用作酪氨酸激酶抑制劑的4-苯胺基取代的喹唑啉衍生物的製作方法

2023-05-19 06:58:46 2

專利名稱：：用作酪氨酸激酶抑制劑的4-苯胺基取代的喹唑啉衍生物的製作方法用作酪氨酸激酶抑制劑的4-苯胺基取代的喹唑啉衍生物本發明涉及某些新型的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，其具有抗腫瘤活性，並因此可用在人體或動物體的治療方法中。本發明還涉及製備所述查唑啉衍生物的方法，涉及含有所述喹唑啉衍生物的藥物組合物及其在治療方法中的用途，例如在製備用於在溫血動物如人中預防或治療實體瘤疾病的藥物中的用途。目前關於起因於細胞增殖的異常調節的疾病如牛皮癬和癌的許多治療方案採用抑制DNA合成和細胞增殖的化合物。迄今為止，在這些治療中使用的化合物通常具有細胞毒性，然而，它們對迅速分裂的細胞如肺瘤細胞的增強的作用可以是有益的。目前正在開發替代這些具有細胞毒性的抗胂瘤藥的方法，例如，作為細胞信號傳導路徑的選擇性抑制劑。這類抑制劑可能具有針對腫瘤細胞的作用的選擇性增強的潛力，並因此大概可降低具有不需要的副作用的治療的概率。真核細胞不斷地響應許多不同的胞外信號，所述胞外信號使得能夠進行生物體內細胞之間的通訊。這些信號調節細胞內的多種生理應答，包括增殖、分化、凋亡和能動性。這些胞外信號採取不同類型的可溶性因子(包括生長因子)形式和其它自泌因子、旁泌因子和內分泌因子。通過與特異性跨膜受體結合，這些配體將胞外信號集成到胞內信號傳導路徑，因此傳導信號跨過質膜並允許個別細胞響應其胞外信號。這些信號轉導過程中有許多利用了可逆的蛋白質磷酸化過程，該過程參與促進這些不同的細胞應答。目標蛋白質的磷酸化狀態通過特異性激酶和磷酸酶調節，所述酶負責調節由哺乳動物基因組編碼的所有蛋白質中的約三分之一。因為磷酸化作用在信號轉導過程中是如此重要的調節機制，因此在這些胞內路徑中的異常引起細胞生長和分化異常從而促進細胞轉化變得不奇怪(綜述參見Cohen等，Curr0歸ChemBiol,1999,2，459-465)。已經廣泛地表明許多的這些酪氨酸激酶突變形成組成型活性形式和/或當過度表達時引起人各種細胞的轉化。這些突變形式和過度表達形式的激酶存在於大部分人腫瘤中(綜述參見，Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,1M，F217-F248)。因為酪氨酸激酶在多種組織的增殖和分化中扮演基本角色，在新型癌治療的開發中許多焦點集中在這些酶上。該酶家力臭一皮分成兩組受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，例如，分別是EGF受體家族和SRC家族。包括人基因組課題(HumanGenomeProject)的許多研究的結果表明在人基因組中已經鑑別了約90種酪氨酸激酶，其中58種是受體型的，32種是非受體型的。這些可被分成20種受體酪氨酸激酶亞家族和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene,2000,H，5548-5557)。受體酪氨酸激酶在啟動細胞複製的促有絲分裂信號的傳遞中特別重要。這些跨越細胞質膜的大的糖蛋白具有用於其特異性配體的細胞外結合結構域(如用於EGF受體的表皮生長因子(EGF))。配體的結合導致位於受體胞內部分內的受體激酶的酶活性的活化。這種活化使目標蛋白質中的關鍵酪氨酸胺基酸磷酸化，導致增殖信號轉導通過細胞質膜。已知受體酪氨酸激酶的erbB家族(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)經常參與驅動腫瘤細胞的增殖和存活(綜述參見，Olayioye等，EMBOJ.,2000,11,3159)。其中這可通過處在蛋白水平的受體的過度表達實現的一個機理通常是基因擴增的結果。這已在許多常見的人癌中觀察到(綜述參見，Klapper等，Adv.CancerRes.,2000,22,25),J;口享L癌(Samsbury等，Bnt.J.Cancer,1988,458;Guerm等，OncogeneRes.,1988,2,21;Slamon等，Science,1989,244,707;Kliin等，BreastCancerRes.Treat.，1994,2￡，73，綜述參見，Salomon等，Crit.Rev.Oncol.H函tol.,1995,]^，183)，非小細胞肺癌(NSCLCs),包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer,1986,265;Reubi等，Int.J.Cancer,1990,41,269;Rusch等，CancerResearch,1993,2379;Brabender等，Clin.CancerRes.,2001,2,1850)以及肺部的其它癌症(Hendler等，CancerCells,1989,2，347;Ohsaki等，Oncol.Rep.,2000,2,603),膀胱癌(Neal等，Lancet,1985,366;Chow等，Clm.CancerRes.，2001,2,1957，Zhau等，MolCa腿og.,2,254),食管癌(Mukaida等，G露er，1991,142)，胃腸癌，如結腸癌，直腸癌或胃癌(Bolen等，OncogeneRes.,1987,丄，149;Kapitanovic等，Gastroenterology,2000,H2,1103;Ross等，CancerInvest,2001,li,554),前列腺的癌(Visakorpi等，Histochem.J.,1992,21,481;Kumar等，2000,^1,73;Scher等，J.Natl.CancerInst.,2000,21,1866),白血病(Konaka等，^1,1984,12,1035,Martin-Subero等，CancerGenetCvtogenet.,2001,122,174),卯巢癌(Hellstrom等，CancerHes.，2001,虹，2420),頭頸癌(Shiga等，HeadNeck,2000，21,599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma,2001，188)。由於才全-瞼了更多的人鍾瘤組織的受體酪氨酸激酶的erbB家族的表達，預期它們的廣布普及性和重要性在將來會進一步得以提升。由於一種或多種這些受體(特別是erbB2)的錯誤調節，廣泛地認為許多瘤在臨床上更具侵略性，並因此與患者的更差預後有關(Brabender等，Clin.CancerRes.,2001,2，1850;Ross等，CancerInvestigation,2001,li,554,Yu等，Bioessays,2000,2^2,673)。除了這些臨床發現之外，大量的臨床前信息暗示了受體酪氨酸激酶的erbB家族參與細胞轉化。這包括觀察到許多胂瘤細胞系過度表達一種或多種erbB受體，並且當轉染進入非腫瘤細胞中時EGFR或erbB2能夠使這些細胞轉化。這種致瘤可能性已經由於自發地過度表達erbB2的轉基因小鼠在乳腺中發展為瘤得以進一步驗證。除了這之外，許多臨床前研究已證明了抗增殖作用可通過由小分子抑制劑、顯性失活(negative)或抑制性抗體剔除一種或多種erbB活性被誘導(綜述參見，Mendelsohn等，Oncogene,2000,1^,6550)。因此已經公認了這些受體酪氨酸激酶的抑制劑作為哺乳動物癌細胞增殖的選擇性抑制劑應當具有價值(Yaish等，Science,1988，933,Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,HI,F217畫F248;Al-Obeidi等，2000，Onco卿s,11,5690-5701;Mendelsohn等，2000，Oncogene,li,6550-6565)。除了這種臨床前數據之外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(Iressa)(亦稱吉非替尼和ZD1839)和特羅凱(Tarceva)(亦稱埃羅替尼和CP-358,774)已^l批准用於治療晚期非小細胞肺癌。另夕卜，針對EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別為愛必妥(erbitux)(c-225/西妥昔單抗)和赫賽汀(herceptm)(曲妥珠單抗))在臨床治療所選的實體瘤中被證明是有益的(綜述參見，Mendelsohn等，2000,Oncogene,i￡,6550-6565)。最近已經在某些非小細胞肺癌(NSCLCs)的亞類中發現在EGF受體的胞內催化結構域的ATP結合位點(bindingpocket)的突變。所述受體內突變的存在看起來與對EGFR酪氨酸激酶抑制劑例如吉非替尼的應答有關(Lynch等，NEnglJMed2004;350:2129-2139;Paez等，Science2004;304:1497-1500),儘管明顯的是化合物如吉非替尼和埃羅替尼的臨床益處不可能單獨由EGFR突變介導。已經證明了配體刺激在突變受體中引起的磷酸化模式與在野生型受體中發現的不同，人們認為突變EGF受體選擇性傳導NSCLC變得依賴的存活信號。由化合物如吉非替尼對那些信號的抑制可有助於該藥物的功效(Sordella等，Science2004;305:1163-1167)。同樣地，最近已經在某些原發瘤如NSCLC、成膠質細胞瘤以及胃和卵巢肺瘤中發現了erbB2激酶結構域內的突變(Stephens等，Nature2004;431;525-526)。因此，對野生型受體和突變受體中的EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶的抑制是重要的目標，其^^皮期待提供抗肺瘤作用。已經檢測了erbB型受體酪氨酸激酶成員的擴增和/或活化並且已經暗示了在許多非惡性增殖病如牛皮痺(Ben-Bassat,Gurr.Pharm.Des.，2000,&933;Elder等,Science,1989，證,811),良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.,2000,12,73),動脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyer等，KidneyInt.,2000,1^,549)中起作用。因此，期待erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑可用於治療這些和其它的非惡性的過度細胞增殖疾病。WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、W〇01/21596、WO01/55141和WO02A8372公開了在4-位帶有苯胺基取代基的某些會唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。WO01/94341公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是非受體酪氨酸激酶的Src家族如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制劑。WO03/040108和WO03/040109公開了帶有5-位取代基的某些壹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。WO03/040108和WO03/040109各自公開了某些4-苯胺基會唑淋書f生物。WO2004/093880公開了某些帶有5-位取代基的4-苯胺基喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。WO2005/051923還公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。該PCT專利申請公開了在喹唑啉環的5-位帶有醯氨基乙氧基取代基的某些4-苯胺基喹唑啉衍生物。WO2005/118572(即待決的PCT專利申請PCT/GB2005/002215)還公開了帶有5-位取代基的某些喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。該PCT專利申請公開了在會唑啉環的5-位帶有甲氧基連接的醯胺取代基的某些4-苯胺基喹唑淋書f生物。上面討論的現有技術文獻沒有公開這樣的喹唑啉衍生物，它們在喹唑啉環的5-位被曱氧基連接的醯胺基取代並且在喹唑啉環的4-位被苯胺基取代，所述苯胺基在苯基環的4-位帶有取代基，所述取代基包括烷硫基、炔基、或通過氧基或烷氧基連接的雜環。仍然需要發現另外的與已知的erbB酪氨酸激酶抑制劑相比具有良好體內活性以及改善的藥理學特徵的化合物，特別是作為選擇性erbB2酪氨酸激酶抑制劑的化合物。例如，需要下述的新型的化合物，其具有有利的和/或改善的特徵，包括但不限於，例如，(i)物理性質；(ii)有利的DMPK性質，如高的生物利用率和/或有利的半衰期和/或有利的分布體積和/或高的吸收；(m)降低臨床藥物-藥物相互作用的傾向的因素(例如細胞色素P450酶抑制或誘導)；和(iv)具有在患者中QT間隔延長的傾向降低的化合物，例如，在HERG試驗中無活性或活性弱的化合物。本發明人令人驚訝地發現，選擇的一組喹唑啉衍生物，其在4-位被苯胺基(所述苯胺基帶有某些氧基或烷氧基連接的取代基)並且在5-位被含有某些甲氧基連接的醯胺基的取代基取代，具有有力的抗腫瘤活性。不希望暗示本發明公開的喹唑啉衍生物僅通過影響單一的生物過程發揮藥理學活性，據信喹唑啉衍生物通過抑制受體酪氨酸激酶erbB家族中一種或多種而提供抗腫瘤作用，所述受體酪氨酸激酶erbB家族參與導致肺瘤細胞增殖的信號轉導步驟。特別是，據信本發明的喹唑啉衍生物通過抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶提供抗腫瘤作用。更特別地，據信本發明的喹唑啉衍生物通過對erbB2受體酪氨酸激酶的抑病比對EGF受體酪氨酸激酶的抑制更具選擇性而提供抗腫瘤作用。此外，據信本發明的喹唑啉衍生物表現有利性質如以上所述的那些性質的組合。本文提及的erbB受體，特別是erbB2，意在包括野生型受體和突變受體，除非另外具體說明。術語"突變"包括但不局限於基因擴增，在編碼受體如erbB2的一個或多個外顯子中的核苷酸符合讀框的缺失或置換。一般地，本發明的喹唑啉衍生物具有針對erbB受體酪氨酸激酶家族的有力的抑制活性，例如，通過抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶具有有力的抑制活性，同時針對其它激酶具有較低的抑制活性。另外，一般地，本發明的喹唑啉衍生物針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效比針對EGFR酪氨酸激酶的功效實質上更好，因此可能一是供對erbB2驅動的腫瘤的有效治療。因此，有可能在足夠抑制erbB2酪氨酸激酶同時對EGFR或其它酪氨酸激酶沒有顯著作用的劑量下給用本發明的p奎唑啉衍生物。由本發明的喹唑啉衍生物提供的選擇性抑制可對由erbB2酪氨酸激酶介導的病況提供治療，同時減少可能與抑制其它酪氨酸激酶有關的不希望的副作用。根據本發明的第一方面，提供了式i的喹唑啉衍生物I其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；r2和R3,其可相同或不同，選自氫、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；r4和R5,其可相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G和G2,其可相同或不同，各自選自氬和卣基；Gs和G4,其可相同或不同，各自選自氫、卣基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6r7)y-,其中y為0、1、2或3,並且116和117各自獨立地選自氫和(l-4C)烷基；Q選自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個或二個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-4C)烷氧基和(i_4C)烷基；並且其中由R4、115與它們所連接的氮原子形成的任何雜環和/或任何雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或》危代取代基或其可藥用鹽。特別地，在本發明的該第一方面，當y為0或l時，則Q為雜環，並且當y為3時，則Q為(l-4C)烷硫基或(2-4C)炔基。根據本發明的第二方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；R2和R3，其可相同或不同，選自氫、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；r4和r5,其可相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(i_4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；g^口g2,其可相同或不同，各自選自氫和滷基；(}3和g4,其可相同或不同，各自選自氫、滷基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6r7)y-,其中y為0、1、2或3,並且116和117各自獨立地選自氳和(l-4C)烷基；Q選自(l-4C)烷硫基和碳連接的飽和或部分不飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個或二個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；並且其中由R4、RS與它們所連接的氮原子形成的任何雜環和/或任何雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。特別地，在本發明的該第二方面，當y為0或1時，則Q可為雜環，並且當y為3時，則Q可為(l-4C)烷硫基。根據本發明的第三方面，提供了式i的喹唑啉衍生物，其中R1選自氳、羥基、(l-4C)烷氧基和U-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；r2和R3，其可相同或不同，選自氫、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；R4和R5,其可相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(i_4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或r4和rs與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G^口G2,其可相同或不同，各自選自氬和滷基；^和G4,其可相同或不同，各自選自氫、滷基、氰基、(l-4C)烷基、(i_4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6R7)y-,其中y為0、1、2或3,並且116和117各自獨立地選自氳和(l-4C)烷基；Q選自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基；並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。根據本發明的第四方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；R2和R3，其可相同或不同，選自氬、(2-4)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；r4和R5,其可相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和rs與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、U-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G4口G2,其可相同或不同，各自選自氬和滷基；G3和G4，其可相同或不同，各自選自氫、卣基、氰基、(l-4C)烷基、(i_4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6r7)y-，其中y為0、1、2或3,並且116和117各自獨立地選自氫和(l-4C)烷基；Q為碳連接的飽和或部分不飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個或二個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；並且其中由R4、RS與它們所連接的氮原子形成的任何雜環和/或任何雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。可以理解，因為上述定義的式I的某些喹唑啉衍生物，藉助於一個或多個不對稱碳原子可存在光學活性或消旋形式，本發明在其定義內包含具有上述活性的任何的這種光學活性形式或消旋形式。特別地，式I的會唑啉衍生物可在與基團112和R3(如果基團112和R不同)連接的體異構體，例如(2R)和(2S)異構體(特別是(2R)異構體)。進一步理解的是，在手性化合物的名稱中，(R,S)表示任何scalemic混合物或消旋混合物，而(R)和(S)表示對映體。在名稱中沒有(R,S)、(R)或(S),可理解為是指任何的scalemic混合物或消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相對比的R和S對映體，消旋混合物含有50:50比的R和S對映體。光學活性形式的合成可通過本領域公知的標準有機化學技術進行，例如從光學活性起始原料合成或通過消旋形式的拆分。同樣地，上述活性可使用下文提及的標準實驗室技術進行評價。在本說明書中，通用術語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基基團兩者，如丙基、異丙基和叔丁基。然而，對個別烷基如"丙基"僅特指直鏈形式，對個別支鏈烷基如"異丙基"僅特指支鏈形式。類似約定適用於其它通用術語，例如(l-4C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(l-4C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基和異丙基氨基，二-[(l-4C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和M-異丙基-N-甲基氨基。關於上述通用基團的適當的涵義包括以下所述的那些。當本文中提及W和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和(即具有最大飽和度的環狀系統)的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子時，如此形成的環適當地包含一個或兩個另外的雜原子，更適當地包含一個另外的雜原子。例如，如此形成的環選自氮雜環丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、派，定-l-基、嗎啉-4-基、哌嗪-l-基、硫代嗎啉_4-基、1,3-。惡唑烷-1-基、氮雜環庚烷-l-基、二氮雜環庚烷-l-基和1,4-氧氮雜環庚烷-l-基，特別是氮雜環丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉_4-基、哌。秦-l-基、硫代嗎啉-4-基和氮雜環庚烷-l-基。當雜環Q是碳連接的飽和(即具有最大飽和度的環狀系統)或部分不飽和(即保留一些但不是全部的不飽和度的環狀系統)的4、5、6、或7元雜環，其含有一個或兩個氧原子時，雜環Q的適當的意義是諸如以下的單環二氧雜環戊烷基，二氧雜環己烷基，氧雜環丁烷基，二氫呋喃基，四氳呋喃基，四氫吡喃基和氧雜環庚烷基，特別是四氳呋喃基和四氣p比喃基。任何的由114和R5與它們所連接的氮原子一起形成的雜環和/或任何的雜環Q任選地帶有如本文定義的一個或多個可相同或不同的取代基。另外，任何的由R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成的雜環和/或任何的雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。帶有一個或兩個氧代或硫代取代基的雜環的例子包括例如3-氧代嗎啉基、2-氧代-噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2,6-二氧代哌啶基、2,4-二氧代咪唑烷基和2-氧代哌嗪基。另外，由114和115與它們所連接的氮原子一起形成的雜環內的任何氮或;克原子可被氧化得到相應的N或S氧化物，例如l,l-二氧代-;危代嗎啉。可以理解的是式I中的會唑褲木基在全唑啉環的每個2-、6-和8-位處是未取代的。關於任何'R，基團(W到R5)、任何'G，基團(G!到G4)、或Z和/或Q基團內的各種基團的適當涵義包括對於面基氟代、氯代、溴代和碘代；對於(1-4C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；對於(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對於(i_4C)烷氧基(1-4C)烷氧基乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、曱氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、曱氧基異丙氧基和甲氧基丁氧基；對於(l-4C)烷基氨基曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基；對於二-[(l-4C)烷基]氨基二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基；對於(2-4C)烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對於(2-4C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對於(1-4C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；和對於羥基-(l-4C)烷基羥基甲基、2-羥基乙基、l-羥基乙基和3-羥基丙基。當在本說明書中提及(l-4C)烷基時，可理解的是該基團是指含最多4個碳原子的烷基。同樣地，提及(1-2C)烷基，是指含最多2個碳原子的烷基如曱基和乙基。類似的約定適用於上述列舉的其它基團。可理解的是式I的某些喹唑啉衍生物可以溶劑合物以及非溶劑合物的形式存在，如以水合物形式存在。可理解的是本發明包括表現出對erbB受體酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的所有這些溶劑合物形式。還可理解的是，式I的某些喹唑啉衍生物可表現多晶型形式，並且本發明包括表現出對erbB受體酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的所有這些形式。還可理解的是，本發明涉及表現出對erbB受體酪氨酸激酶的抑制作用如抗增殖活性的式I的會唑啉書f生物的所有互變異構形式。式I的p套唑啉衍生物的適當的可藥用鹽是例如式I的壹唑啉衍生物的酸加成鹽，例如與無^L酸或有才幾酸形成的酸加成鹽。適當的無才幾酸包括例如鹽酸、氳溴酸或發u酸。適當的有機酸包括例如三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。式I的喹唑啉衍生物的另外的適當的可藥用鹽是例如具有足夠酸性的式I的喹唑啉衍生物的鹽，例如鹼金屬鹽或石威土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機鹼如曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、哌啶、嗎啉、或三(2-羥基乙基)胺形成的鹽。本發明的特定的新型喹唑啉衍生物包括例如式I的會唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中，除非另有說明，否則R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、Z和Q中的每個具有上述或在以下段落(a)到(ww)中的定義的任何含義-(a)R'選自氪、輕基、曱氧基、乙氧基和曱氧基乙氧基；(b)W選自氳和甲氧基；(c)Ri為氫;(d)Gi和G2都是氫；(e)G^口G4,其相同或不同，選自氳、曱基、氯代和氟代(特別是氳、曱基和氯代)；(f)^和G4,其相同或不同，選自氳、氯代和氟代(特別是氫和氯代)；(g)03或04之一為卣基(例如氯代)並且^和04的另一個為氬；(h)^或G"之一為(l-4C)烷基(例如曱基)並且^和G"的另一個為氫；(i)G為卣基(例如氯代)並且G1、G"和GA都是氫；(j)G"為卣基(例如氯代)並且G1、G"和GS都是氫；(k)&為(l-4C)烷基(例如曱基)並且G1、G2和G4都是氫；(1)G4為(l-4C)烷基(例如甲基)並且G1、G2和G3都是氫；(m)R2和R3,其相同或不同，選自氫和(l-2C)烷基(如甲基)；(n)R2和R3,其相同或不同，選自氫和(l-2C)烷基，其中R2和W的至少一個為(l-2C)烷基(如曱基)；(o)112為氫並且113為(1-2C)烷基(如甲基)；(P)r4和R5,其可相同或不同，選自氳和U-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環任選地含有一個或多個獨立地選自氧、>琉和氮的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(q)R4和R5,其可相同或不同，選自氳和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或114和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環氮雜環丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基和哌嗪-1-基，其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(r)R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉_4-基(特別是嗎啉-4-基)，其中由R4、R"與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且其中由R4、115與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(s)r4和R5,其可相同或不同，為(1-4c)烷基，該(1-4c)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉_4-基(特別是嗎啉-4-基)，其中由R4、115與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(t)R4為氫並且R5為(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；(u)R"和RS獨立地選自氫、甲基、乙基和2-羥基乙基(特別是甲基和2-羥基乙基)；(v)114和115都是(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；(w)114為曱基並且115為(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；(x)RA為曱基並且RS選自甲基、乙基和2-羥基乙基(特別是曱基和2-羥基乙基)；(y)114和115都是曱基；(z)R4為曱基並且R5為2-羥基乙基；(aa)R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉-4-基(特別是嗎啉-4-基)，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(bb)114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉-4-基；(cc)R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；(dd)Z為-(CR6r7)y,其中y為1、2或3並且116和117各自獨立地選自氬和(l-2C)烷基(特別是116和117各自為氫)；(ee)Q選自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子(特別是含有一個氧原子)，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(ff)Q選自四氫呋喃基和四氳吡喃基(特別是四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基和四氬吡喃-2-基，更特別是四氬呋喃-2-基和四氳吡喃-2-基);(gg)Z為-(CR6r7)y-,其中y為1並且116和117各自獨立地選自氳和(l-2C)烷基(特別是116和117各自為氫)，和Q為碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子(特別是含有一個氧原子)，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(hh)Z為-(CR6r7)y-,其中y為1並且116和117各自獨立地選自氫和(l-2C)烷基(特別是RS和R"各自為氳)，和Q為選自以下的碳連4妄的雜環四氫吡喃基和四氫呔喃基，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(ii)Z為-(CR6r7)y-，其中y為2或3並且116和117各自獨立地選自氬和(l-2C)烷基(特別是116和117各自為氫)，和Q選自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基(特別是(l-4C)烷硫基)；(jj)Z為-(CR6r7)y,其中y為1並且116和117各自獨立地選自氬和(l-2C)烷基(特別是RS和R"各自為氫)，和Q為選自以下的碳連接的雜環四氫呋喃基和四氫吡喃基(特別是四氬吹喃-2-基、四氫吹喃-3-基和四氫吡喃-2-基，更特別是四氫p夫喃-2-基和四氫吡喃-2-基)；(kk)GS或G"之一為卣基或(l-4C)烷基(例如氯代或曱基)並且03和04的另一個為氳；(11)GS或G"之一為卣基或(l-4C)烷基(例如氯代或甲基)並且^和G"的另一個為氫並且G^口G"都是氫；(mm)R4和R5,其可相同或不同，選自氫、(3-4C)歸基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基；(1111)114和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(00)r4和R5，其可相同或不同，選自(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉_4-基(特別是嗎啉-4-基)，其中由R4、RS與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基、並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(PP)r4和R5,其可相同或不同，選自(l-4c)烷基，該(1-4c)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者r"和rs與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；(qq)W和R5,其可相同或不同，選自甲基和2-羥基乙基，或者200680045100.X說明書第17/68頁R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；(rr)R4和R5之一為甲基並且R4和R5的另一個選自甲基和2-羥基乙基，或者R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；(ss)Z為-(CR6r7)y-，其中y為1、2或3並且116和117各自獨立地選自氳和(l-2C)烷基(特別是116和117各自為氬)，和Q選自(l-2C)烷硫基、(2-3C)炔基和選自四氳吡喃基和四氳吹喃基的碳連接的雜環，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；(tt)Z為-(CR6r7)y-，其中y為1、2或3並且116和117各自獨立地選自氫和(l-2C)烷基(特別是116和117各自為氫)，和Q選自甲硫基、乙炔基和選自四氫吡喃基和四氫呋喃基的碳連接的雜環；(uu)基團-Z-Q選自四氬吡喃基-曱基(例如四氫吡喃-2-基-曱基)、四氳呋喃基-曱基(例如四氫呋喃-2-基-甲基和四氫呋喃-3-基-曱基)、3-(甲硫基)丙基和戊-4-炔-l-基；(w)Q選自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基；和(ww)Q為碳連接的飽和或部分不飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個或二個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式IA所示結構formulaseeoriginaldocumentpage28其中r2和R3,其可相同或不同，選自氫和(l-4C)烷基，該U-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；r4和R5,其可相同或不同，選自氫和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或W和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G^口G2,其可相同或不同，各自選自氫和滷基；。3和G4,其可相同或不同，各自選自氫、滷基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6r7)y-,其中y為0、1、2或3,並且116和117各自獨立地選自氳和(l-4C)烷基；Q選自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、U-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；並且其中由r4、rs與它們所連接的氮原子形成的任何雜環和/或任何雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。在式IA的奮唑啉衍生物的具體方面，112為氬並且113為(l-2C)烷基(特別是曱基)。在式IA的壹唑啉衍生物的具體方面，W和R5，其可相同或不同，選自(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者114和R"與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子。例如，114可為曱基並且115可選自曱基和2-羥基乙基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。在式IA的p奎唑啉書f生物的另一具體方面，114和115,其可相同或不同，選自(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。例如，114可為曱基並且115可選自甲基和2-羥基乙基。在式IA的全哇啉書f生物的又一具體方面，W和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和^i的另外的雜原子。例如，114和115與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。在式IA的p查唑啉衍生物的具體方面，G1和G2都是氬。在式IA的會唑啉衍生物的具體方面，GS和G4,其可相同或不同，各自選自氬,卣基和(l-2C)烷基。例如，&可為氫並且04可選自囟基(如氯代)和(l-2C)烷基(如曱基)。在式IA的喹唑啉衍生物的具體方面，Z為-(CR6R7)y-，其中y為1、2或3並且R6和R7各自為氫。在式IA的p套唑啉衍生物的具體方面，Q選自(l-2C)烷硫基，(2-3C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子。例如，Q可選自甲石克基、乙炔基和選自四氫吡喃基和四氫呋喃基的碳連接的雜環。在式IA的喹唑啉衍生物的另一具體方面，基團-Z-Q選自四氫吡喃基-曱基(例如四氫吡喃-2-基-甲基)、四氫呋喃基-曱基(例如四氫呋喃-2-基-甲基和四氫呋喃-3-基-曱基)，3-(甲硫基)丙基和戊-4-炔-卜基。在式IA的喹唑啉書f生物的又一具體方面，Q選自(l-2C)烷石克基和(2-3C)炔基(特別是(l-2C)烷硫基)。例如，Q可選自甲硫基和乙炔基(特別是甲硫基)。在式IA的喹唑啉衍生物的又一具體方面，Q為碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子。例如，Q可為選自四氫吡喃基和四氫呋喃基的碳連接的雜環。可理解的是，在式IA的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環7-位的基團為氫(即，式I化合物中的W為氳)。另一特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式IB所示結構ib其中R2和R3，其可相同或不同，選自氫和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；R4和R5，其可相同或不同，選自氫和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或114和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；G4選自氫、滷基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6r7)y-,其中y為0、1、2或3，並且116和117各自獨立地選自氳和(l-4C)烷基；Q選自(l-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-4C)烷氧基和(1隱4C)烷基；並且其中由R4、RS與它們所連接的氮原子形成的任何雜環和/或任何雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。在式IB的會唑啉衍生物的具體方面，R為氫並且R^為(l-2C)烷基(特別是曱基)。在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，R"和R5,其可相同或不同，選自(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者114和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子。例如，R"可為曱基並且RS可選自曱基和2-羥基乙基，或者114和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。在式IB的喹唑啉衍生物的另一具體方面，RA和R5,其可相同或不同，選自(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。例如，114可為甲基並且115可選自曱基和2-羥基乙基。在式IB的會唑啉衍生物的又一具體方面，114和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立i也選自氧、氮和石危的另外的雜原子。例如，114和115與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。在式IB的p奎唑啉衍生物的具體方面，。4可選自卣基(如氯代)和(l-2C)烷基(如甲基)。在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，Z為-(CR6R7)y-，其中y為1、2或3並且R6和R7各自為氫。在式IB的喹唑啉衍生物的具體方面，Q選自(1-2C)烷硫基、(2-3C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子。例如，Q可選自曱碌u基、乙炔基和選自四氬吡喃基和四氫呋喃基的碳連接的雜環。在式IB的p奎唑淋書f生物的另一具體方面，基團-Z-Q選自四氬外匕喃基-甲基(例如四氫吡喃-2-基-曱基)、四氫呋喃基-甲基(例如四氫呋喃_2_基_甲基和四氪呋喃_3-基-曱基)、3-(曱硫基)丙基和戊-4-炔-l-基。在式IB的喹唑啉衍生物的另一具體方面，Q選自(l-2C)烷硫基和(2-3C)炔基(特別是(l-2C)烷硫基)。例如，Q可選自甲硫基和乙炔基(特別是甲硫基)。在式IB的喹唑啉衍生物的又一具體方面，Q為,友連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子。例如，Q可為選自四氫吡喃基和四氫呋喃基的-友連接的雜環。可理解的是，在式IB的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環的7-位的基團和在苯胺基的苯基環的2-、5-、6-位的基團都為氳(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3為氳)。另一特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式IC所示結構:formulaseeoriginaldocumentpage33其中W為氫；R3為(l-2C)烷基(特別是曱基)；R4和R5，其可相同或不同，選自(l-2C)烷基，該(l-2C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；04選自氯代和甲基；Z為-(CR6r7)y-，其中y為1、2或3並且R6和R7各自為氫；Q選自(l-2C)烷硫基、(2-3C)炔基和選自四氫吡喃基和四氫呋喃基的碳連接的雜環；或其可藥用鹽。在式IC的p奎唑對木々T生物的具體方面，R^和R5，其可相同或不同，選自(l-2C)烷基，該(l-2C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。在式IC的會唑啉衍生物的另一具體方面，R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。在式IC的壹唑啉衍生物的另一具體方面，Q選自(l-2C)烷硫基和(2-3C)炔基(特別是(l-2C)烷硫基)。在式IC的喹唑啉衍生物的又一具體方面，Q為選自以下的石友連4妻的雜環四氬吡喃基和四氫吹喃基。在式IC的會唑啉衍生物的又一具體方面，Q選自曱硫基、乙炔基和;友連接的四氳吡喃基或四氫吹喃基環。在式IC的p套唑神木書f生物的另一具體方面，基團-Z-Q選自四氫吡喃基-甲基(例如四氳吡喃-2-基-曱基)、四氫呋喃基-甲基(例如四氫呋喃-2_基_甲基和四氳呋喃_3-基-曱基)、3-(甲硫基)丙基和戊-4-炔-l-基。可理解的是，在式ic的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環的7-位的基團和在苯胺基的苯基環的2-、5-、6-位的基團都為氳(即，式i化合物中的r1、g1、G2和G3為氫)。另一特定組的式i的喹唑啉衍生物具有式id所示結構其中R2為氳；R3為(l-2c)烷基(特別是曱基)；r4和R5,其可相同或不同，選自(l-2c)烷基，該(1-2c)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者114和RS與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；04選自氯代和曱基；q為-友連接的々包和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子、該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-4c)烷氧基和(l-4c)烷基；並且其中任何雜環q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。在式id的查唑啉衍生物的具體方面，r"和r5,其可相同或不同，選自(l-2c)烷基，該(l-2c)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。在式id的p查唑啉書f生物的另一具體方面，r4和r5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。在式id的會唑啉衍生物的具體方面，q為碳連接的四氳吡喃基(例如四氫口比喃-2-基)或四氫吹喃基(例如四氫吹喃-2-基或四氳吹喃-3-基)環。可理解的是，在式ID的喹唑啉書f生物中，在p奎唑啉環的7-位的基團和在苯胺基的苯基環的2-、5-、6-位的基團都是氫(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3為氳)。另一特定組的式I的喹唑啉衍生物具有式正所示結構formulaseeoriginaldocumentpage35其中R2為氬；r3為(l-2C)烷基(特別是甲基)；R4和R5，其可相同或不同，選自(l-2C)烷基，該(l-2C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或者尺4和rs與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環；G"選自氯代和甲基；q為(i_4C)烷硫基(如曱硫基)；或其可藥用鹽。在式IE的口查哇淋書t生物的具體方面，R4和R5，其可相同或不同，選自(l-2C)烷基，該(l-2C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。在式正的p奎唑啉^"生物的另一具體方面，R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。可理解的是，在式正的喹唑啉衍生物中，在喹唑啉環的7-位的基團和在苯胺基的苯基環的2-、5-、6-位的基團都是氳(即，式I化合物中的R1、G1、G2和G3為氫)。本發明的具體的p奎唑對木書f生物是例如選自以下的一個或多個式I的p奎p坐啉書f生淨勿即-氯代-4-(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)隱1-甲基隱2-嗎啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(四氫呋喃-2-基曱氧基)苯基]-H(1R)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；]^-{3-氯代-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(戊-4-炔-l-基氧基)苯基]陽5-[(1R)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；和即隱氯代隱4-(四氬呋喃-3-基曱氧基)苯基]隱5隱[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]壹唑啉-4-胺；或其可藥用鹽。本發明的另外的具體的喹唑啉書1"生物是例如選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物(2R)-N-(2-羥基乙基)一N-曱基-2-[(4-{[3-曱基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺；(2R)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)p奎唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基丙醯胺；和(2S)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)會唑啉-5-基)氧基]-N,N-二曱基丙醯胺；或其可藥用鹽。式I的會唑啉衍生物及其可藥用鹽可通過適用於製備化學相關化合物的任何已知方法製備。適當的方法包括例如在WO96/15118、W〇01/94341、WO03/040108和WO03/040109中描述的那些方法。這些方法，當用於製備式I的喹唑啉衍生物時，作為本發明另外的特徵被提供，並且通過以下代表性的方法變體進行說明，在所述方法變體中，除非另有說明，R1、R2、R3、R4、R5、G]、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義。必要的起始原料可通過標準的有機化學方法獲得。這種起必要的起始原料可通過與那些所述方法類似的並處在有機化學領域普通技術人員知識範圍內的方法獲得。方法(a)式II的全唑神木formulaseeoriginaldocumentpage37其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與式III的醯胺反應ill其中R2、R3、114和115具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，並且匸為適當的可置換基團，如卣基(例如氯代或溴代)或磺醯基氧基(例如曱基磺醯基氧基或曱苯-4-磺醯基氧基)或I^為羥基；或者方法(b)方便地在適當的鹼存在的條件下，式IV的喹唑啉(或其適當的鹽，例如其鹼土金屬鹽或鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽)其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，並且I為適當的可置換基團，例如(l-3C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)或者I^為羥基，該羥基方便地與適當的偶聯劑結合生成可置換的基團，與式V的胺偶聯formulaseeoriginaldocumentpage38其中114和115具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要,皮保護之外；或者方法(c)對於其中112為2-羥基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的會哇啉formulaseeoriginaldocumentpage38其中R1、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與如上定義的式V的胺反應；或者方法(d)式VII的壹唑，林formulaseeoriginaldocumentpage38其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義:除非任何官能團如有必要被保護之外，與如上定義的式V的胺反應；或者方法(e)式VIII的壹唑啉-4(3H)-酮:vm其中R1、R2、R3、114和115具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與適當的活化基團和式IX的胺反應其中G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者方法(f)式X的喹唑啉X其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，並且L3為適當的可置換基團如滷基(例如氟代)，與式XI的化合物反應:其中R2、R3、114和RS具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者方法(g)式XII的喹唑啉其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3和G4具有上述定義的任何含義,除非任何官能團如有必要被保護之外，與式XIII的化合物偶聯其中1^為適當的可置換基團，如卣基(例如氯代或溴代)或磺醯基氧基(例如曱基磺醯基氧基或曱苯-4-磺醯基氧基)或者L6為羥基並且Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；並且，之後，如有必要(i)將式I的喹唑啉衍生物轉化為另外的式I的喹唑啉衍生物；(ii)除去任何存在的保護基(通過常規方法)；(iii)形成可藥用鹽。用於上述反應的具體條件如下Q-Z-L'xm方法(a)當L^為例如卣基或磺醯基氧基時，方法(a)的反應方便地在適當的鹼存在的條件下進行。適當的鹼為例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫或碳酸釣。反應任選地在碘化物源如碘化鈉或碘化鉀存在下或在適當的鹼金屬氫化物如氫化鈉或氬化鉀存在下進4亍。反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，酸類如四氬呋喃或1,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如曱苯，醇類如曱醇或乙醇，或偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸。反應方便地在例如O到120。C的溫度下進行，方便地在或約環境溫度和/或約5(TC的溫度下進行。當U為羥基時，方法(a)的反應方便地在適當的Mitsunobu條件下進行。適當的Mitsunobu條件包括例如在適當的叔膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下，在有機溶劑如THF、或適當地在二氯甲烷中，在0。C到6(TC的溫度下，但是方便地在環境溫度下的反應。適當的叔膦包括例如三正丁基膦或適當地為三苯基膦。適當的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或適當地為偶氮二羧酸二叔丁基酯(DTAD)。有關Mitsunobu反應的細節參見Tet.Letts.,31,699,(1990);TheMitsunobuReaction,D.L.Hughes,OrganicReactions,1992,Vol.42,335-656,和ProgressintheMitsunobuReaction,D丄.Hughes,OrganicPreparationsandProceduresInternational，1996,Vol.28,127-164。方法(b)當I為羥基時，方法(b)的反應方便地在適當的偶聯劑存在的條件下進行。適當的偶聯劑為例如適當的肽偶聯劑，如0-(7-氮雜苯並三峻-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲銪六氟磷酸鹽(HATU)或碳二亞胺如二環己基碳二亞胺或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。方法(b)的反應任選地在適當的催化劑如二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-羥基吡啶N-氧化物(HOPO)或l-鞋基苯並三唑(HOBT)的存在下進行。當1為羥基時，方法(b)的反應可方便地在適當的鹼存在的條件下進行。適當的鹼為例如有機胺鹼，如吡啶，2,6-二曱基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺，N-曱基嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫或碳酸4丐。方法(b)的反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，卣代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氳呋喃或l,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如曱苯，醇類如曱醇或乙醇，或偶極非質子溶劑如N,N-二曱基甲醯胺、N,N-二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸。反應方便地在例如O到120。C的溫度下進行。當l7為羥基時，反應可方便地在或約環境溫度下進行。當I為(Cl-C3)烷氧基時，反應可方便地在或約6(TC的溫度下進行。方便地，該反應還可通過使用適當的加熱裝置如微波加熱器加熱在密閉容器中的反應物進行。方法(c)方法(c)的反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，面代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如乙醇，或偶極非質子溶劑如N,N-二曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸。反應方便地在例如0到120。C的溫度下進行，方便地在或約環境溫度下進行。方法(d)方法(d)的反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，鹵代溶劑如二氯曱烷、氯仿或四氯化石友，醚類如四氳呋喃或l,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如甲醇或乙醇，或偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N,N-二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞碸。反應方便地在例如O到120。C的溫度下進行，方便地在或約環境溫度下進行。方法(e)在方法(e)中，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮方1"更地與適當的活4匕劑反應，從而用適當的可置換基團例如卣基(如氯代)置換在喹唑啉-4(3H)-酮環的4-位上的氧代基團，形成用於與式IX的胺反應的喹唑啉(以下稱作"活化的喹唑啉")。如此形成的活化喹唑啉可方^更地原地使用而無需另外純化。式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮與適當的活化劑的反應使用常規方法方便地進4亍。例如，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮可與適當的面化劑如亞硫醯氯、磷醯氯、或四氯化碳和三苯基膦的混合物反應。活化的會唑啉與式IX的胺的反應方便地在酸例如在催化量的酸的存在下進行。適當的酸包括例如氯化氬氣體(方便地溶於適當的惰性溶劑如二乙基醚或二氧雜環己烷中)或鹽酸。或者，活化的會唑啉與式IX的胺的反應可在適當的鹼存在下進行。適當的鹼為例如N,N-二異丙基乙基胺。或者，當活化的喹唑啉在喹唑啉環的4-位包含卣基(例如氯代)時，與式IX的胺的反應可在無酸或石鹹存在的條件下進4亍。在該反應中，卣基離去基團的置換導致原地形成酸(H-卣)和反應的自動催化。上述反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如醇類或酯類如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，卣化溶劑如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃、二乙基醚或1,4二氧雜環己烷，芳香族溶劑如曱苯，或偶極非質子溶劑如N,N-二曱基曱醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸。當在酸存在或不存在下進4亍時，上述反應方i"更地在0到25(TC的溫度下進行，方便地在40到8CTC的溫度下進行，優選地，當使用溶劑時在或約溶劑回流溫度下進行。當在鹼存在下進行時，上述反應方便地在例如-78到30。C的溫度下進行。方法(f)方法(f)可方便地在適當的鹼存在的條件下進行。適當的鹼為例如石鹹金屬氫化物，如氫^i鈉。反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑的存在下進行，適當的惰性溶劑或稀釋劑為例如醚類如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如曱苯，或偶極非質子溶劑如N,N-二曱基曱醯胺、N,N-二曱基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亞碸。反應方便地在例如O到120。C的溫度下進行。方法(g)方法(g)的反應可可方便地使用上面討論的方法(a)中使用的那些類似條件進行。其中C和LS是適當的可置換基團，條件是LS比"更不穩定，1/的定義同上，並且R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外。適當的可置換基團L/為例如卣基或磺醯基氧基，如氟代、氯代、曱基磺醯基氧基或曱苯-4-磺醯基氧基，特別是氟代。適當的可置換基團!^為例如囟基或烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基亞石黃醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基，例如氯代、溴代、曱氧基、苯氧基、全氟苯氧基、曱石危基、曱磺醯基、甲磺醯基氧基或曱苯-4-磺醯基氧基。優選地，！/和L/都是卣基，例如L/是氟代並且LS是氯代。反應^各線1的注釋步驟(i)如本領域技術人員可理解的，式IIa的會唑啉酮向式lib的會唑啉的轉化可使用常規方法進行，例如使式IIa的化合物與適當的活化劑反應。例如，當"是氟代且I^是卣基(例如氯代)時，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮可與適當的卣化劑如亞硫醯氯、磷醯氯、或四氯化碳和三苯基膦的混合物反應。步驟(ii)和(iia)式lib的喹唑啉與式IX或IXa的胺的反應可方i"更地-使用上面討i侖的方法(e)中〗吏用的那些類似條件進行。式IIb的化合物可原地使用而無需純化。步驟(m)步驟(iii)的反應可方便地使用上面討論的方法(g)中^f吏用的那些類似條件進行。步驟(iv)式IId的壹唑啉向式II的會唑神水的轉化可通過與適當保護的氧親核試劑反應，然後通過常規方法除去保護基而進行。例如，該轉化可方便地通過與N-乙醯基乙醇胺在適當的鹼存在下反應進行。適當的鹼為例如強的非親核;鹹如;威金屬氫化物(例如氬化鈉)或鹼金屬氨化物(例如二異丙基氨基鋰(LDA))。反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑的存在下進行，適當的惰性溶劑或稀釋劑為例如醚類如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如曱苯，或偶極非質子溶劑如N,N-二曱基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸。反應方便地在例如10到250°C，優選在100到150。C的溫度下進行。該轉化可替代地通過與適當的鹼金屬醇鹽(例如曱醇鈉)反應，然後進行常規的脫曱基反應而進行。可使用任何適當的脫曱基反應條件。例如，脫甲基步驟可通過與鹽酸吡啶鏡在50到18(TC溫度下反應進^t,通過與三溴化硼在-78到30。C的溫度下反應進行，或通過與適當的硫醇鹽如^5危代苯酚鈉在50到20(TC的溫度下反應進行。用於反應路線1的起始原料式IIa的化合物為市售的或者可使用常規方法製備。例如，5-氟-會唑啉_4(3H)-酮起始原料為市售的或者可使用常規方法製備，例如在J.Org.Chem.1952,17,164-176中所述的方法。式IX和IXa的化合物為市售的化合物，或者它們在文獻中是已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法製備。例如，式IX和IXa的化合物可根據反應路線2製備formulaseeoriginaldocumentpage46反應^各線2其中0為羥基或者0為如上定義的適當的可置換基團，並且G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外。反應路線2的注釋步驟(1)當l/為羥基時，步驟(i)的反應可方便地在上面討論的適當的Mitsunobu條件下進行。當1^6為適當的可置換基團，步驟(i)的反應可方便地在適當的鹼存在的條件下進行。適當的鹼為例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫或碳酸鈣。反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，所述惰性溶劑或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，面代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如曱醇或乙醇，或偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亞碸。反應方便地在例如0到120。C的溫度下，方便地在或約環境溫度和/或約50的溫度下進行。步驟(ii)如本領域技術人員可理解的，反應路線2的步驟(ii)中的還原可使用常規方法進行。例如，步驟(ii)中的硝基還原可在標準條件下進行，例如，通過使用柏/碳、鈀/碳、氧化鉑(IV)或鎳催化劑進行催化氫化，用金屬如鐵、氯化鈦(III)、氯化錫(II)或銦處理，或使用另外的適當的還原劑例如連二亞石克酸鈉處理。式IX的化合物可替代地可才艮據反應^各線3製備其中L為適當的可置換基團，如卣基(例如氟代)或磺醯基氧基(例如曱基磺醯基氧基或曱苯-4-磺醯基氧基)並且G1、G2、G3、G4、Z和Q具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外。反應^各線3的注釋步驟(i)在反應路線3中，步驟(i)的反應可方便地在適當的鹼存在下進行。適當的鹼為例如叔丁醇鉀、氫化鈉或雙(三曱基曱矽烷基)氨基鈉。或稀釋劑為例如酯類如乙酸乙酯，囟代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚類如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷，芳香族溶劑如甲苯，醇類如曱醇或乙醇，或偶極非質子溶劑如N,N-二甲基曱醯胺、N,N-二曱基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸。反應方便地在例如0到120°C溫度範圍內進行，方便地在或約環境溫度進行。步驟(ii)如本領域技術人員可理解的，反應3各線3的步驟(ii)中的還原可使用常規方法進行。例如，步驟(ii)中的硝基還原可在標準條件下進行，例如，通過使用柏/碳、鈀/碳、氧化鉑(IV)或鎳催化劑進行催化氳化，用金屬如鐵、氯化鈦(III)、氯化錫(II)或銦處理，或使用另外的適當的還原劑例如連二亞闢u酸鈉處理。式III的醯胺為市售的，或者它們在文獻中是已知的，或者可使用本領域公知的方法的製備。用於方法(b)的起始原料式IV的會唑啉可通過常規方法獲得。例如，其中I^為(l-3C)烷氧基(如甲氧基)的式IV的喹唑啉化合物可通過使如上定義的式II的化合物或如上定義的式IId的化合物與式IVa的化合物反應製備其中RS為(l-3C)烷基並且112和113具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外。式II的化合物與式IVa的化合物的反應可方便地在如上所述的適當的Mitsunobu條件下進行。式IId的化合物與式IVa的化合物的反應方便地在適當的鹼的存在下進行。適當的鹼為例如鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉或乙醇鈉。其中I為羥基(或其適當的鹽)的式IV的喹唑啉化合物可通過使其中L"為(l-3C)烷氧基的式IV的化合物與適當的鹼金屬氫氧化物如氬氧化鈉在室溫反應製備。該反應方便地在適當的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，適當的惰性溶劑或稀釋劑為例如醚類如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷或醇類如甲醇。其中I為羥基(或其適當的鹽)的式IV的喹唑啉化合物可替代地通過使式II的化合物與適當的卣化(例如氯化)醇在適當的chlontone反應條件下進行反應製備，所述反應可由本領域技術人員理解，並且例如在WO03/077847的參考實施例27中描述。式IVa和V的化合物為市售的，或者它們在文獻中是已知的，或者可4吏用本領域/>知的方法製備。用於方法(C)的起始原料式VI的化合物可使用本領域公知的方法製備。例如，式VI的化合物可通過使如上定義的式II的化合物與式Via的化合物反應製備Via其中R3具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，例如在上面討論的適當的Mitsunobu條件下。式V和VIa的化合物為市售的，或者它們在文獻中是已知的，或者可使用本領域公知的方法製備。用於方法(d)的起始原料式V的化合物在上面討論。式VII的化合物可從其中I^是羥基的式IV的化合物通過使用如上所述的適當的偶聯劑和適當的鹼(例如HATU和二異丙基乙基胺)在上面討論的用於方法(b)的反應條件下進行內部偶聯製備。用於方法(e)的起始原料式vm的化合物可使用本領域公知的方法製備。式vni的化合物例如可以通過使適當的式VIIIa的p奎唑啉-4(3H)-酮化合物其中I為如上所述的適當的可置換基團並且R1、R和R具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與如上定義的式V的化合物反應製備。該反應可方便地使用上面討論的方法(b)中4吏用的那些類似條件進行。或者，式VIII的化合物例如可以通過^吏適當的式VIIIb的喹唑啉-4(3H)-酮化合物formulaseeoriginaldocumentpage51其中Pg是適當的相當的保護基(如新戊醯氧基曱基)且W具有上述定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與如上定義的式in的醯胺(其中在式in的醯胺中的i^是羥基)反應製備。該反應通常在上面討論的適當的Mitsunobu條件下進行。式VIIIa和VIIIb的化合物為市售的，或者它們在文獻中是已知的，或者可使用本領域公知的方法製備。式IX的化合物為市售的，或者它們在文獻中是已知的，或者可使用本領域公知的方法製備(例如在上面反應路線2中描述的方法)。用於方法(f)的起始原料式X的p查唑啉可〗吏用上面討-論的方法，如反應^各線1中討-i侖的方法製備。式XI的化合物為市售的，或者它們在文獻中是已知的，或者可使用本領域/〉知的方法製備。用於方法(g)的起始原料式XII的喹唑啉可4吏用上面討論的方法，如在上面的方法(a)到(f)中討論的方法製備。式XIII的化合物為市售的化合物，或它們在文獻中是已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法製備。式I的p奎唑啉衍生物可從上述方法中以游離鹼形式獲得，或者，可以以鹽，如酸加成鹽的形式獲得。當希望從式I的喹唑啉衍生物的鹽獲得游離鹼形式時，可將鹽用適當的鹼處理，所述鹼為例如鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或可將鹽用氨處理，例如使用諸如7N氨在甲醇中的氨的曱醇溶液處理。在上述方法中使用的保護基通常可選自在文獻中描述的或熟練的化學工作者已知的適合於保護感興趣的基團的任何基團，並且可通過常規方法引入。可通過文獻中描述的或熟練的化學工作者已知的適合於除去感興趣的保護基的任何便利方法除去保護基，選擇這些方法使得可實現保護基的除去而對分子其它地方的基團具有最小幹擾。為了方便起見在下面給出保護基的具體例子，其中，例如在低級烷基中的"低級"表示採用"低級，，描述的基團優選含1到4個碳原子。可理解的是，這些實例不是詳盡的。而以下給出的用於除去保護基的方法的具體實施例同樣是非詳盡的。未具體提及的保護基和脫保護方法的使用也毫無疑問地處在本發明的範圍內。羧基保護基可以是形成酯的脂肪族或芳基脂肪族醇的殘基或形成酯的矽烷醇的殘基(所述醇或矽烷醇優選含1到20個碳原子)。羧基保護基的例子包括直鏈或支鏈的(1到12C)烷基(例如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(例如曱氧基甲基、乙氧基曱基和異丁氧基甲基)；低級醯氧基-低級烷基(例如乙醯氧基甲基、丙醯氧基曱基、丁醯氧基甲基和新戊醯氧基曱基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(例如1-曱氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(例如千基、4-甲氧基千基、2-硝基節基、4-硝基千基、二苯甲基和2-苯並[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲矽烷基(例如三曱基甲矽烷基和叔丁基二曱基曱矽烷基)；三(低級烷基)曱矽烷基-低級烷基(例如三甲基甲矽烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特別適合於除去羧基保護基的方法包括例如酸催化，鹼催化，金屬催化和酶催化的裂解。羥基保護基的例子包括低級烷基(例如^丁基)、低級烯基(例如烯丙基)；低級烷醯基(例如乙醯基)；低級烷氧基羰基(例如l丁氧基羰基)；低級烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如千基氧基羰基、4-甲氧基千基氧基羰基、2-硝基千基氧基羰基和4-硝基千基氧基羰基)；三(低級烷基)甲矽烷基(例如三甲基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基)和芳基-低級烷基(例如千基)基團。氨基保護基的例子包括甲醯基、芳基-低級烷基(例如千基和取代的千基、4-甲氧基千基、2-硝基千基和2,4-二甲氧基,基、和三苯基甲基)；二_4-茴香基曱基和呋喃基曱基；低級烷氧基羰基(例如^丁氧基羰基)；低級烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如千基氧基羰基、4-甲氧基千基氧基羰基、2-硝基節基氧基羰基和4-硝基苄基氧基羰基)；低級烷醯基氧基烷基(例如新戊醯氧基曱基)；三烷基曱矽烷基(例如三曱基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基)；亞烷基(例如亞曱基)和亞千基和取代的亞千基。適合於除去羥基和氨基保護基的方法包括例如，對於基團如2-硝基千基氧基羰基使用酸催化、鹼催化、金屬催化或酶催化的水解，對於基團如千基使用氳化，和對於基團如2-硝基節基氧基羰基使用光解(photolytically)。例如，可通過使用三氟乙酸的酸催化水解從氨基除去叔丁氧基羰基保護基。^賣者可參見AdvancedOrganicChemistry,4thEdition,byJ.March,由JohnWiley&Sons1992出版，了解關於反應條件和試劑的一般教導，和參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndEdition,byT.Green等，也由JohnWiley&Son出版，了解關於保護基的一般教導。可理解的是，本發明的喹唑啉衍生物中的多種環取代基中的一些可通過標準的芳族取代反應引入，或者通過在上述方法之前或之後立刻進行常規的官能團修飾而生成，並且同樣地被歸入本發明的方法方面。這些反應和修飾包括，例如,通過芳族取代反應引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。用於這種方法的試劑和反應條件為化學領域技術人員公知的。芳族取代反應的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如醯基囟和路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel-Crafts條件下引入醯基；使用烷基卣和路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel-Crafts條件下引入烷基；和引入滷基。當要求式I的喹唑啉書f生物的可藥用鹽時，例如，酸加成鹽時，可通過例如使所述的喹唑啉衍生物與適當的酸採用常規方法進行反應而獲得。如上提及的，本發明的一些化合物可包含一個或多個手性中心，因此可作為立體異構體存在。立體異構體可使用常規方法如色譜法或分步結晶法進行分離。對映體可通過例如分步結晶、拆分或HPLC分離外消質，通過分步結晶法、HPLC或快速色譜法的分離而被分離。或者，特定的立體異構體可通過從手性起始原料開始在不會引起消旋化或差向立體異構化的條件下進行手性合成製得，或者通過使用手性試劑的衍生製得。當特定的立體異構體被分離時，其被適當地分離而實質上不含其它的立體異構體，例如，包含低於20wt。/Q的，特別是4氐於10Wt。/。的，更特別是低於5wt。/Q的其它立體異構體。在上面關於式I的喹唑啉衍生物的製備一節中，術語"惰性溶劑"是指不與起始原料、試劑、中間體或產物以不利地影響所需產物的收率的方式反應的溶劑。本領域技術人員應該理解，為了以可供選擇的方式和有時以更方使—的方式獲得本發明的喹唑啉衍生物，以上提及的各個方法步驟可以不同的順序進行，和/或各個反應可在整個反應路線的不同階段進行(例如，上述方法中使用的某些中間體是新型的，並且構成了本發明的另外的特徵。因此，^是供了選自如上定義的式n、iv、vi、vn、x和xn的化合物的化合物，或其鹽。中間體可以是中間體的鹽的形式。這種鹽不必是可藥用鹽。例如，如果例如這種鹽可用於生產式i的喹唑啉衍生物的話，則製備非可藥用鹽形式的中間體是有用的。生物試驗在異種移植研究中評價化合物的體內活性之前，在非細胞基蛋白質酪氨酸激酶試驗以及細胞基增殖試驗中檢測所述化合物的抑制活性。a)蛋白質酪氨酸激酶磷酸化試驗該試馬全片全測了受試化合物對包含多肽底物的酪氨酸由EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶引起的磷酸化的抑制能力。克隆了EGFR、erbB2和erbB4的重組胞內片段(登錄號分別是X00588、X03363和L07868)並且在杆狀病毒/Sf21系統中表達。通過用水冷卻的裂解緩衝液(20mMN-2-羥基乙基哌漆-N，-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5,150mMNaCl，10%甘油，1%TritonX-100,1.5mMMgCl2,1mM乙二醇-雙(p-氨基乙基醚)N，,N，,N，,N，-四乙酸(EGTA)加上蛋白酶抑制劑)從這些細胞製備裂解液，然後通過離心作用使澄清。通過這些重組蛋白質使合成肽(由6:3:1的穀氨酸、丙氨酸和酪氨酸形成的無規共聚物構成)磷酸化的能力測定它們的組成型激酶活性。具體而言，用合成肽(0.2pg的肽在100pl磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液中，並在4。C培養過夜)塗布MaxisorbTM96-孔免疫板。將該澤反用50mM的HEPES(pH7.4)在室溫下洗滌以除去任何過量的未結合的合成肽。通過在肽塗^1板中，在50mM室溫下的HEPES(pH7.4)中，對於每種酶在Km濃度下的l^苦三磷酸(ATP),10mMMnCl2,0.05mMNa3V〇4,0.1mMDL二硫蘇糖醇(DTT),0.05%TritonX-100與受試化合物在DMSO(最終濃度為2.5%)中在室溫培養20分鐘，評價EGFR或erbB2活性。通過除去試驗的液體組分終止反應，然後用PBS-T(含0.05%吐溫20的磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌該板。通過免疫學方法檢測反應的固定化磷酸肽產物。首先，將板與在小鼠中建立的抗磷酸酪氨酸初次抗體(得自UpstateBiotechnology的4G10)在室溫下培養90分鐘。然後徹底洗滌，將板用辣根過氧化物酶(HRP)結合型綿羊抗小鼠二次抗體(得自Amersham的NXA931)在室溫下處理60分鐘。進一步洗滌後，使用22'-連氮基-二-[3-乙基苯並噻唑啉磺酸(6)]二4妄鹽晶體(ABTS,得自Roche)作為底物用比色法測量該板中各個孔內的HRP活性。通過在MolecularDevicesThermoMax孩吏板讀出器上測量在405nm處的吸光度實現顯色和由此的酶活性的定量分析。給定化合物的激酶抑制用ICs。值表示。這通過計算在該試驗中產生磷酸化作用的50%抑制所需的化合物的濃度確定。從陽性(媒介物+ATP)和陰性(媒介物-ATP)對照值計算4l酸化作用的範圍。b)EGFR驅動的KB細胞增殖試-瞼該試驗測量了受試化合物抑制人腫瘤細胞系KB(得自AmericanTypeCultureCollection(ATCC))增殖的能力。KB細胞在Dulbecco氏改進Eagle氏培養基(DMEM)中在有氧培養箱中在37。C在7.5%C02中進行培養，所述培養基含有10%的胎牛血清，2mM穀氨醯胺和非必需胺基酸。使用胰蛋白酶/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)從母瓶收穫細胞。使用血細胞計數器測量細胞密度，使用錐蟲藍溶液計算存活性，然後以96孔板中每孔1.25x103個細胞的密度在DMEM中在37。C在7.5%C02中接種並保持4小時，所述DMEM包含2.50/。的除碳血清，1mM的穀氨醯胺和非必需胺基酸。在細胞粘附於板之後，將細胞用EGF或不用EGF(最終濃度為1ng/ml)和用化合物或不用化合物在二甲基亞碸(DMSO)中以一定濃度(0.1%最終濃度)處理，然後培養4天。在培養之後，通過添加50的3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑錯溴化物(MTT)(儲液5mg/ml)持續2小時測定細胞數。然後倒乾淨MTT溶液，將板溫和地輕拍幹，當添加100)ul的DMSO時細月包溶解。使用MolecularDevicesThermoMax微板讀出器在540nm讀取溶解細胞的吸光度。用IC5o值表示增殖抑制。通過計算產生50%的增殖抑制所需的化合物的濃度測定IC5o值。從陽性(媒介物+EGF)和陰性(媒介物-EGF)對照值計算增殖的範圍。c)克隆24磷酸-erbB2細胞試驗該免疫螢光終點試驗測量了受試化合物抑制在MCF7(乳癌)衍生的細胞系中erbB2磷酸化的能力，該細胞系通過用全長erbB2基因使用標準方法轉染MCF7細胞得到過度表達全長野生型erbB2蛋白質的細胞系(以下稱作"克隆24"細胞)生成。克隆24細胞在生長培養基(無酚紅的Dulbecco氏改進Eagle氏培養基(DMEM),所述培養基包含10%的胎牛血清，2mM穀氨醯胺和1.2mg/mlG418)中在7.5%C02中在有氧培養箱中在37。C培養。通過在PBS(磷酸鹽i爰衝鹽水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)中洗滌一次/人T75母瓶收穫細胞，並使用2mls的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.8mg/ml)收穫細l包。將細力包再懸浮在生長培養基中。使用血細胞計數器測量細胞密度，使用錐蟲藍溶液計算存活性，然後進一步在生長培養基中稀釋，並以每孔1x104個細胞的密度(在100ul中)4妻種在透明底的96孔寺反(Packard,No.6005182)中。3天後，從孔中除去生長培養基，並替換為100jal的含有或不含erbB抑制劑化合物的試驗培養基(無酚紅的DMEM,2mM的穀氨醯胺，1.2mg/mlG418)。將板送返到培養箱中持續4小時，然後向各孔添加20jal的在PBS中的20%曱醛溶液，並將板在室溫下放置30分鐘。使用多道移液管除去固定液，向各孔中添加100pl的PBS,然後用多道移液管除去，然後向各孔添加50pi的PBS,然後將板密封並在4。C儲存長達2周。在室溫進行免疫染色。細胞用200pi的PBS/吐溫20(通過將1小袋的PBS/吐溫乾粉(Sigma,No.P3563)添加到1L的重餾H20中製備)使用板洗滌器洗滌一次，然後向各孔中添加100pl的0.5%TntonX-100/PBS以使細胞可滲透化。10分鐘後，用200iul的PBS/吐溫20洗滌板，然後向各孔中添加100|Lil的封閉液(5%Marvel脫脂奶粉(Nestle),在PBS中)，將板培養15分鐘。用板洗滌器除去封閉液後，向各孔中添加30fil的在封閉液中以l:250稀釋的兔多克隆抗」疇酸erbB2IgG抗體(表位磷酸-Tyr1248,SantaCmz,No.SC-12352-R),並培養2小時。然後使用板洗滌器從孔中除去該初次抗體溶液，然後用板洗滌器用200iul的PBS/吐溫20洗滌兩次。向每孔添加100的封閉液，將板培養10分鐘。然後向各孔中添加30|ul的在封閉液中以l:750稀釋的Alexa-Fluor488山羊抗-兔IgG二次抗體(MolecularProbes,No.A-11008)。從現在起，只要可能，將板避光保存，在該階段用黑色基帶(backingtape)將板密封。將板培養45分鐘，然後從孔中除去二次抗體溶液，然後用板洗滌器用200Jul的PBS/吐溫20洗滌3次。然後向各鬥反中添加100pi的PBS,培養10分鐘，然後使用板洗滌器除去。向各孔中添加50)iil的PBS,將板用黑色基帶再密封，並在分析前在4!M呆存。在完成免疫染色的六小時內對一反進行分一斤。使用AcumenExplorerInstrument(AcumenBioscienceLtd)—可用於迅速定量分析由雷射掃描生成的圖像的特徵的板讀出器，測量各孔中的螢光信號。所述儀器一皮設定用於測量預置閾值以上的螢光物(object)數，並且這提供了對erbB2蛋白質磷酸化狀態的度量。將得自各化合物的螢光劑量應答數據輸出到適當的軟體包(如Origin)中以進行曲線擬合分析。用ICso值表示erbB2磷酸化作用的抑制。通過計算產生erbB2磷酸化信號的50%抑制所需的化合物的濃度測定IC50。d)體內BT474C異種移植試驗該試驗測量了受試化合物抑制作為異種移植物在雌性Swiss無胸腺小鼠(AlderleyPark,nu/nu基因型)中生長的BT-474腫瘤細胞系的特異性變體的生長的能力(Baselga,J.等(1998)CancerResearch,58,2825-2831)。BT-474肺瘤細胞系(人乳腺癌)得自DrBaselga(位於LaboratorioRecercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129，Barcelona08035,Spam)。亞克隆了該細胞系並獲得了某些群(以下稱作"BT474C")。雌性Swiss無胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley公園中在負壓隔離器(PFISystemsLtd.)中被繁殖並圈養。小鼠圏養在屏障設備中，被提供12小時的光照/黑暗循環，並隨意攝取經消毒的食物和水。所有過程在至少8周齡大的小鼠中進行。通過對每隻動物皮下注射在100jul的含50。/。Matrigel的無血清培養基中的1x107個新培養的細胞在供體小鼠的後肋建立BT474C胂瘤細胞異種移才直物。對動物補充苯甲酸雌二醇(Mesalm,IntravetUK0.2mg/ml),每個動物在細l包移才直前一天皮下注射100|Lig,然後每周加強劑量為50)ag/動物；或者通過在細胞移糹直前一天植入0.5mg的21天釋放型雌激素小球(InnovativeResearchofAmerica)。例如，選擇移植後的第14天，將小鼠隨機分組，10個/組，然後用化合物或媒介物對照進行處理，它們每天一次給藥0.1ml/10g體重。通過雙邊遊標卡尺每周二次測量評價瘤體積，使用公式(長度x寬度)x々(長度x寬度)x(兀/6),其中長度是腫瘤的最長直徑，寬度是相應的垂直直徑。通過比4交對照組和治療組的腫瘤體積的平均改變計算從治療開始時的生長抑制，使用學生T檢驗法評價兩組之間的統計顯著性。e)BT474C細胞增殖試驗BT474C細胞是上面討論的體內感受態細胞的亞克隆群。BT474C試驗是MTS(3-(4,5-二甲基p塞唑-2-基)-5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑錯，內鹽-PromegaGl111)終點基細胞增殖試驗，其測量了受試化合物在四天周期內抑制細胞增殖的能力。細胞在生長培養基(無酚紅的Dulbecco氏改進Eagle氏培養基(DMEM))中在7.5%C02中在有氧培養箱中在37。C生長至對數生長期，所述培養基含有10。/。的胎牛血清，10%的Ml補充液(AstraZeneca內部供應)，1%草醯乙酸。通過在PBS(磷酸鹽緩衝鹽水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)中洗滌一次從母瓶收穫細胞，並使用2mls的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙基胺二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.8mg/ml)取出細胞。將細胞再懸浮在試驗培養基(無酚紅的Dulbecco氏改進Eagle氏培養基(DMEM))中，該培養基包含10%的不含炭/右旋糖酐的胎牛血清，10。/。的M1補充液，1%草醯乙酸。使用血細胞計數器測量細胞密度，使用錐蟲藍溶液計算存活性，然後進一步在試驗培養基中稀釋，並以每孔1x104個細胞的密度(在100ul中)接種在透明底的96孔板(Costar3598)中。建立一個另外的板作為第0天對照板。4小時後，一式三份向整個板添加劑量應答形式的試驗培養基，其包含在100%DMSO(SigmaD5879)中連續稀釋的受試化合物。第0天的板用MTS溶液(四唑貧M匕合物一從MTS4分末在吩。秦石危酸乙酯(PES-SigmaP4544)/PBS中製備)處理，並培養2小時，然後通過添加10%的SDS終止反應。在分光光度計上在490nm讀取該板。試驗板在37。C放置4天，然後用MTS溶液(如上所述)處理，通過活性細胞將其變為可溶性甲鵬產物。將板培養2小時後，通過添加10%SDS(十二烷基硫酸鈉)終止反應，在分光光度計上在490nm讀取該板，得到相對於轉化染料的濃度的吸光度值。將得自各化合物的吸光度劑量應答數據輸出到適當的軟體包(如Origin)中以進行曲線擬合分析。用IC5o值表示BT474C細胞增殖的抑制(通過使用log/lm繪圖分析第0天吸光度值以上的數據計算GI50)。通過計算產生細胞增殖的50%抑制所需的化合物的濃度測定IC5o值。f)hERG-編碼的鉀通道抑制試-驗用flonWorksHT的細月包培養基由Persson等人描述的示hERG的中國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞(Persson,F.,Carlsson,L.,Duker,G.,和Jacobson,L,BlockingcharacteristicsofhERG,hNavl.5,andhKvLQTl/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009.,JCardiovasc.Electrophysiol.，16，329-341.2005)在37。C在溼潤環境(5%C02)下在F-12Ham培養基中生長到半匯合，所述Ham培養基包含L-穀氨醯胺，10%胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml的潮黴素(所有購自Sigma)。使用之前，將單層用預溫熱(37°C)的3ml等々分的Versene1:5,000(Invitrogen)洗滌。吸出該溶液後，將燒瓶在37。C在i咅養箱中與另外2ml的Versenel:5,000培養6分鐘。然後通過輕敲4吏細力包與燒並瓦底部分開，然後向燒瓶中添加10ml的Dulbecco氏-PBS(其含有釣(0.9mM)和鎂(0.5mM))(PBS;Invitrogen)，並將其吸入到15ml的離心管中，然後離心(50g,4分鐘)。廢棄得到的上清液，將小球溫和地再懸浮在3ml的PBS中，取出0.5ml小份的細胞懸浮液用於基於錐蟲藍排除(trypanblueexclusion)(Cedex;Innovatis)測定活細月包數，用PBS調節細胞再懸浮液體積，以得到希望的最終細胞濃度。以同樣的方法保持和準備用於調節IonWorksTMHT上的電壓偏差的CHO-Kv1.5細胞以應用。IonWorksHT電生理學已由Schroeder等描述了該儀器的原理和操作(Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise，D.J.,和Worley,J.，IonworksHT:anewhigh-throughputelectrophysiologymeasurementplatform,JBiomolScreen,8,50-64,2003)。簡而言之，該技術基於384孔板(PatchPlate),在該板中，通過採用抽吸將細胞放置和保持在分隔兩個單獨流體室的小穴(hole)上從而在各孔內嘗試記錄。一旦發生密封，將PatchPlate下側的溶液改變為含兩性黴素B的溶液。這使得覆蓋各孔的穴的細胞膜碎片滲透化並有效地允許進行穿孔的全細胞膜片箝記錄。IonWorksHTU尋自EssenInstruments的beta-test才幾)在室溫(~21°C)以下述方式操作。在"緩衝液，，位置內的儲槽中裝載4ml的PBS,在"細胞"位置內的儲槽中裝載上述的CHO-hERG細胞懸浮液。將含有待測化合物(以其3倍最終實驗濃度)的96-孔板(V-bottom,GremerBio-one)置於"板1"位置中，將PatchPlateiM夾在PatchPlateTM試驗站中。將每個化合物板布置為12列，使得能夠構建十條8點濃度-作用曲線；將板上剩下的二列用媒介物(最終濃度0.33%DMSO)承載以確定試驗基線，和用超最大封閉濃度的西沙必利(最終濃度10mM)以確定100%的抑制水平。然後IonWorksHT的射流頭(F-Head)添加3.5pi的PBS到PatchPlateTM的各孔中，PatchPlateTM的下側用具有以下組成(以mM表示)的"內部，，溶液灌注K-葡糖酸鹽100,KC140,MgCl23.2,EGTA3和HEPES5(pH7.25-7.30,使用10MKOH)(所有購自Sigma)。在引發和消泡後，然後使電子頭(E-head)圍繞PatchPlateTM移動以進行孔穴實驗(即，施加電壓脈衝以確定各孔內的小穴是否開放)。然後F-頭將3.5的上述細胞懸浮液分配到PatchPlateTM的各孔內，然後為細胞提供200秒以使其達到並封閉各孔內的小穴。這之後，使E-頭圍繞PatchPlateTM移動以測定在各孔內得到的密封電阻。然後，將PatchPlate下側的溶液變成具有以下組成(以mM表示)的"access"溶液KC1140,EGTA1,MgCl21和HEPES20(pH7.25-7.30,使用10MKOH)+100pg/ml的兩性黴素B(所有購自Sigma)。在用於發生碎片穿孔的9分鐘後，同時使E-頭圍繞PatchPlate48個孔移動以獲得化合物前hERG電流測量值。然後用F-頭添加3.5pi的得自化合物板的各孔的溶液到PatchPlateTM的4個孔中(每孔的最終DMSO濃度為0.33%)。這通過從化合物板的最稀孔移動到最濃孔以使任何化合物遺留物的影響最小而實現。在約3.5分鐘的培養後，然後使E-頭圍繞PatchPlateTM的所有的384個孔移動以獲得化合物後hERG電流測量值。以這種方法，可製成非累積濃度-作用曲線，其中，如果曲線以足夠的孔百分數(參見下文)提供接受標準，那末受試化合物的各濃度的作用基於1到4個細胞的記錄。通過單個電壓脈衝激發化合物前hERG電流和化合物後hERG電流，所述電壓脈衝的組成如下在-70mV保持20秒，160ms步進到-60mV(以獲得洩漏推定量)，100ms步進返回-70mV,1s步進到+40mV,2s步進到-30mV，最後是500ms步進到-70mV。在化合物前電壓脈衝和化合物後電壓脈沖之間沒有膜電位的夾鉗。在電壓脈衝過程開始時基於在+10mV步進期間激發的電流推定量減去電流洩漏為電流。以2.5kHz採樣電流信號。通過IonWorksHT軟體從減去洩漏的描圖(trace)自動地測量掃描前hERG電流幅值和掃描後hERG電流幅值，通過取在-70mV(基線電流)的最初保持時間內的電流的40ms平均值並從尾電流應答的峰中減去該平均值進行。各孔內激起的電流的接受標準為掃描前密封電阻>60MQ，掃描前hERG尾電流幅值>150pA;掃描後密封電阻〉60MQ。通過用各孔各自的掃描前hERG電流除掃描後hERG電流確定hERG電流的抑制程度。儘管預期式I的喹唑啉衍生物的藥理學性質隨著結構改變而改變，但是，通常，式I的喹唑啉衍生物具有的活性可在上述試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中的一個或多個中在以下的濃度或劑量進行闡述試驗(a):ICso在例如0.001-1)aM的範圍內；試-瞼(b):ICso在例如0.001-5(iM的範圍內；試驗(c):ICso在例如0.001-5iiM的範圍內；試驗(d):活性在例如1-200mg/kg/day的範圍內；試驗(e):ICso在例如0.001-5iuM的範圍內;在試驗(d)中在有效劑量的本發明的受試會唑啉衍生物下沒有觀察到生理學不可接受的毒性。試驗(f)表示在目標和hERG活性之間的安全範圍，暗示了不大可能發生由hERG通道的抑制引起的心律不齊。因此，當如上定義的式I的會唑啉衍生物或其可藥用鹽在以下規定的劑量範圍內給藥時預期沒有不適當的毒物學作用。得自試驗(a)的EGFR酪氨酸激酶蛋白質磷酸化抑制的IC5Q數據；第3欄顯示得自試驗(a)的erbB2酪氨酸激酶蛋白質磷酸化抑制的IC50數據；和第4欄顯示在上述試-驗(e)中的BT474C細胞增殖抑制的IC50數據表Atableseeoriginaldocumentpage62根據本發明的另外的方面，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。本發明的組合物可以是適合於經口給用的形式(例如片劑、錠劑、硬膠嚢或軟膠嚢、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)，用於局部使用的形式(例如霜劑、膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑、或懸浮劑)，用於經吸入給藥的形式(例如細粉劑或液體噴霧劑)，用於經吹入給藥的形式(例如細粉劑)，或用於非腸道給藥的形式(例如無菌的水性或油性溶液，用於靜脈內、皮下、肌內或肌內劑量給藥，或作為栓劑用於直腸劑量給藥)。本發明的組合物可通過常規方法使用本領域公知的常規的藥物賦形劑獲得。因此，設計用於經口給用的組合物可包含例如一種或多種著色劑，甜味劑，增香劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑結合以製備單一劑型的活性成分的量必需根據治療主體和具體給藥途徑而定。例如，設計用於對人經口給藥的製劑通常將包含與適當的和方^f更量的l!武形劑配合的例如0.5mg到0.5g的活性劑(更適當地為0.5到100mg,例如1到30mg的活性劑)，賦形劑的量可佔總組合物的約5到約98重量％。式I的p奎唑啉衍生物的用於治療或預防目的的劑量大小將自然地根據醫學公知原則，依病況的性質和嚴重性、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑的不同而改變。在使用式I的喹唑啉衍生物用於治療或預防目的時，通常給藥該衍生物以接受在例如O.lmg/kg體重到75mg/kg體重的範圍內的劑量，如果需要，以分開的劑量給藥。當採用非腸道途徑時通常給予較低的劑量。因此，例如，對於靜脈內給藥，通常使用在例如O.lmg/kg體重到30mg/kg體重範圍內的劑量。同樣地，對於經吸入給藥，^吏用在例如0.05mg/kg體重到25mg/kg體重範圍內的劑量。然而優選經口給藥，特別是片劑形式。通常，單位劑型含有約0.5mg到0.5g的本發明的喹唑啉衍生物。本發明人發現本發明的喹唑啉衍生物具有抗增殖性質如抗癌性質，據信這是由於它們的erbB,特別是EGF,更特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性。另外，本發明的某些會唑啉衍生物針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效比針對其它酪氨酸激酶如EGFR酪氨酸激酶的功效實質上更好。這種奮唑啉衍生物具有足夠的針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效4吏得它們可以足夠抑制erbB2受體酪氨酸激酶的量使用而表現出很少的或顯著降低的針對其它酪氨酸激酶例如EGFR的活性。這種壹唑啉衍生物可用於選擇性抑制erbB2受體酪氨酸激酶並且可用於例如erbB2驅動的腫瘤的有效治療。因此，本發明的會唑啉4汙生物預期可用於治療單獨地或部分地由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病況，即，喹唑啉衍生物可用於在需要治療的溫血動物中產生erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發明的喹唑啉衍生物提供了以erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制為特徵的惡性細胞的治療方法。特別地，本發明的喹唑啉衍生物可用於產生單獨地或部分地通過erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制的抗增殖和/或致凋亡和/或抗侵襲作用。特別地，本發明的p奎唑啉衍生物預期可用於預防或治療對erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制每l感的那些肺瘤，所述受體酪氨酸激酶參與驅動這些肺瘤細胞的增殖和存活的信號轉導步驟。因此，本發明的喹唑啉衍生物預期可用於通過提供抗增殖作用而治療和/或預防許多過度增殖疾病。這些病症包括例如牛皮癬、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄，並且特別地包括erbB，更特別是erbB2受體酪氨酸激酶驅動的腫瘤。這種良性或惡性腫瘤可損傷任何組織，並且包括非實體瘤如白血病、多發性骨髓瘤或淋巴瘤，以及實體瘤，如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮內膜、胃、頭頸、肝、肺、肌肉、神經元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰胂瘤。根據本發明的這一方面，提供了可用作藥物的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。因此，根據本發明的這一方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備在溫血動物如人中產生抗增殖作用的藥物中的用途。根據本發明這一方面的另外的特徵，提供了在需要治療的溫血動物如人中產生抗增殖作用的方法，該方法包4套對所述動物給藥有歲丈量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於在溫血動物如人中產生抗增殖作用的式I的奮唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備在溫血動物如人中產生抗增殖作用的藥物的用途，所述抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生。根據本發明這一方面的另外的特徵，提供了在需要治療的溫血動物如人中產生抗增殖作用的方法，所述抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生，該方法包括對所述動物給藥有j文量的如上定義的式I的喹唑啉書於生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於在溫血動物如人中產生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，所述抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生。根據本發明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備治療單獨地或部分地由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病況(如本文提及的癌)的藥物的用途。根據本發明這一方面的另外的特徵，提供了在需要治療的溫血動物如人中治療單獨地或部分地由erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病況(如本文提及的癌)的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於治療單獨地或部分地由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病況(例如本文提及的癌)的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備治療或預防對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶的抑制壽丈感的那些肺瘤的藥物的用途，所述受體酪氨酸激酶參與導致肺瘤細月包增殖的信號轉導步驟。根據本發明的這一方面的另外的特徵，提供了預防或治療需要治療的溫血動物如人中的對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肺瘤的方法，所述受體酪氨酸激酶參與導致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟，所述方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑^M汙生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於治療或預防對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶如EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肺瘤的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，所述受體酪氨酸激酶參與導致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟。根據本發明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的藥物的用途。根據本發明這一方面的另外的特徵，提供了在需要治療的溫血動物如人中提供抗EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的式I的會唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備提供選擇性erbB2激酶抑制作用的藥物的用途。根據本發明這一方面的另外的特徵，提供了在需要治療的溫血動物如人中提供選4奪性erbB2激酶抑制作用的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的壹唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於提供選擇性erbB2激酶抑制作用的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。"選擇性erbB2激酶抑制作用"是指式I的喹唑啉衍生物針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效比其針對其它激酶的功效強。特別地，本發明的一些化合物針對erbB2受體激酶的功效比該化合物4十對其它酪氨酸激酶如其它erbB受體酪氨酸激酶特別是EGFR酪氨酸激酶的功效強。例如，本發明的選擇性erbB2激酶抑制劑針對erbB2受體酪氨酸激酶的功效是其針對EGFR酪氨酸激酶的功效的至少5倍，優選至少10倍，根據在適當的試驗中的相對IC50值確定(例如通過比較如上所述的給定的受試化合物的得自Clone24磷酸-erbB2細胞試驗(測量細胞中的erbB2酪氨酸激酶抑制活性)的IC5。值與得自KB細胞試驗(測量細胞中EGFR酪氨酸激酶抑制活性)的IC50值)。根據本發明的另外的方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備治療癌症的藥物的用途，所述癌症為例如選自以下的癌症白血病、多發性骨髓癌、淋巴癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌。根據本發明的這一方面的另外的特徵，提供了在需要治療的溫血動物如人中治療癌症的方法，所述癌症為例如選自以下的癌症白血病、多發性骨髓癌、淋巴癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌和外陰癌，該方法包括對所述動物給藥有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。根據本發明的另外的方面，提供了用於治療癌症的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，所述癌症為例如選自以下的癌症白血病、多發性骨髓癌、淋巴癌，膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神經元癌、食管癌、卯巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌。如上所述，治療性或預防性治療特定疾病所需的劑量大小將必需根據特別是治療主體、給藥途徑和治療疾患的嚴重性的不同而改變。本發明的喹唑啉書f"生物可以前藥形式給藥，前藥是指在溫血動物如人中裂解釋放本發明的喹唑啉衍生物的化合物。前藥可用於改變本發明的查唑啉衍生物的物理性質和/或藥代動力學性質。當本發明的喹唑啉衍生物包含可以連接改性基團的適當基團或取代基時可以形成前藥。前藥的例子包括在式I的喹唑啉衍生物中的羥基處可形成的體內可裂解的酯衍生物，以及在式I的喹唑啉衍生物中的氨基處可形成的體內可裂解的醯胺書t生物。裂解在人或動物體內可獲得的如上定義的式I的那些喹唑啉衍生物。因此，本發明包括通過有機合成手段合成的那些式I的喹唑啉衍生物以及通過前體化合物的新陳代謝在人或動物體內生成的那樣的會唑啉書亍生物，也就是說，式I的喹唑啉衍生物可以是合成得到的喹唑啉衍生物或代謝生成的壹唑啉書f生物。式I的P奎唑啉衍生物的適當的可藥用前藥是基於合理的醫學判斷適於對人體或動物體給藥而沒有不希望的藥理學活性並且沒有過分毒性的化合物。已經在例如以下文獻中描述了各種形式的前藥a)MethodsinEnzymologv，Vol.41,p.309to396,由K.Widder等編輯(AcademicPress,1985);b)DesignofPro-drugs,由H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，Chapter5"DesignandApplicationofPro-drugs",由H.Bundgaard編輯，113到191頁(1991);d)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1to38(1992);和e)H.Bundgaard等,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988).如上定義的抗增殖治療可作為單獨的治療應用，或者除了包括本發明的壹唑啉衍生物之外，還可包括常規的手術或放射治療或化學治療。這種化學治療可包括以下類別的抗腫瘤藥-(1)用在醫療肺瘤學中的其它抗增殖藥/抗肺瘤藥及其組合，如烷基化藥物(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代謝物類(例如吉西他濱，和抗葉酸劑如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素類(例如蒽環類如多柔比星、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、放線菌素D和普卡黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼類，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛、和長春瑞濱，和紫杉類(taxoid)如紫杉醇和泰素帝，以及polo激酶抑制劑)；和拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依託泊苦和替尼泊苷，安吖啶，拓樸替康和喜樹鹼)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素類(例如他莫昔芬、氟維司群、託瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),抗雄激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲哇、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，和5a-還原酶的抑制劑例如非那雄胺；(iii)抗侵襲藥物(例如c陽Src激酶家族抑制劑如4-(6畫氯-2,3-亞曱二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氳吡喃-4-基氧基會唑啉(AZD0530;國際專利申請WO01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-曱醯胺(達沙^務尼，BMS誦354825;J.Med.Chem.,2004,1Z,6658-6661),和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他，尿激酶型纖溶酶激活物受體功能的抑制劑，或乙醯肝素酶(Heparanase)的抗體)；(iv)生長因子功能抑制劑如這種抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲妥珠單抗[HerceptmTM]和抗-erbBl抗體西妥昔單抗[愛必妥，C225]);這種抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839),N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)壹唑啉_4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-醯基醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)^查喳鍾木-4-胺(CI1033),erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼，肝細胞生長因子家族的抑制劑，血小板衍生生長因子家族的抑制劑如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號轉導抑制劑如法尼基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006)),通過MEK和/或AKT激酶的細胞信號轉導的抑制劑，肝細胞生長因子家族的抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成藥物如抑制血管內皮細胞生長因子作用的藥物，[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(Avastin)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的實施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲咮-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實施例240)、瓦他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO01/60814),如在國際專利公開W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的那些化合物，和通過其它機制起作用的化合物(例如利-諾胺(lmomide),整聯蛋白av(33功能的抑制劑和血管抑素)];(vi)血管損傷藥物，如考布^也汀A4和在國際專利/>開WO99/02166,WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療,例如針對上面列舉的靶標的那些，如ISIS2503,和抗畫ms反義治療；(viii)基因療法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因引導的酶前藥治療)方法如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法，和增加患者對化學治療或放射治療的耐受性的方法如多藥抗性基因治療；和(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的離體和體內方法，如用細胞因子例如白細胞介素-2、白細胞介素-4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的轉染，降低T細胞無變應性的方法，使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹狀細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法，以及使用抗獨特型抗體的方法。這種組合治療可通過同時、順序或單獨地給藥治療的獨立組分而實現。這種組合產品採用在以上所述劑量範圍內的本發明的喹唑啉衍生物和其它的在其批准劑量範圍內的可藥用活性劑。根據本發明的這一方面，提供了藥物產品，其包括如上定義的式I的會唑啉^^生物和用於癌症的組合治療的如上定義的另外的抗腫瘤藥。儘管式I的喹唑啉衍生物具有主要作為用於恆溫動物(包括人)中的治療劑的價值，它們在每當需要抑制erbB受體酪氨酸蛋白質激酶的作用時也是有用的。因此，它們可用作藥理學標準樣品，用在新的生物試-驗開發中和新的藥理學試劑的探索中。現在將通過如下非限制性(除非另有說明)的實施例說明本發明(i)溫度單位為"C;在室溫和環境溫度下進行操作，即，在18到25。C的溫度下進行操作；(ii)有機溶液用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉乾燥；使用旋轉蒸發器在減壓(600到4000帕斯卡；4.5到30mmHg)下在高達60。C的浴溫下蒸發溶劑；(iii)色譜法是指在矽膠上進行的快速色譜法；薄層色語法(TLC)在矽膠板上進行；(iv)通常，反應過程之後進行TLC和/或分析性LC-MS,反應時間4又用於i兌明目的；(v)最終產物具有滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(vi)給出的收率僅用於說明目的，並且未必是那些可通過孜孜不倦的工藝過程開發獲得的收率；如果需要更多物質，需重複製備；(vii)當給出NMR數據時，NMR數據為主要的特徵性質子的5值形式，以相對於作為內標的四甲基石圭烷(TMS)的百萬分之一(ppm)表示，在400MHz使用全氖代二曱基亞碸(DMSO-d6)作為溶劑進行測定，除非另有陳述；使用以下縮寫s,單峰；d,雙重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,寬峰；(viii)化學符號具有其通常的含義；使用了國際單位制單位與符號；(ix)溶劑比以體積:體積(v/v)術i吾表示；和(x)質譜使用直接曝露探針以化學電離(CI)方式使用70電子伏特的電子能量進行；其中陳述的離子化通過電子轟擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴射(ESP)實現；給出m/z值；通常，僅僅報導了顯示母體物質的離子；除非另有說明，引用的物質離子是(MH)+,其是指質子化的物質離子；M+是指通過損失電子生成的物質離子；M-H+是指通過損失質子生成的物質離子；(xi)除非另有說明，含有不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)當合成被說成是類似於先前實施例中所述的那些時，使用量是與在先前實施例中使用的那些量相當的毫摩爾比；(xiii)所有的微波反應在CEMDiscoverTM樣i波合成器中進行；(xiv)製備性高效液相色譜法(HPLC)在Gilson儀器上進行，使用以下條件柱21mmx10cmHichromRPB溶劑A:水+0.1%三氟乙酸溶劑B:乙腈+0.1%三氟乙酸流速18ml/min運4亍時間15分鐘，IO分鐘梯度為5-95%B波長254nm,帶寬10nm，主射體積、2.0-4.0ml;行，使用以下條件用於測量保留時間(tR):Waters對稱柱CI8，3.5mM，4.6x50mm才企測UV254nM和MS洗脫流速2.5ml/mm,在3分鐘內使用從含有5%曱酸的95%水和5%甲醇開始到含5%曱酸的40%水、55%乙腈和5%甲醇線性梯度洗脫，然後在1分鐘內使用含5%曱酸的95%乙腈和5%甲醇線性梯度洗脫；(xvi)使用了以下縮寫HATU0-(7-氮雜苯並三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲4翁六氟磷酸鹽.DEAD偶氮二羧酸二乙基酯；DTAD偶氮二羧酸二A又丁基酯；EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；THF四氬p夫喃；DMFN,N-二曱基曱醯胺；DMAN,N-二甲基乙醯胺；DCM二氯曱烷；DMSO二甲基亞石風；IPA異丙基醇；Ether二乙基醚；和TFA三氟乙酸。實施例1-5實施例1-5的化合物根據以下的一般方法製備將DTAD(161mg,0.7mmol)添加到2-氯代-4-({5-[(1R)-l-甲基_2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(120mg,0.28mmol)、適當的醇(0.42mmol)和聚苯乙烯聚合物負載的三苯基膦(450mg,3mmol/g,1.35mmol)在DCM(5ml)中攪拌的混合物中。混合物在室溫攪拌18小時。過濾樹脂並蒸發溶劑後，將殘餘物直接注射到製備性HPLC-MS系統的HPLC柱上(C18,5微米，19mm直徑，100mm長度)，用含2g/l碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。蒸發溶劑並在乙醚中研磨，得到標題化合物，為白色固體。用作起始原料的2-氯代-4-({5-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚製備如下將氫化鈉(11.08g,60%在油中的分散體，277mmo1)分份添加到用水冷卻的4-((R)-2-羥基丙醯基)嗎淋(16.54g,104mmo1，根據TasakaA.,Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035中所述製備)和2-氯代_4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(20g,69.2mmol,根據WO2005026152實施例21起始原料第128頁中所述製備)在DMA(150ml)中的溶液中。混合物在室溫攪拌10分鐘，然後加熱到8(TC,並在該溫度攪拌3小時。冷卻後，慢慢添加乙酸(16.6ml)。蒸發溶劑後，殘餘物在水(2x800ml)中研磨，得到米色固體。該固體用水和乙醚洗滌，並用P20s真空乾燥。通過矽膠色i普法純化(洗脫液3%甲醇，在DCM中),得到2-氯代-4-({5陽[(1R)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，為蒼白色固體(14g，47%);NMRi善1.55(d,3H),3.8-3.4(m,8H),5.84(q,1H),6.99(d,1H),7.27(d,1H),7.33(d,1H),7.72(m,2H),8.17(s,1H),8.50(s,1H);實施例1N-[3-氯代-4-(四氫-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯基]-5-[(1R)-1-曱基-2-嗎啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇四氬-2H-吡喃-2-基甲醇。收率102mg,69%;麗R鐠1.55-1.30(m,4H),1.55(d,3H)，1.70(m,1H),1.85(m,1H),3.50-3.35(m,2H),3.75-3.55(m,8H)，3.91(m,1H),3.98(m,1H),4.03(m,1H),5.85(q,1H)，7.19(d,1H)，7.30(d,1H),7.35(d,1H),7.74(t,1H)，7.91(dd,1H),8.30(m,1H),8.54(s,1H)，11.07(s,1H);質譜M隱H-525。實施例2N-[3-氯代-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇四氬呋喃-2-基曱醇。>]丈率94mg,66%;NMRi普1.56(d,3H),2.05-1.75(m,4H),3.48(m,1H),3.75-3.55(m,8H),3.82(m,1H),4.04(m，2H)，4.20(m,1H)，5.86(q,1H),7.20(d，1H),7.30(d,1H)，7.35(d，1H),7.74(t,1H),7.91(dd，1H),8.31(m,1H),8.54(s,1H),11.07(s,1H);質i普M-IT511。實施例3休{3-氯代-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇3-(甲硫基)丙-l-醇。收率124mg,85%;NMRi普1.56(d，3H),2.02(m,2H)，2.08(s，3H),2.66(t,2H)，3.80-3.40(m，8H),4.15(t,2H),5.86(q，1H),7.21(d,1H),7.30(d,1H)，7.35(d,1H),7.74(t,1H)，7.91(m,1H),8.31(m，1H),8.54(s,1H),11.08(s，1H);質譜M-H—515。實施例4N-[3-氯代-4-(戊-4-炔-l-基氧基)苯基]-5畫[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺使用的醇戊-4-炔-l-醇。收率79mg,57%;NMRi普1.56(d,3H),1.93(m,2H),2.37(m,2H),2.83(t,1H),3.80-3.40(m,8H),4.14(t,2H),5.86(q,1H)，7.21(d，1H)，7.30(d,1H)，7.35(d,1H),7,74(t,1H),7.92(m,1H),8.30(m,1H),8.54(s，1H),11.08(s,1H);質譜M-H-493。實施例5]^-[3-氯代-4-(四氳呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺4吏用的醇四氫呋喃-3-基曱醇。收率89mg,62%;NMR語1.56(d，3H),1.70(m,1H)，2.03(m,1H),2.68(m,1H)，3.85-3.40(m，12H),3.99(m，1H),4.04(m,1H)，5.86(q,1H),7.22(d,1H),7.30(d,1H),7.35(d，1H),7.74(t,1H),7.91(dd,1H),8.31(m，1H),8.54(s,1H),11.07(s，1H);質譜M-H-511。實施例6(2R)陽N陽(2-羥基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺將乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙醯基)氨基)乙基酯(90mg，0.27mmo1)、三苯基膦(212mg,0.81mmol)和四氯化石友(0.78ml,8.1mmol)在1,2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在45。C攪拌2小時。添加3-曱基-4-(四氬-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯胺(66mg，0.3mmo1)。將混合物冷卻，真空蒸發;容劑。添加乙腈(4ml)。混合物在75。C攪拌1小時。冷卻後，添加7N氨的曱醇溶液。真空蒸發混合物，殘餘物通過矽膠色譜法純化(洗脫液0%到5%甲醇，在DCM中)，得到乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙醯基}氨基)乙基酯，為白色固體。將該化合物溶於吡咯烷(0.56ml),混合物在45。C加熱1小時。蒸發溶劑後，將殘餘物注射到製備性HPLC-MS系統的HPLC柱上(C18,5微米，19mm直徑，100mm長度)，使用含2g/l碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。蒸發溶劑後，混合物在乙醚/戊烷中研磨，收集得到的固體，得到標題化合物，為白色固體(65mg,49%);NMR譜(2種旋轉異構體)1.6-1.3(m,7H),1.70(m,1H),1.82(m,1H),2.19(s,3H),3.17和2.92(s,3H),3.8-3.3(m,6H),4.0-3.87(m,3H),5.00禾口4.73(m,1H),5.87禾口5.80(m,1H),6.94(m,1H),7.32-7.2(m,2H),7.76-7.66(m,3H),8.45(m,1H);^iMH+495。用作起始原料的乙酸2-(曱基{(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氳喹唑啉_5_基)氧基]丙醯基}氨基)乙基酯製備如下在室溫下，將氫化鈉(10g,60%在油中的分散體，244mmol)分份添加到(R)-乳醯胺(8.14g,91.5mmo1)和5-氟代喹唑啉-4(3H)-酉同(10g,61mmol)在DMA(100ml)中的溶液中。混合物在80。C加熱3小時。冷卻後，添加另外的氫化鈉(2g,60%在油中的分散體，61mmol),混合物在8CTC加熱3小時。冷卻後，慢慢添加乙酸(18.3ml)。蒸發溶劑後，殘餘物在乙醚中研磨，得到固體。將一些該固體(10g)懸浮在曱醇(200ml)中並添加濃闢b酸(14ml)。混合物攪拌回流6小時後。冷卻後，過濾礦物質。蒸發濾液。殘餘物通過矽膠色譜法純化(洗脫液3%曱醇，在DCM中)，得到(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉—5-基)氧基]丙酸曱酯(6.8g);NMRi普1.56(d,3H),3.67(s,3H),4.99(q,1H),6.84(d,1H)，7.23(d，1H),7.64(t，1H),7.98(s,1H);質譜MH十249。將(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(6.8g,27.4mmo1)和2-(曱基氨基)乙醇(11ml,137mmol)在曱醇(20ml)中的溶液加熱回流6小時。冷卻後，真空蒸發溶劑，殘餘物通過石圭月交色-潛法純4b(洗脫液5。/。甲醇在DCM中)。在乙醚中研磨，並在乙腈中結晶，得到(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑淋_5-基)氧基]丙醯胺，為白色固體(5g,63%);質譜MH+292。將(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氪喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺(4.9g,16.8mmo1)、乙酸酐(15.8ml，168mmo1)和吡咬(5ml)的懸浮液在100。C加熱45分鐘。冷卻後，真空蒸發溶劑。將殘餘物承載於曱醇(4ml)和水(4ml)的混合物中。混合物在室溫攪拌30分鐘。真空蒸發溶劑，殘餘物通過矽膠色譜法純化(洗脫液3。/o甲醇在DCM中)，得到乙酸2-(甲基{(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙醯基)氨基)乙基酯，為白色固體(4.8g,86%);NMR譜(2種旋轉異構體)1.50(m,3H),1.91(s,3H),3.11和2.84(s,3H),3.52牙口3.74-3.67(m,2H),4.10(m,2H),5.21(m，1H),6.83和6.70(d,1H),7.18(m,1H),7.60(m,1H),7.69(s,1H);質譜MH+334。用作起始原料的3-曱基-4-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺製備如下將^又丁醇鉀(19.4ml,19.4mmol,1M的THF溶液)添加到四氳-2H-吡喃-2-基甲醇(2.25g，19.4mmol)在THF(20ml)中的溶液中。混合物在室溫攪拌40分鐘。在室溫下將得到的混合物滴加到4-氟代-3-甲基硝基苯(3g,19.3mmol)在THF(20ml)中的溶液中。混合物在室溫攪拌3小時。蒸發溶劑後，將殘餘物在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。混合物用乙酸乙酯提取。合併有機層，用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。蒸發溶劑後，殘餘物通過矽月交色i普法純化(洗脫液5到20%乙酸乙酯，在石油醚中)，得到2-[(2-曱基-4-硝基苯氧基)曱基]四氫-2H-吡喃，為油狀物(3.6g,74%);麗Ri普1.6-1.3(m,4H),1.68(m,1H),1.82(m，1H)，2.24(s,3H),3.41(m，1H),3.68(m,1H)，3.90(m,1H),4.09(m,2H)，7.16(d,1H),8.10(m,2H)。將2-[(2-曱基-4-硝基苯氧基)甲基]四氫-2H-吡喃(3.6g,14.3mmol)和氧化鉑(0.25g)在乙醇(100ml)中的混合物在室溫在大氣壓力下氬化1小時。過濾催化劑並蒸發溶劑後，殘餘物通過矽膠色鐠法純化(洗脫液10到50%乙酸乙酯，在石油醚中)，得到3-甲基-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺，為油狀物(2.4g,76%);NMR語1.6-1.3(m，4H)，1.65(m，1H)，1.80(m,1H),2.03(s,3H)，3.35(m，1H),3.55(m,1H),3.68(m，1H),3.77(m,1H),3.90(m,1H),4.51(brs，2H),6.31(dd,1H),6.37(d,1H)，6.60(d，1H)。實施例7(2R)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-鞋基乙基)-N-甲基丙醯胺乙酸2-(曱基{(2R)-2-[(4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙醯基)氨基)乙基酯(90mg,0.27mmol)和3-氯代-4-(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(72mg，0.3mmol)根據實施例6中所述過程反應，得到標題化合物，為白色固體(64mg，46%);NMR譜(2種旋轉異構體)1.6-1.3(m,7H),1.70(m,1H),1.85(m,1H),3.17和2.94(s，3H),3.5-3.3(m,3H),3.8-3.55(m,3H),4.10-3.90(m,3H),4.98和4.74(m,1H)，5.90和5.80(m，1H),7.20(m,1H),7.30(d,1H),7.35(m，1H),7.72(m,1H),7.90(m，1H),8.31和8.29(d，1H),8.53(m,1H)11.06(m,1H);質譜MH+515。根據實施例6所述過程，從3-氯代-4-氟代硝基苯和四氫-2H-吡喃-2-基甲醇製備3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯胺，起始原料2-[(2-氯代-4-硝基苯氧基)甲基]四氬-2H-吡喃(油狀物，3.7g,80%);NMR譜1.6-1.3(m,4H),1.67(m，1H)，1.83(m，1H),3.40(m,1H)，3.70(m,1H),3.90(m,1H),4.19(m,2H),7.39(d,1H),8.21(dd,1H),8.31(d,1H)。3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(油狀物，1.5g，46%);質譜:MH+242。實施例8(2S)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氳-2H-吡喃-2-基曱氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N,N-二甲基丙醯胺將(2S)-風>4-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺(350mg,1.34mmo1)、三苯基膦(1.05g,4.0mmol)和四氯化碳(3.86ml,40mmol)在1,2-二氯乙烷(6ml)中的混合物在45。C攪拌2小時。添加3-氯代-4-(四氬-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯胺(179mg,0.8mmol),真空蒸發溶劑。添加乙腈(12ml)。混合物在75。C攪拌2小時。冷卻後，添加7N氨的甲醇液(7ml)。真空蒸發溶劑。殘餘物通過矽膠色譜法純化(洗脫液0%到4%曱醇在DCM中)，得到標題化合物，為白色固體(430mg,66%);NMR譜1.6-1.3(m，4H),1.56(d，3H),1.70(m，1H),1.85(m,1H),2.94(s,3H),3.13(s,3H),3.41(m,1H),3.66(m,1H),3.90(m,1H),3.98(m,1H),4.04(m,1H),5.83(q,1H),7.20(d,1H),7.31(d,1H),7.35(d，1H),7.73(t,1H),7.90(m,1H),8.30(d,1H),8.53(s,1H)，11.08(s,1H);質譜485。用作起始原料的(2S)-N,N-二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺製備如下將氬化鈉(1.24g，60%在油中，31mmol)分份添加到5-甲氧基喹唑啉陽4(3H)-酉同(5g，28.4mmol,根據WO96/09294第28-29頁中所述製備)在無水DMF(50ml)中的溶液中，同時保持溫度在25。C。混合物在室溫攪拌30分鐘。在室溫添加新戊酸氯曱基酯(4.45ml,31mmol)持續3小時。添加另外的氬化鈉(0.12g,3mmol)和新戊酸氯曱基酉旨(0.67ml,4.5mmol)，混合物攪拌另外l小時。高真空蒸發溶劑後，混合物用水稀釋，用DCM提取。用硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑後，殘餘物通過矽膠色i普法純化(洗脫液乙酸乙酯-石油醚，6:4到8:2),得到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)曱基酯，為白色固體(7.4g,卯％);HPLCt&:2.69mm;質譜:MH+291。將溴化鎂(7g,38mmo1)添加到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉隱3(4H)-基)曱基酯(7.4g,25.5mmo1)在吡咬(25ml)中的溶液中。混合物在120。C攪拌1小時。冷卻後，高真空蒸發溶劑。添加稀乙酸(15ml，在100ml水中)。過濾沉澱出的固體，用水洗滌，並在高真空下在P205存在下乾燥，得到新戊酸(5-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯，為白色固體(6.33g,90%);NMR謙(CDC13)1.23(s,9H),5.93(s,2H),6.99(d，1H)，7.22(d,1H),7.68(t,1H)，8.21(s,1H);質謙MH十277。將DTAD(13.34g,58mmol)分份添加到用冰冷卻的新戊酸(5-羥基-4-氧代壹唑啉-3(4H)-基)甲基酯(8g，29mmo1)、三苯基膦(15.2g，58mmol)和(R)-N，N-二甲基乳醯胺(5.1g,43.5mmol;才艮據Larchev叫ueM.,Synthesis1986,1,60中所述製備)在DCM(160ml)中的溶液中。混合物在室溫攪拌2小時。真空蒸發溶劑後，殘餘物用6N氨的甲醇液(100ml)稀釋。混合物在室溫攪拌18小時。蒸發溶劑後，殘餘物在乙醚中研磨。得到的固體經過濾，進一步通過矽膠色語法純化(洗脫液1到10%甲醇，在DCM中)，得到(2S)-N,N-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺，為白色固體(5g,66%);NMR譜1.49(d,3H),2.82(s，3H),3.07(s,3H),5.21(q,1H),6.74(d,1H),7.17(d,1H),7.62(t,1H),7.96(s,1H);盧復MH十262。權利要求1.式I的喹唑啉衍生物其中R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；R2和R3，其可相同或不同，選自氫、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基；R4和R5，其可相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；G1和G2，其可相同或不同，各自選自氫和滷基；G3和G4，其可相同或不同，各自選自氫、滷基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；Z為-(CR6R7)y-，其中y為0、1、2或3，並且R6和R7各自獨立地選自氫和(1-4C)烷基；Q選自(1-4C)烷硫基、(2-4C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個或二個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環和/或任何雜環Q任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基；或其可藥用鹽。2.權利要求1的喹唑啉衍生物，其中W選自氬、羥基、曱氧基、乙氧基和曱氧基乙氧基。3.權利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中W為氳。4.前述權利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中G工和G2都是氫。5.前述權利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中GS或G4之一為面基或(l-4C)烷基並且03和04的另一個為氫。6.前述權利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中W和R3，其相同或不同，選自氪和(l-2C)烷基。7.前述權利要求中任何一項或多項的壹唑啉衍生物，其中112為氫並且R3為(l-2C)烷基。8.前述權利要求中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中R"和R5，其可相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基。9.權利要求1-7中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中114和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，其含有一個氮雜原子並且任選地含有一個或多個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子，由114和RS與它們所連接的氮原子形成的雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基；由114和RS與它們所連接的氮原子形成的雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。10.權利要求1-7中任何一項或多項的p奎唑啉書f生物，其中R4和R5,其可相同或不同，選自氫和(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或RA和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環任選地含有一個或多個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。11.權利要求1-7中任何一項或多項的喹唑啉f;f生物，其中W和R5,其可相同或不同，選自(l-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基，或114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉_4-基，其中由R4、115與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且其中由R4、R5與它們所連接的氮原子形成的任何雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。12.權利要求ll的喹唑啉衍生物，其中114為曱基並且115為(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選地帶有一個或多個羥基取代基。13.權利要求ll的喹唑啉衍生物，其中RA和RS都是甲基。14.權利要求11的喹唑啉衍生物，其中114為曱基並且115為2-羥基乙基。15.權利要求11的會唑啉衍生物，其中114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環吡咯烷-l-基和嗎啉-4-基，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基滷基、氰基、羥基、U-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。16.權利要求15的喹唑啉衍生物，其中尺4和115與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環。17.前述^又利要求中任何一項或多項的p金唑啉書f生物，其中Z為-(CR6R7)y-,其中y為1、2或3並且116和Rj各自獨立地選自氫和(l-2C)烷基。18.4又利要求1-17中任何一項或多項的p奎唑啉書f生物，其中Q選自(l-4C)烷硫基和(2-4C)炔基。19.權利要求1-17中任何一項或多項的p奎唑啉衍生物，其中Q為碳連接的飽和或部分不飽和的4、5、6或7元雜環，該雜環含有一個或二個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代，羥基，(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基；並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。20.權利要求1-17中任何一項或多項的喹唑啉衍生物，其中Q選自(l-4C)烷硫基，(2-4C)炔基和碳連接的飽和或部分不飽和的5或6元雜環，該雜環含有一個或兩個氧原子，該雜環任選地帶有一個或多個獨立地選自以下的取代基氟代、羥基、(l-2C)烷氧基和(l-2C)烷基，並且該雜環任選地帶有一個或兩個氧代或硫代取代基。21.權利要求20的喹唑啉衍生物，其中Q為選自以下的碳連接的雜環四氫吹喃基和四氳吡喃基。22.式I的喹唑啉書f生物，其選自以下一個或多個N-[3-氯代-4.(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(四氳呋喃-2-基甲氧基)苯基]-5陽[(1R)-1-甲基-2-嗎啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；^{3-氯代-4-[3-(甲硫基)丙氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；|[3-氯代-4-(戊-4-炔-l-基氧基)苯基]-5畫[(1R)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(四氬呋喃-3-基曱氧基)苯基]-5陽[(1R)-1-甲基-2-嗎啉_4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；(2R)-N-(2-羥基乙基)-N-曱基-2-[(4-{[3-甲基-4-(四氳-2H陽吡喃-2-基曱氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙醯胺；(2R)-2-[(4-{[3-氯代-4-(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-N-曱基丙醯胺；和(2S)-2-[(4陽{[3-氯代-4-(四氳-2H-吡喃-2-基甲氧基)苯基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-N,N-二曱基丙醯胺；或其可藥用鹽。23.—種藥物組合物，包括權利要求1-22中任何一項或多項的式I的會唑啉衍生物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。24.—種藥物產品，其包括權利要求1-22中任何一項或多項的式I的查唑啉衍生物或其可藥用鹽和另外的用於癌的組合治療的抗胂瘤藥。25.用作藥物的權利要求1-22中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。26.權利要求1-22中任何一項或多項的式I的p奎唑啉書f生物或其可藥用鹽用於製備在溫血動物中產生抗增殖作用的藥物的用途。27.—種用於在需要治療的溫血動物中產生抗增殖作用的方法，該方法包括對所述動物給藥有效量的權利要求1-22中任何一項或多項的式I的p奎唑啉衍生物或其可藥用鹽。28.4又利要求1-22中任何一項或多項的式I的p奎唑啉書1"生物或其可藥用鹽用於製備治療單獨地或部分地由erbB受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病況的藥物的用途。29.—種治療需要治療的溫血動物中的單獨地或部分地由erbB受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病況的方法，該方法包4舌對所述動物糹會藥有效量的權利要求1-22中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。30.權利要求1-22中任何一項或多項的式I的會唑啉衍生物或其可藥用鹽用於製備預防或治療溫血動物中的對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶的抑制每丈感的那些腫瘤的藥物的用途，所述受體酪氨酸激酶參與導致肺瘤細胞的增殖和/或存活的信號轉導步驟。31.—種預防或治療需要治療的溫血動物中的對一種或多種erbB受體酪氨酸激酶的抑制每l感的那些肺瘤的方法，所述受體酪氨酸激酶參與導致胂瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟，該方法包括對所述動物給藥有效量的權利要求1-22中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。32.4又利要求1-22中任何一項或多項的式I的壹唑啉書t生物或其可藥用鹽用於製備治療癌症的藥物的用途。33.—種用於治療需要治療的溫血動物中的癌症方法，該方法包4舌對所述動物給藥有效量的權利要求1-22中任何一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。34.製備權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽的方法，該方法包括U)式II的喹唑啉其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與式m的醯胺反應其中R2、R3、114和115具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，並且I^為適當的可替換基團或匸為羥基；或者(b)方便地在適當的鹼存在的條件下,式IV的喹唑啉(或其適當的鹽)其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，並且I^為適當的可替換基團或I為羥基，所述羥基方便地與適當的偶聯劑結合生成可替換的基團，與式V的胺偶聯其中114和115具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者(c)對於其中R2為2-羥基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹其中R1、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義,除非任何官能團如有必要被保護之外，與式V的胺反應p坐淋formulaseeoriginaldocumentpage9其中W和115具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者(d)式VII的喹唑啉其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與式V的胺反應Rl>-HV其中尺4和115具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者(e)式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮其中R1、R2、R3、114和115具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與適當的活化基團和式IX的胺反應formulaseeoriginaldocumentpage10其中G1、G2、G3、G4、Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者(f)式X的壹唑啉其中R1、G1、G2、G3、G4、Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義,除非任何官能團如有必要被保護之外，並且L3為適當的可置換基團，與式XI的化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage10其中R2、R3、114和115具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；或者formulaseeoriginaldocumentpage11(g)式XII的p金唑啉:其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、03和04具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外，與式XIII的化合物偶聯Q-Z-L6加其中1^為適當的可替換基團或l/為羥基並且Z和Q具有權利要求1中定義的任何含義，除非任何官能團如有必要被保護之外；並且之後，如有必要(i)將式I的喹唑啉衍生物轉化為另外的式I的會唑啉衍生物；(ii)除去任何存在的保護基(通過常規方法)；(iii)形成可藥用鹽。35.權利要求34中定義的式II、IV、VI、VII、X和/或XII的化合物，或其鹽。全文摘要本發明提供了式I的喹唑啉衍生物，其中取代基的定義參見正文，其用於在溫血動物如人中產生抗增殖作用，該抗增殖作用單獨地或部分地通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生。文檔編號C07D405/12GK101321768SQ200680045100公開日2008年12月10日申請日期2006年11月29日優先權日2005年12月2日發明者B·C·巴拉姆申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司