親水性膠粘物的製作方法

2023-10-11 22:09:34

專利名稱：親水性膠粘物的製作方法
技術領域：
本發明涉及親水性膠粘物和親水性膏劑，特別是粘結性強和用感優良的親水性膠粘物以及使用這種膠粘物的親水性膏劑。
含有作為外用製劑鋪展在襯材上的親水性膠粘物的各種親水性膏劑已使用多年。這些親水性膏劑必須與皮膚牢固粘合，在使用過程中不分離。
已知常規的膏劑包括由聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、羧甲基纖維素和鹼金屬藻酸鹽組成的非明膠類泥敷劑(JP 59-110617)；由粘度為100-1000釐泊的聚丙烯酸10％水溶液、一種水溶性高聚物、一種多元醇和水組成的經皮製劑(JP 6-135828A)；由N-乙烯基乙醯胺-丙烯酸鈉共聚物、水溶性鋁鹽和水組成的含水凝膠膏劑(JP-143060A)；和加有聚丁烯及明膠的泥敷劑(JP 9-208462A)。但它們都有這樣或那樣的問題，例如粘結性不足和/或工業生產困難。
因此，長久以來都希望能提供一種具有充分粘結性的親水性膠粘物。
基於上述的目前狀況，本發明人進行了廣泛的研究。結果發現，一種含有特定比例(甲基)丙烯酸氨基烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物的親水性膠粘物對皮膚有優異的粘結性，而且用感良好，這樣就完成了本發明。
本發明的一個方面是提供了一種親水性膠粘物，其中含有0.05-10％重量的(甲基)丙烯酸氨基烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。
在本發明的另一方面，還提供了一種親水性膏劑，該膏劑包括一種襯材和鋪展在該襯材上的由上述親水性膠粘物和至少一種藥理活性成分形成的糊狀物。
本發明的親水性膠粘物和親水性膏劑對皮膚有很強的粘結性，而且用感良好。
對於作為製備用於本發明的共聚物的單體之一的(甲基)丙烯酸氨基烷基酯，沒有特別的限制。不過，其中含有叔胺或季銨鹽作為分子中胺部分者是優選的實例。含有叔胺作為分子中胺部分的實例包括(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯，(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯，(甲基)丙烯酸二丁基氨基乙酯，(甲基)丙烯酸嗎啉代乙酯，(甲基)丙烯酸哌啶子基乙酯，(甲基)丙烯酸二甲基氨基-2-丙基酯，以及(甲基)丙烯酸二甲基氨基新戊酯。
另一方面，含有季銨鹽作為分子中胺部分的實例包括(甲基)丙烯酸三甲基銨乙酯，(甲基)丙烯酸三乙基銨乙酯，(甲基)丙烯酸三丁基銨乙酯，(甲基)丙烯酸三嗎啉代銨乙酯，(甲基)丙烯酸三哌啶子基銨乙酯，(甲基)丙烯酸三甲基銨-2-丙酯，以及(甲基)丙烯酸三甲基銨新戊酯。另外，分子中的叔胺部分可以用鹽酸或類似物質轉化成相應的季銨鹽部分。作為(甲基)丙烯酸氨基烷基酯，特別優選的是(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯或氯化的(甲基)丙烯酸三甲基銨乙酯(chlorinated trimethylammoniumethyl(meth)acrylate)。
對於作為構成共聚物另一單體的(甲基)丙烯酸烷基酯，沒有特別的限制。但是，優選的實例包括(甲基)丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸正丁酯，(甲基)丙烯酸正己酯，(甲基)丙烯酸正辛酯，(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯以及(甲基)丙烯酸正十二烷基酯。它們可以單獨使用或組合使用。特別適用的是(甲基)丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯酸乙酯和(甲基)丙烯酸正丁酯。
共聚物可以是無規的、交替共聚、嵌段和接枝結構中的任何一種，但優選是嵌估共聚物。
特別優選用於本發明的共聚物的實例包括(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸丁酯的嵌段共聚物；以及氯化的(甲基)丙烯酸三甲基銨乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸乙酯的嵌段共聚物。
可以使用商業產品作為用於本發明的共聚物。這類商業產品的例子有「EUDRAGIT RL 12，5」，「EUDRAGIT RL 100」，「EUDRAGITRL PO，」，「EUDRAGIT RL 30 D」，「EUDRAGIT RS 12，5」，「EUDRAGIT RS 100」，「EUDRAGIT RS PO，」，「EUDRAGIT RS30 D」，「EUDRAGIT E 12，5」，「EUDRAGIT E 100」，「PLASTOIDE 35 L」，「PLASTOID E 35 M」，「PLASTOID E 35H」和「PLASTOID L 50」(全是Rhm AG的產品)。
用在本發明中的共聚物的比例優選為親水性膠粘物總重量的0.05-10％，更優選為0.1-6％，特別優選為0.2-4％。比例小於0.05％難以得到高的粘結性，而比例大於10％不能產生額外的改進粘結性的效果，因此是不經濟的。
本發明的親水性膠粘物的粘結性可以通過在上述共聚物之外再摻入親水性粘結劑來進一步改進。這類親水性粘結劑的實例有聚丙烯酸及其鹽，例如聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、交聯的支化聚丙烯酸、交聯的支化聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀、聚丙烯酸單乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺、聚丙烯酸三乙醇胺和聚丙烯酸銨；用丙烯酸或其鹽作為組分之一得到的共聚物，例如澱粉接枝丙烯酸酯，和N-乙烯基乙醯胺-丙烯酸鈉共聚物；纖維素衍生物及其鹽，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、疏水化的羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧乙烯；甲氧基亞乙基-馬來酸酐共聚物；聚丙烯醯胺；海藻酸；海藻酸鈉；海藻酸丙二醇酯；明膠；阿拉伯膠；黃蓍膠；槐樹豆膠；瓜爾膠；羅望果籽膠；黃原膠；潔冷膠；角叉膠；和瓊脂。其中，特別優選聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、交聯接枝的聚丙烯酸、交聯接枝的聚丙烯酸鈉、澱粉接枝的丙烯酸酯、N-乙烯基乙醯胺-丙烯酸鈉共聚物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、疏水羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。這些親水性粘結劑可以單獨使用或者組合使用。它們的比例可以為膠粘物總重量的0.5-50％，優選2-40％，特別優選為3-30％。
在本發明中，還優選使用共聚物增溶劑以便將(甲基)丙烯酸氨基烷基酯與(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物溶解。對於這種共聚物增溶劑沒有特殊的限制，只要它能夠溶解該共聚物並且是藥學上可接受的。例如，可以使用選自多元醇、脂肪酸酯、表面活性劑、脂肪酸、醇類和烴類的一種或多種物質。具體的實例包括多元醇，如1，3-丁二醇、丙二醇和二丙二醇；脂肪酸酯，如己二酸二丁酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、丙二醇油酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯及丙二醇雙十二烷酸酯；表面活性劑，如聚氧乙烯十二烷基醚，聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯油基醚和十二烷基二乙醇醯胺；脂肪酸，如乳酸、月桂酸、油酸、亞油酸；作為醇，如乙醇、異丙醇、月桂醇、油醇、苯甲醇、苯乙醇和薄荷醇；以及烴類，如液體石蠟和角鯊烷。這些共聚物增溶劑在親水性膠粘物中的加入量優選為0.5-70％重量，更優選為1-60％，特別優選為5-50％。
在本發明的親水性膠粘物中，還可以加入經皮滲透促進劑、交聯劑和溼潤劑。它們可以單獨加入或者組合加入。
用於促進活性成分經皮滲透的經皮滲透促進劑包括已知的經皮滲透促進劑，例如脂肪酸，脂肪酸酯，多元醇，醇，表面活性劑，有機鹼，有機酸，維生素和卵磷脂。
對於交聯劑的種類沒有特別的限制，只要它可以將親水性膠粘劑交聯。但是，特別優選多價的金屬化合物。作為這類多價金屬化合物，特別優選鋁化合物、鎂化合物和鈣化合物。
鋁化合物、鎂化合物和鈣化合物的實例包括硫酸鋁鉀、硫酸鋁銨、氫氧化鋁、硫酸鋁、氯化鋁、甘氨酸二羥鋁、乙醯穀氨醯胺鋁、乙酸鋁、氧化鋁、合成的矽酸鋁、偏矽酸鋁、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、氯化鈣、乙酸鈣、氧化鈣、磷酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、硫酸鎂、乙酸鎂、矽酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂-氫氧化鋁共沉澱劑、偏矽酸鋁鎂、矽酸鋁酸鎂和合成的水滑石；以及這些化合物的水合物和脫水物。這些化合物可以單獨使用或者組合使用。交聯劑比例宜為0.001-10％重量，優選為0.01-5％重量，更優選為0.1-2％，但要隨化合物的種類而變。
對於溼潤劑沒有特別的限制，只要它是通常所使用的。溼潤劑的實例有濃甘油、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、吡咯烷酮羧酸、吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鈉、透明質酸、透明質酸鈉和尿素。其比例優選為5-40％重量。
本發明的親水性膠粘物可以含有1-85％重量的水，優選含5-70％重量的水，更優選含15-60％重量的水。
這種親水性膠粘物可以不特地加入藥理活性成分而原樣使用，例如，作為冷卻局部熱度的糊劑或作為支承物受壓的。或者是，可以向親水性膠粘物中加入一種或多種藥理活性成分以形成親水性膏劑。以下藥物是可作為用於製造親水性膏劑的藥理活性成分的實例。
止痛消炎藥作為非甾類止痛消炎藥，有乙二醇水楊酸酯、水楊酸甲酯、阿氯芬酸、ufenamate、噻吩甲醯布洛芬、丁苯羥酸、炎痛喜康、meloxicam、消炎痛、酮基布洛芬、扎託洛芬、舒林酸、替諾西康、撲熱息痛、甲苄氨茴酸、氟芬那酸、布洛芬、洛索丙普鈉、普拉洛芬、芬布芬、雙氯酚酸、雙氯酚酸鈉、羥基保泰松、聯苯乙酸和氟比洛芬；作為甾類止痛消炎藥，有amcinonide、強的松龍戊酸醋酸酯、雙氟皮甾松戊酸酯、纈草酸地塞米松、戊酸倍他米松、醋酸二氟松、醋酸氟美松、醋酸氫化可地松、醋酸甲基氫化潑尼松、醋丁二氟龍、二丙酸倍他米松、地塞米松、醋酸曲安縮松、氯氟舒松、特戊酸二氟美松、布地縮松、呋喃羧酸莫米他松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、潑尼松龍、丙酸別氯地米松、丙酸氯氟米松、丙酸鈣地塞米松、丙酸地潑羅酮、丙酸倍氯米松、倍他米松、丁酸氯氟美松酮、氫化可的松丁酸酯、丁酸丙酸氫化可的松以及丁酸丙酸倍他米松。
抗真菌劑鹽酸氯康唑，鹽酸萘替康唑，克黴唑，酮康唑，硝酸異康唑，益康唑，硝酸羥康唑，硝酸硫康唑，硝酸咪康唑，thioconazole，bifenazole和lanoconazole。
抗尿失禁藥鹽酸羥丁寧，鹽酸雙苯丁胺和鹽酸黃酮哌酯。
骨骼肌肉鬆弛劑鹽酸乙苯哌丁酮，氟喹酮，氨甲酸氯苯甘油醚，鹽酸替扎尼定，鹽酸甲哌酮，甲噁安定，鹽酸氟胺安定，安定，環丙安定，氟硝安定，氟胺安定，溴替唑侖，溴吡二氮，氯唑沙宗，苯丙醇胺酯，舒筋靈，硝苯呋海因鈉和甲磺酸哌二苯丙醇。
解痙藥丁溴東莨菪鹼，硫酸阿託品，鹽酸罌粟鹼。
強心劑硝酸甘油和消心痛。
戒菸劑尼古丁。
抗過敏劑鹽酸氮斯丁，鹽酸依匹那丁，苯咪唑嗪，serotrodast，利喘平和酮替芬。
局部麻醉藥鹽酸普魯卡因，鹽酸待布卡因和利多卡因。
防腐消毒藥碘，碘酊，碘仿和聚乙烯吡咯烷酮碘。
皮膚刺激劑辣椒辣素，辣椒提取物和4-羥基-3-甲氧基苄基壬醯胺。
應該指出，用於本發明親水性膏劑中的藥理活性成分不限於上面列舉的這些。這些藥理活性成分根據需要可以單獨使用或組合使用。
在本發明的親水性膠粘物中和用在本發明親水性膠粘物中的糊劑中，可以摻入通常加到親水性膠粘物和類似物中的添加劑，上述的親水性膠粘物和糊劑以後統稱為「親水性膠粘物」。例如，作為交聯速度調節劑，可以加入螯合劑如乙二胺四乙酸鈉和偏磷酸鈉，有機酸如乳酸、檸檬酸和酒石酸，這些有機酸的金屬鹽，無機酸如硫酸和鹽酸，有機鹼如二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺和二異丙醇胺，無機鹼如氫氧化鈉和氨；作為填料，可以加入高嶺土，二氧化鈦，輕質二氧化矽和疏水性輕質二氧化矽；作為抗氧化劑，可以加入亞硫酸鹽如無水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉，雕白粉，乙二胺四乙酸鈉，二丁基羥基甲苯和二丁基羥基苯甲醚。此外，根據需要還可以加入表面活性劑、香料、防腐劑、pH調節劑等。
對於本發明的親水性膠粘物的製造方法沒有特別的限制，可以使用常規的親水性膠粘物或親水性膏劑的製造方法。例如，在本發明的親水性膏劑的情形，將上述的基本成分和必要時的其它成分在水中混合，隨後充分捏合直到形成均勻的糊狀物。將該糊狀物鋪展在諸如紙張、紡織品、無紡布或塑料薄膜等襯材上，如果需要，再蓋上聚乙烯薄膜或類似物。
下面將利用實施例說明本發明。但是應該指出，本發明決不受這些實施例的限制。實施例1按照以下製造方法製造親水性膏劑，該膏劑含有表1中所列成分的親水性膠粘物。(製造方法)(A)將聚氧乙烯(9)十二烷基醚和一部分丙二醇充分混合成緊密混合物，加入雙氯高滅酸鈉、「EUDRAGIT RL PO」和L-薄荷醇使其溶於混合物中。(B)將高嶺土和乙二胺四乙酸鈉分散在純化水和D-山梨醇溶液(70％)的液體混合物中。(C)將聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉和乾燥的硫酸鋁鉀均勻地分散在剩餘部分的丙二醇和濃甘油的液體混合物中。將這樣得到的溶液(A)和分散體(B)、(C)裝入捏合機中並在其中攪拌。再加入酒石酸，將所形成的混合物充分攪拌直到形成均勻的糊狀物，從而製得親水性膠粘物。將其均勻地鋪展在無紡布上，得到帶有親水性膠粘物的親水性膏劑。試驗1將上面製造的親水性膏劑敷貼到志願者的肘部，進行器官感覺人類皮膚粘結性試驗。(試驗方法)將這樣得到的各膏劑的樣品分別敷貼在20名志願者的肘部，8小時後撕下膏劑樣品。
按照以下分級系統對粘結度定級。結果也列在表1中。
分級系統(器官感覺人類皮膚粘結性試驗)A強(在試驗期間保持牢固粘合)。
B稍弱(試驗期間發生部分剝離)。
C弱(試驗期間脫離)。
表1<
由表1所列的試驗1的結果顯然可見，本發明的含有本發明親水性膠粘物的親水性膏劑(本發明產品1-10)，與對照產品1-3不同，在預定時間內保持對皮膚的強粘結性。對照產品在預定時間內或是脫落，或是部分剝離，不能提供強粘結性。實施例2帶有列在表2中的親水性膠粘物的親水性膏劑按照與實施例1中本發明產品1-6的同樣方式製造，只是將「EUDRAGIT RL PO」換成「EUDRAGIT E 100」。器官感覺人類皮膚粘結性試驗也按照與試驗1相同的方式進行。試驗結果也列在表2中。
表2
帶有本發明親水性膠粘物的本發明的親水性膏劑(本發明產品11-16)顯示出強粘結性。實施例3製備帶有表3和表4中所列成分的親水性膠粘物的親水性膏劑。
表3
表3(續)<
表4
表4(續)
權利要求
1.一種親水性膠粘物，其中含有0.05-10％重量的(甲基)丙烯酸氨基烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。
2.權利要求1的親水性膠粘物，其中該(甲基)丙烯酸氨基烷基酯內的胺部分是由叔胺或季銨鹽得到的。
3.權利要求1的親水性膠粘物，其中(甲基)丙烯酸氨基烷基酯內的胺部分是由二甲胺或氯化三甲銨得到的。
4.權利要求1-3任一項的親水性膠粘物，其中還含有至少一種親水性粘結劑，該粘結劑選自聚丙烯酸及其鹽，用丙烯酸或其鹽得到的共聚物，以及纖維素衍生物及其鹽。
5.權利要求4的親水性膠粘物，其中所述的至少一種親水性粘結劑是選自聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、交聯的支化聚丙烯酸、交聯的支化聚丙烯酸鈉、丙烯酸-澱粉接枝共聚物的交聯產物、N-乙烯基乙醯胺-丙烯酸鈉共聚物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、疏水化的羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
6.權利要求1-5中任一項的親水性膠粘物，其中還含有至少一種組分作為(甲基)丙烯酸氨基烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物的增溶劑，該組分選自多元醇、脂肪酸酯、表面活性劑、脂肪酸、醇類和烴類。
7.權利要求1-6中任一項的親水性膠粘物，其中含有比例為1-85％重量的水。
8.權利要求1-7中任-項的親水性膠粘物，其中還含有選自透皮促進劑、交聯劑和溼潤劑的至少一種組分。
9.一種親水性膏劑，其中含有一種襯材和一種糊狀物，該糊狀物由權利要求1-8中任一項的親水性膠粘物和至少一種藥理活性成分形成並鋪展在該襯材上。
10.權利要求9的親水性膏劑，其中的至少一種藥理活性成分選自止痛消炎藥、抗真菌劑、尿失禁藥、骨骼肌肉鬆弛劑、解痙藥、強心劑、戒菸劑、抗過敏藥、局部麻醉藥、防腐消毒劑和皮膚刺激劑。
全文摘要
一種親水性膠粘物含有0.05—10%重量(甲基)丙烯酸氨基烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。這種親水性膠粘物的粘結性優異,特別是當與藥理活性成分組合時,適合用於形成親水性膏劑。
文檔編號A61L15/58GK1243851SQ9910850
公開日2000年2月9日 申請日期1999年6月18日 優先權日1998年6月18日
發明者池田保夫, 奧山泰久, 笠井收一, 石垣賢二, 今森勝美 申請人:愛詩愛詩製藥株式會社