治療β澱粉樣蛋白相關疾病的治療性製品的製作方法

2023-05-12 16:45:21

專利名稱：：治療β澱粉樣蛋白相關疾病的治療性製品的製作方法
技術領域：
：本發明涉及某些命名為「第一製劑」的化合物的應用，其代表性例子包括取代的和未取代的鏈烷磺酸，結合以第二製劑，所述第二製劑對於治療或預防包括阿爾茨海默病和腦澱粉樣蛋白血管病的澱粉樣蛋白β疾病具有生物學活性。本發明還涉及預防或治療這些疾病的藥物組合物和製備以及使用這些組合物的方法。本發明涉及藥物組合物及其應用方法以治療澱粉樣蛋白β疾病。藥物組合物包括第一製劑，其通過例如預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變或細胞毒性來治療和預防澱粉樣蛋白β疾病。藥物組合物還包括是活性藥用成分的第二製劑，即第二製劑是治療性的並且它的功能超過諸如藥用載體(賦形劑)、防腐劑、稀釋劑，或緩衝劑的非活性成分。第二製劑可以用於治療或預防澱粉樣β疾病或另一種神經疾病。第一和第二製劑可以通過相似或不相關的作用機制發揮它們的生物學作用；或第一和第二製劑的一種或兩種可以通過多種作用機制發揮它們的生物學作用。藥物組合物也可以包括第三種化合物，或甚至更多種，其中第三種(和第四種等)化合物具有與第二製劑相同的特徵。應當理解，對於每種所述的實施方案，本文描述的藥物組合物可在相同的可藥用載體或不同的可藥用載體上具有第一、第二、第三，或其它的製劑。還應該理解在所述實施方案中可同時或順序給藥第一、第二、第三，和其它的製劑。或者，可同時給藥第一種和第二種製劑，而第三種或其它的製劑可在前兩種製劑之前或之後給藥。如在短語「第一製劑組合以第二製劑」中的術語「組合」包括第一製劑和第二製劑的共同給藥，其例如可溶解或混合於相同的可藥用載體中，或先給藥第一製劑，隨後給藥第二製劑，或先給藥第二製劑，隨後給藥第一製劑。因此，本發明涉及組合治療的方法和組合的藥物組合物。短語「伴隨性治療處理」中的術語「伴隨性」包括在有第二製劑存在時給藥第一製劑。伴隨性治療處理的方法包括第一、第二、第三、或另外的製劑的共同給藥。伴隨性治療處理方法也包括在有第二或另外的製劑存在時給藥第一或另外的製劑的方法，其中，例如第二或另外的製劑可以在之前進行給藥。伴隨性治療處理方法也可為不同的實施者逐步執行。例如，一個實施者可向受試者給藥第一製劑，第二個實施者可向受試者給藥第二製劑，並且可在相同時間，或幾乎相同時間或不同時間執行給藥步驟，只要第一製劑(和另外的製劑)在給藥後與第二製劑(和另外的製劑)同時存在。實施者和受試者可是相同的實體(例如，人)。用於本文所述的方法和藥物組合物中的製劑的組合可以在治療所針對的病症或疾病時具有加和的或協同的治療效應。用於本文所述的方法和藥物組合物中的製劑的組合還可以減少與至少一種所述製劑相關聯的有害作用，所述有害作用是當單獨給藥或沒有特定藥物組合物的其它製劑時發生的。例如，一種製劑的毒性副作用可為組合物中的另一種製劑所減弱，因此容許更高劑量，改善患者順應性並且提高治療效果。醫生可在使用較低劑量水平時獲得以前公認藥物的臨床效果，因而使不利的副作用減至最低。所述組分的加和或協同效應、好處以及優勢可應用於各類治療劑，結構性或功能性類別，或個別化合物本身。本文的方法和組合物涉及澱粉樣β疾病和病症的治療。如本文在別處所解釋的那樣，不同的疾病和病症涉及產生臨床上可識別的疾病或病症的幾種生物學過程。發明人相信通過本文所述的伴隨性方法同時靶向多種這些生物學過程增強了個別製劑的治療效果。例如，與僅使用個別製劑的治療相比，通過給藥膽鹼酯酶抑制劑增強由剩餘膽鹼能神經元分泌的乙醯膽鹼的活性，同時通過增強Aβ由腦中清除來預防進一步的神經元損失明顯是更理想的。由於本文所列出的治療劑是獨立性的，也是相關的，所以同時作用於一種以上的靶目標是理想的。同時給藥兩種製劑和作用於不同靶目標可以協同作用以修飾或改善疾病進程或症狀。因此，本發明的一個具體實施方案是本文所述的藥物組合物的伴隨性療法。在另一個實施方案中，本發明第一製劑與第二製劑(治療的)的組合產生增強的治療模式，例如，比獨立地用每種製劑治療的效果總和更大的模式。此外，阿爾茨海默病患者經常遭受繼發性病症的痛苦，如憂鬱、妄想和精神病，或失眠。從便於生產，患者順從性，和便於給藥的觀點來看，將阿爾茨海默病患者自我服藥的多種藥物組合至一種組合藥劑中是有利的。由於認知損傷，阿爾茨海默病患者中的患者順從性非常低，並且因此本發明的方法和藥物組合物特別有利地應用到這一受試者群體的治療中，因為這種藥物的組合導致忘記服藥的可能性較小並且可導致更大的順從性。本發明化合物(即下面討論的組合物的第一製劑)與其它針對非阿爾茨海默病的其它疾病的緩和藥物的組合，是本發明另一種有益的應用。在一個實施方案中，本文公開的藥物組合物預防或抑制澱粉樣蛋白裝配成不可溶性原纖維，該不溶性原纖維在體內沉積於不同的器官，或者它逆轉或有助於已經具有沉積物的受試者體內的的沉積作用。在另一個實施方案中，所述化合物也可以預防可溶性、低聚或原纖維形式的澱粉樣蛋白結合或附著於細胞表面並導致細胞傷害或毒性。在另一個實施方案中，所述組合物可阻抑澱粉樣蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞激活。在另一實施方案中，所述組合物可阻斷澱粉樣蛋白誘導的神經毒性。可以治療性或預防性地給藥本發明的藥物組合物以治療與澱粉樣蛋白β原纖維形成、聚集或沉積相關聯的疾病。利用任何下列機制(該表是示例性的而非限制性的)本發明的藥物組合物可以作用來改善澱粉樣蛋白β相關疾病的病程減慢澱粉樣蛋白β原纖維形成或沉積的速率；減輕澱粉樣蛋白β沉積的程度；抑制、減少、或預防澱粉樣蛋白β原纖維的形成；抑制由澱粉樣蛋白β誘導的神經退行性變和細胞毒性；抑制澱粉樣蛋白β誘導的炎症；或增強澱粉樣蛋白β由腦中清除。本發明涉及治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變、或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑。類似地，本發明包括一種治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變、或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而穩定受試者認知功能或預防、延緩、或停止認知功能的進一步惡化。在另一個實施方案中，本發明是治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變、或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而改善或穩定否則會被澱粉樣蛋白β疾病損害的日常生活活動。在另一個實施方案中，本發明是治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變、或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而所述藥物組合物抑制成澱粉樣蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間的相互作用，由此預防或抑制澱粉樣蛋白沉積。本發明的其它方面包括一種治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變、或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而相對於未處理的受試者在所述受試者的CSF中澱粉樣蛋白β或tau的濃度改變。一種治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物也在本發明的範圍之內，其中所述組合物在可藥用的載體中具有第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退行性變、或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑。還包括一種治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而在受試者中預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退變或細胞毒性。本發明的另一個實施例是治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而穩定受試者認知功能或預防、延緩、或停止認知功能的進一步惡化。在另一個方面，本發明涉及一種治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑，從而在受試者中改善或穩定否則會被澱粉樣蛋白β疾病損害的日常生活活動。本發明還包括一種治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑；從而所述藥物組合物抑制成澱粉樣蛋白(amyloidogemicprotein)和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間的相互作用，由此在受述受試者中預防或抑制澱粉樣蛋白沉積。另外，本發明可以是治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和第二製劑，其中第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑；從而相對於未處理的受試者在所述受試者的CSF中澱粉樣蛋白β或tau的濃度改變。在另一種實施方案中，本發明是治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，其在可藥用的載體中包含第一製劑和至少二種第二製劑，其中第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑；從而在受試者中的澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退變或細胞毒性得到預防或抑制。本發明還涉及生產用於本文所述的治療和預防方法中的藥物組合物的方法。所述第一製劑和第二製劑作為藥學產品提供，可以將它們包裝於分離的容器中進行出售或遞送給消費者。所述第一製劑和第二製劑可以溶於一種液體可藥用的載體中，或者它們可以以固體製品的形式提供，例如，作為膠囊或藥丸中的均質混合物。所述藥物組合物可以進一步包含一種可藥用的酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑或防腐劑。另外，本發明的藥物組合物還可以包括一種提高第一製劑或第二製劑的大腦生物利用度的化合物。本發明還涉及所述第一製劑和第二製劑在製備用於治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物中的應用，所述藥物組合物包含在可藥用的載體中的第一製劑和第二製劑，其中第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經退變或細胞毒性；而第二製劑是治療性藥物或營養添加劑。本發明的藥物組合物可以在其進入腦(穿入血腦屏障以後)後或從外周有效控制澱粉樣蛋白β沉積。當從外周作用時，藥物組合物的化合物可以改變腦和血漿之間Aβ的平衡，從而有助於Aβ從腦中釋出。Aβ從腦中釋出的增加將導致Aβ腦濃度的降低並且因此有助於Aβ沉積的降低。或者，穿透腦的化合物可以通過直接作用於腦Aβ，例如通過將它保持非原纖維形式或幫助它從腦中清除來控制沉積作用，或保護腦細胞免受Aβ的有害作用。這些化合物還可以預防腦中的Aβ與細胞表面相互作用並且因此預防神經毒性或炎症。在某些方面本發明的藥物組合物包含在腦或其它目的器官(局部性作用)或整個身體(系統性作用)中預防或抑制β澱粉樣蛋白原纖維形成的第一製劑。不希望被理論所束縛，本發明人相信如本文所述的第一製劑可以抑制或減弱澱粉樣蛋白β與諸如基膜的葡糖胺聚糖或蛋白多糖組分的細胞表面組分的相互作用，並且抑制或減弱這種相互作用是觀察到的神經保護性效應的主要原因。例如，第一製劑還可以預防澱粉樣蛋白β肽結合或粘附於細胞表面，而所述結合和粘附是已知引發細胞傷害或毒性的過程。類似地，第一製劑可以阻抑澱粉樣蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞活化或澱粉樣蛋白誘導的神經毒性，或抑制澱粉樣蛋白β誘導的炎症。第一製劑還可以減小β澱粉樣蛋白聚集、原纖維形成或沉積的速率或量，或者第一製劑減弱β澱粉樣蛋白沉積的程度。第一製劑還可以抑制、減弱或預防澱粉樣蛋白β原纖維形成。此外，第一製劑可以增強澱粉樣蛋白β由腦中的清除；或者第一製劑可以有利地改變在腦和血漿之間澱粉樣蛋白β的平衡以減少在腦中澱粉樣蛋白β的量。第一製劑可以降低澱粉樣蛋白β肽，例如在CSF和血漿中的Aβ40和Aβ42的水平，或者第一製劑可以降低澱粉樣蛋白β肽，例如在CSF中的Aβ40和Aβ42的水平並且提高其在血漿中的水平。不考慮第一製劑產生其生物學效應的特定機制，所述第一製劑預防或治療澱粉樣蛋白β疾病，例如阿爾茨海默病。第一製劑可以逆轉或有助於在具有澱粉樣蛋白沉積的受試者中澱粉樣蛋白的沉積，或者第一製劑可以有助於斑塊的消除或者放慢在具有澱粉樣蛋白沉積的受試者中的沉積。例如，相對於未處理的受試者第一製劑降低受試者腦中澱粉樣蛋白β的濃度，並且第一製劑穿入腦，即，它穿過血腦屏障(「BBB」)以發揮其生物學效應。所以，第一製劑可以將可溶性澱粉樣蛋白保持於非原纖維的形式。因此，相對於未處理的受試者第一製劑可以提高可溶性澱粉樣蛋白從受試者腦中的清除速率。本發明還包括一種伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑。還在本發明範圍之內的為一種伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑，從而認知功能得以穩定或者認知功能的進一步惡化得以預防、延緩或停止。類似地，本發明是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑，從而提高或穩定否則被所述澱粉樣蛋白β疾病損害的日常生活活動。在另一個實施方案中，本發明是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑，從而所述藥物組合物抑制成澱粉樣蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間的相互作用，由此預防或抑制澱粉樣蛋白沉積。在另一個實施方案中，本發明可以是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑，從而相對於未處理的受試者在所述受試者的CSF中澱粉樣蛋白β或tau的濃度改變。本發明還涉及一種伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和至少二種第二製劑，其中所述第一製劑預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性；而每一種所述第二製劑都為治療性藥物或營養添加劑。在其它的方面，本發明是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑；從而在所述受試者中的澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性得以預防或抑制。在另外的方面，本發明是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑；從而認知功能得以穩定或者認知功能的進一步惡化得以預防、延緩或停止。本發明的另一種伴隨治療性處理受試者的方法包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑；從而使所述受試者中如不治療將被所述澱粉樣蛋白β疾病損害的日常生活活動得到提高或穩定。此外，本發明涉及一種伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑；從而所述藥物組合物抑制澱粉樣蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間的相互作用，由此預防或抑制在所述受試者中的澱粉樣蛋白沉積。本發明的進一步的實施例是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑；從而相對於未處理的受試者在所述受試者的CSF中澱粉樣蛋白β或tau的濃度改變。在另一個實施方案中，本發明是伴隨治療性處理受試者的方法，包括向需要其的受試者給藥有效量的治療或預防澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種可藥用載體中的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑結合澱粉樣蛋白β；而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑；從而在所述受試者中澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性得到預防或抑制。如本文所用的，「組合治療」或「治療組合」意為給藥兩種或多種「第一製劑」，例如，由式(I-X)所代表的化合物，或給藥一種或多種第一製劑，如由式(I-X)所代表的化合物組合以下面討論的與第一製劑不同的其它阿爾茨海默病的治療，例如膽固醇生物合成抑制劑或降脂劑，以便通過例如降低一種或多種澱粉樣蛋白β肽的水平、調控澱粉樣蛋白β肽的產生或者調控AβoE同功型4在血流或腦中的水平來預防或治療阿爾茨海默病。這種給藥包括以基本上同時的方式共給藥這些治療性藥劑，如在單一的具有活性組分確定比例的片劑或膠囊中，或在多個分離的每種治療性藥制的膠囊中。另外，這種給藥包括以順序的方式使用每種類型的治療性藥劑。在每種情況中，利用組合治療的處理將在治療所述病症中提供有益效果。本文公開的組合治療的一個潛在益處可能是將個別治療性化合物所需的量或在治療所述病症中有效的治療性化合物的全部總量減少。通過利用治療性藥劑的組合，個別化合物的副作用與單一治療相比能夠得到減弱，這可以提高受試者的順應性。還可以選擇治療性藥劑來提供更寬範圍的互補效應或作用的互補模式。根據本發明，「組合治療」還包括同時共給藥第一製劑(例如，一種鏈烷基磺酸)和第二製劑；該術語還包括這樣的方法，所述方法包括給藥第一製劑，隨後給藥第二製劑，或者是第二製劑的處理和給藥，隨後給藥第一製劑的步驟。可以用作根據本發明的第二製劑的化合物的一些普通例子包括神經傳遞增強劑；心理治療藥物；乙醯膽鹼酯酶抑制劑；鈣通道阻滯劑；生物胺；苯二氮(benzodia-zepine)安定劑；乙醯膽鹼合成、儲存或釋放增強劑；乙醯膽鹼突觸後受體激動劑；單胺氧化酶-A或-B抑制劑；N-甲基-D-天冬氨酸穀氨酸受體拮抗劑；非甾體抗炎性藥物；抗氧化劑；和5-羥色胺能受體拮抗劑。可以用作根據本發明的第二製劑的化合物的其它例子包括增強乙醯膽鹼合成、儲存或釋放的製劑，如磷脂醯膽鹼、4-氨基吡啶、二苯美侖、3，4-二氨基吡啶、膽鹼、vesamicol、secoverine、二苯美侖、四苯脲和煙醯胺；突觸後受體激動劑，如arecoline、氧化震顫素、氨甲醯甲膽鹼(bethanechol)、乙基六氫煙酸(nipecotate)和levacecarnine；N-甲基-D-天冬氨酸穀氨酸受體拮抗劑，如米拉醋胺和美金剛；特異性單胺氧化酶-A抑制劑，如嗎氯貝胺；特異性單胺氧化酶-B抑制劑，如塞利吉林；硫胺素和舒布硫胺；D-環絲氨酸；anfacine；利諾吡啶；去鐵胺和非甾體抗炎性藥物；5-羥色胺能受體拮抗劑，如酮色林和米安色林；血管擴張劑或其它促智性直接腦代謝增強劑藥物如艾地苯醌、丙戊託菲林、己酮可可鹼、胞磷膽鹼、吡拉西坦、奧拉西坦、阿尼西坦、普拉西坦、焦穀氨酸、替尼司坦、羅拉西坦、乙拉西坦、度拉西坦、長春西汀(CavintonTM，ChemicalWorksofGedeonRichter，Ltd.，Budapest，Hungary)、依比拉肽、β-咔啉、納洛酮、二氫麥角鹼甲磺酸鹽(ergomesylates)(例如，氫麥角毒鹼甲磺酸鹽(Hydergine))、環扁桃酯、異克舒令、萘呋胺、罌粟鹼、舒洛地爾、長春布寧、長春胺、長春布醇、氟桂利嗪、尼莫地平、尼麥角林、雷唑巴佔、依昔苯酮、咯利普蘭、沙貝魯唑、磷脂醯絲氨酸和艾芬地爾；神經傳遞增強劑，如金剛烷胺、calciumhopantenate、麥角乙脲、二苯美侖和茚氯嗪；硫必利，一種選擇性D2拮抗劑；心理治療藥物，如氟哌啶醇、溴哌利多、硫利達嗪、替沃噻噸、癸氟奮乃靜、奮乃靜和嗎茚酮；抗氧化劑，如維生素E、維生素C和去鐵胺；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，如毒扁豆鹼(任選地結合卵磷脂)、heptylphysostigmine、四氫氨基吖啶(他克林)及相關化合物9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶-1-醇、美曲膦脂、維那克林馬來酸鹽、磺醯基氟化物(例如，甲烷磺醯基氟化物和苯基甲烷磺醯基氟化物)、石杉鹼甲A和B、騰喜龍和乏效生物素甲及其衍生物；鈣通道阻滯劑，如硫氮酮、維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、依拉地平、氨氯地平和非洛地平；生物胺及相關化合物，如可樂定(noradrenergicα2-受體激動劑)、胍法辛(腎上腺素能激動劑)、阿拉丙酯、非哌西特、齊美利定和西酞普蘭；抗怒藥物，如普萘洛爾、卡馬西平和氟西汀；弱安定劑如苯二氮劑；和血管緊張素轉換酶抑制劑，如卡託普利(CapotenTM和CapozideTM(Bristol-MyersSquibbCo.，NewYork，NewYork)。見，例如，R.Anand等，Adv.Neurol.51，261-68(1990)；W.G.Bradley，Muscle&Nerve13，833-42(1990)；V.Chan-Palay，Psychopharmacology106，S137-S139(1992)；J.K.Cooper等，Arch.Intern.Med.151，245-49(1991)；N.R.Cutler等，Ann.Pharmacother.26，1118-22(1992)；P.Davies，Clin.Neuropharmacol.14(Suppl.1)，S24-S33(1991)；M.W.Dysken等，J.Am.Geriatr.Soc.40，503-06(1992)；S.H.Ferris，ActaNeuroLScand.SuppL129，23-26(1990)；P.T.Francis等，Ann.N.Y.Acad.Sci.640，184-88(1991)；D.Groo等，DrugDev.Res.11，29-36(1987)；A.L.Harvey，Adv.Neurol.51，227-33(1990)；P.L.McGeer等，Neurology42，447-49(1992)；L.Parnetti等，Eur.J.Clin.Pharmacol.42，89-93(1992)；M.Shimizu等，Alzheimer′sDis.Assoc.Disord.5(Suppl.1)，S13-S24(1991)；J.E.Sweeney等，Psychopharmacology102，191-200(1990)；P.J.Whitehouse，AlzheimerDis.Assoc.Disord.5(Suppl.1)，S32-S36(1991)；和R.J.Wurtman等，Adv.Neurol.51，117-25(1990)。在本發明的另一個方面，澱粉樣蛋白β肽是具有39-43個胺基酸的肽，它是由βAPP產生的成澱粉樣肽。「澱粉樣蛋白β疾病」(或「澱粉樣蛋白β相關疾病」，如本文所用的這些術語是同義的)可以是輕度認知損害；血管性痴呆；阿爾茨海默病，包括散發性(非遺傳性)阿爾茨海默病和家族性(遺傳性)阿爾茨海默病；腦澱粉樣蛋白血管病或遺傳性腦出血；老年性痴呆；唐氏綜合症；包涵體肌炎；或與年齡相關的黃斑退行性變。在另一種實施方案中，將所述方法用於治療阿爾茨海默病(例如，散發性或家族性阿爾茨海默病)。還可以預防性或治療性地應用所述方法以治療澱粉樣蛋白β沉積的其它臨床事件，如在唐氏綜合症個體和在患有腦澱粉樣蛋白血管病(「CAA」)或遺傳性腦出血的受試者中。腦澱粉樣蛋白血管病(「CAA」)指澱粉樣蛋白原纖維在leptomingeal和皮質動脈、小動脈的壁中和在毛細血管與靜脈中的特異性沉積。它一般是與阿爾茨海默病、唐氏綜合症和正常老化，以及與中風或痴呆相關的多種家族性病症相關聯(見Frangione等，AmyloidJ.ProteinFoldingDisord.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可以散發性發生或是遺傳性的。在Aβ或APP基因中多個突變位點已經得到鑑定並且與痴呆或腦出血在臨床上相關聯。示例性CAA病症包括，但不限於，具有冰島型(HCHWA-I)澱粉樣變性的遺傳性腦出血；HCHWA的荷蘭變異體(HCHWA-D；Aβ中的突變)；Aβ的Flemish突變；Aβ的北極突變；Aβ的義大利突變；Aβ的愛荷華突變；家族性不列顛痴呆；和家族性丹麥痴呆。此外，APP和澱粉樣β蛋白在肌纖維中的異常累積涉及散發性包涵體肌炎(″IBM″)的病理學(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-19(1996)；Askanas等，CurrentOpinioninRheumatology7，486-96(1995))。因此，本發明的化合物可以在治療病症中進行預防性或治療性應用，如通過向肌纖維纖維遞送化合物治療IBM，在所述病症中澱粉樣β蛋白於非神經性區域上異常沉積。另外，已經顯示Aβ與稱為玻璃疣(drusen)的異常性細胞外沉積相關聯，所述沉積在患有與年齡相關的黃斑退行性變(ARMD)個體中沿著視網膜色素上皮的基底表面積聚。ARMD在老年個體中是不可逆失明的一個原因。據信Aβ沉積可能是局部炎症事件的一個重要組成，它促進視網膜色素上皮萎縮、玻璃疣生物發生和ARMD的發病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002))。所以，本發明還涉及與年齡相關的黃斑退行性改變的治療或預防。本發明涉及治療澱粉樣蛋白β疾病的藥物組合物及其使用方法。該藥物組合物包含例如預防或抑制澱粉樣蛋白β原纖維形成、神經變性或細胞毒性的第一製劑。該藥物組合物還包含一種活性藥物成分第二製劑；即，所述第二製劑是治療性的並且它的功能不同於非活性成分，如藥學載體、防腐劑、稀釋劑或緩衝液。所述第二製劑可以對於治療或預防澱粉樣蛋白β疾病或另一種神經疾病有用。所述第一和第二製劑可以通過相似的或不相關的作用機制發揮它們的生物學效應；或者第一和第二製劑的二者之一或二者可以通過多種作用機制發揮它們的生物學效應。藥物組合物還可以包含第三化合物，或者甚至更多，其中所述第三(和第四等)化合物與第二製劑具有相同的特徵。根據下列治療理論來選擇「第二製劑」。阿爾茨海默病和其它澱粉樣蛋白β疾病的藥物治療阿爾茨海默病的病理學包括多種特徵性組成，包括但不限於β澱粉樣蛋白沉積，如彌散性斑和老年斑；細胞骨架病理學，如過磷酸化的tau和成對的螺旋絲；膽鹼能變性，如在皮質和隔膜中基本膽鹼能神經元損傷和減弱的ChAT；炎症，如神經膠質瘤病；和認識性和行為性機能障礙，如認知缺損、情感淡漠和攻擊行為。為了反映該病的各種特徵，已經對該病採用了多種治療性方法。迄今為止，阿爾茨海默病的臨床確證療法一直局限於症狀幹預，如用認知功能增強劑進行治療，例如，乙醯膽鹼酯酶、乙醯基/丁醯基膽鹼酯酶抑制劑，或NMDA受體拮抗劑。尚無已知療法延緩受試者中認識性衰退的速度。當前正在研究幾種針對疾病改變劑的寬泛的治療策略。這些包括，例如，下列抑制β和γ分泌酶，所述酶由APP產生Aβ；例如通過Aβ的主動或被動免疫，通過給藥抗原纖維形成的小分子化合物或肽，或通過金屬螯合作用，防止Aβ寡聚化或形成原纖維或者增強其從腦中的清除；減小神經纖維纏結中磷酸化Tau蛋白的形成；和調節膽固醇的內環境穩定。一系列具有抗氧化性、神經保護性或神經營養特性的化合物被考慮用來治療阿爾茨海默病；多種方法，如這些和其它的，被要求在本發明的範圍之內。見，例如，J.Hardy，等人，Science297，353-56(2002)。這些治療方法可以通過許多不同的機制來治療阿爾茨海默病。例如，疫苗療法可以刺激抗Aβ肽的免疫反應，導致肽從軀體中清除。β和γ分泌酶抑制劑可以導致Aβ肽的生產減少。銅/鋅螯合劑如氯碘羥喹可以降低銅和鋅與Aβ肽的相互作用，導致澱粉樣蛋白斑的清除。激活在Aβ內進行剪切的α分泌酶，將有望減少Aβ的生產並且因而是另一種靶目標。神經變性或凋亡中涉及的途徑也是治療性幹預的靶目標。例如，由Akt激酶進行的多聚Qatatin的磷酸化是神經變性所需的，提示Akt激酶可以是靶目標。Orr，等，Neuron38(3)，375-87(2003)；Zoghbi，etal.，Cell113(4)，457-68(2003)。Tau被發現於過磷酸化的神經纖維纏結中並且其磷酸化中涉及的激酶，例如，GSK-3的抑制也是一種靶。見，例如，WO96/35,126。許多靶向澱粉樣蛋白的策略包括，用抗氧化劑(例如，褪黑激素，薑黃素)預防氧化性傷害；用抗聚集劑(例如，肽、金屬螯合劑、葡胺聚糖模擬物)抑制澱粉樣蛋白形成或沉積；改變APP代謝(例如，用渥曼青黴素或分泌酶抑制劑)；變動成澱粉樣肽在外周和中樞神經系統中的水平之間的平衡(例如，用抗體、疫苗、凝溶膠蛋白、GMI、IGF-1)以及減少導致炎症的小膠質細胞活化(例如，Fc，TGFβ1)。治療性處理策略可以採用抗原纖維形成劑。例如，治療劑可結合到Aβ上以預防或抑制其原纖維形成。例如，Aβ肽的16-21區，KLVFFA，在原纖維形成過程中負責β摺疊的形成和Aβ的分子間相互作用。已經對來自該區的肽廣泛測試了其抗原纖維形成的活性(TjernbergLO等，J.Biol.Chem.272，12601-05(1997)；Findeis等，Biochemistry38，6791-6800(1999)；Findeis等，Amyloid，231-41(Dec2001))。本發明的製劑，包括非肽製劑，可以以這種方式用作抗原纖維形成劑。非成澱粉樣蛋白途徑可以通過磷酸化過程進行調節。PKC水平和活性的改變是在阿爾茨海默病腦組織中的最一致的發現。此外，在來自阿爾茨海默病受試者的外周組織中一致發現了改變的信號轉導機制，特別是PKC，這提示這些改變不是神經損傷繼發性的並且可能直接參於阿爾茨海默病的發生。變化的APP機制是澱粉樣蛋白級聯假說中關鍵的事件。對於PKC在APP受控處理中作用的研究已經確證形成Aβ的成澱粉樣蛋白途徑和α分泌酶非澱粉樣蛋白途徑似乎是平衡的。PKC磷酸化作用的靶並非APP分子本身，然而PKC直接靶向α分泌酶或其它可能與APP或α分泌酶的囊泡內轉運(vesiculartrafficking)相關的關鍵細胞因子的可能性尚未被確定。M.Racchi等，ExperimentalGerontology38，145-57(2003)。神經纖維纏結由過磷酸化的tau蛋白所組成。一種或多種激酶主要負責體內起始tau的過磷酸化作用，所述過磷酸作用導致其從微管上明顯解離並且聚集成不可溶的成對螺旋絲。tau的過磷酸化作用可能是阿爾茨海默病中纏結形成的基礎。鈣激活蛋白酶負責p35的剪切並且用Aβ聚集物處理細胞可以促進p35活化和隨後cdk5-介導的tau和其它可能的細胞質底物的過磷酸化作用。D.Selkoe，Physio.Rev.81(2)，741-66(2001)。用於本發明的合適的製劑可以靶向任何這些生物學過程。在一些情況中，一種藥物可以用於一種以上的治療方法。例如，研究提示抑制膽鹼酯酶活性的丁醯基膽鹼酯酶抑制劑也與Aβ相關聯(Darvesh等，Cell.Mol.Neurobiol.21，285-96(2001))。Phenserine，一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑，可以抑制乙醯膽鹼酯酶的活性以及APPmRNA的加工或翻譯。降膽固醇藥物如斯特汀，例如avorstatin，可以通過α分泌酶增強澱粉樣蛋白前體蛋白的加工，導致Aβ肽的生產降低。非甾體抗炎藥物如布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛和硫化舒林酸，除了抑制由Aβ誘發的炎症，還可以選擇性地抑制Aβ42肽的生產。當給藥fluribuprofin時發生於轉基因小鼠中的Aβ42肽的減少與改善的記憶和特殊學習有關，所述fluribuprofin商品名稱為AnsaidTM(Upjohn，現為Pfizer，NewYork，NewYork)，處於II期人類臨床試驗MyriadGenetics，Inc.(SaltLakeCity，Utah)。該方法涉及一種通過給藥至少兩種製劑治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病的方法，每一種所述製劑在這樣給藥時都是發揮治療性效果的化合物並且在治療或預防神經性或心理性病症或疾病中有用。本發明的第一化合物，如下面進一步介紹的，可以是鏈烷磺酸，用於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病。第二化合物是治療性的，即，它的功能超過非活性組分，如藥學載體、防腐劑、稀釋劑或緩衝液。第二化合物可以用於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病或另一種神經疾病。第二化合物還可以用於減少具體症狀，所述症狀為阿爾茨海默病的特徵(例如，記憶喪失，焦慮等)。第一和第二化合物可以通過相似的或不相關的作用機制發揮其生物學效應；或者第一和第二化合物的二者之一或二者可以通過多種作用機制發揮其生物學效應。第三化合物，或者甚至更多，可以同樣地用於本發明的方法，其中其中所述第三(和第四等)化合物與第二製劑具有相同的特徵。在一個實施方案中，對本發明的藥物組合物進行配製以對受試者口服給藥。第一製劑和所述第二製劑可以進行同時給藥。第一製劑和第二製劑可以調節在阿爾茨海默病的發病機制中不同的生物學過程。第一製劑和第二製劑可以作用於不同的靶目標。例如，第一製劑可以治療性用於阿爾茨海默病的治療，而第二製劑可以治療性用於CAA的治療。第一製劑和第二製劑可以對阿爾茨海默病發病機制中涉及的肽、蛋白質或酶具有不同的結合親和性或特異性。第一製劑和第二製劑，當同時存在於一個受試者中時，協同作用以減弱、抑制或改善阿爾茨海默病的症況或發病。術語「受試者」包括在其中可以發生澱粉樣變性，或者對於澱粉樣蛋白疾病，例如阿爾茨海默病易感的活體生物。受試者的例子包括人、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉基因物種。對於待處理受試者給藥本發明的組合物可以利用已知的方法，以對於如本文所進一步描述的在受試者中調節澱粉樣蛋白聚集或澱粉樣蛋白誘導的神經毒性有效的劑量和持續時期來進行。對於實現治療效果所必需的有效量的治療性化合物可以根據諸如在受試者中臨床位點上已經沉積的澱粉樣蛋白的量、受試者的年齡、性別和體重，以及治療性化合物在受試者中調節澱粉樣蛋白聚集的能力的因素而變化。可以對給藥方案進行調整以提供最佳的治療效應。例如，可以每天給藥分割的劑量或者可以如由治療情況的緊急性所指示的按比例地減少劑量。在本發明的一個示例性方面，受試者是人。例如，受試者可以是一個40歲以上的人，或50歲以上的人，或60歲以上的人，或者甚至是70歲以上的人。受試者可以是一位女性人類，包括絕經後女性人類，她可以在進行激素(雌激素)替代治療。受試者還可以是男性人類。受試者可以是處於患阿爾茨海默病的危險之中，例如，40歲以上或對阿爾茨海默病具有易感性的人。在科學文獻中鑑定或提出的阿爾茨海默病易感因素包括，使受試者對阿爾茨海默病易感的基因型；使受試者對阿爾茨海默病易感的環境因素；使受試者對阿爾茨海默病易感的被病毒性或細菌性製劑感染的既往史；使受試者對阿爾茨海默病易感的血管因子等。受試者還可能對心血管疾病(例如，冠狀動脈的動脈粥樣硬化、心絞痛和心肌梗死)或腦血管疾疾病(例如，顱內或顱外動脈的動脈粥樣硬化、中風、暈厥和短暫性腦缺血發作)，如高膽固醇血症、高血壓、糖尿病、抽菸、冠狀動脈疾病家族史或既往史、腦血管疾病和心血管疾病具有一種或多種危險因素。高膽固醇血症一般定義為血清總膽固醇濃度大於大約5.2mmol/L(大約200mg/dL)。幾種基因型據信使受試者易感阿爾茨海默病。這些包括基因型如與家族性阿爾茨海默病相關聯的早老因子-1、早老因子-2和澱粉樣前體蛋白(APP)錯義突變，和α-2-巨球蛋白和LRP-I基因型，它們被認為提高了獲得性散發性(晚發)阿爾茨海默病的危險性。E.vanUden等，J.Neurosci.22(21)，9298-304(2002)；J.J.Goto，etal.，J.Mol.Neurosci.19(1-2)，37-41(2002)。阿爾茨海默病發展的另一種遺傳危險因素是ApoE的變異體，該基因編碼載脂蛋白E(特別是apoE4基因型)，所述載脂蛋白E是低密度脂蛋白顆粒一個組分。WJStrittmatter，等，Annu.Rev.Neurosci.19，53-77(1996)。各種ApoE等位基因改變形成阿爾茨海默病的可能性的分子機制是未知的，但是ApoE在膽固醇代謝中的作用與將膽固醇代謝與阿爾茨海默病相聯繫的正在增長的證據相一致。例如，長期使用降膽固醇藥物如斯斯特汀(statins)最近已經與阿爾茨海默病的低發病率相關聯，並且降膽固醇藥物已經顯示減弱了APP轉基因小鼠中的病理。這些以及其它的研究提示膽固醇可能影響APP加工。已經提出環境因子使受試者對阿爾茨海默病易感，包括接觸鋁，儘管流行病學證據尚不明確。此外，以往被某些病毒性或細菌性因子感染可能使受試者對阿爾茨海默病易感，包括單純皰疹病毒和肺炎衣原體。最後，其它對阿爾茨海默病的易感因素可以包括心血管或腦血管疾病的危險因子，包括抽菸、高血壓和糖尿病。「處於患阿爾茨海默病的危險之中」還包括任何以上未列出的或已經鑑定的其它易感因素，並且包括由頭損傷、藥物、飲食或生活方式引發的對阿爾茨海默病增強的危險。本發明的方法可以用於下列的一種或多種預防、治療阿爾茨海默病，或改善阿爾茨海默病的症狀，調控澱粉樣蛋白β(Aβ)肽的生產或水平或者調控ApoE同功型4在受試者血流或腦中的量。在一個選擇性實施方案中，人在編碼β澱粉樣前體蛋白、早老因子-1或早老因子-2的基因中攜帶一個或多個突變。在另一個選擇性實施方案中，人攜帶載脂蛋白ε4基因。在另一個選擇性實施方案中，人具有阿爾茨海默病或痴呆病的家族史。在另一個選擇性實施方案中，人患有三倍體症21(唐氏綜合症)。在另一個選擇性實施方案中，受試者具有正常的或低的血清總血膽固醇水平。在另一個實施方案中，血清總血膽固醇水平小於大約200mg/dL，或小於大約180，並且它可以從大約150到大約200mg/dL變動。在另一個實施方案中，總LDL膽固醇水平小於大約100mg/dL，或小於大約90mg/dL並且可以從大約30到大約100mg/dL變動。測量血清總血膽固醇和總LDL膽固醇的方法是本領域技術人員所公知的並且例如包括那些在WO99/38498P.11所公開的那些，在此將其併入作為參考。確定血清中其它甾醇水平的方法公開於H.Gylling等，″SerumSterolsDuringStanolEsterFeedinginaMildlyHypercholesterolemicPopulation″，J.LipidRes.40593-600(1999).在另一個選擇性的實施方案中，受試者具有升高的血清總血膽固醇水平。在另一個實施方案中，血清總膽固醇水平至少為大約200mg/dL，或至少大約220mg/dL並且可以從大約200到大約1000mg/dL變動。在另一個選擇性的實施方案中，受試者具有升高的總LDL膽固醇水平。在另一個實施方案中，總LDL膽固醇水平大於大約100mg/dL，或甚至大於大約110mg/dL並且可以從大約100到大約1000mg/dL變動。在另一個選擇性的實施方案中，人至少大約40歲。在在另一個選擇性的實施方案中，人至少大約60歲。在另一個實施方案中，人至少大約70歲。在一個實施方案中，人介於大約60和100歲之間。在另一個實施方案中，通過診斷性腦成像技術，例如，其測量腦活性、斑點沉積或腦萎縮，顯示受試者處於危險中。在另一個實施方案中，受試者不顯示阿爾茨海默病的症狀。在另一個實施方案中，受試者是至少40歲的人並且不顯示阿爾茨海默病的症狀。在另一個實施方案中，受試者是至少40歲的人並且顯示一種或多種阿爾茨海默病的症狀。通過利用本發明的方法，可以將受試者腦或血液中澱粉樣蛋白β肽的水平從治療前的水平減少大約10-大約100％，或者甚至是大約50-大約100％在一個選擇性的實施方案中，受試者可以在根據本發明的治療之前在血液和CSF中具有大於大約10pg/mL，或大於大約20pg/mL，或大於大約35pg/mL，或甚至大於大約40pg/mL的升高水平的澱粉樣蛋白Aβ40和Aβ42肽。在另一個實施方案中，所述升高水平的澱粉樣蛋白Aβ42肽可以從大約30pg/mL到大約200pg/mL，或者甚至到500pg/mL變動。本領域技術人員會理解在阿爾茨海默病進程中，在CSF中澱粉樣蛋白β肽的可測量水平可以由發病前存在的高水平稍微降低。這種效應歸因於增強的沉積，即，Aβ肽局囿於腦中而非由腦向CSF中的正常清除。在一個選擇性的實施方案中，受試者可以在根據本發明的治療之前在血液和CSF中具有大於大約5pgAβ40/mL，或大於大約50pgAβ40/mL，或大於大約400pg/mL的升高水平的澱粉樣蛋白Aβ40肽。在另一個實施方案中，所述升高水平的澱粉樣蛋白Aβ40肽可以從大約200pg/mL到大約800pg/mL，或者甚至到1000pg/mL變動。在另一個實施方案中，受試者可以在根據本發明的治療之前在CSF中具有大於大約5pg/mL，或大於大約10pg/mL，或大於大約200pg/mL，或大於大約500pg/mL的升高水平的澱粉樣蛋白Aβ42肽。在另一個實施方案中，澱粉樣蛋白β肽的水平可以從大約10pg/mL到大約1,000pg/mL，或者甚至從大約100pg/mL到大約1,000pg/mL變動。在另一個實施方案中，受試者可以在根據本方法的治療之間於CSF中具有大於大約10pg/mL，或大於大約50pg/mL，或甚至大於大約100pg/mL的升高水平的澱粉樣蛋白Aβ40肽。在另一個實施方案中，澱粉樣蛋白β肽的水平可以從大約10pg/mL到大約1,000pg/mL變動。澱粉樣蛋白β肽在受試者腦或血液中的量可以通過酶聯免疫吸附測定(″ELISA″)或定量免疫印跡測試方法或通過本領域技術人員所公知的定量SELDI-TOF，如由Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry40，5049-55(2001)所公開的，進行評估。還參見，A.K.Vehmas等，DNACellBiol.20(11)，713-21(2001)，P.Lewczuk等，RapidCommun.MassSpectrom.17(12)，1291-96(2003)；B.M.Austen等，J.PeptideSci.6，459-69(2000)；和H.Davies等，BioTechniques27，1258-62(1999)。這些測試在腦或血液樣品上進行，所述樣品以本領域技術人員公知的方式進行製備。測量澱粉樣蛋白β肽水平的有用方法的另一種例子是通過Europium免疫測定(EIA)。見，例如，WO99/38498，11頁。在另一個實施方案中，可以將受試者血流或腦中的總ApoE量由治療前的水平減少大約5-75％，或者，在另一個實施方案中，減少大約5-50％。可以以本領域技術人員公知的方式測量總ApoE的量，例如利用ELISA測試試劑盒如可由OrganonTeknica獲得的Apo-TekApoE測試試劑盒。可以將本發明的方法作為對於患有阿爾茨海默病或痴呆症的受試者的療法進行應用，或者可以將本發明的方法作為對於易感受試者抗阿爾茨海默病或痴呆症的預防法進行應用，如在例如具有APP基因、ApoE基因或早老因子基因的基因組突變的受試者中。受試者可以患有(或可以是傾向於發展或可以是懷疑患有)血管性痴呆，或老年性痴呆，或輕度認識性損傷。除了阿爾茨海默病，受試者還可以患有另一種澱粉樣蛋白β相關疾病如腦澱粉樣蛋白血管病，或者受試者可以有澱粉樣蛋白沉積物，特別是在受試者腦中的澱粉樣蛋白β澱粉樣沉積。痴呆症的定義痴呆症的基本特徵是多種認知性缺陷，包括記憶損傷和下列的至少一種失語症、失用症、失認症或執行性機能(抽象地思考和計劃、起始、定序、監控和停止複雜形為的能力)紊亂。認知性障礙的發病順序和相對嚴重性以及相關聯的症狀隨著如下所討論的痴呆症的具體類型而有所不同。記憶損傷通常是一種明顯的早期症狀。患有痴呆症的個體難以學習新材料並且可能會丟失貴重物品，如錢包和鑰匙，或者忘記爐子上正在烹飪的食物。在更加嚴重的痴呆症中，個體還會忘記以前學習過的材料，包括喜愛的人的名字。患有痴呆症的個體可能會在空間性任務上有困難，如在房屋周圍或近鄰處行駛(其中記憶的困難不太可能起作用)。貧乏的判斷力和貧乏的洞察力也是常見的。個體可能會顯示少許或不顯示知曉記憶喪失或其它認知性異常。他們可能會對其能力作出不切實際的評價並且制定與他們的缺陷和預後不適合的計劃(例如，計劃去開始一個新的生意)。他們可能會低估活動中涉及的(例如，開車)的危險。為了診斷痴呆症，認知性缺陷必須充分嚴重到引發職業性或社會性機能損害並且必須呈現出由以往機能水平的下降。損傷的性質和程度是不同的並且經常依賴於個體的特定社會環境。例如，輕度認知性損傷可以顯著地損害一個個體進行複雜工作的能力，但是複雜程度低一些的卻不會。認知性或退行性腦疾病臨床上特徵為記憶、認知、推理、判斷和情感穩定的進行性喪失，它逐漸導致重度智力退化並且最終導致死亡。通常據信該病在其於輕度認知性變化中顯現之前的數年開始，所述輕度認知性變化是阿爾茨海默病的早期徵候。「阿爾茨海默型痴呆症」逐漸地開始，並且通常在其它具體原因被排除之後得到診斷。阿爾茨海默型痴呆症的診斷標準包括多種認知性缺陷的形成，所述認知性缺陷由記憶損傷(順行性或逆行性，即，受損的學習新信息或回憶以往學過的信息的能力)；和一種或多種下列認知障礙所顯現失語症(語言障礙)、失用症(受損的進行運動活動的能力，雖然運動功能完整)、失認症(無法認識或識別物體雖然感覺功能)、執行性機能(即，計劃、組織、定序和抽象)障礙；其中這些認知性缺陷每一種都引發社會性或職業性機能的顯著損害並且代表以往機能水平的顯著下降。該過程特徵為逐漸性的發病和持續的認知衰退，並且所述認知缺陷並不歸因於另一種引發記憶和認知進行性缺陷的病症(例如，腦血管疾病、腦腫瘤、甲狀腺功能低下、維生素B或葉酸缺乏症、煙酸缺乏症、高鈣血症、神經梅毒、HIV感染或化學接觸)。所述認知障礙可能伴隨著行為障礙，如精神錯亂、攻擊行為或激動，或者心理障礙，如憂鬱症或精神病。見″DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，″第4版，TextRevision，byAmericanPsychiatricAssociation(2000)。例如，國立神經學和語言病症和中風-阿爾茨海默病研究所與阿爾茨海默病及相關病症協會(NINCDS-ADRDA)標準可以用於診斷阿爾茨海默病(McKhann等，1984，Neurology34939-944)。患者的認知機能可以通過阿爾茨海默病評價尺度-認知性亞尺度進行評價(ADAS-cog；Rosen等，1984，Am.J.Psychiatry1411356-1364)。阿爾茨海默病是皮層退行性疾病的原型。呈現症狀的主要組成通常是主訴記憶困難、語言損害、運用障礙，在這一點上診斷主要是基於對痴呆症其它可能病因的排除。沒有體檢或實驗室評價的特徵對於阿爾茨海默型痴呆症是確診性的。通過利用諸如EEG，MRI和SPECT的技術，一些研究已經清楚地將患阿爾茨海默型痴呆症患者與其它病因痴呆症患者並且與正常對照區分，但是這些研究難以一致性地重複，並且目前，腦成像研究被最好地用於排除其它可以確認的原因。已經發展了多種阿爾茨海默病的診斷性測試。臨床性標準已經在屍檢研究中得到預期性確證並且已經被發現是高度特異性的，儘管只是中等靈敏性的。標準的執行需要廣泛的評估，包括基於報告者的歷史、神經學檢查、神經心理學測試和實驗室與神經成像數據。阿爾茨海默病的病理學特徵為大腦皮層的泛發性萎縮和神經元纖維纏結、神經炎(澱粉樣蛋白)斑和顆粒空泡變性。儘管斑和纏結可以在無阿爾茨海默病的老年人腦中檢測到，但它們在痴呆症患者中更多。來自無阿爾茨海默病個體的帶斑腦是否是「正常的變異」或是初發疾病的早期病理症候尚有爭論。確診最終需要生活中的特徵性痴呆以及死後的特徵性病理學。阿爾茨海默病的天然原因是臨床症候的惡化和發展。如通過諸如MRI的體內成像技術所測量的腦退行性病變尚未被發現與臨床疾病狀態緊密關聯。最終的普遍臨床畫面是臥床不起的病人，完全依賴他人進行基本功能，甚至是在床上翻身。經常僅僅通過鼻飼和胃腸管來提供營養。阿爾茨海默病的病理學研究已經鑑定出至少四種與家族性病例相關聯的染色體位點；中樞神經化學系統，特別與乙醯膽鹼介導的神經傳遞相關的是基底前腦結構的退行性病變；與斑和纏結的形成相關聯的因素；和可能有助於形成散發性病例的外源性(例如，感染的和毒性的)處理。儘管阿爾茨海默病本身是正常的腦產物，過量的寡聚或原纖維形式的Aβ仍然可能是神經毒性的。對於阿爾茨海默病來說，高齡和該病的家族史是最重要的危險因素。唐氏綜合症或血液惡性瘤，如白血病、骨髓淋巴瘤或Hodgkin氏病的家族史也與阿爾茨海默病的升高的危險相關聯。對於阿爾茨海默病來說，近年來試驗性鑑定的其它危險因素還包括女性性別、頭部外傷的既往史以及較低的教育。血管性痴呆症與腦血管病的危險因素高度關聯。這些因素包括高血壓(特別是具有大於160mmHg的心臟收縮壓)、心臟病、暫時性局部缺血發作、糖尿病、頸動脈雜音和鐮狀細胞病。肥胖症、久坐的生活方式、抽菸、喝酒，以及升高的血清膽固醇和脂類水平也可以是腦血管病的危險因素。一般的體檢是檢查阿爾茨海默病的常規組成部分。它可以展現引發腦功能障礙的系統疾病的跡象，如擴大的肝和肝性腦病，或者它可以顯示與特定CNS過程相關的系統疾病。在血管中比變性疾病中更常見焦點性的神經學發現，如不對稱反射亢進或虛弱。儘管提示額葉的病理，但額區釋放症候和原始反射仍存在於許多病症中並且經常表明更大程度的進展。阿爾茨海默病診斷的第一步是排除精神錯亂，它可以通過其主要特徵意識障礙而區別於痴呆症。在確診阿爾茨海默病之前，應當確定意識或覺醒水平是穩定的。它還應當區別於灶性的或特異性的認知損傷，如在失語症或失憶症患者中所見的那些。情感障礙可以表現出認知性症狀，特別是在抑鬱症或假性痴呆的痴呆症中。情感障礙病史或現在的植物性神經機能障礙顯示重性抑鬱病症的可能性。痴呆綜合症的過程和預後隨著其原因而不同。阿爾茨海默病並不一定等同於進行性惡化，儘管許多作為痴呆症基礎的病理生物學過程是退變性的。進展的速度可以在家族內或個體與個體之間不同。發病年齡是阿爾茨海默病的一個重要特徵，這是美國痴呆症的最普遍原因。發病通常發生於60歲以後並且對於每個相繼的10年流行性呈指數增長，儘管在30歲的患者中就已經報導過案例。家族形式的阿爾茨海默型痴呆症似乎具有較早的發病年齡。阿爾茨海默病的第二大起因腦血管病總體上與更早的發病年齡相關聯。作為一類，痴呆症可以在某種程度上通過其病程來區分，特別是在疾病進程的早期。退行性痴呆症在發病時是隱伏的，並逐漸發展。儘管在阿爾茨海默型痴呆症的平穩進展進程中有臨床規律，但一些個體可以在進程恢復並且繼續直到死亡之前可以在整個機能損傷中達到平臺期持續幾年。血管性痴呆症可以遵循一種樓梯式的模式，其中新的缺陷突然出現並且與新的血管事件相關聯，但是血管性痴呆症通常還具有隱伏的發病以及緩慢但平穩的進展過程。治療痴呆症的第一步是診斷的確證。預防性的藥物製劑包括抗高血壓、抗凝血或抗血小板藥劑。已經顯示控制血壓可提高血管性痴呆症患者的認知機能，但應當注意抗高血壓藥β阻抑劑與認知損傷的放大相關聯。血管緊張素轉換酶(″ACE″)抑制劑和利尿劑並不與認知損傷的放大相聯繫並且據認為降低血壓而不會影響大腦血液流動(據推測大腦血液流動與認知機能有關)。在仔細選擇的患者中手術去除頸動脈斑可以預防以後的血管事件。多種神經遞質，包括乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素、GABA，和5-羥色胺，以及幾種神經肽，包括生長激素釋放抑制激素和P物質，在痴呆症中減少。為了補充不足的神經遞質，已經設計了多種神經藥物學策略。乙醯膽鹼的替代療法是最普遍的和廣泛公布的策略。補充方面的努力包括使用乙醯膽鹼前體，例如，水楊酸膽鹼(cholinesalycilate)(ArthropanTM，PurduePharma，L.P.，Stamford，Connecticut)和來自polyenylphosphatidylcholine的卵磷脂(PhoscholTM，NutrasalLLC，Oxford，Connecticut)；膽鹼能激動劑，例如，檳榔鹼(N-甲基四氫煙酸甲酯，和如本文所述的膽鹼酯酶抑制劑。其它的策略指向神經元保護和再生，而非靶向神經遞質缺陷。塞利吉林(EldeprylTM，Somerset，Tampa，Florida)，一種B型單胺氧化酶(″MAO-B″)抑制劑，可能是通過限制破壞性氧化產物的內源性產生來延緩帕金森氏病的進程，相同的效應可以治療性用於阿爾茨海默病患者的治療中。類似的抗氧化劑處理正在實驗性地用於其它痴呆症，包括亨廷頓氏病和血管性痴呆症。基於動物研究，一種阿片拮抗劑納洛酮(Narcan)被認為在血管性痴呆症中具有可能的用途，在所述研究中顯示納洛酮減少腦缺血的後遺症。見，例如，C.Stowe等，Ann.Pharmacother.27，447-48(1993)。正在研究神經生長因子作為一種促進神經再生或萌芽的手段。如本文所用的，「治療」受試者包括向受試者應用或給藥本發明的組合物，或向來自受試者的細胞或組織應用或給藥本發明的組合物，所述受試者患有澱粉樣蛋白β相關疾病或病症，具有這種疾病或病症的症狀，或處於這種疾病或病症的危險中(易感的)，目的是治療、治癒、減緩、解除、改變、補救、改善、好轉或影響所述疾病或病症、所述疾病或病症的症狀或這種疾病或病症的危險(易感性)。術語「治療」指治療或緩解損傷、病理學或病情的任何成功的標記，包括任何客觀和主觀參數，如症狀減輕，緩解或消失，或使患者更能耐受損傷、病理或病情；減慢退化或減退的速度；使退化終點較不嚴重；改善患者生理或精神狀態；或者，在一些情況下，預防痴呆症的發病。症狀的治療或緩解可以以客觀或主觀參數為基礎；包括體檢和/或精神病學評估的結果。例如，本發明的方法通過減緩認知減退的速度或程度而成功治療了患者的痴呆症。本發明還涉及一種在受試者中預防或抑制澱粉樣蛋白產生的方法。例如，這種方法包括向受試者給藥治療有效量的本發明的藥物組合物，所述藥物組合物能夠減少Aβ的濃度，從而預防或抑制澱粉樣蛋白的產生或積累。在另一個方面，本發明涉及一種方法，其中至少第一化合物用於預防、減少或抑制受試者中澱粉樣蛋白的產生。例如，這種方法包括向受試者給藥治療有效量的能夠抑制Aβ的積累的藥物組合物，從而預防、減弱或抑制Aβ澱粉樣變性。澱粉樣蛋白沉積的「抑制」包括預防或停止澱粉樣蛋白形成，例如，微纖維形成，從腦中清除可溶性Aβ，抑制或放慢例如已經具有澱粉樣蛋白沉積的患有澱粉樣變性的受試者中進一步的澱粉樣蛋白沉積，以及在患進行性澱粉樣變性的受試者中減弱或逆轉澱粉樣蛋白微纖維形成或沉積。相對於未處理的受試者，或相對於處理前的受試者來測定澱粉樣蛋白沉積的抑制，或者通過臨床上可測量的改善進行測定，例如，或在患腦澱粉樣變性的受試者的情況中，例如，阿爾茨海默病或腦澱粉樣蛋白血管病受試者，認知機能的穩定或認知機能進一步下降的預防(即，預防，延緩或停止病症進程)，或諸如CSF中Aβ或tau濃度的參數的改善。澱粉樣蛋白沉積的「調節」包括如以上所定義的抑制以及澱粉樣蛋白沉積或原纖維形成的增強。所以術語「調節」意為包括澱粉樣蛋白形成或積聚的預防或停止，抑制或放慢患進行性澱粉樣變性，例如，已經有澱粉樣蛋白集聚的受試者中進一步的澱粉樣蛋白集聚，以及減弱或逆轉患進行性澱粉樣變性受試者中的澱粉樣蛋白集聚；和增強澱粉樣蛋白沉積，例如，體內或體外提高澱粉樣蛋白沉積的速度或量。澱粉樣蛋白增強化合物可以用於澱粉樣變性的動物模型中，例如，使得較短時期內在動物中形成澱粉樣蛋白沉積或者在選定時期上增強澱粉樣蛋白沉積成為可能。澱粉樣蛋白增強化合物可以用於對於體內，例如，在動物模型中抑制澱粉樣變性的化合物的篩選測試，澱粉樣變性的細胞測試和體外測試。可以使用這種化合物，例如，提供對於化合物的更快或更敏感的測試。在某些情況下，澱粉樣蛋白增強化合物還可以為治療性目的給藥，例如，增強腦血管管腔而非管壁中澱粉樣蛋白的沉積以預防CAA。相對於未處理的受試者，或相對於處理前的受試者來測定澱粉樣蛋白集聚的調節。在一個實施方案中，將所述方法用於治療阿爾茨海默病(例如，散發性的或家族性阿爾茨海默病)。還可以預防性或治療性地使用所述方法以治療澱粉樣蛋白β沉積的其它臨床性事件，如在唐氏綜合症個體或在患有遺傳性或散發性腦澱粉樣蛋白血管病(「CAA」)的受試者中，所述其它臨床性事件導致大腦出血(或出血性中風)。此外，肌纖維中的APP和澱粉樣β蛋白的異常積累涉及散發性包涵體肌炎(″IBM″)的病理(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-19(1996)；Askanas等，CurrentOpinioninRheumatology7，486-96(1995))。因此，本發明的化合物可以預防性或治療性地用於治療澱粉樣β蛋白於非神經部位異常沉積的病症的治療，如通過向肌纖維遞送化合物治療IBM。此外，已經顯示Aβ與稱為玻璃疣的異常細胞外沉積相關聯，它在患有與年齡相關的黃斑退行性變(「ARMD」)個體中沿著視網膜色素上皮的基底表面積聚。ARMD在老年個體中是不可逆失明的一個原因。據信Aβ沉積可以是局部炎症事件的一個重要組成部分，它促進視網膜色素上皮萎縮、玻璃疣生物發生和ARMD的發病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002))。所以，本發明涉及第一製劑，例如，鏈烷磺酸化合物，結合第二製劑，在本發明或者在澱粉樣蛋白β相關疾病的治療中的應用，所述澱粉樣蛋白β相關疾病包括阿爾茨海默病、腦澱粉樣蛋白血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合症、輕度認知損傷和黃斑退行性變等。因此，本發明涉及採用如下物質的方法和包括如下物質的組合物，所述物質為取代的或未取代的烷基磺酸，所述烷基磺酸是取代的或未取代的直鏈烷基磺酸，取代的或未取代的環烷基磺酸，和取代的或未取代的支鏈烷基磺酸。另外，注意如本文所用的術語「烷基磺酸」解釋為與術語「鏈烷磺酸」是同義的。在另一個實施方案中，受試者具有輕度認知損傷(MCI)，它是一種特徵為在思考技能中的輕度但可測量的損傷的狀況，但是不一定與痴呆症的存在有關聯。MCI經常，但不一定，先於阿爾茨海默病。這是一種大多數情況下經常與輕度記憶問題相關聯的診斷，但它的特徵還可以是其它思考技能的輕度損傷，如語言或計劃技能。但是，通常患有MCI的個體將比他們的同齡或相同教育背景的人所預期的具有更顯著的記憶喪失。如本領域所公知的，隨著病情發展，醫生可以將診斷改變為輕度到中度認知損傷。在一個實施方案中，本文所公開的藥物組合物預防或抑制澱粉樣蛋白聚集成在體內沉積於多種器官中的不可溶原纖維，或者它逆轉或有助於已經具有沉積物的受試者中的沉積作用。在另一個實施方案中，所述製劑還可以預防以其可溶性寡聚形式或以其原纖維形式存在的澱粉樣蛋白結合或粘附於細胞表面並且引起細胞傷害或毒性。在另一個實施方案中，所述製劑可以阻斷沉粉樣蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞活化。在另一個實施方案中，所述製劑可以阻抑澱粉樣蛋白誘導的神經毒性。可以治療性或預防性地給藥本發明的藥物組合物以治療與澱粉樣蛋白β原纖維形成、聚集或沉積相關聯的疾病。本發明的藥物組合物可以利用下列任何機制起作用來改善澱粉樣蛋白β相關疾病的病程(此列舉是闡釋性的而非限制性的)延緩澱粉樣蛋白β原纖維形成或沉積的速度；減小澱粉樣蛋白β沉積的程度；抑制、減弱或預防澱粉樣蛋白β原纖維形成；抑制由澱粉樣蛋白β誘導的神經變性或細胞毒性；抑制澱粉樣蛋白β誘導的炎症；或增強由腦中清除澱粉樣蛋白β；或增強澱粉樣蛋白β的分解代謝或降解；或降低CSF中澱粉樣蛋白β的水平；或調節澱粉樣蛋白β在血漿中的水平。另一種減少Aβ的方式是這些化合物作用於分泌酶從而Aβ水平得到減少(如蛋白多糖中所見)。本發明的藥物組合物可以有效控制澱粉樣蛋白β在進入腦之後的(在穿透血腦屏障之後)或來自外周的沉積。當從外周發揮作用時，藥物組合物製劑可以改變腦與血漿之間Aβ的平衡從而有助於Aβ由腦中排出。Aβ由腦中排出的增多將導致Aβ腦濃度的降低並且因而有助於減少Aβ沉積。或者，穿透腦的製劑可以通過直接作用於腦Aβ而控制沉積，例如，通過將它保持於非原纖維形式或幫助它從腦中清除或提高其在腦中或外周器官中的降解速率。這些製劑還可以預防腦中的Aβ與細胞表面相互作用並且因而預防神經毒性或炎症。可以治療性或預防性地給藥本發明的組合物以治療與澱粉樣蛋白β原纖維形成、聚集或沉積相關聯的疾病。本發明的組合物可以通過多種機制起作用來改善澱粉樣蛋白β相關疾病的病程。在一個實施方案中，本文所公開的藥物組合物預防或抑制澱粉樣蛋白聚集成在體內沉積於多種器官中的不可溶原纖維，或者它有助於斑的去除或延緩已經具有沉積物的受試者中的沉積作用。在另一個實施方案中，所述藥物組合物還可以預防以其可溶性寡聚形式或以其原纖維形式存在的澱粉樣蛋白結合或粘附於細胞表面並且引起細胞傷害或毒性。在另一個實施方案中，所述藥物組合物可以阻抑澱粉樣蛋白毒性。在其它實施方案中，所述製劑可以作用來延緩澱粉樣蛋白β形成或沉積的速度。在另一個實施方案中，所述製劑可以減小澱粉樣蛋白β沉積的程度。其它的例子包括抑制、減弱或預防澱粉樣蛋白β原纖維形成；抑制由澱粉樣蛋白β誘導的神經退變或細胞毒性；抑制澱粉樣蛋白β誘導的炎症；或增強由腦中清除澱粉樣蛋白β；或增強其在腦中或在外周器官中的降解速率。本發明的至少一種治療性製劑可以有效控制澱粉樣蛋白β在進入腦之後的(在穿透血腦屏障之後)或來自外周的沉積。當從外周發揮作用時，製劑可以改變腦與血漿之間Aβ的平衡從而有助於Aβ由腦中排出。Aβ由腦中排出的增多將導致Aβ腦濃度的降低並且因而有助於減少Aβ沉積。或者，穿透腦的製劑可以通過直接作用於腦Aβ而控制沉積，例如，通過將它保持於非原纖維形式或幫助它從腦中清除，或通過幫助分解代謝或作用於分泌酶從而減少Aβ的產生。在一方面，本發明涉及包含兩種製劑的藥物組合物，當對需要其的受試者給藥時每種製劑都發揮治療性作用，並且對於治療或預防神經性疾病有用。本發明藥物組合物的第一製劑選自對於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病有用的取代的和未取代的鏈烷磺酸和鏈烷硫酸。第二製劑是治療性的，即，它的功能超過非活性成分，如藥學載體、防腐劑、稀釋劑或緩衝液。所述第二製劑可以對於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病或另一種神經疾病有用。所述第一和第二製劑可以通過相似的或不相關的作用機制發揮它們的生物學效應；或者第一和第二製劑的二者之一或二者可以通過多種作用機制發揮它們的生物學效應。藥物組合物還可以包含第三製劑，或者甚至更多，其中所述第三(和第四等)製劑與第二製劑具有相同的特徵。本發明還涉及包含兩種製劑的經過包裝的藥物產品，當對需要其的受試者給藥時每種製劑都發揮治療性作用，並且對於治療或預防神經性疾病有用。本發明藥物組合物的第一製劑選自對於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病有用的取代的和未取代的鏈烷磺酸和鏈烷硫酸。第二製劑是治療性的，即，它的功能超過非活性成分，如藥學載體、防腐劑、稀釋劑或緩衝液。所述第二製劑可以對於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病或另一種神經疾病有用。這些製劑可以通過相似的或不相關的作用機制發揮它們的生物學效應；或者這些製劑的二者之一或二者可以通過多種作用機制發揮它們的生物學效應。藥物組合物還可以包含第三製劑，或者甚至更多，其中所述第三(和第四等)製劑與第二製劑具有相同的特徵。在某些情況下，個別製劑可以包裝於分離的容器中進行銷售或遞送給消費者。本發明的製劑可以與合適的溶劑一起以溶液的形式或以無溶劑的形式(例如凍幹)提供。其它的組分可以包括酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。其它的試劑盒組成部分作為純的組合物，或作為合併了一種或多種其它試劑盒組分的水溶液或有機溶液給出。任何或全部的試劑盒組分任選地進一步包含緩衝液。本發明還包括經過包裝的藥物產品，包含結合了(例如，混合以)第二製劑的第一製劑。本發明還包括一種藥物產品，包含和說明書一起包裝的第一製劑，所述說明書是關於在第二製劑存在時利用第一製劑或在本發明的方法中利用第一製劑的。本發明還包括一種藥物產品，它包含和說明書一起包裝的第二製劑或其它製劑，所述說明書是關於在第一製劑存在時利用所述第二製劑或其它製劑或在本發明的方法中利用所述第二製劑或其它製劑的。或者，所述經過包裝的藥物產品可以包含至少一種製劑並且該產品在與第二製劑一起使用時可得到促進。澱粉樣蛋白沉積的「抑制」包括預防或停止澱粉樣蛋白形成，例如，原纖維形成，在例如已經具有澱粉樣蛋白沉積物的患有澱粉樣變性的受試者中抑制或放慢進一步的澱粉樣蛋白沉積，以及減弱或逆轉患有進行性澱粉樣變性的受試者中澱粉樣蛋白原纖維產生或沉積。相對於未治療的受試者，或者相對於治療前的受試者來測定澱粉樣蛋白沉積作用的抑制，或者例如，對於患有腦澱粉樣變性的受試者來說，例如，阿爾茨海默病或腦澱粉樣蛋白血管病受試者，穩定認知功能或預防認知功能的進一步降低(即，預防、延緩或停止疾病進程)。術語「調節」意在包括預防或停止澱粉樣蛋白形成或累積，抑制或延緩患有進行性澱粉樣變性，例如已經具有澱粉樣蛋白聚集的受試者進一步的澱粉樣蛋白聚集，以及減弱或逆轉患有進行性澱粉樣變性的受試者的澱粉樣蛋白聚集；和增強澱粉樣蛋白沉積，例如，提高體內或體外澱粉樣蛋白沉積的速度或量。澱粉樣蛋白增強化合物可以用於澱粉樣變性的動物模型中，例如，使得在較短時期內於動物中形成澱粉樣蛋白沉積或者在選定的時期中增多澱粉樣蛋白沉積物成為可能。澱粉樣蛋白增強化合物可以用於對於體內，例如，在動物模型中抑制澱粉樣變性的化合物的篩選測試，澱粉樣變性的細胞測試和體外測試。可以使用這種化合物，例如，提供對於化合物的更快或更敏感的測試。在某些情況下，澱粉樣蛋白增強化合物還可以為治療性目的給藥，例如，增強腦血管管腔而非管壁中澱粉樣蛋白的沉積以預防CAA。相對於未處理的受試者，或相對於處理前的受試者來測定澱粉樣蛋白集聚的調節。如本文所用的，受試者的「治療」包括對受試者應用或給藥治療劑，或者對來自受試者的細胞或組織應用或給藥治療劑，所述受試者患有一種疾病或病症，具有一種疾病或病症的症狀，或處於一種疾病或病症的危險中(或易感)，目的是治癒、治療、緩和、減輕、改變、救治、改善、增進或影響所述疾病或病症，所述疾病或病症的症狀，或所述疾病或病症的危險(或易感性)。本發明還涉及一種藥物組合物，以治療選自下列的病症人類中的智力低下、發育障礙、分裂性行為障礙、器質性精神障礙(包括痴呆和精神活性物質誘導的器質性精神障礙)、精神活性藥物濫用病症、情感障礙、焦慮障礙、軀體形式病症、分離性障礙、注意力缺陷障礙、精神分裂症和人格障礙，它包含一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑。所述第二製劑還可以是一種神經遞質釋放增強劑，即，它們具有在人中增強或刺激神經遞質如乙醯膽鹼、多巴胺和5-羥色胺的釋放的能力。所以它們能夠作為治療多種人類疾病的治療劑而起作用，其治療或預防可以通過增強或刺激乙醯膽鹼、多巴胺或5-羥色胺的釋放而起作用或得到促進。這些病況包括阿爾茨海默病、與年齡相關的記憶損傷和輕度認知損傷以及帕金森病。它們還包括智力低下，發育障礙，分裂性行為障礙、器質性精神障礙(包括痴呆和精神活性物質誘導的器質性精神障礙)、精神活性藥物濫用病症、情感障礙、焦慮障礙、軀體形式病症、分離性障礙、注意力缺陷障礙、精神分裂症和人格障礙。因為，例如，治療性預防性藥物治療可以在患者的生命期較早地開始，本發明還非常適於治療阿爾茨海默病的家族性或遺傳性形式。目前，如本文其它地方所解釋的，所有商業上現有的治療性方案都僅僅治療阿爾茨海默病的症狀。但是，本發明提供治療疾病自身根本病因的方法和組合物，所以可以以預防性的方式進行應用。引發阿爾茨海默病的生物學過程可以在臨床上可觀察的症狀出現之前一定的時間於人體內發生。一般，根據目前的醫學科學，人生命中的這樣一段時期是不可檢測的並且用現有的醫藥進行治療是無用的。對於經鑑定易形成阿爾茨海默病的人來說本發明的組合物可以延遲症狀的出現。另外，本發明涉及任何本文所述的新的化學製劑。即，本發明涉及新的製劑，以及如本文所述的應用它們的新方法，包括那些可以在本文所公開的結構式的範圍之內的化合物，並且它未在所引用的專利和專利申請中公開。阿爾茨海默病治療的治療性藥靶實例在本發明的藥物組合物中，一種鏈烷磺酸化合物可以結合以一種第二製劑，所述第二製劑在阿爾茨海默病的治療中也是有用的。通常，所述第二製劑可以是任何治療性藥物，「治療性藥物」是一種為了合法或醫學上批准的治療性或診斷性目的進行給藥的藥物或藥品。治療性藥物可以通過櫃檯或處方而獲得。治療性藥物的例子包括腎上腺素能藥、抗腎上腺素能藥、抗雄激素、抗心絞痛藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥、抗抑鬱病藥、抗癲癇藥、抗高脂藥、抗高脂蛋白藥、抗高血壓藥、消炎劑、antiobessional、抗似帕金森病藥、抗精神病藥、腎上腺皮質類固醇、腎上腺皮質抑制劑、醛固酮拮抗劑、胺基酸、同化的類固醇類、興奮劑、雄激素、血糖調控劑、心臟保護劑、心血管藥劑、膽鹼能激動劑和拮抗劑、膽鹼酯酶滅活劑或抑制劑、認知佐劑和增強劑、多巴胺能藥劑、酶抑制劑、雌激素和相關類固醇激素、氧自由基清除劑、GABA激動劑、穀氨酸鹽拮抗劑、激素、抗低血膽固醇製劑、降脂藥、降壓藥、免疫劑、免疫刺激劑、單胺氧化酶抑制劑、神經保護劑、NMDA拮抗劑、AMPA拮抗劑、競爭性和非競爭性NMDA拮抗劑、阿片樣物質拮抗劑、鉀通道開放劑、非激素甾醇衍生物、中風後和頭部創傷後的治療、前列腺素、精神藥物、鬆弛劑、鎮靜劑、鎮靜劑-hypnotics、選擇性腺嘌呤拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、5-羥色胺抑制劑、選擇性5-羥色胺攝取抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑、鈉和鈣通道阻抑劑、類固醇、刺激劑、甲狀腺激素和抑制劑等。在一方面，本發明涉及一種藥物組合物，它包含一種鏈烷磺酸和一種第二製劑，所述第二製劑在阿爾茨海默病的治療或預防中是有用的。所述第二製劑可以是治療性的，即，調節阿爾茨海默病的致病因子，或者它可以是預防性的，即，例如，通過增強記憶或提高認知機能減輕該病的症狀。所述第二製劑可以是一種在阿爾茨海默病本身的治療中有用的藥物，或者它可以用於治療與阿爾茨海默病相關聯的病症，例如，一種繼發性病症，或者它可以是一種通常對於阿爾茨海默病受試者開出藥方的藥物。根據目前對阿爾茨海默病自然史的理解，已經鑑定了幾種不同的藥物靶目標。本發明的藥物組合物可以包含一種第二製劑，它對引發阿爾茨海默病臨床表現的任何一個生物學過程是特異性的。不應認為本發明受阿爾茨海默病的病因的任何特定理論的束縛，因而根據本發明的藥物組合物的第二製劑可以是任何製劑，該製劑本身或結合以一種鏈烷磺酸據經驗觀察在阿爾茨海默病的治療或預防中是有效的。然而，據信引發阿爾茨海默病本身或其症狀的生物學過程的總結是有用的，因為這些生物學過程的任何一個都可以被本發明藥物化合物中的第二製劑所調節。術語「結合以」一種第二製劑或處理包括共給藥鏈烷磺酸，首先給藥鏈烷磺酸接著給藥第二製劑，或者首先用第二製劑處理和給藥，隨後用鏈烷磺酸處理和給藥。與阿爾茨海默病相關聯的病症可以是阿爾茨海默病特有的症狀，例如，甲狀腺功能低下、腦血管或心血管疾病、記憶喪失、焦慮或行為功能障礙(例如，淡漠、攻擊行為或失禁)；心理病症或神經病症。所述神經病症可以是亨廷頓氏病、肌萎縮側索硬化、獲得性免疫缺陷、帕金森氏病、失語症、失用症、失認症、皮克病、伴隨著Lewy小體的痴呆症、變化的肌肉張力、癲癇發作、感覺缺失、視野缺損、動作失調、步態障礙、短暫性局部缺血發作或中風、短暫性警醒、注意力缺陷、經常跌倒、暈厥、神經安定藥敏感、正常壓腦積水、硬膜下血腫、腦腫瘤、外傷後腦損傷或催眠後損害。所述心理病症是憂鬱症、妄想症、幻想症、幻覺、性別紊亂、體重減輕、精神病、睡眠障礙如失眠、行為脫抑制、理解力弱、自殺觀念、抑鬱的情緒或易怒、快感缺乏、迴避社交或過度內疚。所述第二製劑，即治療性藥物可以是一種精神藥物、抗抑鬱劑(選擇性5羥色胺再吸收抑制劑，非典型性抗抑鬱藥)、抗精神病藥、食慾刺激劑，或另一種用於治療與阿爾茨海默病相關聯病症的藥物，或一種營養添加物，所述營養添加物是乙醯膽鹼的前體(卵磷脂或膽鹼)、Ginkgobiloba、乙醯基-L-肉毒鹼、艾地苯醌、丙戊荼鹼或黃嘌呤衍生物。抗抑鬱劑包括選擇性5羥色胺再吸收抑制劑如西酞普蘭(Celexa)；escitalopram(Lexapro)；氟西汀(ProzacTM)；氟伏沙明(LuvoxTM)；帕羅西汀(PaxilTM)；舍曲林(ZoloftTM)；混合的去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑如安非拉酮(WellbutrinTM)；具有混合5-羥色胺效應的藥物如奈法唑酮(SerzoneTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；混合5-羥色胺/去甲腎上腺素再吸收抑制劑頑發剋星(EffexorTM)；單胺氧化酶抑制劑包括苯乙肼(NardilTM)和苯環丙胺(ParnateTM)；和四環類抗抑鬱劑如馬普替林、米爾塔扎平(RemeronTM)、阿米替林(ElavilTM)、阿莫沙平、氯米帕明(AnafranilTM)、地昔帕明(NorpraminTM)、多塞平(SinequanTM)、米帕明(TofranilTM)、去甲替林(AventylTM，PamelorTM)、普羅替林(VivactilTM)和曲米帕明(Surmontil)。抗抑鬱藥三環的和選擇性5羥色胺再吸收抑制劑；氟西汀(ProzacTM)；舍曲林(ZoloftTM)；帕羅西汀(PaxilTM)；西酞普蘭(CelexaTM)；去甲替林；嗎氯貝胺；miratazepine；NardilTM；ParnateTM；ManerixTM；TofranilTM；ElavilTM；SinequanTM；SurmontilTM；AnafranilTM；NorpramineTM；AventylTM；EffexorTM；SerzoneTM；WelbutrinTM；DesyrelTM；和RemeronTM。抗精神病藥包括aripiprazole(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、奧氮平(ZyprexaTM)、quetiapine(SeroquelTM)、維思通(RisperdalTM)和齊拉西酮(GeodonTM)。抗精神病藥傳統的和非典型性的；奧氮平(ZyprexaTM)；quetiapine(SeroquelTM)；氟哌啶醇(HaldolTM)；維思通(RisperidalTM)；zuclopenhixol(ClopixolTM)；齊拉西酮；硫利達嗪(MellarilTM，SandozPharmaceuticalCorp.，nowNovertis，Basel，Switzerland)；氯氮平(ClozarilTM)；奧氮平；和鋰。可以是第二製劑的藥物的其它例子還包括膽鹼酯酶抑制劑石杉鹼甲；抗抑鬱藥頑發剋星、地昔帕明、奈法唑酮、曲唑酮、西酞普蘭、escitalopram、去甲替林、帕羅西汀；抗激動/情緒穩定劑，或抗驚厥癲癇劑卡馬西平、阿巴美丁、苯妥英、氯硝安定、丙戊酸；精神安定劑齊拉西酮、氟哌啶醇、維思通、奧氮平、quetiapine；抗炎/免疫調節藥物秋水仙素、氨苯碸、美洛昔康、尼美舒利、氟布洛芬、環磷醯胺、氨甲蝶呤、β-幹擾素、γ-幹擾素、etanercept、infliximab；螯合劑青黴胺；激素療法亮丙瑞林；減少高半胱氨酸的維生素metafolin；抗氧化劑硫辛酸、塞利吉林；抗血栓劑阿司匹林；其它左旋多巴、葉酸；抗焦慮催眠藥和鎮靜劑(抗焦慮藥)clonazepan、氯羥去甲安定、奧沙西泮、安非拉酮、苯並二氮類包括安定(ValiumTM，RocheProducts，Hoffmann-LaRocheInc.(Roche)，Nutley，N.J.)、甲氨二氮(LibriumTM或LibritabsTM，F.Hoffman-LaRocheLtd.，Basel，Switzerland)、氯羥去甲安定(AtivanTM，Wyeth，Madison，NewJersey)、奧沙西泮(SeraxTM，Wyeth，Madison，NewJersey)、丁螺環酮(BusparTM)、唑吡旦(AmbienTM)、溴西泮(LectopamTM)、阿普唑侖(XanaxTM)、氯硝安定(RivotrilTM)、氟西泮(DalmaneTM)、替馬西泮(RestorilTM)，、三唑侖(HalcionTM)、硝西泮(MogadonTM)；和抗帕金森藥物包括苯扎託品(CogentinTM)和丙環定(KernadrinTM)；ACE抑制劑；鎮痛藥；麻醉藥；止吐藥以及礦物質或維生素飲食添加物；抗生素；止瀉藥；抗癲癇藥；抗痛風藥；抗組胺劑；抗高血壓藥；抗炎藥和抗類風溼藥；止癢藥；抗血栓藥；β-阻滯劑；鈣通道阻滯劑；強心甙；皮質甾類；鎮咳藥；利尿劑；抗糖尿病藥；抗菌劑；抗感染藥；緩瀉劑；精神興奮劑和精神阻斷劑；減少血脂的藥物；性激素；甲狀腺激素；和泌尿系統藥物。第一製劑某些鏈烷硫氧化物的組合物，包括鏈烷磺酸和鏈烷硫酸，並且更加特定地包括，例如，3-氨基-1-丙磺酸及其某些鹽的組合物已經顯示在澱粉樣蛋白β相關疾病的治療中有用，所述疾病包括阿爾茨海默病和腦澱粉樣蛋白血管病。見WO96/28187，WO01/85093和美國專利號5,840,294。據信所述組合物的陰離子基團抑制成澱粉樣蛋白和基膜的葡糖胺聚糖(GAG)或蛋白多糖組分之間的相互作用，從而抑制澱粉樣蛋白的沉積。可以通過諸如本文或在美國專利號5,164,295中所述的體外結合測試，來評估本發明治療性化合物抑制成澱粉樣蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間相互作用的能力。簡言之，將固體支持物如聚苯乙烯微量滴定板塗布以成澱粉樣蛋白(例如，血清澱粉樣蛋白A或β澱粉樣前體蛋白(β-APP))並且封閉任何剩下的疏水表面。將經過塗布的固體支持物與各種濃度的基膜組分，例如HSPG一起，在待測化合物存在或不存在時進行溫育。充分洗滌所述固體支持物以去除未結合的物質。隨後利用一種抗基膜組分的抗體通過檢測可檢測的物質來測量基膜組分(例如，HSPG)與成澱粉樣蛋白(例如，β-APP)的結合，所述抗體偶聯到可檢測的物質上(例如，一種酶，如鹼性磷酸酶)。抑制成澱粉樣蛋白與基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間相互作用的化合物將減少所檢測物質的量(例如，將抑制所檢測的酶活性的量)。本發明的治療性化合物可以與成澱粉樣蛋白中基膜糖蛋白或蛋白多糖的結合位點相互作用並且由此抑制成澱粉樣蛋白結合到基膜組分上。基膜糖蛋白和蛋白多糖包括層粘連蛋白、膠原IV型、線連蛋白、硫酸乙醯肝素蛋白多糖(HSPG)、基底膜蛋白多糖和集聚蛋白。在一個類似的實施方案中，所述治療性化合物抑制成澱粉樣蛋白與HSPG之間的相互作用。已經描述了在成澱粉樣蛋白中一致的HSPG結合位點基序(見，例如，Cardin和Weintraub，Arteriosclerosis9，21-32(1989))。本方法還涉及通過給藥至少兩種製劑來治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病的方法，每一種所述製劑在這樣給藥時都發揮治療性效果並且在治療或預防神經性疾病中有用。本發明的第一製劑選自對於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病有用的鏈烷磺酸。第二製劑是治療性的，即，它的功能超過非活性組分，如藥學載體、防腐劑、稀釋劑或緩衝液。第二製劑可以用於治療或預防澱粉樣蛋白β相關疾病或另一種神經疾病。第二製劑還可以用於消除具體症狀，所述症狀為阿爾茨海默病的特徵(例如，記憶喪失，焦慮等)。第一和第二製劑可以通過相似的或不相關的作用機制發揮其生物學效應；或者第一和第二製劑的二者之一或二者可以通過多種作用機制發揮其生物學效應。第三製劑，或者甚至更多，可以同樣地用於本發明的方法，其中所述第三(和第四等)製劑與第二製劑具有相同的特徵。本發明涉及治療或預防受試者(例如，人)中澱粉樣蛋白β相關疾病的方法，包括向所述受試者給藥治療量的鏈烷磺酸，從而減弱或抑制澱粉樣蛋白原纖維形成或沉積、神經退變或細胞毒性。在另一個實施方案中，本發明涉及治療或預防受試者(例如，人)中澱粉樣蛋白β相關疾病的方法，包括向所述受試者給藥治療量的鏈烷磺酸，從而在患有腦澱粉樣變性，例如阿爾茨海默病或腦澱粉樣蛋白血管病的受試者中穩定認知機能或者預防、延緩或停止認知機能的進一步惡化。在另一個實施方案中，本發明涉及治療或預防受試者(例如，人)中澱粉樣蛋白β疾病的方法，包括向所述受試者給藥治療量的鏈烷磺酸，從而在患有腦澱粉樣變性，例如阿爾茨海默病的受試者中改善或穩定日常生活的活動。根據本發明的「第一製劑」可以是鏈烷磺酸或鏈烷硫酸。術語「鏈烷磺酸」包括取代的或未取代的鏈烷磺酸，以及取代的或未取代的低級鏈烷磺酸。氨基取代的化合物特別值得注意並且本發明涉及取代的或未取代的氨基取代鏈烷磺酸，和取代的或未取代的氨基取代低級鏈烷磺酸，其實例為3-氨基-1-丙磺酸。因而本發明的方法和藥物組合物涉及第一製劑，所述第一製劑為取代的或未取代的鏈烷磺酸，取代的或未取代的鏈烷硫酸(也稱為烷醇硫酸)，取代的或未取代的烷基硫代磺酸，取代的或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或醯胺，包括其可藥用的鹽。例如，本發明涉及第一製劑，它是取代的或未取代的鏈烷磺酸，或其酯或醯胺，包括其可藥用的鹽。在另一個實施方案中，本發明涉及第一製劑，它是取代的或未取代的低級鏈烷磺酸，或其酯或醯胺，包括其可藥用的鹽。類似地，本發明包括第一製劑，它是一種(取代的或未取代的氨基)取代的鏈烷磺酸，或其酯或醯胺，包括其可藥用的鹽。在另一個實施方案中，所述第一製劑是一種(取代的或未取代的氨基)取代的低級鏈烷磺酸，或其酯或醯胺，包括其可藥用的鹽。如本文所用的，「烷基」基團包括具有一個或多個碳原子的飽和烴，包括直鏈烷基基團(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、環烷基基團(或″環烷基″或″脂環族″或″碳環″基團)(例如，環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等)、支鏈烷基基團(異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基等)和烷基取代的烷基基團(例如，烷基取代的環烷基基團和環烷基取代的烷基基團)。因此，本發明涉及取代或未取代的鏈烷磺酸，它是取代或未取代的直鏈鏈烷磺酸，取代或未取代的環鏈烷磺酸，和取代或未取代的支鏈鏈烷磺酸。本發明的某些化合物的結構包括立體異構(stereogenic)碳原子。可以理解源自這種不對稱的異構體(例如，所有的對映體和非對映異構體)包括在本發明的範圍之內，除非另外指定。即，除非另外規定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立體化學。可以通過傳統分離技術和通過立體化學控制合成來獲得這些異構體的基本純化形式。此外，本發明的化合物可以與可接受的溶劑如水、THF、乙醇等一起以溶劑化和非溶劑化形式存在。通常，溶劑化形式據認為與非溶劑化形式對於本發明的目的而言是等同的。術語「溶劑化物」代表一種聚集體，它包含一種化合物的一個或多個分子，結合以一個或多個分子的藥學溶劑，如水、乙醇等。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上可以具有30個或更少的碳原子，例如對於直鏈來說C1-C30或對於支鏈來說C3-C30。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上可以具有20個或更少的碳原子，例如對於直鏈來說C1-C20或對於支鏈來說C3-C20，以及，例如18個或更少。同樣地，環烷基實例在其環形結構中具有4-10個碳原子，或在環形結構中有4-7個碳原子。術語「低級烷基」指在鏈上具有1-6個碳的烷基基團，並且指在環形結構中具有3-6個碳的環烷基基團。除非另外指定碳的數目，如在「低級烷基」中的「低級」，意為該部分具有至少一個並且少於8個碳原子。在某些實施方案中，直鏈或支鏈低級烷基基團在其主鏈上具有6個或更少的碳原子(例如對於直鏈來說C1-C6或對於支鏈來說C3-C6)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣地，環烷基基團可以在其環形結構中具有3-8個碳原子，例如，在環形結構中5或6個碳。如「C1-C6烷基」中的術語「C1-C6」意為包含1-6個碳原子的烷基基團。而且，除非另外指定，術語烷基包括「未取代的烷基」和「取代的烷基」，後者指在烴主鏈的一個或多個碳上具有替代一個或多個氫的取代基的烷基基團。這些取代基可以包括，例如，鏈烯基、炔基、滷素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸鹽、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、次磷酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、醯基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲醯基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、鏈烷亞硫醯基、sulfonato、氨磺醯基、亞磺醯氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族(包括雜芳族)基團。如本文所用的，術語「胺」或「氨基」指化學式-NRaRb的未取代或取代的部分，其中Ra和Rb各自獨立的為氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與其所連接的N原子一起形成一個在環中具有3-8個原子的環狀部分。因而，術語氨基包括環狀氨基部分如哌啶基或吡咯烷基，除非另外說明。因而，如本文所用的術語「烷基氨基」意為一個具有附於其上的氨基的烷基。合適的烷基氨基基團包括具有1到大約12個碳原子，例如1到大約6個碳原子的基團。術語氨基包括其中氨原子共價結合到至少一個碳或雜原子上的化合物或部分。術語「二烷基氨基」包括其中氮原子結合到至少兩個烷基基團上的基團。術語「芳基氨基」和「二芳基氨基」包括其中氮分別結合到至少一個或兩個芳基基團上的基團。術語「烷基芳基氨基」指結合到至少一個烷基和至少一個芳基上的氨基基團。術語「烷氨基烷基」指用一個烷氨基基團取代的烷基、烯基或炔基。術語「醯胺」或「氨基羰基」包括含有一個結合到羰基或硫代羰基基團的碳上的氮原子的化合物或部分。「磺酸」或「磺酸鹽」基團是結合到碳原子上的-SO3H或-SO3-X+基團，其中X+是陽離子抗衡離子基團。類似地，「磺酸」化合物具有結合到碳原子上的-SO3H或-SO3-X+基團，其中X+是陽離子基團。如本文所用的「硫酸鹽」是結合到碳原子上的-OSO3H或-OSO3-X+基團(它也可以表示為-SO4H或-SO4-X+)，「硫酸」化合物具有結合到碳原子上的-OSO3H或-OSO3-X+基團，其中X+是陽離子基團。根據本發明，合適的陽離子基團可以是氫原子。在某些情況下，事實上陽離子基團可以是在治療性化合物上的另一種基團，它在生理pH上帶正電，例如，一個氨基基團。「抗衡離子」是保持電中性所必需的，並且在本發明的化合物中是可藥用的。含有一個共價結合到陰離子基團上的陽離子基團的化合物可以稱為「內鹽」。除非另外指定，本發明化合物的化學部分，包括上面討論的那些基團，可以是「取代的或未取代的」。在某些實施方案中，術語「取代的」意為所述部分(moiety)具有置於該部分上的除氫原子以外(即，在大多數情況下，替代一個氫原子)的取代物，它允許分子執行其預期的功能。取代物的例子包括選自直鏈或支鏈烷基(例如，C1-C5)、環烷基(例如，C3-C8)、氨基(包括-NH2)、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、滷素(例如-F，-Cl，-Br或-I)、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH和-CO2H的部分。可以理解「取代」或「取代以」包括隱含的條件，即這種取代是符合被取代原子和取代物的允許效價的，並且所述取代產生一種穩定的化合物，例如，不會通過如重排、環化、消除等自發地進行轉化。如本文所用的，術語「取代的」意在包括有機化合物的所有能夠允許的取代物。在一個寬的方面，可以允許的取代物包括有機化合物的非環形的和環形的，帶支鏈和不帶支鏈的，碳環的和雜環的，芳香族和非芳香族的取代物。對於適當的有機化合物，可以允許的取代物能夠是一種或多種並且是相同或不同的。在某些實施方案中，「取代物」可以選自，例如，滷素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、芳氧基羰基氧基(aryloxycarbonyloxy)、C1-C6烷基羰基、C1-C6芳氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳基(包括雜芳基)基團。一組鏈烷磺酸的例子具有如式I(見下文)中所示的下列結構，其中Y是氨基(具有式-NRaRb)或磺酸基團(具有式-SO3-X+)，n是從1到5的整數，而X是氫或陽離子基團(例如，鈉)。一些示例性的鏈烷磺酸包括式IIa、式IIb、式IIc和式IId所示的那些(見下文)。本發明的一個實施方案是3-氨基-1-丙磺酸及其可藥用的鹽作為本文所述的藥物組合物第一製劑的應用，以及應用它們的方法。如「第一製劑」或「第二製劑」中的製劑一般意在描述一種用於藥物製備中的適當純度的化學化合物。在某些情況下，所述製劑為「小分子」，即，一種本身並非基因轉錄或翻譯產物(例如，蛋白質、RNA或DNA)的化合物，並且分子量較小，例如，小於大約2500。在其它情況下，所述製劑可以是一種生物學產品，如抗體或免疫原性的肽。一般而言，鏈烷磺酸可以通過如，例如，在美國專利號5,643,562；5,972,328；5,728,375；5,840,294；4,657,704；和遞交於2003年6月23日，題為「製備治療澱粉樣變性化合物的合成方法」的美國臨時專利申請號60/482,058中所述的一般反應方案中說明的方法，或者通過其改進方法，利用易得的起始材料、試劑和傳統合成方法來進行製備。在這些反應中，還可能利用本身已是公知的，但未被提及的變異型。可以根據本領域已知的多種方法製備具有相同一般特性的本文所述製劑的功能和結構等同物，在所述等同物中進行了一種或多種取代物的簡單變異，這並不會對所述製劑的基本性質或應用產生不良影響。一般而言，本發明的製劑可以通過如，例如，下面所述的一般反應方案中說明的方法，或者通過其改進方法，利用易得的起始材料、試劑和傳統合成方法來進行製備。在這些反應中，還可能利用本身已是公知的，但未被提及的變異型。可以根據本領域已知的方法製備具有相同一般特性的本文所述製劑的功能和結構等同物，在所述等同物中進行了一種或多種取代物的簡單變異，這並不影響所述製劑的基本性質或應用。如所提供的特定方法所示，根據本文所述的合成方案和方法可以輕易地製備本發明的製劑。不過，本領域技術人員會認識到可以利用形成本發明製劑的其它合成途徑，下列僅僅是以舉例的方式提供，而非對於本發明的限制。見，例如，″ComprehensiveOrganicTransformations，″第2版，byR.C.Larock，JohnWiley&Sons，Ltd.(1999)；″March′sAdvancedOrganicChemistry，″第5版，byM.B.SmithandJ.March，JohnWiley&Sons，Ltd.(2000)；和″ReagentsforOrganicSynthesis，″I-XX卷，byM.FieserandL.Fieser，JohnWiley&Sons(2000)。還將認識到將使用多種本領域中標準的保護和去保護策略(見，例如，″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，″第3版，byT.W.Greene，JohnWiley&Sons，Ltd.(1999))。相關領域的技術人員將認識到任何特定保護性基團(例如，胺和羰基保護性基團)的選擇都將依賴於被保護部分相對於隨後反應條件的穩定性並且將了解合適的選擇。下列多方面化學文獻的舉例是對本領域技術人員知識的進一步說明″ComprehensiveAsymmetricCatalysis″，byE.N.Jacobsen等，SpringerVerlag(1999)″ChemistryoftheAminoAcids″byJ.P.GreensteinandM.Winitz，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1961)；T.D.Ocain等，J.Med.Chein.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；″PracticeofPeptideSynthesis″byM.BodanskyandA.Bodanszky，Springer-Verlag，NewYork(1984)；「AsymmetricSynthesisConstructionofChiralMoleculesUsingAminoAcids」byG.M.CoppolaandH.F.Schuster，JohnWiley@Sons，Inc.，NewYork(1987)；「TheChemicalSynthesisofPeptides″byJ.Jones，牛津大學出版社，NewYork(1991)；和″IntroductionofPeptideChemistry″byP.D.Bailey，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork(1992)。本文的化學結構是根據本領域的傳統標準繪製的。因而，當一個原子，如碳原子，繪得好象具有不滿足的化合價時，則那個化合價就被假定為一個氫原子所滿足，即使該氫原子並不一定要明確地繪出。本發明的某些化合物的結構包括立體構型碳原子。應該理解源自這種不對稱體的異構體(例如，所有的對映體和非對映立體異構體)包括在本發明的範圍之內，除非另外指定。即，除非另外規定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立體化學。可以通過傳統分離技術和通過立體化學控制合成來獲得這些異構體的基本純化形式。而且，鏈烷可以在適當的地方包括E-或Z-幾何學。此外，本發明的化合物可以與可接受的溶劑如水、THF、乙醇等一起以溶劑化和非溶劑化形式存在。通常，溶劑化形式據認為與非溶劑化形式對於本發明的目的而言是等同的。可以用作根據本發明的第一製劑的化合物的其它例子包括在遞交於2003年6月23日，題為「治療澱粉樣蛋白相關疾病的方法和化合物」的美國臨時專利申請號60/480,906和也是遞交於2003年6月23日的申請號60/480,928″治療澱粉樣蛋白-和Epileptogenesis-相關聯疾病的方法和組合物″中所述的那些。在一個實施方案中，本發明至少部分地涉及具有第一製劑的藥物組合物，該第一製劑是式I-A化合物(參見下文)，其中R1是取代的或未取代的環烷基、芳基、芳基環烷基、二環或三環、二環或三環融合的環形基團，或取代或未取代的C2-C10烷基基團；R2選自氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基；Y是SO3-X+、OSO3-X+或SSO3-X+；X+是氫、陽離子基團或成酯基團(即，如在本文其它處所述的前體藥物中)；L1和L2各自獨立地為取代的或未取代的C1-C5烷基基團或不存在，或其可藥用的鹽，前提是當R1是烷基時，L1不存在。在另一個實施方案中，本發明至少部分地涉及一種具有第一製劑的藥物組合物，所述第一製劑是化學式II-A化合物(見下文)，其中R1是取代的或未取代的環狀、二環、三環或苯雜環基團，或取代或未取代的C2-C10烷基基團；R2是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基，或連接R1形成一個雜環；Y是SO3-X+、OSO3-X+或SSO3-X+；X+是氫、陽離子基團或成酯部分；m是0或1；n是1、2、3或4；L是取代的或未取代的C1-C3烷基基團或不存在，或其可藥用的鹽，前提是R1是烷基時，L不存在。在另一個實施方案中，本發明至少部分地涉及一種具有第一製劑的藥物組合物，所述第一製劑是化學式III-A的化合物(見下文)，其中A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可以是天然或非天然胺基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨立地是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、滷素、氨基、脒基、四唑基，或在相鄰環原子上的兩個R基團與環原子一起形成雙鍵，前提是R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a的其中之一是如下文中所示的化學式IIIa-A的部分，其中m是0、1、2、3或4；R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、滷化烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基；及其可藥用的鹽和酯，前提是所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-丙磺酸。在另一個實施方案中，本發明至少部分地涉及一種具有第一製劑的藥物組合物，所述第一製劑是化學式IV的化合物(見下文)，其中A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可以是天然或非天然胺基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨立地是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、滷素、氨基、脒基、四唑基，R4和R5與它們所附的環原子一起形成雙鍵；或者R6和R7與它們所附的環原子一起形成雙鍵；m是0、1、2、3或4；R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、滷素、羥基、烷基、烷氧基、滷化烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基，及其可藥用的鹽和酯。在另一個實施方案中，本發明包括一種具有第一製劑的藥物組合物，所述第一製劑是化學式V-A的化合物(見下文)，其中A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可以是天然或非天然胺基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；aa是天然或非天然的胺基酸殘基；m是0、1、2或3；R14是氫或保護性基團；R15是氫、烷基或芳基，及其可藥用的鹽和前藥。在另一個實施方案中，本發明包括一種具有第一製劑的藥物組合物，所述第一製劑是化學式VI-A的化合物(見下文)，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可以是天然或非天然胺基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基；x是0、1、2、3或4；R19是氫、烷基或芳基；Y1是氧、硫或氮；Y2是碳、氮或氧；R20是氫、烷基、氨基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基；R21是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基或者如果Y2是氧，則不存在；R22是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基；或者如果Y1是氮，則R22是氫、羥基、烷氧基或芳基氧基；或者如果Y1是氧或硫，則R22不存在；或者如果Y1是氮，則R23和R22可以相接以形成環狀部分；或其可藥用的鹽。在另一個實施方案中，本發明包括一種具有第一製劑的藥物組合物，所述第一製劑是化學式VII-A的化合物(見下文)，其中n是2、3或4；A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11一起可以是天然或非天然胺基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基；x是0、1、2、3或4；G是直接的鍵或氧、氮或硫；Z是0、1、2、3、4或5；m是0或1；R24選自氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、芳香燈醯基、烷基羰基、氨基烷基羰基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基；每個R25獨立地選自氫、滷素、氰基、脒基、羥基、烷氧基、巰基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環，及其可藥用的鹽。本發明的這些化合物包括，例如，化學式I-B(見下文)的化合物，其中X是氧或氮；Z是C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨立地是氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基，一種與X一起形成天然或非天然胺基酸殘基的部分，或-(CH2)P-Y；Y是氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基的雜環部分；p是0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、取代或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯並噻唑基或苯並咪唑基，及其可藥用的鹽、酯和藥物前體。在另一個實施方案中，在化學式I-B的化合物中，m是0、1或2。在另一種進一步的實施方案中，n是0、1或2。另一種進一步的實施方案中，R3是芳基，例如雜芳基或苯基。還在另一種實施方案中，Z是S(O)2。在另一種實施方案中，本發明的化合物是化學式I-B(見下文)的化合物，其中每個R4都獨立地選自氫、滷素、羥基、巰基、氨基、脒基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環；J是不存在的、氧、氮、硫或二價聯接部分，所述連接部分包括，但不限於，低級亞烷基、烯基氧基(alkylonyloxy)、烯基氨基(alkylenylamino)、硫代烯基(alkylenylthio)、烯基氧烷基(alkylenyloxyalkyl)、烯基氨基烷基(alkylenylamnialkyl)、烯基硫烷基(alkylenylthioalkyl)、鏈烯基、鏈烯基氧、鏈烯基氨基或硫代鏈烯基；q是1、2、3、4或5，及其可藥用鹽、酯和前體藥物。在化學式II-B的另一個實施方案中，R4是芳基，例如，取代或未取代的苯基。在另一個實施方案中，R4是滷素(例如，氯、氟、溴或碘)。在另一種實施方案中，R4是烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟甲基等。在另一種實施方案中，J是不存在的或氧。在另一種實施方案中，m是1或者n是1。在另一種進一步的實施方案中，所述化合物可以是R-或S-異構體。在另一種實施方案中，所述化合物可以選自表X或表Y(見下文)中所示的那些化合物及其可藥用的鹽、前體藥物和酯。在另一種實施方案中，所述化合物選自表Z-1或表Z-2(見下文)中所示的那些化合物及其可藥用的鹽、前體藥物和酯。在另一種實施方案中，本發明的化合物是化學式III-B(見下文)的化合物，其中X是氧或氮；m和n各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q是1、2、3、4或5；R1是氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基，或一種與X一起形成天然或非天然胺基酸殘基的部分，或-(CH2)P-Y；Y是氫或選自噻唑基、、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯並噻唑基和苯並咪唑基的雜環部分；p是0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R5選自氫、滷素、氨基、硝基、羥基、羰基、巰基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、烷基氨基、醯基氨基；q是選自1-5的整數；J是不存在的、氧、氮、硫或二價聯接部分，所述連接部分包括，但不限於，低級亞烷基、烯基氧、烯基氨基、硫代烯基、烯基氧烷基、烯基氨基烷基、烯基硫烷基、鏈烯基、鏈烯基氧、鏈烯基氨基或硫代鏈烯基；及其可藥用鹽、酯和前體藥物。在另一種實施方案中，本發明的化合物可以是化學式IV-B(見下文)的化合物。在相關的實施方案中，m為0。本發明化合物的實施例包括表W(見下文)中所示的那些化合物及其可藥用的鹽、酯和前體藥物。本發明化合物的其它實施例包括表3的化合物(見下文)。在另一個實施方案中，本發明涉及化學式V-B(見下文)的化合物，其中R6是取代或未取代的雜環部分。在另一個實施方案中，m是0或1。在另一個實施方案中，n是0或1。在另一種進一步的實施方案中，R6是噻唑基、唑基(oxazoylyl)、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、硫代苯基、苯並硫代苯基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧啶基或嗪基。在另一種實施方案中，Z是S(O)2。在另一種實施方案中，本發明涉及表V(見下文)中所示的下列化合物及其可藥用鹽、酯和前體藥物。鈉或鈣離子通道的阻抑劑是本領域公知的並且可以用作本發明的化合物和方法中的A部分。類似地，任何打開鉀或氯離子通道的化合物都可以用作本發明的化合物和方法中的A部分。NMDA受體的拮抗劑和內源性GABA抑制的增強劑也是本領域技術人員已知的並且可以用在本發明的方法和化合物中。例如，2，3-喹喔啉二酮(2，3-quinoxalinedione)據報導具有NMDA受體拮抗劑活性(見，例如，美國專利號5,721,234)。示例性的鈣和鋅螯合劑包括本領域已知的二價陽離子螯合部分，包括(除了上面提到的那些)乙二胺四乙酸(EDTA)，乙二醇二(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸等。示例性的鐵螯合劑包括腸桿菌素、吡哆醛異煙腙、N，N′-二(2-羥苯甲醯基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)、1-取代-2-烷基-3-羥基-4-吡啶酮，包括1-(2′-羧基乙基)-2-甲基-3-羥基-4-吡啶酮以及其它本領域已知的部分以螯合鐵。抑制NO合酶活性的化合物是本領域已知的並且包括，例如，Nγ-取代的精氨酸類似物(特別是L構型的)，包括L-Nγ-硝基-精氨酸(腦NO合酶的特異性抑制劑)、L-Nγ-氨基-精氨酸和L-Nγ-烷基-精氨酸；或其酯(例如，甲酯)。示例性的抗氧化劑包括抗壞血酸、包括α生育酚的生育酚等。在另一個方面中，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含例如鏈烷磺酸的第一製劑，以及另一種靶向阿爾茨海默病繼發性症狀，如行為或情緒障礙的藥物。例如，現有的一些獲批准的藥物看起來改善了記憶和認知，但並沒有針對如本文其它處更加充分討論的根源性病理學。化學式VIA化學式VH-A化學式I-B化學式H-B化學式HI-B化學式IV-B化學式V-B表X(S)-2-氨基-3-苯基丙烷-1-磺酸(R)-3-氨基-4-苯基丁烷-1-磺酸(S)-2-氨基-4-苯基丁烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基(S)-2-氨基苯並[1，3]二氧-5-苯基)-丙烷-1-磺酸基-丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧辣(S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙烷-苯基)-丙烷-1-磺酸1-磺酸(S)-2-氨基-3-萘-1-基-丙烷-(S)-2-氨基-3-(2-三氟甲基苯1-磺酸基)-丙烷-1-磺酸表X，續(S)-2-氨基-3-(3-三氟甲苯基)-(S)-2-氨基-3-(4-三氟甲苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-甲苯基)-(S)-2-氨基-3-(3-甲苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-甲苯基)-(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-(S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-(S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸表X，續(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-(S)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-(S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-苯甲醯基苯基)-(S)-2-氨基-3-(3，5-二氯苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3，3-二苯基丙烷-1-磺酸表Y(R)-2-氨基-3-苯基丙烷-1-磺酸(S)-3-氨基-4-苯基丁烷-1-磺酸(R)-2-氨基-4-苯基丁烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基(R)-2-氨基-3-苯並[1，3]二氧-苯基)-丙烷-1-磺酸5-基-丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基(R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙烷-苯基)-丙烷-1-磺酸1-磺酸(R)-2-氨基-3-萘基-1-基-丙烷-(R)-2-氨基-3-(2-三氟甲基苯-1-磺酸基)-丙烷-1-磺酸表Y，續(R)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-(R)-2-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-甲基苯基)-(R)-2-氨基-3-(3-甲基本基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)-(R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)-丙烷-丙烷-1-磺酸1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-丙烷-(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-丙烷-1-磺酸1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-丙烷-(R)-2-氨基-3-(3-氟苯基)-丙烷-1-磺酸1-磺酸表Y，續(R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-丙烷-(R)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)-1-磺酸丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-丙烷-(R)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)-1-磺酸丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-(R)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-苯甲醯基苯基)-(R)-2-氨基-3-(3，5-二氯苯基)-丙烷-1-磺酸丙烷-1-磺酸(S)-2-氨基-3，3-二苯基丙烷-1-磺酸表Z-1表Z-2表W表3表V表2-本發明化合物的相對結合親和性表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續表2續下面的討論更加詳細地解釋多種治療性方法和阿爾茨海默病的藥物類別。認識增強劑-膽鹼酯酶抑制劑阿爾茨海默病與基底前腦中膽鹼能神經元的退變相關聯，所還膽鹼能神經元在包括記憶的認識機能中發揮基本性作用。阿爾茨海默病患者呈現出乙醯膽鹼酯酶活性和膽鹼吸收的顯著減弱。Becker等，DrugDevelopmentResearch12，163-95(1988)。在一方面，本發明涉及通過給藥膽鹼酯酶(例如，乙醯膽鹼酯酶或丁醯膽鹼酯酶)的抑制劑來提高乙醯膽鹼的水平。膽鹼能神經元構成中樞和外周神經系統的主要神經元系統。膽鹼能神經元產生神經遞質乙醯膽鹼。在中樞神經系統中，乙醯膽鹼是一種神經遞質並且由在腦的海馬和前皮質中的膽鹼能神經元釋放。腦海馬區，特別是釋放乙醯膽鹼的那些區域，據信具有與認識、學習和記憶相關聯的功能。伴隨著諸如認知、學習和記憶喪失症狀的退變性疾病與膽鹼能神經元的損失有關。已知特徵為基底前腦中膽鹼能神經分布顯著退變的膽鹼能機能障礙，以及膽鹼乙醯轉移酶、乙醯膽鹼酯酶、菸鹼和毒蕈鹼性受體的減少是阿爾茨海默病的非常早期的特點。其它的神經遞質系統，如穀氨酸能、5-羥色胺能、多巴胺能，在阿爾茨海默病中也受到破壞，但是是在該病的更晚一些的時期。本發明還涉及導致認知增強的菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或毒蕈鹼激動劑的結合應用。菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑提高阿爾茨海默病患者的認知機能。Wilson等，Pharmacol.Biochem.Behavior51，509-14(1995)；Arneric等，AlzheimerDiseaseAssoc.Disorders9(suppl.2)，50-61(1995)；Buccafusco等，Behav.Pharmacol.10，681-90(1999)。據報導毒蕈鹼和菸鹼激動劑增強動物模型和人的認知工作。Schwarz等，J.Pharmacol.Experim.Theraput.291，812-22(1999)；Veroff等，AlzheimerDiseaseAssoc.Disorders12，304-12(1998)；Bodick等，AlzheimerDiseaseAsso.Disorders11(suppl.4)，S16-22(1997)。在患阿爾茨海默病的受試者中，刺激海馬的膽鹼能神經元數目通常減少，和這些膽鹼能神經元的進行性損失反映了這些受試者中記憶和認知機能的喪失。乙醯膽鹼由膽鹼乙醯轉移酶(「ChAT」)合成。一旦由神經元釋放出來，它就被膽鹼酯酶，例如，乙醯膽鹼酯酶(「AChE」)所降解。因此不論是增強ChAT的活性還是抑制膽鹼酯酶，例如AChE的活性，都可以提高該神經遞質的水平。這些單獨的藥物似乎提供了基本的症狀改善。另一種提高乙醯膽鹼水平的治療策略是基於神經元中上調ChAT。例如，雌激素通過在大鼠海馬中上調ChAT來提高乙醯膽鹼的水平。Luine等，BrainRes.191，273-77(1980)；Luine，Exp.Neurology89，484-90(1985)，Singh等，BrainRes.644，305-12(1994)。另外臨床信息顯示進行激素替代療法(雌激素結合或不結合孕激素)的絕經後婦女發展成阿爾茨海默病的可能性較小並且更可能出現現有症狀的減輕。見，例如，WO93/014085(具有增強乙醯膽鹼釋放能力的吲哚衍生物)；美國專利號5,278,162(增強乙醯膽鹼釋放的取代的多環化合物)。已知許多種膽鹼酯酶抑制劑。某些膽鹼酯酶抑制劑得到批准用於改善阿爾茨海默病受試者的記憶和學習的治療。他克林(CognexTM，Warner-LambertCo.，nowPfizer，NewYork，NewYork)是第一種批准的膽鹼酯酶抑制劑，但是因為消極的副作用像胃和肝的問題而很少使用。多奈哌齊(AriceptTM，EisaiCo，Ltd)對於乙醯基膽鹼酯酶選擇性更強並且顯示比他克林更少的副作用。雷司替明(ExelonTM，NovartisPharmaSA)靶向乙醯膽鹼酯酶的一種特異性亞型，所述亞型以高濃度存在於阿爾茨海默病受試者腦中。加蘭他敏(ReminylTM，JanssenPharmaceuticaProducts，LP)在腦中具有雙重模式；除了作為一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑而起作用外，加蘭他敏似乎還對腦中的菸鹼乙醯膽鹼受體起作用。這些膽鹼酯酶抑制劑可以是乙醯基膽鹼酯酶或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑或是二者。另一個例子是phenserine(目前在美國處於高級臨床試驗階段)。除了其膽鹼能效應，phenserine還可以通過於mRNA水平上的獨立和不同的作用機制來抑制β-APP的產生。另一個例子是AIT-082(也處於高級臨床試驗階段)。AchE的降解途徑還可以被諸如毒扁豆鹼(SynaptonTM，或(AntiliriumInjectableTM，ForrestLaboratories，NewYork，NewYork))、quilostigmine、tolserine、thiatolserine、cymserine、thiacymserine、新斯的明、毒扁豆酚鹼、zifrosilone、溴化吡啶斯的明、石杉鹼甲和icopezil的抑制劑所抑制。正在發展一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(Axonyx，NewYork，NewYork)Phenserine來治療阿爾茨海默病。已經顯示提高實驗室動物的記憶和學習的phenserine通過兩種機制起作用它抑制動物腦中神經遞質乙醯膽鹼的降解，並且它抑制腦中β澱粉樣蛋白毒性形式的產生，所述β澱粉樣蛋白毒性形式據認為是在阿爾茨海默病中腦細胞死亡的一個原因。不像其它單純抑制酶活性的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，Phenserine的雙重作用機制提示它不僅具有改善記憶和認知的潛能，還具有延緩疾病進程的能力。與目前市售的阿爾茨海默病藥物相比，相對於身體的其餘部分Phenserine更加靶向腦並且更快地從血液中清除。在臨床前研究中，Phenserine顯示腦-血比例為10∶1。Phenserine的這些特性有可能使該藥物在腦中的治療效果最大化並且通過從血液中快速清除該藥物而減少副作用。由於不希望的副作用和藥物相互作用經常是由於藥物在身體中長期存在而發生的，所以Phenserine從血液中迅速消失提示它將代表一種比現有療法更加可耐受的治療選擇。雖然Phenserine從身體中快速清除，該藥物仍結合到腦中的乙醯膽鹼酯酶上，這使得它具有長期的治療作用。取代的phenserines和毒扁豆酚鹼的苯氨基甲酸鹽、noreseroline和benzylnoreseroline也是乙醯膽鹼酯酶的特異性抑制劑。見，例如，美國專利號5,171,750；5,378,723；5,409,948；5,998,460；5,948,763；6,410,747；6,462,171；和6,495,700；以及WO93/06105。合適的膽鹼酯酶抑制劑包括可從Janssen購得的加蘭他敏衍生物，可從BayerCorp.購得的美曲膦脂，可從NikkenChemicalsCo.Ltd..購得的ipidacrine，可從SSPharmaceuticalCo.Ltd.購得的TAK-147、T-82，可從ForestLaboratories，Inc.購得的甲磺醯氟、CHF-2819、phenserine、毒扁豆鹼，可從AxonyxInc.購得的石杉鹼、cymserine，可從國立衛生研究院購得的tolserine，可從EisaiCo.Ltd.購得的ER-127528，及其組合。此外，本發明涉及一種保持或預防在哺乳動物腦的前皮質或海馬區域中乙醯膽鹼水平降低的方法，包括向需要其的哺乳動物給藥有效量的第一製劑，例如一種鏈烷磺酸或其可藥用的鹽，以及任選地一種膽鹼酯酶抑制劑。另外，本發明涉及一種抑制由於哺乳動物腦的前皮質或海馬區域中膽鹼乙醯轉移酶或乙醯膽鹼不足引發的病症或有害效應的方法，包括向需要其的哺乳動物給藥有效量的第一製劑，例如一種鏈烷磺酸或其可藥用的鹽，以及任選地一種膽鹼酯酶抑制劑。另外，本發明涉及一種包含諸如鏈烷磺酸或其可藥用鹽的第一製劑，和任選地膽鹼酯酶抑制劑；以及藥物載體、溶劑或賦形劑的藥物製劑。本發明的另一個實施方案是其中由腦的前皮質或海馬區域中膽鹼乙醯轉移酶或乙醯膽鹼不足引發的病症是阿爾茨海默病。如本文所用的，術語「有效量」意為第一製劑，例如，一種鏈烷磺酸的量，它能夠維持腦細胞的能力以在腦中，如在海馬和前皮質區域中產生穩定水平的乙醯膽鹼，或抑制哺乳動物中由乙醯膽鹼的減少引發的病症或有害效應。當將鏈烷磺酸或其它這種第一製劑與AChE抑制物共同給藥時，「有效量」還意為能夠抑制AchE的這種藥劑的量。AchE的抑制劑可以表示為「AchEi」。本文中，在「抑制由於大腦前皮質或海馬區中ChAT或乙醯膽鹼不足引發的病症或有害效應」上下文中的「抑制」包括其一般可接受的意思，即，禁止、限制、緩和、減輕、減慢、停止或逆轉ChAT和乙醯膽鹼減少的進程或嚴重性及病理性後遺症，即，由所述事件引起的症狀。術語「上調ChAT」是指提高ChAT的酶活，即促進膽鹼轉變為乙醯膽鹼。這一促進作用包括提高ChAT和膽鹼反應的效率或速率，或增加作用位點上ChAT的量。酶存在的量的這一提高可以歸因於基因調節或所述酶形成的其它合成步驟或酶失活和代謝的下降。已經顯示Aβ可以在新的刺激後抑制乙醯膽鹼由神經元流出，此外外源性Aβ可以抑制高親和力的膽鹼吸收。在腦中Aβ存在時正常的乙醯膽鹼流出水平(例如，從海馬中)下降。Aβ可以以幾種不同的方式發揮它們的效應，如作用於膽鹼轉運物，調節突觸後事件，或作用於神經元乙醯膽鹼酯酶受體上(例如，nAChr(α7，α2β4))。已經顯示能夠結合Aβ的抗體可以使乙醯膽鹼流出水平正常化，所述流出水平在腦中Aβ存在時通常得到減弱(Bales等，CholignergicdysfunctioninAPPV717Ftransgenicmiceisnormalizedfollowinganti-Aβantibodyadministration.見，AbstractfromNeuroscienceMeeting，NewOrleans，Nov.2003programno.133.9.)。本發明的第一製劑，例如鏈烷磺酸，可以通過結合Aβ類似地作用來使乙醯膽鹼水平正常化。因而鏈烷磺酸的存在可以預防Aβ抑制乙醯膽鹼的流出，由此導致突觸上乙醯膽鹼的量增多。所以有可能鏈烷磺酸與乙醯膽鹼酯酶抑制劑會協同地作用來改善膽鹼能神經傳遞，因為兩種製劑都作用來加強乙醯膽鹼的水平。治療重症肌無力的EsterNeurosciences(HerzliaPituach，Israel)反義藥物(EN101)，首次證明為對於神經病症有效和安全的口服反義療法，它基於通過控制性調節該公司的新靶目標，一種乙醯膽鹼酯酶的協迫反應變異體，來平衡膽鹼能轉運，從而減弱重症肌無力症狀的嚴重性，而無膽鹼能症狀或明顯的副作用。AChE是一種降解神經遞質乙醯膽鹼的酶。EN101選擇性地在其生物合成的關鍵階段抑制靶的產生，由此進行有效治療，同時使副作用最小化並且基本改善目前以傳統抑制劑觀察到的短期緩解。EN101是進行AChE蛋白特定變異體表達前控制的Ester疾病改變平臺技術的先導化合物，它可用於多種的神經病症。有用的毒蕈鹼性受體激動劑包括可從PfizerInc.獲得的cevimeline、PD-151832，可從YamanouchiPharmaceuticalInc.獲得的YM-796，和可從Phytopharmplc.獲得的P-58。合適的乙醯膽鹼釋放刺激劑包括可從GrunenthalGmbH獲得的苯噠嗎啉和孟替瑞林，可從ToyamaChemicalCo.Ltd.獲得的T-588，XE-991。有用的膽鹼吸收刺激劑包括可從Mitsubishi-TokyoPharmaceuticalsInc.獲得的MKC-231。合適的菸鹼膽鹼能受體激動劑包括可從SIBIANeurosciences，Inc.獲得的阿汀克林，SIB-1553A，ABT-089(美國專利號5,278,176，AbbottLaboratories)，菸鹼貼片，GRS-21和TC-2403。1993年，他克林成為第一個被特別批准用於治療阿爾茨海默病的認知性症狀的製劑。他克林是一種可逆性膽鹼酯酶抑制劑並且據認為通過增強阿爾茨海默病患者腦中突觸內乙醯膽鹼的利用度來起作用。該藥物還可以具有其它作用。現在有另一種可逆性膽鹼酯酶抑制劑多奈哌齊來治療阿爾茨海默病。第二製劑的另一個例子是撒諾美林，它是毒蕈鹼選擇性m1和m4(毒蕈鹼的)乙醯膽鹼受體激動劑並且顯示認識性能的中度提高，在減少精神病症狀和激動中的較大功效。N.C.Bodick等″，Effectsofxanomeline，aselectivemuscarinicreceptoragonist，oncognitivefunctionandbehavioralsymptomsinAlzheimerdisease.″Arch.Neurol.54，465-73(1997)。第二製劑還可以是麥角類生物鹼或長春花生物鹼，如HydergineTM(SandozPharmaceuticalCorp.，nowNovartis，Basel，Switzerland)和尼麥角林；或者它可以是一種促智藥，如吡拉西坦、奧拉西坦、普拉西坦和茴拉西坦；它具有膽鹼能和多巴胺能特性以及在蛋白質處理上的效應。B.Saletu等，″NicergolineinseniledementiaofAlzheimertypeandmulti-infarctdementiaadouble-blind，placebo-controlled，clinicalandEEG/ERPmappingstudy.″Psychopharmacology117，385-95(1995)。在另一個實施方案中，第二製劑可以是一種毒扁豆鹼的一種氨基甲酸酯衍生物，如eptastigmine，它是乙醯膽鹼酯酶的抑制劑。A.Norberg等，″CholinesteraseinhibitorsinthetreatmentofAlzheimer′sdiseaseacomparisonoftolerabilityandpharmacology.″DrugSaf19，465-80(1998)。認知增強劑-NMDA受體拮抗劑由神經遞質引起的過度興奮可以引發神經元的退變和死亡。據信這種退變部分地是由興奮性胺基酸穀氨酸和天冬氨酸於N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體上的興奮毒性作用介導的。提高水平的一種或多種穀氨酸相關化合物與許多神經退變性病症和神經退變相關聯，所述神經退變與長期疾病狀態相關，如亨廷頓氏病、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化(ALS，它還稱為運動神經元疾病)、帕金森病和獲得性免疫缺陷(AIDS)。認識到阻抑NMDA受體的興奮性胺基酸受體拮抗劑可用於病症的治療。NMDA受體密切地參與興奮毒性現象，它可能是幾種神經性疾病結果的關鍵決定因子。已知對NMDA受體的阻抑有反應的病症包括急性腦缺血(例如，中風或腦外傷)、肌痙攣、驚厥病、神經性疼痛和焦慮，並且可能是慢性神經退變病症如帕金森病、肌萎縮側索硬化(ALS)、阿爾茨海默病和亨廷頓氏病的重要引發因子。能最有效地保護神經元免受NMDA受體介導的損傷的化合物或結構類似的化合物可以用於本發明的一個實施方案中，所述損傷例如緣自穀氨酸或其它興奮性胺基酸對NMDA受體的刺激。一些NMDA受體拮抗劑的實例是已知並且可以由商業途徑獲得的。通過另一種機制起作用的美金剛(EbixaTM或AxuraTM，近來可在美國從MerzPharmaceuticals獲得，FrankfurtamMain，Germany)，似乎通過阻抑腦中的NMDA受體來預防或減少由阿爾茨海默病引發的腦損傷。見，美國專利號5,614,560。美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)通過阻抑由興奮性胺基酸(如穀氨酸相關化合物)激活NMDA受體控制的通道來減少神經損傷，所述阻抑是在服用該藥物的人受試者中可輕易獲得的濃度上進行的(Wesemann等，J.NeuralTransmission(Supp.)16，143(1980))。由於在一些其它受體類型上的活性，幾種藥物具有NMDA拮抗劑活性而不會引起功能減退。在健康實驗室動物的腦中，由於在其它神經元受體上的活性，這些NMDA拮抗劑不會引起空泡和其它毒性副作用，所述副作用是由NMDA拮抗劑如PCP和MK-801引發的。這些藥物，以及除了NMDA以外它們相互作用的受體，包括下列伊波加因，它也抑制對於sigma受體的興奮性活性並且它還可以對於5-羥色胺受體具有活性，以及Eliprodil，它也提高對於sigma受體的抑制性活性；某些抗膽鹼能藥物如丙環定、苯海索和比哌立登，它也抑制對於毒蕈鹼類乙醯膽鹼受體的興奮性活性；和某些喹喔啉二酮，包括在下面討論的並且抑制對於除了NMDA受體之外的非NMDA受體(即，紅藻氨酸受體和AMPA受體)的活性的NBQX、ACEA1021和ACEA1031。如實施例11中所描述的，NBQX阻抑非NMDA受體如此強烈以致於當與MK-801一起共給藥時它作為一種安全劑而起作用。因此，這些和其它的喹喔啉二酮對於製藥公司來說具有很大利益，並且作為天然保護的NMDA拮抗劑提供了有力的希望。低毒性NMDA拮抗劑對於治療阿爾茨海默病和其它發展研究提供了良好的候選物，所述發展研究是為了鑑定在其二重或多重受體結合親和性中具有受調節平衡的類似物。例如，抗巴金森氏症製劑丙環定、苯海索和比哌立登都具有比對於NMDA受體高几倍的對於毒蕈鹼性受體的親和性。NMDA受體拮抗劑的其它例子包括美國專利號4,906,779中的那些，它公開了二取代胍，例如，N，N′-二-m-甲苯基胍、N，N′-二-o-乙苯基胍、N，N′-二-m-乙苯基胍和N，N′-二-o-碘苯基-胍；美國專利號5,498,610中的那些，它公開了5-(1-羥基-2-哌啶)-丙基-2(1H，3H)-吲哚酮類似物。毒蕈鹼激動劑也可以用於本發明。一類人NMDA受體激動劑苯乙烯脒衍生物對於包含NR2B亞基的那些是選擇性的，並且可以在一些實施方案中用於本發明中。美國公開號2003/0,119,871。合適的NMDA受體拮抗劑還包括ipenoxazone，它可以從NipponChemipharCo.Ltd獲得。如本文所用的，術語「激動劑」指一種分子，當它與一種生物學活性分子相互作用時，引發生物學活性分子的變化(例如，增強)，或者它主動地調節生物學活性分子的活性。激動劑與受體相互作用並且啟動該受體特有的的生理或藥學反應。如本領域所知，激動劑包括但不限於蛋白質、核酸、糖類、脂類或任何其它結合或與生物學活性分子相互作用的分子。如本文所用的，術語「拮抗劑」或「抑制劑」指一種分子，當它與一種生物學活性分子相互作用時，阻抑或負調節所述生物學活性分子的生物學活性。拮抗劑對抗由其它生物活性劑(即，激動劑)正常誘導的受體相關反應。拮抗劑和抑制劑包括但不限於蛋白質、核酸、糖類、脂類或任何其它結合或與生物學活性分子相互作用的分子。抑制劑和拮抗劑可以影響完整細胞、器官或生物體的生物學(例如，一種延緩或預防神經元退變和死亡的抑制劑)。雌激素雌激素在包括阿爾茨海默病的許多神經退變病症中都發揮著強而多效的作用。已經發現婦女比男子具有阿爾茨海默病增強的危險、更早的發病和更迅速的進展，儘管阿爾茨海默病不是性別特異性發病。雌激素的經後缺失導致一般不可逆的記憶降低，它對雌激素替代療法有反應。除了直接阻抑神經毒性的機制之外，雌激素還在多種可塑性水平上起作用軸突萌發、突觸形成和促進突觸傳遞(電生理學地和生物化學地)。這些效應可以歸因於受體依賴機制，主要是轉錄性的，包括ER對轉錄的直接效應和通過其它轉錄因子像CREB和Akt的間接效應，以及它們的反向轉運或受體非依賴(快速的)機制，涉及第二信使系統的激活效應、共存的神經傳遞或二者的協同激活，以及雌激素分子的氧化性效應。雌激素替代降低了在絕經後婦女中阿爾茨海默病的危險，延遲了發病年齡，並且有可能延緩衰退。雌激素製劑包括雌激素、拉索昔芬、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(vistaTM，EliLilly，Indianapolis，Indiana)。對本發明有用的還有進一步包含激素替代劑和組合物的組合物和治療性組合。有用的激素製劑和組合物包括雄激素、雌激素、孕激素、它們的可藥用鹽和衍生物。這些製劑和組合物的組合也是有用的。雌激素的例子包括，但不限於，雄激素和雌激素組合，如可從SolvayPharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA.，作為EstratestTM獲得的酯化雌激素(硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉)與甲睪酮的組合；可從DuramedPharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，Ohio，作為CenestinTM獲得的9種合成性雌激素物質的混合物，包括硫酸雌酮鈉、硫酸馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-雌二醇鈉、硫酸17β-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬萘雌酮鈉、硫酸17β-二氫馬萘雌酮鈉、硫酸馬萘雌酮鈉和硫酸17β-雌二醇鈉；可由ScheringPloughCorporation，Kenilworth，N.J.，作為EstinylTM獲得的乙炔基雌二醇；可從Solvay作為EstratabTM以及從MonarchPharmaceuticals，Bristol，Tenn.，作為MeanestTM獲得的酯化雌激素組合如硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉；可從Pharmacia&Upjohn，Peapack，N.J.，作為OgenTM以及從WomenFirstHealthCare，Inc.，SanDiego，Calif.，作為Ortho-EstTM獲得的硫酸雌酮哌嗪；和可從Wyeth，Philadelphia，Pa.，作為PremarinTM獲得的結合雌激素(17α-二氫馬烯雌酮，17α-雌二醇和17β-二氫馬烯雌酮)。另一個雌激素實例公開於美國專利號6,610,706中。孕激素和雌激素還可以作為組合進行給藥，所述組合包括可從Pharmacia&Upjohn，Peapack，N.J.，作為ActivellaTM獲得的雌二醇和炔諾酯；可從Wyeth作為AlesseTM，從WatsonLaboratories，Inc.，Corona，Calif.作為LevoraTM和TrivoraTM，從MonarchPharmaceuticals作為NordetteTM，和從Wyeth作為TriphasilTM獲得的左炔諾孕酮和乙炔雌二醇；可從G.D.Searle&Co.作為DemulenTM和WatsonTM，ZoviaTM獲得的雙醋炔諾醇和炔雌醇TM；可從Organon作為DesogenTM和MircetteTM，並且從Ortho-McNeilPharmaceutical，Raritan，N.J.作為Ortho-CeptTM獲得的地索高諾酮和炔雌醇TM；可從Parke-Davis，MorrisPlains，N.J.，商品名為EstrostepTM和FemhrtTM，從Watson作為MicrogestinTM、NeconTM和Tri-NorinylTM，從Ortho-McNeil作為ModiconTM和Ortho-NovemTM，以及從WarnerChilcottLaboratories，Rockaway，N.J.，商品名為OvconTM獲得的炔諾酯和炔雌醇；可從Wyeth以商品名OralTM和Lo/OvralTM，以及從Watson以商品名OgestrelTM和Low-OgestrelTM獲得的炔諾孕酮和炔雌醇的組合；可從Watson作為BreviconTM和NorinylTM獲得的炔諾酯、炔雌醇和雌烷醇的組合；可從Ortho-McNeil以商品名Ortho-PrefestTM獲得的17β-雌二醇和微粉化肟炔諾酯的組合；可從Ortho-McNeil以商品名OrthoCycleTM和OrthoTri-CcyclenTM獲得的諾孕酯和炔雌醇的組合；和可從Wyeth以商品名PremphaseTM和PremproTM獲得的結合雌激素(硫酸雌酮鈉和硫酸馬烯雌酮鈉)與安宮黃體酮的組合。孕激素的例子包括可從ESILederle，Inc.，Philadelphia，Pa.作為AygestinTM，從Ortho-McNeil以商品名MicronorTM，以及從Watson作為NOR-QDTM獲得的炔諾酯；可從Wyeth作為OvretteTM獲得的炔諾孕酮；可從Solvay作為PrometriumTM獲得的微粉化黃體酮；和可從Pharmacia&Upjohn以商品名ProveraTM獲得的安宮黃體酮。非甾類抗炎藥非甾類抗炎藥(″NSAIDs″)似乎與阿爾茨海默病較低的發病可能性相關聯。據信抗炎藥幹涉發生於阿爾茨海默病中小膠質細胞、星形細胞和細胞因子反應的方面。NSAIDs，包括布洛芬、萘普生、舒林酸和吲哚美辛，已經顯示是選擇性的Aβ42降低劑。一小類NSAIDs不依賴環加氧酶活性而降低成澱粉樣Aβ42。S.Weggen等，″AsubsetofNSAIDsloweramyloidogenicAβ42independentlyofcyclooxygenaseactivity.″Nature414，212-16(2001)。儘管NSAIDs降低Aβ42的機制尚未證實，但該效應是獨立於環加氧酶抑制的，所述環加氧酶抑制是這些化合物的主要抗炎靶目標。NSAIDs似乎並不改變產生Aβ的總水平但是改變剪切由Aβ42至較小毒性的較短的38個胺基酸的Aβ肽(Aβ38)，這提示它們與γ分泌酶相互作用。一類發展中的化合物是PDE4的抑制劑，它在小鼠中作為抗炎藥而起作用。這些抗炎藥劑，例如，咯利普蘭，似乎阻抑小膠質細胞炎症反應，並且可能具有毒性副作用，但是無這些特性的新的類似物正在發展之中。Wilcock等，″IntracraniallyAdministeredAnti-AbetaAntibodiesReduceBeta-AmyloidDepositionbyMechanismsBothIndependentofandAssociatedwithMicroglialActivation.J.Neurosci.23(9)，3745-51(2003)。例如，MemoryPharmaceutical的MEM1414就是一種目前正在對阿爾茨海默病進行試驗的PDE4抑制劑。合適的抗炎劑包括COX-2抑制劑(如VioxxTM和CelebrexTM)、細胞因子抑制劑(如在WO95/04533中公開的沙利度胺以及dexanabinol)、補體抑制劑、白三烯受體拮抗劑及其組合。例子包括醋酸acrivatives舒林酸(ClinorilTM，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)、吲哚美辛(IndocinTM，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)；依託度酸(LodineTM，Wyeth，Madison，NewJersey)、萘丁美酮(RelafenTM，GlaxoSmithKline，Middlesex，England)、託美丁鈉(TolectinTM，McNeilPharmaceuticals，SpringHouse，Pennsylvania)；鄰氨基苯甲酸衍生物甲氯滅酸鈉(MeclomenTM，Pfizer，NewYork，NewYork)、甲芬那酸(PonstelTM，Pfizer，NewYork，NewYork)；烯醇酸衍生物吡羅昔康(FeldeneTM，Pfizer，NewYork，NewYork)、美洛昔康(meloxicam)；苯乙酸衍生物阿斯若提克(二氯芬酸/米索前列醇)、VoltarenTM(二氯芬酸)；丙酸衍生物萘普生鈉(AnaproxTM，NaprosynTM，Hoffmann-LaRocheInc.(Roche)，Nutley，N.J.)、氟布洛芬(AnsaidTM，Upjohn，nowPfizer，NewYork，NewYork)、丙嗪(DayproTM，G.DSearle，nowPfizer，NewYork，NewYork)；布洛芬(MotrinTM，Upjohn，nowPfizer，NewYork，NewYork)、非諾洛芬鈣(NalfonTM，Dista，Ranbaxy，Princeton，NJ)、酮洛芬(OruvailTM或OrudisTM，Wyeth，Madison，NewJersey)、酮咯酸氨丁三醇(ToradolTM，SyntexLaboratories，Hoffmann-LaRocheInc.(Roche)，Nutley，N.J.)；水楊酸衍生物二氟苯水楊酸(DolobidTM，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)；和COX-2選擇性抑制劑BextraTM(valdecoxib)、CelebretTM(celecoxib，Pfizer，NewYork，NewYork)和VioxxTM(rofecoxib，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)。氟布洛芬目前是MyriadGenetics對阿爾茨海默病患者進行的臨床試驗的主題。MaasBiolAB(Albuquerque，NewMexico)正在發展環孢菌素作為一種抗炎神經保護劑。EP813,420B1。環孢菌素，一類已知作為免疫抑制劑的最好的藥物，被發現具有一種新用途，即當它們通過血-腦屏障時是在神經疾病模型抗菌譜中最為有效的神經保護劑。環孢菌素保護腦線粒體並且防止由創傷腦和脊髓損傷、中風、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏病和肌萎縮側索硬化(ALS)動物模型引發的細胞死亡。抗氧化劑作為一種富含脂類的器官，CNS在調節神經系統的細胞信號途徑、細胞機能障礙和細胞死亡中對於脂類過氧化作用特別敏感。在阿爾茨海默病中，當觀察到氧化應激的多重指數時，包括蛋白質氧化、多聚不飽和脂肪酸降低、線粒體和核DNA損傷，新出現的證據提供了對於神經退變中氧化應激的作用的有力支持。自由基(例如，過氧化物基)被吞噬細胞用來殺死細菌並氧化破壞外來物。通常過量的過氧化物被過氧化物歧化酶所消除，但是如果氧化應激引發自由基的過量產生，或者如果過氧化物的產生超出了過氧化物歧化酶的能力，那麼就可能發生不希望的氧化性傷害。B.Halliwell，ActaNeurol.Scand.126，23-33(1989)。在阿爾茨海默病受試者中，蛋白質氧化作用、DNA氧化作用、和脂類過氧化作用大於同齡對照組。S.S.Pitchumoni等，N.Engl.J.Med.46(12)，1566-72(1998)。「抗氧化劑」是任何能夠保護免受由活性氧物質如自由基所引發的氧化應激傷害的物質。一般這樣定義抗氧化劑，從而它們可以在其它物質之前被氧化。除了過氧化物歧化酶，過氧化氫酶和穀胱甘肽過氧化物酶也與過氧化氫反應並將它轉化為水和二價氧。其它的抗氧化劑包括維生素E(α生育酚)、維生素C(抗壞血酸)、維生素A(視黃酸)、輔酶Q和塞利吉林。維生素E，一種α生育酚，通過提供一個氫原子來消除一個自由基，由此產生一個生育酚氧基，它還消除另一個過氧基以產生一種穩定的化合物α生育酚醌。不像其它的抗氧化劑，維生素E是親脂的，因而在中樞神經系統是可溶的並且能夠停留在細胞膜上，因而防止脂類過氧化。已經顯示穀氨酸鹽和Aβ一起在培養的神經元中刺激自由基的產生，但是這一過程被添加過氧化氫酶或α生育酚以及增強過氧化氫酶活性的製劑所阻滯。H.Hara等，BrainRes.510，335-38(1990)。已經顯示維生素在阿爾茨海默病中和在大鼠模型中延緩認知衰退。用維生素E治療的阿爾茨海默病患者顯示功能衰退速度降低。儘管不清楚氧化作用對於阿爾茨海默病病因有何原因關係，例如，它是否為突觸或神經元損傷所引發應激反應的繼發效應，抗氧化劑療法在治療阿爾茨海默病中已經顯示了有限但有希望的效力。維生素E沒有負面的藥物相互作用並且可以用於與其它阿爾茨海默病療法的結合。C.Behl等，″VitaminEprotectsnervecellsfrombeta-amyloidproteintoxicity.″Biochem.Biophys.Res.Commun.186，944-50(1992)；M.Sano等，″Rationaleanddesignofamulticenterstudyofselegilineanda-tocopherolinthetreatmentofAlzheimerdiseaseusingnovelclinicaloutcomes.″AlzheimerDis.Assoc.Disord.10，132-40(1996)；H.Kappus等，″ToleranceandsafetyofvitaminEatoxicologicalpositionreport.″FreeRadic.Biol.Med.13，55-74(1992))。塞利吉林抑制可以將某些前毒素轉化為毒素的單胺氧化酶。L.S.Schneider，J.Clin.Psychiatry57，30-36(1996)。塞利吉林和其它B型單胺氧化酶抑制劑可以保護神經元免受氧化損傷，而不會干擾A型抑制劑的作用，所述A型抑制劑代謝5-羥色胺和去甲腎上腺素。塞利吉林還抑制多巴胺的氧化脫氨作用，這預防了自由基的形成和隨後的神經損傷。M.Sano等，AlzheimerDis.Assoc.Disord.10，132-140(1996)。塞利吉林通過其抗氧化和神經保護特性可以延緩阿爾茨海默病的進程。塞利吉林對於兒茶酚胺代謝的影響也可能有助於塞利吉林在延遲具有中度損害的阿爾茨海默病患者的進程中的效力。其它的抗氧化劑包括自由基清除劑(Egb-761，yuyuIndustrial，CP1-21，dexanabinol和鐵螯合劑，它保護鐵離子免於反應以形成羥基自由基。去鐵胺防止體內自由基損傷，並且臨床試驗顯示它可以延緩阿爾茨海默病的進程。另一個例子是HCT-1026(NO-氟布洛芬)，它是目前在正人臨床試驗中通過NicOxSA(SophiaAntipolis，France)發展的氟布洛芬的一氧化氮提供(donating)衍生物。長期使用某些NSAIDS可能會導致胃腸潰瘍和受損的腎功能。據信一氧化氮可以防止或逆轉這些副作用，因而使得HCT-1026特別值得關注。過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動劑在本發明中組合物或治療性組合也是有用的，它進一步包含至少一種(一種或多種)過氧化物酶體增生物激活受體(「PPAR」)激活劑。所述激活劑作為過氧化物酶體增生物激活受體的激動劑而起作用。已經鑑定了PPAR的三種亞型，並且這些命名為過氧化物酶體增生物激活受體α(「PPARα」)、過氧化物酶體增生物激活受體γ(「PPARγ」)和過氧化物酶體增生物激活受體δ(「PPARδ」，它還稱為「PPARβ」或「NUC1」)。哺乳動物細胞接觸PPAR激動劑，特別是PPARα或PPARδ激動劑，調節，例如，降低Aβ，特別是Aβ42由細胞中產生或釋放。見，美國專利申請公開號2003/0125338，它介紹了施用過氧化物酶體增生物激活受體用於治療澱粉樣變性和與其相關的病症和疾病。過氧化物酶體增生物激活受體(PPARα、PPARδ、PPARβ和PPARγ)是核受體基因家族的一個亞家族，(Desvergne等，EndocrineRev.20，649-88(1999))。PPARs通常被脂肪酸和類似的衍生物激活。PPARδ已經被鑑定在提高人高密度脂蛋白(HDL)水平中有用。見，例如，WO97/28149，它介紹了對於提高哺乳動物高密度脂蛋白(HDL)血漿水平有用的PPAR激動劑。PPARα激活劑化合物對於降低甘油三酯、中度降低LDL水平和提高HDL水平等有用。有用的PPARα激活劑例子包括貝特(fibrates)。與PPARα相反，對PPARδ的功能並不十分了解。儘管PPARδ是廣泛性表達的，但是腦、脂肪組織和皮膚具有較高水平的相對mRNA表達(J.M.Peters等，Mol.Cell.Biol.20，5119-28(2000))。PPARδ的表達模式提示它可能涉及腦的功能。G.Xing等，Biochem.Biophys.Res.Commun.217，1015-25(1995)。而且，PPARδ可能參與反向膽鹼轉運，W.R.Oliver等，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA98，5306-11(2001)。PPARδ激動劑的例子包括丙戊酸(Lampen等，Tox.Appl.Pharmacol.160，238-49(1999))、GW501516(W.R.Oliver等，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA98，5306-11(2001))、L-165041、L-165461、L-783483和L-796449(Berger等，JBiol.Chem.274，6718-25(1999))。可以進行常規實驗以確定一種組合物是否影響體內Aβ由至少一種細胞中釋放。適當的測試包括用瑞典突變澱粉樣前體蛋白穩定轉染，並且隨後用PPARα或PPARδ激動劑，如匹立尼酸或其衍生物處理的SM-4細胞。處理後，收集培養基並測試Aβ40或Aβ42。與適當對照相比培養基中Aβ40或Aβ42濃度的統計學顯著降低(P＜0.05)顯示所述處理抑制或防止了Aβ40或Aβ42由細胞中的產生或釋放。如果一種化合物相對於對照(缺失所述化合物或存在賦形劑)以統計學顯著量地減少了Aβ42的產生或釋放，那麼它就被認為是一種根據本發明的Aβ42調節劑。一種示例性的PPAR激動劑是匹立尼酸，它已經顯示以一種濃度依賴性的方式誘導Aβ42由SM-4細胞中的產生或釋放的減少。已經將匹立尼酸鑑定為一種降血脂劑，見，美國專利號3,814,761，所述專利將它和相關化合物鑑定為抗血脂劑。儘管將匹立尼酸對於Aβ42的產生或釋放的活性視為與其降血脂作用直接相關是很吸引人的，特別是考慮到高膽固醇血症和阿爾茨海默病之間的臨床關聯。Wolozin，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA98，5371-73(2001)。已知貝特作為降膽固醇劑起作用，但是一般並不知道它們減弱Aβ42的產生或釋放。例如，據報導當用氯貝特(clofibrate)處理SM-4細胞並且收集培養基以便分析Aβ42的水平時，發現氯貝特於50-500μM的濃度範圍提高Aβ42的胞外水平。用5，8，11，14-eicosatetraynoic酸(″ETYA″)於20-50μM濃度發現了類似的結果。三種PPARα激動劑(全部都是降膽固醇劑)對於由SM-4細胞中產生或釋放Aβ42具有不同效應的事實意味著一些PPARα激動劑通過一種機制影響Aβ42的產生和釋放，所述機制並不嚴格伴隨它們作為降膽固醇劑的作用。見，美國專利申請公開號2003/0013699，它介紹了設計用來預防、治療或改善阿爾茨海默病症狀，調控在血流或腦中澱粉樣蛋白β肽的產生或水平的新型雜環。合適的原纖維酸(fibricacid)衍生物(「貝特」)的非限制性例子包括氯貝特(如乙基2-(p-氯代苯氧基)-2-甲基丙酸鹽，例如，Atromid-STM膠囊，它可以從Wyeth，Madison，NewJersey購得)；吉非諾齊(如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲戊酸，例如，LopidTM片劑，它可以從Pfizer，NewYork，NewYork購得)；環丙貝特(C.A.S.RegistryNo.52214-84-3，見，美國專利號3,948,973，它介紹了這種halocyclopropyl取代的phenoxyalkanoic酸和酯的合成)；苯扎貝特(C.A.S.RegistryNo.41859-67-0，見，美國專利號3,781,328，它介紹了新型苯氧基-烷基-羧酸化合物的合成及其降低血清脂和膽固醇水平的能力)；克利貝特(C.A.S.RegistryNo.30299-08-2，見美國專利號3,716,583，它介紹了新型抗動脈粥樣硬化劑的製備)；比尼貝特(C.A.S.RegistryNo.69047-39-8)；利弗布羅(C.A.S.RegistryNo.96609-16-4)；可以從AbbottLaboratories，AbbottPark，Illinois獲得的非諾貝特(如TricorTM微粉化的非諾貝特(2-[4-(4-氯-苯甲醯基)-苯氧基]-2-甲基丙酸，1-甲基乙酯)，或可以從LaboratoireFounier，Chenove，France獲得的LipanthylTM微粉化的非諾貝特。PPARα激活劑的其它例子包括如美國專利號6,028,109中所公開的氟苯基化合物，所述專利介紹了PPARα激動劑生產治療肥胖症藥物的應用以及治療肥胖症的方法；如WO00/75103中所公開的某些取代的苯基丙酸化合物，所述專利介紹了能夠作為一種配體結合PPARα，由此激活受體並且因而顯示降血脂強效應的新型取代的苯基丙酸衍生物；和如WO98/43081中所公開的PPARα激活劑化合物，所述專利介紹了通過向宿主給藥一種含有治療有效量的PPAR的調控劑來治療患有胃腸疾病的宿主的方法和組合物。合適的PPARγ激活劑的非限制性例子包括glitazones或噻唑烷二酮，如，曲格列酮(如可從Pfizer，NewYork，NewYork購得的RezulinTM5{[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯並吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮))；rosiglitazone(如可以從GlaxoSmithKline，Middlesex，England獲得的AvandiaTMrosiglitazone馬來酸鹽5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯-二酯))和匹格列酮(如可從TakedaPharmaceuticals，Lincoln-shire，Illinois購得的ActosTM匹格列酮鹽酸鹽(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-]-噻唑烷二酮-二酮-單鹽酸))。其它有用的噻唑烷二酮包括環格列酮、englitazone、darglitazone和BRL49653，見，WO98/05331，它將這些化合物與2型糖尿病和心血管疫病的預防和治療聯繫起來；在WO00/76488中公開PPARγ激活劑化合物，所述專利介紹了延緩或預防1型糖尿病發病的方法；和在美國專利號5,994,554中公開的PPARγ激活劑化合物，所述專利介紹了一種利用放射性標記來確定一種化合物是否直接與PPARγ相互作用的方法。其它有用的PPARγ激活劑化合物包括某些乙醯苯酚，見，例如，美國專利號5,859,051，所述專利介紹了乙醯苯酚及其類似物用作治療肥胖和抗糖尿病化合物；如在WO99/2025中公開的某些喹啉苯基化合物，所述專利介紹了這些化合物介導PPAR受體活性的應用；如由WO99/38845所公開的芳基化合物，所述專利介紹了這種化合物用作治療諸如2型糖尿病和肥胖症的病症的PPARγ調節劑；如在WO00/63161中公開的某些1，4-二取代苯基化合物，所述專利介紹了這種化合物作為PPAR受體的高度選擇性激動劑或PPARγ受體激動劑的前體藥物，並且因而在2型糖尿病的治療中有用；如在WO01/00579中所公開的某些芳基化合物，所述專利介紹了這種化合物作為PPARγ活性的調節劑，其在治療諸如2型糖尿病和肥胖症的病症中有用；如在WO01/12612&WO01/12187中所公開的苯甲酸化合物，所述專利介紹了這種化合物作為PPAR激動劑，特別是PPARγ，並且因而在治療胰島素耐藥性，包括2型糖尿病的病症中有用；以及如在WO97/31907中所公開的取代的4-羥基-phenylalconic酸化合物，所述專利介紹了這種化合物為對PPARδ顯示激活作用，包括激動劑活性，由此使得它們能夠調節哺乳動物中血液葡萄糖水平。PPARδ化合物對於降低甘油三酯水平或提高HDL水平等是有用的。PPARδ激活劑的非限制性例子包括合適的噻唑和唑衍生物，如C.A.S.RegistryNo.317318-32-4見，例如，WO01/00603，所述專利介紹雙羥萘酸或其一種衍生物製備治療疾病藥物的應用，所述疾病的特徵是澱粉樣蛋白聚集物的沉積；合適的非β氧化脂肪酸類似物；某些氟、氯或硫苯氧基苯乙酸；見，例如，WO97/28149，所述專利介紹了這種化合物對於提高哺乳動物中高密度脂蛋白(HDL)血漿水平以預防、停止或延緩動脈粥樣硬化性心血管疾病及相關病症是有用的；見，例如，美國專利號5,093,365，所述專利介紹了這種脂肪酸類似物在血液中降低膽固醇和甘油三酯的能力；和如在WO99/04815中所公開的PPARδ化合物，所述專利介紹了具有降膽固醇效力的藥物組合物，所述組合物包含具有激活PPARδ受體效力的化合物作為活性成分，由此具有降LDL-膽固醇的效應。而且，對於激活PPARα、PPARγ和PPARδ的多種組合具有多重功能性的化合物也可用於本發明的實施。非限制性的例子包括如在美國專利號-6,248,781中所公開的某些取代的芳基化合物，所述專利介紹了這些化合物在治療或預防由核受體特別是PPAR介導的病症中的能力；WO00/23416；WO00/23415；WO00/23425；WO00/23445；WO0023451；和WO00/63153，都介紹了可以用於治療由PPARα或PPARγ激活劑化合物介導的病症，如糖尿病和肥胖症的化合物。有用的PPARα或PPARγ激活劑化合物的其它非限制性例子包括如在WO97/25042中所公開的激活劑化合物，所述專利介紹了使用藥學有效量的PPARα或PPARγ激活劑來治療或預防症候群X；如在WO00/63190中所公開的激活劑化合物，所述專利介紹了可以用於治療或預防由核受體，特別是PPAR介導的病症的新型化合物；如在WO01/21181中所公開的激活劑化合物，所述專利介紹了通過抑制或促進PPARα或PPARγ而有效對抗與糖代謝和脂代謝相關聯的疾病的新型藥物；如在WO01/16120中所公開的biaryl-oxa(thia)zole化合物，其中PPARs的調節劑在2型糖尿病和心血管疾病的治療中是有用的；如在WO00/63196中所公開的化合物，所述專利介紹了在治療由核受體，特別是視黃醛X受體和PPARs家族所介導的病症的治療中有用的化合物；以及WO00/63209，它介紹了一種在由PPARs所介導的病症的治療和預防中有用的藥物組合物；如在美國專利號6,008,237中所公開的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，所述專利將取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮描述為PPAR的強激動，並且因而在糖尿病、高血糖症、血管狹窄和其它PPAR介導的疾病的治療、控制或預防中有用；如在WO00/78312和WO00/78313中所公開的芳基噻唑烷二酮和芳基唑烷二酮，所述專利將取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮和唑烷二酮描述為PPAR的強激動劑，並且因而在PPARα或PPARγ介導的疾病的治療、控制或預防中有用；GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲)-乙基]-苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，見，例如，WO98/05331，所述專利介紹了這些化合物通過作為PPARα激動劑和PPARγ激動劑，或激活PPARα和PPARγ，來預防和治療2型糖尿病和心血管疾病，所述疾病伴隨著糖尿病或前糖尿病病症或症狀；如在美國專利號6,166,049中所公開的芳基化合物，所述專利介紹了一種方法，包括施用PPARα和PPARδ；如在WO01/17994中所公開的唑(oxazole)化合物，所述專利介紹了基於磷酸的PPAR激動劑的化學修飾；和如在WO01/25225和WO01/25226中所公開的二硫戊環化合物，所述專利介紹了合成具有PPARα或PPARγ高親和性的新型二硫戊環衍生物的方法。其它有用的PPAR激活劑化合物包括如在WO01/14349、WO01/14350和WO01/04351中公開的取代的苯甲基噻唑烷-2，4-二酮化合物，全部所述專利都顯示此類化合物作為人PPAR的配體如何增強受體的轉錄活性和降低血糖和血脂水平；如在WO00/50392中所公開的巰基羧酸化合物，所述專利說明了這種化合物如何展現極佳的抗高血溏和PPAR激活效應；如在WO00/53563中所公開的殼二孢呋喃酮化合物，所述專利說明了這種化合物如何可用於預防或治療糖尿病、慢性炎症、消化性癌症等；如在WO99/46232中所公開的羧酸化合物，它具有調節PPARs的效應；如在WO99/12534中所公開的化合物，所述專利介紹了展現對於PPAR的控制效應的芳香化合物；如在WO99/15520中所公開的苯化合物，所述專利介紹了展現對於PPAR的控制效應並且因而對於治療相關疾病有用的芳香化合物；如在WO01/21578中所公開的對茴香醯胺(o-anisamide)化合物，所述專利介紹了這種化合物作為PPAR激動劑而起作用的能力；如在WO01/40192中所公開的PPAR激活劑化合物，所述專利介紹了具有降低血液葡萄糖水平、降低血脂水平、改善胰島素耐藥性和激活PPAR效應的雜環化合物。隆膽固醇劑由於本發明的一個方面涉及通過活性組分的組合處理來治療阿爾茨海默病、調節澱粉樣β(Aβ)肽或調節ApoE同功型4在血流或腦中的水平，其中可以單獨給藥所述活性組分，本發明還涉及將分離的藥物組合物以試劑盒形式組合。即，本發明包括一種試劑盒，其中將兩種分離的單位進行組合一種包含至少一種本文所述化學式的化合物的藥物組合物，和一種包含至少如上所述的一種膽固醇生物合成抑制劑或降脂劑的分離的藥物組合物。在一個實施方案中，該試劑盒可以包括給藥個別組分的說明書。當個別組分必須以不同的劑型(例如，口服的或腸胃外的)或於不同服藥間隔進行給藥時，該試劑盒形式特別有利。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明的方法中的組合物可以進一步包含一種或多種乙醯輔酶A膽固醇O-醯基轉移酶(″ACAT″)抑制劑，它可以減少LDL和VLDL水平，與本文上面所討論的化學式的化合物共給藥或組合給藥。ACAT是一種負責酯化過量細胞內膽固醇並且可以減少VLDL合成和包含apoB-100的脂蛋白的過量產生的酶，所述VLDL是膽固醇酯化作用的產物。有用的ACAT抑制劑的非限制性例子包括avasimibe({[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙醯基}氨基磺酸，2，6-二(1-甲基乙基)苯酯，以前稱作CI-1011)，HL-004；lecimibide(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-{[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基}-N-庚基脲)。見P.Chang等，″Current，NewandFuturetreatmentsinDyslipidaemiaandAtherosclerosis″，Drugs60(1)，55-93(2000)。在阿爾茨海默病、膽固醇內環境穩定和用於調節體內膽固醇水平的製劑之間有著複雜的關係。WO00/28981公開了給藥HMGCoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯CoA還原酶)的抑制劑以減少阿爾茨海默病的發病危險。所用的抑制劑是洛伐斯特汀、普伐斯特汀或其組合。但是，未看到斯伐斯特汀的類似相關性。WO00/31548也公開了HMGCoA還原酶的抑制劑，特別是斯特汀。有趣的是，斯伐斯特汀是-種與WO00/28981中所公開結果相反的推薦的抑制劑，所述WO00/28981聲稱在用斯伐斯特汀治療的受試者中阿爾茨海默病的流行性未得到降低。在人體中超過-半的全身膽固醇是源自內部生物合成。HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A)還原酶是催化膽固醇生物合成早期限速步驟，即，將HMGCoA轉化為甲醛戊酸的酶。膽固醇和甘油三酯作為脂蛋白複合物的部分在血流中循環。這些複合物可以通過密度超離心分離成高(HDL)、中間(IDL)、低(LDL)和極低(VLDL)密度脂蛋白部分。在肝中合成的甘油三酯(TG)和膽固醇組合成VLDLs並且釋放到血漿中以傳送至外周組織。在一系列隨後的步驟中，VLDLs被轉化成IDLs和富含膽固醇的LDLs。含有載脂蛋白A的HDLs據猜測參與從組織裡向肝逆向轉運膽固醇。升高水平的總膽固醇，即，血膽固醇過多，低LDL-膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(LDL的一種膜轉運蛋白)促進人動脈粥樣硬化。類似地，降低水平的HDL-膽固醇(HDL-C)及其轉運複合物載脂蛋白A與動脈粥樣硬化的形成有關聯。心血管的發病率和死亡率直接隨著總膽固醇和LDL-C的水平變化，並且不可逆地隨著HDL-C的水平變化。已經顯示HMG-CoA還原酶抑制劑最有可能通過增強LDL的代謝和LDL前體的肝臟排出，阻抑酶學膽固醇合成，並且同時提高HD水平來減少總的血清膽固醇水平、LDL-C和載脂蛋白B。這些降脂藥降低血清膽固醇水平並且減少心血管和腦血管病的發病率。見，例如，美國專利號5,831,115；5,807,834；5,801,143；5,798,375；和5,786,485。眾所周知用於治療或防止冠心病的斯特汀，阻抑由HMG-CoA還原酶催化的膽固醇生物合成的限速步驟。見美國專利號6,465,516。儘管通常阿爾茨海默病的病理特徵為老年斑和神經元纖維纏結的存在，所述老年斑和神經元纖維纏結是在對患該病受試者的腦的屍檢中發現的，但也已注意到該病的血管組成。這些包括腦微循環的損傷和Aβ的血管沉積，這也是在阿爾茨海默病中發現的老年斑的主要組成。除了與冠心病的關係之外，已知在血清膽固醇水平與阿爾茨海默病的發病率和病理生理學之間有聯繫。流行病學研究顯示膽固醇升高的受試者具有患阿爾茨海默病的增強的危險(Notkola等，″Serumtotalcholesterol，apolipoproteinEepsilon4allele，andAlzheimer′sdisease，″Neuroepidemiology；17(1)14-20(1998)；Jarvik等，″InteractionsofapolipoproteinEgenotype，totalcholesterollevel，ageandsexinpredictionofAlzheimer′sdiseaseacase-controlstudy，″Neurology45(6)1092-6(1995))。其它的研究已經證明具有載脂蛋白ε4基因型(″apoE4″)的受試者，有患阿爾茨海默病，以及膽固醇升高和心臟病的增強的危險，所述基因型編碼膽固醇轉運蛋白載脂蛋白的一種變異體。R.Mahley，″Cholesteroltransportproteinwithexpandingroleincellbiology，″Science240，622-30(1988)；Saunders等，″AssociationofapolipoproteinEalleleε4withlate-onsetfamilialandsporadicAlzheimer′sdisease，″Neurology43，1467-72(1993)；Corder等，″GenedoseofapolipoproteinEtype4alleleandtheriskofAlzheimer′sdiseaseinlate-onsetfamilies，″Science261921-923(1993)；Jarvik等，″Coronaryarterydisease，hypertension，ApoEandcholesterolalinktoAlzheimer′sdisease？″Ann.N.Y.Acad.Sci.826128-146(1997)。apoE4和阿爾茨海默病的第二種推定的危險因子α-2-巨球蛋白，都結合一種受體，脂蛋白受體相關蛋白，它對於膽固醇的細胞吸收是重要的。(Narita等，″Alpha2-macroglobulincomplexeswithandmediatestheendocytosisofbeta-amyloidpeptideviacellsurfacelow-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein，″J.Neurochem.69(5)1904-11(1997)；和Blacker等，″Alpha-2macroglobulinisgeneticallyassociatedwithAlzheimer′sdisease，″NatureGenetics19357-60(1998))。其它的研究已經顯示膽固醇增強Aβ蛋白的產生，所述Aβ蛋白在患阿爾茨海默病的受試者腦中累積並且被許多研究者認為引發了該病的基礎神經變性。D.J.Selkoe，″Cellbiologyofthebeta-amyloidprecursorproteinandthegeneticsofAlzheimer′sdisease，″ColdSpringHarborSymposiaonQuantitativeBiology，61，587-96(1996)；和Simons等，″Cholesteroldepletioninhibitsthegenerationofβ-amyloidinhippocampalneurons，″Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，95，6460-04(1998)。載脂蛋白E同功型4(ApoE同功型4)是阿爾茨海默病的主要遺傳危險因子。PCT專利申請號WO95/06470公開了給藥HMG-CoA還原酶抑制劑(斯特汀)以調控人ApoE同功型4的水平來預防和治療阿爾茨海默病。ApoE4的正常細胞功能是脂類的吸收和傳遞。ApoE同功型與增強的動脈粥樣硬化的危險、增強的澱粉樣蛋白斑沉積和增強的阿爾茨海默病的危險相關。K.Fassbender等，″SimvastatinStronglyReducesLevelsofAlzheimer′sDiseaseβ-amyloidpeptidesAβ42andAβ40invitroandinvivo″，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA985856-5861(2001)。PCT專利申請WO00/28981在第3頁公開了具有ApoE同功型4的患者有阿爾茨海默病的增強的危險，以及升高水平的膽固醇和心臟病的增強的危險。腦中膽固醇的水平對於突觸形成和維持是重要的並且最近的研究將膽固醇鑑定為在突觸發生中的限制性因子。減少的膽固醇可以限制塑性過程(plasticprocesses)因而減少發展成阿爾茨海默病的傾向。極長軸突的一個問題是為快速軸突生長提供足夠膽固醇的能力，特別是在再生中。阿爾茨海默病的腦包含較少的膽固醇，而這促進在膜組成、膜流動性和脂雙層結構以及動力學上的阿爾茨海默病相關變化。斯特汀，作為膽固醇合成的抑制劑，可以減少阿爾茨海默病的流行性。長期增強作用受到膽固醇生物合成抑制劑的抑制而長期增強作用的誘導與脂生產的途徑特異性增強相關聯。例如，當膽固醇合成受到普伐斯特汀抑制時軸突生長停止並且可以通過向細胞體或末稍軸突添加膽固醇而得到重新激活。術語「HMGCoA還原酶抑制劑」指任何抑制由3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A向甲羥戊酸生物轉化的化合物，所述生物轉化是由HMGCoA還原酶催化的。任何化合物的抑制效應都可以由本領域技術人員根據標準測試法輕易地進行測定。HMGCoA還原酶抑制劑對於本領域技術人員是已知的合適的膽固醇生物合成抑制劑的非限制性例子包括HMGCoA還原酶的競爭性抑制劑、膽固醇生物合成中的限速步驟、鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環氧酶抑制劑及其混合物。適用於本發明的HMGCoA還原酶抑制劑包括，但不限於，如在美國專利號4,346,227中公開的普伐斯特汀(例如可從BristolMeyersSquibb獲得的PravacholTM)和相關化合物；如在美國專利號4,231,938和4,346,227中公開的洛伐他丁和相關化合物。在某些實施方案中，洛伐他丁和普伐斯特汀被用作本發明中的HMGCoA還原酶抑制劑。洛伐他丁，市場上商品名為MevacorTM，是HMGCoA還原酶的一種競爭性抑制劑。其它可以用於本發明的HMGCoA還原酶抑制劑包括阿伐斯特汀(LipitorTM，Pfizer，NewYork，NewYork)和其它6-[2-(取代-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮及衍生物，如在美國專利號4,647,576中所公開的；氟伐斯特汀(LescolTM，Novartis，Basel，Switzerland)；fluindostatin(SandozXU-62-320)；如在PCT申請WO86/03488中所公開的甲羥戊酸內酯衍生物的吡唑類似物；如在歐洲專利491226A中所公開的rivastatin和其它吡啶基二羥基庚烯酸；Searle′sSC45355(一種3-取代戊二酸衍生物)二氯乙酸；如在PCR申請WO86/07054中所公開的甲羥戊酸內酯的咪唑類似物；如在法國專利號2,596,393中所公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-磷酸衍生物；如在歐洲專利申請號0221025中所公開的2，3-二-取代吡咯，呋喃和噻吩衍生物；如在美國專利4,686,237號中所公開的甲羥戊酸內酯萘基類似物；如在美國專利號4,499,289中所公開的octahydronaphthalenes；如在歐洲專利申請號0,142,146A2中所公開的美降脂(洛伐他丁)的酮類類似物；以及其它的HMGCoA還原酶抑制劑。合適的HMGCoA還原酶抑制劑的其它例子包括斯特汀(statins)，如氟伐斯特汀、斯伐斯特汀(例如，可從Merck&Co.獲得的ZocorTM)、阿伐斯特汀、cerivastatin、CI-981和pitavastatin(如日本NegmaKowa的NK-104)、rosuvastatin；HMGCoA合酶抑制劑，例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羥甲基)-4′-氧-2′R-oxetanyl]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；鯊烯合成抑制劑，例如鯊烯斯特汀1；和鯊烯環氧酶抑制劑，例如，NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-ynyl)-3-[(3，3′-bithiophen-5-基)甲氧基]苯-鹽酸甲烷胺)和其它固醇生物合成抑制劑如DMP-565。此外，在此適用的用於抑制HMG-CoA還原酶的其它化合物公開於美國專利號4,904,646和5,091,378。斯特汀的例子包括AdvicorTM(洛伐他丁/煙酸)；cerivastatin(BaycolTM，BayerCorp.，從美國市場退出)；MevacorTM(洛伐他丁，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)；rivastatin；rosuvastatin；pitavastatin；mevastatin；velostatin；和ZocoTM(斯伐斯特汀，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)。HMG-CoA還原酶抑制劑的其它例子包括甲羥戊酸內酯(mevalonolactone)的吡唑類似物，甲羥戊酸內酯的茚類似物，3-羧基-2-羥基-丙烷磷酸衍生物，6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮，甲羥戊酸內酯的雜環類似物，包括甲羥戊酸內酯的咪唑類似物、萘基類似物，八氫-萘衍生物，洛伐他丁的酮類似物和2，3-二-取代吡咯，呋喃或噻吩化合物。除了它們對於脂/膽固醇生物合成和代謝的直接效應以外，已知斯特汀結合一氧化氮合酶的底物促進藥物穿過血腦屏障(″BBB″)的轉運。由於阿爾茨海默病是一種腦疾病，特別有用的藥物組合物是一種斯特汀第二製劑和一種一氧化氮合酶底物第二製劑(例如，L-Arg)以及一種如本文所述的第一製劑的組合。一個稱為一氧化氮合酶(″NOS″)的酶家族由L-精氨酸形成一氧化氮，產生的一氧化氮負責內皮依賴性舒張和可溶性鳥苷酸環化酶的激活、中樞和外周神經系統中的神經傳遞和激活的巨噬細胞細胞毒性。一氧化氮合酶以許多不同同開功型出現，包括一種組成性形式(cNOS)和一種可誘導形式(iNOS)。所述組成性形式存在於正常內皮細胞、神經元和其它一些組織中。在內皮細胞中通過所述組成性形式形成一氧化氮被認為在正常的血壓調控、預防內皮功能障礙如高脂血症、動脈硬化、血栓形成和再狹窄中發揮重要作用。已經發現一氧化氮合酶的可誘導形式存在於激活的巨噬細胞中並且在血管平滑肌細胞中被，例如，多種細胞因子或微生物產品誘導。前體底物的轉化如L-精氮酸轉化成一氧化氮是由NOS酶學催化的並且L-精氨酸轉化得到的副產品是L-瓜氨酸。如本文所用的L-精氨酸包括所有生物化學等同物(即，鹽、前體及其基本形式)。在一個實施方案中，本發明提供一種方法以增強向個體的腦組織遞送第一製劑，包括將組合物導入個體的血流中，基本上同時導入血流提高量的L-精氨酸。在另一個實施方案中，本發明提供一種方法以增強向個體的腦組織遞送需要的組合物，包括將所述組合物導入個體的血流中，基本上同時導入血流提高量的L-精氨酸或血流提高量的非ecNOSNO-產生系統。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含一種或多種膽固醇酯化運轉蛋白(″CETP″)抑制劑，所述抑制劑與本文所述化學式的化合物一起或結合進行共給藥。CETP負責交換或傳送VLDL中攜帶HDL和甘油三酯的膽固醇酯。合適的CETP抑制劑的非限制性例子公開於PCT專利申請號WO00/38721和美國專利號6,147,090中，在此將其併入作為參考。胰膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898也可以與原纖維酸衍生物和上面討論的固醇吸收抑制劑一起或結合進行共給藥。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含丙丁酚或其衍生物(如在美國專利號6,121,319和6,147,250中公開的AGI-1067和其它的衍生物)，它可以減少LDL和HDL水平，所述丙丁酚或其衍生物與本文化學式的化合物一起或結合進行共給藥。在另一種選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含一種或多種低密度脂蛋白(LDL)受體激活劑，所述受體激活劑與上面討論的任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥。合適的LDL受體激活劑的非限制性例子包括HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。見M.Huettinger等，″HypolipidemicactivityofHOE-402isMediatedbyStimulationoftheLDLReceptorPathway.″Arterioscler.Thromb.13，1005-12(1993)。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含與本文任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥的植物甾醇、植物stanols或植物stanols的脂肪酸酯，如用於BenecolTM人造黃油中的sitostanol酯，它可以減少膽固醇水平。通常，植物甾醇、植物stanols或植物stanols的脂肪酸酯每日總劑量可以在每天大約0.5到大約20克的範圍內變動，一次給藥或分成2-4次給藥。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含與本文任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥的一種或多種抗氧化劑，如丙丁酚、維生素E、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素和硒，或維生素B6或維生素B12。通常，抗氧化劑或維生素的每日總劑量可以在每天大約0.05到大約10克的範圍內變動，一次給藥或分成2-4次給藥。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含與本文任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥的單核細胞和巨噬細胞抑制劑如多聚不飽和脂肪酸(PUFA)、甲狀腺激素包括甲狀腺素類似物如CGS-26214(一種具有氟化環的甲狀腺素化合物)、重組蛋白如重組apoE的基因療法和應用。通常，這些藥劑的每日總劑量可以從大約0.01到大約1000mg/天的範圍內變動，一次給藥或分成2-4次給藥。Fassbender等公開了斯伐斯特汀和洛伐他丁單獨或與甲基-β-環糊精結合使用可以在體外減少細胞內和分泌的Aβ水平，以及用斯伐斯特汀治療動物在體內減少了Aβ的腦和腦脊液水平。美國專利號6,071,899公開了可以在任何涉及內皮功能障礙的病症，如動脈粥樣硬化中具有一般性應用的，或者可以在任何涉及與酶活性相關的脂類過氧化作用的病症，包括腦的炎症性病症如阿爾茨海默病中具有一般性應用的化合物(見第5欄，第16-29行)。PCT專利申請WO99/38498公開了預防或治療阿爾茨海默病的方法，所述方法是通過給藥一種血漿甘油三酯水平降低劑(例如，貝特)，任選地結合一種膽固醇水平降低劑如斯特汀、膽汁酸螯合劑或阻抑腸膽固醇吸收的藥劑(例如，β-谷固醇、SCH48461((3R，4S)-1，4-二-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯丙基)-2-吖丁啶酮)、CP-148，623、皂甙、新黴素和ACAT抑制劑)而進行的。美國專利號5,767,115、5,624,920、5,688,990、5,656,624和5,688,787分別公開了對於降低膽固醇或抑制哺乳動物動脈壁中含膽固醇損傷的形成有用的羥基取代的吖丁啶酮(azetidinone)化合物和取代的β-內醯胺化合物，但是沒有公開阿爾茨海默病的治療。斯伐斯特汀已經被用於在例如，豚鼠中，在體外和體內減少β澱粉樣蛋白肽Aβ42和Aβ40的水平。Wolozin，B等，Arch.Neurol.571439-1443，2000，描述了用HMG-CoA還原酶抑制劑處理的受試者群體的分析。作者報導在這些受試者中阿爾茨海默病的流行性比在服用其它藥物的受試者中低60-73％。在這一研究中，不能確定因果關係。Jick，H等，TheLancet3561627-1631，2000，也綜述了受試者病案並且發現在50歲和更老的個體中，施用斯特汀與痴呆症，包括阿爾茨海默病和其它病症的明顯降低的危險相關聯。類似地，醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑已經用於在各種動物模型，包括大鼠、豚鼠和兔中降低血漿膽固醇(Tanaka等，J.Med.Chem.412390-2410，1998；Junquero等，Biochem.Pharmacol.6197-108，2001)。ACAT抑制劑的實例包括但不限於Glibenclamide、CI-976(PD128042)、NTE-122、脂肪酸醯基苯胺、F12511、Avasimibe、TS-962(HL-004)、N-氯磺醯基異氰酸鹽及衍生物、SR-9223i、Pyripyropenes、PD-132301、PD-132301-2、DUP-128、YM-17E、BW447A、阿爾茨海默病6591、CL-277、082、Melinamide、羥苯基脲衍生物、R-106578、具有醯胺或脲部分的二氫吲哚衍生物、57-118、58-035、CI-999、CI-1011、N-烷基-N-[(氟苯氧基)苄基]-N′-芳基脲及衍生物、SKF-99085、EAB309、N-烷基-N-(雜芳基取代苄基)-N′-芳基脲及衍生物、F-1394、N-烷基-N-聯苯甲基-N-芳基脲及衍生物、CL277，082、CL283，546、CL283，796、CP-113，818、CP-105，191、聚乙炔類似物-人參醇、panaxydol、人參皂甙和panaxytriol、T-2591、4，4-二(三氟甲基)咪唑啉及衍生物、FR145237、FR186054、FR129169、Naringenin、Ulmoidol、23-羥基烏蘇酸、27-反式-對-coumaroyloxy烏蘇酸、27-順式-對-coumaroyloxy烏蘇酸、三萜及衍生物、N-(4，5-二苯基噻唑-2-基)-N-芳基或烷基(硫)脲及衍生物、N-(4，5-二苯基噻唑-2-基)烷基醯胺及衍生物、RP73163、RP64477、二芳基取代雜環脲及衍生物、雜環醯胺及衍生物、源自硫醛與1，3-二烯的異-Diels-Alder反應的環狀硫化物、E5324、(+/-)-2-十二烷基-α-對-庚基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙醯胺的四唑醯胺衍生物、EpicochlioquinoneA、非環狀(二苯基乙基)二苯基乙醯胺、2-(1，3-二烷-2-基)-4，5-二苯基-1H-咪唑及衍生物、N-(2，2-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)醯胺衍生物、FCE27677、GERI-BP002-A、TMP-153、1，2-二芳基乙基胺的醯胺及衍生物、F-1394，N-(4-oxochroman-8-基)醯胺衍生物、terpendoles、短鏈神經醯胺和二氫神經醯胺、FY-087、447C88、環扁桃酯、3-喹啉脲衍生物、N-苯基-6，11-二氫二苯[b，e]oxepin-11-咪唑羧醯胺及相關衍生物、Gypsetin、AS-183、AS-186、2，6-二取代-3-咪唑苯並吡喃衍生物、Lateritin、2-(烷基硫)-4，5-二苯基-1H-咪唑衍生物、glisoprenins、acaterin、U-73482、purpactins和氯丙嗪。澱粉樣蛋白抑制劑(抗澱粉樣蛋白治療方法)治療性幹預的其它重要靶目標是將APP轉化為Aβ的機制。具體地，β和γ分泌酶的下調與α分泌酶(它在Aβ肽內剪切)的上調將抑制Aβ的產生。B分泌酶或BACE已經由幾個研究組鑑定出來並且是一種天冬氨醯蛋白酶。不過具有γ位點APP處理酶，γ分泌酶的分子鑑定尚有待測定。顯然早老因子是APP的γ分泌酶剪切所必需的。在缺乏早老因子1的神經元中Aβ的分泌幾乎被完全阻抑。關於早老因子的功能有一些可能性(1)它們可以是細胞的轉運和APP定位到γ分泌酶的腔隙中必需的，或(2)它們可以作為γ分泌酶剪切的輔因子而起作用。(C.Haass等，Science286，916-19(1999)；MSWolfe等，Biochemistry38，4720-27(1999)；T.Bayer等，BrainPathology11，1-11(2001)；B.DeStrooper等，Nature391，387-91(1998))。還參見，WO2003/103652和WO2003/103653。γ分泌酶在Aβ的C末端剪切並且主要負責產生Aβ的致病的42胺基酸形式，Aβ42，它形成不可溶的毒性原纖維並累積於老年斑中。M.Hutton等，EssaysBiochem.33，117-31(1998)；R.L.Nussbaum和C.E.Ellis，N.Engl.J.Med.348(14)，1356-64(2003)；T.Iwatsubo等，Neuron13，45-53(1994)，W.P.Esler和M.S.Wolfe，Science293，1449-54(2001)。儘管APP的正常功能是未知的，它主要在腦中表達並且被懷疑參與細胞粘附、突觸生長和神經修復。澱粉樣蛋白β形成一系列的聚集物單體澱粉樣蛋白β、可溶的寡聚澱粉樣蛋白β、不可溶的前原纖維、澱粉樣蛋白β、彌散澱粉樣蛋白、緻密澱粉樣蛋白和軸突性或老年性澱粉樣蛋白，後兩者是阿爾茨海默病的病理性和診斷性標誌。然而，與原纖維或斑形成無關，澱粉樣蛋白β可以改變膜電位和firing，突觸傳遞，突觸可塑性和學習。澱粉樣蛋白β，特別是澱粉樣蛋白β1-42已經顯示是神經毒性的。因此，澱粉樣蛋白β本身代表一種重要的藥物靶。最近的證據提示斑本身比寡聚物或前原纖維毒性更少。當神經細胞死亡開始時，Aβ的這些寡聚形式可能對疾病的初期負責。還參見，WO03/050073；WO03/047576；WO03/045378；WO03/043987；WO03/043975；WO03/043618；美國專利號6,569,851；WO03/040096；美國專利號6,552,013；WO03/037325；WO03/030886；WO03/029169；EP1,298,436；WO03/027068；美國專利號6,528,505；WO03/020370；美國專利號6,509,331；WO03/006453；WO03/006423；WO03/006021；WO03/006013；美國專利號6,509,331；美國專利號6,486,350；WO03/002122；美國專利號6,476,263；WO03/000261；WO02/100856；WO02/100820；WO02/100818；WO02/100410；WO02/100399；WO02/098849；WO02/094768；美國專利號6,476,263；WO02/076440；美國專利號2002/16320A1；美國專利號No.6,329,163；WO00/202520；WO00/202518；WO00/202512；WO00/202506；WO00/202505；美國專利號6,284,221；美國專利號6,221,645；WO00/175165；WO00/170672；美國專利號6,262,302；美國專利號6,191,166；美國專利號6,262,302；美國專利號6,153,652；WO96/40885；美國專利號5,942,400；美國專利號5,744,346；和WO98/21589。當它們在體外破裂時，或者當被注射到實驗動物中時，緻密小球體或spherons可以轉變為斑。P.Averback.J.Alzheimer′sDisease1，1-34(1998)。化合物NX-D2858(NymoxPharmaceuticalCorp.，Dorval，Quebec，Canada)阻抑spherons轉化為老年斑並且可以停止或延緩阿爾茨海默病的進程。美國公開號2003-0083298。另一種可以用在本發明藥物組合物中的化合物是AteroidTM(Hunter-Fleming，)和相關的粘多糖，如具有平均分子量等於2,400Da的葡糖胺聚糖，它已被描述為適於治療阿爾茨海默病。EP1,181,024。另一種化合物是吲哚-3-丙酸(OxygonTM，Mindset)，它被描述為預防澱粉樣β蛋白對細胞的細胞毒效應以及阻抑澱粉樣蛋白沉積並且因而可用於治療成原纖維疾病，如阿爾茨海默病。美國專利號6,395,768B1。合適的澱粉樣蛋白聚集抑制劑還包括可從ConpharmAB獲得的reumacon。其它的例子包括多種多糖化合物。美國專利號6,607,758、WO03/013442、US2002/197692、US2002/150637和CA2,323,090。另一種方法例示為一種新的螯合劑。″TargetedpharmacologicaldepletionofserumamyloidPcomponentfortreatmentofhumanamyloidosis.″M.B.Pepys等，Nature417(6886)，254-59。澱粉樣蛋白形成抑制劑本發明涉及一種治療或預防與澱粉樣變性相關聯的病情的方法，該方法包括向受試者給藥治療有效量的藥劑，以減少原纖維或可溶性Aβ的濃度，從而治療或預防所述與澱粉樣變性相關聯的病情。在一個實施方案中，本發明的方法至少部分地基於抑制澱粉樣蛋白和基膜組分之間的相互作用以抑制澱粉樣蛋白沉積。基膜的組分是糖蛋白或蛋白多糖，例如硫酸乙醯肝素蛋白多糖。用於本發明方法中的治療劑可以幹擾基膜組分結合到成澱粉樣蛋白上的靶結合位點，由此抑制澱粉樣蛋白沉積。在某些方面，本發明的方法包括向受試者給藥抑制澱粉樣蛋白沉積的治療劑。「澱粉樣蛋白沉積的抑制」意為包括預防澱粉樣蛋白形成、抑制患進行性澱粉樣變性的受試者中的進一步澱粉樣蛋白沉積和減少患進行性澱粉樣變性的受試者中的進一步澱粉樣蛋白沉積。相對於未治療的受試者或者相對於治療前的受治療受試者來測定澱粉樣蛋白沉積的抑制。通過抑制成澱粉樣蛋白和基膜組分之間的相互作用抑制澱粉樣蛋白沉積。″基膜″指含有糖蛋白和蛋白多糖的胞外基質，包括層粘連蛋白、膠原IV型、線連蛋白和硫酸乙醯肝素蛋白多糖(「HSPG」)。在一個實施方案中，通過幹擾成澱粉樣蛋白和硫酸化的葡糖胺聚糖如HSPG之間的相互作用來抑制澱粉樣蛋白沉積。已知硫酸化的葡糖胺聚糖存在於所有類型的澱粉樣蛋白中(見Snow等，Lab.Invest.56，120-23(1987))並且澱粉樣蛋白沉積和HSPG沉積同時發生於澱粉樣變性的動物模型中(見Snow等，Lab.Invest.56，665-751987))。可以通過一種體外結合測試法，如在美國專利號5,164,295中描述的測試法來評估本發明的治療性化合物抑制成澱粉樣蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間的相互作用的能力。或者，可以利用質譜測試法來測量一種化合物結合成澱粉樣蛋白或抑制基膜組分(例如，HSPG)結合澱粉樣蛋白(例如，Aβ)的能力，其中將可溶性蛋白，例如，Aβ與所述化合物一起溫育。結合，例如Aβ的化合物將誘導蛋白質質譜的變化。例如，本發明的治療劑可以與成澱粉樣蛋白中的基膜糖蛋白或蛋白多糖結合位點相互作用並且由此抑制成澱粉樣蛋白結合到基膜組分上。基膜糖蛋白和蛋白多糖包括層粘連蛋白、膠原IV型、線連蛋白和HSPG。在一個實施方案中，所述治療劑抑制成澱粉樣蛋白和HSPG之間的相互作用。已經描述了成澱粉樣蛋白中對於HSPG的一致結合位點基序(見，例如，CardinandWeintraub，Arteriosclerosis9，21-32(1989))。金屬螯合劑Zn2+介導在癲癇發作、缺血、創傷和阿爾茨海默病中觀察到的神經退變過程。在阿爾茨海默病的胞外斑和正在退變的神經元中觀察到Zn2+，它可能促進阿爾茨海默病中神經元的退變。與阿爾茨海默病相關聯的新皮質中的氧化性損傷可能是金屬離子像鋅和銅逐漸增多的結果。鋅和銅在阿爾茨海默病受試者腦的β澱粉樣蛋白斑中具有特別高的濃度。兩種金屬都是必需的，但一般只需要少量並且過量的金屬被排出。有人猜測β澱粉樣蛋白將溶解氧轉變為過氧化氫，它接著引發細胞傷害。金屬螯合劑可以用來減少氧化負擔。在用氯碘羥喹(一種抗生素和生物可用的Cu/Zn螯合劑)處理的APP轉基因小鼠中，Aβ沉積在處理幾個月後發生了顯著的減弱。鋅和其它二價陽離子好像對於Aβ聚集是必需的。因而，金屬螯合作用可以通過防止Aβ聚集或通過破壞已經形成的聚集物而對阿爾茨海默病的治療具有一些治療性益處。在實驗室中，銅-鋅螯合劑氯碘羥喹可以溶解來自阿爾茨海默病受試者死後腦組織中的澱粉樣蛋白β沉積。在用氯碘羥喹(一種抗生素和生物可用的Cu/Zn螯合劑)處理的APP轉基因小鼠中，Aβ沉積在處理幾個月後發生了顯著的減弱。一項新研究將這些結果延伸到在遺傳上易於過量產生澱粉樣蛋白β的小鼠中。氯碘羥喹在9個星期的時間將澱粉樣蛋白沉積剪切一半而無副作用。用氯碘羥喹處理的小鼠還在行為打分標準上顯示出明顯的提高。氯碘羥喹對於Zn的親和性是在納摩爾的範圍，而Aβ對於Zn2+的親和性是在低的微摩爾範圍。氯碘羥喹作為一種抗生素曾經被FDA批准，但是大約30年前被從市場中清除，因為涉及維生素B-12喪失的副作用。抗生素氯碘羥喹，也稱為5-氯-7-碘-8-羥基喹啉或碘氯羥基喹啉，一種已知的Cu/Zn螯合劑，是一種在人類中被相當好地耐受的藥物並且目前處於對阿爾茨海默病的II期臨床試驗中。T.E.Golde，J.Clin.Invest.III，11-18(2003)。氯碘羥喹在體外螯合銅和鋅，並且在小鼠模型中減少Aβ沉積。而且，緣自在32個患有阿爾茨海默病受試者的隨機的、雙盲的、安慰劑對照的臨床試驗的暫時結果提示該藥在最嚴重影響的群體中延緩認知性衰退的速度。合適的Cu/Zn螯合劑包括可從PNGerolymatosSA獲得的氯碘羥喹。人臨床性試驗已經產生了初步的陽性結果，在所述試驗中添加了B-12的氯碘羥喹似乎對患阿爾茨海默病的人有所幫助。Bush等，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA99，7317-19(1999)，美國專利公開號2002/0,025,944。還參見，″treatmentwithacopper-zincchelatormarkedlyandrapidlyinhibitsbeta-amyloidaccumulationinAlzheimer′sdiseasetransgenicmice.″R.A.Cherny等，Neuron30，665-76(2001)；和″Thegalvanizationofβ-amyloidinAlzheimer′sdisease″A.I.BushandR.E.TanziProc.Nat′lAcad.Sci.USA99，7317-19(2002)。泛喹酮(4，7-菲咯啉-5，6-二酯)迄今已經用作多種疾病，如阿米巴病的治療。不過，已經有人提出它治療或預防記憶損傷的用途。泛喹酮已由Ciba-Geigy作為EntobexTM市售。泛喹酮還是與氯碘羥喹同一家族的金屬螯合劑。根據本發明，提供了泛喹酮製造治療或預防記憶損傷的藥物組合物的用途。阿爾茨海默病的行為管理還可以治療阿爾茨海默病患者與疾病進程相關聯的行為障礙。使用這些治療意在減少精神病症狀如偏執狂、妄想和幻覺，以及相關聯的或獨立的激動、尖叫、好戰或暴力，由此提高患者的舒適度和安全性。可以將精神抑制藥和抗抑鬱藥間歇地用於具有確定精神病症狀的患者中。苯並二氮類可以暫時地和審慎地用作緊急鎮定，但是其他情況下應避免使用，因為它們能夠產生精神錯亂並且傾向於進一步使剩餘認知能力遭致損害。中樞活性β腎上腺素能阻抑劑鋰(碳酸鋰)，卡馬西平(TegretolTM，Ciba-GeigyPharmaceuticals，nowNovartis，Basel，Switzerland)和丙戊酸鹽(Depakene)已經經驗性地用於情感不穩定和攻擊性突發的治療。Resperidone也可以用於和阿爾茨海默病相關聯的精神病。還可以使用奧氮平、sertindole和quetiapine。其它的例子還包括曲唑酮；β阻抑劑，普萘洛爾，美託洛爾和吲哚洛爾(特別是對於某些激動的痴呆症患者)。當男性患者表現出侵擾性的脫抑制的性行為時，可以採用甲羥孕酮和相關的激素藥劑，所述脫抑制的性行為是額葉痴呆症患者的一個特別問題。葡糖胺聚糖聚硫酸酯(AteroidTM)也可以改善老年性痴呆症中的憂鬱性徵候。Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry13，977-81(1989)。還考慮了情感淡漠的治療。多巴胺能藥劑，如精神興奮劑(D-安非他命，甲基phemidate)，金剛烷胺(SymmetrelTM，DuPontMulti-SourceProducts，Wilmington，DE)，溴隱亭和buproprion有助於嚴重情感淡漠的治療。A.E.Wallac等，″Double-blind，placebo-controlledtrialofmethylphenidateinolder，depressed，medicallyillpatients.″Am.J.Psychiatry152，929-31(1995).由於它們較好的副作用模式，SSRIs經常被選擇作為起始性治療。每日一次的給藥可能是適當的。SSRIs的例子包括氟西汀(ProzacTM，Pulvules，Dista，EliLilly，Indianapolis，Indiana)、帕羅西汀、舍曲林、bupropion和venlagaxin。在三環和雜環藥劑中，理論推理和臨床經驗建議避免具有顯著抗膽鹼能活性的藥劑(例如，阿米替林、米帕明)。在剩餘的藥劑中，這裡給出去甲替林的例示給藥策略。還考慮將MAOIs用於對其它藥劑不反應或不能服用其它藥劑的個體(例子為苯環丙胺和苯乙肼)。當發生睡眠障礙而無其它痴呆症自身以外的精神病症狀時，一些醫生開出曲唑酮或唑吡旦的處方。可以使用苯並二氮類(例如，氯羥去甲安定或去甲羥安定)和水合氯醛。對於痴呆症患者特別不推薦三唑侖，因為它與健忘症相關聯。一些醫生使用在大多數非處方睡眠製品中發現的苯海拉明，但是其抗膽鹼能特性使得它對於痴呆患者的治療是次選的。一些患有痴呆症的個體顯示脫抑制的行為，包括開不合適的玩笑、不注意個人衛生、與陌生人顯現過度親密或不理會社會操行的傳統規則。偶而，它們可能會通過攻擊行為來傷害他人。可能會發生自殺行為，特別是在輕度損傷的個體中，他們更有可能了解他們的缺陷並且能夠制定(和實施)行動的計劃。焦慮相當普遍，一些患者對於相對小的應激因子顯現「災難反應」，過分情緒反應，所述應激因子如例行程序或環境的變化。有或無植物神經變化的抑鬱情緒是非常普遍的，就像與抑鬱症無關的睡眠障礙一樣。可以發生錯覺，特別是涉及迫害主題的那些(例如，相信誤放的財產已經被盜)。經常發生將熟悉的人誤認為不熟悉的人(反之亦然)。幻覺能夠以所有感覺形態發生，但視覺幻覺是最常見的。一些患者在夜晚時間顯現激動(或其它的行為障礙)的高峰期，它有時稱為「日落症」。精神錯亂經常疊加於痴呆症之上，因為潛在的腦疾病增強了對藥物作用或並發的一般性醫學病症的易感性。患有痴呆症的個體還可能對於社會心理刺激因子(例如，去醫院、居喪)特別脆弱，這可以加劇他們的智力缺陷和相關問題。有時痴呆症伴隨著運動障礙，其可以包括步履艱難、言語不清和一系列異常動作。還可以發生其它的神經學症狀，如肌陣攣和癲癇發作。當男性患者表現出侵擾性的脫抑制的性行為時，有時建議甲羥孕酮和相關的激素藥劑，所述脫抑制的性行為是額葉痴呆症患者的一個特別問題(H.Kyomen等，″Theuseofestrogentodecreaseaggressivephysicalbehaviorinelderlymenwithdementia.″J.Am.Geriatr.Soc.39，1110-12(1991)；S.S.Rich等，″LeuprolideacetateforexhibitionisminHuntington′sdisease.″Mov.Disord.9，353-57(1994)；P.G.Weiler等，″Propranololforthecontrolofdisruptivebehaviorinseniledementia.″J.Geriatr.PsychiatryNeurol.1，226-30(1988))，但是目前只有caseseries支持這種建議。葡糖胺聚糖聚硫酸酯(例如，AteroidTM)inold-agedementiaseffectsupondepressivesymptomatologyingeriatricpatients.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry13，977-81(1989))。關於情感淡漠治療的文獻少得多。有很少證據顯示多巴胺能藥劑，如精神興奮劑(d-苯丙胺，哌醋甲酯)、金剛烷胺、溴隱亭和安非拉酮有助於嚴重情感淡漠的治療，但是有希望的病例報告提示效率研究是有保證的(A.E.Wallace等，″Double-blind，placebo-controlledtrialofmethylphenidateinolder，depressed，medicallyillpatients.″Arn.JPsychiatry152，929-31(1995))。精神興奮劑也已經獲得了一些支持，用於治療在患嚴重一般性醫學病症的老年個體中的抑鬱(P.Pickett，等，″Psychostimulanttreatmentofgeriatricdepressivedisorderssecondarytomedicalillness.″J.Geriatr.PsyclziatryNeurol.3，146-51(1990)；L.W.Lazarus等，″Methylphenidateandnortriptylineinthetreatmentofpoststrokedepressionaretrospectivecomparison.″Arch.Z.Phys.Med.Rehabil.75，403-06(1994)；T.R.Price等，″SafetyandefficacyofECTindepressedpatientswithdementiaareviewofclinicalexperience.″ConvulsiveTher.5，1-74(1989))。由於它們較好的副作用模式，SSRIs經常被選擇作為起始性治療。每日一次的給藥可能是適當的。SSRIs治療的例子包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、安非拉酮和venlagaxin。在三環和雜環藥劑中，理論推理和臨床經驗建議避免具有顯著抗膽鹼能活性的藥劑(例如，阿米替林、米帕明)。在剩餘的藥劑中，這裡給出去甲替林的例示給藥策略。在三環和雜環藥劑中，理論推理和臨床經驗建議預防具有顯著抗膽鹼能活性的藥劑(例如，阿米替林、米帕明)。在剩餘的藥劑中，這裡給出去甲替林、地昔帕明和曲唑酮的例示給藥策略。抑鬱在痴呆症患者中是普遍性的。應當對抑鬱患者仔細評估自殺可能性。抑鬱情緒可以對生活環境的改善或刺激定向治療有反應，但對於有或沒有植物性神經徵候完全補充的嚴重或持續性抑鬱情緒的患者應當用抗抑鬱藥物進行治療。儘管對痴呆患者抗抑鬱劑效力的正常評估受到限制，仍然有重要的臨床證據支持其應用。在藥劑中的選擇是基於副作用模式和給定患者的特徵。還考慮將MAOIs用於對其它藥劑不反應或不能服用其它藥劑的個體(例子為苯環丙胺和苯乙肼)。痴呆症患者中睡眠障礙的治療是針對減少失眠、間斷性睡眠和夜間精神錯亂的頻率和嚴重性。目標是提高病人的舒適度並且減少對家人和看護者的打擾。睡眠障礙在痴呆症中是普遍性的(SatlinASleepdisordersindementia.Psychiatr.Ann.24，186-90(1994)；C.C.Hoch等，″SleeppatternsinAlzheimer，depressed，andhealthyelderly.″WestJ.Nurs.Res.10，239-56(1988))並且並不總是如此具破壞性的以至於藥物試驗的需要重於藥物的副作用危險。當發生睡眠障礙而無其它痴呆症自身以外的精神病症狀時，一些醫生開出曲唑酮或唑吡旦的處方。在某些情況下可以使用苯並二氮類(例如，氯羥去甲安定或去甲羥安定)和水合氯醛。對於痴呆症患者特別不推薦三唑侖，因為它與健忘症相關聯。一些醫生使用在大多數非處方睡眠製品中發現的苯海拉明，但是其抗膽鹼能特性使得它對於痴呆患者的治療是次選的。營養添加物維生素B12，高半胱氨酸在EP239500、EP165919、BE892942、美國專利號5,102,882、EP296978、EP296979中已經建議吡咯烷酮或吡咯烷衍生物用於改善記憶。治療短期記憶損傷的吡啶衍生物公開於美國專利號4,448,779。治療智力下降的膽鹼衍生物提出於EP201623。改善涉及學習的過程的吲哚或吲哚啉衍生物公開於EP241006、JP6107544、美國專利號5,494,928、WO97/47598和美國專利號4,778,812。改善記憶機能的Pilocardin衍生物公開於美國專利號4,977,176。增強認知機能的含甘氨酸組合物公開於美國專利號5,731,349。治療老年人智力下降和改善智力能力的肽衍生物公開於美國專利號5,439,930、RU2099078和WO.95/15310。治療年齡相關記憶損傷的黃嘌呤衍生物公開於WO94/19349。增強神經遞質，特別是乙醯膽鹼的刺激誘導釋放的化合物，還可以用於治療記憶損傷。例子為公開於EP293351中的2-苄基-2-丙基2-氨基-2-R-乙酸鹽衍生物，公開於GB2205097中的1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-丙基2-氨基-3-甲基-丁酸酯，公開於美國專利號5,300,642中的多環雜芳基衍生物，公開於EP322391中的5-苯基-4，4-二甲基-3-氧或羥基戊胺衍生物，公開於EP491562中的1-氧雜-8-azaspiro(4.5)正癸烷衍生物，公開於WO94/00448中的阿扎環和阿扎二環羥基胺衍生物，公開於EP627400中的滷代芳香族衍生物，公開於WO95/29909中的非環和環醯胺衍生物，公開於WO96/08468中的氨基甲酸氧代丙胺或氨基甲酸氧代乙胺衍生物。調節紅藻氨酸鹽受體功能的化合物可以用來改善記憶，例如，烷基羧基胺基酸，如(2S，4R)-4-甲基穀氨酸。WO96/25387。下丘腦促垂體激素，如生長激素釋放抑制激素和生長激素釋放因子，可以提高學習能力。EP326381。一般而言糖醛酸提高腦效力，如改善記憶。DE2555010。在給藥一種還具有擬膽鹼作用劑、止痛劑和鎮靜劑活性的spiro(N′-甲基-4′-哌啶基)-N-乙基-琥珀醯亞胺之後，出現記憶的改善。美國專利號4,481,206。WO98/33498公開了breflate或其類似化合物用於治療患認知功能障礙的哺乳動物。breflate或其類似化合物增強神經細胞長期潛能。合適的單胺重攝取抑制劑包括NS-2330。合適的促智藥包括可從ISFSocietaPerAzioni獲得的奧拉西坦，可從WarnerLambertCo.獲得的普拉西坦，可從TakedaChemicalInds.Ltd.獲得的艾地苯醌，可從ASACPharmaceuticalsInternational獲得的anapsos，可從BoehringerIngelheimCorp.獲得的nebracetam，可從JapanTobaccoInc.獲得的JTP-2942，可從NipponShinyakuCo.Ltd.獲得的fasoracetam，可從CentralDrugResearchInstitute獲得的bacosides，可從Bar-IIanUniversity獲得的alzene，可從Dr.WillmarSchwabeGmbH&Co.獲得的KA-672，可從VUFB獲得alaptid，IQ-200，可從AllelixPharm-EcoLP獲得的ALE-26015及其組合。一種有用的多巴胺受體激動劑是speramine。有用的AMPA受體配體包括可從CortexPharmaceuticalsInc.獲得的CX-516，CX-691及其組合。合適的鈣通道阻抑劑包括可從NipponChemipharCo.，Ltd.獲得的tamolarizine，可從BayerAG獲得的尼莫地平，可從ElanPharmaceuticals，Inc.獲得的PD-176078及其組合。合適的凋亡抑制劑包括可從Cephalon，Inc.獲得的乙醯基-L-卡尼汀、CEP-1347，可從NovartisAG獲得的TCH-346及其組合。一種有用的半胱氨酸天冬酶抑制劑是pralnacasan。合適的單胺氧化酶抑制劑包括可從RocheHoldingAG獲得的嗎氯貝胺，可從TevaPharmaceuticalInds.Ltd.獲得的塞利吉林、rasagiline，可從RocheHoldingAG獲得的SL-25.1188、Ro-41-1049及其組合。一種有用的5-HT1a受體激動劑是可從AsahiKaseiCorp.獲得的AP-159；一種合適的NGF刺激劑是可從Sanofi-Synthelabo獲得的xaliprodene。合適的神經保護劑包括胞磷膽鹼，可從LeoPharmaceuticalProductsLtd.A/S獲得的GS-1590，可從CentaurPharmaceuticalsInc.獲得的CPI-1189，可從Sanofi-Synthelab獲得的SR-57667及其組合。合適的H3組胺受體拮抗劑包括GT-2016和GT-2331(二者都可從Gliatech，Inc.獲得)及其組合。有用的prolylendopeptidase抑制劑包括可從OnoPharmaceuticalCo.Ltd.獲得的ONO-1603，可從ZeriaPharmaceuticalCo.Ltd.獲得的Z-321及其組合。一種有用的鈣調節劑包括可從ApolloBiopharma-ceuticals，Inc.獲得的neurocalc。一種合適的促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗劑包括可從NeurocrineBiosciences，Inc.獲得的NBI-113。一種有用的GABA調節劑包括可從NeurogenCorp.獲得的NGD97-1。一種有用的ε受體配體是可以從PfizerInc.獲得的伊格美新(igmesine)；一種有用的咪唑啉/α腎上腺素能受體拮抗劑是可從Reckitt&ColmanPLC獲得的efaroxan。一種合適的血管緊張肽受體激動劑是硬脂醯-NIe-VIP。一種有用的苯並二氮雜反向激動劑是可從Shionogi&Co.Ltd.獲得的S-8510。一種合適的大麻酯受體激動劑是可從UnimedPharmaceuticalsInc.獲得的屈大麻酚。有用的促甲狀腺激素釋放激素受體激動劑包括可從TanabeSeiyakuCo.Ltd.獲得的taltireline和可從TakedaChemicalInds.，Inc.獲得的普羅瑞林。一種合適的5-HT3拮抗劑是GYKI-46903。一種有用的拓撲異構酶II抑制劑是可從Pharmacia&UpjohnAB獲得的碘阿黴素。一種合適的固醇受體激動劑是可從LelandStanfordJuniorUniversity獲得的GL-701。一種有用的皮質類固醇受體激動劑是anticort。一種合適一氧化氮調節劑是GL-701。一種合適的RAGE抑制劑是可從AlteonInc.獲得的ALT-711。RAGE是涉及內環境穩定和慢性疾病的免疫球蛋白超家族的一種多配基受體。Bucciarelli等，CellMolLifeSci.59(7)，1117-28(2002)。本發明還涉及一種藥物組合物，它包含至少一種選自D-磷絲氨酸和L-磷絲氨酸的化合物，和一種選自抗精神病藥、抗抑鬱藥、精神興奮劑和阿爾茨海默病治療藥物的第二治療劑。在這些藥物組合物中，所述第二治療劑是選自典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥和長效抗精神病藥的抗精神經病藥。第二治療劑的例子包括氯丙嗪、硫利達嗪、美索達嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟拉嗪、替沃噻噸、氟哌啶醇(HaldolTM，McNeilPharmaceuticals，SpringHouse，Pennsylvania)、洛沙平、嗎茚酮(MobanTM，DuPontMulti-SourceProducts，Wilmington，DE)、氯氮平、維思通、奧氮平、Quetiapine、氟哌啶醇癸酸酯、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、阿米替林、阿莫沙平、安非拉酮、安非拉酮SR、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、氟西汀、氟伏沙明、米怕明、馬普替林、米爾塔扎平、奈法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、苯乙肼、普羅替林、舍曲林、苯環丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、文拉法辛XR、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、匹莫林、多奈哌齊、TacrineTM、Acetoplenazine、氯普噻噸、氟哌利多、匹莫齊特、布他哌嗪、咔吩那嗪、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利和齊拉西酮。在另一個選擇性的實施方案中，用在治療或預防神經性精神病症的方法中的組合物特徵為減弱的NMDA神經傳遞。所述神經性精神病症可以是阿爾茨海默病、唐氏綜合症、抑鬱症、良性健忘症、腦澱粉樣蛋白血管病、血管性痴呆症、出血性中風、輕度認知性損傷(″MCI″)和近頭部損傷。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含一種或多種與本文任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥的膽汁酸螯合劑(不可溶的陰離子交換樹脂)。膽汁酸螯合劑在腸中結合膽汁酸，幹擾膽汁酸的腸肝循環並且引起類固醇糞便排洩物增多。由於它們的非全身性作用模式，使用膽汁酸螯合劑是理想的。膽汁酸螯合劑可以降低肝內的膽固醇並且促進apoB/E(LDL)受體的合成，所述受體結合來自血漿中的LDL以進一步減少血液中的膽固醇水平。合適的膽汁酸螯合劑的非限制性例子包括膽酪胺(一種能夠結合膽汁酸的包含季銨陽離子基團的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如可從Bristol-MyersSquibb獲得的QuestranTM膽酪胺)、考來替泊(二乙撐三胺和1-氯-2，3-環氧丙烷的共聚物，如可從Pharmacia獲得的ColestidTM片劑)、鹽酸colesevelam(如可從Sankyo獲得的WelCholTM片劑(表氯醇交聯和1-溴癸烷與(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化的多聚(鹽酸烯丙基胺))、水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(環烷基)烷基胺和poliglusam、不可溶的四體化的聚苯乙烯、皂甙及其混合物。其它有用的膽汁酸螯合劑公開於PCR專利申請號WO97/11345和WO98/57652，和美國專利號3,692,895和5,703,188，在此將其併入作為參考。合適的無機膽固醇螯合劑包括鹼式水楊酸鉍加膠嶺石黏土、氫氧化鋁和碳酸鈣制酸劑。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含一種或多種與本文任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥的迴腸膽汁酸轉運(「IBAT」)抑制劑(或頂部鈉共依賴性膽汁酸轉運(「ASBT」)抑制劑)。所述IBAT抑制劑可以抑制膽汁酸轉運以減少LDL膽固醇水平。合適的IBAT抑制劑的非限制性例子包括苯並噻庚英如包含2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英1，1-二氧化物結構的治療性化合物，所述結構如在PCT專利申請WO00/38727中所公開的，在此將所述專利申請併入作為參考。在另一個選擇性的實施方案中，用於本發明方法中的組合物可以進一步包含一種或多種與本文任何化學式的化合物一起或結合進行共給藥的煙酸(niacin)或其衍生物。如本文所用的，「煙酸衍生物」意為一種包含吡啶-3-羧化物結構或吡嗪-2-羧化物結構的化合物，包括現有的酸形式、鹽、酯、兩性離子和互變異構體。煙酸衍生物的例子包括戊四煙酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。煙酸及其衍生物抑制VLDL及其代謝產物LDL的肝的產生並且增多HDL和apoA-1的水平。合適煙酸產品的例子是可從Kos獲得的NiaspanTM(煙酸擴大釋放片劑)。本發明的組合物、治療性組合或方法可以進一步包含一種或多種肥胖症控制藥物。有用的肥胖症控制藥物包括，但不限於，減少能量攝取或抑制食慾的藥物，提高能量消費的藥物和營養分配劑。合適的肥胖症控制藥物包括，但不限於，去甲腎上腺素能藥劑(如安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine酒石酸鹽、去氧麻黃鹼、苯甲曲秦和酒石酸鹽)；5-羥色胺能藥劑(如西布曲明、氟苯丙胺、右苯丙胺、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀)；產熱能藥劑(如麻黃素、咖啡鹼、茶鹼和選擇性的β3-腎上腺素能激動劑)；α-阻抑劑；鉀鹽鎂礬或AMPA受體拮抗劑；勒帕茄鹼-脂肪分解刺激受體；磷酸二酯酶抑制劑；具有桃花心木基因核苷酸序列的化合物；成纖維細胞生長因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑(如貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、酚黃素、乙磺普隆、befol、託洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺和卡羅沙酮)；一種增強脂代謝的化合物(如吳茱萸鹼化合物)；和脂酶抑制劑(如奧利斯特)。通常，上述肥胖症控制藥物的總劑量可以從1到3,000mg/天的範圍變動，理想地是從大約1到1000mg/天，更加理想地是從大約1到200mg/天，單次給藥或分成2-4次給藥。本發明的組合物、治療性組合或方法可以進一步包含一種或多種血液改善劑。有用的血液改善劑包括但不限於抗凝血劑(阿加曲班、bivalirudin、達肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、阿樸羧酸鈉、萘莫司他甲磺酸鹽、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉、華法令鈉)；抗血栓形成劑(阿那格雷鹽酸鹽、bivalirudin、西洛他唑、達肝素鈉、danaparoid鈉、噠唑氧苯鹽酸鹽、efegatran硫酸鹽、依諾肝素鈉、氟瑞託芬、ifetroban、ifetroban鈉、lamifiban、lotrafiban鹽酸鹽、napsagatran、orbofiban醋酸鹽、roxifiban醋酸鹽、sibrafiban、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗、阿左莫單抗)；纖維蛋白原受體拮抗劑(roxifiban醋酸鹽、fradafiban、orbofiban、lotrafiban鹽酸鹽、tirofiban、xemilofiban、單克隆抗體7E3、sibrafiban)；血小板抑制劑(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氫鹽、依前列醇、依前列醇鈉、噻氯匹定鹽酸鹽、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸、屈喹昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、雙嘧達莫)；血小板凝集抑制劑(阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、伊地格雷、利法利嗪、lotrafiban鹽酸鹽、orbofiban醋酸鹽、氧格雷酯、fradafiban、orbofiban、tirofiban、xemilofiban)；血液流變劑(己酮可可鹼)；脂蛋白相關的凝固抑制劑；VIIa因子抑制劑(4H-31-苯並嗪-4-酮，4H-3，1-苯並嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯並噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸衍生的肽類似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧基-吡咯烷-3-(S)-基}醯胺三氟醋酸鹽、二苯並呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧基-吡咯烷-3-基}-醯胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-醯胺三氟醋酸鹽、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-醯胺三氟醋酸鹽)；因子Xa抑制劑(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙醯胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙醯胺，組織因子通道抑制劑(TFPI)、低分子量肝素、肝素類似物、苯並咪唑啉、苯並唑酮、苯並哌嗪酮、2，3-二氫-1-茚酮、二元(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷、脒基苯基-吡咯啉、脒基苯基-異唑烷、脒基吲哚、脒基吡咯唑、雙-芳基磺醯基氨基苯甲醯胺衍生物、肽因子Xa抑制劑)。本發明的組合物、治療組合或方法可進一步包括一種或多種心血管藥。有用的心血管藥包括但不限於鈣通道阻斷劑(clentiazem馬來酸鹽、氨氯地平苯磺酸鹽、伊拉地平(DynaCircTM，ReliantPharmaceuticals，LibertyCorner，NJ)、尼莫地平、非洛地平(PlendilTM，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)、尼伐地平、硝苯地平、替魯地平鹽酸鹽、硫氮酮鹽酸鹽((CardizemTMorCardizemSRTM，Aventis，Strasbourg，France)、貝磷地爾、維拉帕米鹽酸鹽(CalanTMorCalanSRTM，G.D.SearleLLC，Skokie，IL)、福司地爾)；腎上腺素能神經阻斷劑(芬司匹利鹽酸鹽、拉貝洛爾鹽酸鹽、普洛克生、阿夫唑嗪鹽酸鹽、醋丁洛爾、醋丁洛爾鹽酸鹽、阿普洛爾鹽酸鹽、阿替洛爾、布諾洛爾鹽酸鹽、卡替洛爾鹽酸鹽、塞利洛爾鹽酸鹽、塞他洛爾鹽酸鹽、環丙洛爾鹽酸鹽、右普萘洛爾鹽酸鹽、二醋洛爾鹽酸鹽、地來洛爾鹽酸鹽、艾司洛爾鹽酸鹽、己丙洛爾鹽酸鹽、氟司洛爾硫酸化物、拉貝洛爾鹽酸鹽、左倍他洛爾鹽酸鹽、左布諾洛爾鹽酸鹽、美他洛爾鹽酸鹽、美託洛爾、美託洛爾酒石酸鹽、納多洛爾、帕馬洛爾硫酸鹽、噴布洛爾硫酸鹽、普拉洛爾、普萘洛爾鹽酸鹽(InderalTM，Wyeth，Madison，NewJersey)、索他洛爾鹽酸鹽、噻嗎洛爾、噻嗎洛爾馬來酸鹽、替普洛爾鹽酸鹽、妥拉洛爾、比索洛爾、比索洛爾富馬酸鹽、奈必洛爾)；腎上腺素能刺激劑；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(貝那普利鹽酸鹽、貝那普利拉、卡託普利、地拉普利鹽酸鹽、福辛普利鈉、賴苯普利、莫昔普利鹽酸鹽、噴託普利、培哚普利、喹那普利鹽酸鹽、喹普利拉、雷米普利(AltaceTM，HoechstMarionRoussel，Inc.，nowAventis，Strasbourg，France)、螺普利鹽酸鹽、螺普利拉、替普羅肽、依那普利馬來酸鹽(VasotecTM，Merck&Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)、賴諾普利(ZestrilTM，Stuart，AstraZenica，Wilmington，Delaware)、佐芬普利鈣、培哚普利erbumine)；抗高血壓藥(阿爾噻嗪、苄噻嗪、卡託普利(CapotenTM，Bristol-MyersSquibbCo.，NewYork，NewYork)，、卡維地洛、氯噻嗪鈉、可樂定鹽酸鹽(CatapresTM，BoehringerIngelheim，Ridgefield，Connecticut)、環噻嗪、地拉普利鹽酸鹽、地來洛爾鹽酸鹽、多沙唑嗪甲璜酸鹽、福辛普利鈉、胍法辛鹽酸鹽(TenexTM，Robins，ESPPharmaceuticals，Flanders，NJ)、甲基多巴、美託洛爾琥珀酸鹽、莫昔普利鹽酸鹽、莫那匹爾馬來酸鹽、培蘭色林鹽酸鹽、酚苄明鹽酸鹽、哌唑嗪鹽酸鹽、普米洛爾、喹那普利鹽酸鹽、喹普利拉、雷米普利、特拉唑嗪鹽酸鹽、坎地沙坦、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦、氨氯地平苯磺酸鹽、氨氯地平馬來酸鹽(NorvascTM，Pfizer，NewYork)、貝凡洛爾鹽酸鹽)；血管緊張素II受體拮抗劑(坎地沙坦、依貝沙坦、氯沙坦鉀、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦)；抗絞痛藥(氨氯地平苯磺酸鹽、氨氯地平馬來酸鹽、陪他洛爾鹽酸鹽、貝凡洛爾鹽酸鹽、布託丙茚鹽酸鹽、卡維地洛、桂哌酯馬來酸鹽、美託洛爾琥珀酸鹽、嗎多明、莫那匹爾馬來酸鹽、普米洛爾、雷諾嗪鹽酸鹽、託西芬、維拉帕米鹽酸鹽)；冠狀動脈舒張藥(福司地爾、氮氯嗪鹽酸鹽、卡波羅孟鹽酸鹽、氯硝甘油、鹽酸地爾硫、雙嘧達莫、氫普拉明、四丁硝酯、二硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、利多氟嗪、米氟嗪鹽酸鹽、米克昔定、嗎多明、尼可地爾、硝苯地平(ProcardiaTM，Pfizer，NewYork，NewYork)、尼索地平、硝酸甘油、氧烯洛爾鹽酸鹽、戊硝醇、哌克昔林馬來酸鹽、普尼拉明、丙帕硝酯、特羅地林鹽酸鹽、妥拉地爾、維拉帕米)；利尿藥(鹽酸噻嗪和螺甾內酯的組合產物和鹽酸噻嗪和氨苯蝶啶的組合產物)。血腦屏障一氧化氮是身體正常組織中外周血管的血管舒張劑。由一氧化氮合酶增強一氧化氮的產生引起血管舒張而不損失血壓。在通過腦組織的血流中血壓非依賴性的提高增強了血生組合物的大腦生物可用性。這種一氧化氮的增多可以通過給藥L-精氨酸進行刺激。隨著一氧化氮增多，接著大腦血流增多，血流中的藥物與增多的血流一起攜帶入腦組織中。所以，L-精氨酸可以用在本發明的藥物組合物中，以便向受試者的血流中導入藥物組合物後增強藥劑向腦組織的遞送，基本上同時給藥血流提高量的L-精氨酸。WO00/56328。如果它們得以接觸靶向腦中的細胞，在體內於腦中發揮其生理作用的本發明的藥劑可以更加有用。腦細胞的非限制性的例子是神經元、神經膠質細胞(星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞)、腦血管細胞(肌細胞、內皮細胞)和包含腦脊膜的細胞。血腦屏障(″BBB″)一般通過作為一種物理性和功能性阻塞來限制接觸腦細胞，所述阻塞將腦實質與全身循環分離開(見，例如，Pardridge等，J.Neurovirol.5(6)，556-69(1999)；Rubin等，Rev.Neurosci.22，11-28(1999))。循環的分子通過兩種方法之一能夠正常進入腦細胞由自由擴散通過BBB的脂介導的運輸，或主動(催化的)運輸。可以將本發明的藥劑進行配劑以提供在體內的分布，例如，配成口服給藥的粉末狀或液體片劑或溶液，或配成鼻噴霧、鼻滴液、凝膠或軟膏，通過試管或導管，通過注射器，通過packtail，通過脫脂棉或通過黏膜下輸注來給藥。例如，血腦屏障(BBB)拒絕許多高度親水劑。為了確保本發明的較親水的治療劑穿過BBB，可以將它們配劑在，例如脂質體中。關於生產脂質體的方法，見，例如，美國專利號4,522,811；5,374,548；和5,399,331。所述脂質體可以包含一個或多個選擇性轉運到特異性細胞或器官中的部分(「打靶部分」或「打靶基團」或「轉運載體」)，因而提供靶向性的藥物遞送(見，例如，V.V.RanadeJ.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。同樣地，可以將藥劑聯接到打靶基團上，這些打靶基團促進穿過血腦屏障。在一個實施方案中，本發明的方法採用一種天然發生的聚胺，它聯接到一種小分子藥劑上並且可以用於抑制Aβ沉積。為了促進本發明的藥劑穿過BBB，可以將它們偶聯到一種BBB轉運載體上(關於BBB轉運載體和機制的綜述，參見，Bickel等，Adv.DrugDeliveryReviews46，247-79(2001))。示例性的轉運載體包括陽離子化的白蛋白或抗轉鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白質分別進行穿過BBB的吸附劑介導和受體介導的胞吞轉運作用。可以用作打靶基團的天然細胞代謝產物包括肉毒鹼、精脒、精胺或DHA等。其它的示例性打靶部分包括葉酸鹽或生物素(見，例如，美國專利號5,416,016)；甘露糖甙(Umezawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.153，1038(1988))；抗體(P.G.Bloeman等，FEBSLett.357，140(1995)；M.Owais等，Antimicrob.AgentsChemother.39，180(1995))；表面活性蛋白A受體(Briscoe等，Am.J.Physiol.1233，134(1995))；gp120(Schreier等，J.Biol.Chem.269，9090(1994))；還參見，K.Keinanen和M.L.Laukkanen，FEBSLett.346，123(1994)；J.J.Killion和I.J.Fidler，Immunomethods4，273(1994)。其它將靶向進入腦的受體介導的轉運系統的BBB轉運載體的例子包括因子如胰島素、胰島素樣生長因子(″IGF-I，″和″IGF-II″)、血管緊張素I、心房和腦利尿肽(″ANP″和″BNP″)、白介素I(″IL-1″)和轉鐵蛋白。結合這些因子的受體的單克隆抗體也可以用作BBB轉運載體。靶向吸附劑介導的轉胞吞作用機制的BBB轉運載體包括陽離子部分例如陽離子化的LDL、用聚賴氨酸偶聯的白蛋白或辣根過氧化物酶、陽離子化的白蛋白或陽離子化的免疫球蛋白。小的鹼性寡肽如強啡肽類似物E-2078和ACTH類似物依比拉肽也可以通過吸附劑介導的胞吞轉運作用穿越腦並且是潛在的轉運載體。其它的BBB轉運載體靶向將營養物轉運到腦中的系統。這種BBB轉運載體的例子包括己糖部分，例如，葡萄糖，和單羧酸，例如乳酸，和中性胺基酸，例如苯丙氨酸，和胺，例如膽鹼，和鹼性胺基酸，例如精氨酸，核苷，例如腺嘌呤核苷和嘌呤鹼基例如腺嘌呤，和甲狀腺激素，例如triiodothyridine。營養轉運物胞外區域的抗體也可以用作轉運載體。其它可能的載體包括可能參與調控BBB通透性的血管緊張素II和ANP。在某些情況下，在轉運到腦中之後可以剪切將治療劑連接到轉運載體上的鍵，從而釋放生物活性劑。示例性的連接鍵包括二硫鍵、基於酯的聯接、硫醚聯接、醯胺鍵、酸-穩定聯接和Schiff鹼聯接。也可以使用抗生物素蛋白/生物素連接，其中抗生物素蛋白共價偶合到BBB藥物轉運載體上。抗生物素蛋白本身可以是一種藥物轉運載體。胞吞轉運作用，包括受體介導的組合物轉運穿過腦血屏障，也可以適於本發明的藥劑。轉鐵蛋白受體介導的遞送公開於美國專利號5,672,683；5,383,988；5,527,527；5,977,307；和6,015,555。轉鐵蛋白介導的轉運也是已知的。P.M.Friden等，Pharmacol.Exp.Ther.278，1491-98(1996)；H.J.Lee，J.Pharmacol.Exp.Ther.292，1048-52(2000)。EGF受體介導的遞送公開於Y.Deguchi等，Bioconjug.Chem.10，32-37(1999)，胞吞轉運作用在A.Cerletti等，J.DrugTarget.8，435-46(2000)中得到介紹。胰島素片段也已被用作載體來進行穿過血腦屏障的遞送。M.Fukuta等，Pharm.Res.II.1681-88(1994)。通過中性抗生物素蛋白和陽離子化的人白蛋白綴合物進行藥劑遞送也已經被介紹過。Y.S.Kang等，Pharm.Res.1，1257-64(1994)。利用本領域已知的方法和衍生物可以完成其它的改進，從而增強本發明的藥劑穿過血腦屏障的穿透率。例如，美國專利號6,024,977公開了靶向腦和中樞神經系統的共價極性脂類綴合物。美國專利號5,017,566公開了包含脂質形式的二羥基吡啶氧化還原作用靶向部分的包涵體複合物的環糊精衍生物。美國專利號5,023,252公開了藥物組合物的應用，所述組合物包含一種神經學活性的藥物和一種促進藥物穿過腦血屏障的化合物，所述化合物包括大環酯、二酯、醯胺、二醯胺、脒、二脒、硫酯、二硫酯、硫醯胺、酮或內酯。美國專利號5,024,998公開了不溶於水的藥物與環糊精衍生物的腸胃外溶液。美國專利號5,039,794公開了一種轉移腫瘤來源的外溢因子的應用來促進化合物穿過血腦屏障的轉運。美國專利號5,112,863公開了N-醯基胺基酸衍生物用作抗精神病藥進行穿過血腦屏障的轉運。美國專利號5,124,146公開了一種在與腦損傷相關聯的增強穿透性的位點穿過血腦屏障遞送治療劑的方法。美國專利號5,153,179公開了醯化的甘油及衍生物用作提高細胞膜通透性的藥物。美國專利號5,177,064公開了應用核苷抗病毒劑的磷脂衍生物進行穿過血腦屏障的遞送。美國專利號5,254,342公開了血腦屏障的受體介導的胞吞轉運作用，使用轉鐵蛋白結合以增強或加速這一過程的藥物化合物。美國專利號5,258,402公開了用鎮痙氨基磺酸鹽的imidate衍生物來治療癲癇。美國專利號5,270,312公開了取代的哌嗪作為中樞神經系統藥劑。美國專利號5,284,876公開了多巴胺藥物的脂肪酸綴合物。美國專利號5,389,623公開了抗炎性類固醇或類固醇性激素的脂二氫吡啶衍生物用於穿過血腦屏障的遞送。美國專利號5,405,834公開了促甲狀腺激素釋放激素的前體藥物衍生物。美國專利號5,413,996公開了神經學活性藥物的醯氧烷基磷酸鹽綴合物，以在腦組織中形成這些藥物的陰離子螯合物。美國專利號5,434,137公開了利用灌注至頸動脈的bradykinin選擇性開放異常腦組織毛細血管的方法。美國專利號5,442,043公開了一種在具有生物學活性並且不能穿過血腦屏障的肽和不顯示生物學活性並且能夠由受體介導的胞飲作用通過血腦屏障的肽之間的肽綴合物。美國專利號5,466,683公開了治療癲癇的抗驚厥藥的水溶性類似物。美國專利號5,525,727公開了在腦組織中差異性吸收和瀦留的組合物，包含麻醉止痛劑的綴合物及其激動劑和拮抗劑，結合以二氫吡啶的脂質形式，它在穿過血腦屏障吸收後形成一種氧化還原鹽，所述血腦屏障阻止分回體循環中。增強穿透血腦屏障的改進的其它例子還在國際申請公開事情WO85/02342中進行了描述，它公開了一種包含甘油脂或其衍生物的藥物組合物。PCT公開號WO089/11299公開了一種抗體與一種酶的化學綴合物，它特異性遞送至腦病變位點激活獨立給藥的神經活性前體藥物。PCT公開號WO91/04014公開了利用轉運特異性受體配體或抗體通過將藥物包裝於靶向腦組織的脂質體中穿過血腦屏障遞送治療性和診斷性藥物的方法。PCT公開號WO91/04745公開了利用細胞粘附分子及其片段以增強血管內皮中緊密聯接的滲透性進行穿過血腦屏障的轉運。PCT公開號WO91/14438公開了利用修飾的、嵌合的單克隆抗體促進物質穿過血腦屏障的轉運。PCT公開號WO94/01131公開了脂化的蛋白質，包括抗體。PCT公開號WO94/03424公開了利用胺基酸衍生物作為藥物綴合物促進穿過血腦屏障的轉送。PCT公開號WO94/06450公開了具有二氫吡啶型氧化還原靶部分並且包含一個胺基酸連接和一個脂肪族殘基的神經活性藥物的綴合。PCT公開號WO94/02178公開了用於穿過血腦屏障遞送的抗體靶向的脂質體。PCT公開號WO95/07092公開了利用藥物-生物因子綴合物穿過血腦屏障遞送藥物。PCT公開號WO96/00537公開了聚合小球體作為可注射藥物遞送載體用於將生物活性劑遞送至中樞神經系統內的位點。PCT公開號WO96/04001公開了神經活性藥物的omega-3-脂肪酸綴合物用於腦組織遞送。PCTWO96/22303公開了神經活性藥物的脂肪酸和甘油脂綴合物用於腦組織遞送。通常，例如，由相應的羧酸和一種合適的試劑製備本發明製劑的酯、醯胺或醯肼衍生物是本領域技術人員所公知的。例如，含羧酸的化合物，或其反應等同物可以與含羥基的化合物或其反應等同物反應，從而提供相應的酯。見，例如，″ComprehensiveOrganicTransformations，″第2版，byR.C.Larock，VCHPublishersJohnWiley&Sons，Ltd.(199989)；″March′sAdvancedOrganicChemistry，″第5版，byM.B.SmithandJ.March，JohnWiley&Sons，Ltd.(2000)。所述化合物還可以作用於外周，導致在兩部分，即(系統的對中樞的)中澱粉樣蛋白平衡的變化。在這種情況下，化合物可能不需要穿透腦以誘導或減少腦中Aβ濃度(一種「下沉」效應)所必需的。前體藥物本發明還涉及本文所公開化學式的製劑的前體藥物。前體藥物是一種體內轉變為活性形式的製劑(見，例如，R.B.Silverman，1992，″TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction，″AcademicPress，第8章)。前體藥物可以用於改變特定製劑的生物分布(例如，允許一般不進入蛋白酶反應位點的製劑)或藥物動力學。例如，可以用甲基或乙基將一個羧酸基團酯化以獲得一種酯。當將該酯給藥於受試者時，該酯被酶學地或非酶學地還原性、氧化性、或水解性地剪切以暴露出陰離子基團。可以用被剪切以暴露隨後分解的中間製劑的部分(例如醯氧基甲基酯)將陰離子基團酯化以獲得活性製劑。前體藥物部分可以在體內由酯酶或其它機制代謝為羧酸。前體藥物及其應用是本領域所公知的(見，例如，Berge等，″PharmaceuticalSalts″，JPharm.Sci.66，1-19(1977))。前體藥物可以在所述製劑的最後分離和純化過程中原位進行製備，或通過單獨將游離酸形式的純化製劑與合適的衍生製劑反應進行製備。還可以通過在催化劑存在的情況下用乙醇處理將羧酸轉化為酯。可剪切的羧酸前體藥物部分的例子包括取代的和未取代的，分枝的或未分枝的低級烷基酯部分，(例如，乙酯、丙酯、丁酯、戊酯，環戊酯、己酯、環己酯)，低級鏈烯基酯，二低級烷基-氨基低級烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)，醯基氨基低級烷基酯，醯氧基低級烷基酯(例如，三甲基乙醯氧甲酯)，芳基酯(苯酯)，芳基-低級烷基酯(例如，苄基酯)，取代的(例如，用甲基、滷素或甲氧基取代物)芳基和芳基-低級烷基酯，醯胺，低級烷基醯胺，二低級烷基醯胺和羥基醯胺。藥物製品在另一個實施方案中，本發明涉及用於治療澱粉樣蛋白β相關疾病的包含根據本文任何化學式的製劑的藥物組合物，以及生產這種藥物組合物的方法。一般而言，可以通過例如在本文所參考的專利和專利申請中的一般性反應方案，或通過其改進形式，利用易於獲得的起始材料、試劑和傳統的合成方法來製備本發明的製劑。在這些反應中，還可能利用其本身是已知的但未在這裡提及的變異體。本文所述製劑的功能性和結構性等同物和具有相同一般性質的等同物，其中進行了一個或多個取代物的簡單變化，其不會不良地影響所述製劑的基本性質或用途。可以將本發明的製劑與合適的溶劑一起以溶液的形式或以無溶劑形式(例如，凍幹的)提供。在本發明的另一個方面，可以將實施本發明方法的必需製劑和緩衝液包裝成一個試劑盒。所述試劑盒可以根據本文所述的方法進行商業應用並且可以包括用於本發明的方法的說明書。其它的試劑盒組成部分可以包括酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。其它的試劑盒組成部分作為純的組合物，或作為合併了一種或多種其它試劑盒組分的水溶液或有機溶液給出。任何或全部的試劑盒組分優選地進一步包含緩衝液。治療劑還可以進行腸胃外、腹膜內、脊髓內或腦內給藥。分散體可以在甘油、液體聚乙二醇及其混合物和在油中進行製備。在普通的保存和使用條件下，這些製品可以包含一種防腐劑以防止微生物的生長。為了通過除了腸胃外給藥之外的方式來施用治療劑，將製劑用一種物質包衣或共給藥以防止其失活可能是必要的。例如，可以將治療劑於一種合適的載體，例如，脂質體或稀釋劑中向受試者給藥。可藥用的稀釋劑包括生理鹽水和水成緩衝溶液。脂質體包括水包油包水CGF乳化劑以及傳統的脂質體(Strejan等，JNeuroimmunol.7，27(1984))。適於注射用的藥物組合物包括無菌水溶液(水溶性的)或分散體和用來臨時製備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在全部情況下，所述組合物必須是無菌的並且是可輕易注射的流體程度。在生產和保存的條件下它必須是穩定的並且相對於微生物如細菌和真菌的汙染作用必須是防腐的。合適的可藥用載體包括，但不限於適於口、腸胃外、鼻、黏膜、經皮、脈管內(IV)、動脈內(IA)、肌內(IM)和皮下(SC)給藥途徑的任何非免疫原性藥物輔劑，如磷酸緩衝液鹽水(PBS)。賦形劑可以是一種溶劑或含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)，其適當的混合物，以及植物油的分散介質。例如，對於分散體來說利用包衣如卵磷脂通過維持所需的顆粒大小以及利用表面活性劑，可以保持適當的流動性。通過各種抗細菌和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等可以預防微生物作用。在許多情況下，在所述組合物中包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉或聚醇如甘露醇和山梨醇。通過在組合物中包括一種延緩吸收的製劑，例如，單硬脂酸鋁或明膠，可以延長可注射組合物的吸收。根據需要，可以將治療劑以所需量與以上列舉的一種或多種成分一起整合於合適的溶劑中，隨後進行過濾除菌，來製備無菌的可注射溶液。一般而言，通過將治療劑整合入無菌賦形劑中來製備分散體，所述賦形劑包含一種基本的分散體介質和來自以上列舉的所需的其它成分。對於用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末來說，製備的方法是真空乾燥和凍幹，它產生一種來自其之前無菌過濾溶液的活性成分(即，治療劑)加上任何其它所需成分的粉末。所述治療劑可以與惰性稀釋劑或可同化的食用載體一起進行口服給藥。所述治療劑和其它成分還可以包裝在一個硬或軟殼的膠囊中，壓成片劑，或直接併入受試者的飲食中。對於口服治療性給藥，可以將所述治療劑與賦形劑一起進行整合，並且以可吸收的片劑、頰含片、藥片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片等的形式進行應用。治療劑在組合物和製品中的百分比當然可以變化。這種治療上有用的組合物中治療劑的量是可以獲得的適當劑量。將腸胃外組合物製成劑量單位的形式是特別有益的，以便易於給藥和劑量一致。如本文所用的劑量單位形式指適於對待治療受試者單次給藥的物理上分離的單位；每個單位包含預定量的治療劑，它被計算出和所需的藥物介質一起產生希望的治療效果。本發明劑量單位形式的說明書是通過(a)治療劑的獨特特徵和所要取得的特定治療效果，和(b)在組合這種治療劑用於治療受試者中的澱粉樣蛋白沉積中的固有限制而撰寫的並且直接依賴於上述內容。所以本發明包括含有本文所述化學式的製劑的藥物製品，包括其可藥用的鹽，在可藥用的載體中用於氣霧劑、口服和胃腸外給藥。另外，本發明包括這些製劑或其鹽，它已被凍幹並且可以進行重構以形成可藥用的製品進行通過靜脈內、肌內或皮下注射的給藥。給藥也可以是真皮內的或穿過真皮的。根據本發明，本文所述化學式的製劑及其可藥用的鹽，可以作為一種固體進行口服或通過吸入進行給藥，或者可以作為一種溶液、懸浮液或乳劑進行肌內或靜脈內給藥。或者，所述製劑或鹽還可以作為一種脂質體懸浮液通過吸入、靜脈內或肌內給藥。還提供適於作為氣霧劑通過吸入進行給藥的藥物製品。這些製品包含本文任意化學式的所需製劑或其鹽的溶液或懸浮液，或者該製劑或鹽的大量固體顆粒。可以將需要的製品置於小室中並進行霧化。霧化可以通過壓縮的空氣或通過超聲波能來完成以形成大量含有所述製劑或鹽的液滴或固體顆粒。所述液滴或固體顆粒應當具有大約0.5到大約5微米的顆粒大小。所述固體顆粒可以通過以本領域已知的任何合適的方式，如通過微粉化來處理本文所述的任意化學式的固體製劑或其鹽而獲得。所述固體顆粒或液滴的大小將是，例如，從大約1到大約2微米。在這方面，可獲得商業性的噴霧器來實現此目的。適於作為氣霧劑給藥的藥物製品可以是液體的形式，所述製品將含有在含水的載體中的本文所述任意化學式的水溶性製劑或其鹽。可以存在一種表面活性劑，它足以降低所述製品的表面張力從而導致當進行霧化時形成在所需要大小範圍內的液滴。口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液等。適於製備這類組合物的可藥用載體是本領域公知的。對於糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液來說載體的典型性組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對於懸浮液來說，典型性懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型性溼潤劑包括卵磷脂和聚山梨酸酯80；而典型性防腐劑包括甲基對羥基苯甲酸酯和苯甲酸鈉。口服的液體組合物還可以包含一種或多種組分如甜料、調味劑和以上公開的著色劑。還可以通過傳統方法，一般是以pH或時間依賴性的包衣法對藥物組合物進行包衣，從而使受試藥劑在胃腸道中於鄰近希望局部應用的地方釋放，或者在各種時間進行釋放以擴大所希望的作用。這種劑量形式一般包括，但不限於，一種或多種醋酞纖維素、聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸鹽、乙基纖維素、蠟和蟲膠。對於實現受試製劑系統遞送有用的其它組合物包括舌下、頰和鼻給藥形式。這類組合物一般包含一種或多種可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合物如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括以上公開的助流劑、滑潤劑、甜料、著色劑、抗氧化劑和調味劑。本發明的組合物還可以向受試者局部給藥，例如，通過將所述組合物直接敷於或鋪於受試者的表面或上皮組織上，或通過「貼劑」進行轉移。這類組合物包括，例如，洗劑、膏劑、溶液、凝膠和固體。這些局部性組合物可以包含有效量的，通常至少大約0.1％，或甚至從大約1％到大約5％的本發明的製劑。適於局部給藥的載體一般在皮膚上作為連續性薄膜保持不動，並且防止被出汗或浸於水中所去除。通常，所述載體是有機性質的並且能夠分散或溶於治療劑中。所述載體可以包括可藥用的潤滑劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。以足以抑制受試者中澱粉樣蛋白沉積的治療有效劑量來給藥活性製劑。相對於未治療的受試者，「治療有效」劑量抑制澱粉樣蛋白沉積例如至少大約20％，或至少大約40％，或甚至至少大約60％，或至少大約80％。對於阿爾茨海默病受試者來說，「治療有效」劑量穩定認知功能或者預防認知功能的進一步降低(即，預防、延緩或停止疾病進程)。因此本發明提供治療性藥物。「治療」或「藥物」意為一種對於活體人或非人動物中的特定疾病或病症具有有益的改善性或預防性效果的製劑。另外，以足以減少受試者中澱粉樣蛋白，例如，Aβ40或Aβ42沉積的治療有效劑量來給藥活性製劑。相對於未治療的受試者，治療有效劑量抑制澱粉樣沉積例如至少大約15％，或至少大約40％，或甚至至少大約60％，或至少大約80％。在另一個實施方案中，以足以提高或增強受試者血液中澱粉樣蛋白，例如，Aβ40或Aβ42的治療有效劑量來給藥活性製劑。相對於未治療的受試者，治療有效劑量提高所述濃度例如至少大約15％，或至少大約40％，或甚至至少大約60％，或至少大約80％。在另一個實施方案中，以足以提高ADAS-cog測試值的治療有效劑量來給藥活性製劑，例如，相對於未治療的受試者提高至少大約1個點、至少大約2個點、至少大約3個點、至少大約4個點、至少大約5個點、至少大約10點、至少大約12個點、至少大約15個點或至少大約20個點。這類製劑的毒性和治療效力可以通過在細胞培養物或實驗動物中的標準藥學操作，例如測定LD50(50％種群的致死劑量)和ED50(50％種群的治療有效劑量)來確定。在毒性和治療效力之間的劑量比率是治療指標並且可以表示為比率LD50/ED50，通常較大的治療指數更加有效。儘管可以使用顯現毒性副作用的製劑，但應當謹慎設計一種將這些製劑靶向於受影響組織位點的遞送系統從而使對於未感染細胞的潛在傷害最小化，並且由此減少副作用。可以理解基於多種因素的合適劑量在一般熟練的醫生、獸醫或研究員的知識範圍之內。小分子的劑量將，例如，根據物質名稱、大小和受試者或待處理樣品的狀況，進一步根據組合物的給藥途徑，如果可行的話，以及醫生希望所述小分子對於本發明的核酸或多肽具有的效應而變化。示例性的劑量包括毫克或微克量的小分子/千克受試者或樣品重量(例如，大約1微克/千克到大約500毫克/千克，大約100微克/千克到大約5毫克/千克，或者大約1微克/千克到大約50微克/千克)。另外應理解合適的劑量依賴於與待調節的表達或活性有關的效力。這類合適的劑量可以利用本文所述的測試進行測定。當向一種動物(例如，人)給藥一種或多種這些小分子從而調節本發明的多肽或核酸的表達或活性時，醫生、獸醫或研究員可以，例如，首先開出相對低劑量的處方，隨後提高劑量直到獲得合適的反應。此外，應當理解對於任何特定動物受試者的具體劑量水平都將依賴於多種因子，包括所用具體製劑的活性、受試者的年齡、體重、一般健康、性別和受試者的飲食、給藥的時間、給藥的途徑、排洩速率、任意藥物組合和要調節的表達或活性的程度。一種製劑抑制澱粉樣蛋白沉積的能力可以在動物模型系統中進行評估，所述動物模型可以預測抑制人疾病中澱粉樣蛋白沉積的效力，如一種表達人APP的轉基因小鼠或其它見到Aβ沉積的相關動物模型。同樣地，一種製劑預防或減少模型系統中認知損傷的能力可以是在人中效力的指徵。或者，例如，利用如本文所述的原纖維形成測試，包括ThT、CD或EM測試，可以通過檢測一種製劑體外抑制澱粉樣蛋白原纖維形成的能力來評估所述製劑的活性。利用如本文所述的MS測試也可以測量一種製劑與澱粉樣蛋白原纖維的結合。可藥用的鹽本發明製劑的某些實施方案可以包含一種鹼性官能團，如氨基或烷基氨基，並且因而能夠與可藥用的酸一起形成可藥用的鹽。在這方面，術語「可藥用的鹽」指本發明製劑的相對非毒性、無機和有機的酸加成鹽。這些鹽可以在本發明製劑的最後分離和純化過程中原位地進行製備，或通過單獨將游離鹼形式的本發明的純化製劑與合適的有機或無機酸反應，並且分離由此形成的鹽進行製備。代表性的鹽包括滷化氫(包括溴化氫和氯化氫)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、軟脂酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、napthylate、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。見，例如，Berge等，″PharmaceuticalSalts″，JPharm.SeL66，1-19(1977)。在其它情況中，本發明的製劑可以包含一種或多種酸性功能基團，並且因而能夠與可藥用的鹼一起形成可藥用的鹽。術語「可藥用的鹽」指本發明製劑的相對非毒性、無機和有機的鹼加成鹽。這些鹽同樣可以在所述製劑的最後分離和純化過程中原位地進行製備，或通過單獨將游離酸形式的純化製劑與合適的鹼，如可藥用金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，與氨，或與可藥用的有機一級、二級或三級胺反應進行製備。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。對於形成鹼鹽有用的代表性的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。本領域技員人員應當認識到，或能夠確認，只需利用常規的實驗，本文所述的具體實施方案和方法的許多等同物。這些等同物為下列權利要求的範圍所包括。特此清楚地將本文所引用的全部專利、專利申請和參考文獻的全部內容併入作為參考。通過下列實施例對本發明作進一步說明，所述實施例不應理解為限制性的。「可藥用的鹽」還包括，例如，如下面和本申請任何其它地方所述的通過生成其酸或其鹼鹽修飾的製劑的衍生物。可藥用鹽的例子包括鹼性殘基如胺的無機或有機酸鹽；和酸性殘基如羧酸的鹼或有機鹽。可藥用的鹽包括傳統的非毒性鹽或例如，由非毒性無機或有機酸形成的母本製劑的季銨鹽。這種傳統的非毒性鹽包括源自無機酸如氯化氫、溴化氫、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸的那些鹽；以及由有機酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-鄰乙醯氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙基磺酸製得的鹽。可以通過傳統的化學方法由包含一種鹼性或酸性部分的母本製劑合成可藥用的鹽。通常，可以通過將這些製劑的游離酸或鹼形式與化學計量的合適的鹼或酸與水中或於有機溶劑中，或於二者的混合物中反應來製備這種鹽。實施例本領域技術人員將會認識到，或能夠確認，只利用常規實驗，本文所述的具體方法、實施方案、權利要求和實施例的多種等同物。這些等同物據認為是在本發明的範圍之內並且被本文隨附的權利要求所覆蓋。特此將本申請通篇所引用的全部參考文獻、發布的專利和公開的專利申請併入作為參考。通過下列實施例對本發明作進一步說明，所述實施例不應理解為進一步限制性的。結合和抗纖維原形成測試試驗化合物購自商業來源或通過質譜(「MS」)分析進行合成或篩選。MS分析給出化合物結合澱粉樣蛋白能力的數據。在質譜(「MS」)分析中，將樣品製備為包含20％乙醇，200μM試驗化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。通過加入0.1％的氫氧化鈉水溶液將每個樣品的pH值調節為7.4(±0.2)。隨後利用WatesZQ4000質譜分析儀通過電噴離子化質譜對溶液進行分析。在樣品製備後2小時內以25μL/min的流速通過直接輸注導入樣品。對於所有分析來說資源溫度都保持於70℃而孔電壓都為20V。利用Masslynx3.5軟體處理數據。MS測試給出化合物結合可溶性Aβ能力的數據，而ThT、EM和CD測試給出抑制原纖維形成的數據。對於結合Aβ的測試的結果總結於表2中。″+++″表示強烈結合；″++″表示中度結合；″+″表示微弱結合；″-″表示沒有可以檢測到的結合；而空白輸入為未進行測定。一種紫外線吸收測試也是現有的，並且這種測試給出試驗化合物結合(原纖維)Aβ能力的指徵。實驗以一種遮蔽的(blinded)方式進行。將20μM的試驗化合物與50μM的Aβ(1-40)纖維一起於37℃在Tris緩衝鹽水中(包含0.01疊氮鈉的20mMTris，150mMNaCl，pH7.4)溫育1小時。溫育後，將溶液於21,000g離心20分鐘以便將Aβ(1-40)纖維和任何結合的試驗化合物一起沉澱。通過讀取吸光度來測定保留於上清液中的試驗化合物的量。隨後通過將保留於具有Aβ的溫育液的上清中的量與保留於不含Aβ纖維的對照溫育液中的量相比，來計算結合的試驗化合物的比例。將已知結合Aβ纖維的硫磺素T和剛果紅包括於每個陽性對照的測試中。測試前，將試驗化合物稀釋至40μM，這是最終試驗中濃度的兩倍，隨後利用惠普8453UV/VIS分光光度計進行掃描以確定吸光度是否足以進行檢測。在人類患者中觀察到的組合療法的協同效應在本實施例中，用3-氨基-1-丙磺酸，一種鏈烷磺酸，結合以其它消除阿爾茨海默病的特有症狀(例如，認知功能的喪失)的治療性化合物來治療輕度和中度患者。所述實施例包括鏈烷磺酸結合以認知增強劑如乙醯膽鹼酯酶抑制劑(「AChEi」)的應用。對這些組合療法對於患者中ADAS-cog值變化的效應進行測定。用試驗鏈烷磺酸治療患者9個月的時間。一組患者接受了單獨的試驗化合物而另一組則用試驗化合物結合以AChEi即多奈哌齊進行治療。對ADAS-cog的效果.進入研究後，將阿爾茨海默病患者根據他們的MMSE(「簡易智力狀態檢查」)分值分為「輕度」或「中度」。B.W.Rover等，「Mini-mentalstatexaminclinicalpractice」.HospitalPractice22(1A)，99etseq.(1987)。根據這種測驗在19-26之間的MMSE分值被認為是「輕度的」，而在13-18之間的分值被認為是「中度的」。隨後，通過利用他們的ADAS-cog值來分析這些患者的智力功能變化，對所述ADAS-cog值在9個月的時期中進行定期記錄。在此期間，一些患者接受了試驗鏈烷磺酸化合物，而其他的接受了相同的鏈烷磺酸，同時結合以一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑多奈哌齊。將每組患者ADAS-cog值的平均變化與單獨用多奈哌齊治療的阿爾茨海默病患者的標準報告變化相比較。根據特定治療方案和患者群體，參考和實驗數據列表於下。ADAS-cog值的正變化反映「輕度AD」患者認知功能的惡化；由±1的變化見知穩定；而負變化則顯示認知功能的改善。醫學文獻預測不接受任何治療的阿爾茨海默病患者在9個月中將平均具有從+2.5(「輕度」患者)到+5.0(「中度」患者)的ADAs-cog值的變化。如這些結果所顯示的，單獨用試驗化合物治療的患者有穩定的ADAS-cog值(平均-0.5，為了方便將輕度和中度組都在一起考慮)，所以試驗化合物似乎在試驗期中限制了該組患者認知功能的進一步降低。當進行分別給藥時，每種治療性藥物方案的量化效果是已知的。所以對於組合的輕度加中度患者組的加性效果將在(+5.0到+2.5)+(-0.5)之間，它計算出在ADAS-cog值上的+2.0到+4.5點的惡化。令人驚奇的是，觀察到相反的效應。同時給藥試驗鏈烷磺酸化合物和乙醯膽鹼酯酶抑制劑的效應導致了認知功能的改善(-3.0)，而預測的結果是衰退。這些結果顯示了阿爾茨海默病患者接受組合療法的益處的一個例子。已知用於本研究中的鏈烷磺酸對於腦中Aβ的濃度具有影響。與用試驗化合物和AchEi以及斯特汀的三重組合治療的患者中所見的相比，我們還測定了試驗化合物對於輕度到中度阿爾茨海默病患者AβCSF水平的變化的影響。在用鏈烷磺酸治療開始0和3個月時，對患者評估其AβCSF濃度，所述患者用鏈烷磺酸試驗化合物在AchEi和斯特汀存在或缺失的情況下進行治療。將Aβ42CSF濃度變化與各自的安慰劑組比較。用試驗化合物治療的患者具有34％的AβCSF濃度的降低。之前顯示試驗化合物在轉基因小鼠的腦中降低可溶性和不可溶Aβ42的水平。基於小鼠的研究假設試驗化合物有助於Aβ在其沉積之前由腦和CSF中清除。在用試驗化合物治療的患者中所見的AβCSF濃度降低大於在安慰劑組中所見的降低，在安慰劑組中患者在其AβCSF濃度上顯示15％的非顯著性降低。這一結果顯示二組之間49％的差異。用三重療法(試驗化合物和AchEi以及斯特汀)治療的患者顯示31％的降低而用AchEi和斯特汀治療的患者在其Aβ42CSF水平上顯示45％的提高。當與適當的對照相比時，這種三重療法顯示對於Aβ42CSF濃度變化的更大影響(-76％)。總之，當與各自的安慰劑組相比時，試驗化合物和AchEi以及斯特汀的組合顯示了比單獨的試驗化合物大得多的對於AβCSF濃度的影響。方法學.在用100mg、200mg或300mg的每日劑量治療之前和之後由患者獲得CSF。通過FPLC將CSF進行分級，接著用甲酸處理，隨後將含有Aβ的級分凍幹。利用ELISA測試(Biosource)測量Aβ肽的量。當用200或300mg的每日劑量治療患者時，發現包含試驗鏈烷磺酸的組合物減少Aβ的CSF水平。大多數用安慰劑和用100mg每日劑量治療的患者在3個月的時間內顯示穩定的AβCSF水平，而Aβ的最大減少發生於接受200或300mg的每日劑量的患者中。在腦脊液中藥物的存在提示所述藥物越過血腦屏障穿透至腦中。在已經接受治療三個月的患者中確定CSF中鏈烷磺酸的存在。在這些患者中，在給藥5小時後收集CSF，通過LC-MS/MS測定鏈烷磺酸的水平。試驗鏈烷磺酸被發現以劑量依賴的方式存在於患者的CSF中，例如，接受200或300mg每日劑量的患者具有比在用100mg每日劑量處理的患者中所見的更高的濃度。認知功能與組合療法-鏈烷磺酸加乙醯膽鹼酯酶抑制劑.將已經用認知增強劑(AriceptTM或ExelonTM)治療的輕度到中度阿爾茨海默病患者共給藥以每日劑量的試驗藥物(300mg鏈烷磺酸)六個月。在進行實驗時，同行綜述的醫學文獻顯示已經用AChE抑制劑處理超過12個月的患者有望在六個月的時期內於ADAS-Cog值上顯示至少二到三點的認知功能衰退。為了測定所述藥物是否可以強化或甚至穩定AChE抑制劑的益處，將患者用AChE和試驗藥物治療六個月的時期。儘管預期只接受AChE抑制劑的患者的認知功能將不可避免地衰退，但研究顯示接受共給藥的患者具有穩定的或提高的ADAS-Cog，如附圖的圖1中所示。這些結果顯示與AChE抑制劑同時給與的試驗藥物能夠維持甚至改善患者的認知功能。權利要求1.具有至少一種下列結構的化合物或化合物的混合物及其可藥用的鹽；和第二製劑在製備用於治療需要所述治療的受試者中澱粉樣蛋白β相關疾病、神經退行性變或細胞毒性的藥物中的用途，其中所述第二製劑是NMDA受體拮抗劑。2.權利要求1的用途，其中所述第二製劑是美金剛。3.權利要求1的用途，其中所述化合物抑制、減弱或預防澱粉樣蛋白β原纖維形成。4.權利要求1的用途，其中所述化合物增強澱粉樣蛋白β由腦中清除。5.權利要求1的用途，其中所述化合物滲透入腦中。6.權利要求1的用途，其中所述化合物將可溶性澱粉樣蛋白β保持於非原纖維形式。7.權利要求1的用途，其中所述澱粉樣蛋白β是具有39-43個胺基酸的肽。8.權利要求1的用途，其中所述澱粉樣蛋白β相關疾病是至少一種選自輕度認知損傷、輕度至中度認知損傷、血管性痴呆、阿爾茨海默病、散發性(非遺傳性)阿爾茨海默病、家族性(遺傳性)阿爾茨海默病、腦澱粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血、老年性痴呆、唐氏綜合症、包涵體肌炎和與年齡相關的黃斑退行性變的疾病。9.權利要求1的用途，其中所述第二製劑是阿爾茨海默病的治療劑或其症狀的緩解劑。10.權利要求1的用途，其中所述藥物與一種保護免受NMDA激動劑損傷的神經保護劑聯合施用。11.權利要求1的用途，其中將所述化合物和所述第二製劑治療性或預防性地向受試者給藥。12.權利要求1的用途，其中將所述化合物和所述第二製劑向受試者口服給藥。13.權利要求1的用途，其中將所述化合物和所述第二製劑同時向受試者給藥。14.權利要求1的用途，其中當同時存在於受試者中時，所述化合物和所述第二製劑協同作用以減弱、抑制或改善阿爾茨海默病的症狀或發病機制。15.權利要求1的用途，其中所述澱粉樣蛋白β相關疾病是阿爾茨海默病或與阿爾茨海默病相關聯的病症。16.權利要求15的用途，其中所述與阿爾茨海默病相關聯的病症是記憶喪失、焦慮或行為功能障礙。17.權利要求1的用途，其中否則被所述澱粉樣蛋白β相關疾病損害的日常生活活動得到改善或穩定。18.權利要求1的用途，其中所述化合物或所述第二製劑抑制成澱粉樣蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間的相互作用，由此預防或抑制澱粉樣蛋白沉積。19.權利要求1的用途，其中相對於未處理的受試者在所述受試者的CSF中的澱粉樣蛋白β或tau的濃度發生改變。20.權利要求1的用途，其中所述受試者中認知功能得以穩定或者認知功能的進一步惡化得以預防、延緩或停止。21.權利要求1的用途，其中所述受試者是人。22.權利要求1的用途，其中所述受試者患有阿爾茨海默病或具有形成阿爾茨海默病的遺傳易感性。23.權利要求1的用途，其中所述受試者患有輕度認知損傷。24.一種化合物；第二製劑；和可藥用的載體在製備用於治療受試者中澱粉樣蛋白β相關疾病、神經退行性變或細胞毒性的藥物中的用途，其中所述化合物預防或治療澱粉樣蛋白β相關疾病、神經退行性變或細胞毒性，而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑。25.一種治療澱粉樣蛋白β相關疾病的藥物組合物，其包括具有至少一種下列結構的化合物或化合物的混合物及其可藥用的鹽；和第二製劑，其中所述第二製劑是NMDA受體拮抗劑。26.權利要求25的藥物組合物，其中所述第二製劑是美金剛。27.權利要求25的藥物組合物，其中所述澱粉樣蛋白β相關疾病是至少一種選自輕度認知損傷、輕度至中度認知損傷、血管性痴呆、阿爾茨海默病、散發性(非遺傳性)阿爾茨海默病、家族性(遺傳性)阿爾茨海默病、腦澱粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血、老年性痴呆、唐氏綜合症、包涵體肌炎和與年齡相關的黃斑退行性變的疾病。28.權利要求25的藥物組合物，其中所述澱粉樣蛋白β相關疾病是阿爾茨海默病或與阿爾茨海默病相關聯的病症。29.權利要求28的藥物組合物，其中所述與阿爾茨海默病相關聯的病症是記憶喪失、焦慮或行為功能障礙。30.一種試劑盒，其包括具有至少一種下列結構的化合物或化合物的混合物及其可藥用的鹽；並且與將所述化合物或化合物的混合物與NMDA受體拮抗劑伴隨給藥的說明書一起進行包裝。31.權利要求30的試劑盒，其中所述化合物是3-氨基-1-丙磺酸。32.一種試劑盒，其包括一種製劑，其中所述製劑是NMDA受體拮抗劑；與說明書一起進行包裝，所述說明書是關於將所述製劑與具有至少一種下列結構的化合物或化合物的混合物及其可藥用鹽伴隨給藥的說明書。33.權利要求32的試劑盒，其中所述化合物是3-氨基-1-丙磺酸。34.一種試劑盒，其包括一種化合物、第二製劑和可藥用的載體，與共同應用所述化合物和第二製劑的說明書一起進行包裝；其中所述化合物預防或治療澱粉樣蛋白β相關疾病、神經退行性變或細胞毒性，而所述第二製劑為治療性藥物或營養添加劑。全文摘要本發明涉及治療澱粉樣蛋白β相關疾病，例如阿爾茨海默病的方法和藥物組合物。本發明，例如，包括一種伴隨治療受試者的方法，包括給藥有效量的第一製劑和第二製劑，其中所述第一製劑治療澱粉樣蛋白β疾病、神經退行性變或細胞毒性；而所述第二製劑是治療性藥物或營養添加劑。文檔編號A61P25/00GK101103969SQ200710004040公開日2008年1月16日申請日期2003年12月24日優先權日2002年12月24日發明者F·熱爾韋斯,F·貝利尼申請人:神經化學(國際)有限公司