對比劑的製作方法

2023-05-15 00:16:51

專利名稱：對比劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中該化合物是含碘化 合物。更具體地，該含碘化合物是含有兩個連接的碘化苯基的化合物。本發明還涉及這類診斷組合物作為診斷成像中，特別是X-射線成像中的對比劑 的用途，還涉及含有這類化合物的對比介質。相關技術描述所有診斷成像都基於實現來自體內不同結構的不同信號級。因此，在例如X-射線 成像中，為使特定身體結構在該圖像中可見，該結構造成的X-射線衰減必須不同於周圍組 織的X-射線衰減。該身體結構及其周圍環境之間的信號差常被稱作對比，在增強診斷成像 中的對比的手段方面已作出許多努力，因為身體結構與其周圍環境的對比越高，圖像質量 越高且它們對作出診斷的醫師的價 值越高。此外，對比越高，在成像程序中可直觀化的身體 結構越小，即提高的對比可產生提高的空間解析度。圖像的診斷質量極大取決於成像程序中的固有噪聲級，且對比度與噪聲級的比率 因此可被認為代表診斷圖像的有效診斷質量因數。實現這種診斷質量因數的改進長期以來是且仍然是重要的目標。在X-射線、磁共 振成像(MRI)和超聲之類的技術中，改進診斷質量因數的一種方法是將配製成對比介質的 對比增強材料弓I入成像的身體區域。因此，在X-射線中，對比劑的早期實例是不溶無機鋇鹽，其增強它們分布的身 體區域中的X-射線衰減。在過去50年間，X-射線對比劑領域已經被可溶含碘化合物佔 據。含碘化對比劑的市售對比介質通常被分類成離子型單體，如泛影葡胺(例如以商品名 Gastrografen 出售)、離子型二聚體，如碘克沙酸鹽(例如以商品名Hexabrix 出售)、非 離子型單體，如碘海醇(例如以商品名Omnipaque 出售)、碘帕醇(例如以商品名Isovue 出售)、碘美普爾(例如以商品名Iomeron 出售)和非離子型二聚體碘克沙醇(以商品名 Visipaque 出售)。最廣泛使用的商業非離子型X-射線對比劑，如上文提到的那些，被視為安全。含 碘化對比劑的對比介質在USA每年用在超過2千萬的X-射線檢查中，且不良反應數被認為 可接受。但是，由於對比增強的X-射線檢查要求以總劑量給予最多大約200毫升對比介質， 始終希望提供改進的對比介質。對比介質的效用主要取決於其毒性、其診斷效力、其對被給予該對比介質的對象 可能具有的不良作用以及儲存簡易性和施用簡易性。由於這類介質傳統上用於診斷用途而 非用於實現直接治療作用，通常希望提供對細胞或身體的各種生物機制具有儘可能小的影 響的介質，因為這產生較低毒性和較低的不良臨床作用。對比介質的毒性和不良生物作用 受到配製介質的組分，例如溶劑或載體，和對比劑本身及其組分，如離子型對比劑的離子， 以及受到其代謝物的影響。影響對比介質毒性的主要因素被確定為是對比劑的化學毒性、對比介質的重量克 分子滲透壓濃度和對比介質的離子組成或其欠缺。
碘化對比劑的合意特性是該化合物本身的低毒性(化學毒性)、其中溶解著該化 合物的對比介質的低粘度、對比介質的低重量克分子滲透壓濃度和高碘含量(經常以每毫 升用於施用的配成的對比介質的碘克數測量)。該碘化對比劑也必須完全可溶於該配製介 質，通常水介質，並在儲存過程中保持溶解。商品，特別是非離子型化合物的重量克分子滲透壓濃度對含有二聚體和非離子型 單體的多數介質而言是可接受的，儘管仍有改進空間。例如在冠狀血管造影術中，將對比介 質的彈丸劑(bolus dose)注入循環系統造成嚴重的副作用。在這種程序中，對比介質而非 血液短時間流過該系統，且對比介質和其替代的血液的化學和生理化學性質的差異會造成 不合意的不良作用，如心律失常、QT延長和心臟收縮力降低。特別在使用離子型對比劑時 觀察到這類作用，其中滲透毒性(osmotoxic)作用與注射的對比介質的高滲性相關聯。特 別需要與體液等滲或略微低滲的對比介質。低滲透對比介質具有特別合意的低腎毒性。該 重量克分子滲透壓濃度是每單位體積的配成的對比介質的粒子數的函數。在急性腎衰竭患者中，對比介質誘發的腎病仍是碘化對比介質應用的臨床最 重要的併發症之一。Aspelin，P 等人，The New EnglandJournal of Medicine，卷 348 491-499(2003)斷定，在使用碘克沙醇而非低滲透的非離子型對比介質時，在高危患者中較 不可能發生由對比介質誘發的腎病。被視為高危患者的患者人群部分與日俱增。為了滿足用於整個患者人群的體內 X-射線診斷劑的連續改進需求，始終希望找到在對比誘發的腎毒性(CIN)方面也具有改進 的性質的X-射線對比劑。為了使對比介質的注射體積保持儘可能低，非常希望配製具有高的每毫升碘濃 度的對比介質，並仍然將該介質的重量克分子滲透壓濃度保持在低水平，優選低於或接近 等滲性。非離子型單體對比劑，特別是非離子型雙(三碘苯基)二聚體，如碘克沙醇(EP 專利108638)的開發已提供具有降低的滲透毒性的對比介質，從而能用低滲溶液實現對 比有效的碘濃度，並甚至能夠通過包含等離子體離子來校正離子失衡，同時仍使對比介質 Visipaque 保持所需重量克分子滲透壓濃度(W0 90/01194和WO 91/13636)。該X-射線對比介質在商業高碘濃度下具有相對較高的粘度，在環境溫度下為大 約15至大約60mPas。通常，對比增強劑是二聚體時的對比介質具有比對比增強劑是與該 二聚體對應的單體時的相應對比介質高的粘度。這類高粘度可能為對比介質施用人帶來問 題，其需要相對較大的孔針或高外加壓力，並在兒科射線照相術和在需要快速彈丸(bolus) 施用的射線照相術中，例如在血管造影術中特別顯著。含具有兩個通過連接基連接的三碘化苯基的化合物作為活性藥物成分的X-射線 對比介質通常被稱作二聚對比劑或二聚體。數年來，已經提出多種碘化二聚體。相關專利 公開包括 EP 1186305、EP 686046、EP108638、EP 0049745、EP 0023992、WO 2003080554、 W02000026179.W0 1997000240,WO 9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227 和US3678152。如今，具有碘化非離子型二聚體作為活性藥物成分的一種對比介質已上 市——含化合物碘克沙醇的產品Visipaque 。含離子型二聚化合物碘克沙酸的化合物 Hexabrix 也已上市。Laboratoires Andre Guerbet 的美國專利 4062934 禾口 Bracco IndustriaChimica S. p. a的US 4139605提出例如用雙-羧醯胺-乙烷連接基連接的對稱或不對稱碘化二聚化合物，並例舉若干這些化合物。但是，美國專利4062934和US 4139605中製成的化合物無 一被開發和投入市場。因此，仍然希望開發解決一個或多個上述問題的對比劑。這類試劑應理想地在一 個或多個下列性質方面具有比市面上的可溶含碘化合物改進的性質腎毒性、重量克分子 滲透壓濃度、粘度、溶解度、注射量/碘濃度和衰減/輻射劑量，以及對這類碘化化合物而言 已知或已發現的任何附加不良作用。發明概述本發明提供了可用作在至少一種上述標準方面，特別是在腎毒性，重量克分子滲 透壓濃度、粘度和溶解度方面具有所需性質的對比介質的化合物。該對比介質包含含碘的 對比增強化合物，其中含碘化合物是含有兩個連接的碘化苯基的化合物。該含碘的對比增 強化合物可以由市售和相對便宜的原材料合成。發明詳述
在所附權利要求書中和在下列說明書中規定本發明的新型化合物、它們作為 X-射線對比劑的用途、它們的配方和製造。該對比增強化合物是式⑴的合成化合物
OO
R5^"N'R2R2、IR5
R3lYiY' R1 Rl'Vy' R3
r4JYVyn、,nYVSTn、r4
OIOOIO式(I)及其鹽或光活性異構體，其中各R1獨立地相同或不同並且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團取代的C1至 C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨立地相同或不同並且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨立地相同或不同並且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團取代的C1至 C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨立地相同或不同並且是指被最多6個-OH基團取代的C1至C6直鏈或支鏈 烷基部分；各R5獨立地相同或不同並且是指被最多6個-OH基團取代的C1至C6直鏈或支鏈 烷基部分；且X是指具有3至10個碳原子的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環己基，或X與相鄰-NR1 基團一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。在上式(I)中，各R1取代基優選是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。R2基團各自優選是指氫原子和/或甲基。此外，各R2基團優選相同，最優選的各R2基團是指氫原子。R3基團各自優選是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。此外，各R3基團優選相同，最優選的各R3基團是指氫原子或甲基。取代基R4各自優選是指單_、二-和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。該烷基更優 選在ω位置帶有羥基，且該烷基鏈在α位置不被取代。更優選的R4是指單-或二-羥基 化的丙基部分和/或羥基乙基部分。再更優選的各R4基團也相同，最優選是指2，3 二-羥 基丙基部分。取代基R5優選是指二 _和三_羥基化的C1至C4直鏈烷基。該烷基更優選在ω位 置帶有羥基。更優選的R5是二-或三-羥基化的丙基部分、單_或二-羥基乙基部分或羥 基甲基。連接基X優選是指直鏈亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。同樣優選的是環狀連接 基，如1，4_亞環己基或X與相鄰-NR1基團一起形成1，4_哌嗪基或4-氨基哌啶基。因此，本發明的優選結構包括式(IIa)至(ΙΙζ14)的化合物
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formula see original document page 10式(IId)
.OH.OH
HN 人。HN^O
？H I 'YV' I I 'YV1 I ？Η
ΟΙΟΟΙΟ式 (lie)
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Η ι 丨YV Ι ι 'TV' Ι h
OIOOIO式(IIj)formula see original document page 12formula see original document page 13式(IIp)
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式(IIs)
formula see original document page 13式(IIt)formula see original document page 14image see original document page 15
式(IIz)
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式(IIzl)
image see original document page 15式(ΙΙζ2)
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式(ΙΙζ3)
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式(ΙΙζ4)
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式(IIz5)
formula see original document page 16式(ΙΙζ6)formula see original document page 16式(ΙΙζ7)
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式(IIzS)formula see original document page 16
式(Πζ9)
formula see original document page 16式(IIzlO)formula see original document page 16
式(IIzll)
formula see original document page 17式(IIzl2)
formula see original document page 17式(ΙΙζ13)
formula see original document page 17式(ΙΙζ14)在320毫克/毫升的碘濃度下——這是市售碘化對比介質的常用濃度，式(I)的 化合物的濃度為大約0. 42Μ(摩爾濃度)。該對比介質在這種碘濃度下也是低滲的，這在對 比介質的腎毒性方面是有利性質。也可以如WO 90/01194和WO 91/13636中解釋的那樣向 該對比介質中加入電解質以降低心血管影響。式(I)的化合物還包含光活性異構體並由於手性碳原子而可能以幾種異構形式 存在。此外，該化合物由於由大碘原子的緊鄰造成的醯胺鍵的受限旋轉而表現出外型/內 型異構。包括這兩種對映純的產物以及光學異構體的混合物。本發明的化合物可用作對比劑並可以用常規載體和賦形劑配製以製造診斷對比 介質。因此，從進一步方面考慮，本發明提供了包含如上所述的式(I)的化合物以及至 少一種生理耐受載體或賦形劑的診斷組合物，例如，在任選含添加的等離子體離子或溶解 氧的注射用水溶液中。本發明的對比劑組合物可以處於即用濃度或可以是在施用前稀釋的濃縮物形式。 通常，即用形式的組合物具有至少100毫克I/毫升，優選至少150毫克I/毫升的碘濃度， 至少300毫克I/毫升，例如320毫克I/毫升的濃度是優選的。碘濃度越高，該對比介質的 X-射線衰減形式的診斷值越高。但是，碘濃度越高，該組合物的粘度和重量克分子滲透壓濃 度越高。通常，給定對比介質的最大碘濃度取決於該對比增強劑，例如該碘化化合物的溶解度，以及粘度和重量克分子滲透壓濃度的容許極限。對通過注射或輸液施用的對比介質而言，該溶液在環境溫度(20°C )下的粘度的 所需上限為大約30mPas，但可容許最多50至60mPas，甚至大於60mPas的粘度。對通過彈 丸注射給予的對比介質而言，例如在血管造影程序中，必須考慮滲透毒性作用，且重量克分 子滲透壓濃度應優選低於10sm/kg H20，優選低於850m0sm/kg H20，更優選為大約300m0sm/ kg H20。使用本發明的化合物，可以達到這類粘度、重量克分子滲透壓濃度和碘濃度指 標。實際上，可以用低滲溶液實現有效碘濃度。因此理想的會是通過添加等離子體陽離 子來彌補該溶液的滲透性以降低由彈丸注射後的失衡效應造成的毒性作用。合意地以W0 90/01194和W091/13636中推薦的範圍包含這類陽離子。特別地，為提供在所有碘濃度下與血液等滲的對比介質，鈉和鈣離子的添加是合 意和可達到的。等離子體陽離子可以以具有生理耐受的抗衡離子，例如氯離子、硫酸根、磷 酸根、碳酸氫根等(優選使用等離子體陰離子)的鹽形式提供。含式(I)的化合物的對比介質可以通過注射或輸液施用，例如血管間施用。或者， 含式⑴的化合物的對比介質也可以口服施用。對於口服施用，該對比介質可以是膠囊、片 劑或液體溶液形式。在進一步實施方案中，本發明提供包含式(I)的化合物的診斷劑和包含式(I)的 化合物以及可藥用載體或賦形劑的診斷組合物。該診斷劑和組合物優選用在X-射線診斷中。因此，本發明進一步包括含式⑴的化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射線對比 檢查中的用途和式⑴的化合物用於製造用作X-射線對比劑的診斷組合物的用途。還提供了診斷方法，包括向人體或動物體施用式(I)的化合物，用診斷設備檢查 該身體，並彙編來自該檢查的數據。在該診斷方法中，也可以向該身體預施用式(I)的化合 物。此外，提供成像方法，特別是X-射線成像法，其包括向人體或動物體施用式(I)的 化合物，用診斷設備檢查該身體，並彙編來自該檢查的數據，並任選分析該數據。在身體成 像方法中，也可以向該身體預施用式(I)的化合物。製備通式(I)的化合物可以通過多步程序由從現有技術中獲知或可購得或可容易地 由市售材料製成的原材料合成。式(I)的化合物可以根據這種通用程序合成
18image see original document page 19用亞硫醯二氯處理可獲自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二酸以形成相應 的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二醯二氯(1)。5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二醯二氯接著 與可獲自Aldrich的乙醯氧基乙醯氯反應形成所需N-醯基衍生物(2)。N-醯基-氨基-2， 4，6-三碘-間苯二醯二氯隨後與適當的胺，如3-氨基-1，2-丙烷二醇反應形成所需單-醯 胺衍生物(3)。最後通過使適當的二胺，如1，3_丙二胺、N-甲基-1，3-丙二胺和N，N』_ 二 甲基-1，3-丙二胺、2-羥基乙基氨基丙基胺、1，4_ 二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6_ 二氨 基己烷、1，5-雙(甲基氨基)-3-氧雜戊烷，1，2-雙(2-氨基乙氧基)乙烷、哌嗪、4-氨基哌 啶，1，4_環己烷二胺(都可獲自Aldrich)或它們的N-取代衍生物，如1-氨基-3-(2-羥基 乙基氨基-丙-1醇(製品A)與所需單醯胺(3)反應然後水解保護基來形成二聚體(4)。中間體的製備製品A將市售叔丁基-N_(2-羥基丙基)氨基甲酸酯(10克，57.0毫摩爾)和三乙胺(12 毫升，85. 6毫摩爾)溶解在二氯甲烷(60毫升)中並冷卻至0°C。向該冰冷溶液中逐滴加入 甲磺醯氯(4. 9毫升，62. 7毫摩爾)並使該反應在攪拌下升溫至室溫過夜。隨後用NaOH(lM， 5毫升)猝滅該反應。有機物用水(2X 100毫升)和隨後鹽水洗滌，收集，經1%304乾燥，過 濾並減壓蒸發以產生甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基_丙酯(13. 5克)。該粗製甲磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-丙酯(13. 5克，53毫摩爾)和2，2- 二甲 基-1，3-二氧戊環-4-甲胺(12克，91. 6毫摩爾)在室溫下攪拌過夜。將該混合物溶解在 乙酸乙酯(100毫升)中並用水(3X100毫升)和鹽水洗滌。收集有機物，經MgS04乾燥， 過濾並減壓蒸發以產生油。這通過用乙酸乙酯甲醇洗脫的二氧化矽柱色譜法提純以產生 所需產物{2-[(2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環-4-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁 酯(4. 74 克，17. 3 毫摩爾)。Mass Spec (ESI)m/z :[M+H]+ = 289. 12. NMR(CDC13 ；300MHz) 8 = 5. 15 (s，br, 1H)，4. 19 (quin, 1H)，4. 02 (t, 1H)，3. 66 (t, 1H)，3. 18 (q, 2H)，2. 70 (m, 4H)，1. 63(quin，2H)，1. 42(s，9H)，1. 40(s，3H)，1. 40(s，3H). 13C NMR(CDC13 ;300MHz) 8 = 156. 00，109. 05,78. 85,75. 23,67. 47,52. 30,47. 91,39. 20,29. 69,28. 35,26. 81,25. 37。將{2-[(2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧戊環-4-基甲基)_氨基]-丙基}_氨基甲酸叔丁酯(1.5克，5.2毫摩爾)溶解在此1(2隊10毫升)中並在100°C下回流24小時。減壓除 去HC1以產生漿料，並通過用甲醇研製和過濾來分離所需化合物以產生二-HC1鹽形式的 3-(3-氨基-丙基氨基)-丙-1,2-二醇(901毫克，4. 39毫摩爾)。可以根據這種程序製備各種N-取代的1，3丙二胺，包括但不限於:3-(3_氨基-丙 基氨基)-丙-1,2-二醇
formula see original document page 20
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構:C6H16N202[M+H]+ 的計算值 149. 207 實測值 149.16. NMR(CDC13；300MHz) 8 = 9.17 (s, br,1H),8.90 (s, br,1H),8. 23 (s, br,1H), 5. 48 (s, br, 1H)，4. 95 (s, br, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 29-3. 43 (m, 3H)，3. 01 (m, 3H)，2. 87 (m, 2H)， 2. 79 (m, 1H) ,2. 00, (quin, 2H). 13C NMR(CDC13 ；300MHz) 8 = 66. 07，62. 25，49. 00，43. 21， 34. 98,22. 37製品B向[3-(2_羥基乙基氨基)_丙基]-氨基甲酸叔丁酯(900毫克，4.1毫摩爾)在 THF (20毫升)中的溶液中加入BH3在THF中的1M溶液。將該混合物在氮氣下回流24小時。 使該反應冷卻並在劇烈攪拌下小心加入水(5毫升)。將該反應混合物濃縮至低體積並用6M HC1水溶液(60毫升)處理。將該混合物回流24小時。將該混合物濃縮至幹，隨後與甲醇 共蒸發幾次，以產牛所需2-(3-甲基氨基-丙基氨基)_乙醇(399毫克，2. 46毫摩爾)可以根據這種程序製備各種N-甲基-N』 -取代的1，3丙二胺，包括但不限於2- (3-甲某氨某-丙某氨某)-乙醇formula see original document page 20通過Mass Spec (ESI) m/z 證實結構C6H16N20[M+H]+ 的計算值 133. 207 實測 值 133. 08，4 NMR(CDC13 ；300MHz) 8 = 3.63(t，2H，J = 5.19Hz) ； 2. 78-2. 70 (m，6H)； 1. 70-1. 64(m，2H) ；2. 42 (s，3H)，13C NMR(CDC13 ;75MHz) S = 60. 20 ；51. 37 ；50. 07 ；47. 59 ； 36. 08 ；29. 50。製品C將5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二醯二氯溶解在二甲基乙醯胺(DAMc)中並在有效 攪拌下緩慢加入乙醯氧基乙醯氯(2當量)在DMAc中的溶液。將反應混合物攪拌過夜，第 二天，將該混合物緩慢倒入攪拌的冰水中。濾出沉澱物並乾燥產生所需材料。可以根據這種程序製備上式(2)的各種化合物，包括但不限於乙酸(3,5-雙-氯 羰某-2，4，6-三碘-苯氨甲醯某)-甲酯
通過1HNMR(CDC13，300MHz)證實結構10. 43(br s, 1H) ；4. 71(s，2H) ；2. ll(s，3H)乙酸2-乙醯氧,某-1-(3，5-雙-氯激某-2,4,6-三碘-苯氨甲醯某)_乙酯formula see original document page 21通過1HNMR(CDC13，300MHz)證實結構10. 45 (br s, 1H) ；4. 49-4. 30 (m，3H)； 2. 13(s，6H)。乙酸2，3- 二乙醯氧基-1- (3，5-雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲醯基)-丙酯formula see original document page 21通過1HNMR(CDC13，300MHz)證實結構8. 08(br s, 1H) ；5. 75-5. 50 (m，2H)； 4.49-4. 10(m，2H) ；2. 29(s，3H) ；2. ll(s，3H) ；2. 09(s，3H)。製品D在乾燥燒瓶中在氮氣氛下將來自前一步驟的雙-醯基氯溶解在DMAC中。將三乙 胺(2當量)添加到該溶液中，於是立即加入3-甲基氨基-丙-1，2-二醇(2當量)。攪拌 過夜後，將反應混合物濃縮至幹，殘留物通過使用矽膠的色譜法提純以產生所需產物。可以根據這種程序製備上式(3)的各種化合物，包括但不限於乙酸{3-氯羰基-5-「(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲醯基1 -2,4,6-三碘-苯 氨甲醯基丨-甲酯formula see original document page 21通過1HWR(DMS0-D6，300MHz)證實結構10. 4(br s, 1H) ；4. 70(s,2H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m, 1H) ； 3. 51-3. 42 (m, 2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2.85(s，3H)； 2. 15(s，3H)乙酸2-乙醯氧,某-1-13-氯,羰某-5-「(2，3_ 二羥某-丙某)-甲某-氨甲醯某]_2， 4，6-三碘-苯氨甲醯某丨-乙酯
通過1HNMR(DMS0-D6, 300MHz)證實結構10. 4(br s, 1H) ；4. 70-4. 65 (m, 3H)； 3. 89-3. 83 (m, 1H) ；3. 75-3. 67 (m，1H) ；3. 51-3. 42 (m，2H) ；3. 25-3. 15 (m，1H) ；2. 85(s，3H)； 2. 15(s，6H)。乙酸2，3- 二乙醯氧某-1-13-氯羰某-5-「(2，3_ 二羥某-丙某)-甲某-氨甲醯 某1-2，4，6_三碘[甲醯某丨-丙酯通過1HNMR(DMS0-D6, 300MHz)證實結構10. 4(br s, 1H) ；5. 63-5. 60 (m, 2H)； 4. 40-4. 05 (m，2H) ；4. 0-2. 60 (m，2H) ；3. 46(m，2H) ；3. 30-3. 05 (m，1H) ；2. 85(s，3H) ；2.26 (s， 3H) ；2. 08(s，3H) ；2. 02(s，3H)。製品E將乙酸(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲醯基)_甲酯(20克，25. 5毫摩爾) 溶解在無水DMA (100毫升)中，並加入2，2，- 二甲基-1，3- 二氧戊環-4-methanaine (6. 62 毫升，51毫摩爾)。該反應在氮氣下在室溫下攪拌24小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀 釋並用冰水(50毫升X3)和鹽水洗滌。收集有機物，經MgS04乾燥，過濾並蒸發產生棕色 油。這通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化矽柱色譜法提純，以產生粉紅色固體狀的乙酸 {3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環-4-基甲基)-氨甲醯基]_2，4，6_三碘-苯 氨甲醯基}_甲酯(13. 85克，17. 5毫摩爾)。可以根據這種程序製備上式(3)的各種化合物，包括但不限於乙酸13-氯激某-5-「(2，2_ 二甲某_「1，3] 二氧龍環某甲某)-氡用醯某]_2， 4,6-三碘-苯氨甲醯基丨-甲酯
O I 0通過 Mass Spec (ESI) m/z 證實結構C18H18C1N207[M+H]+ 的計算值 791. 520 實測值
HN O
I OH N^/k^OH
22790. 84，1H NMR (DMSO ; 300MHz) δ = 10. 35-10. 15 (m，1Η，NH)，9. 03-8. 87 (m，1Η，NH)，4. 70 (s， 2H)，4. 25 (m, 1H)，4. 07 (m, 1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 50-3. 10 (m, 2H)，2. 15 (s,3H)，1. 36 (s,3H)， 1. 23(s，3H)。乙酸2-乙醯氧基-l-「3-氯羰基-5-(2, 3- 二羥基-丙基氨甲醯基)_2，4,6_三 碘-苯氨甲醯基1-乙酯
HN人O O 丨 O通過Mass Spec (ESI) m/z 證實結構=C21H22ClN2O9 [M+H]+ 的計算值 863. 594 實測值 862. 75，1H NMR(CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 6. 39 (s, br, 1H, NH), 5. 63 (s, br, 1H, NH), 4. 64 (m, 1Η)， 4. 50 (m, 1Η)，4. 35 (m, 1H)，3. 78-3. 65 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，2. 28 (d, 3H)，2. 08 (s,3H)，(s, 3H)，1. 43(s，3H)，1. 33(s，3H)製品F將易獲自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘間苯二酸(50克，89. 5摩爾)在50°C 下緩慢溶解在濃硫酸(200毫升)中。隨後將所得紫色溶液逐滴添加到保持在40-50°C的 甲醛(38重量％，100毫升)中。將該溶液在50°C下攪拌2小時，隨後使其冷卻。將該混 合物倒在冰水(3升)上，並過濾收集固體和在真空爐中在50°C下乾燥7天以產生2，4， 6-三碘-5-甲基氨基-間苯二酸(55.3克)。Mass Spec (ESI) m/z :[M+H]+ = 574. 36. 13C NMR(DMSO ； 300MHz) δ = 169. 84，152. 75，149. 44，90. 49，80. 00，35. 55。將2，4，6-三碘-5-甲基氨基-間苯二酸(50克，87. 3毫摩爾)在亞硫醯二氯(275 毫升，1. 41摩爾)和DMF(1毫升)中在70°C下攪拌72小時。減壓除去亞硫醯二氯並使所 得固體在乙酸乙酯(400毫升)和冰水(200毫升)之間分相。收集有機層，經MgSO4乾燥， 過濾並蒸發至幹。產物通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化矽柱色譜法提純以產生2，4， 6-三碘-5-甲基氨基-間苯二醯二氯(30. 93克，50. 7毫摩爾)。可以根據這種程序製備上式⑴的各種化合物，包括但不限於2，4，6_三 碘-5-甲基氨基-間苯二醯二氯
HN^
νΦν
O 丨 O通過13C NMR(DMS0 ;300ΜΗζ)證實結構 δ = 169. 42，154. 03，149. 85，89. 82，75. 23， 35. 58。製品G將2，4，6-三碘-5-甲基氨基-間苯二醯二氯(20克，32. 8毫摩爾)溶解在DMA (60毫升)中，並加入乙醯氧基乙醯氯(15. 32毫升，142毫摩爾)。在氮氣鼓過反應混合物的同 時，將該反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物緩慢倒在冰水(300毫升)上並過濾分離白 色固體。將該固體溶解在乙酸乙酯中並用水洗滌。收集乙酸乙酯，經MgSO4乾燥，過濾並蒸 發產生白色固體。這通過用汽油乙酸乙酯洗脫的二氧化矽柱色譜法提純以產生乙酸[(3， 5_雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基)-甲基-氨甲醯基]-甲酯(16. 25克，22. 9毫摩爾)。可以根據這種程序製備上式(1)的各種化合物，包括但不限於乙酸[(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯基)_甲基-氨甲醯基]-甲酯
formula see original document page 24
通過MassSpec (ESI) m/z 證實結構[Μ+Η] + =710· 73. 1H NMR (CDCl3 ；300ΜΗζ) δ = 4. 32(s，2H)，3· 26(s，3H)，2· 13(s，3H)13C NMR (CDCl3 ；300MHz) δ = 170. 11，165. 19，151. 89， 147. 88,95. 91,84. 21,62. 39,34. 17,20. 47。製品H將乙酸[(3，5_雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯基)_甲基-氨甲醯基]-甲酯(16.25 克，22. 9毫摩爾)和3-甲基氨基-1，2，-丙二醇(4. 42毫升，45. 8毫摩爾)在DMA (80毫升) 中在室溫下攪拌72小時。該混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀釋並用冰水/鹽水(50 50， 20毫升X3)洗滌。收集有機物，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至幹。該產物通過用DCM:甲 醇洗脫的二氧化矽柱色譜法提純以產生乙酸({3-氯羰基-5-[(2,3- 二羥基-丙基)-甲 基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯基}-甲基-氨甲醯基)_甲酯(5. 42克，6. 96毫摩爾)。可以根據這種程序製備上式(3)的各種化合物，包括但不限於乙酸({3-氯羰基-5-[(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲醯基]_2，4，6_三碘-苯 基}_甲基-氨甲醯基)_甲酯formula see original document page 24
通過Mass Spec (ESI) m/z 證實結構[M+H] + = 778. 72。製品IN-(羥基乙基)-氨基-2,3-丙二醇
formula see original document page 24
將市售縮水甘油(0. 17摩爾，11毫升)在0°C下逐滴添加到攪拌的乙醇胺(1當 量，1.4摩爾，84.3毫升)中。一旦添加完成，在攪拌過夜的同時，使該反應升溫至室溫。該 產物隨後蒸餾(乙醇胺首先在60°C下在ITorr下蒸餾，所需產物在170°C下在ITorr下蒸 餾)。獲得清澈油狀的產物，將其冷卻成清澈粘稠漿體(0. 122摩爾，收率=12%).通過13C NMR(D20 ；300MHz)證實結構 δ = 50. 21，50. 86，60. 36，64. 20，70. 63. 1H NMR (D2O, 300ΜΗζ) δ = 2. 55-2. 75 (m, 4H) 3. 45-3. 7 (m, 4H) 3. 75-3. 85 (m, 1H)製品T2-「(2,2-二甲基-「1,31 二氧戊環-4-基-甲基)-氨基1 -乙醇
formula see original document page 25用HCl在二氧雜環己烷(33. 5毫升，134毫摩爾)中的溶液處理N-(羥基乙基)-氨 基-2，3-丙二醇(16. 5克，122毫摩爾)。向該溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15. 3克，147 毫摩爾)、DMAC(50毫升)和催化量的對-甲苯磺酸(0. 006摩爾，1. 16克)。將該混合物在 室溫下攪拌24小時。隨後加入三乙胺(1毫升)，並通過旋轉蒸發除去溶劑。將該粘稠粗製 混合物溶解到三乙胺(30毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中並在室溫下攪拌30分鐘。過濾 該混合物，收集的固體用乙酸乙酯洗滌數次。該濾液隨後在高真空旋轉蒸發器上在40°C下 蒸發以產生黃色液體(0. 122摩爾，99%收率)。通過NMR證實結構。1HNMR(D2O ；300ΜΗζ) δ = 1. 40 (s，3Η) 1. 46 (s，3Η) 2. 75-2. 8 (m， 4H) 3. 7-3. 75 (m, 3H) 4. 17 (dd, 1H) 4. 37 (dd, 1H)製品K乙酸2-乙醯氧某-1_{3-氯羰某-5_「(2，2-二甲某_「1，31 二氧戊,環某甲 某)-(2-羥某乙某)-氡用醯某1 -2，4，6-三碘-[甲醯某丨-乙酯
formula see original document page 25向乙酸2-乙醯氧基-1- (3，5-雙-氯羰基-2，4，6_三碘-苯氨甲醯基)-乙酯(20 克，0.026摩爾)在無水DMAC (20毫升)中的冰冷溶液中逐滴加入2-[ (2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊環-4-基-甲基)_氨基]-乙醇(4. 6克，0.026摩爾)在DMAC (20毫升)中的溶液， 隨後三乙胺( 3克)。將該混合物在室溫下攪拌24小時，隨後倒在冰水(0. 75升)上。 形成白色沉澱。將其收集並用冷水洗滌。隨後將濾餅溶解在乙酸乙酯中並用鹽水洗滌。收 集有機物，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至幹。該產物通過用石油醚/乙酸乙酯洗脫的二氧化 矽柱色譜法提純。通過NMR和massspec分析大致在80%乙酸乙酯洗脫的兩個峰，並表明兩 者都含有所需材料。將這些合併後分析以產生所需產物(10毫摩爾，收率=38% )。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C23H26ClI3N2Oltl[M+H]+ 的計算值 906. 64，實測值 906. 93。1H NMR (CDCl3 ； 300MHz) δ = 1. 33 (2s, 3H) 1. 45 (2s. 3H) 2. 02 (s, 3H) 2. 26 (s, 3H) 3-3. 5 (m, 4H) 3. 5-3. 9 (m, 3H) 3. 9-4. 3 (m, 2H) 4. 5 (m, 1H) 4. 6-4. 8 (m, 2H) 5. 62 (NH 單峰，1H)可以根據這種程序製備上式(3)的各種化合物，包括但不限於乙酸{3-氯羰基-5-「(2,2-二甲基-「1,31 二氧戊環基甲基)_(2_羥基乙 ；S)-辦腦1-2，4，6_ 二石典-總申腦1-_旨
formula see original document page 26通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構C2(1H22C113N2O8 [M+H]+ 的計算值 834. 57，實測 值 834.93。1H NMR (CDCl3 ； 300MHz) δ = 1. 33 (2s，3Η) 1. 48 (2s. 3Η) 2. 26 (s，3Η) 3-3. 5 (m， 3H) 3. 5-4. 3 (m, 5H) 4. 4 (m, 1H) 4. 76 (1H NH)製品L(2-羥某-1-羥某甲某-乙某)_ t[某甲酸叔丁酯formula see original document page 26將2-氨基-1，3-丙二醇(5. O克，54. 9毫摩爾)溶解在無水THF(175毫升)中並 加入三乙胺(7.7毫升)。該溶液在冰浴中冷卻並經15分鐘逐份加入二-叔丁基碳酸酯 (11. 98克，54. 9毫摩爾)。使該溶液升溫至環境溫度並攪拌90分鐘。蒸發溶劑並加入水 (250毫升)，將產物萃取到乙酸乙酯(4X125毫升)中。合併的有機物用鹽水洗滌，經硫酸 鎂乾燥，過濾並蒸發。通過從熱乙酸乙酯-汽油(1 3)中重結晶，分離產物以產生光澤薄 片5. 18克(49%收率)。通過1HNMR (300MHz，CDCl3)證實結構1. 44 (s，9H)，3. 08-3. 17 (m，1H)， 3. 61-3. 84(m，4H)。製品M乙酸3-乙醯氧,某-2-叔丁氧,某羰某氨某-丙酯 formula see original document page 26
將(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(5. O克，26. 1毫摩爾)溶解 在吡啶(50毫升)中並加入乙酸酐(50毫升)。在TLC表明沒有留下原材料時，將該溶液在 環境溫度下攪拌24小時。蒸發溶劑並將殘留物溶解在乙酸乙酯(120毫升)中並用稀鹽酸(3X50毫升)、碳酸氫鈉溶液(50毫升)、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發產生無色油 (7. 2 克，99%收率)。通過1HNMR(300MHz, CDCl3)證實結構1. 42 (s，9H)，2. 05 (s，6H)，4. 00-4. 20 (m， 4H)，4. 76-4. 88 (m, 1H)。製品N2~乙醯氧基-1-乙醯氧基甲基_乙基-三氟乙酸銨
formula see original document page 27將乙酸3-乙醯氧基-2-叔丁氧基羰基氨基_丙酯(7. 2克)溶解在三氟乙酸(40 毫升)中並在環境溫度下攪拌。起泡一開始快速，並在1小時後停止，此時在減壓下除去揮 發物，從而以定量收率產生粘稠油狀的產物。通過1HNMR(300MHz，CDCl3)證實結構2. 12 (s，9H)，3. 83-3. 91 (m，1H)， 4. 27-4. 46 (m, 4H)。製品0乙酸3-乙醯氧基-2-Γ3- (2-乙醯氧基-乙醯氨基)~5~氯羰基_2,4,6_三碘-苯 甲醯基氨基1-丙酯formula see original document page 27將乙酸(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲醯基)_甲酯(4. 82克，6. 92毫摩 爾)與三乙胺(2毫升，15. 8毫摩爾)一起添加到2-乙醯氧基-1-乙醯氧基甲基-乙基-三 氟乙酸銨(2.0克，6. 92毫摩爾)在二甲基乙醯胺(30毫升)中的溶液中。將該溶液在40°C 下加熱18小時，然後在60°C下加熱4小時。該反應混合物用乙酸乙酯(350毫升)稀釋並 用冰水(4X50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過在矽膠上使 用乙酸乙酯和汽油洗脫劑的色譜法提純該粗產物以產生白色固體泡沫狀的產物(1. 11克， 38%收率)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C19H18Cl I3N2O9 [M+H]+ 的計算值 834. 53，實測 值 834. 84製品P
(5-氨基-2, 2-二甲基-「1,31 二氧雜環己烷基)-甲醇
formula see original document page 28將Tris鹽酸鹽(51克，324毫摩爾)懸浮在無水DMF (100毫升)中並加入2，2_ 二 甲氧基丙烷(39克，374毫摩爾)，隨後加入對-甲苯磺酸(2. 6克，13. 5毫摩爾)。該混合 物在密封燒瓶中在環境溫度下攪拌18小時，此時產生清澈溶液。加入三乙胺(2. 5毫升) 並蒸發溶劑。將該粘稠粗材料溶解在三乙胺(40毫升)中並加入乙酸乙酯(750毫升)，在 攪拌30分鐘後濾出銨鹽的白色沉澱物。蒸發濾液，從而以大約85%收率產生無色液體狀的 產物。通過1HNMR (300MHz, CDCl3)證實結構1. 38 (s，3H)，1，41 (s，3H)，3. 48 (s，2H)， 3. 53(d，2H)和 3. 77(d，2H)。製品Q乙酸「3-氯羰基-5-(5_羥基甲基-2, 2-二甲基-「1,31 二氧雜環己烷基氨甲 醯某)-2，4，6-三碘-[甲醯某1 -甲酯
formula see original document page 28將(5-氨基-2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環己烷_5_基)-甲醇(9. 5克，58. 9毫摩 爾)溶解在二甲基乙醯胺(100毫升)中並加入三乙胺(2毫升)。加入乙酸(3，5_雙-氯 羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲醯基)-甲酯(21. O克，30. 2毫摩爾)並將該混合物在氮氣下在 60°C下加熱24小時。冷卻後，加入乙酸乙酯(1.2升)，該溶液用冰水(4X120毫升)、鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。通過在矽膠上的色譜法，獲得白色固體狀的 純產物(8. 32克，34%收率)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構C19H2(1C113N2O8 [M+H]+ 的計算值 820. 546，實測 值 818. 89製品R4- 二苄基氨基-丁烷-1, 2, 3-三醇
formula see original document page 28根據EP675IO5 (Bi)製備。formula see original document page 29
將4-二苄基氨基-丁烷-1，2，3-三醇(10. O克，33. 2毫摩爾)溶解在無水DMF (10 毫升)中，並加入甲醇(30毫升)和在二氧雜環己烷中的氯化氫(11毫升，4N)。在15分鐘 後，通過減壓蒸發，除去甲醇和過量氯化氫。加入二甲氧基丙烷(4.0克，38. 4毫摩爾)和 對-甲苯磺酸(催化量)，並將該混合物在環境溫度下攪拌18小時。加入三乙胺(0. 5毫 升)並減壓除去溶劑。該殘留物不溶解在三乙胺(4-5毫升)中，因此加入乙酸乙酯(150毫 升)，並濾出固體。將濾液濃縮以產生油狀的粗產物。通過在矽膠上的色譜法，以8. 18克， 72%的總收率獲得純化產物混合物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C21H27NO3[M+H]+ 的計算值 341. 454，實測值 324. 08製品T乙酸{3-氯羰基-5-「2-(2,2-二甲基-「1,31 二氧戊環基)羥基乙基氨甲 醯某1 -2，4，6-三碘-[甲醯某丨-甲酯和乙酸{3-氯激某-5-「(5-羥某甲某-2，2- 二甲 ；S -「1，31 二氧艦-4-聊;S )-辦酉媒1-2,4,6-Hit-總1 -申酉旨階混勁勿
形式製備 formula see original document page 29將2-二苄基氨基-1_(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊環_4_基)-乙醇和{5_[(二 苄基氨基)_甲基]_2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊環-4-基}-甲醇的混合物(2. 32克，14. 4 毫摩爾)溶解在二甲基乙醯胺中，並加入三乙胺(4毫升，28. 8毫摩爾)，然後加入乙酸(3， 5_雙-氯羰基_2，4，6-三碘-苯氨甲醯基)-甲酯(10. 0克，14. 4毫摩爾)。將該混合物在 40°C下攪拌24小時，然後冷卻，用乙酸乙酯(150毫升)稀釋並用冰水(4X30毫升)、鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發產生固體泡沫狀的粗產物。通過在矽膠上的色譜法，以白色固體泡沫形式獲得純產物(4. 9克，42%收率)。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C19H2tlCl I3N2O8 [M+H]+ 的計算值 820. 546，實測 值 818. 88實施例1N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3- 二羥基-丙基)(2-羥基-乙醯氨某)-甲某-t[甲醯某1-2,4,6-三碘-苯甲醯某氡某1-丙某)-5-(2_羥某-乙醯氡某)-2， 4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺formula see original document page 30
將1，3-丙二胺(0.3當量)和三乙胺(1.2當量)添加到乙酸{3_氯羰基_5_[ (2， 3-二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯氨甲醯基}-甲酯(2. 5g，3. 27毫 摩爾)在DMA(5毫升)中的溶液中。在環境溫度下攪拌該反應直至反應不再繼續。將該反 應混合物萃取到乙酸乙酯中並用水洗滌以除去DMA。有機層經MgS04乾燥，濾液在真空下 濃縮以產生所需化合物，其不經提純即用於下一步驟。將該粗材料溶解在最少量的甲醇中 並用氨水處理。該反應在環境溫度下攪拌並通過LC-MS監測。於是，將反應混合物濃縮至 幹，溶解在最少量水中，過濾並通過製備HPLC提純以產生所需最終產物。也可以通過在2M HCl水溶液中回流該粗混合物1小時來進行完全脫保護。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C31H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1446. 06 實測值 1446.49根據實施例1的程序，可以製備實施例2至32和39至43的下列對稱二聚化合 物實施例25-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(3-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-5- (2，3- 二羥某-mmmM)-甲某-1[甲醯某ι -2，4，6-三碘-苯甲醯某 氨某丨-丙某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲醯胺
formula see original document page 30通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.81實施例3N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' -(3-{3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-5_(2，3,4-三羥 某-丁醯某氨某)-甲某-氨甲醯某1-2,4,6-三碘-苯甲醯某氨某丨-丙某)-2，4，6_三碘-N-甲某-5-(2,3,4-三羥某-丁醯某氨某)_間苯二甲醯胺
image see original document page 31通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O16[M]+ 的計算值 1566. 198 實測值 1566.88實施例4N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N' -{3-「3-(2,3_ 二羥基-丙基氨甲醯基)(2_ 羥 基_乙醯氨基)-2,4, 6-三碘-苯甲醯基氨基1 -丙基丨-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三 碘-間苯二甲醯胺
image see original document page 31通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C29H32I6N6O12[M]+ 的計算值 1418. 038 實測值 1418. 83實施例5N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N' - (3- {3-「(2,3- 二羥基-丙基)-(2-羥基乙基)-氨 甲醯基1 -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2, 4,6-三碘-苯甲醯基氨基丨-丙基)-5- (2-羥基-乙 醯氨某)-N- (2-羥某乙某)-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺
image see original document page 31通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.71實施例65- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N『 - (3_ {3_「(2, 3~ 二羥 某-丙某)-(2-羥某乙某)-氡用醯某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯 甲醯某氨某丨-丙某)-N- (2-羥某乙某)-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺formula see original document page 32
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O16[M]+ 的計算值 1566. 16 實測值 1566.71實施例75-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-N-(2,3,4-三羥基-丁基)-N『 ~{5~(2~ 羥 某-乙醯氨某)-3-「2，4，6-三碘-3- (2，3，4-三羥某-丁某氨甲醯某)-苯甲醯某氡某1 - M 基丨-間苯二甲醯胺
formula see original document page 32
Ν-(2,3- 二羥基-丙基)-Ν' -(3-{3-「(2,3- 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基1-5-「(2-羥基-乙醯基)-甲基-氨基1-2,4,6-三碘-苯甲醯基氨基丨-丙基)-5-「(2-羥 基-乙醯基)-甲基-氨基1-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺formula see original document page 32通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H4OI6N6O12 [M]+ 的計算值 1474. 11 實測值 1474. 64實施例9N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N 『 _「3_「{3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)_5-(2_ 羥基-乙 醯氨某)-甲某-氨甲醯某1-2,4,6-三碘-苯甲醯某丨-甲某-氨某)-丙某1-5-(2_羥 基_乙醯氨基)-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 32通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H40I6N6O12 [M]+ 的計算值 1474. 11 實測值 1474. 80實施例105- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N『 -「3_ ({3_「(2, 3_ 二羥某-丙某)-5-(2，3-二羥某-丙醯某t[某)-甲某-t[甲醯某1-2,4,6-三碘-苯甲醯 基丨-甲基-氨基)_丙基1-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 33通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1534. 16 實測值 1533. 98實施例11N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N『 -(3_丨「3_(2, 3~ 二羥基-丙基氨甲醯基)_2,4,6_三 碘-苯甲醯某1 -5- (2-羥某-乙醯氡某)-甲某-氡某丨-丙某)-5- (2-羥某-乙醯氡某)-2， 4,6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 33通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C31H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1446. 06 實測值 1446. 87實施例125- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2，3~ 二羥基-丙基)-N' -(3~{「3_ (2，3~ 二羥 基_丙基氨甲醯基)-5- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基1 -甲基-氨 基丨-丙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 33通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.86實施例13N-(2,3-二羥基-丙基)-N' _「3_({3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-(2_ 羥基乙基)-氨 甲醯基1 -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基丨-甲基-氨基)-丙基1 -5- (2-羥 基_乙醯氨基)-N-(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺formula see original document page 34通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1534. 16 實測值 1534. 75實施例145- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N『 -「3_ ({3_「(2, 3_ 二 羥基-丙基)-(2_羥基乙基)-氨甲醯基1-5-(2,3_ 二羥基-丙醯基氨基)-2,4,6_三碘-苯 甲醯基丨-甲基-氨基)-丙基I-N-(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯 胺
formula see original document page 34通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C37H48I6N6O16[M]+ 的計算值 1594. 21 實測值 1594. 75實施例15N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N' _「3_「{3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)_甲基-氨甲醯 某1-5-K2-羥某-乙醯某)-甲某-氡某1-2,4,6-三碘-苯甲醯某丨-甲某-氡某)-丙 基1 -5-「(2-羥基-乙醯基)-甲基-氨基1 -2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 34通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O12 [M]+ 的計算值 1502. 16 實測值 1502. 76實施例16N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 某1 -5- (2-羥某-乙醯氨某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某氨某丨-丙某)-5- (2-羥某-乙醯氨 基)-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 34
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C32H38I6N6O12 [M]+ 的計算值 1460. 08 實測值 1462. 84實施例175-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(4-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-甲某-1[甲醯某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯甲醯某 氨某丨-丁某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲醯胺
formula see original document page 35通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H42I6N6O12 [M]+ 的計算值 1520. 13 實測值 1520.7實施例18N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' -{4~「3_(2,3- 二羥基-丙基氨甲醯基)-2,4,6_ 三 碘-5- (2, 3,4-三羥基-丁醯基氨基)-苯甲醯基氨基1 - 丁基丨-2,4,6-三碘-5- (2, 3,4-三 羥基_ 丁醯基氨基)-間苯二甲醯胺
formula see original document page 35通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H42I6N6O15[M]+ 的計算值 1552. 13 實測值 1552. 6實施例195-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_Ν' -(5-{3~Γ (2, 3~ 二 羥某-丙某)-甲某-氨甲醯某1 -5- (2，3- 二羥某-丙醯某氨某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某 氨某丨-戊,某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲醯胺
formula see original document page 35
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1534. 16 實測值 1534. 6實施例205-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(6-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-甲某-1[甲醯某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯甲醯某 氨基丨-己基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺
image see original document page 36通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H46I6N6O13[M]+ 的計算值 1548. 18 實測值 1548.7實施例21N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N' -{2_「2_({3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)_ 甲基-氨甲 醯某1-5-(2_羥某-乙醯氡某)-2，4，6_三碘-苯甲醯某丨-甲某-氡某)-乙氧某1-乙 基」} -5-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-N, N' - 二甲基-間苯二甲醯胺
image see original document page 36通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C34H42I6N6O13[M]+ 的計算值 1504. 13 實測值 1504. 6實施例22N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' ~{2~「2_(2~{3~「(2,3- 二羥基-丙基)_ 甲基-氨甲 醯某1 -5- (2-羥某-乙醯氨某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某氨某丨-乙氧某)-乙氧某1 -乙 基丨-5-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺
image see original document page 36通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C34H42I6N6O14[M]+ 的計算值 1520. 13 實測值 1521. O
實施例235- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2, 3~ 二羥基-丙基)-N 『 ~{2~「2_ (2~ {3~Γ(2, 3- 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯基1 -5- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-2,4,6-三碘-苯甲 酉先;S氡某1 -乙氧某)-乙氧某l-Z,3j￡l-2,4,6- Hit -N-甲;S -丨、曰 35 二甲酉先M
formula see original document page 37
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C36H46I6N6O16[M]+ 的計算值 1580. 19 實測值 1580.9實施例24N-(2,3-二羥基-丙基)-3-(4-{3-「(2,3_ 二羥基-丙基)_甲基-氨甲醯 基1 -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基丨-哌嗪-1-羰基)-5- (2-羥基-乙 醯氨某)-2，4，6-三碘-N-甲某-苯甲醯胺
formula see original document page 37通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C32H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1458. 07 實測值 1458. 77實施例253-(2,3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2,3- 二羥基-丙基)_5_(4-{3-「(2,3- 二羥 某-丙某)-甲某-氨甲醯某1-3-(2，3_ 二羥某-丙醯某氨某)-2，4，6_三碘-苯甲醯某丨-哌 嗪-1-羰基)-2,4,6-三碘-N-甲基-苯甲醯胺
image see original document page 37通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C34H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1518. 15 實測值 1518.83
實施例26N- (2, 3- 二羥基-丙基)-3-14-「3_ (2, 3- 二羥基-丙基氨甲醯基)(2-羥基-乙 醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基1 -哌嗪-1-羰基丨-5-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三 碘-苯甲醯胺
formula see original document page 38
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C30H32I6N6O12[M]+ 的計算值 1430. 01 實測值 1430. 67實施例27N-(2,3-二羥基-丙基)-N' _ (4_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基1 -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基氨基丨-環己基)-5- (2-羥基-乙醯 氨某)-2，4，6-三碘-N-甲某-間苯二甲醯胺formula see original document page 38
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C34H40I6N6O12 [M]+ 的計算值 1486. 12 實測值 1486.8實施例285-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_Ν' -(4-{3~Γ (2, 3~ 二 羥某-丙某)-甲某-氨甲醯某1 -5- (2，3- 二羥某-丙醯某氨某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某 氨基丨-環己基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 38
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C36H44I6N6O14[M]+ 的計算值 1546. 17 實測值 1546.7實施例29N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 某1 -5- (2-羥某-乙醯氨某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某氨某丨-丙某)-5- (2-羥某-乙醯氨 基)-N' -(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 39通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H40I6N6O13[M]+ 的計算值 1490. 11 實測值 1490. 91實施例305-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)_N' -(3-{3_「(2, 3_ 二 羥某-丙某)-甲某-1[甲醯某ι -5- (2，3- 二羥某-mmmM) -2，4，6-三碘-苯甲醯某 氨基丨-丙基)-N' -(2-羥基乙基)-2,4,6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 39通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C35H44I6N6O15[M]+ 的計算值 1550. 16 實測值 1551. 81實施例31N, N丨-雙-(2,3-二羥基-丙基)4-{3-「3-(2,3-二羥基-丙基氨甲醯 某)-5- (2-羥某-乙醯氨某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某氨某1 -丙某丨-5- (2-羥某-乙醯氨 某)-2，4，6_三碘-間苯二甲醯胺
formula see original document page 39通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C32H38I6N6O14[M]+ 的計算值 1492. 08 實測值 1492. 73實施例32N-(2, 3- 二羥基-丙基)-Ν' -{1-Γ3-(2,3- 二羥基-丙基氨甲醯基)(2_ 羥 基_乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基1 -哌啶-4-基丨-5-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-間苯二甲醯胺formula see original document page 40通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C32H38I6N6O14[M]+ 的計算值 1444. 076 實測值 1444. 63實施例335-(2-羥基-乙醯氨基)-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N' -{3-「3-(2_羥 基-1-羥基甲基-乙基氨甲醯基)-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基氨 3j￡l-M3j￡l-2,4,6- Hit-丨、曰 35 二 甲酉先 M
formula see original document page 40將乙酸3-乙醯氧基-2- [3- (2-乙醯氧基-乙醯氨基)_5_氯羰基_2，4，6_三碘-苯 甲醯基氨基]-丙酯(2.0克，2.4毫摩爾)溶解在二甲基乙醯胺(15毫升)中，並加入1， 3_ 二氨基丙烷(70毫克，1.0毫摩爾)和三乙胺(0.33毫升，2. 4毫摩爾)。將該溶液在環 境溫度下攪拌24小時，然後用乙酸乙酯(150毫升)稀釋和用冰水(4X30毫升)洗滌。將 產物洗出到水相中，將其蒸發產生粗產物(1. 5克)。通過Mass Spec (ESI)m/z證實結構 C41H44I6N6O18[M]+ 的計算值 1670. 26 實測值 1640. 86將粗製乙酸3-乙醯氧基-2-[3-{3-[3_(2-乙醯氧基乙醯氧基甲基-乙基 氨甲醯基)-5-(2_乙醯氧基-乙醯氨基)-2，4，6_三碘-苯甲醯基氨基]-丙基氨甲醯 基} -5- (2-乙醯氧基-乙醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基]-丙酯(1. 5克)溶解在 甲醇(10毫升)中，並加入水(10毫升)。加入濃氨水(3毫升)，將該溶液在環境溫度下攪 拌18小時。將反應蒸發至幹，將殘留物溶解在水中並通過製備hplc提純以在凍幹後產生 白色固體狀的標題產物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C29H32I6N6O12 [M]+ 的計算值 1418. 04 實測值 1418. 65根據實施例33的程序，可以製備二聚化合物，包括實施例34的那些。實施例345-(2-羥基-乙醯氨基)-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N' _(3-丨「3-(2_羥 基-1-羥基甲基_乙基氨甲醯基)-5-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基1 -甲 某-氨某丨-丙某)-2，4，6-三碘-N'-甲某-間苯二甲醯胺formula see original document page 41通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C31H36I6N6O12 [M]+ 的計算值 1446. 06 實測值 1446. 67實施例355-(2-羥基-乙醯氨基)-N_(2-羥基-1,1-雙-羥基甲基-乙 基)-N' -{3-「3-(2_羥基-1,1-雙-羥基甲基-乙基氨甲醯基)-5-(2_羥基-乙醯氨 某)-2，4，6-三碘-苯甲醯某氨某1 -丙某丨-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺
formula see original document page 41將(5-氨基-2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環己烷_5_基)-甲醇(9. 5克，58. 9毫摩 爾)溶解在二甲基乙醯胺(100毫升)中，並加入三乙胺(2毫升)。加入乙酸(3，5_雙-氯 羰基-2，4，6-三碘-苯氨甲醯基)_甲酯(21. O克，30. 2毫摩爾)，並將該混合物在氮氣下 在60°C下加熱24小時。冷卻後，加入乙酸乙酯(1.2升)，該溶液用冰水(4X120毫升)、鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。通過在矽膠上的色譜法，獲得白色固體狀 的純產物(8. 32克，34%收率)。然後該產物在2M HCl水溶液和MeOH的1 1混合物中回 流1小時後完全脫保護，於是將反應混合物濃縮至幹，溶解在最少量水中，過濾並通過製備 HPLC提純以產生所需最終產物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C31H30I6N6O14[M]+ 的計算值 1478. 091 實測值 1478. 84實施例36N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基1 -5-(2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三碘-苯甲醯基氨基丨-丙基)-2,4,6-三碘-N-甲 某-5- (2，3，4-三羥某-丁醯某氨某)-間苯二甲醯胺
formula see original document page 41將1，3_丙二胺(1當量)和三乙胺(2當量)添加到乙酸{3-氯羰基-5-[(2，3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯氨甲醯基}-甲酯(1當量)在DMA(100 毫升)中的溶液中。將該反應在環境溫度下攪拌過夜。加入乙酸2，3- 二乙醯氧基-1- {3-氯 羰基-5-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯氨甲醯基}-丙酯(當 量)在DMA(2毫升)中的溶液，並將該混合物在40°C下加熱2天。將該反應混合物萃取到 乙酸乙酯中並用水洗滌以除去DMA。有機層經MgSO4乾燥，濾液在真空下濃縮以產生所需化 合物，其不經提純即用於下一步驟。將該粗材料溶解在最少量的甲醇中並用氨水處理。該 反應在環境溫度下攪拌並通過LC-MS監測。於是，將反應混合物濃縮至幹，溶解在最少量水 中，過濾並通過製備HPLC提純以產生所需最終產物。通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C33H40I6N6O14[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.74
根據實施例36的程序，可以製備不對稱二聚化合物，包括實施例37和38的那些。實施例375- (2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N『 - (3_ {3_「(2, 3- 二羥 某-丙某)-甲某-t[甲醯某1-5-(2_羥某-乙醯氡某)-2，4，6_三碘-苯甲醯某氡某丨-丙 基)-2,4,6_三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺
formula see original document page 42
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C32H38I6N6O13[M]+ 的計算值 1476. 08 實測值 1476.76實施例38N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' - (3_ {3_「(2, 3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基1-5-(2,3_ 二羥基-丙醯基氨基)-2,4,6_三碘-苯甲醯基氨基丨-丙基)-2,4,6_三 碘-N-甲某-5-(2,3,4-三羥某-丁醯某氨某)_間苯二甲醯胺formula see original document page 42通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構=C34H42I6N6O15[M]+ 的計算值 1536. 13 實測值 1536.81實施例395-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3- 二羥基-丙基)-N『 -{3-「3_(2, 3- 二羥 某-丙某氨甲醯某)-5-(2，3_ 二羥某-丙醯某氨某)-2，4，6_三碘-苯甲醯某氨某1-丙 某丨-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺formula see original document page 43
通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構:C31H36I6N6014[M]+ 的計算值 1478. 05 實測值 1478. 83實施例405-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2, 3~ 二羥基-丙基)-N『 ~{5~「3_(2, 3~ 二羥 某-丙某氨甲醯某)-5-(2，3_ 二羥某-丙醯某t[某)-2，4，6_三碘-苯甲醯某氡,某1-戊, 某丨-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺formula see original document page 43通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構:C33H4。I6N6014[M]+ 的計算值 1506. 11 實測值 1506.82實施例41N- (2, 3- 二羥基-丙基)-N『 - {3_「「3_ (2, 3- 二羥基-丙基氨甲醯基)_5_ (2_ 羥 基-乙醯氨基)-2,4,6_三碘-苯甲醯基1-(2_羥基乙基)-氨基1-丙基丨-5-(2-羥基-乙 醯氨基)-2,4,6-三碘-間苯二甲醯胺formula see original document page 43通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構:C31H36I6N6013[M]+ 的計算值 1462. 05 實測值 1462. 66實施例423-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N_(2,3- 二羥基-丙基){4_「3_(2, 3_ 二羥 某-丙某氨甲醯某)-3-(2，3_ 二羥某-丙醯某氨某)-2，4，6_三碘-苯甲醯某]-哌嗪-1-羰 基丨-2,4,6-三碘-苯甲醯胺
formula see original document page 43formula see original document page 44通過Mass Spec (ESI)m/z 證實結構:C32H36I6N6014[M]+ 的計算值 1490. 06 實測值 1490.74實施例43N-(2,3- 二羥基-丙基)-N' -{3-「3-(2,3_ 二羥基-丙基氨甲醯基)(2_ 羥 基_乙醯氨基)-2,4, 6-三碘-苯甲醯基氨基1 -丙基丨-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2,4,6-三 碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺formula see original document page 44通過 Mass Spec (ESI)m/z 證實結構:C3。H34I6N6012 [M]+ 的計算值 1432. 03 實測值 1433. 29
權利要求
式(I)的化合物式(I)及其鹽或光活性異構體，其中各R1獨立地相同或不同並且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨立地相同或不同並且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨立地相同或不同並且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨立地相同或不同並且是指被最多6個-OH基團取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且各R5獨立地相同或不同並且是指被最多6個-OH基團取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且X是指具有3至10個碳原子的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環己基，或X與相鄰-NR1基團一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。FPA00001088750100011.tif
2.如權利要求1所述的化合物，其中各R1取代基是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。
3.如權利要求1和2所述的化合物，其中各R2是指氫原子和/或甲基。
4.如權利要求1至3所述的化合物，其中各R3基團是指氫原子、甲基和/或2-羥基乙基。
5.如權利要求1至4所述的化合物，其中各R2是指氫原子，且各R3是指甲基。
6.如前述權利要求任一項所述的化合物，其中各R4是指單_、二-和三_羥基化的C1至C6直鏈烷基。
7.如權利要求6所述的化合物，其中R4在ω位置帶有羥基，並在α位置不被取代。
8.如權利要求6和7所述的化合物，其中所有R4相同並且是2，3-二羥基丙基部分。
9.如前述權利要求任一項所述的化合物，R5是指二_和三_羥基化的C1至C4直鏈烷基。
10.如權利要求9所述的化合物，其中該烷基在ω位置帶有羥基。
11.如權利要求9和10所述的化合物，其中R5是二_或三羥基化的丙基部分、單_或 二 _羥基乙基部分或羥基甲基。
12.如前述權利要求任一項所述的化合物，其中該連接基X是指具有3至10個碳原子 的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環己基，或X與相鄰-NR1基團一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基 哌啶基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中該連接基X是指直鏈亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。
14.如前述權利要求任一項所述的化合物，其是N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3-{3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-5-(2_羥基-乙醯氨 基)_甲基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基}-丙基)-5-(2_羥基-乙醯氨基)-2， 4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)_甲基-氨甲醯基]_2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基}_丙基)-2，4，6_三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3-{3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-5-(2，3，4_ 三羥基-丁 醯基氨基)_甲基-氨甲醯基]_2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲 基-5- (2,3,4-三羥基-丁醯基氨基)-間苯二甲醯胺；5-(2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-N-(2，3，4-三羥基-丁基)-N' -{5-(2-羥 基_乙醯氨基)-3-[2，4，6-三碘-3- (2,3,4-三羥基-丁基氨甲醯基)-苯甲醯基氨基]_丙 基}_間苯二甲醯胺；5- (2-羥基-乙醯氨基)-N- (2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N『 - {3-[3- (2-羥基-1-羥 基甲基-乙基氨甲醯基)-5-(2_羥基-乙醯氨基)-2，4，6_三碘-苯甲醯基氨基]-丙基}-2， 4,6-三碘-間苯二甲醯胺；5- (2-羥基-乙醯氨基)-N- (2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-N『 - {3- [3- (2-羥 基-1，1-雙-羥基甲基-乙基氨甲醯基)-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯 基氨基]-丙基} _2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - (3- {3-[(2,3- 二羥基-丙基)-(2-羥基乙基)-氨甲醯 基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基} _丙基)-5- (2-羥基-乙醯氨 基)-N- (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_ (2-羥基乙基)_氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯 甲醯基氨基} _丙基)-N- (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - {3-[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲醯基)_5_ (2-羥基-乙 醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基]-丙基} -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-間 苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N 『 -(3-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基]-5_[(2-羥基-乙醯基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基}-丙基)-5-[(2_羥 基-乙醯基)_甲基-氨基]_2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' _[3-({3-[(2，3-二羥基-丙基)-5-(2_羥基-乙醯氨 基)_甲基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯甲醯基}_甲基-氨基)_丙基]-5-(2-羥基-乙 醯氨基)_2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -[3-({3_[ (2，3-二羥 基-丙基)-5_(2，3-二羥基-丙醯基氨基)-甲基-氨甲醯基]-2，4，6-三碘-苯甲醯基}-甲 基-氨基)_丙基]-2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3-{[3-(2，3-二羥基-丙基氨甲醯基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)_甲基-氨基} _丙基)-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4， 6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' - (3-{[3-(2，3-二羥 基_丙基氨甲醯基)-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基]-甲基-氨 基}_丙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2_羥基-乙醯氨基)-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-N' -(3-{[3-(2_羥 基-1-羥基甲基_乙基氨甲醯基)-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基]-甲 基-氨基} _丙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N 『 - [3- ({3- [ (2，3- 二羥基-丙基)_ (2-羥基乙基)-氨甲 醯基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基}-甲基-氨基)-丙基]-5- (2-羥 基_乙醯氨基)-N- (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2, 3- 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3- 二羥基-丙基)-N' -[3-({3_[ (2，3- 二羥 基-丙基)_ (2-羥基乙基)_氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯 甲醯基}_甲基-氨基)_丙基]-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N'-甲基-間苯二甲醯 胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -[3-({3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基]-5_[(2-羥基-乙醯基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-苯甲醯基}_甲基-氨基)_丙 基]-5-[(2-羥基-乙醯基)-甲基-氨基]-2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲醯胺； N-(2，3-二羥基-丙基)-N 『 -(3-{3-[(2，3_ 二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基} _丙基)-5- (2-羥基-乙醯氨 基)-2，4，6-三碘-N，N' - 二甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(4_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基}_ 丁基)-2，4，6_三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' _{4-[3-(2，3-二羥基-丙基氨甲醯基)-2，4，6_三 碘-5- (2,3,4-三羥基-丁醯基氨基)-苯甲醯基氨基]-丁基} _2，4，6-三碘-5- (2，3，4-三 羥基_ 丁醯基氨基)「間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(5_{3_[ (2，3-二羥基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基} _戊基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(6_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基}-己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(6_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基}-己基)_2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-3- (4- {3-[(2,3- 二羥基-丙基)_甲基-氨甲醯基]_5_ (2-羥 基_乙醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基}-哌嗪-1-羰基)-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4， 6-三碘-N-甲基-苯甲醯胺；3- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2，3- 二羥基-丙基)-5- (4- {3- [(2,3- 二羥基-丙 基)_甲基-氨甲醯基]-3_(2，3-二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6_三碘-苯甲醯基}-哌 嗪-1-羰基)-2，4，6-三碘-N-甲基-苯甲醯胺；N-(2, 3- 二羥基-丙基)-3-{4-[3-(2，3_ 二羥基-丙基氨甲醯基)_5_(2-羥基-乙 醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基]-哌嗪-1-羰基} -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三 碘-苯甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N 『 -(4-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基} _環己基)-5- (2-羥基-乙醯 氨基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(4_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基}-環己基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -{l-[3-(2，3-二羥基-丙基氨甲醯基)-5-(2_羥基-乙醯 氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基]-哌啶-4-基} -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-間 苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N 『 -(3-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基} _丙基)-5- (2-羥基-乙醯氨 基)-N' - (2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨 基}_丙基)-N' _(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N, N'-雙-(2，3- 二羥基-丙基)-N- {3-[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲醯基)_5_ (2-羥 基_乙醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基]-丙基} -5- (2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6-三 碘-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N 『 -(3-{3-[(2，3_二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯 基]-5- (2-羥基-乙醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基}-丙基)-2，4，6-三碘-N-甲 基-5- (2,3,4-三羥基-丁醯基氨基)-間苯二甲醯胺；5-(2，3_ 二羥基-丙醯基氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-N' -(3_{3_[ (2，3-二羥 基-丙基)_甲基-氨甲醯基]-5_(2-羥基-乙醯氨基)-2，4，6_三碘-苯甲醯基氨基}-丙 基)-2，4，6_三碘-N-甲基-間苯二甲醯胺；N-(2，3-二羥基-丙基)-N' - (3-{3-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨甲醯基]-5-(2， 3-二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6_三碘-苯甲醯基氨基}-丙基)-2，4，6_三碘-N-甲 基-5- (2,3,4-三羥基-丁醯基氨基)-間苯二甲醯胺；5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2，3- 二羥基-丙基)-N 『 - {3- [3- (2，3- 二羥基-丙 基氨甲醯基)-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基]-丙基} -2，4， 6-三碘-間苯二甲醯胺；5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2，3- 二羥基-丙基)-N 『 - {5- [3- (2，3- 二羥基-丙 基氨甲醯基)-5- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基氨基]-戊基} _2，4， 6-三碘-間苯二甲醯胺；N- (2，3- 二羥基-丙基)-N 『 - {3- [ [3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲醯基)~5~ (2-羥基-乙 醯氨基)_2，4，6-三碘-苯甲醯基]-(2-羥基乙基)_氨基]-丙基} -5- (2-羥基-乙醯氨 基)-2，4，6-三碘-間苯二甲醯胺；3- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-N- (2，3- 二羥基-丙基)-5- {4- [3- (2，3- 二羥基-丙基 氨甲醯基)-3- (2，3- 二羥基-丙醯基氨基)-2，4，6-三碘-苯甲醯基]-哌嗪-1-羰基} _2， 4,6-三碘-苯甲醯胺；和N- (2，3- 二羥基-丙基)-N' - {3-[3- (2，3- 二羥基-丙基氨甲醯基)-5- (2-羥基-乙 醯氨基)-2，4，6_三碘-苯甲醯基氨基]-丙基}-5-(2_羥基-乙醯氨基)-2，4，6_三 碘-N'-甲基-間苯二甲醯胺。
15.包含如前述權利要求任一項所述的式(I)的化合物的診斷劑。
16.包含如前述權利要求任一項所述的式(I)的化合物以及可藥用載體或賦形劑的診 斷組合物。
17.包含如前述權利要求任一項所述的式(I)的化合物以及可藥用載體或賦形劑的 X-射線診斷組合物。
18.含有如前述權利要求任一項所述的式(I)的化合物的診斷劑和診斷組合物在X-射 線對比檢查中的用途。
19.如前述權利要求任一項所述的式(I)的化合物用於製造用作X-射線對比劑的診斷 組合物的用途。
20.診斷方法，包括向人體或動物體施用如前述權利要求任一項所述的式(I)的化合 物，用診斷設備檢查該身體，並彙編來自該檢查的數據。
21.診斷方法，包括用診斷設備檢查預施用如前述權利要求任一項所述的式(I)的化 合物的身體，並彙編來自該檢查的數據。
22.成像方法，特別是X-射線成像法，其包括向人體或動物體施用如前述權利要求任 一項所述的式(I)的化合物，用診斷設備檢查該身體，並彙編來自該檢查的數據，並任選分 析該數據。
全文摘要
本發明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中該化合物是含碘化合物。更具體地，該含碘化合物是通式(1)的含有兩個連接的碘化苯基的化合物及其鹽或光活性異構體，其中各R1獨立地相同或不同並且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R2獨立地相同或不同並且是指氫原子或C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R3獨立地相同或不同並且是指氫原子或任選被1至4個-OH基團取代的C1至C4直鏈或支鏈烷基；各R4獨立地相同或不同並且是指被最多6個-OH基團取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且各R5獨立地相同或不同並且是指被最多6個-OH基團取代的C1至C6直鏈或支鏈烷基部分；且X是指具有3至10個碳原子的直鏈亞烷基部分、1，4-亞環己基，或X與相鄰-NR1基團一起形成1，4-哌嗪基或4-氨基哌啶基。本發明還涉及這類診斷組合物作為診斷成像中，特別是X-射線成像中的對比劑的用途，還涉及含有這類化合物的對比介質。
文檔編號A61K49/04GK101820923SQ200880111023
公開日2010年9月1日 申請日期2008年10月10日 優先權日2007年10月12日
發明者D·G·溫, I·M·紐恩頓, J·M·帕斯摩爾, V·莫裡森-伊維森 申請人:通用電氣醫療集團股份有限公司