維生素a的製造方法、中間體及其製造方法
2023-05-13 15:30:51
專利名稱：維生素a的製造方法、中間體及其製造方法
技術領域：
本發明涉及醫藥、飼料添加劑、食品添加劑等領域中重要的維生素A的製造方法、其中間體、及其製造方法。
背景技術：
先有技術上已知，維生素A的製造方法有以β-芷香酮(C13)為起始物質、使側鏈增碳的方法(Pure Appl.Chem.,66,1509(1994))，或C10碸類與C10醛類偶合後使碸基脫除的方法(日本專利特公平4-3388號公報、5-61265號公報等)。然而，前者的原料β-芷香酮(C13)在市場上非常昂貴，後者則在C10醛類的製造步驟、尤其氧化步驟中必須使用極其昂貴的乙醛衍生物作為氧化劑，因而難以說是工業上優異的方法。
發明公開鑑於這樣的情況，本發明者等人為了開發採用廉價原料的維生素A製造方法而反覆進行銳意研究的結果，發現從用C10醇類牻牛兒醇(香葉醇)或裡哪醇(沉香醇)就能容易且廉價地製造的三烯衍生物，可以得到新型二滷衍生物。進而發現從該二滷衍生物經由碸衍生物，就能製造維生素A，終於完成本發明。
即，本發明提供1．通式(2)所示二滷衍生物 式中，X表示滷素原子，R2表示羥基保護基，2．上述通式(2)所示二滷衍生物的製造方法，其特徵在於讓滷化劑作用於通式(4)所示三烯衍生物 式中，R2表示羥基保護基，3．通式(1)所示碸衍生物的製造方法 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，R1表示氫原子或羥基保護基，其特徵在於在鹼的存在下使通式(3)所示碸類 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，與上述通式(2)所示二滷衍生物反應，4．上述通式(1)所示碸衍生物，5．維生素A的製造方法，其特徵在於使上述通式(1)所示碸衍生物與鹼反應。
附圖
簡單說明第1圖是實施例記載的碸衍生物(Ⅲ)的1H-NMR譜。
第2圖是實施例記載的碸衍生物(Ⅲ)的13C-NMR譜。
第3圖是實施例記載的碸衍生物(Ⅲ)的H-H COSY譜。
第4圖是實施例記載的碸衍生物(Ⅲ)的H-C COSY譜。
第5圖是實施例記載的碸衍生物(Ⅲ)的NOESY譜。
發明實施形態以下詳細說明本發明。
通式(1)中取代基R1表示氫原子或羥基保護基，而通式(2)和(4)中取代基R2表示羥基保護基。作為兩者中的羥基保護基，可以列舉也可以有取代的醯基、三取代甲矽烷基、也可以有取代的飽和或不飽和烴氧羰基、烷氧甲基、也可以有取代的苄基、具有有芳基或烷基取代的三級碳的基團等。
作為也可以有取代的醯基，可以列舉也可以有從滷素原子、(C1～C3)烷氧基、(C1～C3)鏈烷醯氧基、硝基、和羥基中選擇的取代基取代的C1～C7醯基(例如鏈烷醯基、苯甲醯基)。更詳細地說，可以列舉甲醯基、乙醯基、乙氧乙醯基、氟乙醯基、二氟乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、溴乙醯基、二溴乙醯基、三溴乙醯基、丙醯基、2-氯丙醯基、3-氯丙醯基、丁醯基、2-氯丁醯基、3-氯丁醯基、4-氯丁醯基、2-甲基丁醯基、2-乙基丁醯基、戊醯基、2-甲基戊醯基、4-甲基戊醯基、己醯基、異丁醯基、異戊醯基、新戊醯基、苯甲醯基、鄰氯苯甲醯基、間氯苯甲醯基、對氯苯甲醯基、鄰羥基苯甲醯基、間羥基苯甲醯基、對羥基苯甲醯基、鄰乙醯氧基苯甲醯基、鄰甲氧基苯甲醯基、間甲氧基苯甲醯基、對甲氧基苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。
作為三取代甲矽烷基，可以列舉有從苯基或(C1～C4)烷基中選擇的三個取代基取代的甲矽烷基。
作為這樣的甲矽烷基的具體例，可以列舉三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等基團。
作為烷氧基甲基，可以列舉四氫吡喃基、甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等。
作為也可以有取代的飽和或不飽和烴氧羰基，可以列舉也可以有滷素原子取代的(C1～C4)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、2,22-三氯乙氧羰基)、烯丙氧羰基。
作為也可以有取代的苄基，除苄基外，還可以列舉對甲氧基苄基。
作為具有有芳基或烷基取代的三級碳的基團，可以列舉具有有從芳基(例如苯基)或者(C1～C3)烷基中選擇的三個取代基取代的三級碳的基團，具體地說，可以列舉三苯甲基和叔丁基。
通式(1)和(3)中的取代基Ar表示也可以有取代基的芳基；作為芳基，可以列舉苯基、萘基等；作為取代基，可以列舉C1～C5直鏈或支鏈狀烷基、C1～C5直鏈或支鏈狀烷氧基、滷素原子、硝基等。
作為取代基Ar的具體例，可以列舉苯基、萘基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基等。
作為X的滷素原子，可以列舉氯原子、溴原子、碘原子等，較好可以列舉溴原子。
本發明中所使用的原料化合物的通式(4)所示三烯衍生物，可以按照諸如以下方案1中所示反應路線，從牻牛兒醇或裡哪醇製造(公開特許公報平11-130730號公報)。 方案1
本發明的另一種原料化合物通式(3)所示碸類可以用ChemistryLetters 479(1975)中所示方法合成。
本發明的通式(2)所示二滷衍生物可以通過讓滷化劑作用於通式(4)所示三烯衍生物來製造。
作為上述反應中可以使用的滷化劑，可以列舉碘、溴、氯等。特別好的是使用溴。其使用量，相對於通式(4)所示三烯衍生物而言，通常在1～2倍(摩爾)左右、較好在1.05～1.3倍(摩爾)左右範圍內。
上述反應中通常可以使用惰性有機溶劑，作為這樣的惰性有機溶劑，可以列舉正己烷、環己烷、正戊烷、正庚烷、苯等烴類溶劑，二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、茴香醚等醚系溶劑，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、鄰二氯苯等滷系溶劑，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷三醯胺等非質子傳遞性極性溶劑等。這些也可以作為含2種以上溶劑的惰性混合溶劑使用。例如，甲苯等苄基位上有氫原子的溶劑，考慮到因反應條件而異也能與滷化劑反應而生成苄基滷，因而較好與諸如乙腈等混合而作為惰性混合溶劑使用。這樣的惰性混合溶劑不限於以上舉例說明的組合。
反應溫度通常在-78℃至所用溶劑的沸點範圍內，較好在-40～30℃左右範圍內。
反應結束後，必要時向所得到的反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液或硫代硫酸鈉水溶液，洗滌，用有機溶劑萃取，然後使有機層濃縮，就可以得到通式(2)所示二滷衍生物。進而，也可以再供給各種色譜法等進行精製，但較好的是將粗生成物原樣用於下一步反應。
本發明的通式(1)所示碸衍生物，可以通過使通式(3)所示碸類與通式(2)所示二滷衍生物在鹼存在下反應來獲得。
作為上述反應中使用的鹼，有鹼金屬醇鹽、鹼金屬氫化物、烷基鋰、格氏試劑等，具體地說，可以列舉甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、溴化甲基鎂、氯化甲基鎂、溴化乙基鎂、氯化乙基鎂等。這樣的鹼的使用量，相對於碸類(3)而言，通常是1～5倍(摩爾)左右。
上述反應中通常使用有機溶劑，作為這樣的溶劑，可以列舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、六甲基磷三醯胺等非質子傳遞性溶劑，正己烷、正庚烷、環己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，或二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、茴香醚等醚系溶劑。而且也可以2種以上溶劑混合使用。
反應溫度通常在-78℃至所使用溶劑的沸點範圍內，但低溫、尤其-40℃以下者更好。
反應後，通過通常的後處理，例如進行萃取、各種色譜法等的操作，就能得到碸衍生物(1)。
所得到的碸衍生物(1)的保護基，必要時通過用酸、鹼進行水解或者用酸、鹼催化劑進行酯交換反應，就能適當脫除。而且，苄基等也可以利用加氫或鹼金屬-氨進行還原反應來去除。甲矽烷基可以用諸如氟化四正丁銨的四氫呋喃溶液或乙酸-水-四氫呋喃混合溶液去除。關於這些保護基或脫保護反應，可以參照諸如Greene,T.W.,《有機合成中的保護基》第3版(Wiley公司出版)等的記載進行。通式(1)所示碸衍生物中R1為氫原子的化合物，必要時可以用如上所述的脫保護反應來得到。
這樣一來，讓鹼作用於所得到的碸衍生物(1)，就能得到維生素A。
作為這個反應中所用的鹼，可以使用鹼金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物、鹼金屬醇鹽，尤其較好使用鹼金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽。具體地說，可以列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等。這樣的鹼的使用量，相對於碸衍生物(1)而言，通常是2～20倍(摩爾)左右。
上述反應中通常使用有機溶劑，而作為這樣的溶劑，可以列舉正己烷、正庚烷、環己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯等烴系溶劑，二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、茴香醚等醚系溶劑，乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷三醯胺等非質子傳遞性極性溶劑等，尤其好的是環己烷。
反應溫度通常在-20℃至所使用溶劑的沸點範圍內，較好在0℃～100℃左右的範圍內。而反應時間因反應中所用鹼的種類和反應溫度而異，但通常在1小時～24小時左右的範圍內。
反應後，通過進行通常的後處理操作，就可以得到維生素A。必要時，可以通過晶析、各種色譜法等進行精製。
而且，所得到的維生素A可以按照常法導入羥基保護基，例如通過乙醯化，可以得到乙酸維生素A酯。
實施例以下用實施例更詳細地說明本發明，但本發明不限定於這些。以下實施例中記載的(Ⅰ)～(Ⅳ)的化合物結構如實施例後所記載的。
實施例1三烯(Ⅳ)0.3g(1.54mmol)溶解在四氫呋喃4ml中，在攪拌下冷卻到-60℃，徐徐滴加溴0.3g(1.85mmol)溶解在乙腈2ml中得到的混合液。滴加後在同溫度下攪拌5小時。然後，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用亞硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，蒸出溶劑，以粗收率94％得到二滷衍生物(Ⅱ)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.73(3H,s),1.83(3H,s),2.05(3H,s),2.58(1H,dd,J=8Hz,12Hz),2.73(1H,dd,J=8Hz,12Hz),3.90(1H,d,J=10Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),4.57(2H,d,J=7Hz),4.80-4.86(1H,m),5.39-5.44(1H,m),5.75(1H,d,J=7Hz)13C-NMRδ(CDCl3)15.5,16.9,21.3,39.6,47.3,49.3,61.2,123.0,131.5,135.8,137.8,171.3實施例2三烯(Ⅳ)0.3g(1.54mmol)溶解在甲苯4ml中，在攪拌下冷卻到-20℃。在-20℃徐徐滴加溴0.3g(1.85mmol)溶解在乙腈4ml中得到的混合液。滴加後，在同溫度下攪拌5小時。然後，將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用亞硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，蒸出溶劑，以粗收率90％得到二滷衍生物(Ⅱ)。
實施例3碸(Ⅰ)0.13g(0.43mmol)溶解於DMF(N,N-二甲基甲醯胺)3ml中，在-60℃合併、滴加二滷衍生物(Ⅱ)0.36g(0.87mmol)的DMF溶液3ml和叔丁醇鉀0.10g(0.87mmol)的DMF溶液3ml之後，在同溫度攪拌3小時。然後，將反應液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後蒸出溶劑，得到含有碸衍生物(Ⅲ)的粗生成物。所得到的粗生成物用液體色譜法定量時，反應收率是34％。所得到的粗生成物用矽膠柱色譜法精製，得到碸衍生物(Ⅲ)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.87(3H,s),1.08(3H,s),1.41-1.64(4H,m),1.39(3H,s),1.84(3H,s),2.04(3H,s),2.06(3H,s),2.05-2.13(2H,m),2.42(3H,s),2.65(1H,dd,J=7Hz,11Hz),3.09(1H,dd,J=7Hz,11Hz),3.94(1H,t,J=7Hz),4.72(2H,d,J=7Hz),5.60(1H,d,J=6Hz),5.88(1H,d,J=10Hz),6.08-6.24(2H,m),7.27(2H,d,J=8Hz),7.73(2H,d.J=8Hz)13C-NMRδ(CDCl3)11.2,14.8,17.6,19.6,20.1,21.9,26.8,27.7,33.1,34.7,38.3,40.2,59.8,64.1,123.2,123.6,127.2,127.9,128.0,129.4,132.8,134.1,136.2,137.3,137.9,142.4,169.5HR-MS實測483.2569(M-H)+計算值C29H39O4S 483.2559實施例4碸(Ⅰ)0.13g(0.43mmol)溶解於DMF 3ml中，冷卻到-60℃。在同溫度滴加叔丁醇鉀0.10g(0.87mmol)的DMF溶液3ml，然後滴加二滷衍生物(Ⅱ)0.36g(0.87mmol)的DMF溶液3ml。滴加後，在同溫度攪拌3小時。將反應液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後蒸出溶劑，得到含有碸衍生物(Ⅲ)的粗生成物。所得到的粗生成物用液體色譜法定量時，反應收率是26％。
實施例5除用叔丁醇鈉代替叔丁醇鉀外，同實施例4一樣進行反應、後處理，得到含有碸衍生物(Ⅲ)的粗生成物。所得到的粗生成物用液體色譜法定量時，反應收率是25％。
實施例6除用正丁基鋰的1.6M己烷溶液代替叔丁醇鉀外，同實施例4一樣進行反應、後處理，得到含有碸衍生物(Ⅲ)的粗生成物。所得到的粗生成物用液體色譜法定量時，反應收率是15％。
實施例7碸衍生物(Ⅲ)0.10g(0.2mmol)溶解於環己烷3ml中之後，加入甲醇鉀0.14g(2.1mmol)，在40℃攪拌5小時。傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層再次用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，蒸出溶劑，得到紅色油狀粗生成物。所得到的粗生成物用液體色譜法定量時，維生素A的收率是85％。
以下記載實施例化合物的結構式，但Ts表示對甲苯磺醯基。
產業上的適用性因此，按照本發明的方法，可以用廉價原料，工業上有利地製造醫藥、飼料添加劑、食品添加劑等領域中重要的維生素A，以及可作為其中間體使用的新型二滷衍生物和碸衍生物。
權利要求
1．通式(2)所示二滷衍生物 式中，X表示滷素原子，R2表示羥基保護基。
2．權利要求1記載的二滷衍生物，其中，X是溴原子。
3．權利要求1記載的通式(2)所示二滷衍生物的製造方法，其特徵在於讓滷化劑作用於通式(4)所示三烯衍生物 式中，R2表示羥基保護基。
4．通式(1)所示碸衍生物的製造方法 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，R1表示氫原子或羥基保護基，其特徵在於在鹼的存在下使通式(3)所示碸類 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，與權利要求1記載的通式(2)所示二滷衍生物反應。
5．權利要求4記載的通式(1)所示碸衍生物。
6．權利要求5記載的碸衍生物，其中，R1是乙醯基。
7．維生素A的製造方法，其特徵在於讓權利要求4記載的通式(1)所示碸衍生物與鹼反應。
8．權利要求4記載的製造方法，包含使所生成的通式(1)的碸衍生物進一步與鹼反應而得到維生素A的步驟。
9．權利要求3記載的製造方法，包含使所生成的二滷衍生物與通式(3)所示碸類 式中，Ar表示也可以有取代基的芳基，在鹼的存在下反應，得到通式(1)所示碸衍生物的步驟 式中，Ar表示與上述相同的含義，R1表示氫原子或羥基保護基。
10．權利要求9記載的製造方法，包含使通式(1)所示碸衍生物進一步與鹼反應而得到維生素A的步驟。
11．權利要求4、8、9或10記載的製造方法，其中，通式(3)所示碸類與通式(2)所示二滷衍生物的反應在從鹼金屬醇鹽、鹼金屬氫化物、烷基鋰或格氏試劑中選擇的鹼的存在下進行。
12．權利要求7、8或10記載的製造方法，其中，通式(1)所示碸衍生物與從鹼金屬氫氧化物、鹼金屬氫化物或鹼金屬醇鹽中選擇的鹼反應。
13．權利要求4、8或9記載的製造方法，其中，通式(2)所示二滷衍生物的X是溴原子。
14．權利要求3或9記載的製造方法，其中，滷化劑是溴，通式(2)所示二滷衍生物的X是溴原子。
15．權利要求3、4、7、8或9記載的製造方法，其中，R2是乙醯基。
全文摘要
通式(2)所示二滷衍生物;該衍生物的製備方法;和用該衍生物製備維生素A的方法,式中X是滷素;而R
文檔編號C07C67/00GK1300275SQ00800503
公開日2001年6月20日 申請日期2000年4月3日 優先權日1999年4月5日
發明者高橋壽也, 古谷敦史, 世古信三 申請人:住友化學工業株式會社