喹唑啉衍生物的製作方法

2023-05-03 17:41:31 2

專利名稱：喹唑啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有抗癌活性，因此可以用於治療人或動物體的方法中。本發明還涉及製備所述喹唑啉衍生物的方法、含有這些衍生物的藥用組合物以及它們在治療方法中的用途，如在製備用於預防或治療溫血動物(如人)的癌症(包括預防或治療實體瘤疾病)的藥物中的用途。
目前多種治療細胞增殖性疾病(如牛皮癬和癌症)中異常細胞生長的方案均採用了抑制DNA合成的化合物。此類化合物一般對細胞有毒性，但它們對於快速分化細胞如腫瘤細胞的毒性作用可能是有益的。通過抑制DNA合成之外的機制發揮作用的備選抗腫瘤藥具有呈現出增強選擇性作用的效能。
真核細胞對許多不同的細胞外信號不斷地作出反應，這些信號能夠使機體內的各細胞之間溝通。這些信號調節細胞中的廣泛的物理應答，包括增殖、分化、凋亡和移動。細胞外信號採用各種不同的可溶性因子的形式，包括生長因子以及旁分泌因子、自分泌因子和內分泌因子。通過與特異性跨膜受體結合，生長因子配體使細胞外信號與細胞內信號途徑相聯繫，因而使個體細胞對細胞外信號作出反應。許多這些信號的轉導過程利用蛋白磷酸化的可逆過程(包括特異性激酶和磷酸酶)。
由於磷酸化是信號轉導過程中的重要調節機制，因此在過程中的畸變引起異常的細胞分化、轉化和生長就不足為奇了。例如，業已發現由於細胞自身的一段DNA轉化為癌基因而使該細胞呈癌性。幾種此類癌基因編碼的蛋白質都是生長因子的受體，例如酪氨酸激酶。酪氨酸激酶也可突變為組成型活性形式，這引起多種人細胞轉化。或者，正常酪氨酸激酶的過度表達也可引起異常細胞增殖。
酪氨酸激酶可分為兩組-受體酪氨酸激酶和非-受體酪氨酸激酶。在人類基因組中已鑑定出約90種酪氨酸激酶，其中約60種為受體型，而約30種為非受體型。可將這些酪氨酸激酶劃分為20種受體酪氨酸激酶亞家族(根據它們結合的生長因子的家族)和10種非-受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。分類包括EGF家族的受體酪氨酸激酶，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受體；胰島素家族的受體酪氨酸激酶，例如胰島素和IGF1受體和胰島素相關性受體(IRR)；以及Class III家族的受體酪氨酸激酶，例如PDGFα受體和PDGFβ受體、幹細胞因子受體酪氨酸激酶(SCFRTK(通常稱為c-Kit)、frm相關性酪氨酸激酶3(Flt3)受體酪氨酸激酶和集落刺激因子1受體(CSF-1R)酪氨酸激酶。
業已發現酪氨酸激酶這樣的突變和過度表達形式存在於大部分常見的人類癌症中，例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、包括腺癌和鱗狀上皮細胞肺癌在內的非-小細胞肺癌(NSCLC)、包括結腸、直腸和胃癌在內的胃腸癌、膀胱癌、食道癌、卵巢癌和胰腺癌。隨著更多地檢測人類腫瘤組織，人們預期酪氨酸激酶的廣泛性和重要性未來將被進一步確立。例如，業已顯示EGFR酪氨酸激酶在幾種人類癌症中突變和/或過度表達，包括在肺、頭和頸、胃腸道、乳腺、食道、卵巢、子宮、膀胱和甲狀腺的腫瘤中。
血小板衍生生長因子(PDGF)是結締組織細胞及其它細胞類型的主要促細胞分裂劑。PDGF受體(包括PDGFα和PDGFβ受體同工酶)在血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄，例如在球囊血管成形術和心臟動脈分流術繼發的再狹窄過程中)中發揮增強活性。這樣增強的PDGF受體激酶活性在其它細胞增殖性疾病中也觀察到，例如纖維化疾病(例如腎纖維化、肝硬化、肺纖維化和多囊性腎發育不良)、腎小球腎炎、炎性疾病(例如類風溼性關節炎和炎性腸病)、多發性硬化病、牛皮癬、皮膚高敏反應、變應性哮喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病視網膜病和糖尿病腎病。
PDGF受體也可通過自分泌刺激細胞生長促進癌症和白血病中的細胞轉化。業已顯示PDGF受體激酶在幾種人類癌症中突變和/或過度表達，包括在肺部腫瘤(非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、胃腸腫瘤(例如結腸、直腸和胃腫瘤)、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤(例如惡性膠質瘤)、食道腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤和皮膚腫瘤(例如隆突性皮膚纖維肉瘤)中，和在白血病和淋巴瘤(例如慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMM)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和多發性骨髓瘤)中。通過PDGF受體酪氨酸激酶增強細胞信號可促成各種細胞反應，包括細胞增殖、細胞移動和侵襲、細胞滲透和細胞凋亡。
因此，人們預期拮抗PDGF受體激酶的活性有利於治療大量例如癌症的細胞增殖性疾病，特別有利於抑制腫瘤生長和轉移以及抑制白血病進展。
此外，PDGF涉及形成新血管的血管生成過程，所述血管生成對於腫瘤繼續生長很關鍵。通常，血管生成在例如胚胎發育、創傷癒合和幾部分女性生殖功能的過程中發揮重要作用。然而，不良或病理的血管生成與大量疾病有關，包括糖尿病視網膜病、牛皮癬、癌症、類風溼性關節炎、動脈粥樣化、卡波西肉瘤和血管瘤。通過促進內皮細胞生長刺激血管生成。業已鑑定具有體外內皮細胞生長促進活性的幾種多肽，包括酸性成纖維細胞生長因子和鹼性成纖維細胞生長因子(aFGF和bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。由於VEGF受體的表達受限，所以VEGF的生長因子活性與aFGF和bFGF的相反，對內皮細胞呈相對特異性。最近有證據表明VEGF對於正常和病理血管生成和血管滲透性都是重要的刺激劑。這種細胞因子通過誘導內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移而誘導血管芽狀生長表型，接著導致毛細管形成，促進高滲透性、發育未全的血管網形成，這是病理血管生成的特徵。與VEGF結合的受體酪氨酸激酶(RTK)亞家族包括含激酶插入域受體KDR(也稱為Flk-1)、fms樣酪氨酸激酶受體Flt-1和fms樣酪氨酸激酶受體Flt-4。業已顯示兩種這些相關的RTK，稱為Flt-1和KDR與VEGF高親和力結合。
因此，人們預期拮抗VEGF的活性可有利於治療大量與血管生成和/或血管滲透性增加有關的例如癌症的疾病，特別有利於抑制腫瘤形成。
已知正在發展幾種具有PDGF受體激酶抑制活性的化合物用於臨床。業已顯示稱為imatinib的2-苯胺基嘧啶衍生物(STI571；NatureReviews，2002，1，493-502；Cancer Research，1996，56，100-104)抑制PDGF受體激酶活性，但是其目前的臨床用途是基於其另外的活性作為BCR-ABL激酶抑制劑用於治療CML。STI571抑制惡性膠質瘤的生長，所述惡性膠質瘤通過將人惡性膠質瘤株U343和U87注入裸小鼠腦內形成(Cancer Research，2000，60，5143-5150)。所述化合物還抑制隆突狀皮膚纖維肉瘤細胞培養物的體內生長(Cancer Research，2001，61，5778-5783)。基於所述化合物的PDGF受體激酶抑制活性，正在開展對惡性膠質瘤和前列腺癌的臨床試驗。正在研究幾種其它的PDGF受體激酶抑制劑，包括喹啉、喹唑啉和喹喔啉衍生物(CytokineGrowth Fator Reviews，2004，15，229-235)。
從國際專利申請WO 92/20642中可知某些芳基和雜芳基化合物抑制EGF和/或PDGF受體酪氨酸激酶。其中公開了某些喹唑啉衍生物，但其中未具體提及2-苯基乙醯胺衍生物；具體來講，其中未具體提及喹唑啉-取代的2-苯基乙醯胺衍生物。
在許多公開的專利申請中，公開4-苯胺基喹唑啉和4-芳基氧基喹唑啉具有酪氨酸激酶抑制活性。例如，國際專利申請WO 96/09294、WO 96/15118和WO 97/03069涉及這樣的化合物，所述化合物具有受體酪氨酸激酶抑制活性例如EGF(erbB1)和/或erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性。例如，國際專利申請WO 00/21955和WO 00/47212涉及這樣的化合物，所述化合物由於拮抗VEGF活性而具有抗血管生成和/或血管滲透性降低活性。然而，其中未具體提及2-苯基乙醯胺衍生物；具體來講，其中未具體提及喹唑啉-取代的2-苯基乙醯胺衍生物。
如上所述，雖然STI571是目前上市的具有PDGF受體激酶抑制活性的唯一化合物，但所述化合物對各種其它激酶也具有大致相等的活性。仍需要更多具有PDGF受體激酶抑制活性的化合物，所述活性可用於治療細胞增殖性疾病例如癌症。
現在已令人吃驚地發現某些新的喹唑啉-取代的2-苯基乙醯胺衍生物具有抗細胞增殖性疾病的有效活性。相信通過促進對PDGF受體酪氨酸激酶的抑制，所述化合物可提供對細胞增殖性疾病的有效療法，例如提供抗腫瘤作用。
高增殖性疾病(例如癌症)的更多特徵損害控制細胞周期發展的細胞途徑，所述細胞周期在正常真核細胞中涉及蛋白質磷酸化的有序級聯。至於信號轉導機制，看來幾種家族的蛋白激酶在細胞周期級聯中發揮重要作用。在這些細胞周期調節劑中研究最廣泛的是細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDKs)。特定CDKs在特定時間的活性對於啟動和整合細胞周期發展都很重要。例如，CDK4蛋白通過使視網膜母細胞瘤基因產物pRb磷酸化控制進入細胞周期(G0-G1-S轉變)，刺激pRb釋放轉錄因子E2F，依次增加進入S期必需的基因的轉錄。通過與配偶蛋白(partner protein)細胞周期蛋白D結合刺激CDK4的催化活性。因為在許多人類腫瘤中觀察到細胞周期蛋白D1基因擴增和細胞周期蛋白D蛋白水平增加，首次證明癌症與細胞周期之間的直接聯繫。
最近，已鑑定出在結構上不同於CDK家族的蛋白激酶，所述激酶在調節細胞周期中發揮重要作用，並且看來在腫瘤生成中也很重要。它們包括Drosophila aurora和S.cerevisiae Ipl1蛋白的人類同系物。這些基因的三種人類同系物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C編碼調節絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶的細胞周期，所述激酶在經過G2和有絲分裂時顯示表達峰和激酶活性。幾項觀察提示在癌症中涉及人類aurora蛋白，特別是Aurora-A和Aurora-B。用反義寡核苷酸處理人類腫瘤細胞株廢除Aurora-A表達和功能，引起細胞周期停滯並發揮抗增殖作用。此外，業已證明Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制劑在人類腫瘤細胞中具有抗增殖作用。
國際專利申請WO 01/21594和WO 01/21596公開某些帶有與喹唑啉環的4-位連接的苯胺基或苯氧基的喹唑啉衍生物，所述衍生物具有Aurora激酶抑制活性。其中未提及2-苯基乙醯胺衍生物；具體來講，其中未具體提及喹唑啉-取代的2-苯基乙醯胺衍生物。
國際專利申請WO 01/55116、WO 02/00649、WO 03/055491和WO 04/058781公開某些帶有與喹唑啉環的4-位連接(例如通過NH或O基團)的雜芳基的喹唑啉衍生物，所述衍生物具有Aurora激酶抑制活性。其中未提及2-苯基乙醯胺衍生物；具體來講，其中未具體提及喹唑啉-取代的2-苯基乙醯胺衍生物。
如上所述，我們現在已發現某些令人吃驚的新的喹唑啉-取代的2-苯基乙醯胺衍生物，所述苯基乙醯胺衍生物具有抗細胞增殖性疾病的有效活性。儘管不希望僅通過影響一種或兩種生物過程而暗示本發明公開的化合物具有藥理活性，但申請人認為所述化合物通過促進抑制PDGF受體酪氨酸激酶，可有效治療細胞增殖性疾病(例如提供抗腫瘤作用)。具體來講，申請人認為本發明化合物通過抑制PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶，可有效治療細胞增殖性疾病。
通常來講，儘管本發明化合物對其它酪氨酸激酶(例如EGF受體酪氨酸激酶)具有較小的抑制活性，但它們對PDGF受體家族的酪氨酸激酶(例如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶)、VEGF受體酪氨酸激酶(例如KDR和Flt-1)卻具有有效的抑制活性。而且，某些本發明化合物對PDGF受體家族的酪氨酸激酶(特別是PDGFβ受體酪氨酸激酶)和VEGF受體酪氨酸激酶(特別是KDR)的效力基本優於EGF受體酪氨酸激酶。這樣的化合物具有充分效能，因此，有可能以足以抑制PDGF受體家族酪氨酸激酶(特別是PDGFβ受體酪氨酸激酶)和抑制VEGF受體酪氨酸激酶(特別是KDR)的量，而對EGF受體酪氨酸激酶表現較小活性的量使用。
根據本發明的一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥 其中X1為O或N(R7)，其中R7為氫或(1-8C)烷基；p為0、1、2或3；每個R1基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團Q1-X2-其中X2為直接鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2和N(R8)C(R8)2，其中每個R8為氫或(1-8C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X3-R9其中X3為直接鍵或選自O和N(R10)，其中R10為氫或(1-8C)烷基，R9為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X4-Q2其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R11)，其中R11為氫或(1-8C)烷基，和Q2為任選攜帶1或2個取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中在R1上的取代基中任何芳基、雜芳基或雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，
且其中R1取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R12)時，R12也可以為(2-6C)烷醯基；q為0、1或2；每個R2基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基；R4為氫、羥基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基或下式的基團-X5-R13其中X5為直接鍵或選自O和N(R14)，其中R14為氫或(1-8C)烷基，R13為氫、(1-8C)烷基、滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基；或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)環烷基；R5為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基或下式的基團-X6-R15其中X6為直接鍵或選自O和N(R16)，其中R16為氫或(1-8C)烷基，R15為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；環A為6-元單環或10-元二環芳環或含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元單環或9-或10-元二環雜芳環；r為0、1、2或3；和每個R6基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O和N(R18)，其中R18為氫或(1-8C)烷基，R17為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X8-Q3其中X8為直接鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S和C(R19)2N(R19)，其中每個R19為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，或兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2和CO.OC(R20)2，其中每個R20為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基，其中R21為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷醯基，且其中R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X9-R22其中X9為直接鍵或選自O和N(R23)，其中R23為氫或(1-8C)烷基，R22為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X10-Q4其中X10為直接鍵或選自O、CO和N(R24)，其中R24為氫或(1-8C)烷基，Q4為任選攜帶1或2個取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R6基團中的任何芳基、雜芳基或雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R6基團中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中R6基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH＝CH和C≡C，其中R25為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R25)時，R25也可以為(2-6C)烷醯基。
在本說明書中，通用術語「(1-8C)烷基」包括直鏈和支鏈烷基兩者，如丙基、異丙基和叔-丁基，也包括(3-8C)環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及還包括(3-6C)環烷基-(1-2C)烷基，如環丙基甲基、2-環丙基乙基、環丁基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2-環戊基乙基、環己基甲基和2-環己基乙基。然而，涉及諸如「丙基」之類的單獨的烷基時，僅僅是特指直鏈形式，涉及諸如「異丙基」之類的單獨的支鏈烷基時，僅僅是特指支鏈形式，而提及諸如「環戊基」之類的單獨的環烷基時，僅特指5-元環。類似的慣例適用於其它通用術語，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)環烷基氧基和(3-5C)環烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環丙基甲氧基、2-環丙基乙氧基、環丁基甲氧基、2-環丁基乙氧基和環戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)環烷基氨基和(3-5C)環烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、環丙基氨基、環丁基氨基、環己基氨基、環丙基甲氨基、2-環丙基乙氨基、環丁基甲氨基、2-環丁基乙氨基和環戊基甲氨基；和二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)環烷基]氨基和二-[(3-5C)環烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-環丙基-N-甲氨基、N-環丁基-N-甲氨基、N-環己基-N-乙氨基、N-環丙基甲基-N-甲氨基、N-(2-環丙基乙基)-N-甲氨基和N-環戊基甲基-N-甲氨基。
應該理解，上文定義的某些式I化合物由於具有一個或多個不對稱碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本發明在其定義中包括任何具有以上提及的活性的這樣的旋光活性或外消旋形式。通過本領域熟知的標準有機化學，例如通過從旋光活性原料合成或通過外消旋形式的拆分，可進行旋光活性形式的合成。類似地，使用在下文提及的標準實驗室技術，可評價上文提及的活性。
應該理解，某些上文定義的式I化合物可顯示出互變異構現象。具體來講，互變異構可能影響環A定義中的雜芳環或攜帶1或2個氧代或硫代取代基的R1和R6中的雜環基。應該理解，本發明在其定義中包括任何這樣的互變異構形式或其混合物，所述形式具有上文提及的活性，並且不僅僅限於在結構式圖或在實施例中命名中所採用的任何一種互變異構形式。
在結構式I中，應該理解在喹唑啉環的2-位上有氫原子。因此應該理解R1取代基可只位於喹唑啉環的5-、6-、7-或8-位，即2-位保持未被取代。特別是，R1取代基可只位於喹唑啉環的5-、6-或7-位。
在結構式I中，還應該理解可能存在於中心苯基上的任何R2基團可位於任何可利用的位置上。適宜地，存在單個R2基團。更適宜地，無R2基團存在(q＝0)。
在結構式I中，應該理解-C(R3)(R4)-CON(R5)基團可位於中心苯基上的任何可利用的位置。適宜地，-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於3-或4-位(相對於X1基團)。更適宜地，-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)。
在結構式I中，應該理解任何R6基團可位於環A的任何可利用的位置上。例如，當環A是6-元環時，R6基團可位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，或者例如當環A是5-元環時，它可位於3-位(相對於CON(R5)基團)。
上述通用基團的合適值包括下文列出的那些。
當「Q」基團為芳基時，則R1或R6基團中任何一個「Q」基團(Q1-Q4)或任何「Q」基團中的芳基適合為例如苯基或萘基，優選苯基。
當「Q」基團為(3-8C)環烷基時，則R1或R6基團中任何一個「Q」基團(Q1或Q3)或任何「Q」基團中的(3-8C)環烷基適合為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1]庚基或環辛基。
當R3和R4與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)環烷基時，所述(3-8C)環烷基適合為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
當「Q」基團為(3-8C)環烯基時，則R1或R6基團中任何一個「Q」基團(Q1或Q3)或任何「Q」基團中的(3-8C)環烯基適合為例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基。
當「Q」基團為雜芳基時，則R1或R6基團中任何一個「Q」基團(Q1-Q4)或任何「Q」基團中的雜芳基適合為例如芳族5-或6-元單環或9-或10-元二環，含有至多5個選自氧、氮和硫的環雜原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯並呋喃基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮雜萘基。
當「Q」基團為雜環基時，則R1或R6基團中任何一個「Q」基團(Q1-Q4)或任何「Q」基團中的雜環基適合為例如非芳族飽和或部分飽和的3-10元單環或二環，含有至多5個選自氧、氮和硫的雜原子，例如環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻吩基、四氫噻喃基、1，1-二氧代四氫噻喃基、環乙亞胺基、氮雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮雜二環[2.2.1]庚基、奎寧環基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優選四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基或異二氫吲哚基。攜帶1或2個氧代或硫代取代基的這樣的基團適合為例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氫吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
當任何「Q」基團為雜芳基-(1-6C)烷基時，它適合為例如雜芳基甲基、2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。對於「Q」基團，本發明包括相應的適合的取值，例如當「Q」基團不是雜芳基-(1-6C)烷基時，還可以存在芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基。
當環A為6-元單環或10-元二環芳環或含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元單環或9-或10-元二環雜芳環時，所述環A適合為例如苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯並呋喃基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並呋咱基、苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮雜萘基。適宜地，環A為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。更適宜地，環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環。
對於任何「R」基團(R1-R25)或R1、R2或R6取代基中的各種基團，適合的值包括-對於滷代氟代、氯代、溴代和碘代；對於(1-8C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丁基、環己基、環己基甲基和2-環丙基乙基；對於(2-8C)鏈烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對於(2-8C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對於(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對於(2-6C)烯氧基乙烯氧基和烯丙氧基；對於(2-6C)炔氧基乙炔氧基和2-丙炔氧基；對於(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對於(1-6C)烷基亞磺醯基甲基亞磺醯基和乙基亞磺醯基；對於(1-6C)烷基磺醯基甲基磺醯基和乙基磺醯基；對於(1-6C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；對於二-[(1-6C)烷基]氨基二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二異丙氨基；對於(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；對於N-(1-6C)烷基氨基甲醯基N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基和N-丙基氨基甲醯基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基N，N-二甲基氨基甲醯基、N-乙基-N-甲基氨基甲醯基和N，N-二乙基氨基甲醯基；對於(2-6C)烷醯基乙醯基、丙醯基、丁醯基和異丁醯基；對於(2-6C)烷醯基氧基乙醯氧基和丙醯基氧基；對於(2-6C)烷醯基氨基乙醯氨基和丙醯氨基；對於N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基N-甲基乙醯氨基和N-甲基丙醯氨基；對於N′-(1-6C)烷基脲基N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；對於N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基；對於N-(1-6C)烷基脲基N-甲基脲基和N-乙基脲基；對於N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲基和N-乙基-N′-甲基脲基；對於N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′，N′-二乙基脲基；對於N-(1-6C)烷基氨磺醯基N-甲基氨磺醯基和N-乙基氨磺醯基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基N，N-二甲基氨磺醯基；對於(1-6C)鏈烷磺醯基氨基甲磺醯基氨基和乙磺醯基氨基；對於N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基N-甲基甲磺醯基氨基和N-甲基乙磺醯基氨基；對於滷代-(1-6C)烷基氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；對於羥基-(1-6C)烷基羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基和3-羥丙基；對於巰基-(1-6C)烷基巰甲基、2-巰乙基、1-巰乙基和3-巰丙基；對於(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對於(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；對於(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基甲基亞磺醯基甲基、乙基亞磺醯基甲基、2-甲基亞磺醯基乙基、1-甲基亞磺醯基乙基和3-甲基亞磺醯基丙基；對於(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、2-甲基磺醯基乙基、1-甲基磺醯基乙基和3-甲基磺醯基丙基；對於氰基-(1-6C)烷基氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；對於氨基-(1-6C)烷基氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；對於(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基和3-甲氨基丙基；對於二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；對於(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基乙醯氨基甲基、丙醯氨基甲基、2-乙醯氨基乙基和1-乙醯氨基乙基；對於N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基N-甲基乙醯氨基甲基、N-甲基丙醯氨基甲基、2-(N-甲基乙醯氨基)乙基和1-(N-甲基乙醯氨基)乙基；對於(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔-丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；對於脲基-(1-6C)烷基脲基甲基、2-脲基乙基和1-脲基乙基；對於N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲基)乙基和1-(N′-甲基脲基)乙基；對於N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N′，N′-二甲基脲基甲基、2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；對於N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙基；對於N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N，N′-二甲基脲基甲基、2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；對於N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N，N′，N′-三甲基脲基甲基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基和1-(N，N，N′-三甲基脲基)乙基；對於羧基-(1-6C)烷基羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；對於(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔-丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；對於氨基甲醯基-(1-6C)烷基氨基甲醯基甲基、1-氨基甲醯基乙基、2-氨基甲醯基乙基和3-氨基甲醯基丙基；對於N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基N-甲氨基甲醯基甲基、N-乙氨基甲醯基甲基、N-丙基氨基甲醯基甲基、1-(N-甲氨基甲醯基)乙基、1-(N-乙氨基甲醯基)乙基、2-(N-甲氨基甲醯基)乙基、2-(N-乙氨基甲醯基)乙基和3-(N-甲氨基甲醯基)丙基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基N，N-二甲基氨基甲醯基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲醯基甲基、N，N-二乙基氨基甲醯基甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲醯基)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲醯基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲醯基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲醯基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲醯基)丙基和4-(N，N-二甲基氨基甲醯基)丁基；對於氨磺醯基-(1-6C)烷基氨磺醯基甲基、1-氨磺醯基乙基、2-氨磺醯基乙基和3-氨磺醯基丙基；
對於N-(1-6C)烷基氨磺醯基-(1-6C)烷基N-甲基氨磺醯基甲基、1-(N-甲基氨磺醯基)乙基、2-(N-甲基氨磺醯基)乙基和3-(N-甲基氨磺醯基)丙基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基-(1-6C)烷基N，N-二甲基氨磺醯基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺醯基)丙基；對於(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基甲磺醯基氨基甲基、2-(甲磺醯基氨基)乙基和1-(甲磺醯基氨基)乙基；和對於N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基N-甲基甲磺醯基氨基甲基、2-(N-甲基甲磺醯基氨基)乙基和1-(N-甲基甲磺醯基氨基)乙基。
可能出現在R1或R6基團中的(1-3C)亞烷基二氧基適合為，例如亞甲二氧基、乙-1-亞基二氧基、亞異丙基二氧基或亞乙二氧基，其上的氧原子佔據相鄰環位。
如前定義，當R1基團形成式Q1-X2-的基團且X2為例如OC(R8)2連接基團時，那麼是該OC(R8)2連接基團的碳原子而不是氧原子與喹唑啉環連接，而氧原子連接於Q1基團。類似地，如前定義，當R6基團形成式-X8-Q3的基團且X8為例如C(R19)2O連接基團時，是C(R19)2O連接基團的氧原子連接於Q3基團。
R1或R6基團中合適的(2-6C)亞烷基鏈為例如亞乙基鏈、三亞甲基鏈、四亞甲基鏈或五亞甲基鏈。
如前定義，在R1或R6基團中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子可任選在鏈上通過插入例如O、CON(R12)或CON(R25)(分別地)和C≡C的基團而隔開。例如，在4-甲氧基丁氧基的亞烷基鏈上插入氧原子得到例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，例如在2-羥基乙氧基的亞乙基鏈上插入C≡C基團得到4-羥基丁-2-炔基氧基，和例如在3-甲氧基丙氧基的亞乙基鏈上插入CONH基團得到例如2-(2-甲氧基乙醯氨基)乙氧基。
如前定義，當R1或R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基時，那麼在每個所述CH基團上適合具有1個滷代或(1-8C)烷基取代基，在每個所述CH2基團上適合具有1或2個此類取代基，以及在每個所述CH3基團上適合具有1、2或3個此類取代基。
如前定義，當R1或R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶如前定義的取代基時，那麼如此形成的適合的R1或R6基團包括，例如羥基-取代的(1-8C)烷基(如羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基)、羥基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-羥基丙氧基和3-羥基丙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(如3-氨基-2-羥基丙氧基)、羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羥基-3-甲氨基丙氧基)、羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲氨基-2-羥基丙氧基)、羥基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基(如3-氨基-2-羥基丙基氨基)、羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基(如2-羥基-3-甲氨基丙基氨基)和羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基(如3-二甲氨基-2-羥基丙基氨基)。
如前定義，當R1或R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶如前定義的取代基時，那麼如此形成的適合的R1或R6基團也包括，例如羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基(如2-羥基-3甲氨基丙基和2-羥基乙氨基甲基)和羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基(如3-二甲氨基-2-羥基丙基和2-(2-羥乙基)氨基甲基)。
如前定義，還應該理解當R1或R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶如前定義的取代基時，這樣的任選取代基可存在於如前定義的取代基中的CH、CH2或CH3基團上，所述取代基可存在於R1或R6基團中的芳基、雜芳基或雜環基上。例如，如果R1或R6基團包括被(1-8C)烷基取代的芳基或雜芳基，那麼該(1-8C)烷基可在其中的CH、CH2或CH3基團上被其如前定義的一個取代基任選取代。例如，如果R1或R6基團包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的雜芳基，那麼該(1-6C)烷基氨基的末端CH3基團可被例如(1-6C)烷基磺醯基或(2-6C)烷醯基進一步取代。例如，R1或R6基團可以是被N-(2-甲基磺醯基乙基)氨基甲基取代的雜芳基(例如噻吩基)，那麼R1或R6為例如5-[N-(2-甲基磺醯基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。而且，例如如果R1或R6包括雜環基如哌啶基或哌嗪基(所述雜環基在其氮原子上被例如(2-6C)烷醯基取代)，那麼該(2-6C)烷醯基的末端CH3基團可被例如二-[(1-6C)烷基]氨基進一步取代。例如，R1或R6基團基團可以為N-(2-二甲氨基乙醯基)哌啶-4-基或4-(2-二甲氨基乙醯基)哌嗪-1-基。而且，例如如果R1或R6基團包括雜環基如氮雜環丁烷基、哌啶基或哌嗪基(所述雜環基在其氮原子上被例如(2-6C)烷醯基取代)，那麼該(2-6C)烷醯基的CH2基團可被例如羥基進一步取代。例如，R1或R6基團可以為N-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基。
如前定義，兩個R6基團一起可在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，例如OC(R20)2O。當環A為例如苯基時，如此形成的合適的基團是2，3-亞甲二氧基苯基或3，4-亞甲二氧基苯基。當存在又一個任選的R6基團(例如滷代基)時，如此形成的合適的基團為例如6-氟-2，3-亞甲二氧基苯基。而且，當環A為例如苯基且兩個R6基團一起形成例如OC(R20)2C(R20)2基團時，如此形成的合適的基團為例如2，3-二氫苯並呋喃-5-基或2，3-二氫苯並呋喃-6-基。而且，當環A為例如苯基且兩個R6基團一起形成例如N(R21)C(R20)2C(R20)2基團時，如此形成的合適的基團為例如二氫吲哚-5-基或二氫吲哚-6-基。而且，當環A為例如苯基且兩個R6基團一起形成例如N(R21)CO.C(R20)2基團時，如此形成的合適的基團為例如2-氧代二氫吲哚-5-基或2-氧代二氫吲哚-6-基。
式I化合物的合適的藥學上可接受的鹽為例如式I化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)形成的酸加成鹽；或例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，如鹼金屬或鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)，或銨鹽，或與有機鹼(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺)形成的鹽。式I化合物的合適的藥學上可接受的鹽還有，例如給予式I化合物後在人或動物體內形成的鹽。
式I化合物的合適的藥學上可接受的溶劑合物為例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可選擇的組合量。
本發明化合物可採用前藥形式給藥，所述前藥是在人或動物體內裂解而釋放本發明化合物的化合物。前藥可用於改變本發明化合物的物理特性和/或藥代動力學特性。當本發明化合物含有可與改性基團連接的合適的基團或取代基時，可形成前藥。前藥的實例包括體內可裂解的酯衍生物和體內可裂解的醯胺衍生物，所述酯衍生物可在式I化合物的羧基或羥基上形成，所述醯胺衍生物可在式I化合物的羧基或氨基上形成。
因此，本發明包括如前定義的那些式I化合物，所述化合物可通過有機合成產生，和在人或動物體內通過其前藥裂解產生。因此，本發明包括用有機合成方法產生的那些式I化合物，也包括在人或動物體內通過前體化合物代謝產生的此類化合物，所述前體化合物可以是合成產生的化合物或代謝產生的化合物的式I化合物。
式I化合物的合適的藥學上可接受的前藥是基於合理醫學判斷的藥物，適合給藥於人或動物體，無不良藥理活性且無異常毒性。
各種形式的前藥已被描述，例如在以下文件中-a)Methods in Enzymology，42卷，309-396頁，由K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)Design of Pro-drugs，由H. Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯，第5章「Design and Application of Pro-drugs」，H.Bundgaard，113-191(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella，「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.Symposium Series，14卷；和h)E.Roche(編輯)，「Bioreversible Carriers in Drug Design」，PergamonPress，1987。
具有羧基的合適的式I化合物的藥學上可接受的前藥為，例如其體內可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的體內可裂解的酯為，例如在人或動物體內裂解產生母體酸的藥學上可接受的酯。對於羧基，合適的藥學上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(如甲酯、乙酯和叔-丁酯)、(1-6C)烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、(1-6C)烷醯氧基甲酯(如新戊醯氧基甲酯、3-酞基(phthalidyl)酯)、(3-8C)環烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(如環戊基羰基氧基甲酯和1-環己基羰基氧基乙酯)、2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯基(dioxolenyl)甲酯(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯)。
具有羥基的合適的式I化合物的藥學上可接受的前藥為，例如其體內可裂解的酯或醚。含有羥基的式I化合物的體內可裂解的酯或醚為，例如在人和動物體內裂解產生母體羥基化合物的藥學上可接受的酯或醚。對於羥基，合適的藥學上可接受的成酯基團包括無機酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環酯)。對於羥基，合適的藥學上可接受的成酯基團還包括(1-10C)烷醯基(如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基和取代的苯甲醯基和苯乙醯基)、(1-10C)烷氧基羰基(如乙氧基羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲醯基、2-二烷基氨基乙醯基和2-羧基乙醯基)。苯乙醯基和苯甲醯基上環取代基的實例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。對於羥基，合適的藥學上可接受的成醚基團包括α-醯氧基烷基例如乙醯氧基甲基和新戊醯氧基甲基。
具有羧基的合適的式I化合物的藥學上可接受的前藥為，例如其體內可裂解的醯胺，例如與胺(如氨)、(1-4C)烷基胺(如甲胺)、二-(1-4C)烷基胺(如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺)、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(如2-甲氧基乙胺)、苯基-(1-4C)烷基胺(如苄胺)和胺基酸(如甘氨酸)形成的醯胺或其酯。
具有氨基的合適的式I化合物的藥學上可接受的前藥為，例如其體內可裂解的醯胺衍生物。由氨基形成的合適的藥學上可接受的醯胺包括，例如與(1-10C)烷醯基(如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基和取代的苯甲醯基和苯乙醯基)形成的醯胺。苯乙醯基和苯甲醯基上環取代基的實例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
通過給予式I化合物後在人或動物體內形成的一種或多種代謝產物，可部分發揮式I化合物的體內效應。如前所述，也可通過前體化合物(前藥)的代謝作用發揮式I化合物的體內效應。
根據本發明的一方面，提供式I的喹唑啉衍生物其中X1為O或N(R7)，其中R7為氫或(1-8C)烷基；p為0、1、2或3；每個R1基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團Q1-X2-其中X2為直接鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2和N(R8)C(R8)2，其中每個R8為氫或(1-8C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X3-R9其中X3為直接鍵或選自O和N(R10)，其中R10為氫或(1-8C)烷基，R9為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X4-Q2
其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R11)，其中R11為氫或(1-8C)烷基，Q2為任選攜帶1或2個取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R1上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R1取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R12)時，R12也可以為(2-6C)烷醯基；q為0、1或2；每個R2基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基；R4為氫、羥基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基或下式的基團-X5-R13其中X5為直接鍵或選自O和N(R14)，其中R14為氫或(1-8C)烷基，R13為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基；或R3與R4與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)環烷基；R5為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基或下式的基團-X6-R15其中X6為直接鍵或選自O和N(R16)，其中R16為氫或(1-8C)烷基，R15為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；環A為6-元單環或10-元二環芳環或具有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元單環或9-或10-元二環雜芳環；r為0、1、2或3；且每個R6基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O和N(R18)，其中R18為氫或(1-8C)烷基，R17為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X8-Q3其中X8為直接鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S和C(R19)2N(R19)，其中每個R19為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，或兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2和CO.OC(R20)2，其中每個R20為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基，其中R21為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷醯基，且其中R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X9-R22其中X9為直接鍵或選自O和N(R23)，其中R23為氫或(1-8C)烷基，R22為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X10-Q4其中X10為直接鍵或選自O、CO和N(R24)，其中R24為氫或(1-8C)烷基，Q4為任選攜帶1或2個取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R6基團中的任何芳基、雜芳基或雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R6基團中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中R6基團中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH＝CH和C≡C，其中R25為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R25)時，R25也可以為(2-6C)烷醯基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
特殊的新的本發明化合物包括例如式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，除非另有說明，否則其中每個X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r和R6具有在上文或下文段落(a)-(ccc)中限定的任何含義-(a)X1為O或NH；(b)X1為O；(c)X1為NH；(d)p為1、2或3，每個R1基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團Q1-X2-其中X2為直接鍵或選自O、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO和OC(R8)2，其中R8為氫或(1-8C)烷基，Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中R1上取代基中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲醯基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基，或選自下式的基團-X3-R9其中X3為直接鍵或選自O和N(R10)，其中R10為氫或(1-8C)烷基，R9為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X4-Q2其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R11)，其中R11為氫或(1-8C)烷基，Q2為任選攜帶1或2個取代基的雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，且其中R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基和/或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH＝CH和C≡C，其中R12為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R12)時，R12也可以為(2-6C)烷醯基；(e)p為1且R1基團位於5-、6-或7-位，或p為2且R1基團(可以相同或不同)位於5-和7-位或位於6-和7-位，每個R1基團選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁-3-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、烯丙氧基、丁-3-烯基氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、丁-3-炔基氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基，或選自下式的基團Q1-X2-其中X2為直接鍵或選自O、NH、CONH、NHCO和OCH2，Q1為苯基、苄基、環丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、四氫呋喃-3-基、3-或4-四氫吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-三嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、4-嗎啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙基、4-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丁基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，且其中R1上取代基中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、N-甲氨基甲醯基、N，N-二甲氨基甲醯基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，或任選攜帶1個選自下式基團的取代基-X3-R9其中X3為直接鍵或選自O和NH，R9為2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙氨基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙醯氨基甲基或N-甲基乙醯氨基甲基，和選自下式的基團-X4-Q2其中X4為直接鍵或選自O、CO和NH，Q2為吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、嗎啉代甲基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，其各自任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、甲基和甲氧基，且其中R1上的取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氟代、氯代或甲基或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、乙醯基、乙醯氨基和N-甲基乙醯氨基，且其中在R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH＝CH和C≡C；(f)p和R1各自具有上文段落(d)和(e)中限定的任何含義，除了當R1為下式的基團Q1-X2-時，X2不可以為直接鍵；(g)p為1且R1基團位於5-、6-或7-位，或p為2且R1基團(可以相同或不同)位於5-和7-位或位於6-和7-位，每個R1基團選自羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、丁-3-烯基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、環丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、4-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲氨基、2-吡咯烷-2-基乙氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、2-嗎啉代乙氨基、3-嗎啉代丙基氨基、4-嗎啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氨基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氨基、3-哌啶子基丙基氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲氨基、2-哌啶-3-基乙氨基、哌啶-4-基甲氨基、2-哌啶-4-基乙氨基、2-高哌啶-1-基乙氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙氨基或3-高哌嗪-1-基丙基氨基，且其中在R1上取代基中的任何苯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、氨基甲醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、N-甲氨基甲醯基、N，N-二甲氨基甲醯基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被下列基團N-取代烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，後8種取代基各自任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、甲基和甲氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氟代、氯代或甲基或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙醯氨基和N-甲基乙醯氨基，且其中R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、NH、N(Me)、CH＝CH和C≡C；(h)p為1且R1基團位於7-位，或p為2且R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，每個R1基團選自羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基，且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、NH、CH＝CH和C≡C；(i)p為1且R1基團位於5-位，或p為2且R1基團(可以相同或不同)位於5-和7-位，每個R1基團選自羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基，且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團隔開O、NH、CH＝CH和C≡C；
(j)p為2且R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，6-位的R1基團選自羥基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，7-位的R1基團選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基；(k)p為2且R1基團(可以相同或不同)位於5-和7-位，5-位的R1基團選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基，7-位的R1基團選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代基或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基；(l)q為0；(m)q為1或2，每個R2基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(n)q為1或2，每個R2基團可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(o)q為1，R2選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(p)R3為氫、甲基或乙基；(q)R3為氫；(r)R4為氫、羥基、甲基或乙基或下式的基團-X5-R13其中X5為直接鍵或選自O和NH，R13為2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙氨基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙醯氨基甲基或N-甲基乙醯氨基甲基；(s)R4為氫、羥基、甲基、乙基、丙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙氨基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙醯氨基甲基或N-甲基乙醯氨基甲基；(t)R4為氫、甲基或乙基；(u)R4為氫；(v)R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(w)R5為氫、甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；(x)R5為氫、甲基或乙基；(y)R5為氫；(z)-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於3-或4-位(相對於X1基團)；(aa)-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於3-位(相對於X1基團)；(bb)-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；(cc)環A為6-元單環芳環或含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元單環雜芳環；(dd)環A為苯環；(ee)環A為6-元單環雜芳環，含有至多3個氮雜原子；(ff)環A為含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-元單環雜芳環；(gg)環A為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環；(hh)環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環；(ii)當環A為6-元環且存在1或2個R6基團時，1個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)；(jj)當環A為5-元環且存在1或2個R6基團時，1個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)；(kk)環A為攜帶1或2個R6基團的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環，其中1個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)；(ll)環A為9-或10-元二環雜芳環，含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子；(mm)環A為苯並呋喃基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並三唑基、1H-吡咯並[3，2-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮雜萘基環；(nn)環A為吲哚基、苯並唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉環或1，5-二氮雜萘環；(oo)r為1、2或3，每個R6基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基；(pp)r為1或2，每個R6基團可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(qq)r為1，R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(rr)r為1、2或3且1個R6基團為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O和N(R18)，其中R18為氫或(1-8C)烷基，R17為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基，前提是當X7為O或N(R18)時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，或1個R6為下式的基團-X8-Q3其中X8為直接鍵或選自O、N(R19)、CON(R19)、N(R19)CO和C(R19)2O，其中每個R19為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，前提是當X8選自O、N(R19)、CON(R19)或C(R19)2O時，在X8與Q3(不在雜芳環內)中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，且存在的任何其它R6基團選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團-X9-R22其中X9為直接鍵或選自O和N(R23)，其中R23為氫或(1-8C)烷基，R22為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，且其中R6基團中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中在R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(3-8C)鏈烯基、(3-8C)炔基、1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基；(ss)r為1、2或3且1個R6基團為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O和N(R18)，其中R18為氫或(1-8C)烷基，R17為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，前提是當X7為O或N(R18)時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，且存在的任何其它R6基團選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團-X9-R22其中X9為直接鍵，R22為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，且其中在R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶1、2或3個滷代或(1-8C)烷基取代基，和/或選自下列的取代基羥基、氨基、氰基、(3-8C)鏈烯基、(3-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基；(tt)r為1、2或3且1個R6基團為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O和N(R18)，其中R18為氫或(1-8C)烷基，R17為羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，前提是當X7為O或N(R18)時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，且存在的任何其它R6基團選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；(uu)r為1或2且1個R6基團為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O、NH和N(Me)，R17為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基、3-羥基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、1-甲氨基-1-甲基乙基、3-甲氨基丙基、乙氨基甲基、1-乙氨基乙基、2-乙氨基乙基、1-乙氨基-1-甲基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、1-二甲氨基-1-甲基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、3-(嗎啉基)丙基、四氫-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氫-1，4-噻嗪基)乙基、3-(四氫-1，4-噻嗪基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是當X7為O、NH或N(Me)時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲胺、羥甲基、2-羥乙基、3-羥基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基，且存在的任何其它R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(w)r為1或2，第一個R6基團為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或O，R17為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、環丙基、環戊基、環己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、3-(嗎啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是當X7為O時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶另外的選自下列的取代基羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(ww)r為1或2，第一個R6基團選自羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、苯基、苄基、環丙基、環戊基、環己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶另外的選自下列的取代基羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(xx)r為1或2，第一個R6基團選自氟代、氯代、氰基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-環丙基-N-甲氨基、乙醯基、羥甲基、1-羥乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、2-羥基乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、環丙基氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、呋喃基甲氨基甲基、吡咯基甲氨基甲基、吡啶基甲氨基甲基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；(yy)兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2和C(R20)2N(R21)C(R20)2，其中R20和R21各自為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基；(zz)兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2和C(R20)2N(R21)C(R20)2，其中R20和R21各自為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基；(aaa)兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)和C(R20)2N(R21)C(R20)2，其中R20和R21各自為氫、甲基、乙基或丙基；(bbb)兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH和CH2NHCH2；和(ccc)兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述基團選自OCH2O和OCH2CH2O。
一種特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O或NH；p為2且R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，6-位的R1基團選自羥基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而7-位的R1基團選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代基或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基；q為0或q為1，且R2選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環；和r為1或2且1個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或O，R17為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、環丙基、環戊基、環己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、3-(嗎啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是當X7為O時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，
且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶另外的選自下列的取代基羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O或NH；p為2且R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，6-位的R1基團選自羥基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而7-位的R1基團選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代基或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基；q為0或q為1，且R2基團選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環；和r為1或2且一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，選自羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基團中的任何這樣的雜環基任選攜帶另外的選自下列的取代基羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，第一個R1基團為6-甲氧基，第二個R1基團位於7-位，選自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；q為0；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯環或吡啶環；和r為1或2且一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團(可以相同或不同)選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，且選自羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而第二個R1基團位於7-位，且選自甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；q為0；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；
環A為苯環；和r為1或2且一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團(可以相同或不同)選自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，選自羥甲基、1-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、二甲氨基甲基和1-二甲氨基乙基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O或NH；p為2且R1基團(可以相同或不同)位於5-和7-位，5-位的R1基團選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基，7-位的R1基團選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代基或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基；q為0或q為1，且R2基團選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環；和r為1或2且一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團(可以相同或不同)選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，且為下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或O，R17為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、環丙基、環戊基、環己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、3-(嗎啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是當X7為O時，在X7與R17基團中的任何雜原子之間至少有2個碳原子，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基團中的任何這樣的芳基、(3-8C)環烷基、雜芳基或雜環基任選攜帶另外的選自下列的取代基羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O或NH；p為2且R1基團(可以相同或不同)位於5-和7-位，5-位的R1基團選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基，7-位的R1基團選自羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、4-嗎啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-匹氫吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞異丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任選被選自下列的基團N-取代甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，且其中在R1上取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基，且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個氯代基或選自下列的取代基羥基、氨基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氨基、二甲氨基、二異丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-異丙基-N-甲氨基；q為0或q為1，且R2基團選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環；和r為1或2且一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團(可以相同或不同)選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，且選自羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、嗎啉基甲基、2-(嗎啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基團中的任何這樣的雜環基任選攜帶另外的選自下列的取代基羥甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為1，R1位於5-位，選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、四氫吡喃-4-基氧基、4-哌啶基氧基和N-甲基哌啶-4-基氧基，或p為2，第一個R1基團位於5-位，選自上文剛列出的取代基組，第二個R1基團位於7-位，選自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基；q為0；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯環或吡啶環；和r為1或2且一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團(可以相同或不同)選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，選自羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶選自下列的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，第一個R1基團為5-甲氧基，而第二個R1基團位於7-位且選自甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；q為0；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基；和
r為1或2，一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團(可以相同或不同)選自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，且選自羥甲基、1-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、二甲氨基甲基和1-二甲氨基乙基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5和環A各自具有上文對特別的本發明化合物的各種定義中限定的任何含義，前提是兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述二價基團選自OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH和CH2NHCH2；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4和R5各自具有上文對特別的本發明化合物的各種定義中限定的任何含義，前提是環A為苯基且兩個R6基團一起在所述苯環上形成跨度為2，3-或3，4-位的OCH2O二價基團；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代、氯代、甲基或甲氧基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；
R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基；和r為1或2，第一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，選自羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、2-呋喃基甲氨基甲基、吡咯基甲氨基甲基、吡啶基甲氨基甲基、氮雜環丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基、乙基或羥甲基取代基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而第二個R1基團位於7-位且選自甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基；和r為1或2，第一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，選自羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、氮雜環丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基、乙基或羥甲基取代基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代、氯代、甲基或甲氧基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為吡啶基；和r為0、1或2，存在的每個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-環丙基-N-甲氨基、乙醯基、羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基或乙基取代基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而第二個R1基團位於7-位且選自甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為2-吡啶基；和r為1或2，第一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，選自甲氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-環丙基-N-甲氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代和哌嗪-1-基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基或乙基取代基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，R1基團(可以相同或不同)位於6-和7-位，選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代、氯代、甲基或甲氧基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A選自噻唑基、異噻唑基、唑基基、異唑基、咪唑基和吡唑基環；和r為0、1或2，存在的每個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-環丙基-N-甲氨基、乙醯基、羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基或乙基取代基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更特別的本發明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中-X1為O；p為2，第一個R1基團為6-甲氧基，而第二個R1基團位於7-位，且選自甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為2-噻唑基、2-唑基、3-異唑基、5-異唑基、2-咪唑基、3-吡唑基或4-吡唑基環；和r為0、1或2，存在的每個R6基團選自氟代、氯代、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基和乙醯基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
本發明的具體化合物為，例如在下文列出的實施例1和2中公開的式I喹唑啉衍生物。
本發明的更具體的化合物為例如選自下列的式I喹唑啉衍生物1)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，2)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，
3)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，4)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，5)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，6)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，7)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，8)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{3-氟-4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，9)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，10)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，11)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺和12)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙醯胺；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更具體的本發明化合物為，例如選自下列的式I的喹唑啉衍生物-1)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，2)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，3)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，4)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，5)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙醯胺，6)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，7)N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，8)N-(5-甲基異唑-3-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，9)N-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，10)N-(1-乙基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，11)N-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，12)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，13)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙醯胺，14)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，15)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，16)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺和17)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥可用已知適用於製備化學相關性化合物的任何方法製備。當用於製備式I的喹唑啉衍生物時，這些方法是本發明提供的又一特徵，通過以下代表性方法的變通方法來說明這樣的方法，除非另有說明，否則X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r和R6各自具有上文限定的任何含義。必要的原料可以採用有機化學標準方法獲得。結合以下代表性方法的變通方法和附屬的實施例，申請人對此類原料的製備進行了描述。或者，也可以採用與所述方法類似的方法獲得所需的原料，這些方法在有機化學領域技術人員的知識範圍內。
(a)使式II的喹唑啉 其中L為可置換基團，p和R1具有上文限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，與式III的苯基乙醯胺反應 其中X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r和R6具有上文限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，然後脫除存在的任何保護基團。
反應可在合適的酸或合適的鹼的存在下方便地進行。合適的酸為，例如無機酸(如鹽酸或氫溴酸)。合適的鹼為，例如有機胺鹼(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或者例如鹼金屬氨化物(alkali metal amide)(如六甲基二矽氮烷基鈉(sodium hexamethyldisilazane))，或者例如鹼金屬氫化物(如氫化鈉)。
合適的可置換基團L為，例如滷代、烷氧基、芳基氧基或磺醯基氧基，如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯基氧基。反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如醇或酯(如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、滷化溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氫呋喃或1，4-二氧六環)、芳族溶劑(如甲苯)或偶極非質子溶劑(如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸)的存在下方便地進行。所述反應在例如0-250℃範圍內、優選0-150℃範圍的溫度下方便地進行。
通常，方便地在例如0-150℃範圍內、優選例如0-70℃範圍的溫度下，在鹼(如碳酸鉀或六甲基二矽氮烷基鈉)的存在下，在非質子溶劑(如N，N-二甲基甲醯胺)存在下，可使式II的喹唑啉與式III的化合物反應。
可用這種方法獲得游離鹼形式的式I喹唑啉衍生物，或者可用式H-L的酸(其中L具有上文限定的含義)獲得鹽形式的式I喹唑啉衍生物。當需要用鹽獲得游離鹼時，該鹽可用合適的鹼處理，例如有機胺鹼(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
一般而言，保護基團可以選自文獻中描述的或者化學技術人員已知的適合於保護待保護基團的任何基團，並可以採用常規方法引入保護基團。根據文獻中描述的或者化學技術人員已知的適合於脫除待脫除的保護基團的任何方便的方法來脫除保護基團，對此類方法進行選擇，以便有效脫除所述保護基團而同時對分子內其它基團的影響最小。
為方便起見，在下文給出保護基團的具體實例，其中「低級」(如在低級烷基中)代表優選具有1-4個碳原子的基團。可以理解這些實例並非窮舉。同樣，在下文給出的脫除保護基團的方法的具體實例也並非窮舉。當然，沒有具體提及的保護基團的使用及其脫除方法也包括在本發明範圍內。
羧基保護基團可以為形成酯的脂族或芳脂族醇的殘基，或者為形成酯的矽烷醇的殘基(所述醇或矽烷醇優選具有1-20個碳原子)。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(如異丙基和叔-丁基)；低級烷氧基-低級烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和異丁氧基甲基)；低級醯氧基-低級烷基(如乙醯氧基甲基、丙醯基氧基甲基、丁醯氧基甲基和新戊醯氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯並[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔-丁基二甲基甲矽烷基)；三(低級烷基)甲矽烷基-低級烷基(如三甲基甲矽烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(如烯丙基)。特別適合用於脫除羧基保護基團的方法包括，例如酸-、鹼-、金屬-或酶-催化的裂解反應。
羥基保護基團的實例包括低級烷基(如叔-丁基)、低級鏈烯基(如烯丙基)；低級烷醯基(如乙醯基)；低級烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低級烷基)甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔-丁基二甲基甲矽烷基)以及芳基-低級烷基(如苄基)。
氨基保護基團的實例包括甲醯基、芳基-低級烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔-丁基二甲基甲矽烷基)；亞烷基(如亞甲基)以及亞苄基以及取代的亞苄基。
脫除羥基和氨基保護基團的適當方法包括如酸-、鹼-、金屬-或酶-催化的基團(如2-硝基苄氧基羰基)的水解反應、基團(如苄基)的氫化反應以及基團(如2-硝基苄氧基羰基)的光解反應。
關於反應條件和試劑的通用指南，讀者可參見Advanced OrganicChemistry，第4版，由J.March編輯，由John WileySons於1992出版，而關於保護基團的通用指南，則可參見Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，由T.Green等編輯，也是由John WileySon出版。
式II的喹唑啉原料可採用例如在國際專利申請WO 01/94341、WO 02/00649、WO 02/16352和WO 03/055491中公開的那些常規方法獲得。例如，可使式IV的1，4-二氫喹啉-4-酮 其中p和R1具有上文限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團之外)，與滷化劑(如亞硫醯氯、磷醯氯或四氯化碳和三苯膦的混合物)反應，然後脫除存在的任何保護基團。
如果需要，可在合適的鹼(如碳酸鉀)存在下，在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲醯胺)存在下，通過與五氟苯酚反應使由此獲得的4-氯代喹唑啉轉化為4-五氟苯氧基喹唑啉。
式III的苯基乙醯胺原料可用常規方法獲得。例如，可使式V的乙酸
或其活性衍生物，其中X1、q、R2、R3和R4具有上文限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團之外)，與式VI的胺反應 其中R5、環A、r和R6具有上文限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團之外)，然後脫除存在的任何保護基團。
式V乙酸的合適的活性衍生物為例如，醯滷，例如酸與無機醯氯(例如亞硫醯氯)反應所形成的醯氯；混合酸酐，例如酸與氯甲酸酯(例如氯甲酸異丁酯)反應所形成的酸酐；活性酯，例如酸與酚(例如五氟苯酚)、與酯(例如三氟乙酸五氟苯基酯)或與醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯並三唑)反應所形成的酯；醯基疊氮化物，例如酸與疊氮化物(例如二苯基磷醯基疊氮化物)反應所形成的疊氮化物；醯基氰化物，例如酸與氰化物(例如二乙基磷醯基氰化物)反應所形成的氰化物；或酸與碳二亞胺(例如二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)反應的產物，或酸與脲化合物(例如2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V)或2-(苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽)反應的產物。
反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如醇或酯(如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、滷代溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氫呋喃或1，4-二氧六環)、芳族溶劑(如甲苯)的存在下方便地進行。反應在偶極非質子溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸)存在下方便地進行。反應在例如0-120℃範圍內、優選在環境溫度或接近環境溫度的溫度下方便地進行。
式V的乙酸衍生物和式VI的胺可用常規方法獲得，例如在下文列出的實施例中公開的那些方法。
(b)在合適的鹼的存在下，可使式VII的喹唑啉 或其上文限定的活性衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3和R4具有上文限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團之外)，方便地與式VI的胺偶合 其中R5、環A、r和R6具有上文限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團之外)，然後脫除存在的任何保護基團。
合適的鹼為，例如有機胺鹼(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者例如鹼金屬氨化物(如六甲基二矽氮烷基鈉)，或者例如鹼金屬氫化物(如氫化鈉)。
反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如醇或酯(如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、滷化溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氫呋喃或1，4-二氧六環)、芳族溶劑(如甲苯)的存在下方便地進行。反應在偶極非質子溶劑(如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞碸)的存在下方便地進行。反應在例如0-120℃範圍內、優選在環境溫度或接近環境溫度的溫度下進行。
式VII的喹唑啉衍生物和式VI的胺可用常規方法獲得，例如在下文列出的實施例中公開的那些方法。
(c)為產生其中至少一個R1基團為下式基團的那些式I化合物Q1-X2-其中Q1為芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基或任選取代的烷基，X2為氧原子，在合適的脫水劑的存在下，使式VIII的喹唑啉 其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r和R6各自具有上文限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團之外)，與適當的醇(其中在必要時保護任何官能團)偶合，然後脫除存在的任何保護基團。
合適的脫水劑為，例如碳二亞胺試劑(如二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)或偶氮化合物(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔-丁酯)與膦(如三苯膦)的混合物。反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑(例如滷化溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳))的存在下，在例如10-150℃範圍內、優選在環境溫度或接近環境溫度的溫度下方便地進行。
式VIII的喹唑啉衍生物可用常規方法獲得。
(d)為產生其中R6基團為式-X7-R17的基團(其中X7具有上文限定的任何含義，R17為氨基-取代的(1-6C)烷基(如二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基或4-甲基哌嗪-1-基甲基))的那些式I化合物，式I化合物(其中R6基團為式-X7-R17的基團，其中R17為滷代-取代的(1-6C)烷基)與適當的胺或與含氮雜環基化合物的反應可在上文限定的合適的鹼存在下方便地進行。
反應在如上定義的合適惰性溶劑或稀釋劑的存在下，在例如10-180℃範圍，方便地在20-120℃範圍、更方便地在環境溫度或接近環境溫度的溫度下方便地進行。
式I的化合物(其中R6基團為式-X7-R17的基團，其中R17為滷代-取代的(1-6C)烷基)可通過上文描述的任何代表性方法的變通方法(a)、(b)或(c)獲得。
(e)為產生其中R6基團為式-X7-R17的基團(其中X7具有上文限定的任何含義，R17為氨基-取代的(1-6C)烷基(如甲氨基甲基、2-甲氨基乙基或2-羥基乙氨基甲基)的那些式I化合物，使式I化合物(其中R6基團為式-X7-R17的基團，其中R17為甲醯基或(2-6C)烷醯基)還原性胺化。
用於還原性胺化反應的合適的還原劑為例如氫化物還原劑，例如鹼金屬氫化鋁如氫化鋁鋰，或優選鹼金屬硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉。反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑中方便地進行，例如四氫呋喃和乙醚用於效力較強的還原劑(例如氫化鋁鋰)，例如二氯甲烷或質子溶劑(如甲醇和乙醇)用於效力較弱的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉)。反應在例如10-80℃範圍內、方便地在環境溫度或接近環境溫度的溫度下進行。
式I的化合物(其中R6基團為式-X7-R17的基團，其中R17為甲醯基或(2-6C)烷醯基)可通過常規改編的上述任何代表性方法的變通方法(a)、(b)或(c)而獲得。
當需要藥學上可接受的鹽的式I喹唑啉衍生物(例如酸加成鹽)時，它可通過例如所述喹唑啉衍生物與合適的酸反應獲得。
當需要藥學上可接受的前藥形式的式I喹唑啉衍生物時，它可用常規方法獲得。例如，式I喹唑啉衍生物的體內可裂解的酯可以通過，例如含羧基的式I化合物與藥學上可接受的醇反應或含羥基的式I化合物與藥學上可接受的羧酸反應獲得。例如，式I喹唑啉衍生物的體內可裂解的醯胺可以通過，例如含羧基的式I化合物與藥學上可接受的胺反應或含氨基的式I化合物與藥學上可接受的羧酸反應獲得。
許多本文定義的中間體都是新的，這作為本發明的又一特徵提供。例如，許多式III、VI和VII的化合物都是新的化合物。
生物學測定以下測定可用於確定本發明化合物作為PDGFRα、PDGFRβ和KDR酪氨酸激酶抑制劑、作為表達在MG63骨肉瘤細胞上的PDGFR體外磷酸化的抑制劑、作為MG63骨肉瘤細胞體外增殖的抑制劑、作為人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)體外增殖的抑制劑，以及作為人腫瘤組織(如CaLu-6和Colo205)在異種移植的裸小鼠體內生長的抑制劑的作用。
(a)體外酶測定用常規ELISA測定法評估測試化合物抑制酪氨酸激酶PDGFRα、PDGFRβ和KDR對含多肽底物的酪氨酸的磷酸化作用的能力。
編碼PDGFRα、PDGFRβ或KDR受體胞漿域的DNA可通過全基因合成(International Biotechnology Lab.，1987，5(3)，19-25)或克隆獲得。可使DNA片段表達在合適的表達系統上，以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，由重組蛋白在昆蟲中表達獲得的PDGFRα、PDGFRβ和KDR受體胞漿域可發揮內在酪氨酸激酶的活性。在VEGF受體KDR(Genbank Accession No.L04947)中，可將編碼大部分胞漿域的DNA片段(從蛋氨酸806開始並包括終止密碼子)克隆在杆狀病毒置換型載體內[例如pAcYM1(參見The Baculovirus ExpressionSystemA Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(購自Invitrogen Corporation)]。可將該重組構件與病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)共轉染在昆蟲細胞內[如Spodoptera frugiperda 21(Sf21)或Spodoptera frugiperda9(Sf9)]，以製備重組的杆狀病毒。將重組DNA分子組合以及製備和使用重組杆狀病毒的詳細方法可參閱標準教科書，例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold SpringHarbour Laboratory Press和O′Reilly等，1992，Baculovirus ExpressionVectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York)。
為了表達，將Sf9細胞用無斑KDR重組病毒感染，48小時後收集。將收集的細胞用冰凍磷酸鹽緩衝鹽水溶液(PBS)(含10mM磷酸鈉，pH7.4緩衝液、138mM氯化鈉和2.7mM氯化鉀)洗滌，每1千萬個細胞用1ml細胞稀釋液將其再懸浮於冰凍細胞稀釋劑(含20mMHepes pH7.5緩衝液，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化鎂，1mM 乙二醇-二(β氨基乙醚)N，N，N』，N』-四乙酸(EGTA)和1mM PMSF(苯基甲基磺醯氟))中[PMSF剛好在使用前從新鮮配製的100mM甲醇溶液中加入]。在4℃以13,000rpm將混懸液離心10分鐘。將上清液(貯備酶溶液)除去並在-70℃以等份試樣貯存。
將底物溶液[100μl 2μg/ml聚-胺基酸聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma-Aldrich Company Ltd.，Poole，Dorset；產品號P3899)的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液]加入大量Nunc 96-孔MaxiSorp免疫平板(Nunc，Roskilde，Denmark；產品號439454)中的各孔內，密封平板並在4℃貯存16小時。清除過量的底物溶液，依次用PBS(含0.05％v/v Tween20(PBST；300μl/孔))洗滌各孔，用Hepes pH7.4緩衝液(50mM，300μl/孔)洗滌2次，然後吸收乾燥。
使每種測試化合物溶於DMSO中，用10％DMSO的蒸餾水溶液稀釋，得到一系列稀釋液(40μM-0.0012μM)。將等分試樣(25μl)的每種測試化合物稀釋液轉移至洗滌過的測定平板中的各孔內。「最大量」對照孔含有稀釋的DMSO而不是化合物。將等分試樣(25μl)氯化錳水溶液(40mM)(含腺苷-5』-三磷酸(ATP))加入全部測試孔內，除了含有無ATP的氯化錳的「空白」對照孔之外。對於PDGFRα酶，所用ATP濃度為14μM；對於PDGFRβ酶，所用ATP濃度為2.gμM，對於KDR酶，所用ATP濃度為8μM。
已表達在Sf9昆蟲細胞中的活性人PDGFRα和PDGFRβ重組酶來自Upstate Biotechnology Inc.，Milton Keynes，UK(產品14-467用於PDGFRα，產品14-463用於PDGFRβ)。如上所述使活性人KDR重組酶表達在Sf9昆蟲細胞中。
在使用前，立即用酶稀釋劑(含100mM Hepes pH7.4緩衝液，0.1mM原釩酸鈉，0.1％Triton X-100和0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋每種激酶。將等分試樣(50μl)新鮮配製的酶加入各孔內，在環境溫度下將平板攪拌20分鐘。清除各孔內的溶液，用PBST洗滌各孔2次。將小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗體(Upstate Biotechnology Inc.；產品05-321；100μl)用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST以1∶3667比例稀釋，將等分試樣加入各孔內。在環境溫度下將平板攪拌1.5小時。清除上清液，用PBST洗滌各孔2次。將辣根過氧化酶(HRP)-結合的羊抗-小鼠Ig抗體(Amersham Pharmacia Biotech，Chalfont St Giles，Buckinghamshire，UK；產品號NXA 931；100μl)用含0.5％w/v BSA的PBST以1∶550比例稀釋並加入各孔內。在環境溫度下將平板攪拌1.5小時。清除上清液，用PBST洗滌各孔2次。使過硼酸鈉(PCSB)膠囊(Sigma-Aldrich Company Ltd.，Poole，Dorset，UK；產品號P4922)溶於蒸餾水(100ml)中得到含0.03％過硼酸鈉的磷酸鹽-檸檬酸鹽pH5緩衝液(50mM)。使等分試樣(50ml)的緩衝液與50mg 2，2』-連氮基二(3-乙基苯並噻唑啉-6-磺酸)(ABTS；Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，EastSussex，UK；產品號1204521)片劑混合。將等分試樣(100μl)所得溶液加入各孔內。在環境溫度下將平板攪拌約20分鐘，直至用讀板分光光度計在405nm處測量「最大量」對照孔的的光密度為約1.0。「空白」(無ATP)和「最大量」(無化合物)對照值用於確定測試化合物的稀釋範圍，得到酶活性的50％抑制值。
(b)體外磷酸-Tyr751 PDGFRβELISA測定該測定用常規ELISA法確定測試化合物抑制PDGFRβ中酪氨酸磷酸化的能力。
常規在7.5％CO2和37℃下使MG63骨肉瘤細胞系[AmericanType Culture Collection(ATCC)CCL 1427]保存在Dulbecco′s改良Eagle′s生長培養基(DMEM；Sigma-Aldrich；產品號D6546)中，所述培養基含有10％胎牛血清(FCS；Sigma-Aldrich；產品號F7524)和2mML-穀氨醯胺(Invitrogen Ltd.，Paisley，UK；產品號25030-024)。
測定時，將細胞用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)混合物(Invitrogen Ltd.；產品號15400-054)從培養瓶分離，懸浮在含無酚紅的DMEM的測試培養基(Sigma-Aldrich；產品號D5921)中，所述培養基含有1％碳吸附的(stripped)胎牛血清(FCS)(Sigma-Aldrich；產品號F7524，通過與葡聚糖-包被的活性碳在55℃培養30分鐘，繼續攪拌，接著離心除去碳並過濾滅菌來吸附)和2mM L-穀氨醯胺(Invitrogen Ltd.，產品號25030-024)，得到6×104個細胞/ml。將等分試樣(100μl)接種在透明96孔組織培養板(Corning Life Sciences，Koolhovenlaah，The Netherlands；產品號3595)的2-12行(除第1行外)和B-G列(除A和H列外)，得到約6000個細胞/孔的密度。將等分試樣(100μl)培養基放在外孔使邊緣效應最小。使細胞在37℃和7.5％CO2培養過夜讓細胞與孔粘附。
將測試化合物製備成10mM DMSO貯備液，按需用測試培養基系列稀釋達到濃度範圍。將每種化合物濃度的等分試樣(50μl)加入各孔內的細胞中。對照細胞只接受DMSO稀釋液。使細胞在37℃與7.5％CO2培養90分鐘。
按照以下方法用PDGFBB刺激所得細胞。使冷凍乾燥的PDGFBB粉末(Sigma-Aldrich；產品號P4306)與4mM鹽酸溶液(含0.1％過濾滅菌的BSA)混合得到10μg/ml的PDGFBB貯備液。將該貯備液用測試培養基稀釋得到200ng/ml PDGFBB溶液。將其等分試樣(50μl)加入化合物處理的細胞和一組對照孔中得到「最小量」對照。「最小量」對照只接受培養液。使細胞在37℃與7.5％CO2培養5分鐘。清除孔內的溶液，加入120μl/孔RIPA緩衝液使細胞溶解，所述緩衝液含有60mM三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(Tris-HCl)、150mM氯化鈉、1mM EDTA、1％v/v Igepal CA-630、0.25％去氧膽酸鈉、1％v/v磷酸酶抑制劑合劑1 P2850、1％磷酸酶抑制劑合劑2 P5726和0.5％v/v蛋白酶抑制劑合劑P8340(全部化學試劑和抑制劑合劑都來自Sigma-Aldrich Company Ltd.)。在環境溫度下使所得組織培養板振蕩5分鐘以確保全部溶解，然後冰凍在-20℃備用。
將MaxiSorp ELISA平板(Nunc；產品號439454)用PDGFβ抗體(RD Systems，Abingdon，Oxfordshire，UK；產品號AF385，含有用100μl PBS製備為終濃度為100μl/ml的冷凍乾燥抗體)包被。使抗體以1∶40稀釋在碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(Sigma-Aldrich；產品號C3041；使一粒膠囊溶於100ml蒸餾水中)中得到2.5μg/ml溶液。將等分試樣(100μl)加入各孔內，平板在4℃放置16小時。將各孔用300μl PBST/孔洗滌5次(每次浸泡1分鐘)。在環境溫度下將各孔用50μl的3％BSA/PBST處理1小時，接著用300μl PBST/孔洗滌2次。
讓裝有冰凍細胞溶胞產物的組織培養板溫熱至0℃。將等分試樣(50μl)的MG63細胞溶胞產物加入ELISA板內。使每種樣品在單獨平板上按一式兩份進行。在環境溫度下將ELISA板攪拌2小時。用300μl PBST/孔洗滌各孔2次。用1％BSA/PBST配製總PDGFRβ抗體(Upstate Biotechnology Inc.；產品號06-498)和磷酸PDGFRβ抗體(Cell Signaling Technology，Beverley，MA，USA；產品號3161)兩者的1∶1000稀釋液。將等分試樣(50μl)抗體溶液加入各孔內。將接受總抗體的平板標記為「總抗體對照」板，接受磷酸特異性抗體的平板標記為「磷酸抗體」板。在環境溫度下將平板攪拌1小時。用300μl PBST/孔洗滌平板2次。用1％BSA/PBST配製抗-大鼠辣根過氧化酶結合的第二種抗體(Cell Signaling Technology；產品號7074)的1∶2000稀釋液。將等分試樣(50μl)所得稀釋液加入各孔內，在環境溫度下將平板攪拌1小時。用300μl PBST/孔洗滌平板5次。根據製造商說明書製備化學發光底物(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford IL，USA；產品號34080)。將等分試樣(50μl)的化學發光底物溶液加入各孔內，將平板攪拌2分鐘，在SpectraFluor Plus讀板器(Tecan UK Ltd.，Reading，Berkshire，UK)上讀取發光。通過確定每種測試樣品的「磷酸抗體」板讀數與「總抗體」板讀數的比率，用這些比率繪圖確定每種測試化合物的IC50值，完成對每種化合物的分析。
(c)體外MG63骨肉瘤增殖測定該測定確定測試化合物抑制MG63骨肉瘤細胞(ATCC CCL 1427)增殖的能力。
將MG63細胞以1.5×103個細胞/孔接種至96-孔透明組織培養基處理的測定板(Corning Life Sciences；產品號3595)內，在該板中已加入60μl/孔測試培養基(含無酚紅的DMEM、1％碳吸附的FCS和2mM穀氨醯胺)，使細胞在37℃與7.5％CO2培養過夜。
使測試化合物溶解在DMSO中得到10mM貯備液。用上文描述的測試培養基稀釋等分試樣的貯備液，將20μl等分試樣的每種稀釋液加入適當的孔內。系列稀釋以得到測試濃度的範圍。每個平板上都包括只加入DMSO溶液的對照孔。每個平板複製一式兩份。使冷凍乾燥的PDGFBB粉末與4mM鹽酸溶液(含0.1％過濾滅菌的BSA)混合得到10μg/ml PDGFBB貯備液。將該貯備液用測試培養基稀釋得到250ng/ml PDGFBB溶液。將其等分試樣(20μl)加入一組對照孔得到「最大量」對照。將其等分試樣(20μl)加入一組複製的化合物-處理的平板並稱其為「PDGFBB刺激」的平板。第二組複製的化合物-處理的平板只接受培養基，稱為「基」板。「最小量」對照只接受培養基。使平板在37℃與7.5％CO2培養72小時。
使BrdU標記試劑(Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，East Sussex，UK；產品號647 229)以1∶100稀釋在含1％碳吸附的FCS的DMEM培養基中，將等分試樣(10μl)加入各孔得到終濃度為10μM。平板在37℃培養2小時。倒出培養基。將變性溶液(FixDenat溶液，Roche DiagnosticsLtd.；產品號647229；200μl)加入各孔內，在環境溫度下將平板攪拌30分鐘。倒出上清液，用PBS洗滌各孔(200μl/孔)。將抗-BrdU-過氧化物酶溶液(Roche Diagnostics Ltd.；產品號647229)以1∶100稀釋在抗體稀釋劑(Roche Diagnostics Ltd.，產品號647229)中，將100μl所得溶液加入各孔內。在環境溫度下將平板攪拌90分鐘。將各孔用PBS洗滌(×3；300μl)以確保除去未結合的抗體結合物。使平板吸收乾燥，將四甲基聯苯胺底物溶液(Roche Diagnostics Ltd.；產品號647 229；100μl)加入各孔內。在平板振蕩器上輕輕攪拌平板，同時出現顏色10-20分鐘。將等分試樣硫酸(1M；50μl)加入適當的孔內以終止任何進一步反應，在450nm測定各孔的吸光度。確定在濃度範圍內的每種測試化合物對細胞增殖的抑制程度並導出抗-增殖的IC50值。
(d)體外HUVEC增殖測定該測定確定測試化合物抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的生長因子-刺激的增殖的能力。
將HUVECs分離在MCDB 131(Gibco BRL)和7.5％v/v胎牛血清(FCS)中，平鋪(第2-8代)在MCDB 131、2％v/v FCS、3μg/ml肝素和1μg/ml氫化可的松的混合物中，在96孔板中的濃度為1000個細胞/孔。最少4小時後，向細胞加入適當的生長因子(例如VEGF)和測試化合物。將培養板在37℃和7.5％CO2下培養4天。在第4天，向細胞培養基內加入1μCi/孔氚化胸腺嘧啶(Amersham product TRA61)並培養4小時。用96-孔平板收集器(Tomtek)收集細胞，用β平板計數器測定加入的氚。加入細胞內的放射性，以每分鐘計數(cpm)表示，用於確定每種測試化合物對生長因子-刺激的細胞增殖的抑制作用。
(e)體內實體瘤疾病模型該試驗確定化合物抑制實體瘤生長的能力。
通過以1×106個CaLu-6細胞/小鼠皮下注射100μl的50％(v/v)Matrigel/無血清的培養基溶液，在雌性無胸腺Swiss nu/nu小鼠的脅腹部建立CaLu-6腫瘤異種移植物。細胞移植10天後，將小鼠按每組8-10隻分配，每組動物具有可比的組內平均腫瘤體積。用遊標卡尺測量腫瘤，用下式計算體積(l×w)×√(l×w)×(π/6)其中l為最長的直徑而w為垂直於最長直徑的直徑。每天一次口服給予測試化合物至少21天，對照動物只接受化合物稀釋液。每周測量腫瘤2次。用Student’s T檢驗和/或Mann-Whitney秩和檢驗，通過比較對照組和治療組的平均腫瘤體積計算生長抑制的水平。
儘管式I化合物的藥理性質如所期望的隨結構變化而變化，但是通常來講，在一種或多種上述試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，於以下濃度或劑量下，可證實式I化合物具有活性-試驗(a)-在例如0.1nM-5μM範圍內對PDGFRα酪氨酸激酶的IC50；在例如0.1nM-5μM範圍內對PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50；在0.1nM-5μM範圍內對KDR酪氨酸激酶的IC50；試驗(b)-在例如0.1nM-1μM範圍內對磷酸-Tyr751 PDGFRβ的IC50；試驗(c)-在例如1nM-5μM範圍內對MG63骨肉瘤增殖的IC50；試驗(d)-在例如1nM-5μM範圍內對HUVEC增殖的IC50；試驗(e)-在例如1-200mg/kg/天範圍內的異種移植物活性例如，實施例1公開的喹唑啉化合物在試驗(a)中具有的活性為對PDGFRα酪氨酸激酶的IC50為約0.25μM，對PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50為約0.06μM，對KDR酪氨酸激的IC50為約1nM；在試驗(b)中具有的活性為對磷酸-Tyr751 PDGFRβ的約1nM的IC50。
例如，實施例6公開的喹唑啉化合物在試驗(a)中具有的活性為對PDGFRα酪氨酸激酶的IC50為約0.4μM，對PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50為約0.3μM，對KDR酪氨酸激酶的IC50為約10nM；在試驗(b)中的活性為對磷酸-Tyr751 PDGFRβ的約0.5nM的IC50。
例如，在實施例9中作為化合物17公開的的喹唑啉化合物在試驗(a)中具有的活性為對PDGFRα酪氨酸激酶的IC50為約0.3μM和對PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50為約0.1μM；在試驗(b)中的活性為對磷酸-Tyr751 PDGFRβ的約2nM的IC50。
例如，在實施例10中作為化合物4公開的喹唑啉化合物在試驗(a)中具有對KDR酪氨酸激酶的IC50為約10nM的活性；在試驗(b)中具有對磷酸-Tyr751 PDGFRβ的IC50為約1nM的活性。
例如，在實施例10中作為化合物27公開的喹唑啉化合物在試驗(a)中具有對KDR酪氨酸激酶的IC50為約1nM的活性；在試驗(b)中具有對磷酸-Tyr751 PDGFRβ的IC50為約0.1nM的活性。
當上文限定的式I化合物或其藥學上可接受的鹽以下文限定的劑量範圍給藥時，預期無不良的毒理作用。
根據本發明的又一方面，提供一種藥用組合物，它包含上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及與之混合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發明的組合物可採用適合口服的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油混懸液、乳劑、可分散的粉劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、適合局部使用的形式(例如霜劑、軟膏劑、凝膠劑或水或油性溶液或混懸液)、適合吸入給藥的形式(例如精細分散的粉劑或液體氣霧劑)、適合吹入給藥的形式(例如精細分散的粉劑)或適合胃腸外給藥的形式(例如用於靜脈內、皮下、腹膜內或肌內給藥的無菌水或油性溶液或用於直腸給藥的栓劑)。
本發明的組合物可用本領域熟知的常規藥用賦形劑，經常規方法獲得。因此，意欲口服使用的組合物可包含，例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑組合形成單一劑型的活性成分的量將按需要改變，取決於治療主體和具體給藥途徑。例如，意欲口服給予人的製劑通常將含有，例如與適當和方便量的賦形劑混合的1mg-1g(更適合為1-250mg，例如1-100mg)活性成分，所述賦形劑可佔約5-98％範圍內的總組合物重量。
用於治療或預防目的的式I化合物的劑量大小將通常自然根據疾病的性質和嚴重度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑，根據眾所周知的醫學原則改變。
式I化合物在用於治療或預防目的時，通常它給藥的日劑量在例如1mg/kg-100mg/kg體重的範圍內，如果需要可分次給藥。一般來講，在採用胃腸外途徑時將給予較低劑量。因此，例如靜脈內給藥時，將通常用例如1mg/kg-25mg/kg體重範圍內的劑量。同樣，吸入給藥時將使用例如1mg/kg-25mg/kg體重範圍內的劑量。然而優選口服給藥，特別是採用片劑形式口服給藥。通常，單位劑型將包含約10mg-0.5g本發明化合物。
如上所述，拮抗PDGF受體激酶的活性，特別是抑制PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶，預期有利於治療大量細胞增殖性疾病(如癌症)，特別有利於抑制腫瘤生長和轉移以及抑制白血病進展。此外，拮抗VEGF的活性預期有利於治療大量與血管生成和/或血管滲透性增加有關的疾病(如癌症)，特別有利於抑制腫瘤發生。
我們現已發現本文描述的新的2-苯基乙醯胺衍生物具有抗細胞增殖性疾病的有效活性。相信所述化合物可有效治療細胞增殖性疾病，例如通過促成對PDGF受體酪氨酸激酶的抑制和/或促成對VEGF受體酪氨酸激酶的抑制來提供抗腫瘤作用。
根據本發明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，作為用於溫血動物例如人的藥物。
根據本發明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，用於治療(或預防)細胞增殖性疾病或治療(或預防)與血管生成和/或血管滲透性有關的疾病。
根據本發明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，在製備用於治療(或預防)細胞增殖性疾病或治療(或預防)與血管生成和/或血管滲透性有關的疾病的藥物中的用途。
根據本發明的這一方面，還提供在需要這種治療(或預防)的溫血動物中治療(或預防)細胞增殖性疾病的方法，或在需要這種治療(或預防)的溫血動物中治療(或預防)與血管生成和/或血管滲透性有關的疾病的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
合適的細胞增殖性疾病包括瘤形成疾病，例如肺癌(非-小細胞肺癌、小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)、胃腸癌(如結腸、直腸和胃腫瘤)、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、腦癌(如惡性膠質瘤)、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭和頸癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、睪丸癌、甲狀腺癌、宮頸癌和外陰癌和皮膚癌(如隆凸性皮膚纖維肉瘤)，以及白血病和淋巴瘤(如慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性中性粒細胞性白血病(CNL)、急性骨髓性白血病(AML)和多發性骨髓瘤)。
根據本發明的這一方面，還提供在需要這種治療的溫血動物中治療細胞增殖性疾病(例如實體瘤疾病)的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
其它合適的細胞增殖性疾病包括非-惡性疾病，例如血管疾病(如動脈粥樣硬化和再狹窄，例如繼發於球囊血管成形術和心臟動脈分流術的再狹窄過程)、纖維化疾病(如腎纖維化、肝硬化、肺纖維化和多囊腎發育不良)、腎小球腎炎、良性前列腺肥大、炎性疾病(如類風溼性關節炎和炎性腸病)、多發性硬化症、牛皮癬、皮膚高敏反應、變應性哮喘、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網膜病和糖尿病性腎病。
合適的與血管生成和/或血管滲透性有關的疾病包括，例如可見於糖尿病性視網膜病、牛皮癬、癌症、類風溼性關節炎、動脈粥樣化、卡波濟氏肉瘤和血管瘤的不良或病理血管生成。
根據本發明的又一方面，提供用於治療(或預防)腫瘤的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，所述腫瘤對PDGF受體酶(如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶)的抑制敏感和/或對VEGF受體酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受體酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及導致腫瘤細胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉導步驟。
根據本發明這方面的又一特徵，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在製備用於治療(或預防)那些腫瘤的藥物中的用途，所述腫瘤對PDGF受體酶(如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶)的抑制敏感和/或對VEGF受體酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受體酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及導致腫瘤細胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉導步驟。
根據本發明這方面的又一特徵，提供治療(或預防)患腫瘤的溫血動物的方法，所述腫瘤對PDGF受體酶(如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶)的抑制敏感和/或對VEGF受體酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受體酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及導致腫瘤細胞增殖、存活、侵襲和遷移能力的信號轉導步驟，所述方法包括給予所述動物有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
根據本發明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，用於提供PDGF受體酶抑制作用(如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶抑制作用)和/或VEGF受體酪氨酸激酶抑制作用(如KDR和/或Flt-1受體酪氨酸激酶抑制作用)。
根據本發明這方面的又一特徵，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在製備藥物中的用途，所述藥物用於提供PDGF受體酶抑制作用(如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶抑制作用)和/或VEGF受體酪氨酸激酶抑制作用(如KDR和/或Flt-1受體酪氨酸激酶抑制作用)。
根據本發明的又一方面，還提供抑制PDGF受體酶(如PDGFα和/或PDGFβ受體酪氨酸激酶)和/或抑制VEGF受體酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受體酪氨酸激酶)的方法，所述方法包括給予有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
上文限定的抗癌治療可作為單一治療方法單獨使用，或者除本發明的喹唑啉衍生物之外，還可包括常規手術或放療或化療。這樣的化療可包括一種或多種以下類別的抗腫瘤藥-(i)在醫用腫瘤學中採用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝劑(如抗葉酸劑(antifolates)，例如氟代嘧啶類(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(如蒽環黴素類，如阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、去甲氧柔紅黴素、絲裂黴素-C、放線菌素和普卡黴素)；抗有絲分裂劑(如長春花生物鹼，如長春花新鹼、長春滅瘟鹼、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷如紫杉醇和泰索帝)；和拓撲異構酶抑制劑(如鬼臼乙叉苷類(epipodophyllotoxins)，如依託泊苷和替尼泊苷、安吖啶、託泊替康和喜樹鹼)；(ii)細胞抑制劑，如抗雌激素類(如他莫昔芬、氟維司群、託米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素類(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抗侵襲劑(如c-Src激酶家族抑制劑，例如4-(6-氯-2，3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧醯胺(dasatinib，BMS-3 54825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他以及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑例如此類抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如，抗-erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗體西妥昔單抗[C225])；此類抑制劑也包括，例如酪氨酸激酶抑制劑(如表皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯醯氨基-N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，和erbB2酪氨酸激酶抑制劑如lapatinib)，肝細胞生長因子家族抑制劑，血小板-衍生的生長因子家族抑制劑(如imatinib)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號抑制劑，如法呢基轉移酶抑制劑(如sorafenib(BAY 43-9006)))，以及通過MEK、AKT和/或PI3K激酶的細胞信號抑制劑；(v)其它抗血管生成劑，如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物[例如抗-血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，如4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑(ZD6474；WO 01/32651中的實施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814)，和通過其它機制起作用的化合物(例如利諾胺，整聯蛋白αvβ3功能抑制劑和血管生長抑素)]；(vi)血管損傷劑，如考布他汀A4以及在國際專利申請WO99/02l66、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vi)反義治療劑，例如涉及上文所列靶標的那些治療劑，如ISIS2503、抗-ras反義治療劑；(viii)基因治療途徑，包括例如代替異常基因(如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的途徑、GDEPT(基因-定向酶前藥療法)途徑，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的那些途徑，以及增加患者對化學療法或放射療法(如對多種藥物耐藥的基因療法)的耐受性的途徑；和(ix)免疫療法途徑，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內途徑，如用細胞因子(如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染，減少T-細胞無變應性的途徑，使用轉染免疫細胞如細胞因子-轉染的樹狀細胞的途徑，使用細胞因子-轉染的腫瘤細胞系的途徑和使用抗-特應抗體的途徑。
通過同時、順序或分開給予治療的各個組分，可以實現此類聯合治療。此類聯合產品使用前述劑量範圍內的本發明化合物以及批准的用量範圍內的其它藥用活性劑。
根據本發明的這個方面，提供藥用產品，該產品包括上文定義的式I的喹唑啉衍生物以及用於癌症聯合治療的上文定義的其它抗腫瘤藥。
本發明另一方面的基礎來自國際專利申請WO 01/74360中的公開，即當給予溫血動物VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(前提是它們具有提供合理的生物利用度的合適的藥代動力學特徵)，特別是長期給藥時，可導致血壓持續增加。一般來講，本發明的化合物對VEGF受體酪氨酸激酶(如KDR酪氨酸激酶)具有抑制活性。因此，一般來講，預期本發明的化合物在給予溫血動物(如人)時將使血壓持續增加。為了減弱這樣的高血壓作用，除本發明的喹唑啉衍生物之外，上文定義的抗癌治療可包括給予常規抗高血壓藥。這樣的抗高血壓藥可包括一種或多種以下類型的抗高血壓藥-(i)鈣通道阻滯劑，如氨氯地平、地爾硫和非洛地平；(ii)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，如卡託普利、依那普利、賴諾普利和喹那普利；(iii)血管緊張素-II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)，如坎地沙坦、氯沙坦和纈沙坦；(iv)β-阻滯劑，如阿替洛爾、美託洛爾和噻嗎洛爾；(v)α-阻滯劑，如多沙唑嗪、哌唑嗪和坦洛新；(vi)「血管舒張劑」，它包括腦血管舒張劑、冠狀血管舒張劑和外周血管舒張劑，如桂利嗪、非諾地爾、噴替茶鹼和雙嘧達莫；和(vi)「利尿劑」，它包括苯並噻二嗪衍生物、有機汞利尿劑、嘌呤利尿劑、類固醇利尿劑、磺胺衍生物利尿劑和尿嘧啶利尿劑，如阿米洛利、苄氟噻嗪、氫氯噻嗪、氯帕胺和呋塞米。
根據本發明的這個方面，提供用於治療癌症的藥用產品，所述產品包括上文定義的式I的喹唑啉衍生物和上文定義的抗高血壓藥。
雖然式I化合物主要用作溫血動物(包括人)的治療藥物，但在需要時，它們也可以用於抑制PDGF受體酪氨酸激酶的作用。因此，這些化合物可以用作新的生物學試驗開發和新藥理藥物研究中的藥物標準品。
現在通過以下實施例對本發明進行說明，其中一般來講(i)除非另有說明，否則操作是在環境溫度下進行，即在17-25℃的溫度範圍內和在惰性氣體(如氮氣或氬氣)氣氛下進行；(ii)一般來講，反應過程後接著薄層層析(TLC)和/或分析高壓液相層析(HPLC)；給出的反應時間不一定是可達到的最小值；(iii)如果需要，有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，後處理步驟在濾除殘留的固體後進行，蒸發用真空旋轉蒸發器進行；
(iv)產率(如果存在)不一定是可達到的最大值，如果需要更大量的反應產物可重複反應；(v)一般來講，式I的終產物的結構由核磁共振(NMR)和/或質譜技術證實；電噴射質譜數據用Waters ZMD或Waters ZQ LC/質譜儀獲得，獲取正離子和負離子兩種數據，一般只報告與基本結構有關的離子；質子NMR化學位移值在δ標尺上用Bruker Spectrospin DPX300波譜儀測量，在場強範圍300 MHz進行操作；使用以下縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)除非另有說明，否則含不對稱碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(vii)中間體不一定要完全純化，但用TLC、分析HPLC、紅外線(IR)和/或NMR分析評估它們的結構和純度；(viii)除非另有說明，否則柱層析(快速法)和中壓液相層析(MPLC)在Merk Kieselgel矽膠(Art.9385)上進行；(ix)製備HPLC在C18反相矽膠上進行，例如在Waters『Xterra』製備反相柱(5微米矽膠，19mm直徑，100mm長度)上用降極性混合物(例如1％乙酸溶液或1％氫氧化銨溶液(d＝0.88)與乙腈的降極性混合物)為洗脫劑進行；(x)當獲得某些酸加成鹽(例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽)形式的化合物時，該鹽的立體化學以化合物中鹼基的數目和性質為基礎；一般來講，不獲取元素分析數據確定該鹽的精確立體化學；(xi)使用以下縮寫-DMSO二甲基亞碸DMF N，N-二甲基甲醯胺DMA N，N-二甲基乙醯胺THF四氫呋喃實施例1
N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺將二異丙基乙胺(0.073ml)和2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V)(0.16g)依次加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.12g)、3-甲氧基苯胺(0.047ml)和DMF(3ml)的攪拌混合物中，在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時。加入水，將沉澱物過濾回收，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物為洗脫劑進行矽膠柱層析純化。由此獲得為固體的標題化合物(0.122g)；1H NMR(DMSOd6)3.69(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(m，1H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M+H+446。
如下製備用作原料的2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸-在氬氣下將4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(歐洲專利申請號0566226，其中的實施例1；1g)、2-(4-羥基苯基)乙酸(0.713g)、碳酸鉀(1.85g)和DMF(10ml)的混合物攪拌並加熱至90℃ 2小時。將混合物冷卻至環境溫度，加入乙醚。將沉澱的固體過濾回收，用乙醚洗滌。使固體溶於水中，加入1N鹽酸水溶液使溶液酸化至pH3.5。將所得沉澱物離析，用乙醚洗滌並真空乾燥。由此獲得所需原料(1.4g)；1H NMR(DMSOd6)3.63(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+341。
實施例2N-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺用實施例1描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與3-二甲氨基甲基苯胺反應得到標題化合物，產率86％；1H NMR(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.35(s，2H)，3.68(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.96(d，1H)，7.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.53(d，1H)，7.55(d，1H)，7.58(s，1H)，8.53(s，1H)，10.19(s，1H)；質譜M+H+473。
如下製備用作原料的3-二甲氨基甲基苯胺-將三乙胺(3.64g)滴加入3-硝基苄基溴(2.6g)、二甲胺鹽酸鹽(1.96g)和二氯甲烷(26ml)的混合物中，在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時。蒸發溶劑，將殘留物用水稀釋並用乙酸乙酯提取。將有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。由此獲得N，N-二甲基-N-(3-硝基苄基)胺(1.6g)；1H NMR(DMSOd6)2.18(s，6H)，3.34(s，2H)，7.63(t，1H)，7.75(d，1H)，8.12(m，2H)；質譜M+H+181。
將阮內鎳(0.8g)用乙醇洗滌2次，加入N，N-二甲基-N-(3-硝基苄基)胺(1.6g)在甲醇(10ml)和乙醇(50ml)混合物中的溶液內。在環境溫度和1.8個氫氣氣壓下將混合物攪拌1小時。過濾反應混合物，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，先後用二氯甲烷和甲醇的19∶1至9∶1混合物以及二氯甲烷和7M甲醇制氨水溶液的9∶1至18∶3混合物為洗脫劑進行溶劑梯度洗脫。由此獲得3-二甲氨基甲基苯胺(0.85g)；1H NMR(DMSOd6)2.11(s，6H)，3.2(s，2H)，4.96(br s，2H)，6.41(m，2H)，6.51(s，1H)，6.92(t，1H)；質譜M+H+151。
實施例3用實施例1描述的類似方法，使適當的2-苯基乙酸與適當的苯胺反應得到表I描述的化合物。除非另有說明，否則每種反應產物都用製備HPLC純化，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)和水(含0.2％碳酸銨)與乙腈的降極性混合物為洗脫劑。除非另有說明，每種苯胺都是可市售獲得的原料。
表I
註解產物的特徵數據如下所示。1H NMR(DMSOd6)3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.52(d，2H)，5.44(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，8.53(s，1H)，10.36(s，1H)；質譜M+H+480和482。
4-氯-3-羥甲基苯胺在Liebig’s Annalen der Chemie，1986，438中描述。1H NMR(DMSOd6)3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.43(d，2H)，5.23(t，1H)，7.08(m，1H)，7.2(t，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.98(s，1H)；質譜M+H+464。
如下製備用作原料的6-氟-3-羥甲基苯胺-在1.8個氫氣氣壓下將4-氟-3-硝基苄醇(0.5g)、10％鉑/碳催化劑(0.1g)和乙酸乙酯(25ml)的混合物攪拌1小時。過濾反應混合物，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的2∶1混合物為洗脫劑。由此獲得6-氟-3-羥甲基苯胺。1H NMR(DMSOd6)4.41(d，2H)，5.19(m，3H)6.42(m，1H)，6.77(s，1H)，6.95(m，1H)。1H NMR(DMSOd6)3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，2H)，5.05(t，1H)，6.87(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(m，3H)，8.53(s，1H)，10.07(s，1H)；質譜M+H+476。
如下製備用作原料的3-羥甲基-4-甲氧基苯胺-在2個氫氣氣壓下將2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(3g)、氧化鉑(0.3g)和甲醇(150ml)的混合物攪拌3小時。過濾除去催化劑，蒸發濾液。由此獲得為固體的3-羥甲基-4-甲氧基苯胺(2.08g0；1H NMR(DMSOd6)3.63(s，3H)，4.38(d，2H)，4.56(brs，2H)，4.82(t，1H)，6.38(m，1H)，6.62(d，1H)，6.67(m，1H)。1H NMR(DMSOd6)0.32-0.37(m，2H)，0.43-0.49(m，2H)，1.7-1.76(m，1H)，2.13(s，3H)，2.25(s，3H)，3.53(s，2H)，3.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(s，1H)，7.25(d，2H)，7.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.4(brs，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.1(s，1H)；質譜M+H+513。
如下製備用作原料的3-(N-環丙基-N-甲氨基甲基)-5-甲基苯胺-將1，3-二甲基-5-硝基苯(15.15g)、N-溴代琥珀醯亞胺(2g)、苯甲醯基過氧化物(0.484 g)和四氯化碳(250ml)的混合物攪拌並加熱至回流。用4小時分批加入更多部分的N-溴代琥珀醯亞胺(總計21g)以加熱反應混合物。將混合物冷卻至環境溫度。加入石油醚(沸點60-80℃)。過濾混合物，將濾液蒸發得到油狀物(25g)，用NMR分析顯示其為3-甲基-5-硝基苄基溴(76％)、未反應的原料(～19％)和3-溴代甲基-5-硝基苄基溴(～15％)的混合物。該混合物用於下一步驟。
使一部分(15g)如此獲得的油狀物溶於二氯甲烷(15ml)中，以這樣的速率緩慢地加入環丙胺(15.3ml)和乙醇(15ml)的攪拌混合物中，以便反應混合物的溫度保持低於40℃。在環境溫度下將所得反應混合物攪拌6小時。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙醚的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得N-環丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(5.45g)；1H NMR(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，2.88(br s，1H)，3.8(s，3H)，7.6(s，1H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.78g)分批加入N-環丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(1.44 g)、甲醛(37％水溶液，0.81ml)、乙酸(0.48ml)、二氯甲烷(20ml)和甲醇(10ml)的攪拌混合物內，在環境溫度下將反應混合物攪拌2小時。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙醚的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得N-環丙基-N-甲基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(1.32g)；1H NMR(DMSOd6)0.35(m，2H)，0.46(m，2H)，1.77(m，1H)，2.17(s，3H)，2.42(s，3H)，3.7(s，2H)，7.54(s，1H)，7.88(s，1H)，7.95(s，1H)；質譜M+H+221。
在1.8個氫氣氣壓下將如此獲得的原料、氧化鉑(0.1g)、甲醇(5ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物攪拌2.5小時。過濾除去催化劑，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，用5∶5∶0至5∶5∶1溶劑梯度的二氯甲烷、乙酸乙酯和3M甲醇制氨水為洗脫劑。由此獲得3-(N-環丙基-N-甲氨基甲基)-5-甲基苯胺(1.04g)；1H NMR(DMSOd6)0.32(m，2H)，0.44(m，2H)，1.69(m，1H)，2.1(s，3H)，2.11(s，3H)，3.95(s，2H)，4.86(s，2H)，6.2(s，1H)，6.23(s，1H)，6.26(s，1H)。用2-(苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽代替2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V)，在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)0.35(m，2H)，0.45(m，2H)，1.75(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.55(s，2H)，3.65(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(m，2H)，5.0(m，1H)，6.75(s，1H)，7.25(m，3H)，7.4(m，4H)，7.55(s，1H)，8.5(s，1H)，10.1(s，1H)；質譜M+H+543。
實施例4N-(4-氯-3-異丙基氨基甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.072 g)分批加入N-(4-氯-3-甲醯基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺(0.08g)、異丙胺(0.021g)、原甲酸三甲酯(0.2ml)、甲醇(0.2ml)和二氯甲烷(0.6ml)的攪拌混合物內，在環境溫度下將所得混合物攪拌12小時。蒸發混合物，殘留物用製備HPLC純化，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，20mm直徑，100mm長度)和水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得為固體的標題化合物(0.031g)；1HNMR(DMSOd6)1.03(d，6H)，1.88(brs，1H)，2.71-2.8(m，1H)，3.7(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.64(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+521和523。
如下製備用作原料的N-(4-氯-3-甲醯基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-將N-甲基嗎啉N-氧化物(0.674g)和四氧化四-正丙基銨釕(0.15g)依次加入N-(4-氯-3-羥甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺(2.3g)、4分子篩(1.5g)、二氯甲烷(30ml)和乙腈(30ml)的攪拌混合物中。將所得混合物加熱至50℃ 12小時。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物為洗脫劑。由此獲得為固體的所需原料(1.45g)；1H NMR(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.93(m，1H)，8.18(m，1H)，8.53(s，1H)，10.31(s，1H)，10.6(s，1H)。
實施例5用實施例4描述的類似方法，使適當的N-(3-甲醯基苯基)-2-苯基乙醯胺與適當的胺或雜環反應得到表II中描述的化合物。除非另有說明，否則每種所需胺或雜環原料都可市售獲得。
表II
註解產物的特徵性數據如下所示。質譜M+H+507和509。1H NMR(DMSOd6)1.05(t，3H)，2.16(s，3H)，2.1(br s，1H)，(2.40-2.47(m，2H)，3.5(s，2H)，3.69(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.34(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(br s，1H)；質譜M+H+521和523。1H NMR(DMSOd6)1.72(s，3H)，2.25(br s，1H)，3.11(s，2H)，3.67(s，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.82(br s，1H)，4.91(br s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.62(m，1H)，7.76(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+533和535。1H NMR(DMSOd6)0.09-0.14(m，2H)，0.38-0.44(m，2H)，0.89-0.97(m，1H)，2.42(d，2H)，3.7(s，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.74(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+533和535。1H NMR(DMSOd6)1.06(d，3H)，2.07(br s，1H)，2.43-2.47(m，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.7(s，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.5(d，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.62(m，1H)，7.72(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+537和539。1H NMR(DMSOd6)0.97(d，3H)，2.02(br s，1H)，2.6-2.68(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，3.7(s，2H)，3.7-3.82(m，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.56(t，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+537和539。1H NMR(DMSOd6)1.99-2.06(m，2H)，3.18-3.24(m，4H)，3.56(s，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.67(d，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+519和521。1H NMR(DMSOd6)1.51-1.72(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.06(d，1H)，4.43(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(d，2H)，7.43(s，1H)，7.56(s，1H)，7.67(m，1H)，7.68(s，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+563和565。1H NMR(DMSOd6)1.52-1.72(m，3H)，1.84-1.93(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.6-2.68(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(d，1H)，4.42(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，7.68(d，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+563和565。1H NMR(DMSOd6)2.15(br s，1H)，3.59(s，3H)，3.66(s，2H)，3.7(s，2H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.87(m，1H)，5.92(m，1H)，6.64(m，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+572和574。1H NMR(DMSOd6)3.7(s，2H)，3.7-3.74(m，4H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.29(d，1H)，6.40(m，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.57(m，1H)，7.64(m，1H)，7.75(d，1H)，8.53(s，1H)，10.35(s，1H)；質譜M+H+559和561。1H NMR(DMSOd6)2.75(br s，1H)，3.7(s，2H)，3.72(s，2H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.34(d，1H)，7.36(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，1H)，7.7(d，1H)，8.45(m，1H)，8.53(s，1H)，8.58(d，1H)，10.36(s，1H)；質譜M+H+570和572。1H NMR(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.05(br s，1H)，2.47-2.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.09(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+491。
如下製備用作原料的N-(6-氟-3-甲醯基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用實施例4中與製備原料有關的部分描述的類似方法，將N-(6-氟-3-羥甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺(上文實施例3(2))氧化得到所需原料，產率64％；1H NMR(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.92(m，1H)，8.18(m，1H)，8.53(s，1H)，10.31(s，1H)，10.6(s，1H)。1H NMR(DMSOd6)1.0(t，3H)，2.08(s，3H)，2.34(d，1H)，2.37(d，1H)，3.38(s，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)；質譜M+H+505。1H NMR(DMSOd6)0.98(d，6H)，1.86(br s，1H)，2.62-2.73(m，1H)，3.63(s，2H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.11(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)；質譜M+H+505。1H NMR(DMSOd6)1.68(s，3H)，2.25(br s，1H)，3.01(s，2H)，3.58(s，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.76-4.81(m，1H)，4.84-4.87(m，1H)，7.10(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+517。1H NMR(DMSOd6)0.04-0.1(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，2.05(br s，1H)，2.33(d，2H)，3.65(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.09(m，1H)，7.17(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)；質譜M+H+517。1H NMR(DMSOd6)1.01(d，3H)，2.13(br s，1H)，2.38(d，2H)，3.64(s，2H)，3.65-3.71(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.45(d，1H)，7.10(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(d，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+521。1H NMR(DMSOd6)0.92(d，3H)，1.94(br s，1H)，2.55-2.63(m，1H)，3.22-3.3(m，2H)，3.62(d，1H)，3.71(d，1H)，3.78(d，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.51(t，1H)，7.11(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+521。1H NMR(DMSOd6)1.91-2.0(m，2H)，3.05-3.11(m，4H)，3.44(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.01(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+503。1H NMR(DMSOd6)1.5-1.65(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.73-2.8(m，1H)，3.22-3.3(m，2H)，3.36-3.48(m，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.42(t，1H)，7.08(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.81(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+547。1H NMR(DMSOd6)2.26(br s，1H)，3.55(s，3H)，3.56(s，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，5.83-5.88(m，2H)，6.61(m，1H)，7.11(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.87(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)；質譜M+H+556。1H NMR(DMSOd6)3.62(s，4H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(d，1H)，6.38(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，1H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)；質譜M+H+543。1H NMR(DMSOd6)3.63(s，2H)，3.67(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.12(m，1H)，7.2(m，1H)，7.27(d，2H)，7.33(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.75(m，1H)，7.88(m，1H)，8.43(m，1H)，8.52(d，1H)，8.54(s，1H)，9.98(s，1H)；質譜M+H+554。1H NMR(DMSOd6)1.01(t，3H)，1.93(br s，1H)，2.52(d，1H)，2.55(d，1H)，3.62(s，2H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，1H)，7.54(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+503。
如下製備用作原料的N-(3-甲醯基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用實施例4中與製備原料有關的部分描述的類似方法，將N-(3-羥甲基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺(上文實施例3(3))氧化得到所需原料，產率78％；1H NMR(DMSOd6)3.68(s，2H)，3.9(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.22(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.88(m，1H)，7.97(m，1H)，8.53(s，1H)，10.29(s，1H)，10.34(s，1H)；質譜M+H+474。1H NMR(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.12(s，3H)，2.38(d，1H)，2.41(d，1H)，3.4(s，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.52(d，1H)，7.55(s，1H)，7.56(m，1H)，8.54(s，1H)，10.06(s，1H)；質譜M+H+517。1H NMR(DMSOd6)1.0(d，6H)，1.66(br s，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.63(s，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，1H)，7.55(m，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+517。1H NMR(DMSOd6)1.7(s，3H)，1.97(br s，1H)，3.07(s，2H)，3.57(s，2H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.8(br s，1H)，4.89(br s，1H)，6.89(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.50(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+529。1H NMR(DMSOd6)0.06-0.12(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)，0.85-0.95(m，1H)，1.82(br s，1H)，2.38(d，2H)，3.64(s，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.5(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+529。1H NMR(DMSOd6)1.04(d，3H)，1.86(br s，1H)，2.39-2.45(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，3.65(s，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+533。1H NMR(DMSOd6)0.94(d，3H)，1.9(br s，1H)，2.57-2.64(s，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.61(d，1H)，3.65(s，2H)，3.69(d，1H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.52(t，1H)，6.89(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+533。1H NMR(DMSOd6)1.94-2.03(m，2H)，3.11-3.19(m，4H)，3.45(s，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.87(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+515。1H NMR(DMSOd6)1.5-1.69(m，3H)，1.81-1.89(m，1H)，2.1-2.18(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.4(d，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.91(d，1H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31(t，1H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.46(d，1H)，7.56(s，1H)，7.58(m，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+559。1H NMR(DMSOd6)1.99(br s，1H)，3.57(s，3H)，3.62(br s，4H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.86(m，1H)，5.90(m，1H)，6.62(m，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.52(s，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+568。1H NMR(DMSOd6)2.26(br s，1H)，3.62(s，2H)，3.65(s，2H)，3.68(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.26(d，1H)，6.39(m，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.53-7.57(m，3H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)；質譜M+H+555。1H NMR(DMSOd6)3.62(s，2H)，3.66(s，2H)，3.73(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.54-7.57(m，3H)，7.77(m，1H)，8.44(m，1H)，8.53(s，1H)，8.55(d，1H)，10.07(s，1H)；質譜M+H+566。1H NMR(CDCl3)2.28(s，6H)，3.45(s，2H)，3.74(s，2H)，3.94(s，3H)，4.08(s，6H)，6.89(s，1H)，6.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.27(m，1H)，7.34(s，2H)，7.41(d，1H)，7.53(d，1H)，7.56(s，1H)，7.65(br s，1H)，8.64(s，1H)；質譜M+H+503。
如下製備用作原料的N-(3-甲醯基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙醯胺-將4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(5.57g)、苄基溴(3.98ml)、碘化鉀(8.22g)、碳酸鉀(6.83g)和DMA(20ml)的混合物攪拌並加熱至50℃ 2小時。將所得混合物冷卻和蒸發。殘留物用矽膠柱層析純化，用乙醚和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛(8.05g)；1H NMR(CDCl3)3.88(s，3H)，5.13(s，2H)，6.53(s，1H)，6.63(m，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.81(d，1H)。
將4-甲苯磺醯基異腈(3.33g)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液分批加入叔丁醇鉀(3.79g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的已被冷卻至-78℃的攪拌溶液內。加入4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛(3.9g)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液，同時保持反應混合物的溫度為-78℃。讓所得混合物溫熱至環境溫度並攪拌1小時。加入甲醇(85ml)，將混合物加熱至回流2小時。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷與乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙腈(3.46g)；1H NMR(CDCl3)3.6(s，2H)，3.82(s，3H)，5.05(s，2H)，6.54(m，2H)，7.21-7.44(m，6H)；質譜M+H+254。
將如此獲得的原料、6N氫氧化鈉水溶液(40ml)、THF(40ml)和甲醇(40 ml)的混合物攪拌並加熱至85℃ 24小時。蒸發濃縮混合物。加入6N鹽酸溶液使殘留的水混合物酸化至pH為2，用二氯甲烷提取。將有機溶液經硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(2.36 g)；1H NMR(CDCl3)3.59(s，2H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，6.53(m，2H)，7.08(d，1H)，7.31-7.44(m，5H)；質譜M+H+272。
用實施例1描述的類似方法，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸與3-(1，1-二甲氧基甲基)苯胺反應得到N-[3-(1，1-二甲氧基甲基)苯基]-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙醯胺，產率51％。獲得的化合物是二甲氧基乙縮醛和對應的醛的混合物。
在3個氫氣氣壓下將如此獲得的化合物、10％鉑/碳催化劑、乙醇(2ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物攪拌5小時，得到N-[3-(1，1-二甲氧基甲基)苯基]-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺。獲得的這種化合物也是二甲氧基乙縮醛和對應的醛的化合物。
使如此獲得的化合物的混合物溶於二氯甲烷(10ml)中，依次加入2％硫酸水溶液(10ml)和三氟乙酸(0.2ml)。在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時。將混合物用二氯甲烷提取，將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得N-(3-甲醯基苯基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺(0.44g，67％)；1H NMR(CDCl3)3.66(s，2H)，3.91(s，3H)，6.44(m，1H)，6.51(m，1H)，7.13(d，1H)，7.46(t，1H)，7.58(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.83(m，2H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+286。
用下文實施例15描述的類似方法，使如此獲得的化合物的混合物與4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反應。反應產物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得N-(3-甲醯基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙醯胺，產率67％；1H NMR(CDCl3)3.78(s，2H)，3.96(s，3H)，4.08(m，6H)，6.92(m，2H)，7.35(s，1H)，7.42(d，1H)，7.49(t，1H)，7.55(s，1H)，7.6(d，1H)，7.83(s，1H)，7.88(m，2H)，8.65(s，1H)；質譜M+H+474。1H NMR(CDCl3)1.59(t，3H)，2.22(s，6H)，3.39(s，2H)，3.74(s，2H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(d，1H)，4.32(d，1H)，6.88(s，1H)，6.9(m，1H)，7.03(d，1H)，7.26(m，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5(d，1H)，7.55(s，1H)，7.61(br s，1H)，8.63(s，1H)；質譜M+H+517。
如下製備用作原料的N-(3-甲醯基苯基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙醯胺-用下文實施例15描述的類似方法，使N-(3-甲醯基苯基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺混合物與4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉反應。反應產物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得N-(3-甲醯基苯基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙醯胺，產率79％；質譜M+H+488。
實施例6N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.101g)和2-羥基吡啶N-氧化物(0.059g)依次加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.15g)、2-氨基-5-二甲氨基吡啶(0.073g)、二異丙基乙胺(0.092ml)和DMF(2ml)的攪拌混合物內，在環境溫度下將所得混合物攪拌16小時。將所得反應混合物轉移至Waters『β Basic Hypersil』反相製備HPLC柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)上，用水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑洗脫。由此獲得標題化合物(0.148g)；1H NMR(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.98(s，3H)，7.19(m，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的2-氨基-5-二甲氨基吡啶-將二甲胺水溶液(40％，11.3ml)加入5-溴代-2-硝基吡啶(6.1g)在乙醇(60ml)中的攪拌混懸液內，將所得混合物加熱至回流16小時。將混合物冷卻至環境溫度，將固體離析，用水洗滌並真空乾燥。由此獲得5-二甲氨基-2-硝基吡啶(4g)；1H NMR(CDCl3)3.16(s，6H)，6.98(m，1H)，7.96(m，1H)，8.17(m，1H)；質譜M+H+168。
在5個氫氣氣壓下將如此獲得的原料、氧化鉑催化劑(0.27g)、乙醇(60ml)和乙酸乙酯(60ml)的混合物攪拌3小時。濾除催化劑，蒸發濾液。由此獲得2-氨基-5-二甲氨基吡啶(3g)；1H NMR(CDCl3)2.83(s，6H)，4.08(br s，2H)，6.49(m，1H)，7.08(m，1H)，7.67(m，1H)；質譜M+H+138。
實施例7
N-(3-甲基吡唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.113g)和2-羥基吡啶N-氧化物(0.065g)依次加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.1g)、5-氨基-3-甲基吡唑(0.058g)、二異丙基乙胺(0.051ml)和DMA(1ml)的攪拌混合物中，在環境溫度下將所得混合物攪拌16小時。將所得反應混合物轉移至Waters『β Basic Hypersil』反相製備HPLC柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)上，用水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑洗脫。由此獲得標題化合物(0.064g)；1H NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.25(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.53(br s，1H)，11.99(br s，1H)；質譜M+H+420。
實施例8用實施例6描述的類似方法，使適當的2-苯基乙酸與適當的苯胺反應得到表III描述的化合物。除非另有說明，否則每種苯胺、雜環胺或雜芳胺都是市售獲得的原料。
表III
註解[1]用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(CDCl3)1.59(t，3H)，3.79(s，2H)，3.8(s，3H)，4.07(s，3H)，4.31(q，2H)，6.67(m，1H)，6.92(m，1H)，7.19(br s，1H)，7.20(m，1H)，7.27(brs，1H)，7.3(d，2H)，7.35(s，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，8.62(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸-將偶氮二羧酸二乙酯(0.673ml)加入4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(國際專利申請WO 03/064413，其中的實施例4；0.6g)、乙醇(0.182ml)、三苯膦(1.12g)和二氯甲烷(12ml)的攪拌混合物內，在環境溫度下將所得混合物攪拌10分鐘。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用溶劑梯度為17∶3至4∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物為洗脫劑。由此獲得為固體的4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(0.391g)；1HNMR(CDCl3)1.58(t，3H)，4.07(s，3H)，4.29(q，2H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，8.86(s，1H)。
將固體的4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(5g)、2-(4-羥基苯基)乙酸(3.34g)、碳酸鉀(8.7g)和DMF(40ml)的混合物攪拌並加熱至90℃ 2小時。將所得混合物冷卻至環境溫度，用乙醚稀釋。濾除固體，使其溶於水。加入6N鹽酸溶液使水溶液酸化至pH為3，將所得沉澱物過濾離析，依次用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌，並乾燥。由此獲得2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(6.8g)；1H NMR(DMSOd6)1.43(t，3H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.25(q，2H)，7.24(d，2H)，7.36(m，3H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+355。用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.72(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.29-4.36(m，2H)，6.63(m，1H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M+H+490。
如下製備用作原料的2-{4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸-用上文註解[1]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉與2-甲氧基乙醇反應得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，產率100％；1H NMR(CDCl3)3.49(s，3H)，3.89(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.26(s，1H)，7.35(s，1H)，8.86(s，1H)；質譜M+H+269；再使其與2-(4-羥基苯基)乙酸反應得到所需原料，產率99％；1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.63(s，2H)，3.76(m，2H)，3.98(s，3H)，4.33(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.4(s，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+385。用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.71-3.76(m，5H)，3.82(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.47(m，1H)，6.62(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.7(d，1H)，8.54(s，1H)，9.23(s，1H)；質譜M+H+476。用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，4.47(d，2H)，5.19(t，1H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.26(d，2H)，7.37(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)，7.59(br s，1H)，8.52(s，1H)，10.20(s，1H)；質譜M+H+460。用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.7(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，4.47(d，2H)，5.2(t，1H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.51(d，1H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M+H+490。用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.69(s，2H)，3.82(m，2H)，3.98(s，3H)，4.22(m，2H)，4.46(d，2H)，4.98(t，1H)，5.19(t，1H)，6.98(d，1H)，7.26(m，3H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.57(d，2H)，8.52(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M-H-474。
如下製備用作原料的2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸-將偶氮二羧酸二叔丁酯(16.42 g)分批加入4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(10g)、2-(2-羥基乙氧基)四氫吡喃(7.72ml)、三苯膦(18.71g)和二氯甲烷(500ml)的冷卻至約5℃的攪拌混合物內。在環境溫度下將所得混合物攪拌2.5小時。蒸發混合物，殘留物用乙醚研磨。將沉澱的三苯膦氧化物過濾分離，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得4-氯-6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉(10g)。
用上文註解[1]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉與2-(4-羥基苯基)乙酸反應得到2-{4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，產率74％；1H NMR(DMSOd6)1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，3.45(m，1H)，3.6(s，2H)，3.8(m，2H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.35(m，2H)，4.7(s，1H)，7.25(d，2H)，7.35(d，2H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+455。
將如此獲得的原料(9g)、冰乙酸(86ml)、水(50ml)和THF(14ml)的混合物攪拌並加熱至45℃ 3小時。將反應混合物傾入水(850ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液使混合物鹼化至pH 3.5。將所得固體離析，用乙醚洗滌並在40℃真空乾燥。由此獲得2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(5.8g)，它不需進一步純化即可使用；質譜M+H+371。用DMA作為溶劑。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，8.4(s，1H)，8.53(s，1H)，10.4(s，1H)；質譜M+H+483。
實施例9
用實施例6描述的類似方法，使適當的2-苯基乙酸與適當的苯胺、雜環胺或雜芳胺反應得到表IV描述的化合物。對於以下化合物[1]-[23]、[26]-[28]、[31]-[33]、[35]-[55]和[57]-[81]，用DMA代替DMF作為反應溶劑。除非另有說明，否則每種苯胺、雜環胺和雜芳胺都是市售獲得的原料。
表IV
註解產物的特徵性數據如下所示。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.74(s，1H)，4.26(q，2H)，6.05(s，2H)6.72(d，1H)，6.79(t，1H)，7.27(m，3H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+H+474。
2，3-亞甲二氧基苯胺在J.Med.Chem.，1979，22，1354中描述。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.05(s，2H)，6.73(d，1H)，6.8(m，1H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.96(s，1H)；質譜M+H+504。1HN NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，5.98(s，2H)，6.86(d，1H)，6.98(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(d，1H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+474。
3，4-亞甲二氧基苯胺在歐洲專利申請號0549263的實施例3中描述。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.66(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，5.98(s，2H)，6.86(d，1H)，6.99(m，1H)，7.27(d，2H)，7.34(d，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.14(s，1H)；質譜M+H+504。1H NMR(CDCl3)1.59(t，3H)，3.8(s，2H)，4.07(s，3H)，4.22-4.3(m，4H)，4.31(q，2H)，6.63(m，1H)，6.82(m，1H)，7.28(d，2H)，7.36(br s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.91(d，1H)，8.6(br s，1H)；質譜M+H+488。
2，3-亞乙二氧基苯胺在J.Med.Chem.，1995，38，4044中描述。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，3.3-3.36(m，4H)，6.62(d，1H)，6.75(m，1H)，7.26(d，2H)，7.4(d，1H)，7.44(d，2H)，7.5(d，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，9.41(s，1H)；質譜M+H+518。1H NMR(DMSOd6)3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.65(s，2H)，3.74-3.81(m，4H)，4.16-4.24(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.79(d，1H)，6.99(m，1H)，7.26(d，2H)，7.27(s，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(br s，1H)；質譜M+H+562。
如下製備用作原料的2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸-用實施例8中表III下面註解[1]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(國際專利申請WO 01/021596)與2-(4-羥基苯基)乙酸反應得到所需原料，產率60％；1H NMR(DMSOd6)3.35(s，6H)，3.76(m，4H)，4.34(m，4H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.41(s，1H)，7.6(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+429。1H NMR(CDCl3)1.59(t，3H)，3.78(s，2H)，4.07(s，3H)，4.2-4.26(m，4H)，4.3(q，2H)，6.68(d，1H)，6.85(m，1H)，7.09(br s，1H)，7.11(d，1H)，7.29(d，2H)，7.33(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(s，1H)，8.59(s，1H)；質譜M+H+488。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.64(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.16-4.24(m，4H)，4.3-4.36(m，2H)，6.78(d，1H)，6.99(m，1H)，7.24-7.28(d，3H)，7.39-7.44(m，3H)，7.56(s，1H)，8.56(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+518。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3 1-4.36(m，2H)，5.38(s，2H)，7.28(s，2H)，7.41(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(d，1H)，7.64(d，1H)，7.86(m，1H)，8.24(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(s，1H)；質譜M+H+516。1H NMR(DMSOd6)3.46(s，2H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(d，1H)，7.26(d，2H)，7.36(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.54(s，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.7(s，1H)，10.3(s，1H)；質譜M+H+471。1H NMR(DMSOd6)3.4(s，2H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.06(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(d，2H)，7.37(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.18(s，1H)，10.38(s，1H)；質譜M+H+471。1H NMR(DMSOd6)3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.22(brs，1H)，7.28(s，2H)，7.39(s，1H)，746(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，7.90(m，1H)，8.18(d，1H)，8.54(s，1H)，10.83(br s，1H)；質譜M+H+485。1H NMR(DMSOd6)3.01(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.82(d，1H)，7.89(m，1H)，8.22(d，1H)，8.53(s，1H)，10.82(s，1H)；質譜M+H+499。1H NMR(DMSOd6)3.67(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.84(d，1H)，7.04(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.48(d，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.08(s，1H)，10.49(s，1H)，10.56(s，1H)；質譜M+H+472。1H NMR(DMSOd6)3.8(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.22(d，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(d，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M-H-421。1H NMR(DMSOd6)2.27(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(d，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.32(br s，1H)；質譜M+H+437。1H NMR(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.14(s，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.20(br s，1H)；質譜M+H+437。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.27(s，3H)，3.9(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.76(d，1H)，7.27(d，2H)，7.36(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+451。1H NMR(DMSOd6)2.27(s，3H)，3.35(s，3H)，3.75-3.78(m，2H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.76(s，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，12.32(s，1H)；質譜M+H+481。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.34(s，3H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.15(s，1H)，7.27(d，2H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(s，1H)；質譜M+H+481。1H NMR(DMSOd6)2.34(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.8(s，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.15(d，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(s，1H)；質譜M+H+481。1H NMR(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.79(m，4H)，3.8(s，2H)，4.29-4.37(m，4H)，7.14(s，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(br s，1H)；質譜M+H+525。1H NMR(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.85(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.6(s，1H)；質譜M-H-453。1H NMR(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.36(s，6H)，3.75(m，4H)，3.85(s，2H)，4.35(m，4H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45(m，2H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+543。
如下製備用作原料的2-{3-氟-4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸-用實施例8中表III下面註解[1]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸反應得到2-{3-氟-4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，產率41％；質譜M+H+447。1H NMR(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，3.83(s，2H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.32(d，2H)，7.48(d，2H)，7.5(s，1H)，7.74(s，1H)，8.12(s，1H)；質譜M+H+451。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.75-3.79(m，2H)，3.92(s，2H)，3.98(s，3H)，4.3 1-4.36(m，2H)，7.29(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.54(s，1H)，13.21(br s，1H)；質譜M+H+492。1H NMR(DMSOd6)2.47(s，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，2H)，3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.76(br s，1H)；質譜M+H+479。1H NMR(DMSOd6)3.91(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+448。反應物為2-氨基-5-氰基噻唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，在微波爐中將反應混合物加熱至130℃ 5分鐘。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。在環境溫度下將如此獲得的原料(0.182g)、2M鹽酸的1，4-二氧六環溶液(2ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物攪拌15分鐘。蒸發所得混合物，殘留物用製備HPLC純化，用Water’s『Xterra』反相柱以及水和乙腈的降極性混合物為洗脫劑。蒸發溶劑，殘留物用乙醚研磨得到固體狀所需產物(0.016g)，它具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.8(m，2H)，3.95(s，2H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，1H)，8.4(s，1H)，8.6(s，1H)；質譜M+H+496。1H NMR(DMSOd6)2.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，11.18(br s，1H)；質譜M+H+421。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.37(s，3H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.37(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，11.18(s，1H)；質譜M+H+435。1H NMR(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，3.73(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.63(s，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，11.18(s，1H)；質譜M+H+465。1H NMR(DMSOd6)2.0(s，6H)，3.65(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，11.09(s，1H)；質譜M+H+434。
如下製備用作原料的2-氨基-4，5-二甲基咪唑-在環境溫度下將3-溴代丁-2-酮(5g)、1-乙醯胍(10g)和DMF(100ml)的混合物攪拌7天。通過真空蒸發濃縮所得混合物，將水加入殘留物中。將沉澱物過濾收集並真空乾燥。由此獲得N-(4，5-二甲基咪唑-2-基)乙醯胺(1.92g)；1H NMR(DMSOd6)1.98(s，6H)，2.0(s，3H)。
將如此獲得的原料、濃硫酸(1ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物加熱至回流3天。蒸發甲醇，加入2N氫氧化鈉水溶液使殘留的酸性水溶液鹼化至pH9。蒸發所得混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷與飽和甲醇的氨水溶液的增極性溶劑混合物洗脫。由此獲得所需原料(0.54g)。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.27(s，1H)，7.24(d，2H)，7.36(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.52(s，1H)；質譜M+H+434。1H NMR(DMSOd6+CF3CO2D)1.2(d，6H)，2.86-2.96(m，1H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.3(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+448。
如下製備用作原料的5-氨基-3-異丙基-1H-吡唑-將乙腈(1.17ml)滴加入正丁鋰(1.6M在己烷中，14.06ml)的攪拌溶液內，該溶液已被冷卻至-78℃，在該溫度下將混合物攪拌1小時。滴加異丁酸乙酯(1.5ml)，讓反應介質溫熱至-45℃並在該溫度下攪拌2小時。加入2N鹽酸溶液使所得混合物酸化至pH 2，蒸發濃縮。用二氯甲烷提取殘留物，將有機提取物用硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得4-甲基-3-氧代戊腈(1.22g)；1H NMR(CDCl3)1.18(d，6H)，2.82(m，1H)，3.52(s，2H)。
在70℃將一部分如此獲得的原料(0.6g)、水合肼(0.288ml)和乙醇(45ml)的混合物加熱12小時。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.574g)；1H NMR(DMSOd6)1.13(d，6H)，2.76(m，1H)，4.31(br s，2H)，5.17(br s，1H)，11.05 br s，1H)；質譜M+H+126。1H NMR(DMSOd6+CF3CO2D)1.17(t，3H)，2.57(q，2H)，3.67(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.31(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+434。
如下製備用作原料的5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-用剛剛上文註解[36]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使丙酸乙酯與乙腈反應得到3-氧代戊腈，產率80％；1H NMR(CDCl3)1.14(t，3H)，2.66(q，2H)，3.46(s，2H)；再使其與水合肼反應得到所需原料，產率51％；1H NMR(DMSOd6)1.04(t，3H)，2.41(q，2H)，4.4(br s，2H)。將反應產物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇的增極性混合物為洗脫劑，特徵性數據如下-1H NMR(DMSOd6)1.24(s，9H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.28(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.57(br s，1H)；質譜M+H+462。
如下製備用作原料的5-氨基-3-叔-丁基-1H-吡唑-用剛剛上文註解[36]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使新戊酸乙酯與乙腈反應得到4，4-二甲基-3-氧代戊腈，再使其與水合肼反應得到所需原料。1H NMR(DMSOd6+CF3CO2D)0.63-0.69(m，2H)，0.88-0.94(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，3.65(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，5.96(s，1H)，6.17(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+446。
如下製備用作原料的5-氨基-3-環丙基-1H-吡唑-用剛剛上文註解[36]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使環丙烷-1-羧酸乙酯與乙腈反應得到環丙基氰基甲基酮，再使其與水合肼反應得到所需原料。反應產物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇的增極性混合物為洗脫劑，獲得以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)1.26(t，3H)，3.76(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.01(q，2H)，6.2(s，1H)，7.27(d，2H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.11(s，1H)；質譜M+H+434。反應產物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇的增極性混合物為洗脫劑，獲得以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)1.34(t，3H)，3.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03(q，2H)，6.42(s，1H)，7.24(m，2H)，7.42(m，3H)，7.55(s，1H)，7.58(m，1H)，8.53(s，1H)，10.7(s，1H)；質譜M+H+434。
用作原料的3-氨基-1-乙基-1H-吡唑描述於Chemical Abstracts，1975，82，156172)。1H NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.27(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.53(s，1H)；質譜M+H+434。
用作原料的3-氨基-1，5-二甲基-1H-吡唑描述於J.HeterocyclicChem.，1982，19，1267。1H NMR(DMSOd6)0.55-0.6(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)，1.73-1.8(m，1H)，3.56(s，3H)，3.73(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.1(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的5-氨基-3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-用剛剛上文註解[36]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使環丙烷-1-羧酸乙酯與乙腈反應得到環丙基氰基甲基酮，再使其與1-甲基肼水合物反應得到所需原料。反應產物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇的增極性混合物為洗脫劑，獲得以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)1.24(s，9H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.28(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.57(br s，1H)；質譜M+H+472。反應物為5-氨基-3-乙基-1H-吡唑(0.19g)和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.62g)，將反應混合物加熱至50℃ 2.5小時。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。使如此獲得的原料(0.46g)溶於二氯甲烷(6ml)中，將溶液冷卻至0℃。滴加2M鹽酸的1，4-二氧六環溶液(2ml)，將反應混合物在0℃攪拌10分鐘並在環境溫度下攪拌30分鐘。蒸發所得混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需產物(0.21g)，它具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)1.3(t，3H)，2.55(q，2H)，3.7(s，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.3(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.6(s，1H)，10.6(s，1H)；質譜M+H+482。1H NMR(DMSOd6)3.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.37-7.43(m，4H)，7.55(s，1H)，7.86(s，1H)，8.53(s，1H)，10.2(s，1H)；質譜M+H+420。
如下製備用作原料的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-硝基吡唑購自N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia。該化合物也可如下製備-將發煙硝酸(9.5ml)滴加入吡唑(13.6g)在冰乙酸(51ml)中的攪拌溶液內，該溶液已用冰-鹽浴冷卻至-10℃。形成大部分沉澱物。滴加乙酸酐(27ml)，在環境溫度下將所得混合物攪拌2.5小時。將混合物傾至冰上，加入碳酸鉀使混合物的酸度降低至pH5。過濾離析沉澱物。使所得固體溶於水中，用乙醚提取水溶液。將有機溶液用硫酸鎂乾燥並過濾。將石油醚(沸點60-80℃，50ml)加入蒸發濃縮至約50ml體積的濾液內。過濾離析形成沉澱物。考慮該固體為1-硝基吡唑(20.6g)；1H NMR(DMSOd6)6.71(s，1H)，7.88(s，1H)，8.81(s，1H)。該化合物可能容易爆炸，應當謹慎操作。
將濃硫酸(80ml)滴加入已在冰浴中冷卻的1-硝基吡唑(20.3g)的攪拌樣品內。將所得混合物攪拌16小時並讓其溫熱至環境溫度。將混合物傾至冰上並攪拌20分鐘。離析所得固體，用水洗滌。將濾液用碳酸鉀中和並用乙醚提取。將回收的固體加入乙醚溶液內，所得溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。將石油醚(沸點60-80℃)加入已被蒸發濃縮至約50ml體積的濾液內。過濾離析形成沉澱物。由此獲得4-硝基吡唑(16g)；1H NMR(DMSOd6+CF3CO2H)8.57(s，2H)。
將硫酸二甲酯(5ml)緩慢加入4-硝基吡唑(2 g)在1N氫氧化鈉水溶液(20 ml)中的攪拌溶液內，該溶液已被溫熱至30℃，在環境溫度下將所得混合物攪拌48小時。將混合物冷卻至環境溫度，離析沉澱物，用冷水洗滌並真空乾燥。由此獲得1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.5g)；1H NMR(DMSOd6)3.91(s，1H)，8.24(s，1H)，8.85(s，1H)。
在3個氫氣氣壓下將部分如此獲得的原料(0.7g)、氧化鉑(0.05g)、乙酸乙酯(5ml)和乙醇(15ml)的混合物攪拌2小時。過濾除去催化劑，蒸發濾液。由此獲得所需原料(0.6g)；1H NMR(DMSOd6)3.64(s，3H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H)。1H NMR(DMSOd6)1.32(t，3H)，3.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(q，2H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，7.9(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M+H+434。
如下製備用作原料的4-氨基-1-乙基-1H-吡唑-將硫酸二乙酯(5.23ml)緩慢加入4-硝基吡唑(2.26g)在1N氫氧化鈉水溶液(22ml)中的攪拌溶液內，該溶液已被溫熱至30℃，在該溫度下將所得混合物攪拌48小時。將混合物冷卻至環境溫度，離析沉澱物，用冷水洗滌並真空乾燥。由此獲得1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(1.71g)；1H NMR(DMSOd6)1.4(t，3H)，4.2(q，2H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)。
用剛剛上文註解[46]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使如此獲得的原料經氧化鉑氫化。由此獲得所需原料，產率89％；1HNMR(DMSOd6)1.27(t，3H)，3.77(br s，2H)，3.92(q，2H)，6.87(s，1H)，7.01(s，1H)。1H NMR(DMSOd6)1.39(d，6H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，4.39-4.49(m，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.45(s，1H)，7.56(s，1H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+448。
如下製備用作原料的4-氨基-1-異丙基-1H-吡唑-將4-硝基吡唑(1.13g)、異丙基碘(1ml)、碳酸鉀(1.38g)和DMF(30ml)的混合物攪拌並加熱至70℃ 2小時。將所得混合物傾入水中，離析沉澱物，用水洗滌並真空乾燥。由此獲得1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.845g)；1H NMR(DMSOd6)1.44(d，6H)，4.59(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H)。
在3個氫氣氣壓下將部分如此獲得的原料(0.8g)、氧化鉑(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(30ml)的混合物攪拌2小時。過濾除去催化劑，蒸發濾液。由此獲得無色油狀的所需原料(0.607H)；1H NMR(DMSOd6)1.31(d，6H)，3.76(br s，2H)，4.27(m，1H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H)。反應產物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇的增極性混合物為洗脫劑，獲得以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)1.37(d，6H)，1.43(t，3H)，3.61(s，2H)，3.97(s，3H)，4.25(q，2H)，4.44(m，1H)，7.24(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42(m，3H)，7.54(s，1H)，7.9(s，1H)，8.52(s，1H)；質譜M+H+462。反應產物用矽膠柱層析純化，用乙酸乙酯和甲醇的增極性混合物為洗脫劑，獲得以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)1.37(d，6H)，3.31(s，3H)，3.61(s，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.33(t，2H)，4.43(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，4H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.52(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M+H+492。1H NMR(DMSOd6)3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.35(m，1H)，7.06(m，1H)，7.26(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.99(s，1H)，8.54(s，1H)，10.11(s，1H)，11.02(s，1H)；質譜M+H+455。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.37(m，1H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.3(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H)，11.0(s，1H)；質譜M+H+469。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.37(s，1H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.3 1(s，1H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(s，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H)，11.0(s，1H)；質譜M+H+499。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.36(d，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(s，1H)，7.9(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜M+H+513。
如下製備用作原料的5-氨基-1-甲基吲哚-將氫化鈉(60％分散在礦物油中，0.54g)加入5-硝基吲哚(2g)和DMF(25ml)的混合物中，在環境溫度下將混合物攪拌15分鐘。加入甲基碘(0.85ml)，在環境溫度下將所得混合物攪拌3小時。將混合物傾入水和乙酸乙酯的混合物內，用乙酸乙酯提取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得為固體的1-甲基-5-硝基吲哚(1.83g)；1H NMR(CDCl3)3.85(s，3H)，6.7(d，1H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，8.15(d，1H)，8.6(s，1H)。
在氫氣氣壓下將部分如此獲得的原料(0.88g)、10％鈀/碳催化劑(0.12g)和乙醇(10ml)的混合物攪拌2小時。將所得混合物過濾，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得為固體的所需原料(0.635g)。1H NMR(DMSOd6)3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.69(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，3.76(s，3H)，4.3-4.38(m，4H)，6.36(d，1H)，7.25-7.31(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜M+H+557。將反應混合物加熱至45℃ 4小時。蒸發溶劑，殘留物如實施例6所述用Waters『β Basic Hypersil』反相製備HPLC柱柱層析純化。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.76(s，3H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.35(d，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.6(s，1H)；質譜M+H+487。1H NMR(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.13(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(s，1H)，6.67(d，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，10.36(s，1H)；質譜M+H+456。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，7.14(m，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.68(d，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，10.37(s，1H)，12.91(br s，1H)；質譜M+H+500。1H NMR(DMSOd6)3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)12.99(s，1H)；質譜M+H+456。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.27(d，2H)，7.37(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.1 5(s，1H)，8.52(s，1H)，10.22(s，1H)，12.98(s，1H)；質譜M+H+470。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，10.23(s，1H)，12.98(s，1H)；質譜M+H+500。1H NMR(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.08(m，1H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.51(d，2H)，7.55(d，1H)，7.56(s，1H)，7.59(d，1H)，8.1(s，1H)，8.54(s，1H)，10.15(s，1H)，12.7(s，1H)；質譜M+H+456。1H NMR(DMSOd6)3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.4(m，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，7.89(s，1H)，8.36(d，1H)，8.53(s，1H)，10.48(s，1H)，11.67(br s，1H)；質譜M+H+457。質譜M+H+456。1H NMR(DMSOd6)3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.63(m，1H)，8.03(d，1H)，8.53(s，1H)，8.57(d，1H)，9.27(s，1H)，10.51(s，1H)；質譜M+H+473。1H NMR；(DMSOd6)2.78(s，3H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.58(m，1H)，7.94(d，1H)，8.32(d，1H)，8.54(s，1H)，10.42(s，1H)；質譜M+H+487。1H NMR；(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.05-7.12(m，2H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+456。1H NMR(DMSOd6)3.59(s，3H)，3.78(br s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.16-7.33(m，4H)，7.39(s，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.57(s，1H)，8.55(s，1H)，10.95(br s，1H)；質譜M+H+470。1H NMR；(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.73-3.79(m，4H)，3.81(s，3H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.41(d，1H)，7.27(d，2H)，7.4(s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.57(d，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(br s，1H)；質譜M+H+5 14。
如下製備用作原料的5-氨基-1-甲基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-
將氫化鈉(60％分散在油中，0.093g)加入N1，N1-二甲基N2-(1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-基)甲脒(J.Med.Chem.，2003，46，3060；0.418g)和DMF(8ml)的攪拌混合物中，在環境溫度下將反應混合物攪拌10分鐘。加入甲基碘(0.138ml)，在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時。加入水，用二氯甲烷提取混合物。將有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得N1，N1-二甲基-N2-[1-甲基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-基]甲脒(0.212g)；1H NMR(DMSOd6)2.95(s，3H)，3.1(s，3H)，3.85(s，3H)，6.3(d，1H)，6.7(d，1H)，7.4(d，1H)，7.7(d，1H)，8.45(s，1H)。
將如此獲得的原料、氫氧化鉀(0.12g)、水(0.5ml)和甲醇(2ml)的混合物攪拌並加熱至75℃ 24小時。將所得混合物用水稀釋，用二氯甲烷和甲醇的混合物提取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得未反應的原料與5-氨基-1-甲基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶的2∶3混合物(0.16H)；1H NMR(DMSOd6)3.7(s，3H)，5.35(br s，2H)，6.1(d，1H)，6.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.5(d，1H)。1H NMR(DMSOd6)3.37(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，6H)，3.81(s，3H)，3.29-3.38(m，4H)，6.41(d，1H)，7.27(d，2H)，7.41(d，1H)，7.47(d，2H)，7.57(d，1H)，7.6(s，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(br s，1H)；質譜M+H+558。1H NMR(DMSOd6)3.85(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.5(d，2H)，7.51(m，1H)，7.56(s，1H)，7.73(m，1H)，7.84(d，1H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，8.37(d，1H)，8.54(s，1H)，11.12(s，1H)；質譜M+H+467。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.91(s，2H)，3.99(s，3H)，4.26(q，2H)，7.3(d，2H)，7.37(s，1H)，7.52(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，1H)，7.78(m，1H)，7.95-8.02(m，2H)，8.34(d，1H)，8.55(s，1H)，10.75(s，1H)；質譜M+H+481。1H NMR(DMSOd6)3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.5(d，2H)，7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，7.71(m，1H)，7.88(d，1H)，8.06(d，1H)，8.48(s，1H)，8.53(s，1H)，9.17(s，1H)，10.91(s，1H)；質譜M+H+467。1H NMR(DMSOd6)2.62(s，3H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.37(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.78(m，1H)，7.88(d，1H)，8.16(d，1H)，8.34(d，1H)，8.53(s，1H)，10.51(s，1H)；質譜M+H+481。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.29(d，2H)，7.37(s，1H)，7.48(d，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，7.99(d，1H)，8.28(d，1H)，8.41(d，1H)，8.52(s，1H)，8.79(m，1H)，10.57(s，1H)；質譜M+H+481。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，7.29(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.5(d，1H)，7.57(s，1H)，7.84(m，1H)，7.99(d，1H)，8.29(d，1H)，8.41(d，1H)，8.53(s，1H)，8.79(m，1H)，10.58(s，1H)；質譜M+H+511。1H NMR(DMSOd6)3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，7.96(m，1H)，8.07(d，1H)，8.54(s，1H)，8.55(d，1H)，8.82(d，1H)，8.88(d，1H)，10.76(s，1H)；質譜M+H+468。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.29(d，2H)，7.37(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.96(m，1H)，8.05(d，1H)，8.53(d，1H)，8.56(d，1H)，8.82(d，1H)，8.89(d，1H)，10.76(s，1H)；質譜M+H+482。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.3(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.57(s，1H)，7.97(m，1H)，8.07(d，1H)，8.53(s，1H)，8.56(d，1H)，8.83(d，1H)，8.89(d，1H)，10.76(s，1H)；質譜M+H+512。1H NMR(DMSOd6)3.86(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55(s，1H)，7.94(d，1H)，8.53(s，1H)，8.56(d，1H)，8.63(s，1H)，9.31(s，1H)，9.38(s，1H)；質譜M+H+468。
3-氨基-2，6-萘啶描述於Tetrahedron Letters，1965，2737-2744。1H NMR(DMSOd6)3.86(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55(s，1H)，7.7(m，1H)，8.38(d，1H)，8.53(m，2H)，8.91(m，1H)，9.24(s，1H)；質譜M+H+468。6-氨基-1，7-萘啶描述於Tetrahedron Letters，1965，2737-2744。1H NMR(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，8.07(m，1H)，8.27(m，1H)，8.54(s，1H)，8.77(d，1H)，10.45(s，1H)；質譜M+H+417。
實施例10用實施例6描述的類似方法，使適當的2-苯基乙酸與適當的吡啶胺反應得到表V中描述的化合物。
除非另有說明，否則對於以下化合物[26]-[47]，都用DMA作為溶劑，反應完成後，將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯依次加入反應混合物內。在環境溫度下將所得混合物攪拌1小時。將沉澱物過濾離析，用水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物洗脫，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)進行反相製備HPLC純化。
而且，除非另有說明，否則每種吡啶胺都是市售獲得的原料。
表V
註解產物的特徵性數據如下所示。1H NMR(DMSOd6)2.3(s，3H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.94(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.53(s，1H)，10.68(s，1H)；質譜M+H+431。1H NMR(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.6(m，1H)，7.98(d，1H)，8.16(s，1H)，8.53(s，1H)，10.67(s，1H)；質譜M+H+431。1H NMR(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.97(d，1H)，7.26(d，2H)，7.38(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.7(s，1H)；質譜M+H+431。用DMA作為溶劑。反應完成後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)和乙酸乙酯(2ml)依次加入反應混合物內。在環境溫度下將所得混合物攪拌1小時。將所得產物過濾離析和真空乾燥。產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.02(s，6H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.34(d，1H)，7.25(d，2H)，7.29(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.47(m，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的2-氨基-6-二甲氨基吡啶-將2-氨基-6-氯代吡啶(0.4g)和二甲胺水溶液(40％，1.41ml)的混合物攪拌並在微波爐中加熱至190℃ 1小時。反應混合物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.38H)；1H NMR(CDCl3)3.02(s，6H)，4.15(br s，2H)，5.79(d，1H)，5.9(d，1H)，7.25(t，1H)；質譜M+H+138。用DMA作為溶劑，反應完成後，實施剛剛上文註解[4]中描述的類似後處理。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)3.01(s，6H)，3.35(s，3H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.34(d，1H)，7.26(d，2H)，7.29(d，1H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+504。1H NMR(DMSOd6)2.78(d，3H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.15(d，1H)，6.34(q，1H)，7.22(d，1H)，7.25(d，2H)，7.33(m，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)；質譜M+H+446。
如下製備用作原料的2-氨基-6-甲氨基吡啶-將2-氨基-6-氯代吡啶(0.5g)和甲胺水溶液(40％，2.19ml)的混合物放在密封的玻璃缸內，加熱至200℃ 2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.11g)；1H NMR(CDCl3)2.84(s，3H)，4.15(br s，2H)，4.28(br s，1H)，5.76(d，1H)，5.83(d，1H)，7.25(t，1H)。1H NMR(DMSOd6)2.77(s，3H)，3.34(s，3H)，3.7-3.81(m，4H)，3.98(s，3H)，4.26-4.37(m，2H)，6.15(d，1H)，6.35(br s，1H)，7.17-7.3(m，3H)，7.34(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.1(s，1H)；質譜M+H+490。1H NMR(DMSOd6)2.78(d，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.7-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.15(d，1H)，6.34(q，1H)，7.22(d，1H)，7.25(d，2H)，7.34(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)；質譜M+H+534。1H NMR(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.26(q，2H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.03(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的2-氨基-6-乙氨基吡啶-用上文註解[6]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，但加熱至170℃ 16小時，使2-氨基-6-氯代吡啶與乙胺反應。由此獲得所需原料，產率31％；1H NMR(CDCl3)1.23(t，3H)，3.21(m，2H)，4.13(brs，2H)，4.2(br s，1H)，5.76(d，1H)，5.82(d，1H)，7.23(t，1H)；質譜M+H+138。1H NMR(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.23-3.3(m，2H)，3.35(s，3H)，3.71-3.8(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)10.03(s，1H)；質譜M+H+504。1H NMR(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.24-3.3(m，2H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.03(s，1H)；質譜M+H+548。1H NMR(DMSOd6)3.31-3.34(m，2H)，3.54(t，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.21(d，1H)，6.35(d，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(m，1H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)；質譜M+H+476。
如下製備用作原料的2-氨基-6-(2-羥基乙氨基)吡啶-用上文註解[6]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，但在微波爐中加熱至210℃ 30分鐘，使2-氨基-6-氯代吡啶與乙醇胺反應。由此獲得所需原料，產率19％；1H NMR(CDCl3)3.45(m，2H)，3.77(m，2H)，4.19(br s，2H)，4.63(br s，1H)，5.81(m，2H)，7.19(m，1H)；質譜M+H+154。1H NMR(DMSOd6)3.33(t，2H)，3.34(s，3H)，3.54(t，2H)，3.71-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.21(d，1H)，6.35(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M-H-518。1H NMR(DMSOd6)3.31-3.35(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.54(t，2H)，3.73-3.79(m，6H)，4.2-4.37(m，4H)，6.21(d，1H)，6.35(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(d，2H)，7.43(s，1H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M-H-562。1H NMR(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.22(d，1H)，6.45(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+490。
如下製備用作原料的2-氨基-6-(2-甲氧基乙氨基)吡啶-在微波爐中將2-氨基-6-氯代吡啶(1.5g)、2-甲氧基乙胺(3.04ml)和水(0.5ml)的混合物加熱至210℃ 30分鐘。反應混合物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.38g)；1H NMR(CDCl3)3.76(s，3H)，3.42(t，2H)，3.56(t，2H)，4.14(br s，2H)，4.58(br s，1H)，5.79(d，1H)，5.82(d，1H)，7.21(t，1H)。1H NMR(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.22(d，1H)，6.45(t，1H)，7.2(d，1H)，7.24(d，2H)，7.31(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)；質譜M+H+534。1H NMR(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.50(m，4H)，3.72-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.22(d，1H)，6.44(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+578。1H NMR(DMSOd6)1.89-1.98(m，4H)，3.35-3.42(m，4H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；質譜M+H+486。
如下製備用作原料的2-氨基-6-吡咯烷-1-基吡啶-在微波爐中將2-氨基-6-氯代吡啶(0.5g)、吡咯烷(1.3ml)和水(0.5ml)的混合物加熱至205℃ 30分鐘。反應混合物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.36g)；1H NMR(CDCl3)1.94(m，4H)，3.95(m，4H)，4.15(br s，2H)，5.75(m，2H)，7.23(m，1H)；質譜M+H+164。1H NMR(DMSOd6)1.89-1.98(m，4H)，3.34(s，3H)，3.35-3.41(m，4H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.28(d，1H)，7.4(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；質譜M+H+530。1H NMR(DMSOd6)1.88-1.97(m，4H)，3.34-3.4(m，4H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)3.73-3.79(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.27(d，1H)，7.4-7.46(m，4H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；質譜M+H+574。1H NMR(DMSOd6)3.42-3.48(m，4H)，3.66-3.73(m，4H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.52(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.4(d，1H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.23(s，1H)；質譜M+H+502。
如下製備用作原料的2-氨基-6-嗎啉代吡啶-用上文註解[18]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使2-氨基-6-氯代吡啶與嗎啉反應得到所需原料，產率69％；1H NMR(CDCl3)3.43(m，4H)，3.79(m，4H)，4.2(br s，2H)，5.91(d，1H)，5.98(d，1H)，7.31(t，1H)；質譜M+H+180。1H NMR(DMSOd6)3.34(s，3H)，3.42-3.48(m，4H)，3.67-3.72(m，4H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.52(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，1H)，7.4(d，2H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.22(s，1H)；質譜M+H+546。1H NMR(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.66-3.72(m，4H)，3.73-3.79(m，6H)4.28-4.38(m，4H)，6.52(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(d，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)，10.22(s，1H)；質譜M+H+590。1H NMR(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.88(s，6H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.19(m，1H)，7.26(d，2H)，7.36(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.52(s，1H)，10.44(s，1H)；質譜M+H+474。1H NMR(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.35(s，3H)，3.71(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.26(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)；質譜M+H+504。1H NMR(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.73-3.81(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，7.19(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(br s，1H)；質譜M+H+548。1H NMR(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)3.99(s，3H)，6.38(m，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.88(d，1H)，8.53(s，1H)，10.37(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的2-氨基-4-二甲氨基吡啶-用上文註解[18]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，將2-氨基-4-氯代吡啶(Organic Preparation and Procedure，1997，29，117-122；0.4g)和二甲胺水溶液(40％)攪拌並在微波爐中加熱至175℃ 35分鐘。按照實施例6所描述將反應混合物用反相製備HPLC純化。由此獲得所需原料，產率94％；1H NMR(CDCl3)2.95(s，6H)，4.19(br s，2H)，5.68(m，1H)，6.05(m，1H)，7.77(m，1H)；質譜M+H+138。1H NMR(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.39(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.88(d，1H)，8.53(s，1H)，10.37(br s，1H)；質譜M+H+504。1H NMR(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.73(s，2H)，3.74-3.78(m，4H)，4.3-4.37(m，4H)，6.38(m，1H)，7.25(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.46(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.88(d，1H)，8.52(s，1H)，10.37(s，1H)；質譜M+H+548。1H NMR(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.3 1(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，8.54(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+446。
如下製備用作原料的2-氨基-4-甲氨基吡啶-用上文註解[18]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，將2-氨基-4-氯代吡啶和甲胺水溶液(40％)攪拌並在微波爐中加熱至175℃35分鐘。按照實施例6所描述將反應混合物用反相製備HPLC純化。由此獲得所需原料，產率77％；1H NMR(CDCl3)2.28(d，3H)，4.06(brs，1H)，4.24(br s，1H)，5.64(m，1H)，5.95(m，1H)，7.71(d，1H)。1H NMR(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.36(s，3H)，3.72(d，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，8.53(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+490。1H NMR(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，4H)，4.3-4.37(m，4H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.79(d，1H)，8.58(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+534。1H NMR(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.20(br s，1H)，3.72(d，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，6.55(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.78(d，1H)，8.54(s，1H)，10.26(s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的2-氨基-4-乙氨基吡啶-在微波爐中將2-氨基-4-氯代吡啶(0.4g)和乙胺水溶液(70％，0.8m1)的混合物加熱至160℃ 1小時。將所得混合物冷卻，用水(2ml)稀釋，如實施例6所描述用反相製備HPLC純化。由此獲得所需原料(0.273g)；1H NMR(CDCl3)1.24(t，3H)，3.15(m，2H)，3.91(br s，1H)，4.22(br s，2H)，5.63(m，1H)，5.93(m，1H)，7.7(m，1H)；質譜M+H+138。1H NMR(DMSOd6)1.14(t，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.24(m，1H)，6.54(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s，1H)；質譜M+H+504。1H NMR(DMSOd6)1.14(t，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，6.55(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s，1H)；質譜M+H+548。1H NMR(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.48-3.59(m，1H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，6.33(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.76(d，1H)，8.54(s，1H)，10.25(s，1H)；質譜M+H+474。
如下製備用作原料的2-氨基-4-異丙基氨基吡啶-用上文註解[18]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，通過在微波爐中將混合物加熱至175℃使2-氨基-4-氯代吡啶與異丙胺反應6小時。將所得混合物冷卻並用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和2M甲醇制氨水溶液的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料，產率24％；1H NMR(CDCl3)1.2(d，6H)，3.61(m，1H)，4.23(br s，1H)，5.61(m，1H)，5.9(m，1H)，7.68(m，1H)；質譜M+H+152。1H NMR(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.35(s，3H)，3.48-3.59(m，1H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，7.33(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.77(d，1H)，8.54(s，1H)，10.25(br s，1H)；質譜M+H+518。1H NMR(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.49-3.58(m，1H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.3-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.76(d，1H)，8.53(s，1H)，10.25(br s，1H)；質譜M+H+562。1H NMR(DMSOd6)0.36-0.43(m，2H)，0.67-0.74(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，1H)，8.54(s，1H)，10.59(s，1H)；質譜M+H+472。
如下製備用作原料的2-氨基-4-環丙基氨基吡啶-在微波爐中將4-氯代吡啶-2-羧酸(1g)、環丙基胺(0.66ml)、二異丙基乙胺(2.2ml)和水(1ml)的混合物加熱至170℃ 5分鐘。將混合物冷卻至環境溫度，轉移至製備HPLC C18反相柱(Waters『Oasis MCX6』柱；5微米矽膠，19mm直徑，100mm長度)。該柱用100∶0至17∶3水和甲醇的梯度洗脫。由此獲得4-環丙基氨基吡啶-2-羧酸(0.51g)；1HNMR(DMSOd6)0.51(m，2H)，0.83(m，2H)，2.6(m，1H)，6.81(m，1H)，7.31(m，1H)，8.09(m，1H)，8.3(m，1H)。
將二苯基磷醯基疊氮化物(1.45ml)和三乙胺(0.39ml)依次加入4-環丙基氨基吡啶-2-羧酸(0.5g)、叔-丁醇(5ml)和1，4-二氧六環(20ml)的攪拌混合物中，將所得混合物加熱至回流5小時。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用50∶50∶0至9∶9∶2梯度的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇為洗脫劑。由此獲得2-(叔-丁氧基羰基基)-4-環丙基氨基吡啶(0.56g)；1H NMR(CDCl3)0.54(m，2H)，0.82(m，2H)，1.5 1(s，9H)，2.51(m，1H)，4.65(br s，1H)，6.37(m，1H)，7.3(m，1H)，7.84(m，1H)；質譜M+H+250。
使如此獲得的原料溶於二氯甲烷中，在環境溫度下用4N鹽酸的1，4-二氧六環溶液處理1小時。蒸發混合物，殘留物用7M甲醇的氨水溶液和二氯甲烷的1∶19混合物研磨。將所得混合物過濾，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為19∶1的二氯甲烷∶甲醇至19∶1的二氯甲烷3M甲醇制氨水溶液為洗脫劑。由此獲得2-氨基-4-環丙基氨基吡啶，產率32％；1H NMR(CDCl3)0.54(m，2H)，0.76(m，2H)，2.43(m，1H)，4.52(br s，1H)，4.57(br s，1H)，5.89(m，1H)，6.04(m，1H)，7.65(m，1H)；質譜M+H+150。1H NMR(DMSOd6)0.37-0.42(m，2H)，0.67-0.73(m，2H)，2.33-2.39(m，1H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(s，2H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.5(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，1H)，7.54(s，1H)，10.29(s，1H)；質譜M+H+516。1H NMR(DMSOd6)0.37-0.43(m，2H)，0.67-0.73(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，2.36(s，3H)，2.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.82(d，1H)，8.53(s，1H)，10.29(s，1H)；質譜M+H+560。1H NMR(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.20-3.28(m，4H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.86(d，1H)，8.54(s，1H)，10.33(s，1H)；質譜M+H+486。
如下製備用作原料的2-氨基-4-吡咯烷-1-基吡啶-在微波爐中將2-氨基-4-氯代吡啶(1g)和吡咯烷(2.59ml)的混合物加熱至205℃ 30分鐘。將反應混合物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和3M甲醇的氨水溶液的10∶1混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(1.05g)；1H NMR(CDCl3)2.0(m，4H)，3.28(m，4H)，4.49(br s，2H)，5.56(m，1H)，5.95(m，1H)，7.69(d，1H)；質譜M+H+164。1H NMR(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.19-3.28(m，4H)，3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H)；質譜M+H+530。1H NMR(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.19-3.27(m，4H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.74-3.74(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H)；質譜M+H+574。1H NMR(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.68-3.73(m，4H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)；質譜M+H+502。
用剛剛上文註解[42]中描述的類似方法，使2-氨基-4-氯代吡啶與嗎啉反應製備用作原料的2-氨基-4-嗎啉代吡啶。所需原料具有以下特徵性數據；1H NMR(CDCl3)3.26(m，4H)，3.81(m，4H)，4.71(br s，2H)，5.87(m，1H)，6.19(m，1H)，7.76(d，1H)；質譜M+H+180。1H NMR(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.35(s，3H)，3.68-3.73(m，4H)，3.73-3.79(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(s，2H)，6.63(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)；質譜M+H+546。1H NMR(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.69-3.73(m，4H)，3.73-3.8(m，4H)，3.75(s，2H)，4.3-4.37(m，4H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)；質譜M+H+590。1H NMR(DMSOd6)3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.11(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.78(m，1H)，8.08(d，1H)，8.33(m，1H)，8.53(s，1H)，10.76(s，1H)；質譜M+H+417。
實施例11用實施例1描述的類似方法，使適當的2-苯基乙酸與適當的吡啶胺反應得到表VI描述的化合物。除非另有說明，否則每種反應產物都用製備HPLC純化，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)以及水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑。除非另有說明，否則每種吡啶胺都是市售獲得的原料。
表VI
註解產物的特徵性數據如下所示。用2-(苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽代替2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V)，在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.2(d，2H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+490。1H NMR(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+478。
如下製備用作原料的2-[3-氟-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸-將4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.85g)、2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸(0.966g)、碳酸鉀(2.08g)和DMA(60ml)的混合物攪拌並加熱至70℃16小時。加入乙醚，將沉澱物過濾收集。使如此獲得的固體在水(200ml)中漿化，加入2N鹽酸溶液使混合物酸化至pH5。將水相濃縮至約50ml，加入2N鹽水溶液再將pH調節至pH5。將沉澱物過濾收集，用乙醚洗滌並真空乾燥過夜。由此獲得所需原料(1.05g)；1H NMR(DMSOd6)3.6(s，2H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+359。1H NMR(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)，10.5(s，1H)；質譜M+H+508。
如下製備用作原料的2-{3-氟-4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸-用實施例8下面註解[1]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉與2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酸反應，得到2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，產率52％；質譜M+H+473。
將如此獲得的原料(2g)、冰乙酸(8ml)、水(5ml)和THF(2ml)的混合物攪拌並加熱至45℃ 2小時。將反應混合物傾入水(150ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液使混合物鹼化至pH為3.5。將所得樹膠狀物離析並在40℃真空乾燥。由此獲得2-{3-氟-4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，它不需進一步純化即可使用；質譜M+H+387。反應完成後，將飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯依次加入反應混合物中。在環境溫度下將所得混合物攪拌1.5小時。將沉澱物過濾離析，用乙醚洗滌並真空乾燥。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.6(s，1H)；質譜M+H+478。1H NMR(DMSOd6)1.15(t，3H)，3.05(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.25(d，1H)，6.55(m，1H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.8(d，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+478。
實施例12N-(3-環丙基氨基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺在環境溫度下將N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺(0.2g)、三氟乙酸(6ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物攪拌16小時。蒸發所得混合物。使殘留物溶於乙酸乙酯(5ml)中，加入乙醚。將所得沉澱物離析並真空乾燥。使如此獲得的原料溶於二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物中。加入鹼性聚苯乙烯樹脂(碳酸甲酯聚苯乙烯樹脂；0.72g)，在環境溫度下將混合物攪拌4小時。過濾混合物，蒸發濾液。由此獲得標題化合物(0.131g)；1H NMR(DMSOd6)0.22-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.6(br s，1H)，3.65(s，2H)，3.67(s，2H)，3.71(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.61(s，1H)，7.08(s，1H)，7.23(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.16(s，1H)；質譜M+H+515。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺將二硼烷(1M在THF中的溶液，20ml)分批加入3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(J.Med.Chem.，2004，2897-2905；0.79g)在THF(20ml)中的攪拌溶液內，在環境溫度下將所得混合物攪拌6小時。小心地加入水以破壞任何過量的還原劑。加入2N鹽酸水溶液，用乙醚提取混合物。蒸發有機溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物為洗脫劑。由此獲得3-甲氧基-5-硝基苄醇，產率91％；1H NMR(DMSOd6)3.87(s，3H)，4.58(d，2H)，5.53(t，1H)，7.34(s，1H)，7.58(s，1H)，7.79(s，1H)。
將三溴化磷(0.94ml)的乙醚溶液(5ml)緩慢地加入3-甲氧基-5-硝基苄醇(1.83g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液內，該溶液已被冷卻至5℃，在環境溫度下將所得混合物攪拌5小時。將混合物傾入冷水中，加入固體碳酸氫鈉中和，用乙醚提取。將有機溶液經硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得為固體的3-甲氧基-5-硝基苄基溴(1.48g)；1H NMR(DMSOd6)3.89(s，3H)，4.8(s，2H)，7.51(s，1H)，7.67(m，1H)，7.94(s，1H)。
將環丙基胺(1.67ml)緩慢地加入3-甲氧基-5-硝基苄基溴(1.48g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液內，在環境溫度下將混合物攪拌6小時。用2N碳酸鉀水溶液洗滌混合物。將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得N-環丙基-N-(3-甲氧基-5-硝基苄基)胺(1.35g；含有約10％二烷基化的胺)；1H NMR(DMSOd6)0.26(m，2H)，0.37(m，2H)，2.04(s，1H)，2.96(br s，1H)，3.82(s，2H)，3.88(s，3H)，7.39(s，1H)，7.59(s，1H)，7.82(s，1H)；質譜M+H+223。
在環境溫度下將N-環丙基-N-(3-甲氧基-5-硝基苄基)胺(1g)、二碳酸二叔丁酯(1.25g)和二氯甲烷(20ml)的混合物攪拌4小時。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷為洗脫劑。由此獲得N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基-N-(3-甲氧基-5-硝基苄基)胺，產率82％；1HNMR(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.67(m，2H)，1.41(s，9H)，2.48(m，1H)，3.87(s，3H)，4.45(s，2H)，7.21(s，1H)，7.63(m，2H)。
在1.8個氫氣氣壓下將如此獲得的原料、氧化鉑(0.2 g)和乙酸乙酯(25ml)的混合物攪拌30分鐘。過濾除去催化劑，蒸發濾液。由此獲得3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯胺，產率94％；1H NMR(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.63(m，2H)，1.41(s，9H)，2.39(m，1H)，3.62(s，3H)，4.16(s，2H)，5.07(s，2H)，5.91(m，1H)，6.01(m，2H)；質譜M+H+293。
用實施例1描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。由此獲得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺(0.235g)；1H NMR(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.65(m，2H)，1.41(br s，9H)，1.43(m，1H)，3.68(s，2H)，3.71(s，3H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，4.29(m，2H)，6.45(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(m，3H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+615。
實施例13N-(6-二氫吲哚基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺在環境溫度下將N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氫吲哚-6-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺(0.4g)、4M鹽酸的1，4-二氧六環溶液(6ml)和二氯甲烷(6ml)的混合物攪拌7小時。蒸發所得混合物。加入7M甲醇的氨水溶液，將所得溶液攪拌10分鐘。蒸發混合物，殘留物用製備HPLC純化，用Water s『β BasicHypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)以及水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑。由此獲得標題化合物(0.125g)；1H NMR2.85(t，2H)，3.35(s，3H)，3.4(t，2H)，3.65(s，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(m，2H)，5.55(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，9.9(s，1H)；質譜M+H+501。
如下製備用作原料的N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氫吲哚-6-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-將二碳酸二叔丁酯(7.2g)加入6-硝基二氫吲哚(4.92g)和二氯甲烷(50ml)的混合物內，在環境溫度下將混合物攪拌1小時。加入4-二甲氨基吡啶(0.37g)，在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時。蒸發所得混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得為固體的6-硝基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(5.45g)；1H NMR(CDCl3)1.6(s，9H)，3.2(t，2H)，4.1(t，2H)，7.2(d，1H)，7.85(d，1H)，8.3(br s，0.5H)，8.7(br s，0.5H)。
在2.7個氫氣氣壓下將部分如此獲得的原料(2.64g)、10％鈀/碳催化劑(0.5g0和乙酸乙酯(200ml)的混合物攪拌5小時。過濾所得混合物，蒸發濾液。殘留物用矽膠柱層析純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得6-氨基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.5H)。1H NMR(CDCl3)2.95(m，2H)，3.9(m，2H)，6.3(d，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)。
用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.3g)與6-氨基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.183g)反應。反應完成後，加入水，在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘。將所得固體過濾收集，用乙醚洗滌並真空乾燥過夜。由此獲得N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氫吲哚-6-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺(0.4g)；質譜M+H+601。
實施例14用實施例12描述的類似方法，使適當的N-叔-丁氧基羰基-保護的胺與三氟乙酸反應得到表VII中描述的化合物。
表VII
註解產物的特徵性數據如下所示。1H NMR(DMSOd6)0.22-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.64(s，2H)，3.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.83(s，1H)，7.26(d，2H)，7.32(s，1H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)；質譜M+H+499。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用實施例12中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，將N-環丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺轉化為N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺，產率100％；1H NMR(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.67(m，2H)，1.34(s，9H)，2.44(s，3H)，2.48(m，1H)，4.45(s，2H)，7.48(s，1H)，7.84(s，1H)，7.97(s，1H)；再將其轉化成3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺；1H NMR(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.63(m，2H)，1.4(s，9H)，2.12(s，3H)，2.37(m，1H)，4.16(s，2H)，4.95(s，2H)，6.16(s，1H)，6.21(s，1H)，6.24(s，1H)；質譜M+H+277。
用實施例1描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。由此獲得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，產率100％；1H NMR(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.67(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.28(s，2H)，6.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.95(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+599。1H NMR(DMSOd6)0.21-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.34(s，3H)，3.64(s，2H)，3.66(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.83(s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(s，1H)，7.36(s，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.52(s，1H)，10.09(s，1H)；質譜M+H+543。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例1描述的類似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。由此獲得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，產率100％；1H NMR(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.33(s，3H)，3.68(s，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.28(s，2H)，4.33(t，2H)，6.71(s，1H)，7.26(d，2H)，7.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.42(m，3H)，7.56(s，1H)，7.95(s，1H)，8.52(s，1H)；質譜M+H+643。1H NMR(DMSOd6)0.21-0.26(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.25(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64(s，4H)，3.66(s，4H)，4.29-4.37(m，4H)，6.82(s，1H)，7.25(d，2H)，7.33(s，1H)，7.35(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)，10.09(s，1H)；質譜M+H+587。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例1描述的類似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。由此獲得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，產率100％；1H NMR(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1均，3.33(m，6H)，3.67(s，2H)，3.76(m，4H)，4.28(s，2H)，4.33(m，4H)，6.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.35(s，1H)，7.42(m，3H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)；質譜M-H-685。根據實施例13描述的方法用1，4-二氧六環中的鹽酸使N-叔-丁氧基羰基-保護基團裂開。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)0.45(m，4H)，2.25(m，1H)，2.27(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，5H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，10.2(s，1H)；質譜M+H+517。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[3-氟-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用實施例1描述的類似方法，使2-[3-氟-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮得到不需進一步純化即可使用的所需原料。用N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺作為原料，根據實施例13描述的方法用1，4-二氧六環中的鹽酸使O-四氫吡喃基和N-叔-丁氧基羰基保護基團都裂開。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1H NMR(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.05(m，1H)，2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，4.95(m，1H)，6.85(s，1H)，7.27(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)，10.1(s，1H)；質譜M+H+547。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例1描述的類似方法，使2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮得到不需進一步純化即可使用的所需原料。1H NMR(DMSOd6)0.23-0.29(m，2H)，0.33-0.39(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，3.7(s，2H)，3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.85(d，1H)，7.26(d，2H)，7.27(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.39(s，1H)；質譜M+H+503。
如下製備用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-氟代苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-將硼氫化鋰溶液(2M在THF中，7.3ml)緩慢地加入3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(JCS Chem.Comm.，1993，921-922；2.9g)和乙醚(60ml)的混合物中，在環境溫度下將所得混合物攪拌2小時。依次加入水和2N鹽酸水溶液，用乙醚提取混合物。將有機溶液蒸發，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷為洗脫劑。由此獲得的油狀物靜置後結晶，得到3-氟-5-硝基苄醇(2.05g)；1H NMR(DMSOd6)4.64(s，2H)，5.65(s，1H)，7.64(m，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)。
將四溴化碳(5g)滴加入3-氟-5-硝基苄醇(1.72g)、三苯膦(3.43g)和二氯甲烷(25ml)的混合物內，在環境溫度下將混合物攪拌3小時。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用石油醚(沸點40-60℃)和二氯甲烷的1∶1混合物為洗脫劑。由此獲得為油狀的3-氟-5-硝基苄基溴(2.2g)；1H NMR(DMSOd6)4.84(s，2H)，7.87(m，1H)，8.07(m，1H)，8.24(s，1H)。
用上文實施例12中與製備原料有關的第三段描述的類似方法，使3-氟-5-硝基苄基溴與環丙基胺反應得到N-環丙基-N-(3-氟-5-硝基苄基)胺，產率89％；1H NMR(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，3.02(br s，1H)，3.85(s，2H)，7.69(m，1H)，7.95(m，1H)，8.08(s，1H)；質譜M+H+211。
用上文註解[1]中與製備原料有關的相關部分(在本實施例中)描述的那些類似方法，將N-環丙基-N-(3-氟-5-硝基苄基)胺轉化為N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基-N-(3-氟-5-硝基苄基)胺，產率95％；1H NMR(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.68(m，2H)，1.4(s，9H)，2.54(m，1H)，4.5(s，2H)，7.54(m，1H)，7.91(s，1H)，8.02(m，1H)；轉而將其轉化成3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-氟代苯胺，產率99％；1H NMR(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.64(m，2H)，1.4(s，9H)，2.42(m，1H)，4.19(s，2H)，5.41(s，2H)，6.05(m，1H)，6.19(m，1H)，6.22(s，1H)。
用實施例1描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與3-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基甲基)-5-氟代苯胺反應。反應完成後，將反應混合物濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇為洗脫劑。由此獲得所需原料，產率66％；1H NMR(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.67(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.5(m，1H)，3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.33(s，2H)，6.9(m，1H)，7.22(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.51(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+603。根據實施例13描述的方法用1，4-二氧六環中的鹽酸使N-叔-丁氧基羰基-保護基團裂開。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)2.8(t，2H)，3.3(t，2H)，3.6(s，2H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，5.5(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.5(s，1H)，9.9(s，1H)；質譜M+H+459。
如下製備用作原料的N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氫吲哚-6-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.3g)與6-氨基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.206g)反應。反應完成後加入水，在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘。將所得固體過濾收集，用乙醚洗滌並真空乾燥過夜。由此獲得不需進一步純化即可使用的所需原料(0.38g)；質譜M+H+557。根據實施例13描述的方法，用1，4-二氧六環中的鹽酸使N-叔-丁氧基羰基-保護基團裂開。如此獲得的產物具有以下特徵性數據-1HNMR(DMSOd6)2.8(t，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(s，2H)，3.75(m，4H)，4.3(m，4H)，5.55(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(m，2H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)，9.85(s，1H)；質譜M+H+545。
如下製備用作原料的N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氫吲哚-6-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.3g)與6-氨基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.164g)反應。反應完成後加入水，在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘。將所得固體過濾收集，用乙醚洗滌並真空乾燥過夜。由此獲得不需進一步純化即可使用的所需原料(0.4g)；質譜M+H+645。1H NMR(DMSOd6)0.94(t，3H)，1.51-1.62(m，2H)，2.97-3.04(m，2H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.3(d，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.67(d，1H)，7.68(d，1H)，8.55(s，1H)，10.91(br s，1H)；質譜M+H+474。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-將正丙胺(0.25ml)加入5-溴代-2-硝基吡啶(0.41g)、碳酸銫(1.45g)、1，1』-雙(二苯膦)二茂鐵(0.338g)、乙酸鈀(II)(0.045g)和甲苯(10ml)的攪拌混合物內，將所得混合物加熱至90℃ 3.5小時。將混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯(100ml)稀釋並過濾。蒸發濾液，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得5-丙基氨基-2-硝基吡啶(0.306g)；1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)，1.71(m，2H)，3.21(m，2H)，4.6(br s，1H)，6.91(m，1H)，7.87(m，1H)，8.15(m，1H)；質譜M+H+182。
將如此獲得的原料(0.3g)、二碳酸二叔丁酯(0.405g)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.021g)和THF(10ml)的混合物攪拌並加熱至75℃ 2.5小時。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用梯度為9∶1至3∶2的石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯為洗脫劑。由此獲得5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)-2-硝基吡啶(0.49g)；1H NMR(CDCl3)0.93(t，3H)，1.49(s，9H)，1.64(m，2H)，3.73(t，2H)，7.93(m，1H)，8.24(m，1H)，8.54(m，1H)；質譜M+H+282。
在4個氫氣氣壓下將如此獲得的原料、氧化鉑(0.027H)、乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物攪拌30分鐘。過濾混合物，蒸發濾液。由此獲得2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶(0.379g)；1HNMR(CDCl3)0.88(t，3H)，14(br s，9H)，1.55(m，2H)，3.48(m，2H)，4.43(s，2H)，6.47(d，1H)，7.26(m，1H)，7.89(br s，1H)；質譜M+H+252。
用實施例6描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶反應，得到N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺；質譜M+H+574。1H NMR(DMSOd6)2.71(s，3H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(d，1H)，7.74(d，1H)，8.55(s，1H)，10.73(s，1H)；質譜M+H+446。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用剛剛上文註解[9]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶與甲胺反應得到5-甲氨基-2-硝基吡啶，產率80％；1H NMR(DMSOd6)2.51(s，3H)，7.02(m，1H)，7.43(br s，1H)，7.86(m，1H)，8.13(d，1H)；質譜M-H-152；再將其轉化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)-2-硝基吡啶，產率51％；1H NMR(CDCl3)1.52(s，9H)，3.4(s，3H)，7.98(m，1H)，8.24(m，1H)，8.6(m，1H)；再將其轉化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶，產率100％；1H NMR(CDCl3)1.42(br s，9H)，3.19(s，3H)，4.39(br s，2H)，6.46(d，1H)，7.3(m，1H)，7.94(m，1H)；質譜M+H+224；再將其轉化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺；質譜M+H+546。1H NMR(DMSOd6)2.72(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，4H)，3.99(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.24-7.3(m，3H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.66(d，1H)，7.7(d，1H)，8.55(s，1H)，10.89(br s，1H)；質譜M+H+490。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶反應得到所需原料；質譜M+H+590。1H NMR(DMSOd6)2.72(s，3H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，6H)，4.3-4.37(m，4H)，7.25-7.3(m，3H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.7(d，1H)，8.55(s，1H)，10.9(br s，1H)；質譜M+H+534。
如下製備用作原料的N-[5-N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶反應得到所需原料；質譜M+H+634。1H NMR(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.07(q，2H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.71(d，1H)，7.74(d，1H)，8.55(s，1H)，10.75(br s，1H)；質譜M+H+460。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用剛剛上文註解[9]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶與乙胺反應得到5-乙氨基-2-硝基吡啶，產率97％；1H NMR(DMSOd6)1.96(t，3H)，3.21(m，2H)，7.05(m，1H)，7.4(br s，1H)，7.87(m，1H)，8.12(m，1H)；質譜M+H+168；再將其轉化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)-2-硝基吡啶，產率8 1％；1H NMR(CDCl3)1.27(t，3H)，1.5(s，9H)，3.82(m，2H)，7.94(m，1H)，8.24(m，1H)，8.54(m，1H)；質譜M+H+268；再將其轉化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶，產率59％；1H NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，1.4(br s，9H)，3.58(q，2H)，6.48(d，1H)，7.24(m，1H)，7.89(m，1H)；質譜M+H+238；再將其轉化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺；質譜M+H+560。1H NMR(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.08(q，2H)，3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，4H)，3.99(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.28(d，2H)，7.3(d，1H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，8.55(s，1H)，10.87(br s，1H)；質譜M+H+504。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶反應得到所需原料；質譜M+H+604。1H NMR(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.07(q，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(s，4H)，3.75(s，2H)，4.3-4.37(m，4H)，7.24(d，1H)，7.27(d，2H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.7(d，1H)，7.74(d，1H)，8.54(s，1H)，10.76(br s，1H)；質譜M+H+548。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶反應得到所需原料；質譜M+H+648。1H NMR(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.52-3.62(m，1H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.33-7.4(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.71-7.85(m，2H)，8.55(s，1H)，10.91(br s，1H)；質譜M+H+474。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用剛剛上文註解[9]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶與異丙胺反應得到5-異丙基氨基-2-硝基吡啶，產率93％；1H NMR(CDCl3)1.3(d，6H)，3.74(m，1H)，4.46(br s，1H)，6.9(m，1H)，7.84(m，1H)，8.15(d，1H)；質譜M+H+182；再將其轉化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)-2-硝基吡啶，產率84％；1HNMR(CDCl3)1.19(d，6H)，1.4(s，9H)，4.55(m，1H)，7.76(m，1H)，8.26(m，1H)，8.38(m，1H)；質譜M+H+282；再將其轉化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶，產率84％；1H NMR(CDCl3)1.05(d，6H)，1.36(br s，9H)，4.46(br s，2H)，6.48(d，1H)，7.14(m，1H)，7.78(m，1H)；質譜M+H+252；再將其轉化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺；質譜M+H+560。1H NMR(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.35(s，3H)，3.54-3.59(m，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，3.75(s，2H)，4.31-4.36(m，2H)，7.27(m，3H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.76(br s，2H)，8.54(s，1H)，10.77(br s，1H)；質譜M+H+518。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶反應，得到所需原料；質譜M+H+618。1H NMR(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，4H)，3.75(s，2H)，3.54-3.59(m，1H)，4.3-4.38(m，4H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.76(m，2H)，8.54(s，1H)，10.79(br s，1H)；質譜M+H+562。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-異丙基氨基)吡啶反應，得到所需原料；質譜M+H+662。1H NMR(DMSOd6)0.35-0.41(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)，2.33-2.39(m，1H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.29(br s，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.55(s，1H)，10.79(br s，1H)；質譜M+H+472。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺-用剛剛上文註解[9]中與製備原料有關的部分描述的那些類似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶(0.41g)與環丙胺(0.21ml)反應得到5-環丙基氨基-2-硝基吡啶(0.322g)；1H NMR(CDCl3)0.62(m，2H)，0.91(m，2H)，2.57(m，1H)，4.96(br s，1H)，7.19(m，1H)，7.99(d，1H)，8.16(m，1H)；再將其轉化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)-2-硝基吡啶(0.48g)；1H NMR(CDCl3)0.59(m，2H)，1.05(m，2H)，1.53(s，9H)，3.02(m，1H)，8.05(m，1H)，8.22(d，1H)，8.64(m，1H)；再將其轉化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶(0.349g)；1H NMR(CDCl3)0.5(m，2H)，0.79(m，2H)，1.44(s，9H)，2.95(m，1H)，4.39(br s，2H)，6.46(d，1H)，7.24(m，1H)，7.87(m，1H)；質譜M+H+250；再將其轉化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺；質譜M+H+572。1H NMR(DMSOd6+CF3CO2D)0.4-0.46(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)，2.37-2.43(m，1H)，3.34(s，3H)，3.75-3.83(m，2H)，3.9(s，2H)，4.04(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，7.35(d，2H)，7.44(d，1H)，7.51(d，2H)，7.53(s，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.8(m，1H)，9.05(s，1H)；質譜M+H+516。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺-用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶反應得到所需原料；質譜M+H+616。1H NMR(DMSOd6)0.34-0.44(m，2H)，0.67-0.76(m，2H)，2.33-2.4(m，1H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.73-3.8(m，4H)，3.75(s，2H)，4.29-4.39(m，4H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.61(s，1H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，8.55(s，1H)，10.8(br s，1H)；質譜M+H+560。
如下製備用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺用實施例6描述的類似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸與2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-環丙基氨基)吡啶反應得到所需原料；質譜M+H+660。
實施例15N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙醯胺將N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺(0.111g)、4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.075g)、碳酸鉀(0.2g)和DMA(2ml)的混合物攪拌並在微波爐中加熱至140℃ 20分鐘。將反應混合物用製備HPLC純化，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)以及用水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑。由此獲得標題化合物(0.137g)；1H NMR(CDCl3)2.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.91(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，6.86(s，1H)，6.88(m，1H)，7.10(m，1H)，7.33(s，1H)，7.41(d，1H)，7.55(s，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)，8.16(br s，1H)，8.64(s，1H)；質譜M+H+490。
如下製備用作原料的N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺-用實施例1描述的類似方法，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸與2-氨基-5-二甲氨基吡啶反應得到N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙醯胺，產率54％；1H NMR(CDCl3)2.91(s，6H)，3.64(s，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.57(m，2H)，7.07(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26-7.45(m，4H)，7.71(m，1H)，8.06(m，2H)；質譜M+H+292。
在3個氫氣氣壓下將如此獲得的原料(0.467g)、10％鉑/碳催化劑(0.1g)、乙醇(2ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物攪拌8小時。過濾反應混合物，將濾液蒸發得到N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺(0.34g)；1H NMR(CDCl3)2.92(s，6H)，3.62(s，2H)，3.74(s，3H)，6.21(m，1H)，6.26(s，1H)，6.94(m，1H)，7.14(m，1H)，7.64(m，1H)，8.17(m，2H)，9.05(br s，1H)；質譜M+H+302。
實施例16N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙醯胺用實施例15描述的類似方法，使N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺與4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉反應。由此獲得標題化合物，產率67％；1H NMR(CDCl3)1.59(t，3H)，2.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.91(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(d，1H)，4.32(d，1H)，6.85(s，1H)，6.87(m，1H)，7.11(m，1H)，7.32(s，1H)，7.4(d，1H)，7.54(s，1H)，7.72(d，1H)，8.09(d，1H)，8.20(br s，1H)，8.63(s，1H)；質譜M+H+504。
實施例17N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]-2-甲氧基苯基}乙醯胺用實施例15描述的類似方法，使N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙醯胺與4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉反應。由此獲得標題化合物，產率74％；1H NMR(CDCl3)2.93(s，6H)，3.5(s，3H)，3.75(s，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，4.05(s，3H)，4.32-4.38(m，2H)，6.86(s，1H)，6.87(m，1H)，7.10(m，1H)，7.33(s，1H)，7.4(d，1H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)，8.18(br s，1H)，8.63(s，1H)；質譜M+H+534。
實施例18用實施例1描述的類似方法，使適當的2-苯基乙酸與適當的雜芳胺反應得到表VIII描述的化合物。除非另有說明，否則每種反應產物都用製備HPLC純化，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)以及水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑。
對於下文的化合物[2]-[4]、[19]-[20]，用2-(苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽代替2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V)，在環境溫度下將反應混合物攪拌18小時。
除非另有說明，否則每種雜芳胺都是市售獲得的原料。
表VIII
註解產物的特徵性數據如下所示。1H NMR(DMSOd6)3.2(t，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，4.6(t，2H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，7.8(d，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+477。
用作原料的5-氨基-2，3-二氫呋喃並[3，2-b]吡啶描述於Chem.Pharm.Bull.，1984，32，4914。1H NMR(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.8(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.75(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M-H-465。1H NMR(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，2.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M-H-479。1H NMR(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.8(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M-H-465。1H NMR(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+469。1H NMR(CDCl3)1.8-1.88(m，4H)，2.58-2.63(m，2H)，2.67-2.72(m，2H)，3.85(s，2H)，4.08(s，3H)，4.09(s，3H)，7.28(d，2H)，7.34(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.62(s，1H)，8.78(br s，1H)；質譜M+H+477。1H NMR(DMSOd6)1.27(s，9H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(s，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+479。1H NMR(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M-H-455和457。1H NMR(CDCl3)3.85(s，2H)，3.89(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，6.7(s，1H)，7.28(d，2H)，7.33(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.61(s，1H)，8.49(br s，1H)；質譜M+H+453。
如下製備用作原料的2-氨基-5-甲氧基噻唑-將甲醇鈉(0.724g)加入2-氨基-5-溴代噻唑(0.6g)在甲醇(6ml)中的溶液內，在環境溫度下將所得混合物攪拌12小時。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.132g)；1H NMR(CDCl3)3.82(s，3H)，4.53(br s，2H)，6.41(s，1H)。1H NMR(DMSOd6)0.75(m，2H)，0.85(m，2H)，1.98(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.78(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+463。
如下製備用作原料的2-氨基-4-環丙基噻唑-將溴(1.3ml)加入環丙基甲基酮的甲醇溶液(15ml)內，該溶液已被冷卻至0℃。在環境溫度下將所得混合物攪拌45分鐘。加入水(30ml)，用乙醚提取混合物。將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。使殘留物溶於乙醇(15ml)中，將該溶液滴加入硫脲(3.84g)在乙醇(25ml)中的攪拌混懸液內。使所得混合物加熱至回流1小時。將混合物冷卻至環境溫度，將沉澱物離析並用乙醚研磨。使如此獲得的固體溶於水(30ml)中，加入濃的碳酸氫鈉水溶液使該溶液鹼化。用二氯甲烷提取溶液，將有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得所需原料(2 g)；1H NMR(CDCl3)0.78(m，2H)，0.84(m，2H)，1.83(m，1H)，5.05(br s，2H)，6.06(s，1H)；質譜M+H+141。反應物為2-氨基-5-甲基噻唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸。將如此獲得的原料(2g)、冰乙酸(8ml)、水(5ml)和THF(2ml)的混合物攪拌並加熱至45℃ 2小時。將反應混合物傾入水(150ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液使混合物鹼化至pH3.5。將所得樹膠狀物離析並用製備HPLC純化，用Waters『β Basic Hypersil』反相柱(5微米矽膠，30mm直徑，250mm長度)以及用水(含0.2％碳酸銨)和乙腈的降極性混合物為洗脫劑。由此獲得具有以下特徵性數據的所需產物-1H NMR(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.8(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，5.0(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M-H-483。反應物為2-氨基-4-甲基噻唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸。用剛剛上文註解[11]描述的類似方法，用冰乙酸處理如此獲得的原料混合物。由此獲得具有以下特徵性數據的所需產物-1H NMR(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.8(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，5.8(s，1H)，6.8(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+485。1H NMR(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.73(s，3H)，3.76(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.85(m，1H)6.98(d，1H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H)，7.4(s，1H)，7.56(s，1H)，8.57(s，1H)；質譜M+H+467。
如下製備用作原料的2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸-在3個氫氣氣壓下將2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(2.18g)、10％鉑/碳催化劑(0.3g)、乙醇(10ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物攪拌2小時。將反應混合物過濾，蒸發濾液。由此獲得2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙酸(1.52g)；1H NMR(DMSOd6)3.55(s，2H)，3.68(s，3H)，6.27(m，1H)，6.37(m，1H)，6.91(d，1H)，9.3(br s，1H)。
用實施例8下面註解[1]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與2-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙酸反應得到2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸，產率87％；1H NMR(DMSOd6)3.55(s，2H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.83(d，1H)，6.97(s，1H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，8.57(s，1H)；質譜M+H+371。1H NMR(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.7(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+421。1H NMR(DMSOd6)1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，3.69(brs，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.2(m，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+435。
如下製備用作原料的2-氨基-4，5-二甲基唑-將氨腈(0.96ml)、3-羥基丁-2-酮(1 g)和水(100ml)的混合物逐漸溫熱至50℃，直至完全溶解。將反應混合物的溫度保持在45℃ 30分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，加入2N氫氧化鈉水溶液鹼化至pH10，用乙醚提取。將有機溶液用硫酸鎂乾燥並蒸發，得到油狀2-氨基-4，5-二甲基唑(0.66g)。1H NMR(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.15(s，3H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，3.55(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，7.25(m，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，5.5(s，1H)；質譜M+H+479。反應物為2-氨基-4，5-二甲基唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氫吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸。用剛剛上文註解[11]描述的類似方法，用冰乙酸處理如此獲得的原料混合物。由此獲得具有以下特徵性數據的所需產物-1H NMR(DMSOd6)1.95(s，3H)，2.2(s，3H)，3.75(br s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，5.0(t，1H)，7.25(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+483。1H NMR(DMSOd6)1.35(t，3H)，3.65(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，4.1(q，2H)，7.25(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.55(s，1H)，10.25(s，1H)；質譜M+H+452。1H NMR(DMSOd6)1.36(s，3H)，1.38(s，3H)，3.6(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(m，2H)，4.45(m，1H)，5.0(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，7.9(s，1H)，7.95(d，1H)，8.5(s，1H)，10.2(s，1H)；質譜M+H+478。1H NMR(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.8(s，3H)，3.83(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.4(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(d，2H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H)；質譜M+H+500。1H NMR(DMSOd6)3.8(m，7H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，2H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H)，10.65(s，1H)；質譜M+H+518。1H NMR(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.55(m，2H)，3.15(m，2H)，3.6(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.65(s，1H)，6.6(d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，9.8(s，1H)；質譜M+H+471。
如下製備用作原料的7-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-用15分鐘將濃硫酸(12.03ml)和濃硝酸(4.9ml)的混合物滴加入1，2，3，4-四氫喹啉(6.66g)和濃硫酸(118ml)的已被冷卻至0℃的攪拌混合物內。這樣的添加速率使反應混合物的溫度維持低於5℃。在5℃將所得混合物攪拌15分鐘。將混合物傾至冰(300ml)上，加入固體碳酸鈉中和。用乙酸乙酯提取含水混合物，將有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發。殘留物用矽膠柱層析純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得油狀7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉(6.14g)；1H NMR(CDCl3)1.95(m，2H)，2.8(t，2H)，3.35(t，2H)，7.05(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)。
用實施例13中與製備原料有關部分的第二段中描述的類似方法，將7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉轉化成7-氨基-N-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉。1H NMR(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.6(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.6(s，2H)，3.75(m，4H)，4.35(m，4H)，4.95(s，2H)，5.7(s，1H)，6.6(m，1H)，6.75(m，2H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，8.1(s，1H)，8.65(s，1H)，9.95(s，1H)；質譜M+H+559。
實施例19N-(3-異丙基異唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺在60℃將2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.3g)和草醯氯(3.73ml)的混合物加熱30分鐘。蒸發過量的草醯氯。將吡啶(0.43ml)加入如此獲得的2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯氯、5-氨基-3-異丙基異唑(0.148g)和二氯甲烷(30ml)的攪拌混合物內。在環境溫度下將所得混合物攪拌30分鐘。蒸發混合物，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得標題化合物(0.183g)；1H NMR(DMSOd6)1.89(d，6H)，2.92(m，1H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，6.18(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，11.83(brs，1H)；質譜M+H+449。
如下製備用作原料的5-氨基-3-異丙基異唑-將4-甲基-3-氧代戊腈(2g)、羥胺(50％水溶液，7.21ml)和乙醇(6ml)的混合物加熱至60℃12小時。蒸發溶劑，殘留物用矽膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的增極性混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料(0.355g)；1H NMR(DMSOd6)1.12(d，6H)，2.75(m，1H)，4.81(s，1H)，6.45(br s，2H)。
實施例20N-(3-乙基異唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺用實施例19描述的類似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯氯與5-氨基-3-乙基異唑反應。由此獲得標題化合物，產率55％；1H NMR(DMSOd6)1.16(t，3H)，2.56(q，2H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)6.16(s，1H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+435。
如下製備用作原料的5-氨基-3-乙基異唑-
用實施例19中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使3-氧代戊腈與羥胺反應得到所需原料，產率47％；1H NMR(DMSOd6)1.1(t，3H)，2.38(q，2H)，4.81(s，1H)，6.47(br s，2H)。
實施例21(2R)-2-氨基-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙醯胺用實施例1描述的類似方法，使(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與2-氨基-3，4-二甲基噻唑反應，得到(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙醯胺，產率72％；1HNMR(DMSOd6)1.4(s，9H)，2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，5.46(br s，1H)，7.29(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，2H)，8.53(s，1H)，12.22(br s，1H)；質譜M+H+566。
在環境溫度下將如此獲得的原料(0.16g)、三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物攪拌3小時。蒸發所得混合物。使殘留物溶於二氯甲烷和乙醇的4∶1混合物中。加入鹼性聚苯乙烯樹脂(聚苯乙烯碳酸甲酯樹脂；0.5g)，在環境溫度下將混合物攪拌3小時。過濾混合物，蒸發濾液。由此獲得標題化合物(0.062g)；1H NMR(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.67(s，1H)，7.26(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.55(d，2H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+466。
如下製備用作原料的(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸-將二碳酸二叔丁酯(4.8g)在1，4-二氧六環中的溶液加入D-(-)-4-羥基苯基甘氨酸(3.34g)、碳酸氫鈉(1.68g)和水(33ml)的混合物中，在環境溫度下將所得混合物攪拌4小時。用乙醚洗滌混合物。加入2N鹽酸溶液使水溶液酸化至pH2.5，用乙醚提取。將如此獲得的有機提取物經硫酸鎂乾燥並蒸發。由此獲得為固體的(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸(5.88g)；1H NMR(DMSO6)1.38(s，9H)，4.94(d，1H)，6.69(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(d，1H)，9.43(br s，1H)；質譜M-H-266。
用實施例8下面註解[1]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸反應。將如此獲得的原料用矽膠柱層析純化，用溶劑梯度為二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物至二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的10∶10∶1混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料，產率64％；1H NMR(DMSOd6)1.39(s，9H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.88(br s，1H)，7.2(d，2H)，7.37(s，1H)，7.45(d，2H)，7.52(s，1H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+456。
實施例22(2S)-2-氨基-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙醯胺用實施例1描述的類似方法，使(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸與2-氨基-3，4-二甲基噻唑反應，得到(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙醯胺，產率84％；1HNMR(DMSOd6)1.41(s，9H)，2.14(s，3H)，2.23(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99(s，3H)，5.46(br s，1H)，7.3(d，2H)，7.39(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，2H)，8.53(s，1H)，12.24(br s，1H)；質譜M+H+566。
用實施例21第二段中描述的類似方法，使(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙醯胺與三氟乙酸反應得到標題化合物，產率34％；1H NMR(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.21(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.64(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(m，3H)，8.53(s，1H)；質譜M+H+466。
如下製備用作原料的(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸-用實施例21中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使L-(+)-4-羥基苯基甘氨酸與二碳酸二叔丁酯反應得到(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸，產率100％；1H NMR(DMSO6)1.38(s，9H)，4.94(d，1H)，6.71(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(d，1H)，9.43(br s，1H)；質譜M-H-266。
用實施例8下面註解[1]中與製備原料有關的部分描述的類似方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸反應。將如此獲得的原料用矽膠柱層析純化，用溶劑梯度為二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物至二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的10∶10∶1混合物為洗脫劑。由此獲得所需原料，產率34％；1H NMR(DMSOd6)1.39(s，9H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.84(m，1H)，7.2(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.53(s，1H)，8.54(s，1H)；質譜M+H+456。
權利要求
1.一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥 其中X1為O或N(R7)，其中R7為氫或(1-8C)烷基；P為0、1、2或3；每個R1基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或選自下式的基團Q1-X2-其中X2為直接鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2和N(R8)C(R8)2，其中每個R8為氫或(1-8C)烷基，及Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X3-R9其中X3為直接鍵或選自O和N(R10)，其中R10為氫或(1-8C)烷基，和R9為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′,N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N,N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X4-Q2其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R11)，其中R11為氫或(1-8C)烷基，和Q2為任選攜帶1或2個取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中在R1上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，且其中在R1取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中在R1取代基中任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R12)時，R12也可以為(2-6C)烷醯基；q為0、1或2；每個R2基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基；R4為氫、羥基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基或下式的基團-X5-R13其中X5為直接鍵或選自O和N(R14)，其中R14為氫或(1-8C)烷基，R13為氫、(1-8C)烷基、滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基；或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成(3-8C)環烷基；R5為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基或下式的基團-X6-R15其中X6為直接鍵或選自O和N(R16)，其中R16為氫或(1-8C)烷基，和R15為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；環A為6-元單環或10-元二環芳環或5-或6-元單環或9-或10-元二環雜芳環，所述雜芳環含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子；r為0、1、2或3；和每個R6基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X7-R17其中X7為直接鍵或選自O和N(R18)，其中R18為氫或(1-8C)烷基，和R17為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′′N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X8-Q3其中X8為直接鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S和C(R19)2N(R19)，其中每個R19為氫或(1-8C)烷基，Q3為芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)環烯基、(3-8C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，或者兩個R6基團一起在環A上形成跨度為相鄰環位的二價基團，所述二價基團選自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2和CO.OC(R20)2，其中每個R20為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基或(2-8C)炔基，且其中R21為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷醯基，且其中在R6基團中的任何芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，或選自下式的基團-X9-R22其中X9為直接鍵或選自O和N(R23)，其中R23為氫或(1-8C)烷基，和R22為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、巰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基，或選自下式的基團-X10-Q4其中X10為直接鍵或選自O、CO和N(R24)，其中R24為氫或(1-8C)烷基，和Q4為任選攜帶1或2個取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基或雜環基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、羥基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，且其中在R6基團中的任何芳基、雜芳基或雜環基任選攜帶(1-3C)亞烷基二氧基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基，且其中在R6基團中的任何CH、CH2或CH3基團在每個所述CH、CH2或CH3基團上任選攜帶一個或多個滷代或(1-8C)烷基取代基和/或選自以下的取代基羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲醯基、脲基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)鏈烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺醯基氨基，且其中在R6基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自以下的基團隔開O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH＝CH和C≡C，其中R25為氫或(1-8C)烷基，或當插入的基團為N(R25)時，R25也可以為(2-6C)烷醯基。
2.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)。
3.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中環A為6-元單環芳環或含有至多3個選自氧、氮和硫的環雜原子的5-或6-元單環雜芳環。
4.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中r為1、2或3，且每個R6基團可以相同或不同，選自滷代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基。
5.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中-X1為O；p為2，和第一個R1基團為6-甲氧基，第二個R1基團位於7-位且選自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺醯基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-異丁醯基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；q為0；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯環或吡啶環；且r為1或2且一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，每個R6基團可以相同或不同，選自氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，或第一個R6基團位於3-或4-位(相對於CON(R5)基團)，且選自羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶選自以下的取代基氟代、氯代、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基。
6.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中-X1為O；p為2，和R1基團可以相同或不同，位於6-和7-位，且選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代、氯代、甲基或甲氧基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為苯基；且r為1或2，第一個R6基團位於3-位(相對於CON(R5)基團)，且選自羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、2-呋喃基甲氨基甲基、吡咯基甲氨基甲基、吡啶基甲氨基甲基、氮雜環丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，且存在的任何第二個R6基團選自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基、乙基或羥甲基取代基。
7.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中-X1為O；p為2，和R1基團可以相同或不同，位於6-和7-位，且選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；q為0或q為1，而R2基團為氟代、氯代、甲基或甲氧基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為吡啶基；且r為0、1或2，以及存在的每個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-環丙基-N-甲氨基、乙醯基、羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基或乙基取代基。
8.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中-X1為O；p為2，及R1基團可以相同或不同，位於6-和7-位，且選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺醯基乙氧基、3-甲基磺醯基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代、氯代、甲基或甲氧基；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A選自噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基和吡唑基；且r為0、1或2，且存在的每個R6基團選自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、2-羥基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-環丙基-N-甲氨基、乙醯基、羥甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、環丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-環丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，且其中在R6基團中的任何雜環基任選攜帶甲基或乙基取代基。
9.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中-X1為O；p為2，和第一個R1基團為6-甲氧基，第二個R1基團位於7-位，且選自甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；q為0或q為1，且R2基團為氟代；-C(R3)(R4)-CON(R5)基團位於4-位(相對於X1基團)；R3、R4和R5各自為氫；環A為2-噻唑基、2-唑基、3-異唑基、5-異唑基、2-咪唑基、3-吡唑基或4-吡唑基；且r為0、1或2，且存在的每個R6基團選自氟代、氯代、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基和乙醯基。
10.一種根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，它選自-1)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，2)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，3)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，4)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉4-基氧基)苯基]乙醯胺，5)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，6)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，7)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，8)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{3-氟-4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，9)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，10)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，11)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，12)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙醯胺，13)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，14)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，15)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，16)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，17)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙醯胺，18)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，19)N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，20)N-(5-甲基異唑-3-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺，21)N-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，22)N-(1-乙基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，23)N-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，24)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，25)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙醯胺，26)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，27)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙醯胺，28)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺和29)N-(1-異丙基吡唑-4-基)-2-{4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙醯胺。
11.一種製備根據權利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的方法，它包括-(a)使式II的喹唑啉 其中L為可置換基團，以及p和R1具有在權利要求1中限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，與式III的苯基乙醯胺反應 其中X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r和R6具有在權利要求1中限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，然後脫除存在的任何保護基團；(b)使式VII的喹唑啉 或其活性衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3和R4具有在權利要求1中限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，與式VI的胺偶合 其中R5、環A、r和R6具有在權利要求1中限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，然後脫除存在的任何保護基團；(c)為製備其中至少一個R1基團為下式基團的那些式I化合物Q1-X2-其中Q1為芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基或雜環基-(1-6C)烷基或任選取代的烷基且X2為氧原子，使式VIII的喹唑啉 其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r和R6各自具有在權利要求1中限定的任何含義，除了在必要時保護任何官能團之外，與適當的醇偶合，其中除了在必要時保護任何官能團之外，然後脫除存在的任何保護基團；(d)為製備其中R6基團為式-X7-R17基團的那些式I化合物，其中X7具有在權利要求1中限定的任何含義且R17為氨基-取代的(1-6C)烷基，使式I化合物，其中R6基團為式-X7-R17基團，其中R17為滷代-取代的(1-6C)烷基，與適當的胺或含氮雜環基化合物反應；或(e)為製備其中R6基團為式-X7-R17的基團的那些式I化合物，其中X7具有在權利要求1中限定的任何含義且R17為氨基-取代的(1-6C)烷基，使其中R6基團為式-X7-R17基團的式I化合物，其中R17為甲醯基或(2-6C)烷醯基，進行還原性胺化；且當需要式I喹唑啉衍生物的藥學上可接受的鹽時，可通過所述喹唑啉衍生物與合適的酸的反應獲得；且當需要式I喹唑啉衍生物的藥學上可接受的前藥時，可用常規方法獲得。
12.一種藥用組合物，它包含根據權利要求1的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，以及與之混合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
13.根據權利要求1的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在製備用於治療細胞增殖性疾病或治療與血管生成和/或血管滲透性有關的疾病的藥物中的用途。
14.一種在需要這種治療的溫血動物中治療細胞增殖性疾病或在需要這種治療的溫血動物中治療與血管生成和/或血管滲透性有關的疾病的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的根據權利要求1的式I喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
全文摘要
本發明涉及式(I)的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中X
文檔編號C07D403/12GK101072758SQ200580042048
公開日2007年11月14日 申請日期2005年10月7日 優先權日2004年10月12日
發明者P·普勒, F·H·朱恩格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司