可用作蛋白激酶抑制劑的吡唑化合物的製作方法

2023-05-01 20:27:41

專利名稱：可用作蛋白激酶抑制劑的吡唑化合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥化學領域，涉及作為蛋白激酶抑制劑的化合物、含有這類化合物的組合物和使用方法。更具體地，本發明涉及這樣的化合物，它們是Aurora-2蛋白激酶的抑制劑。本發明還涉及治療與蛋白激酶有關的疾病的方法，尤其是與Aurora-2有關的疾病，如癌症。
背景技術：
近年來對與靶疾病有關的酶和其他生物分子結構的深入理解已經大大有助於新治療劑的研究。已經成為廣泛研究主題的一類重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶介導細胞內信號轉導。它們通過影響磷醯基從三磷酸核苷轉移至參與發信號途徑的蛋白質受體而做到這一點。通過大量激酶和途徑，細胞外與其他刺激導致各種細胞應答發生在細胞內部。這類刺激的實例包括環境與化學應激反應信號(例如滲透壓休克、熱激、紫外輻射、細菌內毒素、H2O2)、細胞因子(例如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可以影響一種或多種細胞應答，涉及細胞生長、移行、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期調節。
很多疾病與由蛋白激酶介導的事件激發的異常細胞應答有關。這些疾病包括自體免疫疾病、炎性疾病、神經病學與神經變性疾病、癌症、心血管疾病、變態反應與氣喘、阿爾茨海默氏病或涉及激素的疾病。因此，醫藥化學界一直努力發現作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。
Aurora-2是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它與人的癌症有牽連，例如結腸、乳腺和其他實體腫瘤。這種激酶據信參與調節細胞周期的蛋白質磷酸化事件。具體而言，Aurora-2可能在有絲分裂期間控制染色體的正確分離中起到一定作用。細胞周期的誤調節能夠引起細胞增殖和其他異常。在人結腸癌組織中，已經發現Aurora-2蛋白被過度表達。參見Bischoff等，EMBO J.，1998，17，3052-3065；Schumacher等，J.Cell Biol.，1998，143，1635-1646；Kimura等，J.Biol.Chem.，1997，272，13766-13771。
糖原合成激酶-3(GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由α和β同種型構成，各自被不同的基因所編碼(Coghlan等，Chemistry Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.Opinion GeneticsDev.，10，508-514(2000))。GSK-3與各種疾病有牽連，包括糖尿病、阿爾茨海默氏病、CNS障礙(例如躁狂抑鬱性精神障礙和神經變性疾病)和心肌肥大(WO 99/65897；WO 00/38675；Haq等，J.Cell Biol.(2000)151，117)。這些疾病可以由某些細胞發信號途徑的異常運作所導致或者導致這些異常運作，GSK-3在其中起到一定作用。已經發現GSK-3磷酸化和調製大量調節性蛋白質的活性。這些蛋白質包括糖原合成所必要的限速酶糖原合成酶、微管締合蛋白τ、基因轉錄因子β-連環蛋白、轉譯抑制因子elF2B、以及ATP檸檬酸裂合酶、蟲漆脂、熱激因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。這些不同的蛋白靶使GSK-3與細胞代謝、增殖、分化和發育的很多方面都有牽連。
在GSK-3介導的II型糖尿病治療相關性途徑中，胰島素誘導的發信號引起細胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著該途徑，GSK-3是胰島素誘導信號的負調節物。正常情況下，胰島素的存在導致GSK-3介導的糖原合成酶磷酸化和失活的抑制。GSK-3的抑制引起糖原合成和葡萄糖攝取的增加(Klein等，PNAS，93，8455-9(1996)；Cross等，Biochem.J.，303，21-26(1994)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.，21，555-567(1993)；Massillon等，Biochem.J.，299，123-128(1994))。不過，在胰島素應答被削弱的糖尿病患者中，儘管存在相當高血液水平的胰島素，糖原合成和葡萄糖攝取也不能增加。這引起異常高血液水平的葡萄糖，急性和長期後果可以最終導致心血管疾病、腎衰和失明。在這類患者中，正常的胰島素誘導的GSK-3抑制不能發生。另據報導，在II型糖尿病患者中，GSK-3被過度表達(WO 00/38675)。GSK-3的治療性抑制劑因此潛在地可用於治療胰島素應答被削弱的糖尿病患者。
GSK-3活性還與阿爾茨海默氏病有關。這種疾病是以熟知的β-澱粉樣肽和細胞內神經原纖維纏結物的形成為特徵的。神經原纖維纏結物含有過度磷酸化的τ蛋白，其中τ在異常位點上被磷酸化。已經顯示GSK-3在細胞和動物模型中磷酸化這些異常位點。進而，已經顯示GSK-3的抑制在細胞中防止τ的過度磷酸化(Lovestone等，CurrentBiology 4，1077-86(1994)；Brownlees等，Neuroreport 8，3251-55(1997))。因此，據信GSK-3活性可以促進神經原纖維纏結物的生成和阿爾茨海默氏病的進展。
另一種GSK-3底物是β-連環蛋白，它在磷酸化之後被GSK-3降解。β-連環蛋白水平降低已經見於精神分裂症患者的報告，還與其他涉及神經元細胞死亡增加的疾病有關(Zhong等，Nature，395，698-702(1998)；Takashima等，PNAS，90，7789-93(1993)；Pei等，J.Neuropathol.Exp。，56，70-78(1997))。
作為GSK-3的生物學重要性的結果，當前的興趣在於治療學上有效的GSK-3抑制劑。抑制GSK-3的小分子最近已有報導(WO 99/65897(Chiron)；WO 00/38675(SmithKline Beecham))。
關於很多上述與異常GSK-3活性有關的疾病，其他蛋白激酶也已定向於治療相同的疾病。不過，各種蛋白激酶經常通過不同的生物學途徑發揮作用。例如，某些喹唑啉衍生物最近已被報導是p38激酶的抑制劑(WO 00/12497，Scios)。這些化合物據報導可用於治療以p38-α活性增強和/或TGF-β活性增強為特徵的病症。儘管p38活性與多種疾病有牽連，包括糖尿病，不過沒有報導p38激酶是調節糖原合成或葡萄糖攝取的胰島素髮信號途徑的構成部分。因此，與GSK-3不同，p38抑制不被預期增強糖原合成和/或葡萄糖攝取。
仍然需要發現新的治療人類疾病的治療劑。蛋白激酶Aurora-2和GSK-3尤其是受到關注的用於發現新治療劑的目標，因為它們分別在癌症和糖尿病中起到重要作用。

發明內容
現已發現，本發明化合物及其藥物組合物是有效的蛋白激酶抑制劑，特別是Aurora-2抑制劑。這些化合物具有通式I 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Z1是氮或C-R8，Z2是氮或CH，其中Z1和Z2至少有一個是氮；Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3，或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；Q選自-N(R4)-、-O-、-S-、-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈，其中當Q是-C(R6』)2-時，所述C1-4亞烷基鏈的亞甲基單元可選擇性地被-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-代替；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R6』獨立地選自氫或C1-4脂族基團，或者同一碳原子上的兩個R6』一起構成3-6元碳環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環；R8選自-R、滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2。
正如本文所用的，應當適用下列定義，另有指示除外。措辭「可選擇性被取代的」與措辭「取代或未取代的」或術語「(未)取代的」是可互換使用的。除非另有指示，可選擇性被取代的基團可以在該基團每個可取代的位置具有取代基，每次取代是彼此獨立的。
本文所用的術語「脂族基團」表示直鏈、支鏈或環狀C1-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的。例如，適合的脂族基團包括取代或未取代的直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其混合，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。單獨或者作為更大基團的一部分使用的術語「烷基」、「烷氧基」、「羥基烷基」、「烷氧基烷基」和「烷氧基羰基」包括含有一至十二個碳原子的直鏈和支鏈。單獨或者作為更大部分的一部分使用的術語「烯基」和「炔基」應當包括含有二至十二個碳原子的直鏈和支鏈。單獨或者作為更大部分的一部分使用的術語「環烷基」應當包括環狀C3-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的。
術語「滷代烷基」、「滷代烯基」和「滷代烷氧基」表示被一個或多個滷原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術語「滷素」表示F、Cl、Br或I。
術語「雜原子」表示氮、氧或硫，包括氮和硫的任意被氧化的形式，和任意鹼性氮的季銨形式。而且術語「氮」包括雜環的可取代的氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮的飽和或部分不飽和環中，氮可以是N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的術語「碳環」、「碳環基」、「碳環並」或「碳環的」表示具有三至十四個成員的脂族環系。術語「碳環」、「碳環基」、「碳環並」或碳環的」無論是飽和還是部分不飽和的，還表示可選擇性被取代的環。術語「碳環」、「碳環基」、碳環並」或碳環的」還包括與一個或多個芳族或非芳族環稠合的脂族環，例如在十氫萘基或四氫萘基中，其中連接的原子團或點位於該脂族環上。
單獨或者作為更大基團「芳烷基」「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分而使用的術語「芳基」表示具有五至十四個成員的芳族環基，例如苯基、苄基、苯乙基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。術語「芳基」還表示可選擇性被取代的環。術語「芳基」可以與術語「芳基環」互換使用。「芳基」還包括稠合的多環芳族環系，其中芳族環與一個或多個環稠合。實例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本文所用的術語「芳基」範圍內還包括這樣的基團，其中芳族環與一個或多個非芳族環稠合，例如在二氫茚基、菲啶基或四氫萘基中，其中連接的原子團或點位於該芳族環上。
本文所用的術語「雜環」、雜環基」或「雜環的」包括具有五至十四個、優選五至十個成員的非芳族環系，其中一個或多個、優選一至四個環碳各自被雜原子代替，例如N、O或S。雜環的實例包括3-1H-苯並咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧代-苯並咪唑-3-基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、[1，3]-二氧雜環戊基、[1，3]-二硫雜環戊基、[1，3]-二噁烷基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑酮基、N-取代的二唑酮基、1-苯並吡咯酮基、苯並氧雜環丙基、苯並吡咯烷基、苯並哌啶基、苯並氧雜環戊基、苯並硫雜環戊基和苯並硫雜環己基。在本文所用的術語「雜環基」或「雜環的」範圍內還包括這樣的基團，其中非芳族含雜原子環與一個或多個芳族或非芳族環稠合，例如在二氫吲哚基、苯並二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基中，其中連接的原子團或點位於該非芳族含雜原子環上。術語「雜環」、「雜環基」或「雜環的」無論是飽和還是部分不飽和的，還表示可選擇性被取代的環。
單獨或者作為更大基團「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」的一部分而使用的術語「雜芳基」表示具有五至十四個成員的雜芳族環基。雜芳基的實例包括2-呋喃基、3-呋喃基、呋咱基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、異喹啉基、吲唑基、異吲哚基、吖啶基或苯並異噁唑基。在本文所用的術語「雜芳基」範圍內還包括這樣的基團，其中雜芳族環與一個或多個芳族或非芳族環稠合，其中連接的原子團或點位於該雜芳族環上。實例包括四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶並[3，4-d]嘧啶基。術語「雜芳基」還表示可選擇性被取代的環。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳基環」或術語雜芳族基團」互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基。芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的不飽和碳原子上適合的取代基實例包括滷素、-R0、-OR0、-SR0、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、被保護的OH(例如醯氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)、取代的-CH2(Ph)、-CH2CH2(Ph)、取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-OC(O)N(R0)2、-SO2R0、-SO2N(R0)2、-S(O)R0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、-(CH2)yNHC(O)R0、-(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0)；其中R0獨立地選自氫、取代或未取代的脂族基團、未取代的雜芳基或雜環、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)或取代的-CH2(Ph)；y是0-6；V是連接基團。R0脂族基團或苯基環上的取代基實例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、滷素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳醯氧基、二烷基氨基碳醯氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、滷代烷氧基或滷代烷基。
脂族基團或非芳族雜環可以含有一個或多個取代基。脂族基團或非芳族雜環的飽和碳上適合的取代基實例包括上文關於芳基或雜芳基的不飽和碳所列舉的那些和如下＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝N-、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每個R*獨立地選自氫、未取代的脂族基團或取代的脂族基團。脂族基團上取代基的實例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、滷素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳醯氧基、二烷基氨基碳醯氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、滷代烷氧基或滷代烷基。
非芳族雜環的氮上適合的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2和-NR+SO2R+；其中每個R+獨立地選自氫、脂族基團、取代的脂族基團、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)、取代的-CH2(Ph)、或未取代的雜芳基或雜環。脂族基團或苯基環上取代基的實例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、滷素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳醯氧基、二烷基氨基碳醯氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、滷代烷氧基或滷代烷基。
術語「連接基團」或「連接基」表示連接化合物的兩個部分的有機部分。連接基通常由氧或硫等原子、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-等單元或亞烷基鏈等原子鏈構成。連接基的分子質量通常在約14至200範圍內，優選在14至96範圍內，長度至多約六個原子。連接基的實例包括飽和或不飽和的C1-6亞烷基鏈，它可選地被取代，其中該鏈的一個或兩個飽和碳可選地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONH-、-CONHNH-、-CO2-、-OC(O)-、-NHCO2-、-O-、-NHCONH-、-OC(O)NH-、-NHNH-、-NHCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-SO2NH-或-NHSO2-代替。
術語「亞烷基鏈」表示可選擇性被取代的直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元。可選的取代基是如上關於脂族基團所述的。
取代基或變量的組合僅當這樣一種組合導致穩定的或化學上可行的化合物時才被允許。穩定的化合物或化學上可行的化合物是這樣的，其中在沒有水分或其他化學反應條件的存在下，當在40℃或以下的溫度下保持至少一周時，化學結構沒有本質上的改變。
除非另有規定，本文所描繪的結構還表示包括該結構的所有立體化學形式；也就是關於每個不對稱中心的R和S構型。因此，本發明化合物的單一立體化學異構體以及對映體與非對映體混合物屬於本發明的範圍。除非另有規定，本文所描繪的結構還表示包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發明結構的化合物屬於本發明的範圍。
式I化合物或其鹽可以被配製成組合物，在優選的實施方式中，該組合物是藥物組合物。在一種實施方式中，組合物包含抑制生物樣本或患者中的蛋白激酶、特別是Aurora-2有效量的蛋白激酶抑制劑。本發明化合物及其藥物組合物可以為了對患者給藥而進行配製，該組合物包含治療或預防Aurora-2介導病症有效量的蛋白激酶抑制劑和藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「Aurora-2介導的病症」或「疾病」表示已知Aurora在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀。術語「Aurora-2介導的病症」或「疾病」還表示被Aurora-2抑制劑治療減輕的那些疾病或病症。這類病症非限制性地包括結腸、乳腺、胃和卵巢癌。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本中的Aurora-2活性，該方法包含使生物樣本與式I的Aurora-2抑制劑或其組合物接觸。
本發明的另一方面涉及抑制患者中的Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「GSK-3介導的疾病」或「GSK-3介導的病症」表示已知GSK-3在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀或狀態。這類疾病或病症非限制性地包括糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、與AIDS有關的痴呆、肌萎縮性側索硬化(AML)、多發性硬化(MS)、精神分裂症、心肌肥大、再灌注/局部缺血和脫髮。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本中的GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與式I的GSK-3抑制劑接觸。
本發明的另一方面涉及抑制患者中的GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用CDK-2抑制劑治療或預防CDK-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「CDK-2介導的疾病」或「CDK-2介導的病症」表示已知CDK-2在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀。術語「CDK-2介導的疾病」或「CDK-2介導的病症」還表示被CDK-2抑制劑治療減輕的那些疾病或病症。這類病症非限制性地包括癌症、阿爾茨海默氏病、再狹窄、血管生成、腎小球性腎炎、巨細胞病毒、HIV、皰疹、牛皮癬、動脈粥樣硬化、脫髮、和自體免疫疾病，例如類風溼性關節炎。參見Fischer，P. M.and Lane，D.P.，CurrentMedicinal Chemistry，7，1213-1245(2000)；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，Francis，R.and Pestell，R.，Exp.Opin.Invest.Drugs，9，1849(2000)；FRy，D.W.and Garrett，M.D.，Current Opinion in Oncologic，Endocrine Metabolic Investigational Drugs，2，40-59(2000)。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本或患者中的CDK-2活性，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用ERK-2抑制劑治療或預防ERK-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「ERK介導的疾病」或「ERK介導的病症」表示已知ERK在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀。術語「ERK介導的疾病」或「ERK介導的病症」還表示被ERK-2抑制劑治療減輕的那些疾病或病症。這類病症非限制性地包括癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病(包括心肥大)、阿爾茨海默氏病、囊性纖維變性、病毒性疾病、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、變應性障礙(包括氣喘)、炎症、神經病學障礙和涉及激素的疾病。術語「癌症」包括但不限於下列癌症乳腺、卵巢、宮頸、前列腺、睪丸、泌尿生殖道、食管、喉、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃、皮膚、角化棘皮瘤、肺、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺瘤、胰腺、腺癌、甲狀腺、濾泡癌、未分化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎癌、髓樣症、淋巴樣症、何杰金氏、毛髮細胞、口腔前庭與咽(口腔)、唇、舌、口、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、腦與中樞神經系統、和白血病。ERK-2蛋白激酶及其與各種疾病的牽連已有文獻描述(Bokemeyer等，1996，Kidney Int.49，1187；Anderson等，1990，Nature343，651；Crews等，1992，Science 258，478；Bjorbaek等，1995，J.Biol.Chem.270，18848；Rouse等，1994，Cell 78，1027；Raingeaud等，1996，Mol.Cell Biol.16，1247；Raingeaud等，1996；Chen等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，10952；Oliver等，1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210，162；Moodie等，1993，Science 260，1658；Frey and Mulder，1997，Cancer Res.57，628；Sivaraman等，1997，J.Clin.Invest.99，1478；Whelchel等，1997，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.16，589)。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本或患者中的ERK-2活性，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用AKT抑制劑治療或預防AKT介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「AKT介導的疾病」或「AKT介導的病症」表示已知AKT在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀。術語「AKT介導的疾病」或「AKT介導的病症」還表示被AKT抑制劑治療減輕的那些疾病或病症。AKT介導的疾病或病症包括但不限於增殖性障礙、癌症和神經變性障礙。AKT也已知為蛋白激酶B，它與各種疾病的關係已有文獻描述(Khwaja，A.，Nature，pp.33-34，1990；Zang，Q.Y.等，Oncogene，19，2000；Kazuhiko，N.等，The Journal ofNeuroscience，20，2000)。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本或患者中的AKT活性，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用Src抑制劑治療或預防Src介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「Src介導的疾病」或「Src介導的病症」表示已知Src在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀。術語「Src介導的疾病」或「Src介導的病症」還表示被Src抑制劑治療減輕的那些疾病或病症。這類病症非限制性地包括高鈣血、骨質疏鬆、骨關節炎、癌症、骨轉移瘤的對症治療和佩吉特氏病。Src蛋白激酶及其與各種疾病的牽連已有文獻描述(Soriano，Cell，69，551(1992)；Soriano等，Cell，64，693(1991)；Takayanagi，J.Clin.Invest.，104，137(1999)；Boschelli，Drugs of the Future，2000，25(7)，717(2000)；Talamonti，J.Clin.Invest.，91，53(1993)；Lutz，Biochem.Biophys.Res.，243，503(1998)；Rosen，J.Biol.Chem.，261，13754(1986)；Bolen，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2251(1987)；Masaki，Hepatology，27，1257(1998)；Biscardi，Adv.Cancer Res.，76，61(1999)；Lynch，Leukemia，7，1416(1993)；Wiener，Clin.Cancer Res.，5，2164(1999)；Staley，Cell GrowthDiff.，8，269(1997))。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本或患者中的Src活性，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用Lck抑制劑治療或預防Lck介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本文所用的術語「Lck介導的疾病」或「Lck介導的病症」表示已知Lck在其中起到一定作用的任意疾病或其他有害症狀。術語「Lck介導的疾病」或「Lck介導的病症」還表示被Lck抑制劑治療減輕的那些疾病或病症。Lck介導的疾病或病症非限制性地包括自體免疫疾病，例如移植排斥、變態反應、類風溼性關節炎和白血病。Lck與各種疾病的關係已有文獻描述(Molina等，Nature，357，161(1992))。
本發明的另一方面涉及抑制生物樣本或患者中的Lck活性，該方法包含對患者給以式I化合物或包含所述化合物的組合物。
術語「藥學上可接受的載體、助劑或賦形劑」表示無毒的載體、助劑或賦形劑，它們可以與本發明的化合物一起對患者給藥，並且不破壞後者的藥理活性。
術語「患者」包括人和獸類受治療者。
本文所用的術語「生物樣本」非限制性地包括細胞培養物或其提取物；適合於體外測定的酶製備物；從哺乳動物得到的活組織檢查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、糞、精液、淚或其他體液或其提取物。
有效抑制蛋白激酶、例如GSK-3和Aurora-2的量是與沒有抑制劑存在時的酶活性相比在可測量的程度上抑制激酶活性的量。任何方法都可以用於測定抑制作用，例如下文所述的生物試驗例。
可以用在這些藥物組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本發明組合物的給藥可以是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入藥庫。本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、損傷部位內和顱內注射或輸注技術。優選地，組合物是口服、腹膜內或靜脈內給藥的。
本發明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領域已知的技術使用適合的分散或溼潤劑和懸浮劑加以配製。無菌可注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的載體和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油被常規用作溶劑或懸浮介質。為此，可以採用任意品牌的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物，可用於製備注射劑，因為它們是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們常用於配製藥學上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出於配製的目的，還可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們常用於製造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。
本發明的藥物組合物可以口服給藥，任意口服可接受的劑型包括但不限於膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。也通常加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。關於膠囊劑型口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話，還可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
作為替代選擇，本發明的藥物組合物可以是栓劑的形式，用於直腸給藥。它們可以這樣製備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，後者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明的藥物組合物還可以局部給藥，尤其當治療目標包括局部用藥容易達到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部製劑容易根據每個這些部位或器官加以製備。
下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。還可以使用局部透皮貼劑。
關於局部用藥，藥物組合物可以配製在適合的軟膏中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發明化合物的局部給藥載體包括但不限於礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，藥物組合物可以配製成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限於礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
關於眼用，藥物組合物可以配製成在等滲的pH調節的無菌鹽水中的微粉化懸液或者優選地在等滲的pH調節的無菌鹽水中的溶液，二者都含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，關於眼用，藥物組合物可以配製在軟膏中，例如礦脂。
本發明的藥物組合物還可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物製劑領域熟知的技術製備的，可以製成鹽水溶液，採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規的增溶劑或分散劑。
除了本發明的化合物以外，還可以在組合物中採用本發明化合物的藥學上可接受的衍生物或前體藥物，以治療或預防上述疾病或障礙。
「藥學上可接受的衍生物或前體藥物」表示本發明化合物的任意藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物，它們在對接受者給藥後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝產物或殘基。特別有利的衍生物或前體藥物是這樣的，當本發明化合物對患者給藥後增加這類化合物生物利用度的那些(例如允許口服給藥的化合物更容易被吸收進入血液)，或者增強母體化合物向生物體腔(例如腦或淋巴系統)的釋放，相對母體種類而言。
本發明化合物的藥學上可接受的前體藥物非限制性地包括這些化合物的下列衍生物酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽、磺酸酯、氨基甲酸酯和醯胺。
本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括從藥學上可接受的無機與有機酸與鹼衍生的那些。適合的酸鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其他酸例如草酸，儘管本身不是藥學上可接受的，不過可用於製備在獲得本發明化合物和它們藥學上可接受的酸加成鹽中作為中間體的鹽。
從適當的鹼衍生的鹽包括鹼金屬(例如鈉和鉀)、鹼土金屬(例如鎂)、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發明還預想本文所公開的化合物的任意鹼性含氮基團的季銨化。通過這種季銨化作用可以得到水或油可溶性或可分散性產物。
可以與載體材料混合製備單一劑型的蛋白激酶抑制劑的量將因所治療的患者和特定的給藥方式而異。優選地，組合物應當是這樣配製的，以便可以對接受這些組合物的患者給以劑量在0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑。
還應當不言而喻的是關於特定患者的具體劑量和治療制度將取決於各種因素，包括所採用的具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩速率、藥物組合、主治醫師的判斷和所治療特定疾病的嚴重性。抑制劑的量還將取決於組合物中的特定化合物。
根據所要治療或預防的特定蛋白激酶介導的病症，可以與本發明抑制劑一起給以在正常情況下用以治療或預防該病症的其他治療劑。例如，在癌症的治療中，其他化療劑或其他抗增殖劑可以與本發明化合物聯合治療癌症。這些藥物非限制性地包括阿黴素、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、託泊替康、紫杉醇、幹擾素和鉑衍生物。
其他可以與本發明抑制劑聯合的藥物實例非限制性地包括治療糖尿病的藥物，例如注射或吸入形式的胰島素或胰島素類似物、glitazone、α-糖苷酶抑制劑、雙胍、胰島素致敏劑和磺醯脲；抗炎劑，例如皮質類固醇、TNF阻滯劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調節與免疫抑制劑，例如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、麥考酚酸mofetil、幹擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、幹擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病的藥物，例如β-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；用於治療肝病的藥物，例如皮質類固醇、考來烯胺、幹擾素和抗病毒劑；用於治療血液障礙的藥物，例如皮質類固醇、抗白血病劑和生長因子；和用於治療免疫缺陷性障礙的藥物，例如γ球蛋白。
這些附加的藥物可以與含有蛋白激酶抑制劑的組合物分開給藥，作為多劑量制度的一部分。作為替代選擇，這些藥物可以是單一劑型的一部分，與本發明的蛋白激酶抑制劑一起混合在單一的組合物中。
本發明化合物可以存在交替的互變異構型，如下互變體i和ii所示。除非另有指示，兩種互變體之一的表示法意味著包括另一種。
Rx和Ry可以一起構成稠合的環，得到含有環A的二環環系。優選的Rx/Ry環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。含有環A的二環系統實例如下化合物I-A至I-BB所示，其中Z1是氮或C(R8)，Z2是氮或C(H)。


優選的二環A系統包括I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-I、I-J、I-K、I-P、I-Q、I-V和I-U，更優選I-A、I-B、I-D、I-E、I-J、I-P和I-V，最優選I-A、I-B、I-D、I-E和I-J。
在單環A系統中，優選的Rx基團當存在時包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。優選的Ry基團當存在時包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-、-C(R6)2O-、-CO-或-N(R4)-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團包括5-6元雜芳基或雜環基環，例如2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；C1-6脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基；烷氧基烷基氨基，例如甲氧基乙氨基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基或甲氧基乙基；烷基-或二烷基-氨基，例如乙氨基或二甲氨基；烷基-或二烷基-氨基烷氧基，例如二甲氨基丙氧基；乙醯氨基；可選擇性被取代的苯基，例如苯基或滷代苯基。
在二環A系統中，由Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
R2和R2』可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環，其中所述稠合環可選擇性地被取代。它們例如下式I化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-3烷基、-C1-3滷代烷基、-NO2、-O(C1-3烷基)、-CO2(C1-3烷基)、-CN、-SO2(C1-3烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-3烷基)，其中(C1-3烷基)最優選地是甲基。
當吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫、C1-4脂族基團、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、單-或二-烷基氨基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-雜環基)羰基。這類優選的R2取代基的實例包括甲基、環丙基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基、環戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(環己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(嗎啉-1-基)、CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。優選的R2』基團是氫。
特別可用於治療Aurora-2介導疾病的實施方式涉及式IIa化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；
T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氨、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；
V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
優選的由Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有嘧啶環的二環環系。優選的式IIa嘧啶環系的實例如下所示
更優選的式IIa嘧啶環系包括IIa-A、IIa-B、IIa-D、IIa-E、IIa-J、IIa-P和IIa-V，最優選IIa-A、IIa-B、IIa-D、IIa-E和IIa-J。
由Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IIa的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIa化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIa R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基或乙基。
當式IIa的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIa的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIa的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIa的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-N用Me)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(e)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
更優選的式IIa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
代表性式IIa化合物如下表1所示。
表1




在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIa化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIa化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIa化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIa化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IIa化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIa化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用CDK-2抑制劑治療或預防CDK-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIa化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者CDK-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIa化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用Src抑制劑治療或預防Src介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIa化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Src活性的方法，該方法包含對患者給以式IIa化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2、GSK-3、CDK-2或Src活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2、GSK-3、CDK-2或Src有效量的式IIa Aurora-2、GSK-3、CDK-2或Src抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2、GSK-3、CDK-2或Src的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIa化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IIb化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
優選的由Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有嘧啶環的二環環系。優選的式IIb嘧啶環系的實例如下所示。

更優選的式IIb嘧啶環系包括IIb-A、IIb-B、IIb-D、IIb-E、IIb-J、IIb-P和IIb-V，最優選IIb-A、IIb-B、IIb-D、IIb-E和IIb-J-由Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IIb的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIb化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIb R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基或乙基。
當式IIb的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIb的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIb的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIb的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(e)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
更優選的式IIb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；
(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
代表性式IIb化合物如下表2所示。
表2
在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIb化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIb化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIb化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIb化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式Hb化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIb化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IIbAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIb化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IIc化合物
或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；
R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)、-OC(O)N(R6)、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
優選的由Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有嘧啶環的二環環系。優選的式IIc嘧啶環系的實例如下所示。

更優選的式IIc嘧啶環系包括IIc-A、IIc-B、IIc-D、IIc-E、IIc-J、IIc-P和IIc-V，最優選IIc-A、IIc-B、IIc-D、IIc-E和IIc-J。
由式IIc的Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IIc的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIc化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIc R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIc的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIc的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIc的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIc的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(e)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
更優選的式IIc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
優選的式IIc化合物包括式IIc』化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的苯並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被T-R3或L-Z-R3取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
由式IIc』的Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IIc』的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIc』化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIc』R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIc』的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIc』的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIc』的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIc』的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIc』化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
更優選的式IIc』化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(b)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(c)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIc』化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(b)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(c)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(d)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
其他優選的式IIc化合物包括式IIc」化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代，其條件是由Rx和Ry構成的所述稠合環不是苯並環；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
優選的由式IIc」的Rx和Ry構成的環包括具有1-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有嘧啶環的二環環系。優選的式IIc」嘧啶環系的實例如下所示。

更優選的式IIc」嘧啶環系包括IIc」-B、IIc」-D、IIc」-E、IIc」-J、IIc」-P和IIc」-V，最優選IIc」-B、IIc」-D、IIc」-E和IIc」-J。
由式IIc」的Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IIc」的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIc」化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIc」R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIc」的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIc」的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIc」的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIc」的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIc」化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有1-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
更優選的式IIc」化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIc」化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；
(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
代表性式IIc化合物如下表3所示。
表3






在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIc、IIc』或IIc」化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIc、IIc』或IIc」化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIc、IIc』或IIc」化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIc、IIc』或IIc」化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IIc、IIc』或IIc」化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIc、IIc』或IIc」化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用Src抑制劑治療或預防Src介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIc、IIc』或IIc」化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Src活性的方法，該方法包含對患者給以式IIc、IIc』或IIc」化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用ERK-2抑制劑治療或預防ERK-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIc、IIc』或IIc」化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者ERK-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIc、IIc』或IIc」化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用AKT抑制劑治療或預防AKT介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIc、IIc』或IIc」化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者AKT活性的方法，該方法包含對患者給以式IIc、IIc』或IIc」化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2、GSK-3、Src、ERK-2或AKT活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2、GSK-3、Src、ERK-2或AKT有效量的式IIc、IIc』或IIc」的Aurora-2、GSK-3、Src、ERK-2或AKT抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2、GSK-3、Src、ERK-2或AKT的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIc、IIc』或IIc」化合物進行的。
特別可用於治療Aurora-2介導疾病的另一種實施方式涉及式IId化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Q』選自-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基；Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈，其中當Q』是-C(R6』)2-時，所述C1-4亞烷基鏈的亞甲基單元可選擇性地被-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-代替；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R6』獨立地選自氫或C1-4脂族基團，或者同一碳原子上的兩個R6』可以一起構成3-6元碳環；而每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
優選的由Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有嘧啶環的二環環系。優選的式IId嘧啶環系的實例如下所示。

更優選的式IId嘧啶環系包括IId-A、IId-B、IId-D、IId-E、IId-J、IId-P和IId-V，最優選IId-A、IId-B、IId-D、IId-E和IId-J。
由式IId的Rx和Ry一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IId的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IId化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IId R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IId的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IId的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IId的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IId的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
式IId優選的Q』基團包括-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，其中每個R6』獨立地選自氫或甲基。更優選的Q』基團是-CH2-。
優選的式IId化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵
(a)Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(e)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
更優選的式IId化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-代替，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-；(e)Q』是-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，其中每個R6』獨立地選自氫或甲基。
進而更優選的式IId化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；
(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(f)Q』是-CH2-。
代表性式IId化合物如下表4所示。
表4

在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IId化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IId化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IId化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IId化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IId化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IId化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IIdAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IId化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IIIa化合物
或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
式IIIa優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IIIa優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
式IIIa的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIIa化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIIa R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIIa的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIIa的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIIa的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIIa的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIIa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團；(b)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(d)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(e)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IIIa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIIa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
代表性式IIIa化合物如下表5所示。
表5



在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIIa化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIa化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIa化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIa化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IIIa化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIa化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用Src抑制劑治療或預防Src介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIa化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Src活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIa化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2、GSK-3或Src活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2、GSK-3或Src有效量的式IIIaAurora-2、GSK-3或Src抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2、GSK-3或Src的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIIa化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IIIb化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；
L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
式IIIb優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IIIb優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
式IIIb的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIIb化合物，具有含有吡唑的二環環系
和 式IIIb R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIIb的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIIb的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIIb的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIIb的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIIb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團；(b)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(d)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(e)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IIIb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIIb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵
(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
代表性式IIIb化合物如下表6所示。
表6


在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIIb化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIb化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIb化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIb化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IIIb化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIb化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IIIbAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIIb化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IIIc化合物
或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
式IIIc優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IIIc優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
式IIIc的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIIc化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIIc R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIIc的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIIc的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIIc的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIIc的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
優選的式IIIc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團；(b)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(d)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(e)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IIIc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵
(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IIIc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
代表性式IIIc化合物如下表7所示。
表7

在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIIc化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIc化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIc化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIc化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IIIc化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIc化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用Src抑制劑治療或預防Src介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIIc化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Src活性的方法，該方法包含對患者給以式IIIc化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2、GSK-3或Src活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2、GSK-3或Src有效量的式IIIcAurora-2、GSK-3或Src抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2、GSK-3或Src的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIIc化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IIId化合物
或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Q』選自-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基；Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈，其中當Q』是-C(R6』)2-時，所述C1-4亞烷基鏈的亞甲基可選擇性地被-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-代替；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；R6』獨立地選自氫或C1-4脂族基團，或者同一碳原子上的兩個R6』一起形成3-7元碳環(；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
式IIId優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IIId優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
式IIId的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IIId化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IIId R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IIId的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IIId的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IIId的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IIId的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
式IIId優選的Q』基團包括-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，其中每個R6』獨立地選自氫或甲基。更優選的Q』基團是-CH2-。
優選的式IIId化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團；(b)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(d)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(e)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IIId化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-；(f)Q』是-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，其中每個R6』獨立地選自氫或甲基。
進而更優選的式IIId化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；
(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-；(e)Q』是-CH2-。
代表性式IIId化合物如下表8所示。
表8

在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IIId化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIId化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IIId化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IIId化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IIId化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IIId化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IIIdAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IIId化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IVa化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Z1是氮或C-R8，Z2是氮或CH，其中Z1或Z2之一是氮；Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3，或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；
Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環；R8選自-R、滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2。
優選的由式IVa的Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有吡啶環的二環環系。優選的式IVa吡啶環系的實例如下所示。

更優選的式IVa吡啶環系包括IVa-A、IVa-B、IVa-D、IVa-E、IVa-J、IVa-P和IVa-V，最優選IVa-A、IVa-B、IVa-D、IVa-E和IVa-J。進而更優選的式IVa吡啶環系是其中Z1是氮、Z2是CH的上述那些。
式IVa優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IVa優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
由式IVa的Rx和Ry基團一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IVa的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IVa化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IVa R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基或乙基。
當式IVa的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IVa的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IVa的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IVa的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
式IVa優選的R8基團當存在時包括R、OR和N(R4)2。優選的R8的實例包括甲基、乙基、NH2、NH2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2O、(哌啶-1-基)CH2CH2O和NH2CH2CH2O。
優選的式IVa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團，Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IVa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-N(R4)2或-OR，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IVa化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基，Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環，其中所述環可選擇性地被-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、 -N(R4)COR、-N(R4)SO2R或-SO2N(R4)2取代，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，可選擇性地被一或兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(c)R2是氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
代表性式IVa化合物如下表9所示。
表9
在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IVa化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVa化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IVa化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVa化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IVa化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IVa化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IVaAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IVa化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IVb化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Z1是氮或C-R8，Z2是氨或CH，其中Z1或Z2之一是氮；Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3，或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環；R8選自-R、滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2。
優選的由式IVb的Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有嘧啶環的二環環系。優選的式IVb嘧啶環系的實例如下所示。


更優選的式IVb吡啶環系包括IVb-A、IVb-B、IVb-D、IVb-E、IVb-J、IVb-P和IVb-V，最優選IVb-A、IVb-B、IVb-D、IVb-E和IVb-J。進而更優選的式IVb吡啶環系是其中Z1是氮、Z2是CH的上述那些。
式IVb優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IVb優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
由式IVb的Rx和Ry基團一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IVb的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IVb化合物，具有含有吡唑的二環環系
和 式IVb R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基或乙基。
當式IVb的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IVb的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IVb的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IVb的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
式IVb優選的R8基團當存在時包括R、OR和N(R4)2。優選的R8的實例包括甲基、乙基、NH2、NH2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2O、(哌啶-1-基)CH2CH2O和NH2CH2CH2O。
優選的式IVb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團，Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IVb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-N(R4)2或-OR，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IVb化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基，Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環，其中所述環可選擇性地被-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R或-SO2N(R4)2取代，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，可選擇性地被一或兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(c)R2是氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團，R2』是氫；
(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
代表性式IVb化合物如下表10所示。
表10
在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IVb化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVb化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IVb化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVb化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IVb化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IVb化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IVbAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IVb化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IVc化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Z1是氮或C-R8，Z2是氮或CH，其中Z1或Z2之一是氮；Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3，或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環；R8選自-R、滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2。
優選的由式IVc的Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有吡啶環的二環環系。優選的式IVc吡啶環系的實例如下所示。

更優選的式IVc吡啶環系包括IVc-A、IVc-B、IVc-D、IVc-E、IVc-J、IVc-P和IVc-V，最優選IVc-A、IVc-B、IVc-D、IVc-E和IVc-J。進而更優選的式IVc吡啶環系是其中Z1是氮、Z2是CH的上述那些。
式IVc優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IVc優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
由式IVc的Rx和Ry基團一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IVc的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IVc化合物，具有含有吡唑的二環環系 和 式IVc R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IVc的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IVc的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IVc的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IVc的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
式IVc優選的R8基團當存在時包括R、OR和N(R4)2。優選的R8的實例包括甲基、乙基、NH2、NH2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2O、(哌啶-1-基)CH2CH2O和NH2CH2CH2O。
優選的式IVc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團，Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IVc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-N(R4)2或-OR，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
進而更優選的式IVc化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基，Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環，其中所述環可選擇性地被-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R或-SO2N(R4)2取代，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，可選擇性地被一或兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(c)R2是氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
代表性式IVc化合物如下表11所示。

在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IVc化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVc化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IVc化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVc化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IVc化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IVc化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IVcAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IVc化合物進行的。
本發明的另一種實施方式涉及式IVd化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Z1是氮或C-R8，Z2是氮或CH，其中Z1或Z2之一是氮；Q』選自-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基；Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3，或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈，其中當Q』是-C(R6』)2-時，所述C1-4亞烷基鏈的亞甲基可選擇性地被-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-代替；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環；R8選自-R、滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2。
優選的由式IVd的Rx和Ry構成的環包括具有0-2個雜原子的5-、6-或7-元不飽和或部分不飽和的環，其中所述Rx/Ry環可選擇性地被取代。這得到含有吡啶環的二環環系。優選的式IVd吡啶環系的實例如下所示。

更優選的式IVd吡啶環系包括IVd-A、IVd-B、IVd-D、IVd-E、IVd-J、IVd-P和IVd-V，最優選IVd-A、IVd-B、IVd-D、IVd-E和IVd-J。進而更優選的式IVd吡啶環系是其中Z1是氮、Z2是CH的上述那些。
式IVd優選的Rx基團包括氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基、或C1-4脂族基團，例如甲基、乙基、環丙基或異丙基。
式IVd優選的Ry基團包括T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，L是-O-、-S-或-N(R4)-、-C(R6)2O-、-CO-，R3是-R、-N(R4)2或-OR。優選的Ry基團的實例包括2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基(例如甲氧基乙氨基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基或甲氧基乙基)、烷基-或二烷基-氨基(例如乙氨基或二甲氨基)、烷基-或二烷基-氨基烷氧基(例如二甲氨基丙氧基)、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基(例如苯基或滷代苯基)。
由式IVd的Rx和Ry基團一起構成的環可以是被取代的或未取代的。適合的取代基包括-R、滷素、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-OR、-N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2-、-N(R4)-(CH2)2-4-R、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，其中R和R4是如上所定義的。優選的Rx/Ry環取代基包括-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-SO2N(R4)2，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團。
式IVd的R2和R2』基團可以一起構成稠合的環，從而得到含有吡唑環的二環環系。優選的稠合環包括苯並、吡啶並、嘧啶並、和部分不飽和的6-元碳環並環。它們例如下式IVd化合物，具有含有吡唑的二環環系
和 式IVd R2/R2』稠合環上優選的取代基包括下列一種或多種-滷素、-N(R4)2、-C1-4烷基、-C1-4滷代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直鏈、支鏈或環狀烷基。優選地，(C1-4烷基)是甲基。
當式IVd的吡唑環系是單環時，優選的R2基團包括氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團。這類優選的R2基團的實例包括H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、環戊基、羥基丙基、甲氧基丙基和苄氧基丙基。優選的R2』基團是氫。
當式IVd的環D是單環時，優選的環D基團包括苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
當式IVd的環D是二環時，優選的二環D基團包括萘基、四氫萘基、二氫茚基、苯並咪唑基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和異喹啉基。
式IVd的環D上優選的T-R5或V-Z-R5取代基包括-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2和-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。更優選的R5取代基包括-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2(正丙基)、-NHSO2(異丙基)、-NHCOEt、-NHCOCH2NHCH3、-NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基)、-NHCO(異丁基)、-NHCOCH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉-4-基)、-NHCO2(叔丁基)、-NH(C1-4脂族基團)(例如-NHMe)、-N(C1-4脂族基團)2(例如-NMe2)、OH、-O(C1-4脂族基團)(例如-OMe)、C1-4脂族基團(例如甲基、乙基、環丙基、異丙基或叔丁基)和-CO2(C1-4脂族基團)。
式IVd優選的R8基團當存在時包括R、OR和N(R4)2。優選的R8的實例包括甲基、乙基、NH2、NH2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2O、(哌啶-1-基)CH2CH2O和NH2CH2CH2O。
式IVd優選的Q』基團包括-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，其中每個R6』獨立地選自氫或甲基。更優選的Q』基團是-CH2-。
優選的式IVd化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團，Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫；或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
更優選的式IVd化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-N(R4)2或-OR，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-；(e)Q』是-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，其中每個R6』獨立地選自氫或甲基。
進而更優選的式IVd化合物具有一個或多個、更優選全部的選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基，Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環，其中所述環可選擇性地被-滷素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R4)2、-CN、-O(CH2)2-4-N(R4)2-、-O(CH2)2-4-R、-NO2、-N(R4)2、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R或-SO2N(R4)2取代，其中R是氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，可選擇性地被一或兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(c)R2是氫或取代或未取代的基團，選自芳基、雜芳基或C1-6脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(f)Q』是-CH2-。
代表性式IVd化合物如下表12所示。

在另一種實施方式中，本發明提供組合物，包含式IVd化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制劑治療或預防Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVd化合物或其藥物組合物。
本發明的另一方面涉及抑制患者Aurora-2活性的方法，該方法包含對患者給以式IVd化合物或包含所述化合物的組合物。
本發明的另一方面涉及利用GSK-3抑制劑治療或預防GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的式IVd化合物或其藥物組合物。
本發明的一個方面涉及對需要的患者增強糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，該方法包含對患者給以治療有效量的式IVd化合物或其藥物組合物。這種方法尤其可用於糖尿病患者。另一種方法涉及抑制過度磷酸化τ蛋白的產生，這可用於終止或延緩阿爾茨海默氏病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環蛋白的磷酸化，這可用於治療精神分裂症。
本發明的另一方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，該方法包含對患者給以式IVd化合物或包含所述化合物的組合物。
另一種方法涉及抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性，該方法包含使生物樣本與抑制Aurora-2或GSK-3有效量的式IVdAurora-2或GSK-3抑制劑或其藥物組合物接觸。
每種針對Aurora-2或GSK-3的抑制或由此減輕的疾病治療的上述方法優選地是利用如上所述優選的式IVd化合物進行的。
本發明的化合物一般可以通過本領域技術人員已知關於相似化合物的方法加以製備，這些方法如下列通用流程I-VII、隨後的通用方法和製備實施例所述。
流程I 試劑(a)EtOH，Et3N，室溫；(b)R1-QH(Q＝S，NH或O)或R1-CH2-M/催化劑(M是Al或Mg或Sn，催化劑＝Pd0或Ni0)上述流程I顯示本發明化合物的通用製備途徑。二氯化原料1可以利用與文獻報導相似的方法加以製備J.Indian.Chem.Soc.，61，690-693(1984)或J.Med.Chem.，37，3828-3833(1994)。1與氨基吡唑(或氨基吲唑)2按照與Bioorg.Med.Chem.Lett，10，11，1175-1180，(2000)或J.Het.Chem，21，1161-1167，(1984)所述相似的方式反應，得到多用的單氯中間體3。3的氯代基團被R1-Q置換的條件將取決於Q連接部分的性質，是本領域公知的。例如參見J.Med.Chem，38，14，2763-2773，(1995)(其中Q是N-連接的)，或Chem.Pharm.Bull.，40，1227-229，(1992)(S-連接)，或J.Het.Chem.，21，1161-1167，(1984)(O-連接)，或Bioorg.Med.Chem.Lett，8，20，2891-2896，(1998)(C-連接)。
流程II 試劑(a)POCl3，PR3N，110℃；(b)EtOH，Et3N，室溫。
上述流程II顯示本發明化合物的替代製備途徑。原料4可以按照類似於相似化合物所述的方式加以製備。參見Chem.Heterocycl.Compd.，35，7，818-820(1999)(其中Q是N-連接的)、Indian J.Chem.Sect.B，22，1，37-42(1983)(N-連接)、Pestic.Sci，47，2，103-114(1996)(O-連接)、J.Med.Chem.，23，8，913-918(1980)(S-連接)或Pharmazie，43，7，475-476(1988)(C-連接)。4的氯化作用得到中間體5。參見J.Med.Chem.，43，22，4288-4312(2000)(Q是N-連接的)、Pestic.Sci，47，2，103-114(1996)(O-連接)、J.Med.Chem.，41，20，3793-3803(1998)(S-連接)或J.Med.Chem.，43，22，4288-4312(2000)(C-連接)。中間體5中的4-Cl基團用氨基吡唑(或氨基吲哚)2置換，得到本發明的化合物，這可以按照關於相似化合物的已知方法進行。參見See J.Med.Chem.，38，14，2763-2773(1995)(其中Q是N-連接的)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，4，421-424(1997)(O-連接)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，8，703-706(2000)(S-連接)或J.Med.Chem.，41，21，4021-4035(1998)(C-連接)。
流程III
試劑(a)POCl3；(b)EtOH，Et3N，室溫；(c)過硫酸氫鉀製劑Oxone；(d)R1-QH(Q＝S，NH或O)或R1-CH2-M/催化劑(M是Al或Mg或Sn，催化劑＝Pd0或Ni0)上述流程III顯示本發明化合物的另一種替代製備途徑。原料6可以被氯化，得到中間體7。7中的4-氯基團用氨基吡唑(或氨基吲哚)2置換，得到中間體8，氧化甲硫基後，得到甲基碸9。9的甲碸基可以容易地用R1-QH置換，得到所需產物I。參見J.Am.Chem.Soc.，81，5997-6006(1959)(其中Q是N-連接的)或Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，8，821-826(2000)(S-連接)。
流程IV 試劑(a)POCl3；(b)EtOH，Et3N，室溫；(c)Ry-H(R＝S，NH或O)；(d)oxone；(e)R1-QH(Q＝S，NH或O)或R1-CH2-M/催化劑(M是Al或Mg或Sn，催化劑＝Pd0或Ni0)上述流程IV顯示本發明化合物的通用製備途徑，其中Ry是經由氮、氧或硫雜原子與嘧啶核連接的基團。起始的4，6-二羥基-2-甲硫基嘧啶10-可以如J.Med.Chem.，27，12，1621-1629(1984)所述製備。中間體11的氯代基團可以先後被氨基吡唑(或氨基吲哚)2置換，再被另一種胺(或醇或硫醇)置換，工藝類似於美國專利2585906(ICI，1949)。13的甲硫基然後可以被氧化，得到甲基碸14。置換14的甲磺醯基，得到所需產物II。
流程V 上述流程V顯示式IVa、IVb、IVc和IVd化合物的通用製備途徑。步驟(a)和(b)類似於上述流程I所述的相應步驟。參見Indian J.Chem.Sect.B，34，9，1995，778-790；J.Chem.Soc.，1947，899-905；J.Chem.Soc.，34，9，1948，777-782；和Indian J.Chem.，1967，467-470.
上述流程I-IV所示合成-轉化進一步闡述在下列方法中。
流程VI
上述流程VI顯示製備芳基胍中間體的通用途徑，該中間體用於製備其中Q是-C(R6』)2-的化合物。在步驟(a)，19的單-或雙-烷基化作用製備化合物20，這可以利用基本上類似於下述那些的方法實現Jeffery，J.E.等，J.Chem Soc，Perkin Trans 1，1996(21)2583-2589；Gnecco，D.等，Org Prep Proced Int，1996，28(4)，478-480；Fedorynski，M.和Jonczyk，A.，Org Prep Proced Int，1995，27(3)，355-359；Suzuki，S等，Can J Chem，1994，71(2)357-361；和Prasad，G.等，J Org Chem，1991，(25)，7188-7190。步驟(b)的方法從化合物20製備化合物21，這可以利用基本上類似於下述那些的方法實現Moss，R.等，Tetrahedron Lett，1995，(48)，8761-8764和Garigipati，R.，Tetrahedron Lett，1990，(14)，1969-1972。
按照流程VI製備的芳基胍中間體然後可以用於製備本發明化合物，方法見上述流程I-V和本領域技術人員已知的方法。
流程VII 上述流程VII顯示可以用於製備其中Q是1，2-環丙烷二基的式II化合物的通用方法。利用上述流程I步驟(b)所述方法，化合物26然後可以用於製備所需的氨基吡唑化合物。
方法A向2，4-二氯喹唑啉(12.69g，63mmol)與3-氨基-5-甲基吡唑(6.18g，63mmol)的乙醇(220ml)溶液加入三乙胺(8.13ml，63mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾收集淡黃色沉澱，用冷乙醇洗滌，在真空下乾燥，得到(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
將上面製備的(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(155mg，0.6mmol)和3-氯苯胺(0.316ml，2.99mmol)在叔丁醇(3ml)中回流20小時。在真空中濃縮混合物，將殘餘物懸浮在EtOH/H2O(1ml/3ml)中。加入K2CO3(83mg，0.6mmol)，將懸液在室溫下攪拌2小時。收集所生成的固體，在真空下乾燥，得到產物[2-(3-氯苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法B在THF(2ml)中將氫化鈉(45mg，1.12mmol)用3-甲氧基苯酚(0.94g，7.6mmol)處理，攪拌反應混合物，直至泡騰停止。在真空中除去THF，加入上面製備的(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(150mg，0.51mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌20小時，然後倒入K2CO3水溶液中，在室溫下攪拌2小時。收集所生成的固體，從乙醇中重結晶，得到產物[2-(3-甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法C向4-羥基-2-苯氧基甲基喹唑啉(2g，7.93mmol)的三氯氧化磷(10ml)溶液加入三丙胺(3.02ml，15.8mmol)，將反應混合物在110℃下加熱30分鐘。在真空中蒸發過量三氯氧化磷，將殘餘物倒在冰冷的NaHCO3水溶液上，用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾，蒸發。所得殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到4-氯-2-苯氧基甲基喹唑啉。
向上述4-氯-2-苯氧基甲基喹唑啉(0.5g，1.85mmol)的THF(30ml)溶液加入3-氨基-5-環丙基吡唑(0.47g，3.69mmol)，將反應混合物在65℃下加熱24小時。蒸發溶劑，加入乙醇。生成白色固體，過濾收集，在真空下乾燥，得到(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基甲基-喹唑啉-4-基)-胺。
方法D向上面製備的(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(123mg，0.43mmol)的THF(5ml)溶液加入NiCl2(dPPP)(12mg，2.1.10-5mol)，然後加入1M氯化苄基鎂的THF溶液(2.15ml，2.15mmol)。將溶液在50℃下加熱20小時，然後用NH4Cl水溶液猝滅反應混合物，在乙酸乙酯中萃取產物。蒸發溶劑，殘餘物經過快速色譜純化，得到所需的(2-苄基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法E將(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(200mg，0.77mmol)與4-乙醯氨基苯硫酚(644mg，3.85mmol)的叔丁醇(3ml)溶液回流20小時。向混合物加入二乙醚(10ml)，過濾收集所生成的固體。將該固體懸浮在EtOH/H2O(1ml/3ml)中，然後加入K2CO3(110mg，0.8mmol)，將懸液在室溫下攪拌2小時。生成固體，收集，在真空下乾燥，得到產物[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法F向2，4-二氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉(500mg，2.46mmol)與3-氨基-5-環丙基吡唑(303mg，2.46mmol)的DMF(10ml)溶液加入三乙胺(0.357ml，2.56mmol)，然後加入碘化鈉(368mg，2.46mmol)，將反應混合物在90℃下加熱20小時。使反應混合物在乙酸乙酯與飽和NaHCO3的水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，在真空中蒸發。殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到(2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺。
使上面製備的(2-氯-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺與2-萘硫醇如方法L所述反應，得到所需的(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基硫基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]-胺。
方法G
將(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧羰基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(110mg，0.26mmol)在THF/水混合物(1/1，10ml)中的溶液用1MLiOH(0.75ml，0.75mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌20小時，然後用1M HCl(0.75ml，0.75mmol)中和。生成固體，過濾收集，得到所需的[2-(3-羧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法H將[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(23mg，5.54.10-5mol)的二氯乙烷(3ml)溶液用1M BBr3的二氯甲烷溶液(222μl，2.21.10-4mol)處理。將混合物在80℃下加熱4小時，然後加入1M BBr3的DCM溶液(222μl，2.21.10-4mol)。將反應混合物在80℃下加熱另外3小時。蒸發溶劑，向殘餘物加入甲醇，以猝滅殘留的BBr3。在真空中蒸發溶劑，該操作重複3次。向固體殘餘物加入1M HCl(2ml)，將懸液在室溫下攪拌15小時。過濾收集固體，懸浮在水/EtOH混合物(3/1，8ml)中。將混合物用NaHCO3中和，在室溫下攪拌2小時。然後過濾收集固體，用水和二乙醚衝洗，得到所需的[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-羥基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法I向[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-羥基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(32mg，7.87.10-5mol)的DMF(1ml)溶液加入碳酸鉀(65mg，4.72.10-4mol)，將反應混合物加熱至80℃。然後加入N-(3-氯丙基)嗎啉(39mg，2.36.10-4mol)，將混合物在80℃下加熱4小時，冷卻至室溫，蒸發溶劑。所得殘餘物經過快速色譜純化，得到所需的[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法J向[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-硝基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(147mg，3.38.10-4mol)的甲醇(5ml)溶液加入Pd/C 10％(40mg)，將反應混合物在45℃氫氣囊壓力下處理20小時。通過C鹽墊過濾催化劑，然後用稀HCl洗滌。合併黃色濾液，蒸發，所得固體殘餘物從甲醇中結晶，得到所需的[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-羥基氨基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法K將[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-硝基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(182mg，4.18.10-4mol)溶於EtOH/水/AcOH混合物(25/10/1，36ml)，在90℃下加熱反應。加入鐵粉(93mg)，將混合物在90℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，通過C鹽墊過濾。用甲醇洗滌墊子，合併濾液，在真空中濃縮。殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，DCM/MeOH梯度)，得到所需的[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-氨基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法L向2，4-二氯-6-苯基-嘧啶(300mg，1.33mmol)與3-氨基-5-甲基吡唑(129mg，1.33mmol)的DMF(7ml)溶液加入三乙胺(195μl，1.40mmol)，然後加入碘化鈉(200mg，1.33mmol)，將反應混合物在90℃下攪拌15小時。使所得溶液在乙酸乙酯與水之間分配，將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，然後在真空中濃縮。在甲醇中研製殘餘物，過濾收集所得白色固體，得到(2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(236mg，62％)。
將上面製備的(2-氯-6-苯基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(60mg，0.21mmol)與4-乙醯氨基苯硫酚(176mg，1.05mmol)合併在叔丁醇(5ml)中，將混合物在回流下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮。所得殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，DCM/MeOH梯度)，得到[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(74mg，85％)。
方法M向4，6-二羥基巰基嘧啶(8g，55mmol)在EtOH/水混合物(1/1，140ml)中的懸液加入NaOH(2.33g，58.3mmol)，然後加入4-甲氧基苄基氯(7.90ml，58.3mmol)。將溶液在60℃下攪拌1.5小時，然後在室溫下攪拌另外6小時。過濾收集所得白色沉澱，得到4，6-二羥基-2-(4-甲氧基苄硫基)嘧啶。
將上面製備的4，6-二羥基-2-(4-甲氧基苄硫基)嘧啶(2.5g，9.46mmol)懸浮在POCl3(20ml)中，向混合物滴加三丙胺(3.60ml，18.9mmol)。然後將反應在110℃下加熱4小時。將褐色溶液冷卻至室溫，蒸發溶劑。將殘餘物倒在冰冷的NaHCO3上，然後用乙酸乙酯萃取產物。有機相經MgSO4乾燥，在真空中濃縮，殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到4，6-二氯-2-(4-甲氧基苄硫基)嘧啶。
向上面製備的4，6-二氯-2-(4-甲氧基苄硫基)嘧啶(915mg，3.04mmol)與3-氨基-5-甲基吡唑(310mg，3.19mmol)的BuOH(20ml)溶液加入二異丙基乙胺(0.56ml，3.19mmol)，然後加入碘化鈉(455mg，3.04mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌15小時。在真空中除去溶劑，殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到[6-氯-2-(4-甲氧基-苄硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
將上面製備的[6-氯-2-(4-甲氧基-苄硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(500mg，1.38mmol)的1-甲基哌嗪(10ml)溶液在130℃下加熱15小時。然後在真空中除去溶劑，殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，二氯甲烷/MeOH梯度)，得到所需產物[2-(4-甲氧基-苄硫基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法N將[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(100mg，2.24.10-4mol)的二氯乙烷(5ml)溶液用1MBBr3的DCM溶液(896μl，8.96.10-4mol)處理。然後將混合物在80℃下加熱4小時，再加入1M BBr3的DCM溶液(896μl，8.96.10-4mol)。然後將反應混合物在80℃下加熱另外3小時。蒸發溶劑，向殘餘物加入甲醇，以猝滅所有殘留的BBr3。在真空中蒸發溶劑，該蒸發步驟重複3次。向固體殘餘物加入1M HCl(8ml)，將懸液在室溫下攪拌15小時。過濾收集固體，懸浮在水/EtOH混合物(3/1，24ml)中。將混合物用NaHCO3中和，在室溫下攪拌2小時。然後過濾收集固體，用水和二乙醚衝洗，得到[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-(4-羥基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
向上面製備的[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-(4-羥基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(70mg，1.62.10-4mol)的DMF(3ml)溶液加入碳酸鉀(134mg，9.71.10-4mol)。將反應混合物加熱至80℃，然後加入1-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽(77mg，4.86.10-4mol)。將混合物在80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，蒸發溶劑。殘餘物經過快速色譜純化，得到所需產物{2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-[4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法O向[6-甲氧羰基-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(2g，4.85mmol)的THF(100ml)溶液加入硼氫化鋰(0.32g，14.5mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。然後將反應用稀HCl猝滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層連續用飽和NaHCO3的水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，蒸發。在乙酸乙酯中研製固體殘餘物，過濾收集所得白色固體，得到所需產物[6-羥甲基-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
方法P向4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(5g，25.6mmol)與3-氨基-5-甲基吡唑(2.61g，26.9mmol)的BuOH(60ml)溶液加入二異丙基乙胺(4.69ml，26.9mmol)，然後加入碘化鈉(3.84g，25.6mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌15小時。然後在真空中除去溶劑，殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到(6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
將上面製備的(6-氯-2-甲硫基嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(2.42g，9.46mmol)在130℃嗎啉(10ml)中加熱15小時。然後在真空中除去溶劑，在EtOH中研製固體殘餘物，過濾收集，得到[2-甲硫基-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
向上面製備的[2-甲硫基-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(500mg，1.63mmol)的MeOH(10ml)懸液加入oxone(3.0g)的水(10ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，蒸發大多數溶劑。使殘餘物在DCM與飽和NaHCO3的水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾，蒸發。在MeOH中研製殘餘物，過濾收集所得白色固體，得到[2-甲磺醯基-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
將上面製備的[2-甲磺醯基-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(178mg，0.52mmol)和4-乙醯氨基苯硫酚(176mg，1.05mmol)在叔丁醇(5ml)中回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過快速色譜純化，得到所需產物[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。
為了更加充分地理解本文所述發明，描述下列實施例。應當不言而喻的是這些實施例僅供說明，決不被解釋為限制本發明。
具體實施例方式
合成實施例在化合物的分析中使用如下述合成實施例所指定的下列HPLC方法。本文所用的術語「Rt」表示利用所指定的HPLC方法所觀察到的化合物的保留時間。
HPLC方法A柱子C18，3μm，2.1×50mm，Jones Chromatography的Lighting」梯度100％水(含有1％乙腈，0.1％TFA)至100％乙腈(含有0.1％TFA)，歷經4.0min，在100％乙腈下保持1.4min，再恢復至最初條件。總運行時間7.0min流速0.8ml/minHPLC方法B
柱子C18，5μm，4.6×150mm，Rainin的「Dynamax」梯度100％水(含有1％乙腈，0.1％TFA)至100％乙腈(含有0.1％TFA)，歷經20min，在100％乙腈下保持7.0min，再恢復至最初條件。總運行時間31.5min流速1.0ml/minHPLC方法C柱子Cyano，5μm，4.6×150mm，Varian的「Microsorb」梯度99％水(0.1％TFA)，1％乙腈(含有0.1％TFA)至50％水(0.1％TFA)，50％乙腈(含有0.1％TFA)，歷經20min，保持8.0min，再恢復至最初條件。總運行時間30min流速1.0ml/minHPLC方法D柱子Waters(YMC)ODS-AQ，2.0×50mm，S5，120A梯度90％水(0.2％甲酸)，10％乙腈(含有0.1％甲酸)至10％水(0.1％甲酸)，90％乙腈(含有0.1％甲酸)，歷經5.0min，保持0.8min，再恢復至最初條件。總運行時間7.0min流速1.0ml/minHPLC方法E柱子50×2.0mm，Hypersll C18 BDS，5μm梯度100％水(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)，95％乙腈(含有0.1％TFA)，歷經2.1min，2.3min後再恢復至最初條件流速1ml/min實施例1(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯硫基喹唑啉-4-基)-胺(IIa-1)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp＞300℃(dec.)；1H NMR(DMSO)δ2.07(3H，s)，5.54(1H，s)，7.38(1H，m)，7.56-7.45(4H，m)，7.65(2H，m)，7.73(1H，m)，8.55(1H，d)，10.43(1H，s)，12.05(1H，brs)；IR(固體)3259，3170，3109，1618，1594，1565，1525，1476；MS 334.0(M+H)+
實施例2[2-(4-氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-2)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 259-260℃；1H NMR(DMSO)δ2.12(3H，s)，5.40(1H，s)，7.60(1H，t)，7.64(2H，d)，7.76(3H，d)，7.92(1H，t)，8.70(1H，d)11.50(1H，br s)；IR(固體)1627，1606，1557，1484，1473，1433，1400，1339，1286，1219；MS 368.0(M+H)+實施例3[2-(2，4-二氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-3)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 258-259℃；1H NMR(DMSO)δ2.12(3H，s)，5.40(1H，s)，7.54(1H，t)，7.63(1H，m)，7.68(1H，d)，7.86(1H，t)，7.92(1H，d)，7.96(1H，d)，8.66(1H，d)11.20(1H，br s)；IR(固體)1623，1610，1551，1488，1435，1410，1339，1284，1217；MS 402.0(M+H)+實施例4[2-(4-甲氧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-4)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 264-268℃；1H NMR(DMSO)δ2.04(3H，s)，3.85(3H，s)，5.43(1H，s)，7.12(2H，d)，7.53(1H，t)，7.61(3H，d)，7.84(3H，t)，8.63(1H，d)，11.09(1H，br s)，12.30(1H，br s)；IR(固體)1622，1598，1552，1492，1404，1340，1292，1249，1219，1171，1161；MS364.1(M+H)+實施例5[2-(2-乙基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-5)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 205-208℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，5.19(1H，s)，7.38(1H，t)，7.52-7.64(3H，m)，7.68(2H，d)，7.90(1H，t)，8.68(1H，d)；IR(固體)3262，2967，1632，1605，1558，1492，1434，1403，1344，1294，1224，1162；MS 362.1(M+H)+
實施例6{2-[2，4-雙(三氟甲基)苯硫基]喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-6)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體， mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ1.98(3H，s)，5.37(1H，s)，7.50(1H，t)，7.59(2H，d)，7.84(1H，d)，8.32(1H，s)，8.40(2H，s)，8.66(1H，d)，10.73(1H，br s)；IR(固體)1628，1603，1577，1548，1512，1493，1448，1417，1354，1275，1196，1124；MS 470.1(M+H)+實施例7[2-(2-氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-7)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 262-263℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，5.35(1H，s)，7.52(2H，t)，7.65(2H，m)，7.74(1H，d)，7.83(1H，t)，7.88(1H，d)，8.62(1H，d)，10.97(1H，br s)；IR(固體)1621，1603，1569，1544，1491，1448，1400，1376，1336，1288，1208；MS 368.0(M+H)+實施例8[2-(2，3-二氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-8)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，5.34(1H，s)，7.50(2H，m)，7.60(1H，d)，7.75(1H，t)，7.88(2H，m)，8.62(1H，d)，10.72(1H，brs)；IR(固體)1632，1609，1561，1532，1492，1432，1400，1380，1345，1298，1228，1162，1125；MS 402.0(M+H)+實施例9[2-(3-氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-9)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 248-249℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，5.42(1H，s)，7.55(2H，m)，7.66(3H，m)，7.81(1H，s)，7.85(1H，t)，8.62(1H，d)，11.10(1H，br s)；IR(固體)1628，1611，1551，1487，1432，1410，1341，1292，1217，1165；MS 368.0(M+H)+
實施例10[2-(1-甲基咪唑-2-基硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-10)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 255-256℃；1H NMR(DMSO)δ2.19(3H，s)，3.59(1H，s)，5.51(1H，s)，7.18(1H，s)，7.45(1H，t)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d)，7.77(1H，t)，8.57 (1H，d)，10.57(1H，s)，12.13(1H，br s)；IR(固體)1628，1565，1550，1532，1492，1430，1376，1333，1292，1278，1211；MS 338.2(M+H)+實施例11[2-(2-羥基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-11)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 273-275℃；1H NMR(DMSO)δ2.06(3H，s)，5.41(1H，s)，6.99(1H，t)，7.07(1H，d)，7.50(1H，t)，7.57-7.62(2H，m)，7.73(1H，d)，7.94(1H，t)，8.71(1H，d)，10.29(1H，br s)，11.66(1H，br s)；IR(固體)1623，1597，1552，1485，1442，1404，1354，1341，1289，1221，1165；MS 350.1(M+H)+實施例12[2-(2，4-二氟苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-12)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 256-258℃；1H NMR(DMSO)2.10(3H，s)，5.41(1H，s)，7.33(1H，t)，7.51-7.58(2H，m)，7.65(1H，d)，7.82-7.91(2H，m)，8.63(1H，d)，11.06(1H，br s)；IR(固體)1626，1608，1556，1482，1409，1341，1288，1270，1219，1162，1140；MS 370.1(M+H)+實施例13[2-(3，4-二甲氧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-13)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體， mp 229-232℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，3.70(3H，s)，3.85(3H，s)，5.39(1H，s)，6.95(1H，d)，7.30(2H，d)，7.60(1H，t)，7.77(1H，d)，7.94(1H，t)，8.72(1H，d)，11.66(1H，br s)；IR(固體)1625，1607，1551，1503，1436，1404，1342，1290，1254，1237，1218，1161，1137；MS 394.1(M+H)+
實施例14[2-(3-甲基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-14)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 249-250℃；1H NMR(DMSO)δ2.06(3H，s)，2.36(3H，s)，5.31(1H，s)，7.45(2H，d)，7.48-7.58(3H，m)，7.61(1H，d)，7.88(1H，t)，8.68(1H，d)，11.66(1H，br s)；IR(固體)1617，1587，1558，1496，14414，1387，1341，1283，1221，1162，1140；MS 348.1(M+H)+實施例15[2-(2-甲氧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-15)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 237-239℃；1H NMR(DMSO)δ2.07(3H，s)，3.71(3H，s)，5.35(1H，s)，7.12(1H，t)，7.23(1H，d)，7.55(1H，t)，7.60-7.67(3H，m)，7.87(1H，t)，8.66(1H，d)，11.20(1H，br s)；IR(固體)1632，1606，1561，1480，1430，1405，1344，1292，1276，1251，1224；MS364.1(M+H)+實施例16[2-(2-萘硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-16)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 267-270℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，5.09(1H，s)，7.57(1H，t)，7.62-7.75(4H，m)，7.90(1H，t)，8.07(3H，t)，8.40(1H，s)，8.66(1H，d)，11.28(1H，br s)；IR (固體)1624，1606，1550，1487，1435，1407，1341，1285，1216，1158；MS 384.1(M+H)+實施例17[2-(2，6-二氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-17)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡褐色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ2.11(3H，s)，5.49(1H，s)，7.49(1H，t)，7.59-7.67(2H，m)，7.76(2H，d)，7.81(1H，d)，8.60(1H，d)，10.60(1H，s)；IR(固體)1618，1599，1565，1533，1486，1424，1401，1361，1344，1285，1246，1216，1188，1172；MS 402.0(M+H)+
實施例18[2-(3，4-二氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-18)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡黃色固體，mp 268-272℃；1H NMR(DMSO)δ2.11(3H，s)，5.47(1H，s)，7.56(1H，t)，7.68-7.72(2H，m)，7.83(2H，d)，7.88(1H，t)，8.05(1H，d)，8.66(1H，d)；IR(固體)1628，1607，1556，1488，1436，14412，1399，1367，1341，1288，1216，1166；MS 402.0(M+H)+實施例19[2-(苯並咪唑-2-基硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-19)按照類似於上述方法E的方式製備，得到淡灰色固體，mp 192-196℃；1H NMR(DMSO)δ1.60(3H，s)，5.48(1H，s)，7.44(2H，m)，7.53(1H，t)，7.69(2H，d)，7.76(2H，m)，7.85(1H，t)，8.64(1H，d)，10.79(1H，s)；IR(固體)1618，1606，1569，1537，1487，1411，1395，1369，1343，1288，1273，1170；MS 374.1(M+H)+實施例20[2-(2-氨基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-20)按照類似於上述方法E的方式製備，得到亮黃色固體，mp 257-259℃；1H NMR(DMSO)δ2.11-2.30(3H，2xbr s)，6.10(1H，br s)，7.10-7.80(7H，m)，8.60(1H，br s)，9.80(1H，br s)，10.80(1H，br s)；IR(固體)1623，1591，1567，1538，1496，1483，1410，1351實施例21(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯硫基-喹唑啉-4-基)-胺(IIa-21)按照類似於上述方法E的方式製備，得到黃色固體，mp 233-236℃；1H NMR(DMSO)δ0.89(2H，d)，0.98(2H，d)，1.67(1H，m)，5.48(1H，s)，7.54-7.73(7H，m)，7.89(1H，t)，8.68(1H，d)，11.60(1H，brs)；IR(固體)1629，1606，1577，1546，1509，1484，1438，1413，1370，1291，1219；MS 360.3(M+H)+
實施例22(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧羰基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-22)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體， mp 224-225℃；1H NMR(DMSO)δ0.52(2H，m)，0.86(2H，m)，1.67(1H，m)，3.86(3H，s)，5.60(1H，s)，7.45(1H，t)，7.56(1H，d)，7.66(1H，t)，7.76(1H，t)，7.93(1H，d)，8.10(1H，d)，8.18(1H，s)，8.57(1H，d)，10.48(1H，br s)，12.07(1H，br s)；IR(固體)1724，1617，1593，1567，1526，1478，1432，1400，1361，1343，1283，1260，1218，1169，1128；MS418.3(M+H)+實施例23(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-23)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 241-243℃；1H NMR(DMSO)δ0.55-0.63(2H，m)，1.87-1.97(1H，m)，1.67-1.79(1H，m)，2.35(3H，s)，5.72(1H，s)，7.30-7.60(6H，m)，7.68-7.78(1H，m)，8.50-8.60(1H，d)，10.38(1H，s)，12.02(1H，s)；IR(固體)1617，1594，1568，1529，1480，1401，1344，1287，1176，758，665，656；MS(M+H)+實施例24(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-24)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 232-234℃；1H NMR(DMSO)δ0.55-0.62(2H，m)，0.88-0.97(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，3.79(3H，s)，5.79(1H，s)，7.08(1H，d)，7.22-7.29(2H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.60(1H，d)，7.79(1H，t)，8.57(1H，d)，10.40(1H，s)，12.04(1H，s)；IR(固體)3100，1618，1592，1567，1527，1477，1402，1345，1284，1246，1231，1171，1041，1001，969，826，761，692，667；MS(M+H)+實施例25(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4二甲氧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-25)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，
mp 250-252℃；1H NMR(DMSO)δ0.54-0.60(2H，m)，0.83-0.91(2H，m)，1.68-1.77(1H，m)，3.79(3H，s)，3.85(3H，s)，5.79(1H，s)，7.10(1H，d)，7.20-7.26(2H，m)，7.45(1H，t)，7.57(1H，d)，7.77(1H，t)，8.55(1H，d)，10.45(1H，s)，12.04(1H，m)；IR(固體)1617，1593，1567，1530，1504，1479，1457，1439，1398，1364，1347，1288，1269，1250，1232，1181，1169，1138，1037，1020，997，972，882，846，804，764，750；MS(M+H)+實施例26 [2-(3-羧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-26)按照方法G從IIa-22製備，得到黃色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ0.53(2H，d)，0.86(2H，d)，1.65(1H，m)，5.37(1H，s)，7.55(1H，t)，7.68(1H，t)，7.81(1H，d)，7.88(1H，t)，7.95(1H，d)，8.15(1H，d)，8.15(1H，s)，8.71(1H，d)，11.32(1H，br s)；IR(固體)1702，1626，1609，1559，1490，1412，1355，1293，1222，1170；MS 404.7(M+H)+實施例27(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-27)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 285-288℃；1H NMR(DMSO)δ0.25(2H，br s)，0.52(2H，br s)，0.87(1H，m)，5.54(1H，br s)，7.42-7.77(4H，m)，8.00(3H，m)，8.30(1H，brs)，8.56(1H，br d)，10.42和11.88(1H，2xbr s)；IR(固體)1615，1592，1562，1527，1476，1398，1366，1287，1240，1216，1167，1158，1142，1128，996，965；MS410.7(M+H)+實施例28(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2，4二氟苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-28)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，
mp 250-253℃；1HNMR(DMSO)δ0.61(2H，m)，0.91(2H，m)，1.74(1H，m)，5.67(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.53-7.81(2H，brm)，8.55(1H，m)，10.47 and 12.10(1H，2xbrs)；IR(固體)1614，1598，1565，1525，1479，1423，1398，1366，1345，1285，1267，1243，1213，1168，1143，1114，1026，995，968；MS 396.6(M+H)+實施例29(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基硫基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]-胺(IIa-29)按照類似於上述方法F的方式製備，得到白色固體， mp244℃；1H NMR(DMSO)δ0.13(2H，s)，0.45(2H，s)，0.79(1H，s)，1.73(4H，s)，2.42(2H，s)，2.58(2H，s)，5.28(1H，s)，7.58(2H，d)，7.61(2H，d)，7.97(3H，d)，8.23(1H，s)，8.56(1H，s)，11.63(1H，s)；IR(固體)1594，1561，1514，1477，1423，1333，1279，1251，990，808，744，657，651；MS 414.7(M+H)+實施例30(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2，3-二氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-30)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 250-252℃；1HNMR(DMSO)δ0.60(2H，d)，0.93(2H，d)，1.70(1H，m)，5.54(1H，s)，7.47(2H，m)，7.57(1H，d)，7.76(1H，t)，7.86(2H，d)，8.57(1H，d)，10.48(1H，s)，12.04(1H，s)；IR(固體)1616，1601，1570，1528，1486，1432，1400，1367，1335，1285，1246，1210，1159，1146，1051，1033，1021，997；MS428.6(M+H)+實施例31[2-(3-氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-31)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，
mp 235-238℃；1H NMR(DMSO)δ0.58(2H，d)，0.92(2H，d)，1.75(1H，m)，5.71(1H，s)，7.44(1H，t)，7.50-7.63(4H，m)，7.73(1H，s)，7.75(1H，t)，8.57(1H，d)，10.46(1H，s)，12.08(1H，s)；IR(固體)1616，1593，1562，1528，1479，1456，1406，1367，1343，1286，1244，1216，1176，1067，1051，997；MS394.7(M+H)+實施例32[2-(2-氯苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-32)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 255-257℃；1H NMR(DMSO)δ0.59(2H，d)，0.91(2H，d)，1.71(1H，m)，5.62(1H，s)，7.45(2H，m)，7.57(1H，m)，7.69(1H，d)，7.75(1H，t)，7.85(1H，d)，8.56(1H，d)，10.43(1H，s)，12.03(1H，s)；IR(固體)1619，1596，1564，1529，1480，1446，1398，1370，1343，1289，1246，1218，1165，1148，1089，1054，1030，997；MS 394.7(M+H)+實施例33(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4-二甲基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-33)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 255-256℃；1HNMR(DMSO)δ0.56(2H，m)，0.90(2H，m)，1.67(1H，m)，2.26和2.29(6H，2xs)，5.75(1H，br s)，7.26(1H，m)，7.35-7.55(4H，m)，7.74(1H，m)，8.54(1H，br s)，10.44和12.06(2H，2xbr s)；IR(固體)1617，1596，1569，1526，1479，1459，1404，1366，1343，1287，1243.1218，1167，1145，1017，996，966；MS 388.3(M+H)+實施例34[2-(苯並咪唑-2-基硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-34)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp 201-203℃；1H
NMR(DMSO)δ0.44(2H，m)，0.71(2H，m)，1.17(1H，m)，5.72(1H，m)，7.23(2H，m)，7.51-7.81(5H，m)，8.59(1H，m)，10.59，12.06和13.17(3H，3xbr s)；IR(solid)1617，1601，1572，1532，1485，1402，1374，1341，1290，1273，1209，1168，1024，1010，965；MS 400.2(M+H)+實施例35(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲氧羰基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-35)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 245-246℃；1H NMR(DMSO)δ0.47(2H，br s)，0.80(2H，br s)，1.62(1H，m)，3.85(3H，s)，5.69(1H，br s)，7.46(1H，m)，7.58(1H，m)，7.76-7.81(3H，m)，8.02-8.05 (2H，m)，8.57(1H，m)，10.48和12.11(2H，2xbr s)；IR(固體)1721，1712，1616，1596，1572，1564，1523，1481，1435，1404，1360，1346，1277，1181，1114，1106，996，971；MS418.2(M+H)+實施例36[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-36)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp 239-241℃；1HNMR(DMSO)δ0.57(2H，m)，0.83(2H，m)，1.69(1H，m)，2.02(3H，s)，5.73(1H，br s)，7.41(1H，m)，7.53-7.57(3H，m)，7.73-7.75(3H，m)，8.54(1H，m)，10.18，10.39和11.98(3H，3xbr s)；IR(固體)1665，1618，1607，1586，1572，1564，1529，1482，1387，1343，1320，1287，1243，1221，1162，1005，968；MS 417.2(M+H)+實施例37(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-1-基硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa37)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 271-273℃；1HNMR(DMSO)δ0.46-0.47(2H，m)，0.87-0.89(2H，m)，1.57(1H，m)，5.01(1H，m)，7.42(1H，m)，7.52-7.54(3H，m)，7.64(1H，m)，7.75(1H，m)，7.98(1H，m)，8.06(1H，m)，8.17(1H，m)，8.28(1H，m)，8.50(1H，m)，10.29(1H，brs)，11.84(1H，br s)；IR(固體)1615，1592，1567，1528，1483，1401，1362，1343，1285，1242，1219，1173，998，963；MS 410.2(M+H)+
實施例38[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-38)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 268-271℃；1H NMR(DMSO)δ2.02(3H，s)，2.09(3H，s)，5.56(1H，s)，7.40(1H，t)，7.55(3H，m)，7.75(3H，d)，8.55(1H，d)，10.21(1H，s)，10.40(1H，s)，12.03(1H，s)；IR(固體)1662，1620，1599，1572，1531，1438，1397，1370，1358，1341，1323，1312，1278，1265，1245，1216，1161，1006，966；MS 391.2(M+H)+實施例39[2-(4-甲磺醯氨基-苯硫基)喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-39)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp 219-222℃；1HNMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，2.61(3H，s)，5.84(1H，s)，6.91(2H，d)，7.22(2H，d)，7.36(1H，s)，7.52(1H，d)，7.69(1H，s)，8.53(1H，d)，10.31(1H，s)，11.96(1H，s)；IR(固體)1621，1602，1584，1567，1528，1486，1351，1287，1253，1207，1179，1102，1091，983；MS 427.0(M+H)+實施例40[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa40)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 291-293℃；1H NMR(DMSO)δ2.01(3H，s)，2.09(3H，s)，3.87(3H，s)，5.55(1H，s)，6.96(1H，s)，6.99(1H，d)，7.55(2H，d)，7.73(2H，d)，8.45(1H，d)，10.21(1H，s)，10.23(1H，s)，11.99(1H，s)；IR(固體)；MS 421.2(M+H)+實施例41[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-8-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-41)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，
mp 262-264℃；1H NMR(DMSO)δ1.94(2H，四重峰)，2.03(3H，s)，2.09(3H，s)，2.38(4H，s)，2.45(2H，t)，3.58(4H，s)，4.11(2H，t)，5.60(1H，s)，7.24(1H，d)，7.30(1H，t)，7.57(2H，d)，7.73(2H，d)，8.07(1H，d)，10.20(1H，s)，10.24(1H，s)，12.02(1H，br s)；IR(固體)3245，3045，2954，2918，2845，1663，1609，1586，1527，1468，1391，1332，1268，1254，1159，1136，1114，1054，995，823；MS534.4(M+H)+實施例42[2-(4-甲氧羰基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-42)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 257-260℃；1HNMR(DMSO)δ1.95(3H，s)，3.89(3H，s)，5.51(1H，br s)，7.39(1H，br s)，7.51(1H，br s)，7.70(1H，br s)，7.81(2H，d)，8.04(2H，d)，8.51(1H，br s)，10.48(1H，br s)，12.03(1H，br s)；IR(固體)1718，1618，1599，1568，1531，1481，1434，1395，1362，1342，1286，1247，1216，1156，1116，1018，1003，968；MS 392.2(M+H)+實施例43[2-(4-羧基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-43)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 263-265℃；1H NMR(DMSO)δ1.98(3H，s)，5.50(1H，s)，7.46(1H，t)，7.60(1H，d)，7.78(3H，m)，8.02(2H，d)，8.58(1H，d)，10.58(1H，s)，12.50(1H，br s)；IR(固體)1623，1605，1574，1560，1533，1490，1401，1349，1318，1285，1249，1216，1174，1131，1088，1018；MS 378.2(M+H)+實施例44[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-44)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp 247-249℃；1HNMR(DMSO)1.99(3H，s)，2.10(3H，s)，3.93(3H，s)，5.40
(1H，s)，7.31(1H，d)，7.38(1H，t)，7.57(2H，d)，7.76(2H，d)，8.11(1H，d)，10.28(1H，s)，10.61(1H，s)，12.11(1H，br s)；IR(固體)3234，3052，2938，1673，1618，1591，1536，1481，1459，1390，1372，1345，1317，1267，1249，1158，1058，985，830；MS 421.2(M+H)+實施例45[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-45)按照方法I從IIa-74製備，得到灰白色固體，mp 153℃(分解)；1HNMR(DMSO)δ2.02(3H，s)，2.09(3H，s)，2.29(2H，四重峰)，3.16(2H，m)，3.36(4H，m)，3.57(4H，m)，4.11(2H，m)，5.58(1H，s)，7.22-7.29(2H，m)，7.55(2H，d)，7.76(2H，d)，8.07(1H，d)，10.26(1H，br s)，10.35(1H，s)，12.06(1H，br s)；IR(固體)1673，1614，1591，1532，1486，1391，1336，1254，1109，1063，995；MS 534.2(M+H)+實施例46[2-(4-溴苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-46)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，5.63(1H，br s)，7.44(1H，m)，7.55-7.62(3H，m)，7.69-7.77(3H，m)，8.56(1H，m)，10.47和12.12(2H，2xbr s)；IR(固體)1615，1597，1565，1525，1478，1396，1362，1339，1285，1218，1158，1034，1009，967；MS412.1/414.1(M+H)+實施例47[2-(3-溴苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-47)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 280-281℃；1H NMR(DMSO)δ2.12(3H，s)，5.54(1H，br s)，7.46(1H，m)，7.55-7.68(3H，m)，7.75-7.88(3H，m)，8.81(1H，m)，10.49和12.11(2H，2xbr s)；IR(固體)1617，1600，1567，1530，1483，1399，1362，1342，1282，1200，1168，1054，1034，1005，967；MS 412.2/414.2(M+H)+
實施例48 [2-(4-異丙磺醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-48)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 294-297℃；1H NMR(DMSO)δ1.26(6H，d)，2.13(3H，s)，5.75(1H，s)，7.34(2H，d)，7.41(1H，t)，7.54(1H，d)，7.59(2H，d)，7.73(1H，t)，8.53(1H，d)，10.16(1H，s)，10.42(1H，s)，12.07(1H，br s)；IR(固體)1613，1593，1560，1530，1482， 1384，1364，1346，1320，1290，1265，1243，1216，1169，1141，1084，1056，1019，999，969，916；MS455.2(M+H)+實施例49[2-(4-異丁醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-49)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 285-287℃ ；1HNMR(DMSO)δ1.12-1.13(6H，m)，1.99(3H，s)，2.64(1H，m)，5.52(1H，br s)，7.41(1H，m)，7.54-7.57(3H，m)，7.72-7.77(3H，m)，8.54(1H，m)，10.12，10.41和12.04(3H，3xbr s)；IR(固體)1704，1680，1617，1590，1566，1516，1481， 1395，1358，1341，1286，1247，1214，1155，1052，1032，1006，969；MS 419.3(M+H)+實施例50(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-50)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp 281-282℃；1H NMR(DMSO)δ1.11-1.13(3H，m)，1.98(3H，s)，2.33(2H，m)，5.51(1H，br s)，7.41(1H，m)，7.55-7.57(3H，m)，7.71-7.78(3H，m)，8.54(1H，m)，10.11，10.41和12.04(3H，3xbr s)；IR(固體)1654，1621，1599，1571，1527，1476，1398，1358，1341，1286，1244，1216，1155，1006，969；MS 405.3(M+H)+
實施例51[2-(4-環丙烷碳醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-51)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp300-303℃；1H NMR(DMSO)δ0.82-0.84(4H，m)，1.83(1H，m)，2.01(3H，s)，5.55(1H，br s)，7.39-7.41(2H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.72-7.77(2H，m)，8.53-8.55(2H，m)，10.40，10.46和12.03(3H，3xbr s)；IR(固體)1664，1614，1591，1560，1526，1480，1432，1390，1344，1288，1240，1194，1177，1152，997；MS 417.2(M+H)+實施例52[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-8-羥基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-52)黃褐色固mp 258-259℃；1H NMR(DMSO)δ1.99(3H，s)，2.09(3H，s)，5.45(1H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，t)，7.57(2H，d)，7.75(2H，d)，7.95(1H，d)，9.35(1H，s)，10.22(1H，s)，10.26(1H，s)，12.00(1H，br s)；IR(固體)3295，3272，3181，3109，1654，1591，1527，1482，1459，1386，1368，1314，1268，1141，1077，991，814；MS 407.2(M+H)+實施例53[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-7-硝基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-53)按照類似於上述方法E的方式製備，得到黃色固體，1H NMR(DMSO)δ2.02(3H，s)，2.09(3H，s)，5.54(1H，s)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d)，8.08(1H，d)，8.22(1H，s)，8.80(1H，d)，10.24(1H，s)，10.85(1H，s)，12.15(1H，s)；IR(固體)；MS 436.2(M+H)+實施例54(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(丙烷-1-磺醯氨基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-胺(IIa-54)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體， mp 272-273℃；1H NMR(DMSO)δ0.95(3H，t)，1.71(2H，m)，2.13(3H，s)，
3.18(2H，t)，5.70(1H，s)，7.31(2H，d)，7.41(1H，t)，7.52(1H，d)，7.58(1H，d)，7.73(1H，t)，8.55(1H，d)，10.16(1H，s)，10.42(1H，s)，12.07(1H，s)；IR(固體)1615，1594，1563，1530，1481，1389，1362，1346，1325，1291，1245，1147，969；MS 455.2(M+H)+實施例55[2-(4-乙磺醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-55)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 279-280℃；1H NMR(DMSO)δ1.28(3H，t)，2.19(3H，s)，3.25(2H，m)，5.76(1H，s)，7.36(2H，d)，7.48(1H，t)，7.53(1H，d)，7.65(1H，d)，7.80(1H，t)，8.61(1H，d)，10.23(1H，s)，10.49(1H，s)，12.13(1H，s)；IR(固體)1615，1597，1564，1532，1506，1485，1455，1388，1361，1347，1323，1294，1218，1150，1033，1016，998，968，918；MS441.2(M+H)+實施例56[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-7-羥基氨基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-56)按照方法J從IIa-53製備，得到黃色固體，1H NMR(DMSO)δ1.97(3H，s)，2.11(3H，s)，5.19(1H，s)，6.88-6.91(2H，m)，7.65(2H，d)，7.85(2H，d)，8.44(1H，d)，9.27(1H，br s)，10.49(1H，s)，11.38(1H，s)，14.58(1H，br s)；IR(固體)；MS422.2(M+H)+實施例57[2-(4-異丁烷碳醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa57)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 281-282℃；1H NMR(DMSO)δ0.95-0.97(6H，m)，2.00(3H，s)，2.12(1H，m)，2.23-2.25(2H，m)，5.56(1H，s)，7.41(1H，m)，7.54-7.57(3H，m)，7.72-7.78(3H，m)，8.54(1H，m)，10.14，10.41和12.03(3H，3xbr s)；IR(固體)1737，1658，1618，1599，1566，1530，1483，1432，1394，1364，1343，1313，1287，1242，1216，1167，1151，1003，967；MS 433.2(M+H)+
實施例58[2-(4-叔丁氧羰基氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-58)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 243-246℃；1H NMR(DMSO)δ1.50(9H，s)，1.97(3H，s)，5.40(1H，s)，7.07(2H，br s)，7.36(1H，br s)，7.47(2H，d)，7.58(2H，d)，8.12(1H，br s)，9.58(1H，s)，11.24(1H，br s)；IR(固體)1701，1593，1559，1515，1482，1396，1365，1346，1308，1288，1237，1154，1051，1020，969；MS449.2(M+H)+實施例59[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-7-氨基喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-59)按照方法K從IIa-53製備，得到灰白色固體，mp 264-265℃；1H NMR(DMSO)δ1.99(3H，s)，2.09(1H，s)，5.53(1H，s)，5.97(2H，s)，6.47(1H，s)，6.68(1H，d)，7.52(2H，d)，7.71(2H，d)，8.15(1H，d)，9.83(1H，br s)，10.19(1H，s)，10.87(1H，br s)；IR(固體)；MS 406.2(M+H)+實施例60(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙醯氨基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-胺(IIa-60)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 266-267℃；1H NMR(DMSO)δ2.03(3H，s)，2.57(4H，m)，3.23(2H，s)，3.69(4H，m)，5.58(1H，s)，7.40(1H，t)，7.55-7.62(3H，m)，7.75(1H，t)，7.80(2H，d)，8.54(1H，d)，10.02(1H，s)，10.41(1H，s)，12.03(1H，s)；IR(固體)1686，1598，1564，1533，1515，1484，1387，1362，1348，1291，1113，868，801，773；MS 476.4(M+H)+
實施例61(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲磺醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIa-61)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 235-238℃；1H NMR(DMSO)δ0.61(2H，s)，0.92(2H，d)，1.82(1H，brs)，2.98(3H，s)，5.90(1H，s)，7.23(2H，d)，7.41(1H，t)，7.54(3H，m)，7.72(1H，t)，8.55(1H，d)，10.16(1H，br s)，10.38(1H，s)，11.99(1H，s)；IR(固體)1621，1605，1573，1532，1494，1455，1375，1342，1316，1290，1232，1143，1113，985，972；MS 453.3(M+H)+實施例62[2-(4-氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-62)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ2.16(3H，s)，5.58(1H，s)，6.78(2H，d)，7.36(2H，d)，7.64(2H，m)，7.94(1H，t)，8.74(1H，d)，11.82(1H，br s)；IR(固體)1615，1591，1561，1532，1495，1480，1387，1363，1344，1288，1244，1148，966；MS 349.2(M+H)+實施例63[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-63)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ2.11(3H，s)，5.93(1H，s)，7.31-7.68(8H，m)，8.54(1H，s)，10.17(1H，s)，10.54(1H，s)，12.38(1H，s)；IR(固體)；MS 377.4(M+H)+實施例64(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(4-嗎啉-4-基-丁醯氨基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-胺(IIa-64)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體， mp 240-243℃；1H NMR(DMSO)δ1.77(2H，m)，2.00(3H，s)，2.31-2.38(8H，m)，3.57(4H，m)，5.54(1H，s)，7.39-7.76(7H，m)，8.53(1H，br m)，10.15(1H，s)，10.41(1H，s)，12.00(1H，brs)；IR(固體)；MS 504.3(M+H)+
實施例65(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(2-嗎啉4-基-乙基氨基甲醯基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-胺(IIa-65)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體， mp 246-248℃；1H NMR(DMSO)δ1.97(3H，s)，2.43(4H，br s)，3.30(2H，s)，3.42(2H，m)，3.58(4H，br s)，5.52(1H，s)，7.43(1H，t)，7.55(1H，d)，7.76(3H，m)，7.97(2H，d)，8.56(2H，m)，10.45(1H，s)，12.05(1H，br s)；IR(固體)1637，1618，1596，1568，1530，1484，1396，1362，1343，1286，1247，1216，1159，1116，1006，967；MS 490.3(M+H)+實施例66[8-甲氧基-2-(4-甲磺醯氨基-苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-66)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp275-277℃；1H NMR(DMSO)δ2.10(3H，s)，3.07(3H，s)，3.89(3H，s)，5.58(1H，s)，7.24(1H，d)，7.26-7.36(3H，m)，7.60(2H，d)，8.07(1H，d)，10.13(1H，s)，11.26(1H，s)，12.03(1H，s)；IR(固體)3379，1622，1595，1531，1481，1467，1344，1326，1271，1248，1143，1061，993，975，924，829；MS 457.2(M+H)+實施例67{2-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲醯基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-67)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 192-193℃；1H NMR(DMSO)δ1.99(3H，s)，2.20(6H，s)，2.42(2H，t)，3.40(2H，q)，5.56(1H，s)，7.43(1H，t)，7.57(1H，d)，7.77(3H，m)，7.92(2H，d)，8.56(2H，m)，10.44(1H，s)，12.04(1H，br s)；IR(固體)1650，1618，1593，1561，1525，1481，1419，1395，1361，1337，1287，1247，1214，1165，1004，969；MS 448.3(M+H)+
實施例68{2-[4-(2-二甲氨基-乙醯氨基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-68)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 241-243℃；1H NMR(DMSO)δ2.00(3H，s)，2.33(6H，s)，3.14(2H，s)，5.60(1H，s)，7.40(1H，t)，7.58(3H，m)，7.77(1H，t)，7.76(2H，d)，8.58(1H，d)，10.04(1H，s)，10.42(1H，s)，11.99(1H，s).；IR(固體)1707，1617，1601，1571，1509，1485，1420，1397，1365，1304，1290，1243，1215，1161，970，847，813，765，716，683，656；MS434.3(M+H)+實施例69[8-羥基-2-(4-甲磺醯氨基苯硫基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-69)淡綠色固體，mp 291-293℃；1H NMR(DMSO)δ2.10(3H，s)，3.09(3H，s)，5.57(1H，s)，7.11(1H，d)，7.24(1H，t)，7.31(2H，d)，7.62(2H，d)，7.96(1H，d)，9.32(1H，s)，10.16(1H，s)，11.28(1H，s)，12.02(1H，s)；IR(固體)3256，1596，1531，1460，1392，1317，1334，1296，1267，1146，993，968，931，824；MS443.2(M+H)+實施例70{2-[4-(3-二甲氨基-丙基氨基甲醯基)苯硫基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-70)按照類似於上述方法E的方式製備，得到粉紅色固體，mp 210-213℃；1H NMR(DMSO)δ1.48(2H，m)，2.01(3H，s)，2.24(6H，s)，2.38(2H，br s)，2.93(2H，s)，5.57(1H，s)，7.48(1H，t)，7.62(1H，d)，7.80(3H，m)，8.02(2H，d)，8.61(1H，d)8.74(1H，s)，10.50(1H，s)，12.15(1H，br s)；IR(固體)1682，1618，1595，1567，1528，1484，1400，1361，1344，1285，1247，1219，1172，1084，1006，969；MS462.3(M+H)+
實施例71{2-[4-(3-二甲氨基-丙醯氨基)苯硫基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-71)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp280℃(分解)；1H NMR(DMSO)δ2.09(3H，s)，2.60(6H，s)，2.93(2H，m)，3.10(2H，m)，5.64(1H，s)，7.47(1H，t)，7.59-7.70(3H，m)，7.80-7.87(3H，m)，8.61(1H，d)，10.47(1H，s)，10.48(1H，s)，12.15(1H，s).；IR(固體)1670，1619，1598，1586，1571，1534，1515，1481，1397，1364，1348，1286，1178，1162，764；MS 448.4(M+H)+實施例72[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-8-甲氧基-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-72)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體， mp 265-268℃；1H NMR(DMSO)δ0.49-0.56(2H，m)，0.79-0.83(2H，m)，1.55-1.70(1H，m)，2.06(3H，s)，3.89(3H，s)，5.61(1H，s)，7.25(1H，d)，7.33(1H，t)，7.56(2H，d)，7.74(2H，d)，8.07(1H，d)，10.17(1H，s)，10.26(1H，s)，11.94(1H，br s)；IR(固體)3250，1671，1617，1595，1536，1480，1460，1396，1373，1335，1254，1160，1131，1071，1011，984，869，815；MS 447.4(M+H)+實施例73[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-8-(3-二甲氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-73)按照類似於上述方法E的方式製備，得到灰白色固體，mp 170-172℃；1H NMR(DMSO)δ1.91(2H，四重峰)，2.03(3H，s)，2.09(3H，s)，2.17(6H，s)，2.40(2H，t)，4.10(2H，t)，5.59(1H，s)，7.23(1H，d)，7.30(1H，t)，7.57(2H，d)，7.73(2H，d)，8.06(1H，d)，10.20(1H，s)，10.24(1H，s)，12.02(1H，br s)；IR(固體)
3234，3108，1675，1614，1592，1531，1484，1395，1371，1338，1316，1253，1161，1137，1062，1038，994，958，823；MS 492.4(M+H)+實施例74[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-羥基-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-74)按照方法H從IIa-40製備，得到灰白色固體，mp 246-248℃；1H NMR(DMSO)δ2.00(3H，s)，2.08(3H，s)，5.52(1H，s)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d)，7.54(2H，d)，7.72(2H，d)，8.37(1H，d)，10.06(1H，s)，10.17(1H，s)，10.37(H，s)，11.95(1H，brs)；IR(固體)1661，1633，1594，1572，1539，1492，1420，1389，1359，1298，1223，1176，1148，1087，1026，1010，965；MS 407.4(M+H)+實施例75[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-7-(3-二甲氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-75)按照類似於上述方法I的方式製備，得到灰白色固體，mp 249-250℃；1H NMR(DMSO)δ1.90(2H，四重峰)，2.01(3H，s)，2.09(3H，s)，2.19(6H，s)，2.42(2H，m)，4.12(2H，t)，5.55(1H，s)，6.93(1H，s)，6.98(1H，d)，7.55(2H，d)，7.73(2H，d)，8.43(1H，d)，10.21(1H，s)，10.23(1H，s)，11.98(1H，br s)；IR(固體)3272，1677，1615，1571，1558，1530，1501，1434，1420，1394，1344，1320，1292，1263，1222，1168，1048，1034，1005，967，864，844； MS 492.4(M+H)+實施例76(2-{4-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙醯氨基]-苯硫基}-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-76)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，
mp 228-229℃(dec.)；1H NMR(DMSO)δ1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，2.02+2.03(3H，2xs)，2.88+2.90(3H，2xs)，4.01+4.02(2H，2xs)，5.52+5.57(1H，2xs)，7.47(1H，t)，7.55-7.63(3H，m)，7.75-7.80(3H，m)，8.60(1H，d)，10.28+10.30(1H，2xs)，10.45(1H，s)，12.08(1H，s).；IR(固體)1698，1683，1653，1617，1594，1559，1538，1532，1507，1488，1457，1418，1397，1364，1346，1307，1287，1246，1151，842，827，759；MS 520.4(M+H)+實施例77{2-[4-(2-甲氨基-乙醯氨基)-苯硫基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-77)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 242-244℃；1H NMR(DMSO)δ2.01(3H，s)，2.34(3H，s)，3.32(2H，s)，5.58(1H，s)，7.45(1H，t)，7.50-7.60(3H，m)，7.75(1H，t)，7.80(2H，d)，8.55(1H，d)，10.10(1H，brs)，10.42(1H，s)，12.02(1H，s)；IR(固體)1674，1619，1598，1570，1525，1483，1417，1363，1345，1298，1285，1247，1160，966，827，804，784，763，712，670，653；MS420.4(M+H)+實施例78[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-8-氟-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIa-78)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，mp 257-259℃；1H NMR(DMSO)δ2.01(3H，s)，2.09(3H，s)，5.49(1H，s)，7.42(1H，t)，7.57-7.68(3H，m)，7.75(2H，d)，8.40(1H，d)，10.28(1H，s)，10.75(1H，s)；19F NMR(DMSO)δ-127.3；IR(固體)1690，1670，1637，1609，1588，1543，1519，1493，1456，1434，1395，1366，1332，1315，1289，1254，1242，1032，838，829，808，744；MS 409.4(M+H)+
實施例79(1H-吲唑-3-基)-(2-苯硫基喹唑啉-4-基)-胺(IIa-79)按照類似於上述方法E的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ7.07(m，3H)，7.19(t，1H)，7.37(d，2H)，7.39(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.55(d，1H)，7.56(t，1H)，7.83(t，1H)，8.53(d，1H)，10.71(s，1H)，12.85(s，1H)；MS 370.1(M+H)+實施例80{2-[(2-羥基乙基)苯氨基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-1)按照類似於上述方法A的方式製備，得到褐色固體，mp 217℃；1H NMR(DMSO)δ1.99(3H，s)，3.69(2H，t)，4.05(2H，t)，5.00(1H，br s)，5.53(1H，br s)，7.09(1H，m)，7.25-7.40(4H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.54(1H，m)，8.34(1H，m)，10.07(1H，s)，11.67(1H， br s)；IR(固體)3395，3155，3052，2934，1623，1598，1577，1475，1434，1393；MS 361.2(M+H)+實施例81[2-(甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-2)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 154-156℃；1H NMR(DMSO)δ2.03(3H，s)，3.51(3H，s)，5.70(1H，s)，7.13(1H，m)，7.36-7.25(3H，m)，7.48-7.37(3H，m)，7.58(1H，m)，8.38(1H，d)，9.98(1H，s)，11.91(1H s)；IR(固體)1621，1598，1578，1540，1494，1473，1398，1374；MS 331.0(M+H)+實施例82(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-喹唑啉-4-基-胺(IIc-3)按照類似於上述方法A的方式製備，得到黃色固體，mp 177℃；1HNMR(DMSO)δ0.45(2H，s)，0.84(2H，s)，1.80(1H，s)，3.16(3H，s)，4.93(2H，s)，6.18(1H，br s)，7.10(1H，t)，7.34(2H，s)，7.55(1H，t)，7.64(1H，s)，8.36(1H，d)，8.45(1H，s)，8.52(1H，s)，10.03(1H，s)，12.17(1H，s)；IR(固體)3104，2995，2936，1618，1591，1559，1541，1518，1477，1409，1386，1350，1300，1018，991，873，827；MS 372.3(M+H)+實施例83(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氨基-喹唑啉-4-基)-胺(IIc-4)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO @60℃)δ2.27(3H，s)，6.47(1H，br s)，6.92(1H，m)，7.31(3H，m)，7.53(1H，m)，7.70(1H，m)，7.91(2H，m)，8.37(2H，d)，9.16(1H，br s)，10.05(1H，br s)，12.15(1H，br s)；IR(固體)1623，1601，1573，1541，1478；MS 317.0(M+H)+實施例84(2-苄氨基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-5)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 225-227℃；1H NMR(DMSO)62.20(3H，s)，4.62(2H，d)，7.18(1H，s)，7.43-7.60(8H，m)，8.22(1H，s)，9.99(1H，br s)，12.05(1H，br s)；IR(固體)1630，1609，1578，1538，1511；MS 331.0(M+H)+實施例85(2-環己氨基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-6)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，
mp 280℃(dec.)；1H NMR(DMSO)δ1.11-1.44(5H，m)，1.56(1H，m)，1.71(2H，m)，1.92(2H，m)，2.26(3H，s)，3.75(1H，s)，6.63(1H，br s)，7.04(1H，s)，7.28(1H，s)，7.51(1H，m)，8.26(1H，s)，9.97(1H，br s)，12.08(1H，br s)，12.75(1H，br s)；IR(固體)2927，2853，1619，1596，1569，1522，1482；MS 323.0(M+H)+實施例86[2-3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯-6-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-7)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰綠色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ2.23(3H，s)，4.15(4H，m)，6.32(1H，br s)，6.76(1H，d)，7.16(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.57(1H，t)，7.66(1H，s)，8.34(1H，d)，9.07(1H，br s)，10.20(1H，br s)，12.15(1H，br s)；IR(固體)3445，3045，2968，2927，2868，1618，1595，1577，1559，1509，1441，1377，1073；MS 375.1(M+H)+實施例87(2-環己基甲氨基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-8)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 211℃；1H NMR(DMSO)δ0.85-1.30(5H，m)，1.50-1.85(6H，m)，2.22(3H，s)，3.19(2H，s)，6.50-7.00(1H，br s)，7.06(1H，br s)，7.29(1H，br s)，7.51(1H，t)，8.26(1H，br s)，9.97(1H，br s)，12.04(1H，brs)，12.75(1H，br s)；IR(固體)3333，2927，2850，2831，1627，1609，1577，1540，1508，1449，1422，1340，988；MS337.4(M+H)+實施例88[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹唑啉-4-基I-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-9)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體， mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ2.24(3H，s)，5.93和6.89(1H，2xbr s)，7.05-8.15(6H，m)，8.25-8.90(2H，m)，9.25和9.97(1H，2xbr s)，10.11和10.57(1H，2xbr s)，12.15和12.80(2H，2xbr s)；IR(固體)3456，3315，2923，1613，1600，1577，1549，1467；MS 357.1(M+H)+
實施例89(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(吡啶-3-基甲氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-10)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 218℃；1H NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，4.59(2H，s)，6.30(1H，br s)，7.10(1H，s)，7.33(2H，s)，7.54(1H，s)，7.78(1H，s)，8.31(1H，s)，8.43(1H，s)，8.61(1H，s)，10.0(1H，br s)，12.15(1H，br s)；IR(固體)3308，2945，2919，2858，1623，1593，1577，1552，1501，1475，1449，1383；MS 332.1-(M+H)+實施例90[2-(3-氯苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-11)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp＞250℃，1H NMR(DMSO)δ2.29(3H，s)，5.30-6.98(1H，m)，6.96(1H，s)，7.28(2H，s)，7.51(1H，s)，7.67(1H，s)，7.77(1H，s)，8.23(1H，s)，8.46(1H，s)，9.35和10.00(1H，2xbr s)，10.14和10.64(1H，2xbr s)，12.20和12.82(1H，2xbr s)；IR(固體)3447，3078，2945，2914，2863，1618，1600，1572，1549，1472，1440，1403，1372；MS 351.1(M+H)+實施例91[2-(4-氯苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-12)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ2.27(3H，s)，5.20-6.80(1H，m)，7.26(1H，s)，7.33(2H，s)，7.51(1H，s)，7.66(1H，s)，7.99(2H，d)，8.42(1H，s)，9.29和9.93(1H，2xbr s)，10.13和10.55(1H，2xbr s)，12.19和12.81(1H，2xbr s)；IR(固體)3439，3057，2957，1618，1600，1586，1572，1550，1504，1486，1431，1413，1367；MS 351.1(M+H)+實施例92[2-(4-氟苄氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-13)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 216℃；1H NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，4.56(2H，d)，6.30(1H，br s)，7.05-7.20(3H，m)，7.31(1H，d)，7.42(2H，s)，7.54(1H，t)，8.32(1H，s)，10.01和10.34(1H，2xbr s)，12.09和12.75(1H，2xbr s)；IR(固體)3333，2854，1632，1609，1577，1536，1508，1367；MS 349.3(M+H)+實施例93{2-[2-(2-羥基乙基)苯氨基]-喹唑啉-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-14)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體， mp 222℃；1H NMR(DMSO)δ2.09(3H，s)，2.80(2H，t)，3.61(2H，t)，4.87(1H，br s)，5.85(1H，br s)，7.30-7.53(5H，m)，7.63(1H，d)，7.86(1H，t)，8.68(1H，d)，10.11(1H，br s)，11.55(1H，br s)，12.49(1H，br s)，13.50(1H，br s)；IR(固體)3193，3171，3111，3084，1636，1577，1559，1509，1486，1413，1340，1058；MS 361.3(M+H)+實施例94[2-(4-氰甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-15)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)2.23(3H，s)，4.09(2H，s)，6.28(1H，br s)，7.41(2H，d)，7.48(1H，t)，7.57-7.63(3H，m)，7.87(1H，t)，10.70(1H，s)，11.56(1H，s)，12.63(1H，br s)，13.25(1H，br s)；IR(固體)3294，3271，3093，1641，1586，1568，1550，1513，1481，1413，1336，1158，999；MS 356.2(M+H)+實施例95[2-(3-羥甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-16)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，4.53(2H，s)，5.22(1H，br s)，6.31(1H，br s)，7.24(1H，d)，7.33-7.53(4H，m)，7.61(1H，d)，7.86(1H，
t)，8.67(1H，d)，10.61(1H，br s)，11.52(1H，br s)，12.59(1H，br s)，13.10(1H，br s)；IR(固體)3401，3209，3108，3071，2975，2916，1632，1609，1595，1554，1485，1421，1371，1348，1046，1005，813；MS 347.3(M+H)+實施例96[2-(3-羥基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-17)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ2.22(3H，s)，6.42(1H，br s)，6.72(1H，d)，6.97(2H，s)，7.21(1H，t)，7.47(1H，t)，7.60(1H，d)，7.85(1H，t)，8.67(1H，d)，9.76(1H，s)，10.53(1H，s)，11.53(1H，s)，12.58(1H，br s)，12.99(1H，br s)；IR(固體)3354，3027，2893，2817，1654，1588，1541，1490，1436，1418，1332，1154，1004；MS 333.2(M+H)+實施例97(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氨基-喹唑啉-4-基)-胺(IIc-18)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 234℃；1H NMR(DMSO)δ0.74(2H，s)，0.92(2H，s)，1.91(1H，s)，5.83 and 6.54(1H，2xbr s)，6.94(1H，t)，7.30(3H，m)，7.50(1H，s)，7.65(1H，s)，7.91(2H，d)，8.27(1H，s)，9.13和9.77(1H，2xbr s)，10.07和10.52(1H，2xbr s)，12.19和12.82(1H，2xbr s)；IR(固體)3443，1622，1595，1577，1554，1486，1449，1413，1376，1340，1235，1171，988，806；MS343.2(M+H)+實施例98(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-19)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 117℃；1H NMR(DMSO)δ0.72(2H，s)，0.92(2H，s)，1.90(1H，m)，2.32
(3H，s)，6.20(1H，br s)，6.80(1H，d)，7.20(1H，t)，7.27(1H，br s)，7.51(1H，br s)，7.55-7.85(3H，m)，8.43(1H，br s)，9.50(1H，br s)，10.44(1H，s)，12.55(1H，brs)；IR(固體)3303，1618，1581，1554，1536，1495，1472，1436，1413，1372，1336，1240，990；MS 357.4(M+H)+實施例99(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-20)按照類似於上述方法A的方式製備，得到粉紅色固體，mp 120℃；1HNMR(DMSO)δ0.72(2H，s)，0.91(2H，s)，1.89(1H，m)，3.85(3H，s)，6.20(1H，br s)，6.82(1H，d)，7.25(1H，s)，7.48(1H，m)，7.66(1H，t)，8.13(1H，br s)，8.42(1H，br s)，8.61(1H，br s)，9.50(1H，br s)，10.48(1H，br s)，12.55(1H，br s)；IR(固體)3457，3439，1622，1604，1577，1554，1481，1422，1386，1363，1272，1235，1035，985，821；MS 374.2(M+H)+實施例100(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(二氫茚-5-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-21)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體，mp 199-204℃；1H NMR(DMSO)δ0.69(2H，br s)，0.91(2H，br s)，1.90(1H，m)，2.02(2H，m)，2.68(1H，m)，2.83(3H，m)，6.46(1H，br s)，7.18(1H，d)，7.26(1H，br s)，7.50(1H，d)，7.67(1H，t)，7.75(1H，br s)，8.45(1H，br s)，9.70(1H，br s)，10.60(1H，br s)，12.30和12.80(1H，2xbr s)；IR(固體)1621，1601，1572，1552，1495，1474，1439，1425，1408，1382，363，1319，1267；MS 383.3(M+H)+實施例101(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(1H-吲哚-6-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-22)按照類似於上述方法A的方式製備，得到深褐色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ0.69(2H，br s)，0.89(2H，br s)，1.88(1H，m)，5.77和6.74(1H，2xbr s)，6.35(1H，s)，7.22(3H，br s)，7.45(2H，d)，
7.65(1H，s)，8.35(2H，br s)，8.86，9.70和10.01(1H，3xbr s)，10.49，12.12和12.84(1H，3xbr s)，10.94(s，1H)；IR(固體)1623，1603，1571，1549，1495，1477，1460，1419，1383，1336，1264，1250，1238；MS 382.4(M+H)+實施例102 [2-(4-乙醯氨基-3-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-23)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體， mp＞188℃(dec.)；1H NMR(DMSO)δ0.72(2H，br s)，0.94(2H，br s)，1.92(1H，m)，2.03(3H，s)，2.19(3H，s)，5.80和6.69(1H，2xbr s)，7.22(2H，br s)，7.49(1H，br s)，7.70(3H，m)，8.35(1H，br s)，9.01，9.59和10.01(1H，3xbrs)，9.19(1H，s)，10.53，12.16和12.81(1H，3xbr s)；IR(固體)1637，1624，1578，1542，1502，1474，1428，1403，1343，1320，1307，1250；MS 414.4(M+H)+實施例103 [2-(4-氯-3-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-24)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體，mp 244-246℃；1HNMR(DMSO)δ0.69(2H，br s)，0.94(2H，br s)，1.91(1H，m)，2.32(3H，s)，5.89和6.63(1H，2xbr s)，7.28(2H，m)，7.49(1H，m)，7.65(1H，m)，7.80(1H，br s)，7.86(1H，s)，8.40(1H，br s)，9.17，9.81和10.06(1H，3xbrs)，10.58，12.19和12.78(1H，3xbr s)；IR(固體)1615，1578，1549，1475，1419，1397，1365，1331，1296，1261，1238，1187，1139；MS 391.4(M+H)+實施例104(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-乙基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-25)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體，mp 250-251℃；1HNMR(DMSO)δ0.72(2H，br s)，0.91(2H，br s)，1.19(3H，t)，1.91(1H，m)，2.58(2H，q)，5.81和6.64(1H，2xbr
s)，7.15(2H，d)，7.22(1H，s)，7.47(1H，s)，7.64(1H，s)，7.78(2H，s)，8.36(1H，br s)，9.03，9.66和10.05(1H，3xbr s)，10.49，12.20和12.80(1H，3xbr s)；IR(固體)1603，1574，1546，1509，1497，1474，1439，1417，1386；MS 371.5(M+H)+實施例105(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-propyl苯氨基)-uinazolin-4-基]-胺(IIc-26)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 255-256℃；1HNMR(DMSO)δ0.72(2H，br s)，0.91(5H，t)，1.60(2H，m)，1.90(1H，m)，2.58(2H，q)，5.81和6.63(1H，2xbr s)，7.12(2H，d)，7.21(1H，s)，7.47(1H，s)，7.63(1H，s)，7.77(2H，s)，8.36(1H，br s)，9.01，9.70和10.11(1H，3xbr s)，10.51，12.17和12.80(1H，3xbr s)；IR(固體)1595，1571，1545，1499，1477，1442，1413，1388；MS 385.6(M+H)+實施例106(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(2-羥基乙基)苯氨基]-喹唑啉-4-基}-胺(IIc-27)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體， mp 255-256℃；1H NMR(DMSO)δ0.73(2H，br s)，0.91(5H，t)，1.90(1H，m)，2.69(2H，t)，3.60(2H，q)，4.62(1H，t)，5.81和6.65(1H，2xbr s)，7.15(2H，d)，7.22(1H，s)，7.46(1H，s)，7.63(1H，s)，7.77(2H，s)，8.36(1H，br s)，9.05，9.69和10.02(1H，3xbr s)，10.52，12.17和12.79(1H，3xbr s)；IR(固體)1632，1569，1546，1483，1452，1434，1402，1371，1267，1231；MS 387.4(M+H)+實施例107(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯乙氨基-喹唑啉-4-基)-胺(IIc-28)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，
mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ0.66(2H，m)，0.84(2H，m)，1.83(1H，m)，2.90(2H，t)，3.56(2H，m)，6.29(1H，br s)，7.01(1H，t)，7.12-7.38(6H，m)，7.48(1H，t)，8.42(1H，s)，10.91(1H，br s)，13.11(1H，br s)；IR(固體)2922，1650，1627，1577，1550，1500，1482，1395，1368，1004，832；MS 371.3(M+H)+實施例108[2-(2-環己基乙氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-29)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)δ0.70(2H，s)，0.80-1.00(4H，m)，1.05-1.30(4H，m)，1.30-1.50(3H，m)，1.55-1.80(5H，m)，1.87(1H，s)，5.40-6.70(2H，brs)，7.04(1H，s)，7.25(1H，s)，7.49(1H，s)，8.25(1H，s)，10.06(1H，br s)，11.93(1H，br s)；IR(固體)3448，2920，2852，1618，1600，1568，1550，1486，1418，1395，1367，1258，1008，985；MS 377.4(M+H)+實施例109[2-(4-羧基甲氧基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-30)按照類似於上述方法A的方式製備，得到黃色固體，mp＞250℃；1H NMR(DMSO)0.72(2H，m)，0.91(2H，m)，1.90(1H，m)，4.62(2H，s)，6.24(1H，s)，6.88(2H，s)，7.21(1H，m)，7.45(1H，m)，7.62(1H，m)，7.78(2H，m)，8.35(1H，m)，9.31(1H，s)，10.25(1H，s)，11.70(1H，br s)；IR(固體)1663，1595，1563，1509，1422，1331，1240，1176，1053，999；MS 417.3(M+H)+實施例110[2-(4-氰甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-31)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 222℃；1H NMR(DMSO)δ0.74(2H，m)，0.93(2H，m)，1.92(1H，m)，3.97(2H，s)，5.82和6.65(1H，2xbr s)，7.29(3H，m)，7.50(1H，m)，7.66(1H，m)，7.92(2H，m)，8.39(1H，m)，9.21和9.85(1H，2xbr s)，9.90和10.56(1H，2xs)，12.19和12.80(1H，2xbr s)；IR(固體)1641，1622，1595，1581，1554，1513，1486，1463，1408，1372，985，821；MS 382.3(M+H)+
實施例111[2-(苯並噻唑-6-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-32)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 255-256℃；1H NMR(DMSO)δ0.73(2H，m)，0.92(2H，m)，1.92(1H，m)，5.83和6.63(1H，2xbr s)，7.27(1H，br s)，7.59(1H，br s)，7.68(1H，br s)，7.79(1H，br s)，7.98(1H，br s)，8.41(1H，br s)，8.97(1H，br s)，9.19(1H，s)，9.58和10.10(1H，2xbrs)，10.57，12.21和12.85(1H，3xbr s)；IR(固體)1624，1592，1575，1512，1472，1411，1377，1333，1244；MS 400.3(M+H)+實施例112(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4-二甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-33)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體， mp 245-246℃；1H NMR(DMSO)δ0.72(2H，br s)，0.90)(2H，br s)，1.90(1H，m)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，5.77和6.63(1H，2xbr s)，7.09(1H，d)，7.23(1H，br s)，7.47(1H，br s)，7.59(1H，br s)，7.64(1H，br s)，8.36(1H，br s)，9.02，9.55和10.07(1H，3xbr s)，10.49，12.31和12.80(1H，3xbr s)；IR(固體)1620，1600，1574，1552，1497，1474，1436，1416，1385，1262；MS 371.5(M+H)+實施例113(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-苯氧基乙氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-34)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 203℃；1H NMR(DMSO)δ0.70)(2H，m)，0.88(2H，m)，1.87(1H，m)，3.73(2H，d)，4.16(2H，s)，5.75和6.70(1H，2xbr s)，6.93(1H，t)，6.90-7.20(3H，m)，7.20)-7.45(3H，m)，7.55(1H，s)，7.76
(1H，br s)，8.32(1H，s)，9.95和10.35(1H，2xs)，12.13和12.75(1H，2xbr s)；IR(固體)3434，1622，1600，1572，1554，1499，1476，1422，1399，1385，1303，1267，1226，1212，1052，829；MS 387.4(M+H)+實施例114(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(噻吩-2-甲氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-35)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 212℃；1H NMR(DMSO)δ0.67(2H，m)，0.90(2H，m)，1.86(1H，m)，4.74(2H，d)，5.76和6.66(1H，2xbr s)，6.95(1H，s)，6.90-7.20(2H，m)，7.20-8.45(5H，m)，9.94和10.40(1H，2xs)，12.13和12.71(1H，2xbr s)；IR(固體)3444，2948，2847，1622，1600，1559，1500，1481，1418，1390，1358，1336，1313，1263，1217，1185，1149，990，821；MS 363.4(M+H)+實施例115[2-(4-羧甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-36)按照類似於上述方法A的方式製備，得到褐色固體，mp＞210℃(分解)；1H NMR(DMSO)δ0.64(2H，br s)，0.92(2H，m)，1.92(1H，m)，3.50(2H，s)，5.76和6.54(1H，2xs)，7.19(1H，s)，7.24(1H，m)，7.49(1H，d)，7.64(1H，t)，7.84(2H，d)，8.37(1H，m)，10.27和12.25(1H，2xbr s)；IR(固體)1648，1591，1555，1512，1489，1428，1411，1374；MS 401.4(M+H)+實施例116(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-37)按照類似於上述方法A的方式製備，得到紫色固體，
mp 268-271℃；1H NMR(DMSO)δ0.69(2H，br s)，0.90(2H，m)，1.88(1H，m)，5.86和6.58(1H，2xs)，7.22(1H，s)，7.61(1H，s)，7.71(2H，m)，8.01(1H，s)，8.37(2H，s)，8.58，9.05和9.58(1H，3xbr s)，10.01，10.68和12.38(1H，3xbr s)，12.90(1H，s)；IR(固體)1626，1605，1576，1546，1512，1495，1476，1447，1431，1416，1393，1261，1224；MS 383.3(M+H)+實施例117(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(吡啶-3-基甲氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-38)按照類似於上述方法A的方式製備，得到黃色固體，mp 193℃；1H NMR(DMSO)δ0.69(2H，m)，0.89(2H，m)，1.86(1H，m)，4.60(2H，s)，5.76，6.22和6.66(1H，3xbr s)，7.10(1H，s)，7.33(2H，s)，7.54(1H，s)，7.78(1H，s)，8.31(1H，s)，8.44(1H，s)，8.61(1H，s)，10.00和10.32(1H，2xs)，12.15和12.63(1H，2xbr s)；IR(固體)2927，2850，1623，1600，1577，1536，1477，1418，1332，1254，814；MS 358.3(M+H)+實施例118(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧羰基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-39)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 228-231℃；1H NMR(DMSO)δ0.73(2H，br s)，0.91(2H，m)，1.92(1H，m)，3.88(3H，s)，5.99和6.79(1H，2xs)，7.27(1H，s)，7.46(3H，m)，7.68(1H，s)，8.36(1H，d)，8.48(2H，s)，9.36，9.84和10.00(1H，3xbr s)，10.63，12.17和12.79(1H，3xbr s)；IR(固體)1716，1615，1591，1579，1557，1473，1432，1416，1379，1334，1298，1276，1226，1191，1142，1110，1020，985；MS 401.3(M+H)+實施例119 [2-(3-羧基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-40)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，
mp 298-302℃；1H NMR(DMSO)δ0.73(2H，br s)，0.91(2H，m)，1.90(1H，m)，7.26(1H，s)，7.35(1H，t)，7.50(2H，d)，7.66(1H，t)，8.31(2H，m)，8.41(1H，d)；IR(固體)1661，1597，1578，1558，1517，1486，1424，1385；MS 387.3(M+H)+實施例120(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-乙基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-41)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 186-188℃；1HNMR(DMSO)δ0.73(2H，br s)，0.91(2H，br s)，1.22(3H，t)，1.90(1H，m)，2.62(2H，d)，5.81和6.70(1H，2xbrs)，6.78(1H，d)，7.20(2H，s)，7.48(1H，s)，7.65(1H，s)，7.69(1H，s)，7.81(1H，s)，8.38(1H，br s)，9.03，9.74和10.03(1H，3xbr s)，10.55，12.16和12.82(1H，3xbr s)；IR(固體)1614，1580，1549，1534，1493，1471，1433，1409，1374，1340，1240，1182，1165，1138；MS371.3(M+H)+實施例121(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2，3-二甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-42)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 241-242℃；1HNMR(DMSO)δ0.58(2H，brs)，0.86(2H，d)，1.77(1H，brs)，2.11(3H，br s)，2.28(3H，s)，5.77和6.14(1H，2xbr s，)，7.01(1H，s)，7.11(1H，t)，7.22(1H，br s)，7.29(1H，d)，7.56(1H，s)，8.36(1H，br s)，8.49，8.98和9.98(1H，3xbr s)，10.48，12.04和12.68(1H，3xbrs)；IR(固體)1622，1603，1573，1552，1495，1471，1440，1428，1412，1384，1268；MS 371.4(M+H)+實施例122(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4二甲氧基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-43)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰色固體，
mp 144℃；1H NMR(DMSO)δ0.69(2H，s)，0.86(2H，d)，1.89(1H，m)，3.61(3H，s)，3.67(3H，s)，5.76(1H，br s)，6.12(1H，d)，6.31(1H，s)，6.66(1H，d)，6.94(1H，d)，7.27(1H，t)，7.50(1H，d)，7.68(1H，t)，8.45和9.36(1H，br s，旋轉異構體)，9.42和10.54(1H，s，旋轉異構體)，12.29和12.82(1H，brs，旋轉異構體)；IR(固體)3331，3000，2959，2931，2836，1627，1604，1577，1536，1509，1463，1441，1418，1336，1259，1232，1200，1027；MS 403.8(M+H)+實施例123(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3甲氧基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-44)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰色固體，mp 207-211℃；1H NMR(DMSO)δ0.73(2H，br s)，0.91(2H，br s)，1.91(1H，m)，3.77(3H，s)，5.81和6.71(1H，2xbr s)，6.53(1H，d)，7.19-7.85(7H，m)，8.34(1H，s)，9.08，9.79和10.06(1H，3xbr s)，10.56，12.16和12.82(1H，3xbr s)；IR(固體)1611，1580，1549，1533，1498，1477，1430，1409，1374，1337，1253，1204，1180，1157，1141，1041，1030，992；MS 373.7(M+H)+實施例124(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-胺(IIc-45)按照類似於上述方法C的方式製備。
實施例125[2-(聯苯-3-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-46)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體，mp 153℃；1H NMR(DMSO)δ0.73(2H，s)，0.90(2H，d)，1.89(1H，m)，5.83和6.70(1H，br s，旋轉異構體)，7.25(2H，d)，7.32(2H，m)，7.50(3H，t)，7.68(3H，m)，8.00(1H，d)，8.22(1H，br s)，8.40(1H，br s)，9.20和9.89(1H，br s，旋轉異構體)，10.06和10.46(1H，s，旋轉異構體，12.17和12.84(1H，br s，旋轉異構體)；IR(固體)3333，1627，1609，1581，1540，1504，1472，1449，1426，1335，1248，1216，1102，988，819；MS419.3(M+H)+
實施例126(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-苯基丙-1-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-47)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，mp 189℃；1H NMR(DMSO)δ0.71(2H，s)，0.91(2H，s)，1.89(3H，s)，2.69(2H，s)，3.37(2H，s)，5.76和6.66(1H，br s，旋轉異構體)，6.95-7.60(8H，m)，8.10-8.40(1H，m)，9.89和10.30(1H，brs，旋轉異構體)，12.10和12.75(1H，br s，旋轉異構體)；IR(固體)1622，1595，1572，1545，1499，1481，1417，1390，1367，1048，997，829；MS 385.4(M+H)+實施例127[2-(4-乙醯氨基-3-甲基苯氨基)喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-48)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體，mp251℃；1H NMR(DMSO)δ2.04(3H，s)，2.19(3H，s)，2.56(3H，s)，5.92和6.80(1H，br s，旋轉異構體)，7.22(2H，s)，7.48(1H，s)，7.64(1H，s)，7.73(2H，s)，8.40(1H，s)，9.05和9.74(1H，br s，旋轉異構體)，9.20(1H，s)，10.05和10.54(1H，br s，旋轉異構體)，12.15和12.82(1H，br s，旋轉異構體)；IR(固體)3309，2972，2936，1641，1604，1577，1536，1504，1468，1423，1409，1377，1341，1304，1259，1223，1100，1009，864；MS 388.2(M+H)+實施例128(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(二氫茚-2-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-49)按照類似於上述方法A的方式製備，得到褐色固體， mp 233-234℃；1H NMR(DMSO)δ0.65(2H，s)，0.84(2H，s)，1.83(1H，s)，2.91(2H，m)，3.33(2H，s)，4.72(1H，s)，6.07(1H，br s)，7.00-7.60(8H，m)，8.29(1H，s)，10.30(1H，br s)，12.24(1H，br s)；IR(固體)3425，2941，2836，1622，1595，1572，1540，1495，1476，1426，1394，1248，1025，1007，870，833；MS 383.3(M+H)+
實施例129[2-(3-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-50)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 240-242℃；1H NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，5.95(1H，br s)，6.76(1H，d)，7.10-7.35(2H，m)，7.48(1H，s)，7.55-7.85(3H，m)，8.40(1H，s)，9.05和9.74(1H，br s，旋轉異構體)，10.07和10.55(1H，br s，旋轉異構體)，12.14和12.81(1H，br s，旋轉異構體)；IR(固體)3443，2914，2859，1622，1586，1549，1536，1481，1445，1408，1372，1330，1267，1239，1184，1166，1139，993，838，806；MS 331.3(M+H)+實施例130[2-(2-氯-5-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-51)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰色固體，mp 246-247℃；1H NMR(DMSO)δ2.19(3H，s)，2.31(3H，s)，6.37(1H，br s)，6.94(1H，d)，7.23(1H，s)，7.37(1H，d)，7.43(1H，d)，7.64(1H，t)，7.97(1H，s)，8.19(1H，s)，8.42(1H，br s)，10.17(1H，br s)，12.19(1H，br s)；IR(固體)3409，2918，2850，1627，1591，1573，1545，1513，1486，1463，1418，1386，1332，1291，1259，1182，1000，827；MS 365.2(M+H)+實施例131(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(嗎啉-1-基)苯氨基]-喹唑啉-4-基}-胺(IIc-52)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰色固體，
mp 275-276℃；1H NMR(DMSO)δ0.71，(2H，s)，0.90(2H，s)，1.89(1H，s)，3.05(4H，s)，3.75(4H，s)，5.78和6.61(1H，br s，旋轉異構體)，6.93(2H，s)，7.20(1H，s)，7.43(1H，s)，7.50-7.90(3H，m)，8.39(1H，s)，8.95和9.58(1H，br s，旋轉異構體)，10.07和10.47(1H，br s，旋轉異構體)，12.16和12.81(1H，br s，旋轉異構體)；IR(固體)3245，2990，2972，2959，2936，2918，1618，1577，1559，1509，1477，1445，1413，1382，1264，1223，1150，1109，1050，923，882，823；MS 428.3(M+H)+實施例132[2-(苯並噻唑-6-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-53)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 236-239℃；1H NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，6.35(1H，br s)，7.22(1H，t)，7.53(1H，d)，7.62(1H，t)，7.76(1H，d)，7.98(1H，d)，8.39(1H，d)，9.05(1H，s)，9.17(1H，s)，9.59(1H，br s)，10.30(1H，br s)，12.35(1H，br s)；IR(固體)1622，1605，1567，1546，1505，1473，1441，1417，1385，1341，1297，1273，1253，1192，1130；MS 374.1(M+H)+實施例133[2-(3，4-二甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-54)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 249-251℃；1H NMR(DMSO)δ2.18(3H，br s)，2.21(3H，br s)，2.24(3H，br s)，5.92和6.80(1H，2xbr s)，7.05(1H，br s)，7.21(1H，brs)，7.46(1H，br s)，7.64(3H，br s)，8.37(1H，br s)，9.00，9.51和9.73(1H，3xbr s)，10.12，10.54和12.17(1H，3xbr s)；IR(固體)1616，1582，1547，1505，1473，1452，1413，1368，1334，1294，1246，1210，1188，1170，1139；MS 345.3(M+H)+實施例134[2-(3-乙基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-55)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，
mp 238-239℃；1H NMR(DMSO)δ1.21(3H，t)，2.25(3H，br s)，2.61(2H，q)，5.92和6.80(1H，2xbr s)，6.78(1H，d)，7.21(2H，br s)，7.48(1H，br s)，7.65(1H，s)，7.72(1H，s)，7.80(1H，s)，8.40(1H，br s)，9.09，9.58和10.10(1H，3xbr s)，10.54，12.26和12.81(1H，3xbr s)；IR(固體)1619，1556，1535，1471，1441，1407，1377，1341，1274，1246，1185，1167，1139，995；MS 345.5(M+H)+實施例135[2-(3-甲氧基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-56)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 212-215℃；1H NMR(DMSO)δ2.25(3H，br s)，3.77(3H，s)，5.92和6.84(1H，2xbr s)，6.55(1H，d)，7.13(2H，m)，7.41-7.50(2H，m)，7.65(1H，s)，7.77(1H，s)，8.41(1H，br s)，9.10，9.79和10.10(1H，3xbr s)，10.55，12.13和12.82(1H，3xbr s)；IR(固體)1610，1576，1532，1494，1468，1425，1337，1277，1256，1201，1159；MS 347.4(M+H)+實施例136[2-(4-乙醯氨基-3-氰基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-57)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，296℃；1H NMR(DMSO)δ2.08(3H，s)，2.28(3H，s)，6.67(1H，br s)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d)，7.53(1H，s)，7.68(1H，s)，8.04(1H，d)，8.45(2H，s)，9.41，10.35和12.18(2H，3xbr s)，10.00(1H，s)；IR(固體)1620，1583，1558，1237，1508，1477，1446，1413，1373，1341，1292，1259，1241，1180，1162，1142，1105，1030，1000；MS399.2(M+H)+實施例137[2-(2-甲氧基聯苯-5-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-58)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，222-223℃；1H NMR(DMSO)δ2.22(3H，s)，3.75(3H，s)，6.82(1H，br s)，7.05-7.11(1H，m)，7.15-7.25(1H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.55-7.70(1H，m)，7.70-7.82(1H，m)，7.90-8.02(1H，m)，8.30-8.50(1H，m)；IR(固體)1625，1604，1574，1556，1496，1473，1444，1403，1384，1258，1234，1182，1018，824，806，755，698；MS 423.4(M+H)+實施例138[2-(4-乙醯氨基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-59)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp253-256℃；1H NMR(DMSO)δ2.02(3H，s)，2.25(3H，br s)，5.92 and 6.77(1H，2xbr s)，7.21(1H，s)，7.49(3H，s)，7.63(1H，s)，7.83(2H，d)，8.38(1H，br s)，9.03和10.05(1H，2xbr s)，9.81(1H，s)，12.13和12.80(1H，2xbr s)；IR(固體)1669，1635，1617，1574，1535，1512，1486，1422，1394，1366，1316，1268，1231，1184，1119，1101；MS 374.1(M+H)+實施例139[2-(4-叔丁氧羰基氨基-苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-60)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體， mp 238-242℃；1H NMR(DMSO)δ1.48(9H，s)，2.24(3H，s)，6.23(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.36(3H，s)，7.54(1H，s)，7.67(2H，d)，8.30(1H，d)，9.14(2H，br s)，10.24和12.19(1H，2xbr s)；IR(固體)1698，1620，1555，1520，1475， 1443，1405，1371，1310，1241，1167，1055，996；MS432.1(M+H)+
實施例140[2-(4-氰基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-61)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 293-298℃；1H NMR(DMSO)δ2.25(3H，s)，6.50(1H，br s)，7.27(1H，s)，7.51(1H，s)，7.64(1H，s)，7.71(2H，d)，8.40(1H，s)，9.76(1H，brs)，10.34(1H，br s)，12.33(1H，br s)；IR(固體)1633，1605，1571，1517，1505，1469，1418，1337，1255，1174，1000；MS 342.1(M+H)+實施例141(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(6-氧代-6，10b-二氫-4aH-苯並[c]色烯-2-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-62)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡黃色固體， mp 293-298℃；1H NMR(DMSO)δ1.72(3H，br s)，6.23(1H，br s)，7.50(1H，t)，7.66(2H，t)，7.75(1H，t)，7.87(1H，t)，7.77(1H，t)，8.26(1H，d)，8.33(1H，d)，8.58-8.72(2H，m)，10.55(1H，s)，11.55(1H，s)，12.40(1H，s)；IR(固體)1707，1629，1607，1579，1540，1497，1488，1471，1446，1428，1417，1346，1332，1298，1270，1255，1207，1114，998，816，793，766，758，710，685；MS 435.4(M+H)+實施例142[2-(聯苯-3-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-63)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡褐色固體，mp 206-207℃；1H NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，6.80(1H，br s)，7.24-7.27(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.48-7.52(3H，m)，7.67-7.69(3H，m)，7.94(1H，m)，8.26(1H，m)，8.42(1H，m)，9.30(1H，br s)，10.16(1H，br s)，12.13(1H，brs)；IR(固體)1593，1578，1544，1498，1479，1414，1384，1251，1209，1003；MS 393.2(M+H)+
實施例143 [2-(4-甲氧羰基甲基-3-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-64)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體， mp 245-246℃；1H NMR(DMSO)δ2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，3.63(3H，s)，3.64(2H，s)，5.99(0.5H，br s)，6.80(0.5H，brs)，7.10(1H，m)，7.25(1H，m)，7.50(1H，m)，7.61-7.80(3H，m)，8.44(1H，m)，9.10(0.5H，br s)，9.78(0.5H，brs)，10.11(0.5H，br s)，10.56(0.5H，br s)，12.18(0.5H，br s)，12.90(0.5H，br s)；IR(固體)1732，1710，1622，1581，1554，1538，1508，1490，1446，1411，1371，1336，1306，1257，1244，1204，1146，1016，998，797，754，692；MS 403.4(M+H)+實施例144[2-(4-羧基甲基-3-甲基苯氨基)喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-65)將[2-(4-甲氧羰基甲基-3-甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-64，200mg，0.5mm0l)在甲醇/水混合物(3/1，8ml)中的溶液用1M NaOH(2ml，2mm0l)處理。將混合物在70℃下加熱2小時，然後用1M HCl(2ml，2mm0l)中和。過濾收集所生成的固體，得到標題化合物(185mg，95％)，為淡黃色固體。
mp 245℃(dec.)；1H NMR(DMSO)δ2.27(6H，2xs)，3.55(2H，s)，6.49(1H，s)，7.13(1H，d)，7.26(1H，t)，7.50(1H，d)，7.62-7.78(3H，m)，8.42(1H，d)，9.34(1H，d)，10.26(1H，s)，12.36(1H，s)；IR(固體)1660，1590，1562，1504，1427，1385，810，776，751，693；MS 389.4(M+H)+實施例145[2-(4-氨基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-66)將[2-(4-叔丁氧羰基氨基-苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-60，100mg，0.232mmol)在DCM/TFA混合物(5/1，12ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑，在K2CO3水溶液中研製殘餘物。過濾收集所得固體，用二乙醚洗滌，得到IIc-66(69mg，90％)，為灰白色固體，
mp 164-167℃；1H NMR(DMSO)δ2.24(3H，s)，6.33(1H，br s)，7.12(2H，d)，7.48(3H，m)，7.58(1H，d)，7.86(1H，t)，8.64(1H，d)，10.86(1H，br s)，11.46(1H，s)；IR(固體)1681，1512，1496，1433，1415，1187，1129；MS 332.4(M+H)+實施例146[2-(4-溴苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-67)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，mp 290-293℃；1H NMR(DMSO)δ2.27(3H，s)，6.71(1H，br s)，7.22(1H，m)，7.46-7.50(3H，m)，7.66(1H，m)，7.92-7.94(2H，m)，8.38(1H，m)，9.28，10.11和12.13(3H，3xbr s)；IR(固體)1619，1572，1548，1486，1436，1409，1372，1238，1186，1136，1071，997；MS 395.1/397.1(M+H)+實施例147[2-(4-異丁醯氨基-苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-68)按照類似於上述方法A的方式製備，得到黃色固體， mp 176-179℃；1H NMR(DMSO)δ1.11(6H，d)，2.15(3H，s)，2.62(1H，m)，6.25(1H，br s)，7.41(1H，d)，7.46(1H，t)，7.63(1H，d)，7.71(2H，d)，7.84(1H，t)，8.64(1H，d)，10.00(1H，s)，10.34(1H，br s)，11.47(1H，br s)，12.47(1H，br s)；IR(固體)1676，1653，1585，1561，1512，1423，1407，1312，1199，1177，1128；MS 402.3(M+H)+實施例148(5-乙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(5-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-69)向2，4-二氯喹唑啉(0.5g，2.51mmol)與3-氨基-5-乙基吡唑(558mg，5.02mmol)的乙醇(10ml)溶液加入三乙胺(0.35ml，2.51mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌3小時。過濾收集所得淡黃色沉澱，用冷乙醇洗滌，在真空下乾燥，得到IIc-69(306mg，35％)，為灰白色固體， mp 248-252℃；1H NMR(DMSO)δ1.30(m，6H)，2.72(m，4H)，6.12(br.s，1H)，6.54和6.90(br.s，
1H)，7.58(t，1H)，7.74(d，1H)，7.90(t，1H)，8.78(d，1H)；IR(固體)1639，1602，1591，1555，1418；MS 349.2(M+H)+實施例149(1H-吲唑-3-基)-(2-苯氨基-喹唑啉-4-基)-胺(IIc-70)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ6.90(m，3H)，7.11(t，1H)，7.19(m，2H)，7.44(t，1H)，7.57(m，1H)，7.62(d，1H)，7.67(d，2H)，7.71(d，1H)，7.93(t，1H)，8.59(d，1H)，11.55(br.s，1H)，13.15(s，1H)；MS 353.2(M+H)+實施例150(1H-吲唑-3-基)-[2-(3-三氟甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-71)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡黃色固體，1H NMR(DMSO)δ7.00(t，1H)，7.02(d，1H)，7.22(d，1H)，7.37(td，1H)，7.56(m，3H)，7.61(d，1H)，7.66(d，2H)，7.92(t，1H)，8.60(d，1H)，10.61(br.s，1H)，11.42(br.s，1H)，13.12(s，1H)；MS 421.2(M+H)+實施例151(1H-吲唑-3-基)-[2-(4-三氟甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-72)按照類似於上述方法A的方式製備，得到淡黃色固體，1H NMR(DMSO)δ7.08(t，1H)，7.16(d，2N)，7.44(m，3H)，7.58(t，1H)，7.6(t，2H)，7.69(d，1H)，7.95(t，1H)，8.62(d，1H)，10.82(br.s，1H)，11.50(br.s，1H)，12.20(s，1H)；MS 421.2(M+H)+實施例152[2-(金剛烷-2-基氨基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(IIc-73)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ0.83(br.s，1H)，0.85(br.s，1H)，1.44(m，4H)，1.55(m，3H)，1.63(s，2H)，1.73(s，1H)，1.82(s，1H)，1.84(s，1H)，3.56(m，1H)，7.10(t，1H)，
7.41(t，1H)，7.51(t，1H)，7.54(d，1H)，7.57(d，1H)，7.69(d，1H)，7.90 (t，1H)，8.45(d，1H)，8.58(d，1H)，11.60(s，1H)，13.10(s，1H)；MS 411.3(M+H)+實施例153(1H-吲唑-3-基)-(2-甲基-苯氨基-喹唑啉-4-基)-胺(IIc-74)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ3.27(s，1H)，6.88(t，1H)，6.93(t，2H)，7.04(t，1H)，7.14(d，2H)，7.22(t，1H)，7.36(m，2H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.62(t，1H)，8.37(d，1H)，10.11(s，1H)，12.71(s，1H)；MS 367.2(M+H)+實施例154[2-(2-氯-苯基)-氨基-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(IIc-75)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ6.81(t，1H)，6.87(td，1H)，7.07(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.40(t，1H)，7.53(d，1H)，7.56(d，1H)，7.63(d，2H)，7.72(t，1H)，8.07(d，1H)，8.46(d，1H)，10.37(s，1H)，12.89(s，1H)；MS387.1(M+H)+實施例155(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIc-76)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ7.01(t，1H)，7.20(m，1H)，7.32(m，1H)，7.36(t，1H)，7.43(d，1H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)，7.61(t，1H)，7.64(d，1H)，7.69(d，1H)，7.95(t，2H)，8.62(d，1H)，10.15(m，1H)，11.62(s，1H)，13.03(s，1H)；MS 421.2(M+H)+實施例156[2-(4-氰甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(IIc-77)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ13.16(s，1H)，11.49(br.
s，1H)，10.38(br.s，1H)，8.58(d，1H)，7.92(t，1H)，7.67(t，2H)，7.61(d，1H)，7.56(m，1H)，7.44(t，1H)，
7.22(m，2H)，7.08(t，1H)，6.86(m，2H)，3.87(s，2H)；MS 392.2(M+H)+.
實施例157 [2-(4-氯苯氨基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-78)按照類似於上述方法C的方式製備，MS 355.5(M+H)+實施例158(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氨基-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基)-胺(IIc-79)按照類似於上述方法C的方式製備，MS335.3(M+H)+實施例159[2-(苯並咪唑-2-基氨基)-7-苄基-5，6，7，8四氫吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-80)按照類似於上述方法C的方式製備，MS 452.0(M+H)+實施例160(7-苄基-2-苯氨基-5，6，7，8-四氫吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(IIc-81)按照類似於上述方法C的方式製備，MS 412.1(M+H)+實施例161[6-苄基-2-(4-氯苯氨基)-5，6，7，8-四氫-吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-82)按照類似於上述方法C的方式製備，MS 446.3(M+H)+實施例162[2-(苯並咪唑-2-基氨基)-6-苄基-5，6，7，8-四氫-吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-83)按照類似於上述方法C的方式製備，MS 452.2(M+H)+實施例163(6-苄基-2-苯氨基-5，6，7，8-四氫-吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIc-84)按照類似於上述方法C的方式製備，MS 411.9(M+H)+實施例164(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氨基-5，6，7，8-四氫-吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(IIc-85)按照類似於上述方法C的方式製備，MS322.3(M+H)+實施例165[2-(4-氰甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-3-基)-胺(IIc-86)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，
1H NMR(DMSO)δ13.65(s，1H)，12.82(br.s，1H)，11.69(br.s，1H)，8.55(dd，2H)，8.12(d，1H)，7.88(m，1H)，7.66(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，1H)，6.94(m，2H)，3.89(s，2H)；MS 393.1(M+H)+.
實施例166[2-(4-氰基苄氨基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-3-基)-胺(IIc-87)按照類似於上述方法A的方式製備，得到灰白色固體，1H NMR(DMSO)δ13.68(s，1H)，12.82(br.s，1H)，11.70(br.s，1H)，8.55(m，3H)，8.00(d，1H)，7.92(t，1H)，7.59(m，4H)，6.96(m，2H)，6.86(m，1H)，4.23(s，2H)；MS 393.1(M+H)+.
實施例167[2-(4-氰甲基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(4-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(IIc-88)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ13.49(s，1H)，11.61(br.s，1H)，10.64(br.s，1H)，8.56(d，1H)，7.95(t，1H)，7.67(d，1H)，7.58(t，1H)，7.46(t，1H)，7.43(dd，1H)，7.14(m，2H)，6.85(dd，3H)，3.88(s，2H)；MS 410.1(M+H)+.
實施例168[2-(4-氰基苯氨基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(IIc-89)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ13.14(s，1H)，11.31(br.s，1H)，10.51(br.s，1H)，8.59(d，1H)，7.91(t，1H)，7.65(d，3H)，7.56(t，1H)，7.50(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.26(d，2H)，7.08(t，1H)；MS 378.2(M+H)+.
實施例169[2-(4-氰基苄氨基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(IIc-90)按照類似於上述方法A的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ13.12(s，1H)，12.91(br.s，1H)，11.60(br.s，1H)，8.57(d，1H)，7.91(t，1H)，7.63(d，1H)，7.55(m，5H)，7.38(t，1H)，6.89(t，1H)，6.84(br.
d，2H)，4.19(s，2H)；MS 392.2(M+H)+.
實施例170(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIb-1)按照類似於上述方法B的方式製備，得到白色固體，mp 327-328℃；1H NMR(DMSO)δ-0.05-0.07(2H，m)，0.50-0.68(2H，m)，1.28-1.40(1H，m)，5.68(1H，s)，7.40-7.50(2H，m)，7.50-7.64(3H，m)，7.70-7.80(2H，m)，7.82-8.08(3H，m)，8.64(1H，d)，10.58(1H，s)，12.07(1H，s)；IR(固體)1621，1595，1575，1554，1508，1480，1410，1385，1320，1254，1240，1212，1166，830，819，758；MS 394.4(M+H)+實施例171(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIb-2)按照類似於上述方法B的方式製備，得到淡褐色固體，mp＞300℃；1H NMR(DMSO)δ1.62(3H，s)，5.65(1H，s)，7.96(2H，br s)，7.55(3H，d)，7.76(2H，m)，7.92(1H，d)，8.00(2H，m)，8.58(1H，d)，10.56(1H，s)，11.99(1H，s)；IR(固體)1625，1601，1571，1556，1479，1377，1315，1250，1236，1210，1159；MS368.7(M+H)+實施例172(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基-喹唑啉-4-基)-胺(IIb-3)按照類似於上述方法B的方式製備，得到黃褐色固體，mp 287-290℃；1H NMR(DMSO)δ2.10(3H，s)，5.92(1H，s)，7.23(2H，d)，7.29(1H，t)，7.38(1H，t)，7.46-7.53(3H，m)，7.85(1H，t)，8.58(1H，d)，10.55(1H，s)，
12.11(1H，s)；IR(固體)1622，1602，1572，1556，1542，1477，1454，1402，1373，1316，1249，1200，1172，1158；MS318.3(M+H)+實施例173(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIb-4)按照類似於上述方法B的方式製備，得到固體，mp 277-279℃；1H NMR(DMSO)δ0.40-0.50(2H，m)，0.89-0.96(2H，m)，1.71-1.87(5H，m)，2.70-2.83(4H，m)，5.88(1H，s)，6.88-6.96(2H，m)，7.12(1H，d)，7.39(1H，t)，7.58(1H，d)，7.76(1H，t)，8.58(1H，d)，10.54(1H，s)，12.20(1H，s)；IR(固體)1731，1641，1614，1570，1506，1495，1464，1424，1362，1340，1240，880，831，812，776，758；MS 398.4(M+H)+實施例174(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(IIb-5)按照類似於上述方法B的方式製備，得到灰白色固體，mp 283-284℃；1H NMR(DMSO)δ0.49-0.53(2H，m)，0.89-0.96(2H，m)，1.72-1.81(1H，m)，2.40(3H，s)，5.82(1H，s)，7.03(1H，d)，7.08(1H，s)，7.15(1H，d)，7.35-7.46(2H，m)，7.58(1H，d)，7.78(1H，t)，8.62(1H，d)，10.58(1H，s)，12.25(1H，s)；IR(固體) 1622，1604，1576，1557，1483，1419，1381，1319，1253，1189，1158，997，842，789，763；MS 358.4(M+H)+實施例175[2-(3-甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIb-6)按照類似於上述方法B的方式製備，得到白色固體，mp 277-278℃；1H NMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，3.78(3H，s)，6.00(1H，s)，6.77-6.90(3H，m)，7.30-7.41(2H，m)，7.52(1H，d)，7.70(1H，t)，8.59(1H，d)，10.57(1H，s)，12.10(1H，s)；IR(固體)1623，1603，1575，1556，1487，1456，1430，1373，1316，1253，1192，1142，1046，1022，833，760；MS 348.4(M+H)+
實施例176 [2-(3，4-二甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIb-7)按照類似於上述方法B的方式製備，得到灰白色固體，mp 277-278℃；1H NMR(DMSO)δ2.09(3H，s)，3.70(3H，s)，3.78(3H，s)，5.98(1H，s)，6.73-6.77(1H，m)，6.90(1H，s)，7.00(1H，d)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(1H，d)，7.70-7.78(1H，m)，8.63(1H，d)，10.55(1H，s)，12.19(1H，s).；IR(固體)1626，1603，1576，1557，1509，1481，1436，1409，1382，1372，1318，1249，1227，1195，1180，1158，1120，1029，965，835，803，767，753；MS 378.4(M+H)+實施例177[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIb-8)按照類似於上述方法B的方式製備，得到灰白色固體，mp 296-299℃(dec.)；1H NMR(DMSO)δ2.13(3H，s)，6.05(1H，s)，6.09(2H，s)，6.69(1H，d)，6.90(1H，s)，6.98(1H，d)，7.39(1H，t)，7.53(1H，d)，7.70(1H，t)，8.58(1H，d)，10.59(1H，s)；IR(固體)1602，1577，1538，1508，1499，1481，1455，1401，1377，1323，1251，1241，1169，1121，1038，1022，951，935，863，813，752；MS 362.4(M+H)+實施例178[2-(3-甲氧羰基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIb-9)按照類似於上述方法B的方式製備，得到灰白色固體，mp 269-270℃；1H NMR(DMSO)δ2.05(3H，s)，3.90(3H，s)，5.88(1H，s)，7.00-7.90(7H，m)，8.50-8.65(1H，m)，10.65(1H，s)；IR(固體)1722，1626，1605，1578，1559，1507，1429，1378，1317，1282，1272，1255，1204，1185，1096，1021，990，869，841，758；MS 362.4(M+H)+
實施例179(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基甲基-喹唑啉-4-基)-胺(IId-1)按照類似於上述方法C的方式製備，得到淡黃色固體，mp 265-267℃；1H NMR(DMSO)δ0.67(2H，m)，0.93(2H，m)，1.87(1H，m)，5.19(2H，s)，6.55(1H，br s)，6.90-7.02(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.54(1H，m)，7.74-7.83(2H，m)，8.61(1H，m)，10.45(1H，br s)，12.18(1H，br s)；MS 358.4(M+H)+實施例180(2-苄氧基甲基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-2)按照類似於上述方法C的方式製備，得到白色固體，mp 211-213℃；1H NMR(DMSO)δ0.65(2H，m)，0.90(2H，m)，1.86(1H，m)，4.63(2H，s)，4.68(1H，s)，6.71(1H，s)，7.28-7.54(6H，m)，7.76-7.81(2H，m)，8.61(1H，m)，10.41(1H，s)，12.19(1H，s)；MS 372.3(M+H)+實施例181(2-苄基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-3)按照類似於上述方法D的方式製備，得到白色固體，mp 219-221℃；1H NMR(DMSO)δ0.66(2H，m)，0.95(2H，m)，1.87(1H，m)，4.11(2H，s)，6.31(1H，s)，7.20-7.50(6H，m)，7.71-7.79(2H，m)，8.55(1H，m)，10.27(1H，s)，12.15(1H，s)；MS 342.7(M+H)+實施例182(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-甲基喹唑啉-4-基)-胺(IId-4)按照類似於上述方法C的方式製備，得到白色固體，mp 289-290℃；1H NMR(DMSO)δ2.31(3H，s)，2.71(3H，s)，6.73(1H，s)，7.75(2H，q)，8.04(1H，t)，8.82(1H，s)，11.94(1H，s)，12.65(1H，s)；IR(固體3266，1636，1607，1579，1479，1407，769，668；MS 240.4(M+H)+
實施例183[2-(4-氯苯氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H吡唑-3-基)-胺(IId-5)按照類似於上述方法C的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ1.58(2H，m)，1.68(2H，m)，1.85(2H，m)，2.20(3H，s)，2.90(2H，m)，3.00(2H，m)，5.26(2H，8)，6.15(1H，s)，7.15(2H，d)，7.40(2H，d)，10.25(1H，br)；MS 384.3(M+H)+.
實施例184[2-(4-氯苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-6)按照類似於上述方法C的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ1.80(4H，m)，2.15(3H，s)，2.55(2H，m模糊的)，2.75(2H，m)，5.25(2H，s)，6.12(1H，s)，7.08(2H，d)，7.35(2H，d)，9.80(1H，br)；MS 370.2(M+H)+.
實施例185(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基硫基)-6-苯基嘧啶-4-基]-胺(IIIa-1)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，mp 233-234℃；1H NMR(DMSO)δ0.21(2H，br s)，0.56(2H，br s)，1.17(1H，br m)，5.35(1H，br s)，7.02(1H，br s)，7.49(3H，m)，7.59(2H，m)，7.73(1H，d)，7.88(2H，m)，8.02(3H，m)，8.30(1H，m)，10.01(1H，s)，11.75(1H，br s)；IR(固體)；MS 436.7(M+H)+實施例186(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲氧羰基-苯硫基)-6-苯基嘧啶-4-基]-胺(IIIa-2)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體， mp 126-129℃；1H NMR(DMSO)δ0.52(2H，m)，0.87(2H，m)，1.69(1H，m)，3.87(3H，s)，5.47(1H，s)，7.03(1H，br s)，7.49(3H，m)，7.67(1H，m)，7.87(2H，m)，7.94(1H，m)，
8.09(1H，m)，8.23(1H，m)，10.07(1H，s)，11.94(1H，s)；IR(固體)；MS 444.7(M+H)+實施例187(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-3)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，mp 248-250℃；1H NMR(DMSO)δ0.21(2H，br s)，0.55(2H，br s)，0.94(1H，brm)，5.31(1H，br s)，6.55(1H，br s)，7.57-7.66(3H，m)，7.99-8.03(4H，m)，8.25(1H，s)，9.94(1H，s)，11.75(1H，br s)；IR(固體)；MS 360.7(M+H)+實施例188(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5，6-二甲基-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-4)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，mp＞270℃；1HNMR(DMSO)δ0.14(2H，d)，0.45(2H，d)，0.78(1H，s)，2.05(3H，s)，2.27(3H，s)，5.26(1H，s)，7.60(3H，d)，7.99(3H，d)，8.21(1H，s)，8.66(1H，s)，11.60(1H，s)；IR(固體)1560，1508，1478，1288，1176，1109，994，809，740，669；MS 388.7(M+H)+實施例189(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-甲基-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-5)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體， mp 197℃；1H NMR(DMSO)δ0.21(2H，d)，0.51(2H，d)，0.78(1H，s)，2.08(3H，s)，5.40(1H，s)，7.57(2H，d)，7.62(1H，d)，7.92(1H，s)，7.97(3H，d)，8.22(1H，s)，8.88(1H，s)，11.70(1H，s)；IR(固體)1738，1583，1563，1488，1460，1364，1234，1216，808，656；MS 374.2(M+H)+實施例190(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-甲基-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-6)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，
mp 232℃；1H NMR(DMSO)δ0.15(2H，s)，0.51(2H，s)，0.92(1H，s)，2.20(3H，s)，5.22(1H，s)，7.60(2H，s)，7.67(1H，d)，7.98(3H，s)，8.24(1H，s)，9.79(1H，s)，11.60(1H，s)；IR(固體)1586，1508.7，148 5，1282，1180，815，788，744，674，666；MS 374.2(M+H)+實施例191(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-(嗎啉-4-基)-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-7)向2，4，6-三氯嘧啶(600mg，3.27mmol)與3-氨基-5-環丙基吡唑(403mg，3.27mmol)的EtOH(10ml)溶液加入三乙胺(456μl，3.27mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌15小時。蒸發溶劑，殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2，6二氯嘧啶-4-基)-胺(705mg，80％)。向(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-胺(211mg，0.781 mmol)與2-萘硫醇(125mg，0.781mmol)的叔丁醇(5ml)溶液加入三乙胺(174μl，1.25mmol)，將所得混合物在回流下加熱15小時。將反應混合物冷卻至室溫，在乙酸乙酯與NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過快速色譜純化(SiO2，己烷/AcOEt梯度)，得到[6-氯-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺。將上面生成的[6-氯-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(70mg，1.78.10-4mol)溶於嗎啉(3ml)，將混合物在120℃下加熱15小時。蒸發溶劑，殘餘物經過快速色譜純化，得到IIIa-7(50mg，63％)，為白色固體，mp 118-120℃；1H NMR(DMSO)δ0.34-0.91(4H，4xm)，1.28和1.78(1H，2xm)，3.32(2H，m)，3.60(6H，m)，5.38-6.16(2H，br m)，7.55-7.66(3H，m)，7.95-8.02(3H，m)，8.19和8.23(1H，2xs)，9.28和9.31(1H，2xbr s)，11.71和11.84(1H，2xbr s)；IR(固體)；MS 445.2(M+H)+實施例192(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-8)按照基本上類似於上面關於化合物IIIa-7所述方法的方式製備，得到白色固體，
mp 113-115℃；1HNMR(DMSO)δ0.35-0.91(4H，4xm)，1.31和1.78(1H，2xm)，2.17和2.19(3H，2xs)，2.29(4H，m)，3.35(2H，m)，3.61(2H，m)，5.38-6.20(2H，br m)，7.55-7.66(3H，m)，7.95-8.02(3H，m)，8.17和8.23(1H，2xs)，9.26和9.32(1H，2xbr s)，11.71和11.85(1H，2xbr s)；IR(固體)；MS 458.3(M+H)+實施例193[6-(2，6-二甲基苯基)-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-9)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體， mp 148-152℃；1H NMR(DMSO)δ2.10(6H，s)，2.26(3H，d)，5.09和6.31(1H，2xbr s)，7.03(3H，s)，7.22(1H，s)，7.59(2H，t)，7.69(1H，d)，7.99(3H，d)，8.28(1H，s)，9.93(1H，s)，11.67(1H，br s)；IR(固體)2970，1739，1436，1365，1229，1217，1205；MS 438.3(M+H)+實施例194[6-(2-甲基苯基)-2-(萘-2-基硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-10)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，mp 211-214℃；1H NMR(DMSO)δ1.41(3H，s)，2.30(3H，s)，5.26和6.55(1H，2xbr s)，7.34(5H，m)，7.62(2H，t)，7.70(1H，d)，7.99(3H，t)，8.30(1H，s)，9.97(1H，s)，11.73(1H，br s)；IR (固體)2356，1615，1582，1483，1265，851，822，761；MS 424.0(M+H)+實施例195[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-11)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，mp 153-155℃；1H NMR(DMSO)δ2.01(3H，s)，2.08(3H，s)，5.43(1H，s)，6.96(1H，br s)，7.49-7.88(9H，m)，10.00(1H，br s)，10.23(1H，s)，11.86(1H，br s)；MS 417.2(M+H)+
實施例196(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基硫基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-12)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，mp 237-239℃；1H NMR(DMSO)δ1.39(3H，br s)，5.12(1H，br s)，6.98(1H，brs)，7.50(3H，m)，7.62-7.63(2H，m)，7.72(1H，d)，7.90(2H，m)，8.03-8.05(3H，m)，8.31(1H，s)，10.00(1H，s)，11.73(1H，br s)；IR(固體)；MS 410.2(M+H)+實施例197[2-(4-異丁醯氨基-苯硫基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-13)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，mp 201-202℃；1H NMR(DMSO)δ1.05-1.13(6H，m)，1.97(3H，s)，2.65(1H，m)，5.37(1H，br s)，6.93(1H，br s)，7.50-7.58(5H，m)，7.78-7.90(4H，m)，9.99，10.12和11.84(3H，3xbr s)；IR(固體)1676，1614，1586，1573，1514，1483，1395，1299，1262，1242，1214，1168，1089，988；MS445.3(M+H)+實施例198[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-14)按照類似於上述方法M的方式製備，得到灰白色固體，1H NMR(DMSO)δ2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，2.36(4H，m)，2.41(3H，s)，3.46(4H，m)，5.91(1H，s)，6.41(1H，br s)，9.20(1H，s)，11.87(1H，s)；IR(固體)；MS 320.3(M+H)+實施例199(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-15)按照類似於上述方法L的方式製備，得到淡粉紅色固體，mp 204-206℃；1H NMR(DMSO)δ1.09-1.13(3H，m)，2.00(3H，s)，2.33-2.37(2H，m)，5.40(1H，br s)，6.95(1H，br s)，7.50(3H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.76-7.78(2H，m)，7.88(2H，m)，9.99，10.15和11.85(3H，3xbr s)；IR(固體)1678，1623，1580，1534，1496，1453，1398，1307，1245，1203，1119，1049，1030，1004；MS 431.2(M+H)+實施例200[2-(4-環丙烷碳醯氨基-苯硫基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-16)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，mp 253-255℃；1H NMR(DMSO)δ0.82-0.83 (4H，m)，1.83(1H，m)，2.00(3H，s)，5.41(1H，br s)，6.88(1H，br s)，7.42-7.50(3H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.76-7.78(2H，m)，7.89(2H，m)，9.99，10.47和11.85(3H，3xbr s)；IR(固體)1672，1621，1591，1581，1573，1537，1495，1448，1405，1390，1312，1254，1246，1202，1192，1179，1119.2，1005，959；MS 443.2(M+H)+實施例201(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{6-苯基-2-[4-(丙烷-1-磺醯氨基)-苯硫基]-嘧啶-4-基}-胺(IIIa-17)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，mp232-235℃；1H NMR(DMSO)δ0.94(3H，t)，1.71(2H，m)，2.12(3H，s)，3.13(2H，t)，5.59(1H，s)，7.31(2H，d)，7.49(3H，s)，7.59(2H，d)，7.85(2H，s)，10.00(1H，brs)，10.16(1H，s)，12.05(1H，br s)；IR(固體)1628，1587，1545，1525，1496，1455，1311，1255，1236，1212，1186，1140，1032，1001，934；MS 481.2(M+H)+實施例202[2-(4-乙磺醯氨基-苯硫基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-18)按照類似於上述方法L的方式製備，得到淡黃色固體，mp 251-254℃；1H NMR(DNSO)δ1.21(3H，t)，2.12(3H，s)，3.15(2H，q)，5.59(1H，s)，7.32(2H，d)，7.49(3H，s)，7.57(2H，d)，7.85(2H，s)，9.99(1H，br s)，10.15(1H，br s)，11.90(1H，br s)；IR(固體)1621，1585，1542，1523，1495，1455，1315，1257，1208，1142，1049，1033，1002，932；MS 467.2(M+H)+實施例203[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-(2-甲基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-19)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體， mp 212-214℃；1H NMR(DMSO)δ2.01(3H，s)，2.08(3H，s)，2.24(3H，s)，5.43(1H，s)，6.56(1H，br s)，7.49-7.88(9H，m)，10.00(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.86(1H，br s)；IR(固體1701，1634，1588，1555，1496，1390，1307，1208，1169，823，803；MS 431.4(M+H)+實施例204[2-(4-異丁烷碳醯氨基-苯硫基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-20)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，mp 241-243℃；1H NMR(DMSO)δ0.95-0.96(6H，m)，2.00(3H，s)，2.11(1H，m)，2.23-2.25(2H，m)，5.43(1H，br s)，6.95(1H，br s)，7.50-7.58(5H，m)，7.77-7.89(4H，m)，10.00，10.13和11.84(3H，3xbr s)；IR(固體)1660，1628，1589，1575，1543，1525，1496，1451，1398，1357，1314，1301，1251，1206，1108，995；MS 459.2(M+H)+實施例205[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-5-甲基-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-21)按照類似於上述方法L的方式製備，得到淡粉紅色固體，mp 276-277℃；1H NMR(DMSO)δ1.98(3H，s)，2.08(6H，s)，5.41(1H，br s)，7.47-7.55(7H，m)，7.72-7.74(2H，m)，8.89，10.20和11.87(3H，3xbr s)；IR(固體)1676，1591，1555，1540，1519，1493，1393，1375，1303，1260，1230，
1176，1148，1045，1011，969；MS 431.2(M+H)+實施例206[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-22)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體， mp241-245℃；1H NMR(DMSO)δ1.99(3H，s)，2.06(3H，s)，3.82(3H，s)，5.44(1H，s)，7.03(2H，d)，7.53(2H，d)，7.71(2H，s)，7.83(2H，s)，10.12(1H，s)，10.23(1H，s)，11.84(1H，s)；IR(固體)1627，1606，1571，1511，1313，1257，1181，830；MS 447.2(M+H)+實施例207[6-(3-乙醯氨基苯基)-2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-23)按照類似於上述方法L的方式製備，得到褐色固體， mp 227-230℃；1H NMR(DMSO)δ2.01(3H，s)，2.11(6H，s)，5.34(1H，s)，6.99(1H，br s)，7.41(1H，t)，7.49-7.62(3H，m)，3.71-3.76(3H，m)，8.19(1H s)，10.09-10.18(2H，brs)，10.23(1H，s)，12.20(1H，br s)；IR(固體)1635，1573，1533，1488，1372，1318，1297，827，798；MS 474.3(M+H)+實施例208[2-(4-異丙磺醯氨基-苯硫基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-24)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體， mp255-257℃；1H NMR(DMSO)δ1.28(6H，d)，2.14(3H，s)，3.32(1H，s)，5.60(1H，s)，7.36(2H，d)，7.49(3H，s)，7.60(2H，d)，7.85(2H，s)，10.00(1H，br s)，10.11(1H，s)，11.92(1H，br s)；IR(固體)1625，1587，1574，1545，1525，1495，1313，12 95，1257，1234，1136，1000，934；MS481.2(M+H)+實施例209{2-[4-(2-二甲氨基-乙醯氨基)-苯硫基]-6-苯基-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-25)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，
mp 213-215℃；1H NMR(DMSO)δ2.00(3H，s)，2.31(6H，s)，3.15(2H，s)，5.45(1H，s)，6.83(1H，brs)，7.46-7.51(3H，m)，7.59(2H，d)，7.80-7.92(5H，m)，9.98(1H，s)，10.05(1H，s)；IR(固體)1701，1617，1587，1571，1509，1480，1456，1304，1284，1254，1238，1213，1181，1156，987，833，782，754，695；MS 460.3(M+H)+實施例210[2-(3-氯-苄硫基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-26)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，mp 224-225℃；1H NMR(DMSO)δ2.17(3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.60-3.71(4H，m)，4.30(2H，s)，5.95(1H，brs)，6.41(1H，br s)，7.23-7.55(4H，m)，9.31(1H，s)，11.89(1H，br s)；IR(固體)1557，1476，1442，1401，1314，1232，1121，1018；MS 417.4(M+H)+實施例211[2-(3-氯-苄硫基)-6-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-27)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，mp 101-102℃；1H NMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，3.21(3H，s)，3.28-3.41(4H，m)，4.29(2H，s)，5.78(1H，br s)，6.20(1H，br s)，7.10(1H，br s)，7.21-7.50(4H，m)，9.01(1H，br s)；IR(固體)1598，1555，1527，1336，1293，1117，1079，974，783；MS 405.4(M+H)+實施例212[2-苄硫基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-28)按照類似於上述方法M的方式製備，得到黃色膠狀物，1H NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.31-2.64(4H，m)，3.30-3.65(4H，m)，4.38(2H，s)，5.83(1H，s)，6.23(1H，brs)，7.17-7.49(5H，m)，7.98-8.18(1H，m)；IR(固體)1555，1494，1371，1315，1286，1233，999，977，801，774，709；MS 396.4(M+H)+
實施例213[2-苄硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-29)按照類似於上述方法M的方式製備，得到灰白色泡沫，1H NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，3.39-3.80(8H，m)，4.39(2H，s)，5.84(1H，s)，6.25(1H，br s)，7.20-7.50(5H，m)，8.10(1H，s)；IR(固體)1557，1486，1442，1314，1229，1213，1121，767，698；MS 383.4(M+H)+實施例214[2-(3-氯-苄硫基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-30)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色泡沫，1H NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40-2.51(4H，m)，3.56-3.69(4H，m)，4.34(2H，s)，5.85(1H，s)，6.29(1H，br s)，6.89(1H，s)，7.18-7.50(4H，m)；IR(固體)1553，1514，1484，1446，1277，1228，999，799；MS430.4(M+H)+實施例215[2-(4-甲氧基-苄硫基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-31)按照類似於上述方法M的方式製備，得到黃色的油，1H NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，2.44-2.45(4H，m)，3.62(4H，m)，3.80(3H，s)，4.34(2H，s)，5.32(1H，s)，6.28(1H，br s)，6.83-6.85(2H，m)，7.34-7.36(2H，m)；IR(固體)1659，1554，1508，1485，1449，1366，1318，1302，1277，1230，1166，1146，1030，999，973，948；MS 443.4(M+H)+實施例216[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-叔丁基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-32)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，
mp 227-228℃；1H NMR(DMSO)δ1.10(3H，br s)，1.20(9H，s)，2.00(3H，s)，2.35(2H，q)，5.35(1H，br s)，6.55(1H，br s)，7.55(2H，d)，7.75(2H，d)，10.1(1H，br s)，1.15(1H，s)，12.1(1H，br s)；IR(固體)；MS(M+H)+實施例217(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-33)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，mp 208-209℃；1H NMR(DMSO)δ0.52(2H，m)，0.80(2H，m)，1.08-1.10(3H，m)，1.65(1H，br s)，2.33-2.37(2H，m)，5.50(1H，br s)，7.03(1H，br s)，7.47(3H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.76-7.77(2H，m)，7.88-7.98(2H，m)，10.00，10.11和11.86(3H，3xbr s)；IR(固體)1676，1617，1575，1539，1520，1485，1459，1418，1395，1304，1255，1243，1215，1161，1071，990；MS 457.4(M+H)+實施例218 [2-(3-氯-苄硫基)-6-(哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-34)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體， mp 234-235℃；1H NMR(DMSO)δ1.40-1.64(6H，m)，2.13(3H，s)，3.42-3.51(4H，m)，4.27(2H，s)，5.85(1H，br s)，6.46(1H，br s)，7.23-7.41(3H，m)，7.48(1H，s)，9.18(1H，s)，11.83(1H，s)；IR(固體)1598，1546，1483，1398，1317，1227，974，798，779；MS 415.4(M+H)+實施例219(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-{2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄硫基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基}-胺(IIIa-35)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，
1H NMR(DMSO)δ2.24(3H，s)，2.90-3.01(4H，m)，3.29-3.36(4H，m)，3.48-3.57(4H，m)，3.67-3.75(4H，m)，4.43(2H，s)，5.82-6.10(2H，m)，7.50-7.70(5H，m)；IR(固體)1550，1483，1441，1346，1308，1255，1160，1112，941，726；MS 532.5(M+H)+實施例220{6-(2-甲氧基-乙氨基)-2-[4(嗎啉磺醯基)-苄硫基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-36)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，mp 193-195℃；1H NMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，2.79-2.89(4H，m)，3.34(3H，s)，3.40-3.51(4H，m)，3.59-3.67(4H，m)，4.41(2H，s)，5.76-5.72(1H，m)，6.20(1H，br s)，7.10(1H，brs)，7.61-7.74(4H，m)，9.03(1H，br s)，11.81(1H，br s)；IR(固體)1593，1555，1484，1350，1298，1255，1160，1107，936；MS 520.5(M+H)+實施例221{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[4-(嗎啉磺醯基)-苄硫基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-37)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，mp 206-207℃；1H NMR(DMSO)δ2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.26-2.40(4H，m)，2.78-2.88(4H，m)，3.38-3.49(4H，m)，3.56-3.67(4H，m)，4.41(2H，s)，5.82(1H，br s)，6.42(1H，br s)，7.60-7.74(4H，m)，9.26(1H，s)，11.89(1H，br s)；IR(固體)1583，1558，1479，1346，1231，1160，1112，998，969，926；MS 545.5(M+H)+實施例222[6-甲氧基甲基-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-38)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ1.03-1.14(3H，m)，2.00(3H，s)，2.29-2.40(2H，m)，OMe under DMSO，4.22(2H，m)，5.26(1H，br s)，6.45(1H，br s)，7.44-7.56(2H，m)，7.68-7.80(2H，m)，9.86(1H，br s)，10.11(1H，s)，11.79(1H，br s)；IR(固體)1670，1593，1517，1479，1393，1360，1269，1174，1107；MS
399.4M+H)+實施例223[2-(4-甲氧羰基-苯硫基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-39)按照類似於上述方法L的方式製備，得到白色固體， mp 204-205℃；1H NMR(DMSO)δ1.89(3H，br s)，3.85(3H，s)，OMeunder DMSO，4.23(2H，s)，5.22(1H，br s)，6.51(1H，br s)，7.70-7.81(2H，m)，7.96-8.06(2H，m)，9.99(1H，br s)，11.85(1H，br s)；IR(固體)1721，1621，1583，1519，1484，1289，1271，1178，1119，1109，997，841；MS 386.3(M+H)+實施例224[2-(3，5-二甲氧基-苄硫基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-40)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，3.40-3.49(4H，m)，3.60-3.74(10H，m)，4.25(2H，s)，5.88(1H，brs)，6.31-6.61(5H，m)，9.32(1H，s)，11.86(1H，s)；IR(固體)1581，1556，1470，1439，1315，1232，1205，1159，1144；MS 443.4(M+H)+實施例225[2-(3，5-二甲氧基-苄硫基)-6-吡咯烷-4-基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-41)按照類似於上述方法M的方式製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ1.80-1.97(4H，m)，2.15(3H，s)，3.43-3.45(4H，m)，3.69(6H，s)，4.26(2H，s)，5.85(1H，br s)，6.18(1H，br s)，6.35(1H，br s)，6.60(2H，s)，9.12(1H，s)，11.88(1H，s)；IR(固體1598，1560，1474，1470，1346，1303，1207，1136，1050；MS 427.4(M+H)+實施例226(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[6-嗎啉-4-基-2-(萘-2-基甲硫基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIa-42)按照類似於上述方法M的方式製備，得到灰白色固體，
1H NMR(DMSO)δ2.15(3H，s)，3.37-3.50(4H，m)，3.59-3.70(4H，m)，4.48(2H，s)，5.88(1H，brs)，6.40(1H，brs)，7.40-7.60(3H，m)，7.78-7.95(4H，m)，9.30(1H，s)，11.89(1H，br s)；IR(固體)1607，1555，1484，1441，1398，1365，1308，1231，1179，1112；MS 433.4(M+H)+實施例227{2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-嘧啶-4-基}-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-43)按照類似於上述方法N的方式製備，得到白色固體，mp 219-222℃；1H NMR(CDCl3)δ1.97-2.07(2H，m)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30(6H，s)，2.52(2H，t)，4.09(2H，t)，5.56(1H，s)，6.80(1H，br s)，6.99(2H，d)，7.60(2H，d)，7.68-7.78(3H，m)，7.85(2H，d)；IR(固體)1606，1590，1512，1482，1309，1250，1238，1210，1178，1151，1055，989，824，711，690，665，656；MS 518.4(M+H)+實施例228[2-(4-乙醯氨基苯硫基)-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-44)按照類似於上述方法P的方式製備，得到白色固體，MS 426.4(M+H)+實施例229[6-羥基甲基-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-45)按照方法O從IIIa-48製備，得到白色固體，1H NMR(DMSO)δ1.08-1.18(3H，m)，1.96(3H，brs)，2.29-2.40(2H，m)，4.20-4.40(3H，m)，5.20-5.46(2H，m)，6.56(1H，s)，7.50(2H，d)，7.79(2H，d)，9.90(1H，br s)，10.13(1H，s)，11.78(1H，brs)；MS 385.4(M+H)+實施例230[2-(4-乙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-46)按照類似於上述方法L的方式製備，得到灰白色固體，
mp 249-250℃；1H NMR(DMSO)δ1.99(3H，s)，2.08(3H，s)，5.38(1H，br s)，6.45(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)，7.98(1H，d)，9.89(1H，br s)，10.19(1H，br s)，11.83(1H，br s)；IR(固體)1657，1609，1584，1515，1494，1468，1395，1372，1355，1330，1316，1201，1175，1157，1027，993；MS 341.4(M+H)+實施例231[6-(1-丁氧羰基)-2-(4-丙醯氨基-苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIa-47)按照類似於上述方法L的方式製備，得到黃色固體，1H NMR(DMSO)δ0.90-0.98(3H，m)，1.03-1.12(3H，m)，1.31-1.45(2H，m)，1.60-1.71(2H，m)，1.94(3H，br s)，2.29-2.40(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.25(1H，br s)，7.08(1H，br s)，7.49-7.55(2H，m)，7.72-7.81(2H，m)，10.15(1H，br s)，10.32(1H，br s)，11.89(1H，br s)；IR(固體)1736，1679，1622，1584，1517，1489，1284，1174；MS 455.4(M+H)+實施例232 [6-甲氧羰基-2-(4-丙醯氨基苯硫基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3yl)-胺(IIIa-48)按照類似於上述方法L的方式製備，得到黃色固體，1H NMR(DMSO)δ1.10(3H，t)，1.94(3H，br s)，2.35(2H，q)，3.84(3H，s)，5.22(1H，br s)，7.05(1H，s)，7.52(2H，d)，7.79(2H，d)，10.18(1H，br s)，10.38(1H，br s)，11.89(1H，br s)；IR(固體)1741，1679，1617，1589，1512，1484，1374，1284，1250；MS 413.4(M+H)+實施例233(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-2苯氨基-嘧啶-4-基)-胺(IIIc-1)白色固體，MS 343.4(M+H)+實施例234(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(6-苯基-2-苯氨基-嘧啶-4-基)-胺(IIIc-2)白色固體，mp 267-269℃；1H NMR(DMSO)δ0.63(2H，m)，0.96(2H，m)，1.87(1H，m)，6.07(1H，s)，6.84(1H，br s)，7.20(1H，m)，7.33-8.05(9H，m)，10.52(1H，br s)，11.08(1H，br s)，12.53(1H，br s)；IR(固體)；MS 369.7(M+H)+
實施例235(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯氨基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-胺(IIIc3)白色固體，mp 267-270℃；1H NMR(DMSO)δ0.63(2H，m)，0.94(2H，m)，1.87(1H，m)，2.36(3H，s)，6.12(1H，s)，6.81(1H，br s)，7.03(1H，m)，7.29-7.94(8H，m)，10.43(1H，br s)，11.12(1H，br s)，12.47(1H，br s)；IR(固體)；MS 383.7(M+H)+實施例236[2-(4-氰甲基苯氨基)-6-苯基嘧啶-4-基]-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-4)淡黃色固體，mp 294-297℃；1H NMR(DMSO)δ0.64(2H，m)，0.97(2H，m)，1.89(1H，m)，4.06(2H，s)，6.07(1H，s)，6.87(1H，br s)，7.40(2H，m)，7.63-7.90(5H，m)，7.95(2H，m)，10.51(1H，br s)，11.02(1H，brs)，12.57(1H，br s)；IR(固體)；MS 408.8(M+H)+實施例237(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[6-苯基-2-(吡啶-3-基甲氨基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIc-5)灰白色固體，mp 191-193℃；1H NMR(DMSO)δ0.65(2H，m)，0.89(2H，m)，1.83(1H，m)，4.59(2H，s)，6.04(1H，br s)，6.76(1H，br s)，7.32-7.56(5H，m)，7.77(1H，m)，7.88-7.97(2H，m)，8.43(1H，m)，8.61(1H，s)，9.47(1H，br s)，11.93(1H，br s)；IR(固體)；MS 384.8(M+H)+實施例238[2-(3-氯苯基)氨基-6-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc6)灰白色固體，1H NMR(CD3OD)δ5.95(1H，s)，6.65(1H，s)，6.90(1H，d)，7.18(1H，t)，7.32(1H，d)，7.58(1H，t)，7.82(1H，s)，8.18(1H，d)，8.25(1H，d)，8.65(1H，s)；MS 422.1(M+H)+
實施例239[2-(3-氯苯基)氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3yl)-胺(IIIc-7)白色固體，MS 467.7(M+H)+實施例240(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-氨磺醯基苯氨基)-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]-胺(IIIc-8)白色固體，MS 512.6(M+H)+實施例241[2-(4-氯苯基)氨基-6-甲基-嘧啶-4-基]-5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺(IIIc-9)白色固體，MS 367.1(M+H)+實施例242[2-(苯並咪唑-2-基氨基)-6-乙基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-10)MS 335.5(M+H)+實施例243[2-(4-氯苯基)氨基-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-11)MS 377.5(M+H)+實施例244[2-(4-氯苯基)氨基-6-乙基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-12)MS 329.4(M+H)+實施例245(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-氯苯基)氨基-6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-胺(IIIc-13)灰白色固體，1H NMR(CD3OD)δ1.32(9H，s)，6.18(1H，s)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d)，7.35(1H，t)，7.58(1H，d)，7.82(1H，t)，7.91(1H，s)，8.35(1H，d)，8.40(1H，d)，8.90(1H，s)；MS 464.2(M+H)+實施例246[2-(3-氯苯基)氨基-6-(3-硝基苯基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-14)灰白色固體，1H NMR(CD3OD)δ6.66(1H，s)，7.12(1H，d)，7.30-7.45(5H，m)，7.50(1H，d)，7.62(2H，d)，7.78(1H，t)，7.88(1H，s)，8.35(1H，d)，8.42(1H，d)，8.85(1H，s)；MS 484.1(M+H)+實施例247[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-苯基-2-苯氨基-嘧啶-4-基)-胺(IIIc-15)MS 395.4(M+H)+實施例248[2-(苯並咪唑-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-16)MS 383.2(M+H)+實施例249[2-(苯並咪唑-2-基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺(IIIc-17)MS 373.4(M+H)+實施例250[2-(4-氯苯氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-18)MS 315.4(M+H)+實施例251[2-(4-氯苯基)氨基-5，6-二甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-19)MS 329.4(M+H)+實施例252(5，6-二甲基-2-苯氨基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-20)MS 295.5(M+H)+實施例253[2-(4-氯苯基)氨基-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-21)MS 345.1(M+H)+實施例254[2-(苯並咪唑-2-基氨基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-22)MS 351.2(M+H)+實施例255(6-甲氧基甲基-2-苯氨基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-23)MS 311.2(M+H)+實施例256(6-甲基-2-苯氨基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIIc-24)MS 281.1(M+H)+實施例257[2-(2-氯苯氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基3-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-1)MS 392.1(M+H)+實施例258[2-(2-氯苯氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺(IIId-2)MS 382.1(M+H)+實施例259(6-甲基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-3)MS 358.2(M+H)+實施例260[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-胺(IIId-4)MS 348.2(M+H)+實施例261[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲基-2-苯硫基甲基-嘧啶-4-基)-胺(IIId-5)MS 364.1(M+H)+
實施例262[6-甲基-2-(4-甲基-苯硫基甲基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-6)MS 388.1(M+H)+實施例263[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-甲基-2-(4-甲基-苯硫基甲基)-嘧啶-4-基]-胺(IIId-7)MS 378.1(M+H)+實施例264[2-(4-氟-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-8)MS 376.2(M+H)+實施例265[2-(4-氟-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺(IIId-9)MS 366.2(M+H)+實施例266(6-乙基-2-苯硫基甲基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-10)MS 326.2(M+H)+實施例267(6-乙基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-11)MS 310.2(M+H)+實施例268[6-乙基-2-(4-氟苯氧基甲基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-12)MS 328.2(M+H)+實施例269[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-13)MS 322.2(M+H)+實施例270[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-14)MS 392.2(M+H)+實施例271[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-15)MS 330.2(M+H)+實施例272[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-16)白色固體，1H NMR(DMSO)δ2.20(3H，s)，3.43(3H，s)，4.49(2H，s)，5.20(2H，s)，6.05(1H，br)，7.05(2H，d)，7.33(2H，d)，10.55(1H，br)；MS 360.2(M+H)+實施例273[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺(IIId-17)MS 382.2(M+H)+實施例274(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯硫基甲基-5，6，7，8-四氫-喹唑啉-4-基)-胺(IId-7)MS 352.5(M+H)+實施例275[2-(4-甲基苯硫基甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-8)MS 380.2(M+H)+實施例276[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-9)MS 362.3(M+H)+實施例277[2-(2，6-二氯苄基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-10)MS 388.1(M+H)+實施例278[7-苄基-2-(2，6-二氯苄基)-5，6，7，8-四氫吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-11)MS 479.5(M+H)+實施例279[6-苄基-2-(4-氯苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氫-吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IId-12)MS 461.2(M+H)+實施例280[2-(4-氯苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氫-吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H吡唑-3-基)-胺(IId-13)MS 371.3(M+H)+實施例281[2-(2，6-二氯苄基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-18)MS 348.1(M+H)+實施例282[2-(2，6-二氯苄基)-5，6-二甲基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IIId-19)白色固體，1H NMR(DMSO)□8.50(1H，s)，7.70(1H，d)，7.3-7.1(3H，m)，5.25(1H，s)，4.10(1H，s)，2.30(3H，s)，2.10(3H，s)，1.80(3H，s)；MS 362.1(M+H)+實施例283(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)喹唑啉-4-基]-胺(IId-16)1H NMR(DMSO)13.2(1H，s)，12.0(1H，s)，8.76(1H，m)，8.10(1H，m)，7.85(2H，m)，7.75(1H，m)，7.61(1H，m)7.41(1H，m)，7.30(2H，m)，7.20(2H，m)，7.12(2H，m)，2.35(2H，m)，1.60(1H，m)，1.35(1H，m)；MSm/z，378.1 MH+；HPLC Rt＝3.21min.
實施例284(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺(IId-17)1HNMR(DMSO)13.8(1H，s)，12.05(1H，s)，8.75(1H，m)，8.10(1H，m)，7.85(2H，m)，7.60(1H，m)，7.35(3H，m)7.25-7.10(4H，m)，2.35(2H，m)，1.60(1H，m)，1.35(1H，m)；MSm/z，396.1MH+；HPLC Rt＝3.26min.
實施例285(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺(IId-18)1HNMR(DMSO)13.3(1H，s)，12.0(1H，s)，8.75(1H，m)，8.10(1H，m)，7.85(2H，m)，7.65(2H，m)，7.35(3H，m)7.20(1H，m)，7.10(2H，m)2.40(2H，m)，1.65(1H，m)，1.35(1H，m)；MSm/z，396.1 MH+；HPLC Rt＝3.26min.
實施例286(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺(IId-19)1HNMR(DMSO)12.8(1H，s)，11.90(1H，s)，8.80(1H，m)，8.10(1H，m)，7.85(2H，m)，7.30-7.20(5H，m)，6.55(1H，s)2.80(1H，m)，2.55(1H，m)，2.35(3H，s)2.00(2H，m)；MSm/z，342.1 MH+；HPLC Rt＝3.13min.
生物學試驗可以在體外、體內或細胞系中測定化合物作為蛋白激酶抑制劑的活性。體外測定法包括測定對磷酸化活性的抑制作用或活化蛋白激酶的ATP酶活性。可供替代的體外測定法量化抑制劑與蛋白激酶結合的能力。抑制劑結合作用可以這樣測量，在結合之前放射性標記抑制劑，分離抑制劑/蛋白激酶配合物，再測定所結合的放射性標記的量。作為替代選擇，抑制劑結合作用可以這樣測定，進行競爭實驗，其中將新穎的抑制劑和與已知放射性配體結合的蛋白激酶一起培育。
生物學試驗例1關於GSK-3抑制作用的Ki測定利用標準偶聯酶系統，根據抑制GSK-3β(AA 1-420)活性的能力篩選化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。反應是在含有100mMHEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mMDTT和1.5％DMSO的溶液中進行的。該測定法中最終的底物濃度是20μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。反應是在30℃和20nM GSK-3β下進行的。偶聯酶系統各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
製備測定儲備緩衝溶液，其中含有除ATP以外的上面列舉的全部試劑和有關供試化合物。在96孔平板中將測定儲備緩衝溶液(175μl)與5μl有關供試化合物一起在30℃下培育10min，供試化合物的最終濃度從0.002μM至30μM不等。通常，在子板中利用DMSO(從10mM化合物儲備液)製備供試化合物的系列稀釋液，進行12點滴定。加入20μl ATP引發反應(最終濃度20μM)。利用Molecular DevicesSpectramax平板讀數器(Sunnyvale，CA)得到30℃下10分鐘內的反應速率結果。從速率數據測定Ki值，作為抑制劑濃度的函數。
下列化合物顯示對GSK-3具有小於0.1μM的Ki值IIa-2，IIa-3，IIa-8，IIa-9，IIa-11，IIa-12，IIa-17，IIa-18，IIa-21至IIa-24，IIa-26，IIa-28，IIa-30至IIa-32，IIa-39，IIa-43，IIa-46，IIa-47，IIa-61，IIc-3，IIc-6，IIc-8，IIc-10至IIc-12，IIc-15，IIc-18，IIc-20至IIc-22，IIc-24，IIc-25，IIc-27，IIc-30至IIc-32，IIc-35至IIc-39，IIc-42，IIc-53，IIc-61，IIc-67，IIc-77，IIc-78，IIb-1，IIb-3，IIb-5，IIb-8，IId-1，IIIa-2，IIIa-3，IIIa-6，IIIa-17，IIIa-18，IIIa-24，IIIa-27，IIIc-2至IIIc-5，IIIc-9，IIIc-11，IIIc-12，IIIc-15，IIIc-18，IIIc-19，IIIc-21，IIIc-24，IIIb-1至IIIb-6，IIIb-8至IIIb-10，IIIb-13，IIIb-14，IIId-20，IIId-21，IId-14和IId-19。
下列化合物顯示對GSK-3具有在0.1與1.0μM之間的Ki值IIa-1，IIa-4，IIa-5，IIa-7，IIa-14，IIa-1 5，IIa-20，IIa-29，IIa-34至IIa-36，IIa-38，IIa-41，IIa-42，IIa-48，IIa-54，IIa-55，IIa-62，IIa-63，IIa-66，IIa-69，IIa-78，IIc-1，IIc-2，IIc-4，IIc-5，IIc-7，IIc-9，IIc-13，IIc-14，IIc-16，IIc-17，IIc-19，IIc-23，IIc-26，IIc-28，IIc-29；Ic-33，IIc-34，IIc-40，IIc-41，IIc-43至IIc-45，IIc-47至IIc-52，IIc-54至IIc-57，IIc-59，IIc-63至IIc-66，IIc-72，IIc-75，IIc-76，IIc-79，IIc-6，IIb-7，IIb-9，IId-2，IId-5，IId-6，IIIa-1，IIIa-4，IIIa-5，IIIa-7，IIIa-8，IIIa-10，IIIa-11，IIIa-19，IIIa-22，IIIa-23，IIIa-26，IIIa-29，IIIa-30，IIIa-31，IIIa-33，IIIa-34，IIIa-37，IIIa-42，IIIc-1，IIIc-8，IIIc-20，IIIc-23，IIIb-7，IIIb-11，IIIb-12，IIIb-15，IIIb-16，IId-16，IId-17和IId-18。
下列化合物顯示對GSK-3具有在0.1與7.0μM之間的Ki值IIa-10，IIa-13，IIa-25，IIa-40，IIa-45，IIa-49，IIa-50至IIa-52，IIa-64，IIa-65，IIa-67，IIa-68，IIa-71，IIa-72，IIa-74，IIa-76，IIa-77，IIa-81，IIc-58，IIc-60，IIc-62，IIc-68至IIc-71，IIc-74，IId-3，IId-4，IIIa-15，IIIa-16，IIIa-21，IIIa-28，IIIa-35，IIIa-36，IIIa-38，IIIa-41，IIIa-43，IIIa-45，IIIa-49，IIIc-10，IIIc-16，IIIc-17和IIIc-22。
生物學試驗例2關於Aurora-2抑制作用的Ki測定利用標準偶聯酶系統，按照下列方式根據抑制Aurora-2的能力篩選化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。
向含有0.1M HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mMNaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脫氫酶、40mM ATP和800μM肽(LRRASLG，American Peptide，Sunnyvale，CA)的測定儲備緩衝溶液加入本發明化合物的DMSO溶液，至最終濃度為30μM。將所得混合物在30℃下培育10min。加入10μl Aurora-2儲備溶液引發反應，得到該測定法中的最終濃度為70nM。利用BioRad Ultramark平板讀數器(Hercules，CA)在30℃下5min內監測340nm下的吸光度，得到反應速率結果。從速率數據測定Ki值，作為抑制劑濃度的函數。
下列化合物顯示對Aurora-2具有小於0.1μM的Ki值IIa-1至IIa-18，IIa-21至IIa-64，IIa-66，IIa-68，IIa-69，IIa-71至IIa-78，IIa-81，IIc-1至IIc-13，IIc-15至IIc-44，IIc-46至IIc-61，IIc-63至IIc-65，IIc-67至IIc-69，IIb-1至IIb-9，IId-1至IId-3，IIIa-1至IIIa-8，IIIa-10至IIIa-13，IIIa-15至IIIa-32，IIIa-36至IIIa-41，IIIa-44至IIIa-49，IIIc-1至IIIc-5，IIIc-12和IIIc-15。
下列化合物顯示對Aurora-2具有在0.1與1.0μM之間的Ki值IIa-20，IIa-65，IIa-67，IIa-70，IIa-80，IIc-14，IIc-66，IId-5，IId-6，IIIa-14，IIIa-33至IIIa-35，IIIc-9，IIIc-11，IIIb-1，IIIb-2，IIIb-7，IIIb-10至IIIb-13，IIIb-15，IIIb-16和IIId-20。
下列化合物顯示對Aurora-2具有在1.0與10.0μM之間的Ki值IIa-10，IIc-71，IIc-75，IIc-76，IId-4，IIIa-42，IIIa-43，IIIc-10，IIIb-3-6，IIIb-8，IIIb-9和IIIb-14。
生物學試驗例3CDK-2抑制作用測定法利用標準偶聯酶系統，按照下列方式根據抑制CDK-2的能力篩選化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。
向含有0.1M HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mMNaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脫氫酶、100mM ATP和100μM肽(MAHHHRSPRKRAKKK，American Peptide，Sunnyvale，CA)的測定儲備緩衝溶液加入本發明化合物的DMSO溶液，至最終濃度為30μM。將所得混合物在30℃下培育10min。
加入10μl CDK-2/細胞周期蛋白A儲備溶液引發反應，得到該測定法中的最終濃度為25nM。利用BioRad Ultramark平板讀數器(Hercules，CA)在30℃下5min內監測340nm下的吸光度，得到反應速率結果。從速率數據測定Ki值，作為抑制劑濃度的函數。
下列化合物顯示對CDK-2具有小於1μM的Ki值IIa-14，IIa-36，IIc-15，IIc-25，IIc-27，IIc-32，IIc-53和IIIc-4。
下列化合物顯示對CDK-2具有在1.0與20.0μM之間的Ki值IIa-38，IIa-40，IIa-44，IIa-52和IIa-54。
生物學試驗例4ERK抑制作用測定法通過分光光度偶聯酶測定法測定化合物的ERK2抑制作用(Fox等，(1998)Protein Sci 7，2249)。該測定法中，在含有10mM MgCl2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、150μg/ml丙酮酸激酶、50μg/ml乳酸脫氫酶和200mM ERK肽的0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)中，將固定濃度的活化ERK2(10nM)與各種濃度的化合物在2.5％DMSO中的溶液一起在30℃下培育10min。加入65μM ATP引發反應。監測340nm下的吸光度減少率。從速率數據評價IC50，作為抑制劑濃度的函數。
下列化合物顯示對ERK-2具有小於1μM的Ki值IIc-15，IIc-27，IIc-32，IIc-53和IIIc-4。
下列化合物顯示對ERK-2具有1.0與20.0μM之間的Ki值IIc-18，IIc-25和IIa-36。
生物學試驗例5AKT抑制作用測定法利用標準偶聯酶測定法，根據抑制AKT的能力篩選化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。測定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT與1.5％DMSO的混合物中進行的。該測定法中最終的底物濃度是170μM ATP(Sigma Chemicals)和200μM肽(RPRAATF，American Peptide，Sunnyvale，CA)。測定是在30℃和45nM AKT下進行的。偶聯酶系統各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
製備測定儲備緩衝溶液，其中含有除AKT和DTT以外的上面列舉的全部試劑和有關供試化合物。將56μl儲備溶液置於384孔平板中，然後加入1μl含有供試化合物的2mM DMSO儲備溶液(最終的化合物濃度為30μM)。將平板在30℃下預培育10min，加入10μl酶(最終濃度為45nM)和1mM DTT引發反應。利用Bi0Rad Ultramark平板讀數器(Hercules，CA)得到30℃下5min內的反應速率結果。將比含有測定混合物和DMSO而不含供試化合物的標準孔顯示超過50％抑制作用的化合物進行滴定，測定IC50值。
下列化合物顯示對AKT-3具有1.0與20.0μM之間的Ki值IIc-18，IIc-22，IIc-25，IIc-27，IIc-31，IIc-32，IIc-37，IIc-39，IIc-42和IIc-53。
生物學試驗例6SRC抑制作用測定法利用基於放射性的測定法或分光光度測定法評價作為人Src激酶抑制劑的化合物。
Src抑制作用測定法A基於放射性的測定法測定作為從杆狀病毒細胞表達和純化的全長重組人Src激酶(Upstate Biotechnology，cat.no.14-117)抑制劑的化合物。向組合物Glu∶Tyr＝4∶1(Sigma，cat.no.P-0275)的隨機聚Glu-Tyr聚合物底物的酪氨酸摻入來自ATP的33P之後，監測Src激酶活性。下面是測定組分的最終濃度0.05M HEPES，pH7.6，10mM MgCl2，2mM DTT，0.25mg/ml BSA，10*M ATP(1-2*Ci 33P-ATP每次反應)，5mg/ml聚Glu-Tyr和1-2單位重組人Src激酶。在典型的測定法中，將除ATP以外的全部反應組分預混合，等分在測定平板小孔中。向小孔加入抑制劑的DMSO溶液，得到最終的DMSO濃度為2.5％。將測定平板在30℃下培育10min，然後用33P-ATP引發反應。反應20min後，用150μl含有20mM Na3PO4的10％三氯乙酸(TCA)猝滅反應。然後將猝滅了的樣本轉移至96孔濾板(Whatman，UNI-Filter GF/F GlassFiber Filter，cat no.7700-3310)中，後者安裝在濾板真空歧管上。將濾板用含有20mM Na3PO4的10％TCA洗滌四次，再用甲醇洗滌四次。然後向每孔加入200μl閃爍流體。將平板密封，在TopCount閃爍計數器上量化濾器上的放射量。將所結合的放射性對抑制劑濃度作圖。根據競爭性抑制動力學模型調整數據，得到化合物的Ki。
Src抑制作用測定法B分光光度測定法人重組Src激酶催化的聚Glu-Tyr底物磷酸化作用使ATP生成ADP，利用偶聯酶測定法量化所生成的ADP(Fox等，(1998)Protein Sci7，2249)。該測定法中，關於激酶反應所生成的每分子ADP，一分子NADH被氧化為NAD。在340nm下適宜觀察到NADH的消失。
下面是測定組分的最終濃度0.025M HEPES，pH7.6，10mMMgCl2，2mM DTT，0.25mg/ml聚Glu-Tyr和25nM重組人Src激酶。偶聯酶系統各組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
在典型的測定法中，將除ATP以外的全部反應組分預混合，等分在測定平板小孔中。向小孔加入抑制劑的DMSO溶液，得到最終的DMSO濃度為2.5％。將測定平板在30℃下培育10min，然後用100μMATP引發反應。在分子裝置平板讀數器上監測在340nm下吸光度隨時間的變化，即反應的速率。根據競爭性抑制動力學模型調整作為抑制劑濃度函數的速率數據，得到化合物的Ki。
下列化合物顯示對SRC具有＜100nM的Ki值IIa-8，IIa-21，IIa-23，IIa-24，IIa-27，IIa-28，IIa-30至IIa-33，IIb-1，IIb-4，IIb-5，IIc-3，IIc-8，IIc-10，IIc-13，IIc-15，IIc-18，IIc-19，IIc-21至IIc-24，IIc-31至IIc-35，IIc-37至IIc-39，IIc-41至IIc-44，IIc-51，IId-1，IId-2，IIIa-1，IIIa-6至IIIa-8，IIIa-26至IIIa-30和IIIc-1至IIIc-5。
下列化合物顯示對SRC具有100nM與1μM之間的Ki值IIa-1，IIa-2，IIa-7，IIa-9，IIa-12，IIa-14，IIa-22，IIa-25，IIa-26，IIa-29，IIa-34至IIa-42，IIa-46，IIa-47，IIa-49至IIa-52，IIa-56，IIa-57，IIa-59，IIa-61，IIa-62，IIa-66，IIa-67，IIa-69，IIa-72，IIa-73，IIa-75，IIb-6，IIb-8，IIc-4至IIc-7，IIc-9，IIc-11，IIc-12，IIc-14，IIc-16，IIc-17，IIc-20，IIc-25至IIc-30，IIc-36，IIc-40，IIc-46至IIc-50，IIc-52至IIc-61，IIc-63至IIc-65，IIc-67，IIc-69，IId-3，IIIa-2至IIIa-5，IIIa-11，IIIa-14至IIIa-18，IIIa-22至IIIa-24，IIIa-31，IIIa-33，IIIa-35，IIIa-38至IIIa-43和IIIa-47。
下列化合物顯示對SRC具有1μM與6μM之間的Ki值IIa-13，IIa-20，IIa-44，IIa-45，IIa-48，IIa-54，IIa-55，IIa-63，IIa-65，IIa-68，IIa-70，IIa-71，IIa-74，IIa-77，IIa-78，IIa-81，IIb-3，IIb-9，IIc-1，IIc-2，IIc-66，IIc-68，IIIa-13，IIIa-2 1，IIIa-25，IIIa-34，IIIa-36，IIIa-37和IIIa-44。
儘管我們已經在上文中列舉了大量本發明的實施方式，不過顯然我們的基本構造是可以改變的，以提供採用本發明化合物和方法的其他實施方式。因此，將被領會到的是本發明的範圍受所附權利要求而非具體實施方式
的限定，後者僅供例證。
權利要求
1.式I』化合物 或其藥學上可接受的衍生物或前體藥物，其中Rx和Ry獨立地選自T-R3或L-Z-R3，或者Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氧、硫或氮的環雜原子的5-7元環，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；Q』選自-O-、-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基；R1是T-(環D)；環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，所述雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧或硫的環雜原子，其中環D每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R5或V-Z-R5取代，環D每個可取代的環氮獨立地被-R4取代；T是化合價鍵或C1-4亞烷基鏈，其中當Q是-CH(R6)-時，所述C1-4亞烷基鏈的亞甲基單元可選擇性地被-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-代替；Z是C1-4亞烷基鏈；L是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2和R2』獨立地選自-R、-T-W-R6，或者R2和R2』與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、具有0-3個選自氮、氧或硫的環雜原子的5-8元環，其中由R2和R2』構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被滷素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2』構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；R3選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；每個R獨立地選自氫或可選擇性被取代的基團，選自C1-6脂族基團、C6-10芳基、具有5-10個環原子的雜芳基環或具有5-10個環原子的雜環基環；每個R4獨立地選自-R7、-COR7、-CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-CON(R7)2或-SO2R7；每個R5獨立地選自-R、-滷素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可選擇性被取代的C1-6脂族基團)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；每個R6獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-4脂族基團，或者同一氮原子上的兩個R6可以與該氮原子一起構成5-6元雜環基或雜芳基環；每個R6』獨立地選自氫或C1-4脂族基團，或者同一碳原子上的兩個R6』一起構成3-6元碳環；每個R7獨立地選自氫或可選擇性被取代的C1-6脂族基團，或者同一氮上的兩個R7與該氮一起構成5-8元雜環基或雜芳基環。
2.根據權利要求1的化合物，其中Q』是-O-；Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團；Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
3.根據權利要求2的化合物，其中(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
4.根據權利要求2的化合物，其中所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
5.根據權利要求4的化合物，其中(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
6.根據權利要求4的化合物，其中所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
7.根據權利要求6的化合物，其中(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
8.根據權利要求1的化合物，其中Q是-O-，Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上每個可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上每個可取代的環氮獨立地被R4取代；其中所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
9.根據權利要求8的化合物，其中(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
10.根據權利要求8的化合物，其中所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
11.根據權利要求10的化合物，其中(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
12.根據權利要求10的化合物，其中所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
13.根據權利要求12的化合物，其中(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2-，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
14.根據權利要求1的化合物，其中Q』選自-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基；Rx是氫、烷基-或二烷基-氨基、乙醯氨基或C1-4脂族基團；Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3是-R、-N(R4)2或-OR；所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
15.根據權利要求14的化合物，其中(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環。
16.根據權利要求14的化合物，其中Q』是-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
17.根據權利要求16的化合物，其中(a)Ry是T-R3或L-Z-R3，其中T是化合價鍵或亞甲基，R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵；(c)環D是5-6元單環或8-10元二環芳基或雜芳基環；(d)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(e)L是-O-、-S-或-N(R4)-。
18.根據權利要求16的化合物，其中Q』是-CH2-，所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
19.根據權利要求18的化合物，其中(a)Rx是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氨基或乙醯氨基；(b)Ry選自2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、甲基、乙基、環丙基、異丙基、叔丁基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷基、烷基-或二烷基-氨基、烷基-或二烷基-氨基烷氧基、乙醯氨基、可選擇性被取代的苯基或甲氧基甲基；(c)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環，其中環D可選擇性地被一至兩個基團取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2；(d)R2是氫或取代或未取代的C1-6脂族基團，L是-O-、-S-或-NH-。
20.根據權利要求1的化合物，其中Q』選自-C(R6』)2-、1，2-環丙烷二基、1，2-環丁烷二基或1，3-環丁烷二基，Rx和Ry與它們之間的原子一起構成稠合的、不飽和或部分不飽和的、5-6元環，具有0-2個選自氧、硫或氮的環雜原子，其中由Rx和Ry構成的所述稠合環上任意可取代的環碳獨立地被氧代、T-R3或L-Z-R3取代，由Rx和Ry構成的所述環上任意可取代的環氮獨立地被R4取代；其中所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
21.根據權利要求20的化合物，其中(a)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-、-NH-或-S-代替；(b)環D是5-7元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R或-T-W-R6，R2』是氫，或者R2和R2』一起構成可選擇性被取代的苯並環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2。
22.根據權利要求20的化合物，其中Q』是-C(R6』)2-或1，2-環丙烷二基，所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-代替，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
23.根據權利要求22的化合物，其中(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、戊環並、己環並、庚環並、噻吩並、哌啶並或咪唑並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵或亞甲基單元，其中所述亞甲基單元可選擇性地被-O-代替，環D是5-6元單環或8-10元二環，選自芳基或雜芳基環；(c)R2是-R，R2』是氫，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環；(d)R3選自-R、-滷素、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-N(R4)-。
24.根據權利要求22的化合物，其中Q』是-CH2-，所述化合物具有一個或多個選自下組的特徵(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
25.根據權利要求24的化合物，其中(a)Rx和Ry一起構成苯並、吡啶並、哌啶並或己環並環；(b)R1是T-(環D)，其中T是化合價鍵，環D是5-6元芳基或雜芳基環；(c)R2是氫或C1-4脂族基團，R2』是氫；(d)R3選自-R、-OR或-N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、5-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基，L是-O-、-S-或-NH-；(e)環D被至多三個取代基取代，取代基選自-滷素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可選擇性被取代的C1-6脂族基團、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-N(R6)COCH2N(R4)2、-N(R6)COCH2CH2N(R4)2或-N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2，其中R選自氫、C1-6脂族基團、苯基、5-6元雜芳基環或5-6元雜環基環。
26.選自下組的化合物(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(萘-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺；(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基-喹唑啉-4-基)-胺；(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)-喹唑啉4-基]-胺；(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-甲基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-胺；[2-(3-甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(3，4-二甲氧基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(3-甲氧羰基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯氧基甲基-喹唑啉-4-基)-胺；(2-苄氧基甲基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺；(2-苄基-喹唑啉-4-基)-(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-胺；(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(2-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(2-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺；(6-甲基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-胺；[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-(6-甲基-2-苯硫基甲基-嘧啶-4-基)-胺；[6-甲基-2-(4-甲基苯硫基甲基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-甲基-2-(4-甲基苯硫基甲基)-嘧啶4-基)-胺；[2-(4-氟苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氟苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺；(6-乙基-2-苯硫基甲基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；(6-乙基-2-苯氧基甲基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[6-乙基-2-(4-氟苯氧基甲基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[5-(呋喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-胺；(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯硫基甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基)-胺；[2-(4-甲基苯硫基甲基)-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-6，7，8，9-四氫-5H-庚環並嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(2，6-二氯苄基)-5，6，7，8-四氫喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[7-苄基-2-(2，6-二氯苄基)-5，6，7，8-四氫吡啶並[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[6-苄基-2-(4-氯苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(4-氯苯氧基甲基)-5，6，7，8-四氫吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(2，6-二氯苄基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；[2-(2，6-二氯苄基)-5，6-二甲基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺；(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺；(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺；(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[2-(2-苯基-環丙基)-喹唑啉-4-基]-胺；[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；[6-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；[6-甲基-2-(1-苯基-環丙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；和[6-乙基-2-(1-甲基-1-苯基-丙基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
27.組合物，包含根據權利要求1-26任意一項的化合物和藥學上可接受的載體。
28.根據權利要求27的組合物，進一步包含另外一種治療劑。
29.抑制生物樣本中的Aurora-2或GSK-3活性的方法，包含使所述生物樣本與根據權利要求1-26任意一項的化合物接觸的步驟。
30.抑制患者Aurora-2活性的方法，包含對所述患者給以根據權利要求27的組合物的步驟。
31.抑制患者Aurora-2活性的方法，包含對所述患者給以根據權利要求28的組合物的步驟。
32.治療Aurora-2介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的根據權利要求27的組合物。
33.根據權利要求32的方法，其中所述疾病選自結腸、乳腺、胃或卵巢癌。
34.根據權利要求33的方法，其中所述方法進一步包含給以另外一種治療劑。
35.根據權利要求34的方法，其中所述另外一種治療劑是化療劑。
36.抑制患者GSK-3活性的方法，包含對所述患者給以根據權利要求27的組合物的步驟。
37.抑制患者GSK-3活性的方法，包含對所述患者給以根據權利要求28的組合物的步驟。
38.治療GSK-3介導疾病的方法，該方法包含對需要這樣一種治療的患者給以治療有效量的根據權利要求27的組合物。
40.根據權利要求38的方法，其中所述GSK-3介導疾病選自糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、與AIDS有關的痴呆、肌萎縮性側索硬化(AML)、多發性硬化(MS)、精神分裂症、心肌肥大、再灌注/局部缺血或脫髮。
41.根據權利要求40的方法，其中所述GSK-3介導疾病是糖尿病。
42.對需要的患者增強糖原合成或降低血糖水平的方法，該方法包含對所述患者給以治療有效量的根據權利要求27的組合物。
43.對需要的患者抑制過度磷酸化τ蛋白產生的方法，該方法包含對所述患者給以治療有效量的根據權利要求27的組合物。
44.抑制β-連環蛋白磷酸化的方法，該方法包含對所述患者給以治療有效量的根據權利要求27的組合物。
全文摘要
本發明描述新穎的式I』吡唑化合物，其中Q』是－O－、－C(R
文檔編號C07D413/14GK1487933SQ01822102
公開日2004年4月7日 申請日期2001年12月19日 優先權日2000年12月21日
發明者D·迪賓頓, D 迪賓頓, J-D·查理爾, 槔磯, J·格萊克, 晨, J·格林, 詬晏┒, D·凱, 防, R·克內戈泰爾, A·米勒, R·湯姆利森, 李磐 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司