3-氨基-2-芳基丙基氮雜吲哚及其應用的製作方法

2023-05-21 10:17:11 5

專利名稱：3-氨基-2-芳基丙基氮雜吲哚及其應用的製作方法
專利說明3-氨基-2-芳基丙基氮雜吲哚及其應用 本發明涉及式I的3-氨基-1-芳基丙基取代的雜芳基化合物或其可藥用鹽
其中 p是1或2； Ar是 選自吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-2-基和吡咯並吡啶-3-基的吡咯並吡啶基，它們均任選地被取代； 選自吡咯並吡啶-1-基N-氧化物、吡咯並吡啶-2-基N-氧化物和吡咯並吡啶-3-基N-氧化物的吡咯並吡啶基N-氧化物，它們均任選地被取代；或 選自吡咯並嘧啶-5-基、吡咯並嘧啶-6-基和吡咯並嘧啶-7-基的吡咯並嘧啶基，它們均任選地被取代； R1是 (a)選自苯基和萘基的芳基，它們均任選地被取代；或 (b)選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和異喹啉基的雜芳基，它們均任選地被取代； (c)任選取代的芳基烷基； (d)任選取代的雜芳基烷基； (e)環烷基； (f)環烷基甲基；或 (g)支鏈烷基； R2是 (a)氫； (b)烷基； (c)羥基烷基； (d)烷氧基烷基； (e)苄基；或 R2是將氮原子連接到Ar的環碳原子之一上的鍵； R3是 (a)氫； (b)烷基； (c)羥基烷基； (d)烷氧基烷基； (e)苄基；或 (f)R2和R3與它們所連接的氮一起可形成任選取代的四至七元環，所述的環任選地包括另外的選自N、O和S的雜原子； Ra是 氫； 氟；或 烷基； Rb是 氫； 烷基； 羥基； 烷氧基； 氟；或 羥基烷基； 或R2和R3之一和Ra和Rb之一與它們所連接的原子一起可形成5或6元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子； Rc和Rd彼此獨立地是 氫；或 烷基； 或Rc和Rd一起形成＝O、＝S或＝NRf，其中Rf是氫、烷基或-ORg，其中Rg是氫或烷基； 或R2和R3之一和Rc和Rd之一與它們所連接的原子一起可形成四至六元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子；並且 Re是氫或烷基。
本發明的化合物尤其可用於治療與單胺再攝取抑制劑有關的疾病。
本發明也提供了藥物組合物、使用方法和製備上述化合物的方法。
單胺缺乏長期以來一直被認為與抑鬱、焦慮和其它障礙有關(參見例如Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(Suppl1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6)。具體地講，血清素(5-羥基色胺)和去甲腎上腺素被認為是在心情調節中起重要作用的關鍵的調節性神經遞質。選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)諸如氟西汀、舍曲林、帕羅昔丁、氟伏沙明、西酞普蘭和依地普侖為抑鬱症提供了治療(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。去甲腎上腺素再攝取抑制劑諸如瑞波西汀、託莫西汀、地昔帕明和去甲替林為抑鬱、注意力缺陷多動障礙提供了有效治療(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
與僅單獨增強5-羥色胺或去甲腎上腺素神經傳遞相比，5-羥色胺和去甲腎上腺素神經傳遞的增強在抑鬱和焦慮症的藥物治療中被認為是協同的(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。5-羥色胺和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑諸如度洛西汀、米那普侖和文拉法辛目前正在開發用於治療抑鬱和焦慮症(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。5-羥色胺和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑也為精神分裂症和其它精神病、運動功能障礙、藥物成癮、認知障礙、阿耳茨海默氏病、強迫症、注意力缺陷障礙、恐慌發作、社交恐懼症、飲食障礙諸如肥胖、厭食症、貪食症、和「暴食症」、緊張狀態、高血糖、高血脂、非胰島素依賴型糖尿病、痙攣疾病諸如癲癇、以及與休克、腦外傷、大腦局部缺血、頭部損傷和出血引起的神經損傷有關的病症提供了潛在的治療。5-羥色胺和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑還為泌尿道病症和疾病狀態以及疼痛和炎症提供了潛在的治療。
因此需要可有效作為5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑和/或5-羥色胺和去甲腎上腺素的雙重再攝取抑制劑的化合物，以及製備該化合物和在治療抑鬱、焦慮、泌尿生殖和其它病症中使用該化合物的方法。本發明滿足了這些需要。
除非另外說明，在本申請(包括說明書和權利要求)中使用的下列術語具有下面所給出的定義。需要強調的是除非文中另外清楚地說明，說明書和權利要求中所使用的「一個」、「一種」和「該」等包括所述指代物的複數形式。
「激動劑」是指能夠增強另一種化合物或受體位點的活性的化合物。
「烷基」是指具有1-12個碳原子的僅由碳原子和氫原子組成的單價直鏈或支鏈飽和烴基。「低級烷基」指1-6個碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。″支鏈烷基″是指異丙基、異丁基、叔丁基等。
「亞烷基」是指1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
「烷氧基」是指式-OR的基團，其中R為本文所定義的烷基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。
「烷氧基烷基」是指式R』-R」的基團，其中R』為本文所定義的亞烷基，R」為本文所定義的烷氧基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
「烷基羰基」是指式-R』-R」的基團，其中R』為氧代，R」為本文所定義的烷基。
「烷基磺醯基」是指式-R』-R」的基團，其中R』為-SO2-，R」為本文所定義的烷基。
「烷基磺醯基烷基」是指式Ra-SO2-Rb-的基團，其中Ra是本文所定義的烷基，Rb是本文所定義的亞烷基。典型的烷基磺醯基烷基包括例如3-甲磺醯基丙基、2-甲磺醯基乙基、2-甲磺醯基丙基等。
「烷基磺醯基氧基」是指式Ra-SO2-O-的基團，其中Ra是本文所定義的烷基。
「拮抗劑」是指能夠減弱或阻止另一種化合物或受體位點的作用的化合物。
「芳基」是指由單、雙或三環芳族環組成的單價環狀芳族烴基。芳基可以如本文所定義的那樣任選地被取代。芳基的實例包括但不限於任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、並環戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亞磺醯基(sulfidyl)、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基(isopropylidenyl)、苯並二噁烷基、苯並呋喃基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並吡喃基、苯並噁嗪基、苯並噁嗪酮基、苯並哌啶基、苯並哌嗪基、苯並吡咯烷基、苯並嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
「芳氧基」是指式-OR的基團，其中R是本文所定義的芳基部分。
可互換使用的「芳基烷基」和「芳烷基」是指基團-RaRb，Ra為本文所定義的亞烷基，Rb為本文所定義的芳基；例如苯基烷基諸如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。
「芳烷氧基」是指式-OR的基團，其中R是本文所定義的芳烷基部分。
「氮雜吲哚」是指式

的基團，其中任何X1、X2、X3和X4中的一個或兩個是N(氮雜)，其餘的是碳。「氮雜吲哚」可以如本文關於雜芳基所定義的那樣任選地在第1、2和3位上以及在第4-至7中不是氮的任何位置上被取代。因此「氮雜吲哚」包括上式的「吡咯並嘧啶」，其中X2和X4是N；上式的「吡咯並嘧啶」，其中X1和X3是N；上式的「吡咯並吡嗪」，其中X1和X4是N；上式的「吡咯並吡啶」，其中X1是N；上式的「吡咯並吡啶」，其中X2是N；上式的「吡咯並吡啶」，其中X3是N；和上式的「吡咯並吡啶」，其中X4是N。
「氰基烷基」是指式-R』-R」的基團，其中R』為本文所定義的亞烷基，R」為氰基或腈。
「環烷基」是指由單環或雙環組成的飽和碳環部分。環烷基可任選地被一個或多個取代基取代，除非另外說明，否則其中的各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環烷基部分的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。
可互換使用的「環烷基氧基」和「環烷氧基」是指式-OR的基團，其中R是本文所定義的環烷基。環烷基氧基的實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
「環烷基烷基」是指式-R』-R」的基團，其中R』為本文所定義的亞烷基，R」為本文所定義的環烷基。
可互換使用的「環烷基烷基氧基」和「環烷基烷氧基」是指式-OR的基團，其中R是本文所定義的環烷基烷基。環烷基烷氧基的實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基等。
「雜烷基」是指包括支鏈C4-C7-烷基在內的本文所定義的烷基，其中1、2或3個氫原子被獨立選自下列基團的取代基所代替-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0-2的整數)，可以理解雜烷基的連接點為碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；當n為0時，Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，當n為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實例包括但不限於2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺醯基乙基、氨基磺醯基甲基、氨基磺醯基乙基、氨基磺醯基丙基、甲基氨基磺醯基甲基、甲基氨基磺醯基乙基、甲基氨基磺醯基丙基等。
「雜芳基」是指具有至少一個芳族環並包含5-12個環原子的單環或雙環基團，它含有1、2或3個選自N、O或S的環雜原子，剩餘的環原子為C，可以理解，雜芳基的連接點在芳族環上。該雜芳基環可以如本文所定義的那樣任選地被取代。雜芳基的實例包括但不限於任選取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並吡喃基、吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、吡咯並吡啶、吡咯並嘧啶、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、氮雜

基、二氮雜

基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
可互換使用的「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」是指基團-RaRb，其中Ra為本文所定義的亞烷基，Rb為本文所定義的雜芳基。
可互換使用的術語「滷代」和「滷素」是指取代基氟、氯、溴或碘。
「滷代烷基」是指本文所定義的烷基，其中一或多個氫被相同或不同的滷素所代替。滷代烷基的實例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
「滷代烷氧基」是指式-OR的基團，其中R為本文所定義的滷代烷基。滷代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
「羥基烷基」是指雜烷基的子集並且尤其是指被一個或多個、優選一、二或三個羥基取代的本文所定義的烷基，條件是同一碳原子不能攜帶一個以上的羥基。代表性的實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基等。
「雜環氨基」是指飽和環，其中至少一個環原子為N、NH或N-烷基，剩餘的環原子構成亞烷基。
「雜環基」是指具有1-3個環並含有1、2或3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和基團。雜環基環可以如本文所定義的那樣任選地被取代。雜環基的實例包括但不限於任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑烷基、苯並噻唑烷基、苯並咪唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
「吡咯並嘧啶」是指式

(吡咯並[2，3-d]嘧啶)或

(吡咯並[3，2-d]嘧啶)的雜芳基，它們可如本文所定義的那樣任選地被取代。「吡咯並嘧啶」是本文所定義的「氮雜吲哚」。
「吡咯並吡啶」是指式

(吡咯並[2，3-b]吡啶)、

(吡咯並[2，3-c]吡啶)、

(吡咯並[3，2-c]吡啶)或

(吡咯並[3，2-b]吡啶)的雜芳基，它們可如本文所定義的那樣任選地被取代。「吡咯並吡啶」是本文所定義的「氮雜吲哚」。
當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」(包括吲哚基諸如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氫吲哚基諸如2，3-二氫吲哚-1-基、2，3-二氫吲哚-2-基和2，3-二氫吲哚-3-基、吲唑基諸如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯並咪唑基諸如苯並咪唑-1-基和苯並咪唑-2-基、苯並呋喃基諸如苯並呋喃-2-基和苯並呋喃-3-基、苯並噻吩基諸如苯並噻吩-2-基和苯並噻吩-3-基、苯並噁唑-2-基、苯並噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或「雜環基」一起使用時，「任選取代的」是指任選被1-4個(優選1或2個)選自下列的取代基獨立地取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基烷基、環烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、氰基、硝基、雜烷基、氨基、醯基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷氧基、烷基磺醯基氧基、任選取代的噻吩基、任選取代的吡唑基、任選取代的吡啶基、嗎啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1、r是0至2、Rf、Rg和Rh彼此獨立地是氫或烷基，並且各個Ri獨立地是氫、烷基、羥基或烷氧基。
「離去基團」是指具有與合成有機化學相關的常規意義的基團，即，在取代反應條件下可以被置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限於滷素、鏈烷-或芳基磺醯基氧基，例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、甲硫基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基和噻吩基氧基、二滷代膦醯基氧基、任選取代的苄基氧基、異丙氧基、醯氧基等。
「調節劑」是指能與靶點相互作用的分子。相互作用包括但不限於本文所定義的激動、拮抗等。
「任選的」或「任選地」是指隨後所述的事件或情況可能但並非必需發生，本術語包括其中的事件或情況發生的實例，也包括不發生的實例。
「疾病」和「疾病狀態」是指疾病、病症、症狀、障礙或指徵。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」是指在所述反應條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二氧六環、吡啶等。除非有相反的指明，本發明反應中使用的溶劑均為惰性溶劑。
「藥學上可接受的」是指可用於製備藥物組合物的通常為安全、無毒的的物質，其在生物學或其它方面均無不利影響，包括那些獸藥或人用藥中可以被接受的物質。
化合物的「藥學上可接受的鹽」是指那些如本文所定義的在藥學上可接受的鹽，它們具有母體化合物的所需藥理學性質。此類鹽包括 與下列酸形成的酸加成鹽無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、穀氨酸、乙醇酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子置換時形成的鹽，所述金屬離子為例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或者所述酸性質子與有機或無機鹼配位時形成的鹽。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的藥學上可接受的鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應該理解，所有提及藥學上可接受的鹽的情況，同樣也包括酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶形物)。
可互換使用的術語「前體藥物」和「前藥」是指當將該前藥給予哺乳動物患者時可在體內釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥通過修飾式I化合物中存在的一個或多個官能團來製得，所述的修飾可在體內分解以釋放母體化合物。前藥包括其中式I化合物內的羥基、氨基或巰基連接到可在體內分解以分別產生游離的羥基、氨基或巰基的任何基團上的式I化合物。前藥的例子包括但不限於式I化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能團的N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-Mannich鹼、Schiff鹼和烯胺酮；式I化合物內的酮和醛官能團的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bundegaard「Design of Prodrugs」p1-92，Elsevier，New York-Oxford(1985)，等。
「保護基」或「保護基團」是指在合成化學常規定義中能夠選擇性地阻斷多官能團化合物中的一個反應位點從而使得化學反應可以選擇性地在另一個未保護的反應位點進行的基團。本發明的某些方法依賴於保護基團阻斷反應物中存在的反應性氮和/或氧原子。例如，術語「氨基-保護基團」和「氮保護基團」可以在本文中互換使用，是指那些在合成過程中保護氮原子免於不需要的反應的有機基團。典型的氮保護基團包括但不限於三氟乙醯基、乙醯氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(CBZ)、對-甲氧基苄氧基羰基、對-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領域技術人員知道如何選擇易於除去以及能夠耐受隨後的反應的基團。
「溶劑化物」是指溶劑加成形式，它包括化學計量或非化學計量的溶劑量。某些化合物在結晶固體狀態下具有捕獲固定摩爾比的溶劑分子的趨向，從而形成溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物，如果溶劑為醇，則形成的溶劑化物為醇化物。一種物質通過與一個或多個水分子結合形成水合物，其中水保持其分子狀態H2O，此類結合能夠形成一或多水合物。
「個體」是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指任何哺乳綱的成員，包括但不限於人類；非人類靈長類，例如黑猩猩和其它猿類以及猴種；農畜，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，例如兔、犬和貓；實驗室動物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語「個體」不代表特定的年齡或性別。
與5-羥色胺和去甲腎上腺素神經傳遞有關的「疾病狀態」包括抑鬱和焦慮症以及精神分裂症和其它精神病、運動障礙、藥物成癮、認知障礙、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷障礙諸如ADHD、強迫症、恐慌發作、社交恐懼症、飲食障礙諸如肥胖、厭食症、貪食症和「暴食症」、緊張狀態、高血糖、高血脂、非胰島素依賴型糖尿病、痙攣疾病諸如癲癇，與由休克、腦外傷、大腦局部缺血、頭部損傷和出血引起的神經損傷有關的病症、以及泌尿道病症和疾病狀態。
本文所用的「抑鬱」包括但不限於重症抑鬱、長時程抑鬱、輕鬱症、特徵在於悲哀、絕望、氣餒、「沮喪」、憂鬱、自尊心低下、內疚和自責情緒、迴避人際交往和軀體症狀如飲食和睡眠紊亂的抑鬱心情的心理狀態。
本文所用的「焦慮」包括但不限於與對虛幻的、想像的或誇大的危險或傷害的預期所產生的精神生理學響應有關的使人不愉快的或不受人歡迎的情緒狀態，以及所伴隨的身體反應例如心率增加、呼吸速率改變、出汗、戰慄、虛弱和疲憊、危險迫近感、無力感、恐懼和緊張。
與「泌尿道症狀」互換使用的「泌尿道疾病」或「尿路病」是指在泌尿道中的病理變化。泌尿道疾病的實例包括但不限於壓力性失禁、緊迫性失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿、尿急、膀胱過度活動症、骨盆過度敏感(pelvic hypersensitivity)、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發性膀胱過敏等。
與「泌尿道症狀」互換使用的「與泌尿道相關的疾病狀態」或「泌尿道疾病狀態」或「尿路病」是指在泌尿道中的病理變化，或者是指膀胱平滑肌機能障礙，或者是指引起尿儲留或尿排空障礙的神經支配。泌尿道症狀包括但不限於膀胱過度活動症(也稱為逼尿肌機能亢進)、出口梗阻、出口機能不全和骨盆過度敏感。
「膀胱過度活動症」或「逼尿肌機能亢進」包括但不限於表現為下列的症狀變化尿急、尿頻、膀胱容量改變、尿失禁、排尿障礙(micturitionthreshold)、不穩定的膀胱收縮、括約肌痙攣、逼尿肌反射亢進(神經原性膀胱)、逼尿肌不穩定等。
「出口梗阻」包括但不限於良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、尿流慢、開始排尿困難、尿急、恥骨上疼痛等。
「出口機能不全」包括但不限於尿道過動、固有括約肌功能障礙、混合性失禁、壓力性失禁等。
「骨盆過度敏感」包括但不限於骨盆疼痛、間質性(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、膀胱過度活動症等。
「疼痛」是指由專門的神經末梢的刺激產生的不安、痛苦或劇痛的或多或少的局部感覺。具有許多類型的疼痛，其包括但不限於閃痛、幻痛、閃電樣痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、複雜區域疼痛、神經痛、神經病等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，28版，W.B.SaundersCompany，Philadelphia，PA)。治療疼痛的目的是減小治療個體所感覺到的疼痛的嚴重程度。
「神經病性疼痛」是指由功能紊亂和/或病理變化以及外周神經系統中的非炎性損傷引起的疼痛。神經病性疼痛的實例包括但不限於熱或機械痛覺過敏、熱或機械觸痛、糖尿病性疼痛、卡壓痛(entrapment pain)等。
「治療有效量」是指當給藥於個體以治療疾病狀態時足以有效治療疾病狀態的化合物的量。「治療有效量」取決於化合物、待治療的疾病狀態、待治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、給藥的途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷及其它因素。
當其指變量時，術語「如上所定義的」和「本文所定義的」應參考該變量的最寬的定義，並且如果有的話，還應參考優選的定義，更優選的定義和最優選的定義。
疾病狀態的「治療」包括 (i)預防疾病狀態，即使得疾病狀態的臨床症狀不在可能患有或者有傾向患有疾病狀態但還沒有經歷或顯示該疾病狀態的症狀的個體中出現， (ii)抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀的發展，或者 (iii)緩解疾病狀態，即使得疾病狀態或其臨床症狀暫時或永遠消退。
當其指化學反應時，術語「處理」、「接觸」和「反應」是指在適當的條件下添加或混合兩種或多種反應物以產生指定的和/或需要的產物。可以理解的是，產生指定的和/或需要的產物的反應並非要直接由最初加入的兩種反應物的反應而產生，即在混合物中可能存在產生的一個或多個中間體，它們最終形成指定的和/或需要的產物。
命名和結構式 一般而言，在本申請中所用的命名法是基於AUTONOMTM 4.0版，一種用於形成IUPAC系統命名法的Beilstein Institute計算機系統。本文中所示的化學結構式採用

2.2版得到。本文結構式中在碳、氧或氮原子上出現的任何開放的化合價表明存在氫原子。為了方便，將本文所述的代表性吡咯並吡啶基化合物的位置的IUPAC編碼用下式所示
吡咯並吡啶基化合物的位置編碼與其中將上式中的7-位氮雜取代移動到上式的4-、5-或6-位上的化合物的位置編碼相同。
本文所述的吡咯並嘧啶基和相關化合物具有下式所示的IUPAC編碼
當結構式中存在手性碳時，則與手性碳有關的所有立體異構體均包含在該結構式中。
本文中的所有專利和出版物均以其全部內容引入本文作為參考。
如上所述，本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽
其中 p是1或2； Ar是 選自吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-2-基和吡咯並吡啶-3-基的吡咯並吡啶基，它們均任選地被取代； 選自吡咯並吡啶-1-基N-氧化物、吡咯並吡啶-2-基N-氧化物和吡咯並吡啶-3-基N-氧化物的吡咯並吡啶基N-氧化物，它們均任選地被取代；或 選自吡咯並嘧啶-5-基、吡咯並嘧啶-6-基和吡咯並嘧啶-7-基的吡咯並嘧啶基，它們均任選地被取代； R1是 (a)選自苯基和萘基的芳基，它們均任選地被取代；或 (b)選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和異喹啉基的雜芳基，它們均任選地被取代； (c)任選取代的芳基烷基； (d)任選取代的雜芳基烷基； (e)環烷基； (f)環烷基甲基；或 (g)支鏈烷基； R2是 (a)氫； (b)烷基； (c)羥基烷基； (d)烷氧基烷基； (e)苄基；或 R2是將氮原子連接到Ar的環碳原子之一上的鍵； R3是 (a)氫； (b)烷基； (c)羥基烷基； (d)烷氧基烷基； (e)苄基；或 (f)R2和R3與它們所連接的氮一起可形成任選取代的四至七元環，所述的環任選地包括另外的選自N、O和S的雜原子； Ra是 氫； 氟；或 烷基； Rb是 氫； 烷基； 羥基； 烷氧基； 氟；或 羥基烷基； 或R2和R3之一和Ra和Rb之一與它們所連接的原子一起可形成5或6元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子； Rc和Rd彼此獨立地是 氫；或 烷基； 或Rc和Rd一起形成＝O、＝S或＝NRf，其中Rf是氫、烷基或-ORg，其中Rg是氫或烷基； 或R2和R3之一和Rc和Rd之一與它們所連接的原子一起可形成四至六元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子；並且 Re是氫或烷基。
可以理解，本發明的範圍不僅涵蓋可能存在的各種異構體，而且涵蓋可能形成的各種異構體混合物。此外，本發明的範圍還包括式I化合物的溶劑化物和鹽。
在式I的某些實施方案中，p是1。
在式I的許多實施方案中，Ra和Rb是氫。
在某些實施方案中，Rc和Rd是氫。
在式I的許多實施方案中，Re是氫。
在式I的某些實施方案中，R1是任選取代的芳基、優選任選取代的苯基或任選取代的萘基。優選當R1是任選取代的芳基時，R1是任選取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，R1是任選取代的雜芳基。在該實施方案中，R1優選是任選取代的吡啶基。當R1是任選取代的吡啶基時，優選R1是任選取代的吡啶-2-基、任選取代的吡啶-3-基或任選取代的吡啶-4-基，並且更優選任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基。
在式I的某些實施方案中，R1是任選取代的環烷基。優選當R1是環烷基時，R1是任選取代的環己基。
在式I的某些實施方案中，R1是任選取代的苯基。
在式I的某些實施方案中，R1是任選取代的吡啶基。
在式I的某些實施方案中，R1是任選取代的環己基。
在式I的某些實施方案中，R1是苯基、吡啶-3-基、4-氟苯基或環己基。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代；選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代；選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代；選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代；選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代；或選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中，Ar選自吡咯並[3，2-d]嘧啶-5-基、吡咯並[3，2-d]嘧啶-6-基和吡咯並[3，2-d]嘧啶-7-基的吡咯並[3，2-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
在某些實施方案中，Ar是吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基或吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
在式I的許多實施方案中，R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。
在式I的某些實施方案中p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氫；Ar是吡咯並吡啶基或吡咯並吡啶基N-氧化物，它們均任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、氰基、烷基磺醯基氧基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；其中q是0或1、r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基；並且R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。在該實施方案中，Ar可以是吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-2-基、吡咯並吡啶-3-基或其N-氧化物，它們均任選地被取代。在所述的實施方案中，Ar優選是吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-3-基或其N-氧化物，它們均任選地被取代，更優選Ar是吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基或吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
在式I的某些實施方案中p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氫；Ar是任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代的吡咯並嘧啶基烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、氰基、烷基磺醯基氧基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；其中q是0或1、r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基；並且R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。在該實施方案中，Ar可以是吡咯並嘧啶-5-基、吡咯並嘧啶-6-基或吡咯並嘧啶-7-基，它們均任選地被取代。在該實施方案中，Ar是優選吡咯並嘧啶-5-基或吡咯並嘧啶-7-基，它們均任選地被取代，更優選Ar是任選取代的吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基。
在其中的p是1且Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氫的式I的某些實施方案中，目標化合物可以如式II所示
其中 R2和R3彼此獨立地是氫或烷基；並且 Ar和R1如本文所定義。
在式II的某些實施方案中，R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的芳基、優選任選取代的苯基或任選取代的萘基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的雜芳基。在所述的實施方案中，R1可以是任選取代的吡啶基。當R1是任選取代的吡啶基時，優選R1是任選取代的吡啶-2-基、任選取代的吡啶-3-基或任選取代的吡啶-4-基，更優選任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的環烷基。在所述的實施方案中，R1是任選取代的環己基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的苯基、任選取代的吡啶基或任選取代的環己基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的苯基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的吡啶基。
在式II的某些實施方案中，R1是任選取代的環己基。
在式II的某些實施方案中，R1是苯基、吡啶-3-基、4-氟苯基或環己基。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代；選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代；選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代；選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代；選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代；或選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar選自吡咯並[3，2-d]嘧啶-5-基、吡咯並[3，2-d]嘧啶-6-基和吡咯並[3，2-d]嘧啶-7-基的吡咯並[3，2-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中，Ar是吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基或吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中Ar是吡咯並吡啶基或吡咯並吡啶基N-氧化物，它們均任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、氰基、烷基磺醯基氧基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；其中q是0或1、r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基；並且R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。在該實施方案中，Ar可以是吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-2-基、吡咯並吡啶-3-基或其N-氧化物，它們均任選地被取代。在所述的實施方案中，Ar優選是吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-3-基或其N-氧化物，它們均任選地被取代，更優選Ar是吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基或吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
在式II的某些實施方案中Ar是任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代的吡咯並嘧啶基烷基、烷氧基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、氰基、烷基磺醯基氧基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；其中q是0或1、r是0至2，Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被一、二、三或四個彼此獨立地選自下列的取代基所取代烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基；並且R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。在該實施方案中，Ar可以是吡咯並嘧啶-5-基、吡咯並嘧啶-6-基或吡咯並嘧啶-7-基，它們均任選地被取代。在該實施方案中，Ar優選是吡咯並嘧啶-5-基或吡咯並嘧啶-7-基，它們均任選地被取代，更優選Ar是任選取代的吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-b]吡啶基的式II化合物中，目標化合物可以如式III所示
其中 m是0至3的整數； R4和R5各自獨立地是氫；烷氧基、氰基、烷基、滷素、-S(O)rRf； 和 -C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基； 各個R6獨立地是烷氧基、氰基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷素、-S(O)rRf；和-C(＝O)NRgRh其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；並且 R1、R2和R3如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式IV
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式IV的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式IVa或IVb
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式IVa。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式V
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式V的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式Va或Vb
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式Vb。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-c]吡啶基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式VI
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式VII
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式VII的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式VIIa或VIIb
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式VIIa。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-c]吡啶基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式VIII
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式IX
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式IX的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式IXa或IXb
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式IXa。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-b]吡啶基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式X
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式XI
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式XI的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式XIa或XIb
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式XIa。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-b]吡啶基且R2是將氮原子連接到Ar的環碳原子之一上的鍵的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式XII
其中m、R1、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-d]嘧啶基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式X
其中n是0至2的整數且R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式XIV
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式XIV的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式XIVa或XIVb
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式XIVa。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-b]吡啶基N-氧化物的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式XV
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在其中的Ar是任選取代的吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基N-氧化物的式II的實施方案中，本發明化合物可以更具體地是式XVI
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在式XVI的某些實施方案中，目標化合物可以更具體地是式XVIa或XVIb
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。優選該化合物是式XVIa。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是任選取代的芳基、優選任選取代的苯基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是任選取代的雜芳基。在該實施方案中，R1是優選任選取代的吡啶基。當R1是任選取代的吡啶基時，優選R1是任選取代的吡啶-2-基、任選取代的吡啶-3-基或任選取代的吡啶-4-基，更優選任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是任選取代的環烷基、優選任選取代的環己基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被取代。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是任選取代的苯基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是任選取代的吡啶基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R1是苯基、吡啶-3-基、4-氟苯基或環己基。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R4是氫。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R5是氫。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，各個R6獨立地是滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、氰基或烷氧基。在這些情況下，R6優選是氟、氯、溴、甲氧基、氰基、異丙氧基、甲基氨基。更優選R6是氯、甲氧基、異丙氧基或甲基氨基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1且R6是氯、甲氧基、異丙氧基或甲基氨基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1且R6是滷素、烷基、烷氧基或烷基氨基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0。
在式III-IXb任一項的某些實施方案中，m是1，R6是滷素、烷氧基並且位於4-位上。
在式X、XI、XIa和XIb任一項的某些實施方案中，m是1，R6是烷氧基並且位於5-或7-位上。
在式XIII、XIV、XIVa和XIVb任一項的某些實施方案中，m是1，R6是烷基氨基並且位於4-位上。
在式III-XVIb的某些實施方案中，R4和R5是氫。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，R4和R5中的一個是氫，另一個是烷基、氰基、滷素或烷氧基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1、R1是任選取代的苯基，R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1、R1是任選取代的苯基、R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基，並且R4和R5是氫。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1、R1是任選取代的苯基、R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基，R4和R5是氫並且各個R6獨立地是滷素、氰基、烷基氨基或烷氧基。在該實施方案中，任選取代的苯基可以是任選地被下列取代基取代一、二、三或四次的苯基烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1、R1是任選取代的吡啶基並且R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基。在該實施方案中，任選取代的吡啶基可以是任選地被下列取代基取代一、二或三次的吡啶基烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基。在該實施方案中，R1優選是吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式III-XVIb任一項的某些實施方案中，m是0或1，R1是任選取代的環己基、R2和R3中的一個是氫，另一個是烷基、優選甲基並且R4和R5是氫。在該實施方案中，任選取代的環己基可以是任選地被下列取代基取代一、二或三次的環己基烷基、烷氧基、氰基、滷素、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基。
根據本發明的方法，代表性化合物列於表1。
表1





在某些實施方案中，本發明還涉及包括下列步驟的方法將氮雜吲哚a
與醛b R1-CHO b； 在2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮的存在下反應以形成化合物c
將化合物c與胺d HNR2R3 d； 在吡啶的存在下反應以形成式e化合物
e；然後 將化合物e還原以形成式VI化合物
其中X1、X2、X3和X4中的一個是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
在另一種實施方案中，目標方法包括 將氮雜吲哚k
與丙烯酸酯l反應
以形成氮雜吲哚丙酸酯m
將氮雜吲哚丙酸酯m還原以得到吲哚丙醇n
將氮雜吲哚丙醇n用甲磺醯氯和氯化鋰處理以得到氮雜吲哚丙基氯o
然後將氮雜吲哚丙基氯o與胺d HNR2R3 d； 任選地在碘化鈉的存在下反應以得到式IV化合物；
其中X1、X2、X3和X4中的一個或兩個(例如X2和X4)是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。
本發明化合物可以根據下面所示的說明性合成反應流程中描述的各種方法製備。
製備這些化合物中使用的原料和試劑通常可以得自商業供應商，例如Aldrich Chemical Co.，或者可以根據下列參考文獻中的本領域技術人員已知的方法製備例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carboncompounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增補；OrganicReactions，Wiley & SonsNew York，1991，第1-40卷。下列合成反應流程只是用於說明本發明化合物採用的某些合成方法，對這些合成反應流程可以進行各種修改，並且本領域技術人員可以參考包含在本申請中的公開內容進行這些修改。
如果需要，可以採用常規技術對該合成反應流程的原料和中間體進行分離和純化，所述技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜等。此類物質可以採用常規方法進行定性，包括物理常數和色譜數據。
除非有相反的說明，本文所述的反應優選在惰性環境中、於大氣壓力下、於約-78℃至約150℃的溫度範圍內進行，溫度優選約0℃至約125℃，更優選並方便地於約室溫下(例如約20℃)進行。
下列流程A描述了一種用於製備本發明化合物的合成方法，其中X1、X2、X3或X4中的一個是N，其它的是CH，並且其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。

流程A 在流程A的步驟1中，將氮雜吲哚a用2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮和醛b利用Tetrahedron 56(2000)5479-5492的方法處理以得到二酮化合物c。醛b可包括例如芳基醛諸如苯甲醛或萘甲醛、雜芳基醛諸如吡啶甲醛、噻吩甲醛、呋喃甲醛、環烷基甲醛諸如環己烷甲醛、支鏈C4-C7-烷基甲醛等，它們均可以如本文所定義任選地被取代。多種取代的芳基、雜芳基和環烷基醛b是商購的或者可以很容易的通過本領域技術人員已知的技術製得。
在步驟2中，將二酮化合物c與胺d在吡啶或其它催化性胺的存在下反應以得到吲哚丙醯胺化合物e。胺d可包括例如單烷基胺、二烷基胺或環狀胺。示例性的該類胺包括氨、甲基胺、乙基胺、異丙胺、苯胺、苄基胺、苯基乙基胺、環丙基胺、二甲基胺、氮雜環丙烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
在步驟3中，將丙醯胺化合物e還原得到本發明的式X的3-氨基丙基吲哚化合物。該反應可利用氫化鋁鋰、硼烷或硼烷複合物或其它強還原劑來實現。
以下流程B描述了另一種可用於製備本發明的特定化合物的合成方法，其中X1、X2、X3或X4中的一個是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。

流程B 在流程B的步驟1中，將氮雜吲哚k與丙烯酸酯l反應得到吡咯並吡啶丙酸酯m。多種芳基、雜芳基、環烷基和支鏈C4-C7烷基-取代的丙烯酸酯l諸如各種肉桂酸酯是商購的或者可很容易地通過本領域技術人員已知的技術製得，並且可用於該步驟。
在步驟2中，將丙酸酯m進行還原以得到氮雜吲哚丙醇n。該還原可以利用氫化鋁鋰或其它強還原劑進行。
在步驟3中，將氮雜吲哚丙醇n用甲磺醯氯處理，然後用氯化鋰處理以得到吡咯並吡啶丙基氯o。另外，亞硫醯氯、醯氯或其它氯源也可用於該步驟。此外，用甲磺醯氯處理n得到相應的甲磺酸酯化合物(未示出)。
在步驟4中，將氮雜吲哚丙基氯與胺d反應以得到本發明的式IX的3-氨基丙基氮雜吲哚化合物。如以上關於流程A所述，可將各種胺用於該步驟。
流程C描述了另一種合成本發明化合物的路線，其中X1、X2、X3或X4中的一個是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。


流程C 在流程C的步驟1中，將取代的亞烷基Meldrum酸化合物p與氮雜吲哚a反應以得到吡咯並吡啶酸q。步驟2中將氮雜吲哚酸q用胺d處理以形成氮雜吲哚醯胺r。在步驟3中，將氮雜吲哚醯胺r還原以得到氨基丙基氮雜吲哚化合物s，該化合物代表本發明的式I的某些化合物。
流程D表示另一種用於製備目標化合物的方法，其中X和Y是離去基團並且可以相同或不同，X1、X2、X3或X4中的一個或兩個(例如X2和X4)是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。

流程D 在流程D的步驟1中，將氮雜吲哚k與烷基化劑t反應以得到相應的N-烷基化的氮雜吲哚u。然後將化合物u用胺d處理以得到相應的氨基丙基氮雜吲哚v，它是本發明的式I化合物。在流程D的方法的許多實施方案中，X是OMs(甲磺醯基氧基)，Y是滷素、優選氯。
另一種合成本發明化合物的路線如流程E所示，其中X1、X2、X3或X4中的一個是N，其它的是CH，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。


流程E 在流程E的步驟1中，將氮雜吲哚化合物a用Vilsmeier試劑(通過混合草醯氯和二甲基甲醯胺來形成)處理以形成氮雜吲哚醛w，在步驟2中將其與Meldrum酸反應以得到氮雜吲哚化合物x。然後在步驟3中將氮雜吲哚x用Grignard試劑y處理以得到氮雜吲哚化合物z。在步驟4中將化合物z與胺d在吡啶的存在下反應以得到氮雜吲哚醯胺r，然後在步驟5中將其還原以得到氨基丙基氮雜吲哚化合物s。化合物s是本發明的式I化合物之一。
流程F描述了另一種合成本發明化合物的方法，其中x1、X2、X3或X4中的一個或兩個(例如x2和X4)是N，其它的是CH，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。

流程F 在流程F的步驟1中，將氮雜吲哚k與混合型酯化合物aa反應以形成相應的氮雜吲哚二酯bb。在步驟2中將化合物bb用甲苯磺酸或類似的酸處理以得到相應的氮雜吲哚酯化合物cc。在步驟3中將化合物cc還原以得到相應的羥基丙基氮雜吲哚dd。然後將化合物dd用甲磺醯氯處理、然後用胺d處理以得到相應的氨基丙基氮雜吲哚v，它是本發明的式I化合物。
可以對流程A至F的方法進行許多改變並且所述的改變對於本領域技術人員來說是顯而易見的。例如氮雜吲哚a和k可以用其它雜芳基化合物代替以得到本發明的其它含雜芳基的化合物。當R3是氫時，流程B的步驟3的方法可以在流程A的化合物X的基礎上進行。步驟1中所用的丙烯酸酯l表示為甲酯。然而，顯而易見的是，可以用乙基、異丙基或其它烷基酯進行代替。類似地，步驟3中所用的甲磺醯氯可以被其它烷基磺醯基或芳基磺醯基滷化物所代替。
用於生產本發明化合物的具體細節在下面實施例部分進行描述。
本發明化合物可用於治療與5-羥色胺神經傳遞和/或去甲腎上腺素神經傳遞有關的疾病或病症。所述的疾病和病症包括抑鬱和焦慮症、以及精神分裂症和其它精神病、運動功能障礙、藥物成癮、認知障礙、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷障礙諸如ADHD、強迫症、恐慌發作、社交恐懼症、飲食障礙諸如肥胖、厭食症、貪食症和「暴食症」、緊張狀態、高血糖、高血脂、非胰島素依賴型糖尿病、痙攣疾病諸如癲癇，以及與由休克、腦外傷、大腦局部缺血、頭部損傷和出血所引起的神經損傷有關的病症。
本發明化合物也可用於治療泌尿道的病症和疾病狀態諸如壓力性失禁、緊迫性失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、出口梗阻、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活動過度、骨盆過度敏感、尿道炎、前列腺炎、膀胱炎、特發性膀胱過敏。
本發明化合物還具有抗炎和/或體內鎮痛性能，因此預期可用於治療與多種原因導致的疼痛有關的疾病狀態，包括但不限於炎性痛；手術痛；內臟痛；牙痛；經前痛；中樞痛；燒傷痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；局部缺血損傷；間質性膀胱炎；癌症痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷(包括骨折和運動損傷)以及與功能性腸道疾病(例如腸易激症候群)有關的疼痛。
給藥和藥物組合物 本發明包括藥物組合物，它含有至少一種本發明的化合物，或單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體，和任選的其它治療和/或預防成分。
一般來說，本發明化合物將以治療有效量通過給予類似用途活性劑所公認的方式來給藥。合適的劑量範圍通常為每日1-500mg，優選每日1-100mg，並且最優選每日1-30mg，這取決於各種因素如被治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀態、所使用化合物的作用強度、給藥的途徑和形式、給藥所針對的適應症和主治醫生的偏愛和經驗。無需過多試驗且根據個人知識和本申請的公開內容，治療所述疾病領域的普通技術人員能夠確定用於給定疾病的本發明化合物的治療有效量。
本發明化合物以藥物製劑的形式給藥，所述藥物製劑包括適於口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥的形式或適於吸入或吹入給藥的形式。優選的給藥方式通常為口服，使用方便的日劑量方案，並可根據疾病的程度來調節。
可以將本發明的一種或多種化合物以及一種或多種常規的輔劑、載體或稀釋劑製成藥物組合物形式和單位劑型。藥物組合物和單位劑型可含有常規配比的常規成分、含或不含另外的活性化合物或成分、並且單位劑型可含有任何合適的有效量活性成分，其量相當於每日使用的劑量範圍。藥物組合物可以作為下列劑型來使用用於口服使用的固體形式如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋製劑或液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊；或用於直腸或陰道給藥的栓劑形式；或用於胃腸外使用的無菌注射液形式。因此，每片含有約一(1)毫克或更廣範圍的、約0.01到約一百(100)毫克活性成分的製劑是合適的代表性的單位劑型。
本發明化合物可以被配製為各種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可含有作為活性成分的一種或多種本發明的化合物或其可藥用鹽。可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質。在粉末中，載體通常為與細分散的活性成分混合的細分散固體。片劑中，活性成分通常以合適的配比與具有所需粘合能力的載體混合併壓製成所需的形狀和大小。粉末和片劑優選含有約百分之一(1)到約七十(70)的活性化合物。合適的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「製劑」旨在包括由活性化合物與作為載體的包囊材料形成的製劑，由此得到其中含或不含載體的活性成分被與其結合的載體所包裹的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適於口服施用的固體形式。
適於口服施用的其它形式包括液體形式的製劑，其包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液或用於在臨用前轉變成液體形式製劑的固體形式製劑。乳劑可在溶液、例如丙二醇水溶液中製備，或者可含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過將活性成分溶於水並加入適宜的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來製備。水混懸液可通過將細分散的活性成分用粘性物質如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它公知的助懸劑分散在水中來製備。液體形式的製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，並且除活性成分外還可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發明的化合物可被配製用於胃腸外施用(例如通過注射、例如推注或連續輸注)，並且可以以單位劑量形式存在於安瓿、預填充的注射器、小容量輸液中或存在於添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可採用的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯(例如油酸乙酯)，並且可含有製劑物質如防腐劑、溼潤劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分也可以是通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍幹獲得的粉末形式，使用前用合適的載體，例如無菌、無熱原的水配製。
本發明化合物可被製成軟膏、乳膏或洗劑，或透皮貼劑用於表皮局部給藥。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質並添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑進行配製。洗劑可以用水性或油性基質配製並且通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適於口腔局部給藥的製劑包括含有位於矯味基質、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；含有位於惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及含有位於適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發明化合物可被配製為給藥栓劑。可首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，並將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然後將熔融的均勻混合物倒入合適的有形模具中，使其冷卻並固化。
本發明的化合物可被配製為陰道給藥用的。除活性成分外還含有本領域公知載體的陰道栓、止血墊、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
本發明的化合物可被配製用於經鼻給藥。可將溶液劑或混懸劑通過常規方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應用於鼻腔。製劑可以是單劑量或多劑量形式。對於滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過患者施用適宜的、預定體積的溶液劑或混懸劑來實現。對於噴霧器，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現。
本發明的化合物可被配製用於氣霧劑給藥，特別是施用於呼吸道並且包括鼻內給藥。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小數量級的粒度。所述的粒度可通過本領域公知的方法、例如通過微粉化獲得。活性成分以含有適宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可通過計量閥控制。或者，活性成分可以以乾燥粉末形式、例如在適宜粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時，製劑可以用適於緩釋或控釋活性成分的腸溶包衣進行製備。例如，本發明的化合物可被配製成透皮或皮下藥物遞送裝置。當必須緩釋化合物和當患者對治療方案的依從性至關重要時，這些遞送系統是有利的。透皮遞送系統中的化合物經常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關注的化合物也可以與滲透促進劑、例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮)組合。可通過手術或注射將緩釋遞送系統皮下植入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜、例如矽橡膠或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
藥物製劑優選為單位劑量形式。在該形式中，製劑被細分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的製劑、含有離散量製劑的包裝，如包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓿劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式中的適宜數量的這些單位劑量形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的製劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，19版，Easton、Pennsylvania中有描述。含有本發明化合物的代表性藥物製劑如下文實施例中所述。
實施例 給出以下製備例和實施例的目的是使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發明。它們不應被認為是對本發明範圍的限制，而僅僅是其舉例性和代表性的說明。在實施例中使用以下列出的縮寫詞 縮寫詞 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 gc 氣相色譜 HMPA 六甲基磷醯胺 hplc 高效液相色譜 mCPBA間氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NMP N-甲基吡咯烷酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 LAH 氫化鋁鋰 LDA 二異丙基氨化鋰 TLC 薄層色譜 RT 室溫 實施例1 N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]胺
流程G 步驟1 2，2-二甲基-5-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮 向1-(叔丁基-二甲基-矽烷基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(Synthesis 1999，615-620)(2.88g，9.47mmol)在乙腈(20ml)中的室溫(RT)溶液中加入Meldrum酸(1.5g，10mmol)、苯甲醛(1.9ml，19mmol)、三乙胺(TEA)(1.9ml，14mmol)和脯氨酸(催化量)。將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮並將殘餘物在EtOAc和鹽水之間進行分配。將水層用EtOAc萃取2次。將有機層合併，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到2，2-二甲基-5-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮。
步驟2 N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺 將裝有2，2-二甲基-5-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(700mg)、甲基胺(2M的THF溶液、3ml)和吡啶(5ml)的密封試管在120℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並在H2O和EtOAc之間進行分配。分離出有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺。
步驟3 N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]胺 向N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺(54mg，0.19mmol)在THF(5ml)中的室溫懸浮液中在室溫下加入LiAlH4(0.38ml，1M的THF溶液)。將形成的混合物回流4小時，然後加入相同量的LiAlH4。將形成的混合物回流過夜，冷卻至室溫，通過加入Na2SO4·10H2O終止反應。將混合物攪拌30分鐘，濾出固體並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到白色泡沫狀的N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]胺(28mg，56％收率)；MS M+H＝266。
步驟4 (R)-和(S)-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的製備和拆分 向外消旋甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺(267mg，1.01mmol)在DCM(40ml)中的0℃溶液中加入TEA(0.47ml，3.37mmol)，然後加入Boc2O(416mg，1.91mmol)。將混合物在1小時內升溫至室溫，然後在室溫下攪拌22小時以得到甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的外消旋混合物(未分離出來)。將反應混合物減壓濃縮並通過手性製備型HPLC通過多次注射到Chiralpak AD製備型250×20mm上純化(己烷/i-PrOH、6ml/min)得到作為第一級分的(R)-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(215mg，31％收率)和作為第二級分的(S)-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(197mg，28％收率)。
步驟5 (R)-和(S)-N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]胺 向(R)-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(181mg，0.496mmol)在二氯甲烷(DCM)(20ml)中的室溫溶液中加入三氟乙酸(TFA)(0.19ml，2.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時，然後加入第二份TFA(95μl，1.24mmol)。24小時後將混合物濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH)得到(R)-N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]胺，為TFA鹽(186mg，76％收率，αD＝+20.4°)。
類似地，但用(S)-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯作為原料製得(S)-N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]胺(175mg，70％收率，αD＝-20.0°)。
實施例2 [3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基-3-苯基-丙基]-甲基-胺
流程H 步驟1 1-(叔丁基-二甲基-矽烷基)-4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶 向4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(按照WO03/082289所述的方法製得1.44g，9.47mmol)在THF(75ml)中的-78℃溶液中緩慢加入1.4Mn-BuL的THF溶液(7.4ml)。將形成的混合物攪拌10分鐘，然後將叔丁基-二甲基甲矽烷基氯(1.4g，9.47mmol)加入到混合物中。將反應混合物升溫至室溫過夜並在H2O和EtOAc之間進行分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到澄清油狀的1-(叔丁基-二甲基-矽烷基)-4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(2.0g，62％收率)。
步驟2 5-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮 5-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮按照實施例1中關於製備2，2-二甲基-5-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮所述的方法利用1-(叔丁基-二甲基-矽烷基)-4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶製得。
步驟3 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺(73％收率)按照實施例1中關於製備N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺所述的方法利用5-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮製得。
步驟4 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺 向3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺(80mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的室溫懸浮液中加入NaBH4·SMe2(30μl，10M的THF溶液)。將反應混合物回流2小時，然後冷卻並通過加入MeOH和HCl(濃縮，3滴)終止反應。將形成的混合物回流20分鐘，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到淺黃色粘稠油狀的化合物15(23mg，31％收率)。
實施例3 [3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺
流程I 步驟1 2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯 向4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(按照WO03/082289所述的方法製得，1.0g，6.75mmol)在甲苯(30ml)中的室溫懸浮液中在室溫下滴加異丙基氯化鎂(1.5M的THF溶液，4.95ml，7.43mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後滴加亞苄基丙二酸二乙酯(1.82ml，8.10mmol)。將反應液攪拌1小時，然後通過加入飽和NH4Cl溶液終止反應並用H2O和EtOAc稀釋。將形成的白色固體狀沉澱物過濾並乾燥得到2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯(2.13g)。從母液中分離得到另外的130mg，得到85％的合併收率。
步驟2 2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸 向2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯(1.0g，2.52mmol)在THF/EtOH混合物(1/1，24ml)中的懸浮液中加入H2O(2ml)，然後加入KOH(1.41g，25.2mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌4小時，然後冷卻至室溫並濃縮。將固體殘餘物溶於H2O。將形成的溶液冷卻至0℃並通過加入HCl(1M)酸化至pH 4-5。將白色固體狀沉澱物通過過濾收集，用冷H2O洗滌並乾燥得到2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸(809mg，94％收率)。
步驟3 3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙酸 將2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸(777mg，2.28mmol)在高真空下置於100ml燒瓶中並加熱至160℃。白色固體熔化成橙色-慄色油並觀察到鼓泡。1小時後，將反應液冷卻至室溫得到3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙酸(637mg，94％收率)。
步驟4 3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺 向3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙酸(635mg，2.14mmol)在DCM(20mL)中的室溫懸浮液中加入TEA(0.45ml，3.21mmol)。向該混合物中加入PyBOP(1.22g，2.35mmol)和MeNH2(2M的THF溶液，1.60ml，3.21mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘，將白色沉澱物通過過濾收集得到3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺(477mg，72％收率)。
步驟5 [3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 向3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺(155mg，0.50mmol)在THF(5mL)中的室溫懸浮液中緩慢加入LAH(1M的THF溶液，1.5mmol)。將混合物回流過夜，冷卻至室溫並通過加入新研磨的Na2SO4·10H2O終止反應。攪拌20分鐘後，濾出固體並用EtOAc(10ml，3次)和DCM(10ml，2次)洗滌。將濾液濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到白色固體狀的[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(90mg，61％收率)。
步驟6 (R)-和(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的拆分 外消旋的[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按照實施例1的步驟4的方法製得，並且通過手性製備型HPLC通過多次注射到Chiralcel OD製備型柱50×500mm上分離(己烷/i-PrOH 80/20，50ml/min)得到(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，)和(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(195mg)。將這些化合物利用實施例1的步驟5的方法脫保護以分別得到(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(216mg，84％收率，αD＝+20.4°)和(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(208mg，79％收率，αD＝-20.5°)，為三氟乙酸鹽。
實施例4 2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸二甲酯
向吡啶-3-甲醛(0.94ml，10mmol)和丙二酸二甲酯(1.14ml，10.0mmol)在苯(30mL)中的室溫混合物中加入哌啶(0.10ml，1.0mmol)和苯甲酸(60mg，0.5mmol)。將形成的混合物在回流下攪拌過夜，冷卻至室溫，倒入水中並用EtOAc萃取。分離出有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到白色固體狀的2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸二甲酯(1.90g，86％收率)。
實施例5 [3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺
流程J 步驟1 2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸二甲酯 將4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(0.5g，3.37mmol)的甲苯(15ml)懸浮液冷卻至0℃並滴加異丙基氯化鎂(1.5M的THF溶液，2.47ml，3.70mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘並滴加2-(2-吡啶-3-基-乙烯基)-丙二酸二甲酯(867mg，4.04mmol)的甲苯(4mL)溶液。將反應液攪拌1小時，然後通過加入飽和NH4Cl溶液終止反應。將混合物用H2O和EtOAc稀釋，將形成的白色固體狀沉澱物通過過濾收集，用EtOAc洗滌並乾燥得到2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸二甲酯(936mg，75％收率)。
步驟2 3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-丙酸 向2-[(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基-甲基]-丙二酸二甲酯(780mg，2.11mmol)在THF/MeOH(20ml，1/1混合物)的室溫懸浮液中加入水(2mL)，然後加入KOH(1.18g，21.1mmol)。將形成的混合物在50℃下攪拌4小時，濃縮，將殘餘物溶於水並用HCl(1M)酸化至pH 4。將形成的水溶液加熱回流1.5小時並濃縮。將殘餘物溶於MeOH(25ml)並在室溫下攪拌30分鐘。濾出白色固體狀沉澱物並將濾液濃縮得到3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-丙酸。
步驟3 3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-吡啶-3-基-丙醯胺 向3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-丙酸(627mg，2.11mmol)在DMF(15mL)中的室溫溶液中加入TEA(0.44ml，3.16mmol)，然後加入(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸鹽(1.20g，2.32mmol)和MeNH2(2M的THF溶液，1.60ml，3.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用H2O終止反應，濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到米白色泡沫狀化合物26(355mg，經過3個步驟從二酯得到54％的收率)。
步驟4 [3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺 按照實施例3的步驟5的方法製得[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺(80mg，42％收率)。
實施例6 甲基-[3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺
流程K 步驟1 2-[吡啶-3-基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二甲酯 按照實施例5的步驟1的方法從1H-吡咯並[2，3-b]吡啶以72％的收率製得2-[吡啶-3-基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二甲酯。
步驟2 2-[吡啶-3-基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸 按照實施例5的步驟2的方法從2-[吡啶-3-基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二甲酯製得2-[吡啶-3-基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸並且不經純化即可用於下一步驟。
步驟3 3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙酸 按照實施例5的步驟3的方法製得3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙酸並且不經純化即可用於下一步驟。
步驟4 N-甲基-3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺 向3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙酸(810mg，3.03mmol)在DCM(30mL)中的室溫懸浮液中加入TEA(0.63ml，4.54mmol)，然後加入PyBOP(1.73g，3.33mmol)和MeNH2(2M的THF溶液，2.27ml，4.54mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，濾出米色沉澱物並將濾液濃縮。將粗品殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到黃色油狀的N-甲基-3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺(525mg)。
步驟5 甲基-[3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺 甲基-[3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺從N-甲基-3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺利用實施例5的步驟5的方法以17％的總收率製得(83mg)，M+H＝267。
實施例7 N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺
流程L 步驟1 1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-甲醛 將1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(947mg，8.02mmol)、六亞甲基四胺(1.7g，12mmol)和乙酸(7.5mL)在水(14mL)中的混合物在N2下回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮並將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到白色固體狀的1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-甲醛(660mg，56％收率)。
步驟2 2-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-亞甲基)-丙二酸叔丁酯甲酯 將1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-甲醛(660mg，4.5mmol)、丙二酸叔丁基-甲酯(3.8ml，22.5mmol)、哌啶(0.12mL)和乙酸(0.12mL)在乙腈(40mL)中的混合物加熱回流。將形成的混合物在室溫下攪拌24小時，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到2-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-亞甲基)-丙二酸叔丁酯甲酯，為順式-和反式-異構體的混合物(780mg，57％收率)。
步驟3 2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸叔丁酯甲酯 向PhMgBr(1M的THF溶液，6.5mL)在THF(10mL)中的室溫溶液中滴加2-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-亞甲基)-丙二酸叔丁酯甲酯的THF(15mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時後，通過加入水終止反應。將稀釋的混合物通過加入HCl(1M)中和至pH 7，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸叔丁酯甲酯(680mg，69％收率)。
步驟4 2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-甲基)-丙二酸單甲酯 將2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-甲基)-丙二酸叔丁酯甲酯(320mg)在混合物TFA/DCM(2/1，9mL)中的室溫溶液攪拌1.5小時，濃縮得到2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-甲基)-丙二酸單甲酯，為三氟乙酸鹽。
步驟53-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酸甲酯 將2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基-甲基)-丙二酸單甲酯三氟乙酸鹽(263mg)置於敞口圓底燒瓶中並在140℃至150℃之間加熱20分鐘。將黑色油冷卻至室溫得到3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酸甲酯三氟乙酸鹽，其不經純化即可用於下一步驟。
步驟6 3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酸 向化合物37在MeOH(5mL)中的室溫溶液中加入NaOH(1M的H2O溶液，2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並濃縮。將含水殘餘物用HCl(1M)酸化至約pH 4並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮得到3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酸(150mg)。
步驟7 N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙醯胺 向3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酸(150mg，0.56mmol)在DMF(2mL)中的室溫溶液中加入MeNH2(2M的THF溶液，0.85ml，1.7mmol)，然後加入苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(300mg，0.67mmol)和TEA(0.12ml，0.85mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後加入飽和NaHCO3溶液並將混合物用EtOAc萃取3次。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙醯胺。
步驟8 N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺 向N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙醯胺(25.3mg，0.091mmol)在THF(5mL)中的室溫溶液中加入BH3·SMe2(10M的THF溶液，18μL)。將形成的混合物回流2小時，冷卻至室溫並通過加入MeOH和HCl(濃縮，3滴)終止反應。然後將混合物加熱回流15分鐘，冷卻至室溫，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到N-甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺。MS M+H＝266。
實施例8 甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺
流程K 步驟1 2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二乙酯 向異丙基氯化鎂(1.5M的THF溶液，2.4ml，3.6mmol)在THF(10mL)中的室溫溶液中加入1H-吡咯並[3，2-c]吡啶(350mg，3mmol)的THF(3mL)溶液，然後加入ZnCl2的THF溶液(1M，3.4mL)。將形成的混合物在50℃下攪拌5分鐘後滴加2-亞苄基-丙二酸二乙酯(1.0ml，4.5mmol)。將混合物在50℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，通過加入飽和NH4Cl溶液終止反應並用EtOAc萃取3次。將合併的萃取液用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(EtOAc)得到2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二乙酯(0.77g，70％收率)。
步驟2 2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸 向2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二乙酯(0.77g)在EtOH(40mL)中的室溫溶液中加入NaOH(2M的水溶液，15ml)。將混合物攪拌回流5小時，冷卻至室溫並濃縮。將含水殘餘物通過加入HCl(1M)酸化至溶解。向該溶液中加入EtOAc得到固體沉澱物，通過過濾收集並乾燥得到2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸(341mg，52％收率)。
步驟3 3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙酸 將2-[苯基-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸(341mg，1.1mmol)在160℃下在真空下加熱1小時，然後冷卻以得到固體3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙酸，其不經純化即可用於下一步驟。
步驟4 N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙醯胺 向3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙酸(1.1mmol)在DCM/DMF(3/2，5mL)的室溫懸浮液中加入TEA(0.23ml，1.7mmol)，然後加入MeNH2(2M的THF溶液，0.83mL)和苯並三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(0.58g，1.3mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌過夜，用NaHCO3水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙醯胺(0.16g)。
步驟5 甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺 甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺從N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙醯胺利用實施例3所述的方法製得。將游離胺通過加入HCl(2M的Et2O溶液)轉化成二-鹽酸鹽(43.5mg，23％收率)。MS M+H＝266。
實施例9 甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺
流程L 步驟1 2-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二乙酯 向1H-吡咯並[2，3-c]吡啶(595mg，5.04mmol)在THF(20mL)中的室溫溶液中加入i-PrMgCl(1.5M的THF溶液，5.0ml，7.6mmol)，然後加入ZnCl2(1M的Et2O溶液，7.6mL)。將形成的混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後滴加2-亞苄基-丙二酸二乙酯(2.2ml，10mmol)的THF(20mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，通過加入飽和NH4Cl溶液終止反應並用EtOAc萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)，得到2-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二乙酯(0.33g，18％收率)。
步驟2 3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙酸 向2-[苯基-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-甲基]-丙二酸二乙酯(0.33g)在MeOH(30mL)中的室溫溶液中加入NaOH(2M的水溶液，10ml)。將混合物回流5小時，冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物通過加入HCl(1M)酸化並用EtOAc萃取。將合併的萃取液回流10小時，冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物在水和EtOAc之間進行分配並用EtOAc萃取3次。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮得到粗品3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙酸(224mg，94％收率)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3 N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙醯胺 N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙醯胺從3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙酸利用實施例8的步驟4的方法製得(128mg，54％收率)。
步驟4 甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺 甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺從N-甲基-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙醯胺利用實施例3的步驟5的方法製得並且通過加入HCl(2M的Et2O溶液)轉化成鹽酸鹽(81mg，52％收率)。MSM+H＝266。
實施例10 [3-(4-氟-苯基)-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-甲基-胺
流程N 步驟1 2-[(4-氟-苯基)-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-3-氧代-戊酸乙酯 用於該步驟的2-(4-氟亞苄基)丙二酸二乙酯按照實施例4所述的方法製得並且以100％收率得到(4.95g)。2-[(4-氟-苯基)-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-3-氧代-戊酸乙酯從2-(4-氟-亞苄基)-丙二酸二乙酯和1H-吡咯並[2，3-b]吡啶利用實施例5的步驟1的方法製得(66％收率，4.3g)。
步驟2 3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-丙酸 向2-[(4-氟-苯基)-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-3-氧代-戊酸乙酯(1g，2.6mmol)在THF/EtOH(40ml，1/1混合物)中的室溫混合物中加入KOH顆粒(5.2mmol)。將形成的混合物在室溫下攪拌8小時，然後倒入NH4Cl飽和溶液中並通過加入HCl(2M)中和至pH 7。將形成的溶液用DCM萃取2次並用EtOAc萃取2次。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將含水殘餘物在160℃下加熱1小時，冷卻至室溫並通過快速色譜純化得到白色固體狀的3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-丙酸(400mg)。
步驟3 3-(4-氟-苯基)-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙-1-醇 向3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-丙酸(200mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的室溫溶液中加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，1.65mL)。將混合物在60℃下攪拌過夜。通過加入過量Na2SO4·10H2O終止反應並將形成的懸浮液過濾。將濾液濃縮，以定量收率得到粗品3-(4-氟-苯基)-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙-1-醇，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4 [3-(4-氟-苯基)-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-甲基-胺 向3-(4-氟-苯基)-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙-1-醇(188mg，0.69mmol)在THF(10mL)中的0℃溶液中加入TEA(125μL，0.90mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌5分鐘後加入MsCl(59μL，0.76mmol)，然後將混合物在0℃下繼續攪拌2小時，倒入飽和NaHCO3溶液中並用EtOAc(50mL)萃取2次。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮得到黃色油。將形成的殘餘物溶於MeNH2(33％的EtOH溶液，15mL)，將一半混合物轉移到密封試管中並在60℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮並通過快速色譜純化得到化合物54(5mg，3％收率)。
實施例11 甲基-[7-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺
流程O 步驟1 甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯 用於該步驟的3-氯-1-苯基-丙-1-醇從(1，3-二氯-丙基)-苯(5g，30mmol)的Et2O(200mL)溶液通過在0℃下在35分鐘內加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，30mL)來製得。加入完成後，在0℃下通過緩慢加入新研磨的Na2SO4·10H2O終止反應，直至再也觀察不到放出氣體。將形成的混合物攪拌1小時，濾出固體並用Et2O和EtOAc洗滌。將濾液濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(己烷/EtOAc，8/2)得到3-氯-1-苯基-丙-1-醇(4.26g)。
向3-氯-1-苯基-丙-1-醇(1.5g，8.79mmol)的DCM(50mL)溶液中在0℃下加入TEA (1.6ml，11.4mmol)，然後加入MsCl(0.75ml，9.7mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，用冰終止反應，然後在飽和NaHCO3溶液和DCM之間進行分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並在0℃下濃縮。所製備的甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯(95％粗收率，2.08g)不經純化即可用於下一步驟。
步驟2 4-氯-7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶 向4-氯-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(424mg，2.76mmol)在DMF(3mL)中的室溫溶液中加入NaH(60％的礦物油溶液，121mg，3.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在0℃下加入甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯的DMF(2mL)溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然後用H2O和EtOAc稀釋。分離出有機層，用水洗滌3次，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到無色油狀的4-氯-7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(480mg，56％收率)。
步驟3 甲基-[7-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 將4-氯-7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(168mg，0.54mmol)和MeNH2(33％的EtOH溶液，4mL)的混合物在約100℃下通過微波加熱1小時。然後將反應混合物冷卻，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH，8/2/1)得到淺棕色泡沫狀的甲基-[7-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(48mg，29％收率)。
實施例12 7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶
流程P 步驟1 7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶 將4-氯-7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(150mg，0.5mmol)和Pd/C(10％，50％水，150mg)的EtOAc(50mL)懸浮液在H2氣氛(球囊壓力)下攪拌4小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾並將濾餅用EtOAc(20mL)洗滌。將濾液濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(111mg，83％收率)。
步驟2 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基-丙基)-胺二鹽酸鹽 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基-丙基)-胺從7-(3-氯-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶(48％收率，48mg)按照實施例11的步驟3的方法製得。用HCl(2M的Et2O溶液)處理得到相應的二-鹽酸鹽(52mg)。MSM+H＝272。
實施例13 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基-丙基)-胺
流程Q 步驟1 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶從1H-吡咯並[2，3-b]吡啶按照實施例11的步驟1和2所述的方法製得(10％收率，78mg)。
甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基-丙基)-胺的合成 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基-丙基)-胺從1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(18％收率，11mg)，然後用HCl(1M的Et2O溶液)處理得到相應的二-鹽酸鹽(11mg)。MSM+H＝271。
實施例14 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺
流程R 步驟1 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶從1H-吡咯並[3，2-b]吡啶按照實施例11的步驟1和2所述的方法製得(66％收率，98mg)。
步驟2 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺從1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(80％收率，78mg)，為米白色固體。
實施例15 (S)-甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺
流程S 步驟1(S)1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶從1H-吡咯並[3，2-b]吡啶和3-氯-1-(R)-苯基-丙-1-醇按照實施例11的步驟1和2所述的方法製得(24％收率[268mg，αD＝-111.0°(MeOH，c＝1)]。
步驟2(S)-甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺 甲基-(3-(S)-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺從1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(76％收率，188mg)，然後用HCl(1M的Et2O溶液)處理得到相應的二-鹽酸鹽(219mg，78％收率)，為白色固體。MS M+H＝271。
實施例16 甲基-[3-(4-氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-胺
向1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(75mg，0.27mmol)在DCM(5mL)中的0℃溶液中加入m-CPBA(62mg，0.27mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入Na2S2O3水溶液(10％，20mL)中並用DCM(30mL)萃取2次。將合併的有機萃取液用NaHCO3(飽和溶液)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用MeNH2(33％的EtOH溶液，2.5mL)通過微波在100℃下處理1小時。將混合物濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到米白色泡沫狀的甲基-[3-(4-氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-胺(45mg，59％收率)。
實施例17 [3-(5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺
流程T 步驟15-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 將(5-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基)-乙腈(Maybridge，986mg，5.1mmol)和Pd/C(10％，986mg)的EtOH/EtOAc(95/5，50mL)懸浮液在H2(60PSI)下在Parr裝置中振蕩6小時。然後將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用EtOAc(20mL)洗滌。將濾液濃縮，將殘餘物溶於EtOAc(50mL)，用NaHCO3(飽和溶液，50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到白色固體狀的5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(720mg，95％收率)。
步驟2 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶從5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶按照實施例11的步驟1和2的方法製得(62％收率，723mg)。
步驟3 [3-(5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 [3-(5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺從1-(3-氯-1-苯基-丙基)-5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(55％收率，120mg)。
實施例18 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基-丙基)-胺
流程U 步驟1 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶從1H-吡咯並[3，2-c]吡啶按照實施例11的步驟1和2的方法製得(31％收率，220mg)。
步驟2 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基-丙基)-胺 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基-丙基)-胺從1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(65％收率115mg)，然後用HCl(1M的Et2O溶液)處理得到相應的二-鹽酸鹽(100mg)。MS M+H＝271。
實施例19
流程V 步驟1 1H-吡咯並[2，3-c]吡啶 將7-氯-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶(650mg，4.2mmol)和Pd/C(10％，50mg)的EtOH(25mL)懸浮液在室溫下在H2氣氛(球囊壓力)下攪拌。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用EtOAc(10mL)洗滌。將濾液濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH，9/1/0.1)得到白色固體狀的1H-吡咯並[2，3-c]吡啶(380mg，75％收率)。
步驟2 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶 1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶從1H-吡咯並[2，3-c]吡啶按照實施例11的步驟1和2的方法製得(25％收率)。
步驟3 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基-丙基)-胺 甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基-丙基)-胺從1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(75％收率，105mg)，然後用HCl(1M的Et2O溶液)處理得到相應的白色固體狀的鹽酸鹽(65mg)。
實施例20
流程W 步驟1 7-氯-1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 7-氯-1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶從7-氯-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶和3-氯-1-(R)-苯基-丙-1-醇按照實施例11的步驟1和2的方法製得(20％收率，40mg)。
步驟2(S)-6-甲基-9-苯基-6，7，8，9-四氫-3，6，9a-三氮雜-苯並[cd]甘菊環 將7-氯-1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(40mg，0.13mmol)在MeNH2(30％的EtOH溶液，2mL)中的室溫溶液攪拌48小時。將混合物濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到(S)-6-甲基-9-苯基-6，7，8，9-四氫-3，6，9a-三氮雜-苯並[cd]甘菊環(15mg，43％收率，αD＝-75°(CHCl3，c＝1.2)。MS M+H＝264。
實施例21 3-(7-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺
流程X 步驟1 7-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 向KOMe(24mg，1.65mmol)和LiOMe(12mg，448mmol)在二甲苯/t-BuOH(8/1，13.5mL)中的室溫懸浮液中加入7-氯-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(900mg，5.9mmol)。將形成的混合物在115℃下攪拌48小時，然後冷卻至40℃並通過加入水(50mL)緩慢終止反應。將形成的混合物冷卻至0℃並通過加入HCl酸化至約pH 1。分離出水層，通過加入NaOH(10％)鹼化至約pH 7～8，用EtOAc(50mL)萃取3次。將合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH，9/1/0.1)得到白色固體狀的化合物78(412mg，47％收率)。
步驟2 1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-7-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶 1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-7-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶79從7-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶和3-氯-1-(R)-苯基-丙-1-醇按照實施例11的步驟1和2的方法製得(33％收率，170mg，[αD＝-149°(CHCl3，c＝1)])。
步驟3 3-(7-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 [3-(7-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺從1-(3-氯-1-(S)-苯基-丙基)-7-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶按照實施例11的步驟3的方法製得(36％收率，[98mg，αD＝-146.9°(CHCl3，c＝1)])。
實施例22 甲基-(3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺
流程Y 步驟1 2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸叔丁酯甲酯 用於該步驟的2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸叔丁酯甲酯從丙二酸叔丁基-甲基酯利用實施例4的方法製得(48％收率，3.21g)。
向0℃下的1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(300mg，2.53mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％的礦物油溶液，112mg，2.79mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後加入2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸叔丁酯甲酯(669mg，2.53mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水(50mL)中並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用水(50mL)洗滌3次，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮得到2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸叔丁酯甲酯(694mg，71％收率)，其不經純化即可用於下一步驟。
步驟2 3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙酸甲酯 向室溫下的2-(吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-甲基)-丙二酸叔丁酯甲酯(694mg，1.82mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入p-TSA(727mg，2.1mmol)並將混合物攪拌回流4小時。然後將混合物倒入飽和NaHCO3溶液(100mL)中並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(EtOAc)得到3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙酸甲酯(35％收率，183mg)。
步驟3 3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙-1-醇 向0℃下的3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙酸甲酯(150mg，0.53mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(1M的THF溶液，0.53mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後通過加入新研磨的Na2SO4·10H2O(1g)終止反應。將混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH，8/2/0.1)得到3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙-1-醇(66％收率，85mg)。
步驟4 甲基-(3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺 向0℃下的3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙-1-醇(85mg，0.33mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(70μL，0.50mmol)，然後加入MsCl(30μL，0.37mmol)。將反應液在0℃下攪拌30分鐘，然後倒入水(50mL)中並用DCM(50mL)萃取。將有機萃取液合併，用飽和NaHCO3溶液(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於MeNH2(33％的EtOH溶液，4mL)並將混合物通過微波在約100℃下加熱30分鐘。將混合物濃縮，將殘餘物在DCM和飽和NaHCO3溶液之間進行分配。分離出有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到甲基-(3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺(92％收率，83mg)，用HCl(1M的Et2O溶液)處理得到相應的泡沫狀的鹽酸鹽(75mg)。
實施例23
流程Z 步驟1 4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶 向室溫下的4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(200mg，1.31mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％的礦物油溶液，57.7mg，1.44mmol)，然後加入甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯(326mg，1.31mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，倒入冰水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮得到4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶，它是與結晶產物8-氯-3-苯基-4，5-二氫-3H-2a-氮雜-5a-氮鎓-苊的混合物。該混合物不經純化即可用於下一步驟。
步驟2 [3-(4-氯-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 將上一步驟的粗混合物溶於MeNH2(33％的EtOH溶液，5mL)並通過微波在130℃下加熱1小時。將混合物濃縮，將殘餘物通過快速色譜純化(DCM/MeOH/NH4OH)得到[3-(4-氯-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(28mg)，將其溶於EtOAc和2當量HCl(1M的Et2O溶液)以得到相應的鹽酸鹽(29mg)。MS M+H＝306。
實施例24 [3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺
流程AA 步驟1 2-[(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲基]-丙二酸叔丁酯甲酯 用於該步驟的2-亞苄基-丙二酸叔丁酯甲酯從丙二酸叔丁基-甲基酯和苯甲醛按照實施例4的方法製得(36％收率，4.53g)。
2-[(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲基]-丙二酸叔丁酯甲酯從4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(WO03/082289)和2-亞苄基-丙二酸叔丁酯甲酯利用實施例7的方法製得並且不經純化即可使用。
步驟2 3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙酸甲酯 3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙酸甲酯從2-[(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲基]-丙二酸叔丁酯甲酯利用實施例7的方法製得(677mg)。
步驟3 3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙-1-醇 3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙-1-醇從3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙酸甲酯按照實施例7的方法製得並且不經純化即可用於下一步驟。
步驟4 3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙醛 向室溫下的Dess-Martin Periodane(1.69g，3.99mmol)的DCM(50mL)混合物中加入3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙-1-醇(563mg，2.0mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後倒入飽和NaHCO3溶液中。分離出有機層，將水層用混合物DCM/EtOAc(2/1)萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮得到3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙醛，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟5 [3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 向室溫下的MeNH2.HCl(2.17g，31.9mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NaOH(319mg，7.98mmol)。將形成的混合物攪拌20分鐘。然後加入3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙醛(2.0mmol)的MeOH(20mL)溶液並將形成的混合物攪拌2小時。向該溶液中加入NaCNBH4(125mg，2.0mmol)並將混合物攪拌1小時，倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮，通過製備型TLC純化得到[3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(123mg，21％，3步的收率)。將該化合物溶於EtOAc並通過加入1當量HCl(1M的Et2O溶液)將其轉化成相應的鹽酸鹽以得到107mg相應的HCl鹽。
實施例25
流程BB 步驟1 5-[環己基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮 5-[環己基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮按照實施例1的方法利用環己基溴化鎂製得。
步驟2 3-環己基-N-甲基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺 將5-[環己基-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(560mg，1.57mmol)、吡啶(8mL)和MeNH2(2M的THF溶液，16mL)的混合物在120℃下在密封瓶中加熱3小時。將反應液冷卻至室溫並倒入水中。將pH調節至7，將形成的溶液用EtOAc(100mL)萃取5次，用DCM(200mL)萃取3次。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮得到粗品3-環己基-N-甲基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺(270mg)，其不經純化即可用於下一步驟。
步驟3 [3-環己基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-甲基-胺 向室溫下的3-環己基-N-甲基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙醯胺(170mg，0.95mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(1M的THF溶液，1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜並補加LAH(1M的THF溶液，2mL)。將形成的混合物回流4小時，然後通過加入新研磨的Na2SO4·10H2O(3g)終止反應。攪拌1小時後，濾出固體並將濾液濃縮，通過製備型HPLC純化得到[3-環己基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-甲基-胺。MS M+H＝272。
實施例26 3-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺
流程CC 步驟1 4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶 將4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(1.24g，8.13mmol)、K(i-Pr)O(3.2g，32.5mmol)和硅藻土(1.9g)的甲苯(150mL)混合物回流24小時。將反應混合物冷卻至80℃並通過加入水終止反應。將懸浮液冷卻至室溫並將硅藻土通過過濾收集，然後用DCM研製。將濾液用氯仿萃取，將合併的有機層用矽膠乾燥並通過快速色譜純化(己烷/EtOAc)得到4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(295mg，21％收率)。
步驟2 2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯 2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯從4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶利用實施例3的步驟1的方法製得(68％收率，479mg)。
步驟3 2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸 2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸100從2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯利用實施例3的步驟2的方法製得(80％收率，335mg)。
步驟4 2-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-丙酸 2-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-丙酸從2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸利用實施例3的步驟3的方法製得(270mg)。
步驟5 2-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺 將2-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-苯基-丙酸(270mg，0.83mmol)、MeNH2·HCl(69mg，1.04mmol)、TEA(0.43ml，3.04mmol)、EDCI(199mg，1.04mmol)和HOBt(141mg，1.04mmol)的DCM(50mL)混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物依次用水(50mL)、NaHCO3(飽和溶液，3×50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層用MgSO4乾燥，過濾，濃縮，然後將淺黃色固體殘餘物用Et2O和己烷研製得到白色固體狀的2-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺(175mg，62％收率)。
步驟6 [3-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 向2-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙醯胺(175mg，0.52mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(1M的THF溶液，1.56mL)。將反應混合物回流24小時，冷卻至室溫並通過加入水(60μL)和NaOH(1M，60μL)、然後加入水(180μL)終止反應。分離出有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將形成的澄清油用HCl酸化，濃縮得到固體殘餘物，將其用EtOAc和HCl(1M的Et2O溶液)研製得到[3-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺鹽酸鹽(95mg)。
實施例27 [3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺
流程DD 步驟1 2-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基-甲基]-丙二酸二甲酯 向0℃下的4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(0.5g，3.27mmol)的甲苯(15ml)懸浮液中加入i-PrMgCl(1.5M的THF溶液，2.4ml，3.60mmol)並在室溫下攪拌30分鐘，然後滴加2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸二甲酯(867mg，3.92mmol)的甲苯(4mL)溶液。將形成的混合物攪拌1小時，通過加入飽和NH4Cl溶液終止反應。將混合物用H2O稀釋並用EtOAc/MeOH(95/5)萃取2次。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用EtOAc/己烷的混合物(3/7)研製得到米白色固體狀化合物104(746mg，61％的合併收率)。
步驟2 2-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸 2-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸105從2-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基-甲基]-丙二酸二甲酯按照實施例3的步驟2的方法製得。
步驟3 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙酸 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙酸106從2-[(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸按照實施例3的步驟3的方法製得(785mg)。
步驟4 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙醯胺 3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙醯胺從3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙酸按照實施例3的步驟4的方法製得(63％收率，495mg)。
步驟5 [3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺 向3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙醯胺(200mg，0.64mmol)的THF(20mL)漿液中加入BH3·THF(1M的THF溶液，6.4mL)。將形成的混合物回流45分鐘，然後通過加入HCl終止反應。將反應混合物在室溫下攪拌數小時，直至再也觀察不到放出氣體，然後用KOH(50％的水溶液)鹼化並用EtOAc萃取。分離出有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於異丙醇/Et2O並加入HCl(1M的Et2O溶液)。將白色沉澱物在N2下通過過濾收集得到[3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺鹽酸鹽(120mg，56％收率)。
實施例28 製劑 如下表所述配製通過各種途徑給藥的藥物製劑。表中所使用的「活性成分」或「活性化合物」是指一種或多種式I化合物。
口服給藥的組合物 將各成分混合併分裝到各含有約100mg的膠囊中；一粒膠囊接近一個總的日劑量。
口服給藥的組合物 合併各成分並利用溶劑如甲醇制粒。然後，將所述配方乾燥並用適宜的壓片機製備片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥的組合物 將各成分混合製備口服給藥的混懸液。
胃腸外製劑 將活性成分溶解在部分注射用水中。然後在攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等滲。該溶液用剩餘的注射用水加至足量，通過0.2微米薄膜濾器過濾並在無菌條件下包裝。
栓劑製劑 將各成分在蒸汽浴中一起融化並混合，然後傾入總容量為2.5g的模具中。
局部用製劑 合併除水外的所有成分並在攪拌下加熱至約60℃。然後在劇烈攪拌下加入足夠量約60℃的水以便乳化各成分，再加入適量水至約100g。
鼻腔噴霧劑製劑 製備一些含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸浮液作為鼻腔噴霧劑。製劑可任選地含有非活性成分如，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸來調節pH。鼻腔噴霧劑可通過鼻腔噴霧計量泵釋放，通常每次釋放約50-100微升製劑。給藥方案通常為每4-12小時噴霧2-4次。
實施例29 利用閃爍迫近分析法(SPA)篩選人的5-羥色胺轉運體(hSERT)拮抗劑 該實施例的篩選試驗用於測定通過與[3H]-西酞普蘭競爭的配體對hSERT轉運體的親和性。
閃爍迫近分析法(SPA)通過使放射性配體非常靠近珠粒閃爍體以刺激發光來起作用。在該試驗中，將含受體的膜預先偶聯到SPA珠粒上，然後測定適當的放射性配體與轉運體的結合。光的發射與所結合的放射性配體的量成正比。未結合的放射性配體因與閃爍體距離遠而不產生信號(缺少能量傳遞)。
將穩定表達重組hSERT的HEK-293細胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)保存在培養基(含有10％FBS、300μg/mlG418和2mM L-穀氨醯胺的DMEM，高葡萄糖)中並在37℃、5％CO2下保溫。將細胞利用PBS從培養燒瓶釋放1-2分鐘。隨後將細胞在1000g’s下離心5分鐘並重新懸浮在PBS中，然後用於膜的製備。
利用50mM TRIS(pH 7.4)的膜製備緩衝液製備細胞膜。細胞膜從單一立方體(總共7.5×109個細胞)製得。將細胞用Polytron(設定為4秒的脈衝)勻化。然後將勻漿在48,000xg下離心15分鐘，隨後除去上清液並丟棄，並將沉積物重新懸浮在新鮮的緩衝液中。再次離心後將沉積物重新勻化並使其達到在試驗過程中所確定的終體積。通常將膜部分以3mg/ml(w∶v)等分並保存在-80℃下。
對於閃爍迫近分析法IC50/Ki測定，利用50mM Tris-HCl和300mMNaCl(pH 7.4)緩衝液。通過Beckman Biomek 2000利用連續稀釋方案將本發明化合物從10mM稀釋成0.1nM FAC(10個點的曲線，全部的log/半log稀釋)。然後轉移待測化合物(20μl/孔)並以50μl/孔加入[3H]-西酞普蘭放射性配體。在每孔中加入0.7mg PVT-WGA Amersham珠粒(Cat#RPQ0282V)使得膜和珠粒的比率為10μg∶0.7mg。將130μl膜珠粒混合物加入到試驗板中。將混合物在室溫下靜置1小時，然後在PackardTopCount LCS上計數，採用一般的閃爍迫近分析法計數方法設置(能量範圍低，效率模式正常，區域A1.50-35.00，區域B1.50-256.00，計數時間(分鐘)0.40，背景減除無，半衰期校正無，猝滅指示劑tSIS，Platemap空白消減無，串擾抑制關)。
計算各待測化合物的％抑制[(最大濃度時的化合物計數/分鐘(CPM)-非特異性的CPM)/總的CPM＊100]。產生50％抑制的濃度(IC50)利用迭代非線性曲線擬合技術用Activity Base/Xlfit利用下列方程進行確定 其中max＝總的結合，min＝非特異性結合，x＝待測化合物的濃度(M)，n＝Hill斜率。各化合物的抑制解離常數(Ki)按照Cheng-Prusoff法確定，然後轉化成Ki的負對數(pKi)。
利用上述方法，發現本發明化合物對人的5-羥色胺轉運體具有親和性。例如，利用以上試驗，[(S)-3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺表現出的IC50約為8.75，3-(S)-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺表現出的pKi約為8.35，3-(R)-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺表現出的pKi約為8.55。
實施例30 利用閃爍迫近分析法(SPA)篩選對人去甲腎上腺素轉運體(hNET)具有活性的化合物 該試驗用於測定通過與[3H]-尼索西汀競爭的配體與hNET轉運體的親和性。正如在以上實施例的hSERT試驗中所描述的那樣，將含受體的膜預先偶聯到SPA珠粒上，然後測定適當的放射性配體與轉運體的結合。光的發射與所結合的放射性配體的量成正比，未結合的放射性配體不產生信號。
將穩定表達重組hNET(克隆HEK-hNET#2)的HEK-293細胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)保存在培養基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-穀氨醯胺的DMEM，高葡萄糖)中並在37℃、5％CO2下保溫。將細胞利用PBS從培養燒瓶釋放1-2分鐘。隨後將細胞在1000g’s下離心5分鐘並重新懸浮在PBS中，然後用於膜的製備。
利用50mM TRIS(pH 7.4)的膜製備緩衝液製備細胞膜。細胞膜從單一立方體(總共7.5×109個細胞)製得。將細胞用Polytron(設定為4秒的脈衝)勻化。然後將勻漿在48,000xg下離心15分鐘，隨後除去上清液並丟棄，並將沉積物重新懸浮在新鮮的緩衝液中。再次離心後將沉積物重新勻化並使其達到在試驗過程中所確定的終體積。通常將膜部分以3-6mg/ml(w∶v)等分並保存在-80℃下。
將3[H]尼索西汀放射性配體(Amersham Cat.#TRK942或PerkinElmer Cat.#NET1084，比活性70-87Ci/mmol，原液濃度1.22e-5M，終濃度8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)緩衝液用於閃爍迫近分析法IC50/Ki測定。通過Beckman Biomek 2000利用連續稀釋方案將本發明化合物從10mM稀釋成0.1nM FAC(10個點的曲線，全部的log/半log稀釋)。然後轉移待測化合物(20μl/孔)並以50μl/孔加入放射性配體。在每孔中加入0.7mg PVT-WGA Amersham珠粒(Cat#RPQ0282V)使得膜和珠粒的比率為10μg∶0.7mg。將130μl膜珠粒混合物加入到試驗板中。將混合物在室溫下靜置1小時，然後在Packard TopCount LCS上計數，採用一般的閃爍迫近分析法計數方法設置(能量範圍低，效率模式正常，區域A1.50-35.00，區域B1.50-256.00，計數時間(分鐘)0.40，背景減除無，半衰期校正無，猝滅指示劑tSIS，Platemap空白消減無，串擾抑制關)。
計算各待測化合物的％抑制[(最大濃度時的化合物CPM-非特異性的CPM)/總的CPM＊100]。產生50％抑制的濃度(IC50)利用迭代非線性曲線擬合技術用Activity Base/Xlfit利用下列方程進行確定 其中max＝總的結合，min＝非特異性結合，x＝待測化合物的濃度(M)，n＝Hill斜率。各化合物的抑制解離常數(Ki)按照Cheng-Prusoff法確定，然後轉化成Ki的負對數(pKi)。
利用上述方法，發現本發明化合物對人的去甲腎上腺素轉運體具有親和性。例如，[(S)-3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺表現出的IC50約為7.75、3-(S)-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺表現出的pKi約為8，3-(R)-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺表現出的pKi約為6.3。
權利要求
1、式I化合物或其可藥用鹽
其中
p是1或2；
Ar是
選自吡咯並吡啶-1-基、吡咯並吡啶-2-基和吡咯並吡啶-3-基的吡咯並吡啶基，它們均任選地被取代；
選自吡咯並吡啶-1-基N-氧化物、吡咯並吡啶-2-基N-氧化物和吡咯並吡啶-3-基N-氧化物的吡咯並吡啶基N-氧化物，它們均任選地被取代；或
選自吡咯並嘧啶-5-基、吡咯並嘧啶-6-基和吡咯並嘧啶-7-基的吡咯並嘧啶基，它們均任選地被取代；
R1是
(a)選自苯基和萘基的芳基，它們均任選地被取代；或
(b)選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和異喹啉基的雜芳基，它們均任選地被取代；
(c)任選取代的芳基烷基；
(d)任選取代的雜芳基烷基；
(e)環烷基；
(f)環烷基甲基；或
(g)支鏈烷基；
R2是
(a)氫；
(b)烷基；
(c)羥基烷基；
(d)烷氧基烷基；
(e)苄基；或
R2是將氮原子連接到Ar的環碳原子之一上的鍵；
R3是
(a)氫；
(b)烷基；
(c)羥基烷基；
(d)烷氧基烷基；
(e)苄基；或
(f)R2和R3與它們所連接的氮一起可形成任選取代的四至七元環，所述的環任選地包括另外的選自N、O和S的雜原子；
Ra是
氫；
氟；或
烷基；
Rb是
氫；
烷基；
羥基；
烷氧基；
氟；或
羥基烷基；
或R2和R3之一和Ra和Rb之一與它們所連接的原子一起可形成5或6元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子；
Rc和Rd彼此獨立地是
氫；或
烷基；
或Rc和Rd一起形成＝O、＝S或＝NRf，其中Rf是氫、烷基或-ORg，其中Rg是氫或烷基；
或R2和R3之一和Ra和Rb之一與它們所連接的原子一起可形成5或6元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子；
或R2和R3之一和Rc和Rd之一與它們所連接的原子一起可形成四至六元環，所述的環任選地包括另外的選自O、N和S的雜原子；並且
Re是氫或烷基。
2、權利要求1所述的化合物，其中Ar是
(a)選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代；
(b)選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代；
(c)選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代；
(d)選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代；
(e)選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代；或
(f)選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
3、權利要求1所述的化合物，其中p是1。
4、權利要求1所述的化合物，其中R1是芳基、雜芳基或環烷基，它們均任選地被取代。
5、權利要求4所述的化合物，其中R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被取代。
5、權利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自獨立地是氫或烷基。
6、權利要求1所述的化合物，其中R2是將氮原子連接到Ar的環碳原子之一上的鍵。
7、權利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb是氫。
8、權利要求1所述的化合物，其中Rc和Rd是氫。
9、權利要求1所述的化合物，其是式II化合物或其可藥用鹽
其中
R2是氫、烷基或將氮原子連接到Ar的環碳原子之一上的鍵；
R3是氫或烷基；並且
Ar和R1如權利要求1所述。
10、權利要求9所述的化合物，其中Ar是
(a)選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代；
(b)選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代；
(c)選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代；
(d)選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代；
(e)選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代；或
(f)選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
11、權利要求10所述的化合物，其中Ar是吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基或吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
12、權利要求11所述的化合物，其中R1是苯基、吡啶基或環己基，它們均任選地被取代。
13、權利要求9所述的化合物，其中Ar是選自吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基、吡咯並[2，3-d]嘧啶-6-基和吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基的吡咯並[2，3-d]嘧啶基，它們均任選地被取代。
14、權利要求13所述的化合物，其中Ar是任選取代的吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基。
15、權利要求9所述的化合物，其中Ar是選自吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-b]吡啶基，它們均任選地被取代。
16、權利要求15所述的化合物，其中Ar是吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基或吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
17、權利要求9所述的化合物，其中Ar是
(a)選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-b]吡啶基，它們均任選地被取代；或
(b)選自吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物、吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基4-氧化物和吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基4-氧化物的吡咯並[3，2-b]吡啶基4-氧化物，它們均任選地被取代。
18、權利要求17所述的化合物，其中Ar是吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基或吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基4-氧化物，它們均任選地被取代。
19、權利要求9所述的化合物，其中Ar是選自吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基、吡咯並[3，2-c]吡啶-2-基和吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基的吡咯並[3，2-c]吡啶基，它們均任選地被取代。
20、權利要求19所述的化合物，其中Ar是吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基或吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
21、權利要求9所述的化合物，其中Ar是選自吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基、吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基和吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基的吡咯並[2，3-c]吡啶基，它們均任選地被取代。
22、權利要求21所述的化合物，其中Ar是吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基或吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基，它們均任選地被取代。
23、權利要求9所述的化合物，其是式III化合物
其中
m是0至3的整數；
R4和R5各自獨立地是氫、烷氧基、氰基、烷基、滷素、-S(O)rRf；和
-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；
各個R6獨立地是烷氧基、氰基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷素、-S(O)rRf；和-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；並且
R1、R2和R3如權利要求1所述。
24、權利要求9所述的化合物，其是式VI化合物
其中
m是0至3的整數；
R4和R5各自獨立地是氫、烷氧基、氰基、烷基、滷素、-S(O)rRf；
和
-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；
各個R6獨立地是烷氧基、氰基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷素、-S(O)rRf；和-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；並且
R1、R2和R3如權利要求1所述。
25、權利要求9所述的化合物，其是式VIII化合物
其中
m是0至3的整數；
R4和R5各自獨立地是氫、烷氧基、氰基、烷基、滷素、-S(O)rRf；和
-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；
各個R6獨立地是烷氧基、氰基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷素、-S(O)rRf；和-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整
數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；並且
R1、R2和R3如權利要求1所述。
26、權利要求9所述的化合物，其是式X化合物
其中
m是0至3的整數；
R4和R5各自獨立地是氫、烷氧基、氰基、烷基、滷素、-S(O)rRf；和
-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；
各個R6獨立地是烷氧基、氰基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、滷素、-S(O)rRf；和-C(＝O)NRgRh；其中r是0至2的整數並且Rf、Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基；並且
R1、R2和R3如權利要求1所述。
27、權利要求1所述的式I化合物，其中它們選自
甲基-[7-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；
甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-d]嘧啶-7-基-丙基)-胺；
甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基-丙基)-胺；
甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺；
甲基-[3-(4-氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-胺；
[3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-(3-苯基-3-吡咯並[3，2-c]吡啶-1-基-丙基)-胺；
[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-(3-苯基-3-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-基-丙基)-胺；
甲基-(3-吡啶-3-基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺；
甲基-((S)-3-苯基-3-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基-丙基)-胺；
甲基-[(R)-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
甲基-[(S)-3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
(S)-6-甲基-9-苯基-6，7，8，9-四氫-3，6，9a-三氮雜-苯並[cd]甘菊環；
甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
[3-環己基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-吡啶-3-基-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
[3-(4-氟-苯基)-3-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(7-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(4-氯-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
3-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
[3-(4-甲氧基-吡咯並[2，3-b]吡啶-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-苯基-3-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-3-基)-丙基]-胺；
[3-(R)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(S)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
3-(S)-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；和
3-(R)-(4-異丙氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺。
28、製備式IV化合物的方法，該方法包括將氮雜吲哚a
與醛b
R1-CHO
b；
在2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮的存在下反應以形成化合物c
將化合物c與胺d
HNR2R3
d；
在吡啶的存在下反應以形成式e化合物
將化合物e還原以形成式VI化合物
其中X1、X2、X3和X4中的一個是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權利要求1所定義。
29、製備式IV化合物的方法，該方法包括將氮雜吲哚k
與丙烯酸酯l
反應以形成氮雜吲哚丙酸酯m
將氮雜吲哚丙酸酯m還原以得到吲哚丙醇n
將氮雜吲哚丙醇n用甲磺醯氯處理、然後用氯化鋰處理以得到氮雜吲哚丙基氯o
然後將氮雜吲哚丙基氯o與胺d
HNR2R3
d；
任選地在碘化鈉的存在下反應以得到式IV化合物；
其中X1、X2、X3和X4中的一個或兩個(例如X2和X4)是N，其它的是CH，並且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權利要求1所定義。
30、包含權利要求1至27中的任何一項所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
31、權利要求1至27中的任何一項所述的化合物在生產用於治療通過5-羥色胺或去甲腎上腺素神經傳遞或其組合介導的抑鬱、焦慮或其組合的藥物中的用途。
32、上文所述的本發明。
全文摘要
本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥，其中p、Ar、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如說明書所定義。還提供了藥物組合物、使用方法和製備該化合物的方法。該化合物可用於治療與單胺再攝取抑制劑有關的疾病。
文檔編號A61P25/22GK101321752SQ200680045140
公開日2008年12月10日 申請日期2006年11月20日 優先權日2005年11月30日
發明者R·格林豪斯, S·賈梅-菲圭羅阿, S·M·蘭什, L·拉普託瓦, K·A·施泰因, R·J·韋克特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司