32.根據權利要求1至31中任一項的用途，其中癌症惡病質的治療或預防引起食慾的刺激，攝食的刺激，增重或體重保持的刺激，和/或身體脂肪量的增加。
33.預防或治療癌症惡病質的方法，包含給需要的個體施用權利要求2至14中任一項所限定的有效量的促分泌素。
34.預防或治療癌症的方法，包含給需要的個體與抗腫瘤治療組合施用的權利要求2至14中任一項所限定的有效量的促分泌素。
35.根據權利要求34的方法，其中抗腫瘤治療為放療。
36.根據權利要求34的方法，其中抗腫瘤治療為化療。
37.根據權利要求33至36中任一項的方法，其中癌症惡病質的治療或預防引起食慾的刺激，攝食的刺激，體重增加或體重保持的刺激，和/或身體脂肪量的增加。
38.生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於在個體中通過給所述個體皮下施用所述藥劑以預防或治療惡病質，其中所述生長素釋放肽樣化合物包含式I所定義的結構Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，X2為選自天然發生的和合成的任意的胺基酸，所述的胺基酸由大疏水基，優選由醯基，或脂肪酸所修飾，每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基，優選醯基，或脂肪酸修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10範圍內的整數，n為0或1-35範圍內的整數。
39.根據權利要求38的用途，其中生長素釋放肽樣化合物為如權利要求4至14中任一項所限定的。
40.根據權利要求38或39的用途，其中藥劑為皮下施用的製劑形式。
41.根據權利要求38或39的用途，其中所述製劑包含生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽。
42.根據前述權利要求40或41的用途，其中所述製劑包含凍乾物形式的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，該製劑進一步包含溶劑，所述凍乾物和所述溶劑在使用前處於分離的間格中。
43.根據前述權利要求40或41的用途，其中所述製劑為生長素釋放肽樣化合物或其鹽的溶液。
44.根據權利要求42或43的用途，其中所述溶劑為鹽水。
45.根據前述任一項權利要求的用途，其中如權利要求20至27中任一項所限定的來施用所述藥劑。
46.根據權利要求38至45中任一項的用途，其中每天施用藥劑一至三次，每次施用是在進餐前或進餐期間，優選進餐前少於180分鐘，例如進餐前少於90分鐘，例如進餐前少於45分鐘，例如進餐前少於30分鐘，例如進餐前少於25分鐘，例如進餐前少於20分鐘，例如進餐前少於15分鐘，例如進餐前少於10分鐘，例如進餐前少於5分鐘，例如在剛要進餐前，或在進餐期間，例如開始進餐後少於90分鐘，例如開始進餐後少於45分鐘，例如開始進餐後少於30分鐘，例如開始進餐後少於25分鐘，例如開始進餐後少於20分鐘，例如開始進餐後少於15分鐘，例如開始進餐後於10分鐘，例如開始進餐後少於5分鐘。
47.根據權利要求46的用途，其中每天施用藥劑一至三次，優選早飯前或早飯期間一次，和/或午餐前或午餐期間一次，和/或晚飯前或晚飯期間一次。
48.生長素釋放肽樣化合物，其中生長素釋放肽樣化合物由式I所定義Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，X2為選自天然發生的和合成的胺基酸的任意的胺基酸，所述的胺基酸由醯基所修飾，其中所述醯基為選自C7醯基，C9醯基，和C11醯基的醯基，例如為選自C9醯基和C11醯基的醯基。每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，Z2為任選存在的保護基，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基，優選醯基，或脂肪酸修飾，m為0或1-10範圍內的整數，n為0或1-35範圍內的整數。
49.根據權利要求48的化合物，其中m為1-9範圍內的整數，例如1-8，例如1-7，例如1-6，例如1-5，例如1-4，例如1-3，例如1-2，例如2。
50.根據權利要求48或49中任一項的化合物，其中X2選自下組修飾的Ser、修飾的Cys或修飾的Lys，例如其中X2為修飾的Ser。
51.根據權利要求48至50中任一項的化合物，其中所述的生長素釋放肽樣化合物選自化合物式II Z1-Gly-(X1)m-1-(X2)-(X3)n-Z2，式III Z1-Gly-Ser-(X2)-(X3)n-Z2，和式IV Z1-Gly-(X2)-(X3)n-Z2。
52.根據權利要求51的化合物，其中所述生長素釋放肽樣化合物具有式III。
53.根據權利要求48至52中任一項的化合物，其中n為1-25範圍內的整數，例如1-24，例如1-15，例如1-10，例如10-25，例如10-24，例如15-25，例如15-24。
54.根據權利要求48至53中任一項的化合物，其中(X3)n包含選自如下所示的一個或多個序列的序列Phe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe
55.根據權利要求48至54中任一項的化合物，其中(X3)n包含選自如下所示的一個或多個序列Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln Pro ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu Gln ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys Leu GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala Lys LeuPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro Ala LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPro AlaPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys ProPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu SerPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys GluPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg LysPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val GlnPhe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg ValPhe Leu Ser Pro Glu His Gln ArgPhe Leu Ser Pro Glu His GlnPhe Leu Ser Pro Glu HisPhe Leu Ser Pro GluPhe Leu Ser ProPhe Leu SerPhe LeuPhe
56.包含如權利要求48至55中任一項所定義的生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體、媒介和/或賦形劑的藥物組合物。
57.根據權利要求56的藥物組合物，其中所述的組合物進一步包含轉運分子，如脂質體，微團，免疫刺激化合物，和/或微球。
58.根據權利要求56至57中任一項的藥物組合物，包含促分泌素偶聯物。
59.根據權利要求58的藥物組合物，其中所述的偶聯物包含偶聯於下述一種或多種物質的促分泌素a)聚合體分子b)寡糖部分c)IgG的Fc區。
60.包含一個或多個劑量單位的如權利要求56至59中任一項所述的藥物組合物的醫藥包裝製品。
61.根據權利要求60的醫藥包裝製品，所述包裝製品包含一至三個劑量單位。
62.根據權利要求61的醫藥包裝製品，具有3個劑量單位。
63.根據權利要求60的醫藥包裝製品，所述包裝製品具有7-21個劑量單位。
64.根據權利要求60至63中任一項的醫藥包裝製品，其中所述劑量單位包含相當於0.3μg至600mg生長素釋放肽的量的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，例如2.0μg至200mg生長素釋放肽，如5.0μg至100mg生長素釋放肽，如10μg至50mg生長素釋放肽，如10μg至5mg長生素釋放肽，如10μg至1.0mg生長素釋放肽。
65.根據權利要求60至64中任一項的醫藥包裝製品，包含施用藥物組合物的說明。
66.根據權利要求65的醫藥包裝製品，其中所述說明包括涉及在進餐期間或者在餐前至多180分鐘施用所述藥物組合物的說明，例如餐前至多90分鐘，例如餐前至多45分鐘，例如餐前至多30分鐘，例如餐前至多25分鐘，例如餐前至多20分鐘，例如餐前至多15分鐘，例如餐前至多10分鐘，例如餐前至多5分鐘，例如剛要進餐前。
67.根據權利要求60至66中任一項的醫藥包裝製品，其中所述包裝製品為藥筒形式，如用於注射筆的藥筒。
68.根據權利要求48至55中任一項所限定的生長素釋放肽樣化合物，或其藥學上可接受的鹽用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於治療有需要的個體。
69.根據權利要求68的用途，其中所述的藥劑為皮下施用的製劑。
70.根據權利要求68或69中任一項的用途，其中所述藥劑包含凍乾物形式的生長素釋放肽樣化合物或其鹽，並且該藥劑進一步包含溶劑，所述凍乾物和所述溶劑在使用前處於分離的間格中。
71.根據前述權利要求68至70中任一項的用途，其中所述藥劑包含生長素釋放肽樣化合物或其鹽的溶液。
72.根據權利要求70或71的用途，其中所述溶劑是鹽水。
73.根據權利要求68至72中任一項的用途，其中所述藥劑如權利要求45至47任一項所限定的在進餐前或進餐期間施用。
74.監測用促分泌素治療個體的效果的方法，包含測定所述個體中IGF-1，IGFBP-3，和/或ALS的血液水平。
75.預防或治療惡病質的方法，包含給需要的個體施用有效量的促分泌素和有效量的NSAID藥劑。
76.根據權利要求75的方法，其中所述的促分泌素如權利要求2至14中任一項所限定。
77.生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備在個體中刺激食慾的藥劑的用途，所述刺激食慾的作用通過向所述個體施用皮下劑量的所述藥劑實現，其中生長素釋放肽樣化合物包含式I所定義的結構Z1-(X1)m-(X2)-(X3)n-Z2，其中Z1為任選存在的保護基，每個X1獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，X2為選自天然發生的和合成的胺基酸的任意的胺基酸，所述的胺基酸由大疏水基，優選由醯基，或脂肪酸修飾，每個X3獨立地選自胺基酸，其中所述的胺基酸選自天然發生的和合成的胺基酸，其中一個或多個的X1和X3任選可由大疏水基，優選醯基，或脂肪酸修飾，Z2為任選存在的保護基，m為1-10範圍內的整數，n為0或1-35範圍內的整數。
78.根據權利要求77的用途，生長素釋放肽樣化合物如權利要求4至14中任一項所限定。
79.根據權利要求77或78的用途，其中所述藥劑為用於皮下施用的製劑形式。
80.根據權利要求79的用途，其中所述製劑如權利要求41或42中任一項所限定。
81.根據權利要求80的用途，其中所述溶劑為鹽水。
82.根據權利要求77至81中任一項的用途，其中如權利要求45至47中任一項所述施用所述藥劑。
全文摘要
一個方面，本發明涉及促分泌素化合物用於製備藥劑的用途，所述藥劑用於在需要這種治療的個體中預防或治療癌症惡病質。另一方面，本發明涉及生長素釋放肽樣化合物用於製備藥劑的用途，通過為個體施用皮下劑量的所述藥劑在個體中預防或治療惡病質。又一方面，本發明涉及生長素釋放肽樣化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥劑的用途，通過為個體施用皮下劑量的所述藥劑在個體中刺激食慾。此外，本發明涉及一些新的生長素釋放肽樣化合物及其用途，以及包含所述新的生長素釋放肽樣化合物的藥物組合物和藥盒。
文檔編號A61P1/14GK1863550SQ200480029235
公開日2006年11月15日 申請日期2004年8月6日 優先權日2003年8月6日
發明者伯吉特·H·蘭格, 克裡斯琴·漢森, 亨裡克·尼爾森 申請人:加斯特羅泰克藥物公司