Nk-1受體拮抗劑對抗良性前列腺增生的用途的製作方法

2023-04-23 07:59:01 2

專利名稱：Nk-1受體拮抗劑對抗良性前列腺增生的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及NK-1受體拮抗劑和它們在治療和/或預防良性前列腺增生(BPH)中的用途。
良性前列腺增生(BPH)在老年男性中相當普遍。它的症狀可以幹擾日常活動，影響舒適的感覺，進而影響生活質量。BPH可以是進行性的，引起尿瀦留、感染、膀胱結石和腎衰竭。儘管中等程度的症狀可以不進行治療，不過令人討厭的症狀和併發症可能需要藥物治療或手術。
在急性尿瀦留的情況下可能需要導管插入術，前者是由BPH導致的併發症之一。有兩種不同形式的急性尿瀦留，即自發性或突發性(precipitated)急性尿瀦留，其中第一種經常被患者認為是最嚴重的BPH後果。自發性急性尿瀦留可以用5-α-還原酶抑制劑治療，例如非那甾胺，如Andersen等人，Urology，49(6)，839-845，(1997)所述。突發性急性尿瀦留是一種急性尿瀦留髮作，它經常發生在麻醉或手術之後前三天內，在中風或充血性心力衰竭之後；在諸如前列腺炎或尿道感染等病症之後；或者在攝入已知促成瀦留的藥劑或藥物之後，例如鹽酸偽麻黃鹼、冷敷藥、疼痛藥劑如麻醉藥或鎮靜劑，或苯那準。
良性前列腺增生(BPH)的不尋常之處在於它作為臨床疾病僅自發地發生在兩種雄性動物中，人和狗(Emberton M.和Mundy A.R.(1999)，″前列腺和良性前列腺增生″，The Scientific Basis of Urology，編輯Mundy，Fitzpatrick，Neal George；Isis Medical Media，Oxford UK.，第257頁)。犬與人的前列腺之間的解剖學相似性第一次由Price D.廣泛綜述在″Comparative aspects of development and structure in the prostate″.Natl.Cancer Inst.Monogr.，12，1-7，(1963)中，其所進行的發育研究是犬前列腺位於膀胱頸部和近尿道周圍，非常類似於人的前列腺，形態學上混合有基質和腺體，在平滑肌、維管組織、神經與神經節的被膜內形成鞘。在狗和人的BPH中，前列腺的上皮和基質成分在數量上都以看來似乎不協調的方式增加(見Strandberg J.D.，″Comparative Pathology of BenignProstatic Hyperplasia″，Prostatic Diseases，編輯Lepor H.，W.B.SaundersCompany，Philadelphia(2000))。因此，在BPH的病因學、發病機理和治療的實驗研究中已經廣泛使用狗(Walsh P.C.和Wilson J.D.，″用雄烷二醇在狗中誘發前列腺肥大″，J.Clin.Invest.，57，1093-7，(1976)；Suzuki K.，Okazaki H.，Ono Y.，Kurokawa K.，Suzuki T.，Onuma E.，Takanashi H.，Mamiya Y.和Yamanaka H.，″5-α-還原酶和aromatase在自發產生的犬前列腺肥大中的雙重抑制作用″，Prostate(NY)，37(2)，70-76，(1998)；關於綜述另見Strandberg J.D.(2000；出處見上))。
神經激肽-1(NK-1)或P物質是天然存在的十一肽，屬於肽的速激肽家族，其中後者因為它們對血管外平滑肌組織的迅速收縮作用而得名。神經激肽-1或P物質的受體是G蛋白偶聯受體總家族的成員，名為NK-1受體。這種受體廣泛分布於哺乳動物神經系統(尤其是腦和脊神經節)中，也存在於循環系統和外周組織(尤其是十二指腸、空腸和生殖-尿道)中。該受體據信參與大量不同生物學過程的調節作用，如下所述。
哺乳動物速激肽P物質的中樞與外周作用與大量炎性病症有關，包括偏頭痛、類風溼性關節炎、哮喘和炎性腸疾病，以及催吐反射的介導和中樞神經系統(CNS)障礙的調製，例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，7，187-214，(19％))、焦慮(Can.J.Phys.，75，612-621，(1997))和抑鬱(Science，281，1640-1645，(1998))。
″速激肽受體和速激肽受體拮抗劑″，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，(1993)綜述了速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、嗎啡脫癱的弱化、心血管改變、水腫(例如由熱灼傷導致的水腫)、慢性炎性疾病(例如類風溼性關節炎、哮喘/支氣管反應性過高和其它呼吸疾病，包括過敏性鼻炎)、腸炎性疾病(包括潰瘍性結腸炎和局限性迴腸炎)、眼損傷與眼炎性疾病中的有用性的證據。
此外，神經激肽-1受體拮抗劑正被開發以用於治療大量與速激肽、特別是P物質的過量或失衡有關的生理學障礙。其中牽連P物質的病症實例包括中樞神經系統的障礙，例如焦慮、抑鬱和精神病(國際專利申請公布號WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/3798)。
神經激肽-1受體拮抗劑進一步據信可用於治療暈動病和治療誘發的嘔吐。
用選擇性神經激肽-1受體拮抗劑減少順鉑誘發的嘔吐描述在The NewEngland Journal of Medicine，第340卷，第3期，190-195，(1999)中。
此外，美國專利號5,972,938描述了通過給以一種速激肽受體如NK-1受體的拮抗劑來治療精神免疫或身心障礙的方法。
此外，神經激肽-1受體拮抗劑在治療某些形式的尿失禁中的有用性描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
NK-1受體拮抗劑據報導還在治療外傷性腦損傷中具有有益效果(由Prof.Nimmo口頭公開於International Tachykinin Conference 2000，LaGrande Motte，法國，2000年10月17-20日，題為″Neurokinin 1(NK-1)Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome FollowingTraumatic Brain Injury″，作者Nimmo A.J.，Bennett C.J.，Hu X.，CernakI.，Vink R.)。
NK-1受體拮抗劑在治療或預防慢性非細菌性前列腺炎和前列腺痛中的用途已經描述在國際專利公布號WO 99/59583中。
國際專利公布號WO 01/01922描述了P物質拮抗劑在治療腺癌，特別是生殖-尿道腫瘤如前列腺癌中的用途。
現已發現，神經激肽-1(NK-1，P物質)受體的拮抗劑驚人地能夠用於治療和/或預防良性前列腺增生。
本發明因此涉及NK-1受體拮抗劑在治療或預防良性前列腺增生中的用途。
本發明還涉及NK-1受體拮抗劑在製造用於治療和/或預防良性前列腺增生的藥物中的用途。
本發明還涉及一種通過給以有效量的NK-1受體拮抗劑來治療或預防包括人在內的哺乳動物的良性前列腺增生的方法。
本發明還涉及包含一種或多種NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑的藥物組合物，以用於治療和/或預防良性前列腺增生。所述NK-1受體拮抗劑可以以可藥用酸加成鹽的形式存在，或者可以以前藥的形式，優選N-氧化物的形式存在。
術語「NK-1受體拮抗劑」和「P物質受體拮抗劑」在本文中用以表示任何抑制P物質與NK-1受體結合的合成化合物。大量這類受體拮抗劑是已知的，例如已經描述在Boes M.，Branca Q.，Galley G.，Godel T.，HoffmannT.，Hunkeler W.，Schnider P.，Stadler H.的歐洲專利公報號EP-A-1,035,115中，題為″作為神經激肽-1受體拮抗劑的N-苄基-4-甲苯基煙醯胺及相關化合物的製備″。這篇文獻以及下面提到的所有文獻都全文引入本文作為參考。
現已發現，下列通式的選擇性NK-1受體拮抗劑， 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基；R1是氫或滷素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2』彼此獨立地是氫、滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或氰基；或者R2和R2』可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個或兩個選自低級烷基、滷素或低級烷氧基的取代基取代；R3若出現兩次則彼此獨立地是氫、低級烷基，或者若出現兩次則可以與它們所連接的碳原子一起構成環烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5、下式環狀叔胺基團
或下式環狀叔胺基團， 或者R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7，其中R7是a)滷素，b)氰基，或下列基團c)-(CR』R」)n-R8，d)-C(O)NR』R」，e)-C(O)O(CH2)nR8，f)-C(O)R8，g)-N(OH)-(CH2)nR8，h)-NR』C(O)-(CH2)nR8，i)-N[C(O)-R』]2，j)-OR9，k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9，l)芳基，其可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-MR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)MR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，m)5或6元雜芳基，其含有一至四個選自N、O或S的雜原子並且可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)OR』、-C(O)NR』R」或-C(O)R』，n)下式的5或6元飽和環狀叔胺基團， 其可以含有一個另外選自N、O或S的雜原子，R』/R」彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、環烷基或芳基，其中該低級烷基、環烷基或芳基可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』」R」」、硝基、-(CH2)mOR』」、-C(O)NR』」R」」、-C(O)OR」」或-C(O)R』」，R』」/R」」彼此獨立地是氫、低級烷基、環烷基或芳基，R8是氫、氰基、羥基、滷素、三氟甲基、-C(O)OR』、-OC(O)R』或芳基，其可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個選自N、O或S的雜原子並且可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，R9是氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，其中該低級烷基或芳基可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-C(O)MR』R」、-(CH2)mOR』、-C(O)OR』或-C(O)R』，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個選自N、O或S的雜原子並且可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，R10是-C(O)-(CH2)nOH或氧代基團；或者R4是下列通式的N-氧化物， 其中R11和R11』彼此獨立地是-(CH2)pOR12或低級烷基，其中R12是氫、低級烷基或苯基，或者R11和R11』與它們所連接的N原子一起構成下式環狀叔胺基團， 其中R13是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；
R5彼此獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基、苯基或低級烷基；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環基團，其可選地經由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)pO-、-O(CH2)p-、-(CH2)pN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)p-；n是0、1、2、3或4；m是1或2；以及p是1、2或3；及其可藥用酸加成鹽和前藥特別適合於治療和/或預防良性前列腺增生。
本發明還涉及通式(I)的NK-1受體拮抗劑在製造用於治療和/或預防良性前列腺增生的藥物中的用途。
本發明還涉及一種通過給以有效量的通式(I)的NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑來治療和/或預防包括人在內的哺乳動物的良性前列腺增生的方法。
本發明還涉及包含一種或多種NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑的藥物組合物，以用於治療和/或預防良性前列腺增生。所述NK-1受體拮抗劑可以以可藥用酸加成鹽的形式存在，或者可以以前藥的形式，優選N-氧化物的形式存在。
本專利申請還描述了本發明優選的NK-1受體拮抗劑，即通式(I)化合物，其中R1、R1』和R3具有上述含義，並且R2和R2』彼此獨立地是氫、滷素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或者R2和R2』可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或下式環狀叔胺基團 或下式環狀叔胺基團，
R5彼此獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基或低級烷基；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環基團，其可選地經由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；以及m是1或2；及其可藥用酸加成鹽和前藥。
下列用於本說明書中的通用術語定義在使用時與該術語是單獨還是組合出現無關。
本文所用的術語「低級烷基」表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選的低級烷基是具有1至4個碳原子的基團。
術語「低級烷氧基」表示其中烷基如上所定義且經由氧原子連接的基團。
術語「滷素」表示氯、碘、氟和溴。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳原子的飽和碳環基團。
術語「環狀叔胺」例如表示吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基或[1，2，4]三唑-1-基。
術語「含有一至四個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基」例如表示下列基團吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氫吡啶基、異噁唑基或呋喃基。
術語「5或6元飽和環狀叔胺」例如表示吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧代基團或硫代嗎啉-1-氧代基團。
術語「5或6元雜環基團」例如表示吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
術語「芳基」表示單環芳族烴基團或者其中至少一個環是芳環，優選是苯基、苄基或萘基環的二環或三環環體系。
術語「可藥用酸加成鹽」涵蓋無機和有機酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
要求保護的用途所優選的化合物例如是通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，R5是甲基、乙基或環丙基，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氯-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氟-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-乙基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-環丙基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-氟苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-氯苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯苯-2-甲酸-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-煙醯胺，(4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙基酯，
5′-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-4-甲酸乙基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，(RS)-6-[3-(乙醯基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲醯基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，和N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺。
要求保護的用途所進一步優選的化合物例如是通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氫或甲基，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙醯胺，和[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺。
上述化合物的製備方法詳細描述在EP-A-1,035,115中。還提供了所選擇的化合物對NK-1受體的親合性數值，以pKi表示，其中優選化合物的pKi值在8.00至9.80的範圍內。EP-A-1,035,115另外還提供了NK-1受體拮抗劑的適合製劑，它們也適合於本專利說明書所要求保護的用途。
按照本發明的用途，最優選的化合物是公開在EP-A-1,035,115中的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，以及描述在2001年7月31日提交的歐洲專利申請01118412.4中的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。
落入通式(I)範圍內的其它化合物(這些化合物也適合於所要求保護的用途)的製備方法描述在2001年7月7日提交的國際專利申請號PCT/EP01/08432中，該申請基於2000年7月24日提交的歐洲專利申請號00115846.8。這類化合物的實例是A)通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，其中R5是甲基、乙基或環丙基，例如N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺；B)通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氫或甲基，例如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，N-(6-乙醯氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁醯胺，N-[6-(乙醯基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁醯胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-醯胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。
還優選的是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7。本組中典型的化合物的特徵如下其中X是-C(O)N(CH3)-且-(R2)n是3，5-二-CF3的式(I)化合物代表第一組化合物。本組中優選的化合物例如是其中R3/R3都是氫且R是甲基的那些，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-羥基乙醯基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4-鄰甲苯基-[2，4′]聯吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-羥甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，6-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-羥甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(2-羥基-乙烷亞磺醯基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺醯基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺醯基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，或N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺。
進一步優選的是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7，X是-N(CH3)C(O)-，-(R2)n是3，5-二-CF3。本組中優選的化合物例如是其中R3/R3都是甲基且R是甲基的那些，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲醯基)-甲基酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙醯氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙醯基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環丙烷羰基-醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，或(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺醯基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。
其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7的進一步優選的式(I)化合物是其中R3/R3都是甲基且R是氯的那些，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。
其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7的式(I)化合物的製備方法詳細描述在2001年7月27日提交的國際專利申請號PCT/EP01/08686中，該申請基於2000年8月8日提交的歐洲專利申請號00117003.4。
如上所述，根據本發明用途的NK-1受體拮抗劑可以以前藥的形式存在。
優選的通式(I)化合物的前藥是N-氧化物，例如下列示例化合物4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-4-甲酸乙基酯，(RS)-6-[3-(乙醯基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲醯基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-4-甲酸，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙醯胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙醯胺，或2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙醯胺。
上述N-氧化物前藥的製備方法描述在2001年7月9日提交的國際專利申請號PCT/EP01/07850中，該申請基於2000年7月14日提交的歐洲專利申請號00115287.5。要求保護的用途所最優選的通式(I)的N-氧化物前藥是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺。
其它適合的NK-1受體拮抗劑描述在下列專利公報中—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國際專利申請WO 00/50398，題為″作為NK-1受體拮抗劑的苯基和吡啶基衍生物的製備″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國際專利公布號WO 00/50401，題為″作為NK-1受體拮抗劑的3-苯基吡啶的製備″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國際專利公布號WO 00/53572，題為″作為神經激肽-1受體的拮抗劑的聯苯衍生物的製備″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國際專利公布號WO 00/73278，題為″作為KN-1受體拮抗劑的新型5-苯基嘧啶衍生物″—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的國際專利公布號WO 00/73279，題為″作為NK-1受體拮抗劑的新型4-苯基嘧啶衍生物″2001年5月18日提交的國際專利申請號PCT/EP01/05723。
2001年6月1日提交的國際專利申請號PCT/EP01/06305。
2001年11月13日提交的國際專利申請號PCT/EP01/13084。
2001年2月6日提交的歐洲專利申請號01102557.4。
進一步優選的可用於本發明的NK-1受體拮抗劑是下列NK-1受體拮抗劑，它們中的一些目前處於藥物開發階段GR205171(2S-順式)-N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺(Gardner等人，Regul.Pep.6545，1996)HSP-117(2S-順式)-N-[[2，3-二氫-5-(1-甲基乙基)-7-苯並呋喃基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二鹽酸鹽L 703，606(2S-順式)-2-(二苯基甲基)-N-[(2-碘苯基)甲基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺草酸鹽(Cascieri等人，Mol.Pharmacol.42，458，1992)I 668，169[3R-[1[S*[R*(S*)]]，3R*]]-N-[2-[3-[[N-[2-(3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基)-4-甲基-1-氧代戊基]-L-甲硫氨醯-L-穀氨醯胺醯-D-色氨醯-N-甲基-L-苯丙氨醯]氨基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-甲基-1-氧代戊基]-L-甲硫氨醯-L-穀氨醯胺醯-D-色氨醯-N-甲基-L-苯丙氨酸，環(8-＞1)-肽LY 303241(R)-N-[2-[乙醯基[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基-甲基)乙基]-4-苯基-1-哌嗪乙醯胺LY 306740(R)-N-[2-[乙醯基[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基-甲基)乙基]-4-環己基-1-哌嗪乙醯胺MK-869[2R-[2α(R*)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮R-544Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzlSpantide IIIN6-(3-吡啶基羰基)-D-賴氨醯-L-脯氨醯-3-(3-吡啶基)-L-丙氨醯-L-脯氨醯-3，4-二氯-D-苯丙氨醯-L-天冬醯胺醯-D-色氨醯-L-苯丙氨醯-3-(3-吡啶基)-D-丙氨醯-L-亮氨醯-L-正亮氨醯胺WIN-62，577(1R，3aS，3bR，15aR，15bS，17aS)-1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，15，15a，15b，16，17，17a-十二氫-15a，17a-二甲基-1H-苯並咪唑並[2，1-b]環戊二烯並[5，6]萘並[1，2-g]喹唑啉-1-酚GR 103，537L 758，298[2R-[2α(R*)，3α]]-[3-[[2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-膦酸NKP608(2R，4S)-N-[1-{3，5-雙(三氟甲基)-苯甲醯基}-2-(4-氯-苄基)-4-哌啶基]-喹啉-4-甲醯胺CGP49823(2R，4S)-2-苄基-1-(3，5-二甲基苯甲醯基)-N-[(4-喹啉基)甲基]-4-胡椒鹼胺二鹽酸鹽CP-96，345(2S，3S)-順式-2-(二苯基甲基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺(Srider等人，Science 251435，1991)CP-99，994((2S，3S)-順式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶)二鹽酸鹽(Desai等人，J.Med.Chem.354911，1992)CP-122，721(+)-(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶FK 888N2-[(4R)-4-羥基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基-L-丙基]-N-甲基-N-苯基甲基-L-3-(2-萘基)-丙氨醯胺(Fujii等人，Br.J.Pharm.107785，1992)
GR203040(2S，3S和2R，3R)-2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺GR 82334[D-Pro9，][螺-γ-內醯胺][Leu10，Trp11]泡蛙肽-(1-11)GR 94800PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPe-DPro-Pro-NIe-NH2L 732，138N-乙醯基-L-色氨酸L 733，060(2S，S)-3-((3，5-雙(三氟甲基)苯基)甲氧基)-2-苯基哌啶L 742，694(2-(S)-(3，5-雙(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-氧代-1，2，4-三唑基)甲基嗎啉L 754，0302-(R)-(1-(R)-3，5-雙(三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基嗎啉LY 303870(R)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙醯氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶基)哌啶-1-基)乙醯基)氨基]丙烷MEN 111492-(2-萘基)-1-N-[(1R，2S)-2-N-[2(H)吲哚-3-基羰基]氨基環己烷羰基]-1-[N′-乙基-N′-(4-甲基苯基乙醯基)]二氨基乙烷(Cirllo等人，Eur.J.Pharm.341201，1998)PD 154075(2-苯並呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)PhRP-67580(3aR，7aR)-7，7-二苯基-2-[1-亞氨基-2-(2-甲氧基苯基)-乙基]全氫異吲哚-4-酮鹽酸鹽(Garret等人，PNAS 8810208，1991)
RPR 100893(3aS，4S，7aS)-7，7-二苯基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙醯基]全氫異吲哚-4-酚SpendideTyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2Spantide IID-NicLysl，3-PaI3，D-CI2Phe5，Asn6，D-Trp70，NIe11-P物質SR140333(S)-1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3-異丙氧基苯基乙醯基)哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮鎓雜雙環[2.2.2]辛烷(Edmonts等人，Eur.J.Pharm.250403，1993)WIN-41，70817β-羥基-17α-乙炔基-Sα-雄烷並[3.2-b]嘧啶並[1，2-a]苯並咪唑WIN-62，577(1R，3aS，3bR，15aR，15bS，17aS)-1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，15，15a，15b，16，17，17a-十二氫-15a，17a-二甲基-1H-苯並咪唑並[2，1-b]環戊二烯並[5，6]萘並[1，2-g]喹唑啉-1-酚SR-48，968(S)-N-甲基-N-[4-(4-乙醯氨基-4-苯基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]苯甲醯胺L-659，877環[Gln，Trp，Phe，Gly，Leu，Met]MEN 10627環(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)環(2β-5β)SR 144190(R)-3-(1-[2-(4-苯甲醯基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基)-1-二甲基脲
GR 94800PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-NIe-NH2SR-142，801(S)-(N)-(1-(3-(1-苯甲醯基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺R8203-吲哚基羰基-Hyp-Phg-N(Me)-BzlR486H-Asp-Ser-Phe-Trp-β-Ala-Leu-Met-NH2SB 222200(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲醯亞胺L 758，298[2R-[2α(R*)，3α]]-[3-[2-[1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-2，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-膦酸NK-608(2R，4S)-N-[1-{3，5-雙(三氟甲基)-苯甲醯基}-2-(4-氯-苄基)-4-哌啶基]-喹啉-4-甲醯胺CGP 47899Shilling等人，Pers.Med.Chem.207，1993MEN 11467Evangelista等人，XXIX Nat.Congr.of the Ital.Pharmacological Soc.，Florence 20-23.06.1999。
本文對上述具體命名的化合物的稱謂也包括其可藥用酸加成鹽。
關於這些處於藥物開發階段的NK-1受體拮抗劑的進一步信息可以在出版文獻中找到。
其它適合的NK-1受體拮抗劑描述在下列已出版的專利和專利申請中。
美國專利號5,990,125確切地公開了化合物Ia至Ie、X和XVI至XXI以及其它拮抗劑，包含奎寧環、哌啶乙二胺、吡咯烷和氮雜莰烷衍生物，以及表現出P物質受體拮抗劑的活性的有關化合物，這描述在美國專利號5,990,125的第33欄中。美國專利號5,990,125的第34欄指定了這些拮抗劑的優選使用劑量。
進一步適合的NK-1受體拮抗劑描述在下列出版物中美國專利號(USP)5,977,1045,162,3394,481,1395,232,9295,998,4445,242,9305,373,0035,981,7445,387,5955,459,2705,494,9265,496,8335,637,699歐洲專利申請公報號(EP-A-)0 360 3900 394 9890 428 4340 429 3660 430 7710 436 3340 433 1320 482 5390 498 0690 499 3130 512 9010 512 9020 514 2730 514 2740 514 2750 514 2760 515 6810 517 5890 520 5550 522 8080 528 4950 532 4560 533 2800 536 8170 545 4780 558 1560 577 3940 585 9130 590 1520 599 5380 610 7930 634 4020 686 6290 639 4890 694 5350 699 6550 699 6740 707 0060 708 1010 709 3750 709 3760 714 8910 723 9590 733 6320 776 893PCT國際專利公布號(WO)90/0552590/0572991/0984491/1889992/0168892/0607992/1215192/1558592/1744992/2066192/2067692/2167792/2256993/0033093/0033193/0115993/0116593/0116993/0117093/0609993/0911693/1007393/1408493/1411393/1802393/1906493/2115593/2118193/2338093/2446594/0044094/0140294/0246194/0259594/0342994/0344594/0449494/0449694/0562594/0784394/0899794/1016594/1016794/1016894/1017094/1136894/1363994/1366394/1476794/1590394/1932094/1932394/2050094/2673594/2674094/29309
95/0259595/0404095/0404295/0664595/0788695/0890895/0854995/1188095/1401795/1531195/1667995/1738295/1812495/1812995/1934495/2057595/2181995/2252595/2379895/2633895/2841895/3067495/3068795/3374496/0518196/0519396/0520396/0609496/0764996/1056296/1693996/1864396/2019796/2166169/2930496/2931796/2932696/2932896/3121496/3238596/3748997/0155397/0155497/0306697/0814497/1467197/1736297/1820697/1908497/1994297/2170297/49710英國專利公報號(GB)2 266 5292 268 9312 269 1702 269 5902 271 7742 292 1442 293 1682 293 1692 302 689如上所述，良性前列腺增生(BPH)或前列腺肥大是一種男性疾病，在人五十歲後發病率顯著上升。什麼原因導致BPH尚不清楚，但是似乎BPH涉及睪酮激素及其與其它在衰老過程中發生變化的激素的關係。前列腺開始長大這一事實不一定是問題。事實上，有些男性具有顯著增大的前列腺，但是沒有患病。另一方面，有些男性具有僅略微增大的前列腺，他們卻患有令人討厭的尿道症狀。這些症狀包括排尿困難、十分頻繁的排尿需要或夜間多尿。
在嚴重的情況下，BPH將利用處方藥物通過藥物療法來治療，或者通過手術除去阻礙尿流的組織。處方藥物療法是優選的，因為它無損傷。大量用於治療BPH的處方藥物是已知的，例如促性腺激素激動劑-亮丙瑞林，其市售商品尤其有LupronTM和Lupron DepotTM，和5-α還原酶抑制劑-非那甾胺，其市售商品有ProscarTM。本發明提供一類新穎的處方藥物即NK-1受體拮抗劑以用於治療BPH。
用於所要求保護的發明的NK-1受體拮抗劑可以單獨給藥或者與其它治療劑聯合給藥，並且優選配製成包含可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。根據本發明使用的藥物製劑還可以另外含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。
NK-1受體拮抗劑可以配製成自乳化藥物釋放體系(SEDDS)的形式，它們由油與表面活性劑的混合物組成，理想地是各向同性的，它們有時包含助溶劑。這類混合物在類似於將在胃腸道內遇到的情形的溫和攪拌的條件下乳化。當這種製劑釋放到腸腔內時，它分散形成微細乳液，以便乳液中含有的藥物在腸內呈溶液形式，從而避免了溶解步驟，後者經常限制結晶狀態的疏水性藥物的吸收速率。SEDDS提高生物利用度，和/或使瞬時的腸吸收曲線更平穩。SEDDS已由Pouton C.W.描述在Advanced DrugDelivery Reviews，25，(1997)，47-58中。
NK-1受體拮抗劑或包含它的藥物組合物優選口服給藥，例如以片劑、包衣片、錠劑、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑或懸浮液形式。不過，給藥也可以通過直腸方式進行，例如以栓劑形式，或者通過腸胃外方式進行，例如以注射溶液形式。NK-1受體拮抗劑或包含它的藥物組合物還可以經由本領域熟練技術人員已知的任何其它適合的途徑給藥。
劑量可以在寬限度內變化，當然可以在每種特定情況中使之適合於個體的需要。為達到對哺乳動物的有益效果，劑量範圍當然取決於所使用的NK-1受體拮抗劑的活性，但是通常在5-1000mg/kg/d的範圍內，優選在25-100mg/kg/d之間。
注射溶液可以具有下列組成
本發明的藥物製劑還可以另外含有適合於製備片劑、包衣片、錠劑和硬明膠膠囊劑的藥學惰性的無機或有機賦形劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作這類賦形劑，例如用於片劑、錠劑和硬明膠膠囊劑。
適合於軟明膠膠囊劑的賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適合於製造溶液和糖漿劑的賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適合於注射溶液的賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適合於栓劑的賦形劑例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、溼潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它具有治療價值的物質。
如下列實施例所示，本發明人指出NK-1受體拮抗劑，尤其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，具有縮小前列腺尺寸的潛力，因此可用於治療和/或預防良性前列腺增生。儘管下列實施例闡述了本發明，但這並不意味著以任何方式限制所要求保護的發明的範圍。
實施例對狗的39周毒性研究概述在九個月的研究中，使四組Beagle狗(4隻動物/性/組；在研究開始時為5-6月齡)接受口服劑量(管飼法)為0(空白對照劑)、6、20和60mg/kg/d的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺的SEDDS製劑達39周。研究了下列變量臨床指徵、體重、食物消耗、研究前和研究結束時的檢眼鏡檢查、心電圖、心率、不同時間點的毒物動力學、間隔3個月的臨床病理學(血液學、生物化學、尿分析)、屍體剖檢與組織保藏、器官重量和病理組織學。
在60和20mg/kg/d下測量雄性的劑量相關的前列腺重量減少(與對照相比，減少58％和37％)，在6mg/kg/d下也有不顯著的趨勢。顯微鏡改變限於所有60mg/kg/d下的雄性動物和大多數20mg/kg/d下的雄性動物。
該發現的特點是更小的總橫截面積，更小的腺泡腔和更平坦的上皮，嗜曙紅細胞質更少，特別是在前列腺的中心。不過，有絲分裂在外周腺泡中是明顯的。低劑量下雄性動物的前列腺與對照相似。
已知犬前列腺在前列腺上皮對激素影響的響應中表現出區域性差異，本研究表現為尿道周(中心)腺體比囊下(外周)區域對雄性激素戒除更敏感。因而，認為所見到的前列腺改變反映了所用化合物的藥理效果而非毒性證據。
將平均絕對器官重量調整到100g的平均終點體重平均相對器官重量。
將平均相對器官重量與相應對照比較偏差％。
表I
除了前列腺改變以外，沒有觀察到在任何其它器官系統中有明顯異常。肝臟的輕微改變(肝細胞肥大，器官重量略微增加)被視為仍然在這種狗的正常生理性適應範圍內，但沒有明顯的全身效應跡象。
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺的製備a)4-(5-硝基-吡啶-2-基)-硫代嗎啉在10分鐘內向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的200ml四氫呋喃溶液中滴加32.5ml(315mmol)硫代嗎啉。使反應混合物回流另外2小時。冷卻至室溫後，在真空中除去溶劑，將殘餘物再次溶於200ml乙酸乙酯中。將有機相用200ml 1N碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鎂)，蒸發，得到29.3g(定量)標題化合物，為黃色固體。
MS m/e(％)225(M+，78)，152(100)，124(62)。
b)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙醯胺向1.0g(4.4mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)-硫代嗎啉的8ml乙醇與2ml水的懸浮液中加入1.5g(27mmol)鐵粉。加入幾滴3N鹽酸的乙醚溶液，將反應混合物在85℃下加熱18小時。過濾懸浮液，殘餘物用乙醇洗滌5次，每次用10ml。在真空中蒸發濾液，得到870mg紫色的油。
將該粗產物溶於10ml二氯甲烷中。在攪拌下，加入700mg(6mmol)新戊醯氯和860mg(7mmol)N-乙基二異丙胺，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，加入30ml水和3ml 1N鹽酸溶液，達到pH1。分離有機層，將含水層用1N鹽酸溶液洗滌，用碳酸鈉調至pH10，用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥(硫酸鈉)，蒸發，得到630mg(51％)標題化合物，為紫色晶體。
MS m/e(％)280(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙醯胺在氬氣下，將75g(268mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙醯胺、187g(1.61mol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺與85g(604mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶的750ml四氫呋喃溶液在乾冰浴中冷卻至-65℃。在30分鐘內，滴加805ml(1.29mol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。使反應混合物溫熱至-15℃，並在該溫度下攪拌3小時。再次冷卻至-70℃後，在2小時內滴加354g(1.40mol)碘(溶於1000ml四氫呋喃中)，繼續攪拌1小時。使懸浮液溫熱至-60℃，倒入1000ml 30％五水合硫代硫酸鈉溶液中。然後，加入750ml叔丁基甲基醚，分離有機層。含水層用叔丁基甲基醚萃取三次，每次用750ml，合併有機層，乾燥(硫酸鈉)，蒸發。快速色譜純化得到68.9g(63％)標題化合物，為淺褐色晶體。
MS m/e(％)406(M+H+，100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙醯胺將4.05g(10.0mmol)N-(4-碘-6-硫代嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙醯胺、54ml甲苯、16ml 2N碳酸鈉溶液、347mg(0.3mmol)四(三苯膦)鈀(O)、67mg(0.3mmol)乙酸鈀(II)與1.50g(11.0mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣下在80℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，分離含水相，並用乙酸乙酯洗滌兩次。合併有機層，並用50ml鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，蒸發。經快速色譜純化，得到3.57g(定量)標題化合物，為淺褐色固體。
MS m/e(％)392(M+Na+，4)，370(M+H+，100)。
e)6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將3.45g(9.3mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙醯胺在95ml 3N鹽酸溶液中的懸浮液在氬氣下在110℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚洗滌兩次，每次用100ml，經硅藻土過濾。將濾液用20ml水稀釋，並在冰冷卻下加入28％氫氧化鈉溶液而調至pH11。產物用二氯甲烷萃取三次，每次用100ml。合併有機層，並用50ml鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，得到2.53g(95％)標題化合物，為褐色固體。
MSm/e(％)286(M+H+，100)。
f)甲基-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺向2.46g(8.6mmol)6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺的38ml四氫呋喃溶液中加入2.38g(17mmol)碳酸鉀(溶於25ml水中)和1.03g(9.5mmol)氯甲酸乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，蒸發除去四氫呋喃。含水層用二氯甲烷萃取兩次，每次用50ml，將有機層乾燥(硫酸鈉)，並在真空中蒸發。將殘留的油溶於30ml四氫呋喃中，在30分鐘內加入7.4ml(2.6mmol)3.5M氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的甲苯溶液。將反應混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至0℃後，滴加7.5ml 1N氫氧化鈉溶液。在真空中除去四氫呋喃，加入10ml水。含水層用二氯甲烷萃取兩次，每次20ml，合併有機層，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，經快速色譜純化，得到2.37g(92％)標題化合物，為黃色固體。
MS m/e(％)300(M+H+，100)。
g)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺將2.32g(7.7mmol)甲基-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺與1.50g(11.6mmol)N-乙基二異丙胺的20ml四氫呋喃溶液在冰浴中冷卻，並滴加2.72g(8.5mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯氯。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並在真空中蒸發。將殘餘物懸浮在200ml 1N碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用200ml。合併有機層，乾燥(硫酸鈉)，蒸發。使殘餘物從乙醇中結晶，得到3.60g(80％)標題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
h)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺向1.00g(1.72mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺的10ml甲醇溶液中加入1.59g(2.58mmol)OXONE。在室溫下攪拌2天後，連續加入5ml38％亞硫酸氫鈉溶液和20ml飽和碳酸鈉溶液，並在真空中除去甲醇。將殘餘物用25ml水稀釋，並用二氯甲烷萃取三次，每次用25ml。合併有機層，乾燥(硫酸鈉)，經快速色譜純化，從乙醇中結晶，得到980mg(93％)標題化合物，為白色晶體。M.p.200-201℃。
MS m/e(％)636(M+Na+，20)，614(M+H+，100)。
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺的製備按照上述製備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺的工序，在步驟d)中用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，得到標題化合物，為白色晶體，二者產率相當。M.p.162.1-163.6℃。
權利要求
1.NK-1受體拮抗劑在製造用於治療和/或預防良性前列腺增生的藥物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和前藥， 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基；R1是氫或滷素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2』彼此獨立地是氫、滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或氰基；或者R2和R2』可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個或兩個選自低級烷基、滷素或低級烷氧基的取代基取代；R3若出現兩次則彼此獨立地是氫、低級烷基，或者若出現兩次則可以與它們所連接的碳原子一起構成環烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5、下式環狀叔胺基團 或下式環狀叔胺基團， 或者R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7，其中R7是a)滷素，b)氰基，或下列基團c)-(CR』R」)n-R8，d)-C(O)NR』R」，e)-C(O)O(CH2)nR8，f)-C(O)R8，g)-N(OH)-(CH2)nR8，h)-NR』C(O)-(CH2)nR8，i)-N[C(O)-R』]2，j)-OR9，k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9，l)芳基，其可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，m)5或6元雜芳基，其含有一至四個選自N、O或S的雜原子並且可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)OR』、-C(O)NR』R」或-C(O)R』，n)下式的5或6元飽和環狀叔胺基團， 其可以含有另外一個選自N、O或S的雜原子，R』/R」彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、環烷基或芳基，其中該低級烷基、環烷基或芳基可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』」R」」、硝基、-(CH2)mOR』」、-C(O)NR』」R」」、-C(O)OR』」或-C(O)R』」，R』」/R」」彼此獨立地是氫、低級烷基、環烷基或芳基，R8是氫、氰基、羥基、滷素、三氟甲基、-C(O)OR』、-OC(O)R』或芳基，其可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個選自N、O或S的雜原子並且可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，R9是氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，其中該低級烷基或芳基可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-C(O)NR』R」、-(CH2)mOR』、-C(O)OR』或-C(O)R』，或者是5或6元雜芳基，其含有一至四個選自N、O或S的雜原子並且可以可選地被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR』R」、硝基、-(CH2)mOR』、-C(O)NR』R」、-C(O)OR』或-C(O)R』，R10是-C(O)-(CH2)nOH或氧代基團；或者R4是下列通式的N-氧化物， 其中R11和R11』彼此獨立地是-(CH2)pOR12或低級烷基，其中R12是氫、低級烷基或苯基，或者R11和R11』與它們所連接的N原子一起構成下式環狀叔胺基團， 其中R13是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低級烷基或-C(O)R3；R5彼此獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基、苯基或低級烷基；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環基團，其可選地經由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)pO-、-O(CH2)p-、-(CH2)pN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)p-；n是0、1、2、3或4；m是1或2；以及p是1、2或3。
3.根據權利要求1的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和前藥， 其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、滷素或三氟甲基；R1是氫或滷素；或者R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2』彼此獨立地是氫、滷素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或者R2和R2』可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R3是氫、低級烷基或者構成環烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或下式環狀叔胺基團 或下式環狀叔胺基團， R5彼此獨立地是氫、C3-6-環烷基、苄基或低級烷基；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元雜環基團，其可選地經由亞烷基鍵合；X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；以及m是1或2。
4.根據權利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，其中R5是甲基、乙基或環丙基。
5.根據權利要求4的用途，其中所述化合物選自N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氯-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氟-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-乙基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-環丙基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-氟苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-二-氯苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯苯-2-甲酸-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-煙醯胺，(4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙基酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-4-甲酸乙基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，(RS)-6-[3-(乙醯基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲醯基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，和N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，或其可藥用酸加成鹽。
6.根據權利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氫或甲基。
7.根據權利要求6的用途，其中所述化合物選自2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-嗎啉-4-基-吡啶-3基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-乙醯胺，和[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺，或其可藥用酸加成鹽。
8.根據權利要求4的用途，其中所述化合物選自N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基-6-(2-羥基-乙基氨基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4-羥基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，4-(2-羥基-乙氧基)-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，和4′-(2-氯-苯基)-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，或其可藥用酸加成鹽。
9.根據權利要求6的用途，其中所述化合物選自2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氫-[1，4]噁嗪-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，N-(6-乙醯氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁醯胺，N-[6-(乙醯基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁醯胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-醯胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，或其可藥用酸加成鹽。
10.根據權利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7。
11.根據權利要求10的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7，X是-C(O)N(CH3)-，(R2)n是3，5-二-CF3。
12.根據權利要求11的用途，其中所述化合物選自N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-羥基乙醯基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4-鄰甲苯基-[2，4′]聯吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲基酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-羥甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，6-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-羥甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(2-羥基-乙烷亞磺醯基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺醯基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺醯基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，和N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，或其可藥用酸加成鹽。
13.根據權利要求10的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)的化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR』＝CR」)nR7，X是-N(CH3)C(O)-，(R2)n是3，5-二-CF3。
14.根據權利要求13的用途，其中所述化合物選自2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲醯基)-甲基酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙醯氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙醯基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，環丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙醯基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環丙烷羰基-醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯吡啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，和(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺醯基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，或其可藥用酸加成鹽。
15.根據權利要求10的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)的化合物，其中R4是-(C≡C)nR11』或-(CR』＝CR」)nR11』，R3和R3』都是甲基，R是氯。
16.根據權利要求15的用途，其中所述化合物是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺或者是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，或者是其可藥用酸加成鹽。
17.根據權利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是通式(I)化合物，其中R4是下列通式的N-氧化物， X是-C(O)N(R5)-且R5是甲基，或者X是-N(R5)-C(O)-且R5是氫或甲基。
18.根據權利要求17的用途，其中所述化合物選自4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-4-甲酸乙基酯，(RS)-6-[3-(乙醯基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲醯基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-N-(2-甲基-奈-1-基-甲基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙醯胺，5′-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲醯基]-4′-鄰甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-4-甲酸，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲氨基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羥基-1-氧基-4′-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基)-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羥基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁醯胺，(R)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-1-氧基-吡咯烷-1-基)4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙醯胺，2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙醯胺，和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-乙醯胺，或其可藥用酸加成鹽。
19.根據權利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁醯胺或者是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺，或者是其可藥用酸加成鹽。
20.根據權利要求2或3的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁醯胺、2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺，或者是其可藥用酸加成鹽。
21.根據權利要求1的用途，其中所述NK-1受體拮抗劑是選自如下處於藥物開發階段的NK-1受體拮抗劑的化合物GR205171、HSP-117、L703，606、L668，169、LY303241、LY306740、MK-869、R-544、SpantideIII、WIN-62，577、GR103，537、L758，298、NKP608、CGP49823、CP-96，345、CP-99，994、CP-122，721、FK888、GR203040、GR82334、GR94800、L732，138、L733，060、L742，694、L754，030、LY 303870、MEN 11149、PD154075、RP-67580、RPR 100893、Spendide、Spantide II、SR140333、WIN-41，708、WIN-62，577、SR-48，968、L-659，877、MEN10627、SR144190、GR94800、SR-142，801、R820、R486、SB 222200、L758，298、NK-608、CGP47899和MEN 11467，或其可藥用酸加成鹽。
22.一種藥物組合物，包含一種或多種如權利要求1-21任意一項所定義的NK-1受體拮抗劑和可藥用賦形劑，以用於治療和/或預防良性前列腺增生。
23.如本文前面所描述的發明。
全文摘要
本發明涉及NK－1受體拮抗劑在治療或預防良性前列腺增生(BPH)中的用途。優選的NK－1受體拮抗劑是通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和前藥，其中R、R
文檔編號A61K31/541GK1503684SQ02808730
公開日2004年6月9日 申請日期2002年2月2日 優先權日2001年4月23日
發明者S·布塞爾, A·P·D·W·福特, T·霍夫曼, B·倫茨, A·J·斯萊特, P·萬肯, D W 福特, S 布塞爾, 斯萊特, 蚵 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司