組織反應性化合物和組合物及其應用的製作方法

2023-04-29 15:49:16

專利名稱：組織反應性化合物和組合物及其應用的製作方法
背景技術：
發明領域本發明一般涉及包括攜帶多個活化的基團的合成聚合物的組合物和在醫學應用上以及裝置應用上使用這些組合物的方法。
相關領域描述1992年11月10日授權給Rhee等人並且為本發明受讓人共同擁有的美國專利號5,162,430公開了通過將膠原蛋白共價地結合於合成的疏水性聚合物諸如聚乙二醇的各種衍生物來製備膠原蛋白-合成聚合物綴合物。
1994年6月28日授權給Rhee等人的美國專利號5,324,775公開了各種插入物(insert)，天然存在的生物相容性聚合物(諸如多糖)共價地與合成的、非-免疫原性的親水性聚乙二醇聚合物結合。
1994年6月12日授權給Rhee等人的美國專利號5,328,955公開了聚乙二醇和各種鍵的各種活化的形式，所述活化的形式可以用於產生具有一系列物理和化學特性的膠原蛋白-合成的聚合物綴合物。
1995年3月14日提交的美國申請系列號08/403,358公開了使用疏水性交聯劑，或親水性和疏水性交聯劑的混合物來製備交聯的生物材料組合物。優選的疏水性交聯劑包括任何疏水性聚合物，所述疏水性聚合物包含，或可以通過化學衍生來包含兩個或多個琥鉑醯亞胺基基團。
1995年3月14日提交的美國申請序列號08/403,360公開了一種用於預防外科手術粘連的組合物，所述組合物包括基質材料和抗-粘連結合劑，其中基質材料優選地包括膠原蛋白而結合劑優選地包含至少一個組織反應性官能團和至少一個基質反應性官能團。
1995年6月7日由Rhee等人提交的美國申請系列號08/476,825公開了生物粘附的組合物，其包括使用多官能地活化的合成的親水性聚合物交聯的膠原蛋白，以及使用這些組合物影響第一表面和第二表面之間的粘連的方法，其中第一表面和第二表面中至少一個優選地是天然的組織表面。
日本專利申請公開號07090241公開了一種組合物，將其用於透鏡材料與支持體的暫時粘連，從而將材料固定在機械裝置上，所述組合物包括平均分子量在1000-5000範圍內的聚乙二醇的混合物，和平均分子量在30,000-200,000範圍內的聚-N-乙烯基吡咯烷酮。
West和Hubbell，Biomaterials(1995)161153-1156，公開了使用光聚合的聚乙二醇-共-乳酸二丙烯酸酯水凝膠和物理交聯的聚乙二醇-共-聚丙二醇水凝膠，泊咯沙姆407(BASF公司，Mount Olive，NJ)來預防外科手術後粘連。
US 5,874,500，US 6,051,648和US 6,312,725公開了原位交聯或交聯的聚合物。這些公開物介紹了合成的聚合物，特別是基於聚(乙二醇)的聚合物在用於產生交聯的組合物中的應用。
發明簡述簡而言之，本發明提供與表面，特別地體內的表面，諸如組織，但是也與醫學裝置的表面反應的組合物。通過使合成的聚合物與表面反應來達到各種有利目標。所述組合物可以或不可以包括藥物。
例如，在一方面，本發明提供一種組合物，所述組合物包括a)攜帶多個活化的基團的合成聚合物，和b)水性緩衝液；其中所述組合物是pH低於6的均一溶液。在相關方面中，本發明提供一種組合物，所述組合物包括a)攜帶多個活化基團的合成聚合物；b)水性緩衝液；其中所述組合物是pH高於約7.8的均一溶液。下面描述具有多個活化的基團的優選的合成聚合物。在本發明這些方面的任一個中，在各種任選的實施方案中，其可進一步陳述為，例如，所述組合物不包括任何與合成聚合物反應的聚合物；和/或所述組合物還包括藥物；所述組合物還包括疏水性藥物，所述組合物還包括親水性藥物，所述組合物還包括疏水性或親水性藥物與次級載體連接，例如，以膠束、微球體或納米球體存在的次級載體；和/或合成的聚合物包括環氧烷殘基；和/或合成的聚合物包括硫羥反應性基團；和/或合成的聚合物包括N-氧基琥珀醯亞胺基基團；和/或所述合成聚合物是本文描述的4-臂PEG聚合物之一；和/或所述組合物是滅菌的。本發明的這個方面的這些和其它實施方案將在下面進一步詳細描述。
在相關方面中，本發明提供製備反應性組合物的方法，所述方法包括a)提供攜帶多個活化的基團的合成的聚合物；b)使合成的聚合物與pH低於6的緩衝液結合從而形成均一溶液；和c)提高均一溶液的pH到高於約7.8，由此使合成的聚合物具有反應性。此外，本發明提供使反應性合成聚合物與組織反應的方法。在這個方面，本發明提供使合成聚合物體內粘附於體內組織的方法，其中所述方法包括a)提供攜帶多個活化的基團的合成聚合物；b)使合成聚合物與pH低於6的緩衝液結合從而形成均一溶液；c)提高均一溶液的pH到高於約7.8，由此使合成聚合物具有反應性；和d)使反應性合成聚合物與體內組織接觸。
本發明還提供塗布裝置的方法，包括a)將多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物應用到所述裝置的表面；和b)容許所述衍生物與裝置表面上的官能團反應。在某些實施方案中，使用一種表面處理方法(例如，血漿處理方法或表面處理方法，其包括使用攜帶可以與多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物反應的官能團(例如，氨基基團)的聚合物對裝置表面進行塗布)將裝置上的官能性表面基團結合入所述裝置。這些聚合物的代表性實例包括脫乙醯殼多糖和聚乙烯亞胺。在一方面，所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯。
任選地，所述合成聚合物與藥物，例如，疏水性藥物結合，其中所述藥物任選地與次級載體相連，並且所述次級載體分散在水性介質中。在本文進一步詳細描述本發明的這些方面的這個和其它任選的實施方案。但是，簡短地說，這些任選實施方案中的一些是，但不限於攜帶環氧烷殘基的合成聚合物；攜帶硫羥反應性基團的合成聚合物；攜帶N-氧基琥珀醯亞胺基基團的合成聚合物；在均一溶液的pH升高到高於約7.8之前，使合成聚合物與組織接觸；和在均一溶液的pH升高到高於約7.8之後，使合成聚合物與組織接觸。
可以將本發明的組合物應用在各種方法中。例如，在一方面，本發明提供一種方法，所述方法包括a)在體內使組織與攜帶多個活化的基團的合成聚合物接觸，其中活化的基團是組織-反應性的；和b)使合成聚合物與組織反應從而將合成聚合物共價地粘附於組織。在相關方面中，本發明提供一種方法，所述方法包括a)使非生命的表面與攜帶多個活化的基團的聚合物接觸，其中活化的基團是組織-反應性的；和b)使合成聚合物與表面反應從而將合成聚合物共價地粘附於組織。當所述組合物與組織接觸時，一些典型的組織包括，但不限於，傾向於再狹窄的血管和組織。例如，在需要減輕組織與次級組織的粘附的情況中，將合成聚合物添加於組織是有利的。
當所述組合物與非生命的表面接觸時，該表面可以是醫學裝置例如導管或接觸透鏡的表面。在任一方面，在各種任選實施方案中，表面(組織的或非-生命的)優選地不與任何其它合成聚合物反應；和/或所述合成聚合物不與任何其它與所述聚合物反應的聚合物混合；和/或所述合成聚合物不與任何其它與所述表面反應的聚合物混合。本文詳細描述典型的合成聚合物。但是，簡而言之，在本發明的各種任選實施方案中，可以把所述合成聚合物表徵為包括環氧烷殘基；和/或所述合成聚合物是如本文描述的4-臂PEG；和/或所述合成聚合物攜帶多個硫羥-反應性基團和/或多個羥基-反應性基團和/或多個胺-反應性基團。
在本發明的優選方面中，提供藥物傳遞的組合物和方法，其中這些組合物和方法包括攜帶多個活化的基團的合成聚合物。因而，在一方面，本發明提供一種組合物，所述組合物包括合成聚合物和藥物，攜帶多個活化的基團的聚合物。
在需要藥物傳遞的本發明的這些方面中，所述組合物的特徵可以在於一個或多個如本文更充分描述的任選的特點。但是，簡而言之，那些任選特徵中的一些包括(不限於)所述合成聚合物具有環狀核心，例如，攜帶6-原子的碳環基團的環狀核心，或包含肌醇，乳糖醇殘基或山梨糖醇殘基的環狀核心；所述合成聚合物具有支鏈核心；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是多羥基的化合物殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是丙三醇殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是季戊四醇殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是雙丙三醇殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是聚(羧酸)化合物殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是聚胺化合物殘基；或所述合成聚合物具有包括聚胺基酸的支鏈核心。
在其它任選實施方案中所述合成聚合物包括聚環氧烷，所述合成聚合物包括環氧乙烷殘基；所述合成聚合物包括環氧丙烷殘基。合成聚合物具有一種分子量，其特徵為，例如，約100到約100,000的分子量；約1,000到約20,000的分子量；約1,000到約15,000的分子量；約1,000到約10,000的分子量；約1,000到約5,000的分子量；約7,500到約20,000的分子量；約7,500到約15,000的分子量；約7,500到約20,000的分子量。這些分子量可以是數均分子量。這些分子量可以是重均分子量。
在其它任選實施方案中所述合成聚合物具有2-12個活化的基團；例如，具有2個活化的基團；或具有3個活化的基團；或具有4個活化的基團；或具有6個活化的基團；或具有9個活化的基團；或具有12個活化的基團。任選地，但是優選地在那些合成聚合物是組織反應性的情況中，所述合成聚合物的活化的基團是蛋白質反應性的；與羥基基團反應的；與硫醇基團反應的；與氨基基團反應的。至於活化的基團的化學性質，在各種任選實施方案中，那些基團的特徵可以是包含親電子位點；是羰基基團；包含離去基團，其中離去基團任選地是N-氧基琥珀醯亞胺基團或N-氧基馬來醯亞胺基團；任選地，這些活化的基團包括鄰近離去基團的親電子位點；所述親電子位點是羰基基團；所述離去基團選自N-氧基琥珀醯亞胺和N-氧基馬來醯亞胺；所述親電子基團是羰基並且離去基團選自N-氧基琥珀醯亞胺和N-氧基馬來醯亞胺。
攜帶多個活化的基團的合成聚合物可以包含下面更詳細討論的其它部分。例如，所述合成聚合物可以包含公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n，其中Q是連接基團，Y是活化的官能團，並且n是大於1的整數。任選地，聚合物主鏈包括聚環氧烷；和/或Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O，S，NH，S-CO-，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2，其中任選地n是2-12；Y包括鄰近離去基團的親電子位點，其中任選地，親電子位點是羰基基團並且任選地離去基團包括(N-CO-CH2)2。
作為另一個實例，所述合成聚合物可以包括公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n，其中增鏈劑任選地位於(聚合物主鏈)和Q之間或Q和Y之間。例如，所述合成聚合物的特徵可以在於公式(聚合物主鏈)-(D-Q-Y)n，其中D是可生物降解的基團，Q是連接基團，Y是活化的官能團，並且n是大於1的整數。任選地，D包括選自丙交酯、乙交酯、ε-己內酯和聚(α-羥基酸)的化學基團，或D包括選自聚(胺基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)的化學基團。任選地，Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2。
在一方面，本發明提供如上面簡單陳述的組合物，所述組合物包括攜帶多個活化的基團的第一和第二聚合物，其中第一和第二聚合物是不相同的。例如，第一和第二聚合物可以包括不同的活化基團；和/或第一和第二聚合物具有不同的數均分子量；和/或第一和第二聚合物具有不同數目的活化基團。
攜帶多個活化的基團的合成組合物的特徵可以在於其物理屬性。在本發明一方面中，所述合成聚合物於25℃在至少1克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物於25℃在至少2克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物於25℃在至少3克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物於25℃在至少4克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物於25℃在至少5克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的。
在本發明包括藥物的這些方面中，本文詳細描述適當的藥物。但是，簡而言之，在一個任選的方面中，所述藥物在抑制一個或組合的細胞活性上是有效的，所述細胞活性選自由下列組成的組中細胞分裂、細胞分泌、細胞遷移、細胞粘連、炎性激活物產生和/或釋放、血管發生和自由基形成和/或釋放。例如，所述藥物是血管發生抑制劑；或5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑；或趨化因子受體拮抗劑；或細胞周期抑制劑或其類似物或衍生物(例如，微管穩定劑，諸如紫杉醇、多西他賽，或Peloruside A；紫杉烷，諸如紫杉醇或其類似物或衍生物；抗代謝藥，烷化劑，或長春花生物鹼(例如，長春鹼、長春新鹼、硫酸長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓或其類似物或衍生物)；喜樹鹼或它的類似物或衍生物；米託蒽醌、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、多柔比星、甲氨蝶呤、絲裂黴素-C、CDK-2抑制劑和它的類似物或衍生物)；或細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或彈性蛋白酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或Xa因子抑制劑或它的類似物或衍生物；或法尼基轉移酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或血纖蛋白原拮抗劑或它的類似物或衍生物；或鳥苷酸環化酶刺激劑或它的類似物或衍生物；或熱休克蛋白90拮抗劑或它的類似物或衍生物；或HMGCoA還原酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或氫化乳清酸脫氫酶(hydroorotate dehydrogenase)抑制劑或它的類似物或衍生物；或IKK2抑制劑或它的類似物或衍生物；或IL-1、ICE或IRAK拮抗劑或它的類似物或衍生物；或IL-4激動劑或它的類似物或衍生物；或免疫調節劑(例如，雷帕黴素、他克莫司、依維莫司、biolimus或它的類似物或衍生物；或肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或leukotreine抑制劑或它的類似物或衍生物；或MCP-1拮抗劑或它的類似物或衍生物；或MMP抑制劑或它的類似物或衍生物；NFkappa B抑制劑或它的類似物或衍生物；或NO拮抗劑或它的類似物或衍生物；或P38MAP激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或磷酸二酯酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或TGFβ抑制劑或它的類似物或衍生物；或血栓烷A2拮抗劑或它的類似物或衍生物；或TNFa拮抗劑，TACE或它的類似物或衍生物；或酪氨酸激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或玻連蛋白抑制劑或它的類似物或衍生物；或成纖維細胞生長因子抑制劑或它的類似物或衍生物；或蛋白激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或PDGF受體激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或內皮生長因子受體激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或視黃酸受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或血纖蛋白原拮抗劑或它的類似物或衍生物；或抗真菌劑或它的類似物或衍生物；或二膦酸鹽(bisphosphonate)或它的類似物或衍生物；或磷脂酶A1抑制劑或它的類似物或衍生物；或組胺H1/H2/H3受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或大環內酯抗生素或它的類似物或衍生物；或GPIIbIIIa受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或內皮素受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或過氧化物酶體增殖物活化的受體激動劑或它的類似物或衍生物；或雌激素受體試劑或它的類似物或衍生物；或促生長素抑制素或它的類似物或衍生物；或JNK激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或黑皮質素類似物或它的衍生物；或raf激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或賴氨醯羥化酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或IKK1/2抑制劑或它的類似物或衍生物；或細胞因子調節劑；或細胞因子拮抗劑；或所述藥物是不溶於水的。
後面是附加的本發明的具體方面，其僅是示範性的在一方面，本發明所述組合物和方法使用(即，包括在組合物中或使用在方法中)細胞周期抑制劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用紫杉醇；在一方面，本發明所述組合物和方法使用多柔比星；在一方面，本發明所述組合物和方法使用米託蒽醌；在一方面，本發明所述組合物和方法使用鬼臼毒素(例如，依託泊苷)；在一方面，本發明所述組合物和方法使用免疫調節劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用雷帕黴素；在一方面，本發明所述組合物和方法使用依維莫司；在一方面，本發明所述組合物和方法使用他克莫司；在一方面，本發明所述組合物和方法使用biolimus；在一方面，本發明所述組合物和方法使用熱休克蛋白90拮抗劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用格爾德黴素；在一方面，本發明所述組合物和方法使用HMG CoA還原酶抑制劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用斯伐他汀；在一方面，本發明所述組合物和方法使用IMPDH抑制劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用麥考酚酸；在一方面，本發明所述組合物和方法使用1-α-25二羥基維生素D3；在一方面，本發明所述組合物和方法使用抗真菌劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用sulconizole；在一方面，本發明所述組合物和方法使用P38MAP激酶抑制劑；在一方面，本發明所述組合物和方法使用SB220025。
在各個方面中，本發明組合物的特徵可以在於一個或多個下面的標準所述組合物以無菌形式存在；所述聚合物佔所述組合物重量的約0.5-40％；所述組合物還包括溶劑，例如，水；所述組合物還包括緩衝液，例如維持組合物的pH在4-10範圍的緩衝液，或維持所述組合物pH在5-9範圍內的緩衝液，或維持所述組合物pH在6-8範圍內的緩衝液；或維持所述組合物pH低於6的緩衝液。任選地，所述緩衝液包括磷酸鹽。
在一個任選實施方案中，本發明可以或不可以包括藥物的組合物，可以包括蛋白質。在各個方面中，這些僅是示範性的所述蛋白質是膠原蛋白；所述蛋白包含伯氨基基團。本發明所述組合物還包括多糖，例如，glysoaminoglycan，而不是包含蛋白質。
關於本發明組合物的更多細節以及它們的生產方法，在本文以更詳細細節進行描述。此外，如也在本文以更詳細細節描述的，本發明還提供影響體內生物學過程的各種方法。例如，在一方面，本發明提供影響體內生物學過程的方法，所述方法包括a)選擇攜帶X官能團的體內生物學組織；b)提供包括合成聚合物和藥物，攜帶多個活化基團Y的聚合物的組合物，其中Y與X反應；c)在i)X與Y反應和ii)組織附近的生物學過程被藥物影響的條件下，使步驟a)的組織與步驟b)的組合物接觸。任選地，在與步驟b)的組合物接觸之前，生物學組織已經遭受外科手術創傷，由此將組織置於粘連形成的風險下。粘連的形成是腹部外科手術中所不希望的副產品，或粘連的形成是心臟外科手術中所不希望的副產品，或粘連的形成是脊柱外科手術中所不希望的副產品，或粘連的形成是鼻外科手術中所不希望的副產品，或粘連的形成是咽喉外科手術中所不希望的副產品，或粘連的形成是乳房移植中所不希望的副產品。
在影響體內生物學過程的方法的其它任選實施方案中，生物學組織在與步驟b)的組合物接觸之前，已經遭受了外科手術創傷，所述外科手術是切除腫瘤的外科手術。任選地，所述外科手術是乳房外科手術；所述外科手術是乳房腫瘤切除術；所述外科手術是腦部外科手術；所述外科手術是肝切除外科手術；所述外科手術是結腸腫瘤切除外科手術；或所述外科手術是神經外科腫瘤切除術，其中這些類型的外科手術僅是示範性的。
在一方面，本發明提供減少外科手術粘連的方法，所述方法包括將多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物應用到組織表面上。所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物(例如，四官能性聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯)可以以溶液形式存在，其中所述溶液具有鹼性pH(例如，大於8的pH)。在一方面，所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物不與任何其它組織反應性化合物混合。在另一方面，所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物不與任何將與所述衍生物反應的組分混合。在一方面，提供減少外科手術粘連的方法，所述方法包括將基本上由多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物組成的組織反應性組合物應用到組織表面上。在另一方面，提供減少外科手術粘連的方法，所述方法包括將由多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物組成的組織反應性組合物應用到組織表面上。
在本發明各個方面中，與攜帶多個活化的基團的合成聚合物接觸的組織是生理學腔的內表面；血管；輸卵管；或任何經歷氣囊導管插入術的組織。本文更詳細地描述與本發明組合物有利接觸的這些和其它組織。
本發明這些和其它方面將通過參考隨後的附圖和詳細描述來更詳細介紹。將上文和此處引用的每一公開物全部內容作為參考併入本文從而描述和公開其所引用的來說明的主題內容。
附圖簡述

圖1.四官能活化的PEG琥珀醯亞胺基戊二酸酯(酯鍵)(SG-PEG)。
圖2.四官能活化的丙氧基琥珀醯亞胺基PEG(醚鍵)(SP-PEG)。
圖3.四官能活化的乙氧基琥珀醯亞胺基PEG(醚鍵)(SE-PEG)。
圖4.四官能活化的甲氧基琥珀醯亞胺基PEG(醚鍵)(SM-PEG)。
圖5.四官能活化的琥珀醯胺琥珀醯亞胺基PEG(醯胺鍵)(SSA-PEG)。
圖6.四官能活化的碳酸酯琥珀醯亞胺基PEG(醚鍵)(SC-PEG)。
圖7.四官能活化的丙醛PEG(A-PEG)。
圖8.四官能活化的縮水甘油基醚PEG(E-PEG)。
圖9.四官能活化的乙烯基碸PEG(V-PEG)。
圖10.四官能活化的異氰酸酯PEG(I-PEG)。
圖11.四官能活化的馬來醯亞胺PEG(Mal-PEG)。
圖12是數據繪圖，其顯示4-臂NHS PEG的濃度對大鼠盲腸側壁外科手術粘連模型中功效(百分比粘連)的影響。
圖13是數據繪圖，其顯示4-臂NHS PEG的濃度對大鼠盲腸側壁外科手術粘連模型中功效(粘連韌度)的影響。
圖14是數據繪圖，其顯示緩衝液pH對大鼠盲腸側壁外科手術粘連模型中4-臂NHS PEG功效(百分比粘連)的影響。
圖15是數據繪圖，其顯示緩衝液pH對大鼠盲腸側壁外科手術粘連模型中4-臂NHS PEG功效(粘連韌度)的影響。
圖16是示意圖，其顯示生物學途徑的作用位點，在那裡細胞周期抑制劑可以發揮作用抑制細胞周期。該圖表顯示細胞周期抑制劑可以顯示它們體內作用的位置。
圖17是曲線圖，其顯示作為米託蒽醌的濃度的函數對人成纖維細胞增殖的抑制百分比。
圖18是曲線圖，其顯示作為米託蒽醌的濃度的函數對RAW264.7細胞中氧化氮產生的抑制百分比。
圖19是曲線圖，其顯示作為Bay11-7082濃度的函數對THP-1細胞的TNFα生產的抑制百分比。
發明詳述根據本發明，可以將攜帶多個活化的基團的合成聚合物用在各種醫學應用和醫學裝置應用上。更具體地，本發明提供可以將攜帶多個活化基團的合成聚合物應用到底物上，所述底物攜帶可以與合成聚合物的活化基團反應的官能團。所述底物可以是生物學的或合成的來源。生物學來源的表面包括，但不限於，皮膚組織、肌肉組織、血管組織occular組織，表皮組織、上皮組織、外膜組織、腹部組織、腦部組織、鼻組織、esophogeal組織、肺部組織、脊柱組織、腱組織和韌帶組織或任何在哺乳動物中發現的其它種類的組織。合成來源的表面包括，但不限於，用於生產醫學裝置的材料、用於塗布醫學裝置的材料、金屬、塑料、陶瓷、玻璃等。
本發明認識到攜帶一個或多個活化的官能團(親電子的)(下面表示為「Y」)的合成聚合物將與包含一個或多個能與合成聚合物的活化官能團反應的官能團(親核的基團；下面用「X」表示)反應，從而使合成聚合物與所述表面共價地結合，如下表面-Xm+聚合物-Yn→聚合物-Z-表面其中m≥1，n≥1，並且m+n≥2；X＝-NH2，-SH，-OH，-PH2，-CO-NH-NH2，等，並且可以是相同的或不同的；Y＝-CO2N(COCH2)2，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O，
-SO2-CH＝CH2，-N(COCH2)2，-CO-O-CO-R，-S-S-(C5H4N)，等，並且可以是相同的或是不同的；並且Z＝活化的官能團[親電子](Y)與能與活化的官能團反應的相應的官能團[親核的](X)結合產生的官能團。
如上所示，本發明還預期，X和Y可以是相同的或是不同的，即，所述聚合物可以具有兩個不同的活化的官能團，並且所述表面可以具有兩個或更多能與所述聚合物的活化官能團反應的不同官能團。
每個聚合物的主鏈優選地包括，環氧烷，特別地，環氧乙烷，環氧丙烷，以及它們的混合物的聚合殘基。而且，每個聚合物的主鏈優選地包括聚(環氧烷)部分，例如，環氧乙烷，環氧丙烷等的聚合或共聚合產物。
雙官能的環氧烷的例子可以表示為Y-聚合物-Y其中Y定義如上，並且術語「聚合物」表示-(CH2CH2O)n-或-(CH(CH3)CH2O)n-或-(CH2CH2O)m-(CH(CH3)CH2O)n-。
聚合物的實例所需活化的官能團Y通常通過連接基團(下面表示為「Q」)與聚合物主鏈偶聯，其中許多是已知的或是可能的。
聚合物-(Q-Y)n有許多方法可以製備各種官能化的聚合物，將其中一些列於下面
其中在每種情況下n＝1-12；R1＝H，CH3，C2H5等；
R2＝CH2，CO-NH-CH2CH2。
例如，當Q＝OCH2CH2；Y＝-CO2N(COCH2)2；和X＝-NH2，-SH，或-OH時，得到的反應和Z基團將如下
可以將一個附加的基團，下面表示為「D」，插入聚合物和連接基團之間，從而改變降解模式和附著於表面的聚合物的釋放。
表面-X+聚合物-D-Q-Y→表面-Z-Q-D-聚合物一些有用的可生物降解基團「D」包括丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，聚(α-羥基酸)，聚(胺基酸)，聚(酐)，聚(原酸酯)，包括來自一個或更多單體殘基的聚酯，所述單體選自丙交酯，乳酸，乙交酯，乙醇酸(glycolic acid)，ε-己內酯，三亞甲基碳酸酯，1，4-二氧雜環己烷-2-酮，和1，5-二氧雜環庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)，肽，碳水化合物和各種二或三肽。
在另一個優選的實施方案中，所述化合物每個都具有12個官能團。通過使第一個四官能活化的聚合物與四官能活化的聚合物反應形成這些化合物，其中所述兩個化合物的每個的官能團都是反應對，以形成「12-臂」官能性活化的聚合物。這樣的「12-臂」化合物的一個實例是十二-巰基-PEG，分子量50,000，其構建自與四個(外部的)四-官能的巰基-PEG分子偶聯的核心四-官能的琥珀醯亞胺酯PEG。取決於所述四-官能活化的聚合物起始物質的分子量，這些聚合物的大小從超過10,000分子量到超過100,000分子量。
使用常規合成，可以容易地合成其它類型的多官能聚合物。但是，應該小心製備具有一致臂長度的多臂產物以避免反應性基團的位阻。因此，適合用於本發明的活化的聚合物可以具有許多幾何形狀和構型。按照本發明的示範性聚合物，以及製備它們和使用它們的方法描述於美國專利號5,874,500；6,051,648；6,166,130；6,312,725；6,323,278；和6,458,889。
化合物核心如上所述，每個化合物具有多個活化的官能團，琥珀醯亞胺基基團或馬來醯亞胺反應性基團。認為化合物的非-反應性剩餘部分是它的「核心」。
所述聚合物核心可以是合成的聚胺基酸，多糖，或合成的聚合物。優選的聚合物核心物質是合成的親水性聚合物。適當的合成親水性聚合物包括，特別是，聚環氧烷，諸如聚環氧乙烷((CH2CH2O)n)，聚環氧丙烷((CH(CH3)CH2O)n)或聚環氧乙烷/聚環氧丙烷混合物((CH2CH2O)n-(CH(CH3)CH2O)n)。一種特別優選的合成親水性聚合物是聚乙二醇(PEG)，其分子量(數均或重均)從約100到約100,000分子量，更優選地從約1,000到約20,000分子量。更優選地，當所述聚合物核心是聚乙二醇，其分子量通常從約7,500到約20,000分子量。最優選地，所述聚乙二醇具有約10,000的分子量。
攜帶多個活化官能團的聚環氧烷可以從商業途徑獲得，還可使用已知方法容易地進行製備。例如，見Poly(ethylene Glycol)ChemistryBiotechnical and Biomedical Applications，第22章，J.MiltonHarris，ed.，Plenum Press，NY(1992)；The PEG Shop online catalogue；and Shearwater Polymers，Inc.Catalog，Polyethylene Glycol Derivatives，Huntsville，AL(2000-2001)。
如本文更詳細描述的，可以將攜帶多個可活化的基團的化合物施用到組織上，隨之所述化合物與組織上的反應性官能團反應並形成共價結合物。在一個優選的實施方案中，攜帶多個可活化基團的化合物僅是被添加到組織上的組織-反應性化合物，而且所述化合物不與任何其它化合物結合，或與任何其它化合物反應，即，其僅與組織和/或與組織關聯的蛋白反應。因此，在一個優選實施方案中，組織與攜帶多個可活化的基團的化合物反應，並且該組織和該化合物都不與任何其它化學製品反應。攜帶多個活化基團的這些化合物，在與組織反應後，賦予所述組織理想的特性，並且在需要減少所述組織與其它組織的粘連的情況中特別有用。
在另一個方面中，在涉及到再狹窄的情況中，所述化合物與組織反應。再狹窄指在處理，諸如血管成形術或斯坦特印模操作已經發生的相同位點的動脈再-窄化或阻塞。再狹窄的最終結果是由物質的堵塞引起動脈中的窄化，其可最終阻塞血液的流動。可以將攜帶多個可活化基團的化合物粘附於涉及再狹窄的組織，從而將其用於減輕組織位點上不希望有的物質的堵塞。
在另一個方面，在需要增加潤滑性的情況中，所述化合物與組織反應。換言之，在需要被處理的組織與其它組織不輕易粘連的情況中，所述化合物是有用的。在一個相關方面中，所述化合物與醫學裝置的表面反應，由此使所述裝置潤滑性增加。此外，在一個優選的方面中，所述表面(組織表面或裝置表面)與攜帶多個可活化基團的化合物反應，並且該表面和該化合物都不與任何其它化學製品反應。
對於在預防外科手術粘連的組合物中的應用，或在解決再狹窄中的應用，或在需要增加組織或醫學裝置表面上的潤滑性的任何地方中的使用，優選的活化的聚合物如下攜帶活化的官能團的化合物是四官能的PEG，季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀醯亞胺戊二酸酯(10,000分子量)。該「四-臂」PEGs通過季戊四醇的乙氧基化來形成，其中四條鏈的每個都是約2,500分子量，隨後將其衍生化，即在四臂上都引入官能團。取代季戊四醇，由二丙三醇聚合的類似的類聚(乙二醇)化合物也是優選的。
還可以將多官能活性小有機分子用在這些應用中。這些化合物包括二-官能二-琥珀醯亞胺基酯和二-馬來醯亞胺基化合物，以及其它可通過商業途徑獲得的眾所周知的化合物(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL)。此外，本領域技術人員可以使用常規有機化學技術容易地合成低分子量多-官能反應性化合物。在這個化合物上的是與四個戊二酸偶聯的季戊四醇，其中每個臂具有N-羥基-琥珀醯亞胺基酯(NHS)帽。可以從肌醇(輻射6臂)，乳糖醇(9臂)或山梨糖醇(直鏈6-臂)來合成類似化合物。所述末端-加帽反應性基團通常可以是馬來醯亞胺基，乙烯基碸等，而不是NHS。
反應性基團和基質鍵在本發明中，最優選的鍵，Z，包括表面化合物上的硫、氧或氮原子和攜帶活化官能團的化合物上的碳或硫原子之間的共價鍵。因此，鍵可以是醯胺鍵，硫代酸酯鍵，硫醚鍵，二硫鍵等。在科學文獻中熟知廣泛種類的巰基-反應性基團和當它們與巰基基團反應時形成的廣泛類型的鍵。例如，見Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis，第二版，21-37頁，Springer-Verlog，Berlin(1993)；和Lundbland，R.L.，Chemical Reagents forProtein Modification，第二版，第六章，CRC Press，Boca Raton，Fla.(1991)。
對於大多數應用來說，優選與巰基基團反應形成硫代酸酯鍵或與胺基團反應形成醯胺的活化的官能團。這些化合物在圖1中描述並且包括，特別是，下面的化合物，括號中的數字對應於圖1中顯示的結構混合的酸酐，諸如PEG-戊二醯基-乙醯基-酸酐(1)，PEG-戊二醯基-異戊醯-酸酐(2)，PEG-戊二醯基-新戊醯-酸酐(3)和在Bodanszky，23頁中出現的相關化合物；磷的酯衍生物，諸如結構(4)和(5)；p-硝基苯酚的酯衍生物(6)，p-硝基硫代苯酚的酯衍生物(7)，五氟苯酚的酯衍生物(8)，結構(9)的酯衍生物和如在Bodanszky，31-32頁和表2中出現的相關活性酯；取代的羥基胺的酯，諸如N-羥基-苯鄰二甲醯亞胺的那些(10)，N-羥基-琥珀醯亞胺(11)，N-羥基-戊二醯亞胺的那些(12)，以及在Bodanszky；表3中出現的相關結構；1-羥基-苯並三唑的酯(13)，3-羥基-3，4-二氫-苯並三吖嗪(benzotriazine)-4-酮(14)和3-羥基-3，4-二氫-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑的衍生物；和異氰酸酯。與這些化合物一起，還可以使用輔助劑促進鍵的形成，諸如可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺來促進羧基基團(即，戊二酸和琥珀酸)與巰基基團的偶聯。
除了形成硫代酸酯鍵的巰基反應性化合物外，可以使用形成其它類型鍵的各種其它化合物。例如，包含methyl imidate衍生物的化合物與巰基基團形成亞氨基-硫代酸酯鍵。或者，可以使用巰基反應性基團與巰基基團形成二硫鍵，諸如鄰位吡啶基二硫化物，3-硝基-2-pyridene亞磺醯，2-硝基-5-硫代氰基苯甲酸，5，5』-二硫代-二(2-硝基苯甲酸)，硫代硫酸甲酯的衍生物，和2，4-二硝基苯基半胱氨醯二硫化物。在這些情況中，可以將輔助劑，諸如過氧化氫或偶氮二羧酸的二-叔-丁基酯，用於促進二硫鍵的形成。
另外，另一類巰基反應性基團與巰基基團形成硫醚鍵。這些基團包括，特別是，碘乙醯胺，N-乙基馬來醯亞胺和其它馬來醯亞胺，包括葡聚糖馬來醯亞胺，單-溴-bimane和相關化合物，乙烯基碸，環氧化物，O-甲基-異脲的衍生物，哌嗪，氮丙啶，和4-(氨基磺醯基-)7-氟-2，1，3-苯並噁二唑。
增鏈劑可以將官能團直接與化合物核心相連，或者將它們通過增鏈劑間接相連。這些增鏈劑為本領域所熟知。見，例如，PCT WO97/22371，其描述的「連接基團」適合於在本發明組合物中用作增鏈劑。增鏈劑在避免有時與分子間直接鍵合的形成有關的位阻問題上是有用的。或者，可以使用增鏈劑來將一些多-官能活化的化合物連接在一起形成更大的分子。在一個特別優選的方案中，還可以使用增鏈劑在施用和產生的凝膠形成後改變所述組合物的降解性質。例如，可以將增鏈劑參入活化的聚合物以促進水解作用，阻礙水解作用，或提供酶降解的位點。增鏈劑還可以激活或抑制胺反應性或巰基反應性基團的活性。例如，由於位阻，預期活化官能團的大的附近基團減少結合率。預期鄰近戊二醯-N-羥基琥珀醯亞胺基的反應性羰基的吸電子基團使這種羰基碳與表面氨基或巰基配偶體甚至更具有反應性。
增鏈劑可以提供降解位點，即，可水解的位點。可水解增鏈劑的實例包括，特別是，α-羥基酸諸如乳酸和乙醇酸(glycolic acid)；聚(內酯)諸如己內酯，戊內酯，γ丁基內酯和p-二噁烷酮；聚(胺基酸)；聚(酸酐)諸如戊二酸酯和琥珀酸酯；聚(原酸酯)；聚(原碳酸酯)諸如三亞甲基碳酸酯；和聚(磷酸酯)。不可降解增鏈劑，包括，特別是，琥珀醯亞胺，丙酸和羧甲基酯。見，例如PCT WO 99/07417。可以酶降解的增鏈劑的實例包括可以用膠原酶進行降解的亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸；和可以用纖維蛋白溶酶降解的甘氨酸-脯氨酸-賴氨酸。
合成聚合物為了製備本發明組合物，首先必要的是提供攜帶兩個或更多活化的官能團，諸如琥珀醯亞胺基團或馬來醯亞胺基基團的第一合成聚合物。在用於本文時，術語「聚合物」特別指聚烷基(polypolyalkyl)，聚胺基酸和多糖。另外，對於裝置，移植物，外部的或口服施用的，所述聚合物可以是聚丙烯酸或carbopol。
在用於本文時，術語「合成的聚合物」指不是天然存在的而是通過化學產生的聚合物。像這樣，將天然存在蛋白質諸如膠原蛋白和天然存在多糖諸如透明質酸特別地排除在外。將合成的膠原蛋白，和合成的透明質酸及其衍生物包括進來。將攜帶親電子基團的合成聚合物在本文也稱為「多官能活化的合成聚合物」。術語「多官能活化的」(或，簡單地，「活化的」)指具有或已經經過化學修飾具有兩個或更多親電子基團的合成聚合物，所述親電子基團能與親核基團反應形成共價鍵。多官能活化的合成聚合物的類型包括雙官能活化的，四官能活化的，和星狀分枝的聚合物。
用在本發明的多官能活化的合成聚合物必須包含至少兩個，更優選地，至少三個官能團。
攜帶多個活化的官能團的合成聚合物在本文將攜帶多個活化的官能團的合成聚合物也稱為「活化的聚合物」。對於在本發明中的使用，活化的多官能合成聚合物必須攜帶至少兩個，更優選地，至少三個，活化官能團和最優選地，至少四個活化的官能團。
使用在本發明組合物中優選的活化的聚合物是攜帶兩個或更多琥珀醯亞胺基基團的聚合物，所述琥珀醯亞胺基基團能與其它分子上親電子基團形成共價鍵。琥珀醯亞胺基基團與攜帶伯氨基(-NH2)基團的物質，諸如組織表面，聚(賴氨酸)，氨基官能化的聚合物或膠原蛋白具有高度反應性。琥珀醯亞胺基基團與攜帶硫羥基(-SH)基團的物質，諸如多-硫羥PEG，組織表面，硫羥官能化的聚合物或攜帶多個半胱氨酸殘基的合成多肽較少具有反應性。
在用於本文時，術語「攜帶兩個或更多琥珀醯亞胺基基團」意欲涵蓋可通過商業途徑獲得的攜帶兩個或更多琥珀醯亞胺基基團的聚合物，以及必須經過化學衍生來包含兩個或更多琥珀醯亞胺基基團的那些。在用於本文時，術語「琥珀醯亞胺基基團」意欲涵蓋磺基琥珀醯亞胺基基團和「一般」琥珀醯亞胺基基團的其它這樣的變體。磺基琥珀醯亞胺基基團上的亞硫酸鈉部分的存在提供所述聚合物溶解性的增加。
親水性聚合物優選親水性聚合物和，特別地，各種聚乙二醇，使用在本發明組合物中。在用於本文時，術語「PEG」指具有重複結構(OCH2CH2)n的聚合物。
圖1到11顯示一些具體的，四官能活化形式的PEG的結構。如圖中所描述的，琥珀醯亞胺基基團是表示為-N(COCH2)2的五-原子環結構。
圖1顯示四官能活化的PEG琥珀醯亞胺基戊二酸酯，在本文稱作SG-PEG的結構。將PEG的另一種活化形式稱作PEG琥珀醯亞胺基丙酸酯(SE-PEG)。圖2顯示四官能活化的SE-PEG的結構式。在所述化合物的通用結構式中，寫在下方的3被「m」所取代。在圖4顯示的實施方案中，m＝3，即在PEG的每一側上有三個重複CH2基團。
圖2的結構產生一種綴合物，所述綴合物包括較少遭到水解的「醚」鍵。這與圖1顯示的其中提供酯鍵的綴合物的結構是截然不同的。在生理條件下，酯鍵遭到水解。
另外，聚乙二醇的另一種官能活化的形式顯示於圖3中。
圖4提供類似於圖2和圖3化合物的另一種官能活化的PEG。
將PEG的另一種官能活化形式稱作PEG琥珀醯亞胺基琥珀醯胺(顯示在圖5中的SSA-PEG)。在顯示於圖5的結構中，m＝2；但是，還可以將相關化合物，其中m＝1或m＝3-10，使用在本發明組合物中。
圖5中的結構產生一種包括「醯胺」鍵的綴合物，所述「醯胺」鍵，如前面描述的醚鍵，較少受到水解並且因此比酯鍵更加穩定。
另外當m＝0時，提供PEG的另一種活化形式。將這種化合物稱作PEG琥珀醯亞胺碳酸酯(SC-PEG)。圖6顯示四官能活化的SC-PEG的結構式。
如上討論，優選的在本發明中使用的活化聚乙二醇衍生物攜帶琥珀醯亞胺基基團作為反應性基團。但是，不同活化基團可以沿著PEG分子的長度附著於位點。例如，PEG可以衍生形成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)，圖7顯示它的四官能活化形式。將圖5顯示的鍵稱作-(CH2)m-NH-鍵，其中m＝1-10。
另外，活化的聚乙二醇的另一種形式是官能活化的PEG縮水甘油醚(E-PEG)，其中它的四官能活化的化合物顯示於圖8中。
聚乙二醇的另一個活化衍生物是官能活化的PEG-乙烯基碸(V-PEG)，其顯示於圖9中。聚乙二醇的另一種活化衍生物是官能活化的PEG-異氰酸酯(I-PEG)，其顯示於圖10中，另一種活化的聚乙二醇是官能活化的乙烯基碸PEG，其顯示於圖11中。
優選在本發明組合物中使用的多官能活化的聚乙二醇是攜帶琥珀醯亞胺基基團的聚乙二醇，諸如SG-PEG和SE-PEG(顯示於圖1-4中)，優選地以三官能或四官能活化形式存在的。
許多上面描述的聚乙二醇的活化形式現在可以從SunBio PEG-SHOP，Anyang City，South Korea，Shearwater Polymers，Huntsville，AL，和UnionCarbide，South Charleston，WV通過商業途徑獲得。
疏水性聚合物還可以將疏水性聚合物用於製備本發明的組合物。優選地在本發明中使用的疏水性聚合物攜帶，或可以被衍生從而攜帶，兩個或更多親電子基團，諸如琥珀醯亞胺基基團，最優選地，兩個，三個，或四個親電子基團。如用在本文時，術語「疏水性聚合物」指包含相對小比例的氧或氮原子的聚合物。
已經攜帶兩個或更多琥珀醯亞胺基基團的疏水性聚合物包括，但不限於，辛二酸二琥珀醯亞胺基酯(DSS)，辛二酸二(磺基琥珀醯亞胺基)酯(BS3)，二硫代二(丙酸琥珀醯亞胺基酯)(DSP)，二(2-琥珀醯亞胺基氧羰基氧)乙基碸(BSOCOES)，和3，3』-二硫代二(丙酸磺基琥珀醯亞胺基酯)(DTSPP)，和它們的類似物及衍生物。上面引用的聚合物從Pierce(Rockford，IL)，分別在Catalogue#s.21555，21579，22585，21554，和21577下通過商業途徑獲得。
優選在本發明中使用的疏水性聚合物通常具有不長於約14個碳的碳鏈。具有基本上長於14個碳的碳鏈的聚合物通常在水溶液中具有非常差的溶解性，並且像這樣，當與攜帶多個親核基團的合成聚合物的水溶液混合時，具有非常長的反應時間。
使聚合物衍生從而攜帶官能團某些聚合物，諸如多酸，可以被衍生從而攜帶兩個或更多官能團，諸如琥珀醯亞胺基基團。在本發明中使用的多酸，包括，但不限於，基於三羥甲基丙烷的三羧酸，基於二(三羥甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸，和十六烷二酸(十六碳二酸)。許多這些多酸可以從DuPont化學製品公司(Wilmington，DE)中通過商業途徑獲得。
按照一般方法，多酸可以通過在N，N』-二環己基碳二亞胺(DCC)存在時，與適當摩爾量的N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)反應被化學衍生從而攜帶兩個或更多琥珀醯亞胺基基團。
使用各種方法，可以將多元醇諸如三羥甲基丙烷和二(三羥甲基丙烷)轉變為羧酸形式，然後在DCC存在時通過與NHS的反應進一步將其衍生分別產生三官能和四官能活化的聚合物，如在美國申請系列號08/403,358所描述的。通過添加琥珀醯亞胺基基團，將多酸諸如庚二酸(HOOC-(CH2)5-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH2)6-COOH)，和十六碳二酸(HOOC-(CH2)14-COOH)衍生以產生二官能活化的聚合物。
可以將多胺諸如乙二胺(H2N-CH2CH2-NH2)，四亞甲基二胺(H2N-(CH2)4-NH2)，五亞甲基二胺(1，5戊二胺)(H2N-(CH2)5-NH2)，六亞甲基二胺(H2N-(CH2)6-NH2)，二(2-羥基乙基)胺(HN-(CH2CH2OH)2)，二(2)氨基乙基)胺(HN-(CH2CH2NH2)2)，和三(2-氨基乙基)胺(N-(CH2CH2NH2)3)化學衍生為多酸，然後在DCC存在時，通過與適當摩爾量的N-羥基琥珀醯亞胺反應可以將多酸衍生為攜帶兩個或更多琥珀醯亞胺基基團，如在美國申請系列號08/403,358中所描述的。許多這些多胺可商購自DuPont ChemicalCompany。
組合物的製備通常，用於製備本發明組合物的活化聚合物的濃度將取決於很多因素而變化，這些因素包括使用的特定合成的聚合物的類型和分子量以及理想的最終用途應用。
通常，我們已經發現當使用多-琥珀醯亞胺基PEG作為合成聚合物時，優選其在最終組合物重量的約百分之0.5到約百分之40範圍的濃度上使用。例如，具有1g(1000mg)總重的最終組合物將包含約5到約400mg的多琥珀醯亞胺基PEG。
因為攜帶多個活化官能團的聚合物還具有與水反應的潛力，通常將活化聚合物以乾燥形式製備，包裝和貯藏以防止由於與水反應，這些活化的官能團喪失活性，這種反應典型地發生在將這些活化基團暴露以與水性介質接觸。製備無菌，乾燥形式的攜帶多個親電子(electrophylic)基團的合成親水性聚合物的方法見於美國申請系列號08/497,573，1995年6月30日提交。例如，可以將乾燥合成聚合物壓縮模塑成薄片或膜，然後再使用γ，或e射線輻射將其進行滅菌處理。可以將得到的乾燥的膜或片剪成需要的大小或切成尺寸更小的顆粒。
將其它組分參入所述活化的合成聚合物可以將天然存在的蛋白質，諸如膠原蛋白，和各種天然存在的多糖的衍生物，諸如glysoaminoglycan另外地參入本發明的組合物中。當這些其它組分也攜帶將與合成聚合物上的官能團反應的官能團時，它們在第一和第二合成聚合物的混合和/或交聯過程中的存在將導致交聯的合成聚合物-天然存在的聚合物基質的形成。特別地，當這些天然存在的聚合物(蛋白質或多糖)也攜帶親核性基團諸如伯氨基基團時，第二合成聚合物上的親電子基團將與這些組分的伯氨基基團，以及第一合成聚合物上的親核基團反應，從而導致這些其它組分成為聚合物基質的部分。
通常，glysoaminoglycan必須通過脫乙醯作用，脫硫作用，或兩者來進行化學衍生從而攜帶可與合成聚合物分子上的親電子基團反應的伯氨基基團。可以按照前述方法的一種或兩種被衍生的glysoaminoglycan包括下列透明質酸，硫酸軟骨素A，硫酸軟骨素B(硫酸皮膚素)，硫酸軟骨素C，甲殼質(可以被衍生成脫乙醯殼多糖)，硫酸角質素，硫酸角質，和肝素。通過脫乙醯作用和/或脫硫作用對glysoaminoglycan進行的衍生化和得到的glysoaminoglycan衍生物與合成親水性聚合物的共價結合在共同轉讓的，1993年11月3日提交的已授權的美國專利申請系列號08/146,843中詳細描述。
相似地，在第二合成聚合物上的親電子基團將與某些天然存在蛋白上的賴氨酸殘基上的伯氨基基團或半胱氨酸殘基上的硫羥基團反應。富含賴氨酸的蛋白質，諸如膠原蛋白和它的衍生物具有對合成聚合物上親電子基團的特別地反應性。在用於本文時，術語「膠原蛋白」意欲涵蓋任何類型、來自任何來源的膠原蛋白，其包括，但不限於，從組織中抽提或重組產生的膠原蛋白，膠原蛋白類似物，膠原蛋白衍生物，修飾的膠原蛋白，和變性的膠原蛋白諸如明膠。膠原蛋白與合成親水性聚合物的共價結合詳細描述於共同轉讓的，1992年11月10日授權給Rhee等人的美國專利號5,162,430中。
通常地，可以將任何來源的膠原蛋白使用在本發明的組合物中；例如，可以從人或其它哺乳動物來源，諸如牛的或豬的真皮和人胎盤中抽提和純化膠原蛋白，或可以採用重組技術或另外方法產生膠原蛋白。來自牛皮的純化的、本質上非-抗原性的溶液中的膠原蛋白的製備為本領域所熟知。1995年6月27日授權給Palefsky等人的美國專利號5,428,022公開了從人胎盤中抽提和純化膠原蛋白的方法。提交於1994年1月18日的U.S.申請序列號08/183,648公開了在轉基因動物，包括轉基因牛的奶中生產重組人膠原蛋白的方法。在用於本文時，術語「膠原蛋白」或「膠原蛋白物質」指各種形式的膠原蛋白，包括已經進行處理或另外修飾過的那些。
雖然通常優選I類型，可以將包括但不限於I、II、III、IV類型或它們的任何組合的任何類型的膠原蛋白使用在本發明組合物中。可以使用包含atelopeptide或端肽的膠原蛋白；但是，當使用來自異源的膠原蛋白，諸如牛膠原蛋白時，通常優選atelopeptide膠原蛋白，因為與包含端肽的膠原蛋白相比，其免疫原性減少。
雖然可以使用先前交聯的膠原蛋白，但在本發明組合物中，優選使用先前沒有通過方法諸如加熱，輻射，或化學交聯劑進行交聯的膠原蛋白。可通過商業途徑從Inamed Aesthetics(Santa Barbara，CA)獲得商標名分別為ZYDERM I Collagen和ZYDERM II Collagen，膠原蛋白濃度為35mg/ml和65mg/ml的非交聯的atelopeptide原纖膠原蛋白。可通過商業途徑從Inamed Aesthetics獲得商標名為ZYPLAST Collagen，膠原蛋白濃度為35mg/ml的戊二醛交聯的atelopeptide原纖膠原蛋白。
使用在本發明中的膠原蛋白通常以介於約20mg/ml和約120mg/ml之間的濃度；優選地介於約30mg/ml和約90mg/ml的濃度存在於水性懸浮液中。
雖然優選完整的膠原蛋白，在本發明組合物中還可以使用變性的，常稱作明膠的膠原蛋白。明膠可具有可降解速度比膠原蛋白快的額外優點。
因為非原纖膠原蛋白的粘性稠度，在本發明組合物中通常優選使用非原纖膠原蛋白，傾向於將其用作生物粘附劑。術語「非原纖膠原蛋白」指任何經過修飾的或未經修飾的膠原蛋白物質，其在pH7以基本上非原纖形式存在，如通過膠原蛋白的水性懸浮液的光透明度所指示的。
可以在本發明組合物中使用已經以非原纖形式存在的膠原蛋白。在用於本文時，術語「非原纖膠原蛋白」傾向於涵蓋以天然形式存在的非原纖膠原蛋白類型，以及已經過化學修飾從而在或約在中性pH以非原纖形式存在的膠原蛋白。以天然形式存在的非原纖(或微原纖)膠原蛋白類型包括IV、VI和VII類型。
在中性pH以非原纖形式存在的經化學修飾的膠原蛋白包括琥珀醯化的膠原蛋白和甲基化的膠原蛋白，製備它們的方法描述於美國專利號4,164,559，1979年8月14日授權給Miyata等人，特此將其全文併入作為參考。如在美國申請系列號08/476,825中所公開的，由於甲基化膠原蛋白固有的粘性，特別優選將其使用在生物粘附的組合物中。
使用在本發明交聯的聚合物組合物中的膠原蛋白可以起始自原纖形式，然後通過添加一種或多種纖維分解劑使其成為非原纖維性的。所述纖維分解劑必須以足夠量存在以使膠原蛋白在pH7時成為實質上非原纖維性的，如上所述。使用在本發明中的纖維分解劑包括，但不限於，各種生物相容性的醇，胺基酸，無機鹽，和碳水化合物，其中生物相容性的醇是特別優選的。優選的生物相容性的醇包括丙三醇和丙二醇。在使用於本發明時，非生物相容性的醇，諸如乙醇，甲醇，和異丙醇不是優選的，因為它們對吸收它們的患者的身體具有潛在的有害影響。優選的胺基酸包括精氨酸。優選的無機鹽包括氯化鈉和氯化鉀。雖然碳水化合物，諸如包括蔗糖的各種糖，可以使用於本發明的實踐中，但是因為它們會在體內具有細胞毒效應，對它們的優選不如其它類型的纖維分解劑。
因為原纖膠原蛋白是不透明的並且不如非原纖膠原蛋白的粘性，因此其較少被優選用於生物粘附組合物中。但是，如在美國申請系列號08/476,825中所公開的，如果不需要光透明度，可以優選原纖膠原蛋白，或非原纖膠原蛋白與原纖膠原蛋白的混合物使用於粘附性組合物中，預期所述組合物在體內具有長期持久性。
對於意欲使用於組織增大中的組合物來說，優選原纖膠原蛋白，因為這種與使用非原纖膠原蛋白製備的那些比較，其傾向於形成在體內具有更長期持久性的強度更大的交聯的凝膠。
通常，將膠原蛋白添加到第一合成聚合物上，然後將膠原蛋白和第一合成聚合物徹底混合以得到均一的組合物。然後將第二合成聚合物加入並與膠原蛋白/第一合成聚合物的混合物混合，其中其將與第一合成聚合物上的伯氨基基團和硫羥基基團以及膠原蛋白上的伯氨基基團共價結合，從而形成了均一交聯的網絡。以與上面描述的膠原蛋白的類似方式，可以將各種脫乙醯的和/或脫硫的glysoaminoglycan衍生物參入所述組合物中。
對於如下面討論的在組織粘合中的使用來說，將蛋白質諸如白蛋白，血纖維蛋白或血纖維蛋白原參入所述交聯的聚合物組合物中從而促進細胞粘合也是理想的。
此外，引入水膠體(hydrocolloids)諸如羧甲基纖維素可以促進組織粘合和/或溶脹性。
合成聚合物組合物的施用可以以許多不同方式施用本發明的組合物。
在一個實施方案中，活化的聚合物可以以固體被應用到需要的表面。優選的固體以粉末形式存在。通過把所述粉末噴灑、刷塗或噴塗到表面上，可以將活化的聚合物應用到表面上。然後，在表面是組織的情況中，固體粉末形式的活化聚合物將緩慢水合。然後，其將容許活化的官能團與適當的表面官能團反應。對於琥珀醯亞胺基活化的基團來說，預期這種反應將會相對較慢，因為預期吸附的流體的pH在約7.2-7.4範圍內。
在另一個實施方案中，在第二固體化合物存在時，可以將活化的聚合物應用到所述表面。第二化合物在吸附流體並溶解後將產生鹼性環境(例如，pH＞約7.5)。這種第二固體化合物可以在應用活化的聚合物之前，同時或之後施用。當這種活化的聚合物包括琥珀醯亞胺基基團時，鹼性環境的產生將增加活化的聚合物與其被施用到的表面的反應速度。
在另一個實施方案中，所述固體活化的粉末可以溶解在可生物接受的溶液中。在優選的實施方案中，這種溶液是pH低於約6.5的緩衝水溶液。該水溶液的緩衝能力可以依照具體施用的pH要求而改變。然後通過把這種溶液刷塗、滴加或噴塗在組織上，可以將這種溶液施用到所需的表面。
在另一個實施方案中，可以在施用活化的聚合物溶液(如上所述進行製備)之前，同時或之後施用第二生物可接受的溶液。在優選的實施方案中，第二生物可接受溶液是一種pH大於約7.6的緩衝水溶液。
在另一個實施方案中，活化的聚合物可以以固體形式(如上所述)與在施用固體形式的活化的聚合物之前，同時或之後施用的第二生物可接受的溶液一起施用。在優選的實施方案中，第二生物可接受溶液是pH大於約7.6的緩衝水溶液。
在另一個實施方案中，本發明組合物還可以包括一種粘度改進劑。在優選的實施方案中，該粘度改進劑將增加所述組合物的溶液粘度。粘度改進劑的實例包括，但不限於，透明質酸，聚環氧烷(例如，來自BASFCorporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC F127)，甘油，羧甲基纖維素，藻酸鈉，脫乙醯殼多糖，葡聚糖，硫酸葡聚糖和膠原蛋白。可以對這些粘度改進劑進行化學修飾以防止它們與所述活化的聚合物反應。還可以將本領域已知的其它粘度改進劑結合入本發明的組合物中。
如上所述，通過刷塗到表面上，將所述表面浸入組合物中或通過將所述組合物噴塗到表面上，可以直接應用本發明的組合物。美國申請號6,152,943，6,15,201和6,328,229和美國公開號2002/0082636描述可以用於施用本發明組合物的不同裝置，並且特此被併入作為參考活化的合成聚合物用於傳遞生物活性劑的用途本發明的聚合物組合物還可以用於各種藥物和其它生物活性劑的定位傳遞。用於本文時，術語「生物活性劑」或「活性劑」指在體內發揮生物學作用的有機分子。簡而言之，在一個方面中，本發明提供處理外科手術粘連的組合物和方法。在另一個方面，本發明提供減輕再狹窄的組合物和方法。在另一個發麵中，本發明提供抑制纖維樣變性的組合物和方法。在另一個方面中，本發明提供增加表面潤滑性的組合物和方法，其中在一個實施方案中，該表面是組織，而在另一個實施方案中，該表面是醫學裝置的表面。
本發明的一個方面包括與外科手術粘連和/或再狹窄的發展和/或維持有關的細胞和/或非-細胞過程的藥理學改變和/或對與纖維樣變性有關的一個或多個過程的抑制。因此，本發明範圍內的藥劑包括但不限於抑制一個或組合的過程的那些，所述過程諸如細胞分裂，細胞分泌，細胞遷移，細胞粘連，細胞因子(例如，TNF α，IL-1，IL-6)、(或其它炎症激活物，例如趨化因子(例如，MCP-1或IL-8)的產生和/或釋放，免疫調節，血管增生，和/或自由基形成和/或釋放。
基於體外和體內(動物)模型諸如實施例8-13提供的那些，可以容易地確定適合的抑制纖維樣變性、粘連或狹窄的試劑。已經鑑定了許多抑制纖維樣變性、粘連或狹窄的治療化合物，用於本發明的包括1.血管發生抑制劑在一個實施方案中，藥學活性化合物是血管發生抑制劑(例如2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦醯基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氫[CAS])，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-phthalidoglutarimide)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氫溴酸滷夫酮))，或它的類似物或衍生物。
2.5-脂氧化酶抑制劑拮抗劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑(例如，licofelone(ML3000))，2-uredo噻吩/2氨基噻吩，15-脫氧-前列腺素J2，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-[CAS])，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯醯胺，N-(4-羥基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-[CAS])，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯基-[CAS])，CMI-568(脲，N-丁基-N-羥基-N』-(4-(3-(甲磺醯基)-2-丙氧基-5-(四氫-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-[CAS])，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-[(5-乙基-4』-氟-2-羥基[1，1』-二苯基]-4-基)氧]丙氧基)-2-丙基苯氧基)-[CAS])，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，鹽酸[CAS])，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-[CAS])，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘並[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，多西苯醌(2，5-環己二烯-1，4-二酮，2-(12-羥基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-[CAS])，齊留通(脲，N-(1-苯並(b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
3.趨化因子受體拮抗劑CCR(1，3，5)在另一個實施方案中，藥學活性化合物是趨化因子受體拮抗劑(例如，AMD-3100(Anormed)，ONO-4128(1，4，9-三氮雜螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(環己基甲基)-9-((2，3-二氫-1，4-苯並二噁烯-6-基)甲基-[CAS])，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-蘇氨醯-L-蘇氨醯-L-絲氨醯-L-穀氨醯胺醯-L-纈氨醯-L-精氨醯-L-脯氨醯-[CAS])，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-苯並環庚烯-8-基醯胺基]四氫-2H-吡喃-4-氯化銨]，TAK-220，KRH-1120)，或它的類似物或衍生物。
4.細胞周期抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是細胞周期抑制劑及其類似物或衍生物。在相關的實施方案中，細胞-周期抑制劑是紫杉烷類(例如，紫杉醇，或它的類似物或衍生物)，抗代謝劑，烷化試劑，或長春花生物鹼。在另一個實施方案中，細胞周期抑制劑是喜樹鹼，或它的類似物或衍生物。其它合適的化合物包括米託蒽醌，依託泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，紫杉醇，Peloruside A-一種微管穩定劑，絲裂黴素，和CDK-2抑制劑。
在用於本文時「細胞周期抑制劑」指延遲或損害分裂細胞前進通過細胞周期和進行複製的能力的任何蛋白質，肽，化學品或其它分子。可以使用廣泛多樣的方法確定化合物抑制細胞周期的能力，所述方法包括細胞DNA內容物的單變量分析和多參數分析(見實施例)。細菌周期抑制劑可以在圖16顯示的生物學途徑中的任何步驟，以及在其它生物途徑中的其它可能步驟發揮作用抑制細胞周期。此外，應該理解，當經常提到單一細胞周期試劑，其事實上應被理解為包括兩個或多個細胞周期試劑，原因在於可以在本文描述的組合物，方法和/或裝置中使用一個以上的細胞周期試劑(例如，可以選擇兩個細胞周期抑制劑，其作用在圖16顯示的不同步驟上)。
含有載體或不含有載體(例如，聚合物或軟膏或載體)可以使用廣泛多樣的細胞周期抑制試劑，以治療或預防外科手術粘連。這些試劑的代表實例包括紫杉烷類(例如，紫杉醇(在下面更詳細的討論)和多西他塞)(Schiff等人，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchid，Cancer Research544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat』l cancer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner 和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy andBiotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，紐約，1996，第554頁)，具有高壓氧的全氟化合物，輸血(transfusion)，紅細胞生成素，BW12C，煙醯胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，單取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amineaddition products and method of making same.美國專利號4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazoleradiosensitizers for Hypoxic tumor cells and compositions thereof.美國專利號4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med.40(2)153-61，1981)，SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)695-703，1981)，2H-異吲哚二酮(J.A.Myers，2H-lsoindolediones，their synthesis and use 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許多上述細胞周期抑制劑還有廣泛多種的類似物和衍生物，其包括，但不限於順鉑，環磷醯胺，米索硝唑，tiripazamine，亞硝基脲，巰嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，長春地辛和依託泊苷。類似物和衍生物包括(CPA)2Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]順鉑(Choi等，Arch.PharmacalRes.22(2)151-156，1999)，順式-(ptCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4(三唑並(1，5-a)嘧啶)2)(Navarro等，J.Med.Chem.41(3)332-338，1998)，(Pt(順式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA))·1/2MeOH順鉑(Shamsuddin等，Inorg.Chem.36(25)5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羥基鉑(Tokunaga等，Pharm.Sci.3(7)353-356，1997)，Pt(II)...Pt(II)(Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4)(Navarro等，Inorg.Chem.35(26)7829-7835，1996)，254-S順鉑類似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)244-247，1996)，攜帶順鉑類似物的鄰位-苯二胺配體(KoeckerbauerBednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)281-298，1996)，反式，順式-Pt(OAc)2I2(en))(Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)2499-2507，1996)，攜帶順鉑類似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配體(具有含硫的胺基酸和穀胱甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)75，1996)，順式-1，4-二氨基環己烷順鉑類似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)291-301，1996)，順式-Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5』取向同分異構體(DunhamLippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)10702-12，1995)，攜帶鰲合聯胺的順鉑類似物(KoeckerbauerBednarski，J.Pharm.Sci.84(7)819-23，1995)，攜帶1，2-二芳基乙二胺配體的順鉑類似物(Otto等，J.CancerRes.Clin.Oncol.121(1)31-8，1995)，(乙二胺)鉑(II)複合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，Dalton Trans.4579-85，1995)，CI-973順鉑類似物(Yang等，Int.J.Oncol.5(3)597-602，1994)，順式-二氨二氯鉑(II)和它的類似物順式-1，1-環丁烷dicarbosylato(2R)-2-甲基-1，4-丁二氨鉑(II)和順式-二氨(glycolato)鉑(ClaycampZimbrick，J.Inorg.Biochem.26(4)257-67，1986；Fan等，Cancer Res.48(11)3135-9，1988；Heiger-Bernays等，Biochemistry29(36)8461-6，1990；Kikkawa等，J.Exp.Clin.CancerRes.12(4)233-40，1993；Murray等.，Biochemistry 3l(47)11812-17，1992；Takahashi等，CancerChemother.Pharmacol.33(1)31-5，1993)，順式-胺-環己胺-二氯鉑(II)(Yoshida等，Biochem.Pharmacol.48(4)793-9，1994)，偕-雙磷酸鹽順鉑類似物(FR2683529)，(中-1，2-二(2，6-二氯-4-羥基苯基(plenyl))乙二胺)二氯鉑(II)(Bednarski等，J.Med.Chem.35(23)4479-85，1992)，包含束縛的丹醯基團的順鉑類似物(Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.114(21)8292-3，1992)，鉑(II)多胺(Siegmann等，Inorg.Met.-Containing Polym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)，順式-(3H)二氯(乙二胺)鉑(II)(Eastman，Anal.Biochem.197(2)311-15，1991)，反式-二胺二氯鉑(II)和順式-Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(BellonLippard，Biophys.Chem.35(2-3)179-88，1990)，3H-順式-1，2-二氨基環己烷二氯鉑(II)和3H-順式-1，2-二氨基環己烷-丙二酸根合鉑(II)(Oswald等，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol. 64(1)41-58，1989)，二氨基羧酸根合鉑(EPA 296321)，攜帶反式-(D，1)-1，2-二氨基環己烷載體配體的鉑類似物(WyrickChaney，J.Labelled Compd.Radiopharm.25(4)349-57，1988)，氨基烷基氨基蒽醌-衍生的順鉑類似物(Kitov等，Eur.J.Med.Chem.23(4)381-3，1988)，螺鉑，卡鉑，異丙鉑和JM40鉑類似物(Schroyen等，Eur.J.CancerClin.Oncol.24(8)1309-12，1988)，包含雙齒叔二胺的順鉑衍生物(Orbell等，Inorg.Chim.Acta 152(2)125-34，1988)，鉑(II)，鉑(IV)(LiuWang，Shandong Yike Daxue Xuebao 24(1)35-41，1986)，順式-二氨(1，1-環丁烷二羧酸根合)鉑(II)(卡鉑，JM8)和乙二氨-丙二酸根合鉑(II)(JM40)(Begg等，Radiother Oncol.9(2)157-65，1987)，JM8和JM9順鉑類似物(Harstrick等，IntJ.Androl.10(1)；139-45，1987)，(NPr4)2((PtCL4).順式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer等.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.6443-5，1987)，脂肪族的三羧酸鉑複合物(EPA 185225)，順式-二氯(胺基酸)(叔-丁基胺)鉑(II)複合物(Pasini Bersanetti，Inorg.Chim.Acta107(4)259-67，1985)；4-羥基過氧環磷醯胺(Ballard等，CancerChemother.Pharmacol.26(6)397-402，1990)，無環尿苷環磷醯胺衍生物(Zakerinia等，Helv.Chim.Acta 73(4)912-15，1990)，1，3，2-二氧雜-和-oxazaphosphorinane環磷醯胺類似物(Yang等，Tetrahedron 44(20)6305-14，1988)，C5-取代的環磷醯胺類似物(Spada，University of RhodeIsland Dissertation，1987)，四氫嗪環磷醯胺類似物(Valente，University ofRochester Dissertation，1988)，二苯酮環磷醯胺類似物(Hales等，Teratology39(1)31-7，1989)，二苯酮磷醯胺環磷醯胺類似物(Ludeman等，J.Med.Chem.29(5)716-27，1986)，ASTA Z-7557環磷醯胺類似物(Evans等，Int.J.Cancer 34(6)883-90，1984)，3-(1-氧-2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)環磷醯胺(Tsui等，J.Med.Chem.25(9)1106-10，1982)，2-氧代二(2-β-氯乙基氨基)-4-，6-二甲基-1，3，2-oxazaphosphorinane環磷醯胺(Carpenter等.，Phosphorus Sulfur 12(3)287-93，1982)，5-氟-和5-氯環磷醯胺(Foster等，J.Med.Chem.24(12)1399-403，1981)，順式-和反式-4-苯基環磷醯胺(Boyd等，J.Med.Chem.23(4)372-5，1980)，5-溴環磷醯胺，3，5-二氫環磷醯胺(Ludeman等，J.Med.Chem.22(2)151-8，1979)，4-乙氧基羰基環磷醯胺類似物(Foster，J.Pharm.Sci.67(5)709-10，1978)，芳基氨基四氫-2H-1，3，2-oxazaphosphorine 2-氧化物環磷醯胺類似物(Hamacher，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)310(5)J，428-34，1977)，NSC-26271環磷醯胺類似物(MontgomeryStruck，Cancer Treat.Rep.60(4)J381-93，1976)，苯並成環的環磷醯胺類似物(LudemanZon，J.Med.Chem.18(12)J1251-3，1975)，6-三氟甲基環磷醯胺(FarmerCox，J.Med.Chem.18(11)J1106-10，1975)，4-甲基環磷醯胺和6-甲基環磷醯胺類似物(Cox等，Biochem.Pharmacol.24(5)J599-606，1975)；FCE 23762多柔比星衍生物(Quaglia等，J.Liq.Chromatogr.17(18)3911-3923，1994)，安那黴素(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)1151-1154，1993)，ruboxyl(Rapoport等，J.ControlledRelease 58(2)153-162，1999)，蒽環黴素二糖多柔比星類似物(Pratesi等，Clin.Cancer Res.4(11)2833-2839，1998)，N-(三氟乙醯基)多柔比星和4』-O-乙醯基-N-(三氟乙醯基)多柔比星(BerubeLepage，Synth.Commun.28(6)1109-1116，1998)，2-pyrrolino多柔比星(Nagy等，ProcNat』l Acad.Sci.U.S.A.95(4)1794-1799，1998)，二糖多柔比星類似物(Arcamone等，J.Nat』l Cancer Inst 89(16)1217-1223，1997)，4-去甲氧基-7-O-[2，6-二脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-α-L-lyxo-hexopyranosyl]adriamicinone多柔比星二糖類似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)11-16，1997)，2-pyrrolino多柔比星(Nagy等，Proc.Nat』l Acad.Sci.U.S.A.94(2)652-656，1997)，嗎啉基多柔比星類似物(Duran等，Cancer Chemother.Pharmacol.38(3)210-216，1996)，enamino丙二醯基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)1413-16，1995)，頭孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)1380-5，1995)，hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Cancer(1)85-94，1994)，甲氧基嗎啉代多柔比星衍生物(Kuhl等，Cancer Chemother.Pharmacol.33(1)10-16，1993)，(6-maleimido己醯基)腙多柔比星衍生物(Willner等，Bioconjugate 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Exp.Clin.Res.10(2)85-90，1984)，N-L-亮氨醯多柔比星衍生物(Trouet等，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.)，179-81，1983)，3』-脫氨基-3』-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4，314,054)，3』-脫氨基-3』-(4-mortholinyl)多柔比星衍生物(4,301,277)，4』-脫氧多柔比星和4』-鄰位-甲基多柔比星(Giuliani等，Int J.Cancer27(1)5-13，1981)，苷元多柔比星衍生物(ChanWatson，J.Pharm.Sci.67(12)1748-52，1978)，SM 5887(Pharma Japan 146820，1995)，MX-2(Pharma Japan142019，1994)，4』-脫氧-13(S)-二氫-4』-碘代多柔比星(EP 275966)，嗎啉基多柔比星衍生物(EPA434960)，3』-脫氨基-3』-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)，多柔比星-14-戊酸(鹽)酯，嗎啉代多柔比星(5,004,606)，3』-脫氨基-3』-(3″-氰基-4″-嗎啉基多柔比星；3』-脫氨基-3』-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-13-二氫多柔比星；(3』-脫氨基-3』-(3″-氰基-4″-嗎啉基)柔紅黴素；3』-脫氨基-3』-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-3-二氫柔紅黴素；和3』-脫氨基-3』-(4″-嗎啉基-5-亞氨基多柔比星和衍生物(4,585,859)，3』-脫氨基-3』-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)和3-脫氨基-3-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)；4，5-二甲基米索硝唑(Born等，Biochem.Pharmacol.43(6)1337-44，1992)，偶氮和氧化偶氮米索硝唑衍生物(GattavecchiaTonelli，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.45(5)469-77，1984)；RB90740(Wardman等，Br.J.Cancer，74 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在本發明的一個優選實施方案中，細胞周期抑制劑是紫杉醇，一種通過結合微管蛋白形成異常有絲分裂的紡錘體破壞有絲分裂(M-期)的化合物，或它的類似物或衍生物。簡而言之，紫杉醇是一種高度衍生地二萜類化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.932325，1971)，其從短葉紫杉(Taxusbrevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收穫和乾燥的樹葉中和太平洋紫杉的內生真菌上獲得(Stierle等，Science 60214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文應該理解為包括製劑，前體藥物，類似物和衍生物諸如例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，TAXOTERE(Aventis Pharmaceuticals，France)，多西他賽，紫杉醇的10-去乙醯基類似物和紫杉醇的3』N-脫苯甲醯基-3』N-叔-丁氧基羰基類似物)可以使用本領域技術人員熟悉的技術容易地進行製備(見，例如，Schiff等，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.19(4)351-386，1993；WO 94/07882；WO94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美國專利號5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)9709-9712，1994；J.Med.Chem.354230-4237，1992；J.Med.Chem.34992-998，1991；J.NaturalProd.57(10)1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.1106558-6560，1988)，或從許多商業來源獲得，所述商業來源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-來自短葉紫杉(Taxus brevifolia))。
紫杉醇衍生物或類似物的代表實例包括7-脫氧-多西他賽(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-環氧紫杉醇，6，7-修飾的紫杉醇，10-去乙醯氧基紫杉醇，10-去乙醯基紫杉醇(來自10-去乙醯基漿果赤黴素III)，紫杉醇的膦醯氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2』，7-二(1，2-苯二羧酸鈉，10-去乙醯氧基-11，12-二氫紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙醯氧基紫杉醇，Protaxol(2』-和/或7-O-酯衍生物)，(2』-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇側鏈的不對稱合成，氟紫杉醇，9-脫氧紫杉烷類，(13-乙醯基-9-脫氧漿果赤黴素III，9-脫氧紫杉醇，7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，10-去乙醯氧基-7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，含氫或乙醯基基團和羥基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2』-丙烯醯紫杉醇和磺化的2』-O-醯基酸紫杉醇衍生物，琥珀醯紫杉醇，2』-γ-氨基丁醯基紫杉醇甲酸酯，2』-乙醯基紫杉醇，7-乙醯基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2』-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2』-苯甲醯基和2』，7-二苯甲醯基紫杉醇衍生物，其它的前體藥物(2』-乙醯基紫杉醇；2』，7-二乙醯基紫杉醇；2』琥珀醯紫杉醇；2』-(β-丙氨醯)-紫杉醇)；2』γ-氨基丁醯基紫杉醇甲酸酯，2』-琥珀醯紫杉醇的乙二醇衍生物；2』戊二醯紫杉醇；2』-(N，N-二甲基甘氨醯)紫杉醇；2』-2(N，N-二甲基氨基)丙醯基)紫杉醇；2』鄰位羧基苯甲醯基紫杉醇；紫杉醇的2』脂肪族的羧酸衍生物，前體藥物{2』(N，N-二乙基氨基丙醯基)紫杉醇，2』(N，N-二甲基甘氨醯)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨醯)紫杉醇，2』，7-二(N，N-二甲基甘氨醯)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙醯基)紫杉醇，2』，7-二(N，N-二乙基氨基丙醯基)紫杉醇，2』-(L-甘氨醯)紫杉醇，7-(L-甘氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-甘氨醯)紫杉醇，2』-(L-丙氨醯)紫杉醇，7-(L-丙氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-丙氨醯)紫杉醇，2-』(L-亮氨醯)紫杉醇，7-(L-亮氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-亮氨醯)紫杉醇，2』-(L-異亮氨醯)紫杉醇，7-(L-異亮氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-異亮氨醯)紫杉醇，2』(L-纈氨醯)紫杉醇，7-(L-纈氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-纈氨醯)紫杉醇，2』(L-苯丙氨醯)紫杉醇，7-(L-苯丙氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-苯丙氨醯)紫杉醇，2』(L-脯氨醯)紫杉醇，7-(L-脯氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-脯氨醯)紫杉醇，2』(L-賴氨醯)紫杉醇，7-(L-賴氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-賴氨醯)紫杉醇，2』(L-穀氨醯)紫杉醇，7-(L-穀氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-穀氨醯)紫杉醇，2』(L-精氨醯)紫杉醇，7-(L-精氨醯)紫杉醇，2』，7-二(L-精氨醯)紫杉醇}，具有修飾的苯基異絲氨酸側鏈的紫杉醇類似物，泰索帝，(N-去苯甲醯基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙醯基紫杉醇，和紫杉烷類(例如，漿果赤黴素III，cephalomannine，10-去乙醯基漿果赤黴素III，brevifoliol，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷類似物和衍生物，包括14-β-羥基-10去乙醯漿果赤黴素III，去苯甲醯基-2-醯基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦醯氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2』-丙烯醯紫杉醇；磺化的2』-O-醯基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇類似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亞磺醯胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇類似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙醯基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羥基-10去乙醯基漿果赤黴素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲醯基-2-醯基紫杉烷衍生物，2-去苯甲醯基和-2-醯基紫杉醇衍生物，攜帶新C2和C4官能團的紫杉烷和漿果赤黴素III類似物，n-醯基紫杉醇類似物，10-去乙醯基漿果赤黴素III和衍生自10-去乙醯基紫杉醇A、10-去乙醯基紫杉醇B和10-去乙醯基紫杉醇的10-去乙醯基漿果赤黴素III和7-保護的-10-去乙醯基漿果赤黴素III衍生物，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳醯基-4-醯基紫杉醇類似物，原酸酯紫杉醇類似物，2-芳醯基-4-醯基紫杉醇類似物和1-脫氧紫杉醇和1-脫氧紫杉醇類似物。
在一方面，所述細胞周期抑制劑是具有如下式(C1)的紫杉烷 其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。希望存在側鏈(圖中標記的「A」)以使化合物作為細胞周期抑制劑具有良好的活性。具有這種結構的化合物的實例包括紫杉醇(Merck索引項7117)，多西他賽(泰索帝，Merck索引項3458)和3』-去苯基-3』-(4-硝基苯基)-N-去苯甲醯基-N-(叔-丁氧基羰基)-10-去乙醯基紫杉醇。
在一方面，適當的紫杉烷類諸如紫杉醇和它的類似物和衍生物公開於專利號5,440,056，其具有結構(C2) 其中X可以是氧(紫杉醇)，氫(9-脫氧衍生物)，硫代醯基(thioacyl)或二羥基前體；R1選自紫杉醇或泰索帝側鏈或式(C3)的烷醯基。

其中R7選自氫，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代的或未取代的)；R8選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，苯基(取代的或未取代的)，α或β-萘基；並且R9選自氫，烷醯基，取代的烷醯基和氨基烷醯基；其中取代基指羥基，硫氫基，allalkoxyl，羧基，滷素，硫代烷氧基，N，N-二甲基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基和-OSO3H，和/或可以指包含這些取代的基團；R2選自氫或含氧的基團，諸如羥基，烷氧基(alkoyl)，烷醯氧基，氨基烷醯氧基和肽基烷醯氧基；R3選自氫或含氧的基團，諸如羥基，烷氧基，烷醯氧基，氨基烷醯氧基和肽基烷醯氧基並且還可以是包含甲矽烷基的基團或含硫的基團；R4選自醯基，烷基，烷醯基，氨基烷醯基，肽烷醯基和芳醯基；R5選自醯基，烷基，烷醯基，氨基烷醯基，肽基烷醯基和芳醯基；R6選自氫或含氧的基團，諸如H，羥基，烷氧基，烷醯氧基，氨基烷醯氧基和肽基烷醯氧基。
在一方面，在本發明中用作細胞周期抑制劑的紫杉醇類似物和衍生物公開於PCT國際專利申請號WO 93/10076。如在該出版物中所公開，所述類似物或衍生物應該，如下式(式4)所示，具有在C13處與紫杉烷核連接的側鏈，從而賦予紫杉烷抗腫瘤活性。
WO 93/10076公開了紫杉烷核可以在除現有的甲基基團之外的任何位置被取代。所述取代可以包括例如，氫，烷醯氧基，鏈烯醯基氧基，芳醯基氧基。此外，橋氧基可以連接在標記為2，4，9，10的碳上。同樣，氧雜環丁烷環可以連接在碳4和碳5位上。同樣，環氧乙烷可以連接在標記為4的碳上。
在一方面，美國專利號5,440,056公開了在本發明中有用的基於該紫杉烷的細胞周期抑制劑，其公開9-脫氧紫杉烷類。這些是在上面顯示(式C4)的紫杉烷結構中的標記為9的碳上缺乏橋氧基的化合物。所述紫杉烷的環可以在標記為1，7和10的碳上(獨立地)用H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨基烷基。同樣，它可以在標記為2和4的碳上(獨立地)用芳醯基(aryol)，烷醯基，氨基烷醯基或烷基基團取代。式(C3)的側鏈可以在R7和R8(獨立地)用苯環，取代的苯環，直鏈烷烴/烯烴和包含H，O或N的基團取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷醯基基團取代。
通常認為紫杉烷，特別是紫杉醇通過充當抗微管劑，更具體地作為穩定劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示這些化合物在增生性病症的治療中是有效的，所述疾病包括非小細胞(NSC)肺癌；小細胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宮頸癌；子宮內膜癌；頭部和頸部癌症。
在另一方面，細胞周期抑制劑是長春花生物鹼。長春花生物鹼具有下列通用結構。它們是吲哚-二氫吲哚二聚體。
如在美國專利號4,841,045和5,030,620中所公開，R1可以是甲醯基或甲基或備選地H。R1還可以是烷基基團或醛取代的烷基(例如，CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基團。但是，其可以用低級烷基酯備選地取代或與二氫吲哚核連接的酯可以用其中R是NH2的C(O)-R，胺基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3，CH3或H。備選地，蛋白質片段可以通過雙官能團諸如順丁烯二醯基胺基酸來連接。還可以對R3進行取代以形成可以被進一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或單鍵。R5和R6可以是H，OH或低級烷基，典型地-CH2CH3。或者R6和R7可以一起形成氧雜環丁烷環。R7可以備選地是H。另外的取代包括其中甲基被其它烷基取代和由此不飽和環可以通過加入側基如烷基，烯基，炔基，滷素，酯基，醯胺基或氨基被衍生化的分子。
示範性的長春花生物鹼是具有下列結構的長春鹼，長春新鹼，硫酸長春新鹼，長春地辛和長春瑞濱 R1R2R3R4R5長春鹼 CH3CH3C(O)CH3OH CH2長春新鹼CH2O CH3C(O)CH3OH CH2長春地辛CH3NH2H OH CH2長春瑞濱CH3CH3CH3H單鍵類似物典型地要求側基團(陰影區)來具有活性。認為這些化合物通常是通過作為抗-微管劑，更具體地抑制聚合發揮作用來用作細胞周期抑制劑。已經顯示這些化合物在治療增生性疾病中是有效的，所述疾病包括NSC肺癌；小細胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；腦癌；頭部和頸部癌症；成視網膜細胞瘤；膀胱癌和陰莖癌；和軟組織肉瘤。
在另一方面，細胞周期抑制劑是喜樹鹼，或它的類似物或衍生物。喜樹鹼具有下面的通式結構 在這個結構中，X典型地是O，但是可以是其它基團，例如，在21-內醯胺衍生物中的NH。R1典型地是H或OH，但是可以是其它基團，例如，末端羥基化的C1-3烷烴。R2典型地是H或包含氨基的基團諸如(CH3)2NHCH2，但是可以是其它基團例如NO2，NH2，滷素(如例如在美國專利號5,552,156中公開)或包含這些基團的短烷烴。R3典型地是H或短烷基諸如C2H5。R4典型地是H但是可以是其它基團，例如具有R1的亞甲基二氧基。
示範性的喜樹鹼化合物包括託泊替康，伊立替康(CPT-11)，9-氨基喜樹鹼，21-內醯胺-20(S)-喜樹鹼，10，11-亞甲基二氧基喜樹鹼，SN-38，9-硝基喜樹鹼，10-羥基喜樹鹼。示範性的化合物具有如下結構 R1R2R3喜樹鹼 H H H託泊替康 OH (CH3)2NHCH2HSN-38OH H C2H5X對於大多數類似物是O，對於21-內醯胺類似物是NH喜樹鹼具有此處顯示的5個環。對於最大的活性和最小的毒性來說，標記為E的環必須是完整的(內酯而不是羧酸酯形式)。這些化合物有效作為細胞周期抑制劑，其中它們起拓撲異構酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。已經顯示它們在增生性疾病治療中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小細胞肺癌和子宮頸癌。
在另一方面，細胞周期抑制劑是鬼臼毒素，或它的衍生物或類似物。這種類型的示範性化合物是具有如下結構的依託泊苷或替尼泊苷
認為這些化合物通過作為拓撲異構酶II抑制劑和/或DNA裂解試劑來發揮細胞周期抑制劑的作用。已經顯示它們作為抗增生試劑在例如，小細胞肺癌，前列腺癌和腦癌以及成視網膜細胞瘤中是有效的。
在另一個實施方案中，細胞周期抑制劑是蒽環黴素。蒽環黴素具有下面的通用結構，其中R基團可以是多種有機基團 根據美國專利號5,594,158，合適的R基團是R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4獨立地是OH，NO2，NH2，F，Cl，Br，I，CN，H或這些衍生出的基團；R5-7都是H或R5和R6是H，R7和R8是烷基或滷素，或反之R7和R8是H，R5和R6是烷基或滷素。
根據美國專利號5,843,903，R2可以是共軛肽。根據美國專利號4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚連接的烷基基團。R1還可以通過非C(O)的基團，諸如在其末端具有C(O)連接部分諸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1的烷基或分支的烷基基團，其中X是H或烷基基團(見，例如，美國專利號4,215,062)。R2可以備選地是由官能團＝N-NHC(O)-Y連接的基團，其中Y是諸如苯基或取代的苯環的基團。備選地R3可以是如下結構 其中R9是在環平面內或外的OH，或是第二個糖部分諸如R3。R10可以是H或與一個基團諸如芳香基團形成仲胺，所述芳香基團是攜帶至少一個環氮的飽和或部分飽和的5元或6元雜環(見，美國專利號5,843,903)。備選地，R10可以衍生自胺基酸，其具有結構-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或與R12形成C3-4原子數的亞烷基。R12可以是H，烷基，氨基烷基，氨基，羥基，巰基，苯基，苄基或甲硫基(見美國專利號4,296,105)。
示範性蒽環黴素是多柔比星，柔紅黴素，伊達比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。合適的化合物可以具有如下結構 R1，R2，R3，多柔比星OCH3CH2OHOH在環平面外表柔比星OCH3CH2OHOH在環平面內(多柔比星的4』差向異構體)柔紅黴素OCH3CH3OH在環平面外伊達比星H CH3OH在環平面外吡柔比星 OCH3OH A佐柔比星 OCH3＝N-NHC(O)C6H5B卡柔比星 OH CH3B 其它合適的蒽環黴素是具有如下結構的安麴黴素，米託蒽醌，美諾立爾，諾拉黴素，阿克拉黴素A，橄欖黴素A，色黴素A3和普卡黴素
R1R2R3R4橄欖黴素A COCH(CH3)2CH3COCH3H色黴素A3COCH3CH3COCH3CH3普卡黴素 H H H CH3認為這些化合物通過作為拓撲異構酶抑制劑和/或通過DNA裂解劑來發揮作為細胞周期抑制劑的作用。已經顯示它們在治療增生性疾病中是有效的，所述增生性疾病包括小細胞肺癌；乳腺癌；子宮內膜癌；頭部和頸部癌症；成視網膜細胞瘤；肝癌；膽管癌；胰島細胞癌；和膀胱癌；和軟組織肉瘤。
在另一方面，細胞周期抑制劑是鉑化合物。一般地，合適的鉑複合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，並且具有這種基本結構 其中X和Y是陰離子離去基團諸如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和滷素；R1和R2是烷基，胺，氨基烷基，任何一個可以被進一步取代的，並且基本上是惰性或橋連基團。對Pt(II)複合物來說，Z1和Z2不存在。對Pt(1V)來說，Z1和Z2可以是陰離子的基團諸如滷素，羥基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。見，例如，美國專利號4,588,831和4,250,189。
合適的鉑複合物可以包含多個鉑原子。見，例如，美國專利號5,409,915和5,380,897。例如這種類型的雙鉑和三鉑複合物 示範性的鉑化合物是具有如下結構的順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，和米鉑 順鉑卡鉑 奧沙利 鉑米鉑認為這些化合物通過結合DNA，即，通過作為DNA的烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的作用。已經顯示這些化合物在治療細胞增生性疾病中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小細胞肺癌；乳腺癌；子宮頸癌；腦癌；頭部和頸部癌症；食管癌；成視網膜細胞瘤癌症；肝癌；膽管癌；膀胱癌；陰莖癌；和外陰癌和軟組織肉瘤。
在另一方面中，細胞周期抑制劑是亞硝基脲。亞硝基脲具有如下通用結構(C5)，其中在下面顯示典型的R基團。
R基團 卡莫司汀雷莫司汀 洛莫司汀 福莫司汀尼莫司汀 氯脲菌素 鏈佐星其它合適的R基團包括環烷烴，烷烴，滷素取代的基團，糖，芳基和雜芳基基團，膦醯基和硫醯基基團。如在美國專利號4,367,239中所公開，R可以適當地是CH2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是下列基團中的相同或不同成員苯基，或被基團諸如滷素，低級烷基(C1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，環己基，低級烷氧基(C1-4)取代的苯基或環己基基團。Z具有如下結構-亞烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是如下基團中的相同或不同成員低級烷基(C1-4)和苄基，或R1和R2一起可以形成飽和的5或6元雜環諸如吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，N-低級烷基哌嗪，其中雜環可以被低級烷基基團任意取代。
如美國專利號6,096,923所公開，式(C5)的R和R』可以相同或不同，其中每個都可以是具有1-10個碳的取代或未取代的烴。取代可以包括烴基，滷素，酯，醯胺，羧酸，醚，硫醚和醇基團。如美國專利公開號4,472,379中所公開，式(C5)的R可以是醯胺鍵和吡喃糖結構(例如，甲基2』-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亞硝基-氨基甲醯基]-甘氨醯]氨基-2』-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷)。如美國專利號4，150,146所公開，式(C5)中的R可以是2-6碳的烷基基團並且可以被酯，硫醯基或羥基基團取代。其還可以被羧酸或CONH2基團取代。
示範性亞硝基脲是具有如下結構的BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，鏈佐星和鏈佐星 認為這些亞硝基脲化合物通過結合DNA，即，通過作為DNA烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示這些細胞周期抑制劑在治療細胞增生性疾病諸如，例如胰島細胞癌；小細胞肺癌；黑色素瘤和腦癌中是有效的。
在另一方面，細胞周期抑制劑是硝基咪唑，其中示範性硝基咪唑是具有如下結構的甲硝唑，苄硝唑，依他硝唑和米索硝唑
R1R2R3甲硝唑OH CH3NO2苄硝唑C(O)NHCH2-苄基 NO2H依他硝唑 CONHCH2CH2OH NO2H適當的硝基咪唑化合物在，例如，美國專利號4,371,540和4,462,992中公開。
在另一方面，細胞周期抑制劑是葉酸拮抗劑，諸如甲氨蝶呤或它的衍生物或類似物，包括依達曲沙，三甲曲沙，雷替曲賽，吡曲克辛，二甲葉酸，拓優得和蝶羅呤。甲氨蝶呤類似物具有如下通用結構 R基團的身份可以選自有機基團，特別是在美國專利號5,166,149和5,382,582中提出的那些基團。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R』3可以是H或烷基，例如，CH3，R4可以是單鍵或NR，其中R是H或烷基基團。R5，6，8可以是H，OCH3，或備選地，它們可以是滷素或氫基團。R7是下列通用結構的側鏈 其中對於甲氨蝶呤n＝1，對於蝶羅呤，n＝3。側鏈中的羧基基團可以是酯化的或形成鹽諸如Zn2+鹽。R9和R10可以是NH2或可以由烷基取代的。
示範性的葉酸拮抗劑化合物具有如下結構
R0R1R2R3R4R5R6R7R8甲氨蝶呤 NH2N NH N(CH3) H H A(n＝1) H依達曲沙 NH2N NH N(CH2CH3) H H A(n＝1) H三甲曲沙 NH2N C(CH3) H NH H OCH3OCH3OCH3蝶羅呤 NH2N NH N(CH3) H H A(n＝3) H二甲葉酸 OH N N CH3N(CH3) H H A(n＝1) H吡曲克辛 NH2N C(CH3)H 單鍵OCH3H H OCH3H 拓優得認為這些化合物通過作為葉酸的抗代謝物來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示它們在治療細胞增生性疾病包括，例如，軟組織肉瘤，小細胞肺癌，乳腺癌，腦癌，頭部和頸部癌症，膀胱癌，陰莖癌中是有效的。
在另一方面，細胞周期抑制劑是胞苷類似物，諸如阿糖胞苷或它的衍生物或類似物，其包括依諾他濱，FMdC((E(-2』-脫氧-2』-(氟亞甲基)胞苷)，吉西他濱，5-阿扎胞苷，安西他濱和6-氮尿苷。示範性化合物具有如下結構
R1R2R3R4阿糖胞苷 HOH H CH依諾他濱 C(O)(CH2)20CH3OH H CH吉西他濱 HFF CH阿扎胞苷 HHOH NFMdC HCH2FH CH 安西他濱 6-氮尿苷認為這些化合物通過作為嘧啶的抗代謝物來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示這些化合物在治療細胞增生性疾病包括，例如胰腺癌，乳腺癌，子宮頸癌，NSC肺癌和膽管癌中是有效的。
在另一方面，細胞周期抑制劑是嘧啶類似物。在一方面，嘧啶類似物具有如下結構 其中糖環上的2』，3』和5』位(分別是R2，R3和R4)可以是H，羥基，磷醯基(見，例如，美國專利號4,086,417)或酯(見，例如，美國專利號3,894,000)。酯可以是烷基，環烷基，芳基或雜環/芳基類型的。可以在R2或R2』處對2』碳進行羥基化，另一個基團是H。備選地，可以使用滷素例如，氟或二氟胞苷諸如吉西他濱對2』碳進行取代。備選地，糖可以被另一個雜環基團諸如呋喃基或烷烴，烷基醚或連接烷烴的醯胺諸如C(O)NH(CH2)5CH3取代。2°胺可以被與醯胺連接的脂肪族醯基(R1)(見，例如，美國專利號3,991,045)或尿烷(見，例如，美國專利號3,894,000)鍵進行取代。還可以對其進行進一步的取代以形成季銨鹽。在嘧啶環上的R5可以是N或CR，其中R是H，包含滷素的基團或烷基(見，例如，美國專利號4,086,417)。R6和R7可以一起形成橋氧基或R6＝-NH-R1和R7＝H。R8是H或R7和R8一起形成雙鍵或R8可以是X，其中X是 具體的嘧啶類似物公開於美國專利號3,894,000(見，例如，2』-O-十六烷基-ara-胞苷，3』-O-苯甲醯基-ara-胞苷和多於10個的其它實例)；美國專利號3,991,045(見，例如，N4-醯基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和許多如其中列出的醯基基團衍生物，諸如棕櫚醯基。
在另一方面，細胞周期抑制劑是氟-嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶，或它的類似物或衍生物，包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟和氟尿苷。示範性化合物具有如下結構 R1R25-氟尿嘧啶 H H卡莫氟 C(O)NH(CH2)5CH3H去氧氟尿苷 A1H氟尿苷 A2H
乙嘧替氟 CH2OCH2CH3B替加氟CH 其它的適當的氟嘧啶類似物包括5-FudR(5-氟-脫氧尿苷)或它的類似物或衍生物，包括5-碘代脫氧尿苷(5-ludR)，5-溴脫氧尿苷(5-BudR)，氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脫氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。示範性化合物具有如下結構 5-氟-2』-脫氧尿苷R＝F5-溴-2』-脫氧尿苷R＝Br5-碘-2』-脫氧尿苷R＝I認為這些化合物通過作為嘧啶的抗代謝物來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細胞周期抑制劑是嘌呤類似物。嘌呤類似物具有如下結構
其中X典型地是碳，R1是H，滷素，胺或取代的苯基；R2是H，伯，仲胺或叔胺，含硫的基團，典型地-SH，烷，環烷，雜環或糖；R3是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖結構)，取代的糖或環或雜環烷烴或芳基基團。這種類型的化合物見，例如，美國專利號5,602,140。
在噴司他丁的情況中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在這種情況中，將第二個碳原子插入環上X與鄰近的氮原子之間。該X-N雙鍵成為單鍵。
美國專利號5,446,139描述了下式顯示的類型的適當嘌呤類似物 其中在下列條件下，N表示氮，V，W，X，Z可以是碳或氮。環A在它的結構中可以具有0-3個氮原子。如果在環A中存在兩個氮，一個必須是在W位上。如果僅有一個存在，其必須不在Q位上。V和Q不可同時是氮。Z和Q不可同時是氮。如果Z是氮，R3不存在。而且，R1-3獨立地是下述之一H，滷素，C1-7烷基，C1-7烯基，羥基，巰基，C1-7烷基硫代，C1-7烷氧基，C2-7烯氧基，芳氧基，硝基，包含伯胺、仲胺或叔胺的基團。R5-8是H或至多其中兩個位置上可以獨立地包含下述之一OH，滷素，氰基，疊氮基，取代的氨基，R5和R7可以一起形成雙鍵。Y是H，C1-7烷基羰基或一、二、或三磷酸酯。
示範性的適當的嘌呤類似物包括6-巰基嘌呤，Thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈濱，氟達拉濱，殺結核菌素，嘌羅黴素，Pentoxyfilline；其中這些化合物可以被任意磷酸化。
示範性化合物具有如下結構
R1K2R36-巰基嘌呤 H SHHThioguanosineNH2SHB1硫咪嘌呤 NH2A H克拉屈濱 ClNH2B2氟達拉濱 F NH2B3嘌羅黴素 H N(CH3)2B4殺結核菌素 H NH2B1 Pentoxyfilline認為這些化合物通過作為嘌呤的抗代謝物來發揮細胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細胞周期抑制劑是氮芥。可以將許多已知的適合的氮芥在本發明中用作細胞周期抑制劑。還將適當的氮芥稱為環磷醯胺。
優選的氮芥具有如下通用的結構 其中A是 或-CH3或其它的烷，或滷化的烷烴，典型地CH2CH(CH3)Cl，或多環的基團諸如B，或取代的苯基諸如C或雜環基團諸如D。
適合的氮芥公開於美國專利號3,808,297，其中A是 R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧的基團諸如氫過氧基；並且R4可以是烷基，芳基，雜環基。
環的部分不需要是完整的。見，例如，美國專利號5,472,956，4,908,356，4,841,085，其中描述如下結構類型 其中R1是H或CH2CH2Cl，並且R2-6是各種取代基團。
示範性氮芥包括甲基氯乙胺，和它的類似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物氫氯化物，新氮芥和甘露莫司汀(滷化的糖)。示範性化合物具有如下結構 R甲基氯乙胺CH3甲基氯乙胺氧化物HCl新氮芥CH2CH(CH3)Cl所述氮芥可以是環磷醯胺，異環磷醯胺，培磷醯胺，或Torofosfamide，其中這些化合物具有如下結構 R1R2R3環磷醯胺 H CH2CH2Cl H異環磷醯胺 CH2CH2Cl H H培磷醯胺 CH2CH2Cl H OOHTorofosfamide CH2CH2Cl CH2CH2Cl H氮芥可以是雌莫司汀或它的類似物或衍生物，包括苯芥膽甾醇，潑尼莫司汀和雌莫司汀PO4。因此，本發明的這些適當的氮芥類型的細胞周期抑制劑具有如下結構 R雌莫司汀OH
苯芥膽甾醇C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 潑尼莫司汀所述氮芥可以是苯丁酸氮芥或它的類似物或衍生物，包括美法侖和Chlormaphazine。因此本發明適當的氮芥類型細胞周期抑制劑具有如下結構 R1R2R3苯丁酸氮芥CH2COOH H H美法侖COOH NH2HChlormaphazineH 一起形成苯環氮芥可以是尿嘧啶芥，其具有如下結構 認為氮芥通過用作DNA的烷化劑來發揮作為細胞周期的功能。
本發明的細胞周期抑制劑可以是羥基脲。羥基脲具有如下通式結構
適當的羥基脲公開於，例如，美國專利號6,080,874，其中R1是 並且R2具有1-4個碳的烷基基團，R3是H，醯基，甲基，乙基和它們的混合物之一，諸如甲基醚。
其它適當的羥基脲公開於，例如，美國專利號5,665,768中，其中R1是環烯烴基團，例如N-(3-(5-(4-氟苯基硫)-呋喃基]-2-環戊烯-1-基]N-羥基脲。R2是H或具有1-4個碳的烷基基團並且R3是H；X是H或陽離子。
其它適當的羥基脲公開於美國專利號4,299,778中，其中R1是被一個或多個氟原子取代的苯基基團；R2是環丙基基團；並且R3和X是H。
其它適當的羥基脲公開於，例如，美國專利號5,066,658中，其中R2和R3和鄰近的氮一起形成 其中m是1或2，n是0-2並且Y是烷基基團。
在一方面，所述羥基脲具有如下結構 羥基脲認為羥基脲通過用於抑制DNA合成來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，所述細胞周期抑制劑是博來黴素(Belomycin)，諸如博來黴素A2，其具有如下結構 R＝末端胺博採黴素博來黴素A2R＝(CH3)2S+(CH2)3NH-認為博來黴素通過裂解DNA來發揮其作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示它們在治療細胞增生性病諸如，例如陰莖癌中是有效的。
在另一個方面，所述細胞周期抑制劑是絲裂黴素，諸如絲裂黴素C，或它的類似物或衍生物，諸如甲基絲裂黴素。適當的化合物具有如下結構 絲裂黴素CH甲基絲裂黴素 CH3(N-甲基絲裂黴素C)認為這些化合物通過用作DNA烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細胞周期抑制劑是烷基磺酸鹽(酯)諸如白消安，或它的類似物或衍生物，諸如曲奧舒凡，英丙舒凡，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。示範性化合物具有如下結構 R白消安 單鍵英丙舒凡-CH2-NH-CH2-哌泊舒凡 哌泊溴烷認為這些化合物通過用作DNA烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細胞周期抑制劑是苯甲醯胺。在另一個方面中，細胞周期抑制劑是煙醯胺。這些化合物具有如下基本結構 其中，X是O或S；A常見是NH2或其可以是OH或烷氧基基團；B是N或C-P4，其中R4是H或連接醚的羥基化烷烴諸如OCH2CH2OH，該烷烴可以是直鏈的或支鏈的並且可以包含一個或多個羥基基團。備選地，B可以是N-R5，在這種情況下，包括B的環上的雙鍵是一個單鍵。R5可以是H，和烷基或芳基基團(見，例如，美國專利號4,258,052)；R2是H，OR6，SR6或NHR6，其中R6是一個烷基基團；並且R3是H，低級烷基，連接醚的低級烷基諸如-O-Me或-O-乙基(見，例如，美國專利號5,215,738)。
適當的苯甲醯胺化合物具有如下結構 苯甲醯胺X＝O或SY＝H，OR，CH3，乙醯氧基Z＝H，OR，SR，NHRR＝烷基基團其中另外的化合物公開於美國專利號5,215,738(列舉一些32種化合物)。
適當的煙醯胺化合物具有如下結構 煙醯胺X＝O或SZ＝H，OR，SR，NHRR＝烷基基團其中另外的化合物公開於美國專利號5,215,738(列舉一些58種化合物，例如，5-OH煙醯胺，5-氨基煙醯胺，5-(2，3-二羥基丙氧基)煙醯胺)，並且化合物具有如下結構
煙醯胺X＝O或S(僅描述O)A＝OH，NH2或烷氧基B＝OR＝烷基或芳基基團和美國專利號4,258,052(列舉一些46種化合物，例如，1-甲基-6-酮-1，6-二氫煙酸)。
在一方面，細胞周期抑制劑是四嗪化合物，諸如替莫唑胺，或它的類似物或衍生物，包括達卡巴嗪。適當的化合物具有如下結構 替莫唑胺 達卡巴嗪另一種適當的四嗪化合物是丙卡巴肼，包括HCI和HBr鹽，其具有如下結構 丙卡巴肼在另一方面，細胞周期抑制劑是放線菌素D，或這個家族的其它成員，包括放線菌素D，放線菌素C1，放線菌素C2，放線菌素C3，和放線菌素F1。適當的化合物具有如下結構
R1K2K3放線菌素D(C1)D-Val D-Val單鍵放線菌素C2D-Val D-別異亮氨酸 O放線菌素C3D-別異亮氨酸 D-別異亮氨酸 O在另一個方面中，細胞周期抑制劑是吖丙啶化合物，諸如苯佐替派，或它的類似物或衍生物，包括美妥替哌，烏瑞替派，和卡波醌。適當的化合物具有如下結構 R1R2苯佐替派苯基H美妥替哌CH3CH3卡波醌烏瑞替派CH3H在另一方面，細胞周期抑制劑是滷代的糖，諸如二溴衛矛醇，或它的類似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。適當的化合物具有如下結構
二溴衛矛醇二溴甘露醇 甘露莫司汀在另一方面，所述細胞周期抑制劑是重氮化合物，諸如偶氮絲氨酸，或它的類似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶類似物)。適當的化合物具有如下結構 R1R2偶氮絲氨酸O 單鍵6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 單鍵 CH2按照本發明可以用作細胞周期抑制劑的其它化合物是帕折普汀；渥曼青黴素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；薑黃；薑黃素；AG337，一種胸苷酸合酶抑制劑；左旋咪唑；香菇多糖，一種多糖；雷佐生，一種EDTA類似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β幹擾素；MnBOPP；釓替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。
因此，在一方面，所述細胞周期抑制劑是DNA烷化劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是抗-微管試劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是拓撲異構酶抑制劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是DNA裂解劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是一種抗代謝物。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制腺苷脫氨基酶發揮功能(例如，作為嘌呤類似物)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制嘌呤環合成和/或作為核苷酸互變抑制劑發揮功能(例如，作為嘌呤類似物諸如巰基嘌呤)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制二氫葉酸還原和/或作為胸腺苷單磷酸阻斷物發揮功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過導致DNA損傷來發揮功能(例如，博來黴素)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過作為DNA插入劑和/或RNA合成抑制作用來發揮功能(例如多柔比星)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制嘧啶合成來發揮功能(例如，N-膦醯基乙醯基-L-天冬氨酸鹽(酯))。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制核糖核苷酸來發揮功能(例如，羥基脲)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制胸苷單磷酸來發揮功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制DNA合成來發揮功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過導致DNA加合物的形成來發揮功能(例如，鉑化合物)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制蛋白質合成來發揮功能(例如，L-天冬醯胺酶)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制微管功能來發揮功能(例如，紫杉烷類)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑在圖16顯示的生物學途徑中的一個或多個步驟起作用。
在本發明中有用的另外的細胞周期抑制劑，以及對它們作用機制的討論，可以見於Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.編輯，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，New York，1996，第1225-1287頁。還見於美國專利號3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,89；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561(如上所示，將所有這些全部內容併入作為參考)。
還可以將許多多肽，蛋白質和肽，以及編碼這些蛋白質的核酸在治療上用作細胞周期抑制劑。這可以通過由適當的載體或編碼細胞周期抑制劑的基因傳遞載體的傳遞來實現(WaltherStein，Drugs 60(2)249-71，2000年8月；Kim等.，Archives of Pharmacal Res.24(1)1-15，2001年2月；和Anwer等，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 17(4)377-424，2000。編碼調節細胞周期的蛋白的基因包括INK4家族的基因(US5,889,169；US 6,033,847)，ARF-p19(US 5,723,313)，p21WAF1/CIP1和p27KIP1(WO 95/13375；WO 98/35022)，p27KIP1(WO97/38091)，p57KIP2(US6,025,480)，ATM/ATR(WO 99/04266)，Gadd 45(US 5,858,679)，Myt1(US5,744,349)，Wee1(WO 99/49061)smad 3和smad 4(US 6,100,032)，14-3-3σ(WO 9931240)，GSK3β(Stambolic，V.和Woodgett，J.R.，Biochem Journal303701-704，1994)，HDAC-1(Furukawa，Y等，Cytogenet.Cell Genet.73130-133，1996；Taunton，J.等，Science 272408-411，1996)，PTEN(WO99/02704)，p53(美國5,532,220)，p33ING1(美國5.986.078)，成視網膜細胞瘤(EPO 390530)，和NF-1(WO 9200387)。
可以使用廣泛多樣的基因傳遞載體來傳遞和表達本文所述的蛋白，包括例如病毒載體諸如反轉錄病毒載體(例如，美國專利號5,591,624，5,716,832，5,817,491，5,856,185，5,888,502，6,013,517和6,133,029；以及反轉錄病毒載體的亞類諸如慢病毒屬載體(例如，PCT公開號WO00/66759，WO 00/00600，WO 99/24465，WO 98/51810，WO 99/51754，WO 99/31251，WO 99/30742，和WO 99/15641))，基於甲病毒屬的病毒系統(例如，美國專利號5,789,245，5,814,482，5,843,723和6,015,686)，基於腺相關病毒的系統(例如，美國專利號6,221,646，6,180,613，6,165,781，6,156,303，6,153,436，6,093,570，6,040,183，5,989,540，5,856,152和5,587,308)和基於腺病毒的系統(例如，美國專利號6,210,939，6,210,922，6,203,975，6,194,191，6,140,087，6,113,913，6,080,569，6,063,622，6,040,174，6,033,908，6,033,885，6,020,191，6,020,172，5,994,128和5,994,106)，基於皰疹病毒的或』擴增子』的系統(例如，美國專利號5,928,913，5,501,979，5,830,727，5,661,033，4,996,152和5,965,441)和基於「裸DNA」的系統(例如，美國專利號5,580,859和5,910,488)(如上所示，將所有內容全部併入作為參考)。
在本發明一個方面，可以將核酶或反義序列(以及可以傳遞這些序列的基因治療載體)用作細胞周期抑制劑。將這些抑制劑的一個代表性實例公開在PCT公開號WO 00/32765(將其，如上所示，全體併入作為參考)。
5.細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯並吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(3-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-，順式-(-)-[CAS])，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺醯胺，4-(((Z)-(6，7-二氫-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯並噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-[CAS])，GW-491619，靛玉紅3’monoxime，GW8510)，或它的類似物或衍生物。
6.EGF(表皮生長因子)受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一氫氯化物[CAS])，Viatris，癌基因抑活藥(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
7.彈性蛋白酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是彈性蛋白酶抑制劑(例如，ONO-6818，西維來司他氫氧化鈉(甘氨酸，N-(2-((((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺醯基)氨基)苯甲醯基)-[CAS])，厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-[(四氫-2-氧代-3-噻吩基)氨基]乙基)硫代)-[CAS])，MDL-100948A，MDL-104238(N-(4-(4-嗎啉基羰基)苯甲醯基)-L-纈氨醯-N』-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨醯胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺醯基)-L-丙氨醯-L-丙氨醯-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-[CAS])，SR-26831(噻吩並[3，2-c]吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氫-5-羥基-[CAS])，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶並(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-adamantyl磺醯基)N(ε)-琥珀醯基-L-賴氨醯-L-脯氨醯-L-纈氨醛(valinal))，Ro-31-3537(N α-(1-金剛烷磺醯基)N-(4-羧基苯甲醯基)-L-賴氨醯-丙氨醯-L-纈氨醛)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙醯-3-頭孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物[CAS]，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙醯氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-[CAS])，L-659286(四氫吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-硫代(thia)-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-[CAS])，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環丁烷基)氧)-，(S-(R*，S*)]-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
8.Xa因子抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是Xa因子抑制劑(例如，CY-222，磺達肝素鈉(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脫氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脫氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脫氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氫鹽)[CAS])，danaparoid sodium)，或它的類似物或衍生物。
9.法尼基轉移酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是法尼基轉移酶抑制劑(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-異丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯醯基(nonadienoyl))-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫蘇基醇(1-環己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-[CAS]，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶羧醯胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氫-5H-苯並(5，6)環庚並(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-[CAS])，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯並(b，e)(1，4)二氮雜-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷醯胺，2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-[CAS])，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺醯基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-[CAS])，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-[CAS])，N-乙醯基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙醯基]氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羥基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯醯胺，N-(5-羥基-5-(7-((2-羥基-5-氧代-1-環戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧雜二環(4.1.0)庚-3-烯-3-基)2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-[CAS]，UCF-116-B，或它的類似物或衍生物。
10.血纖蛋白原拮抗劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是血纖蛋白原拮抗劑(例如，2(S)-((p-甲苯磺醯基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氫-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑並(pyrazolo)-(1，5-a)(1，4]二氮雜-2-基]羰基]-氨基]丙酸，鏈激酶(激酶(活化-酶)，鏈黴-[CAS])，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-[CAS])，維溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二羧醯胺，4-甲氧基-N，N』-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
11.鳥苷酸環化酶刺激物在另一個實施方案中，藥學活性化合物是鳥苷酸環化酶刺激物(例如，異山梨醇-5-一硝酸鹽(酯)(D-山梨醇，1，43，6-雙脫水-，5-硝酸鹽(酯)[CAS]，或它的類似物或衍生物。
12.熱休克蛋白90拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是熱休克蛋白90拮抗劑(例如，格爾德黴素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格爾德黴素)，利福布汀(利福黴素XIV，1』，4-二脫氫-1-脫氧-1，4-二氫-5』-(2-甲基丙基)-1-氧代-[CAS])，17AAG)，或它的類似物或衍生物。
13.HMGCoA還原酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是HMGCoA還原酶抑制劑(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-，一鈉鹽，(R*，S*-(E))-(±)-[CAS])，達伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-環己烯-1-基)乙烯基)四氫)-4-羥基-，(4α，6β(E))-(+/-)-[CAS])，glenvastatin(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氫-4-羥基-，(4R-(4α，6β(E)))-[CAS])，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮雜-反式-萘烷-3β-醇，阿託伐他汀鈣(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，鈣鹽(R-(R*，R*))-[CAS])，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羥基-9，9-二苯基-，甲基酯，(R*，S*-(E))-(+/-)-[CAS])，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一鈉鹽，(1S-(1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8a α))-[CAS])，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5二羥基-，鈣鹽(2∶1)，(S-(R*，S*-(E)))-[CAS])，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-過氫-異喹啉，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-[CAS])，HBS-107，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8a β))-[CAS])，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基(1S-[1α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ])-[CAS])，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-[CAS])，rosuvastatin calcium(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺醯基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羥基-鈣鹽(2∶1)(S-(R*，S*-(E)))[CAS])，美格魯託(2-羥基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基酯，(1S-(1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
14.氫化乳清酸脫氫酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑羧醯胺(carboxamide)，5-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，拉氟莫司(2-丙烯醯胺(Propenamide)，2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
15.IKK2抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是IKK2抑制劑(例如，MLN-120B，SPC-839)，或它的類似物或衍生物。
16.IL-1，ICE和IRAK拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是IL-1，ICE((芳基)醯氧基甲基酮)和IRAK拮抗劑(例如，VX-765(Vertex Pharmaceuticals CambridgeInc.，MA)，VX-740(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘烯基)-2-甲基-，(Z)-[CAS])，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲醯基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基)甲磺醯胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-噠嗪並(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-羧醯胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS])，(2S-順式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-(氧代氮雜並(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙醯基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-[CAS])，Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.，日本)，pralnacasan(6H-噠嗪並(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-羧醯胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS]，氨甲環酸(環己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-[CAS])，Win-72052，氯馬扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-[CAS])，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨醯胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-纈氨醯-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲醯基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-[CAS])，L-709049(L-丙氨醯胺，N-乙醯基-L-酪氨醯-L-纈氨醯-N-(2-羧基-1-甲醯乙基)-，(S)-[CAS])，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4，5-二苯基-，一氫氯化物，順式-[CAS])，EI-1507-1(6a，12a-環氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氫-3，7-二羥基-8-甲氧基-3-甲基-[CAS])，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸鹽(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滯素(白細胞介素1受體拮抗劑(人同工型x還原的)，N2-L-甲硫氨醯基-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
17.IL-4激動劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是IL-4激動劑(例如，glatiramiracetate(L-穀氨酸，具有L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯(鹽)[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
18.免疫調節劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是免疫調節劑(例如Biolimus，來氟米特(1eflunamide)，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺醯基)氧基)丙基酯，西羅莫司，CCI-779(雷帕黴素42-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯)[CAS])，LF-15-0195，NPCl5669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-[CAS])，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-[CAS])，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷醯胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸鹽(酯)，P-氧化物[CAS]，曲培莫司(2-(N-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基]氨基甲醯基氧基)-N-(6-胍基己基)乙醯胺)，4-[2-芴-9-基]乙氧基羰基氨基)-苯並-異羥肟酸，laquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-pent-4-enofuranosyl)-，(Z)-[CAS])，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(DidemninA，N-(1-(2-羥基-1-氧代丙基)-L-脯氨醯)，(S)-[CAS])，SDZ-62-826(Ethanaminium，2-((羥基[[1-[(八癸氧基)羰基]-3-哌啶基]甲氧基]氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-，內鹽[CAS])，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-硫代(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮雜雙環[21.2.1]-二十六-1(25)，23(26)-雙烯烴-2，5，8，11，14，17，20-庚酮[CAS])，依維莫司(雷帕黴素，42-O-(2-羥基乙基)-[CAS])，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亞硫醯基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-噠嗪腈，91Y78(1H-咪唑(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，金諾芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-[CAS])，27-O-去甲基雷帕黴素，替潑尼旦(Androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羥基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-[CAS])，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基)亞甲基)-[CAS])，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟[1，1』二苯基]-4-基)乙基)-N-甲基-[CAS])，piceatannol，白藜蘆醇(resveratrol)，曲安西龍丙酮化合物(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-，(11β，16α)-[CAS]，環孢素(環孢素A-[CAS])，他克莫司(15，19-環氧-3H-吡啶並(2，1-c)(1，4)oxoazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-(2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，胍立莫司(2-庚醯胺，7-((氨基亞氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羥基-2-氧代乙基)-，(+/-)-[CAS])，替可的松匹伐酯(Pregn-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羥基-，(11β)-[CAS]，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人鉸合部-CH2-CH3γ1-鏈)的融合蛋白，二聚體)，丙酸滷倍他索(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-[CAS])，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氫-5-羥基-4-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene基)-[CAS])，貝前列素(1H-環戊二烯並(b)苯並呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-[CAS])，利美索龍(Androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羥基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-[CAS])，地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基-，(11β，16α)-[CAS])，舒林酸(順式-5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亞硫醯基)亞苄基)茚並-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲醯基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-[CAS])，二丙酸阿氯米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羥基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-[CAS])，吡美莫司(15，19-環氧-3H-吡啶並(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，氫化可的松-17-丁酸酯(鹽)(Pregn-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-[CAS])，米託蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羥基-5，8-二((2-((22-羥基乙基)氨基)乙基)氨基)-[CAS])，咪唑立賓(1H-咪唑-4-羧醯胺，5-羥基-1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，潑尼卡酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羥基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-[CAS])，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-[CAS])，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)氨基)-2-脫氧-[CAS])，氟可龍一水合物((6α)-氟-16α-methylpregna-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(Pregna-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羥基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-[CAS])，二氟潑尼酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙醯氧基)-6，9-二氟-11-羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-[CAS])，雙醋二氟拉松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙醯氧基)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-[CAS])，戊酸地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-[CAS])，甲潑尼龍，丙酸地潑羅酮(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羥基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-[CAS])，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-[CAS])，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲醯基-，一鈉鹽，一水合物[CAS])，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯[CAS]))，或它的類似物或衍生物。此外，雷帕黴素的類似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美國專利號6,258,823)依維莫司和它的衍生物(例如，美國專利號5,665,772)。西羅莫司的類似物和衍生物的另外代表性實例包括ABT-578，並且其它的可以見於下列PCT公開號WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和WO9205179。代表性的美國專利包括美國專利號6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
下面提供西羅莫司，依維莫司，西羅莫司的結構
依維莫司 他克莫司 西羅莫司19.肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸嗎啉乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯並呋喃基)-4-甲基-，2-(4-嗎啉基)乙酯，(E)-[CAS])，利巴韋林(1H-1，2，4-三唑-3-羧醯胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，噻唑呋林(4-噻唑羧醯胺，2-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實例包括在美國專利號5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美國公開號2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公開號WO00/24725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO0056331A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO02/18369A2，WO 02/51814A1，WO 02/57287A2，WO 02/57425A2，WO02/60875A1，WO 02/60896A1，WO 02/60898A1，WO 02/68058A2，WO03/20298A1，WO 03/37349A1，WO 03/39548A1，WO 03/45901A2，WO03/47512A2，WO 03/53958A1，WO 03/55447A2，WO 03/59269A2，WO03/63573A2，WO03/87071A1，WO 90/01545A1，WO97/40028A1，WO97/41211A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中。
20.白三烯抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是白三烯抑制劑(例如，DTI-0026，CNO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-[CAS])，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮，4-羥基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-[CAS]，Sch-40120(苯並(b)[1，8])1，5-二氮雜萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氫-[CAS])，L-656224(4-苯並呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-[CAS])，MAFP(methylarachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯並噁唑胺，N-(2-環己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-[CAS])，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亞氨基甲基)-乙酯[CAS])，SB-201993(苯甲酸，3-((((-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-[CAS])，LY-203647(乙酮，1-[2-羥基-3-丙基-4-(4-(2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基]-[CAS])，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲醯基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4』-氟-2-羥基[1，1』-二苯基]-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-[CAS])，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羥基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基]-，(E，E，E)-[CAS])，T-0757(2，6-辛二烯醯胺，N-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
21.MCP-1拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是MCP-1拮抗劑(例如，nitronaproxen(2-萘烯乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-[CAS])，賓達利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羥基維生素D3)，或它的類似物或衍生物。
22.MMP抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是MMP抑制劑(例如，D-9120，多西環素(2-並四苯羧醯胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4a α，5α，5aα，6α，12aα))-[CAS])，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羥基-3R-異丁基-N4-(1S-甲基氨基甲醯基-2-苯基乙基)-琥珀醯胺)，BB-2983，索利司他(N』-(2，2-二甲基-1(S)-(2-(2-吡啶基)氨基甲醯基)丙基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲氧基琥珀醯胺)，巴馬司他(丁二醯胺，N4-羥基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-[(2-噻吩硫基)甲基]-，(2R-(1(S*)，2R*，3S*))-[CAS]；British Biotech，UK)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亞麻酸鋰鹽)，CMT-3(2-並四苯羧醯胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-[CAS])，馬立馬司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲醯基)丙基)-N，3(S)-二羥基-2(R)-異丁基琥珀醯胺，British Biotech，UK)，TIMP』S，ONO-4817，rebimastat(L-纈氨醯胺，N-((2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨醯-N，3-二甲基-[CAS])，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺醯，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-[CAS])，六氫-2-(2(R)-(1(RS)-(羥基氨基甲醯基)-4-苯基丁基)壬醯基)-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-噠嗪羧醯胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西馬司他(1-哌啶丁醯胺，3-(環戊基甲基)-N-羥基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，βR)-[CAS])，5-(4』-二苯基)-5-(4-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羥基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨醯-，乙酯[CAS])，普啉司他(3-硫代嗎啉羧醯胺，N-羥基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺醯基)-(3R)-[CAS])，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4』-氰基(1，1』-二苯基)-4-基)b-((((3S)-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-[CAS])PNU-142769(2H-異吲哚-2-丁醯胺，1，3-二氫-N-羥基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-[CAS])，(S)-1-[2-((((4，5-二氫-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-[CAS])，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羥基-2(R)-((-甲氧基苯-磺醯基)(4-吡啶甲基)氨基]-2-(2-四氫呋喃基)-乙醯胺，L-758354((1，1』二苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4』-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-[CAS])，GI-155704A，CPA-926，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實例包括在美國專利號5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,7955,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,6274115,514 716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。
23.NF kappa B抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是NF kappa B抑制劑(例如，Celgene(SP100030，SP100207，SP100393)，AVE-0545，Oxi-104(苯甲醯胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-[CAS])，dexlipotam，INDRA，R-氟比洛芬(1，1』-二苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧醯胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay11-7082，Bay11-7085，15脫氧-prostaylandin J2，bortezomib(Boronic acid，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
24.NO激動劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是NO拮抗劑(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙醯基氧基)-3-((硝基氧基甲基)苯基酯[CAS])，NCX-2216，L-精氨酸，或它的類似物或衍生物。
25.P38MAP激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物P38MAP激酶抑制劑(例如，VX-745(Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)，GW-2286，SK86002，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，Roche(3853，4507，6145，8464，0945，6257，3391，3470，1151634，5274，5161，4194，1195)，BIX983(Boehringer Ingelheim)，PD-98059(4H-1-苯並吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-[CAS])，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基亞硫醯基)苯基]-1H-咪唑-4-基]-[CAS])，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實例包括在美國專利號6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美國公開號2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公開號WO 00/63204A2，WO01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO02/101015A2，WO 02/103000A2，WO 03/008413A1，WO 03/016248A2，WO03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO03/053940A1，WO 03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1和WO99/58523A1中。
26.磷酸二酯酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是磷酸二酯酶抑制劑(例如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基)-[CAS])，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑[1，5-a]吡啶並[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-[CAS])，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))羧醯胺)，1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-鹽酸嘌呤)，S，S』-亞甲基-二(2-(8-環丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四鹽酸，咯利普蘭(2-吡咯烷酮，4-(3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基)-[CAS])，CP-293121，CP-353164(5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧醯胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，PD-168787，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑並(1，5-a)吡啶-3-基)-[CAS])，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，灰鏈菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脫水-6-C-羧基-1，5-二脫氧-[CAS])，KW-4490，KS-506，T-440，羅氟司特(苯甲醯胺，3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-[CAS])，咯利普蘭，米農，triflusinal(苯甲酸，2-(乙醯基氧基)-4-(三氟甲基)-[CAS])，鹽酸阿拉瑞尼(咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氫-，一氫氯化物[CAS])，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氫-[CAS])，丙戊茶鹼(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-[CAS])，枸櫞酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺醯基)-4-甲基，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鹽(酯)-(1∶1)[CAS])，tadalafil(吡嗪並(1』，2』∶1，6)吡啶並(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-，(6R-反式)[CAS])，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氫-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺醯基)-4-乙基-[CAS])，米力農([3，4』-二吡啶]-5-腈，1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-[CAS])，依諾昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氫-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲醯基]-[CAS])，茶鹼(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-[CAS])，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑並(1，5-a)吡啶-3-基)-[CAS]，氨茶鹼(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-[CAS]的化合物)，醋酸溴茶鹼(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)環己醇(1∶1)[CAS]的化合物)，潑來妥明(丙醯胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-嗎啉基)甲基)氨基)羰基)-[CAS])，鹽酸咯普力農(3-吡啶腈，1，2-二氫-5-咪唑(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氫氯化物-[CAS])，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦醯氧基)-[CAS])，氨力農((3，4』二吡啶]-6(1H)-酮，5-氨基-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
27.TGF β抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是TGF β抑制劑(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙醯胺，2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-[CAS])，曲尼司特，或它的類似物或衍生物。
28.血栓烷A2拮抗劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是血栓烷A2拮抗劑(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺醯基)氨基)丁基)-，(.+-.)-[CAS]，奧扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-[CAS]，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亞氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氫-3-甲基-喹啉基)磺醯基)氨基)戊基)-4-甲基-[CAS])，雷馬曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺醯基)氨基)-1，2，3，4-四氫-，(R)-[CAS])，託拉塞米(3-吡啶氨磺醯，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基]-[CAS])，γ亞油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸[CAS])，塞曲司特(苯庚酸)，zeta-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-環己二烯-1-基)-，(+/-)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
29.TNFa拮抗劑/TACE抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是TNFa拮抗劑/TACE抑制劑(例如，Celgene(CC10037，CC-11049，CC-10004，CC10083)，E-5531(2-脫氧-6-O-(2-脫氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯醯氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷醯胺基)-4-O-膦醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羥基癸基)-2-(3-氧代十四烷醯胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸鹽(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羥基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z)[CAS])，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-[CAS])，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-環己二烯-1-基)亞甲基)-，(E)-[CAS])，N-(D，L-2-(羥基氨基羰基)甲基-4-甲基戊醯基)-L-3-(2』-萘基)丙氨醯-L-丙氨酸，2-氨基乙基醯胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氫-5-乙氧基-5H-二苯並(a，d)環庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(順式-4-氰基-4-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克羅孟(乙酸，((8-氯-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯並吡喃-7-基]氧基]-，乙酯[CAS])，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，維司力農(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲醯基)-4-(1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉基)-[CAS])，英夫利昔單抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-鏈Fc片段)的1-235-腫瘤壞死因子受體(人)融合蛋白[CAS])，雙醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙醯氧基)-9，10-二氫-9，10-二氧代-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
30.酪氨酸激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是酪氨酸激酶抑制劑(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯並噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羥基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9.β.，13α，14β，20α)-[CAS])，CP-127374(格爾德黴素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-[CAS])，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-[CAS])，CGP-53716(苯甲醯胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-[CAS])，伊馬替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲醯胺甲磺酸鹽(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-環氧-14，16-二羥基-11-(hydroyimino)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氫-1H-2-苯氧雜環十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲基]-2，4-噁唑烷二酮，金雀異黃素，或它的類似物或衍生物。
31.玻連蛋白抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是玻連蛋白抑制劑(例如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫-4-((1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)亞肼基)-8-苯基(e)甘菊環基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高絲氨酸2，3-二羥基丙基酯，(2S)-苯甲醯基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙醯基氨基)-丙酸鹽(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙醯基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的類似物或衍生物。
32.成纖維細胞生長因子抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是成纖維細胞生長因子抑制劑(例如，CT-052923([(2H-苯並[d]1，3-dioxalan-5-甲基)氨基][4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基]甲烷-1-硫酮)，或它的類似物或衍生物。
33.蛋白激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是蛋白激酶抑制劑(例如，KP-0201448，NPC15437(己醯胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基]甲基]-[CAS])，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜草，六氫-1-(5-異喹啉磺醯基)-[CAS])，米哚妥林(苯甲醯胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚[1，2，3-gh∶3』，2』，1』-Im]吡咯並[3，4-j][1，7]benzodiazonin-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-[CAS])，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜草，六氫-1-(5-異喹啉基磺醯基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
34.PDGF受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是PDGF受體激酶抑制劑(例如，RPR-127963E，或它的類似物或衍生物。
35.內皮生長因子受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是內皮生長因子受體激酶抑制劑(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，或它的類似物或衍生物。
36.視黃酸受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是視黃酸受體拮抗劑(例如，依他羅汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基-，(E)-[CAS])，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)乙烯基)-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(視黃酸，3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯並吡喃-6-基酯，(2R*(4R*，8R*)]-(±)-[CAS])，aliretinoin(視黃酸，順式-9，反式-13-[CAS])，貝沙羅汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
37.血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑羧醯胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
38.Fibronogin拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是Fibronogin拮抗劑(例如，吡考他胺(1，3-苯二羧醯胺，4-甲氧基-N，N』-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
39.抗真菌劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是抗真菌劑(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制黴菌素，異康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，聯苯苄唑，克黴唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，順式-[CAS])，異康唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黃黴素(螺(苯並呋喃-2(3H)，1』-(2)環己烷)-3，4』-二酮，7-氯-2』，4，6-三甲氧基-6』甲基，(1』S-反式)-[CAS])，聯苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1』-二苯基)-4-基苯基甲基)-[CAS])，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-[CAS])，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯並(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-[CAS])，奧莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-[CAS])，氟曲馬唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-[CAS])，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-[CAS])，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一氫氯化物，(E)-[CAS])，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-[CAS])，克黴唑(1-((2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑)，或它的類似物或衍生物。
40.二膦酸鹽在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是二膦酸鹽(例如，氯膦酸鹽，阿侖膦酸鹽(alendronate)，帕米膦酸鹽(pamidronate)，唑來膦酸鹽(zoledronate)，依替膦酸鹽(etidronate))，或它的類似物或衍生物。
41.磷脂酶A1抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是磷脂酶Al抑制劑(例如，氯替潑諾碳酸乙酯(Androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基]-11-羥基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-[CAS]，或它的類似物或衍生物。
42.組胺H1/H2/H3受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N』-甲基-2-硝基-[CAS])，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N』-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-(((2-[((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基]甲基)硫代)-N-(氨基磺醯基)-[CAS])，roxitadine acetate HCl(乙醯胺，2-(乙醯氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氫氯化物[CAS])，拉呋替丁(乙醯胺，2-((2-呋喃基甲基)亞硫醯基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-[CAS])，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N』-甲基-2-硝基-[CAS])，乙溴替丁(苯磺醯胺，N-(((2-(((2-((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亞甲基)-4-溴-[CAS])，rupatadine(5H-苯並(5，6)環庚並(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氫-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三鹽酸-[CAS])，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羥基-4-(4(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-，鹽酸[CAS])，或它的類似物或衍生物。
43.大環內酯抗生素在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是大環內酯抗生素(例如，地紅黴素(紅黴素，9-脫氧-11-脫氧-9，11-(亞氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R)))-[CAS])，氟紅黴素丁二酸乙酯(紅黴素，8-氟-單(乙基丁二酸酯)(酯)-[CAS])，司丙紅黴素(紅黴素，2』-丙酸酯，具有N-乙醯基-L-半胱氨酸(1∶1)[CAS]的化合物)，克拉黴素(紅黴素，6-O-甲基-[CAS])，阿奇黴素(9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅黴素A)，泰利黴素(3-去((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脫氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))-[CAS])，羅紅黴素(紅黴素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基]肟][CAS])，洛他黴素(白黴素V，4B-丁酸鹽(酯)3B-丙酸酯[CAS])，RV-11(紅黴素一丙酸巰基琥珀酸酯)，醋酸麥迪黴素(白黴素V，3B，9-二乙酸鹽(酯)3，4B-二丙酸酯[CAS])，麥迪黴素(白黴素V，3，4B-二丙酸酯[CAS])，交沙黴素(白黴素V，3-乙酸鹽(酯)4B-(3-甲基丁酸鹽(酯))[CAS])，或它的類似物或衍生物。
44.GP IIb IIIa受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是GP IIb IIIa受體拮抗劑(例如，鹽酸替羅非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺醯基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基]-，一鹽酸-[CAS])，依替巴肽(L-半胱氨醯胺，N6-(氨基亞氨基甲基)-N2-(3-巰基-1-氧代丙基)-L-賴氨醯甘氨醯-L-α-天冬氨醯-L-色氨醯-L-脯氨醯-，環的(1-＞6)-二硫化物[CAS1]，或它的類似物或衍生物。
45.內皮素受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(苯磺醯胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(5-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2』-二嘧啶]-4-基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
46.過氧化物酶體增生物活化受體激動劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是過氧化物酶體增生物活化受體激動劑(例如，吉非貝齊(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-[CAS])，非諾貝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯[CAS])，環丙貝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基)-2-甲基-[CAS])，馬來酸羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)[CAS])，鹽酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氫氯化物(+/-)-[CAS])，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯[CAS])，依託貝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯[CAS])，克利貝特(丁酸，2，2』-(亞環己基二(4，1-亞苯氧基))二(2-甲基-)[CAS])，苯扎貝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲醯基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-[CAS])，比尼貝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-1，3-propanediyl[CAS])，或它的類似物或衍生物。
47.雌激素受體試劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是雌激素受體試劑(例如，雌二醇，17-β-雌二醇)，或它的類似物或衍生物。
48.促生長素抑制素類似物在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是促生長素抑制素或促生長素抑制素類似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，lanretide，奧曲肽)，或它的類似物或衍生物。
49.JNK(Jun激酶)抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是JNK激酶抑制劑(例如，Celgene(SP600125，SPC105，SPC23105)，AS-602801(Serono))，或它的類似物或衍生物。
50.黑皮質素類似物在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是黑皮質素類似物(例如，HP228)，或它的類似物或衍生物。
51.RAF激酶抑制劑仍在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是raf激酶抑制劑(例如，BAY-43-9006(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基N』-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4-吡啶氧基)苯基)脲)，或它的類似物或衍生物。
52.賴氨醯羥化酶抑制劑在另一種實施方案中，藥學活性化合物是賴氨醯羥化酶抑制劑(例如，米諾地爾)，或其類似物或衍生物。
53.IKK 1/2抑制劑在另一種實施方案中，藥學活性化合物是IKK 1/2抑制劑(例如，BMS-345541，SPC839)或其類似物或衍生物。
除了將纖維樣變性-抑制劑參入製劑中或製劑上之外，還可以將另一種生物活性劑參入製劑中或製劑上，例如抗炎劑(例如，dexamethazone或asprin)，抗血栓劑(例如，肝素，肝素複合物，疏水性肝素衍生物，阿司匹林，或雙嘧達莫)，和/或抗生素(例如，阿莫西林，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，阿奇黴素，克拉黴素，阿莫西林-克拉維酸鹽(酯)(clavulanate))，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢泊肟，或頭孢地尼)。
任選的組合物特性和包裝在一方面，本發明組合物包括一個或多個防腐劑或細菌抑制劑，其以保藏所述組合物和/或抑制組合物中的細菌生長的有效量存在，例如，三溴酚鉍，羥基苯甲酸甲酯，桿菌肽，羥苯甲酸乙酯，羥苯甲酸丙酯，紅黴素，氯甲酚，苯扎氯銨等。防腐劑的實例包括對氧苯甲酸酯，氯代丁醇，苄醇，苯乙醇，脫氫乙酸，山梨酸等。在一方面，本發明組合物包括一種或多種殺菌(也稱作除菌劑)劑。
在一方面，本發明組合物包括一種或多種以有效量存在的抗氧化劑。抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽，α-生育酚，和抗壞血酸。
在一方面，本發明組合物包括一種或多種著色劑，也稱作染料，其以給予所述組合物，例如，凝膠可觀察到的著色的有效量存在。著色劑的實例包括適合於食物的染料諸如稱作F.D.C.染料的那些和天然著色劑諸如葡萄皮浸出物，甜菜紅粉末，β胡蘿蔔素，胭脂樹萃，洋紅，薑黃，辣椒粉，等。
在一方面，本發明的化合物和組合物是無菌的。許多藥品被製成無菌的並且這種標準是由USP XXII1211所定義的。術語″USP″指美國藥典(見www.usp.org，Rockville，MD)。通過多種在產業中所接受的並且列於USP XXII1211中的方法可以實現本實施方案中的滅菌，包括氣體滅菌、電離輻射，或者當適合時，過濾。可以通過也是在USPXXII1211中所定義的稱為asceptic處理的操作保持滅菌。用於氣體滅菌的可接受的氣體包括環氧乙烷。用於電離輻射方法的可接受的射線類型包括例如來自鈷60來源和電子束的γ。γ射線的典型劑量是2.5MRad。利用合適孔大小的，例如0.22μm的合適材料的，例如聚四氟乙烯的濾器(例如，來自E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE的TEFLON)來實現過濾。
在另一方面，本發明的組合物包含在一個包裝物中，這允許它們被用作期望的目的，即，作為一種藥物組合物。重要的包裝物特性是允許加入組成介質，諸如水或其它水性介質例如鹽水的空間容量，可接受的透光性，從而防止光能損害所述包裝物中的組合物(參見USPXXII661)，容器材料中可提取物的可接受的限制(參見USPXXII)，對於溼度(參見USPXXII671)或氧氣可接受的屏障能力。對於氧氣滲透來說，可以通過在容器中包括入一種正壓的惰性氣體，諸如高純度的氮氣，或希有氣體，如氬氣來進行控制。
用於生產藥品包裝物的典型材料包括USPI到III型和NP型玻璃(參見USP XXII661)、聚乙烯、特氟隆、矽氧烷和灰丁膠。對於腸胃外的，優選USPI到III型的玻璃和聚乙烯。
將生物活性劑摻入組合物中可以將生物活性劑直接摻入組合物中，或者可以將它們摻入一種次級載體中。對於直接摻入生物活性劑，所述製劑可以或不可以包含親核的基團或可以與所述組合物的合成聚合物的活化的官能團反應的基團。可以將生物活性劑作為固體與活化的聚合物一起摻入，摻入用於溶解活化聚合物的酸性緩衝溶液中，摻入鹼性溶液中，所述鹼性溶液然後再與活化的聚合物混合從而增加反應時間。在另一個實施方案中，這些方法的組合也可以用於將生物活性劑摻入所述組合物中。在另一個實施方案中，所述生物活性劑可以在施用活化的官能團之前，同時或之後進行施用。所述生物活性劑上適當親核基團的存在將容許將所述生物活性劑通過化學鍵摻入最終組合物中。使用任何前述的可能方法可以將單一生物活性劑直接摻入所述組合物中或將生物活性劑的組合摻入所述組合物中。
對於通過利用次級載體將生物活性劑摻入組合物，可以通過共價連接到次級載體上、物理包載、吸附作用、靜電相互作用、疏水相互作用、分配效應、次級載體中的沉澱作用或這些相互作用的結合將所述生物活性劑摻入次級載體中。然後將該生物活性劑/次級載體組合物直接摻入組合物中。可以用來併入這些生物活性劑的次級載體包括顆粒、微粒、納米顆粒、納米晶體、微球體、納米球體、脂質體、膠束、乳劑、微乳劑、分散體、包含配合物、非離子型表面活性劑囊泡(NISV)、泡囊(niosomes)、proniosomes、螺旋體、免疫刺激複合物(ISCOMs)和相關複合物。在一個實施方案中，可以利用包括來自下列單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮的一種或多種殘基單位的聚合物或共聚物來製備微粒、納米顆粒、或微球體。在另一個實施方案中，可以利用A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物來製備微粒、納米顆粒、或微球體，其中A是聚(環氧烷)(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物，或其單烷基醚)，並且B是一種可降解的聚酯，例如包含一種或多種殘基單位的D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。膠束的製備可以利用小分子表面活性劑(例如，SDS)或聚合的組合物(例如，PLURONICS F127，PLURONICS F68，A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物，其中A是聚(環氧烷)(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物，或其單烷基醚)，而B是一種可降解的聚酯，例如包含一種或多種單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮的殘基單位的聚合物和共聚物。還可以利用白蛋白、藻酸鹽、明膠、澱粉、膠原蛋白、脫乙醯殼多糖、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)製備這些次級載體。脂質體組合物可以包括磷脂醯膽鹼、膽固醇、磷脂醯乙醇胺以及任何商業上可獲得的的脂質(例如，可從Avanti Polar Lipids獲得的脂質)。還可以將非聚合化合物諸如蔗糖衍生物(例如，蔗糖醋酸異丁酸酯、蔗糖油酸酯)；甾醇諸如膽甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；膽甾醇酯諸如硬脂酸膽甾醇酯；C12-C24脂肪酸諸如月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸和二十四碳酸；C18-C36單-、二-和三醯基甘油酯諸如甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油基單二十二酸酯、甘油基單肉豆蔻酸酯、glyceryl monodicenoate、甘油基二軟脂酸酯、甘油基二山嵛酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二癸烯酸酯、甘油基三山嵛酸酯、甘油基三肉豆蔻酸酯、甘油基三癸烯酸酯、甘油基三硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯諸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖軟脂酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單軟脂酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇諸如十六烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯諸如十六烷基軟脂酸酯和十六-十八烷基(cetearyl)軟脂酸酯；脂肪酸酐如硬脂酸酐；磷脂包括磷脂醯膽鹼(卵磷脂)、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇及其裂解衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂(spingomyelins)諸如硬脂醯、棕櫚醯和二十三醯(tricosanyl)鞘磷脂；神經醯胺如硬脂醯和棕櫚醯神經醯胺；糖鞘脂；羊毛脂和羊毛脂醇，磷酸鈣也可用作次級載體組合物的部分。
可以將生物活性劑/次級載體作為固體與活化的聚合物一起摻入，摻入用於溶解活化聚合物的酸性緩衝溶液中，摻入鹼性溶液中，所述鹼性溶液然後再與活化的聚合物混合從而增加反應時間。還可以將這些方法的組合用於將生物活性劑/次級載體併入所述組合物中。
所述生物活性劑/次級載體組合物可以包含能夠或不能與起始組分的活化基團反應的基團。在一個實施方案中，次級載體不包含能夠與起始聚合物組分反應的親核基團，在這種情況下，所述次級載體/生物活性劑通過物理包載、疏水作用、氫鍵、範德華相互作用、靜電相互作用或這些相互作用力的結合而保留於最終的組合物中。
在另一個實施方案中，所述生物活性劑/次級載體組合物可以包含能夠與起始組分的任一親核基團反應的官能團。在這些情況下，通過共價鍵將所述生物活性劑/次級載體組合物保留於最終組合物中。其它的相互作用諸如物理包載、疏水作用、氫鍵、範德華相互作用、靜電相互作用或這些相互作用力的結合也可能有助於所述生物活性劑/次級載體保留於最終組合物中。
可以將包含一種或多種下列官能團-NH2，-SH，-OH，-PH2，-CO-NH-NH2，-CO2N(COCH2)，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O，-SO2CH＝CH2，-N(COCH)，-S-S-(C5H4N)等的化合物摻入所述次級載體中，由此提供具有能夠與交聯組合物的起始組分反應的官能團的次級載體。
可以摻入所述次級載體中以提供次級載體上的官能團的有用氨基化合物的實例包括磷脂醯乙醇胺脂(例如，Avanti Polar Lipids，Inc.Catalogue#850757，850756，850759，850801，850758，850802，850804，850806，850697，850699，850700，850702，850745，850705，850402，850706，830756C，830756P，850715，850725，85T725，850755，850795，850800，850797，870125，870122，870140，870142，856705，856715，846725)、烷基胺、芳基胺和環烷基胺。
可以摻入所述次級載體中以提供次級載體上的官能團的有用硫醇化合物的實例包括1，2-二棕櫚醯-sn-甘油基-3-二氧磷硫代乙醇(鈉鹽)(AvantiPolar Lipids，目錄號870160)、烷基硫醇和芳基硫醇。
將所述組合物用於降低外科手術粘連粘連的形成，一種在正常情況下不相連的組織生長在一起的複雜過程，最常見於作為外科手術外傷的結果發生。可以在腹部外科手術、骨盆外科手術、心臟外科手術、脊柱外科手術、腱外科手術、顱外科手術、外周神經外科手術、鼻外科手術，耳外科手術或喉嚨外科手術後發生粘連。這種外科手術後粘連發生在經歷大的gynacologic外科手術的60％-90％的患者中並且代表工業化世界中腸梗阻和不育的最常見的原因之一。其它的粘連-處理的並發病包括慢性骨盆痛、尿道梗阻和voiding機能障礙。目前，將預防性治療，諸如在外科手術時將由透明質酸或纖維素製作的不活動的外科手術阻擋層置於外科手術位點，用於抑制粘連的形成。已經認可將原位交聯聚合物製劑用於心臟(來自Cohesion Technologies，Palo Alto，CA的ADHIBIT)外科手術和腹部外科手術以及骨盆外科手術(來自ConfluentSurgical，Inc.，Boston，MA的SPRAYGEL)。已經調查了預防粘連的各種模式，包括(1)血纖維蛋白沉積的預防，(2)局部組織炎症的減少，(3)血纖維蛋白沉積的去除。通過使用物理阻擋層來預防血纖維蛋白的沉積，所述物理阻擋層是機械的或包含黏性溶液。雖然許多研究者使用粘連預防阻擋層，但是存在很多技術難題。通過施用藥物諸如皮質類固醇和非甾體抗炎藥來減少炎症。但是由於全身副作用帶來的炎性反應的程度和劑量限制，在動物模型中使用這些藥物的結果並不是鼓舞人心的。最後，已經研究了使用蛋白水解酶和血纖維蛋白溶酶去除血纖維蛋白沉積。這些酶臨床使用的潛在併發症是可能造成過量出血。
因此，在本發明另一方面，提供了通過向患者施用活化的聚合物組合物來治療和/或預防粘連的方法。該組合物還可以包括生物活性劑。上面描述了用於這種應用中的優選的生物活性劑。類似地，上面描述了將這些生物活性劑併入所述組合物中的各種方法。
可以利用廣泛多樣的動物模型從而評價特定的治療組合物或治療方案。簡而言之，作為嚴重遭受損傷的結果，在動物中發生腹膜粘連，其經常包括兩個鄰近的表面。由於局部缺血，或外源物質的介入，損傷可以是機械性的。機械性損傷包括腸的壓碎(Choate等，Arch.Surg.88249-254，1964)和腸壁外層的去除或擦除(Gustavsson等，ActaChir.Scand.109327-333，1955)。主要血管與腸環的分開導致局部缺血(James等，J.Path.Bact 90279-287，1965)。可以介入到所述區域的外源物質包括滑石(Green等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.133544-550，1970)，網狀海綿(Lehman和Boys，Ann.Surg 111427-435，1940)，毒性化學製品(Chancy，Arch.Surg.601151-1153，1950)，細菌(Moin等，Am.J.Med.Sci.250675-679，1965)和糞便(Jackson，Surgery 44507-518，1958)。
目前，典型粘連預防模型包括兔子宮角模型，其包括兔子宮的磨損(Linsky等，J.Reprod.Med 32(1)17-20，1987)，兔子宮角；去血管化(devascularization)改造模型，其包括子宮的磨損和去血管化(Wiseman等，J.Invest Surg.7527-532，1994)；和包括切除腹膜壁層的斑塊和盲腸磨損的兔盲腸的側壁模型(Wiseman和Johns，Fertil. Steril.Suppl25S，1993)。
利用本文提供的試劑，組合物和方法，可以治療或預防廣泛多樣的外科手術粘連和併發症。粘連的形成或不需要的瘢痕組織的積累和/或包囊作用使許多外科手術程序變得複雜。如上面所描述的，外科手術粘連實際上使在腹部和骨盆腔的任何開放的或內向的外科手術程序變得複雜。外科手術植入物的包囊作用還使乳房重建外科手術，關節置換外科手術，疝修補外科手術，人工血管移植外科手術，和神經外科手術變得複雜。在每一種情況中，所述植入物被纖維結締組織被膜包圍，所述纖維結締組織被膜損害或損傷手術植入物(例如，乳房植入物，人工關節，外科手術網線，血管移植物，硬腦膜的斑塊)的功能。慢性炎症和結瘢也在外科手術中發生從而矯正慢性竇炎或去除慢性炎症的其它區域(例如，異物；感染諸如真菌和分支桿菌)。
可以以獲得統計學上的有意義結果的任何方式施用本發明組合物。優選的方法包括小管周(peritubular)施用(手術時直接施用或用內向極的，超聲波的，CT，MRI或螢光鏡透視的引導)；「塗覆」所述手術植入物；和將藥物-洗提聚合的植入物置於手術位點。
在塗覆組織以在手術後防止粘連形成的一般方法中，將活化的聚合物溶解於pH低於6.8的生物可接受緩衝液中。然後在第二種pH高於7.5的生物可接受緩衝液存在時，將得到的溶液施用於需要的組織表面。可以通過擠壓，刷塗，噴塗或任何其它方便的方式，將這種反應混合物向該組織位點進行施用。
在一個實施方案中，可以將多官能的羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物(例如，四官能聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯)施用在組織表面。例如，在一個實施方案中，所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物可以以具有鹼性pH(例如，高於8的pH)的溶液形式存在。在一個實施方案中，多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物不混合以任何其它組織反應性化合物和/或將與該衍生物反應的任何組分。
在將所述組合物施用到手術位點後，如果認為需要，可以從外科手術部位去除任何過量的溶液。在這個時間點，使用常規方式(縫合用線，纖維(staples)，生物粘合劑等)關閉所述手術位點。
還可以以備選方式施用所述組合物。在一個實施方案中，可以將活化的聚合物以固體狀態施用到手術位點。當所述聚合物水合後，其隨後可以與它被施用到的組織表面反應。預期與下表面的反應可能會相對較慢。可以在施用固體活化聚合物之前和/或之後將pH高於7.5的生物可接受緩衝液施用到所述組織上。
施用活化的合成聚合物塗覆植入物本發明活化的聚合物組合物的另一項應用是作為合成性植入物的塗覆材料。在塗覆合成性植入物表面的一般方法中，將活化的合成聚合物施用到所述植入物的表面。在優選的應用中，植入物的表面具有官能團的存在，所述官能團能與施用的聚合物的活化官能團反應。所述表面官能團可以是在用於製備植入物的材料的組合物中固有的。通過首先處理植入物的表面，可以將表面官能團引入所述植入物。可以使用的表面處理包括，但不限於，用攜帶適當官能團的聚合物塗覆表面，氧化所述表面(例如，酸/高錳酸鉀處理)，將包括適當官能團的聚合物移植到植入物表面上，植入物表面的血漿處理或冠狀物處理(corona treatment)，或植入物表面的輻射(例如，γ，UV，e-射線等)。還可以使用這些表面處理方法的組合來將適當官能團引入植入物表面。可以通過擠壓，刷塗，浸塗，噴塗(如上所述)，或通過任何方便的方式，將反應混合物應用到植入物表面上。在將所述反應混合物施用到植入物表面上後，允許與表面官能團的反應繼續進行直到已經獲得足夠的反應。然後可以進一步去除任何溶劑。
雖然這種方法可以用於任何類型的合成性植入物表面的塗覆，其在減少血栓形成(thrombogenicity)是重要考慮的植入物中是特別有用的，所述植入物諸如人工血管和心瓣膜，血管移植物，血管斯坦固定模，導管和斯坦固定模/移植物的組合。所述方法還可以用於塗覆可移植的手術膜(例如，單絲聚丙烯)或網線(例如用在疝修補上)。使用上述方法，還可以塗覆乳房移植物從而將囊狀攣縮減到最少。本發明組合物還可以用於塗覆微透鏡(lenticule)，其由天然存在的聚合物或合成聚合物製作。
腫瘤切除部位在本發明另一個方面中，提供了處理腫瘤切除部位的方法，所述方法包括向患者施用包含抗-微管劑的活化的聚合物組合物，從而抑制癌症的局部再發生。
最初外科手術切除腫塊(mass)後的腫瘤局部再發生一直是一個重大的臨床問題。在一系列經歷原發性乳腺癌的腫塊切除術(Lumpectomy)的乳腺癌患者中，幾乎2/3的疾病復發的患者患有局部疾病(即，在相同乳房上的腫瘤)，而僅有1/3的患者具有轉移性疾病。其它的病理學研究已經證實大多數局部腫瘤復發發生在最初切除緣的2cm邊緣處。因此，構思解決這個問題的處理方法是十分必需的。在腦部腫瘤的外科手術處理中，局部復發也是一個重要問題。例如，在本發明的一個實施方案中，在切除神經腫瘤後，可以將抗-微管組合物施用到神經腫瘤的部位，從而抑制腦部腫瘤(良性的或惡性的)的復發。簡而言之，腦部是高度功能化定位的；即，每一個特定解剖區域是特化的從而執行特定功能。腦部腫瘤的病理學定位經常比類型更重要。在關鍵分布區的相對較小的病灶遠比在較不重要的分布區上的大得多的病灶更具有破壞性。類似地，在腦部表面的病灶可以容易地經過外科手術切除，而對於位於腦部深處的相同腫瘤則不可以(要切除它需要經過太多的重要結構才能到達它)。並且，由於一些如下原因，甚至良性腫瘤可以是危險的它們可能生長在關鍵分布區並且造成重大損傷；即使它們將可以通過外科手術切除被治癒，這也許不是可能的；並且最後，如果沒有被檢查，它們會導致顱內壓的增加。頭骨是一個不能伸展的封閉空間。因此，如果某物在一個位置生長，別的東西必須在其它位置被壓縮-結果是在頭骨內增加壓力或增加顱內壓。如果沒有處理這樣的狀況，重要的結構將會被壓縮，從而導致死亡。CNS(中樞神經系統)惡性腫瘤的發病率是8-16/100,000。對腦的原發性惡性腫瘤的預測是不令人樂觀的，甚至在外科手術切除後，半數存活時間也少於一年。這些腫瘤，特別是神經膠質瘤(gliomas)，是主要的局部疾病，被外科手術切除後其在疾病的最初病灶的2釐米內復發。
可以使用本文描述的組合物和方法來進行治療的腦瘤的代表性實例包括神經膠質瘤(Glial Tumors)(諸如多形性成膠質細胞瘤，多形的成膠質細胞瘤，纖維性星形細胞瘤，少突神經膠質細胞瘤，室管膜細胞瘤，myxopapillary室管膜細胞瘤，亞室管膜瘤，脈絡叢乳頭狀瘤)；神經元腫瘤(例如，成神經細胞瘤，成神經節細胞瘤，神經節瘤和成神經管細胞瘤)；松果體腺腫瘤(例如，松果體母細胞瘤和松果體瘤)；腦脊膜的腫瘤(例如，腦脊膜瘤，腦脊膜的血管外皮細胞瘤，腦脊膜的肉瘤)；神經鞘細胞的腫瘤(例如，神經鞘瘤(神經鞘瘤)和神經纖維瘤)；淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(包括許多亞型，原發的和繼發的)；畸形(Malformative)腫瘤(例如顱咽管瘤，表皮樣的囊腫，皮樣的囊腫和膠狀的囊腫)；和轉移的腫瘤(其實質上可以衍生自任何腫瘤，最常見的是肺部腫瘤，乳腺腫瘤，黑素瘤，腎腫瘤，和胃腸道腫瘤)。
如上所注，上面詳細討論了治療粘連的代表性藥物(例如，抗-微管劑)，並且所述藥物包括紫杉烷類，秋水仙素和CI980(Allen等，Am.J.Physio.261(4Pt.1)L315-L321，1991；Ding等，J.Exp.Med.171(3)715-727，1990；Gonzalez等，Exp.Cell.Res.192(1)10-15，1991；Stargell等，Mol.Cell.Biol.12(4)1443-1450，1992；Garcia等，Antican.Drugs6(4)533-544，1995)，長春花生物鹼(例如，長春鹼和長春新鹼)，discodermolide(ter Haar等，Biochemistry 35243-250，1996)，以及任何這些的類似物和衍生物。
在本發明的一個實施方案中，將所述化合物或組合物直接向腫瘤切除部位施用(例如，通過刷，刷塗，噴塗或否則使用抗微管組合物塗覆腫瘤切除邊緣)。在本發明的特別優選實施方案中，在惡性腫瘤的肝臟切除，結腸腫瘤切除外科手術，乳腺腫瘤腫塊切除術後和在神經外科腫瘤切除外科手術後，施用所述抗微管組合物。
對於紫杉醇，描述許多處理局部腫瘤復發的實施方案。在一個優選的實施方案中，將1-25mg的紫杉醇充填到微球體載體上，參入活化的聚合物組合物中並且以在一個時間周期內釋放藥物從而減少腫瘤復發發病率的溶液、粉末、「糊」，「膜」，或「凝膠」形式向切除表面施用。在內向極(內窺鏡的)的方法中，將包含1-25mg的紫杉醇的微球體-活化的聚合物製劑作為「噴藥(spray)」，通過在內窺鏡上的輸送口(delivery ports)向切除部位施用。在另一實施方案中，將包含10-250mg紫杉醇的腹膜外科手術衝洗流體在外科手術時，或立即在外科手術後進行施用。
對於多西他賽，描述許多處理局部腫瘤復發的實施方案。在一個優選的實施方案中，將0.5-15mg的多西他賽充填到微球體載體上，參入活化的聚合物組合物中並且以在一個時間周期內釋放藥物從而減少腫瘤復發發病率的溶液、粉末、「糊」，「膜」，或「凝膠」形式向切除表面施用。在內向極(內窺鏡的)的方法中，將包含0.5-15mg的多西他賽的微球體-透明質酸製劑作為「噴藥(spray)」，通過在內窺鏡上的輸送口(delivery ports)向切除部位施用。在另一實施方案中，將包含10-100mg多西他賽的腹膜外科手術衝洗流體在外科手術時，或立即在外科手術後進行施用。
活化合成聚合物的其它應用還可以將本發明活化的聚合物組合物塗覆在生理腔的內表面上，諸如血管或輸卵管上，由此作為密封劑來在醫學治療後預防腔的狹窄和再狹窄，所述醫學治療諸如，例如，從血管內表面去除動脈蝕斑沉積的囊導管插入術，或從輸卵管內表面去除瘢痕組織或子宮內膜組織。優選將反應混合物的薄層施用到血管的內表面(例如，通過導管)。因為在體內本發明組合物不容易降解，再狹窄的可能性由於塗層的降解被最小化。具有淨中性電荷的交聯聚合物組合物的應用還將再狹窄的可能性進一步最小化。
還可以將本發明活化的聚合物組合物應用到表面以減少其施用表面(例如鏡子，滑雪護目鏡，眼鏡)的「成霧」。
還可以將本發明活化聚合物組合物應用到表面從而增加所述表面的潤滑性。這在，例如，導管或接觸透鏡的應用中是有效的。在塗覆醫學裝置的表面的一般方法中，將活化的合成聚合物施用到所述裝置的表面。在優選的施用中，所述裝置的表面具有能與施用的聚合物的活化官能團反應的官能團。表面官能團可以是用於製備植入物的材料的組合物中固有的。可以通過首先處理植入物表面將表面官能團引入植入物。可以使用的表面處理包括，但不限於，使用攜帶適當官能團(例如，脫乙醯殼多糖，聚乙烯亞胺)的聚合物塗覆所述表面，氧化所述表面(例如，酸/高錳酸鉀處理)，將攜帶適當官能團的聚合物移植到移植物表面上，移植物表面的血漿處理或冠狀物處理，或移植物表面的輻射(例如，γ，UV，或e-射線等)。還可以使用這些表面處理的組合來將適當官能團引入植入物表面。反應混合物向所述植入物表面的施用可以通過擠壓，刷塗，浸塗，噴塗(如上所描述的)，或通過任何其它方便的方式來進行。將該反應混合物施用到所述植入物表面後，允許與表面官能團的反應繼續進行直到已經獲得充分的反應。然後進行去除任何溶劑的進一步的步驟。
實施例提出隨後的實施例從而向本領域普通技術人員提供充分的公開和對怎樣制定所述綴合物，組合物，和裝置的優選實施方案的描述並且不傾向於限制發明者認為的發明的範圍。雖然已經努力保證使用的數字(例如，數量，溫度，分子量，等)的精確度，但是應該考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另外指出，份是重量份，分子量是重均分子量，溫度是以攝氏度表示，並且壓力是大氣壓的或近大氣壓的壓力。
實施例1次級載體包含反應性化合物在本發明一個方面，可以將生物活性化合物(藥物)參入次級載體中，並且將這種藥物/載體組合結合以攜帶多個活化基團的合成聚合物。在藥物是疏水性的，並且所述載體促進所述藥物的水溶解性或可分散性那些情況中，這是特別有用的。而且，在那些所述合成聚合物(與所述藥物結合的)是可以溶解於水和/或可分散的，並且與所述表面(組織或裝置表面)接觸時，將作為水性組合物的情況中，這是特別有用的。在這些情況中，使次級載體與攜帶多個活化基團的合成聚合物反應可能是理想的。為了使這種反應發生，該次級載體必須具有反應性官能團。隨後的合成方案提供可以被包括進次級載體，例如納米球體，膠束，或類似物中的化合物。其中這些化合物具有反應性官能團。
A.R=C17(硫羥官能性烴)
將硬脂醯氯(10mmol)緩慢加入在配備以電磁攪拌器，橡膠隔片和氮氣球的乾燥50mL圓底燒瓶中的冷卻的胱胺(5mmol)和三乙胺(15mmol)的25mL二氯甲烷溶液中。將所述混合物加溫到室溫並且攪拌其4小時。將三甲銨鹽過濾後，用水洗滌所述有機溶液並且在Mg2SO4上進行乾燥。將溶劑蒸發從而產生通過矽膠層析法純化的N，N』-二-硬脂醯-胱胺。在室溫氮氣氛條件下使用十倍摩爾過量的二氯甲烷中的10mM三苯膦過夜來還原二硫鍵。
B.R＝PEG(硫羥官能PEG) 在室溫，pH4的條件下，在存在11mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)時，使10mmol PEG-羧酸酯和5mmol胱胺在2小時內進行偶聯。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經過蒸餾水進行過夜透析並且通過冷凍乾燥分離產物。通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮氣條件下還原二硫鍵。
C.R=C19(硫羥官能性烴)在無水條件下，存在11mmol二環己基-碳二亞胺(DCC)存在時，10mmol二十烷酸和5mmol胱胺於室溫在二氯甲烷中偶聯4小時以上。將所述溶液過濾，並且在真空下蒸發溶劑。通過在甲醇中沉澱來進行純化。通過十倍摩爾過量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮氣條件下還原二硫鍵。
D.R＝C11(硫羥官能性烴) 將丙烯酸月桂酯(10mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解於10mL三氯甲烷中，用氮氣清洗並且冰浴冷卻。將胱胺(5mmol)加入，並且將所述反應混合物於室溫避光攪拌過夜。將該產物在甲醇中沉澱。去除溶劑後，使用十倍摩爾過量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮氣條件下室溫過夜來還原二硫鍵。
E.R＝PEG(硫羥官能性PEG)將PEG-丙烯酸酯(10mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解於10mL蒸餾水中，用氮氣清洗並且用冰浴冷卻。加入胱胺(5mmol)，並且將反應混合物避光於室溫攪拌過夜。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經過蒸餾水進行過夜透析並且通過冷凍乾燥分離產物。通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮氣條件下還原二硫鍵。
F.R＝C18(硫羥官能性烴)
或 將N，N』-二(丙烯醯)胱胺(5mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解於10mL三氯甲烷中，用氮氣清洗並且用冰浴冷卻。加入十八胺和正十八烷硫醇(10mmol)，並且將該反應混合物於室溫避光攪拌過夜。將該產物在甲醇中進行沉澱。蒸發溶劑後，使用十倍摩爾過量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮氣條件下於室溫過夜來還原二硫鍵。
G.R＝PEG(硫羥官能性PEG)將N，N』-二(丙烯醯)胱胺(5mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解於10mL蒸餾水中，用氮氣清洗並且用冰浴冷卻。加入氨基或巰基(sulfhydril)PEG(10mmol)，並且將該反應混合物於室溫避光攪拌過夜。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經過蒸餾水進行過夜透析並且通過冷凍乾燥分離產物。通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮氣條件下還原二硫鍵。
H.R＝PEG(硫羥官能性PEG) 氨基-PEG和五倍摩爾過量的琥珀醯亞胺基乙醯基硫代乙酸酯(SATA)在pH為9的碳酸氫鈉-磷酸鈉緩衝液中於室溫反應1小時。將SATA在使用之前立即預先溶解於二甲基甲醯胺(10mg/mg)中，並在劇烈攪拌過程中緩慢加入PEG溶液。通過在Sephadex G10柱上的凝膠過濾色譜法來分離官能化的PEG產物。在冷凍乾燥後，使用50mM羥胺在中性pH條件下去除硫代酸酯基團。
I.R＝C18在無水條件下，在二甲基甲醯胺中於室溫使十八胺和二倍摩爾過量的琥珀醯亞胺基乙醯基硫代酸酯鍵(SATA)的反應過夜。將SATA在使用前立即預先溶解於二甲基甲醯胺中(10mg/ml)並且在劇烈攪拌過程緩慢加入烴溶液。通過在甲醇中進行沉澱來分離該官能化的產物。使用50mM羥胺在中性pH條件下去除硫代酸酯基團。
J.R＝PEG(硫羥官能性PEG) 與上面類似地，可以使用R-SH來產生具有硫代酸酯接頭的硫羥官能分子。例如，在pH為9的碳酸氫鈉-磷酸鈉緩衝液中使氨基-PEG與五倍摩爾過量的琥珀醯亞胺基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)於室溫反應1小時。將SPDP在使用前立即預先溶解於二甲基甲醯胺中(10mg/mL)，並且在劇烈攪拌過程中緩慢加入PEG溶液。通過在Sephadex G10柱上的凝膠過濾色譜法來分離官能化的PEG產物。冷凍乾燥後，通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮氣條件下還原二硫鍵。
K.R＝C18在無水條件下，使十八胺與等克分子的琥珀醯亞胺基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)在二甲基甲醯胺中於室溫反應過夜。將SPDP在使用前立即預先溶解於二甲基甲醯胺中(10mg/mL)，並且在劇烈攪拌過程中緩慢加入烴溶液。通過在甲醇中進行沉澱來分離該官能化的產物。使用十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在氮氣條件下，在三氯甲烷中還原二硫鍵。
L.R＝C11(氨基官能的PEG-烴封閉) 與上面類似地，可以使用R-SH來產生具有硫代酸酯接頭的硫羥官能分子。例如，在存在11mmol二環己基-碳二亞胺(DCC)時，使5mmol保護的氨基-PEG-羧酸酯和5mmol月桂醇在甲苯中偶聯4小時以上。過濾溶液並且在真空下蒸發溶劑。純化可以在矽膠柱上進行。BOC保護基團可以被在二氯甲烷中的50％TFA去除。
M.R＝PLGA(氨基官能的PEG-PLGA封閉)在pH4的條件下，在存在5.5mmol的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)存在時，使5mmol保護的氨基-PEG-羧酸酯和5mmol PLGA於室溫反應2小時。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經過蒸餾水進行過夜透析並且通過冷凍乾燥分離產物。FMOC保護基團被DMF中的20％哌啶去除。
N.R＝聚合物(氨基官能的PEG-聚合物嵌段)可以以與上面實施例1M中描述的類似方式制各這種結構的化合物。
O.R＝脂質(氨基官能的PEG-脂質封閉)可以以與上面實施例1M中描述的類似方式製備這種結構的化合物。
P.O＝CH3，引發基團OH.
對於D，L-丙交酯的開環聚合，稱取40g丙交酯加入裝有60g甲氧基聚(乙二醇)(MePEG，MW＝2000)的250mL圓底燒瓶中。將該試劑真空乾燥過夜；在攪拌的同時，將所述燒瓶用氮氣衝洗並且置於130℃油浴中。試劑熔化後，加入300mg二價錫的2-乙基己酸酯以起始聚合。5小時後，把所述聚合物倒入金屬盤中固化。
Q.Q＝COOH，起始基團NH2對於D，L-丙交酯的開環聚合，將真空下乾燥過夜的25g丙交酯在250mL圓底燒瓶中與250mg 12-氨基十一烷酸混合。將所述燒瓶用氮氣衝洗並且在攪拌的同時，將其置於130℃油浴中。試劑熔化後，加入100mg二價錫的2-乙基己酸酯以起始聚合。2小時後，把粘滯的聚合物倒入金屬盤中固化。以類似的方式，Q可以是被保護的胺或硫醇從而產生官能的嵌段物。
R.R＝上述的任何一種 將玻璃儀器火焰乾燥並且在酯化反應過程中使用無水條件。稱取乾燥的PLGA(1當量的OH)加入含有無水二氯甲烷(0.6ml/mmol)和1摩爾當量的三乙基胺的反應燒瓶中。將此混合物用氮氣清洗並且在冰浴中冷卻。將醯基氯(1.3當量的)通過注射器增量加入。加入後，將所述混合物攪拌兩個小時並且加入三倍體積的蒸餾水中。用二氯甲烷洗滌水性層並且用NaHCO3洗滌合併的有機層。用Mg2SO4乾燥並且過濾後，加入2mg的氫醌，通過真空去除溶劑。類似地，得到的甲基丙烯醯官能團可以與丙烯酸酯經過描述的反應。
實施例2緩衝液pH對減少粘連的影響樣品製備和施用稱取四官能的聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)加入1mL塑料的注射器(每個100mg)中，將其封入包含乾燥劑的箔包中，並且使用γ-輻射對其進行滅菌。通過組合不同量的0.3M碳酸鈉和0.3M的磷酸二氫鈉(monobasic sodium phosphate)從而製備8，8.5和9的緩衝液。實驗前新鮮製備這些緩衝液並且通過0.22微米的注射器濾器進行過濾滅菌。將Sprague-Dawley大鼠(每隻400-500g，n＝4)使用於大鼠盲腸-壁磨損外科手術粘連模型中進行每個pH的評價(見一般程序A)。
在滅菌條件下使用滅菌設備進行施用時，通過連接以流體分配連接器(BBraun Medical Inc.，Kirkland，PQ)的注射器將4-臂-NHS-PEG徹底溶解於0.5mL滅菌水中。將包含4-臂-NHS-PEG溶液的注射器和包含0.5mL具有適當pH的緩衝液的另一個注射器連接於具有封閉劑施用器噴塗管尖的Fibrijet外科手術封閉劑施用器(Micromedics Inc.，Eagan，MN)，並且將這種製劑噴塗於損傷的分布區。以如使用組合物層徹底覆蓋側壁和盲腸的方式進行噴塗。一分鐘後，將動物進行手術閉合併且讓其恢復。
結果將粘連百分比和粘連韌性評分歸納於表1中。
表1
這些結果說明該組合物具有在這三個不同pH(8，8.5，9)的任何一個上減少粘連百分比和粘連嚴重程度的能力。
實施例3聚合物組合物對減少粘連的影響樣品製備和施用稱取四官能的聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)加入在矽膠乾燥的氣壓囊(atmosbag)(Aldrich，Milwaukee，WI)內的1mL塑料的注射器(每個注射器中放置200mg，300mg或400mg)中，將其封入包含乾燥劑的箔包中，並且使用γ-輻射對其進行滅菌。新鮮製備緩衝液(混合0.3M碳酸鈉和0.3M的磷酸二氫鈉到pH9.2)並且將其通過0.22微米的注射器濾器進行過濾滅菌。將Sprague-Dawley大鼠(每隻400-500g，n＝4)使用於在一般程序A中描述的大鼠盲腸-壁磨損外科手術粘連模型中進行每個聚合物濃度的評價。
在滅菌條件下使用滅菌設備進行施用時，通過連接以流體分配連接器(BBraun Medical Inc.，Kirkland，PQ)的注射器將4-臂-NHS-PEG徹底溶解於0.5mL滅菌水中。將包含4-臂-NHS-PEG溶液的注射器和包含0.5mL緩衝液的另一個注射器連接於空氣助噴施用器(Micromedics Inc.，Eagan，MN)，並且將這種製劑噴塗於損傷的分布區。以如使用組合物層徹底覆蓋側壁和盲腸的方式進行噴塗。一分鐘後，將動物進行手術閉合併且讓其恢復。
結果將粘連百分比和粘連韌性評分歸納於表2中。
表2
這些結果說明該組合物具有在這三個不同聚合物濃度(1.0mL溶液中200mg，300mg或400mg(1∶1水∶緩衝液)的任何一個上減少粘連百分比和粘連嚴重程度的能力。
實施例4製備含有或不含有紫杉醇的微球體A)PVA溶液製備1.將1000ml蒸餾水和100g PVA(Aldrich 13-23K，98％水解)稱重放入1000ml燒杯中。將2-英寸攪棒置於該燒杯中。在攪拌過程中，將混懸液加熱到75-80℃。將PVA徹底溶解(應該形成透明溶液)。
2.將10％PVA溶液(w/v)冷卻到室溫並且通過注射器連線濾器進行過濾。貯存於2-8℃備用。
B)製備含有或不含有紫杉醇的PLGA溶液1.稱取適當量的紫杉醇和PLGA(總重1.0g)，並且轉移到20ml閃爍管中。
2.向管瓶內加入10mLHPLC級的二氯甲烷(DCM)以溶解含有或不含有紫杉醇的PLGA。
3.通過將該管瓶置於定軌搖床上來將含有或不含有紫杉醇的聚合物溶解於DCM中。將定軌搖床設置於4。
直徑小於25mm的微球體的製備1.將100ml的10％PVA溶液轉移到一隻400ml的燒杯中。將燒杯用雙面膠帶固定到通風櫥上。將具有3個槳片的散播器(peddler)置於燒杯底部上0.5cm。開始馬達開到2.5(Dyna-Mix，來自Fisher Scientific)。在攪拌過程中，將10ml PLGA/紫杉醇溶液倒入PVA溶液中。逐漸將攪拌速率上調到5.0。保持攪拌2.5到3.0小時。
2.將獲得的微球體通過一組53mm(頂部)和25mm(底部)的格篩過濾到一隻100ml的燒杯中。當過濾時用蒸餾水洗滌微球體。離心過濾的微球體(1000rpm，10min.)並用100ml蒸餾水重懸/洗滌三次以清潔PVA。
3.用少量的蒸餾水(20-30ml)將洗滌後的微球體轉移到凍幹的燒杯中。隨後封閉燒杯並置於-20℃冰箱中過夜。
4.隨後利用凍幹機將冷凍的微球體凍幹大約3天。將乾燥的微球體轉移到20ml閃爍管中並保存於-20℃。
以一種與上所述相似的方式，可以將如上所述的其它生物活性劑參入一種微球體製劑中。
實施例5將官能團結合入微球體使用PLGA聚合物和上面實施例1中合成的試劑之一，可以如上所述進行微球體製劑的製備。
實施例6裝置表面塗覆-脫乙醯殼多糖底層使用0.2％(v/v)乙酸製備1％(w/v)脫乙醯殼多糖溶液。將一段導管浸入脫乙醯殼多糖溶液中，並且溫育10分鐘。移去所述導管，然後讓其風乾。接著將脫乙醯殼多糖塗覆的導管浸沒在新鮮製備的10％四官能聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，AnyangCity，Korea)溶液(pH約為8)中達5分鐘。移去所述一段導管，然後讓其風乾。接著用去離子水漂洗塗覆的一段導管並且讓其風乾。然後所述樣品進一步在真空下進行乾燥。
實施例7裝置表面塗覆-PEI底層使用去離子水，製備5％(w/v)聚乙烯亞胺(PEI)溶液。將一段導管浸入所述PEI溶液中，並且將其溫育10分鐘。移去所述一段導管，接著將其風乾。然後將PEI-塗覆的導管浸沒在新鮮製備的10％四官能聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，AnyangCity，Korea)溶液(pH約為8)中達5分鐘。移去所述一段導管，然後讓其風乾。接著用去離子水漂洗塗覆的一段導管並且讓其風乾。然後所述樣品進一步在真空下進行乾燥。
實施例8評估米託蒽醌對於細胞增殖的影響的篩選測試將70-90％匯合的成纖維細胞進行胰蛋白酶消化，以600個細胞/孔重新接種於96孔板的培養基中並且讓其附著過夜。在DMSO中製備10-2M米託蒽醌並且稀釋10倍以給出一個保存濃度的範圍(10-8M到10-2M)。將藥物稀釋物在培養基中稀釋1/1000並加至細胞中以給出200μL/孔的總體積。每種藥物濃度都在三隻孔中進行測試。將含成纖維細胞和米託蒽醌的平板在37℃溫育72小時(In vitro toxicol.(1990)3219；Biotech.Histochem.(1993)6829；Anal.Biochem.(1993)213426)。
通過輕輕吸出去除培養基以終止測試。將CYQUANT 400×GR染料指示劑(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/1400稀釋液加入1×細胞裂解緩衝液中，並且將200μL的混合物加入平板的孔中。將平板於室溫溫育，避光持續3-5分鐘。在螢光微板讀數器中於約480nm激發波長和約520nm發射最大區讀取螢光。通過取三隻孔的平均值並且將平均相對螢光單位與DMSO對照比較測定了50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重複實驗的平均值用於測定IC50值。測試的結果顯示於圖17中(對於人成纖維細胞的增殖，IC50＝20nM)。
實施例9評估米託蒽醌對於巨噬細胞產生氧化氮的影響的篩選測試將鼠巨噬細胞細胞系RAW 264.7進行胰蛋白酶消化以從燒瓶上移除細胞並置於6孔板的單個孔中。將大約2×106細胞置于于2mL的含有5％熱滅活胎牛血清(FBS)的培養基中。將RAW 264.7細胞於37℃溫育1.5小時使其粘附於塑料上。在DMSO中製備10-2M米託蒽醌並且連續稀釋10倍以給出一個保存濃度的範圍(10-8M到10-2M)。隨後去除培養基並將細胞在含有5％FBS的新鮮培養基中的1ng/mL的重組鼠IFNγ和5ng/mL有或無米託蒽醌的LPS中進行溫育。通過直接以1/1000稀釋液加入先前製備的米託蒽醌DMSO貯存溶液向每孔細胞加入米託蒽醌。將含有IFNγ、LPS加或減米託蒽醌的平板在37℃溫育24小時(Chem.Ber.(1879)12426；J.AOAC(1977)60-594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63175)。
在24小時時期的最後，從細胞中收集上清液並且測試亞硝酸鹽的產生。通過在96孔板中分樣50μL上清液並且加入50μL Greiss試劑A(0.5g磺胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)和50μL Greiss試齊B(0.05g N-(1-萘基)-乙二胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)來對每個樣品測試三次。立即在微板分光光度計上於562nm吸光度讀取光學密度。在減去背景後將三隻孔上的吸光度進行平均並且由亞硝基鹽標準曲線(1μM到2mM)獲得濃度值。通過將平均亞硝基鹽濃度與陽性對照(用IFNγ和LPS刺激的細胞)相比來確定50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重複實驗的平均值用於測定米託蒽醌IC50值。測試的結果顯示於圖18中(在RAW 264.7細胞中Greiss測試的米託蒽醌IC50＝927nM)。
實施例10評估BAY 11-7082對於巨噬細胞產生TNF-α的影響的篩選測試將人巨噬細胞系，THP-1置於12孔板中，使得每孔在含有10％FCS的2mL培養基中包含1×106細胞。通過在2mL ddH2O中重懸20mg酵母聚糖A並且均化直到獲得均一的懸浮液來製備調理酵母多糖。將均化的酵母多糖於250g沉澱並重懸於4mL的人血清中，最終濃度為5mg/mL，並且在37℃水浴中溫育20分鐘進行調理作用。在DMSO中製備10-2M Bay11-7082並且連續稀釋10倍以給出一個保存濃度的範圍(10-8M到10-2M)(J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40)。
通過加入1mg/mL調理酵母多糖刺激THP-1細胞產生TNFα。通過將以1/1000稀釋的先前製備的DMSO貯存溶液直接加入每孔中來將Bay11-7082加入THP-1細胞中。每種藥物濃度都在三隻孔中進行測試。將平板在37℃溫育24小時。
在24小時的刺激之後，收集上清液以量化TNFα的產生。利用重組人TNFα獲得一種標準曲線通過ELISA來測量上清液中的TNFα濃度。用100μL稀釋於塗布緩衝液(0.1M碳酸鈉pH 9.5)中的抗-人TNFα捕獲抗體塗布96孔MaxiSorb培養板於4℃過夜。所用捕獲抗體的稀釋液是批次特異性的並以經驗確定。隨後將捕獲抗體吸出並用洗滌緩衝液(PBS，0.05％Tween-20)洗滌培養板3次。用200μL/孔的測試稀釋劑(PBS，10％FCS pH7.0)於室溫封閉培養板1小時。封閉後，用洗滌緩衝液洗滌培養板3次。如下製備標準和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/8和1/16；(b)製備500pg/mL的重組人TNFα並連續稀釋以產生7.8pg/mL到500pg/mL的標準曲線。對樣品上清液和標準液進行三重測試並且在加入用捕獲抗體塗布的培養板上之後於室溫溫育2小時。將培養板洗滌5次並與100μL工作檢測劑(生物素標記的抗人TNFα檢測抗體+抗生物素蛋白-HRP)於室溫溫育1小時。這種溫育之後，將培養板洗滌7次並向培養板加入100μL底物溶液(N-四甲基聯苯胺，H2O2)並且於室溫溫育30分鐘。隨後向孔中加入終止溶液(2N H2SO4)並且用570nm處的λ校正在450nm處讀取到黃色反應。由三重數據讀值確定平均吸光度並且減去平均背景。由標準曲線獲得TNFα濃度值。通過將平均TNFα濃度與陽性對照(用調理過的酵母多糖刺激的THP-1細胞)相比來確定50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重複實驗的平均值用於測定BAY 11-7082的IC50值。測試的結果顯示於圖19中(Bay11-7082IC50＝810nM THP-1細胞產生TNFα)。
實施例11評估纖維樣變性抑制劑的兔外科手術性粘連模型利用兔子宮角模型來評估製劑在體內抗纖維樣變性的能力。將成熟紐西蘭白(NZW)雌兔置於一般性麻醉之下。利用無菌預防措施，於中線打開膜部兩層以暴露子宮。將兩個子宮角都提出腹腔並於導管的French Scale上評估其大小。認為介於French Scale上#8和#14之間的角(2.5-4.5mm直徑)適於此模型。用#10解剖刀片以45°角在2.5cm長和0.4cm寬的區域上刮擦兩個子宮角和相對的腹膜壁直至觀察到點斷的出血。填塞刮擦表面直至出血停止。隨後將單個子宮角對著腹膜壁並用置於刮擦區域邊緣2mm外的兩條縫線進行縫合。施用所述製劑並且封閉腹部三層。14天後，對動物的粘連程度和嚴重性作死後評估，進行定量和定性地打分。
實施例12評估纖維樣變性抑制劑的大鼠外科手術性粘連模型通過在密閉腔室中用5％氟烷進行麻醉誘導來準備外科手術用的Sprague Dawley大鼠。用氟烷通過鼻錐體在整個過程中保持麻醉，並且肌內注射Buprenorphen 0.035mg/kg。將腹部剃毛、滅菌、包裹並通過正中線切開進入。將盲腸從腹部取出並且放置於用生理鹽水浸溼的無菌紗布上。利用一種10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲腸的背面和腹面總共45次。控制刀片角度和壓力以產生點斷的出血，同時避免嚴重的組織損傷或撕裂。
將腹腔的左側回縮並且外翻以暴露出最接近天然靜止盲腸部位的腹膜壁的一部分。切去1.0×1.5cm2面積的暴露的肌肉淺層(橫腹肌)。切除包括內斜肌下面的部分，由第二層留下一些完整的和一些撕裂的纖維。壓塞較小的局部出血直到得以控制。
將一種試驗製劑散於受傷區域上，擦傷的側壁上，盲腸和側壁之間。利用注射器噴霧系統或空氣輔助注射器系統將所述製劑進行散布。隨後將擦傷的盲腸定位在側壁傷口上並且在傷口邊緣背角緊上方的四點上進行縫合。將大腸放回和盲腸相連的天然位置。腹部切口用4-0絲縫線縫合兩層。
跟蹤大鼠一周，隨後通過致死性注射使其無痛性致死以進行死後檢查打分。通過獨立地評估盲腸側壁擦傷位點處、擦傷位點的邊緣處粘連的韌性和程度，以及通過評估腸附著於暴露盲腸的程度來對術後粘連的嚴重性打分。隨著嚴重性和韌性的提高，將粘連打分為0-4分。粘連的程度被打分為包含粘連的受傷區域的百分比。
實施例13兔子宮角模型中的外科手術粘連的抑制使用氟烷對雌性紐西蘭白兔進行麻醉並且準備用作滅菌腹部外科手術。對其進行剖腹術並且將兩個子宮角由腹部取出。用外科手術刀片刮擦每個角40次並且用紗布摩擦2.5分鐘。在六個動物中，將4-臂-PEG製劑均勻噴塗到受傷的角上。六個其它的動物未經處理。將該角放回腹腔中，將腹部傷口在各層中閉合。所述動物恢復並且被飼養14天。在那時，用Euthanyl的IV注射將動物處死。將腹腔打開並暴露出子宮角。沿著子宮角記錄粘連的長度。對照組中粘連的平均長度是85+/-19cm。在處理組中，粘連的長度明顯減少到34+/-46cm(p＜.05)。
將所有以上於本文提到的和/或在申請信息表中列出的美國專利，美國專利申請出版物，美國專利申請，外國專利，外國專利申請和非專利申請全部內容併入本文作為參考。
從前述應該理解儘管為了舉例說明本文已經描述了本發明的具體實施方案，但是在不偏離本發明範圍和精神的前提下可以作出各種修改。因此，除了附加的權利要求本發明不受限制。
權利要求
1.一種組合物，其包含合成聚合物和藥物，所述聚合物包含多個活化的基團。
2.權利要求1的組合物，其中所述合成聚合物具有環狀核心。
3.權利要求2的組合物，其中所述環狀核心包括6-原子的碳環基團。
4.權利要求2的組合物，其中環狀核心包括肌醇殘基。
5.權利要求2的組合物，其中環狀核心包括乳糖醇殘基。
6.權利要求2的組合物，其中環狀核心包括山梨糖醇殘基。
7.權利要求1的組合物，其中所述合成聚合物具有支鏈核心。
8.權利要求7的組合物，其中所述支鏈核心是多羥基化合物殘基。
9.權利要求8的組合物，其中所述支鏈核心是甘油殘基。
10.權利要求8的組合物，其中所述支鏈核心是季戊四醇殘基。
11.權利要求8的組合物，其中所述支鏈核心是雙甘油殘基。
12.權利要求7的組合物，其中所述支鏈核心是聚(羧酸)化合物殘基。
13.權利要求7的組合物，其中所述支鏈核心是多胺化合物殘基。
14.權利要求7的組合物，其中所述支鏈核心包括聚胺基酸。
15.權利要求1的組合物，其中所述合成聚合物包括聚環氧烷。
16.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷包括環氧乙烷殘基。
17.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷包括環氧丙烷殘基。
18.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約100到大約100,000的分子量。
19.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約1,000到大約20,000的分子量。
20.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約1,000到大約15,000的分子量。
21.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約1,000到大約10,000的分子量。
22.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約1,000到大約5,000的分子量。
23.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約7,500到大約20,000的分子量。
24.權利要求15的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約7,500到大約15,000的分子量。
25.權利要求17的組合物，其中所述聚環氧烷具有大約7,500到大約20,000的分子量。
26.權利要求1的組合物，其中所述聚合物具有2-12個活化的基團。
27.權利要求26的組合物，其中所述聚合物具有2個活化的基團。
28.權利要求26的組合物，其中所述聚合物具有3個活化的基團。
29.權利要求26的組合物，其中所述聚合物具有4個活化的基團。
30.權利要求26的組合物，其中所述聚合物具有6個活化的基團。
31.權利要求26的組合物，其中所述聚合物具有9個活化的基團。
32.權利要求26的組合物，其中所述聚合物具有12個活化的基團。
33.權利要求1的組合物，其中所述活化的基團是蛋白質-反應性的。
34.權利要求33的組合物，其中所述活化的基團是與羥基基團反應的。
35.權利要求33的組合物，其中所述活化的基團是與硫羥基團反應的。
36.權利要求33的組合物，其中所述活化的基團是與氨基基團反應的。
37.權利要求1的組合物，其中所述活化的基團包括親電子位點。
38.權利要求37的組合物，其中親電子位點是羰基基團。
39.權利要求1的組合物，其中所述活化的基團包括一個離去基團。
40.權利要求39的組合物，其中所述離去基團是N-氧基琥珀醯亞胺基團。
41.權利要求39的組合物，其中所述離去基團是N-氧基馬來醯亞胺基團。
42.權利要求1的組合物，其中所述活化的基團包括一個鄰近離去基團的親電子位點。
43.權利要求42的組合物，其中親電子位點是一個羰基基團。
44.權利要求42的組合物，其中所述離去基團選自N-氧基琥珀醯亞胺和N-氧基馬來醯亞胺。
45.權利要求42的組合物，其中親電子基團是羰基並且離去基團選自N-氧基琥珀醯亞胺和N-氧基馬來醯亞胺。
46.權利要求1的組合物，其中合成聚合物包括公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n，其中Q是連接基團，Y是活化的官能團，並且n是一個大於1的整數。
47.權利要求46的組合物，其中所述聚合物主鏈包括聚環氧烷。
48.權利要求46的組合物，其中Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2。
49.權利要求46的組合物，其中n是2-12。
50.權利要求46的組合物，其中Y包括鄰近離去基團的親電子位點。
51.權利要求50的組合物，其中所述親電子位點是羰基基團。
52.權利要求50的組合物，其中所述離去基團包括(N-CO-CH2)2。
53.權利要求46的組合物，其中所述合成聚合物具有公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n。
54.權利要求46的組合物，其中增鏈劑位於(聚合物主鏈)和Q之間或Q和Y之間。
55.權利要求1的組合物，其中所述合成聚合物包括公式(聚合物主鏈)-(D-Q-Y)n，其中D是可生物降解的基團，Q是連接基團，Y是活化的官能團並且n是大於1的整數。
56.權利要求55的組合物，其中所述聚合物主鏈包括聚環氧烷。
57.權利要求55的組合物，其中D包括選自丙交酯，乙交酯，ε-己內酯和聚(α-羥基酸)的化學基團。
58.權利要求55的組合物，其中D包括選自聚(胺基酸)，聚(酐)，聚(原酸酯)的化學基團。
59.權利要求55的組合物，其中Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2。
60.權利要求55的組合物，其中Y包括鄰近離去基團的親電子位點。
61.權利要求60的組合物，其中親電子位點是羰基基團。
62.權利要求60的組合物，其中所述離去基團包括(N-CO-CH2)2。
63.權利要求60的組合物，其中合成聚合物具有公式(聚合物主鏈)-(D-Q-Y)n。
64.權利要求55的組合物，其中增鏈劑位於(聚合物主鏈)和Q之間或Q和Y之間。
65.權利要求1的組合物，其包括攜帶多個活化基團的第一和第二聚合物，其中第一和第二聚合物是不相同的。
66.權利要求65的組合物，其中第一和第二聚合物包括不同的活化的基團。
67.權利要求65的組合物，其中第一和第二聚合物具有不同的數均分子量。
68.權利要求65的組合物，其中第一和第二聚合物具有不同數目的活化基團。
69.權利要求1的組合物，其中所述聚合物於25℃在至少1克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
70.權利要求69的組合物，其中所述聚合物於25℃在至少2克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
71.權利要求69的組合物，其中所述聚合物於25℃在至少3克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
72.權利要求69的組合物，其中所述聚合物於25℃在至少4克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
73.權利要求69的組合物，其中所述聚合物於25℃在至少5克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
74.權利要求1的組合物，其中所述藥物在抑制一個或組合的細胞活性上是有效的，所述細胞活性選自由下列組成的組中細胞分裂、細胞分泌、細胞遷移、細胞粘附、炎性活化劑產生和/或釋放、血管發生和自由基形成和/或釋放。
75.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血管發生抑制劑。
76.權利要求1的組合物，其中所述藥物是5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑。
77.權利要求1的組合物，其中所述藥物是趨化因子受體拮抗劑。
78.權利要求1的組合物，其中所述藥物是細胞周期抑制劑，或它的類似物或衍生物。
79.權利要求78的組合物，其中所述細胞周期抑制劑是微管穩定劑。
80.權利要求79的組合物，其中所述微管穩定劑是紫杉醇，多西他賽或Peloruside A。
81.權利要求78的組合物，其中所述細胞周期抑制劑是紫杉烷。
82.權利要求81的組合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇，或它的類似物或衍生物。
83.權利要求78的組合物，其中所述細胞周期抑制劑是抗代謝物，烷化劑或長春花生物鹼。
84.權利要求83的組合物，其中所述長春花生物鹼是長春鹼，長春新鹼，硫酸長春新鹼，長春地辛和長春瑞濱，或它的類似物或衍生物。
85.權利要求78的組合物，其中所述細胞周期抑制劑是喜樹鹼，或它的類似物或衍生物。
86.權利要求78的組合物，其中所述細胞周期抑制劑選自由米託蒽醌，依託泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，絲裂黴素C，CDK-2抑制劑，和它的類似物或衍生物組成的組。
87.權利要求1的組合物，其中所述藥物是細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
88.權利要求1的組合物，其中所述藥物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
89.權利要求1的組合物，其中所述藥物是彈性蛋白酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
90.權利要求1的組合物，其中所述藥物是Xa因子抑制劑，或它的類似物或衍生物。
91.權利要求1的組合物，其中所述藥物是法尼基轉移酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
92.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血纖蛋白原拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
93.權利要求1的組合物，其中所述藥物是鳥苷酸環化酶刺激劑，或它的類似物或衍生物。
94.權利要求1的組合物，其中所述藥物是熱休克蛋白90拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
95.權利要求1的組合物，其中所述藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
96.權利要求1的組合物，其中所述藥物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
97.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IKK2抑制劑，或它的類似物或衍生物。
98.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IL-1，ICE或IRAK拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
99.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IL-4激動劑，或它的類似物或衍生物。
100.權利要求1的組合物，其中所述藥物是免疫調節試劑。
101.權利要求1的組合物，其中所述藥物是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
102.權利要求1的組合物，其中所述藥物是leukotreine抑制劑，或它的類似物或衍生物。
103.權利要求1的組合物，其中所述藥物是MCP-1拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
104.權利要求1的組合物，其中所述藥物是MMP抑制劑，或它的類似物或衍生物。
105.權利要求1的組合物，其中所述藥物是NF kappa B抑制劑，或它的類似物或衍生物。
106.權利要求1的組合物，其中所述藥物是NO拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
107.權利要求1的組合物，其中所述藥物是P38MAP激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
108.權利要求1的組合物，其中所述藥物是磷酸二酯酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
109.權利要求1的組合物，其中所述藥物是TGFβ抑制劑，或它的類似物或衍生物。
110.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血栓烷A2拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
111.權利要求1的組合物，其中所述藥物是TNFa拮抗劑，TACE，或它的類似物或衍生物。
112.權利要求1的組合物，其中所述藥物是酪氨酸激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
113.權利要求1的組合物，其中所述藥物是玻連蛋白抑制劑，或它的類似物或衍生物。
114.權利要求1的組合物，其中所述藥物是成纖維細胞生長因子抑制劑，或它的類似物或衍生物。
115.權利要求1的組合物，其中所述藥物是蛋白激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
116.權利要求1的組合物，其中所述藥物是PDGF受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
117.權利要求1的組合物，其中所述藥物是內皮生長因子受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
118.權利要求1的組合物，其中所述藥物是視黃酸受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
119.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
120.權利要求1的組合物，其中所述藥物是fibrinogin拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
121.權利要求1的組合物，其中所述藥物是抗真菌劑，或它的類似物或衍生物。
122.權利要求1的組合物，其中所述藥物是二膦酸鹽，或它的類似物或衍生物。
123.權利要求1的組合物，其中所述藥物是磷脂酶A1抑制劑，或它的類似物或衍生物。
124.權利要求1的組合物，其中所述藥物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
125.權利要求1的組合物，其中所述藥物是大環內酯抗生素，或它的類似物或衍生物。
126.權利要求1的組合物，其中所述藥物是GP IIb IIIa受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
127.權利要求1的組合物，其中所述藥物是內皮素受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
128.權利要求1的組合物，其中所述藥物是過氧化物酶體增生物活化的受體激動劑，或它的類似物或衍生物。
129.權利要求1的組合物，其中所述藥物是雌激素受體劑，或它的類似物或衍生物。
130.權利要求1的組合物，其中所述藥物是促生長素抑制素，或它的類似物或衍生物。
131.權利要求1的組合物，其中所述藥物是JNK激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
132.權利要求1的組合物，其中所述藥物是黑皮質素，或它的類似物或衍生物。
133.權利要求1的組合物，其中所述藥物是raf激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
134.權利要求1的組合物，其中所述藥物是賴氨醯羥化酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
135.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IKK 1/2抑制劑，或它的類似物或衍生物。
136.權利要求74的組合物，其中所述藥物是細胞因子調節劑。
137.權利要求74的組合物，其中所述藥物是細胞因子拮抗劑。
138權利要求1的組合物，其中所述藥物是水-不溶性的。
139.權利要求1的組合物，其以無水形式存在。
140.權利要求1的組合物，其以無菌形式存在。
141.權利要求1的組合物，其中所述聚合物佔所述組合物重量的約百分之0.5-40。
142.權利要求1的組合物，其還包括溶劑。
143.權利要求142的組合物，其中所述溶劑包括水。
144.權利要求1的組合物，其還包括緩衝液。
145.權利要求144的組合物，其中所述緩衝液將所述組合物的pH維持在4-10的範圍內。
146.權利要求144的組合物，其中所述緩衝液將所述組合物的pH維持在5-9的範圍內。
147.權利要求144的組合物，其中所述緩衝液將所述組合物的pH維持在6-8的範圍內。
148.權利要求144的組合物，其中所述緩衝液包括磷酸鹽。
149.權利要求1的組合物，其還包括蛋白質。
150.權利要求149的組合物，其中蛋白質是膠原蛋白。
151.權利要求149的組合物，其中所述蛋白質包含伯氨基基團。
152.權利要求1的組合物，其還包括多糖。
153.權利要求152的組合物，其中多糖是glysoaminoglycan。
154.一種影響體內生物學過程的方法，其包括a)選擇攜帶官能團X的體內生物學組織；b)提供包括合成聚合物和藥物的組合物，所述聚合物攜帶多個活化基團Y，其中Y與X反應；c)在i)X與Y反應和ii)鄰近所述組織的生物學過程被所述藥物影響的條件下，使步驟a)的組織與步驟b)的組合物接觸。
155.權利要求154的方法，其中所述生物學組織在與步驟b)的組合物接觸之前已經經歷了外科手術損傷，由此使組織具有形成粘連的風險。
156.權利要求155的方法，其中粘連的形成是腹部外科手術中不希望的副產物。
157.權利要求155的方法，其中粘連的形成是心臟外科手術中不希望的副產物。
158.權利要求155的方法，其中粘連的形成是脊柱外科手術中不希望的副產物。
159.權利要求155的方法，其中粘連的形成是鼻部外科手術中不希望的副產物。
160.權利要求155的方法，其中粘連的形成是咽喉外科手術中不希望的副產物。
161.權利要求155的方法，其中粘連的形成是乳房外科手術中不希望的副產物。
162.權利要求155的方法，其中所述生物學組織在與步驟b)的組合物接觸之前已經經歷了外科手術損傷，所述外科手術切除腫瘤。
163.權利要求162的方法，其中所述外科手術是乳房外科手術。
164.權利要求162的方法，其中所述外科手術是乳房腫瘤腫塊切除術。
165.權利要求162的方法，其中所述外科手術是腦部外科手術。
166.權利要求162的方法，其中所述外科手術是肝切除術。
167.權利要求162的方法，其中外科手術是結腸腫瘤切除術。
168.權利要求162的方法，其中外科手術是神經外科腫瘤切除術。
169.權利要求154的方法，其中所述組織是生理腔的內表面。
170.權利要求169的方法，其中所述組織是血管。
171.權利要求169的方法，其中所述組織是輸卵管。
172.權利要求169的方法，其中所述組織已經經歷了氣囊導管插入術。
173.一種方法，其包括a)使組織在體內與攜帶多個活化的基團的合成聚合物接觸，其中所述活化的基團是組織-反應性的；b)使所述合成聚合物與組織反應從而使合成聚合物共價粘附於組織上。
174.權利要求173的方法，其中組織是血管。
175.權利要求173的方法，其中組織傾向於再狹窄。
176.權利要求173的方法，其中在所述合成聚合物與所述組織反應後，所述組織與次生組織的粘連得以減輕。
177.權利要求173的方法，其中所述組織不與任何其它合成聚合物反應。
178.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物與所述合成聚合物反應。
179.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物是與所述組織反應的。
180.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括環氧烷殘基。
181.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
182.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多個硫羥-反應性基團。
183.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多個羥基-反應性基團。
184.權利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多個胺-反應性基團。
185.一種方法，其包括a)使非生命的表面與攜帶多個活化基團的合成聚合物接觸，其中所述活化的基團是組織-反應性的。b)使所述合成聚合物與所述表面反應從而使所述合成聚合物共價地粘附於所述表面上。
186.權利要求185的方法，其中所述表面是導管的表面。
187.權利要求185的方法，其中所述表面是接觸透鏡的表面。
188.權利要求185的方法，其中在使所述合成聚合物與所述表面反應後，所述表面與活組織的粘連得以減輕。
189.權利要求185的方法，其中所述表面不與任何其它合成聚合物反應。
190.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物是與所述合成聚合物反應的。
191.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物是與所述表面反應的。
192.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括環氧烷殘基。
193.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
194.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括多個硫羥-反應性基團。
195.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物包含多個羥基-反應性基團。
196.權利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括多個胺-反應性基團。
197.一種製備反應性組合物的方法，所述方法包括a)提供攜帶多個活化基團的合成聚合物；b)使所述合成聚合物與具有pH低於6的緩衝液結合從而形成均一溶液；和c)將均一溶液的pH升高到大於約7.8，由此使合成聚合物是反應性的。
198.權利要求197的方法，其中所述合成聚合物包含環氧烷殘基。
199.權利要求197的方法，其中所述合成聚合物包含硫羥-反應性基團。
200.權利要求198的方法，其中所述合成聚合物攜帶N-氧基琥珀醯亞胺基基團。
201.權利要求198的方法，其中所述合成聚合物與藥物結合。
202.權利要求201的方法，其中所述藥物是疏水性的。
203.權利要求202的方法，其中所述藥物是與次級載體相連，並且所述次級載體在水性介質中分散。
204.一種使合成聚合物粘附於體內組織的方法，所述方法包括a)提供攜帶多個活化的基團的合成聚合物；b)使合成聚合物與pH低於6的緩衝液結合從而形成均一的溶液；c)使均一溶液的pH升高到高於約7.8，由此使所述合成聚合物是反應性的；和d)使所述反應性合成聚合物與體內組織反應。
205.權利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含環氧烷殘基。
206.權利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含硫羥-反應性基團。
207.權利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含N-氧基琥珀醯亞胺基基團。
208.權利要求204的方法，其中在將均一溶液的pH升到高於約7.8之前使所述合成聚合物與所述組織接觸。
209.權利要求204的方法，其中在將所述均一溶液的pH升高到高於約7.8之後，使所述合成聚合物與所述組織接觸。
210.權利要求204的方法，其中所述合成聚合物與藥物結合。
211.權利要求210的方法，其中所述藥物是疏水性的。
212.權利要求211的方法，其中所述藥物與所述次級載體相連，並且所述次級載體分散於水性介質中。
213.一種組合物，其包括a)攜帶多個活化的基團的合成聚合物；和b)水性緩衝液；其中所述組合物是pH低於6的均一溶液。
214.一種組合物，其包含a)攜帶多個活化基團的合成聚合物；和b)水性緩衝液；其中所述組合物是pH高於約7.8的均一溶液。
215.權利要求213或214的組合物，其中所述組合物不包含與所述合成聚合物反應的任何聚合物。
216.權利要求213或214的組合物，其中所述組合物還包括藥物。
217.權利要求213或214的組合物，其中所述組合物還包括疏水性藥物。
218.權利要求213或214的組合物，其中所述組合物還包括與次級載體相連的疏水性藥物。
219.權利要求213或214的組合物，其中所述次級載體以膠束或納米球體形式存在。
220.權利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物包括環氧烷殘基。
221.權利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物包括硫羥-反應性基團。
222.權利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物包括N-氧基琥珀醯亞胺基基團。
223.權利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
224.權利要求213或214的組合物，其以無菌形式存在。
225.一種塗覆裝置的方法，所述方法包括(a)向裝置的表面施用多官能的羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物；和(b)使所述衍生物與裝置表面上的官能團反應。
226.權利要求225的方法，其中使用表面處理方法，將裝置上的官能表面基團結合入所述裝置。
227.權利要求226的方法，其中所述表面處理方法是血漿處理方法。
228.權利要求226的方法，其中所述表面處理方法包括用聚合物塗覆裝置表面，其中所述聚合物包括能與多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物反應的官能團。
229.權利要求228的方法，其中所述聚合物包括氨基基團。
230.權利要求229的方法，其中所述聚合物是脫乙醯殼多糖。
231.權利要求229的方法，其中所述聚合物是聚乙烯亞胺。
232.權利要求225的方法，其中多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯。
233.一種減少外科手術粘連的方法，其包括將多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物向組織表面施用。
234.權利要求233的方法，其中所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物以溶液形式存在，其中所述溶液具有鹼性pH。
235.權利要求234的方法，其中所述pH大於8。
236.權利要求235的方法，其中多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀醯亞胺基戊二酸酯。
237.權利要求233的方法，其中所述多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物不與任何其它組織反應性化合物混合。
238.權利要求233的方法，其中多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物不與任何組分混合，所述組分與所述衍生物反應。
239.一種減少外科手術粘連的方法，其包括將基本上由多官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物組成的組織反應性組合物向組織表面施用。
240.一種減少外科手術粘連的方法，其包括將由官能羥基琥珀醯亞胺基PEG衍生物組成的組織反應性組合物向組織表面施用。
全文摘要
一種任選地，在藥物存在時，包含合成的聚合物的組合物，所述聚合物包含多個活化的基團。所述多個活化的基團與動物組織上存在的官能度反應，從而在將聚合物向組織施用後，所述聚合物與組織結合。備選地，使多個活化基團與存在於非有生命的表面上的官能度反應，其中聚合物與這種表面結合從而，例如，增加了所述表面的潤滑性。當藥物存在於組合物中時，隨後將所述藥物傳遞到聚合物附著的位點。
文檔編號A61K47/48GK1756571SQ200380110068
公開日2006年4月5日 申請日期2003年12月30日 優先權日2002年12月30日
發明者戴維·M·格雷維特, A·陶卡克斯-麥克斯, P·M·特雷克斯, A·邁蒂, L·恩布裡 申請人:血管技術國際股份公司