用於製備具有高儲存穩定性的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法

2023-04-30 10:04:56

專利名稱：：用於製備具有高儲存穩定性的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法
技術領域：
：本發明涉及一種製備普拉克索二鹽酸鹽(pramipexoledihydrochloride)片劑的方法。具體地，本發明涉及一種製備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中所述的片劑呈現高儲存穩定性。
背景技術：
：普拉克索為一種已知的多巴胺D2受體激動劑。其在結構上不同於源自麥角石威的藥物(例如，溴麥角環肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其在藥理學上亦為獨特的，其為完全激動劑且對多巴胺受體的多巴胺D2家族具有受體選擇性。普拉克索最初公開於美國專利第4,731,374號、第4,843,086號及第4,886,812號中，所有這些專利引入作為參考。在化學上將普拉克索命名為(S)-2-氨基-4，5，6,7-四氬-6-(丙基氨基)苯並噻唑，分子式d。HnN3S及相對分子質量211.33。化學式如下所示通常使用的溶劑合物形式為普拉克索二鹽酸鹽單水合物(分子式C1H21Cl2N3OS;相對分子質量302.27)。普拉克索二鹽酸鹽單水合物為白色至灰白色、無味結晶粉末。在296。C至301。C的範圍內發生熔化，同時伴隨分解。普拉克索為帶有一個手性中心的手性化合物。純(S)-對映異構體是從通過在合成期間手性重結晶中間體之一的合成方法而獲得。普拉克索二鹽酸鹽單水合物為一種高度可溶的化合物。水溶解度大於20mg/mL,並在pH2與pH7.4之間的緩衝介質中的溶解度一般在10mg/mL之上。普拉克索二鹽酸鹽單水合物不具有吸溼性，並具有高結晶性。在研3磨下，結晶變體(單水合物)不發生改變。普拉克索處於固態時非常穩定，然而處於溶液狀態時其具有光敏性。普拉克索速釋(IR)片劑首先在1997年於USA得到批准，在隨後幾年時間內接著在歐盟(EU)、瑞士、加拿大及南美洲以及在東歐、近東及亞洲的國家得到上市批准。在EU及US,普拉克索IR片劑標識用於與左旋多巴組合來治療早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的徵象及症狀。該產品在USA以商標名MIRAPEX⑧而為人所知。指示一天服用IR片劑三次。2005年在USA上市的普拉克索二鹽酸鹽單水合物片劑(下文中將上市包裝/產品稱為"商品製劑，，)的製造方法產生具有相對穩定存放期的片劑，其中在儲存18個月後大致95%的標示平均量的活性成份存在於片劑中。然而，需要開發在儲存很長時間後具有儘可能接近於零降解的產品。本發明涉及一種製備普拉克索二鹽酸鹽單水合物片劑的方法，其中所述的片劑呈現高儲存穩定性。
發明內容為了本公開以及本發明的目的，下文中術語"普拉克索二鹽酸鹽"是指普拉克索二鹽酸鹽及其可藥用的溶劑合物，特別包括普拉克索二鹽酸鹽單水合物。根據本發明，提供了一種生產普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中所述的片劑呈現高儲存穩定性。還提供了一種製備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該方法涉及調配包含粒內製片成份(intra-granulartabletingingredient)、普4立克索二鹽酸鹽、粘合劑及粒外製片試劑(extra-granulartabletingagent)的片劑。該方法包括以下步驟任選地按大小分選(size)粒內製片成份以形成基本上大小均一的粒內製片成份顆粒，形成包含這些任選地基本上大小均一的粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽及粘合劑的預混物，將該預混物製成顆粒，並且將該粒狀預混物乾燥至約1.5%至約2.5%,更優選1.0%至約2.5%的終點水分含量以形成乾燥預混物，將粒外製片試劑與乾燥預混物混合以形成最終摻混物，並且將該最終摻混物壓製成片劑。還提供了一種製備包含粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽、粘合劑及粒外製片試劑的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該方法的至少一部分是在封閉系統中進行且包括以下步驟(a)將粒內製片成份的顆粒裝載到流化床制粒機中，其中粒內製片成份的顆粒可任選地在裝載前按大小分選以形成基本上大小均一的顆粒，並且將這些成份混合，(b)將普拉克索二鹽酸鹽及聚維酮(povidone)溶解於水中以形成普拉克索二鹽酸鹽的水溶液，並且將該普拉克索二鹽酸鹽溶液噴灑於該流化床制粒機中的所述的粒內製片成份顆粒上，(c)製備粘合劑糊狀物及/或糊狀懸浮液及/或懸浮液，並通過噴灑將該粘合劑糊狀物及/或糊狀懸浮液及/或懸浮液添加至流化床制粒才幾中以形成顆粒，(d)將該粒狀混合物乾燥至約1.0%至約2.5%的終點水分含量，(e)任選地將乾燥顆粒通過篩分研磨機以形成原料顆粒，(f)將步驟(e)的該粒狀預混物與粒外製片試劑混合，並摻混以形成最終摻混物，(g)使用壓片機將該最終摻混物壓製成片劑。在優選的實施方案中，提供一種製備包含粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽、粘合劑及粒外製片試劑的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該方法的至少一部分是在封閉系統中進行且包括以下步驟(步驟1)將甘露醇、無水膠狀二氧化矽及玉米澱粉裝載到流化床制粒機中，其中粒內製片成份的顆粒可任選地在裝載前按大小分選以形成基本上大小均一的顆粒，並且將這些成份混合，優選為乾燥混合物。(步驟2)將普拉克索二鹽酸鹽溶解於水及聚維酮中以形成普拉克索二鹽酸鹽水溶液，並且將該普拉克索二鹽酸鹽溶液噴灑於該流化床制粒機中的粒內製片成份顆粒上。(步驟3)製備懸浮於純水中的玉米澱粉糊狀物，並且將該糊狀物添加至流化床制粒機中以形成顆粒(流化床制粒)，同時優選^f吏溼顆粒避光。(步驟4)乾燥顆粒，優選地同時使乾燥顆粒避光。(步驟5)通過篩分研磨機通過乾燥顆粒來製備原料顆粒。(步驟6)通過擴散混合器將該原料顆粒與硬脂酸鎂、無水膠狀二氧化矽及玉米澱粉摻混(最終摻混物)。(步驟7)將該最終摻混物壓製成具有最終強度的片劑(片劑)，例如，約210mg。(步驟8)任選地進行包裝。根據上述方法及其實施方案生產的片劑呈現高儲存穩定性屬性。本發明的另一方面包括一種製造包含普拉克索二鹽酸鹽的藥物片劑製劑的方法，其中在25。C及60。/。相對溼度的儲存條件下18個月時存在於片劑中的普拉克索二鹽酸鹽的平均量為標示量的至少約97%。本發明的另一方面包括一種製造包含普拉克索二鹽酸鹽的藥物片劑製劑的方法，其中在25°C及60%相對溼度的儲存條件下24個月時存在於片劑中的普拉克索二鹽酸鹽的平均量為標示量的至少約95%,並另外可能優選為至少約97%。本發明的另一方面包括一種製造包含普拉克索二鹽酸鹽的藥物片劑製劑的方法，其中在25。C及60%相對溼度的儲存條件下36個月時存在於片劑中的普拉克索二鹽酸鹽的平均量為標示量的至少約95%，並另外可能優選為至少約97%。如本文所使用的術語"平均量"是通過測定存在於具體產物樣品中的指定產物(活性成份或降解產物)的量並且接著取產物樣品的平均值來計算。通常在最終普拉克索商品中，以包裝產品形式包括片劑，並包裝可包括瓶、泡罩包裝或其類似物。根據以下公開的內容，本發明的這些及其他特徵、益處及優勢將顯而易見。圖1為根據本發明的一方面生產普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法的流程圖。實施方式根據本發明，可製備呈現高儲存穩定性的普拉克索二鹽酸鹽片劑。這在製藥領域是有價值的，其使藥品製造商能夠生產普拉克索二鹽酸鹽片劑並將其長期儲存，因此減少了關於產品是否已超過其有效期及是否需要處6理的擔憂。這又使藥房且最終使消費者能夠享受到與需要監測藥品的功效及需要因產品到期而補充市場供應有關的成本降低的益處。根據本發明，已發現通過在製造普拉克索二鹽酸鹽片劑期間控制一些參數，所得的片劑呈現高穩定性。具體地，控制粒內製片成份的粒徑以使其具有相對基本均一性(可選的)、製備及使用粘合劑懸浮液、在封閉系統中實施該方法以及在製片前控制產物的水分含量，使得能夠生產具有非常理想的儲存穩定性提高的普拉克索二鹽酸鹽片劑。根據以上所述，本發明的普拉克索二鹽酸鹽片劑包含粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽、粘合劑及粒外製片試劑。本發明方法包括以下步驟按大小分選粒內製片成份以形成基本上大小均一的粒內製片成份顆粒(可選步驟)，形成包含任選地大小均一的粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽及粘合劑的混合物，將該混合物製成顆粒，並且將該粒狀混合物乾燥至約1.0%至約2.5。/。的終點水分含量(乾燥失重(LOD)，在95-105。C下，優選在105°C下)以形成乾燥混合物，將粒外製片試劑與該乾燥混合物混合以形成最終摻混物，並且將該最終摻混物壓製成片劑。在另一實施方案中，將粒狀混合物乾燥至約1.5%至約2.5%的終點水分含量。圖1闡明了一種調配片劑的方法，其可產生具有高穩定性的普拉克索商品。圖1中所示的方法涉及一種製備包含粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽、粘合劑及粒外製片試劑的普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該方法的至少一部分是在封閉系統中實施。該方法包括以下步驟0)將粒內製片成份的顆粒裝載到流化床制粒機中，其中粒內製片成份的顆粒可任選地在裝載前按大小分選以形成基本上大小均一的顆粒，(b)將普拉克索二鹽酸鹽及聚維酮溶解於水中以形成普拉克索二鹽酸鹽水溶液，並且將該普拉克索二鹽酸鹽溶液噴灑於該流化床制粒機中的粒內製片成份顆粒上，(c)製備粘合劑糊狀物及/或糊狀懸浮液及/或懸浮液，並通過噴灑將該粘合劑懸浮液添加至流化床制粒機中，(d)在流化床制粒機中將粒內製片成份顆粒、普拉克索二鹽酸鹽溶液及粘合劑溶液混合以形成混合物，(e)將該混合物製成顆粒以形成粒狀混合物，(f)將該粒狀混合物乾燥至約1.0%至約2.5%的終點水分含量，(g)將步驟(f)的該粒狀混合物與粒外製片試劑混合，並摻混以形成最終4參混物，(h)使用壓片機將該最終摻混物壓製成片劑。粒內製片成份包括甘露醇-DUSP、膠狀二氧化矽NF、聚維酮(K25)USP、玉米澱粉NF及純水USP。在本發明方法中用作起始物質的甘露醇-D優選為S結晶變體與P結晶變體的混合物。優選地，s結晶變體的重量百分比大於p結晶變體的重量百分比。優選地，(3結晶變體的百分比不大於10%,其餘90。/。為S結晶變體。在一個實施方案中，卩含量是在1.0%與10%之間，優選在1.5%與10°/。之間，更優選在2.0%與10%之間，並且甚至更優選在2.5%與10%之間。本發明的粒外製片試劑包括膠狀二氧化矽NF、玉米澱粉NF及硬脂酸鎂NF。就粒內製片成份及粒外製片成份而言，下表以用於各批中的總量的百分比形式給出各片劑中製片成份的優選量以及API(普拉克索二鹽酸鹽)的量表1tableseeoriginaldocumentpage8^API(普拉克索二鹽酸鹽)的量視所期望的片劑強度而定。片劑強度可為0.125mg至2.5mg，其中典型的強度為0.125mg、0.25mg、0.50mg、0.75mg、1mg、1,5mg及2.0mg。下表給出多種片劑製劑，其為本發明的片劑製劑的代表性實施例而非限制性實施例表2組份毫克/片劑API0.1250.250.51.001.251.5甘露醇49.45561.00122.0121.50162.00208.5玉米澱粉，經乾燥25.01030.9061.861.8582.55106.0玉米澱粉，未經乾燥7.3009.0018.018.0024,0030.8膠狀二氧化矽0.9401.202.42.303.104.0聚維酮(K25)0.940U52.32.353.104.0硬脂酸鎂1.2301.503.03.004.005.2純水*****片劑重量85扁105.00210.00210.00280.00360.00*對生產而言，純水是根據所使用的設備而調整，並不出現在最終產物中。由使用本發明方法來生產本發明的普拉克索二鹽酸鹽片劑而實現的優勢包括高儲存穩定性。這些高儲存穩定性包括(但不必限於)長的存放期。根據本發明方法製備的普拉克索二鹽酸鹽片劑的長的存放期是由片劑當在一定條件下儲存時保持高百分比的活性成份的能力來呈現。具體地，根據本發明方法製備的普拉克索二鹽酸鹽片劑在25。C及60%相對溼度的儲存條件下保持18個月時存在於片劑中的普拉克索二鹽酸鹽的平均量為標示量的至少約97%。儲存在相同條件下的商品製劑平均值小於標示量(平均量)的95.8%。存在於根據本發明製備的儲存片劑中的活性成份的量的時間趨勢(trend)可預計達24個月且甚至達36個月，.其中甚至在36個月時將存在大於標示量的95%。此當然意義重大，原因在於其允許產品長的存放期，並因此節省消費者的費用，因為該產品不必因製造商、經銷商及/或藥師儲存的未使用的產品到期而過於頻繁地由製造商更換。以下實施例為用於根據本發明製備普拉克索脫水物片劑的代表性方法。實施例29以下方法用於製備0.5mg普拉克索二鹽酸鹽片劑將以下粒內成份通過具有1.4mm篩網的comil(Quadro)同時分配至流化床制粒機中在獨立不鏽鋼容器中，在攪拌下將500g普拉克索二鹽酸鹽單水合物溶解於20,000ml純水中，並接著在攪拌下添加2,300g聚維酮25(聚維酮K25),並至完全溶解。接著將普拉克索二鹽酸鹽溶液噴灑於流化床制粒機中的粒內成份混合物上。在一個獨立的不鏽鋼容器中，在攪拌下將5,800g乾燥玉米澱粉(未經乾燥者為6,090g)添加至15,000ml純水中，形成澱粉糊狀物。接著將澱粉糊狀物添加至已加熱至95。C的38,000ml純水中，並以自約350RPM起的速率攪拌(攪拌可為約250RPM至約1250RPM)。接著添加另外的21，000ml純水(室溫)，並以350RPM攪拌。使溫度冷卻至約60。C(在該階段溫度可為約55。C至約65。C)。接著將澱粉溶液噴灑於流化床制粒機中的粒內成份與普拉克索二鹽酸鹽的混合物上。接著將流化床制粒機中的物質製成顆粒，並乾燥至2.3%的殘餘水分含量，並經由篩分研磨機篩分以形成普拉克索原料顆粒。在擴散混合器中以10RPM將硬脂酸鎂(3,000g)、膠狀二氧化矽(1,200g)及玉米澱粉(18，000g)的粒外摻混物與187,800g普拉克索原料顆粒混合30分鐘以形成最終摻混物。接著將最終摻混物壓製成重210mg且含有0.5mg普拉克索二鹽酸鹽的片劑。本發明的範圍並不受這裡描述的具體的實施方案的限制，具體的實施方案僅僅是為了說明本發明的個別方面，功能上等同的方法及組份是在本發明的範圍內。實際上，對本領域的普通技術人員而言，根據以上描述及附圖，除本說明書已經顯示且描述之外的本發明的各種變體將變得顯而易見。這些變體在本發明的權利要求書範圍之內。甘露醇-D:膠狀二氧化矽玉米澱#%經乾燥(未經乾燥):122,000g1,200g56,000(58,800)g權利要求1.一種製備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中該片劑包含粒內製片成份、普拉克索二鹽酸鹽或其可藥用的溶劑合物、粘合劑及粒外製片試劑，該方法是在封閉系統中進行且包括以下步驟(a)將這些粒內製片成份的顆粒裝載到流化床制粒機中，(b)將該普拉克索二鹽酸鹽或其可藥用的溶劑合物及聚維酮溶解於水中以形成普拉克索二鹽酸鹽的水溶液，並且將該普拉克索二鹽酸鹽溶液噴灑於該流化床制粒機中的所述的粒內製片成份顆粒上，(c)製備粘合劑溶液、懸浮液或糊狀物，並且將該粘合劑溶液、懸浮液或糊狀物添加至該流化床制粒機中以形成顆粒，(d)將該粒狀預混物乾燥至約1.0％至約2.5％的終點水分含量，(e)將步驟(d)的粒狀混合物與粒外製片試劑混合，並摻混以形成最終摻混物，(f)使用壓片機將該最終摻混物壓製成片劑。2.如權利要求l所述的方法，其進一步包括在裝載前將這些粒內製片劑按大小分選成基本上大小均一的步驟。3.如權利要求l所述的方法，其中使用普拉克索二鹽酸鹽單水合物溶劑合物。4.如權利要求l所述的方法，其中該粘合劑溶液為包含玉米澱粉的水性懸浮液或糊狀物。5.如權利要求1所述的方法，其中所述的粒內製片成份包括甘露醇-D、膠狀二氧化矽及玉米澱粉。6.如權利要求l所述的方法，其中所述的粒外製片試劑包括膠狀二氧化矽、澱粉及硬脂酸鎂。7.如權利要求5所述的方法，其中甘露醇-D中存在不超過10%的卩變體產物。全文摘要本發明涉及一種製備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法。具體地，本發明涉及一種製備普拉克索二鹽酸鹽片劑的方法，其中所述的片劑呈現高儲存穩定性。文檔編號A61K9/00GK101505734SQ200780031523公開日2009年8月12日申請日期2007年8月22日優先權日2006年8月24日發明者漢斯-沃納·沃納斯巴赫申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司