在經抗cd200抗體治療的人體內的免疫調節效應的生物標記的製作方法

2023-05-18 00:20:16

專利名稱：在經抗cd200抗體治療的人體內的免疫調節效應的生物標記的製作方法
技術領域：
本發明的領域是醫學、免疫學、分子生物學和蛋白質化學。 直量
人CD200蛋白是通常在胸腺細胞(例如T細胞和B細胞)、神經元和內皮細胞上表達的一種Ia型跨膜糖蛋白。通過與其關聯受體CD200R結合，CD200蛋白轉導免疫調節信號，其可抑制T細胞介導的免疫應答。CD200敲除動物研究以及使用拮抗劑抗CD200抗體和重組CD200-Fc融合蛋白的實驗都已證明，CD200蛋白在自身免疫病中和在移植期間起到免疫抑制劑的作用(參見例如 Hoek 等(2000) Science 290:1768-1771 和 Gorczynski 等(1999)J Immunol 163:1654 - 1660)。⑶200和⑶200R間的相互作用導致細胞因子譜改變並促使Th2 T細胞應答(體液免疫應答)超過ThI應答(細胞免疫應答)。參見例如Kretz-Rommel(2007) J Immunol 178:5595-56050人體免疫系統採用各種各樣的免疫監視機制，其可在腫瘤發展之前識別宿主生物體內的惡性細胞並殺死這些細胞。參見例如Geertsen等(1999) Int J Mol Med3(1):49-57 Kerebiin 等(1999) Crit Rev Oncol Hema to I 31(1):31-53 和 Pardoll(2003) Annu Rev Immunol ￡1:807-39。然而，已知癌細胞能逃避免疫系統的檢查。癌細胞逃避免疫監視的一種可能機制是表達或過量表達⑶200蛋白。事實上，已經證明⑶200蛋白在各種各樣的人類癌細胞中表達或過量表達，所述癌細胞包括例如B細胞慢性淋巴細胞性白血病細胞、前列腺癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞和腦癌細胞。參見例如Kawasaki等(2007) Biochem Biophys Res Commun 364(4) :778-782 ；Kretz-RommeI 等(2007)，出處同上；和 Siva 等(2008) Cancer Iimunol Tmmunother 57 (7) : 987-96。分子生物標記在早期藥物開發研究中常用於判定例如藥物在患者體內是否具有生物活性，即所述藥物在已給予該藥物的患者中產生可檢測的生物效應。例如，生物標記可用於在I期研究期間建立用於未來的II期研究的給藥方案並且通常有助於為治療疾病患者確定有臨床意義的和最佳的給藥方案。生物標記也可用於在經藥物治療的人中識別潛在副作用或其它非治療性作用的發生，因此確定該藥物的安全性概況。概沭
本公開內容至少部分地基於本發明人對若干生物標記的發現，一種或多種所述生物標記的變化(例如增加或降低)表明，作為將抗CD200抗體給予人的結果，在人中發生了所需免疫調節效應。例如，本發明人已經觀察到，將抗CD200抗體給予人之後，人體內的循環⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞亞類，包括例如⑶200+/⑶4+ T細胞和/或活化⑶200+/CD4+ T細胞)的濃度降低。儘管本公開內容不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，所觀察到的CD200+白細胞減少是因為以下原因之一或這兩者(a)白細胞的CD200表達減少和(b)所述細胞從外周遷出，而非CD200+白細胞缺失。本發明人還觀察到，在給予抗⑶200抗體時，各種各樣的白細胞亞類(例如⑶4+ T細胞、⑶8+ T細胞、活化⑶4+ T細胞、NK T細胞或⑶21+/⑶25+/Fox3P+ T細胞)的⑶200R表達水平增加。另外，本發明人進一步觀察到，將抗CD200抗體給予受癌症所累的人導致(i)與給予抗CD200抗體之前的人體內活化T細胞的濃度相比，所述細胞的濃度增加；(ii)與給予抗CD200抗體之前的人體內調節性T細胞的濃度相比，所述細胞的濃度降低；和(iii)與給予抗CD200抗體之前的人體內的相應比率相比，活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加。事實上，正如工作實施例中詳述的那樣，在其臨床疾病已穩定或改善的7個患者中有4個(57%)的調節性T細胞的濃度降低，而僅29%的在其臨床疾病在臨床上有所發展的患者中在調節性T細胞的 濃度方面經歷類似的降低。目前正在研究抗⑶200抗體作為用於治療各種各樣的疾病(包括但不限於癌症、炎性病症(例如移植物排斥)和骨病)的潛在治療藥。例如，目前在臨床試驗中正在針對癌症治療評價人源化抗 CD200 抗體 ALXN6000 (samalizumab ；Alexion Pharmaceuticals,Inc. , Cheshire, CT)。儘管本公開內容不受任何具體理論或作用機制的束縛,但本發明人相信，對經抗⑶200抗體例如samalizumab治療的患者的一種或多種本文所述生物標記的變化(例如增加或降低)進行監測，可用於判定抗CD200抗體在給予所述抗體的人體內是否能夠產生所需免疫調節效應。此外，對免疫調節效應的程度進行監測(例如通過檢測一種或多種本文所述的生物標記的變化)，也可用於確定抗CD200抗體(例如samalizumab)的劑量(閾劑量或給藥方案)，其通過所述抗體在人體內的免疫調節效應，足以達到對疾病具有臨床意義的效果(即足以治療疾病例如癌症)。即，如通過外周血計數和CT掃描的系列評價所判定的，在I期安全性研究中給予samalizumab的25個B-CLL和多發性骨髓瘤患者中有7個顯示出穩定的疾病。在經治療的患者中觀察到抗CD200抗體的所需免疫調節效應，正如一種或多種本文所述的抗CD200抗體相關生物標記的變化(例如增加或降低)中所反映出來的那樣。因此，一方面，本公開內容提供用於判定抗⑶200抗體在人(例如癌症患者)體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括檢測在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的本文所述的至少一種免疫調節性生物標記(在本文中有時稱為「抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記」)的增加或降低，從而判定所述抗CD200抗體在人體內是否已產生免疫調節效應。所述免疫調節效應可由至少一種生物標記、例如本文所述的抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化(例如增加或降低)來表徵，所述變化選自
(i)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言，調節性T細胞的濃度降低；(ii)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內相同組織學類型的CD8+ T細胞的濃度而言，CD8+ T細胞的濃度增加；(iii)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言，活化T細胞的濃度增加；(iv)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內相同組織學類型的CD200+白細胞濃度而言，CD200+白細胞(例如CD200+ T細胞)的濃度降低；(v)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度而言，CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)的濃度增加；(vi)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內的活化T細胞與調節性T細胞(Tregs)之比而言,活化T細胞百分比與調節性T細胞(T regs)百分比之比為至少2:1 (例如至少3: I、至少4: I、至少5: I、至少6:1或至少7:1); (vii)在給予所述患者抗⑶200抗體之前得自患者的生物樣品中多種白細胞的⑶200表達水平降低，其相對於在給予所述抗體之前的所述患者的生物樣品中相同組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平而言；和(viii)在給予抗⑶200抗體的患者的生物樣品中多種白細胞的⑶200R表達水平增加，其相對於在給予抗⑶200抗體之前的所述患者的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平而言。在某些實施方案中，與對照表達水平(例如在給予抗⑶200抗體之前得自患者的生物樣品中相同組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平)相比，在給予所述抗CD200抗體之後得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)的CD200表達降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。理解的是，本文所述的任何方法可包括判定兩種或更多種(例如3、4、5、6、7、8、9或10種或更多種)本文所述的抗 CD200抗體相關的生物標記是否有所變化(例如增加或降低)。當實施不止一種所述生物標記的探詢(interrogation)時,可分析兩種或更多種(例如3、4、5、6、7、8、9或10種或更多種)所述生物標記的任何組合。理解的是，在某些實施方案中，表達上的變化可以是蛋白質表達上的變化或mRNA表達上的變化。也就是說，例如，所述方法可探詢患者的白細胞群體，以判定相對於mRNA和/或蛋白表達的對照水平而言是否發生了⑶200 mRNA和/或⑶200蛋白表達水平的降低。測定蛋白質表達和mRNA表達的方法是本領域眾所周知的並描述於本文。在某些實施方案中，與對照樣品中相同的CD200+骨髓細胞亞類的濃度相比，在獲自患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。CD200+白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)或亞類可以是、但不限於任何本文(下文)所述的CD200+白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)或亞類。理解的是，所述檢測可包括例如測定合適的所選細胞類型(例如⑶200+白細胞或⑶200R+白細胞)的濃度或定量測定一種或多種表達標記例如⑶200或⑶200R的表達水平。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述檢測可在第一個劑量的所述抗⑶200抗體之後進行。例如，所述檢測(即檢測至少一種生物標記的變化(例如增加或降低))可在將第一個治療劑量的抗CD200抗體給予人之後的2個月內(或小於2個月)(例如小於8周、7周、6周、5周、I個月、4周、3周、2周或13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天或小於5天)進行。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述檢測在將第一個治療劑量的抗⑶200抗體給予人之後過至少10天(例如至少11天、12天、13天、14天或I周、2周、3周、4周、I個月、5周、6周、7周、或8周或更長)後才進行。理解的是，例如，在本文所述的以下方法中，可在例如任一上述時期之內測定指定細胞類型的濃度或定量測定表達標記(例如⑶200或⑶200R)的表達水平。在其中於檢測至少一種所述生物標記的變化(例如增加或降低)之前將至少2(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14或更多)個劑量的抗CD200抗體給予人的實施方案中，可例如在將多劑量抗CD200抗體方案的最後一個劑量給予人之後的2個月內(或小於2個月)(例如小於8周、7周、6周、5周、I個月、4周、3周、2周或13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、或小於5天)進行所述檢測，和/或在將所述最後一個劑量給予人之後過至少I天(例如至少2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、或3周、4周、I個月、5周、6周、7周、或8周或更長)後才進行所述檢測。在某些實施方案中，可在給藥之間(例如在第I個劑量和第2個劑量之間，在第2個劑量和第3個劑量之間，在3第劑和第4個劑量之間，在第5個劑量和第6個劑量之間，和/或在第7個劑量和第8個劑量之間)進行所述檢測。這樣的檢測可用於確定用於人的給藥方案，其在治療過程中在人體內有效維持免疫調節效應(例如免疫調節效應的峰值或最大水平)。理解的是，例如，在本文所述的以下方法中，可在例如任一上述時期之內測定特定細胞類型的濃度或定量測定表達標記(例如CD200或CD200R)的表達水平。在某些實施方案中，可在患者的整個治療過程中(例如在將每個劑量的抗CD200抗體給予患者之前和/或之後)對一種或多種本文所述的生物標記的變化進行檢測。這樣的檢測可用於尤其是縱向評價所述抗CD200抗體對患者生理的效應並允許免疫調節效應的發生與所述抗CD200抗體治療功效之間更精確的關聯。·
在某些實施方案中，所需免疫調節效應在人體內已發生的陽性判定，導致醫師作出對所述人繼續或正式開始治療方案的決定(例如當所述人患有、疑似患有醫師相信將因抗CD200抗體免疫調節治療而獲益的疾病(例如癌症)或處於發展所述疾病的風險之中時)，所述方案包括以這樣的量和頻率給予抗CD200抗體，所述量和頻率有效維持人體內所需免疫調節效應的發生。在某些實施方案中，所需免疫調節效應在人體內已發生的陽性判定，導致醫師繼續對所述人指示和/或選擇抗CD200抗體治療。在某些實施方案中，作為給予抗CD200抗體的結果，所需免疫調節效應在人體內已發生的陽性判定導致繼續監測所述人體內一種或多種生物標記的變化(例如增加或降低)，例如在每個劑量的抗CD200抗體給予之後或在每兩個劑量之後等。這種實踐也可用於確定用於人的給藥方案，其在治療過程中在人體內有效維持免疫調節效應(例如所需免疫調節效應的峰值或最大水平)。另一方面，本公開內容的特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的CD200+白細胞濃度，其中與對照樣品中相同組織學類型的CD200+白細胞濃度相比，在所述血液樣品中CD200+白細胞的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。⑶200+白細胞可以是例如本文所述的任何⑶200+白細胞。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的CD200+ T細胞的濃度，其中與對照樣品中相同組織學類型的CD200+ T細胞的濃度相比，在所述血液樣品中CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的CD200R+白細胞濃度，其中與對照樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度相比，在所述血液樣品中CD200R+白細胞的濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括定量測定在得自已給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平，其中與對照樣品中相同組織學類型的多種白細胞的表達水平相比，多種白細胞的CD200表達降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，其中所述方法包括定量測定在得自已給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平，其中與對照樣品中相同組織學類型的多種白細胞的⑶200R表達水平相比，多種白細胞的⑶200R表達增加，表明所述抗⑶200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
在某些實施方案中，本文所述的任何方法(例如用於判定抗CD200在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法)可包括依據所述方法將所述抗CD200抗體給予所述人。例如，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括將抗CD200抗體給予人和定量測定在給予所述抗CD200抗體之後得自所述人的生物樣品中多種白細胞的CD200R表達水平，其中與對照樣品中相同組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平相比，多種白細胞的CD200R表達增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，本文所述的任何方法(例如用於判定抗CD200在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法)可包括在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中測定指定細胞類型的濃度，或定量測定指定細胞類型上的指定表達標記的表達水平。例如，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，其中所述方法包括測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的血液樣品中的CD200+ T細胞的濃度；和測定在將抗CD200抗體已給予所述人之後得自所述人的血液樣品中的CD200+ T細胞的濃度(例如通過同一從業人員或不同從業人員)，其中與治療之前所得血液樣品中相同組織學類型的CD200+ T細胞的濃度相比，在治療之後的血液樣品中CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，本文所述的任何方法包括在將抗⑶200抗體給予人之前和/或之後從患者獲取生物樣品(例如血液樣品)。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)群體的濃度；和定量測定在得自已給予抗⑶200抗體的人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平，其中以下情形之一或兩者表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應(i)與對照樣品中相同組織學類型的相應CD200+白細胞群體的濃度相比，所述血液樣品中的CD200+白細胞群體的濃度降低，和
(ii)與對照表達水平相比，多種白細胞的CD200R表達增加。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自人的生物樣品中的⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)群體濃度，從而得到治療前⑶200+白細胞群體濃度；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗體之後得自所述人的血液樣品中相同組織學類型的CD200+白細胞群體的濃度，從而得到治療後CD200+白細胞群體濃度，其中與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的⑶200R+白細胞(例如⑶200R+ T細胞)的濃度，從而得到治療前⑶200R+白細胞濃度；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗體之後得自所述人的血液樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)的濃度，從而得到治療後CD200R+白細胞濃度，其中與治療前CD200R+白細胞濃度相比，治療後CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)定量測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述·人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200表達水平，從而得到治療前⑶200表達水平；(ii)將所述抗CD200抗體給予人；和(iii)定量測定在給予所述抗體之後得到的人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200表達水平，從而得到治療後⑶200表達水平，其中與治療前⑶200表達水平相比，治療後CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括(i)定量測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平，從而得到治療前⑶200R表達水平；
(ii)將所述抗CD200抗體給予人；和(iii)定量測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平，從而得到治療後CD200R表達水平，其中與治療前⑶200R表達水平相比，治療後⑶200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。對於白細胞的⑶200表達，所述白細胞可以是例如T細胞，例如⑶200+/⑶4+ T細胞、活化⑶200+/⑶4+ T細胞或⑶200+/⑶8+ T細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述白細胞是T細胞，例如⑶200+/⑶4+ T細胞或活化⑶200+/⑶4+ T細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，CD200+白細胞濃度降低至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90或更多)％，表明所需免疫調節效應已在人體內產生。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，CD200+白細胞濃度降低至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 或 90 或更多)%，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，CD200R+白細胞濃度增加至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100或更多)％，表明所需免疫調節效應已在人體內產生。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，CD200R.白細胞濃度增加至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、
15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或 100 或更多)%，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在例如關於白細胞的CD200R表達的本文所述任何方法的某些實施方案中，所述白細胞可以是例如⑶4+ T細胞、⑶8+ T細胞、活化⑶4+ T細胞、⑶21+/⑶25+/Fox3P+ T細胞和NK T細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，白細胞(例如T細胞)的CD200表達降低至少 5 (例如 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90或更多)％，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。在本文所述的任何方法 的某些實施方案中，白細胞(例如T細胞)的CD200表達降低至少 5 (例如 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90或更多)％，表明所述抗體在人體內是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，多種白細胞的⑶200R表達的至少I. 5(例如 2,2. 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8· 5、9、9· 5 或 10 或更多)倍增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，多種白細胞的 CD200R 表達的至少 I. 5 (例如 2,2. 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8. 5、9、9. 5或10或更多)倍增加，表明所述抗⑶200抗體在人體內是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照樣品中相同組織學類型的CD200+ T細胞的濃度相比，在所述血液樣品中CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照樣品中相同組織學類型的⑶200R+ T細胞的濃度相比，在所述血液樣品中的⑶200R+ T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照表達水平相比，多種白細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照表達水平相比，多種白細胞的CD200R表達水平增加，表明所述抗CD200抗體在人體內是治療有效的。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的調節性T細胞(T regs)濃度。與對照樣品中相同組織學類型T regs的濃度相比，所述血液樣品中T regs的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。對照樣品可以是例如在給予第一個治療劑量的抗CD200抗體之前得自患者的血液樣品。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，其中所述方法包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的血液樣品中的調節性T細胞(T regs)濃度，從而得到治療前T regs濃度；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗CD200抗體之後得自所述人的血液樣品中相同定義的組織學類型的T regs濃度，其中與治療前T regs濃度相比，在治療後的血液樣品中T regs的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在本文所述方法的某些實施方案中，所述T regs可以是例如⑶3+CD4+⑶25+FoxP3+T 細胞或 CD3+CD4+FoxP3+ T 細胞。
在本文所述的任何方法的某些實施方案中，T regs濃度降低至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 或90或更多)％，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。在某些實施方案中，所述T regs(例如，由前述表達標記所定義的T regs)可表達⑶200或⑶200R。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，T regs濃度降低至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 或90或更多)％，表明所述抗體在人體中是治療有效的。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的活化T細胞的濃度，其中與對照樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度相比，在所述血液樣品中活化T細胞的濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。對照樣品可以是例如在給予第一個治療劑量的抗CD200抗體之前得自患者的血液樣品O 另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的血液樣品中活化T細胞的濃度，從而得到治療前活化T細胞的濃度；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗CD200抗體之後得自所述人的血液樣品中相同定義的組織學類型的活化T細胞的濃度，其中與治療前活化T細胞的濃度相比，在治療後的血液樣品中活化T細胞的濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，活化T細胞的濃度增加至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100或更多)%，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，活化T細胞的濃度增加至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100或更多)%，表明所述抗體在人體中是治療有效的。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，其中與對照樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比相比，在所述血液樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，其中至少2:1 (例如至少3: I、至少4: I、至少5: I、至少6:1或至少7:1)的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)測定在得自已給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，從而測定治療前的比率；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗CD200抗體之後得自所述人的血液樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，其中與治療前的比率相比，在治療後的血液樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述活化T細胞可以是例如⑶3+CD4+⑶25+ FoxP3neg T細胞或⑶3+CD4+FoxP3Mg T細胞。在某些實施方案中，所述活化T細胞(例如，由前述表達標記所定義的活化T細胞)可表達⑶200或⑶200R。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，對照樣品可以是或含有在給予所述抗⑶200抗體之前獲得的所述人的血液樣品。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括測定(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的CD200+白細胞濃度；(b) : (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自 所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200R+白細胞濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的⑶200R表達水平；(d) : (vii)在將抗⑶200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平；(e) : (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度；(f):(xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度；(g) (xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗⑶200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)；(h) : (XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的⑶8+淋巴細胞濃度；(i) : (xvii)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度和(xviii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xvii)相同的組織學類型的⑶200+ T細胞的濃度；(j) : (xix)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+ T細胞的濃度和(XX)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xix)相同的組織學類型的CD200R+ T細胞的濃度；(k):(xxi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度和(xxii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxi)相同的組織學類型的一種或多種⑶200+白細胞亞類的濃度；(I) : (xxiii)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和(xxiv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxiii)相同的組織學類型的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度；和/或(m) : (XXV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(xxvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XXV)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的CD200表達水平，其中(a)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(b)與治療前CD200R+白細胞濃度相比，治療後CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(c)與治療前CD200R表達水平相t匕，治療後多種白細胞的CD200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(d)與治療前CD200+表達水平相比，治療後多種白細胞的CD200+表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(e)與治療前調節性T細胞的濃度相比,治療後調節性T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(f)與治療前活化T細胞的濃度相比，治療後活化T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(g)與治療前的比率相比，治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應；或治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫 調節效應；(h)與治療前CD8+淋巴細胞濃度相比，治療後CD8+淋巴細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(i)與治療前CD200+ T細胞的濃度相比，治療後CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(j)與治療前⑶200R+ T細胞的濃度相比，治療後⑶200R+ T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(k)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(I)與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；或(m)與治療前多種骨髓細胞的CD200表達水平相比，治療後多種骨髓細胞的CD200表達降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，測定了兩種或更多種(例如3、4、5、6、7、8或9或更多種)條件的任意組合。在某些實施方案中測定了所有條件。再一方面，本公開內容特徵在於包括人的醫學概況的計算機可讀介質，所述概況包括有關一種或多種抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記的信息，所述生物標記選自(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞(例如CD200+T細胞)濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度；(b) : (iii)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)的濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平；(d): (vii)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平；(e) : (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度；(f) : (Xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度；(g) : (xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)；和(h) : (XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的CD8+淋巴細胞濃度。所述醫學概況也可包括例如(xvii)在抗CD200抗體給予之後得自患者的生物樣品中的多種白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)的CD200表達水平和/或(xviii)在給予抗CD200抗體之前得自所述患者的生物樣品中與(xvii)相同的組織學類型的多種白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)的CD200表達水平。所述醫學概況也可包括例如(xix)在抗⑶200抗體給予之後得自患者的生物樣品中的一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度和/或(XX)在給予抗⑶200抗體之前得自所述患者的生物樣品中與(xix)相同的組織學類型的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度。在某些實施方案中，所述醫學概況可包括兩個或更多個(例如3、4、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100個或更多個)患者的這類·信息。在某些實施方案中，所述醫學概況存儲在計算機可讀介質例如計算機硬碟、快閃記憶體盤、·DVD或CD上。另一方面，本公開內容提供用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的基於計算機的方法。所述方法包括接收包括人的醫學概況的數據，所述概況包括有關至少一種本文所述的抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記的信息，所述生物標記包括(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞(例如CD200+T細胞)濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度；(b) : (iii)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平；(d) : (vii)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和
(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平；(e) : (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度；(f) : (xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度；(g) : (xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)；和(h) : (XV)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的CD8+淋巴細胞濃度；和至少處理含有所述信息的數據部分以判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，其中與治療前⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度相比，治療後⑶200+白細胞(例如CD200+ T細胞)濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前⑶200R+白細胞濃度相比，治療後⑶200R+白細胞(例如⑶200R+ T細胞)濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前CD200+表達水平相比，治療後多種白細胞的CD200+表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前CD200R表達水平相比，治療後多種白細胞的CD200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前調節性T細胞的濃度相比，治療後調節性T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生免疫調節效應；與治療前活化T細胞的濃度相t匕，治療後活化T細胞的濃度增加,表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前CD8+淋巴細胞濃度相比，治療後CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；和與治療前的比率相比，治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；和/ 或治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1 (例如至少3:1、4:1、5:1、6: I、或甚至7:1或更高)，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的基於計算機的方法，所述方法包括提供有關以下之一或兩者的信息(a):
(i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞(例如CD200+T細胞)濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度；(b) : (iii)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的⑶200R表達水平；(d) : (vii)在將抗⑶200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平；(e) : (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度；(f) : (xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度；(g) : (xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)；和(h) : (XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的CD8+淋巴細胞濃度；將所述信息輸入計算機；和利用計算機和輸入信息來計算表明所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應的參數，其中與治療前CD200+白細胞(例如CD200+ T細胞)濃度相比，治療後CD200+白細胞(例如CD200+ T細胞)濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前⑶200R+白細胞濃度相比，治療後⑶200R+白細胞(例如CD200R+ T細胞)濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前CD200+表達水平相比，治療後多種白細胞的CD200+表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前CD200R表達水平相比，治療後多種白細胞的CD200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前調節性T細胞的濃度相比，治療後調節性T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生免疫調節效應；與治療前活化T細胞的濃度相比，治療後活化T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前的比率相比，治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；與治療前CD8+淋巴細胞濃度相比，治療後CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；和/或治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1 (例如至少3:1、4:1、5:1、6:1或甚至7:1或更高)，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。所述方法還可包括輸出所述參數。·在某些實施方案中，所述信息可包括(xvii)在抗⑶200抗體給予之後得自患者的生物樣品中的多種白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)的CD200表達水平和/或(xviii)在給予抗⑶200抗體之前得自所述患者的生物樣品中與(xvii)相同的組織學類型的多種白細胞(例如骨髓細胞或脾細胞)的CD200表達水平，其中與治療前相應的多種白細胞的表達水平相比，治療後多種白細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，所述信息可包括(xix)在抗⑶200抗體給予之後得自患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和/或(XX)在給予抗CD200抗體之前得自所述患者的生物樣品中與(xix)相同的組織學類型的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度，其中與治療前相應的CD200+骨髓亞類的濃度相比，治療後的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述人患有、疑似患有或可能發展癌症。所述癌症可以是例如CLL (例如B-CLL)。所述癌症可以是實體瘤例如但不限於結腸癌、乳癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、神經系統的癌症、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、骨癌、眼癌、胃癌或肝癌。所述神經系統的癌症可以是成神經細胞瘤。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述人患有、疑似患有炎性病況和/或骨病或者處於發展所述炎性病況和/或骨病的風險之中。炎性病症和骨病是醫學領域眾所周知的。這些病症的每一種的實例在本文中有提供。在某些實施方案中，本文所述的任何方法可包括將治療有效量的抗CD200抗體給予所述人，如果已經判定所述抗體在人體內產生所需免疫調節效應的話。在某些實施方案中，任何上述方法可包括將抗⑶200抗體例如以這樣的量和頻率給予受試者，所述量和頻率有效維持人體內的所述免疫調節效應。本發明人也已發現，將抗⑶200抗體給予具有包含多種表達⑶200的癌細胞的癌症的患者時，所述癌細胞的CD200表達降低。癌細胞已經進化出逃避人體免疫系統檢查的多種方式，所述免疫系統在潛在的威脅生命的癌症在人體內發展之前可識別惡性細胞並殺死所述細胞，這一過程被稱為免疫監視。參見例如Geertsen等(1999) Int J Mol Med3(1):49-57 Kerebiin 等(1999) Crit Rev Oncol Hema to I 31(1):31-53 和 Pardoll(2003) Annu Rev Immunol 11:807-39。癌細胞逃避免疫監視的一種可能機制是通過表達或過量表達免疫抑制性CD200蛋白。事實上，已經證明CD200蛋白在各種各樣的人類癌細胞中表達或過量表達，所述癌細胞包括例如B細胞慢性淋巴細胞性白血病細胞、前列腺癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞和腦癌細胞。參見例如Kawasaki等(2007) Biochem Biophys ResCommun 364(4) : 778-782 ；Kretz-RommeI 等(2007)，出處同上；和 Siva 等(2008) CancerImmunol Immnother 57 (7) :987-96 因此，儘管本公開內容不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，癌細胞上的抗CD200抗體依賴性的CD200下調減少對免疫監視的抑制並允許免疫系統更有效識別和抗擊癌症。因此，據信以足以維持在人體內使癌細胞的CD200表達降低的量和頻率將抗CD200抗體給予人是有益的。依據本公開內容的示例性的抗CD200抗體的給藥方案在本文中提供。這樣的給藥方案的兩個非窮盡的、非限制性實例是以較高量(例如大於200 mg/m2)和/或較低量(例如小於或等於200 mg/m2)、但以增 加的頻率(例如至少每12天I次)給予所述抗CD200抗體。本文提供額外的實例。此外，正如在本文所給出的工作實施例中詳述的那樣，本發明人進一步報告了一項發現，該發現基於所觀察到的按照每月I次的給藥方案給予患者的抗CD200抗體samalizumab的藥效動力學特性。具體地講,在劑量介於50 mg/m2至200 mg/m2之間(包括端值)的每月I次的給藥方案下，抗體在患者中的免疫調節效應是瞬時的，在大約第14天受影響的細胞群體恢復(或接近恢復)到治療前水平。然而，給予第2個劑量的samalizumab，對特定細胞群體(例如⑶200+癌細胞、⑶200+ T細胞等)再次產生免疫調節效應。給予更高劑量(例如300 mg/m2至500 mg/m2)導致人體內更持續的免疫調節效應。因此，本發明人得出結論以更高量和/或更高頻率給予所述抗體從而維持患者中的免疫調節效應，將更有效治療人的疾病(例如癌症、骨病或炎性病症)。因此，再一方面，本公開內容特徵在於用於治療具有癌症的人的方法，所述方法包括如果判定抗CD200抗體在人體內已產生抗CD200抗體相關的免疫調節效應的話，將所述抗CD200抗體以有效治療癌症的量和/或頻率給予所述人。所述判定可包括例如用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的本文所述的任何方法。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療受癌症所累的患者的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以有效維持人體內抗CD200抗體相關的免疫調節效應的量和頻率給予有需要的患者，從而治療所述患者的癌症。所述免疫調節效應可由例如一種或多種本文所述的任何抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化來表明,所述標記包括一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和脾細胞或骨髓細胞的CD200表達水平(參見以下)。在某些實施方案中，所述免疫調節性生物標記不包括一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和/或骨髓細胞的⑶200表達水平。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，可將所述抗體以這樣的量和頻率給予所述患者，所述量和頻率有效維持所述患者的一種或多種以下條件(例如通過分析(例如測量、檢測或定量測定)所述患者的生物樣品而測定)(i)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言降低的調節性T細胞濃度；(ii)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的CD8+淋巴細胞濃度而言增加的CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度；(iii)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言增加的活化T細胞的濃度；(iv)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的CD200+淋巴細胞濃度而言降低的CD200+淋巴細胞(例如T細胞)濃度；(V)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的CD200R+淋巴細胞濃度而言CD200R+淋巴細胞(例如T細胞)濃度增加；(vi)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相應比率而言活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加；(vii)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的活化T細胞與T regs之比而言至少2:1 (例如至少3: I、至少4: I、至少5: I、至少6:1或至少7:1)的活化T細胞百分比與調節性T細胞(T regs)百分比之比；(viii)與第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平相比多種白細胞的CD200表達水平降低；
(ix)與第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平相比多種白細胞的CD200R表達水平增加；和(X)在其中癌症包含多種表達(或過量表達)⑶200的細胞的實施方案中，相對於第一次給予抗⑶200抗體之前相應的多種⑶200+癌細胞的⑶200表達水平而言多種⑶200+癌細胞的⑶200表達水平降低。在已將抗⑶200 抗體給予所述患者2次或更多次的實施方案中，理解的是，可以(但不一定非得是)相對於(或相比於)在抗CD200抗體的第I個劑量之前、抗CD200抗體的最近給予或介於給予患者的抗CD200抗體的劑量之間的相應參數值進行對一個或多個上述參數的評價。例如,在已隨時間將5個劑量的抗CD200抗體給予患者的實施方案中，相對於第5次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的⑶200+淋巴細胞濃度而言⑶200+淋巴細胞(例如T細胞)的濃度降低，可表明作為給予所述抗體的結果，在所述患者中已發生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，將所述抗CD200抗體以在癌症治療期間維持患者的所有前述條件的量和頻率給予所述患者。在某些實施方案中，將所述抗體給予所述患者至少4周(例如，至少5周、6周、7周、8周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、I年、13個月、14個月、15個月、16個月、I年半、2年、3年或4年或更長)。在某些實施方案中，本文所述的的癌症治療方法可包括將抗CD200抗體例如完整抗體以以下單劑量和頻率給予有需要的患者，所述單劑量大於或等於100 (例如大於或等於 150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575 或600) mg/m2,所述頻率為每周至少約I次(例如每7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天至少I次)，根據具體患者的不同。在某些實施方案中，可將所述抗⑶200抗體給予所述患者每周至少I次(例如每2周或3周至少I次)。在某些實施方案中，單劑量的所述抗⑶200抗體可介於100-600 mg/m2之間(包括端值)(例如介於 150-600、200-600、300-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-500、200-400、200-300、300-500、400-500 或 300-500 mg/m2 之間(包括端值))並且在某些實施方案中可給予患者例如每7天至少I次。在某些實施方案中，患者可每天(例如每2天或每3天)I次接受一個劑量的本文所述的抗CD200抗體。如上所述，理解的是，根據各患者參數(例如高度、體重、性別、疾病的嚴重程度、年齡、並存病和額外藥物治療)的不同，可修改所述抗CD200抗體的頻率和量中的一種或這兩種，以維持人體內的免疫調節效應。測定用以維持患者的一種或多種免疫調節效應條件的合適的給藥策略的方法在本文中有描述(如下所述)。另一方面，本公開內容提供用於治療癌症的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予癌症患者從而治療所述癌症與給予所述抗體之前所述患者的活化T細胞的濃度相比,所述量和頻率有效維持所述患者的活化T細胞增加的濃度。所述方法還包括在將抗CD200抗體給予所述人之後，測定活化T細胞的濃度在所述患者中是否已增加。另一方面，本公開內容的特徵還在於用於治療癌症的方法，其中所述方法包括將抗⑶200抗體以這樣的量和頻率給予癌症患者從而治療所述癌症與給予抗⑶200抗體之前患者的調節性T細胞的濃度相比，所述量和頻率有效維持所述患者的調節性T細胞降低的濃度。另一方面，本公開內容的特徵還在於用於治療癌症的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予癌症患者所述量和頻率有效維持所述患者的活化T細 胞百分比與調節性T細胞(T regs)百分比之比為至少2:1 (例如至少3: I、至少4: I、至少5: I、至少6:1或至少7:1)(例如通過分析給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品而測定)。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述調節性T細胞可以是例如⑶3+CD4+⑶25+FoxP3+ T細胞或⑶3+CD4+FoxP3+ T細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述活化T細胞可以是例如⑶3+CD4+⑶25+ FoxP3neg T細胞或⑶3+CD4+FoxP3Mg T細胞。再一方面，本公開內容特徵在於確定用於治療患者的抗CD200抗體給藥方案的方法，所述患者經醫師判定為將會或很可能會因抗CD200抗體治療而獲益的患者(例如患有癌症、骨病或炎性病症的患者)。所述方法包括例如在抗⑶200抗體給予之後建立患者中所產生的所需免疫調節效應的峰值水平或最大水平並監測所述患者(例如通過分析得自所述患者的生物樣品)遠離效應的該峰值水平的變化，其中效應的該峰值水平的該變化的時機(例如在需要額外劑量來維持效應的該峰值水平之前，以給定劑量在患者中維持效應的該峰值水平的持續時間)決定了所述患者的給藥方案，其中醫師決定在治療期間在所述患者中維持免疫調節效應的峰值水平所需的抗CD200抗體的量和/或給予所述抗體的頻率。在某些實施方案中，將額外劑量(以更高劑量和/或比原先預定的更快)的所述抗CD200抗體給予所述患者，如果免疫調節效應的水平自對所述患者所觀察到的峰值免疫調節效應變化達至少 5 (例如 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90或更高)％的話。例如，醫師可觀察到在給予第I個劑量的抗CD200抗體後，CD200+白細胞濃度減低至治療後的濃度X，濃度X代表患者的免疫調節效應的峰值水平。當醫師觀察到治療後的CD200+白細胞濃度自X增加至少5% (見上)時，醫師可選擇將額外劑量的抗CD200抗體(以更高量或以與開始劑量相同的量，但比醫師預期的更快)給予患者，從而恢復和維持CD200+白細胞濃度在濃度X以下。因此，在某些實施方案中，用於確定抗CD200抗體的給藥方案的方法可包括監測已給予抗CD200抗體的患者的所需抗CD200抗體相關的免疫調節效應水平，從而確定患者的抗體給藥方案，其中給藥方案在用抗體治療期間足以維持患者的免疫調節效應。患者免疫調節效應峰值水平的變化的發生，可觸發將更高劑量的抗CD200抗體給予患者和/或更頻繁地將抗⑶200抗體給予患者，從而維持患者免疫調節效應的峰值水平並因此確定達到這種維持的抗體給藥方案。在某些實施方案中，所 述方法可包括將抗⑶200抗體給予所述患者，從而在所述患者中產生抗CD200抗體相關的免疫調節效應(例如正如通過患者生物樣品中的一種或多種抗CD200抗體相關的生物標記的變化(例如增加或降低)而表明的)。在某些實施方案中，可監測生物標記的以下改變中的一種或多種(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10種或更多種)(i)相對於第一次給予所述抗體之前的人體內相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言降低的調節性T細胞濃度；(ii)相對於第一次給予所述抗體之前人體內相同組織學類型的CD8+白細胞濃度而言增加的CD8+白細胞(例如T細胞)濃度；(iii)相對於第一次給予所述抗體之前人體內相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言增加的活化T細胞的濃度；(iv)相對於第一次給予所述抗體之前人體內相同組織學類型的CD200+白細胞濃度而言降低的CD200+白細胞(例如CD200+ T細胞)濃度；(V)相對於第一次給予所述抗體之前人體內相同組織學類型的⑶200R+白細胞濃度而言⑶200R+白細胞(例如⑶200R+ T細胞)濃度增加；和(vi)相對於第一次給予所述抗體之前人體內活化T細胞與T regs之比而言至少2:1 (例如至少3: I、至少4: I、至少5: I、至少6:1或至少7:1)的活化T細胞百分比與調節性T細胞(T regs)百分比之比。可如本文所述地監測額外變化。例如，在某些實施方案中，與治療前相應的CD200+骨髓亞類的濃度相比，治療後一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，與治療前相應的多種細胞的表達水平相比，治療後的多種脾細胞和/或骨髓細胞(例如骨髓細胞亞類)的CD200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。理解的是，監測可包括例如測定合適的所選細胞類型(例如CD200+白細胞或⑶200R+白細胞)的濃度；定量測定一種或多種表達標記例如⑶200的表達水平；或測定活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比。在某些實施方案中，甚至一種或多種這些抗CD200抗體相關的生物標記狀態的部分逆轉，表明醫師應當增加給予患者的抗CD200抗體的量和/或增加向患者給予抗CD200抗體的頻率，從而在患者中維持抗CD200抗體相關的免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於確定用抗CD200抗體治療癌症患者的給藥方案的方法，所述方法包括提供患有包含表達CD200的多種癌細胞的癌症的患者；將抗CD200抗體給予所述患者，從而降低癌細胞的CD200表達；和監測癌細胞的CD200表達水平，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在例如用抗體治療期間足以維持癌細胞的降低的CD200表達水平(例如與治療前水平相比)。在某些實施方案中，可將癌細胞的CD200 表達水平降低至少 10 (例如至少 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90或更高)％。另一方面，本公開內容特徵在於確定用抗CD200抗體治療癌症患者的給藥方案的方法，所述方法包括將抗⑶200抗體給予癌症患者，從而與對照樣品中的⑶200+ T細胞的濃度相比降低在獲自所述患者的血液樣品中測得的⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度；和監測所述患者的CD200+白細胞(例如CD200+ T細胞)濃度，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療癌症期間在患者中足以維持降低的CD200+T細胞濃度。在某些實施方案中，可將⑶200+白細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度降低至少10 (例如至少 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 或 90 或更高)%。在某些實施方案中，所述⑶200+白細胞(例如⑶200+T細胞)選自⑶200+/⑶4+ T細胞、活化CD200+/CD4+ T 細胞或 CD200+/CD8+ T 細胞。另一方面，本公開內容特徵在於確定用抗CD200抗體治療癌症患者的給藥方案的方法，所述方法包括將抗⑶200抗體給予癌症患者，從而與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200對照表達水平相比降低獲自所述患者的血液樣品中的白細胞的CD200表達水平；和監測所述患者的白細胞的⑶200表達水平，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療癌症期間在患者中足以維持白細胞的降低的CD200表達水平(與對照樣品相比降低)。在某些實施方案中，可將白細胞的⑶200表達水平降低至少10 (例如至少 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 或 90 或更高)%。在某些實施方案中，⑶200+白細胞選自⑶200+/⑶4+ T細胞、活化⑶200+/⑶4+ T細胞或⑶200+/CD8. T細胞。另一方面，本公開內容特徵在於確定用抗CD200抗體治療癌症患者的給藥方案的 方法，所述方法包括將抗CD200抗體給予癌症患者，從而與對照樣品中的CD200R+白細胞濃度相比增加在獲自所述患者的血液樣品中測得的CD200R+白細胞濃度，；和監測所述患者的CD200R+白細胞濃度，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療癌症期間在患者中足以維持增加的CD200R+白細胞濃度(與對照樣品相比增加)。在某些實施方案中，可將CD200R+白細胞濃度增加至少10 (例如至少15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或 100 或更高)%。在某些實施方案中，CD200R+T 細胞選自CD200R+/CD4+ T細胞和活化CD200R+/CD4+ T細胞。再一方面，本公開內容特徵在於確定用抗CD200抗體治療癌症患者的給藥方案的方法，所述方法包括將抗⑶200抗體給予癌症患者，從而與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R對照表達水平相比增加在獲自所述患者的血液樣品中測得的白細胞的⑶200R表達水平，；和監測所述患者的白細胞的⑶200R表達水平，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療癌症期間在患者中足以維持白細胞的增加的⑶200R表達水平(例如與治療前表達水平相比)。在某些實施方案中，可增加白細胞的CD200R 表達水平至少 10 (例如至少 15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100或更高)％。在某些實施方案中，所述白細胞是T細胞例如⑶4+ T細胞或活化CD4+ T細胞。再一方面，本公開內容特徵在於用於治療患有包含表達⑶200的多種癌細胞的癌症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以以下量和頻率給予有需要的人，所述量和頻率足以降低所述癌細胞的CD200表達水平(例如與治療前表達水平相比)，從而治療所述人的癌症。所述方法也可包括針對癌細胞的CD200表達水平的降低來監測所述人。另一方面，本公開內容特徵還在於用於治療患有癌症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以以下量和頻率給予有需要的人，所述量和頻率足以導致癌症患者血液中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度降低，從而治療所述人的癌症。所述方法也可包括針對患者血液中的⑶200+白細胞的降低來監測所述人。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療患有癌症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以以下量和頻率給予有需要的人，所述量和頻率足以導致癌症患者血液中的CD200R+白細胞濃度增加，從而治療所述人的癌症。所述方法可包括針對所述患者血液中的⑶200+白細胞的降低監測所述人。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療患有癌症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以以下量和頻率給予有需要的人，所述量和頻率足以降低癌症患者血液中T細胞的CD200表達水平，從而治療所述人的癌症。所述方法也可包括所述患者血液中T細胞的⑶200表達水平的降低來監測人。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療患有癌症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以以下量和頻率給予有需要的人，所述量和頻率足以導致癌症患者血液中白細胞的CD200R表達水平增加，從而治療所述人的癌症。所述方法也可包括針對所述患者血液中白細胞的CD200R表達水平的降低監測所述人。在任何上述方法的某些實施方案中，所述癌症可以是包含表達⑶200的多種癌細 胞的癌症。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述癌症是包含相對於相同組織學類型的非癌細胞而言過量表達CD200的多種癌細胞的癌症。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述受試者(例如人或患者)是未患慢性淋巴細胞性白血病(CLL)例如B細胞CLL的受試者。在本文所述方法的某些實施方案中，單劑量的抗CD200抗體足以在人體內產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，單劑量的抗CD200抗體足以對患者的癌症產生有臨床意義的效應。在本文所述的治療方法的某些實施方案中，將兩個劑量或更多個劑量(例如3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個劑量)的抗⑶200抗體給予有需要的患者，例如以治療所述患者的癌症、炎性病症或骨病。在將兩個劑量或更多個劑量的抗體給予人(例如患者)的實施方案中，兩個劑量或更多個劑量的每一個可相隔至少7 (例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 或更多)天給予。在某些實施方案中，在至少I個(例如至少2、3、4、5或6個)月的過程中將兩個劑量或更多個劑量給予患者。例如，醫師可選擇將至少4個劑量的抗CD200抗體給予癌症患者，每個劑量每2周(14天)給予I次持續2個月。理解的是，醫師可選擇按照相同或不同給藥方案繼續治療。再一方面，本公開內容特徵在於用於治療罹患選自骨病和炎性病症的病症的患者的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的患者從而治療所述患者的病症所述量和頻率有效維持人體內抗CD200抗體相關的免疫調節效應。所述免疫調節效應可由例如任何本文所述的抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記來表明。也就是說，在某些實施方案中，可將所述抗體以這樣的量和頻率給予所述患者，所述量和頻率有效維持所述患者的一種或多種以下條件(例如通過分析(例如測量、檢測或定量測定)所述患者的生物樣品而測定)(i)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言降低的調節性T細胞的濃度；(ii)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的CD8+淋巴細胞濃度而言增加的CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度；(iii)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言增加的活化T細胞的濃度；(iv)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的⑶200+淋巴細胞濃度而言降低的⑶200+淋巴細胞(例如T細胞)濃度；(V)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的⑶200R+淋巴細胞濃度而言CD200R+淋巴細胞(例如T細胞)濃度增加；(vi)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的相應比率而言活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加；(vii)相對於第一次給予所述抗體之前所述患者的活化T細胞與T regs之比而言至少2:1 (例如至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1或至少7:1)的活化T細胞百分比與調節性T細胞(T regs)百分比之比；(viii)與第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的多種白細胞的⑶200表達水平相比多種白細胞的⑶200表達水平降低；和(ix)與第一次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平相比多種白細胞的CD200R表達水平增加。在某些實施方案中，與治療前相應的CD200+骨髓亞類的濃度相比，治療後一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，與治療前相應的多種細胞的表達水平相t匕，治療後的多種脾細胞和/或骨髓細胞(例如骨髓細胞亞類)的CD200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在已將抗CD200抗體給予所述患者2次或更多次的實施方案中，理解的是，可以(但不一定非得是)相對於(或相比於)在所述抗體的第I個劑量之前、抗CD200抗體的最近給予或介於所述抗體的兩次給予的劑量之間的相應參數值進行對一個或多個上述參數的評價。。例如，在已隨時間將5個劑量的抗 ⑶200抗體給予患者的實施方案中，相對於第5次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的CD200+淋巴細胞濃度而言CD200+淋巴細胞(例如T細胞)濃度降低，可表明所需免疫調節效應已作為給予所述抗體的結果在所述患者中發生。例如，在已隨時間將5個劑量的抗CD200抗體給予患者的實施方案中，相對於第3次給予所述抗體之後、但在第4次給予所述抗體之前所述患者的相同組織學類型的CD200+淋巴細胞濃度而言，CD200+淋巴細胞(例如T細胞)濃度降低，可表明作為給予所述抗體的結果，所需免疫調節效應已在所述患者中發生。另一方面，本公開內容特徵還在於用於治療罹患骨病或炎性病症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人的骨病或炎性病症所述量和頻率足以降低所述人血液中的CD200+ T細胞的濃度。所述方法也可包括監測所述人血液中⑶200+ T細胞的降低。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療罹患骨病或炎性病症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人的骨病或炎性病症所述量和頻率足以導致所述人的血液中CD200R+白細胞濃度增加。所述方法可包括監測所述人血液中⑶200+白細胞的降低。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療罹患骨病或炎性病症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人的骨病或炎性病症所述量和頻率足以降低所述人血液中T細胞的CD200表達水平。所述方法也可包括監測所述人血液中T細胞的⑶200表達水平的降低。另一方面，本公開內容特徵在於用於治療罹患骨病或炎性病症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人的骨病或炎性病症所述量和頻率足以導致所述人血液中白細胞的CD200R表達水平增加。所述方法也可包括監測所述人血液中白細胞的⑶200R表達水平的降低。另一方面，本公開內容特徵還在於用於治療罹患骨病或炎性病症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人的骨病或炎性病症所述量和頻率足以降低所述人血液中的CD200+ T細胞的濃度。所述方法也可包括監測所述人血液中⑶200+ T細胞的降低。另一方面，本公開內容特徵還在於導致患者血液中的⑶200+白細胞(例如T細胞例如CD4+ T細胞)濃度降低的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以有效降低有需要的患者血液中的CD200+白細胞濃度的量給予所述患者。所述患者可患有、疑似患有癌症、炎性病症或骨病或者處於發展所述疾病的風險之中。另一方面，本公開內容特徵還在於導致患者血液中的⑶200R+白細胞(例如T細胞例如CD4+ T細胞)濃度增加的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量給予有需要的患者所述量有效導致所述患者血液中的⑶200R+白細胞(例如T細胞例如⑶4+ T細胞)濃度增加。所述患者可患有、疑似患有癌症、炎性病症或骨病或者處於發展所述疾病的風險之中。 另一方面，本公開內容特徵還在於用於降低患者外周血中的白細胞(例如T細胞例如⑶4+ T細胞)的⑶200表達的方法，所述方法包括將抗⑶200抗體以有效降低所述患者血液中的白細胞的CD200表達的量給予有需要的患者。所述患者可患有、疑似患有癌症、炎性病症或骨病或者處於發展所述疾病的風險之中。另一方面，本公開內容特徵還在於導致患者血液中的白細胞(例如T細胞例如⑶4+ T細胞)的⑶200R表達增加的方法，所述方法包括將抗⑶200抗體以有效導致所述患者血液中的白細胞的CD200R表達增加的量給予有需要的患者。所述患者可患有、疑似患有癌症、炎性病症或骨病或者處於發展所述疾病的風險之中。再一方面，本公開內容特徵在於用於在有需要的患者(例如癌症患者)中增加活化T細胞的濃度的方法，所述方法包括將抗CD200抗體給予所述患者，其用量和頻率能有效增加所述患者的活化T細胞的濃度。另一方面，本公開內容特徵在於在有需要的患者(例如癌症患者)中降低調節性T細胞的濃度的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予所述患者所述量和頻率有效降低所述患者的調節性T細胞的濃度。另一方面，本公開內容特徵在於在有需要的患者(例如癌症患者)中增加活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予所述患者所述量和頻率有效增加患者的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比。在某些實施方案中，活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加到至少2:1 (例如至少3:1、4:1、5:1、6:1或甚至7:1或更高)。在任何上述方法的某些實施方案中，所述癌症(或所述患者罹患的癌症)包含表達CD200的多種癌細胞。在某些實施方案中，所述癌症(或所述患者罹患的癌症)包含多種細胞，所述細胞相對於與所述癌症所來源的細胞相同的組織學類型的非癌細胞而言過量表達CD200。在某些實施方案中，可結合本文所述的用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的任何方法，實施任何上述治療方法。本發明人也已發現在癌症患者中存在的外周腫瘤負荷(例如B CLL腫瘤細胞負荷)與T細胞的濃度之間的負相關性。也就是說，癌症患者中存在的非癌T細胞的濃度越大，所述患者的腫瘤負荷也就越低。儘管該發現不受任何具體理論或作用機制的限制，但是本發明人相信癌症患者可因抗⑶200抗體治療而獲得增大的益處，如果所述癌症患者在治療時在其體內具有正常或升高水平的正常T細胞的話。換句話說，本發明人已經確定抗CD200抗體治療在具有完整免疫系統(或並非無免疫應答的)的患者中有可能具有更多功效和/或更強的免疫調節效應，所述免疫系統為例如能夠引發針對患者中存在的癌症的免疫應答的免疫系統。如下所述，在samalizumab治療之前未接受在先化療的所有4個癌症患者，在samalizumab治療之後都具有臨床穩定或改善的疾病。事實上，在給予抗⑶200抗體之前未接受免疫抑制性或化療性治療的患者102-502，表現出與本文所述的多種生物標記的變化相關的腫瘤負荷的顯著降低 ，所述變化包括CD45+ B CLL細胞濃度顯著降低，CD8+T細胞增加，調節性T細胞降低，活化T細胞增加，和活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加。因此，在本文所述的任何方法(例如治療方法，例如本文所述的治療癌症的方法)的某些實施方案中，所述受試者(例如患者或人)是在給予抗CD200抗體之前未接受免疫抑制性治療和/或化療性治療的受試者。化療性和免疫抑制性治療的實例在本文有描述並且是本領域已知的。在某些實施方案中，所述受試者或患者或人在給予第一個劑量的抗⑶200抗體之前不到2個月(例如不到8周、7周、6周、5周、I個月、30天、25天、20天、15天或10天)未接受免疫抑制性或化療性治療。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述受試者是具有能夠引發針對受試者癌症的免疫應答的免疫系統的受試者。也就是說，所述受試者(例如患者)並非無免疫應答的。在某些實施方案中，所述受試者在將第I個劑量的抗CD200抗體給予患者之前不到2個月未接受化療藥或能夠抑制患者的免疫系統的任何其它藥物。在某些實施方案中，所述患者為如通過例如若干市售HIV感染測試中的任一種所確定的未感染HIV的患者。在某些實施方案中，所述患者為沒有活性HIV感染的患者。在某些實施方案中，可僅在抗CD200抗體存在時(也就是說，在給予所述受試者之後由所述抗體產生的免疫調節效應的幫助下)，患者的免疫系統能夠引發針對癌症的免疫應答。在某些實施方案中，甚至在抗CD200抗體不存在時，所述受試者的免疫系統能夠引發針對癌症的免疫應答，所述抗體增強免疫系統引發針對癌症的免疫應答的能力。測定所述受試者的免疫系統是否能夠引發免疫應答的一種方法是測定所述受試者血液中的CD3+細胞濃度。額外的方法是本領域已知的並且在本文中有描述。另一方面，本公開內容特徵在於選擇癌症患者用於用抗CD200抗體進行的治療的方法，其中所述方法包括判定所述患者是否具有免疫活性，和如果所述癌症患者具有免疫活性，則將抗CD200抗體給予所述癌症患者。所述方法可包括例如測定在給予抗CD200抗體之前得自患者的生物樣品中的一種或多種免疫細胞亞類的濃度或絕對數量。表明免疫活性的示例性的細胞類型、亞類和細胞亞類的濃度範圍和數量在本文有描述。參見標題為「治療方法」的節(見下文)。測定得自患者的生物樣品中的一種或多種細胞亞類濃度或絕對數量的方法是本領域已知的並在本文的工作實施例中舉例說明。在某些實施方案中，所述方法包括定量測定癌症患者的生物樣品中存在的CD3+細胞濃度，和如果生物樣品中的CD3+細胞濃度足以幫助所述受試者的抗CD200治療(例如如果CD3+細胞濃度大於300/微升)的話，將抗CD200抗體以有效治療所述患者的癌症的量給予所述患者。在某些實施方案中，將所述抗體給予所述患者，如果生物樣品中的CD3+/CD4+細胞濃度大於或等於200個細胞/微升的話。在某些實施方案中，將所述抗體給予所述患者，如果生物樣品中的CD3+/CD4+細胞濃度大於或等於400個細胞/微升的話。在某些實施方案中，將所述抗體給予所述患者，如果生物樣品中的CD3+/CD8+細胞濃度大於或等於150個細胞/微升的話。在某些實施方案中，將所述抗體給予所述患者，如果生物樣品中的CD3+/CD8+細胞濃度大於或等於500個細胞/微升的話。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗⑶200抗體是IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAl、IgA2、IgA、IgD或IgE抗體。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體是鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體、單鏈抗體或人抗體。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體包含具有降低(減 少)的效應子功能或沒有效應子功能的變體恆定區。在某些實施方案中，所述變體恆定區具有恆定區相應非變體形式的效應子功能活性的小於90% (例如小於85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15或10%)。在某些實施方案中，變體恆定區具有恆定區相應非變體形式的效應子功能活性的約0-30 (例如約5-30、10-30、10-20、0-20、0-15、0-10、0-25或0-5) %。例如，本文所述的抗體可含有IgGl變體恆定區，其具有相應非變體IgGl恆定區效應子功能活性的例如小於20% (或在另一實例中，為0-20%)。與相應的非變體恆定區相比，所述變體抗CD200抗體恆定區可具有以下的一種或多種抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)活性降低或缺乏；補體依賴性細胞毒性(CDC)降低或缺乏；和與一種或多種Fe受體的結合降低。在某些實施方案中，所述抗⑶200抗體包含這樣的變體恆定區其已經改造成包含至少一個胺基酸取代、插入或缺失，導致效應子功能降低或缺乏。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體包含變體恆定區，其包含一個或多個以下特徵(i)改變的糖基化和(ii) Ala-Ala突變。改變的糖基化包括以下中的一種或多種(i) 一種或多種糖組分的變化；(ii)存在一種或多種額外的糖組分；和(iii)不存在一種或多種糖組分。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體可包含例如效應子功能降低或缺乏的雜合IgG2/IgG4恆定區。在某些實施方案中，效應子功能降低或缺乏的變體恆定區包含在位置265 (相對於Kabat編號，見下文)的取代，例如天冬氨酸265至丙氨酸的取代。參見例如Baudino等(2008) J Immunol 皿:6664_6669。在某些實施方案中，效應子功能降低或缺乏的變體恆定區包含1、2或3個以下取代L234F、L235E或P331S，其已證明基本上降低其中存在它們的變體恆定區的ADCC和⑶C活性。參見例如Organesyan等(2008) Acta CrystD64:700-704。對恆定區進行額外修飾從而產生效應子功能降低或缺乏的變體恆定區，是本領域已知的並記載於本文。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體抑制CD200與⑶200R間的相互作用。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體含有以下配對的⑶R組包含胺基酸序列GFTFSGFAMS (SEQ ID NO:4)的重鏈⑶Rl (HCDRl);包含胺基酸序列 SISSGGTTYYLDSVKG (SEQ ID NO:5)的重鏈 CDR2 (HCDR2);包含胺基酸序列 GNYYSGTSYDY(SEQ ID NO:6)的重鏈 CDR3 (HCDR3);包含胺基酸序列 RASESVDSYGNSFMH (SEQ ID NO:7)的輕鏈CDRl (LCDRl);包含胺基酸序列RASNLES (SEQ ID NO:8)的輕鏈CDR2 (LCDR2);和包含胺基酸序列 QQSNEDPRT (SEQ ID NO :9)的輕鏈 CDR3 (LCDR3)。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列GFNIKDYYMH (SEQ ID NO: 10)的HCDRl ;包含胺基酸序列WIDPENGDTKYAPKFQG (SEQ ID NO: 11)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 KNYYVSNYNFFDV (SEQ IDNO: 12)的HCDR3 ;包含胺基酸序列SASSSVRYMY (SEQ ID NO: 13)的LCDRl ;包含胺基酸序列 DTSKLAS (SEQ ID NO: 14)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 FQGSGYPLT (SEQ ID NO: 15)的LCDR3。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列GFNIKDYYIH (SEQ ID NO: 16)的HCDRl ;包含胺基酸序列WIDPEIGATKYVPKFQG (SEQ ID NO: 17)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 LYGNYDRYYAMDY (SEQ IDNO: 18)的HCDR3 ;包含胺基酸序列KASQNVRTAVA (SEQ ID NO: 19)的LCDRl ;包含胺基酸序列 LASNRHT (SEQ ID NO:20)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 LQHWNYPLT (SEQ ID NO:21)的LCDR3。 在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列GYSFTOTIIL (SEQ ID NO:22)的HCDRl ;包含胺基酸序列 HIDPYYGSSNYNLKFKG (SEQ ID NO:23)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 SKRDYFDY (SEQ IDNO:24)的HCDR3 ;包含胺基酸序列KASQDINSYLS (SEQ ID N0:25的LCDR1);包含胺基酸序列 RANRLVD (SEQ ID NO:26)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 LQYDEFPYT (SEQ ID NO:27)的LCDR3。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體含有以下配對的⑶R組包含胺基酸序列GYTFTEYTMH (SEQ ID NO: 28)的HCDRl ;包含胺基酸序列GVNPNNGGALYNQKFKG (SEQ ID NO:29)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 RSNYRYDDAMDY (SEQ IDNO:30)的 HCDR3 ;包含胺基酸序列 KSSQSLLDIDEKTYLN (SEQ ID N0:31)的 LCDRl ;包含胺基酸序列 LVSKLDS (SEQ ID NO: 32)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 WQGTHFPQT (SEQ ID NO:33)的 LCDR3。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗CD200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列AFNIKDHYMH (SEQ ID NO: 34)的HCDRl ;包含胺基酸序列WIDPES⑶TEYAPKFQG (SEQ ID NO: 35)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 FNGYQALDQ (SEQ IDNO :36)的HCDR3 ;包含胺基酸序列TASSSVSSSYLH (SEQ ID NO :37)的LCDRl ;包含胺基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:38)的LCDR2 ;和包含胺基酸序列RQYHRSPPIFT (SEQ ID NO:39) ^LCDR3。本發明人也已發現若干生物標記，其表明通過將抗⑶200抗體給予患有自身免疫病的動物在人體內發生所需免疫調節效應。例如，本發明人已觀察到將抗CD200抗體給予動物之後，動物體內的若干白細胞(例如脾細胞)和骨髓細胞亞類的濃度降低。本發明人也已發現在將抗CD200抗體給予所述動物之後，例如脾臟中的F4/80+淋巴細胞濃度增加。儘管本公開內容不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，對經抗CD200抗體治療的患者的一種或多種這些生物標記的變化(例如增加或降低)進行監測，可尤其用於判定所述抗CD200抗體在給予所述抗體的人體內是否能夠產生所需免疫調節效應。此外，一種或多種生物標記也可用於確定抗⑶200抗體(例如samalizumab)的劑量-閾劑量(或治療性給藥方案)，其通過其在人體內的免疫調節效應，足以達到對疾病具有臨床意義的效果(即足以治療疾病例如癌症或自身免疫病)。正如工作實施例所述，抗CD200抗體在自身免疫病小鼠模型中能夠降低自身免疫抗體的濃度。因此，本公開內容特徵在於用於判定抗⑶200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括測定得自已給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的一種或多種⑶200+淋巴細胞亞類的濃度，其中與對照樣品中相同的⑶200+淋巴細胞亞類的濃度相t匕，生物樣品中的一種或多種⑶200+淋巴細胞亞類的濃度降低，表明所述抗⑶200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。所述淋巴細胞可以是例如脾細胞或骨髓細胞亞類。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，⑶200+淋巴細胞亞類可以是例如⑶3+/⑶200+淋巴細胞、⑶45R+/⑶200+淋巴細胞、⑶5+/⑶200+淋巴細胞、⑶19+/⑶200+淋巴細胞、⑶138+/⑶200+淋巴細胞或⑶200R+/⑶200+淋巴細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，一種或多種CD200+淋巴細胞亞類的濃度降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%或更多，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。 在某些實施方案中，與對照樣品中相同⑶200+淋巴細胞亞類的濃度相比，在所述生物樣品中的一種或多種CD200+淋巴細胞亞類的濃度降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述生物樣品是血液樣品。在某些實施方案中，所述生物樣品包括脾細胞或骨髓細胞或由它們組成。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括測定得自給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度，其中與對照樣品中的相同CD200+骨髓細胞亞類的濃度相比，生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。所述⑶200+骨髓細胞亞類可以是例如Igk+/⑶200+骨髓細胞、CD138+/CD200+骨髓細胞、c-kit+/CD200+骨髓細胞或C-IdtYO^OO+Zlinv骨髓細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%或更多，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照樣品中相同CD200+骨髓細胞亞類濃度相比，所述生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類濃度降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在任何上述方法的某些實施方案中，對照樣品是在給予所述抗CD200抗體之前得自人的相同類型的生物樣品。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括定量測定在得自給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200表達水平，其中與對照表達水平相比，多種白細胞的⑶200表達降低,表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。所述白細胞可以是例如一種或多種骨髓細胞亞類或脾細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述CD200+白細胞可以是例如CD3+/CD200+ 白細胞、CD45R+/CD200+ 白細胞、CD5+/CD200+ 白細胞、CD19+/CD200+ 白細胞、CD138+/CD200+白細胞或CD200R+/CD200+白細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，多種白細胞的CD200表達水平降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%或更多，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。 在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照表達水平相比，多種白細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法。所述方法包括定量測定在得自給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的多種骨髓細胞的⑶200表達水平，其中與對照表達水平相比，多種骨髓細胞的⑶200表達降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。·在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述CD200+骨髓細胞是例如Igk+/CD200+ 骨髓細胞、CD138+/CD200+ 骨髓細胞、c-kit+/CD200+ 骨髓細胞或 C-Idt+ZO^OO+ZlirTy
骨髓細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，多種骨髓細胞的CD200表達水平降低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%或更多，表明所需免疫調節效應在人體內已產生。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，與對照表達水平相比，多種骨髓細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述對照樣品是在給予所述抗CD200抗體之前得自人的相同類型的生物樣品。再一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度，從而得到治療前CD200+白細胞濃度；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度，從而得到治療後CD200+白細胞濃度，其中與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度，從而得到治療前CD200+骨髓細胞濃度；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度，從而得到治療後CD200+骨髓細胞濃度，其中與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後CD200+骨髓細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)定量測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平，從而得到治療前CD200表達水平；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)定量測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200表達水平，從而得到治療後⑶200表達水平，其中與治療前⑶200表達水平相比，治療後CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括(i)定量測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平，從而得到治療前CD200表達水平；
(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)定量測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平，從而得到治療後CD200表達水平，其中與治療前CD200表達水平相比，治療後CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。再一方面，本公開內容特徵在於包括人的醫學概況的計算機可讀介質，所述概況包括有關以下的至少一項的信息(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與
(i)相同的組織學類型的CD200+白細胞濃度；(b) : (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得 自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200+骨髓細胞濃度；(c) : (v)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平；和(d) : (vii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的CD200表達水平。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的基於計算機的方法，所述方法包括(A)接收包括人的醫學概況的數據，所述概況包括有關以下的至少一項的信息(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的CD200+白細胞濃度；(b) : (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200+骨髓細胞濃度；(c): (V)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的⑶200表達水平；和(d) : (vii)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的CD200表達水平；和(B)至少處理含有所述信息的數據部分以判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應。(I)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(2)與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後CD200+骨髓細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(3)與治療前白細胞的CD200表達水平相比，治療後白細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；或(4)與治療前骨髓細胞的CD200表達水平相比，治療後骨髓細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。另一方面，本公開內容特徵在於用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的基於計算機的方法，所述方法包括(1)提供有關以下至少一項的信息(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和
(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的CD200+白細胞濃度；(b) : (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200+骨髓細胞濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平；和(d) : (vii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的CD200表達水平；(II)將所述信息輸入計算機；和(III)利用計算機和輸入信息，計算表明所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應的參數。(I)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (2)與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後CD200+骨髓細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(3)與治療前白細胞的CD200表達水平相比，治療後白細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；或(4)與治療前骨髓細胞的CD200表達水平相比，治療後骨髓細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。所述方法可包括輸出所述參數。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述人患有、疑似患有癌症或者可能發展癌症。所述癌症可以是例如慢性淋巴細胞性白血病(例如B細胞慢性淋巴細胞性白血病)。所述癌症可以是實體瘤，例如結腸癌、乳癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、神經系統的癌症、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、眼癌、胃癌或肝癌。所述神經系統的癌症可以是例如成神經細胞瘤。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述人患有、疑似患有炎性病症或骨病或者處於發展所述疾病的風險之中。所述炎性病症可以是例如自身免疫病，例如溶血性病症。所述自身免疫病可以是自身免疫性溶血性貧血。所述自身免疫病可以是例如慢性阻塞性肺病、I型糖尿病、古德帕斯徹症候群(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病(Grave’s disease)、格-巴症候群(Guillain_Barr6 syndrome)、IgA 腎病、硬皮病、斯耶格倫症候群(Sj5gren，s syndrome)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erthyematosus)、狼瘡性腎炎、腎小球性腎炎、韋格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、尋常型天皰瘡、類風溼性關節炎、恰加斯病(Chagas disease)、冷凝集素病、抗磷脂症候群、溫型自身免疫性溶血性貧血(warm autoimmune hemolytic anemia)、陣發性冷性血紅蛋白尿、橋本氏病(Hashimoto』 s disease)、特發性血小板減少性紫癜、重症肌無力、肺膽汁性肝硬化(pulmonary biliary cirrhosis)或米勒-費希爾症候群(Miller Fisher syndrome)。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，一種或多種CD200+白細胞亞類選自⑶3+/⑶200+淋巴細胞、⑶45R+/⑶200+淋巴細胞、⑶5+/⑶200+淋巴細胞、⑶19+/⑶200+淋巴細胞、CD138+/CD200+淋巴細胞和CD200R+/CD200+淋巴細胞。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述一種或多種CD200+骨髓細胞亞類選自 Igk+/CD200+骨髓細胞、CD138+/CD200+骨髓細胞、c-kit+/CD200+骨髓細胞和 c_kit+/⑶2007LirT骨髓細胞。在某些實施方案中，所述方法包括給予所述人治療有效量的所述抗CD200抗體，如果已經判定所述抗體在人體內產生所需免疫調節效應的話。再一方面，本公開內容特徵在於用於確定患者的抗CD200抗體給藥方案的方法，所述方法包括給予患者抗⑶200抗體，從而與對照樣品中相同⑶200+白細胞亞類的濃度相比，降低獲自所述患者的生物樣品中的一種或多種⑶200+白細胞亞類濃度，其中所述患者罹患選自癌症、炎性病症或骨病的病症；和監測所述患者的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療所述病症期間在患者中足以維持降低的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度。在某些實施方案中，一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%或更多。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述一種或多種CD200+白細胞亞類選自⑶3+/⑶200+淋巴細胞、⑶45R+/⑶200+淋巴細胞、⑶5+/⑶200+淋巴細胞、⑶19+/⑶200+ 淋巴細胞、⑶138+/⑶200+淋巴細胞、⑶200R+/⑶200+淋巴細胞、⑶200+/⑶4+ T細胞、活化⑶200+/⑶4+ T細胞和⑶200+/⑶8+ T細胞。在某些實施方案中，所述生物樣品包含所述患者的脾組織。再一方面，本公開內容特徵在於用於確定患者的抗CD200抗體給藥方案的方法。所述方法包括給予患者抗CD200抗體，從而與對照樣品中相同組織學類型白細胞的CD200的對照表達水平相比，降低獲自所述患者的生物樣品中的一種或多種白細胞亞類的⑶200表達水平，其中所述患者罹患選自癌症、炎性病症或骨病的病症；和監測所述患者的一種或多種白細胞亞類的CD200表達水平，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療癌症期間在患者中足以維持一種或多種白細胞亞類的降低的CD200表達水平。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，一種或多種白細胞亞類的CD200表達水平降低至少 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70% 或 80% 或更高。另一方面，本公開內容特徵在於用於確定患者的抗CD200抗體給藥方案的方法。所述方法包括給予患者抗CD200抗體，從而與對照樣品中相同CD200+骨髓細胞亞類的濃度相比，降低獲自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度，其中所述患者罹患選自癌症、炎性病症或骨病的病症；和監測所述患者的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用所述抗體治療所述病症期間在患者中足以維持降低的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度。在某些實施方案中，一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類濃度降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80% 或 90% 或更多。在某些實施方案中，所述一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類選自Igk+/⑶200+骨髓細胞、CD138+/CD200+ 骨髓細胞、c-kit+/CD200+ 骨髓細胞和 c-kit7CD2007LirT/ffi骨髓細胞。再一方面，本公開內容特徵在於用於確定患者的抗CD200抗體給藥方案的方法，所述方法包括給予患者抗CD200抗體，從而與對照樣品中相同組織學類型的骨髓細胞的CD200對照表達水平相比，降低獲自所述患者的生物樣品中的一種或多種骨髓細胞亞類的CD200表達水平，其中所述患者罹患選自癌症、炎性病症或骨病的病症；和監測所述患者的一種或多種骨髓細胞亞類的CD200表達水平，從而確定所述患者的抗體給藥方案，其中所述給藥方案在用抗體治療癌症期間在患者中足以維持一種或多種骨髓細胞亞類的降低的⑶200表達水平。再一方面，本公開內容特徵在於用於治療患有病症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人所述量和頻率足以降低癌症患者的CD200+白細胞或CD200+骨髓細胞的濃度，其中所述人罹患選自癌症、炎性病症和骨病的病症。所述方法可包括針對所述患者的CD200+白細胞或CD200+骨髓細胞的降低來監測所述人。在某些實施方案中，所述患者血液中的⑶200+白細胞濃度降低。在某些實施方案中，所述患者脾臟的CD200+白細胞濃度降低。所述方法可包括針對所述患者的白細胞或骨髓細胞的CD200表達水平的降低來監測所述人。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，所述抗⑶200抗體是IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAl、IgA2、IgA、IgD或IgE抗體。所述抗體可以是例如鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體、單鏈抗體或人抗體。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體是如本文所述的具有降低的效應子功能或沒有效應子功能的變體抗體。 在任何所述方法中，所述抗CD200抗體可以是本文所述的任一抗CD200抗體，例如但不限於samalizumab。「多肽」、「肽」和「蛋白」可互換使用並意指胺基酸的任何肽連接的鏈，無論長度或翻譯後修飾如何。本文所述的CD200蛋白可含有或是野生型蛋白或者可以是具有不超過50 (例如不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40或50)個保守胺基酸取代
的變體。保守取代通常包括以下各組內的取代甘氨酸和丙氨酸；纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸；天冬氨酸和穀氨酸；天冬醯胺、穀氨醯胺、絲氨酸和蘇氨酸；賴氨酸、組氨酸和精氨酸；和苯丙氨酸和酪氨酸。本文所述的⑶200蛋白也包括所述蛋白的「抗原性肽片段」，其比全長⑶200蛋白短，但保留全長蛋白在哺乳動物中誘導抗原性應答能力的至少10% (例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、至少99. 5%或100%或更多)(參見以下「產生抗體的方法」中的內容)^0200蛋白的抗原性肽片段包括所述蛋白的末端缺失變體以及內部缺失變體。缺失變體可缺乏1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個胺基酸區段(由兩種或更多種胺基酸組成)或非毗鄰的單個胺基酸。抗原性肽片段長度可以是至少6 (例如至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、
180、190或200或更多)個胺基酸殘基(例如在SEQ ID NO: 1_3中的任一個中的至少6個毗鄰胺基酸殘基)。在某些實施方案中，人CD200蛋白的抗原性肽片段的長度小於225 (例如小於 200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8 或 7)個胺基酸殘基(例如在SEQ ID NO: 1-3中的任一個中的小於225個毗鄰胺基酸殘基)。在某些實施方案中，全長CD200蛋白的抗原性肽片段長度為至少6個、但小於225個胺基酸殘基。
在某些實施方案中，所述人CD200蛋白可具有這樣的胺基酸序列其與具有SEQID NO: I或SEQ ID NO:2 (參見以下)所示的胺基酸序列的人CD200蛋白具有大於或等於70 (例如 71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99) %同一性。在某些實施方案中，所述人CD200蛋白具有SEQ ID NO: I或SEQ ID N0:2所示的胺基酸序列。胺基酸序列同一性百分比(%)定義為在比對候選序列和參考序列並在必要時引入空位以達到最大序列同一性百分比之後，在候選序列中與參考序列胺基酸相同的胺基酸的百分比。為測定序列同一性百分比的目的，可以本領域技術範圍內的不同方式進行比對，例如採用公眾可得的計算機軟體，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)軟體。用於測定比對的合適參數(包括為達到在所比較的序列全長內的最大比對所需的任何算法)，可通過已知方法而確定。示例性的人CD200蛋白及其抗原性肽片段的胺基酸序列是本領域已知的並在下文給出。
本文所用的術語「抗體」是指完整或完好的抗體分子(例如IgM、IgG (包括IgGl、IgG2、IgG3和IgG4)、IgA、IgD或IgE)或其任何抗原結合片段。該術語抗體包括例如嵌合抗體、人源化抗體、去免疫的抗體和完全人抗體。抗體的抗原結合片段包括例如單鏈抗體、單鏈Fv片段(scFv)、Fd片段、Fab片段、Fab』片段或F(ab』)2片段。scFv片段是單條多肽鏈，其同時包含scFv所來源的抗體的重鏈和輕鏈可變區。另外，胞內抗體(intrabody)、微型抗體(minibody)、三鏈抗體(triabody)和雙抗體(diabody)(參見例如Todorovska等(2001) J Immunol Methods 248 (I) : 47-66 ；Hudson 和 Kortt (1999) J ImmunolMethods 231 (1) :177-189 ；Poljak (1994) Structure 2(12) :1121-1123 ；Rondon 和Marasco (1997) Annual Review of Microbiology 51:257-283,其公開內容各自通過引用全部結合到本文中)也包括在抗體的定義之中並且適用於本文所述的方法。雙特異性抗體(包括DVD-Ig抗體；參見以下)也包括在術語「抗體」之中。雙特異性抗體是單克隆抗體、優選人抗體或人源化抗體，其具有針對至少2種不同抗原的結合特異性。除非另有說明，否則本文所用的所有科技術語都具有與本公開內容所屬領域普通技術人員公知的相同的含義。在矛盾的情況下，以本文件(包括定義)為準。優選的方法與材料描述如下，儘管在本發明所公開的方法和組合物的實踐或測試中也可使用類似於或等同於本文所公開的那些的方法與材料。本文所提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻都通過引用全部結合到本文中。根據以下描述、實施例和權利要求書，本公開內容的其它特徵和優勢，例如判定抗CD200抗體在人體內是否已產生免疫調節效應的方法，將會是顯而易見的。附圖簡述
圖I是線圖，顯示血清AUC (曲線下面積)對於用抗⑶200抗體samalizumab進行的最初4輪(劑量)治療的劑量依賴性線性增加。在AUC分析中僅包括了接受4個劑量samalizumab的受試者。X軸描繪給予特定群組內的患者的抗體劑量(mg/m2)(參見以下實施例I和2)。Y軸代表AUC (對於第1、2、3和4個劑量)，單位是(mg x小時)x mL'空心圓代表群組內各患者的個體AUC。箱/須線(whisker)代表各群組的平均AUC。圖2是一系列流式細胞術點線圖，顯示在經100 mg/m2抗⑶200抗體samalizumab治療的患者外周血中所觀察到的CD200+ T細胞的降低。在圖面⑴中，X軸代表由與所評價的細胞結合的抗CD19抗體/PerCP綴合物所產生的信號的相對螢光強度，Y軸代表由與所評價的細胞結合的抗CD3抗體/Alexa Fluor 700所產生的信號的相對螢光強度。然後針對⑶200表達和經結合samalizumab的證據二者探詢圖面(i)中鑑定的T細胞(圖面ii至V)。在圖面(ii)至(V)中，Y軸代表由與在患者血液樣品中的CD3+細胞(T細胞)結合的抗CD200抗體/FITC綴合物所產生的信號的相對螢光強度，X軸代表由與所述細胞結合的samalizumab特異性抗體(例如抗獨特型抗體)/Alexa 647綴合物的相對突光強度。圖面
(i)描繪在給予samalizumab之前得自患者的血液樣品中細胞、尤其是血液樣品中存在的CD3+群體和CD19+群體的流式細胞術分布圖。圖面(ii)描繪圖面⑴的門控CD3+細胞的流式細胞術分布圖，顯示在第O天(在給予samalizumab之前)在(i)群體中的⑶3+細胞濃度，所述細胞也是⑶200+ (參見圖面的左上象限)，圖面(iii)顯示在給予samalizumab之後I天的所述⑶3+細胞濃度。圖面(iv)描繪在給予患者samalizumab之後7天在獲自患者的生物樣品中的CD200+/CD3+細胞濃度的流式細胞術分布圖(參見圖面的左上象限)。圖面(V)描繪顯示在給予患者samalizumab之後14天在獲自患者的生物樣品中的⑶200+/ CD3+細胞濃度的流式細胞術分布圖(參見圖面的左上象限)。大的實心箭頭指示相關細胞群體。圖3是一系列線圖，分別顯示在將samalizumab給予患者之後在不同患者中CD200+/CD4+ T細胞降低的特性。對於線圖的每一行，Y軸代表在患者生物樣品中檢測到的CD200+/CD4+ T細胞群體自基線的變化百分比。Y軸上標出的數字單位從各曲線頂端向下依次為75、50、25、0、-25、-50、-75和-100。各個線圖的X軸代表初始給予samalizumab之後以天計的時間。豎條代表給予samalizumab的當天。線圖的各行對應於編號1_6的具體群組，。如以下工作實施例中詳述的那樣，群組6的患者接受每劑量500 mg/m2 samalizumab。群組5的患者接受每劑量400 mg/m2 samalizumab。給予群組4的患者的samalizumab的每個劑量為300 mg/m2。給予群組3的患者的samalizumab的每個劑量為200 mg/m2samalizumab。群組2的患者接受每劑量100 mg/m2 samalizumab,群組I的患者接受每劑量50 mg/m2 samalizumab。各單獨線圖對應於各群組內的一個患者。不可評價的患者用划過一次的圓表示。圖中僅顯示4個劑量(輪)。群組7的單個患者的數據未包括在內。圖4是一系列流式細胞術直方圖，顯示在自經劑量為100 mg/m2的samalizumab治療的患者獲得的血液樣品中的⑶4+和⑶8+ T細胞亞類上的⑶200和⑶200R表達的變化。所有圖面中的Y軸都代表細胞數量。在圖面(i)、(ii)、(V)、(Vi)、(iX)和(X)中，X軸代表與細胞結合的抗CD200抗體/FITC綴合物的相對螢光強度。在圖面(iii)、(iv)、(vii)和(viii)中，X軸代表與細胞結合的抗CD200R抗體/藻紅蛋白綴合物的相對螢光強度。圖面
(i)描繪在接受samalizumab之前患者血液樣品中的⑶200+/⑶3+ T細胞數量。圖面(ii)描繪在接受samalizumab之後7天獲得的患者血液樣品中的⑶200+/⑶3+ T細胞數量。圖面(iii)描繪接受samalizumab之前患者血液樣品中的⑶200R+/⑶3+ T細胞數量。圖面(iv)描繪接受samalizumab之後7天獲得的患者血液樣品中的⑶200R+/⑶3+ T細胞數量。圖面(V)描繪在接受samalizumab之前患者血液樣品中的CD2007CD3+/CD4+ T細胞數量。圖面(vi)描繪在接受samalizumab之後7天獲得的患者血液樣品中的⑶200+/⑶3+/⑶4+T細胞數量。圖面(vii)描繪在接受samalizumab之前患者血液樣品中的⑶200R+/⑶3+/⑶4+ T細胞數量。圖面(viii)描繪在接受samalizumab之後獲得的7天患者血液樣品中的CD200R7CD3+/CD4+ T細胞數量。圖面(ix)描繪在接受samalizumab之前患者血液樣品中的CD2007CD3+/CD8+ T細胞數量。圖面(x)描繪在接受samalizumab之後7天獲得的患者血液樣品中的⑶200+/⑶3+/⑶8+ T細胞數量。圖5是柱形圖，顯示在經samalizumab治療的具有穩定或改善的疾病(「彡SD」;最右邊的條柱分組)或者進展性疾病/不利事件(「ro/AE」;最左邊的條柱分組)的患者子集中調節性T細胞(⑶47⑶25+/FOXP3+)的降低。圖內的每個條柱代表單個患者。Y軸代表最後訪問時與基線(給予所述抗體之前獲自患者的生物樣品中相同組織學類型的細胞濃度)相比，獲自各患者的生物樣品中調節性T細胞的濃度的變化百分比。圖6是一系列線圖,分別顯示在將不同劑量samalizumab給予患者之後在不同患者中B-CLL細胞的⑶200+表達的降低。Y軸代表與患者樣品中存在的B-CLL細胞結合的抗CD200抗體/FITC綴合物的平均螢光強度(MFI)自基線的變化百分比。Y軸上標出的數字單位從各曲線頂端向下依次為50、0、-50和-100。X軸代表初始給予samalizumab之後以天計的時間。豎條代表給予samalizumab的當天。線圖的各行對應於編號1_6的具體群組。 如以下工作實施例中詳述的那樣，群組6的患者接受每劑量500 mg/m2 samalizumab。群組5的患者接受每劑量400 mg/m2 samalizumab。給予群組4的患者的samalizumab的每個劑量為300 mg/m2。給予群組3的患者的samalizumab的每個劑量為200 mg/m2 samalizumab。群組2的患者接受每劑量100 mg/m2 samalizumab,群組I的患者接受每劑量50 mg/m2samalizumab。各單獨線圖對應於各群組內的一個患者。不可評價的患者用划過一次的圓表不。圖7A是線圖，顯示在CLL患者102-502中所觀察到的samalizumab的免疫調節效應的實施方案。X軸代表時間，以天數計。圖7A左邊的Y軸代表在得自所述患者的血液樣品中所測的⑶45+ B-CLL細胞的百分比。圖7A右邊的Y軸代表獲自患者的血液樣品中的絕對淋巴細胞計數。垂直虛線代表將samalizumab給予患者的點。給予患者102-502的samalizumab 的每個劑量是 400 mg/m2。圖7B是線圖，顯示在CLL患者102-502中所觀察到的samalizumab的免疫調節效應的實施方案。X軸代表時間，以天數計。實心三角形代表循環⑶45+ B CLL細胞的百分比。非實心三角形代表⑶8+ T細胞的百分比。箭頭指示代表⑶4+ T細胞或調節性T細胞的百分比的線。圖7B的Y軸代表所測群體中淋巴細胞的百分比。垂直虛線代表將samalizumab給予患者的點。圖8A是線圖，顯示在第一個劑量之後患者102-502的⑶200+/⑶4+ T細胞百分比隨時間降低。Y軸代表⑶200+/⑶4+ T細胞的百分比。X軸代表給予samalizumab之後的時間，以天數計。圖8B是線圖，顯示在第一個劑量之後患者102-502的B CLL細胞的⑶200表達水平隨時間降低。Y軸代表與患者樣品中存在的B-CLL細胞結合的抗CD200抗體/FITC綴合物的平均突光強度(MFI)。X軸代表給予samalizumab之後的時間，以天數計。圖9是線圖，顯示在患者102-502中活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比的變化。X軸代表時間，以天數計。Y軸代表所測群體中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比。垂直虛線代表將samalizumab給予患者的點。


圖10是線圖，顯示在經抗CD200抗體治療的具有自身免疫性溶血性疾病的小鼠中抗小鼠RBC自身抗體產生的延遲。Y軸代表在各組小鼠中自身抗體產生的發生率(%)。X軸代表檢出各小鼠中存在自身抗體的時間。所評價的7組小鼠包括用大鼠RBC免疫、但未經抗體治療的小鼠(No Rx);用大鼠RBC免疫並經對照抗體治療的小鼠(Cntrl Ab);用大鼠RBC免疫並經抗CD200抗體治療的小鼠(抗體I);用大鼠RBC免疫並經環孢菌素治療的小鼠(CsA);用大鼠RBC免疫並經對照抗體和環孢菌素A治療的小鼠(Cntrl Ab + CsA);用大鼠RBC免疫並經抗CD200抗體和環孢菌素A治療的小鼠(抗體I + CsA);和既不用大鼠RBC免疫、也未經抗體或環孢菌素治療的小鼠(No-imm No Rx)。圖11是線圖，顯示在自身免疫性溶血性疾病小鼠模型中抗CD200抗體對抗RBC抗體效價的影響。C57BL/6小鼠在研究的第O天經腹膜內(i.p.)給予2 x IO8大鼠RBC I次，並在此後於研究的其餘時間中每周給予I次。然後將經大鼠RBC免疫的小鼠用5 mg/kg或I mg/kg具有效應子功能的抗CD200抗體治療(抗體I ;Ab I);用5 mg/kg的不具有效應子功能的抗CD200抗體治療(抗體2 ;Ab 2);或用5 mg/kg對照抗體治療(Cntl)。一組小鼠也僅用溶媒治療。最後一組小鼠不接受免疫或抗體治療(NC)。Y軸表示反映為0D405 X 血清稀釋因子的相對螢光強度，X軸代表研究開始之後的天數。圖12是柱形圖，顯示自經抗CD200抗體治療小鼠分離的脾細胞的抗原誘導的增殖的降低。Y軸代表在分離自各細胞群體的核酸中3H-胸苷放射性的每分鐘平均計數。X軸代表單只小鼠，每組描繪3隻。對於每隻小鼠，4種檢測結果是用僅培養基、小鼠紅細胞(mRBC)、大鼠紅細胞(rRBC)或牛血清白蛋白(BSA)所誘導的脾細胞增殖。組別I的小鼠經劑量為5 mg/kg的具有效應子功能的抗CD200抗體(抗體I)治療。組別2的小鼠經劑量為I mg/kg的抗體I治療。組別3的小鼠經不與⑶200結合的對照抗體治療，組別4的小鼠不用抗體治療或不用大鼠紅細胞免疫。圖13是柱形圖，顯示在經抗⑶200抗體治療的小鼠中⑶200+脾細胞的降低。C57BL/6小鼠在研究的第O天經腹膜內(i.p.)給予2 x IO8大鼠RBC I次，和在此後於研究的其餘時間中每周給予I次。然後將經大鼠RBC免疫的小鼠用5 mg/kg或I mg/kg的具有效應子功能的抗CD200抗體治療(抗體I ;Ab I);用5 mg/kg的不具有效應子功能的抗⑶200抗體治療(抗體2;Ab 2);或用5 mg/kg對照抗體治療(Cntl)。一組小鼠也僅用溶媒治療。最後一組小鼠不接受免疫或抗體治療(Un-imm, No-Ab)。Y軸代表總的有活力的脾細胞群體中的⑶200+細胞百分比。X軸代表單只小鼠，每組描繪3隻。發明詳述
本公開內容涉及抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)和涉及生物標記，其用於測定是否已給予人在人體內產生所需免疫調節效應的一種或多種抗體的劑量。特徵還在於使用所述抗體和生物標記的診斷方法和治療方法。儘管決無意限制，但將示例性的抗CD200抗體及其CD200結合片段、綴合物、藥物組合物和製劑、生物標記以及使用前述任一的方法詳述如下並在工作實施例中舉例說明。組成
本公開內容特徵在於與人CD200多肽結合的抗體(有時所述抗體在本文中稱為「抗CD200抗體」)。特徵還在於所述抗體的抗原結合(CD200結合)片段。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體與人CD200蛋白的表位結合。例如，所述抗CD200抗體可與包含以下胺基酸序列或由其組成的人CD200蛋白的表位結合
MERLVIRMPFSHLSTYSLVWVMAAVVLCTAQVQVVTQDEREQLYTPASLKCSLQNAQEALIVTWQKKKAVSPENMVTFSENHGVVIQPAYKDKINITQLGLQNSTITFffNITLEDEGCYMCLFNTFGFGKISGTACLTVYVQPIVSLHYKFSEDHLNITCSATARPAPMVFWKVPRSGIENSTVTLSHPNGTTSVTSILHIKDPKNQVGKEVICQVLHLGTVTDFKQTVNKGYffFSVPLLLSIVSLVILLVLISILLYffKRHRNQDREP (SEQ ID NO: I ;Genbank 檢索號NP_005935. 2)。SEQ ID NO: I表示全長的前體人⑶200同種型A蛋白的胺基酸序列。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體與包含以下胺基酸序列或由其組成的人CD200蛋白的表位結合
MERLTLTRTIGGPLLTATLLGKTTINDYQVIRMPFSHLSTYSLVWVMAAVVLCTAQVQVVTQDEREQLYTPA SLKCSLQNAQEALIVTWQKKKAVSPENMVTFSENHGVVIQPAYKDKINITQLGLQNSTITFWNITLEDEGCYMCLFNTFGFGKISGTACLTVYVQPIVSLHYKFSEDHLNITCSATARPAPMVFWKVPRSGIENSTVTLSHPNGTTSVTSILHIKDPKNQVGKEVICQVLHLGTVTDFKQTVNKGYWFSVPLLLSIVSLVILLVLISILLYWKRHRNQDREP (SEQ IDNO:2 ;Genbank 檢索號 ΝΡ_001004196· 2)。SEQ ID NO: 2 表示全長 CD200 同種型 B 蛋白的胺基酸序列。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體與具有以下胺基酸序列的人CD200蛋白中存在的表位結合
VIRMPFSHLSTYSLVWVMAAVVLCTAQVQVVTQDEREQLYTTASLKCSLQNAQEALIVTWQKKKAVSPENMVTFSENHGVVIQPAYKDKINITQLGLQNSTITFWNITLEDEGCYMCLFNTFGFGKISGTACLTVYVQPIVSLHYKFSEDHLNITCSATARPAPMVFWKVPRSGIENSTVTLSHPNGTTSVTSILHIKDPKNQVGKEVICQVLHLGTVTDFKQTVNKGYWFSVPLLLSIVSLVILLVLISILLYWKRHRNQDRGELSQGVQKMT (SEQ ID NO: 3 ;Genbank 檢索號CAA28943. I ;McCaughan 等(1987) Iwmunogenetics 25:329-335 的圖 3)。SEQ ID NO: 3 是全長人CD200蛋白的示例性序列。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體與CD200蛋白的胞外部分內的表位結合。例如，在某些實施方案中，所述抗⑶200抗體可結合到⑶200蛋白的以下表位上，所述表位在以下位置內或與以下位置重疊(i) SEQ ID NO: I所示的胺基酸序列的胺基酸1-233 ；(ii) SEQ ID NO:2所示的胺基酸序列的胺基酸1-258 ;或SEQ ID N0:3所示的胺基酸序列的胺基酸1-229。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體與缺乏前導序列的人CD200蛋白的表位結合。例如，本文所述的抗CD200抗體可結合到CD200蛋白的以下表位上，所述表位在以下位置內或與以下位置重疊SEQ ID NO: I所示的胺基酸序列的胺基酸31-233，其對應於缺乏氨基端前導序列的成熟形式的人CD200同種型A的胞外部分。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體可結合到CD200蛋白的以下表位上，所述表位在以下位置內或與以下位置重疊SEQ ID NO:2所示的胺基酸序列的胺基酸56-258，其對應於缺乏氨基端前導序列的成熟形式的人CD200同種型B的胞外部分。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體可結合到⑶200蛋白的以下表位上，所述表位在以下位置內或與以下位置重疊SEQ ID NO:3所示的胺基酸序列的胺基酸27-229，其對應於缺乏氨基端前導序列的成熟形式的人CD200的胞外部分。「表位」是指在蛋白(例如人⑶200蛋白)上由抗體所結合的位置。「重疊表位」包括至少I個(例如2、3、4、5或6)個共同胺基酸殘基。在某些實施方案中，所述抗⑶200抗體特異性結合到人⑶200蛋白(例如具有SEQID NOiUSEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3所示胺基酸序列的人CD200蛋白，或成熟形式的CD200蛋白的胞外域)。術語「特異性結合」是指兩種分子構成在生理條件下相對穩定的複合物(例如抗⑶200抗體與⑶200蛋白之間的複合物)。通常，當締合常數(Ka)大於IO6 M—1時，就認為結合是特異性的。因此，抗⑶200抗體與⑶200蛋白特異性結合的Ka可為至少(或大於) ο6 (例如至少或大於 Io7Uo8Uo9UoiciUoiiUo12Uo13Uo14 或 ο15 或更高)m'與人⑶200蛋白特異性結合的抗體的實例描述於例如美國專利號7，408，041 ;7，427，665 ；7，435，412 ;和7，598，353，各專利的全部公開內容都通過引用全部結合到本文中。若干示例性的抗⑶200抗體的胺基酸序列描述於例如美國專利號7，408， 041。例如,所述抗⑶200抗體可包含以下Fab抗體之一的重鏈和輕鏈可變區的胺基酸序列dlB10、dlA5、dlB5、c2aB7、clAlO或c2aA10，其示於美國專利號7，408, 041的圖23，圖23所示序列通過引用全部結合到本文中。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體含有美國專利號7，408，041的圖23所示的Fab抗體之一的配對的重鏈⑶R和輕鏈⑶R組。例如，本文所述的抗⑶200抗體含有來自dlBlO Fab抗體的配對的⑶R組包含以下序列的重鏈 CDRl (HCDRl) GFTFSGFAMS (SEQ ID N0:4);包含以下序列的重鏈 CDR2 (HCDR2)SISSGGTTYYLDSVKG (SEQ ID NO:5);包含以下序列的重鏈 CDR3 (HCDR3) GNYYSGTSYDY(SEQ ID NO:6);包含以下序列的輕鏈CDRl (LCDRl) RASESVDSYGNSFMH (SEQ ID NO:7);包含以下序列的輕鏈⑶R2 (IXDR2) RASNLES (SEQ ID NO:8);和包含以下序列的輕鏈⑶R3(LCDR3) QQSNEDPRT (SEQ ID NO:9)。在另一個實例中，本文所述的抗⑶200抗體可含有來自dlA5 Fab抗體的配對的CDR組⑴包含以下序列的HCDRl :GFNIKDYYMH (SEQ ID NO: 10);包含以下序列的HCDR2 :WIDPENGDTKYAPKFQG (SEQ ID NO: 11);包含以下序列的 HCDR3 :KNYYVSNYNFFDV (SEQ IDN0:12);包含以下序列的LCDRl :SASSSVRYMY (SEQ ID NO: 13);包含以下序列的LCDR2 :DTSKLAS (SEQ ID NO: 14);和包含以下序列的 LCDR3 :FQGSGYPLT (SEQ ID NO: 15)。在另一個實例中，本文所述的抗⑶200抗體可包含來自dlB5 Fab抗體的配對的⑶R組包含以下胺基酸序列的HCDRl :GFNIKDYYIH (SEQ ID NO: 16);包含以下胺基酸序列的HCDR2 :WIDPEIGATKYVPKFQG (SEQ ID NO: 17);包含以下胺基酸序列的HCDR3 :LYGNYDRYYAMDY (SEQ ID NO: 18);包含以下胺基酸序列的 LCDRl :KASQNVRTAVA (SEQ IDNO: 19);包含以下胺基酸序列的IXDR2 :LASNRHT (SEQ ID NO:20);和包含以下胺基酸序列的 LCDR3 :LQHWNYPLT (SEQ ID NO:21)。在另一個實例中，本文所述的抗⑶200抗體可含有來自c2aB7 Fab抗體的配對的CDR組包含胺基酸序列GYSFTOTIIL (SEQ ID NO:22)的HCDRl ;包含胺基酸序列 HIDPYYGSSNYNLKFKG (SEQ ID NO:23)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 SKRDYFDY (SEQ IDNO:24)的HCDR3 ;包含胺基酸序列KASQDINSYLS (SEQ ID NO:25)的LCDRl ;包含胺基酸序列 RANRLVD (SEQ ID NO:26)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 LQYDEFPYT (SEQ ID NO:27)的LCDR3。在再一個實例中，本文所述的抗⑶200抗體可含有來自clAlO Fab抗體的配對的⑶R組包含胺基酸序列GYTFTEYTMH (SEQ ID NO: 28)的HCDRl ;包含胺基酸序列GVNPNNGGALYNQKFKG (SEQ ID NO:29)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 RSNYRYDDAMDY (SEQ IDNO:30)的 HCDR3 ;包含胺基酸序列 KSSQSLLDIDEKTYLN (SEQ ID N0:31)的 LCDRl ;包含胺基酸序列 LVSKLDS (SEQ ID NO: 32)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 WQGTHFPQT (SEQ ID NO:33)的 LCDR3。並且在再一個實例中，本文所述的抗⑶200抗體可含有來自c2aA10 Fab抗體的配對的CDR組包含胺基酸序列AFNIKDHYMH (SEQ ID NO: 34)的HCDRl ;包含胺基酸序列 WIDPES⑶TEYAPKFQG (SEQ ID NO:35)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 FNGYQALDQ (SEQ IDNO: 36)的HCDR3 ;包含胺基酸序列TASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 37)的LCDRl ;包含胺基酸序列 STSNLAS (SEQ ID N0:38)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 RQYHRSPPIFT (SEQ ID NO: 39)的LCDR3。抗⑶200抗體的額外的示例性⑶R組描述於例如美國專利號7，427，665。在某些實施方案中，所述抗⑶200抗體是samalizumab。測定抗體與蛋白抗原是否結合和/或測定抗體與蛋白抗原的親和力的方法是本領域已知的。例如，可採用各種技術檢測和/或定量測定抗體與蛋白抗原的結合，所述技 術例如但不限於蛋白質印跡、斑點印跡、表面等離振子共振(SPR)方法(例如BIAcore系統；Pharmaci a Biosensor AB, Uppsala, Sweden 和 Piscataway, N.J.)或酶聯免疫吸附測定(ELISA)測定法。參見例如 Harlow 和 Lane (1988) 「Antibodies: A LaboratoryManual，，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. ；BennyK. C. Lo (2004) 「Antibody Engineering: Methods and Protocols, 」 Humana Press(ISBN: 1588290921) ；Borrebaek (1992) 「Antibody Engineering, A Practical Guide, 」ff. H. Freeman 和Co·, NY ；Borrebaek (1995) 「Antibody Engineering,」 第2版，OxfordUniversity Press, NY, Oxford ；Johne 等(1993) J Immunol Meth 160:191-198 Jonsson 等(I993) Ann Biol Clin 51 19-26 ；和 Jonsson 等(1"1) Biotechniques11:620-627。在某些實施方案中，所述抗⑶200抗體可交叉封閉(crossblock)與在人⑶200蛋白內或與之重疊的表位結合的另一抗體的結合。在某些實施方案中，所述抗CD200抗體可交叉封閉與在人CD200蛋白肽片段內或與之重疊的表位結合的抗體的結合。所述肽片段可以是具有例如SEQ ID NO: 1-3中任一個所示的胺基酸序列的人CD200蛋白的片段。本文所述的術語「交叉封閉抗體」是指相對於該抗體不存在時抗CD200抗體與CD200蛋白上的表位的結合量而言，減少抗CD200抗體與所述表位的結合量的抗體。確定第一抗體是否交叉封閉第二抗體與表位結合的合適方法是本領域已知的。鑑定特定抗體(例如抗CD200抗體)與之結合的表位的方法也是本領域已知的。例如，可通過測定抗體與CD200蛋白的若干(例如3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或30個或更多個)重疊肽片段(例如具有例如SEQ ID NO: 1-3中任一個所示胺基酸序列的蛋白的若干重疊片段)的結合，來鑑定抗⑶200抗體的結合表位。然後將每個不同的重疊肽結合到固相支持體的獨特地址，例如多孔測定板的不同孔。然後，通過在測定板中將抗CD200抗體與每種肽在以下條件下接觸達以下時間量來探詢所述抗體所述時間量和條件允許所述抗體與其表位結合。通過洗滌各孔而除去未結合的抗CD200抗體。然後，將與所述抗CD200抗體(如果板孔中存在的話)結合的可檢測標記的第二抗體與各孔接觸，並通過洗滌步驟除去未結合的第二抗體。在孔中由可檢測標記的第二抗體所產生的可檢測信號的存在情況或量，表明所述抗CD200抗體與締合在孔上的特定肽片段的結合情況。參見例如Harlow和Lane (出處同上)，Benny K. C. Lo (出處同上)和美國專利申請公布號20060153836，其公開內容通過引用全部結合到本文中。也可用BIAcore色譜技術(參見例如PharmaciaBIAtechnology Handbook, 「Epitope Mapping, 」 6· 3· 2 節，(1994 年 5 月)；和 Johne 等(1993) J Immunol Methods 160:191-8)來鑑定抗體所結合的特定表位。在某些實施方案中，本文所述的抗CD200抗體或其CD200結合片段與細胞表面上表達的人CD200多肽結合。測定抗體是否與細胞表面上表達的蛋白結合的方法是本領域已知的並描述於例如 Petermann 等(2007) J Clin Invest 117 (12) : 3922-9 Rijkers 等(2008) Mol Immunol 45(4):1126-35 :和 Kretz-Rommel (2007) J Immunol178(9):5595-605。在某些實施方案中，本文所述的抗⑶200抗體或其⑶200結合片段抑制⑶200蛋白與CD200受體間的相互作用。測定物質(例如抗體)是否抑制CD200與CD200R間的相互作用的方法是本領域已知的並描述於例如Hatherley和Barclay (2004) Eur J Immunol34(6):1688-94。 在某些實施方案中，所述抗⑶200抗體或其⑶200結合片段在體外和/或體內抑制破骨細胞的形成。測定抗體是否抑制破骨細胞形成的合適的方法是本領域已知的並描述於例如 PCT 公布號 WO 08/089022 和 Cui 等(2007) Proc Natl AcacI Sci USA104(36) : 14436-14441。例如，可在例如RANKL和M-CSF存在時，在抗CD200抗體存在或不存在時，培養鼠骨髓細胞。與所述抗體不存在時形成的破骨細胞的百分比相比，在所述抗體存在時自骨髓細胞形成的破骨細胞的百分比降低，表明所述抗體在體外抑制破骨細胞形成。因為⑶200表達在正常細胞例如內皮細胞上，雖然比癌細胞上的水平更低，但是在某些實施方案中，可為有利的是，給予具有這樣的恆定區的變體抗CD200抗體(或其CD200結合片段)所述恆定區經修飾使得其不能介導ADCC或CDC或者具有降低的介導ADCC或⑶C的能力。這樣的修飾可用於限制對正常細胞的破壞。在一些活化的正常細胞(例如活化T細胞)上⑶200表達也被上調，使所述細胞易於被具有效應子功能的抗⑶200抗體殺傷。可為有利的是，使用缺乏效應子功能的抗⑶200抗體，以避免這些細胞因ADCC或CDC而被殺傷。可通過用沒有效應子功能的恆定區(例如IgG2/IgG4融合恆定區)置換具有效應子功能的免疫球蛋白恆定區(例如IgGl恆定區)，而消除抗CD200抗體的效應子功能。消除效應子功能的額外方法如下所述。效應子功能
抗體和抗體-抗原複合物與免疫系統細胞的相互作用影響各種各樣的反應，在本文中稱為效應子功能。示例性的效應子功能包括Fe受體結合、吞噬、細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)的下調等。其它效應子功能包括ADCC (其中抗體與天然殺傷(NK)細胞或巨噬細胞上的Fe受體結合,導致細胞死亡)和CDC (其是通過補體級聯激活而誘導的細胞死亡)(有關綜述參見 Daeron (1997) Annu Rev Immunol 15:203-234 ffard 和 Ghetie(1995) Therapeutic Immunol 坌:77—94 ;和 Ravetch 和 Kinet (1991) Annu Rev Tmmuno I9:457-492)。這樣的效應子功能通常需要與結合結構域(例如抗體可變域)結合的Fe區並可使用本文所公開的多種測定而評價。若干抗體效應子功能,包括ADCC,是由Fe受體(FcR)介導的,所述受體結合抗體的Fe區。在ADCC中，NK細胞或巨噬細胞與抗體複合物的Fe區結合併促使靶細胞溶解。NK細胞上的FcR的交聯觸發穿孔蛋白/粒酶介導的細胞毒性，而在巨噬細胞中，這樣的交聯促使介質的釋放，所述介質例如一氧化氮(NO)、TNF-α和活性氧物質。對於CD200陽性靶細胞，抗CD200抗體與靶細胞結合，Fe區引導效應子功能到靶細胞。可通過改變抗體的Fe和/或恆定區的胺基酸序列和/或翻譯後修飾，來調節抗體對特定FcR的親和力，由此調節由抗體介導的效應子活性。FcR按其對免疫球蛋白同種型的特異性而定義；IgG抗體的Fe受體稱為FcyR，IgE的稱為Fe ε R，IgA的稱為Fca R等。已鑑定出Fe Y R的3個亞類Fc Y RI (CD64)、FcyRII (CD32)和Fe YRIII (CD16)。因為各Fe Y R亞類由2或3個基因編碼，可變RNA剪接導致多種轉錄物，存在在Fe Y R同種型方面的廣泛多樣性。編碼Fe Y RI亞類(FcyRIA、Fe Y RIB和Fe Y RIC)的3個基因簇集在染色體I長臂的區lq21. I ;編碼Fe Y RII同種型(Fe Y RIIA,Fe Y RIIB 和 Fe y RIIC)的基因和編碼 Fe y RIII (Fe y RIIIA 和 Fe y RIIIB)的2個基因都簇集在區lq22。這些不同FcR亞型表達在不同細胞類型上(綜述參見Ravetch和 Kinet (1991) Annu Rev Immunol 9:457-492) 例如，在人中，Fe Y RIIIB 僅在嗜中性粒細胞上發現，而Fe Y RIIIA在巨噬細胞、單核細胞、天然殺傷(NK)細胞和T細胞亞群上發·現。要注意的是，Fe Y RIIIA是NK細胞上存在的唯一 FcR，NK細胞是牽涉ADCC的一種細胞類型。Fe Y RI、Fc Y RII和Fe Y RIII是免疫球蛋白超家族(IgSF)受體；Fc Y RI在其胞外結構域中具有3個IgSF結構域，而Fe Y RII和Fe Y RIII在它們的胞外結構域中僅有2個IgSF結構域。另一類Fe受體是新生兒Fe受體(FcRn)。FcRn在結構上類似於主要組織相容性複合物(MHC)並由非共價結合在β 2-微球蛋白上的α-鏈組成。先前已將人和鼠的抗體對Fe Y R的結合位點作圖到由殘基233-239組成的所謂的「低級鉸鏈區」 (EU索引編號，如Kabat等(1991) Sequences of ProteinsofImmunological Interest,第 5 版· Public Health Service, National Institutes ofHealth, Bethesda, Maryland 所記載)。Woof 等(1986) Molec Immunol 23:319-330 ；Duncan 等(1988) Nature 332:563 ；Canfield 和 Morrison (1991) J Exp Med173:1483-1491 ；ChappeI 等(1991) Proc Natl Acad Sci USA 型:9036_9040。對於殘基233-239，已提及P238和S239可能參與結合。可能參與Fe Y R結合的其它先前已提及的區域是對於人Fe Y RI的G316-K338(人IgG)(僅通過序列比較；未評價取代突變)(Woof等(1986) Molec Immunol益:319-330);對於人卩(^1 111的1(274-1 301 (人 IgGl)(基於肽)(Sarmay 等(1984)Molec Immunol 11:43-51);對於人Fe Y RIII 的Y407-R416 (人IgG)(基於肽)(Gergely等(1984) Biochem Soc Trans 12:739-743 (1984));以及對於鼠Fe Y RII 的 N297和 E318(鼠 IgG2b) (Lund 等(1992) Molec Immunol 29:53-59) 人效應細胞是表達一種或多種FcR並行使效應子功能的白細胞。在某些實施方案中，所述細胞表達至少Fe Y RIII並行使ADCC效應子功能。介導ADCC的人白細胞的實例包括外周血單核細胞(PBMC)、天然殺傷(NK)細胞、單核細胞、細胞毒T細胞和嗜中性粒細胞。效應細胞可分離自其天然來源，例如分離自血液或PBMC。在CDC，抗體-抗原複合物結合補體，導致補體級聯的激活並產生膜攻擊複合物。經典補體途徑的激活是由補體系統的第一組分(Clq)與結合到其關聯抗原的抗體(合適亞類的抗體)結合而起始；因此補體級聯的激活部分地受到免疫球蛋白與Clq蛋白的結合親和力的調節。Clq和2種絲氨酸蛋白酶Clr和Cls，構成複合物Cl，即⑶C途徑的第一組分。Clq是一種分子量大約460，000的六價分子，其具有其中6個膠原「莖」連接到6個球狀頭部區的結構。Burton 和 Woof (1992) Advances in Immunol 51 l-840 為了激活補體級聯，Clq必須與至少2分子的與抗原靶標結合的IgGl、IgG2或IgG3結合，但只要與I分子的與抗原祀標結合的 IgM 結合(Ward 和 Ghetie (1995) Therapeutic Immunology 2:77-94)。為了評價補體激活，可進行⑶C測定,其例如描述於Gazzano-Santoro等(1996) J ImmunolMethods 202:163。已經提出IgG分子的不同殘基參與與Clq的結合，包括CH2結構域上的Glu318、Lys320和Lys322殘基，位於相同β鏈近端轉角處的胺基酸殘基331，位於低級鉸鏈區的Lys235和Gly237殘基，和位於CH2結構域N端區的殘基231-238。參見例如Xu等(1993)J Immunol 150:152A ;PCT 公布號 WO 94/29351 ;Tao 等(1993) J Exp Med 178:661-667 ； Brekke等(1994) Eur J Immunol 24:2542-47 :Burton等(1980) Nature 288:338-344 和美國專利號5，648，260和5，624，821。也已進一步提出IgG與Clq結合併激活補體級聯的能力，也取決於位於2個CH2結構域之間的碳水化合物部分(其通常錨定在Asn297)的存在、不存在或修飾。參見例如 Ward和 Ghetie (1995) Therapeutic Immunology 2:77-94。在某些實施方案中，可修飾、取代或去除這些殘基中的一個或多個，或者一個或多個胺基酸殘基可被插入，以便增強或降低本文提供的抗CD200抗體的CDC活性。降低或消除效應子功能的方法
可通過改變恆定區或Fe區的特性而調節靶特異性抗體的涉及效應子功能的恆定區。改變的效應子功能包括例如一種或多種以下活性的調節ADCC、CDC、細胞凋亡、與一個或多個Fe-受體的結合和促炎反應。調節是指與第二抗體的活性相比，增加、降低或消除主題抗體所表現出來的效應子功能活性。在某些實施方案中，第二抗體是具有未經修飾的天然存在的效應子功能的抗體。在具體的實施方案中，調節包括這樣的情況其中活性被完全破壞或完全不存在。此外，在某些情況下，非變體抗體可表現出類似於或等同於本文所公開的chC2aB7-hGl或hB7V3V2-hGl抗體的活性的效應子功能活性。具有改變的FcR結合親和力和/或ADCC活性和/或改變的CDC活性的變體恆定區，是與天然多肽或親代多肽或者與包含天然序列或恆定區的多肽相比具有增加或降低的FcR結合活性和/或ADCC活性和/或CDC活性的多肽。表現出與FcR的結合增加的多肽變體，以大於親代多肽的親和力與至少一種FcR結合。表現出與FcR的結合降低的多肽變體，以低於親代多肽的親和力與至少一種FcR結合。表現出與FcR的結合降低的這類變體可具有與FcR很少或無可觀的結合，例如其與FcR的結合是天然序列免疫球蛋白恆定區或Fe 區與 FcR 的結合水平的 0-50% (例如小於 50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、
12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%)。類似地，表現出改變的ADCC和/或CDC活性的變體抗CD200抗體可表現出與天然多肽或親代多肽相比增加的或減少的ADCC和/或CDC活性。例如，在某些實施方案中，包含變體恆定區的抗CD200抗體可具有恆定區天然形式的ADCC和/或 CDC 活性的大約 0-50% (例如小於 50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1%)。包含具有降低的ADCC和/或CDC的變體恆定區的抗CD200抗體可具有降低的ADCC和/或CDC活性或沒有所述活性，如本文的實施例所示。天然序列Fe區或恆定區包含的胺基酸序列與自然中發現的Fe區或恆定鏈區的胺基酸序列相同。變體或改變的Fe區或恆定區包含這樣的胺基酸序列，其因例如至少一個胺基酸修飾、插入或缺失而不同於天然序列重鏈區的胺基酸序列。在某些實施方案中，變體或改變的恆定區與天然序列恆定區或與親代多肽恆定區相比具有至少一個胺基酸取代、插入和/或缺失，例如在天然序列恆定區或親代多肽恆定區中的約I至約100個胺基酸取代、插入和/或缺失。在某些實施方案中，本文的變體或改變的恆定區與天然序列恆定區和/或親代多肽恆定區具有至少約70%同源性(相似性)或同一性，並且在某些情況下與其具有至少約75%和在其它情況下至少約80%同源性或同一性，並且在其它實施方案中與其具有至少約85%、90%或95%同源性或同一性。變體或改變的恆定區也可含有一個或多個胺基酸缺失或插入。另外，變體恆定區可含有一個或多個胺基酸取代、缺失或插入，其導致改變的翻譯後修飾，包括例如改變的糖基化模式。
可通過改造或產生具有變體恆定區、Fe區或重鏈區的抗體，而產生具有改變的效應子功能或缺乏效應子功能的抗體或其抗原結合片段；重組DNA技術和/或細胞培養和表達條件可用於產生具有改變的功能和/或活性的抗體。例如，重組DNA技術可用於在影響抗體功能(包括效應子功能)的區域(例如Fe區或恆定區)內改造一個或多個胺基酸取代、缺失或插入。或者，可通過操縱產生抗體的細胞培養和表達條件而實現翻譯後修飾例如糖基化模式的變化。因此，本公開內容的某些方面和方法涉及具有改變的效應子功能的抗⑶200抗體，其包括一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失。在某些實施方案中，這樣的變體抗CD200抗體表現出效應子功能降低或缺乏。在某些實施方案中，變體抗體包含雜合恆定區或其部分，例如G2/G4雜合恆定區(參見例如Burton等(1992) Adv Immun 51:1-18 Canfield 等(1991) J Exp Med 173:1483-1491 ；和 Mueller 等(1997) Mol Immunol34(6) :441-452)。例如(並依據Kabat編號)，IgGl恆定區和IgG4恆定區含有G249G250殘基，而IgG2恆定區不含殘基249，但卻含有G25tlt5在其中249-250區來自G2序列的G2/G4雜合恆定區中，可進一步修飾恆定區，以在位置249引入甘氨酸殘基，產生具有G249/G25(i的G2/G4融合物。除了使用如上所述的G2/G4構建體，可通過在抗體某些區域的胺基酸序列中引入其它類型的變化，而產生具有降低的效應子功能的抗CD200抗體。這樣的胺基酸序列變化包括但不限於描述於例如以下文獻的Ala-Ala突變PCT公布號WO 94/28027和W98/47531 ;和Xu等(2000) Cell Immunol _:16_26。因此，在某些實施方案中，在恆定區內具有包括Ala-Ala突變在內的突變的抗CD200抗體可用於降低或消除效應子功能。根據這些實施方案，抗⑶200抗體恆定區包含位置234變為丙氨酸的突變或位置235變為丙氨酸的突變。另外，恆定區可含有雙重突變位置234變為丙氨酸的突變和位置235變為丙氨酸的第二個突變。在一個實施方案中，所述抗CD200抗體包含IgG4構架，其中Ala-Ala突變描述位置234的苯丙氨酸至丙氨酸的突變和/或位置235的亮氨酸至丙氨酸的突變。在另一個實施方案中，所述抗⑶200抗體包含IgGl構架，其中Ala-Ala突變描述位置234的亮氨酸至丙氨酸的突變和/或位置235的亮氨酸至丙氨酸的突變。抗⑶200抗體可備選地或額外地攜帶其它突變，包括CH2結構域的點突變K322A (Hezareh等(2001) J Virol75:12161-8)。在恆定區具有所述突變的抗體還可以是封閉抗體或非封閉抗體。鉸鏈區內的變化也影響效應子功能。例如，鉸鏈區的缺失可降低對Fe受體的親和力並可降低補體激活(Klein 等(1981) Proc Natl AcacI Sci USA 78: 524-528)。因此，本公開內容也涉及在鉸鏈區內具有改變的抗體。在某些實施方案中，可修飾抗CD200抗體，以增強或抑制補體依賴性細胞毒性(⑶C)。可通過在抗體Fe區引入一個或多個胺基酸取代、插入或缺失，來達到調節⑶C活性。參見例如美國專利號6，194，551。備選或另外地，可將半胱氨酸殘基引入Fe區，從而允許該區域內形成鏈間二硫鍵。由此產生的同型二聚抗體可具有改進的或降低的內在化能力和/或增加或降低的補體介導的細胞殺傷。參見例如Caron等(1992) JExp Med 1並1191-1195 和 Shopes (1992) Immunol 148:2918-2922 ；PCT 公布號 WO99/51642 和 TO 94/29351 ;Duncan 和 Winter (1988) Nature 322:738-40 ;和美國專利號5，648，260和5，624，821。也可用以下文獻所述的異雙功能交聯劑(heterobifunctional cross-linker),製備具有增強的抗腫瘤活性的同型二聚抗體Wolff等(1993) CancerResearch 53:2560-2565。或者，可改造抗體，其具有雙重Fe區並可因此具有增強的補體溶解和 ADCC 能力。參見例如 Stevenson 等(I989) Anti-Cancer Drug Design 2I9-23CL調節抗體效應子功能的另一潛在方式包括糖基化的改變，其概述於例如Raju(2003) BioProcess International I (4) : 44-53。根據 Wright 和 Morrison,人 IgG 寡糖的微觀不均勻性可影響生物功能，例如CDC和ADCC，與不同Fe受體的結合，以及與Clq蛋白的結合。(1997) TIBTECH邊:26-32。抗體的糖基化模式可因製備細胞和細胞培養條件的不同而異(Raju，出處同上)。這樣的差異可導致效應子功能和藥物動力學兩者上的變化。參見例如 Israel 等(1996) Immunology 89(4) : 573-578 :Newkirk 等(1996) ClinExp Immunol 106(2) : 259-64。效應子功能上的差異可涉及IgG與效應細胞上的Fe Y受體(FcyR)結合的能力。Shields等人已經證明，在胺基酸序列上有變異並具有與Fe Y R改善的結合的IgG，可表現出至多100%增強的利用人效應細胞的ADCC。(2001) J Biol Chem276(9) : 6591-604。雖然這些變異包括在結合界面上未發現的胺基酸的變化，但糖組分特性及其結構模式這兩者也都促成所觀察到的差異。另外，IgG寡糖組分中巖藻糖的存在或不存在可改善結合和 ADCC。參見例如 Shields 等(2002) J Biol Chem 277(30) : 26733-40。缺乏與Asn297連接的巖藻糖化碳水化合物的IgG表現出與Fe y RI受體的正常的受體結合。相反，與Fe Y RIIIA受體的結合被提高50倍並伴隨增強的ADCC，尤其是在較低抗體濃度時。Shinkawa等人證明，與中國倉鼠卵巢細胞(CHO)中產生的抗體相比,在大鼠雜交瘤中產生的針對人IL-5受體的抗體顯示出高出50%的ADCC (Shinkawa等(2003) J BiolChem 278(5) :3466-73)。單糖組成和寡糖概況分析顯示大鼠雜交瘤產生的IgG具有比CHO產生的蛋白更低的巖藻糖含量。作者得出結論=IgGl巖藻糖化的缺乏在ADCC活性增強上具有關鍵性作用。Umana等人採用了不同方法，改變了 chCE7的糖基化模式，chCE7是一種嵌合IgGl抗成神經細胞瘤抗體。{Y沿Nat Biotechnol 17 (2) : 176-80)。使用四環素，他們調節了糖基轉移酶(GnTIII)活性，所述酶平分參與ADCC活性的寡糖。親代抗體的ADCC活性剛剛高於背景水平。對在不同四環素水平產生的chCE7的ADCC活性進行檢測，顯示出用於最大chCE7體外ADCC活性的GnTIII表達的最佳範圍。該活性與恆定區締合的已平分的複合寡糖水平有關。新的優化變體表現出基本的ADCC活性。類似地，Wright和Morrison在缺乏糖基化的CHO細胞系中產生抗體並證明在該細胞系中產生的抗體不能進行補體介導的細胞溶解。(1994) J Exp Med 1087-1096。因此，正如所知道的，影響效應子功能的改變包括糖基化模式的修飾或糖基化殘基數量上的變化，本公開內容涉及這樣的CD200抗體其中糖基化被改變，以增加或降低效應子功能，包括ADCC和CDC。改變的糖基化包括降低或增加糖基化殘基的數量以及在糖基化殘基模式或位置上的變化。還有其它方法用於改變抗體的效應子功能。例如產生抗體的細胞可為超突變的，由此產生在整個抗體分子上具有隨機改變的多肽殘基的抗體。參見例如PCT公布號WO05/011735。超突變宿主細胞包括缺乏DNA錯配修復的細胞。以此方式產生的抗體可具有較少抗原性和/或具有有益的藥物動力學性能。另外，可針對性能例如增強或降低的效應子功能選擇這類抗體。還理解的是，效應子功能可依據抗體結合親和力而不同。例如，具有高親和力的 抗體與具有相對較低親和力的抗體相比可在激活補體系統上更有效(Marzocchi-Machado等(1999) Immunol Invest翌:89-101)。因此,可改變抗體,使得降低對其抗原的結合親和力(例如通過經由諸如取代、添加或缺失一個或多個胺基酸殘基等方法而改變抗體可變區)。具有降低的結合親和力的抗CD200抗體可表現出降低的效應子功能，包括例如降低的ADCC 和 / 或 CDC。藥物組合物和製劑
可將含抗CD200抗體的組合物配製成藥物組合物，例如用於給予人，以治療癌症。所述藥物組合物通常包含藥學上可接受的載體。本文所用的「藥學上可接受的載體」是指並包括生理上相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等張劑和吸收延遲劑等。所述組合物可包含藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽。參見例如Berge等(1977) J Pharm Sci 66:1-190可按照標準方法配製組合物。藥物配製是建立良好的領域，並進一步描述於例如 Gennaro (2000) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 」 第20 版，Lippincott, Williams & Wilkins (ISBN: 0683306472) ；Ansel 等(1999)「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,」 第 7 版，LippincottWilliams & Wilkins Publishers (ISBN: 0683305727);和 Kibbe (2000) 「Handbook ofPharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 」 第 3 版(ISBN:091733096X)。在某些實施方案中，可將組合物配製為例如處於合適濃度並適合貯存於2_8°C的緩衝溶液劑。在某些實施方案中，可將組合物配製，用於貯存在(TC以下的溫度(例如 _20°C或 _80°C )。藥物組合物可呈各種形式。這些形式包括例如液體、半固體和固體劑型,例如液體溶液劑(例如注射用和輸注用溶液劑)、分散劑或混懸劑、片劑、丸劑、散劑、脂質體和栓齊U。優選的形式部分地取決於預期給藥方式和治療應用。例如，打算系統或局部遞送的含抗CD200抗體的組合物可以呈注射用或輸注用溶液劑形式。因此，可配製組合物，用於經胃腸外模式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或肌內注射)給藥。本文所用的「胃腸外給藥」、「經胃腸外給予」和其它語法上等同的短語，是指並非腸道和局部給予的給藥模式，通常通過注射，包括但不限於靜脈內、鼻內、眼內、肺部、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼窩內、心內、皮內、
肺內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外、腦內、顱內、頸動脈內和胸骨內注射和輸注(參見以下)。可將組合物配製為溶液劑、微乳劑、分散劑、脂質體或適於以高濃度穩定貯存的其它有序結構。無菌注射用溶液劑可如下製備通過將所需量的本文所述的抗體與以上列舉的成分之一或組合(根據需要)摻入到合適溶劑中，接著過濾除菌。通常，製備如下分散劑通過將本文所述的抗CD200抗體摻入到含有基礎分散介質和所需的以上 列舉的其它成分的無菌溶媒中。在用於製備無菌注射用溶液劑的無菌粉末的情況下，製備方法包括真空乾燥和冷凍乾燥，其得到本文所述的抗體的加上來自其先前過濾除菌的溶液的任何額外所需成分的粉末。例如，可通過使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散劑的情況下通過保持所需粒度、以及通過使用表面活性劑，來維持溶液劑的適當流動性。可通過在組合物中包含延緩吸收的試劑(例如單硬脂酸鹽和明膠)，使注射用組合物的吸收延遲。在某些實施方案中，可將抗CD200抗體與保護化合物以免快速釋放的載體一起製備，例如控釋製劑，包括植入物和微囊化遞送系統。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。製備這類製劑的許多方法是本領域已知的。(參見例如 J. R. Robinson (1978) 「Sustained and ControlledRelease Drug Delivery Systems, 」 Marcel Dekker, Inc., New York.)。在某些實施方案中，可將本文所述的抗體配製在適用於肺內給藥(例如通過噴霧器給藥)至哺乳動物例如人的的組合物中。製備這類組合物的方法是本領域眾所周知的並描述於例如美國專利申請公布號20080202513 ;美國專利號7，112，341和6，019，968 ；和PCT公布號WO 00/061178和WO 06/122257，其公開內容各自通過引用全部結合到本文中。乾粉吸入器製劑和用於給予所述製劑的合適系統描述於例如美國專利申請公布號20070235029、PCT 公布號 WO 00/69887 ;和美國專利號 5，997，848。在某些實施方案中，可對本文所述的抗CD200抗體進行修飾，例如用改善其在循環(例如血液、血清或其它組織)中的穩定性和/或滯留性的部分來修飾。穩定性部分可改善抗體的穩定性或滯留性達至少I. 5 (例如至少2、5、10、15、20、25、30、40或50或更高)倍。在某些實施方案中，可將本文所述的抗CD200抗體與可用於治療癌症或改善其症狀的一種或多種額外的活性劑配製在一起。例如，可將抗CD200抗體與遺傳毒性劑(genotoxic agent)或化療藥或一種或多種激酶抑制劑配製在一起。遺傳毒性劑或化療藥可以是但不限於卡鉬、丙卡巴肼、氮芥、環磷醯胺、喜樹鹼、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、硝基脲(nitrosurea)、更生黴素、柔紅黴素、多柔比星、博來黴素、普卡黴素(plicomycin)、絲裂黴素、依託泊苷、鬼臼毒素、泰素、沙鉬(satraplatinum)、5_氟尿卩密唳、長春新鹼、長春鹼、甲氨蝶呤、ara-C、泰索帝、吉西他濱、順鉬(CDDP)、阿黴素(ADR)或任何上述物質的類似物。激酶抑制劑包括例如以下中的一種或多種曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼、甲磺酸伊馬替尼或馬來酸舒尼替尼。額外藥劑是本領域已知的並描述於本文。當抗CD200抗體待與第二活性劑聯用時，或者當待使用兩種或更多種不同抗CD200抗體時，可將所述活性劑單獨或一起配製。例如，可將相應的藥物組合物在例如臨給予之前混合在一起，然後一起給予，或者可以將相應的藥物組合物在例如同時或不同時間分別給予(參見以下)。如上所述，可配製組合物，使得其包含治療有效量的抗⑶200抗體，或者可配製組合物，使其包含亞治療量的所述抗體和亞治療量的一種或多種額外的活性劑，使得總組分對於治療癌症在治療上有效。在某些實施方案中，可配製組合物，使其包含各自處於亞治療劑量的兩種或更多種抗CD200抗體，使得組合抗體處於對於治療人的癌症在治療上有效的濃度。抗CD200抗體的治療有效劑量的測定方法是本領域已知的並描述於本文中。抗CD200抗體的製備方法
依照本公開內容，抗CD200抗體或其CD200結合片段的合適製備方法是本領域已知的(參見例如美國專利號7，427，665 ;7，435，412 ;和7，408，041，其公開內容各自通過引用全部結合到本文中)並描述於本文中。例如，單克隆抗CD200抗體可如下產生使用表達人CD200的細胞、人CD200多肽或人CD200多肽的抗原性片段作為免疫原，因此在動物中產生 免疫應答，從所述動物中可分離出產生抗體的細胞，進而可分離出單克隆抗體。可測定這類抗體的序列並通過重組技術產生所述抗體或其變體。基於能夠與⑶200或其片段結合的單 克隆抗體以及多肽的序列，重組技術可用於產生嵌合抗體、CDR移植抗體、人源化抗體和完整人抗體。此外，可用表達CD200的細胞或源於它們的多肽作為誘餌以基於靶特異性分離抗體或多肽，來選擇來自重組文庫的抗體(「噬菌體抗體」)，。非人類抗⑶200抗體和嵌合抗⑶200抗體的產生和分離完全落入技術人員的見識。重組DNA技術可用於修飾非人類細胞所產生的抗體的一種或多種特性。因此，可構建嵌合抗體以降低其在診斷應用或治療應用中的免疫原性。此外，可通過經由CDR移植和任選構架修飾使抗體人源化，使免疫原性最小化。參見美國專利號5，225，539和7，393，648，其公開內容各自通過弓I用結合到本文中。抗體可得自動物血清，或者在單克隆抗體或其片段的情況下可在細胞培養物中產生。按照確立方法(包括在細菌或優選哺乳動物細胞培養中的方法)，可使用重組DNA技術產生抗體。所選的細胞培養系統優選分泌抗體產物。在另一個實施方案中，產生本文所公開抗體的方法包括培養已用雜合載體轉化的宿主例如大腸桿菌0 cWi)或哺乳動物細胞。所述載體包含一個或多個表達盒，其含有與編碼信號肽的第一 DNA序列可操作地連接的啟動子，所述第一 DNA序列以恰當讀框與編碼抗體蛋白的第二 DNA序列的連接。然後收集和分離抗體蛋白。任選地，所述表達盒可包含與編碼抗體蛋白的多順反子(例如雙順反子)DNA序列可操作地連接的啟動子，所述抗體蛋白各自分別以恰當讀框與信號肽可操作地連接。雜交瘤細胞或哺乳動物宿主細胞的體外繁殖在合適的培養基中進行，所述培養基包括常規標準培養基(例如Dulbecco氏改良Eagle培養基(DMEM)或RPMI 1640培養基)，任選補充有哺乳動物血清(例如胎牛血清)或微量元素和維持生長的補充劑(例如飼養細胞例如正常小鼠腹腔滲出液細胞、脾細胞、骨髓巨噬細胞、2-氨基乙醇、胰島素、轉鐵蛋白、低密度脂蛋白、油酸等)。作為細菌細胞或酵母細胞的宿主細胞的繁殖同樣也在本領域已知的合適培養基中進行。例如，對於細菌，合適的培養基包括培養基LE、NZCYM、ΝΖΥΜ、NZM、Terrific Broth、SOB、S0C、2 χΥΤ或M9基礎培養基。對於酵母，合適培養基包括培養基YPD、YEF1D、基礎培養基或完全基礎 Dropout 培養基(Complete Minimal Dropout Medium)。
體外製備提供了相對純的抗體製劑並允許放大生產，以提供大量的所需抗體。細菌細胞、酵母、植物或哺乳動物細胞培養技術是本領域已知的並包括均一懸浮培養(例如在氣升式反應器或在連續攪拌反應器中)、以及固定化或捕獲化(entrapped)細胞培養(例如在中空纖維、微膠囊中，在瓊脂糖微珠或陶瓷管殼(ceramic cartridge)上)。也可通過在體內繁殖哺乳動物細胞而獲取大量的所需抗體。為了這個目的，將產生所需抗體的雜交瘤細胞注射到組織相容的哺乳動物中，使產生抗體的腫瘤生長。任選地，在注射之前，所述動物先用烴、尤其是礦物油如姥鮫烷(四甲基-十五烷)引發。1-3周之後，從這些哺乳動物體液中分離抗體。例如，通過將合適骨髓瘤細胞與來自Balb/c小鼠的產生抗體的脾細胞融合而獲取的雜交瘤細胞，或來自雜交瘤細胞系Sp2/0的產生所需抗體的轉染細胞，經腹膜內注射到Balb/c小鼠(任選事先用姥鮫烷處理)。1-2周之後，從所述動物中採集腹水。前述和其它技術討論於例如，Kohler和Milstein, (1975) Nature256:495-497 ;美國專利號 4,376，110 ；Harlow 和 Lane, Antibodies: a LaboratoryManual, (1988) Cold Spring Harbor,其公開內容都通過引用結合到本文中。製備重 組抗體分子的技術描述於上述參考文獻中並且也描述於例如W097/08320 ;美國專利號5，427，908 ;美國專利號 5，508，717 ；Smith (1985) Science 225:1315-1317 ；Parmley 和Smith (1988) Gene 73:305-318 ；De La Cruz 等(1988) J Biol Chem 263:4318-4322 ；美國專利號5，403，484 ;美國專利號5，223，409 ；W088/06630 ；W092/15679 ;美國專利號5，780，279 ;美國專利號 5，571，698 ;美國專利號 6，040，136 ；Davis 等(1999) CancerMetastasis Rev 18(4):421-5 和 Taylor 等(1992) Nucleic Acids Res 20:6287-6295 ;Tomizuka 等(2000) Proc Natl Acad Sci USA 97(2) : 722-727，所述文獻各自的內容都通過引用全部結合到本文中。針對所需抗體篩選細胞培養上清液，這優先通過表達CD200的細胞的免疫螢光染色、通過免疫印跡、通過酶免疫測定例如夾心測定或斑點測定或放射免疫測定來進行。對於抗體的分離，可例如通過硫酸銨沉澱，針對吸溼性材料例如聚乙二醇進行的透析，經由選擇性膜的過濾等，來濃縮培養上清液或腹水中的免疫球蛋白。必要和/或所需時，通過常規色譜方法來純化抗體，所述色譜方法例如凝膠過濾、離子交換色譜、經由DEAE-纖維素的色譜和/或(免疫)親和色譜例如用一種或多種來自表達CD200的細胞系的表面多肽或合成CD200片段肽或者用蛋白A或蛋白G進行的親和色譜。另一實施方案提供在合適哺乳動物中製備分泌針對人CD200蛋白的抗體的細菌細胞系的方法。例如用來自表達CD200的組織或細胞或CD200多肽或其片段的合併樣品免疫兔。依據本領域眾所周知的方法(例如在通過引用結合到本文中的各種參考文獻中公開的方法)，構建自該免疫兔所產生的噬菌體展示文庫並淘選所需抗體。也公開了分泌單克隆抗體的雜交瘤細胞。優選的雜交瘤細胞是遺傳穩定的，分泌具有所需特異性的本文所述的單克隆抗體，並且可通過融化和在體外或作為腹水在體內繁殖而自深凍培養物擴繁。在另一個實施方案中，提供製備分泌針對人CD200蛋白的單克隆抗體的雜交瘤細胞系的方法。在該方法中，合適的哺乳動物，例如Balb/c小鼠，用一種或多種CD200多肽或抗原性片段或者用來自表達CD200的細胞的一種或多種多肽或抗原性片段、表達CD200的細胞本身、或含有如所述純化的多肽的抗原性載體來免疫。短時將免疫哺乳動物的產生抗體的細胞在培養基中培養或與合適的骨髓瘤細胞系的細胞融合。將融合所得雜種細胞克隆，並選擇分泌所需抗體的細胞克隆。例如，將經人CD200的蛋白片段免疫的Balb/c小鼠脾細胞與骨髓瘤細胞系PAI或骨髓瘤細胞系Sp2/0-Ag 14的細胞融合。然後針對所需抗體的分泌來篩選所得雜種細胞，並將陽性雜交瘤細胞克隆。製備雜交瘤細胞系的方法包括在數個月內例如在2-4個月內通過皮下和/或腹膜內注射人CD200肽片段若干次例如4-6次而免疫Balb/c小鼠，。在末次注射之後2_4天從經免疫小鼠中獲取脾細胞並在融合促進劑優選聚乙二醇存在下與骨髓瘤細胞系PAI細胞融合。優選地，在含有約30%至約50%分子量約為4000的聚乙二醇的溶液中，將骨髓瘤細胞與3-20倍過量的來自免疫小鼠的脾細胞融合。融合之後，將所得細胞在如上所述的合適培養基中擴繁，所述培養基中定期補充選擇培養基，例如HAT培養基，以防止正常骨髓瘤細胞生長超過所需雜交瘤細胞。抗體及其片段可以是「嵌合」的。嵌合抗體及其抗原結合片段包含來自兩種或更多·種不同物種(例如小鼠和人)的部分。可將具有所需特異性的小鼠可變區拼接到人恆定域基因區段而產生嵌合抗體(例如，美國專利號4，816，567)。以此方式，可修飾非人類抗體，使其更適合人類臨床應用(例如用於治療或預防人類受試者的癌症的方法)。本公開內容的單克隆抗體包括非人類(例如小鼠)抗體的「人源化」形式。人源化或CDR移植mAb尤其可用作用於人的治療藥，因為它們不像小鼠抗體那樣自循環中被快速清除掉而且通常不會引發不良免疫反應。通常，人源化抗體具有從非人類來源引入其中的一個或多個胺基酸殘基。這些非人類胺基酸殘基通常稱為「輸入」殘基，其通常取自「輸入」可變域。人源化抗體的製備方法通常是本領域眾所周知的。例如，人源化可基本按照Winter 和合作者的方法(參見例如 Jones 等(1986) Nature 321:522-525 :Riechmann 等(1988) Nature 332:323-327 ;和 Verhoeyen 等(1988) Science 239:1534-1536),通過用齧齒動物CDR或CDR序列取代人抗體的相應序列來進行。還參見例如Staelens等(2006)Mol Immunol 型:1243_1257。在某些實施方案中，非人類(例如小鼠)抗體的人源化形式是人抗體(受體抗體)，其中受體抗體的超變(CDR)區殘基被來自非人類物種(供體抗體)的具有所需特異性、親和力和結合能力的超變區殘基取代，所述非人類物種例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類。在某些情況下，人免疫球蛋白的構架區殘基也被相應非人類殘基取代(所謂「回復突變」)。另外，噬菌體展示文庫可用於改變在抗體序列內的所選位置的胺基酸。通過選擇人構架亦影響人源化抗體的特性。此外，可修飾人源化抗體和嵌合抗體，使其包含受體抗體或供體抗體中不存在的殘基，以便進一步改善抗體特性，例如親和力或效應子功能。本公開內容中也提供完全人抗體。術語「人抗體」包括具有得自人種系免疫球蛋白序列的可變區和恆定區(如果有的話)的抗體。人抗體可包括不為人種系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如通過隨機或位點特異性體外誘變或通過體內體細胞突變而引入的突變)。然而，術語「人抗體」不包括這樣的抗體其中得自另一哺乳動物物種(例如小鼠)種系的CDR序列已經移植到人構架序列上(即人源化抗體)。完全人抗體或人抗體可得自攜帶人抗體基因(攜帶可變區(V)、多變區(D)、結合區(J)和恆定區(C)外顯子)的轉基因小鼠或者來自人細胞。例如，目前有可能產生轉基因動物(例如小鼠)，其在免疫後能夠在內源免疫球蛋白的產生不存在時產生人抗體的完全庫(full repertoire)。參見例如 Jakobovits 等(1993) Proc Natl AcacI Sci USA 90:2551 ;Jakobovits 等(1993)Nature 362:255-258 ；Bruggemann 等(1993) Year in Immunol 33 ;和 Duchosal 等(1992) Nature 355:258。轉基因小鼠品系可經改造而含有來自非重排人免疫球蛋白基因的基因序列。人序列可編碼人抗體的重鏈和輕鏈兩者並且在小鼠中可正確地起作用，經歷重排而提供類似於在人中那樣寬的抗體庫。轉基因小鼠可用靶蛋白(例如人CD200蛋白、其片段或表達CD200蛋白的細胞)來免疫，以產生一系列特異性抗體及其編碼RNA。然後可將編碼這類抗體的抗體鏈組分的核酸從動物中克隆到展示載體上。通常，將編碼重鏈序列和輕鏈序列的核酸的單獨群體克隆，再將單獨群體在插入時重組到載體中，使得載體的任何給定拷貝接受重鏈和輕鏈的隨機組合。載體經設計以表達抗體鏈，使得它們可被裝配和展示在含有所述載體的展示包裝體(display package)的外表面。例如，可將抗體鏈與來自噬菌體外表面的噬菌體外殼蛋白一起表達為融合蛋白。然後，針對與靶標結合的抗體的展示來篩選展示包裝體。另夕卜，人抗體可得自卩遼菌體展示文庫(Hoogenboom等(1991) J Mol Biol227:381 ；Marks 等(1991) J Mol Biol 222:581-597 ；和 Vaughan 等(1996) Nature Biotech 14:309 (1996))。可構建合成噬菌體文庫，其使用合成人抗體V區的隨機組合。通過基於抗原的選擇，可製備完全人抗體，其中V區在特性上非常類似於人。參見例如美國專利號 6，794，132,6, 680，209,4, 634，666 和 Ostberg等(1983) Hybridoma 之:361-367，所述文獻的內容各自通過引用全部結合到本文中。對於人抗體的產生，另見Mendez 等(1998) Nature Genetics 15:146-156 和Green 和 Jakobovits (1998) J Exp Med 188:483-495,其公開內容都通過引用全部結合到本文中。人抗體的進一步討論和描述可參見美國專利號5，939，598 ;6，673，986 ；6，114，598 ;6，075，181 ;6，162，963 ;6，150，584 ;6，713，610 ；和 6，657，103 以及美國專利申請公布號 20030229905 AU20040010810 AU20040093622 AU20060040363 Al、20050054055 Al、20050076395 Al 和 20050287630 Al。另見國際專利申請公布號 WO94/02602、WO 96/34096 和 WO 98/24893 和歐洲專利號 EP O 463 151 BI。以上引用的專利、申請和參考文獻的公開內容各自通過引用全部結合到本文中。在一種替代方法中，其它人,包括GenPharm International, Inc.,已經使用「微基因座(minilocus)」方法。在微基因座方法中，通過包含來自Ig基因座的碎片(單個基因)而模擬外源Ig基因座。因此，將一個或多個Vh基因、一個或多個Dh基因、一個或多個Jh基因、μ恆定區和第二恆定區(優選Y恆定區)構建到構建體中，用於插入到動物中。該方法描述於例如美國專利號 5，545，807 ;5，545，806 ;5，625，825 ;5，625，126 ;5，633，425 ；5，661，016 ;5，770，429 ;5，789，650 ;5，814，318 ;5，591，669 ;5，612，205 ;5，721，367 ；5，789，215 ;5，643，763 ;5，569，825 ;5，877，397 ;6，300，129 ;5，874，299 ;6，255，458 ；和7，041，871，其公開內容通過引用結合到本文中。另見歐洲專利號O 546 073 BI、國際專利申請公布號 WO 92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852 和 WO 98/24884，其公開內容各自通過引用全部結合到本文中。進一步參見Taylor等(1992) Nucleic Acids Res 20: 6287 ；Chen 等(1993) Int Immunol 5: 647 ;Tuaillon 等(1993) Proc Natl Acad Sci USA90: 3720-4 ;Choi 等(1993) Nature Genetics 4: 117 ;Lonberg等(1994) Nature 368:856-859 ;Taylor等(1994) International Immunology 6: 579-591 ;Tuaillon等(1995)J. Immunol· 154: 6453-65 ;Fishwild 等(1996) Nature Biotechnology 14: 845 ;和1'皿丨11011等(2000)及/了//遞《//707 10: 2998-3005，其公開內容各自通過引用全部結合到本文中。在某些實施方案中，提供去免疫化的抗CD200抗體或其抗原結合片段。去免疫化抗體或其抗原結合片段是經修飾以便使所述抗體或其抗原結合片段對給定物種無免疫原性或較少的免疫原性的那些。可通過利用本領域技術人員已知的多種技術的任一種修飾抗體或其抗原結合片段，來達到去免疫化(參見例如PCT公布號WO 04/108158和W00/34317)。例如，抗體或其抗原結合片段可通過以下方式而去免疫化通過鑑別抗體或其抗原結合片段的胺基酸序列內的潛在T細胞表位和/或B細胞表位並使用例如重組技術從抗體或其抗原結合片段中去除一個或多個潛在T細胞表位和/或B細胞表位。然後任選可製備和檢測經修飾的抗體或其抗原結合片段，以鑑別保留一種或多種所需生物活性(例如結合親和力)、但具有降低的免疫原性的抗體或其抗原結合片段。可使用本領域已知技術進行鑑別潛在T細胞表位和/或B細胞表位的方法，所述技術例如計算方法(參見例如PCT 公布號WO 02/069232)、體外或晶片{in siHco)技術、以及生物測定或物理方法(例如，測定肽與MHC分子的結合，測定肽MHC複合物與來自接受抗體或其抗原結合片段的物種的T細胞受體的結合，用具有接受抗體或其抗原結合片段的物種的MHC分子的轉基因動物來測試蛋白質或其肽部分，或用經來自接受抗體或其抗原結合片段的物種的免疫系統細胞重構的轉基因動物進行測試，等等)。在不同實施方案中，本文所述的去免疫化抗CD200抗體包括去免疫化抗原結合片段、Fab、Fv, scFv、Fab』和F(ab』)2、單克隆抗體、鼠抗體、工程抗體(例如，嵌合抗體、單鏈抗體、CDR移植的抗體、人源化抗體、完全人抗體和人工選擇抗體)、合成抗體和半合成抗體。在某些實施方案中，製備包含編碼抗⑶200抗體或表達⑶200蛋白的細胞系的重鏈可變域和/或輕鏈可變域的插入片段的重組DNA。術語DNA包括編碼單鏈DNA、由所述編碼DNA及其互補DNA組成的雙鏈DNA、或這些互補(單鏈)DNA本身。此外，編碼抗⑶200抗體或表達⑶200的細胞系的重鏈可變域和/或輕鏈可變域的DNA，可經酶促合成或化學合成，以含有編碼重鏈可變區和/或輕鏈可變區的真實DNA序列，或其突變體。真實DNA的突變體是編碼這樣的上述抗體的重鏈可變域和/或輕鏈可變域的DNA :其中一個或多個胺基酸被缺失、插入或與一個或多個其它胺基酸交換。優選地在人源化和表達優化應用中，所述修飾在抗體的重鏈可變域和/或輕鏈可變域的CDR之外。術語突變DNA也包括沉默突變體，其中一個或多個核苷酸被具有編碼相同胺基酸的新密碼子的其它核苷酸取代。術語突變序列也包括簡併序列。簡併序列是在遺傳密碼含義內的簡併，其中無限制數量的核苷酸被其它核苷酸取代，而不導致原來所編碼的胺基酸序列的變化。這樣的簡併序列可為有用的，因為它們具有不同的限制位點和/或特定密碼子的頻率，其可被特定宿主尤其是大腸桿菌所優選，以獲得重鏈鼠可變域和/或輕鏈鼠可變域的最佳表達。術語突變體意指包括按照本領域已知方法通過真實DNA的體外誘變而獲得的DNA突變體。
對於完整的四聚體免疫球蛋白分子的裝配和嵌合抗體的表達，將編碼重鏈可變域和輕鏈可變域的重組DNA插入片段與編碼重鏈恆定域和輕鏈恆定域的相應DNA融合，然後轉移至合適的宿主細胞中(例如在摻入雜合載體之後)。可使用包含編碼抗⑶200抗體或表達⑶200的細胞系的重鏈鼠可變域的插入片段的重組DNA，所述重鏈鼠可變域與人恆定域IgG (例如Y I、Y 2, γ3或Υ4，在具體實施方案中為Yl或Υ4)融合。也提供包含插入片段的重組DNA，所述插入片段編碼與人恆定域K或λ、優選K融合的抗體的輕鏈鼠可變域。
另一實施方案涉及編碼重組多肽的重組DNA，其中重鏈可變域和輕鏈可變域通過間隔基的方式連接，所述重組DNA任選包含促進抗體在宿主細胞中加工的信號序列和/或編碼促進抗體純化的肽和/或切割位點和/或肽間隔基和/或某種物質的DNA序列。編碼某種物質的DNA意指編碼可用於診斷性或治療性應用的物質的DNA。因此，特別是指作為毒 素或酶、尤其是能夠催化前藥活化的酶的物質分子。編碼這類物質的DNA具有編碼天然存在的酶或毒素的DNA的序列，或其突變體，並且可通過本領域眾所周知的方法製備。因此，本公開內容的單克隆抗體或抗原結合片段可以是未與其它物質(例如治療藥或可檢測標記)綴合的裸露抗體或抗原結合片段。或者，所述單克隆抗體或抗原結合片段可與例如以下物質綴合細胞毒劑、小分子、激素、酶、生長因子、細胞因子、核酶、肽模擬物、化學物、前藥、包括編碼序列的核酸分子(例如反義物、RNAi、基因打靶構建體等)、或可檢測標記(例如NMR或X射線造影劑、螢光分子等)。在某些實施方案中，抗⑶200抗體或抗原結合片段(例如Fab、Fv、單鏈scFv、Fab』和F(ab』 )2)與延長抗體或抗原結合片段半衰期的分子連接(參見以上)。若干可能的載體系統可用於在哺乳動物細胞中表達克隆的重鏈基因和輕鏈基因。一類載體依賴所需基因序列整合到宿主細胞基因組中。可通過同時引入抗藥性基因來選擇具有穩定整合DNA的細胞，所述抗藥性基因例如大腸桿菌gpt (Mulligan和Berg (1981)Proc Natl AcacI Sci USA, 78:2072-2076)或 Tn5 neo (Southern 和 Berg (1982) J MolAppl Genet 1:327-341) 0可將選擇標記基因連接到要表達的DNA基因序列上，或通過共轉染而引入同一細胞中(Wigler等(1979) Cell 垃:777-785)。第二類載體利用DNA元件，其將自主複製能力賦予染色體外質粒。這些載體可得自動物病毒，例如牛乳頭瘤病毒(Sarver 等(1982) Proc Natl AcacI Sci USA,逆:7147-7151)、多瘤病毒(Deans 等(1984)Proc Natl AcacI Sci USA 81:1292-1296)或SV40病毒(Lusky和Botchan (1981) Nature293:79-81)。因為免疫球蛋白cDNA僅由代表編碼抗體蛋白的成熟mRNA的序列組成，所以還需要調節基因轉錄和RNA加工的額外基因表達元件，用於合成免疫球蛋白mRNA。這些元件可包括剪接信號、轉錄啟動子(誘導型啟動子)、增強子和終止信號。摻入這類元件的cDNA表達載體包括以下文獻中描述的那些Okayama和Berg (1983) Mol Cell Biol2:280-289 ;C印ko 等(1984) Cell 五1053-1062 ;和 Kaufman (1985) Proc Natl AcacISci USA 盤689-693。正如本公開內容所表明的，所述抗CD200抗體可用於治療(例如治療癌症的治療)
(包括聯合治療)，以及用於監測疾病進展。在本公開內容的治療性實施方案中，預期雙特異性抗體。雙特異性抗體是單克隆抗體，優選人抗體或人源化抗體，其對至少兩種不同抗原具有結合特異性。就本發明而言，結合特異性之一是針對細胞(例如免疫細胞)上的CD200抗原，另一則是針對任何其它抗原，和優選針對細胞表面蛋白或受體或受體亞基。雙特異性抗體的製備方法在本領域技術人員的見識之內。傳統上，雙特異性抗體的重組製備基於兩條免疫球蛋白重鏈/輕鏈對的共表達，其中兩條重鏈具有不同特異性(Milstein和Cuello (1983) Nature 305:537-539)。可將具有所需結合特異件(杭體-抗原結合位點)的抗體可變域與免疫球蛋白恆定域序列融合。融合優選與免疫球蛋白重鏈恆定域(包括鉸鏈的至少一部分、Ch2區和Ch3區)融合。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物和(如需要的話)免疫球蛋白輕鏈的DNA，插入到單獨的表達載體中，並共轉染到合適的宿主生物體中。對於製備雙特異性抗體的說明性的目前已知方法的進一步詳述，參見例如Suresh 等(1986) Methods Enzymol 121:210-228 ;PCT 公布號 WO 96/27011 ;Brennan 等(1985) Science 益81-83 ;Shalaby 等· J Exp Med (1992) 175:217-225 Kostelnv等(1992) J Immunol 148 (5) : 1547-1553 Hollinger 等(1993) Proc Natl AcacI SciUSA 90:6444-6448 ；Gruber 等(1994) J Immunol 152:5368-5474 ;和 Tutt 等(1991) JImmunol 147:60-69。雙特異性抗體也包括交聯抗體或異型綴合抗體(heteroconjugate antibody)。可使用任何適宜交聯方法製備異型綴合抗體。合適的交聯劑以及多種交聯技術是本領域眾所周知的，並公開於美國專利號4，676，980。也已描述了直接從重組細胞培養物中製備和分離雙特異性抗體片段的多種技術。例如，使用亮氨酸拉鏈已製備出雙特異性抗體。參見例如Kostelny等(1992) J Immunol148(5) : 1547-1553。來自Fos蛋白和Jun蛋白的亮氨酸拉鏈肽可通過基因融合而與兩種不同抗體的Fab』部分連接。在鉸鏈區可還原抗體同型二聚體，以形成單體，然後重新氧化而形成抗體異型二聚體。該方法也可用於產生抗體同型二聚體。以下文獻所描述的「雙鏈抗體(diabody) 」技術已經提供了製備雙特異性抗體片段的替代機制Hollinger等(1993)Proc Natl Acad Sci USA 盟:6444-6448。所述片段包括通過接頭與輕鏈可變域(VL)連接的重鏈可變域(VH)，所述接頭太短而不允許同一鏈上的兩個域之間配對。因此，一個片段的VH域和VL域被迫與另一片段的互補VL域和VH域配對，從而形成兩個抗原結合位點。也已報導了通過使用單鏈Fv (scFv) 二聚體而製備雙特異性抗體片段的另一策略。參見例如Gruber等(1994) J Immunol 152:5368-5374。或者,抗體可以是例如以下文獻所述的「線性抗體」:Zapata等(1995) Protein Eng 8 (10) : 1057-1062。簡而言之，這些抗體包括一對串聯Fd區段(Vh-ChI-Vh-ChI),其形成一對抗原結合區。線性抗體可以是雙特異性或單特異性的。本公開內容也包括雙特異性抗體的變體形式例如在Wu等(2007) Nat Biotechnol25(11) :1290-1297中描沭的四價雙重可變域免疫球蛋白(DVD-Ig)分子。DVD-Ig分子經設計，使得來自兩種不同親代抗體的兩種不同輕鏈可變域(VL)以串聯形式直接連接或通過重組DNA技術經由短接頭連接，然後連接輕鏈恆定域。製備來自兩種親代抗體的DVD-Ig分子的方法進一步描述於例如PCT公布號WO 08/024188和WO 07/024715，其公開內容各自都通過引用全部結合到本文中。在某些實施方案中，抗CD200抗體可經修飾，例如用改進抗體自身在循環(例如在血液、血清或其它組織)中的穩定性和/或滯留性的部分來修飾。例如，可將本文所述的抗CD200 抗體如以下文獻所述 PEG 化例如 Lee 等(1999) Bioconjug Chem 10(6) : 973-8 ；Kinstler 等(2002) Advanced Drug Deliveries Reviews 54:477-485 :和 Roberts 等(2002) Advanced Drug Deli very Reviews 459-476。穩定部分可改進抗體在受試者體內(例如血液或組織)的穩定性或滯留性達至少I. 5 (例如至少2、5、10、15、20、25、30、40或50或更多)倍。生物樣品和樣品米集
本文所述方法所用的合適的生物樣品包括任何生物流體、細胞群體或組織或其部分，其包括一種或多種白細胞和/或一種或多種紅細胞。生物樣品可以是例如得自受試者(例如哺乳動物例如人)的標本或者可源自所述受試者。例如，樣品可以是經活檢而得到的組織切片，或放入或適合組織培養的細胞。生物樣品也可以是生物流體例如尿、全血或其部分(例如血漿)、唾液、精液、痰、腦脊液、淚液或粘液。如需要的話，可將生物樣品進一步分級為含有特定細胞類型的部分。例如，全血樣品可分級為血清或含有特定類型血細胞(例如紅細胞或白細胞(白血球))的部分。如需要的話，生物樣品可以是來自受試者的不同生物樣品的組合，例如組織和流體樣品的組合。 所述生物樣品可得自受試者，例如患有、疑似患有癌症(例如B-CLL)、炎性病況或骨病(例如CD200相關的骨病)或處於發展所述疾病的風險之中的受試者。可使用獲取生物樣品的任何合適方法，儘管示例性的方法包括例如放血、拭子(例如口腔拭子)、灌洗或細針抽吸活檢方法。易於細針抽吸的組織的非限制性實例包括淋巴結、肺、甲狀腺、乳房和肝。生物樣品也可得自骨髓。也可通過例如顯微解剖(例如雷射捕獲顯微解剖(LCM)或雷射顯微解剖(LMD))、膀胱衝洗、塗片(PAP塗片)或導管灌洗(ductal lavage)而採集樣品。保留生物樣品中細胞的活性或完整性的獲取和/或貯存樣品的方法是本領域技術人員眾所周知的。例如，可進一步將生物樣品與一種或多種額外的物質例如合適緩衝劑和/或抑制劑(包括蛋白酶抑制劑)接觸，所述物質意在保存細胞或儘量減少細胞的變化(例如滲透性或pH上的變化)或細胞表面上的細胞表面蛋白(例如GPI連接的蛋白)或GPI部分的變性。這樣的抑制劑包括例如螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、蛋白酶抑制劑例如苯基甲基磺醯氟(PMSF)、抑酶肽和亮抑酶肽。用於貯存或以其它方式操縱完整細胞的合適緩衝劑和條件描述於例如Pollard和Walker (1997)，「BasicCell Culture Protocols (基本細胞培養方案)，」Methods in molecular的第75卷，Humana Press ；Masters (2000) 「Animal cell culture: a practical approach (動物細胞培養實用方法)，」Practical approach serie 的第 232 卷 5·，Oxford UniversityPress;和 Jones (1996) 「Human cell culture protocols (人細胞培養方案)，」 ifeiAotfein molecular medicine 的第 2 卷，Humana Press。也可將樣品加工，以消除或儘量減少幹擾物質的存在。例如，可將生物樣品分級或純化，以除去一種或多種非目標材料(例如細胞)。生物樣品的分級或純化方法包括但不限於流式細胞術、螢光激活細胞分選術和沉降。牛物標記和應用
本發明人已經鑑別並在本文中提供若干生物標記，所述生物標記與通過給予人的抗CD200抗體的所需免疫調節效應在人體內的產生是一致的。本文所用的「所需免疫調節效應」、「抗CD200抗體相關的免疫調節效應」和語法上類似的術語，是指由給予人的抗CD200抗體的生物活性所引起的在人體內可檢測的所需免疫效應。例如，本發明人已經觀察到，抗⑶200抗體給予人之後，人體內的循環⑶200+淋巴細胞(例如⑶200+ T細胞亞類，包括例如⑶200+/⑶4+ T細胞和/或活化⑶200+/⑶4+ T細胞)的濃度降低，其通過所述細胞在血液中的濃度降低而測定。還觀察到的是，當給予抗CD200抗體時，至少一種白細胞亞類(例如CD4+ T細胞)的CD200R表達水平增加。儘管不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，對經抗CD200抗體治療的患者的一種或多種這些生物標記的變化(例如增加或降低)進行監測，可用於尤其判定抗CD200抗體是否能夠在給予所述抗體的人體內產生生物效應。此外,對一種或多種生物標記的變化的監測也可用於確定抗⑶200抗體(例如samalizumab)的劑量，即閾劑量(或給藥方案)，其通過其在人體內的免疫調節效應，足以達到對疾病具有臨床意義的效果(即足以治療疾病例如癌症)。如通過外周血計數和CT掃描的系列評價所判定的，給予samalizumab的若干B-CLL患者表現出臨床上穩定或改善的疾病。在所有這些患者中觀察到抗體的所需免疫調節效應，正如一種或多種本文所述的生物標記的變化(例如增加或降低)所反映出來的那樣。因此，依據本公開內容，為了判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的 變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應(例如抗CD200抗體相關的免疫調節效應)(因此所述人已給予足以通過其免疫調節活性等而影響患者治療的抗體劑量)，從業人員可檢測在得自給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度。與對照血液樣品中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度相比，血液樣品中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，從業人員無需測定血液樣品中的第一手CD200+白細胞(例如T細胞)濃度。例如，提供有關於(i)在得自給予所述抗體的人的血液樣品中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度和(ii)對照CD200+白細胞濃度的信息的從業人員(例如醫學專業人員或診斷科學家或技術員)，可使用所述信息來判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，例如比較血液樣品中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度與對照樣品中所述細胞的濃度，其中與CD200+白細胞(例如T細胞)的對照濃度相比，血液樣品中的CD200+白細胞(例如T細胞)濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。⑶200+細胞(例如⑶200+ T細胞)濃度的測定方法是本領域眾所周知的並且包括流式細胞術等方法。參見例如Chen等(2009) Mol Immunol 46 (10) : 1951-1963。在工作實施例中也給出了檢測和/或測定CD200+ T細胞的濃度的合適方法。在某些實施方案中，從業人員可探詢得自治療後的患者(已給予抗CD200抗體的患者)的生物樣品中特定CD200+白細胞(例如T細胞)亞類的細胞濃度。例如，從業人員可測定得自治療後的患者的生物樣品中存在的⑶200+/⑶4+ T細胞的濃度和/或活化⑶200+/⑶4+ T細胞的濃度。在某些實施方案中，從業人員可測定⑶2007⑶8+細胞濃度。在各種情況下，與相同組織學類型的⑶200+ T細胞的對照濃度相比，給定亞類的⑶200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗⑶200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。如上所述，判定抗⑶200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗⑶200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過比較得自給予所述抗CD200抗體之後的患者的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度(治療後CD200+ T細胞的濃度)與對照樣品中的⑶200+細胞濃度而進行。在某些實施方案中，對照樣品在將抗⑶200抗體給予患者之前得自所述患者。在某些實施方案中，對照樣品可以是(或可基於)例如得自一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多個)未給予抗CD200抗體的健康個體的樣品集合(例如相同組織學類型的CD200+細胞對照濃度可以是得自未給予抗CD200抗體的患者的一個或多個對照樣品中所述細胞濃度的平均值)。在某些實施方案中，對照樣品可以是或可基於例如得自一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多個)患有相同癌症或不同類型癌症、但未給予抗CD200抗體的個體的樣品集合。例如，為了判定抗CD200抗體在給予所述抗體的人體內是否已產生所需免疫調節效應，從業人員可將治療後CD200+ T細胞的濃度與未給予抗CD200抗體或者至少在自其獲得的生物樣品中無可檢測水平的抗CD200抗體的人中存在的相同組織學類型的CD200+ T細胞的典型濃度或平均濃度進行比較。在某些實施方案中，比對照濃度至少低5%的治療後⑶200+ T細胞的濃度，表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，比對照濃度至少低 10 (例如 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、 、75、80 或多於 80) %的治療後CD200+ T細胞濃度，表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗⑶200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過查詢治療後⑶200+ T細胞的濃度是否落入表明抗CD200抗體的所需免疫調節效應在人體內發生的預定範圍之內而進行。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應可包括查詢對於給定組織學類型的⑶200+ T細胞而言治療後⑶200+ T細胞的濃度是否落在預定截止值以上或以下。截止值通常是給定組織學類型的CD200+ T細胞的濃度，在所述濃度以上或以下就認為表明了某種表型——即抗CD200抗體所產生的所需免疫調節效應在人體內發生。在某些實施方案中，為了判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應(和因此所述人已給予足以通過其免疫調節活性等而影響患者治療的抗體劑量)，從業人員可定量測定在得自給予抗⑶200抗體的人的血液樣品中的T細胞(例如⑶4+ T細胞、⑶8+ T細胞或活化⑶4+ T細胞)的⑶200表達。與對照血液樣品中相同組織學類型T細胞的⑶200表達水平相比，血液樣品中的T細胞的CD200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。如上所述，從業人員無需測定血液樣品中第一手的T細胞的⑶200表達水平。例如，提供有關於(i)在得自給予所述抗體的人的血液樣品中的T細胞的CD200表達水平和(ii)對照血液樣品中的T細胞的CD200表達水平的信息的從業人員，可使用所述信息來判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，例如比較血液樣品中的T細胞的⑶200表達水平與對照樣品中所述細胞的⑶200表達水平，其中與對照樣品中的相同組織學類型T細胞的⑶200表達水平相比，血液樣品中的T細胞的⑶200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。細胞(例如白細胞例如T細胞)的CD200表達水平的合適定量測定方法是本領域已知的並描述於本文中.本發明人也觀察到，在給予抗CD200抗體時，多種白細胞亞類的CD200R表達水平增加。儘管不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，白細胞的CD200R表達增加可能是這些細胞對所述抗CD200抗體所引起的細胞CD200表達降低的補償反應。因此，白細胞的⑶200R表達作為間接生物標記，以監測(或檢測)抗⑶200抗體對給予所述抗⑶200抗體的人體內白細胞的CD200表達的免疫調節效應。在某些實施方案中，為了判定抗CD200抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應(和因此所述人已給予足以通過其免疫調節活性等而影響患者治療的抗體劑量)，從業人員可檢測在得自給予所述抗CD200抗體之後的人的生物樣品(例如血液樣品)中的多種白細胞(例如給定組織學類型的多種白細胞)的⑶200R表達水平(治療後⑶200R表達水平)，其中與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R表達水平相比，治療後CD200R表達水平增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，從業人員無需測定所述生物樣品中第一手的白細胞的CD200R表達水平。例如，提供有關於(i)在得自給予所述抗體的人的血液樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(ii)對照表達水平(例如對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R表達水平)的信息的給從業人員(例如醫學專業人員或診斷科學家或技術員)，可使用所述信息來判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，例如 比較所述生物樣品中的白細胞的CD200R表達水平與對照表達水平，其中與對照表達水平相比，白細胞的CD200R表達水平增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。細胞或細胞群體的CD200和/或CD200R的表達水平的定量測定方法是本領域眾所周知的並且尤其包括可用於定量測定蛋白質表達的蛋白質印跡、斑點印跡和流式細胞術或用於定量測定mRNA表達的逆轉錄酶聚合酶鏈式反應(RT-PCR)和RNA印跡分析。參見例如 Walker 等(2009) Exp Neurol 215(1) : 5~19 Ri jkers 等(2008) Mol Immunol45 (4) : 1126-1135 :和 Voehringer 等(2004) J Biol Chem 279(52) : 54117-54123。一般參見 Sambrook 等(1989) 「Molecular Cloning: A Laboratory Manual,第 2 版，，，ColdSpring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.和 Ausubel 等(1992)「Current Protocols in Molecular Biology, 」 Greene Publishing Associates。在工作實施例中也給出了檢測和/或定量測定白細胞的CD200或CD200R的表達的合適方法。在某些實施方案中，從業人員可探詢得自治療後的患者(已給予抗⑶200抗體的患者)的生物樣品(例如血液樣品)中給定組織學類型的多種白細胞的CD200和/或CD200R表達水平(例如平均表達水平)。例如，從業人員可測定多種⑶4+ T細胞、⑶8+ T細胞、活化⑶4+T細胞、NK T細胞或⑶21+/⑶25+/Fox3P+ T細胞的⑶200R的表達水平或平均表達水平。在一種情況下，與對照表達水平(例如得自給予所述抗體之前的患者的生物樣品中相同組織學類型的白細胞的平均表達水平)相比，給定白細胞亞類的CD200R表達增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，治療後⑶200R表達水平為對照表達水平(也就是說，對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R表達水平)的至少I. 5倍，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，治療後CD200R表達水平為對照表達水平的至少2 (例如至少2. 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8. 5、9或10或更多)倍，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，治療後⑶200R表達水平比對照表達水平高至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、
200或250或更多)％，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗⑶200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，治療後⑶200表達水平比對照表達水平低至少5 (例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 或90或更多)％，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，對照樣品是在將抗CD200抗體給予人受試者之前得自人受試者的生物樣品。(也就是說，例如對照CD200R表達水平可以是在將抗CD200抗體給予人受試者之前得自所述人受試者的生物樣品中的相同組織學類型的白細胞的CD200R表達水平)。在某些實施方案中，對照⑶200或⑶200R的表達水平可基於例如得自一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多個)未給予抗CD200抗體的健康個體的相同組織學類型的白細胞的⑶200或⑶200R的平均表達水平。⑶200或⑶200R的對照表達 水平可基於例如得自一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多個)患有相同癌症或不同類型癌症、但未給予抗CD200抗體的個體的相同組織學類型的白細胞的CD200或CD200R的平均表達水平。例如，為了判定抗CD200抗體在給予所述抗體的人體內是否已產生所需免疫調節效應，從業人員可將治療後CD200R表達水平與自未給予抗CD200抗體或者至少在生物樣品中無可檢測水平的抗CD200抗體的人獲得的生物樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R的典型表達水平或平均表達水平進行比較。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗⑶200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過查詢治療後⑶200或⑶200R的表達水平是否落入表明抗CD200抗體的免疫調節效應在人體內發生的預定範圍之內而進行。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應可包括查詢治療後給定組織學類型白細胞的CD200或CD200R的表達水平是否落入預定截止值以上或以下。在這種情況下，截止值通常是給定組織學類型的白細胞的表達(例如mRNA表達或蛋白表達)水平，在所述水平以上或以下就認為表明了某種表型——即抗CD200抗體所產生的所需免疫調節效應在人體內發生。在某些實施方案中，為了判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應(和因此所述人已給予足以通過其免疫調節活性等而影響患者治療的抗體劑量)，從業人員可測定在得自給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的CD200R+白細胞濃度。與對照血液樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度相比，血液樣品中的CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。提供有關於(i)在得自給予所述抗體的人的血液樣品中的CD200R+白細胞濃度和(ii)對照CD200R+白細胞濃度的信息的從業人員(例如醫學專業人員或診斷科學家或技術員)，可使用所述信息來判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，例如比較血液樣品中的CD200R+白細胞濃度與對照樣品中所述細胞的濃度，其中與CD200R+白細胞對照濃度相比，血液樣品中的CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在本文所述的任何方法的某些實施方案中，同一個從業人員可將所述抗體給予人，然後再判定所需免疫調節效應在人體內是否已發生，而在某些實施方案中，將所述抗體給予患者的從業人員與判定所需免疫調節效應在人體內是否已發生的從業人員不同。在某些實施方案中，從業人員可自給予所述抗體之前的人獲取生物樣品(例如血液樣品)。在某些實施方案中，從業人員可自將所述抗體給予人之後的人獲取生物樣品(例如血液樣品)。在某些實施方案中，治療後的樣品可在將抗CD200抗體給予人之後不到48 (例如不到 47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或甚至不到 I)小時就得自所述人。在某些實施方案中，治療後的樣品可在將抗CD200抗體給予人之後不到20 (例如不至IJ 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或 I)天就得自所述人。在某些實施方案中，所述生物樣品在將所述抗體給予人之後20 (例如19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或I)天之內得自所述人。在某些實施方案中，判定抗⑶200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應可包括(i)測定在將抗⑶200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的⑶200+ T細胞的濃度，從而得到治療前CD200+ T細胞的濃度；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)測定得自所述人的血液樣品中的⑶200+ T細胞的濃度，從而得到治療後⑶200+ T細胞的濃度，其中與治療前CD200+ T細胞的濃度相比，治療後CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗體·在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應，可包括(i)測定在將抗⑶200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞濃度，從而得到治療前CD200R+白細胞濃度；(ii)將所述抗體給予所述人；和(iii)測定得自所述人的血液樣品中的CD200R+白細胞濃度，從而得到治療後CD200R+白細胞濃度，其中與治療前CD200R+白細胞濃度相比，治療後CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否具有生物活性，包括(i)定量測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平，從而得到治療前⑶200R表達水平；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)定量測定在給予所述抗體之後得到的人生物樣品中多種白細胞的CD200R表達水平，從而得到治療後CD200R表達水平，其中與治療前⑶200R表達水平相比，治療後⑶200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否具有生物活性，包括(i)定量測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平，從而得到治療前CD200表達水平；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)定量測定在給予所述抗體之後得到的所述人的生物樣品中多種白細胞的CD200表達水平，從而得到治療後⑶200表達水平，其中與治療前⑶200表達水平相比，治療後⑶200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否具有生物活性，包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度，從而測定治療前活化T細胞的濃度；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)測定與(i)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度，從而測定治療後活化T細胞的濃度,其中與治療前活化T細胞的濃度相比，治療後活化T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否具有生物活性，包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度，從而測定治療前調節性T細胞的濃度；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)測定與(i)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度，從而測定治療後調節性T細胞的濃度，其中與治療前調節性T細胞的濃度相比，治療後調節性T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否具有生物活性，包括(i)測定在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，從而測定治療前的比率；(ii)將所述抗CD200抗體給予所述人；和(iii)測定與(i)相同的組織學類型的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，從而測定治療後的比率，其中與治療前的比率相比，治療後的比率增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。所述比率可增加至例如至少2:1(例如至少3:1、4:1、5:1、6:1或甚至7:1或更高)。在某些實施方案中，上述方法步驟可由不止一個從業人員來進行。例如，一個從業人員可分析治療前後得自人的樣品(例如測定所述樣品中的CD200+ T細胞的濃度或定量測定所述樣品中白細胞的CD200R表達水平)。另一個從業人員則可接收有關第一個從業人員對樣品的分析的信息，從而判定抗CD200抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應。在 某些實施方案中，再一個從業人員可獲取患者的治療前生物樣品，而第四個從業人員可獲取所述患者的治療後的生物樣品。在某些實施方案中，所有步驟都由同一個從業人員進行。進一步觀察到，將抗CD200抗體給予人導致以下的一項或多項(a)活化T細胞的濃度增加；(b)調節性T細胞的濃度降低；和(c)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加，或者活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1(例如至少3:1、4:1、5:1、6:1或甚至7:1或更高)。因此，依據本公開內容，為了判定抗⑶200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應(例如抗CD200抗體相關的免疫調節效應)(和因此所述人已給予足以通過其免疫調節活性等而影響患者治療的抗體劑量)，從業人員可測定在得自已給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的活化T細胞的濃度。與對照血液樣品中的活化T細胞的濃度相比，血液樣品中的活化T細胞的濃度增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。依據本公開內容，為了判定抗CD200抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，從業人員可測定獲自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度，其中與對照樣品中的調節性T細胞的濃度相比，所述生物樣品中的調節性T細胞的濃度降低，表明所需免疫調節效應在人體內已發生。如上所述，從業人員無需測定血液樣品中第一手的活化T細胞的濃度。活化T細胞(例如活化CD4+ T細胞)濃度或調節性T細胞的濃度的測定方法是本領域眾所周知的並且包括流式細胞術等。如上所述，判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過比較得自給予所述抗CD200抗體之後的患者的生物樣品中的活化T細胞的濃度和/或調節性T細胞的濃度(治療後活化T細胞的濃度)與對照樣品中的活化T細胞的濃度而進行。對照樣品可以是例如將抗CD200抗體給予人受試者之前得自所述人受試者的生物樣品。對照樣品可以是(或可基於)例如得自一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多個)未給予抗CD200抗體的健康個體的樣品集合(例如相同組織學類型的活化細胞的對照濃度可以是得自未給予抗CD200抗體的患者的一個或多個對照樣品中所述細胞濃度的平均值)。例如，為了判定抗CD200抗體在給予所述抗體的人體內是否已產生所需免疫調節效應，從業人員可將治療後活化T細胞的濃度與未給予抗CD200抗體或者至少在自其獲得的生物樣品中無可檢測水平的抗CD200抗體的人中存在的相同組織學類型的活化T細胞的典型濃度或平均濃度進行比較。在某些實施方案中，治療後活化T細胞的濃度比對照濃度至少高5%，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，治療後活化T細胞的濃度比對照濃度至少高10 (例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70,75,80或多於80) %，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗⑶200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過查詢治療後活化T細胞的濃度是否落入表明抗CD200抗體的所需免疫調節效應在人體內發生的預定範圍之內，或者對於給定組織學類型的活化T細胞而言治療後活化T細胞的濃度是否落在預定截止值以上或以下而進行。如上所述，活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比的比較也可用於判定所需免 疫調節效應是否在給予抗CD200抗體的人體內已發生。例如，從業人員可測定在得自給予抗⑶200抗體的人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，其中比率為至少2:1 (例如至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、或至少7:1或更高)，就表明所需免疫調節效應在所述患者中已發生。在某些實施方案中，在給予所述抗CD200抗體之後得自患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比相對於在給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中測得的相應比率而言增加，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。在某些實施方案中，所述方法用計算機來進行。例如，所述方法可包括通過例如網際網路通訊或直接將所述信息輸入計算機的方式而接收包括人的醫學概況的數據。所述概況含有有關以下至少一項的信息(a) : (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的CD200+ T細胞的濃度；(b) : (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+ T細胞的濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200R+ T細胞的濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平；和(d) : (vii)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的⑶200表達水平。然後，計算機至少處理含有所述信息的數據部分以判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應。基於計算機的方法也可包括提供有關以下至少一項的信息(a): (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的CD200+ T細胞的濃度；(b) : (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+ T細胞的濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的CD200R+ T細胞的濃度；(c) : (V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平；d) : (vii)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的⑶200表達水平；(e) : (ix)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度；(f) : (xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度；(g) : (xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(Xiii)相同的組織學類型)；和(h) : (XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞(例如T細胞)濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的CD8+淋巴細胞濃度。將所述信息輸入計算機並利用計算機和輸入信息計算參數，所述參數表明所述抗體在 人體內是否已產生所需免疫調節效應。所述方法也可包括輸出所述參數和/或在計算機可讀介質或物理文件上記錄所述參數或結果，例如患者記錄或圖表。正如在工作實施例中詳述的那樣，本發明人也已發現，在將抗CD200抗體給予患有自身免疫病的動物之後，所述動物的⑶200+白細胞(例如⑶200+白細胞亞類)和⑶200+骨髓細胞(例如CD200+骨髓細胞亞類)的濃度降低，其通過脾組織中所述細胞的濃度降低而測定。在經抗CD200抗體治療且其中發生了免疫調節效應的動物中，觀察到自身免疫病相關的自身抗體的濃度明顯降低。因此，儘管不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，對經抗CD200抗體治療的患者的一種或多種這些生物標記的出現進行監測，可用於尤其判定所述抗CD200抗體在給予所述抗體的人體內是否能產生生物效應。此外，監測一種或多種生物標記的變化，也可用於確定抗⑶200抗體例如samalizumab的劑量(閾劑量)，其通過其在人體內的免疫調節效應，足以達到對疾病具有臨床意義的效果(即足以治療疾病例如自身免疫病)。因為在經抗CD200抗體治療的癌症患者中觀察到對CD200+細胞群體的類似的免疫調節效應，所以本發明人相信，抗CD200抗體所誘導的針對CD200+白細胞和CD200+骨髓細胞的免疫調節效應很可能也在人體內發生。因此，依據本公開內容，為了判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應(和因此所述人已給予足以通過其免疫調節活性等而影響患者治療的抗體劑量)，從業人員可測定得自給予抗CD200抗體的人的生物樣品(例如血液樣品或脾樣品)中的CD200+白細胞(例如一種或多種CD200+骨髓細胞亞類和/或CD200+脾細胞)的濃度。與對照樣品中的CD200+白細胞濃度相比，在樣品中的CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。同樣，為了判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，從業人員也可測定在得自已給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度。與對照樣品中(相同組織學類型)的CD200+骨髓細胞濃度相比，在樣品中的CD200+骨髓細胞濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。如上所述，判定抗⑶200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗⑶200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過比較得自給予所述抗CD200抗體之後的患者的生物樣品中的CD200+白細胞(例如CD200+脾細胞或CD200+骨髓細胞)的濃度(治療後CD200+白細胞濃度或CD200+骨髓細胞濃度)與對照樣品中的CD200+細胞濃度而進行。在某些實施方案中，對照樣品在將抗CD200抗體給予人受試者之前得自所述人受試者。在某些實施方案中，對照樣品可以是(或可基於)例如得自一個或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40或更多個)未給予抗CD200抗體的健康個體的樣品集合(例如相同組織學類型的CD200+細胞對照濃度可以是得自未給予抗CD200抗體的患者的一個或多個對照樣品中所述細胞濃度的平均值)。在某些實施方案中，治療後⑶200+白細胞或⑶200+骨髓細胞的濃度比對照濃度至少低5%，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，治療後⑶200+白細胞或⑶200+骨髓細胞的濃度比對照濃度至少低10 (例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70、75、80或多於80) %，這表明所需免疫調節效應在給予所述抗CD200抗體的人體內已發生。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗⑶200抗體)是否在人體內已產生所需免疫調節效應，可通過查詢治療後⑶200+白細胞或CD200+骨髓細胞的濃度是否落入表明抗CD200抗體的所需免疫調節效應在人體內發生的預定範圍之內。在某些實施方案中，判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應，可包括查詢對於給定組織學類型的⑶200+白細胞或⑶200+骨髓細胞而言治療後⑶200+白細胞或CD200+骨髓細胞的濃度是否落在預定截止值以上或以下。截止值通常是給定組織學類型的CD200+白細胞或CD200+骨髓細胞的濃度，在所述濃度以上或以下就認為表明了某種表型——即抗CD200抗體所產生的所需免疫調節效應在人體內發生。治療方法
本公開內容特徵還在於用於治療包括例如癌症、炎性病況和與骨丟失相關的病症(在本文中也稱為「骨病」)在內的各種病症的方法。例如，在判定抗CD200抗體在患有癌症的人中已產生所需免疫調節效應(例如使用本文所述的任何診斷方法)之後，醫師可選擇將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予所述人從而治療所述患者的癌症所述量和頻率足以維持免疫調節效應的發生。類似地，在判定抗⑶200抗體在患有炎性病況的人中已產生所需免疫調節效應之後，醫師可選擇將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予所述人從而治療所述患者的炎性病況所述量和頻率足以維持所述患者的免疫調節效應。將抗CD200抗體治療性地給予人的方法是本領域眾所周知的並描述於例如U. S. 7，408，041。癌症是以不受控制的細胞分裂以及這些細胞通過經由侵入而直接生長到臨近組織中或通過經由轉移(其中通過血流或淋巴系統轉運癌細胞)而植入到遠端部位而擴散的能力為特徵的一類疾病或病症。癌症可累及所有年齡的人，但風險趨於隨年齡而增加。癌症種類可包括例如肺癌、乳癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、肝癌、骨癌、血液學癌症、神經組織癌(例如成神經細胞瘤)、黑素瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、子宮頸癌、陰道癌或膀胱癌。血液學癌症(液體瘤)包括例如白血病(例如慢性淋巴細胞性白血病例如B細胞型或T細胞型慢性淋巴細胞性白血病)和多發性骨髓瘤。骨癌包括但不限於骨肉瘤和骨癌。本文所用的「處於發展癌症的風險之中」的人是具有發展癌症的傾向、即具有發展癌症的遺傳傾向例如腫瘤抑制基因突變(例如BRCAl、p53、RB或APC突變)的人或已暴露於可導致癌症的條件的人。因此，當人已經暴露給致突變或致癌水平的某些化合物(例如香菸中的致癌化合物，例如丙烯醛、砷、苯、苯並蒽、苯並芘、釙-210 (氡)、尿烷或氯乙烯)時，所述人也可為「處於發展癌症的風險之中」的人。此外，當人已經暴露給例如大劑量的紫夕卜線或X-輻射或者被引起腫瘤/腫瘤相關的病毒感染時，所述人可為「處於發展癌症的風險之中」的人，所述病毒例如乳頭瘤病毒、EB病毒、B肝病毒或人T細胞白血病-淋巴瘤病毒。根據以上所述，顯然「處於發展癌症的風險之中」的人並非全是在目標種類之內的人。「疑似患有癌症」的人是具有癌症的一個或多個症狀的人。癌症症狀是本領域技術人員眾所周知的並且包括但不限於乳房腫塊、疼痛、體重減輕、虛弱、過度疲勞、進食困難、食慾喪失、慢性咳嗽、氣喘惡化、咳血、尿血、便血、噁心、嘔吐、肝轉移、肺轉移、骨 轉移、肚脹、胃氣脹、腹膜腔液體、陰道出血、便秘、腹脹、結腸穿孔、急性腹膜炎(感染、發熱、疼痛)、疼痛、嘔血、大汗、發熱、高血壓、貧血、腹瀉、黃疸、暈眩、發冷、肌肉痙攣和吞咽困難。原發性癌症(例如大的原發性癌症)的症狀可包括例如以下任一種結腸轉移、肺轉移、膀胱轉移、肝轉移、骨轉移、腎轉移和胰轉移。可將本文所述的抗CD200抗體或其抗原結合片段以及一種或多種額外的治療用抗癌藥共同給予具有癌症的人。抗癌藥包括例如化療藥、電離輻射、免疫治療藥或高熱治療藥(hyperthermotherapy agent)。化療藥包括但不限於氨魯米特、安Π丫唳、阿那曲唑、天冬醯胺酶、beg、比卡魯胺、博來黴素、布舍瑞林、白消安、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉曲濱、氯膦酸鹽、秋水仙素、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、柔紅黴素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟達拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、染料木素、戈舍瑞林、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、幹擾素、伊立替康、來曲唑、亞葉酸、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲氨蝶呤、絲裂黴素、米託坦、米託蒽醌、尼魯米特、諾考達唑、奧曲肽、奧沙利鉬、紫杉醇、帕米膦酸鹽、噴司他丁、普卡黴素、葉菲爾鈉(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈佐星、蘇拉明、他莫昔芬、泰素、替莫唑胺、替尼泊苷、睪酮、硫鳥嘌呤、塞替派、二氯環戊二烯鈦、託泊替康、曲妥珠單抗、維A酸、長春鹼、長春新鹼、長春地辛和長春瑞濱。在某些實施方案中，可將包含抗⑶200抗體或其⑶200結合片段的藥物組合物與一種或多種任何上述藥物或本文所述的任何其它抗癌藥共同配製。可按其作用機制將這些化療用抗腫瘤化合物分類為包括例如以下組別的各組抗代謝藥/抗癌藥，例如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、氟脲苷、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷)和嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉曲濱))；抗增殖藥/抗有絲分裂藥，包括長春花生物鹼(長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱)等天然產物、微管破壞劑例如紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)、長春新鹼、長春鹼、諾考達唑、埃博黴素和諾維本、表鬼曰毒素類(epidipodophyllotoxins)(依託泊苷、替尼泊苷)、DNA破壞劑(放線菌素、安吖啶、蒽環類、博來黴素、白消安、喜樹鹼、卡鉬、苯丁酸氮芥、順鉬、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環磷醯胺製劑(cytoxan)、更生黴素、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺、奧沙利鉬、異環磷醯胺、美法侖、氮芥、絲裂黴素、米託蒽醌、亞硝基脲、普卡黴素、丙卡巴肼、泰素、泰索帝、替尼泊苷、三亞乙基硫代磷醯胺和依託泊苷(VP16));抗生素，例如更生黴素(放線菌素D)、柔紅黴素、多柔比星(阿黴素)、伊達比星、蒽環類、米託蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光神黴素)和絲裂黴素；酶(系統性代謝L-天冬醯胺並耗盡不能合成其自身天冬醯胺的細胞的L-天冬醯胺酶)；抗血小板藥；抗增殖/抗有絲分裂的烷化劑，例如氮芥類(氮芥、環磷醯胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶類和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和塞替派)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈佐星)、三氮烯(trazenes)-達卡巴嗪(DTIC);抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)；鉬配位絡合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴肼、羥基脲、米託坦、氨魯米特；激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡魯胺、尼魯米特)和芳香酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽和凝血酶的其它抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹定、氯批格雷、阿昔單抗；抗轉移劑；抗分泌劑(布雷菲爾德菌素(breveldin));免疫抑制藥(環孢菌素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕黴素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸酯)；免疫調節藥(沙利度胺及其類似物例如來那度胺(lenalidomide，ReVlimid、CC-5013)和CC-4047·(Actimid))、環磷醯胺；抗血管生成化合物(TNP-470、染料木素)和生長因子抑制劑(血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、成纖維細胞生長因子(FGF)抑制劑)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥單抗)；細胞周期抑制劑和分化誘導劑(維A酸)；mT0R抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(多柔比星(阿黴素)、安吖啶、喜樹鹼、柔紅黴素、更生黴素、eniposide、表柔比星、依託泊苷、伊達比星和米託蒽醌、託泊替康、伊立替康)、皮質類固醇(可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松和潑尼松龍)；生長因子信號轉導激酶抑制劑；線粒體功能障礙誘導劑和胱天蛋白酶激活物；和染色質破壞劑。如上所述，在本文所述方法的某些實施方案(例如在癌症治療方法的某些實施方案)中，抗CD200抗體不與化療用化合物或對人具有或可能具有免疫抑制效應的任何其它化合物組合給予所述人。也就是說，在某些實施方案中，如果尚未(在開始所述抗⑶200抗體治療之前的指定時期內)將化療藥(例如本文所述的任何化療藥)或在患者中可(或確實能)導致免疫抑制的任何其它藥物給予所述患者的話，則選擇患者用於進行治療用抗CD200抗體的治療。在某些實施方案中，所述人是在給予第一劑量的所述抗CD200抗體之前未接受化療性治療和/或只要正在給予所述患者抗CD200抗體就繼續不接受化療性治療的人。「在給予第一劑量的抗CD200抗體之前」可包括例如在以下時期內，所述時期距給予第一劑量的所述抗⑶200抗體小於4個月(例如小於16周、15周、14周、13周、3個月、12周、11 周、10 周、9 周、2 個月、8 周、7 周、6 周、5 周、I 個月、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11 或小於 10 天)。在某些實施方案中，本文所述的方法可包括判定人是否患有癌症。在某些實施方案中，本文所述的方法可包括判定人癌症的一個或多個癌細胞是否表達CD200的步驟。在某些實施方案中，所述方法可包括判定人癌症的一個或多個癌細胞是否相對於對照樣品而言過量表達CD200。在某些實施方案中，對照樣品得自同一人並且包含與人癌症相同的組織類型的正常細胞。例如，技術人員可測定與患者的正常結腸細胞相比的患者結腸癌細胞上存在的CD200蛋白水平。在某些實施方案中，對照樣品可以是得自一個或多個未患癌症的人的細胞的表達水平(或平均表達水平)。在某些實施方案中，所述癌症包含表達或過量表達⑶200 (例如⑶200蛋白和/或⑶200 mRNA)的細胞(例如多種或甚至大部分細胞)。在某些實施方案中，在人癌症中至少(或大於)10 (例如15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95) %的癌細胞過量表達⑶200。在某些實施方案中，與正常細胞相t匕，所有所測癌細胞都過量表達⑶200。在某些實施方案中，癌細胞(例如多種癌細胞，至少10%的癌細胞，或所有所測癌細胞)表達CD200蛋白的水平可為相同組織學類型的正常細胞上所發現的表達水平或者一個 或多個未患癌症的患者的正常細胞的平均表達的至少約I. 4(例如至少約 I. 5,1. 6,1. 7,1. 8,1. 9,2. 0,2. 2,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5 或 5 或更多)倍。在某些實施方案中，僅當人癌症包含表達或過量表達⑶200的多種癌細胞時，才將抗CD200抗體給予所述人。檢測CD200表達的方法是本領域眾所周知的並且包括例如蛋白質印跡、免疫組織化學和流式細胞術技術。檢測CD200表達的合適方法詳述於例如 Kretz-Ro_el 等(2007) J Immunol 178:5595-5605 和 Kretz-Ro_el 等(2008) JIwmunol 180:699-705。在某些實施方案中，抗⑶200抗體通過靶向表達⑶200的癌細胞而阻斷癌症的免疫抑制。根除或抑制這些癌細胞，可刺激免疫系統並允許進一步根除癌細胞。在某些實施方案中，在癌症治療中，直接癌細胞殺傷和驅動針對Thl分布型的免疫應答的組合提供增強的功效。因此，在一個實施方案中，提供癌症治療，其中將抗體或抗體片段給予癌症患者，所述抗體或抗體片段與CD200結合併且既a)阻斷CD200與其受體間的相互作用又b)直接殺傷表達CD200的癌細胞。殺傷癌細胞的機制可包括但不限於ADCC或CDC ;與毒素融合；與有毒放射性物質融合；與毒性多肽例如粒酶B或穿孔蛋白融合；與細胞毒性病毒(例如細胞毒性呼腸孤病毒例如Reolysin )融合；或與細胞因子例如TNF-α或IFN-α融合。在一個替代實施方案中，癌症治療包括給予這樣的抗體所述抗體既a)阻斷CD200與其受體間的相互作用又b)增強細胞毒性T細胞或NK細胞針對腫瘤的活性。對細胞毒性T細胞或NK細胞活性的這類增強作用可例如通過將抗體與細胞因子(例如IL-2、IL-12、IL-18、IL-13和IL-5)融合而結合起來。另外，可通過給予抗⑶200抗體與抑制劑例如MiD、沙利度胺或沙利度胺類似物的組合而達到這類增強作用。在再一個實施方案中，癌症治療包括給予這樣的抗體所述抗體既a)阻斷⑶200與其受體間的相互作用又b)吸引T細胞到腫瘤細胞。可通過將Ab與趨化因子(例如MIG、IP-10、I-TAC, CCL21、CCL5或LIGHT)融合而達到對T細胞的吸引。另外，用化療藥治療可導致對LIGHT的所需上調。阻斷腫瘤細胞的免疫抑制和通過抗體打靶而直接殺傷腫瘤細胞的聯合作用是提供增加功效的一種獨特方法。本文所用的「炎性病況」是指一種或多種物質(例如並非人體內天然存在的物質)，通過白細胞(例如B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核細胞或樹突細胞)的作用，不適當地觸發病理反應例如病理性免疫應答的過程。因此，這類涉及炎性反應的免疫細胞就稱為「炎性細胞」。不適當地觸發的炎性反應可以是其中在所述人體內或體表不存在外源物質(例如抗原、病毒、細菌、真菌)的反應。不適當地觸發的反應可以是其中炎性細胞靶向自身組分(例如自身抗原)的反應(例如自身免疫病例如多發性硬化)。不適當地觸發的反應也可以是在幅度或持續時間上不適當的反應，例如過敏反應。因此，不適當地靶向的反應可因微生物感染(例如病毒、細菌或真菌)的存在而引起。炎性病況的種類(例如自身免疫病)可包括但不限於骨關節炎；類風溼性關節炎；脊椎關節炎；呼吸窘迫症候群(包括成人呼吸窘迫症候群；ARDS)、POEMS症候群；炎性腸病；克羅恩病(Crohn’s disease)、移植物抗宿主病(例如皮膚移植、腎移植、心臟移植、肺移植、肝臟移植或骨髓移植的排斥)；多中心卡斯爾曼病(multicentric Castleman's diesease);系統性紅斑狼瘡(SLE);多發性硬化；肌營養不良；胰島素依賴型糖尿病；皮肌炎；多肌炎；炎性神經病例如格-巴症候群；脈管炎例如韋格納肉芽腫病；狼瘡性腎炎(LN);腎小球性腎炎；結節性多動脈炎；風溼性多肌痛；顳動脈炎；斯耶格倫症候群(Sj5gren』 s syndrome);貝切特病(Behpet』 s disease);變應性肉芽腫性血管炎(Churg-Strauss syndrome);或大動脈炎(Takayasu』 s arteritis)。炎性病症還包括某些類型的變態反應，例如鼻炎、鼻竇炎、蕁麻疹、假膜性喉頭炎(hives)、血管性水腫、特應性皮炎、食物過敏(例如堅果過敏)、藥物過敏(例如青黴素過敏)、昆蟲過敏(例如對蜂蜇過敏)或肥大細胞增多症。炎性病症也可包括潰瘍性結腸炎和哮喘。「處於發展炎性病況的風險之中」的人是指具有一種或多種炎性病況家族史(例如對一種或多種炎性病症具有遺傳傾向)的人或者暴露給一種或多種誘導炎症的條件的 人。例如，人可暴露給病毒或細菌超抗原例如但不限於葡萄球菌腸毒素(SE)、化膿鏈球菌{,Streptococcus pyogenes)外毒素(SPE)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aureus)中毒性休克症候群毒素(TSST-I)、鏈球菌促有絲分裂外毒素(SME)和鏈球菌超抗原(SSA)。根據以上所述，顯然「處於發展炎性病況的風險之中」的人並非全是在目標種類之內的人。「疑似患有炎性病況」的人是具有炎性病況的一個或多個症狀的人。炎性病症的症狀是本領域眾所周知的，包括但不限於發紅、腫脹(例如關節腫脹)、對觸碰發熱的關節、關節疼痛、強直、關節功能喪失、發熱、發冷、疲勞、精力喪失、頭痛、食慾喪失、肌肉強直、失眠、瘙癢、鼻塞、噴嚏、咳嗽、一種或多種神經症狀例如暈眩、驚厥或疼痛。根據以上所述，顯然「疑似患有炎性病況」的人並非全是在目標種類之內的人。本文所用的「自身免疫病」是指這樣的疾病狀態其中通過白細胞(例如B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核細胞或樹突細胞)的作用，宿主生物體內已產生針對所述宿主生物體內正常存在的物質或組織的病理性免疫應答(例如在持續時間和/或幅度上的病理性)。自身免疫病的種類包括但不限於慢性阻塞性肺病、I型糖尿病、古德帕斯徹症候群(Goodpasture，s syndrome)、SLE> LN、格雷夫斯病(Grave，s disease)、格-巴症候群(Guillain-Barre syndrome)、IgA 腎病、硬皮病、斯耶格倫症候群(Sj5gren，s syndrome)、韋格納肉芽腫病、尋常型天皰瘡、恰加斯病、類風溼性關節炎、克羅恩病(Crohn’sdisease)、橋本氏病(Hashimoto』 s disease)、特發性血小板減少性紫癜、重症肌無力、肺膽汁性肝硬化和米勒-費希爾症候群(Miller Fisher syndrome)。自身免疫病也包括某些自身免疫性溶血性病症，例如冷凝集素病(CAD)、抗磷脂症候群(APS)、自身免疫性溶血性疾病(例如自身免疫性溶血性貧血；AIHA)、災難性抗磷脂症候群(catastrophicanti-phospholipid syndrome, CAPS)、溫型自身免疫性溶血性貧血和陣發性冷性血紅蛋白尿(PCH)。「處於發展自身免疫病的風險之中」的人是指具有自身免疫病家族史(例如對一種或多種自身免疫病具有遺傳傾向)的人或者暴露給一種或多種誘導自身免疫病/自身抗體的條件的人。患有某些癌症(例如液體瘤例如多發性骨髓瘤或慢性淋巴細胞性白血病)的人可以是對發展某些自身免疫性溶血性疾病具有易感性的患者。例如，PCH可伴隨各種各樣的感染(例如梅毒)或腫瘤例如非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma) 在另一個實例中，CAD可伴隨HIV感染、肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia)感染、非霍奇金淋巴瘤)或瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)。在再一個實例中，自身免疫性溶血性貧血是人慢性淋巴細胞性白血病的眾所周知的併發症，大約11%晚期CLL患者將會發展AIHA。多達30%的CLL患者可處於發展AIHA的風險之中。參見例如Diehl等(1998) Semin Oncol 25(1) :80-97和Gupta等(2002) Leukemia 16(10) :2092-2095。根據以上所述，顯然「處於發展自身免疫病的風險之中」的人並非全是在目標種類之內的人。「疑似患有自身免疫病」的人是具有自身免疫病的一個或多個症狀的人。自身免疫病的症狀可因具體自身免疫病的嚴重程度和種類的不同而異並且包括但不限於發紅、腫脹(例如關節腫脹)、對觸碰發熱的關節、關節疼痛、強直、關節功能喪失、發熱、發冷、疲勞、精力喪失、疼痛、發熱、蒼白、黃疸、蕁麻疹樣皮疹、血紅蛋白尿、血紅蛋白血和貧血(例如嚴重貧血)、頭痛、食慾喪失、肌肉強直、失眠、瘙癢、鼻塞、噴嚏、咳嗽、一種或多種神經症狀例如暈眩、驚厥或疼痛。根據以上所述，顯然「疑似患有自身免疫病」的人並非全是在目標種類 之內的人。本文所述的抗CD200抗體可與用於治療或預防炎性病況的一種或多種額外的治療藥共同給予。所述一種或多種藥物包括例如非留體抗炎藥(NSAID)、疾病緩解抗風溼藥(DMARD)、生物反應調節劑或皮質類固醇。生物反應調節劑包括例如抗TNF劑(例如可溶性TNF受體或TNF特異性抗體例如adulimumab、英利昔單抗或依那西普)。在某些實施方案中，一種或多種額外的治療藥可以是例如留體、抗瘧藥、阿司匹林、非留體抗炎藥、免疫抑制齊U、細胞毒性藥、皮質類固醇(例如潑尼松、地塞米松和潑尼松龍)、甲氨蝶呤、甲潑尼龍、大環內酯免疫抑制劑(例如西羅莫司和他克莫司)、有絲分裂抑制劑(例如硫唑嘌呤、環磷醯胺和甲氨蝶呤)、抑制T淋巴細胞活性的真菌代謝物(例如環孢菌素)、麥考酚酸酯、醋酸格拉默和細胞毒性劑和DNA破壞劑(例如苯丁酸氮芥或本文所述的或本領域已知的任何其它DNA破壞劑)。本文所述的抗CD200抗體也可用於治療各種骨丟失相關病症，包括例如骨質疏鬆和牙周病。骨丟失可因多種病症所致，例如但不限於高鈣尿、營養障礙(例如進食障礙例如貪食症或厭食症)、絕經、卵巢功能早衰、性腺機能減退症例如特納症候群(Turner syndrome)、克蘭費爾特症候群(Klinefelter syndrome)、卡爾曼症候群(Kallmansyndrome)、男性更年期(Andropause)、下丘腦性閉經或高催乳素血症。骨質疏鬆性骨丟失也可因多種癌症和炎性病症所致。例如，骨損丟可因多發性骨髓瘤(MM)、類風溼性關節炎(RA)和系統性紅斑狼瘡(SLE)所致。「處於發展骨損丟相關病症的風險之中」的人是具有骨質疏鬆家族史的人或者具有骨質疏鬆相關病症的人。例如，處於發展骨質疏鬆的風險之中的人可以是患有多發性骨髓瘤、營養障礙或骨質疏鬆相關的炎性病症例如RA或SLE的人。處於發展骨質疏鬆的風險之中的人可以是例如絕經期婦女。根據以上所述，顯然「處於發展骨丟失相關疾病的風險之中」的人並非全是在目標種類之內的人。「疑似患有骨丟失相關病症」的人是具有所述病症的一個或多個症狀的人。骨質疏鬆的症狀包括例如脆性骨折、疼痛(例如頸痛或下背部疼痛)和因脊椎壓迫性骨折所致的彎腰體位。除了給予本文所述的一種或多種抗CD200抗體或其CD200結合片段之外，骨丟失相關病症可用二膦磷酸鹽、重組甲狀旁腺激素、激素替代治療(例如婦女的雌激素治療)和選擇性雌激素受體調節劑來治療。在動物模型中已證明⑶200在妊娠中起作用。例如，增加的⑶200表達，通過可溶性⑶200-Fc融合蛋白，已經顯示出降低小鼠的自發性流產率。(參見例如Clark等(2001)Mol Human Reprod 185-194 和 Gorczynski 等(2001) Graft 4:338-345) 因此，在將抗CD200抗體或其CD200結合片段給予婦女之前，醫師可判定該婦女是否懷孕。如果婦女懷孕的話，醫師可選擇對該婦女不給予抗CD200抗體。對該婦女，醫師可任選選擇替代治療。在某些實施方案中，抗⑶200治療增強了清髓性療法(myeloablative therapy)、接著是骨髓移植、或對CLL細胞具有反應性的T細胞的繼承性轉移的治療功效。此外，抗CD200治療基本上可增強癌症疫苗的功效，所述疫苗例如裝載有CLL細胞蛋白、肽或源自所述細胞的RNA、源自患者的熱激蛋白(HSP)、腫瘤肽或蛋白的樹突細胞。在其它實施方案中，·抗CD200抗體或其CD200結合片段可與免疫刺激性化合物例如CpG、toll-樣受體激動劑或任何其它佐劑、抗CTLA-4抗體等聯用。在某些實施方案中，可通過使用抗TOLl和/或抗TOL2抗體、抗IL-10抗體、抗IL-6抗體等阻斷免疫抑制機制，而改善抗CD200抗體(或CD200結合片段)治療的功效。在某些實施方案中，通過給予增加NK細胞數量或T細胞活性的物質例如小分子抑制劑IMiD、沙利度胺或沙利度胺類似物來改善抗CD200抗體治療的功效。在某些實施方案中，可為有利的是，除去在癌症環境中具有免疫抑制性的漿細胞樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cell)。在意圖遞送抗⑶200抗體或其⑶200結合片段以增強免疫應答的這些實施方案中，缺乏效應子功能的抗CD200抗體是有利的。在某些實施方案中，本文所述的方法可包括，在給予抗CD200抗體之後，監測所述人的病症和/或其一種或多種症狀的改善。監測人的病症(例如癌症、炎性病況或骨丟失相關病症)的改善(如本文所定義)，意指評價所述受試者的疾病參數的變化，例如疾病的一個或多個症狀的改善。在某些實施方案中，在給予之後的至少I小時，例如至少2、4、6、8、12、24或48小時、或至少I天、2天、4天、10天、13天、20天或更長、或至少I周、2周、4周、10周、13周、20周或更長時間進行評價。可在一個或多個以下時期對人進行評價在治療開始之前；治療期間；或在一個或多個治療要素已給予之後。評價可包括評價進一步治療的需要，例如評價劑量、給予頻率或治療持續時間是否應當改變。也可包括評價增加或減少所選治療方式的需要，例如增加或減少對本文所述的病症的任何治療。在某些實施方案中，對治療性治療的進展和/或有效性的監測包括監測治療前後的⑶200表達水平。例如，可確定治療前⑶200水平，並且在至少一次給予治療之後，可再次測定⑶200水平。⑶200水平降低可表明有效的治療(參見以下)。從業人員可將⑶200水平的測量結果作為增加治療的劑量或頻率的指南。當然應該理解，可直接監測CD200水平，或者可監測與⑶200相關的任何標記。本發明人也已發現，將抗⑶200抗體給予具有包含表達⑶200的細胞的癌症的患者後，癌細胞的CD200表達降低。如上所述，癌細胞已經進化出逃避免疫系統檢測的多種方式，所述免疫系統在癌症發展之前可識別宿主生物體內的惡性細胞並殺死所述細胞。參見例如 Geertsen 等(1999) Int J Mol Med 3(1):49-57 ;Kerebi jn 等(1999) Crit RevOncol Hema to I 31(1) : 31-53 :和 Pardoll (2003) Annu Rev Immunol 21:807-39 癌細胞逃避免疫監視的一種可能機制就是表達或過量表達免疫抑制性⑶200蛋白。事實上，已經證明CD200蛋白在各種各樣的人類癌細胞中表達或過量表達，所述癌細胞包括例如B細胞慢性淋巴細胞性白血病細胞、前列腺癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞和腦癌細胞。參見例如 Kawasaki 等(2007) Biochem Biophys Res Coirnun 364(4) : 778-782 Kretz-RommeI等(2007)，出處同上；和 Siva 等(2008) Cancer Immunol Tmmunnther 57 (7) : 987-96。因此，儘管本公開內容不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，癌細胞上的CD200的抗CD200抗體依賴性下調減少對免疫監視的抑制並允許免疫系統更有效識別和抗擊癌症。因此，據信以足以維持在人體內使癌細胞的⑶200表達降低的量和頻率將抗CD200抗體給予人是有益的。檢測癌細胞的CD200表達或表達的變化的方法是本領域眾所周知的(例如蛋白質印跡、免疫組織化學和流式細胞術技術)並描述於本文中。例如，在將抗CD200抗體給予人之後，可通過對獲自患者的生物樣品中存在的癌細胞進行流式細胞術 分析，而測定癌細胞的⑶200表達水平。可將治療後癌細胞的⑶200表達水平與對照表達水平和/或抗體治療前所述患者癌細胞的表達水平進行比較，其中癌細胞的⑶200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體已經以足以降低癌細胞的CD200表達的量和頻率給予人。通過迭代過程，醫師可確定維持患者的癌細胞的⑶200表達水平降低所需的合適劑量和每個劑量的給藥頻率。例如，醫師可以降低(或至少有望降低)癌細胞的⑶200表達水平的量給予癌症患者至少2 (例如至少3、4、5、6、7或8或更多)次的抗⑶200抗體。所述至少2個劑量應當在時間上間隔至少I (例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或甚至14)天。含有癌細胞的生物樣品(例如血液樣品)是在不同時間得自患者的，例如在第一次抗CD200抗體給予之前，第一個劑量和至少一個額外劑量之間，和第二個劑量之後的至少一次生物樣品收集。在某些實施方案中，生物樣品可在劑量之間採集至少2次和/或在給予患者的最後劑量之後採集至少一次。然後對所得每個生物樣品中的癌細胞針對CD200表達進行探詢，以確定給予抗CD200抗體的量和/或頻率是否足以維持癌細胞的降低的⑶200表達水平。提供有關於患者癌細胞隨時間的⑶200表達和通過將抗⑶200抗體給予患者對所述細胞CD200表達隨時間的影響的信息，醫師(和/或計算機)可確定患者的抗CD200抗體給藥方案，所述給藥方案在治療期間足以維持患者癌細胞的降低的CD200表達水平。如上所述，本發明人也已觀察到，將抗⑶200抗體給予具有包含表達⑶200的細胞的癌症的患者後，(i)白細胞的CD200表達水平與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的⑶200表達水平相比降低；(ii)白細胞的⑶200R表達水平與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的⑶200R表達水平相比增加；(iii)⑶200+ T細胞的濃度與對照樣品中相同組織學類型的CD200+ T細胞的濃度相比降低；和(iv) CD200R+白細胞濃度與對照樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度相比增加。類似地，本發明人也已觀察到，將抗CD200抗體給予患有自身免疫病的動物後，CD200+白細胞和CD200+骨髓細胞的濃度與未經所述抗體治療的動物中所述細胞的濃度相比降低。因此，本公開內容特徵還在於測定在用抗CD200抗體治療患者期間維持例如以下情況所需的合適劑量和每個劑量的給予頻率的方法患者白細胞的⑶200表達水平降低；患者白細胞的⑶200R表達水平增加；患者的⑶200+白細胞和/或CD200+骨髓細胞的濃度降低；和/或患者的CD200R+白細胞濃度增加。使用本文所提供的有關抗CD200抗體的免疫調節效應的信息(例如在經抗CD200抗體治療的患者中，癌細胞的CD200表達水平降低或白細胞的CD200R表達增加)，確定在患者中維持本文所公開的至少一種免疫調節效應的存在的、用於患者的抗CD200抗體的合適給藥方案，會是醫學領域技術人員的常規實驗問題。例如，本文所述的抗體可以固定劑量或毫克/千克(mg/kg)劑量來給予。在某些實施方案中，也可選擇劑量以降低或避免產生針對組合物中的一種或多種活性抗體的抗體或其它宿主免疫應答。儘管絕非意在限制，示例性的抗體劑量包括例如1-100 μ g/kg、
O.5-50 μ g/kg、0. 1—100 μ g/kg、0. 5-25 μ g/kg、1—20 μ g/kg和 1—10 μ g/kg、1—100 mg/kg、0. 5-50 mg/kg、0. 1-100 mg/kg、0. 5-25 mg/kg、1-20 mg/kg 和 1-10 mg/kg。本文所述的抗體的示例性劑量包括但不限於0. I μ g/kg>0. 5 μ g/kg>l. 0 μ g/kg>2. 0 μ g/kg、4 μ g/kg 和 8 μ g/kg、0. I mg/kg、0. 5 mg/kg> I. 0 mg/kg、2. 0 mg/kg、4 mg/kg 和 8 mg/kg。示 例性的劑量(例如完整抗CD200抗體例如samalizumab的劑量)也包括例如大於或等於50mg/m2、75 mg/m2、100 mg/m2、150 mg/m2、200 mg/m2、250 mg/m2、300 mg/m2、350 mg/m2、400 mg/m2、450 mg/m2、500 mg/m2、550 mg/m2、600 mg/m2 和 / 或 700 mg/m2。藥物組合物可包含治療有效量的本文所述的抗體。部分地根據所給予抗體的效應或者抗體和一種或多種額外的活性劑(如果使用不止一種試劑的話)的組合效應，本領域普通技術人員可以容易地確定這樣的有效量。治療有效量的本文所述的抗體也可因例如以下各因素的不同而異個體的疾病狀態、年齡、性別和體重以及抗體(和一種或多種額外的活性劑)引發個體的所需反應的能力，例如改善至少一個條件參數，例如改善癌症的至少一個症狀和/或本文所述的至少一種免疫調節效應的生物標記的存在情況。治療有效量也是組合物的治療性有益效應超過任何有毒或有害效應的量。可通過已知的藥學方法，在細胞培養物或實驗動物(例如本文所述的任何病症的動物模型)中檢測這類組合物的毒性和治療功效。這些方法可用於例如測定LD5tl (對50%群體致死的劑量)和ED5tl (在50%群體中治療有效的劑量)。毒性效應和治療效應間的劑量比是治療指數並且可表示為LD5(i/ED5(i的比率。優選具有高治療指數的抗CD200抗體。儘管可使用具有毒性副作用的組合物，但應當小心設計遞送系統，所述系統將這類化合物靶向受影響的組織部位並儘量減少對正常細胞的潛在破壞並因此降低副作用。本發明人也已發現外周腫瘤負荷(例如B CLL腫瘤細胞負荷)與癌症患者中存在的T細胞的濃度(或數量)之間的負相關性。也就是說，癌症患者中存在的非癌T細胞的濃度越大，則患者的腫瘤負荷越低。儘管該發現不受任何具體理論或作用機制的束縛，但本發明人相信，癌症患者可因抗CD200抗體治療而得到增加的益處，如果癌症患者在治療時具有正常或升高水平的T細胞。同樣，本發明人也已確定抗CD200抗體治療可能在具有完整免疫系統(例如能夠引發針對患者中存在的癌症的免疫應答的免疫系統)的患者中具有甚至更多功效和/或更強的免疫調節效應。那就是說，如下所述，在研究中在samalizumab治療之前未接受在先化療的所有4個癌症患者，在samalizumab治療之後都具有臨床穩定或改善的疾病。事實上，在給予抗CD200抗體之前未接受免疫抑制性或化療性治療的患者102-502，表現出與本文所述的多種生物標記的變化相關的腫瘤負荷的顯著降低，所述變化包括⑶45+ B CLL細胞濃度顯著降低，⑶8+ T細胞增加，調節性T細胞降低，活化T細胞增力口，和活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加。因此，可選擇具有能引發針對患者癌症的免疫應答的完整免疫系統的癌症患者，進行抗CD200抗體治療。選擇可包括例如定量測定癌症患者生物樣品中存在的CD3+細胞濃度；如果患者所具有的T細胞的濃度足以增強患者的抗CD200抗體治療功效的話，和將所述抗⑶200抗體以有效治療所述患者的癌症的量給予所述患者。得自健康人和患有癌症例如B-CLL的人的血液中的CD3+細胞平均濃度是本領域眾所周知的。在某些實施方案中，生物樣品中CD3+細胞的足夠濃度是大於300 (例如325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100,1200或1300或更多)個細胞/微升的⑶3+細胞濃度。在某些實施方案中，生物樣品中CD3+細胞的足夠濃度是大於或等於200 (例如225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500或更多)個細胞/微升的⑶3+/⑶4+細胞濃度。在某些實施方案中，生物樣品中CD3+細胞的足夠濃度是大於或等於150 (例如175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、 825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200 或 1300 或更多)個細胞 / 微升的 CD3+/CD8+細胞濃度。測定CD3+細胞濃度的方法是本領域已知的並包括例如流式細胞術。將抗CD200抗體治療性給予癌症患者的方法是本領域已知的，描述於本文並詳述於例如美國專利號 7,408,041。在某些實施方案中，可通過定量測定獲自患者的生物樣品(例如血液樣品)中的某些淋巴細胞群體的絕對數量(如通過例如流式細胞術所測定)，測定免疫活性(immunecompetence)。參見例如 Shearer 等(2003) J Allergy Clin Iimunol 112 (5) : 973-980和 Paglieroni 和 Holland (1994) Transfusion M:512_516。例如，在某些實施方案中，通過經由流式細胞術的以下⑶45+淋巴細胞計數表明免疫活性0. 66-4. 60 x IO3個細胞/μ L (對於0-17歲的患者)；0· 99-3. 15 x IO3個細胞/μ L (對於18 -55歲的患者)；或I. 00-3. 33 X IO3個細胞/μ L (對於55歲以上患者)。在某些實施方案中，可通過經由流式細胞術定量測定獲自患者的生物樣品中的CD3+ T細胞絕對數量，來測定免疫活性。例如，在某些實施方案中，通過經由例如流式細胞術的以下⑶3+淋巴細胞計數表明免疫活性2，500-5，500個細胞/μ L (對於0_2月齡的患者)；2，500-5，600個細胞/μ L (對於3_5月齡的患者)；1，900-5，900個細胞/ μ L (對於6-11月齡的患者)；2，100-6，200個細胞/μ L (對於12-23月齡的患者)；1，400-3，700個細胞/μ L (對於2-5歲的患者)；1，200-2，600個細胞/μ L (對於6_11歲的患者)；I, 000-2, 200個細胞/ μ L (對於12-17歲的患者);677_2，383個細胞/ μ L (對於18-55歲的患者)；或617-2，254個細胞/μ L (對於55歲以上患者)。在某些實施方案中，可通過經由例如流式細胞術定量測定獲自患者的生物樣品中的CD19+ B細胞絕對數量，來測定免疫活性。例如，在某些實施方案中，通過經由流式細胞術的以下⑶19+ B細胞計數表明免疫活性300-2，000個細胞/μ L (對於0_2月齡的患者)；430-3，000個細胞/μ L (對於3-5月齡的患者)；610-2，600個細胞/^1^ (對於6-11月齡的患者)；720-2，600個細胞/^1^ (對於12-23月齡的患者)；390_1，400個細胞/ μ L(對於2-5歲的患者)；270-860個細胞/^1^ (對於6_11歲的患者)；110-570個細胞/ μ L(對於12-17歲的患者)；99-527個細胞/ μ L (對於18-55歲的患者)；或31-409個細胞/μ L (對於55歲以上患者)。在某些實施方案中，可通過經由例如流式細胞術定量測定獲自患者的生物樣品中的CD16+CD56+天然殺傷(NK)細胞絕對數量，來測定免疫活性。例如，在某些實施方案中，通過經由流式細胞術的以下⑶16+⑶56+ NK細胞計數表明免疫活性170-1，100 (對於0_2月齡的患者)；170-830個細胞/^1^ (對於3-5月 齡的患者)；160-950個細胞/^1^ (對於6-11月齡的患者)；180-920個細胞/μ L (對於12-23月齡的患者)；130-720個細胞/ μ L(對於2-5歲的患者)；100-480個細胞/μ L (對於6-11歲的患者)；110-570個細胞/ μ L(對於12-17歲的患者)；101-678個細胞/μ L (對於18-55歲的患者)；或110-657個細胞/μ L (對於55歲以上患者)。在某些實施方案中，可通過經由例如流式細胞術定量測定獲自患者的生物樣品中的CD4+輔助T細胞絕對數量，來測定免疫活性。例如，在某些實施方案中，通過經由流式細胞術的以下⑶4+輔助T細胞計數表明免疫活性1，600-4，000 (對於0-2月齡的患者)；1,800-4，000個細胞/μ L (對於3-5月齡的患者)；1,400-4，300個細胞/μ L (對於6-11月齡的患者)；1，300-3，400個細胞/μ L (對於12-23月齡的患者)；700_2，200個細胞/μ L (對於2-5歲的患者)；650-1，500個細胞/^1^ (對於6-11歲的患者)；530_1，300個細胞/UL (對於12-17歲的患者)；424-1，509個細胞/^1^ (對於18-55歲的患者)；或430-1，513個細胞/μ L (對於55歲以上患者)。在某些實施方案中，可通過經由例如流式細胞術定量測定獲自患者的生物樣品中的CD8+ T細胞絕對數量，來測定免疫活性。例如，在某些實施方案中，通過經由流式細胞術的以下⑶8+ T細胞計數表明免疫活性560-1，700 (對於0-2月齡的患者)；590_1，600個細胞/UL (對於3-5月齡的患者)；500-1，700個細胞/^1^ (對於6_11月齡的患者)；620-2，000個細胞/μ L (對於12-23月齡的患者)；490-1，300個細胞/^1^ (對於2-5歲的患者)；370-1，100個細胞/^1^ (對於6-11歲的患者)；330-920個細胞/^1^ (對於12-17歲的患者)；169-955個細胞/μ L (對於18-55歲的患者)；或101-839個細胞/ μ L(對於年齡超過55歲的患者的患者)。理解的是，如在獲自患者的生物樣品中所測得的，落在這些水平以下的免疫細胞計數可表明所述患者無免疫應答的。落入一個或多個以上給出的範圍之內的免疫細胞計數可表明所述患者具有免疫活性並很可能因本文所述的抗CD200抗體治療而得到增加的益處。本文所述的任何方法可包括測定生物樣品，以確定(a)本文所述的一種或多種免疫細胞亞類的數量/微升和/或(b)所測數量是否落入預定範圍例如上述預定範圍之內。在某些實施方案中，本文所述的方法可包括鑑別或選擇具有完整免疫系統的受試者，所述免疫系統例如能夠引發針對所述受試者體內或體表存在的癌症的免疫應答的免疫系統。判定免疫系統是否能夠引發針對癌症的免疫應答的方法是本領域眾所周知的。例如，醫學從業人員可通過使用本領域人員熟悉的體外測定例如ELISA測定與全身(例如血清中)或例如不同黏膜部位(例如唾液或胃液和支氣管肺泡灌洗液中)的癌組織結合的抗體的存在情況，來測定對癌症特異的抗體(例如IgG、IgM或IgA)應答。從業人員也可通過評估以下的一項或多項來評價患者的總體免疫活性(a)引發針對促細胞分裂原(例如PHA或LPS)或抗CD3抗體刺激的正常增殖反應的能力；(b)在預定正常範圍(例如>1. O)的CD4+細胞CD8+細胞比；和(c)腫瘤特異性免疫應答，例如使用例如ELISPOT或四聚體或細胞因子分析定量測定腫瘤抗原特異性T細胞。備選或另外地，因為⑶4+ T細胞反應通常是抗體反應所需的,所以可用本領域已知方法測定針對癌症的體外CD4+ T細胞反應。這樣的方法包括CD4+ T細胞增殖或淋巴因子(例如白介素_2、白介素-4或幹擾素-Y)產量測定。測定部分可包括關於患者先前是否已給予化療性或免疫抑制性治療的定量或定性評估/評價，因為已知所述治療抑制給予所述治療的患者的免疫系統。以下實施例旨在說明而非限制本發明。
實施例實施例I.評價抗CD200抗體在人體內的劑暈遞增試驗的初步結果 Samalizumab (Alexion Pharmaceuticals, Inc.)是目前正在針對 B-CLL 治療進行臨 床評價的一流(first-in-class)的重組人源化單克隆抗體。所述抗體抑制⑶200與⑶200R間的相互作用，因此在表達⑶200的癌症的患者中，抑制⑶200依賴性免疫抑制。因此，將samalizumab給予患者,能夠使患者的免疫系統恰當地識別和清除癌症。在患有復發性或難治性B-CLL或多發性骨髓瘤(MM)的患者中，使用每個群組3個患者的改良Fibonacci設計,進行一項持續的劑量遞增試驗，以評價samalizumab的安全性和最大耐受劑量(MTD)。如果發生劑量限制性毒性(DLT)，則將群組擴大到6個患者。研究患者每28天周期接受單次靜脈內劑量並以28天間隔任選接受samalizumab的額外靜脈內劑量。總共評價了 7個群組，範圍為每個治療周期50 mg/m2至600 mg/m2。研究評價了患者中的全血計數、計算機斷層(CT)掃描、標準安全性評價、抗體的藥物動力學(PK)和藥效動力學(PD)檢測；和在患者中是否已產生抗samalizumab抗體反應,等等。研究在7個劑量群組中招募了 26個B-CLL患者(包括3個多發性骨髓瘤(MM)患者和I個小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)患者)，劑量範圍為50 mg/m2至600 mg/m2。在500mg/m2群組中招募了 2個麗患者,在600 mg/m2群組中招募了 I個麗患者。在500 mg/m2群組中招募了 SLL患者。4個患者未接受針對其癌症的在先化療，而其它22個患者在第一個劑量的samalizumab給予之前已接受化療的2個方案的中位值(範圍介於每患者1_9個周期)。有18個男性患者和8個女性患者，患者年齡範圍為41-87歲(中位年齡為67)。20個患者接受任選給藥；這其中3個(I個給予50 mg/m2 ；2個給予200 mg/m2)形成了針對samalizumab的人抗人抗體反應。根據外周血計數和CT掃描的系列評價,完成4個給藥周期的13個患者中有9個表現出穩定疾病(SD)。修改所述方案以使對於在4個周期時表現出SD的患者允許大於4個治療周期。未觀察到臨床不良的細胞因子反應。發生I例非藥物、非惡性腫瘤相關的死亡。不良事件在嚴重程度上大部分是輕度或中度，在群組6的評價周期結束時未觀察到最大耐受劑量(MTD)。Samalizumab顯示出在血清曲線下面積(AUC)方面的劑量依賴性線性增加。最初4個治療周期中的血清藥物水平的平均AUC (100-400mg/m2)與在劑量和AUC間的線性關係是一致的(圖I)。初步結果表明，samalizumab在該患者群體中通常是安全和良好耐受的並表現出所需免疫調節活性，如以下所詳述。實施例2.在經samalizumab治療的人體內免疫調節效應發生的生物標記的觀察結果
在具有可評價細胞群體的患者中，抗體治療導致對外周血中的免疫細胞和B-CLL癌細胞兩者的可觀察的免疫調節效應。所述效應的概述見表I。例如，在給予samalizumab之後的20個患者中有19個(95%)觀察到⑶200+ T細胞降低(表I)。表I.群組的給藥和藥效動力學(PD)參數
「抗體」是指 samalizumab
「N」是患者數量
「HAHA」是指患者體內針對samalizumab的人抗人抗體反應的發生 a在患者治療期間的任何時間點檢測的Thl細胞因子 b招募多於3個患者以評價多劑量安全性 c是指同一患者 d未檢測到HAHA反應
6 7個患者中有2個是多發性骨髓瘤(MM)患者 f無法得到該群組中的I個患者的Thl細胞因子信息 8患者患有多發性骨髓瘤 「NA」是指不適用。圖2提供經治療患者的代表性分析，所述患者顯示⑶200+ T細胞降低。如圖3所示，患者體內的CD200+ T細胞降低是暫時的，其中CD200+ T細胞在約第14天開始恢復到治療前水平。然而，將第二個劑量的samalizumab給予這些患者，再次導致⑶200+ T細胞的濃度暫時降低(圖3)。與在較高劑量(300-500 mg/m2)抗體下的持續效應相比，在較低劑量的samalizumab (例如50-200 mg/m2)下更頻繁地觀察到所述效應的暫時性。這表明抗⑶200抗體在患者體內的免疫調節效應是劑量依賴性的而且通過增加samalizumab劑量和/或更高頻率地給予samalizumab之一或這兩者,就可達到對給藥方案的修改，以維持患者體內的免疫調節效應。⑶200+ T細胞降低或恢復與患者的⑶3+ T細胞總濃度的總體變化無關，表明CD200+ T細胞下調了 CD200表達和/或從外周移出，而非缺失。(Samalizumab不會交叉封閉用於檢測患者血液樣品中白細胞的CD200表達的抗體的結合，因此基本上不影響使用這些測定來檢測⑶200表達的能力。)
另外，在給予samalizumab後的第7天之前,觀察到在19個患者中有8個患者的白細胞亞類(例如⑶200R+/⑶4+白細胞亞類)的⑶200R表達水平升高(參見例如圖4)。在⑶4+T細胞群體中主要觀察到⑶200+細胞減少和白細胞的⑶200R表達增加(圖4)。如上所述，白細胞亞類的⑶200R表達增加可能是細胞對於CD200表達降低的補償結果。25個患者中有10個(40%)表現出適度的首劑Thl細胞因子反應，而25個患者中有22個(88%)在研究期間的一個或多個時間點具有可檢測Thl細胞因子。這也與samaI izumab在患者體內的免疫調節活性是一致的。在給予samalizumab的患者中還觀察到調節性T細胞(T regs)的降低。具體而言，具有臨床穩定或改善的疾病的9個患者中有4個(44. 4%)表現出T regs降低，而疾病在臨床上進展的16個患者中僅有5個(31. 2%)表現出類似的T regs降低(圖5)。在給予samalizumab之後也觀察到21個患者中有14個(67%)在外周血中的B-CLL腫瘤細胞的⑶200蛋白表達降低。這樣的降低在較低samalizumab劑量(例如50-200 mg/m2)時是暫時的，其中B-CLL細胞的⑶200表達在約第14天開始恢復到(或接近)治療前水平。然而，將第二個劑量的samalizumab給予這些患者,再次導致細胞的⑶200表達蛋白暫時降低(圖6)。在較高劑量(300-500 mg/m2)抗體時，觀察到B-CLL腫瘤細胞的⑶200·持續降低。如上所述，該結果進一步表明抗CD200抗體在患者體內的免疫調節效應是劑量依賴性的而且通過增加samalizumab劑量和/或更高頻率地給予samalizumab之一或這兩者，就可達到對給藥策略的修改，以維持患者體內的免疫調節效應。這樣的抗⑶200抗體給藥策略很可能會給經治療患者提供改善的臨床益處。 未觀察到其它白細胞亞類的⑶200R和/或⑶200表達的變化，或者其它⑶200+白細胞或CD200R+白細胞的濃度變化，因為對於進行這樣的觀察缺乏足量的細胞。在表現出穩定疾病的9個患者中，I個來自群組1，3個來自群組2，在群組3、4和5的每個中各有I個，在較高劑量群組(500 mg/m2)中有2個。在患者體內觀察到的示例性抗CD200抗體相關的免疫調節效應如下
I.CD4±/CD200± MB,在群組1、2和3中具有穩定疾病的所有患者在第I個和隨後的samalizumab劑量之後都顯示出⑶200+/⑶4+ T細胞的暫時降低。在群組4、5和6中具有穩定疾病的患者表現出⑶200+/⑶4+ T細胞的持續降低。2. CDZOORVCDf T細胞:在第一個劑量之後，具有穩定疾病的在群組2中的3個患者中的I個、在群組3中的患者和在群組4中的患者(都具有穩定疾病)表現出CD200R /CD4+ T細胞增加。這些具有穩定疾病的患者在基線具有不同數量的T細胞(2%、2%、14%、23%和39%的⑶45+白細胞)，在這些患者中基線的⑶47⑶200+ T細胞百分比在總⑶3+ T細胞的10-35%間變化。另外，在所有具有穩定疾病的患者中，B CLL細胞的⑶200表達都降低。這些結果表明，抗⑶200抗體能夠在給予抗體的患者體內產生免疫調節效應。因為9個經samalizumab治療的患者在4個治療周期時表現出穩定疾病,所以所述生物標記也可表明samalizumab劑量藉由其在人體內所觀察到的免疫調節效應,足以達到對疾病有臨床意義的效應。實施例3. 在先前未接受化療的患者中samalizumab治療的生物標記、免疫調節效應和功效
如上所述，研究所招募的患者中有4個在samalizumab治療之前未接受化療。所有這4個患者都接受samalizumab治療並表現出臨床穩定或改善的疾病-9個響應者中的4個。這4個患者即患者102-502中有I個是66歲男性，其患有晚期CLL (RAI 4期，在進入研究時未進打在先治療)，包括在招募時大的腹部腫塊和疲勞。在開始抗CD200抗體治療方案之前，患者102-502未接受針對CLL的任何化療性治療或其它免疫抑制性治療。在接受第I個劑量400 mg/m2 samalizumab之後數周內，經CT掃描測定,該患者腹部腫塊減小達57. 6%ο用samalizumab對該患者的治療按照400 mg/m2繼續額外4個周期(4個劑量)。第4個周期之後，該患者的腹部腫塊進一步減小——自招募時算起總共減小71%。該患者的疲勞也已消除。該患者已接受13個劑量的每月給予I次的samalizumab,並已得到部分響應(PR)。伴隨著腫瘤負荷降低(圖7A)，在該患者中觀察到了多種抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化。例如，正如其他所評價的患者，在治療過程中該患者的CD200+淋巴細胞(例如⑶200+⑶4+ T細胞)濃度也降低(圖8A)。另外，該患者的B CLL細胞濃度和剩餘B CLL細胞的⑶200表達水平也極大地降低了(圖8B)。在該患者中還觀察到⑶8+ T細胞增加以及⑶4+ T細胞增加(圖7B)。相比之下， 在治療過程中患者102-502的T regs降低。在治療過程中活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比從大約2:1，增加到3: I、到4: I、到5:1和最終增加到超過6: I。參見圖9。這些結果進一步表明，抗⑶200抗體甚至更能夠在患者體內產生免疫調節效應並且本文所述的生物標記的變化與對疾病具有臨床意義的效應相關。9個響應者中的4個在給予抗CD200抗體之前未接受為了免疫抑制所述患者的任何針對CLL的化療性治療，這表明將抗CD200抗體給予具有完整免疫系統(或尚未被免疫抑制劑損害的免疫系統)的患者很可能因本文所述的抗CD200抗體治療而得到甚至更大的治療益處。實施例4.在自身免疫性溶血·性疾病的小鼠模型中，抗CD200抗體的功效
研究O (預防模型)。使用自身免疫性溶血性疾病的小鼠模型，測試治療用抗CD200抗體預防、延遲與自身免疫性溶血性疾病相關的自身抗體的產生或減輕其嚴重程度的能力。參見例如 Playfair 和 Marshall-Clarke (1973) Nat New Biol 243:213-214 ；Naysmith等(1981) Immunol Rev 55:55-87。為了在小鼠中引發與小鼠紅細胞(RBC)結合的自身抗體的產生，在研究的第O天將2 X IO8個大鼠RBC經腹膜內(i. p.)給予雌性C57BL/6小鼠I次，並在此後，在研究的剩餘時間內每周給予I次。到研究的第2周觀察到免疫小鼠產生抗大鼠RBC同種抗體併到第3周觀察到所述小鼠產生抗小鼠RBC自身抗體。將經大鼠RBC免疫的小鼠分為6個實驗組，稱為組別I (6隻小鼠)、組別2 (6隻小鼠)、組別3 (8隻小鼠)、組別4 (7隻小鼠)、組別5 (9隻小鼠)和組別6 (9隻小鼠)。也評價額外I組即組別7 (6隻小鼠)作為對照。組別7的小鼠既不用大鼠RBC免疫，也不接受以下所述的任何額外治療。在第O天(即第一次給予大鼠RBC的當天)開始，按照以下方案，將治療藥或溶媒給予組別2到組別6的各組小鼠對於研究的每一周，按照每天I劑、連續5天給予5個劑量的藥物或溶媒。組別I小鼠僅用溶媒即磷酸緩衝鹽水(PBS)治療。組別2小鼠按照上述治療方案，使用5 mg/kg不與CD200結合、但具有效應子功能的對照抗體(IgG2a)治療。組別3小鼠按照上述治療方案，使用抗體I ( 一種具有效應子功能的抗CD200抗體(IgG2a))治療，每個劑量為5 mg/kg。組別4小鼠用劑量為15 mg/kg的環孢菌素治療。組別5小鼠用5 mg/kg對照抗體和15 mg/kg環孢菌素治療。組別6小鼠用5 mg/kg劑量的抗體I和15 mg/kg劑量的環孢菌素治療。抗體治療經i. P給予。環孢菌素經皮下(s. c.)給予小鼠。分組設計和各組的治療方案概述於表2。表2.研究O的分組設計和治療方案
權利要求
1.一種治療患者的病症的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予患有病症的患者，從而治療所述患者的所述病症所述量和頻率足以在患者體內導致和維持所需抗CD200抗體相關的免疫調節效應的發生，其中所述病症選自癌症、骨丟失相關病症和炎性病症。
2.權利要求I的方法，其中所述所需抗CD200抗體相關的免疫調節效應的特徵在於所述患者體內的選自以下的一種或多種生理變化 (i)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的調節性T細胞的濃度降低； ( )相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的CD8+ T細胞的濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的⑶8+T細胞的濃度增加； (iii)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞的濃度增加； (iv)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的CD200+白細胞濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200+白細胞濃度降低； (v)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200R+白細胞濃度增加； (vi)在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1 ; (vii)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的相應活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加； (viii)相對於在給予所述抗體之前的所述患者的生物樣品中相同組織學類型的多種白細胞的⑶200表達水平而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平降低； (i X)相對於在給予抗CD 2 O O抗體之前得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平增加； (x)相對於在給予抗CD200抗體之前得自所述患者的生物樣品中相應的一種或多種⑶200+骨髓亞類濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓亞類濃度降低；和 (xi)相對於在給予抗⑶200抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的多種淋巴細胞的CD200表達水平而言，在將抗CD200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的多種淋巴細胞的CD200表達水平降低，其中所述淋巴細胞是骨髓細胞或脾細胞。
3.權利要求I或2的方法，其中所述病症是骨丟失相關病症。
4.權利要求3的方法，其中所述骨丟失相關病症是多發性骨髓瘤的結果。
5.權利要求3的方法，其中所述骨丟失相關病症是骨質疏鬆。
6.權利要求I或2的方法，其中所述病症是炎性病症。
7.權利要求6的方法，其中所述炎性病症是自身免疫病。
8.權利要求6的方法，其中所述炎性病症選自骨關節炎、類風溼性關節炎、脊椎關節炎、呼吸窘迫症候群、POEMS症候群、炎性腸病、克羅恩病、移植物抗宿主病、多中心卡斯爾曼病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、肌營養不良、胰島素依賴型糖尿病、皮肌炎、多肌炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、腎小球性腎炎、格-巴症候群、韋格納肉芽腫病、結節性多動脈炎、風溼性多肌痛、顳動脈炎、斯耶格倫症候群、貝切特病、變應性肉芽腫性血管炎、大動脈炎、鼻炎、鼻竇炎、蕁麻疹、假膜性喉頭炎、血管性水腫、特應性皮炎、食物過敏、藥物過敏、昆蟲過敏、肥大細胞增多症、潰瘍性結腸炎和哮喘。
9.權利要求I或2的方法，其中所述病症是癌症。
10.權利要求9的方法，其中將所述抗CD200抗體以有效維持以下情況中的一種或兩種的量和頻率給予所述患者從而治療所述癌症(i)相對於給予抗CD200抗體之前的CD200+癌細胞濃度而言CD200+癌細胞濃度降低；和(ii)相對於給予抗CD200抗體之前癌細胞的表達水平而言所述癌細胞的⑶200表達水平降低。
11.權利要求1-10中任一項的方法，所述方法還包括測定在將抗CD200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品，以確定選自以下的參數(a)調節性T細胞的濃度；(b)CD8+ T細胞的濃度；(c)活化T細胞的濃度；(d) CD200+白細胞濃度；(e) CD200R+白細胞濃度；(f)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比；(g)多種白細胞的⑶200表達水平；(h)多種白細胞的CD200R表達水平；⑴一種或多種CD200+骨髓亞類濃度；和(j)多種骨髓細胞或脾細胞的CD200表達水平。
12.權利要求1-11中任一項的方法，所述方法還包括測定在將抗CD200抗體給予所述患者之前得自所述患者的生物樣品，以確定選自以下的一種或多種參數(a)調節性T細胞的濃度；(b) CD8+ T細胞的濃度；(c)活化T細胞的濃度；(d) CD200+白細胞濃度；(e)CD200R+白細胞濃度；(f)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比；(g)多種白細胞的⑶200表達水平；(h)多種白細胞的⑶200R表達水平；(i) 一種或多種⑶200+骨髓亞類濃度；和(j)多種骨髓細胞或脾細胞的CD200表達水平。
13.一種用於治療癌症患者的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以足以導致和維持以下情況中的一種或兩種的量和頻率給予患有癌症的患者(i)相對於給予抗CD200抗體之前的⑶200+癌細胞濃度而言⑶200+癌細胞濃度降低，和(ii)相對於給予抗⑶200抗體之前的癌細胞表達水平而言癌細胞的CD200表達水平降低。
14.權利要求9-13中任一項的方法，其中所述癌症包含表達⑶200的多種癌細胞。
15.權利要求9-13中任一項的方法,其中所述癌症包含相對於所述癌細胞所來源的相同組織學類型的非癌細胞而言過量表達CD200的多種癌細胞。
16.權利要求9-13中任一項的方法，其中所述患者具有免疫活性。
17.權利要求1-13中任一項的方法，其中所述方法包括將至少4個劑量的抗⑶200抗體給予所述患者。
18.權利要求2-16中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到2個月就發生。
19.權利要求2-16中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到I個月就發生。
20.權利要求2-16中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到2周就發生。
21.權利要求2-16中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到或等於I周就發生。
22.一種用於治療患有癌症的患者的方法，所述方法包括 測定患有癌症的患者是否具有免疫活性；和 如果所述患者具有免疫活性，則將抗CD200抗體以有效治療所述癌症的量和頻率給予所述患者。
23.權利要求22的方法，其中所述測定包括測量在給予抗CD200抗體之前得自所述患者的每微升血液中CD8+ T細胞的絕對數量。
24.權利要求22的方法，其中所述測定包括測量在給予抗CD200抗體之前所述患者的至少一種免疫細胞群體在每微升血液中的絕對數量，其中所述至少一種免疫細胞群體選自⑶4+輔助T細胞、非癌⑶45+淋巴細胞、⑶19+ B細胞、CD16+CD56+天然殺傷(NK)細胞和⑶3+細胞。
25.權利要求10-24中任一項的方法，其中給予抗⑶200抗體降低癌細胞的⑶200表達達至少25%。
26.權利要求10-24中任一項的方法，其中給予抗⑶200抗體降低癌細胞的⑶200表達達至少50%。
27.權利要求10-24中任一項的方法，其中給予抗⑶200抗體降低⑶200+癌細胞濃度達至少25%。
28.權利要求10-24中任一項的方法，其中給予抗⑶200抗體降低⑶200+癌細胞濃度達至少50%。
29.權利要求1-28中任一項的方法，其中將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予所述患者所述量和頻率有效在所述患者體內導致和維持所需抗CD200抗體相關的免疫調節效應的發生。
30.權利要求29的方法，其中所述所需抗CD200抗體相關的免疫調節效應的特徵在於所述患者體內的選自以下的一種或多種生理變化 (i)相對於給予所述抗體之前得自所述患者生物樣品中相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的調節性T細胞的濃度降低； (ii)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的CD8+T細胞的濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的⑶8+T細胞的濃度增加； (iii)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞的濃度增加； (iv)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的CD200+白細胞濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200+白細胞濃度降低； (v)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200R+白細胞濃度增加； (vi)在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1 ; (vii)相對於給予所述抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的相應活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加； (viii)相對於在給予所述抗體之前的所述患者的生物樣品中相同組織學類型的多種白細胞的⑶200表達水平而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平降低； (ix)相對於在給予抗CD200抗體之前得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平增加； (x)相對於在給予抗CD200抗體之前得自所述患者的生物樣品中相應的一種或多種⑶200+骨髓亞類濃度而言，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓亞類濃度降低；和 (xi)相對於在給予抗⑶200抗體之前得自所述患者的生物樣品中相同組織學類型的多種淋巴細胞的CD200表達水平而言，在將抗CD200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的多種淋巴細胞的CD200表達水平降低，其中所述淋巴細胞是骨髓細胞或脾細胞。
31.權利要求30的方法，所述方法還包括測定在將抗CD200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品，以確定選自以下的一種或多種參數(a)調節性T細胞的濃度；(b)CD8+ T細胞的濃度；(c)活化T細胞的濃度；(d) CD200+白細胞濃度；(e) CD200R+白細胞濃度；(f)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比；(g)多種白細胞的⑶200表達水平；(h)多種白細胞的CD200R表達水平；⑴一種或多種CD200+骨髓亞類濃度；和(j)多種骨髓細胞或脾細胞的CD200表達水平。
32.權利要求30的方法，所述方法還包括測定在將抗CD200抗體給予所述患者之前得自所述患者的生物樣品，以確定選自以下的一種或多種參數(a)調節性T細胞的濃度；(b)CD8+ T細胞的濃度；(c)活化T細胞的濃度；(d) CD200+白細胞濃度；(e) CD200R+白細胞濃度；(f)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比；(g)多種白細胞的⑶200表達水平；(h)多種白細胞的CD200R表達水平；⑴一種或多種CD200+骨髓亞類濃度；和(j)多種骨髓細胞或脾細胞的CD200表達水平。
33.權利要求30-32中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到2個月就發生。
34.權利要求30-32中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到I個月就發生。
35.權利要求30-32中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到2周就發生。
36.權利要求30-32中任一項的方法，其中所述一種或多種生理變化在給予所述抗體之後不到或等於I周就發生。
37.權利要求2或30的方法，其中所述調節性T細胞是⑶3+⑶4+⑶25+FoXP3+T細胞或CD3+CD4+FoxP3+ T 細胞。
38.權利要求2或30的方法，其中所述活化T細胞是⑶3+CD4+⑶25+FoxP3neg T細胞或CD3+CD4+FoxP3neg T 細胞。
39.權利要求2或30的方法，其中所述⑶200+白細胞選自⑶4+細胞、⑶8+細胞、活化CD4+ 細胞、CD2l7CD25+/Fox3P+ 細胞和 NK T 細胞。
40.權利要求2或30的方法，其中所述⑶200R+白細胞是⑶200R+/⑶4+T細胞或活化CD200R+/CD4. T 細胞。
41.權利要求2或30的方法，其中在將抗CD200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品中的所測活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少5:1。
42.權利要求2或30的方法，其中所述⑶200+脾細胞或⑶200+骨髓細胞是⑶3+/⑶200+淋巴細胞、⑶45R+/⑶200+淋巴細胞、⑶5+/⑶200+淋巴細胞、⑶19+/⑶200+淋巴細胞、⑶138+/⑶200+淋巴細胞或⑶200R+/⑶200+淋巴細胞。
43.權利要求2或30的方法，其中所述一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類選自Igk+/CD200+ 骨髓細胞、CD138+/CD200+ 骨髓細胞、c-kit+/CD200+ 骨髓細胞和 C-Idt+ZO^OO+ZlirTy骨髓細胞。
44.權利要求2或30的方法，其中調節性T細胞的濃度降低至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
45.權利要求2或30的方法，其中調節性T細胞的濃度降低至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
46.權利要求2或30的方法，其中調節性T細胞的濃度降低至少75%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
47.權利要求2或30的方法，其中CD8+T細胞的濃度增加至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
48.權利要求2或30的方法，其中CD8+T細胞的濃度增加至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
49.權利要求2或30的方法，其中CD8+T細胞的濃度增加至少100%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
50.權利要求2或30的方法，其中CD8+T細胞的濃度增加至少200%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
51.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞的濃度增加至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
52.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞的濃度增加至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
53.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞的濃度增加至少100%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
54.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞的濃度增加至少200%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
55.權利要求2或30的方法，其中CD200+白細胞濃度降低至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
56.權利要求2或30的方法，其中CD200+白細胞濃度降低至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
57.權利要求2或30的方法，其中CD200+白細胞濃度降低至少75%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
58.權利要求2或30的方法，其中⑶200R+白細胞濃度增加至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
59.權利要求2或30的方法，其中⑶200R+白細胞濃度增加至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
60.權利要求2或30的方法，其中CD200R+白細胞濃度增加至少100%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
61.權利要求2或30的方法，其中CD200R+白細胞濃度增加至少200%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
62.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少3:1,表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
63.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少4:1,表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
64.權利要求2或30的方法，其中活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少5:1,表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
65.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達水平增加至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
66.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達水平增加至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
67.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達水平增加至少100%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
68.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達水平增加至少200%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
69.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200表達水平降低至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
70.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200表達水平降低至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
71.權利要求2或30的方法，其中多種白細胞的⑶200表達水平降低至少100%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
72.權利要求2或30的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓亞類濃度降低至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
73.權利要求2或30的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓亞類濃度降低至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
74.權利要求2或30的方法，其中一種或 多種⑶200+骨髓亞類濃度降低至少75%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
75.權利要求2或30的方法，其中一種或多種⑶200+脾細胞亞類濃度降低至少25%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
76.權利要求2或30的方法，其中一種或多種⑶200+脾細胞亞類濃度降低至少50%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
77.權利要求2或30的方法，其中一種或多種⑶200+脾細胞亞類濃度降低至少75%，表明所需免疫調節效應在所述患者體內已發生。
78.權利要求9-77中任一項的方法，其中所述患者具有免疫活性。
79.權利要求78的方法，其中在給予抗CD200抗體之前不到2個月，未給予所述患者化療藥或免疫抑制劑。
80.權利要求78的方法，其中所述患者未感染HIV。
81.權利要求9-80中任一項的方法，其中所述癌症是慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
82.權利要求9-80中任一項的方法，其中所述癌症是實體瘤。
83.權利要求82的方法，其中所述實體瘤是結腸癌、乳癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、神經系統的癌症、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、眼癌、胃癌或肝癌。
84.權利要求83的方法，其中所述神經系統的癌症是成神經細胞瘤。
85.權利要求1-84中任一項的方法，其中給予所述患者的抗CD200抗體的每一劑量為至少100 mg/m2患者。
86.權利要求1-84中任一項的方法，其中給予所述患者的抗CD200抗體的每一劑量為至少200 mg/m2患者。
87.權利要求1-84中任一項的方法，其中給予所述患者的抗CD200抗體的每一劑量為至少400 mg/m2患者。
88.權利要求1-87中任一項的方法，其中將抗⑶200抗體給予所述患者至少每7天I次。
89.權利要求1-87中任一項的方法，其中將抗⑶200抗體給予所述患者至少每2周I次。
90.權利要求1-87中任一項的方法，其中將抗CD200抗體在I個月的期間內給予所述患者2次或更多次。
91.權利要求1-87中任一項的方法，其中將抗CD200抗體在2個月的期間內給予所述患者2次或更多次。
92.權利要求1-87中任一項的方法，其中將抗CD200抗體在2個月的期間內給予所述患者4次或更多次。
93.一種用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需抗CD200抗體相關的免疫調節效應的方法，所述方法包括檢測在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的至少一種抗⑶200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化，其中所述至少一種抗⑶200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化選自 (i)所述生物樣品中的調節性T細胞的濃度相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的調節性T細胞的濃度而言降低； (ii)所述生物樣品中的CD8+T細胞的濃度相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的CD8+ T細胞的濃度而言增加； (iii)所述生物樣品中的活化T細胞的濃度相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度而言增加； (iv)所述生物樣品中的CD200+白細胞濃度相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的CD200+白細胞濃度而言降低； (v)所述生物樣品中的CD200R+白細胞濃度相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的CD200R+白細胞濃度而言增加； (vi)在所述生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1; (vii)在所述生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比，相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的相應活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比而言增加； (viii)在所述生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平相對於在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中相同組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平而言降低； (ix)在所述生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平相對於在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平而言增加； (X)在所述生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓亞類濃度相對於在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中的相應的一種或多種CD200+骨髓亞類濃度而言降低；和 (xi)在所述生物樣品中的多種淋巴細胞的CD200表達水平相對於在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中的相同組織學類型的多種淋巴細胞的CD200表達水平而言降低，其中所述淋巴細胞是骨髓細胞或脾細胞。
94.權利要求93的方法，所述方法還包括測定在將抗CD200抗體給予所述患者之後得自所述患者的生物樣品，以確定選自以下的一種或多種參數(a)調節性T細胞的濃度；(b)CD8+ T細胞的濃度；(c)活化T細胞的濃度；(d) CD200+白細胞濃度；(e) CD200R+白細胞濃度；(f)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比；(g)多種白細胞的⑶200表達水平；(h)多種白細胞的CD200R表達水平；⑴一種或多種CD200+骨髓亞類濃度；和(j)多種骨髓細胞或脾細胞的CD200表達水平。
95.權利要求93的方法，所述方法還包括在將抗CD200抗體給予所述患者之前得自所述患者的生物樣品，以確定選自以下的一種或多種參數(a)調節性T細胞的濃度；(b) CDS+T細胞的濃度；(c)活化T細胞的濃度；(d) CD200+白細胞濃度；(e) CD200R+白細胞濃度；(f)活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比；(g)多種白細胞的⑶200表達水平；(h)多種白細胞的CD200R表達水平；(i) 一種或多種CD200+骨髓亞類濃度；和(j)多種骨髓細胞或脾細胞的⑶200表達水平。
96.權利要求93-95中任一項的方法，其中所述檢測在給予所述抗體之後不到2個月就發生。
97.權利要求93-95中任一項的方法，其中所述檢測在給予所述抗體之後不到I個月就發生。
98.權利要求93-95中任一項的方法，其中所述檢測在給予所述抗體之後不到2周就發生。
99.權利要求93-98中任一項的方法，其中所述人患有癌症。
100.權利要求99的方法，其中所述癌症包含表達⑶200的多種癌細胞。
101.權利要求99或100的方法，其中所述癌症包含相對於所述癌細胞來源的相同組織學類型的非癌細胞而言過量表達CD200的多種癌細胞。
102.權利要求100或101的方法，其中，在將抗CD200抗體給予所述患者之後，所述癌細胞的⑶200表達水平降低至少50%。
103.權利要求100或101的方法，其中，在將抗⑶200抗體給予所述患者之後，⑶200+癌細胞濃度降低至少50%。
104.一種包含至少一個人的醫學概況的計算機可讀介質，所述概況包括有關以下中的至少一項的信息 (a): (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的⑶200+白細胞濃度； (b): (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的⑶200R+白細胞濃度； (c):(V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平； (d): (vii)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平； (e): (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度； (f) (xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度； (g)(xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗⑶200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)； (h):(XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的⑶8+淋巴細胞濃度；(i) (xvii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度和(xviii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xvii)相同的組織學類型的CD200+ T細胞的濃度； (j) (xix)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的⑶200R+ T細胞的濃度和(XX)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xix)相同的組織學類型的⑶200R+ T細胞的濃度； (k) : (xxi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度和(xxii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxi)相同的組織學類型的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度； (I) (xxiii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和(xxiv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxiii)相同的組織學類型的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度；和 (m) : (XXV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(xxvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XXV)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的CD200表達水平。
105.一種用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的基於計算機的方法，所述方法包括 (I)接收包括人的醫學概況的數據，所述概況包括有關以下中的至少一項的信息 (a): (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的⑶200+白細胞濃度； (b): (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的⑶200R+白細胞濃度； (c):(V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平； (d): (vii)在將抗CD200抗體·給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平； (e): (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度；· (f) (xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度； (g)(xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗⑶200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)； (h):(XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的⑶8+淋巴細胞濃度； (i) (xvii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度和(xviii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xvii)相同的組織學類型的CD200+ T細胞的濃度； (j): (xix)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的⑶200R+ T細胞的濃度和(XX)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xix)相同的組織學類型⑶200R+ T細胞的濃度； (k) : (xxi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度和(xxii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxi)相同的組織學類型的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度； (I) (xxiii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和(xxiv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxiii)相同的組織學類型的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度；和 (m) : (XXV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(xxvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XXV)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的⑶200表達水平；和 (II)至少處理含有所述信息的數據部分以判定所述抗體是否在人體內已產生所需免疫調節效應，其中 (a)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (b)與治療前CD200R+白細胞濃度相比，治療後CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (c)與治療前⑶200R表達水平相比，治療後多種白細胞的⑶200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (d)與治療前⑶200+表達水平相比，治療後多種白細胞的⑶200+表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (e)與治療前調節性T細胞的濃度相比，治療後調節性T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (f)與治療前活化T細胞的濃度相比，治療後活化T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (g)與治療前的比率相比，治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增力口，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應，或者治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (h)與治療前CD8+淋巴細胞濃度相比，治療後CD8+淋巴細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (i)與治療前CD200+T細胞的濃度相比，治療後CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (j)與治療前CD200R+ T細胞的濃度相比，治療後CD200R+ T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (k)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (I)與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；或 (m)與治療前多種骨髓細胞的CD200表達水平相比，治療後多種骨髓細胞的CD200表達降低，與表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
106.一種用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的基於計算機的方法，所述方法包括 (I)提供有關以下中的至少一項的信息 (a): (i)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度和(ii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(i)相同的組織學類型的⑶200+白細胞濃度； (b): (iii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200R+白細胞濃度和(iv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(iii)相同的組織學類型的⑶200R+白細胞濃度； (c):(V)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200R表達水平和(vi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(V)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200R表達水平； (d): (vii)在將抗CD200抗體給予所述人之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平和(viii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(vii)相同的組織學類型的多種白細胞的CD200表達水平； (e): (ix)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的調節性T細胞的濃度和(X)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(ix)相同的組織學類型的調節性T細胞的濃度； (f) (xi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的活化T細胞的濃度和(xii)在給予抗CD200抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xi)相同的組織學類型的活化T細胞的濃度； (g)(xiii)在抗CD200抗體給予之後得自人的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比和(xiv)在給予抗⑶200抗體之前得自所述人的生物樣品中相應的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比(所述T細胞分別具有與(xiii)相同的組織學類型)； (h):(XV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD8+淋巴細胞濃度和(xvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XV)相同的組織學類型的⑶8+淋巴細胞濃度； (i) (xvii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的CD200+ T細胞的濃度和(xviii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xvii)相同組織學類型的⑶200+ T細胞的濃度； (j): (xix)在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的⑶200R+ T細胞的濃度和(XX)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xix)相同的組織學類型的⑶200R+ T細胞的濃度； (k) : (xxi)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度和(xxii)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxi)相同的組織學類型的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度； (I) (xxiii)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度和(xxiv)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(xxiii)相同的組織學類型的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度；和 (m) : (XXV)在將抗CD200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平和(xxvi)在給予所述抗體之前得自所述人的生物樣品中與(XXV)相同的組織學類型的多種骨髓細胞的CD200表達水平； (II)將所述信息輸入計算機；和 (III)利用計算機和輸入信息來計算表明所述抗體是否在人體內已產生免疫調節效應的參數，其中 (a)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (b)與治療前CD200R+白細胞濃度相比，治療後CD200R+白細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (c)與治療前⑶200R表達水平相比，治療後多種白細胞的⑶200R表達水平增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (d)與治療前⑶200+表達水平相比，治療後多種白細胞的⑶200+表達水平降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (e)與治療前調節性T細胞的濃度相比，治療後調節性T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (f)與治療前活化T細胞的濃度相比，治療後活化T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (g)與治療前的比率相比，治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增力口，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應，或者治療後的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (h)與治療前CD8+淋巴細胞濃度相比，治療後CD8+淋巴細胞濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (i)與治療前CD200+T細胞的濃度相比，治療後CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (j)與治療前CD200R+ T細胞的濃度相比，治療後CD200R+ T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體內已產生所需免疫調節效應； (k)與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；(I)與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應；或 (m)與治療前多種骨髓細胞的CD200表達水平相比，治療後多種骨髓細胞的CD200表達降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
107.權利要求106的方法，所述方法還包括輸出所述參數。
108.權利要求105-107中任一項的方法，其中檢測在給予所述抗體之後不到2個月就發生。
109.權利要求105-107中任一項的方法，其中檢測在給予所述抗體之後不到I個月就 發生。
110.權利要求105-107中任一項的方法，其中檢測在給予所述抗體之後不到2周就發生。
111.權利要求105-110中任一項的方法，其中所述人患有、疑似患有癌症或可能發展癌症。
112.權利要求111的方法，其中所述人患有癌症。
113.權利要求111或112的方法，其中所述癌症是慢性淋巴細胞性白血病。
114.權利要求113的方法，其中所述慢性淋巴細胞性白血病是B細胞慢性淋巴細胞性白血病。
115.權利要求111或112的方法，其中所述癌症是實體瘤。
116.權利要求115的方法，其中所述實體瘤是結腸癌、乳癌、肺癌、腎癌、骨癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、神經系統的癌症、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、眼癌、胃癌或肝癌。
117.權利要求116的方法，其中所述神經系統的癌症是成神經細胞瘤。
118.權利要求105-110中任一項的方法，其中所述人患有、疑似患有炎性病症或骨病或處於發展所述病症的風險之中。
119.權利要求118的方法，其中所述炎性病症是自身免疫病。
120.權利要求118的方法，其中所述自身免疫病是溶血性病症。
121.權利要求118的方法，其中所述自身免疫病是自身免疫性溶血性貧血。
122.權利要求119的方法，其中所述自身免疫病選自慢性阻塞性肺病、I型糖尿病、古德帕斯徹症候群、格雷夫斯病、格-巴症候群、IgA腎病、硬皮病、斯耶格倫症候群、韋格納肉芽腫病、尋常型天皰瘡、類風溼性關節炎、恰加斯病、冷凝集素病、抗磷脂症候群、溫型自身免疫性溶血性貧血、陣發性冷性血紅蛋白尿、橋本氏病、特發性血小板減少性紫癜、重症肌無力、肺膽汁性肝硬化和米勒-費希爾症候群。
123.權利要求118的方法，其中所述骨病是骨質疏鬆。
124.權利要求118的方法，其中所述骨病與癌症相關。
125.權利要求124的方法，其中所述癌症是多發性骨髓瘤。
126.權利要求118的方法，其中所述骨病與炎性病症相關。
127.權利要求118的方法，其中所述骨病是牙周病。
128.權利要求105-127中任一項的方法，所述方法還包括將治療有效量的抗⑶200抗體給予所述人，如果已經判定所述抗體在人體內產生免疫調節效應的話。
129.—種用於判定抗CD200抗體在人體內是否已產生所需免疫調節效應的方法，所述方法包括檢測在將抗⑶200抗體給予人之後得自所述人的生物樣品中的至少一種抗⑶200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化，其中至少一種抗CD200抗體相關的免疫調節性生物標記的變化，表明抗CD200抗體在人體內產生所需免疫調節效應。
130.權利要求129的方法，其中所述檢測包括測定在得自給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的CD200+ T細胞的濃度，其中與對照樣品中相同組織學類型的CD200+ T細胞的濃度細胞相比，在所述血液樣品中的CD200+ T細胞的濃度降低，表明抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
131.權利要求129或130的方法，其中所述檢測包括測定在得自給予抗CD200抗體的人的血液樣品中的⑶200R+ T細胞的濃度，其中與對照樣品中相同組織學類型的⑶200R+ T細胞的濃度相比，在所述血液樣品中的CD200R+ T細胞的濃度增加，表明抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
132.權利要求129-131中任一項的方法，其中所述檢測包括定量測定在得自已給予抗⑶200抗體的人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200表達水平，其中與對照表達水平相比，多種白細胞的CD200表達降低，表明抗CD200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
133.權利要求129-132中任一項的方法，其中所述檢測包括定量測定在得自已給予抗⑶200抗體的人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200R表達水平，其中與對照表達水平相t匕，多種白細胞的⑶200R表達增加，表明抗⑶200抗體在人體內已產生所需免疫調節效應。
134.權利要求130或131的方法，其中所述對照樣品是在給予所述抗體之前得到的所述人的血液樣品。
135.權利要求130的方法，其中所述T細胞是⑶200+/⑶4+T細胞。
136.權利要求130的方法，其中所述T細胞是活化⑶200+/⑶4+T細胞。
137.權利要求130、135或136中任一項的方法，其中⑶200+T細胞的濃度降低至少5%，表明所需免疫調節效應在人體內已經產生。
138.權利要求130、135或136中任一項的方法，其中⑶200+T細胞的濃度降低至少20%，表明所需免疫調節效應在人體內已經產生。
139.權利要求130、135或136中任一項的方法，其中⑶200+T細胞的濃度降低至少50%,表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
140.權利要求131的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少5%，表明所需免疫調節效應在人體內已經產生。
141.權利要求131的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少10%，表明所需免疫調節效應在人體內已經產生。
142.權利要求131的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少20%，表明所需免疫調節效應在人體內已經產生。
143.權利要求131的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少50%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
144.權利要求132或133的方法，其中所述白細胞選自⑶4+細胞、⑶8+細胞、活化⑶4+細胞、CD2l7CD25+/Fox3P+細胞和 NK T 細胞。
145.權利要求132的方法，其中多種白細胞的CD200表達降低至少5%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
146.權利要求132的方法，其中多種白細胞的CD200表達降低至少20%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
147.權利要求132的方法，其中多種白細胞的CD200表達降低至少50%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
148.權利要求133的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達增加至少50%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
149.權利要求133的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達增加至少100%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
150.權利要求133的方法，其中多種白細胞的⑶200R表達增加至少200%，表明所述抗體在人體內已經產生所需免疫調節效應。
151.權利要求130的方法，其中與對照樣品中相同組織學類型的CD200+T細胞的濃度 相比，在所述血液樣品中的CD200+ T細胞的濃度降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。
152.權利要求131的方法，其中與對照樣品中相同組織學類型的CD200R+T細胞的濃度相比，在所述血液樣品中的CD200R+ T細胞的濃度增加，表明所述抗體在人體中是治療有效的。
153.權利要求132的方法，其中與對照表達水平相比，多種白細胞的⑶200表達水平降低，表明所述抗CD200抗體在人體內是治療有效的。
154.權利要求133的方法，其中與對照表達水平相比，多種白細胞的⑶200R表達增加，表明所述抗CD200抗體在人體內是治療有效的。
155.權利要求130的方法，其中所述對照樣品是在將抗CD200抗體給予所述人之前得自所述人的生物樣品，從而得到治療前CD200+ T細胞的濃度。
156.權利要求131的方法，其中所述對照樣品是在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品，從而得到治療前⑶200R+ T細胞的濃度。
157.權利要求132的方法，其中所述對照表達水平在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中測定，從而得到治療前CD200表達水平。
158.權利要求133的方法，其中所述對照表達水平在將抗CD200抗體給予人之前得自所述人的生物樣品中測定，從而得到治療前CD200R表達水平。
159.權利要求129-158中任一項的方法，其中所述方法包括測定在得自給予抗⑶200抗體的人的生物樣品中的一種或多種CD200+淋巴細胞亞類的濃度， 其中與對照樣品中相同的CD200+淋巴細胞亞類的濃度相比，生物樣品中的一種或多種CD200+淋巴細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生免疫調節效應。
160.權利要求159的方法，其中所述⑶200+淋巴細胞亞類是⑶3+/⑶200+淋巴細胞、CD45R+/CD200+ 淋巴細胞、CD5+/CD200+ 淋巴細胞、CD19+/CD200+ 淋巴細胞、CD138+/CD200+ 淋巴細胞或⑶200R+/⑶200+淋巴細胞。
161.權利要求159或160的方法，其中一種或多種⑶200+淋巴細胞亞類的濃度降低至少10%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
162.權利要求159或160的方法，其中一種或多種⑶200+淋巴細胞亞類的濃度降低至少50%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
163.權利要求159或160的方法，其中與對照樣品中的相同⑶200+淋巴細胞亞類的濃度相比，在所述生物樣品中的一種或多種CD200+淋巴細胞亞類的濃度降低，表明所述抗體在人體中是治療有效的。
164.權利要求159-163中任一項的方法，其中所述生物樣品包括來自所述人的脾臟組織。
165.權利要求159-163中任一項的方法，其中所述生物樣品包括來自所述人的骨髓組織。
166.權利要求129-165中任一項的方法，其中所述方法包括測定在得自給予抗⑶200抗體的人的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度， 其中與對照樣品中的相同CD200+骨髓細胞亞類的濃度相比，在生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓細胞亞類的濃度降低，表明所述抗CD200抗體在人體內已產生免疫調節效應。
167.權利要求166的方法，其中所述⑶200+骨髓細胞亞類是Igk+/⑶200+骨髓細胞、CD138+/CD200+ 骨髓細胞、c-kit+/CD200+ 骨髓細胞或 c-kit7CD2007LirT 骨髓細胞。
168.權利要求166或167的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度降低至少5%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
169.權利要求166或167的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度至少降低20%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
170.權利要求166或167的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度降低至少50%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
171.權利要求129-170中任一項的方法，其中所述方法包括 測定在將抗CD200抗體給予所述人之前得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度，從而得到治療前CD200+白細胞濃度；和 測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的CD200+白細胞濃度，從而得到治療後⑶200+白細胞濃度， 其中與治療前CD200+白細胞濃度相比，治療後CD200+白細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應。
172.權利要求129-170中任一項的方法，其中所述方法包括 測定在將抗CD200抗體給予所述人之前得自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度，從而得到治療前CD200+骨髓細胞濃度；和 測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的CD200+骨髓細胞濃度，從而得到治療後⑶200+骨髓細胞濃度， 其中與治療前CD200+骨髓細胞濃度相比，治療後CD200+骨髓細胞濃度降低，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應。
173.權利要求129-170中任一項的方法，其中所述方法包括 定量測定在將抗CD200抗體給予所述人之前得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的⑶200表達水平，從而得到治療前⑶200表達水平；和 定量測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平，從而得到治療後CD200表達水平，其中與治療前CD200表達水平相比，治療後CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應。
174.權利要求129-170中任一項的方法，其中所述方法包括 定量測定在將抗CD200抗體給予所述人之前得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的⑶200表達水平，從而得到治療前⑶200表達水平；和 定量測定在給予所述抗體之後得自所述人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平，從而得到治療後⑶200表達水平， 其中與治療前CD200表達水平相比，治療後CD200表達水平降低，表明所述抗體在人體內已經產生免疫調節效應。
175.權利要求129-174中任一項的方法，其中所述方法包括定量測定得自給予抗CD200抗體的所述人的生物樣品中的多種白細胞的CD200表達水平， 其中與對照表達水平相比，多種白細胞的⑶200表達降低，表明所述抗⑶200抗體在人體內已產生免疫調節效應。
176.權利要求175的方法，其中所述CD200.白細胞是CD3+/CD200.白細胞、CD45R+/CD200+ 白細胞、CD5+/CD200+ 白細胞、CD19+/CD200+ 白細胞、CD138+/CD200+ 白細胞或 CD200R+/CD200+白細胞。
177.權利要求175或176的方法，其中多種白細胞的⑶200表達水平降低至少5%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
178.權利要求175或176的方法，其中多種白細胞的⑶200表達水平降低至少20%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
179.權利要求175或176的方法，其中多種白細胞的⑶200表達水平降低至少50%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
180.權利要求129-179中任一項的方法，其中所述方法包括定量測定在得自給予抗CD200抗體的人的生物樣品中的多種骨髓細胞的CD200表達水平， 其中與對照表達水平相比，多種骨髓細胞的⑶200表達降低，表明所述抗⑶200抗體在人體內已產生免疫調節效應。
181.權利要求180的方法，其中所述⑶200+骨髓細胞是Igk+/⑶200+骨髓細胞、⑶138+/CD200+骨髓細胞、c-kit+/CD200+骨髓細胞或c-kit7CD2007LirT骨髓細胞。
182.權利要求180或181的方法，其中所述多種骨髓細胞的CD200表達水平降低至少5%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
183.權利要求180或181的方法，其中所述多種骨髓細胞的CD200表達水平降低至少20%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
184.權利要求180或181的方法，其中所述多種骨髓細胞的CD200表達水平降低至少50%，表明免疫調節效應在人體內已產生。
185.權利要求129-184中任一項的方法，其中所述方法包括將至少一個額外劑量的抗CD200抗體給予所述人，如果所述抗CD200抗體在人體內產生免疫調節效應的話。
186.權利要求129-185中任一項的方法，其中所述檢測在給予所述抗體之後不到2個月就發生。
187.權利要求129-185中任一項的方法，其中所述檢測在給予所述抗體之後不到I個月就發生。
188.權利要求129-185中任一項的方法，其中所述檢測在給予所述抗體之後不到2周就發生。
189.權利要求129-188中任一項的方法，其中所述人患有、疑似患有癌症或可能發展癌症。
190.權利要求189的方法，其中所述人患有癌症。
191.權利要求188或189的方法，其中所述癌症是CLL。
192.權利要求191的方法，其中所述CLL是B-CLL。
193.權利要求188或189的方法，其中所述癌症是實體瘤。
194.權利要求193的方法，其中所述實體瘤是結腸癌、乳癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、神經系統的癌症、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、眼癌、胃癌或肝癌。
195.權利要求194的方法，其中所述神經系統的癌症是成神經細胞瘤。
196.權利要求129-195中任一項的方法，所述方法還包括給予額外劑量的抗⑶200抗體，如果已經判定所述抗體在人體內產生所需免疫調節效應的話。
197.一種確定用抗⑶200抗體治療患有癌症的患者的給藥方案的方法，所述方法包括 (I)提供患有包含表達CD200的多種癌細胞的癌症的患者； (II)將抗CD200抗體給予所述患者，從而產生一種或多種抗CD200抗體相關的生物標記的變化，所述一種或多種生物標記的變化選自 (a)與對照樣品中的CD200表達相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的癌細胞的⑶200表達降低， (b)與對照樣品中的CD200+T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200+ T細胞的濃度降低， (c)與對照樣品中相同組織學類型的T細胞的CD200對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的T細胞的⑶200表達水平降低， (d)與對照樣品中的CD200R+白細胞濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200R+白細胞濃度增加， (e)與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的白細胞的⑶200R表達水平增加， (f)與對照樣品中相同組織學類型的調節性T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的調節性T細胞的濃度降低， (g)與對照樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞的濃度增加， (h)在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1, (i)與對照樣品中的相應比率相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加， (j)與對照樣品中相同組織學類型的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度降低，(k)與對照樣品中相同組織學類型的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低，和 (I)與對照樣品中相同組織學類型的骨髓細胞的CD200對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種骨髓細胞亞類的⑶200表達水平降低；和 (III)監測所述一種或多種抗CD200抗體相關的生物標記的變化，其中所述給藥方案在用所述抗體治療期間足以維持所述一種或多種抗 CD200抗體相關的生物標記的變化。
198.權利要求197的方法，其中癌細胞的⑶200表達水平降低至少10%。
199.權利要求197的方法，其中癌細胞的⑶200表達水平降低至少20%。
200.權利要求197的方法，其中癌細胞的⑶200表達水平降低至少50%。
201.權利要求197的方法，其中⑶200+T細胞的濃度降低至少10%。
202.權利要求197的方法，其中⑶200+T細胞的濃度降低至少20%。
203.權利要求197的方法，其中⑶200+T細胞的濃度降低至少50%。
204.權利要求197-203中任一項的方法，其中所述⑶200+T細胞是⑶200+/⑶4+ T細胞、活化⑶200+/⑶4+ T細胞或⑶200+/⑶8+ T細胞。
205.權利要求197的方法，其中所述T細胞的⑶200表達水平降低至少10%。
206.權利要求197的方法，其中所述T細胞的⑶200表達水平降低至少20%。
207.權利要求197的方法，其中所述T細胞的⑶200表達水平降低至少50%。
208.權利要求197或205-207中任一項的方法，其中所述T細胞是⑶4+T細胞、活化CD4+ T細胞或CD8+ T細胞。
209.權利要求197的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少10%。
210.權利要求197的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少20%。
211.權利要求197的方法，其中⑶200R+T細胞的濃度增加至少50%。
212.權利要求197或209-211中任一項的方法，其中所述⑶200R+T細胞是⑶200R+/CD4+ T細胞或活化CD200R+/CD4+ T細胞。
213.權利要求197的方法，其中所述白細胞的⑶200R表達水平增加至少10%。
214.權利要求197的方法，其中所述白細胞的⑶200R表達水平增加至少20%。
215.權利要求197的方法，其中所述白細胞的⑶200R表達水平增加至少50%。
216.權利要求197或213-215中任一項的方法，其中所述白細胞是⑶4+T細胞或活化CD4+ T細胞。
217.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+白細胞亞類的濃度降低至少10%。
218.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+白細胞亞類的濃度降低至少20%。
219.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+白細胞亞類的濃度降低至少50%。
220.權利要求197或217-219中任一項的方法，其中所述一種或多種⑶200+白細胞亞類選自⑶3+/⑶200+淋巴細胞、⑶45R+/⑶200+淋巴細胞、⑶5+/⑶200+淋巴細胞、⑶19+/⑶200+淋巴細胞、⑶138+/⑶200+淋巴細胞、⑶200R+/⑶200+淋巴細胞、⑶200+/⑶4+ T細胞、活化⑶200+/⑶4+ T細胞和⑶200+/⑶8+ T細胞。
221.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+白細胞亞類的⑶200表達水平降低至少10%。
222.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+白細胞亞類的⑶200表達水平降低至少20%。
223.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+白細胞亞類的⑶200表達水平降低至少50%。
224.權利要求197或221-223中任一項的方法，其中所述一種或多種⑶200+白細胞亞類選自⑶3+/⑶200+淋巴細胞、⑶45R+/⑶200+淋巴細胞、⑶5+/⑶200+淋巴細胞、⑶19+/⑶200+淋巴細胞、⑶138+/⑶200+淋巴細胞、⑶200R+/⑶200+淋巴細胞、⑶4+ T細胞、活化⑶4+T細胞和CD8+ T細胞。
225.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度降低至少10%。
226.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度降低至少20%。
227.權利要求197的方法，其中一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類的濃度降低至少50%。
228.權利要求197或225-227中任一項的方法，其中所述一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類選自Igk+/⑶200+骨髓細胞、⑶138+/⑶200+骨髓細胞、c_kit+/⑶200+骨髓細胞和c-ki t+zO^OO+zlir^ <￡骨髓細胞。
229.權利要求197的方法，其中一種或多種骨髓細胞亞類的⑶200表達水平降低至少10%。
230.權利要求197的方法，其中一種或多種骨髓細胞亞類的⑶200表達水平降低至少20%。
231.權利要求197的方法，其中一種或多種骨髓細胞亞類的⑶200表達水平降低至少50%。
232.權利要求197或229-231中任一項的方法，其中所述一種或多種⑶200+骨髓細胞亞類選自Igk+/⑶200+骨髓細胞、⑶138+/⑶200+骨髓細胞、c_kit+/⑶200+骨髓細胞和c-ki t+zO^OO+zlir^ <￡骨髓細胞。
233.權利要求197-232中任一項的方法，其中所述生物樣品是血液樣品。
234.權利要求197-233中任一項的方法，其中所述對照樣品是將抗CD200抗體給予所述患者之前得自所述患者的生物樣品。
235.權利要求197-234中任一項的方法，其中所述調節性T細胞是CD3+CD4+CD25+FoxP3+ T 細胞或 CD3+CD4+FoxP3+ T 細胞。
236.權利要求197-235中任一項的方法，其中所述活化T細胞是⑶3+⑶4+⑶25+FoxP3neg T 細胞或 CD3+CD4+FoxP3neg T 細胞。
237.一種用於治療患有癌症的人的方法，所述方法包括將抗CD200抗體以這樣的量和頻率給予有需要的人從而治療所述人的癌症所述量和頻率足以在人體內產生一種或多種抗⑶200抗體相關的生物標記的變化。
238.權利要求237的方法，其中所述一種或多種生物標記的變化選自(a)與對照樣品中的CD200表達相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的癌細胞的⑶200表達降低， (b)與對照樣品中的CD200+T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200+ T細胞的濃度降低，(C)與對照樣品中相同組織學類型的T細胞的CD200對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的T細胞的⑶200表達水平降低， (d)與對照樣品中的CD200R+白細胞濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200R+白細胞濃度增加， (e)與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的白細胞的⑶200R表達水平增加， (f)與對照樣品中相同組織學類型的調節性T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的調節性T細胞的濃度降低， (g)與對照樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞的濃度增加， (h)在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1, (i)與對照樣品中的相應比率相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加， (j)與對照樣品中相同組織學類型的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度降低， (k)與對照樣品中相同組織學類型的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低，和 (I)與對照樣品中相同組織學類型的骨髓細胞的CD200對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種骨髓細胞亞類的⑶200表達水平降低。
239.權利要求237或238的方法，所述方法還包括監測所述人的所述一種或多種生物標記的變化的產生和維持中之一或這兩者。
240.權利要求238的方法，其中將所述抗體以維持活化T細胞與Tregs之比為至少4:1的量和頻率給予所述患者。
241.權利要求238的方法，其中將所述抗體以維持活化T細胞與Tregs之比為至少6:1的量和頻率給予所述患者。
242.一種選擇癌症患者用於進行抗CD200抗體治療的方法，所述方法包括 判定癌症患者的免疫系統是否能夠引發針對所述癌症的免疫應答；和 如果所述患者的免疫系統經判定為能夠引發針對所述癌症的免疫應答，則選擇所述患者用於進行抗CD200抗體治療。
243.權利要求242的方法，其中所述患者的免疫系統經判定為能夠在抗CD200抗體存在時引發針對所述癌症的免疫應答。
244.權利要求242或243的方法，其中判定所述患者的免疫系統具有活性，能在抗CD200抗體不存在時引發針對所述癌症的免疫應答。
245.權利要求242-244中任一項的方法，其中所述判定包括測定在給予所述抗⑶200抗體之前得自所述患者的至少一種免疫細胞群體在每微升血液中的絕對數量，其中所述至少一種免疫細胞群體選自⑶4+輔助T細胞、非癌⑶45+淋巴細胞、⑶19+ B細胞、⑶16+⑶56+天然殺傷(NK)細胞和⑶3+細胞。
246.權利要求242-245中任一項的方法，所述方法還包括將抗⑶200抗體給予所選患者，其中將抗⑶200抗體以這樣的量和頻率給予所述患者所述量和頻率在患者體內有效產生和維持一種或多種抗⑶200抗體相關的生物標記的變化，所述一種或多種生物標記的變化選自 (a)與對照樣品中的CD200表達相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的癌細胞的⑶200表達降低， (b)與對照樣品中的CD200+T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200+ T細胞的濃度降低， (c)與對照樣品中相同組織學類型中的T細胞的CD200對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的T細胞的⑶200表達水平降低， (d)與對照樣品中的CD200R+白細胞濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的⑶200R+白細胞濃度增加， (e)與對照樣品中相同組織學類型的白細胞的CD200R對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的白細胞的⑶200R表達水平增加， (f)與對照樣品中相同組織學類型的調節性T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的調節性T細胞的濃度降低， (g)與對照樣品中相同組織學類型的活化T細胞的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞的濃度增加， (h)在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比為至少2:1，和 (i)與對照樣品中的相應比率相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的活化T細胞百分比與調節性T細胞百分比之比增加， (j)與對照樣品中相同組織學類型的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+骨髓亞類的濃度降低， (k)與對照樣品中相同組織學類型的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種CD200+白細胞亞類的濃度降低，和 (I)與對照樣品中相同組織學類型的骨髓細胞的CD200對照表達水平相比，在給予所述抗體之後得自所述患者的生物樣品中的一種或多種骨髓細胞亞類的⑶200表達水平降低。
247.權利要求1-103或105-246中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體是IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAl、IgA2、IgA、IgD 或 IgE 抗體。
248.權利要求1-103或105-246中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體是鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
249.權利要求1-103或105-246中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體是完整抗⑶200抗體的抗原結合片段。
250.權利要求249的方法，其中所述抗原結合片段選自Fab片段、F(ab』)2片段、Fv片段和單鏈抗體。
251.權利要求1-103或105-246中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體是單克隆抗體。
252.權利要求1-103、105-248或251中任一項的方法，其中所述抗CD200抗體包含相對於非變體形式的恆定區而言具有降低的效應子功能或沒有效應子功能的變體恆定區。
253.權利要求252的方法，其中與非變體形式的恆定區相比，所述變體恆定區具有選自以下的一種或多種特徵 (a)抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)活性降低或缺乏； (b)補體依賴性細胞毒性(CDC)降低或缺乏；和 (c)與一種或多種Fe受體的結合降低。
254.權利要求252的方法，其中所述抗⑶200抗體包含這樣的變體恆定區其已經改造成包含至少一個胺基酸取代、插入或缺失，導致其與不含所述至少一個胺基酸取代、插入或缺失的相應的非變體恆定區相比效應子功能降低或缺乏。
255.權利要求的253方法，其中所述抗⑶200抗體包含這樣的變體恆定區其已經改造成包含至少一個胺基酸取代、插入或缺失，導致其與不含所述至少一個胺基酸取代、插入或缺失的相應的非變體恆定區相比效應子功能降低或缺乏。
256.權利要求252-255中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體包含含有選自以下的一個或多個特徵的恆定區(i)改變的糖基化和(ii) Ala-Ala突變。
257.權利要求1-103或105-248或251-256中任一項的方法，其中所述抗CD200抗體包含雜合IgG2/IgG4恆定區。
258.權利要求256的方法，其中所述改變的糖基化包括選自以下的一個或多個特徵(i)一種或多種糖組分的變化；(ii)存在一種或多種額外的糖組分；和(iii)不存在一種或多種糖組分。
259.權利要求1-103或105-258中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體抑制⑶200與⑶200R間的相互作用。
260.權利要求1-103或105-259中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體含有以下配對的⑶R組包含胺基酸序列GFTFSGFAMS (SEQ ID NO:4)的重鏈⑶Rl (HCDRl);包含胺基酸序列SISSGGTTYYLDSVKG (SEQ ID NO:5)的重鏈CDR2 (HCDR2);包含胺基酸序列GNYYSGTSYDY (SEQ ID NO:6)的重鏈 CDR3 (HCDR3);包含胺基酸序列 RASESVDSYGNSFMH(SEQ ID NO:7)的輕鏈CDRl (LCDRl);包含胺基酸序列RASNLES (SEQ ID NO:8)的輕鏈CDR2(LCDR2);和包含胺基酸序列 QQSNEDPRT (SEQ ID NO:9)的輕鏈 CDR3 (LCDR3)。
261.權利要求1-103或105-259中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列GFNIKDYYMH (SEQ ID NO: 10)的HCDRl ;包含胺基酸序列WIDPENGDTKYAPKFQG (SEQ ID NO: 11)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 KNYYVSNYNFFDV (SEQ IDNO:12)的HCDR3 ;包含胺基酸序列SASSSVRYMY (SEQ ID NO: 13)的LCDRl ;包含胺基酸序列 DTSKLAS (SEQ ID NO: 14)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 FQGSGYPLT (SEQ ID NO: 15)的LCDR3。
262.權利要求1-103或105-259中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體含有以下配對的⑶R組包含胺基酸序列GFNIKDYYIH (SEQ ID NO: 16)的HCDRl ;包含胺基酸序列WIDPEIGATKYVPKFQG (SEQ ID NO: 17)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 LYGNYDRYYAMDY (SEQ IDNO: 18)的HCDR3 ;包含胺基酸序列KASQNVRTAVA (SEQ ID NO: 19)的LCDRl ;包含胺基酸序列 LASNRHT (SEQ ID NO:20)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 LQHWNYPLT (SEQ ID NO:21)的LCDR3。
263.權利要求1-103或105-259中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列GYSFTOTIIL (SEQ ID NO:22)的HCDRl ;包含胺基酸序列 HIDPYYGSSNYNLKFKG (SEQ ID NO: 23)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 SKRDYFDY (SEQ IDNO:24)的HCDR3 ;包 含胺基酸序列KASQDINSYLS (SEQ ID NO:25的LCDR1);包含胺基酸序列 RANRLVD (SEQ ID NO:26)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 LQYDEFPYT (SEQ ID NO:27)的LCDR3。
264.權利要求1-103或105-259中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體含有以下配對的⑶R組包含胺基酸序列GYTFTEYTMH (SEQ ID NO: 28)的HCDRl ;包含胺基酸序列GVNPNNGGALYNQKFKG (SEQ ID NO:29)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 RSNYRYDDAMDY (SEQ IDNO:30)的 HCDR3 ;包含胺基酸序列 KSSQSLLDIDEKTYLN (SEQ ID NO:31)的 LCDRl ;包含胺基酸序列 LVSKLDS (SEQ ID NO: 32)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 WQGTHFPQT (SEQ ID NO: 33)的 LCDR3。
265.權利要求1-103或105-259中任一項的方法，其中所述抗⑶200抗體含有以下配對的CDR組包含胺基酸序列AFNIKDHYMH (SEQ ID NO:34)的HCDRl ;包含胺基酸序列 WIDPES⑶TEYAPKFQG (SEQ ID NO:35)的 HCDR2 ;包含胺基酸序列 FNGYQALDQ (SEQ IDNO: 36)的HCDR3 ;包含胺基酸序列TASSSVSSSYLH (SEQ ID NO: 37)的LCDRl ;包含胺基酸序列 STSNLAS (SEQ ID NO:38)的 LCDR2 ;和包含胺基酸序列 RQYHRSPPIFT (SEQ ID NO: 39)的LCDR3。
266.權利要求1-103或105-265中任一項的方法，其中一種或多種所述抗⑶200抗體相關的生物標記的變化，表明所述抗CD200抗體是治療有效的。
全文摘要
本公開內容涉及抗CD200抗體(例如其效應子功能降低或缺乏的變體抗CD200抗體)並涉及用於各種診斷方法和治療方法的生物標記，所述方法例如判定是否已將一種或多種所述抗體以足以在人體內誘導所需免疫調節效應的劑量的給予人和/或為患者選擇合適的給藥方案。
文檔編號C07K16/28GK102906115SQ201180013179
公開日2013年1月30日 申請日期2011年1月11日 優先權日2010年1月11日
發明者S.法斯麥奈特, R.科菲爾, 閻巖 申請人:阿雷克森製藥公司