三環醯苯胺螺環內醯胺cgrp受體拮抗劑的製作方法

2023-05-15 13:57:26 2

專利名稱：三環醯苯胺螺環內醯胺cgrp受體拮抗劑的製作方法
背景技術：
CGRP(降血素基因相關肽)為天然存在的37個胺基酸組成的肽，它產生於特定組織對降血鈣素信使RNA的依次處理並廣泛分布於中樞和周圍神經系統。CGRP主要位於感覺傳入和中樞神經元中並斡旋幾種生物學上的作用，包括血管舒張。CGRP在大鼠和人類中分別表達為α-和β-形式，它們具有不同的一個和三個胺基酸。CGRP-α和CGRP-β顯示相似的生物學性質。一旦從細胞中釋放，CGRP就通過結合到特定的細胞表面受體(主要結合到活化的腺苷酸環化酶)開始其生物學反應。在包括腦、心臟血管、內皮和平滑肌來源的幾種組織和細胞中，已經鑑定出CGRP受體並進行了藥理學評價。
基於藥理學性質，這些受體分為至少兩種亞型，標示為CGRP1和CGRP2。人α-CGRP-(8-37)，缺少七個N-末端胺基酸殘基的CGRP片段，為CGRP1的選擇性拮抗劑，而CGRP的線形類似物，半胱氨酸二乙醯氨基甲基酯CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)，為CGRP2的選擇性激動劑。CGRP為有效的血管擴張劑，這在腦血管病症例如偏頭痛和叢集性頭痛的病理學中已有暗示。在臨床研究中，發現在偏頭痛發作期間頸靜脈中出現升高的CGRP水平(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活顱內血管平滑肌上的受體，導致血管舒張增加，這被認為是偏頭痛發作期間頭痛的主要來源(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。腦膜中動脈，硬腦脊膜中的主要動脈，受三叉神經節感覺纖維(其包含幾種神經肽，包括CGRP)的神經支配。貓三叉神經節興奮導致CGRP水平增加，在人類，三叉神經系統激活引起臉紅和表面頸靜脈CGRP水平增加(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。電刺激大鼠硬腦脊膜增加腦膜中動脈的直徑，該作用被先前給予CGRP(8-37)，肽類CGRP拮抗劑所阻斷(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神經節興奮增加大鼠面部血液流動，這可被CGRP(8-37)所抑制(Escort等，Brain Res.1995，669，93-99)。電刺激絨猴三叉神經節產生面部血液流動增加，這可被非肽類CGRP拮抗劑BIBN4096BS所阻斷(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此CGRP的血管作用可以被CGRP拮抗劑減弱、防止或翻轉。
CGRP-介導的大鼠腦膜中動脈血管舒張顯示出激活三叉神經尾核的神經元(Williamson等，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。同樣地，偏頭痛頭痛期間硬腦脊膜血管膨脹可激活三叉神經神經元。一些偏頭痛相關的症狀，包括顱外痛和臉部異常性疼痛，可起因於激活的三叉神經神經元(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可以有益於減弱、防止或翻轉神經元激活作用。
本發明化合物擔當CGRP拮抗劑的能力使其成為有用的藥理學試劑，用於人類和動物中涉及CGRP的病症，尤其地用於人類中。這樣的病症包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性緊張型頭痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神經源性炎症和炎性痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；目痛(May等.Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰島素依賴性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病症；炎症(Zhang等，Pain，2001，89，265)，關節炎、支氣管高反應性、哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、膿毒病(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；鴉片戒斷症候群(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)嗎啡耐受性(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和女人中的熱潮紅(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；變應性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癬；腦炎、腦創傷、局部缺血、中風、癲癇、和神經變性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮膚病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)、神經性皮膚脹紅、皮膚薔薇和紅斑；耳鳴(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性腸病、腸易激症候群(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中尤其重要的是急性或預防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。靜脈內給予BIBN4096BS的臨床研究，提供了CGRP拮抗劑用於治療偏頭痛有效的令人信服的證據。已發現此CGRP拮抗劑能安全有效地治療急性偏頭痛(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本發明涉及用作CGRP受體配體尤其用作CGRP受體拮抗劑的化合物、其製備方法、化合物在治療中的應用、包含化合物的藥物組合物和使用化合物的治療方法。
發明概述本發明涉及化合物，其為CGRP受體拮抗劑並用於治療或預防CGRP累及的疾病，例如偏頭痛。本發明也涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療CGRP累及的疾病中的用途。
發明詳述本發明涉及式I化合物 其中A1和A2各自獨立地選自為鍵和-CR13R14-，其中任選缺少A1和A2之一；B1和B4各自獨立地選自為
B2和B3各自獨立地選自為鍵、＝C(R1)-、-CR1R2、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR1)-、＝N-、-N(R1)-、-O-、-S-、和-SO2-，其中任選缺少B2和B3之一；D1和D2各自獨立地選自為＝C(R1)-、-CR1R2、-C(＝O)-，-C(＝S)-、-C(＝NR1)-、＝N-、-N(R1)-、-O-、-S-、和-SO2-；J選自為＝C(R6a)-、-CR13R14-和-C(＝O)-；K選自為＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；T、U和V各自獨立地選自為＝C(R1)-和＝N-，其中T、U、和V中至少一個為＝C(R1)-；W、X、Y、和Z各自獨立地選自為鍵、＝C(R1)-、-CR1R2、-C(＝O)-，-C(＝S)-、-C(＝NR1)-、＝N-、-N(R1)-、-O-、-S-、和-SO2-；R1和R2各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-6烷基，其為未取代的或被1-7個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環烷基，(e)苯基或雜環，其中雜環選自為吖丁啶基(azetidinyl)、咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、氮雜庚環基(azepanyl)、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、三氟甲基、-OCF3和氧，(f)-CO2R9，其中R9獨立地選自氫、-C3-6環烷基、苯甲基、苯基和未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自獨立地選自為氫、-C5-6環烷基、苯甲基、苯基、-COR9、-SO2R12、和未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基，(h)-SO2R12，其中R12選自為未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基、-C5-6環烷基、苯甲基、苯基，
(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基、-C5-6環烷基、苯甲基、苯基、或R10a和R11a連接形成為選自下列的環吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，此環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、苯基和苯甲基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)-O-C3-6環烷基，(3)-C3-6環烷基，其為未取代的或被1-7個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基和三氟甲基，(4)-C2-6炔基，其為未取代的或被1-7個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基和三氟甲基，(5)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、氮雜庚環基、吖丁啶基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基，三唑基、四唑基、氮雜_基(azepinyl)、苯並咪唑基、苯並呲喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基，苯並_唑基、色滿基、呋喃基、咪唑啉基、二氫吲哚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異吲哚基、四氫異喹啉基、2-氧哌嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-氧哌啶基(2-oxopiperidinyl)、2-氧吡咯烷基(2-oxopyrrolidinyl)、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氫呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、1，3-二氧戊環基、_二唑基、哌啶基、四氫呲喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基，(b)滷素，(c)羥基，(d)未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基，(e)-C3-6環烷基，(f)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-(CO)R9，(i)-NR10R11，(j)-CONR10R11，(k)氧(l)-SR12，(m)-S(O)R12，(n)-SO2R12，和(o)-CN，(6)滷素，(7)氧，(8)羥基，(9)未取代的或被1-5個滷素取代的-O-C1-6烷基，(10)-CN，(11)-CO2R9，
(12)-NR10R11，(13)-SO2R12，(14)-CONR10aR11a，(15)-OCO2R9，(16)-(NR10a)CO2R9，(17)-O(CO)NR10aR11a，(18)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(19)-(CO)-(CO)NR10aR11a，(20)-(CO)-(CO)OR9，和(21)-(NR10)(CO)R9；R4選自為氫、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、C5-6環烷基、苯甲基和苯基；R5a、R5b和R5c各自獨立地選自為氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、滷素、羥基和-CN；R6a和R6b各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6環烷基，(d)苯基或雜環，其中雜環選自為咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(a)未取代的或被1-5個氟取代的-C1-4烷基，(b)滷素，
(c)羥基，(d)未取代的或被1-5個氟取代的-O-C1-4烷基，(e)-C3-6環烷基，和(f)苯基，(4)滷素，(5)羥基，(6)未取代的或被1-5個氟取代的-O-C1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成為選自下列的環環戊烯基、環己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基和二氫噻喃基，此環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(i)滷素(ii)羥基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6環烷基，(v)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基，噻吩基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或雜環，其中雜環選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、羥基、-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基，(c)滷素，(d)-SO2R12，(e)羥基，(f)未取代的或被1-5個滷素取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(O)氧；R13和R14各自獨立地選自為氫、羥基、滷素和未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基；M為1或2；N為1或2；及其藥學上可接受的鹽和其單個(individual)對映異構體及非對映異構體。
提出下列實例用來舉例說明屬於式I定義的一些結構，但不應該以任何方式理解為限制本發明的範圍。
例如，當A1為-CH2-；A2為鍵；B1為 ；B4為 ；B2為-C(＝O)-；B3為鍵；D1為-CH2-；D2為-N(Me)-；J為＝C(R6a)-；K為＝C(R6b)-；T為＝C(H)-；U為＝C(Me)-；V為＝C(H)-；W為-C(＝O)-；X為鍵；Y為鍵；Z為鍵；R4為氫；R5a為氫；R5b為氫；R5c為氫；R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成未取代的吡啶環；m為1；和n為1；可以得到如下結構
又例如，當A1為-CH2-；A2為鍵；B1為 ；B4為 ；B2為-C(＝O)-；B3為鍵；D1為-CH2-；D2為-N(H)-；J為＝C(R6a)-；K為＝C(R6b)-；T為＝N-；U為＝C(H)-；V為＝C(H)-；W為-C(＝O)-；X為鍵；Y為鍵；Z為鍵；R4為氫；R5a為氫；R5b為氫；R5c為氫；R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成未取代的吡啶環；m為1；和n為1；可以得到如下結構 又例如，當A1為-CH2-；A2為鍵；B1為 ；B4為 ；B2為＝C(H)-；B3為鍵；D1為-N(H)-；D2為-CH2-；J為＝C(R6a)-；K為＝C(R6b)-；T為C(H)-；U為＝C(H)-；V為＝C(H)-；W為-C(＝O)-；X為鍵；Y為鍵；Z為鍵；R4為氫；R5a為氫；R5b為氫；R5c為氫；R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成未取代的吡啶環；m為1；和n為1；可以得到如下結構 又例如，當A1為-CH2-；A2為鍵；B1為 ；B4為 ；B2為-C(＝O)-；B3為鍵；D1為-CH2-；D2為-N(H)-；J為-CH2-；K為-C(＝O)-；T為＝C(H)-；U為＝C(H)-；V為＝C(H)-；W為-C(＝O)-；X為鍵；Y為鍵；Z為鍵；R4為氫；R5a為氫；R5b為氫；R5c為氫；m為1；和n為1；可以得到如下結構
又例如，當A1為-CH2-；A2為鍵；B1為 ；B4為 ；B2為-C(H)-；B3為鍵；D1為-C(＝O)-；D2為-N(H)-；J為＝C(R6a)-；K為＝C(R6b)-；T為C(Cl)-；U為＝C(H)-；V為＝C(H)-；W為-C(＝O)-；X為鍵；Y為鍵；Z為鍵；R4為氫；R5a為氫；R5b為氫；R5c為氫；R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成未取代的吡啶環；m為1；和n為1；可以得到如下結構 又例如，當A1為-CH2-；A2為鍵；B1為 ；B4為 ；B2為-CH2-；B3為鍵；D1為-CH2-；D2為-N(Me)-；J為＝C(R6a)-；K為＝C(R6b)-；T為C(H)-；U為＝C(H)-；V為＝C(H)-；W為-CH2-；X為-CH2-；Y為-C(＝O)；Z為鍵；R4為氫；R5a為氫；R5b為氫；R5c為氫；R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成未取代的吡啶環；m為1；和n為1；可以得到如下結構 本發明的實施方案包括式Ia化合物
其中A1、A2、B1、B2、B3、B4、D1、D2、J、K、T、U、V、W、X、Y、Z、R4、m和n如本文中所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
本發明的另一個實施方案包括式Ib化合物 其中A1、A2、B1、B2、B3、B4、D1、D2、J、K、T、U、V、W、X、Y、和Z如本文中所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
本發明的另一個實施方案包括式Ic化合物 其中B1、B2、B3、B4、D1、D2、J、K、T、U、V、W、X、Y、和Z如本文中所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
本發明的另一個實施方案包括式I d化合物 其中B1、B2、B4、D1、D2、J、K、T、U、V、W、X、和Y如本文中所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
本發明的另一個實施方案包括式Ie化合物 其中B1、B2、B4、D1、D2、T、U、V、W、X、和Y如本文中所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
B1和B4各自獨立地選自為 本發明的一個實施方案中，A1為CH2。
本發明的一個實施方案中，A2為鍵。
本發明的一個實施方案中，B1選自為 其中R1如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，B1選自為 本發明的一個實施方案中，B4選自為 本發明的另一個實施方案中，B4為 本發明的一個實施方案中，B2選自為＝C(R1)-；-CR1R2-；和-C(＝O)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，B2選自為＝C(H)-；-CH2-；-C(＝O)-。
本發明的一個實施方案中，B3為鍵。
本發明的一個實施方案中，D1選自為-CR1R2-；和-N(R1)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，D1選自為-CH2-；和-N(H)-。本發明的再一個實施方案中，D1為-CH2-。
本發明的一個實施方案中，D2選自為-CR1R2-；和-N(R1)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，D2選自為-CH2-；-N(H)-；和-N(Me)-。本發明的再一個實施方案中，D1為-CH2-。
本發明的一個實施方案中，T選自為＝C(R1)-和＝N-；其中R1如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，T選自為＝C(H)-；和＝N-。
本發明的一個實施方案中，U選自為＝C(R1)-和＝N-；其中R1如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，T選自為＝C(H)-；C(Me)-；和＝N-。
本發明的一個實施方案中，V為＝C(H)-。
本發明的一個實施方案中，W選自為鍵；-CR1R2-；和-C(＝O)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，W選自為鍵；-CH2-；和-C(＝O)-。本發明的再一個實施方案中，W為-C(＝O)-。
本發明的一個實施方案中，X選自為鍵；-CR1R2-；和-C(＝O)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，X選自為鍵；-CH2-；和-C(＝O)-。
本發明的一個實施方案中，Y選自為鍵；-CR1R2-；和-C(＝O)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，Y選自為鍵；-CH2-；和-C(＝O)-。
本發明的一個實施方案中，Z選自為鍵；-CR1R2-；和-C(＝O)-；其中R1和R2如本文中所定義。本發明的另一個實施方案中，Z選自為鍵。
本發明的一個實施方案中，R1和R2各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-6烷基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環烷基，(e)苯基或雜環，其中雜環選自為吖丁啶基、咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、滷素、羥基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9獨立地選自氫、和-C1-4烷基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、-COR9、和-SO2R12，(h)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、和-C5-6環烷基、或其中R10a和R11a連接形成為選自下列的環吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，此環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、滷素和羥基，(i)-(NR10a)CO2R9，(3)-C3-6環烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、羥基和-O-C1-6烷基，(4)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯並咪唑基、苯並_唑基、咪唑啉基、二氫吲哚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異吲哚基、四氫異喹啉基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、喹唑啉基、四氫呋喃基、二氮雜萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊環基、_二唑基、哌啶基、四氫呲喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-4烷基、滷素、羥基、-C3-6環烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10R11，(5)滷素，
(6)羥基，(7)-O-C1-4烷基，未取代的或被1-3個滷素取代的，(8-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-CONR10aR11a，和(12)-(NR10a)CO2R9。
本發明的一個實施方案中，R1和R2各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)-O-C1-4烷基，(c)苯基或雜環，其中雜環選自為吖丁啶基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、滷素和羥基，(d)-CO2R9，(e)-NR10R11，(f)-CONR10aR11a，(3)-C3-6環烷基，(4)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、_唑基、咪唑基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、四氫呋喃基、_二唑基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、滷素、羥基、-C3-6環烷基、-NR10R11和-CONR10R11，(5)滷素，(6)羥基，(7)-O-C1-4烷基，未取代的或被1-3個滷素取代的，(8-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，
(11)-CONR10aR11a，和(12)-(NR10a)CO2R9。
其中R9獨立地選自氫、和-C1-4烷基，其中R10和R11各自獨立地選自為氫、和未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、和其中R10a和R11a各自獨立地選自為氫、和未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、或其中R10a和R11a連接形成為選自下列的環吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，本發明的一個實施方案中，J選自為＝C(R6a)-；和-CH2-；其中R6a如本文所定義。在本發明的另一個實施方案中，J為-CH2-。本發明的再一個實施方案中，J為＝C(R6a)-；其中R6a如本文所定義。
本發明的一個實施方案中，K選自為＝C(R6b)-；-CH2-；和-C(＝O)-；其中R6b如本文所定義。在本發明的另一個實施方案中，K為-CH2-。本發明的再一個實施方案中，J為＝C(R6b)-；其中R6b如本文所定義。
本發明的一個實施方案中，R4選自為氫、和未取代的或被氟取代的-C1-6烷基。本發明的另一個實施方案中，R4為氫。
本發明的一個實施方案中，R5a、R5b和R5C獨立地選自為氫、C1-6烷基和滷素。本發明的另一個實施方案中，R5a、R5b和R5C獨立地選自為氫和滷素。本發明的再一個實施方案中，R5a、R5b和R5C為氫。
本發明的一個實施方案中，R6a和R6b獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、和苯基，(3)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、羥基、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、和未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-4烷基，(4)滷素，(5)-NR10R11，(6)羥基，(7)未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-4烷基。
本發明的另一個實施方案中，R6a和R6b各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、和苯基或雜環其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基。
本發明的另一個實施方案中，R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成為選自下列的環苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，此環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(a)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、-O-C1-6烷基、CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或雜環，其中雜環選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代未取代的或被1-5氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-4烷基、滷素、和羥基，(c)滷素，(d)羥基，(e)未取代的或被1-5個滷素取代的-O-C1-6烷基，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a，和(i)氧。
在本發明的一個備選實施方案中，R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成為選自下列的環苯基、吡啶基、和嘧啶基，此環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、滷素、羥基和-O-C1-4烷基。在本發明的一些實施方案中，R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成為選自下列的環吡啶基和嘧啶基。
在本發明的一個實施方案中，m為1。
在本發明的一個實施方案中，n為1。
在本發明的一個實施方案中，n為2。
應當理解在一個或多個上述結構或子結構所敘述的具有相同指定的多種取代基中，每種這樣的變量可以相同或不同於各自相似指定的變化。
本發明的化合物可含有一個或多個不對稱中心，並因此存在外消旋物和外消旋的混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單個非對映異構體。另外的不對稱中心可取決於分子上的多種取代基的性質而存在。每個這樣的不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構體，因而本發明的範圍意圖包括所有可能的光學異構體和非對映異構體的混合物以及純或部分純淨的這些化合物。本發明意圖包括這些化合物的所有這樣的異構體形式。
本文所述的一些化合物包含烯雙鍵，因而除非另外說明，也意圖包括E和Z兩種幾何異構體。
如同本領域已知的通過對本文所公開的方法適當的修飾可以實現這些非對映異構體的獨立合成或其色譜分離。它們的絕對構型(absolutestereochemistry)可以由晶體產物或晶體中間產品的x-射線晶體學來測定，如需要，用含有不對稱中心的已知絕對構型的試劑衍生成中間產品。
如想要，可以拆分化合物的外消旋混合物以分離出單個對映異構體。拆分能使用本領域眾所周知的方法，例如將化合物的外消旋混合物與對映體純化合物結合以形成非對映的混合物，隨後通過標準的方法，例如分步結晶法或色譜法分離單個非對映異構體。結合反應通常使用對映體純酸或鹼以結合形成鹽。然後通過裂解所加上的手性殘基可將非對映異構體衍生物轉換成純的對映異構體。也可通過色譜方法利用手性固體相直接拆分化合物的外消旋混合物，這種方法為本領域眾所周知。
選擇地，通過本領域眾所周知的立體選擇性合成法使用已知構型的光學純起始原料或試劑，可獲得化合物的任何對映異構體。
本領域技術人員將會理解不是所有的R10a和R11a取代基或其它的所述成環取代基都能夠形成環結構。此外，即使那些能夠形成環的取代基可以或不形成環結構。
本領域技術人員將會理解本文使用的滷素或滷包括氯、氟、溴和碘。
本文中使用的「烷基」意指線性的、分支的和環狀的不含雙或三鍵的結構。因此，C1-6烷基定義為具有1、2、3、4、5或6個碳的線性或分支排列的基團，具體地C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。「環烷基」為烷基，其部分或全部形成三個或以上原子的環。Co或Co烷基定義為確定存在直接的共價鍵。
術語「炔基」意指線性的或分支的結構和其聯合，具有指示的碳原子數目並含有至少一個碳碳三鍵。因此，C2-6炔基定義為具有2、3、4、5或6個碳的線性或分支排列的基團，具體地C2-6炔基包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文中使用的術語「芳基」意指任何穩定的單環或雙環的碳環，每個環最高可達7元環，其中至少一個環為芳香環。這樣的芳基元素實例為苯基、萘基(napthyl)、四氫萘基(tetrahydronapthyl)、茚滿基、或聯苯基。
本文使用的術語「雜環」或「雜環的」除了註明外，表示穩定的4-7元的單環或8-11元的雙環的雜環系，其為飽和的或不飽和的包含碳原子和一至四個選自N、O與S的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選被氧化、氮雜原子可任選被季銨化，並包括上述定義的雜環與苯環稠合的任何雙環基團。雜環可以連接在可形成穩定環結構的任何雜原子或碳原子上。這樣的雜環基團的實例包括但不限於為吖丁啶、色滿、二氫呋喃、二氫吡喃、二_烷、二氧戊烷、六氫氮雜_(hexahydroazepine)、咪唑烷、咪唑酮(imidazolidinone)、咪唑啉、咪唑啉酮(imidazolinone)、二氫吲哚、異色滿，異二氫吲哚、異噻唑啉、異噻唑烷、異_唑啉、異_唑烷、嗎啉、嗎啉酮(morpholinone)、_唑啉、_唑烷。_唑烷酮、氧雜環丁烷(oxetane)、2-六氫氮雜_酮(2-oxohexahydroazepin)、2-哌嗪酮(2-oxopiperazine)、2-哌啶酮(2-oxopiperidine)、2-吡咯烷酮(2-oxo pyrrolidine)、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環(quinuclidine)、四氫呋喃、四氫吡喃、噻嗎啉(thiamorpholine)、噻唑啉、噻唑烷、硫代嗎啉(thiomorpholine)及其N-氧化物。
術語「烷氧基」，如C1-6烷氧基，意圖包括直線的、分支的和環狀結構的1至6個碳原子的烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、和環己氧基等。
本文應用的短語「藥學上可接受的」指的是那些化合物、材料、組合物、和/或劑型，它們在合理的醫藥判別範圍內，適用於接觸人類和動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應、或其他的問題或併發症，並與合理的利益/風險比率在相稱。
本文使用的「藥學上可接受的鹽」指的是衍生物，其中母體化合物被修飾成其酸性或鹼性鹽。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於為鹼性殘基(例如胺)的無機或有機酸性鹽；酸性殘基(例如羧酸)的鹼或有機鹽；等。藥學上可接受的鹽包括母體化合物例如由無毒的無機或有機酸所形成的常規無毒性鹽或季銨鹽。例如，此常規無毒性鹽包括由無機酸所衍生的鹽例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等鹽；和由有機酸所製備的鹽例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、草酸、羥乙磺酸等鹽。
本文一些情況下可互換使用的術語「鍵」和「不存在」指的是原子(或化學部分)在本發明的特定實施方案中不存在。在此實施方案中，毗連「鍵」或「不存在」原子的這些原子彼此只是鍵連。例如，本文描述和要求保護的本發明的一些實施方案中，其中A2被描述為「不存在」。在此分子中，應該理解A1直接與-C(＝O)部分鍵連，形成亞結構B4-A1-C(＝O)。特定的原子或部分不存在，尤其用作鏈連或連接其它原子或部分的原子或部分不存在，並不暗示不連接此其它原子或部分。
當本發明化合物為鹼時，可以由藥學上可接受的無毒酸包括無機和有機酸製備其鹽。此酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。在本發明的一個方面，該鹽為枸櫞酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸、和酒石酸鹽。應當理解當本文使用時，提及式I的化合物也有意包括其藥學上可接受的鹽。
在實施例和本文中公開的化合物的用途為本發明的舉例說明。本發明內的具體化合物包括選自下述實施例中所公開的化合物及其藥學上可按受的鹽和其單個非對映異構體。
本主題化合物有用於需要拮抗CGRP受體的患者例如哺乳動物中的拮抗CGRP受體方法，其包含給予有效量的該化合物。本發明涉及本文公開的作為CGRP受體拮抗劑的這些化合物的用途。除靈長類尤其人類之外，根據本發明的方法可治療多種其它的哺乳動物。
本發明的另一個實施方案涉及治療、控制、改善、或減少患者CGRP受體累及的疾病或病症風險的方法，其包含給予患者治療有效量的CGRP受體拮抗劑的化合物。
本發明還涉及製備拮抗人和動物CGRP受體活性的藥劑的方法，其包含組合本發明化合物與藥學載體或稀釋劑。
本方法治療的受治療者通常為哺乳動物，例如人類，男性或女性，在其身上期望出現拮抗CGRP受體的活性。術語「治療有效量」表示主題化合物將對組織、系統、動物或人類產生生物學或醫學反應的量，此反應正是研究員、獸醫、醫學博士或其他的臨床醫師所尋求的。本文所用的術語「治療」是指治療和防止或預防性治療所述病症，尤其是易感染此疾病或病症的患者。
本文使用的術語「組合物」打算包括包含指定成分指定劑量的產品，以及任何直接或間接的由指定成分指定劑量組合所導致的產品。此術語在涉及藥物組合物時，打算包括包含活性成分和作為載體的惰性成分的產品，以及任何直接或間接的由任何兩種或多種成分組合或複合或集合、或由一種或多種成分分離、或由一種或多種成分其它類型的反應或相互作用所導致的產品。因此，本發明的藥物組合物包括由本發明化合物和藥學上可接受的載體混合製備的任何組合物。至於「藥學上可接受的」是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其它成分相容並且對其接受者沒有毒性。
術語「給予」和或「施用」化合物應當理解為是指提供本發明的化合物或本發明化合物的前體藥物給需要治療的個體。
根據本發明作為拮抗CGRP受體活性的化合物的實用性可由本領域已知的方法所證實。如下測定其抑制125I-CGRP與受體的結合和功能性拮抗CGRP受體天然受體結合測定基本上按照(Edvinsson等.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)所描述在SK-N-MC細胞膜中進行125I-CGRP與受體的結合測定。簡言之，在含有10pM125I-CGRP和拮抗劑的1ml結合緩衝液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中將膜(25μg)孵化。室溫下孵化3小時後，通過GFB玻璃纖維濾板(Millipore)濾過以終止實驗，該纖維濾板事先用0.5％聚乙烯亞胺阻滯3小時。用冰冷的測定緩衝液洗滌過濾器三次，然後風乾該板。加入閃爍液(50μl)並在Topcount(Packard Instrument)上計算放射性。使用Prism進行數據分析和使用Cheng-Prusoff方程式計算Ki(ChengPrusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
天然受體功能測定SK-N-MC細胞在補充10％胎牛血清、2mM左旋谷醯胺、0.1mM非必需胺基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/ml青黴素和100μg/ml鏈黴素的最小必需培養基(MEM)中，在37℃，95％溼度，和5％CO2下生長。為了測定cAMP，將細胞以5×105個細胞/孔置入96-孔聚D-賴氨酸塗漬的板(Becton-Dickinson)孔中並在測定前培養至～18小時。用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，Sigma)洗滌細胞，然後在37℃無血清的MEM中用300μM異丁基甲基黃嘌呤預孵化30分鐘。加入拮抗劑並在加入CGRP前將細胞孵化10分鐘。再繼續孵化15分鐘，然後用PBS洗滌細胞並根據廠家推薦的方案進行cAMP測定。使用100nM CGRP確定基線之上的最大興奮。使用Prism產生劑量效應曲線。計算劑量比(DR)並用於構建完整的Schild圖(ArunlakshanaSchild(1959)Br.J.Pharmacol 14，48-58)。
重組體受體將人CRLR(基因庫登錄號L76380)亞克隆進入表達載體pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)作為5′NheI和3′PmeI片段。將人RAMPI(基因庫登錄號AJ001014)亞克隆進入表達載體pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)作為5′NheI和3′PmeI片段。293細胞(人胚腎細胞；ATCC#CRL-1573)在維持37℃和95％溼度下，在含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM谷醯胺並補充10％胎牛血清(FBS)、100單位/mL青黴素和100μg/ml鏈黴素DMEM中培養。在HBSS中用含0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶處理細胞並再次培養。通過在75cm2瓶中將10μg DNA與30μg脂質體2000轉染劑(Invitrogen)共轉染以完成穩定的細胞系生殖。CRLR和RAMPI的表達構建以等量共轉染。轉染二十四小時後，將細胞稀釋，在隨後一天加入選擇性培養基(菌種生長培養基+300ug/ml潮黴素和1ug/ml嘌呤黴素)。利用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)通過單細胞沉積進行無性系的細胞系生殖。為了細胞增殖，將菌種生長培養基調節至150ug/ml潮黴素和0.5ug/ml嘌呤黴素。
重組體受體結合測定用PBS洗滌表達重組體人CRLR/RAMPI的細胞，並用含50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的採集緩衝液採集。用實驗室勻漿器將細胞懸液斷裂並在48,000g下離心以離析膜。在採集緩衝液中加入250mM蔗糖使小球再懸浮並貯存在-7O℃。為了結合測定，將10ug膜在含有10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗劑的1ml結合緩衝液(10mMHEPES，pH7.4，5mM MgCl2，和0.2％BSA)中，室溫下孵化3小時。通過96-孔GFB玻璃纖維濾板(Millipore)濾過以終止實驗，該纖維濾板事先用0.05％聚乙烯亞胺阻滯。用冰冷的測定緩衝液(10mM HEPES，pH7.4)洗滌過濾器三次。加入閃爍液並在Topcount(Packard Instrument)上讀板。測定非特異性結合，並用表觀解離常數(Ki)進行數據分析，其測定使用非線性最小二乘法擬合結合的CPM數據，如以下方程式 其中Y為實測的CPM結合值，Ymax為總結合值，Ymin為非特異性結合值，(Ymax-Ymin)為特異性結合值，％Imax為最大抑制百分數，％Imin為最小抑制百分數，radiolabel為探針，和Kd為強放射性飽和實驗(Hotsaturation experiments)測定的受體放射性配體的表觀解離常數。
重組體受體功能測定將細胞以85,000個細胞/孔置入96-孔聚D-賴氨酸塗漬的板(Corning)的完全菌種生長培養基中，並在測定前培養至～19小時。用PBS洗滌細胞，然後在37℃和95％溼度下，在含左旋谷醯胺和1g/L BSA的Cellgro Complete Serum-Free/Low-Proteinmedium(Mediatech，Inc.)中用抑制劑孵化30分鐘。以300μM的濃度向細胞中加入異丁基甲基黃嘌呤並在37℃孵化30分鐘。以0.3nM的濃度向細胞中加入人α-CGRP並在37℃孵化5分鐘。在α-CGRP興奮後，用PBS洗滌細胞並根據廠家推薦的方案利用二步分析操作進行cAMP測定。(cAMP SPA直接篩選實驗系統；RPA 559；AmershamBiosciences)。標繪劑量效應曲線，由四參數邏輯擬合法測定IC50值，其如方程式所確定為y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y為響應，x為劑量，a為最大響應，d為最小響應，c為拐點和b為傾斜。
特別地，在上述的測定中以下實施例的化合物作為CGRP受體拮抗劑具有活性，通常具有Ki或IC50值小於約50μM。該結果表示化合物在用作CGRP受體拮抗劑中具有內在固有的活性。
本發明化合物充當CGRP拮抗劑的能力使其成為有用的藥理學試劑，用於人類和動物中涉及CGRP的病症，但尤其地用於人類中。
本發明化合物有用於治療、預防、改善、控制、或減少下列一種或多種疾病或病症的風險頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；痛；慢性痛；神經源性炎症和炎性痛；神經性疼痛；目痛；牙痛；糖尿病；非胰島素依賴型糖尿病；血管病症；炎症；關節炎；支氣管高反應性，哮喘；休克；膿毒病；鴉片戒斷症候群；嗎啡耐受性；男人和女人中的熱潮紅；變應性皮炎；牛皮癬；腦炎；腦外傷；癲癇；神經變性疾病；皮膚病；神經性皮膚脹紅、皮膚薔薇和紅斑；炎性腸病、應激性腸症候群、膀胱炎；和能被CGRP受體拮抗劑治療或預防的其它病症。尤其重要的是急性或預防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。
主題化合物還有用於預防、治療、控制、改善、或減少本文提及的疾病、病症和病況風險的方法。
主題化合物進一步地聯合其它試劑用於預防、治療、控制、改善、或減少上述的疾病、病症和病況風險的方法。
本發明化合物可聯合一種或多種其它藥物用於治療、預防、控制、改善、或減少式I化合物或該其它藥物對其有效的疾病或病症的風險，其中將這些藥物聯合在一起比任一藥物單用更安全或更有效。其它藥物可以以通常使用的劑量和途徑與式I化合物，同時或連續地施用。當式I化合物同時與一種或多種其它藥物使用時，優選用包含該其它藥物和式I化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，聯合治療也可包括其中式I化合物與一種或多種其它藥物以不同的交錯時間施用的療法。當聯合一種或多種其它活性成分使用時，也可以考慮使用本發明化合物和其它活性成分比各自單用時更低的劑量。因此，本發明藥物組合物包括除式I化合物之外還含有一種或多種其它活性成分。
例如，本化合物可以用於結合抗偏頭痛藥例如麥角胺和雙氫麥角胺，或其它5-羥色胺激動劑，尤其是5-HTIB/ID激動劑，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦、和利扎曲坦，5-HTID激動劑，例如PNU-142633和5-HTJF激動劑例如LY334370；環氧合酶抑制劑，例如選擇性環氧化酶2抑制劑，例如羅非考昔、艾託考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔(paracoxib)；非甾體抗炎劑或細胞因子抑制抗炎劑，例如化合物如布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依託度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、託芬那酸、雙氯芬酸、奧沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、託美丁、保泰松、羥基保泰松、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或糖皮質激素。同樣地，本化合物也可以與止痛劑例如阿斯匹林、撲熱息痛、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、地美庚醇、丁丙諾啡或嗎啡共同施用。
另外，本化合物可以用於結合白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑；NK-I受體拮抗劑，例如阿瑞吡坦(aprepitant)；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷Al受體激動劑；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；鴉片樣激動劑如左旋醋美沙朵或醋美沙朵；脂肪氧合酶抑制劑如5-脂肪氧合酶抑制劑；α受體拮抗劑如吲哚拉明；α受體激動劑；香草酸(vanilloid)受體拮抗劑；腎素抑制劑；粒酶B抑制劑；P物質拮抗劑；內皮素拮抗劑；去甲腎上腺素前體；抗焦慮藥如地西泮、阿普唑侖、氯氮_和氯氮_鹽；5-色胺5HT2色胺受體拮抗劑；阿片類激動劑如可待因、氫可酮、曲馬多、右丙氧芬和芬太尼(febtanyl)；mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑；GABA A受體調節劑，例如阿坎酸鈣；菸鹼拮抗劑或激動劑如菸鹼；毒蕈鹼激動劑拮抗劑；或選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；抗抑鬱劑，如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、米帕明、文拉法辛、多慮平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗劑，如孟魯司特或扎魯司特；氧化亞氮抑制劑或氧化亞氮合成抑制劑。
本化合物也可以用於結合間隙連接抑制劑(gap junctioninhibitors)；神經元鈣通道阻斷劑如civamide；AMPA/KA拮抗劑如LY293558；σ受體激動劑；和維生素B2。
本化合物也可用於結合非麥角胺和雙氫麥角胺的麥角生物鹼，如麥角新鹼、麥角新鹼、甲基麥角新鹼、甲麥角林、甲磺酸二氫麥角鹼、二氫麥角柯寧鹼、雙氫麥角汀、雙氫麥角隱亭、雙氫-α-麥角隱亭、雙氫-β-麥角隱亭、麥角毒鹼、麥角柯寧鹼、麥角克鹼、麥角隱亭、α-麥角隱亭、β-麥角隱亭、麥角生鹼、麥角甾烷、溴隱亭、二甲麥角新鹼。
另外， 本化合物可用於結合β-腎上腺素拮抗劑，如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美託洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑如苯乙肼；鈣通道阻斷劑如氟桂利嗪、地爾硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平(nisolipine)、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神抑制藥(neuroleptics)如奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗驚厥藥如託吡酯、唑尼沙胺、託那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加賓、加巴噴丁、普加巴林或雙丙戊酸鈉；抗高血壓藥如血管緊張素II拮抗劑，如洛沙坦、厄貝沙坦(irbesartin)、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，血管緊張素I拮抗劑，血管緊張素轉化酶抑制劑如賴諾普利、依那普利、卡託普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或A或B型肉毒毒素。
本化合物可用於結合增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲矽油、氫氧化鋁或鎂；解充血藥如羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左旋脫氧麻黃鹼；止咳藥如卡拉美芬、噴託維林、或右美沙芬；利尿劑；胃腸蠕動促進劑(prokinetic agent)如甲氧氯普胺或多潘立酮；有鎮靜或無鎮靜作用的抗組胺劑如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯託沙敏、異丙嗪、吡拉明、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或偽麻黃鹼。本化合物也可用於結合止吐劑。
在尤其優選實施方案中，本化合物用於結合抗偏頭痛藥，例如麥角胺或雙氫麥角胺；5-HT1激動劑，尤其5-HT1B/1D激動劑，特別是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦、阿維曲普坦和利扎曲普坦及其它5-羥色胺激動劑；環氧化酶抑制劑如選擇性環氧化酶-2抑制劑，特別是羅非考昔、艾託考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔。
上述的結合不僅包括本發明化合物與一種其它活性化合物的聯合，而且包括本發明化合物與或兩種或多種其它活性化合物的聯合。同樣，本發明的化合物可以聯合別的藥物，這些藥物用於預防、治療、控制、改善、減小本發明化合物對其有效的疾病或病徵的風險。因此，這些別的藥物可以以常規使用的途徑和劑量，與本發明化合物同時或相繼施用。當本發明的化合物與同時與一種或多種其它藥物使用時，優選用包含該其它藥物和本發明化合物的藥物組合物。因此，本發明藥物組合物包括那些除本發明化合物之外，也含有一或多種別的活性成分的藥物組合物。
本發明化合物與其它活性成分的重量比可以變化，並取決於各成分的有效劑量。一般說來，每個有效劑量都要用到。因此，舉例來說，當本發明的化合物與另一種製劑聯合時，本發明化合物與別的製劑重量比通常為約1000∶1～約1∶1000，或約200∶1～約1∶200。本發明化合物與別的活性成分的聯合物一般也按照上述範圍變化，但在各種情況中，應該使用每種活性成分的有效劑量。
在這些聯合中，本發明的化合物與別的活性試劑可單獨或結合施用。另外，一種成分可以經由相同或不同的給藥途徑，在先、同時或後於其它試劑給藥。
本發明的化合物可以按下述方式施用口服、胃腸道外(例如，肌肉、腹腔、靜脈、ICV、腦池內注射或輸液、皮下注射或植入)、氣霧吸入、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥，本發明的化合物可以單獨或一起製成合適的劑量單位製劑，此製劑包括常規無毒的藥學上可接受的適合各種給藥途徑的載體、輔劑、和賦形物。除治療溫血動物外，本發明的化合物有效應用於人類。
本發明化合物施用的藥物組合物可以方便地以單位劑量形式出現，並可以由藥學領域眾所周知的任何方法製得。所有方法包含將活性成分與載體結合的步驟，載體由一或多種配合劑組成。通常，藥物組合物通過均一緊密地將活性成分與液體載體或分散的微細固體載體或兩者混合，然後，如需要，將產品製成所需要的劑型。藥物組合物中，活性化合物包括足夠的劑量，以對疾病的進程或狀況產生預期的效應。本文使用的術語「組合物」打算包括包含指定成分指定劑量的產品，以及任何直接或間接的由指定成分指定劑量組合所導致的產品。
含活性成份的藥物組合物可以為適合口服的形式，例如，片劑、含片、錠劑、水或油的懸浮液、散劑或顆粒劑、乳劑、溶液、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。打算口服使用的組合物可以按照任何本領域公知方法製備藥物組合物，該藥物組合物可以包含一或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學上雅致可口的製劑。片劑包含與無毒的藥學上可接受的適合製備片劑的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是，舉列來說，惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或碳酸鈉；顆粒劑和崩解劑如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的或可以採用已知技術包衣以延遲在胃腸道中崩解和吸收，並因此在更長周期內提供持續作用。例如，可以應用延時材料如單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。也可以應用美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技術包衣，以製成具有滲透性的治療控釋片劑。口服片劑也可以製成立即釋放的形式，如快速融解片劑或糯米紙劑，快速溶解片劑，快速溶解膜劑。
口服劑型也可以是硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或是軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質例如，花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液包含與適合製備水懸浮液的賦形劑混合的活性物質。該賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑可以是天然磷脂如卵磷脂，或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇的縮合產物，例如十七烷乙氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸，或由脂肪酸和脫水己糖醇衍生的部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯，水懸浮液中也可以含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸正丙基酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；和一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油懸浮液可以通過將活性成分懸浮於植物油中配製，例如花生油、橄欖油、芝麻油、椰子油或礦物油如液體石蠟中。油懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或蠟醇。如上所述甜味劑和矯味劑，可以添加以提供可口的口服製劑。這些藥物組合物可以添加抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
散劑或顆粒劑適合加水後製成水懸浮劑，其提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑、一或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑已由上述舉例所說明。另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可存在。
本發明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑。油相可以是植物油，例如橄欖油、花生油或礦物油如液體石蠟或上述混合物。合適的乳化劑可以是天然樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠；天然磷脂如大豆、卵磷脂，和酯或由脂肪酸和脫水己糖醇衍生的部分酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，和上述部分酯與環氧乙烷的縮合產物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳劑可以包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以使用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖製備。這些劑型也包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
藥物組合物也可以是無菌注射水或油質懸浮液。可以根據已知的技術，使用上述提及的那些適當的分散劑或溼潤劑和懸浮劑，按配方製造這種混懸液。無菌注射製劑也可以為無菌的可注射溶液或混懸液，其溶於無毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中，例如溶於1，3-丁二醇中的溶液。可接受的載體與溶媒中，可應用採用水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發性油通常用作溶劑或混懸劑的介質。為了這種目的，可應用任何溫和的不揮發性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用於可注射的製劑中。
本發明的化合物也可用栓劑形式直腸給藥，用於該藥物的直腸給藥。這些組合物可通過將該藥物與適當的在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體的無刺激性賦形劑混合而製得，並因此會在直腸溫度下融化以釋放藥物。這樣的材料包括可可豆脂和聚乙二醇。
為了局部使用，應用包含本發明化合物的乳劑、軟膏、凝膠劑、溶液或混懸液等。同樣地，透皮貼劑也可用於局部給藥。
本發明的藥物組合物和方法可以進一步包括本文指出的通常用於治療上述提及的病理條件的其它治療活性化合物。
治療、預防、控制、改善或降低需要拮抗CGRP受體活性的病症風險時，適當的劑量水平通常為患者每公斤體重每天約0.01-500mg，可以單次或多次給藥。合適的劑量水平為約每天0.01～250mg/kg，或約每天0.05～100mg/kg，或約每天0.1～50mg/kg。在這個範圍內，劑量可以是每天0.05～0.5、0.5～5或5～50mg/kg。為了口服給藥，藥物組合物可以是片劑的形式，包含1.0～1000毫克活性成分，尤其為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、和1000.0毫克活性成分，供病人治療時根據症狀調整劑量。本化合物可以按療法每天給藥一至四次，或可以每天給藥1或2次。
在治療、預防、控制、改善、降低頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或本發明化合物適用的其它疾病風險時，本發明化合物以每公斤動物體重約0.1毫克～約100毫克的日劑量，以單次日劑量或分成一日2～6次劑量，或以緩釋給藥形式使用，獲得普遍滿意的效果。對於多數大型動物，總的日劑量是從約1.0毫克至約1000毫克，或從約1毫克至約50毫克。至於70kg的成人，日總劑量通常可以從約7毫克至約350毫克。可以調整該劑量方案以獲得最佳治療反應。
然而，可以理解對於每個特定病人的具體劑量水平和用藥頻率可以變化，並取決於多種因素包括應用的具體化合物的活性、新陳代謝的穩定性和化合物作用時間長短、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥方式和時間、排洩率、藥物聯用、特定病症的嚴重度、和宿主正經歷的療法。
在下列方案和實施例中插圖說明了製備本發明化合物的幾種方法。起始原料可根據本領域已知的或本文說明的操作製備。
根據下述方案和具體實施例，或其變形，使用容易得到的原料、試劑和常規合成操作，能夠容易地製備本發明的化合物。在這些反應中，也可能要用到一些變化，而這些變化對本領域普通技術人員來說是已知的，但沒有更詳細提及。本領域技術人員根據下述方案能夠容易理解和意會製備本發明要求保護化合物的一般操作。
可以如同實施例1-5中的描述進行中間產品苯胺的合成。通過本領域已知的方法，使用適當取代的起始原料或對任何中間產品和/或最終產物按期望衍生，可以製備具有R5a、R5b和R5c的苯胺中間產品。
方案1 方案1中圖解說明代表性的螺內醯胺苯胺(spirolactam aniline)(6)的合成。使用烯丙基溴化物和雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉可將已知的茚滿-2-羧酸乙酯(1，Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334)烷基化以形成2。烯丙基與臭氧的氧化作用能產生醛3，用醋酸銨和氰基硼氫化鈉在甲苯中加熱處理醛3以環化成內醯胺4。醛3與除氨外的胺的還原氨基化作用可以提供內醯胺4的多種N-受保護的類似物，其在內醯胺保護基團去除前可使繼後的化學步驟容易進行。例如使用70％硝酸可將中間產品內醯胺硝化，使用多種眾所周知的方法，例如催化氫化可將合成的硝基化合物5還原以提供苯胺中間產品6。有機合成領域的技術人員將會公認此方法的簡單修飾可用於獲得其它的螺內醯胺中間產品，例如其它內醯胺環大小的那些中間產品。另外，使用茚滿1的替代原料可用於提供不同的產品，例如基於四氫萘的螺內醯胺。
方案2 方案2中，顯示螺羥吲哚(spirooxindole)中間產品合成的實例。用丁基鋰和四甲基乙二胺處理羥吲哚(7)，隨後用二滷化物或其等價物，例如4-溴-1，2-二(溴甲基)苯處理[Anderson等，J.Org.Chern.1979，44(9)，1519-1533]，得到螺羥吲哚9。用溴化乙基鎂和叔丁基鋰處理，並用二氧化碳淬滅所合成的有機鋰，可將該溴化物轉化成羧酸(10)。在叔丁醇中，使用二苯基磷醯基疊氮化物(diphenylphosphoryl azide)進行Curtius重排，隨後用鹽酸脫保護，可提供苯胺11。可選擇性的條件，例如在濃硫酸中用疊氮化鈉處理酸10，也可以用於提供苯胺11。
方案3圖解說明使用方案1所示的相似方法合成螺二醯亞胺(spiroimide)衍生物16的路線。使用溴乙酸叔丁酯可以將茚滿-2-羧酸乙酯烷基化以形成二酯12。將12鹼水解，然後酸水解能提供二酸13。用許多不同的試劑處理二酸13可提供二醯亞胺14或其衍生物。在方案3中，在乙醯氯存在下加熱13，隨後與氨反應，提供螺二醯亞胺14。在三氟醋酸中用亞硝酸鈉反應，隨後經鈀氫化，能提供苯胺16。
方案3 方案4中顯示螺吖羥吲哚(spiroazaoxindole)中間產品的代表性合成。可用多種保護基團，例如方案4中所示的(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基基團將7-氮雜吲哚(17)保護。遵照Marfat和Carter的方法(Tetrahedron Lett，1987，28，4027-4030)，用氫溴化過溴化吡啶(pyridinehydrobromide perbromide)處理18以提供二溴代吖羥吲哚(dibromoazaoxindole)19，其可用鋅將其還原成相應的吖羥吲哚(azaoxindole)20。在DMF中使用碳酸銫進行20與1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(21，Cava等，J.Org.Chem.2000，65，5413-5415)的主要烷化反應，以提供螺吖羥吲哚22。在此烷化反應中，可應用多種其它的鹼和溶劑，並且使用不同於此處所示的二溴化物的烷化劑可導致其它的產物。例如使用經鈀氫化將硝基化合物22還原，和兩步的脫保護反應，得到相應的苯胺24。方案4中所示的方法不限於吖羥吲哚例如20，也可以應用於多種適當受保護的雜環系以得到相應的螺環化合物。
方案4 螺吖羥吲哚中間產品，例如方案4中圖示的那些，使用本領域技術人員熟悉的技術可以拆分得到純對映異構體.例如，受保護的中間產品23在ChiralPak OD柱上的色譜法，可用於提供單個對映異構體(+)-23和(-)-23，通過兩步的脫保護反應，這些對映異構體可轉化成相應的苯胺24[(+)-24和(-)-24]。至於化合物24，右旋異構體為(R)-對映異構體而左旋異構體為(S)-對映異構體，即(+)-24為(R)-24而(-)-24為(S)-24。使用對映體純苯胺的標準結合(coupling)操作可提供最終產物的單個對映異構體。拆分也可有效地通過其它的方法，例如非對映體鹽的分步結晶法，這可以在其它合成的中間產品或最終產物上進行。選擇性地，主要中間產品的不對稱合成可用於提供對映體富集的最終產物。
作為方案4中描述的方法學相關的實例，使用選擇性的烷化反應條件，在方案5中概述出螺二氮雜羥吲哚(spirodiazaoxindole)的合成。公布的方法用於將6-氯-氮雜嘌呤(deazapurine)轉化為4-氯-二氮雜羥吲哚25，作為方案5的原料(Sun等，Biorg.Med.Chem Lett.2002，12，2153-2157)。
方案5 在方案2中所示的相似條件下使用二溴化物21可以提供螺二氮雜羥吲哚26。在30磅/平方英寸(psi)下，氫化兩小時可提供苯胺27，而在更高的壓力(55psi)和更長的時間(180小時)下氫化可提供去氯類似物28。
苯胺中間產品，例如方案1-5中描述的那些，可以與多種羧酸或羧酸衍生物結合，提供醯胺最終產物。
方案6 因此，胺A與羧酸R』CO2H的結合，能用於得到醯胺B。在合成此醯胺中可應用其它的標準結合條件，例如使用替代的結合試劑像PyBOP，或羧酸如酸酐或醯基氯的激活作用。也可由苯胺A和適當的胺，通過使用光氣、1，1′-羰二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、或相似的試劑合成脲。
大多數用於製備本發明化合物的羧酸(R′CO2H)，是容易獲得的。可以從商業來源獲得或按本領域技術人員熟悉的方法和化學文獻中描述的方法合成它們。可使用方案7-12概述的方法合成許多酸。
方案7圖解說明取代的苯並咪唑酮三環類羧酸I的一般途徑。以適當取代的3-硝基-1，2-苯二胺起始材料C開始，其可從多種公布途徑和已知方法(Leibigs Ann.Chem.1989，539-544；J.Med Chem.1995，38，4367-4379)中獲得，將C用光氣或許多羰基試劑(包括羰二咪唑和脲)之一處理可合成硝基苯並咪唑酮D。選擇性地，可將取代的苯並咪唑酮硝化以提供D(J.Org.Chem.1995，60，1565-1582)。
方案7 在鹼性條件下用合適的溴乙酸酯例如溴乙酸叔丁酯將硝基苯並咪唑酮D烷化，能得到單乙醯基衍生物E。使用例如氫化鈉作為鹼隨後用適當的溴化物，將苯並咪唑酮進一步烷化，得到苯並咪唑酮F。在所示的實施例中，具有不同鏈長的溴代酯可用於提供大量的不同產品。在一些情況下，取決於R1的選擇，這些烷化反應可產生位置異構體(regioisomers)混合物，E或F的混合物可通過色譜分離。經大量的標準方法例如催化氫化，可將硝基化合物F還原為相應的苯胺，然後在酸性條件下苯胺可環化成醯苯胺G。方案7中，將合成的醯苯胺N-烷基化，得到H。例如，當R1X為碘甲烷時，獲得N-甲基類似物。選擇性地，使用先前的適當方法，例如用芳基溴化物和銅或鈀催化劑處理(Org.Lett.2000，2，1101-1104；J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729)，醯苯胺的氮可被芳基化。根據中間產品酯H的性質使用酸性或鹼性條件將該酯水解以暴露出I中的酸官能度。方案7中使用三氟醋酸除去叔丁基酯。
方案8 方案7中的苯二胺起始材料C可以以許多方法製得。例如方案8中由4-取代的1，2-苯二胺J初始形成硒唑(selenazole)K再製備3-硝基4-取代的苯二胺(J.Med Chem.1995，38，4367-4379)。用標準試劑例如硝酸和硫酸聯合，在3-位有選擇地將硒唑進行硝化，得到L。使用氫碘酸和鹽酸混合物除去硒唑，得到苯二胺，其可用作合成三環類羧酸I中的原料。
方案9 方案9中圖解說明中間產品氮雜苯並咪唑酮(azabenzimidazolone)的代表性合成。用硝酸和硫酸混合物處理隨後在硫酸中加熱完成4-氨基-2，6-二氯吡啶(N)的硝化作用(J.Het.Chem.1965，2，196)。為了留下完整的氯取代基，使用雷尼鎳將硝基苯胺(nitroaniline)O還原成1，2-二氨P。在165℃熔化處理P和尿素形成苯並咪唑酮Q。在標準條件下將Q硝化，得到化合物R，使用碳酸銫和溴乙酸酯可將R二烷基化，得到二酯S。通過鈀催化氫化可達到除去芳基的氯取代基同時使硝基還原。在酸性條件下將生成的氨基吡啶環化，隨後將此甲酯部分皂化以完成酸T的合成。使用先前列出的和本領域技術人員熟悉化學過程，可以以許多方式修改方案9的化學作用，以提供同分異構的中間產品氮雜苯並咪唑酮。例如，當1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮與硝酸反應時，主產品為4-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮，這可以以同樣的方式進行如上R-T的化學修飾，得到氮雜苯並咪唑酮T的另外位置異構體。
方案10 方案10圖解說明通向取代的吲哚三環衍生物BB的一般途徑。硝基吲哚U經兩步順序能轉化成腈W用N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷進行曼尼西反應，隨後用氰化鉀處理。選擇性地，用二甲胺和甲醛在微波反應器與硝基吲哚U反應形成二甲胺衍生物V。在鹼性條件下，用適當的烷化劑處理W，能完成W的N-烷化，得到酯通式X。用過量氫氧化鈉處理X，可用來水解氰基和酯基，得到二酸Y。使用EtOH和H2SO4進行經典的酯化反應，此二酸轉化為相應的二酯Z。硝基部分可以在多種條件例如催化氫化下還原，然後將生成的苯胺在酸性條件下加熱，得到三環吲哚AA。此後在標準條件下完成該酯的皂化，得到中間產品酸BB。
方案11 方案11中列出取代的二氫吲哚三環衍生物的製備。使用Vilsmeier方法將硝基吲哚U醯化，得到3-取代的吲哚CC。在酸性條件下使用三乙基甲矽烷可同時完成酮和吲哚的還原，得到二氫吲哚DD。在碳酸鉀和碘化鉀存在下用過量溴乙酸乙酯處理DD，完成其N-烷基化，得到酯EE。用類似前面的方案進一步執行EE加工，得到中間產品二氫吲哚酸HH。
方案12 方案12顯示合成吲哚三環衍生物OO類型的方法。N-受保護的溴代吲哚JJ受到鈀催化偶聯反應(J Am.Chem.Soc.2002，124，12557-12565)，得到取代的吲哚KK。在醋酸酐中用硝酸處理，完成吲哚3-位置的硝化。從吲哚中除去氨磺醯保護基團，並應用前面方案所述的相似烷化方法，得到二酯NN。在醋酸中使用鐵一鍋法完成硝基還原和環化，得到OO，其可在標準條件下皂化以提供有關的中間產品酸。
吲哚和二氫吲哚化合物例如方案10-12中的那些可以被多種方式取代或衍生。例如經典的Fischer吲哚合成，以及有機合成領域技術人員熟悉的變更，可用於提供多種合適的吲哚原料。方案13圖解說明另一種可行策略，其中使用鈀介導的偶聯將2-溴代吲哚衍生物進一步修飾。將腈W水解，隨後酯化，得到吲哚PP，然後用N-溴代琥珀醯亞胺將其溴化。合成的2-溴代吲哚QQ可以用於多種偶聯方法例如Suzuki偶聯中，R2X為硼酸時，得到2-取代的吲哚。
方案13 方案14說明通向三環二氫吲哚WW的途徑。用N-氯代琥珀醯亞胺將4-硝基吲哚U氧化，隨後在醋酸中用磷酸處理，得到相應的羥吲哚SS。使用氫化鈉作為鹼，在DMF中進行三烷化一鍋法操作，可用於提供中間產品TT二酯。使用這種方法可以摻合多種取代基R2。例如，當R2X為碘甲烷時獲得3-甲基羥吲哚衍生物(TT；R2＝Me)。用Lawesson氏試劑處理羥吲哚TT可提供相應的硫代醯胺UU，然後用例如活性雷尼鎳同時還原硝基硫代醯胺，形成苯胺W。通常在酸存在下二甲苯加熱進行W環化，隨後對其中間產品酯皂化，得到三環二氫吲哚WW。
方案14 方案15中，與方案14所示相關的化學作用用於提供類似的三環羥吲哚例如ZZ。在修改前面方案中，二烷化一鍋法操作可用於提供中間產品酯XX。經催化氫化作用使硝基還原，得到苯胺YY。硝基還原也可以使用廣範圍的條件有效進行，這是本領域技術人員眾所周知的，包括酸性條件下使用鋅、鐵、或錫或用雷尼鎳還原。通常在酸存在下二甲苯加熱進行YY環化，得到三環羥吲哚ZZ，將其用上述類似方案加工，可得到本發明化合物。
方案15 這些途徑的簡單修改，包括不同的保護基團策略，應用適宜先例的方法，和使用非上述方案所述的原料和試劑，可用於提供有關的其它酸，例如中間產品27-41所列出的那些酸(參看下文)。
在一些情況下，執行上述反應方案的次序可以改變以利於反應進行或避免不需要的反應產物。提供下列實施例以便更完全地理解本發明。這些實施例只用作說明，而不應當以任何方式解釋為限制本發明。
中間產品1 1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基[甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮步驟A.1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶在0℃25分鐘內，向7-氮雜吲哚(39.8g，0.337mol)的DMF(200mL)溶液中分部分加入氫化鈉(60％分散於礦物油中；16.2g，0.404mol)，並將混合物攪動1小時。然後在15分鐘內慢慢地加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯化物(71.8mL，0.404mol)，並保持反應混合液的溫度在10℃以下。1小時後，用H2O(500mL)將反應淬滅，然後用CH2Cl2(5×300mL)萃取混合物。將合併後的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濾過，在高真空下濃縮和乾燥，得到標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮30分鐘內向步驟A的1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)的二_烷(300mL)溶液中滴加氫溴化過溴化吡啶(277g，0.868mol)的二_烷(300mL)混懸液。在環境溫度下使用高架機械攪拌器將反應攪動。60分鐘後，用H2O(300mL)將二相反應混合液淬滅，然後用EtOAc萃取。用EtOAc(2×300mL)洗滌水層，將合併後的有機層用H2O(4×300mL；最後洗液為pH 5-6)，然後用鹽水(300mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮。立即用CH2Cl2溶解粗製品，然後通過二氧化矽填料濾過該溶液，用CH2Cl2洗脫直到暗紅色完全從填料中洗出。用飽和NaHCO3水溶液(400mL)接著用鹽水(400mL)洗滌該過濾液，經MgSO4乾燥，在真空下濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步驟C.1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮向步驟B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)的THF(880mL)和飽和氯化銨水(220mL)的溶液中加入鋅(100g，1.54mol)。3小時後，將反應濾過並在真空中濃縮。讓剩餘物在EtOAc和H2O之間分配，這導致白色沉澱形成。兩層均通過Celite墊過濾並分離。用EtOAc(2×)洗滌水層，然後將合併後的有機層用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，濾過，並濃縮。粗製品通過矽膠填料濾過，用1∶9的EtOAc∶CH2Cl2洗脫，然後在減壓下濃縮洗脫液，得到標題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
中間產品2 1，2-二(溴代甲基)-4-硝基苯步驟A.(4-硝基-1，2-亞苯基)二甲醇將四氫呋喃(500mL)中的4-硝基酞酸(40g，189.5mmol)1.5小時內滴加至甲硼烷-THF複合物(1M，490mL，490mmol)的溶液中，保持反應溫度在0℃～5℃。加完後，讓反應慢慢加溫至環境溫度，並攪動18小時。小心地加入甲醇(100mL)，將析出的固體溶解。在真空中將混合物濃縮至約500mL，冷卻至0℃，然後加入10N氫氧化鈉調節pH至10-11。用EtOAc(3×600mL)萃取該混合物，然後將合併後的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，並濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝207(M-OH+CH3CN)。
步驟B.1，2-二(溴代甲基)-4-硝基苯將乙醚(50mL)中的三溴化磷(3.9mL，41.1mmol)在1.5小時內滴加至步驟A的(4-硝基-1，2-亞苯基)二甲醇(6.85g，37.4mmol)的乙醚(150mL)溶液中。18小時後，將反應混合液冷卻至0℃，然後用H2O(25mL)淬滅。分離層，將有機層用H2O然後用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，並濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝309(M)。
中間產品3 (-)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮步驟A. (±)-5-硝基-1′{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮5分鐘內向1，2-二(溴代甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmol，中間產品2中所述的)和1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮(31.5g，119mmol，中間產品1中所述的)的DMF(2L)的溶液中分部分地加入碳酸銫(129g，397mmol)。18小時後，加入醋酸(7.6mL)，並將混合物濃縮至體積約500mL，然後在EtOAc(1.5L)和H2O(1L)之間分配。將有機層用H2O(1L)然後用鹽水(500mL)洗滌，再經Na2SO4乾燥，濾過，和濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步驟B.(-)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮在氫氣氛(ca.1 atm)下將10％Pd/C(3g)和步驟A的(±)-5-硝基-1′{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(19.1g，46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中劇烈地攪動。18小時後，將混合物通過Celite墊過濾，用MeOH廣泛地洗滌，然後濃縮過濾液，得到粗製的外消旋化合物。通過HPLC，使用ChiralcelOD柱和MeOH洗脫液將這些對映異構體拆分。流出的第一主峰為標題化合物(-)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮，流出的第二主峰為(+)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮。MSm/z＝382(M+1)。
步驟C.(-)-5-氨基-1，3-二氫螺]茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮將步驟B的(-)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(13.7g，35.9mmol)的甲醇(300mL)溶液用HCl(g)飽和。每30分鐘再將混合物用HCl(g)再飽和，直至原料耗盡，然後在真空中濃縮。剩餘物用MeOH(150mL)溶解，用乙二胺(2.4mL，35.9mmol)和10N氫氧化鈉(7.2mL，72mmol)處理以調節混合物至pH10。30分鐘後，用H2O(400mL)稀釋，然後用CHCl3(2×1L)萃取。將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。用MeOH(50mL)研磨粗製物，得到標題化合物。MSm/z＝252(M+1)。
中間產品4 (±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯並[2，3-d]嘧啶]6′(7′H)-酮步驟A.5，5-二溴-4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-酮向攪動的40℃的6-氯-7-氮雜嘌呤(2.5g，16.3mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中，分3份加入氫溴化過溴化吡啶(15.6g，48.8mmol)。3小時後，再加入附加量的氫溴化過溴化吡啶(5.19g，16.3mmol)。再過2小時後，在真空中濃縮反應混合液，然後在EtOAc和H2O之間分配。用EtOAc(2×)萃取水溶液，並將合併後的有機層用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝328(M+1)。
步驟B.4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-酮向步驟A的5，5-二溴-4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-酮(3.03g，9.26mmol)的THF(20mL)和飽和氯化銨水(5mL)的溶液中加入鋅(6.05g，92.56mmol)。3小時後，將反應混合液在真空中濃縮，並使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，經HPLC純化。凍幹得到標題化合物。MSm/z＝170(M+1)。
步驟C.(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯並[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向攪動的-78℃步驟B的4-氯-5，7-二氫-6H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-酮(50mg，0.295mmol)的THF(30mL)溶液中，加入丁基鋰(0.29ml，0.74mmol，2.5M)。加完丁基鋰後，加入N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.31mL，0.77mmol)。-78℃1小時後，加入1，2-(溴甲基)-4-硝基苯(91mg，0.295mmol，中間產品2中所述的)，並讓反應加溫至環境溫度。8小時後，用H2O將反應淬滅，然後讓混合物在EtOAc和H2O之間分配。用EtOAc(3×20mL)萃取水溶液。將合併後的有機提取液用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝317(M+1)。
步驟D.(±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯並[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向步驟C的(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯並[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(400mg，1.26mmol)的EtOAc(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入三乙胺(0.88mL，6.315mmol)。在50psi的氫下經10％Pd/C(100mg)將混合物氫化。在24小時和90小時後，向反應混合液中加入另外量的鈀/碳(100mg)，繼續氫化總計180小時。將反應混合液通過Celite墊濾過並在真空中濃縮。使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，經HPLC純化濾過物。凍幹得到標題化合物。MSm/z＝253(M+1)。
中間產品5 (±)-5-氨基-4′-氯-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯並[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氫螺[茚-2，5′-吡咯並[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(40mg，0.126mmol，中間產品4中所述的)的EtOAc(10mL)溶液中加入三乙胺(0.026mL，0.189mmol)。在30psi的氫下經10％Pd/C(10mg)將混合物氫化。2小時後，將反應混合液通過Celite墊濾過並在真空中濃縮。使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，經HPLC純化濾過物。凍幹得到標題化合物。MSm/z＝287(M+1)。
中間產品6 (±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮步驟A.2-烯丙基茚滿-2-羧酸乙酯在-78℃下20分鐘內向茚滿-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](6.87g，36.1mmol)的THF(100mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉(1.0M於THF中，39.7mL，39.7mmol)。將生成的黃色溶液攪動1小時，然後在5分鐘內加入烯丙基溴化物(3.75mL，43.3mmol)。在-78℃下繼續攪動1.5小時，然後加入飽和的NH4Cl將反應淬滅並暖和至環境溫度。讓反應混合液在飽和的NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)之間分配。進一步用EtOAc(2×50mL)萃取水相，將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至75∶25的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝231(M+1)。
步驟B.2-(2-氧乙基)茚滿-2-羧酸乙酯將步驟A的2-烯丙基茚滿-2-羧酸乙酯(3.00g，13.0mmol)溶於CH2Cl2(100mL)中，並冷卻至-78℃。將臭氧通入溶液中冒泡15分鐘，同時持續給予淺藍色光。加入三乙胺(3.63mL，26.1mmol)，在環境溫度下將反應混合液攪動1.5小時。讓反應混合液在飽和的NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配。進一步用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相，將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步驟C.1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮環境溫度下，將來自步驟B的2-(2-氧乙基)茚滿-2-羧酸乙酯(3.03g，13.0mmol)和醋酸銨(50.2g，651mmol)在AcOH(20mL)和MeOH(20mL)中攪動4小時，然後加入氰基硼氫化鈉(1.29g，19.5mmol)，並繼續攪動16小時。將反應混合液在真空下濃縮，在NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(50mL)之間分配。進一步用CH2Cl2(2×25mL)萃取水相，將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮，得到黃色油。將粗製油在甲苯(100mL)中加入回流1.5小時，然後在真空下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至90∶10的CH2Cl2∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝188(M+1)。
步驟D.(±)-5硝基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向步驟C的冰浴冷卻的1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(114mg，0.609mmoL)中加入70％HNO3(5mL)。將反應混合液攪動45分鐘，用H2O(10mL)稀釋，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至50∶50的CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步驟E.(±)-5氨基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向步驟D的(±)-5硝基-1，3-二氫-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(97.0mg，0.418mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg)。在氫氣氛(ca.1 atm)下將反應混合液攪動1.5小時，然後通過Celite墊過濾，並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝203(M+1)。
中間產品7 (±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮步驟A.(±)-5-溴-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮在-78℃下向羥吲哚(363mg，2.73mmol)的THF(15mL)溶液中滴加丁基鋰(2.5M於己烷中，2.29mL，5.73mmol)，隨後滴加四甲基乙二胺(0.905mL，6.00mmol)。在-78℃下將溶液攪動1小時，然後滴加4-溴-1，2-二(溴甲基)苯[Anderson等，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533](1.87g，5.45mmol)的THF(5mL)溶液。在-10～-20℃下將反應溶液攪動2小時，然後在環境溫度下攪動16小時。讓反應混合液在飽和的NH4Cl(50mL)和EtOAc(50mL)之間分配。進一步用EtOAc(2×50mL)萃取水相，將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至50∶50的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝315(M+1)。
步驟B.(±)-2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸向步驟A的(±)-5-溴-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(220mg，0.700mmol)的THF(2mL)溶液中滴加乙基溴化鎂(3.0M於乙醚中，0.467mL，1.40mmol)，維持反應溫度＜-60℃。然後滴加叔丁基鋰(溶於戊烷的1.7M，1.65mL，2.80mmol)，維持反應溫度＜-60℃。在-78℃下將反應溶液攪動，然後將CO2(g)通入溶液冒泡15分鐘。加H2O(5mL)並將溶液暖和至環境溫度。讓反應混合液在EtOAc(20mL)和飽和的NaHCO3(20mL)之間分配。進一步用飽和的NaHCO3(2×10mL)萃取有機層。將合併後的水層用EtOAc(10mL)洗滌，然後用12M HCl酸化。將合併後的水層用CH2Cl2(5×10mL)萃取。將任一層中不溶解所形成的白色沉澱，經濾過收集。將合併後的CH2Cl2層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮。粗製品混合收集到的沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝280(M+1)。
步驟C.(±)-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁酯將步驟B的(±)-2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸(65.0mg，0.233mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.060mL，0.279mmol)、和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的t-BuOH(5mL)溶液回流加熱3小時。在真空下濃縮反應混合液。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至50∶50的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝295(M-C4H7)。
步驟D.(±)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮將HCl(g)通人步驟C的(±)-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(19.0mg，0.054mmol)的EtOAc(5mL)溶液中冒泡15分鐘。在環境溫度攪動反應混合液1小時，然後在真空下濃縮，得到標題化合物的鹽酸鹽。MSm/z＝251(M+1)。
中間產品8 (±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷[-2′，5′-二酮步驟A.2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚滿-2-羧酸乙酯在-78℃下10分鐘內向茚滿-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](2.00g，10.5mmol)的THF溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉(15.8mL 1.0M THF溶液，15.8mmol)。將混合物攪動15分鐘，然後在30分鐘內滴加溴乙酸叔丁酯(3.08g，15.8mmol)。在-78℃下攪動所生成的混合物30分鐘，然後傾入鹽水(20mL)，並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至90∶10的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝368(M+Na+CH3CN)。
步驟B.2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚滿-2-羧酸在環境溫度下將溶於THF(50mL)、H2O(10mL)、和EtOH(20mL)中的步驟A的2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚滿-2-羧酸乙酯(2.48g，8.15mmol)和1.0N氫氧化鈉(8.96mL，8.96mmol)的混合物攪動18小時。用鹽酸將混合物酸化至約pH 3，然後用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空下濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝340(M+Na+CH3CN)。
步驟C.2-(羧甲基)茚滿-2-羧酸用HCl(g)將步驟B的2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚滿-2-羧酸(1.50g，5.43mmol)的EtOAc(100mL)溶液飽和，在環境溫度下保持1小時，然後在真空下濃縮乾燥，得到標題化合物。MSm/z＝284(M+Na+CH3CN)。
步驟D.1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮將步驟C的2-(羧甲基)茚滿-2-羧酸(1.10g，4.99mmol)的乙醯氯(18mL)溶液回流加熱18小時，然後在真空下濃縮。剩餘物用甲苯再結晶，得到乳白色固體1′，3′二氫螺[呋喃-3，2′-茚]-2，5(4H)-二酮。用CH2Cl2(25mL)將該固體溶解，並通NH3(g)氣泡入混合物中20分鐘。再過30分鐘後，在減壓下蒸發溶劑。在高真空下將生成的固體乾燥1小時，然後再混懸於乙醯氯(20mL)中，回流加熱18小時。真空除去溶劑，粗製固體用EtOH∶Et2O再結晶，得到標題化合物。MSm/z＝202(M+1)。
步驟E.(±)-5-氨基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮向步驟D的1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(400mg，1.99mmol)的CF3CO2H(10mL)溶液中，加入亞硝酸鈉(411mg，5.96mmol)，然後將混合物加熱至55℃2小時。將混合物冷卻並用H2O(10mL)稀釋，然後用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空下濃縮，得到5-硝基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮，其中含有一些同分異構體4-硝基-1，3-二氫-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮。用EtOH(30mL)溶解該固體，然後加入AcOH(0.55mL)和10％Pd/C(55mg)。在氫氣氛(ca.1 atm)下將混合物劇烈地攪動2小時，然後通過Celite墊過濾，並在真空下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用95∶5至10∶90的CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝217(M+1)。
中間產品9 (2，5-二氧-5，6-二氧-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸鈉步驟A.4-硝基-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮在0℃15內向3-硝基-1，2-苯二胺(25.5g，167mol)的CH3CN(400mL)溶液中分份加入三光氣(56g，188.8mol)。30分鐘後讓混合物加溫至環境溫度。在真空中將反應濃縮，用甲苯(100mL)稀釋，然後經濾過收集固體沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝180(M+1)。
步驟B.2，2′-(4-硝基-2-氧-1H-苯並咪唑-1，3-二基)二乙酸二甲酯向步驟A的4-硝基-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(990mg，5.5mmol)和溴乙酸甲酯(1.05mL，11.1mmol)的DMF(25mL)溶液中加入碳酸銫(3.6g，11.1mmol)。1.5小時後用H2O將反應淬滅，然後經濾過收集固體沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝324(M+1)。
步驟C.(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟B的2，2′-(4-硝基-2-氧-1H-苯並咪唑-1，3-二基)雙乙酸二甲酯(270mg，0.84mmol)和10％Pd/C(50mg)在MeOH(10mL)攪動。2小時後，將反應經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮。將粗製固體溶解在甲苯(3mL)中，然後加入甲苯磺酸一水合物(2mg，0.011mmol)。將混合物回流加熱30分鐘，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝262(M+1)。
步驟D.(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸鈉向溶於MeOH(40mL)和CH3CN(5mL)的步驟C的(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(367mg，1.40mmol)溶液中加入1.0N氫氧化鈉(2.82mL，2.82mmol)，在室溫將反應混合液攪動18小時。用1N HCl水溶液將混合液中和，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝248(M+1)。
中間產品10
(6-甲基-2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸鈉步驟A.(6-甲基-(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2,H)-基)乙酸甲酯向(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(300mg，1.15mmol，中間產品9中所述的)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸銫(748mg，2.3mmol)和碘甲烷(326mg，2.3mmol)。16小時後，用鹽水(20mL)將反應混合液淬滅，然後EtOAc(50mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝276(M+1)。
步驟B.(6-甲基-(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸鈉向步驟A的(6-甲基-(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(225mg，0.817mol)的MeOH(10mL)溶液中加入1.0N氫氧化鈉(1.2mL，1.2mmol)。3小時後，用1N HCl水溶液將反應混合液中和，然後濃縮得到標題化合物。MSm/z＝262(M+1)。
中間產品11 (4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰步驟A.N，N-二甲基-1-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)甲烷胺將於乙酸(30mL)中的N，N，N，N-四甲基二氨基甲烷(2.2mL，15.6mol)60分鐘內滴加到4-硝基吲哚(2.30g，14.2mol)的乙酸(30mL)溶液中。3.5小時後，將反應冷卻至0℃，然後加入20％氫氧化鈉水溶液將pH調節至11。用CHCl3(3×300mL)萃取混合物，將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝220(M+1)。
步驟B.(4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈將於H2O(80mL)中的氰化鉀(9.20g，141mmol)加至步驟A的N，N-二甲基-1-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)甲烷胺(methanamine)(3.10g，14.1mmol)的DMF(80mL)溶液中，並將該混合物回流加熱1小時，然後冷卻至環境溫度，在H2O(200mL)和EtOAc(400mL)之間分配。有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝265(M+Na+CH3CN)。
步驟C.[3-(氰基甲基)-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯向步驟B的(4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈(910mg，4.52mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氫化鈉(198mg以60％分散於礦物油中，5.0mmol)。10分鐘後，滴加溴乙酸叔丁酯(0.801mL，5.4mmol)，在環境溫度下將反應混合液攪動1.5小時。讓混合物在H2O(50mL)和EtOAc(100mL)之間分配，然後將有機提取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝316(M+1)。
步驟D.2，2′-(4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸向步驟C的[3-(氰基甲基)-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯(920mg，2.92mol)的乙醇(500mL)溶液中加入1.0N氫氧化鈉水溶液(14.6mL，14.6mmol)，並將混合物回流加熱18小時。再向反應中加入另外量的1.0N氫氧化鈉(15mL，15mmol)，將大多數的EtOH從燒瓶中蒸溜出去，然後將混合物再回流加熱21小時。將反應混合液冷卻至0℃，然後加入濃HCl將pH調節至1-2。用EtOAc(2×150mL)萃取混合物，將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝279(M+1)。
步驟E.2，2′-(4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯向步驟D的2，2′-(4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸(742mg，2.67mol)的EtOH(100mL)溶液中加入濃硫酸(0.02mL)，然後將混合物回流加熱9小時。將反應混合液冷卻至環境溫度，然後在真空中濃縮至30mL的體積。讓該溶液在EtOAc(300mL)和NaHCO3水溶液(100mL)之間分配，然後將有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝335(M+1)。
步驟F.2，2′-(4-氨基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟E的2，2′-(4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯(140mg，0.419mmol)和10％Pd/C(20mg)的混合物在EtOH(20mL)中攪動。1.5小時後，將反應混合液經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮得到標題化合物。MSm/z＝305(M+1)。
步驟G.(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基)乙酸乙酯向步驟F的2，2′-(4-氨基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯(83mg，0.273mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(5mg，0.026mmol)，並回流加熱該混合物。2小時後，讓反應冷卻至環境溫度，將該混合物分配於EtOAc(40mL)和NaHCO3水溶液(15mL)中。然後將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至92∶8的CH2Cl2∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝259(M+1)。
步驟H.(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰向步驟G的(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(3H)-基)-乙酸乙酯(79mg，0.306mmol)的乙醇(3mL)和水(0.5mL)的溶液中，滴加1.0N氫氧化鋰水溶液(0.34mL，0.34mmol)。5分鐘後，加入1N HCl水溶液以調節混合物至pH7，然後在真空中濃縮溶液，得到標題化合物。
MSm/z＝231(M+1)。
中間產品12
(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸鋰，對映異構體B步驟A.(4-硝基-1H-吲哚-3-基)(氧)乙酸甲酯在0℃向4-硝基吲哚(1.00g，6.17mmol)和吡咯烷基乙醛酸甲酯(Downie等，Tetrahedron，1993，49，4015-4034)(1.10g，6.80mmol)的溶液中，滴加四氯三氧化二磷(Diphosphoryl chloride)(0.938mL，6.80mmol)，讓該混合物加溫至環境溫度3小時。在0℃向反應中加入MeOH，然後加飽和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2(3×50mL)萃取該溶液。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮至形成結晶。經真空過濾法收集結晶，從濾液中分離出兩批以上的產品，得到標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.±-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯向步驟A的(4-硝基-1H-吲哚-3-基)(氧)乙酸甲酯(1.00g，4.03mmol)的TFA(15mL)溶液中加入三乙基甲矽烷(13mL，80.6mmol)。3小時後，在真空中濃縮反應混合液，該剩餘物通過矽膠色譜法純化，用100∶0至92∶8的CHCl3∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝237(M+1)。
步驟C.±-2，2′-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸甲乙酯向步驟B的±-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(700mg，2.97mmol)、碳酸鈉(471mg，4.44mmol)、和碘化鉀(98mg，0.59mmol)的丙酮(15mL)中加入溴乙酸乙酯(9.9mL，88.9mmol)。將該混合物回流加熱18小時，然後冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。剩餘物在H2O(15mL)和EtOAc(2×40mL)之間分配，然後將有機提取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮至50mL的體積。將己烷加到該EtOAc溶液中，形成了沉澱。經真空過濾法收集想要的結晶，得到標題化合物。MSm/z＝323(M+1)。
步驟D.±-2，2′-(4-氨基-2，3-二氫-1 H-吲哚-1，3-二基)二乙酸甲乙酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟C的±-2，2′-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸甲乙酯(550mg，1.71mmol)和10％Pd/C(40mg)的混合物在EtOH(10mL)中攪動。3小時後，將反應經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮得到標題化合物。MSm/z＝293(M+1)。
步驟E.(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯，對映異構體B向步驟D的±-2，2′-(4-氨基-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸甲乙酯(490mg，1.70mmol)的甲苯(35mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(5mg，0.026mmol)，並將該混合物回流加熱48小時。讓混合物冷卻至環境溫度，並將其分配於NaHCO3水溶液(5mL)和EtOAc(40mL)中。將有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用90∶10至40∶60的CHCl3∶EtOAc梯度洗脫，得到消旋的產品。通過HPLC，使用Chiralpak AS柱，MeOH洗脫，拆分該對映異構體。流出的第一主峰為(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)-乙酸乙酯，對映異構體A；流出的第二主峰為標題化合物(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)-乙酸乙酯，對映異構體B。MSm/z＝261(M+1)。
步驟F.(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸鋰，對映異構體B向步驟E的(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)-乙酸乙酯，對映異構體B(55mg，0.211mmol)的THF(1mL)、EtOH(1mL)和H2O(1mL)的溶液中，滴加1.0N氫氧化鋰(0.232mL，0.232mmol)。15分鐘後，加入1N HCl水溶液以調節溶液至pH7，然後在真空中濃縮溶液，得到標題化合物。MSm/z＝233(M+1)。
中間產品13 (2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-
基)乙酸步驟A.(4-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)醋酸叔丁酯向4-硝基-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(800mg，4.5mmol，中間產品9中所述的)和溴乙酸叔丁酯(0.791mL，5.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸銫(1.75g，5.4mmol)。18小時後用H2O(100mL)將反應淬滅，然後經濾過收集固體沉澱。通過矽膠色譜法純化粗製品，用95∶5的CH2Cl2∶MeOH洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝294(M+1)。
步驟B.4-[3-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-7-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丁酸甲酯向步驟A的(4-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)醋酸叔丁酯(96mg，0.327mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(26.7mg以60％分散於礦物油中，0.66mmol)。10分鐘後，加入4-溴丁酸甲酯(178mg，0.98mmol)，並在室溫下將反應攪動18小時。用H2O將混合物淬火，用EtOAc萃取。將有機提取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。使用反相C18柱、90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，經HPLC純化該剩餘物。凍幹得到標題化合物。MSm/z＝394(M+1)。
步驟C.4-[7-氨基-3-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丁酸甲酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟B的4-[3-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-7-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丁酸甲酯(129mg，0.33mmol)和10％Pd/C(40mg)的混合物在EtOH(30mL)和EtOAc(15mL)中攪動。1小時後，將反應經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝364(M+1)。
步驟D.(2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸叔丁酯向步驟C的4-[7-氨基-3-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-2-氧-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丁酸甲酯(119mg，0.327mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入甲苯磺酸一水合物(2mg，0.011mmol)並將混合物回流加熱。3小時後，讓反應混合液冷卻至環境溫度，然後在真空中濃縮混合物，得到標題化合物。MSm/z＝332(M+1)。
步驟E.(2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸向步驟D的(2.7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因(benzodiazocin)-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(15mg，0.045mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(1mL)。2小時後，減壓濃縮混合物，得到標題化合物。MSm/z＝276(M+1)。
中間產品14 (8-甲基-2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸步驟A.(8-甲基-2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸叔丁酯向(2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(109mg，0.33mmol，描述在中間產品13中)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸銫(214mg，0.66mmol)和碘甲烷(93mg，0.66mmol)。18小時後，使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，直接經HPLC純化該混合物。凍幹得到標題化合物。MSm/z＝346(M+1)。
步驟B.(8-甲基-2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸向步驟A的(8-甲基-2，7-二氧-5，6，7，8-四氫-4H-咪唑並[1，5，4-fg][1，6]苯並二氮雜辛因-1(2H)-基)乙酸叔丁(45mg，0.13mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。2小時後，減壓濃縮該混合物，得到標題化合物。MSm/z＝290(M+1)。
中間產品15 (7-甲基-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰步驟A.2，5-二甲基-3-硝基苯胺冰浴冷卻下，向攪動的對二甲苯(10.4g，97.9mmol)的濃硫酸(20mL)溶液中，50分鐘內滴加90％硝酸(12.4mL，264mmol)。將生成的混合物加熱至80℃2小時，然後傾倒在冰上，用CH2Cl2(2×400mL)萃取。將合併後的有機提取液用飽和NaHCO3水溶液、然後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法不完全地純化粗製品，用90∶10至60∶40的己烷∶EtOAc梯度洗脫。所形成的固體用CH2Cl2再結晶，得到2，5-二甲基-1，3-二硝基苯。將2，5-二甲基-1，3-二硝基苯(3.68g，18.8mmol)溶解在AcOH(35mL)中，加入鐵粉(1.95g，34.9mmol)。將混合物加熱至110℃3小時，然後經Celite墊濾過，用EtOAc和H2O洗滌。在真空中濃縮濾液以除去大部分溶劑，將剩餘物在飽和NaHCO3水溶液(200mL)和EtOAc(200mL)之間分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至60∶40的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝167(M+1)。
步驟B.6-甲基-4-硝基-1H-吲哚將於新蒸餾的原甲酸三乙酯(1.65mL，9.92mmol)中的步驟A的2，5-二甲基-3-硝基苯胺(1.21g，7.26mmol)和對甲苯磺酸一水合物(2mg，0.011mmol)的溶液，在120℃下蒸餾器中加熱45分鐘，約0.4mL EtOH被蒸餾出。真空蒸餾剩餘溶液得到淡黃色固體2，5-二甲基-3-硝基苯基亞胺甲酸乙酯(b.p.＝146℃，ca.2mm Hg)。在0℃下向溶液草酸二乙酯(868mg，5.94mmol)的DMF(2mL)溶液中加入乙醇鉀(435mg，5.17mmol)，然後將該生成的溶液加到2，5-二甲基-3-硝基苯基亞胺甲酸乙酯(880mg，3.96mmol)的DMSO(3mL)溶液中。將反應混合液在40℃加熱1小時，然後(than)用H2O(30mL)淬火，用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併後的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝111(M+1)。
(7-甲基-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰除了使用6-甲基-4-硝基-1H-吲哚代替4-硝基吲哚外，基本上按照中間產品11所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝245(M+1)。
中間產品16 (7-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸鋰，對映異構體B除了使用6-甲基-4-硝基-1H-吲哚(描述於中間產品15中)代替4-硝基吲哚外，基本上按照中間產品12所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝247(M+1)。
中間產品17 (6-氯-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰步驟A.[4-氧基-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將[3-(氰基甲基)-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯(700mg，2.22mmol，描述於中間產品11中)和10％Pd/C(65mg)的混合物在EtOH(20mL)中攪動。4小時後，將反應經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮得到標題化合物。MSm/z＝286(M+1)。
步驟B.[4-氨基-5-氯-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯向步驟A的[4-氨基-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯(150mg，0.526mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(70mg，0.526mmol )。環境溫度下將反應混合液攪動30分鐘，然後在飽和NaHCO3水溶液(5mL)和CHCl3(15mL)之間分配。進一步用CHCl3(15mL)萃取水相，將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝320(M+1)。
(6-氯-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰除了使用[4-氨基-5-氯-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯代替[3-(氰基甲基)-4-硝基-1H-吲哚-1-基]乙酸叔丁酯吲哚外，基本上按照中間產品11所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
中間產品18 (4-氧-4，5-二氫吡咯並[2，3，4-ij ]異喹啉-1(3H-基)乙酸鋰步驟A.4-溴-1-(苯磺醯)-1H-吲哚環境溫度下向4-溴吲哚(1.00g，5.10mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氫化鈉(220mg以60％分散於礦物油中，5.50mmol)。將反應混合液攪動5分鐘，然後加入苯磺醯氯(901mg，5.10mmol)，繼續攪動15分鐘。用飽和NaHCO3水溶液(50mL)將反應淬火，然後用CHCl3(2×75mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至90∶10的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝336(M+1)。
步驟B.[1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯向1，3-二(2，6-二異丙基苯基)-4，5-二氫咪唑四氟硼酸鹽(94mg，0.196mmol)、三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(180mg，0.196mmol)和雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(1.37M於BuOMe中，11.0mL，15.1mmol)的混合物中加入步驟A的4-溴-1-(苯磺醯)-1H-吲哚(2.20g，6.54mmol)、乙酸叔丁酯(988mg，8.51mmol)和甲苯(15mL)。將形成的混合物在環境溫度攪動18小時，然後在Et2O(100mL)和飽和NH4Cl水溶液(30mL)之間分配，然後將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至85∶15的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝316(M-C4H7)。
步驟C.[3-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯在0℃向醋酸酐(5mL)中加入90％硝酸(0.183mL，3.90mmol)，將形成的混合物放置10分鐘，然後在-78℃將其滴加到步驟B的[1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯(1.00g，2.69mmol)的醋酸酐(5mL)溶液中。將反應混合液在-78℃攪動6小時，然後在-20℃保持16小時，接著用H2O淬火，用EtOAc(2×10mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至70∶30的已烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝361(M-C4H7)。
步驟D.[3-硝基-1-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯向步驟C的[3-硝基-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯(730mg，1.75mmol)的THF(5mL)溶液中加入氟化四丁銨(1.0M於THF中，5.25mL，5.25mmol)，然後在環境溫度下將反應混合液攪動10分鐘，然後在真空中濃縮。剩餘物在飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間分配，然後用CHCl3(15mL)萃取。將有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用90∶10至50∶50的CHCl3∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝221(M-C4H7)。
步驟E.[1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-硝基-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯環境溫度下向步驟D的3-硝基-1-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯(385mg，1.39mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(60mg以60％分散於礦物油中，1.50mmol)。將反應混合液攪動5分鐘，然後加入溴乙酸乙酯(256mg，1.53mmol)，繼續攪動10分鐘。用飽和NaHCO3水溶液(5mL)將反應淬火，然後用CHCl3(2×25mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用90∶10至40∶60的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝307(M-C4H7)。
步驟F.[1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-硝基-1-1H-吲哚-4-基]乙酸向步驟E的[1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-硝基-1H-吲哚-4-基]乙酸叔丁酯(300mg，0.828mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(0.63mL，8.28mmol)。將混合物在環境溫度下攪動1小時，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝307(M+1)。
步驟G.(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-ij]異喹啉-1(3H)-基)乙酸乙酯向步驟F的[1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-硝基-1-1H-吲哚-4-基]乙酸(250mg，0.816mmol)的AcOH(18mL)和H2O(2mL)的溶液中加入鐵粉(456mg，8.16mmol)，並將反應混合液在80℃加熱18小時。在真空中濃縮混合液以除去大部分溶劑，將剩餘物在飽和NaHCO3水溶液(5mL)和EtOAc(25mL)之間分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。
MSm/z＝259(M+1)。
步驟H.(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-ij]異喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰向步驟G的(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-ij]異喹啉-1(3H)-基)乙酸乙酯(200mg，0.77mmol)的THF(1mL)、EtOH(1mL)和H2O(1mL)的溶液中加入1.0N氫氧化鋰(0.85mL，0.85mmol)。15分鐘後，加入1N HCl水溶液以調節溶液至pH 7，然後在真空中濃縮混合液，得到標題化合物。MSm/z＝231(M+1)。
中間產品19 5-(甲基氨基)-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1 ′H)-酮，對映異構體B將(-)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(154mg，0.613mmol，中間產品3中所述的)和1-(羥甲基)苯並三唑(93mg，0.625mmol)的混合物在EtOH(2mL)和DMF(0.2mL)中回流加熱4小時，然後在減壓下濃縮至幹。再將剩餘物懸浮於THF(3mL)，然後加入氫硼化鈉(40mg，1.05mmol)。將形成的混合液在70℃加熱6 d時，然後用H2O(50mL)將反應淬滅，用EtOAc(50mL)萃取。有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至80∶20的CH2Cl2∶MeOH梯度洗脫，得到可用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝266(M+1)。
中間產品20 (7-甲基-6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基)乙酸，對映異構體A步驟A.4-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁酸乙酯在0℃向攪動的4-硝基吲哚(2.00g，12.3mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入二甲基氯化鋁(dimethylaluminum chloride)(1M於己烷中，14.8mL，14.8mmol)，然後將該混合物攪動30分鐘。滴加4-氯-4-氧丁酸乙酯(2.44g，14.8mmol)，讓形成的混合物慢慢地加溫至環境溫度，並攪動18小時。將反應混合液用10％小心地枸櫞酸水溶液(150mL)淬火，用CH2Cl2(3×150mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。將剩餘物通過矽膠色譜法不完全地純化粗，用100∶0至65∶35的CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脫，然後將形成的粗製品從CH2Cl2∶MeOH中再結晶出來，得到標題化合物。MSm/z＝291(M+1)。
步驟B.4-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯向步驟A的4-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁酸乙酯(960mg，3.31mmol)的TFA(15mL)溶液中加入三乙基矽烷(11mL，68mmol)，3小時後，將反應混合液在真空中濃縮，該剩餘物通過矽膠色譜法純化，用100∶0至94∶6的CHCl3∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝279(M+1)。
步驟C.4-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丁酸乙酯向步驟B的4-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(1.10g，3.95mmol)、碳酸鈉(628mg，5.93mmol)、和碘化鉀(131mg，0.79mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(17.5mL，119mmol)。將該混合物回流加熱18小時，然後冷卻至環境溫度，並在真空中濃縮。讓剩餘物在H2O(30mL)和EtOAc(2×60mL)之間分配，將有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用90∶10)至65∶35的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝393(M+1)。
步驟D.4-[4-氨基-1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丁酸乙酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟C的4-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丁酸乙酯(1.10g，2.80mmol)和10％Pd/C(150mg)的混合物在EtOH(50mL)中攪動。18小時後，將反應經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮得到標題化合物。MSm/z＝363(M+1)。
步驟E.4-[4-氨基-1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丁酸鋰向步驟D的4-[4-氨基-1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丁酸乙酯(1.00g，2.76mmol)的THF(30mL)、EtOH(15mL)和H2O(15mL)的溶液中加入1.0N氫氧化鋰(2.76mL，2.76mmol)。15分鐘後，加入1N HCl水溶液以調節溶液至pH7，然後在真空中濃縮溶液，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝335(M+1)。
步驟F.(6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基)醋酸叔丁酯，對映異構體A將步驟E的4-[4-氨基-1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丁酸鋰(900mg，2.69mmol)、EDC(1.29g，6.73mmol)、HOAT(916mg，6.73mmol)、和N，N-二異丙基乙胺(0.94mL，5.38mmol)的混合物在DMF(10mL)中環境溫度下攪動4小時，然後減壓濃縮。讓剩餘物在飽和NaHCO3水溶液(5mL)和EtOAc(50mL)之間分配。將有機層用H2O(5mL)然後用10％枸櫞酸水溶液洗滌，然後經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用80∶20至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到消旋產品。通過HPLC，使用Chiralpak AS柱，25∶75的CH3CN∶MeOH洗脫拆分該對映異構體。流出的第一主峰為標題化合物(6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基]醋酸叔丁酯，對映異構體A，和流出的第二主峰為(6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基]醋酸叔丁酯，對映異構體B。
MSm/z＝317(M+1)。
步驟G.(7-甲基-6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基[醋酸叔丁酯，對映異構體A環境溫度下向步驟F的對映異構體A(6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基]醋酸叔丁酯(20mg，0.063mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入氫化鈉(30mg以60％分散於礦物油中，0.075mmol)。將反應混合液攪動5分鐘，然後加入碘甲烷(10mg，0.070mmol)並繼續攪動10分鐘。用飽和NaHCO3水溶液(1mL)將反應淬火，然後用EtOAc(2×3mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝331(M+1)。
步驟H.(7-甲基-6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基]醋酸，對映異構體A將步驟G的對映異構體A(7-甲基-6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基]醋酸叔丁酯(18mg，0.057mmol)的EtOAc(1mL)溶液用HCl(g)飽和，在環境溫度下保持10分鐘，然後再用HCl(g)飽和。再過10分鐘後，在真空中濃縮混合物，得到標題化合物。MSm/z＝275(M+1)。
中間產品21 (5-氧-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1-基)乙酸步驟A.4-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯環境溫度下將4-硝基吲哚(1.00g，6.17mmol)、梅爾德拉姆(氏)酸(889mg，6.17mmol)、脯氨酸(36mg，0.31mmol)、甲醛(37％於H2O中，0.50mL，6.17mmol)的混合物在CH3CN(4mL)中攪動18小時。將反應混合液用H2O(20mL)淬火，用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥、濾過，並在真空中濃縮。高真空中乾燥後，將固體殘餘物溶解在吡啶(16mL)和EtOH(4mL)中。向形成的溶液中加入銅粉(50mg，0.79mmol)，並將混合液在回流下加熱2小時，然後讓其冷卻。在真空中除去溶劑，讓剩餘物在飽和NaHCO3水溶液(25mL)和EtOAc(50mL)之間分配。將有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用20∶80至0∶100的己烷∶CH2Cl2梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝263(M+1)。
步驟B.3-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯向步驟A的4-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯(860mg，3.28mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入氫化鈉(142mg以60％分散於礦物油中，3.55mmol)。5分鐘後，滴加溴乙酸叔丁酯(0.581mL，3.94mmol)。將反應混合液在室溫下攪動10分鐘，然後用H2O淬火，用CHCl3(3×35mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用90∶10至30∶70的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝321(M-C4H7)。
步驟C.3-[4-氨基-1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟B的3-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(1.20g，3.19mmol)和10％Pd/C(150mg)的混合物在EtOH(100mL)中攪動。1小時後，將反應經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮得到標題化合物。MSm/z＝347(M+1)。
步驟D.(5-氧-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯向步驟C的3-[4-氨基-1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(1.00g，2.89mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入對甲苯磺酸一水合物(5mg，0.026mmol)並將該混合物在回流下加熱。2小時後，讓反應冷卻至環境溫度，將該混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，濾過，並在減壓下濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至92∶8的CH2Cl2∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。
MSm/z＝301(M+1)。
步驟E.(5-氧-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1-基)乙酸向步驟D的(5-氧-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜辛固並[4，3，2-cd]吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)的(1mL)溶液中加入TFA(0.25mL，3.3mmol)，然後將形成的混合物在環境溫度下攪動1小時。在真空中濃縮混合物，得到標題化合物。MSm/z＝245(M+1)。
中間產品22
(5-氧-2，2a，3，4，5，6-六氫-1H-氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1-基)乙酸，對映異構體A步驟A.(±)-3-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯向4-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯(1.30g，4.96mmol，中間產品21中所述的)的TFA(25mL)溶液中加入三乙基矽烷(16mL，99mmol)。1小時後，在真空中濃縮反應混合液，剩餘物通過矽膠色譜法純化，用100∶0至94∶6的CHCl3∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步驟B.(±)-3-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯向步驟A的(±)-3-(4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯(980mg，3.71mmol)、碳酸鈉(590mg，5.56mmol)、和碘化鉀(123mg，0.74mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(16.4mL，111mmol)。將該混合物回流加熱18小時，然後冷卻至環境溫度並，在真空中濃縮。讓剩餘物在H2O(30mL)和EtOAc(2×60mL)之間分配，將有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至65∶35的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝379(M+1)。
(5-氧-2，2a，3，4，5，6-六氫-1H-氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1-基)乙酸，對映異構體A除了使用(±)-3-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯代替3-[1-(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)-4-硝基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯外，基本上按照中間產品21所描述的操作，和類似於中間產品12的將外消旋化合物拆分成純淨的對映異構體，製得標題化合物。MSm/z＝261(M+1)。
中間產品23 (7-氯-2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸鈉步驟A.5-氯-2，1，3-苯並硒二唑將4-氯苯-1，2-二胺(1.50g，10.5mmol)的EtOH(15mL)溶液在回流下加熱並加入二氧化硒(1.28g，11.5mmol)。將反應回流30分鐘然後冷卻至環境溫度。將析出的固體濾過，用H2O徹底地洗滌，然後在高真空中乾燥，得到標題化合物。MSm/z＝219(M+1)。
步驟B.5-氯-4-硝基-2，1，3-苯並硒二唑將步驟A的5-氯-2，1，3-苯並硒二唑(benzoselenadiazole)(800mg，1.80mmol)的濃H2SO4(12mL)溶液冷卻至0℃，然後加入90％HNO3(0.8mL)。30分鐘後將反應冷卻至0℃，然後用H2O(10mL)稀釋。將固體濾出，用冷H2O洗滌，然後在高真空中乾燥，得到標題化合物。MSm/z＝264(M+1)。
步驟C.5-氯-4-硝基-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮在環境溫度下將步驟B的5-氯-4-硝基-2，1，3-苯並硒二唑(650mg，2.47mmol)的濃HCl(4mL)和48％HI水(2mL)的溶液攪動2小時。反應用NaHSO4和Na2CO31∶1的飽和水溶液(20mL)稀釋，然後用10MNaOH水溶液調節到pH10。用EtOAc(3×10mL)萃取該混合物，將有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。將合成的暗紅色固體用CH3CN(4mL)溶解，然後加入三光氣(20％的甲苯溶液，1.5mL，3.2mmol)。將反應混合液攪動1小時，然後用甲苯稀釋。濾過合成的固體得到標題化合物。MSm/z＝214(M+1)。
步驟D.2，2′-(5-氯-4-硝基-2-氧-1H-苯並咪唑-1，3-二基)二乙酸二甲酯向步驟C的5-氯-4-硝基-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(255mg，1.20mmol)和溴乙酸甲酯(0.23mL，2.40mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸銫(1.16g，3.60mmol)。1.5小時後，用H2O(30mL)將反應淬滅，然後經濾過收集固體沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝358(M+1)。
步驟E.(7-氯-2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯向步驟D的2，2′-(5-氯-4-硝基-2-氧-1H-苯並咪唑-1，3-二基)雙乙酸二甲酯(100mg，0.28mmol)的AcOH(1.0mL)和水(0.1mL)的溶液中加入鐵的細微顆粒(78mg，1.4mmol)，並在70℃將該漿液加熱1小時。將反應冷卻、濾過、濃縮然後溶解於DMF(4mL)中。將該DMF溶液滴加到攪拌的H2O(30mL)中，然後經濾過分離沉澱，得到標題化合物。
MSm/z＝296(M+1)。
步驟F.(7-氯-2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸鈉除了使用(7-氯-2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯代替(6-甲基-2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯外，基本上按照中間產品10所述的操作，製備了標題化合物。MSm/z＝282(M+1)。
中間產品24 (2，4-二氧-4，5-二氫-3H-1，2a，5，7-四氮雜苊烯-1(2H)-基)乙酸鈉步驟A.2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-胺在0℃冰-丙酮浴下向2，6-二氯-4-氨基吡啶(5.0g，30.6mmol)的濃H2SO4(25mL)滴加90％HNO3(10mL)。將反應混合液加溫至環境溫度並攪動1小時，然後傾倒在冰(100g)上。經過濾分離出固體沉澱，用冷H2O洗滌，然後在高真空中乾燥。用濃H2SO4(50mL)溶解所形成的固體，然後在100℃加熱20分鐘。將反應混合液傾倒在冰(150g)上，用濃NH4OH中和並將溫度維持在20℃以下。經過濾分離出沉澱，用冷H2O洗滌，然後乾燥得到標題化合物。MSm/z＝208(M+1)。
步驟B.2，6-二氯-吡啶-3，4-二胺向步驟A的2，6-二氯-3-硝基-吡啶-4-胺(2.6g，14.4mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入雷尼鎳催化劑(2g)，並在Parr儀器中氫氣氛(35p.s.i.)下將反應攪動2小時。將反應混合液經Celite墊濾過，濃縮得到標題化合物。MSm/z＝178(M+1)。
步驟C.4，6-二氯-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮將步驟B的2，6-二氯-3，4-二氫吡啶-3，4-二胺(500mg，2.8mmol)和尿素(1.0g，16.8mmol)的混合物在165℃熔化下攪動4小時，然後冷卻，加入H2O(1000mL)。將水混合物在回流下加熱，直到所有的固體溶解，讓該溶液冷卻並保持18小時。經過濾分離出沉澱，得到標題化合物。
MSm/z＝204(M+1)。
步驟D.4，6-二氯-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮向步驟C的4，6-二氯-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮(0.6g，2.94mmol)的濃H2SO4(15mL)溶液中加入KNO3(2.97g，29.4mmol)，將反應混合液在125℃下加熱2小時。冷卻後，將反應與冰混合，然後經過濾分離出固體沉澱，用冷H2O洗滌，得到標題化合物。MSm/z＝290(M+1+CH3CN)。
步驟E.2，2′-(4，6-二氯-7-硝基-2-氧-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1，3-二基)二乙酸二甲酯向步驟D的4，6-二氯-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮(610mg，2.45mmol)和溴乙酸甲酯(0.47mL，5.02mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸銫(2.39g，7.33mmol)。1.5小時後，用H2O(30mL)將反應淬滅，然後經濾過收集固體沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝392(M+1)。
步驟F.(2，4-二氧-4，5-二氫-3H-1，2a，5，7-四氮雜苊烯-1(2H)-基)乙酸甲酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟E的2，2′-(4，6-二氯-7-硝基-2-氧-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1，3-二基)二乙酸二甲酯(40mg，0.10mmol)和10％Pd/C(12mg)的混合物在MeOH(2mL)中攪動6小時。將反應混合液經Celite墊濾過，然後在真空中濃縮。在80℃下將粗製物在甲苯(2mL)和AcOH(2mL)中加熱2小時，然後濃縮得到標題化合物。MSm/z＝263(M+1)。
步驟G.(2，4-二氧-4，5-二氫-3H-1，2a，5，7-四氮雜苊烯-1(2H)-基)乙酸鈉除了使用(6，8-二氯-2，4-二氧-4，5-二氫-3H-1，2a，5，7-四氮雜苊烯-1(2H)-基)乙酸甲酯代替(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸甲酯外，基本上按照中間產品9所述的同樣操作，製備了標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
中間產品25 (2，4-二氧-4，5-二氫-3H-1，2a，5，6-四氮雜苊烯-1(2H)-基)乙酸鈉步驟A.1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮將吡啶-3，4-二胺(1.0g，9.16mmol)和尿素(3.3g，54.9mmol)的聯合物在165℃熔化下攪動4小時，然後冷卻，加入H2O(100mL)。將水混合物在回流下加熱，直到所有的固體溶解，讓該溶液冷卻並保持18小時。經過濾分離出沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝136(M+1)。
步驟B.(2，4-二氧-4，5-二氫-3H-1，2a，5，6-四氮雜苊烯-1(2H)-基)乙酸鈉除了使用1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮代替4，6-二氯-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-c]吡啶-2-酮外，基本上按照中間產品24所述的操作，製備了標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
中間產品26 (2-氧-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2，3-de]喹_啉-6-基)乙酸鈉步驟A.N，N-二甲基-1-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)甲烷胺將7-硝基-1H-吲哚(3g，18.5mmol)、40％二甲胺水溶液(3.12mL，27.7mmol)和37％甲醛水溶液(1.57mL，19.3mmol)的混合物在環境溫度攪動3天。用H2O(20mL)接著用15％NaOH水溶液(200mL)將反應混合液稀釋，然後用CHCl3(3×200mL)萃取。將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝181(M+1)。
步驟B.(7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯將於DMF(3mL)、H2O(3mL)、THF(150mL)、和碘甲烷(2.85mL，45.7mmol)中的步驟A的N，N-二甲基-1-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)甲烷胺(3.3g，18.5mmol)溶液回流加熱15分鐘，以形成白色沉澱。加入氰化鉀(6.0g，92.1mmol)，繼續回流2小時。將冷卻後的溶液濾過，然後在減壓下濃縮，用MeOH研磨該剩餘物，得到黃色固體(7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈。將該固體的MeOH(10mL)混懸液冷卻至0℃，然後慢慢地通入HCl(g)冒泡30分鐘。將反應混合液放置1小時，然後在真空中濃縮。向剩餘物中加入6M HCl水溶液(20mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取該混合液。將合併後的有機提取液用飽和NaHCO3水溶液(50mL)然後用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後濃縮得到標題化合物。MSm/z＝235(M+1)。
步驟C.2，2′-(7-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二甲酯向步驟B的(7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(545nig，2.71mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸銫(927mg，2.85mmol)和溴乙酸甲酯(0.26mL，2.84mmol)。將反應混合液在環境溫度下攪動18小時，然後用H2O(50mL)淬火。經濾過收集固體沉澱，得到標題化合物。MSm/z＝308(M+1)。
步驟D.(2-氧-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2，3-de]喹_啉-6-基)乙酸鈉除了使用2，2′-(7-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二甲酯代替2，2′-(4-硝基-2-氧-1H-苯並咪唑-1，3-二基)雙乙酸二甲酯之外，基本上按照中間產品9所述的操作，製備了標題化合物。MSm/z＝231(M+1)。
中間產品27-41基本上按照中間產品9-26所描述的類似的操作，製備表1中所列出的化合物。該表中列有每個中間產品最相關的類似過程。必要的原料是商業上獲得的、被文獻所述的、或被有機合成領域技術人員容易合成的。在一些情況下，可應用直截了當的保護基團策略。該表中所提供的詳細文獻作為相關合成方法學的指導。
表1
中間產品42 (2-異丙基-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰步驟A.(2E)-3-甲基丁-2-酮(3-硝基苯基)腙將異丙基甲基酮(2.5g，29mol)、3-硝基苯肼(6.1g，32mmol)和三水合乙酸鈉(4.8g，35mmol)的混合物在H2O(50mL)和EtOH(50mL)中，80℃下攪動1小時。將反應混合物冷卻，然後減壓下濃縮。讓殘餘物在NaHCO3水溶液(100mL)和CHCl3(150mL)之間分配。移開有機層，進一步用CHCCl3(100mL)萃取水相。將合併後的有機層經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝222(M+1)。
步驟B.2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚將步驟A的(2E)-3-甲基丁-2-酮(3-硝基苯基)腙(6.0g，27mmol)和聚磷酸(25mL)的混合物在90℃機械攪動下加熱2小時。將反應混合物傾注入冰水中，然後用EtOAc(750mL)萃取。將有機層用稀NaOH水溶液洗滌，然後經Na2SO4乾燥，濾過，真空中濃縮，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝205(M+1)。
步驟C.(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈除了使用2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚代替4-硝基吲哚外，基本上按照中間產品11所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝244(M+1)。
步驟D.(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸將於3N HCl水溶液(200mL)中的步驟C的(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈(1.20g，4.93mmol)溶液在95℃加入72小時。將冷卻後的混合物通過加入10N NaOH水溶液使之成為鹼性，並用EtOAc(2×100mL)洗滌。用1N HCl水溶液將水層調節至pH2，並用EtOAc(3×200mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，真空中濃縮，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝263(M+1)。
步驟E.(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯將步驟D的(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸(500mg，1.91mmol)和濃H2SO4(0.5mL)的EtOH(100mL)溶液回流加入1小時。將冷卻後的混合物在真空中部分地濃縮，通過加入飽和NaHCO3水溶液使之成為鹼性，並用CHCl3(4×30mL)洗滌。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到用於下一步足夠純度的標題化合物。MSm/z＝291(M+1)。
步驟F.2，2′-(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯向步驟E的(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(300mg，1.03mmol )的DMF(10mL)溶液中加入氫化鈉(45mg以60％分散於礦物油中，1.13mmol)。5分鐘後，滴加溴乙酸乙酯(0.126mL，1.13mmol)，並在環境溫度下將反應混合物攪動30分鐘。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)將反應混合物淬火，用CHCl33×25mL)萃取。將合併後的有機提取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至95∶5的CHCl3∶MeOH梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝377(M+1)。
(2-異丙基-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基)乙酸鋰除了使用步驟F的2，2′-(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯代替2，2′-(4-硝基-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯外，基本上按照中間產品11所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝273(M+1)。
中間產品43 [2-(2-甲基苯基-(4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基]乙酸鋰步驟A.(4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯除了使用(4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈(中間產品11中所述的)代替(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈外，基本上按照中間產品42所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.(2-溴-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯30分鐘內向步驟A的(4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(1.00g，4.03mmol)的AcOH(40mL)溶液中滴加N-溴代琥珀醯亞胺(789mg，4.43mmol)。將形成的混合物在環境溫度下攪動1小時，然後減壓下濃縮至幹。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至80∶20的CHCl3∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝327(M+1)。
步驟C.[2-(2-甲基苯基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯向步驟B的(2-溴-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(250mg，0.76mmol)、2-甲基苯基硼酸(156mg，1.15mmol)、和Na2CO3(202mg，1.91mmol)的EtOH(10mL)、甲苯(10mL)和H2O(0.5mL)的脫氧溶液中加入四(三苯基膦)鈀(44mg，0.038mmol)，然後將形成的混合物回流加熱18小時。將冷卻後的混合物用H2O(20mL)稀釋，用EtOAc(2×50mL)萃取，然後將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至80∶20的CHCl3∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝339(M+1)。喹啉-1(3H)-基]乙酸鋰除了使用步驟C的[2-(2-甲基苯基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯代替(2-異丙基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯外，基本上按照中間產品42所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝321(M+1)。
中間產品44 (2a-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸鋰，對映異構體A步驟A.4-硝基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將4-硝基吲哚(12.2g，75.2mmol)和氯代琥珀醯亞胺(6.07g，30.1mmol)的混合物在CHCl3(500mL)中回流加熱30小時，然後減壓濃縮得到橙色固體。將該固體溶解在AcOH(200mL)中，並將形成的溶液加溫至70℃，然後2分鐘內加入85％H3PO4(80mL)。將混合物回流加熱90分鐘，然後在冰上冷卻。通過加入10N NaOH(450mL)隨後加入NaHCO3水溶液將冷卻的混合物調節至pH6，並保持溫度在30℃以下。用EtOAc(3×1L)萃取該混合物，將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝179(M+1)。
步驟B.±-2，2′-(3-甲基-4-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯在0℃向攪動的步驟A的4-硝基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(3.83g，21.5mmol)的DMF(150mL)溶液中加入氫化鈉(60％的分散於礦物油中；903mg，22.6mmol)，然後將形成的混合物攪動20分鐘。滴加碘甲烷(1.34mL，21.5mmol)，並將混合物在0℃攪動1小時。加入氫化鈉(60％的分散於礦物油中；1.80g，45.0mmol)，並讓混合物加溫至環境溫度20分鐘，然後冷卻至0℃。5分鐘內滴加溴乙酸乙酯(5.23mL，47.3mmol)。將反應混合液在0℃攪動1小時，然後用飽和NH4Cl水溶液(200mL)淬火。用EtOAc(500mL)萃取混合液，並用H2O(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機提取液，然後經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝365(M+1)。
步驟C.±-2，2′-(3-甲基-4-硝基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯將步驟B的±-2，2′-(3-甲基-4-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯(2.30g，6.31mmol)和Lawesson氏試劑(1.53g，3.79mmol)的混合物在二甲苯(120mL)中150℃下加熱18小時。將反應混合物在真空中濃縮，該剩餘物通過矽膠色譜法純化，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝381(M+1)。
步驟D.±-2，2′-(4-氨基-3-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯向步驟C的±-2，2′-(3-甲基-4-硝基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯(900mg，6.31mmol)的THF(40mL)溶液中加入活化雷尼鎳(ca.4g)，然後將反應混合液在環境溫度下攪動10分鐘。將反應混合液經Celite墊濾過，用THF洗滌。將EtOAc(100mL)加到濾液中，然後減壓濃縮該混合液至體積為約100mL。將混合液用EtOAc(300mL)稀釋，並用飽和NaHCO3水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，然後經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至50∶50的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝321(M+1)。
步驟E.(2a-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯，對映異構體A向步驟D的±-2，2′-(4-氨基-3-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1，3-二基)二乙酸二乙酯(410mg，1.28mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(10mg，0.052mmol)，然後將混合物回流加熱。20分鐘後，讓混合物冷卻至環境溫度，並將其分配於EtOAc(300mL)和NaHCO3水溶液(50mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脫，得到消旋的產品。通過HPLC，使用ChiralpakAS柱，40∶60的己烷∶EtOH洗脫，拆分該對映異構體。流出的第一主峰為標題化合物(2a-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯，對映異構體A；流出的第二主峰為(2a-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯，對映異構體B。
MSm/z＝275(M+1)。
步驟F.(2a-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸鋰，對映異構體A除了使用步驟E的(2a-甲基-4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯，對映異構體A，代替(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)乙酸乙酯，對映異構體B之外，基本上按照中間產品12所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝247(M+1)。
中間產品45 [2-(3-吡啶基)-4-氧-4，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(3H)-基]乙酸鋰除了使用3-吡啶硼酸(pyridineboronic acid)代替2-甲基苯硼酸(2-methylphenylboronic acid)之外，基本上按照中間產品43所述的操作，製得標題化合物。MSm/z＝308(M+1)。
中間產品46 (±)(2a-甲基-2，4-二氧-2a，3，4，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸步驟A.(±)-(3-甲基-4-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯在0℃向攪動的4-硝基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6.95g，39.0mmol，中間產品44中所述的)的DMF(180mL)溶液中加入氫化鈉(60％的分散於礦物油中；1.72g，42.9mmol)，然後將形成的混合物攪動30分鐘。20分鐘內滴加溶於DMF(20mL)中的碘甲烷(2.43mL，39.0mmol)，並將混合物在0℃攪動1小時。再加入另外量的氫化鈉(60％的分散於礦物油中；1.56g，39.0mmol)，繼續攪動1小時。20分鐘內滴加溶於DMF(20mL)中的溴乙酸乙酯(3.46mL，31.2mmol)。將反應混合液在0℃攪動1小時，然後用飽和NH4Cl水溶液(500mL)淬火。用EtOAc(3×500mL)萃取混合液，並用鹽水(100mL)洗滌合併後的有機提取液，經Na2SO4乾燥，濾過，並在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝279(M+1)。
步驟B.(±)-(-4-氨基-3-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯在氫氣氛(ca.1 atm)下將步驟A的(±)-(3-甲基-4-硝基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(2.66g，9.56mmol)和10％Pd/C(500mg)混合物在MeOH(50mL)中劇烈地攪動。3小時後，將混合液經Celite墊濾過，用MeOH洗滌，然後在真空中濃縮濾液，得到標題化合物。MSm/z＝263(M+1)。
步驟C.(±)-2a-甲基-2a，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-2，4(1H，3H)-二酮將步驟B的(±)-(4-氨基-3-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯(2.37g，9.56mmol)和AcOH(1mL)的混合物在二甲苯(10mL)中回流加熱24小時，然後減壓下濃縮至幹。通過矽膠色譜法不完全地純化粗製品，用100∶0∶0至90∶9∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH梯度洗脫，得到標題化合物的粗製樣品。通過矽膠色譜法進一步純化，用100∶0至0∶100的CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝203(M+1)。
步驟D.(±)-(2a-甲基-2，4-二氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸叔丁酯在0℃下，向步驟C的(±)-2a-甲基-2a，5-二氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-2，4(1H，3H)-二酮(298mg，1.47mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(71mg以60％分散於礦物油中，1.78mmol)。1小時後，滴加溴乙酸叔丁酯(0.219mL，1.48mmol)，並將反應混合物在環境溫度下攪動3小時。用H2O(5mL)將反應混合物淬火，用CH2Cl2(3×10mL)然後用EtOAc(3×10mL)萃取反應混合物。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮。通過矽膠色譜法純化粗製品，用100∶0至50∶50的CH2Cl2∶EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物。MSm/z＝317(M+1)步驟E.(±)(2a-甲基-2，4-二氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸除了使用步驟E的(±)-(2a-甲基-2，4-二氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸叔丁酯代替對映異構體A(7-甲基-6-氧-2a，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛因並[4，3，2-cd]吲哚-1(2H)-基]醋酸叔丁酯之外，基本上按照中間產品20所述的操作製得標題化合物。MSm/z＝261(M+1)。
實施例1 2-(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de]喹啉-1(2H)-基)-N-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-)乙醯胺，非對映異構體B
將(-)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(108mg，0.431mmol，中間產品3中所述的)、對映異構體B(4-氧-2a，3，4，5-四氫吡咯並[4，3，2-de ]喹啉-1(2H)-基)乙酸鋰(100mg，0.431mmol，中間產品12中所述的)、EDC (107mg，0.560mmol)、HOBT(86mg，0.560mmol)、和N，N-二異丙基乙胺(0.113mL，0.646mmol)的混合物在DMF(3mL)中環境溫度下攪動18小時。使用反相C18柱、90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，直接經HPLC純化該反應混合物。將純化的含有產品的部分合併在真空中濃縮。將剩餘物加至飽和NaHCO3水溶液(10mL)中，然後用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併後的有機提取液經Na2SO4乾燥，濾過，然後在真空中濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝466(M+1)。HRMSm/z＝466.1913；C27H24N5O3計算的m/z＝466.1874。
實施例2 2-(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)-N-甲基-N-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)乙醯胺，對映異構體B將對映異構體B5-(甲基氨基)-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(14mg，0.053mmol，中間產品19中所述的)、(2，5-二氧-5，6-二氫-4H-咪唑並[1，5，4-de]喹_啉-1(2H)-基)乙酸(14mg，0.058mmol，中間產品9中所述的)、PyBOP(41mg，0.079mmol)、和N，N-二異丙基乙胺(0.028mL，0.158mmol)的混合物在DMF(1mL)中、50℃下攪動20小時。使用反相C18柱、90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，直接經HPLC純化該反應混合物。將純化的含有產品的部分合併在真空中濃縮，凍幹得到標題化合物。MSm/z＝495(M+1)。
HRMSm/z＝495.1778；C27H23N6O4計算的m/z＝495.1776。
實施例3
2-(2，3-二氧-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2，3-de]喹_啉-6-基)-N-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基)乙醯胺將(2-氧-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2，3-de]喹_啉-6-基)乙酸鈉(45mg，0.195mmol，中間產品26中所述的)、(-)-5-氨基-1，3-二氫螺[茚-2，3′-吡咯並[2，3-b ]吡啶-2′(1′H)-酮(59mg，0.235mmol，中間產品3中所述的)(described in中間產品3)、EDC(75mg，0.391mmol)、和HOBT(60mg，0.391mmol)的DMF(12mL)和TFA(0.1mL)的溶液攪動18小時。
使用反相C18柱、90∶10∶0.1至5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脫劑，直接經HPLC純化該反應混合物。將純化的含有產品的部分合併在真空中濃縮，凍幹得到標題化合物。MSm/z＝478(M+1)。
HRMSm/z＝478.1524；C27H20N5O4計算的m/z＝478.1510。
實施例4除了使用中間產品8代替中間產品3外，基本上按照實施例1所描述的操作，製備表2中所列出的化合物。必要的羧酸是商業上獲得的、被文獻所述的、根據本文所述的方法學(參看上文)合成的、或被有機合成領域技術人員容易合成的。在一些情況下，可應用直截了當的保護基團策略。
表2
實施例5-6除了使用中間產品4代替中間產品3外，基本上按照實施例1所描述的操作，製備表3中所列出的化合物。必要的羧酸是商業上獲得的、被文獻所述的、根據本文所述的方法學(參看上文)合成的、或被有機合成領域技術人員容易合成的。在一些情況下，可應用直截了當的保護基團策略。
表3
實施例7-37基本上按照實施例1所描述的操作，製備表4中所列出的化合物。必要的羧酸是商業上獲得的、被文獻所述的、根據本文所述的方法學(參看上文)合成的、或被有機合成領域技術人員容易合成的。在一些情況下，可應用直截了當的保護基團策略。
表4
當本發明被描述或說明參照其某些特定實施方案時，本領域技術人員將會理解為可對操作和方案進行多種適應、變化、修飾、取代、刪除、或添加，這沒有脫離本發明的精神和範圍。例如，用上述顯示的本發明化合物治療哺乳動物的任何適應症時，根據哺乳動物的響應性而調整的結果，可以應用與本文上述的特定劑量不同的有效劑量。同樣地，依照和依賴所選的特定活性化合物或是否存在藥學載體，以及所應用製劑的類型和施用的方式，觀察到的具體藥理學反應可以不同，並且根據本發明目的和實踐考慮到這種結果預期的變化和不同。因此，打算由相隨的權利要求書的範圍來確定本發明，該權利要求書解釋為具有其合理性一樣廣的範圍。
權利要求
1.式I化合物 其中A1和A2各自獨立地選自為鍵和-CR13R14-，其中任選缺少A1和A2之一；B1和B4各自獨立地選自為 B2和B3各自獨立地選自為鍵、＝C(R1)-、-CR1R2-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR1)-、＝N-、-N(R1)-、-O-、-S-、和-SO2-，其中任選缺少B2和B3之一；D1和D2各自獨立地選自為＝C(R1)-、-CR1R2-、-C(＝O)-，-C(＝S)-、-C(＝NR1)-、＝N-、-N(R1)-、-O-、-S-、和-SO2-；J選自為＝C(R6a)-、-CR13R14-和-C(＝O)-；K選自為＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；T、U和V各自獨立地選自為＝C(R1)-和＝N-，其中T、U、和V中至少一個為＝C(R1)-；W、X、Y、和Z各自獨立地選自為鍵、＝C(R1)-、-CR1R2、-C(＝O)-，-C(＝S)-、-C(＝NR1)-、＝N-、-N(R1)-、-O-、-S-、和-SO2-；R1和R2各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-6烷基，其為未取代的或被1-7個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環烷基，(e)苯基或雜環，其中雜環選自為吖丁啶基、咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、氮雜庚環基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、三氟甲基、-OCF3和氧，(f)-CO2R9，其中R9獨立地選自氫、-C3-6環烷基、苯甲基、苯基和未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自獨立地選自為氫、-C5-6環烷基、苯甲基、苯基、-COR9、-SO2R12、和未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基，(h)-SO2R12，其中R12選自為未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基、-C5-6環烷基、苯甲基、苯基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基、-C5-6環烷基、苯甲基、苯基、或R10a和R11a連接形成為選自下列的環吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，此環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、苯基和苯甲基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-0(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)-O-C3-6環烷基，(3)-C3-6環烷基，其為未取代的或被1-7個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基和三氟甲基，(4)-C2-6炔基，其為未取代的或被1-7個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環烷基，(d)三氟甲基，和(e)苯基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基和三氟甲基，(5)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基，氮雜庚環基、吖丁啶基、噻唑基、異噻唑基、_唑基，異_唑基，咪唑基，三唑基、四唑基、氮雜_基、苯並咪唑基、苯並呲喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並_唑基、色滿基、呋喃基、咪唑啉基、二氫吲哚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異吲哚基、四氫異喹啉基，2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氫呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、二氮雜萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊環基、_二唑基、哌啶基、四氫呲喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基，(b)滷素，(c)羥基，(d)未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基，(e)-C3-6環烷基，(f)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-(CO)R9，(i)-NR10R11，(j)-CONR10R11，(k)氧(l)-SR12，(m)-S(O)R12，(n)-SO2R12，和(o)-CN(6)滷素，(7)氧，(8)羥基，(9)未取代的或被1-5個滷素取代的-O-C1-6烷基，(10)-CN，(11)-CO2R9，(12)-NR10R11，(13)-SO2R12，(14)-CONR10aR11a，(15)-OCO2R9，(16)-(NR10a)CO2R9，(17)-O(CO)NR10aR11a，(18)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(19)-(CO)-(CO)NR10aR11a，(20)-(CO)-(CO)OR9，和(21)-(NR10)(CO)R9；R4選自為氫、未取代的或被1-6個氟取代的C1-6烷基、C5-6環烷基、苯甲基和苯基；R5a、R5b和R5C各自獨立地選自為氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、滷素、羥基和-CN；R6a和R6b各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6環烷基，(d)苯基或雜環，其中雜環選自為咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(a)未取代的或被1-5個氟取代的-C1-4烷基，(b)滷素，(c)羥基，(d)未取代的或被1-5個氟取代的-O-C1-4烷基，(e)-C3-6環烷基，和(f)苯基，(4)滷素，(5)羥基，(6)未取代的或被1-5個氟取代的-O-C1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成為選自下列的環環戊烯基、環己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、_唑基、異_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基和二氫噻喃基，此環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(i)滷素(ii)羥基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6環烷基，(v)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基，噻吩基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、滷素、羥基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或雜環，其中雜環選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噠嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、羥基、-C3-6環烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基、和未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基，(c)滷素，(d)-SO2R12，(e)羥基，(f)未取代的或被1-5個滷素取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-0(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧；R13和R14各自獨立地選自為氫、羥基、滷素和未取代的或被1-6個氟取代的-C1-6烷基；M為1或2；N為1或2；及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
2.權利要求1的式Ia的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
3.權利要求1的式Ib的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
4.權利要求1的式Ic的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
5.權利要求1的式Id的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
6.權利要求1的式Ie的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單個對映異構體及非對映異構體。
7.權利要求1的化合物，其中A1為CH2，A2為鍵。
8.權利要求1的化合物，其中B1和B4各自獨立地選自為
9.權利要求1的化合物，其中B2選自為＝C(R1)-、-CR1R2-、和-C(＝O)-。
10.權利要求1的化合物，其中B3為鍵。
11.權利要求1的化合物，其中D1選自為-CR1R2-和-N(R1)-。
12.權利要求1的化合物，其中D2選自為-CR1R2-和-N(R1)-。
13.權利要求1的化合物，其中T選自為＝C(R1)-和＝N-；U選自為＝C(R1)-和＝N-；V為＝C(H)-；和W選自為鍵、-CR1R2-、和-C(＝O)-。
14.權利要求1的化合物，其中X選自為鍵、-CR1R2-、和-C(＝O)-；Y選自為鍵、-CR1R2-、和-C(＝O)-；和Z選自為鍵、-CR1R2-、和-C(＝O)-。
15.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-6烷基，其為未取代的或被1-5個各自獨立地選自下列取代基取代(a)滷素，(b)羥基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6環烷基，(e)苯基或雜環，其中雜環選自為吖丁啶基、咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、滷素、羥基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9獨立地選自氫、和-C1-4烷基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、-COR9、和-SO2R12，(h)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自獨立地選自為氫、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、和-C5-6環烷基、或其中R10a和R11a連接形成為選自下列的環吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，此環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、滷素和羥基，(i)-(NR10a)CO2R9，(3)-C3-6環烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、羥基和-O-C1-6烷基，(4)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、異_唑基，咪唑基、三唑基、四唑基、苯並咪唑基、苯並_唑基、咪唑啉基、二氫吲哚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、二氫異吲哚基、四氫異喹啉基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、喹唑啉基、四氫呋喃基、二氮雜萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊環基、_二唑基、哌啶基、四氫呲喃基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-6個氟取代的-O-C1-4烷基、滷素、羥基、-C3-6環烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10R11，(5)滷素，(6)羥基，(7)-O-C1-4烷基，未取代的或被1-3個滷素取代的，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-CONR10aR11a，和(12)-(NR10a)CO2R9。
16.權利要求1的化合物，其中J選自為＝C(R6a)-和-CH2-。
17.權利要求1的化合物，其中K選自為＝C(R6b)-、-CH2-、和-C(＝O)-。
18.權利要求1的化合物，其中R4選自為氫、和未取代的或被氟取代的-C1-6烷基。
19.權利要求1的化合物，其中R5a、R5b和R5C各自獨立地選自為氫、C1-6烷基和滷素。
20.權利要求1的化合物，其中R6a和R6b獨立地選自為(1)氫；(2)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、和苯基，(3)苯基或雜環，其中雜環選自為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氫呋喃基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、羥基、未取代的或被1-3個氟取代的-C1-4烷基、和未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-4烷基，(4)滷素，(5)-NR10R11，(6)羥基，(7)未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-4烷基。
21.權利要求1的化合物，其中R6a和R6b和與它們連接的原子一起結合形成為選自下列的環苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，此環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代(a)-C1-4烷基，其為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代滷素、-O-C1-6烷基、CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或雜環，其中雜環選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和嗎啉基，此苯基或雜環為未取代的或被1-3個各自獨立地選自下列取代基取代未取代的或被1-5氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-3個氟取代的-O-C1-4烷基、滷素、和羥基，(c)滷素，(d)羥基，(e)未取代的或被1-5個滷素取代的-O-C1-6烷基，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a，和(i)氧。
22.選自下列的化合物
及其藥學上可接受的鹽和單個非對映異構體。
23.藥物組合物，其包含惰性載體和權利要求1的化合物。
24.拮抗哺乳動物中CGRP受體活性的方法，其包含給予有效量的權利要求1的化合物。
25.治療、控制、改善或減輕哺乳動物患者中頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛的風險的方法，其包含給需要它的該患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
26.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑5-羥色胺激動劑、鎮痛藥、抗炎劑、抗高血壓藥和抗驚厥劑。
27.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑選自為5-HTIB/ID激動劑、5-HTID激動劑、和5-HTJF激動劑。
28.權利要求27的方法，其中所述的第二種藥劑選自為利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、阿維曲普坦、夫羅曲普坦、LY334370和PNU-142633。
29.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑選自為麥角胺和雙氫麥角胺。
30.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑為阿斯匹林或撲熱息痛。
31.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑為糖皮質激素。
32.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑為非甾體抗炎劑。
33.權利要求32的方法，其中所述的第二種藥劑選自為布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依託度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、託芬那酸、雙氯芬酸、奧沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、託美丁、保泰松、羥基保泰松、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦和柳氮磺吡啶。
34.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑為選自託吡酯、唑尼沙胺、雙丙戊酸鈉、普加巴林、加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪和噻加賓的抗驚厥劑。
35.權利要求26的方法，其中所述的第二種藥劑選自為血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、和腎素抑制劑。
36.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自抗焦慮藥和精神抑制藥的第二種藥劑。
37.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自β-受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑的第二種藥劑。
38.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑抗抑鬱劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑、和NE再吸收抑制劑。
39.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自A或B型肉毒毒素的第二種藥劑。
40.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑香草酸受體拮抗劑、腺苷1拮抗劑、NR2B拮抗劑、P物質拮抗劑、粒酶B抑制劑、內皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體、氧化亞氮合成抑制劑、精神抑制藥、緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ受體激動劑、氯通道促進劑(enhancers)、單胺氧化酶抑制劑、鴉片樣激動劑、和白細胞三烯受體拮抗劑。
41.治療或預防偏頭痛頭痛、叢集性頭痛、和頭痛的方法，該方法包含給需要該治療的人共同施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑止吐劑、胃腸蠕動促進劑和組胺HI拮抗劑。
42.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑5-羥色胺激動劑、鎮痛藥、抗炎劑、抗高血壓藥和抗驚厥劑。
43.權利要求42的組合物，其中所述的第二種藥劑選自為5-HTIB/ID激動劑、5-HTID激動劑、和5-HTJF激動劑。
44.權利要求43的組合物，其中所述的第二種藥劑選自為利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、阿維曲普坦、夫羅曲普坦、LY334370和PNU-142633。
45.權利要求42的組合物，其中所述的第二種藥劑選自為麥角胺和雙氫麥角胺。
46.權利要求42的組合物，其中所述的第二種藥劑為阿斯匹林或撲熱息痛。
47.權利要求42的組合物，其中所述的第二種藥劑為糖皮質激素。
48.權利要求42的組合物，其中所述的第二種藥劑為非甾體抗炎劑。
49.權利要求48的組合物，其中所述的第二種藥劑選自為布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依託度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、託芬那酸、雙氯芬酸、奧沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、託美丁、保泰松、羥基保泰松、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦和柳氮磺吡啶。
50.權利要求42的組合物，其中所述的第二種藥劑為選自託吡酯、唑尼沙胺、雙丙戊酸鈉、普加巴林、加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪和噻加賓的抗驚厥劑。
51.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、和腎素抑制劑。
52.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自抗焦慮藥和精神抑制藥的第二種藥劑。
53.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自β-受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑的第二種藥劑。
54.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑抗抑鬱劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑、和NE再吸收抑制劑。
55.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自A或B型肉毒毒素的第二種藥劑。
56.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑香草酸受體拮抗劑、腺苷1拮抗劑、NR2B拮抗劑、P物質拮抗劑、粒酶B抑制劑、內皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體、氧化亞氮合成抑制劑、精神抑制藥、緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ受體激動劑、氯通道促進劑、單胺氧化酶抑制劑、鴉片樣激動劑、和白細胞三烯受體拮抗劑。
57.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥劑止吐劑、胃腸蠕動促進劑和組胺HI拮抗劑。
全文摘要
本發明涉及式I(其中A
文檔編號C07D471/02GK101014345SQ200580029991
公開日2007年8月8日 申請日期2005年9月6日 優先權日2004年9月9日
發明者I·M·貝爾, S·N·加利焦, C·A·斯坦普, C·R·特伯格, J·P·瓦卡, C·B·扎特曼, X·張 申請人:默克公司