三唑化合物、及其作為多巴胺d的製作方法

2023-05-20 16:34:01 2

專利名稱：三唑化合物、及其作為多巴胺d的製作方法
技術領域：
本發明涉及三唑化合物其這類化合物的應用。所述化合物具有治療價值，可用於治療應答多巴胺D3受體配位體的疾病。
本發明論述的化合物和其具有的生理活性都是已知的。US-A4338453，4408049和4577020記載了具有抗過敏活性的三唑化合物。
神經元尤其是通過G-蛋白偶合受體接受它們的信息。有許多物質通過這些受體發揮作用。其中之一是多巴胺。
多巴胺的存在和其作為神經遞質的生理功能已得到證實。應答多巴胺的細胞與神經分裂症和帕金森氏症的病因學有關。這些和其它疾病可使用與多巴胺受體相互作用的藥物進行治療。
至1990年，已對兩種亞型的多巴胺受體，即D1和D2受體下了清楚的藥理學定義。
Sokoloff等人在自然雜誌(Nature 1990，347146-151)上發表了第三種亞型，即D3受體。它們主要是在邊緣系統表達。該D3受體在結構上不同於D1和D2受體，有約半數的胺基酸殘基是不同的。
一般說來，神經安定作用歸因於它們與D2受體的親和性。新近的受體結合研究證實了這一點。據此，大多數多巴胺拮抗劑如神經安定劑與D2受體高度親和，但與D3受體的親和性較弱。
我們意外地發現，本發明的化合物與D3受體高度親和，而與D2受體的親和性較低。因此，它們是選擇性的D3配位體。
本發明涉及式I的三唑化合物及其與生理可耐受酸的鹽
其中A是直鏈或支鏈的C1-C18-亞烷基，所述亞烷基可至少包含一個基團，該基團選自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6環亞烷基或雙鍵或者三鍵，B是下式的基團
或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6環烷基或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或滷素取代；R2具有R1所示含義，或者是CF3，SR3，滷素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或滷素取代的；R4與所示R3定義相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可帶有一至四個取代基，取代基彼此獨立地選自OR4、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、滷素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳環和具有1-4個選自O、S和N雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環，其中碳環或雜環是未取代的或被C1-C8烷基、滷素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，並且Ar也可以與上述定義的碳環或雜環稠合。
本發明使用的化合物是選擇性多巴胺D3受體的配位體，它在邊緣系統中進行區域選擇性幹擾，並且由於其與D2受體的低親和性，副作用比傳統的神經安定藥、D2受體拮抗劑要小。因此，這些化合物可用於治療應答多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的疾病，如治療中樞神經系統疾病，尤其是精神分裂症、抑鬱症、神經官能症和精神病。另外，它們可用於治療睡病和噁心，並可作為抗組胺藥。
在本發明範圍內，下列術語的定義如下所示烷基(也指烷氧基、烷基氨基中的烷基)指具有1-8個碳原子，優選1-6個碳原子，尤其是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可帶有一個或多個取代基，所述取代基彼此獨立地選自OH、OC1-C8烷基。
烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
亞烷基代表優選具有2-15碳原子，更優選具有3-10個碳原子的直鏈或支鏈基團。
亞烷基可以至少包含一個上述的基團。這個基團，正像所述的雙鍵或三鍵，可排在亞烷基鏈的任意位置或鏈的末端，如此與三唑殘基的鏈連接。後者是優選的。當亞烷基包含雙鍵或三鍵時，其鏈具有至少3個碳原子。
滷素是F、Cl、Br和I，尤其是Cl、Br和I。
R1和R2彼此獨立地優選是H，C1-C8烷基，NR3R4或OR4。
Ar可帶有一、二、三或四個取代基。取代基優選彼此獨立地選自滷素，CF3，CHF2，NR3R4，OR4，NO2，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，SR3和CN，其中R3和R4具有上述定義。
如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，優選支鏈基團、尤其異丙基或叔丁基。
Ar優選具有至少一個取代基，尤其是
其中，D1、D2和D3彼此獨立地是CR或N，且R、X和Y是H或是有如上或如下所示Ar基團的取代基。
Ar優選是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。
當Ar的取代基之一是5或6元雜環時，其例子是吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、吡唑或噻二唑基團。
當Ar的取代基之一是碳環基團時，它尤其優選是苯基，環戊基或環己基。
當Ar與碳環或雜環基稠合時，Ar尤其優選是萘、二-或四氫萘、喹啉、二-或四氫喹啉、吲哚、二氫吲哚、苯並咪唑、苯並三唑、苯並噻二唑、苯並吡咯或苯並三唑基團。
B優選是
或
一種優選實施方案包括其中A是C3-C10亞烷基的式I化合物，A可包含至少一個選自O、S、NR3、環亞己基尤其是1，4-環亞己基、和雙鍵或三鍵的基團，其中R3定義如上。
另一種優選實施方案包括這些式I化合物，其中R1是H，OR4(其中R4是H或C1-C8烷基)或C3-C6環烷基或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此獨立地是H、苯基-C1-C8烷基或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A如權利要求3中所定義；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它們可具有一、二、三或四個取代基，取代基選自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，或者OR4，其中R4是H，未取代的或被OH，OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基、或者CHF2，CF3，CN，滷素，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，苯基，萘基和具有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環基。
另一個優選的實施方案包括這些式I化合物，其中R1是H，或者未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此獨立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A 是可包含一個氧或硫原子或NR3基團的C1-C10亞烷基，其中R3是定義如上；Ar是可具有一至四個取代基的苯基，取代基選自H，CN，SR3，滷素，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含義。
與此有關的、特別優選的是這些式I化合物，其中A 是SC3-C10亞烷基，OC3-C10亞烷基或NR3-C3-C10亞烷基，其R1是H或C1-C8烷基；R2具有上述含義；B 是
或
Ar是帶有一至四個取代基的苯基，所述取代基彼此獨立地選自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
Ar尤其在3，5位帶有二個取代基，其中一個取代基是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一個取代基是H或C1-C8烷基。
另一個優選的實施方案包括這些式I化合物，其中Ar是帶有一至三個取代基的嘧啶基，所述取代基彼此獨立地選自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6環己基、OH、OC1-C8烷基、滷素、CN、CF3、CHF2和帶有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元雜環芳香基團；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和滷素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此獨立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是可包含至少一個選自O，S，NR3的、其中R3是C1-C8烷基的C1-C10亞烷基，和雙鍵或三鍵；並且B定義如上。
本發明的另一個優選實施方案包括這些式I化合物，其中Ar是帶有一至四個取代基的吡啶基，所述取代基彼此獨立地選自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、滷素、CF3、CN、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和帶有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元雜環芳香基團；R1是H，C1-C8烷基，C3-C6環烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B定義如上。
本發明還包括式I化合物與生理可耐受酸的加成鹽。適宜的生理可耐受有機和無機酸的例子是鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，草酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸記載於藥物研究進展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224頁始，Birkhauser出版社，巴塞爾和斯圖加特，1966。
式I化合物可具有一個或多個不對稱中心。因此，本發明不僅包括外消旋體，還涉及對映體和非對映體。本發明還包括各種互變異構體形式。
式I化合物可通過所述的常規方法進行製備，例如Houben Weyl，「有機化學手冊」，第4版。Tieme出版社，斯圖加特1994，第E8/d卷，479頁。和A.R.Katritzky，C.W.Rees(編輯)「綜合雜環化學」，第1版和其中引用的文獻。該化合物的製備方法包括i)使通式II化合物
其中Y1是常見的離去基團，與通式III化合物H-B-Ar反應；ii)為了製備其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，a)使通式IV化合物
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亞烷基，與通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反應，其中Y1具有上述含義，A2是C1-C18亞烷基，其中A1和A2共具有1-18個碳原子；iii)為了製備其中A包含COO或CONR3的式I化合物a)使通式VII化合物
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，與CO一起是一個活潑羧基，且A1具有上述含義，與式VIII化合物Z1-A2-B-Ar反應，其中A2具有上述含義，Z1是OH或NHR3iV)為了製備其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物a)使式IV化合物
其中Z1是O或NR3，與式X化合物Y2CO-A2-B-Ar反應，其中B和Y2具有上述含義，並且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含義。
上述反應通常在溶劑中和在室溫至所用溶劑的沸點溫度下進行。可用的溶劑是，例如乙酸乙酯，四氫呋喃，二甲基甲醯胺，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯或酮類，如丙酮或甲基乙基酮。
如果需要，可存在有酸受體。適宜的酸受體是無機鹼，如碳酸鈉或碳酸鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鉀或有機鹼，如三乙胺或吡啶。後者還可用作溶劑。
粗產物可採用常規方式進行分離，如過濾，蒸餾除去溶劑或萃取反應混合物。所得化合物可採用常規方式進行純化，如在溶劑中重結晶，色譜法或將其轉化成酸加成化合物。
酸加成鹽可採用常規方式進行製備，可在有機溶劑的溶液中，將游離鹼與適宜的酸混合，所述溶劑例如是低級醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如甲基叔丁基醚；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或酯，如乙酸乙酯。
為治療上述疾病，可以常見口服或經非胃腸道方式(皮下、靜脈內、肌內、腹膜內)服用本發明的化合物。也可用蒸汽或噴霧經鼻咽腔給藥。
劑量取決於或者年齡、病症和體重及給藥方式。原則上，對於每位或者而言，該化學成分的每日口服劑量是約10-1000毫克，每日經非胃腸道給藥的劑量是約1-500毫克。
本發明還涉及包含本發明化合物的藥物組合物。這些組合物呈常見固體或液體藥物服用形式，如片劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖衣片劑、栓劑、乳液和噴霧。在此，活性物質可與常用藥物輔劑一起加工，常用藥物輔劑是例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、助流劑、增塑劑、潤溼劑、分散劑、乳化劑、乳劑、緩釋劑、抗氧劑和/或拋射劑(參見H.Sucker等，製藥技術，Thieme-出版社，斯圖加特，，1978)。以此方式獲得的藥物劑型一般含1-99％wt的活性物質。
下列實施例用以進一步說明本發明，而非限制。實施例14-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巰基]-4H-1，2，4-三唑
a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪將30g(0.013mol)間三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1，3-溴氯丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200毫升THF中回流4小時。冷卻後吸濾並濃縮。將粘稠殘餘物溶於乙酸乙酯，用水洗，MgSO4乾燥然後濃縮。所得殘餘物包括39g黃色油狀產物(定量產率)。b)4-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巰基]-4H-1，2，4-三唑將1.15g(10mmol)3-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5毫升DMF中於100℃攪拌1小時。然後將混合物傾入5％濃度鹽酸中並用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉溶液將水相調至鹼性，然後再用乙酸乙酯萃取，有機相經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物經色譜純化(流動相CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到黃色油狀產物2.1g(＝55％產率)。H-NMR[δ，ppm]2.02(2H)；2.55(2H)；2.61(4H)；3.23(6H)；3.33(2H)；3.61(3H)；7.06(3H)；7.33(1H)；8.12(1H)實施例24-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巰基]-4H-1，2，4-三唑
a)3-(5-氯代戊基巰基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑將2.88g(25mmol)3-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，4.64g(25mmol)1，5-溴氯戊烷和5.58g(25.5mmol)三乙胺在100毫升THF中回流4小時。冷卻後吸濾並濃縮。粘稠殘經色譜純化(流動相CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到1.9g產物(＝35％產率)。b)4-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巰基]-4H-1，2，4-三唑將1.9g(8.66mmol)2a)產物，2.19g(9.52mmol)間三氟甲基苯基哌嗪和0.96g(9.52mmol)三乙胺在5毫升DMF中於90℃攪拌5小時。然後將混合物傾入5％強度鹽酸並用二氯甲烷萃取三次。有機相經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物與甲基叔丁基醚攪拌，吸濾，濃縮母液。經色譜純化(流動相CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到2.1g產物(＝59％產率)。熔點70-76℃。
以類似方式製備下列化合物
以類似方式製備下表1-3中匯總的本發明化合物。同樣可以類似方式獲得下表4-8中匯總的化合物。
實施例號R1R2R6X-YA B16 CH3NH2iProp CH2-NS-(CH2)3-17 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)2CH＝CH(CH2)2-18 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)2-19 CH3NH2CF3CH2-NS-CH2C(CH3)＝CHCH2-20 CH3CH2NH2CF3CH2-NS-(CH2)3-21 CH3NH2CF3CH2-NS
22 nProp NH2CF3CH2-NS-(CH2)3-23 iProp NH2CF3CH2-NS-(CH2)3-24 CH3CH2NH2CHF2CH2-NS-(CH2)3-25 nProp NH2CHF2CH2-NS-(CH2)3-26 CH3CH2NH2iProp CH2-N S-(CH2)3-27 nProp NH2iProp CH2-NS-(CH2)3-28 iProp NH2iProp CH2-NS-(CH2)3-29 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)7-
表1(續)實施例號R1R2R6X-Y AB30 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)2-31 CH3NH2iPropCH2-NS-(CH2)932 CH3NH2CF3CH2-NS-(CH2)4O(CH2)4-33 CH3NH2iPropCH2-NS-(CH2)4O(CH2)4-34 CH3NHCH3CF3CH2-NS-(CH2)3-35 CH3NH2iPropCH2-NS-CH2C(CH3)＝CHCH2-36 CH3NH2CF3CH＝N S-(CH2)3-37 CH3NHCH3CHF2CH2-NS-(CH2)3-
表2
實施例號R1R2R6D R8X-Y AB38 CH3NH2CF3CHHCH2-NS-(CH2)3-39 CH3NH2Cl CHCF3CH2-NS-(CH2)3-40 CH3NH2tBut N CF3CH2-NS-(CH2)3-41 CH3NH21-吡咯基 N CH3CH2-NS-(CH2)3-42 CH3NH2tBut N CF3CH2-NS-CH2C(CH3)＝CHCH2-43 CH3NH2tBut N CF3CH2-NS-(CH2)3-44 CH3NH2tBut N tBut CH2-NS-(CH2)3-45 CH3NH2iPropC-CN iPropCH2-NS-(CH2)3-.
表3實施例16-45化合物的物理數據實施例號Mp.℃1H-NMR161，2(6H)；1，9(2H)；2，5(6H)；2，8(1H)；3，2(6H)；3，5(3H)；4，4(2H)；6，7(3H)；7，1(1H)17194-196°二鹽酸鹽18109-110°鹽酸鹽19132-134°201，3(3H)；2，0(2H)；2，5(6H)；3，2(6H)；3，8(2H；4，6(2H)；7，0(3H)；7，4(1H)21154-155°221，0(3H)；1，8(2H)；2，0(2H)；2，5(6H)；3，1(6H)；3，7(2H)；4，4(2H)；7，0(3H)；7，3(1H)231，2(6H)；2，0(2H)2，3(6H)；3，1(6H)；4，1(2H)；4，3(1H)；7，0(3H)；7，2(1H)241，2(3H)；1，8(2H)；2，4(2H)2，5(4H)；2，9(2H)；3，1(4H)；3，8(2H)；6，0(2H)；6，9(1H)；7，0(3H)，7，3(1H)
表3(續)實施例號Mp.℃1H-NMR25 1，0(3H)；1，7(2H)；2，0(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；3，0(6H)，3，7(2H)，4，6(2H)；6，6(1H)；7，0(3H)；7，4(1H)26 1，2(9H)；1，9(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；2，9(1H)；3.15(6H)；3，8(2H)；6，8(3H)；7，2(1H)27 0，9(3H)；1，2(6H)，1，7(2H)；1，9(2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；2，8(1H)；2，9(2H)；3，2(4H)；3，4(2H)；6，8(3H)；7，3(1H)28 1，2(6H)；1，5(6H)；1，9(2H)；2，4(2H)；2，5(4H)；2，8(1H)；3，2(6H)，4，3(3H)；6，75(3H)，7，15(1H)29118-119°30164-166°富馬酸鹽31 1，2(6H)；1，4(14H)，1，7(2H)；2，4(2H)，2，6(4H)，2，8(1H)；3，0(2H)；3，2(4H)，3，4(3H)，4，6(2H)，6，8(3H)；7，2(1H)
表3(續)實施例號Mp.℃1H-NMR32 1，7(8H)；2，4(2H)；2，6(4H)；3，0 2H；3，3(4H)；3，5(7H)；4，8(2H)；7，1(3H)；7，3(1H)33 1，2(6H)；1，6(8H)；2，4(2H)；K2，6(4H)；2，9(1H)；3，1(2H)；3，2(4H)；3，3(7H)；4，8(2H)；6，8(3H)；7，2(1H)34234-270°三鹽酸鹽35126-129°3693-100°37234-235°二鹽酸鹽38153-155°39116-118°4051-60°4165-67°4267-72°43121-126°44180-183°富馬酸鹽45130-133°
表4(續)實施例號No. R1R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B62 CH3NH2H nPropCN tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-63 CH3NH2H CF3CN iProp HCH2-NS -(CH2)3-64 CH3NH2H Ph C＝CH tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-65 CH3NH2OMetBut CN H HCH＝C S -(CH2)3-66 CH3NH2H tBut CN CF3OM CH2-NNH -(CH2)3-67 CH3NH2OMenPropF tButHCH2-NS -(CH2)3-68 CH3NH2H Ph CN tButMe CH2-NO -(CH2)3-69 CH3NH2OMetBut F H HCH＝C S -(CH2)3-70 CH3NH2H iPropH H OMe CH2-NS -(CH2)3-71 iProp NH2H tBut H Me HCH2-NS -(CH2)3-72 iProp NH2H tBut H Ph HCH2-NNH -(CH2)4-73 iProp NH2H tBut H 1-吡咯基 HCH2-NS -(CH2)4-74 iProp NH2H iPropH 2-萘基HCH2-N -CH2- -(CH2)3-75 iProp NH2H El H tButHCH2-NS -(CH2)5-76 iProp NH2OMetBut H H HCH2-NO -(CH2)5-77 iProp NH2OMeCF3H H HCH＝C NH -(CH2)4-78 iProp NH2H CF3H tButHCH2-N -CH2- -(CH2)4-79 iProp NH2OiProp iPropH H HCH＝C S -(CH2)3-
表4(續)實施例號R1 R2 R5 R6 R7 R8 R9 X-Y A B80 iPropNH2HH CN tButHCH2-NNH-(CH2)3-81 iPropNH2HH F tButHCH2-NS -(CH2)3-82 iPropNH2HH Cl iProp HCH＝C-CH2- -(CH2)3-83 iPropNH2HtButH H OMe CH2-NS -(CH2)3-84 iPropNH2OMe tButH tButHCH2-NS -(CH2)4-85 iPropNH2OMe tButH CF3HCH2-NS -(CH2)3-86 iPropNH2OMe CF3H tButHCH2-NNH-(CH2)5-87 iPropNH2HnProp CN tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-88 iPropNH2HCF3CN iProp HCH2-NS -(CH2)4-89 iPropNH2HPh C＝CH tButHCH＝C-CH2- -(CH2)3-90 iPropNH2OMe tButCN H HCH＝C S -(CH2)6-91 iPropNH2HtButCN CF3OMe CH2-NNH-(CH2)3-92 iPropNH2OMe nProp F tButHCH2-NS -(CH2)5-93 iPropNH2HPh CN tButMe CH2-NO -(CH2)3-94 iPropNH2OMe tButF H HCH＝C S -(CH2)4-95 iPropNH2HiProp H H OMe CH2-NS -(CH2)3-96 iPropNHMeHtButH Me HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-97 iPropNHMeHtButH Ph HCH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-98 iPropNHMeHtButH 1-吡咯基 HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-
表4(續)實施例號R1 R2 R5 R6 R7 R8R9 X-Y A B99 iPropNHMeH iProp H 2-Napht HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-100 iPropNHMeH Et H tBut HCH2-NS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-101 iPropOH OMe tButH H HCH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-102 iPropOH OMe CF3H H HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-103 iPropOH H CF3H tBut HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-104 iPropOH OiProp iProp H H HCH＝C-CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-105 iPropOMe H H CN tBut HCH＝C-CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-106 iPropOMe H H F tBut HCH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-107 iPropOMe H H Cl iProp HCH＝C O -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-108 iPropOMe H tButH H OMe CH＝C NH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-109 iPropNHMeOMe tButH tBut HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-110 iPropNHMeOMe tButH CF3HCH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-111 iPropNHMeOMe CF3H tBut HCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-112 iPropNHMeH nProp CN tBut HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-113 iPropNHMeH CF3CN iProp HCH2-NS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-114 iPropOH H Ph C＝CH tBut HCH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-115 iPropOH OMe tButCN H HCH2-NNH-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-116 iPropOH H tButCN CF3OMe CH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-
表4(續)實施例號R1 R2 R5 R6 R7R8 R9X-Y A B117 iPropOH OMenPropF tBut H CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-118 iPropOMeH Ph CNtBut MeCH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-119 iPropOMeOMetBut F H H CH＝CS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-120 iPropOMeH iPropH H OMe CH＝CS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表5(續)實施例號R1 R2R6 R8R9 X-Y A B134 CH3NH2tButCF3OMeCH2-NS -(CH2)3-135 CH3NH2tButHCH3CH2-NS -(CH2)3-136 iPropNH2tButPhH CH2-NS -(CH2)3-137 iPropNH2tBut2-萘基H CH＝C NH-(CH2)3-138 iPropNH2tBut1-吡咯基 H CH2-NO -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-139 iPropNH2tButcHex H CH2-N -CH2- -(CH2)3-140 iPropOH tButnHex H CH2-NS -(CH2)4-141 nPropOH tButH OMeCH＝C S -(CH2)4-142 nPropOMe iProp H OMeCH2-N -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-143 nPropOMe H CH3OMeCH2-N -CH2- -(CH2)3-144 nPropNCH2Ph H iProp OMeCH2-NS -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-145 iPropOH tButtBut OMeCH2-N -CH2- -(CH2)4-146 iPropOH tButiProp OMeCH2-NS -CH2-CH＝CH-CH2-147 iPropOMe Ph tBut Cl CH2-NS -(CH2)5-148 nPropOMe 2-萘基 tBut Me CH＝C -CH2- -(CH2)3-149 nPropNCH2Ph tButCF3OMeCH2-N S -(CH2)4-150 nPropNHMetButH CH3CH＝C S -(CH2)3-
表6
實施例號R1 R2 R5 R7R8 R9 X-Y A B151 CH3NH2OMeH tButH CH2-N S -(CH2)3-152 CH3OH OMeH CF3H CH2-N S -(CH2)3-153 iPropNHMeOMeH tButH CH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-154 CH3NH2H CNtButH CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-155 CH3NHMeH F tButH CH2-N S -(CH2)3-156 cPropNH2Me CliProp H CH＝C -CH2- -(CH2)3-157 CH3NHMeH H iProp OMeCH＝C S -(CH2)3-158 CH3NH2H H tButOMeCH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-159 iPropNH2CN H CF3H CH2-N S -(CH2)4-160 OH NHMeH CN H OMeCH2-N O -(CH2)3-161 CH3OH H H tBu OEtCH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-162 Et NH2H CNtButH CH2-N-CH2- -(CH2)3-163 CH3NH2Me H iProp H CH2-N S -(CH2)3-164 iPropNH2OMeCNtButH CH2-N S -(CH2)4-165 CH3NH2OMeMetButH CH2-N S -(CH2)3-
表6(續)實施例號R1 R2 R5 R7R8 R9 X-Y A B166 CH3NHMe H CNtButOMe CH2-NNH -CH2-CH＝CH-CH2-167 CH3NH2Me H tButOMe CH＝C-CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-168 iProp NH2H ClCF3MeCH2-NS -(CH2)5-169 OH NHMe OMeCNtButMeCH＝C-CH2- -(CH2)3-170 CH3OH Me MeiProp MeCH＝C S -(CH2)4-171 CH3OH OMeH iProp H CH2-NS -(CH2)3-
表7
表7(續)實施例號R1 R2 R5 R7 R8 R9 X-Y A B187 Et NH2Me tButnProp H CH＝C-CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-188 CH3NH2Me tButH OMeCH2-NS -(CH2)5-189 CH3NH2OMetButtButOMeCH＝C-CH2- -(CH2)3-190 iPropNH2Me CF3tButOMeCH＝C S -(CH2)4-191 CH3OH H nProp tButH CH2-NS -(CH2)3-
表8
實施例號 R1 R2 R6 R7 R8 R9X-Y A B192 CH3NH2tButH tButH CH2-NS -(CH2)3-193 CH3OH tButCN H H CH2-NS -(CH2)3-194 iProp NHMetBut H H OMe CH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-195 CH3NH2H CNtBu H CH＝C-CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-196 CH3NHMeCF3H tButH CH2-NS -(CH2)3-197 cProp NH2nPorp H iProp H CH＝C-CH2- -(CH2)3-198 CH3NHMeH H iProp OMe CH＝C S -(CH2)3-199 CH3NH2tButH tButH CH2-NNH-CH2-CH＝CH-CH2-200 iProp NH2tButCN H H CH2-NS -(CH2)4-201 OH NHMetButH H OMe CH2-NO -(CH2)3-202 CH3OH H CNtBu H CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-203 Et NH2CF3H tButH CH2-N -CH2- -(CH2)3-204 CH3NH2nPropH iProp H CH2-NS -(CH2)3-205 CH3NH2nProp CNtButH CH2-NS -(CH2)4-206 CH3OH CF3CNiProp H CH2-NS -(CH2)3-
表8(續)實施例號 R1 R2R5 R7 R8R9X-Y A B207 iProp NHMe Ph C＝CH tButH CH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-208 CH3NH2tBut CN tButH CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-209 CH3NHMe tBut H nProp OMe CH2-N S -(CH2)3-210 cProp NH2Ph H tButOMe CH＝C -CH2- -(CH2)5-211 CH3NHMe CF3H tButOMe CH＝CS -(CH2)3-212 CH3NH2tBut F H MeCH2-N NH-CH2-CH＝CH-CH2-213 iProp NH2nProp CN tButMeCH2-N S -CH2-CH＝CH-CH2-214 CH3OHnProp C＝CH tButOMe CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-215 iProp NHMe tBut CN H OMe CH2-N S -(CH2)4-216 CH3OHH H iProp OMe CH2-N S -(CH2)3-藥劑的實施例A) 片劑在壓片機中以常規方式壓制下列組成的片劑40mg 實施例1的物質120mg玉米澱粉13.5mg 明膠45mg 乳糖2，25mg Aerosil(亞顯微粒分散的化學純矽膠)6.75mg 土豆澱粉(強度6％的糊)B)糖衣片劑20mg實施例4的物質60mg核芯成分70mg包衣成分核芯成分包含9份玉米澱粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米澱粉，2份碳酸鈣和1份滑石。然後對以此方式生產的糖衣片劑進行腸溶衣包衣。生物學觀測-受體結合研究1)D3結合測定使用從國際生物製劑保藏機構(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.，Natick，MA01760-2418 USA)得到的克隆了的人D3受體表達的CCL1.3小鼠成纖維細胞進行結合研究。
細胞製備使D3-表達的細胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)；100u/ml青黴素和0.2％鏈黴素(GIBCO BRL，Gaithersberg，MD，USA)的RPMI-1640中生長。48小時後，用PBS洗並與含胰蛋白酶的PBS培養5分鐘。然後用培養基中和，於300×g離心收集細胞。為溶解細胞，將細胞團粗略地用溶解緩衝液(5mM Tris-HCl，PH7.4，含10％甘油)洗，然後在4℃和107細胞/毫升溶解緩衝液的濃度下培養30分鐘。使細胞在200×g離心10分鐘，將細胞團貯藏在液氮中。結合測定為測定D3受體結合，將膜以106細胞/250微升測定混合物的濃度懸浮於培養緩衝液(50mM tris-HCl，PH7.4，含120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，2mM MgCl2，10μm羥基喹啉，0.1％抗壞血酸和0.1％BSA)中，並在30℃下與0.1nM125吲哚止嘔靈，在有或沒有待測物質存在下進行培養。使用10-6M螺哌隆測定非特異性結合。
60分鐘後，通過GF/B玻璃纖維漏鬥(Whatman，英國)在Skatron細胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中分離游離的和結合的放射性配位體，濾液用冰冷的PH7.4的tris-HCl緩衝液洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計數器定量濾液中收集的放射活性。
採用LIGAND程序通過非線性回歸分析確定Ki值。2)D2受體結合膜製品a)尾狀核(牛)從牛腦取出尾狀核並用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。稱重後，使用Potter-Evehjem勻漿器在5-10倍體積的蔗糖溶液中搗碎和勻化該物質。勻漿液在3,000×g下離心15分鐘(4℃)，然後將所得上清液再在40,000×g下離心15分鐘。將殘餘物通過再懸浮和離心，用50mM PH7.4的tris-HCl洗兩次。將膜貯藏在液氮中待用。
b)紋狀體(大鼠)將Sprague-Dawley大鼠的紋狀體放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中洗。稱重後，使用Potter-Elvehjem勻漿器在5-10倍體積的蔗糖溶液中勻化部分腦(500rpm)。勻漿液在40,000×g下離心10分鐘(4℃)。將殘餘物通過再懸浮和離心，用50mM PH7.4的tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗壞血酸(PH7.4)洗數次。將洗滌殘餘物再懸浮於上述緩衝液中並在37℃培養20分鐘(以破壞內源性多巴胺)。然後將膜用緩衝液洗兩次並分份冷凍在液氮中。膜製品的最長穩定期可達一周。結合測定a)3H-螺哌隆(D2低)將尾狀核膜溶解在培養緩衝液(mMtris-HCl 50，NaCl 120，KCl5，MgCl21，CaCl2，PH7.4)中。製備每份1毫升的各種混合物-總結合400μg膜+0.2nmol/l 3H-螺哌隆(Du Pont deNemours，NET-565)。
-非特異性結合總結合測定混合物+10μm(+)-丁克嗎。
-試驗物質總結合測定混合物+試驗物質的增高濃度。
在25℃培養60分鐘後，通過GF/B玻璃纖維漏鬥(Whatman，英國)在Skatron細胞收集器(Zinsser，法蘭克福)中過濾混合物，濾液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl緩衝液洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計數器定量濾液中收集的放射活性。
採用LIGAND程序通過非線性回歸分析，或通過使用Cheng和Prusoff式轉化IC50值確定Ki值。
b)3H-ADTN(D2高)將紋狀體膜溶於培養緩衝液(50mM tris-HCl，PH7.4，1mM MnCl2和0.1％抗壞血酸)。
製備每份1毫升的各種混合物-總結合400μg溼重+1nM3H-ADTN(Du Pont de Nemours，用戶合成)+100nM SCH 23390(D1受體佔據)。
-非特異性結合總結合測定混合物+50nm螺哌隆。
-試驗物質總結合測定混合物+試驗物質的增高濃度。
在25℃培養60分鐘後，通過GF/B玻璃纖維漏鬥(Whatman，英國)在Skatron細胞收集器(Zinsser，法蘭克福)中過濾混合物，濾液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl緩衝液洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計數器定量濾液中收集的放射活性。
如a)中進行評價。
在該測定中，本發明的化合物對D3受體表現出很強的親和性和高度選擇性。下表9匯總了使用代表性的化合物得到的結果。
表9受體結合
為進行比較，對下式化合物
(US4577020；實施例3)進行上述D3結合研究。發現Ki是4100[nM]；即該化合物與D3受體基本上沒有親和性。
權利要求
1.式I的三唑化合物及其與生理可耐受酸的鹽
其中A是直鏈或支鏈的C1-C18-亞烷基，所述亞烷基可至少包含一個基團，該基團選自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6環亞烷基或雙鍵或者三鍵，B是下式的基團
或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6環烷基或未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；R2具有所示R1含義，或者是CF3，SR3，滷素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或滷素取代；R4與所示R3定義相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可帶有一至四個取代基，所述取代基彼此獨立地選自OR4、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、滷素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳環和具有1-3個選自O、S和N雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環，其中碳環或雜環可是未取代的或被C1-C8烷基、滷素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，並且Ar也可以與上述定義的碳環或雜環稠合。
2.如權利要求1的式I化合物，其中R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，未取代或者被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、或滷素取代；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可帶有一或二個取代基，所述取代基彼此獨立地選自OR4、C1-C8烷基、滷素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳環和具有1-3個選自O、S和N雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環，其中碳環或雜環可是未取代的或被C1-C8烷基、滷素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，並且Ar也可以與上述定義的碳環或雜環稠合，並且A，B，R2和R4具有權利要求1中所述含義。
3.如權利要求1或2的式I化合物，其中A是C1-C10亞烷基，它可包含至少一個選自O、S、NR3、環亞己基和雙鍵或三鍵的基團。
4.如權利要求1-3任一項的式I化合物，其中R1是H，其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者C3-C6環烷基或者未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此獨立地是H、苯基-C1-C8烷基或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；並且Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它們可具有一、二、三或四個取代基，所述取代基選自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基的OR4，或者CHF2，CF3，CN，滷素，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環己基，苯基，萘基和具有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元芳香-或非芳香雜環基。
5.如權利要求1-3任一項的式I化合物，其中R1是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；R2是H，被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此獨立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A是可包含氧或硫原子或NR3基團的C1-C10亞烷基，其中R3是定義如上；Ar是可具有一至四個取代基的苯基，取代基選自H，CN，SR3，滷素、未取代或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含義。
6.如權利要求5的式I化合物，其中A是SC3-C10亞烷基，OC3-C10亞烷基或NR3-C3-C10亞烷基，其中R3是H或C1-C8烷基；R1是H或C1-C8烷基；R2具有權利要求5中所述含義；B 是
或
Ar是帶有一至四個取代基的苯基，所述取代基彼此獨立地選自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
7.如權利要求6的式I化合物，其中Ar在3位和5位帶有一或二個取代基，其中之一是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一個取代基是H或C1-C8烷基。
8.如權利要求1的式I化合物，其中Ar是帶有一至三個取代基的嘧啶基，所述取代基彼此獨立地選自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6環己基、OH、OC1-C8烷基、滷素、CN、CF3、CHF2和帶有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元芳香雜環基團；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和滷素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此獨立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是包含至少一個選自O、S、其中R3是C1-C8烷基的NR3基團的C1-C10亞-烷基，和雙鍵或三鍵；並且B如權利要求1中所定義。
9.如權利要求1的式I化合物，其中Ar是帶有一至四個取代基的吡啶基，所述取代基彼此獨立地選自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、滷素、CF3、CN、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基和帶有1-3個選自O、N和S雜原子的5或6元芳香雜環基團；R1是H，C1-C8烷基，C3-C6環烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或滷素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B具有權利要求8中所述定義。
10.一種製備前述任一項權利要求的化合物的方法，它包括i)使通式II化合物
其中Y1是常見的離去基團，與通式III化合物H-B-Ar反應；ii)為了製備其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，a)使通式IV化合物
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亞烷基，與通式VI化合物Y1-A2-B-Ar反應，其中Y1是具有上述含義，A2是C1-C18亞烷基，其中A1和A2共具有1-18個碳原子；iii)為了製備其中A包含COO或CONR3的式I化合物a)使通式VII化合物
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，與CO一起是活潑羧基，且A1具有上述含義，與式VIII化合物Z1-A2-B-Ar反應，其中A1具有上述含義，Z1是OH或NHR3，iv)為了製備其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物a)使式IV化合物，
其中Z1是O或NR3，與式X化合物Y2CO-A2-B-Ar反應，其中B和Y2具有上述含義，並且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含義。
11.一種藥物組合物，含有至少一種如權利要求1-9中任一項的式I化合物，含或不合生理可接受載體和/或輔助物質。
12.至少一種如權利要求1-9中任一項的式I化合物的應用，用於生產治療應答多巴胺D3受體配位體的疾病的藥物組合物的應用。
13.一種治療應答多巴胺D3受體配位體的疾病的方法，其中給需此治療的患者服用有效量的如權利要求1-9任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及下式三唑化合物其中R
文檔編號C07D401/06GK1152919SQ95194148
公開日1997年6月25日 申請日期1995年7月14日 優先權日1994年7月15日
發明者比特·海倫達爾, 安妮葛瑞特·蘭斯基, 雷納·姆索爾, 西佛德·拜洛詹, 莉蓮·亞格, 哈斯-喬根·德西多夫, 卡斯登·威奇, 卡拉·翠西爾 申請人:巴斯福股份公司