用於抑制ksp驅動蛋白活性的稠合噻吩並[2,3-b]吡啶和噻唑並[5,4-b]吡啶化合物的製作方法

2023-05-22 04:12:06

專利名稱：用於抑制ksp驅動蛋白活性的稠合噻吩並[2,3-b]吡啶和噻唑並[5,4-b]吡啶化合物的製作方法
專利說明用於抑制KSP驅動蛋白活性的稠合噻吩並[2，3-B]吡啶和噻唑並[5，4-B]吡啶化合物 發明領域 本發明涉及化合物和組合物，它們可以用於治療細胞增殖疾病或者與驅動蛋白軸蛋白(「KSP」)驅動蛋白活性相關的疾病和用於抑制KSP驅動蛋白活性。

背景技術：
在美國和全世界範圍內，癌症是死亡的主要原因。癌細胞的特徵通常在於構造增殖信號、在細胞周期關卡中存在缺陷以及在細胞死亡途徑中存在缺陷。顯著需要研製可以阻斷細胞增殖和增強腫瘤細胞細胞程序死亡的新化學治療藥物。
常規用於治療癌症的治療劑包括紫杉烷和長春花生物鹼，它們都靶向微管。微管是有絲分裂紡錘體的整體結構單元，其負責將複製的姐妹染色分體分布到源於細胞分裂的每個子細胞。微管的分裂或者幹涉微管動力學可以抑制細胞分裂和誘發細胞程序死亡。
然而，微管同樣是非增殖細胞的重要結構成分。例如，在細胞內或者沿軸突運送細胞器和水泡需要它們。由於微管靶向藥物不能區分這些不同結構，因此它們會具有限制有效性和劑量的不期望副作用。因此，需要具有改良特異性的化學治療劑，從而避免副作用和改善效果。
微管為實現它們的功能而依賴於兩種類型的推動蛋白——驅動蛋白和動力蛋白。驅動蛋白是沿微管產生運動的推動蛋白。它們的特徵是長度大約為320個胺基酸的保留推動域。所述推動域結合和水解ATP作為能源，從而驅動細胞貨物沿微管進行定向運動，並且其含有微管結合界面(Mandelkow和Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12585-591)。
驅動蛋白表現出高度的功能多樣性，並且在有絲分裂和細胞分裂期間明確需要幾種驅動蛋白。在有絲分裂的所有方面中涉及不同的有絲分裂驅動蛋白，所述有絲分裂方面包括雙極軸的形成、軸動力學和染色體移動。由此，幹擾有絲分裂驅動蛋白的功能可以破壞正常的有絲分裂和阻斷細胞分裂。明確地，已經證實，中心體分離所需的有絲分裂驅動蛋白KSP(還稱為EG5)在有絲分裂期間具有實質性的作用。其中KSP功能受到抑制的細胞阻止具有未分離中心體的有絲分裂(Blangy等人，Cell 1995，831159-1169)。這導致微管單星形系列的形成，在此結束時複製的染色單體連接成玫瑰花結狀構型。此外，該有絲分裂阻止導致腫瘤細胞的生成受到抑制(Kaiser等人，J.Biol.Chem.1999，27418925-18931)。由此，KSP抑制劑將可以合意地用於治療增殖疾病，比如癌症。
驅動蛋白抑制劑是已知的，並且最近有幾種分子已經被描述在文獻中。例如，adociasulfate-2抑制幾種驅動蛋白的微管刺激ATP酶活性，包括CENP-E(Sakowicz等人，Science 1998，280292-295)。玫瑰紅內酯，另一種非選擇性抑制劑，通過阻斷微管結合位點幹擾驅動蛋白功能(Hopkins等人，Biochemistry 2000，392805-2814)。Monastrol，一種利用表型篩選分離的化合物，是KSP推動域的選擇性抑制劑(Mayer等人，Science 1999，286971-974)。利用monastrol處理細胞阻止具有單極軸的細胞進行有絲分裂。
KSP以及其它有絲分裂驅動蛋白是發現具有抗增殖活性的新穎化學療法的誘人靶體。需要可以用於抑制KSP和用於治療增殖疾病(比如癌症)的化合物。
發明概述 在一種實施方案中，本發明提供了結構式I所示的化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者酯，其中 環Y為如式I所示進行稠合的選自環烷基、環烯基、雜環基或者雜環烯基的5-～7-元環，其中在各個所述5-～7-元環中，各個可取代環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代和各個可取代環雜原子獨立地被R6取代； W為N或者C(R12)； X為N或者N-氧化物； Z為S、S(＝O)或者S(＝O)2； R1為H、烷基、烷氧基、羥基、滷素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或者-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m為0～2； R2各自獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、烷基甲矽烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5和-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代； 或者在相同碳原子上的兩個R2任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團； R3獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5和-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代； R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； R6各自獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7； R7各自獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中除H之外的各個R7成員任選被1-4個R8部分取代； R8各自獨立地選自滷素、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11；其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-4個R42部分取代；其中當所述環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基在所述環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基中任何位置的相鄰碳原子上各自含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元或者六元碳環或者雜環； 或者，當兩個R8基團連接在相同碳原子上時，任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O或者C＝S基團； R9各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、OH、CN、滷素、-(CR10R11)0-4NR4R5、滷代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5； R10各自獨立地為H或者烷基；或者R9和R10，當連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； R11各自獨立地為H、烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或者雜芳基；或者R10和R11，當連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環；其中所述R11的烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和雜芳基的部分取代； R12各自獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、滷代烷基和烷基甲矽烷基，其中所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或者雜芳烷基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代； R40和R41可以相同或者不同，各自獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烷基和環烯基； R42各自獨立地選自滷素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11； 條件是，當W為C(R12)時，R12和R3任選與它們連接的兩個環碳原子合起來形成選自環烯基、芳基、雜芳基、雜環基和雜環烯基的6元環，其中所述6元環任選被1-3個獨立地選自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或者-N(R10)C(O)R11的部分取代； 進一步的條件是式(I)化合物不是以下任意化合物


其中 R19是-NHOH，-OMe，-OEt，-O-n-propyl，或者-O-i-propyl；
其中 R20是-CN，-C(O)C6H5，-CO2C2H5，-CO2H，或者-C(O)NH2；

其中 R21是4-ClC6H4C(O)-或者4-PhC6H4C(O)-；

其中 R22是-CN，-C(O)CH3或者-CO2C2H5；

其中 R23是-C(O)NH2，-C(O)NHPh，或者苯甲醯基和R24是H或者甲基；

和
在另一實施方案中，本發明提供了結構式I所示的化合物，或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者酯，其中在式I中 環Y為選自環烷基、環烯基、雜環基或者雜環烯基的、如式I所示稠合的5-～7-元環，其中在各個所述5-～7-元環中，各個可取代環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代和各個可取代環雜原子獨立地被R6取代； W為N或者C(R12)； X為N或者N-氧化物； Z為S、S(＝O)或者S(＝O)2； R1為H、烷基、烷氧基、羥基、滷素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或者-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m為0～2； R2各自獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、烷基甲矽烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5和-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代； 或者在相同碳原子上的兩個R2任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團； R3獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5和-C(S)NR7(CH2)1-5OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代； R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； R6各自獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7； R7各自獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中除H之外，R7的各個成員任選被1-4個R8部分取代； R8各自獨立地選自滷素、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11；其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-4個R42部分取代；其中當所述環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基在所述環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基中任何位置的相鄰碳原子上各自含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元或者六元碳環或者雜環； 或者兩個R8基團，當它們連接在相同碳原子上時，任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O或者C＝S基團； R9各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、OH、CN、滷素、-(CR10R11)0-4NR4R5、滷代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5； R10各自獨立地為H或者烷基；或者R9和R10，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； R11各自獨立地為H、烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或者雜芳基；或者R10和R11，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環；和 R12各自獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、滷代烷基和烷基甲矽烷基，其中所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或者雜芳烷基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代； R40和R41可以相同或者不同，各自獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烷基和環烯基； R42各自獨立地選自滷素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11； 其中條件是，當W為C(R12)時，R12和R3任選與它們連接的兩個環碳原子合起來形成選自環烯基、芳基、雜芳基、雜環基和雜環烯基的6元環，其中所述6元環任選被1-3個獨立地選自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或者-N(R10)C(O)R11的部分取代； 進一步的條件是式(I)化合物不是以下任何化合物


其中 R19是-NHOH，-OMe，-OEt，-O-n-propyl，或者-O-i-propyl；
其中 R20是-CN，-C(O)C6H5，-CO2C2H5，-CO2H，或者-C(O)NH2；

其中 R21是4-ClC6H4C(O)-或者4-PhC6H4C(O)-；

其中 R22是-CN，-C(O)CH3或者-CO2C2H5；

其中 R23是-C(O)NH2，-C(O)NHPh，或者苯甲醯基和R24是H或者甲基；

和
本發明還提供了用於對患者治療細胞增殖疾病、與KSP驅動蛋白活性相關的病症和/或用於抑制KSP驅動蛋白活性的藥物製劑或者組合物，包括將有效量的至少一種本發明化合物和藥學上可接受的載體給藥至患者。
本發明還提供了治療患者的細胞增殖疾病、與KSP驅動蛋白活性相關的病症和/或用於抑制KSP驅動蛋白活性的方法，包括將有效量的至少一種本發明化合物給藥至需要所述治療的患者。
除非在操作實施例中或者另外說明時，在所有情況下，在說明書和權利要求中使用的所有表示成分的量、反應條件等等的數字都應當理解為由術語「約」進行修飾。
詳細說明 在一種實施方案中，本發明公開了由結構式I表示的化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯，其中多種部分如上所述。
在一種實施方案中，本發明公開了式II表示的化合物
其中環Y、X、Z、R1、R3和R12如以上式I中所述。
在一種實施方案中，本發明公開了式III表示的化合物
其中環Y、X、R1和R3如以上式I中所述。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，X為N。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，X為N-氧化物。
在另一實施方案中，在式I或者II中，Z為S。
在另一實施方案中，在式I或者II中，Z為S(＝O)。
在另一實施方案中，在式I或者II中，Z為S(＝O)2。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為5-～7-元環烷基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為5-～7-元環烯基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為6元環烷基環，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為6元環烯基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為5-～7-元雜環基，其中在所述環Y中，各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代，和各個可取代的環雜原子為氮時，獨立地被R6取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為5-～7-元雜環烯基，其中在所述環Y中，各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代，和各個可取代的環雜原子為氮時，獨立地被R6取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，環Y為5-～7-元雜環烯基，其中在所述環Y中，至少一個雜原子為S，和各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，R2為H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲矽烷基、烷氧基或者-NR4R5；或者兩個連接在相同環碳原子上的R2與碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，R6選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、-(CH2)1-6CF3和-C(O)OR7，其中R7為烷基。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，R6選自H、烷基、環烷基烷基、芳烷基、-(CH2)1-6CF3和-C(O)OR7，其中R7為烷基。
在另一實施方案中，在式I或者II中，R12為H、滷素、-NR4R5或者-OR7。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，R3為H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7、S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-CN或者-C(＝NR7)NR4R5，其中所述烷基、雜環基或者雜芳基任選被1-3個R9部分取代。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，R1為H、滷素、-S-烷基、烷氧基或者羥基。
在另一實施方案中，在式I、II或者III中，R1為H、Cl、OH或者-SCH3。
在另一實施方案中，在式II中Y為5-～7-元環烷基環，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代； X為N；和 Z為S。
在另一實施方案中，在式II中 Y為5-～7-元環烷基環，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代； X為N；和 Z為S； R1選自H、羥基、滷素和-S(O)m-烷基，其中m為0； R2各自獨立地選自H、烷基、烯基、芳基、烷基甲矽烷基、環烷基和-CF3；其中所述烷基或者烯基或是未被取代或者是任選被芳基或者環烷基取代； 或者在相同碳原子上的兩個R2任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團； R3選自H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7、S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-CN或者-C(＝NR7)NR4R5，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基或者雜芳基任選被1-3個R9部分取代；和 R12為H、滷素、-NR4R5或者-OR7。
在另一實施方案中，本發明公開了式II-a表示的化合物
在另一實施方案中，在式II-a中，R3為-CN。
在另一實施方案中，在式II-a中 R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環。
在另一實施方案中，在式II-a中 R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； 所述R4和R5的烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、雜環基和芳基的R8部分取代；其中所述R8的雜環基和芳基部分各自未被取代或者任選被1-3個選自滷素、烷基、芳基、雜芳基、-NO2、-CN、-NR10R11、-OR10、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-C(O)NR10R11和-C(O)OR10的R42部分取代；其中當所述R42的各個芳基和雜芳基在所述芳基或者雜芳基中任何位置上的相鄰碳原子上含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元～六元碳環或者雜環； 所述R4和R5的環烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基和烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的雜環基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的雜芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代； 由R4、R5和R4與R5連接的氮原子形成的所述3-6元雜環未被取代或者任選被1-3個選自羥基、滷素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。
在另一實施方案中，在式II-a中 R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
在另一實施方案中，在式II-a中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
在另一實施方案中，在式II-a中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42各自為-N(R10)C(O)R11，其中所述-N(R10)C(O)R11的R10為H，和所述-N(R10)C(O)R11的R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式II-a中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42各自為-N(R10)C(O)R11，其中所述-N(R10)C(O)R11的R10為H，和所述-N(R10)C(O)R11的R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代；其中所述-N(R10)C(O)R11的R11的雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式II-a中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42各自為-N(R10)C(O)R11，其中所述-N(R10)C(O)R11的R10為H，和所述-N(R10)C(O)R11的R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代；其中所述-N(R10)C(O)R11的R11雜芳基選自苯並吡嗪基、吡嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、1，2，3-三唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式II-a中，R3為烷基，其中所述烷基未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OH、-CN、滷素、烷氧基、-OC(O)NR4R5、-C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-4NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5的R9部分取代。
在另一實施方案中，式III化合物由式III-a表示
在另一實施方案中，在式III-a化合物中 R2為烷基；和 R3選自-(CR10R11)0-6SR7、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4R5和-NR4C(O)R5。
在另一實施方案中，在式III-a化合物中 R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環。
在另一實施方案中，在式IIIa化合物中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； 所述R4和R5的烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、雜環基、芳基和雜芳基的R8部分取代；其中所述R8的雜環基、芳基和雜芳基部分各自未被取代或者任選被1-3個選自滷素、烷基、芳基、雜芳基、-NO2、-CN、-NR10R11、-OR10、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-C(O)NR10R11和-C(O)OR10的R42部分取代；其中當所述R42的各個芳基和雜芳基在所述芳基或者雜芳基中任何位置上的相鄰碳原子上含有兩個自由基時，在各次存在時所述自由基可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元～六元碳環或者雜環； 所述R4和R5的環烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基和烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的雜環基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的雜芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代； 由R4、R5和R4與R5連接的氮原子形成的所述3-6元雜環未被取代或者任選被1-3個選自羥基、滷素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。
在另一實施方案中，在式IIIa化合物中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基； 其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
在另一實施方案中，在式IIIa化合物中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
在另一實施方案中，在式IIIa化合物中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基； 其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42為-N(R10)C(O)R11，其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R10為H，和在所述-N(R10)C(O)R11中，R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式IIIa化合物中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42為-N(R10)C(O)R11，其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R10為H，和在所述-N(R10)C(O)R11中，R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代；其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R11雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式IIIa化合物中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42為-N(R10)C(O)R11，其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R10為H，和在所述-N(R10)C(O)R11中，R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代；其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R11雜芳基選自苯並吡嗪基、吡嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、1，2，3-三唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式II或者III化合物中 環Y為5-～7-元雜環基，其中在所述環Y中，各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代，和各個可取代的環雜原子，當為氮時，獨立地被R6取代；和其中所述環Y由式IV表示
在另一實施方案中，在式IV化合物中 R1為H； R3為-CN； R6選自H、烷基、環烷基烷基、芳烷基、-(CH2)1-6CF3和-C(O)OR7，其中R7為烷基；和 R12為-NR4R5，其中R4和R5都為H。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代； 或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環； 所述R4和R5的烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、雜環基、芳基和雜芳基的R8部分取代；其中所述R8的雜環基、芳基和雜芳基部分各自未被取代或者任選被1-3個選自滷素、烷基、芳基、雜芳基、-NO2、-CN、-NR10R11、-OR10、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-C(O)NR10R11和-C(O)OR10的R42部分取代；其中當所述R42的各個芳基和雜芳基在所述芳基或者雜芳基中任何位置上的相鄰碳原子上含有兩個自由基時，在各次存在時所述自由基可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元～六元碳環或者雜環； 所述R4和R5的環烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基和烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的雜環基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代； 所述R4和R5的雜芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代； 由R4、R5和R4與R5連接的氮原子形成的所述3-6元雜環未被取代或者任選被1-3個選自羥基、滷素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42各自為-N(R10)C(O)R11，其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R10為H，和在所述-N(R10)C(O)R11中，R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42各自為-N(R10)C(O)R11，其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R10為H，和在所述-N(R10)C(O)R11中，R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代； 其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R11雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，各自任選被取代。
在另一實施方案中，在式(IV)中，R3為-C(O)NR4R5，其中 R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代； R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基； R10各自獨立地為H或者烷基； R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和 R42各自為-N(R10)C(O)R11，其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R10為H，和在所述-N(R10)C(O)R11中，R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代； 其中在所述-N(R10)C(O)R11中，R11雜芳基選自苯並吡嗪基、吡嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、1，2，3-三唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任選被取代。
本發明代表性的化合物包括選自以下的那些化合物

















或者其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明化合物選自化合物#6、10、12、25、26、28、30、40、43、58、59、62、63、64、65、67、68、74、75、79、83、85、86、99、104、123、131、131A、131B、144、157、158、160、167、168、169、170、177、178、179、180、181、183、184、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、227和228-284；或者其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明化合物選自#40、59、63、64、65、67、68、99、144、168、177、178、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、227和228-284；或者其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
在其它實施方案中，本發明提供了製備所述化合物的方法、含有一種或者多種所述化合物的藥物製劑或者組合物，和提供了治療或者預防一種或者多種與KSP驅動蛋白活性相關的狀況或者疾病(比如，以下詳述的那些)的方法。
如上所應用，以及在整個說明書中，除非另有說明，以下術語應當理解為下列含義 「患者」包括哺乳動物和非哺乳動物。
「哺乳動物」包括人類以及其它哺乳動物。
術語「取代的」是指指定原子上的一個或者多個氫原子被替換為選定的指定基團，條件是在當前條件下沒有超出指定原子的正常價，並且所述取代可以形成穩定的化合物。只有當所述結合能夠產生穩定的化合物時，取代基和/或變量的結合才是允許的。術語「穩定化合物」或者「穩定結構」是指具有足以從反應混合物中分離至有效純度和配製成有效治療劑的穩定性的化合物。
術語「任選取代的」是指任選被特定基團、自由基或者部分取代。應當指出，任何在本文文本、方案、實施例和表格中具有不飽和化合價的原子被認為是用氫原子飽和其化合價。
除非另有說明，不論術語單獨使用還是與其它術語聯合使用，以下定義均適用。因此，「烷基」的定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「滷代烷基」、「烷氧基」等等的「烷基」部分。
「烷基」是指可以為直鏈或者支鏈並且在鏈上含有約1～約20個碳原子的脂族烴基。優選烷基在鏈上含有約1～約12個碳原子。更優選烷基在鏈上含有約1～約6個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烷基鏈上。「低級烷基」是指可以為直鏈或者支鏈的在鏈上具有約1～約6個碳原子的基團。「烷基」可以未被取代或者任選被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。「烷基」包括是指通過從以上定義的烷基中除去氫原子而獲得的雙官能基團「亞烷基」。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和亞丙基(-C3H6-；其可以為直鏈或者支鏈)。
「烯基」是指含有至少一個碳-碳雙鍵、可以為直鏈或者支鏈並且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優選烯基在鏈上還有約2～約12個碳原子；並且更優選在鏈上含有約2～約6個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烯基鏈上。「低級烯基」是指可以為直鏈或者支鏈的在鏈上具有約2～約6個碳原子的烯基。「烯基」可以未被取代或者任選被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代，各個取代基獨立地選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適宜烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
「炔基」是指含有至少一個碳-碳三鍵、可以為直鏈或者支鏈並且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優選炔基在鏈上具有約2～約12個碳原子；並且更優選在鏈上具有約2～約4個碳原子。支鏈是指一個或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈炔基鏈上。「低級炔基」是指可以為直鏈或者支鏈的在鏈上具有約2～約6個碳原子的炔基。適宜的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。「炔基」可以未被取代或者任選被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代，各個取代基獨立地選自烷基、芳基和環烷基。
「芳基」是指含有約6～約14個碳原子的芳香單環或者多環系統，優選含有約6～約10個碳原子。所述芳基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如本文所定義的「環系取代基」所取代。適宜的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
「雜芳基」是指含有約5～約14個環原子的芳香單環或者多環環狀系統，優選約5～約10個環原子，其中一個或者多個環原子為不是碳原子的元素，例如單個或者聯合的氮、氧或者硫。優選雜芳基含有約5～約6個環原子。「雜芳基」可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如本文所定義的「環系取代基」所取代。在雜芳基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子存在。雜芳基中的氮原子可以任選被氧化成相應的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、吲哚酮基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[2，1-b]噻唑基、苯並呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯並噻唑基等等。術語「雜芳基」還指部分飽和的雜芳基部分，比如，例如四氫異喹啉基和四氫喹啉基等等。
「芳烷基」或者「芳基烷基」是指其中烷基和芳基如先前所述的烷基-芳基-基團。優選芳烷基包含低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。其經烷基鍵接至母體部分上。
「烷基芳基」是指其中烷基和芳基如先前所述的烷基-芳基-基團。優選烷基芳基包含低級烷基。適宜的烷基芳基的非限制性實例為甲苯基。其經芳基鍵接至母體部分上。
「環烷基」是指含有約3～約10個碳原子的非芳香單環或者多環系統，優選含有約5～約10個碳原子。優選環烷基環含有約5～約7個環原子。所述環烷基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同並且如上所定義的「環系取代基」所取代。適宜的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基和環庚基等等。適宜的多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降冰片基和金剛烷基等等。
「環烷基烷基」是指經烷基部分(如上所定義)連接在母體核上的如上所定義的環烷基部分。適宜的環烷基烷基的非限制性實例包括環己基甲基和金剛烷基甲基等等。
「環烯基」是指含有約3～約10個碳原子的非芳香單環或者多環系統，優選含有約5～約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優選環烯基環含有約5～約7個環原子。所述環烯基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如上所定義的「環系取代基」所取代。適宜的單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基和環庚-1，3-二烯基等等。適宜的多環環烯基的非限制性實例為降莰烯基。
「環烯基烷基」是指經烷基部分(如上所定義)連接在母體核上的如上所定義的環烯基部分。適宜的環烯基烷基的非限制性實例包括環戊烯基甲基和環己烯基甲基等等。
「滷素」是指氟、氯、溴或者碘。優選滷素為氟、氯和溴。
「環系取代基」是指連接在芳環或者非芳環系統上的取代基，例如，其替換所述環狀系統上存在的氫。所述環系取代基可以相同或者不同，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、醯基、芳醯基、滷代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或者不同並且獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。「環系取代基」還可以指同時替換環狀系統上兩個相鄰碳原子上存在的兩個氫原子(一個H在一個碳上)的單個部分。所述部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基和-C(CH3)2-等等，它們形成例如以下部分，例如為

和
「雜芳基烷基」是指經烷基部分(如上所定義)連接在母體核上的如上所定義的雜芳基部分。適宜的雜芳基烷基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基和喹啉基甲基等等。
「雜環基」是指含有約3～約10個環原子的非芳香飽和單環或者多環環狀系統，優選約5～約10個環原子，其中所述環系統中的一個或者多個原子為不是碳原子的元素，例如單個或者聯合的氮、氧或者硫。在所述環狀系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選雜環基含有約5～約6個環原子。在雜環基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子存在。雜環基環中任何-NH都可以以受保護的形式存在，比如，例如為-N(Boc)、-N(CBz)和-N(Tos)基團等等；所述保護同樣認為是本發明的一部分。所述雜環基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同並且如本文所定義的「環系取代基」所取代。所述雜環基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。適宜的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺和內酯等等。「雜環基」還可以指同時替換環狀系統上相同碳原子上存在的兩個氫原子的單個部分(例如，羰基)。所述部分的實例為吡咯烷酮
「雜環基烷基」是指經烷基部分(如上所定義)連接在母體核上的如上所定義的雜環基部分。適宜的雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基和哌嗪基甲基等等。
「雜環烯基」是指含有約3～約10個環原子的非芳香單環或者多環環狀系統，優選約5～約10個環原子，其中環系統中的一個或者多個原子為不是碳原子的元素(例如單獨或者聯合存在的氮、氧或者硫)並且其中含有至少一個碳-碳雙鍵或者碳-氮雙鍵。在所述環狀系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選雜環烯基環含有約5～約6個環原子。在雜環烯基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子存在。所述雜環烯基可以任選被一個或者多個環系取代基所取代，其中「環系取代基」如上所定義。所述雜環烯基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。適宜的雜環烯基基團的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑、二氫唑、二氫二唑、二氫噻唑、3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基和二氫噻喃基等等。「雜環烯基」還可以指同時替換環狀系統上相同碳原子上存在的兩個氫原子的單個部分(例如，羰基)。所述部分的實例為吡咯烷酮(pyrrolidinone)
「雜環烯基烷基」是指經烷基部分(如上所定義)連接在母體核上的如上所定義的雜環烯基部分。
應當指出，在本發明含雜原子的環狀系統中，在與N、O或者S鄰接的碳原子上沒有羥基，以及在與另一雜原子鄰接的碳原子上沒有N或者S基團。由此，例如，在以下環中
沒有-OH直接連接在標記為2和5的碳原子上。
還應當指出，互變異構形式，比如，例如為以下部分

和
在本發明的某些實施方案中被認為是等價的。
「炔基烷基」是指其中炔基和烷基為如先前所述的炔基和烷基的炔基-烷基-基團。優選炔基烷基包含低級炔基和低級烷基。其經烷基鍵接至母體部分上。適宜的炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
「雜芳烷基」是指其中所述雜芳基和烷基如先前所述的雜芳基-烷基基團。優選雜芳烷基包含低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。其經烷基鍵接至母體部分上。
「羥烷基」是指HO-烷基-基團，其中烷基如先前所定義。優選羥烷基包含低級烷基。適宜的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
「醯基」是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或者環烷基-C(O)-，其中各種基團如先前所述。其經羰基鍵接至母體部分的鍵。優選醯基包含低級烷基。適宜的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基和丙醯基。
「芳醯基」是指芳基-C(O)-基團，其中芳基如先前所述。其經羰基鍵接至母體部分上。適宜芳醯基的非限制性實例包括苯甲醯基和1-萘甲醯基。
「烷氧基」是指烷基-O-基團，其中烷基如先前所述。適宜的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。其經醚氧鍵接至母體部分上。
「芳氧基」是指芳基-O-基團，其中所述芳基如先前所述。適宜的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。其經醚氧鍵接至母體部分上。
「芳烷基氧基」是指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如先前所述。適宜芳烷基氧基的非限制性實例包括苄氧基和1-或者2-萘甲氧基。其經醚氧鍵接至母體部分上。
「烷硫基」是指烷基-S-基團，其中所述烷基如先前所述。適宜的烷硫基基團的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。其經硫原子鍵接至母體部分上。
「芳硫基」是指芳基-S-基團，其中芳基如先前所述。適宜的芳基硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。其經硫原子鍵接至母體部分上。
「芳烷基硫基」是指芳烷基-S-基團，其中所述芳烷基如先前所述。適宜的芳烷基硫基的非限制性實例為苯甲硫基。其經硫原子鍵接至母體部分上。
「烷基甲矽烷基」是指烷基-Si-基團，其中烷基如先前所定義和連接母體部分的連接點在Si上。優選烷基甲矽烷基包含低級烷基。烷基甲矽烷基基團的實例是三甲基甲矽烷基(-Si(CH3)3)。
「烷氧羰基」是指烷基-O-CO-基團。適宜的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。其經羰基鍵接至母體部分上。
「芳氧基羰基」是指芳基-O-C(O)-基團。適宜的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰基。其經羰基鍵接至母體部分上。
「芳烷氧基羰基」是指芳烷基-O-C(O)-基團。適宜的芳烷氧基羰基的非限制性實例為苄氧羰基。其經羰基鍵接至母體部分上。
「烷基磺醯基」是指烷基-S(O2)-基團。優選其中烷基為低級烷基的那些烷基磺醯基。其磺醯基鍵接至母體部分上。
「芳基磺醯」是指芳基-S(O2)-基團。其通過磺醯基鍵接至母體部分上。
術語「取代」是指指定原子上的一個或者多個氫原子被替換為選定的指定基團，條件是在當前條件下沒有超出指定原子的正常價，並且所述取代可以形成穩定的化合物。只有當所述結合能夠產生穩定的化合物時，取代基和/或變量的結合才是允許的。術語「穩定化合物」或者「穩定結構」是指具有足以從反應混合物中分離至有效純度和配製成有效治療劑的穩定性的化合物。
術語「任選取代」是指任選被特定基團、自由基或者部分取代。
對於化合物，術語「純化的」、「純化形式」或者「分離和純化的形式」是指在從合成工藝或者天然來源或者其組合中分離之後的所述化合物的物理狀態。由此，對於化合物而言，術語「純化的」、「純化形式」或者「分離和純化的形式」是指通過在此所述的標準分析技術或者本領域熟練技術人員熟知的標準分析技術表徵為充分純度的由純化工藝或者在此所述的方法或者本領域熟練技術人員熟知的方法獲得之後的所述化合物的物理狀態。
還應當指出，在此認為正文、方案、實施例和表格中出現的具有不飽和化合價的任何碳原子以及雜原子具有飽和其化合價的充分數量氫原子。
當化合物中的官能團被稱為「受保護」官能團時，這是指該基團處於修飾形式，從而當所述化合物進行反應時排除受保護位置的不期望副反應。適宜的保護基團可以由本領域熟練技術人員確認並且可以參考標準教科書，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
當任何變量(例如，芳基、雜環、R2等等)在任何構成或者在式I-IV中任意一種中出現超過一次時，它在各次出現時的定義獨立於其它各次出現時的定義。
在本文中使用的術語「組合物」意圖包括含有指定量的指定成分的產品，以及任何由指定量的指定成分組合直接或者間接得到的產品。
術語「藥物組合物」還意圖包括含有多於一種(例如，兩種)藥學活性劑以及任何藥學上惰性賦形劑的散裝組合物和單一劑量單元，所述活性劑比如，例如為本發明化合物和選自在此所述的其它試劑列表中的其它試劑。所述散裝組合物和各個單一劑量單元可以含有固定量的先前所述「多於一種藥學活性劑」。散裝組合物是還沒有成型為單一劑量單元的物質。例證性的劑量單元是口服劑量單元，比如片劑和丸劑等等。類似地，在此所述的通過給藥本發明藥物組合物治療患者的方法還意圖包括給藥上述散裝組合物和單一劑量單元。
在此還預期本發明化合物的前藥和溶劑化物。關於前藥的論述提供於T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供於BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」體內轉化形成式(I)化合物或者該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物的化合物(例如，藥物前體)。所述轉化可以通過多種機制存在(例如，通過新陳代謝或者化學過程)，比如，例如通過在血液中水解。關於使用前藥的論述由T.Higuchi和V.Stella，「Pro-drugs as NovelDelivery Systems」，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series提供以及由Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供。
例如，如果式(I)化合物或者化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物含有羧酸官能團，那麼前藥可以包含通過用以下基團替換酸根中的氫原子而形成的酯，所述基團比如，例如為(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4～9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基、具有5～10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3～6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4～7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5～8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3～9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4～10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-butyrolacton-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如，β-二甲基氨基乙基)、氨基甲醯基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或者嗎啉子基-(C2-C3)烷基等等。
類似地，如果式(I)化合物含有醇官能團，那麼前藥可以通過用以下基團替換醇基團中的氫原子而得到形成，所述基團比如，例如為(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基醯基和α-氨醯基、或者α-氨醯基-α-氨醯基(其中α-氨醯基基團各自獨立地選自天然存在的L-胺基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(該自由基通過除去碳水化合物半縮醛式的羥基得到)等等。
如果式(I)化合物含有胺官能團，那麼其前藥可以通過用以下基團替換胺基中的氫原子而得到形成，所述基團比如，例如為R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基，或者R-羰基為天然的α-氨醯基或者天然的α-氨醯基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或者苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基和Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或者甲基和Y5為單-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1基或者吡咯烷-1-基)等等。
一種或者多種本發明化合物可以以非溶劑化形式或者與藥學上可接受的溶劑(比如水和乙醇等等)形成的溶劑化形式存在，並且本發明意圖包括上述溶劑化或者非溶劑化形式。「溶劑化物」是指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理結合。這種物理結合涉及不同程度的離子鍵和共價健，包括氫鍵連接。在某些情形中所述溶劑化物可以進行分離，例如，當一個或者多個溶劑分子結合入結晶固體的晶格中時。「溶劑化物」包括溶液相和可分離的溶劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物和甲醇化物等等。「水合物」為其中溶劑分子為H2O的溶劑化物。
可以任選將一種或者多種本發明化合物轉化為溶劑化物。溶劑化物的製備通常是已知的。由此，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceutical ScL，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶劑化物的製備。溶劑化物、半水合物和水合物等等的類似製備由E.C.vanTonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)進行了描述。一般的非限制性方法涉及在高於環境溫度的溫度下將本發明化合物溶於期望量的期望溶劑(有機溶劑或者水或者其混合物)中，並且以足以形成晶體的速度冷卻溶液，然後通過標準方法進行分離。分析技術，比如，例如為I.R.光譜，表明了在為溶劑化物(或者水合物)的晶體中溶劑(或者水)的存在。
「有效量」或者「治療有效量」意圖是描述本發明化合物或者組合物有效抑制上述疾病並且由此產生期望治療學、改善、抑制或者預防作用的量。
式I-IV化合物可以形成鹽，這些鹽也包括在本發明範圍內。除非另有說明，在此涉及的式I-IV化合物應當理解為包括其鹽。在此使用的術語「鹽」表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。此外，當任何一種式I-IV化合物兼具鹼性部分(比如但不限於，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限於，羧酸)時，可以形成兩性離子(「內鹽」)，其包括在在此使用的術語「鹽」中。優選藥學上可接受的(即，無毒、生理學可接受的)鹽，不過其它鹽也是有用的。式I-IV化合物的鹽可以通過以下方式形成，例如，通過使式I-IV化合物與一定量(比如等當量)的酸或者鹼在介質(比如鹽沉澱的介質)中反應，或者在水介質中反應，隨後將其凍幹。
例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽和甲苯磺酸鹽(亦稱甲苯磺酸鹽)等等。此外，通常認為適用於由鹼性藥物化合物形成藥學上有效的鹽的酸在以下文獻中得到了論述，例如， P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，lnternational J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website).這些公開文獻都在此引入作為參考。
例證性的鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(比如，鈉、鋰和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(比如，鈣和鎂鹽)、與有機鹼(例如，有機胺)形成的鹽(比如，二環己基胺、叔丁胺)和與胺基酸(比如，精氨酸和賴氨酸等等)形成的鹽。鹼性含氮基團可以與以下試劑進行季銨化，所述試劑比如低級滷代烷基(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長鏈滷化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)以及其它試劑。
認為所有上述酸式鹽和鹼式鹽都是本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，並且基於本發明的目的，認為所有的酸式鹽和鹼式鹽都等同於相應化合物的游離形式。
本發明化合物的藥學上可接受的酯包括以下組(1)通過酯化羥基獲得的羧酸酯，其中酯基羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或者支鏈烷基(例如，乙醯基、正丙基、叔丁基或者正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任選被例如滷素、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基或者氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，比如烷基-或者芳烷基磺酸酯(例如，甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如，L-纈氨醯或者L-異亮氨醯)；(4)膦酸酯和(5)單、二或者三磷酸酯。所述磷酸酯可以通過，例如C1-20醇或者其活性衍生物或者通過2，3-二(C6-24)醯基甘油進行進一步酯化。
式I-IV化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可以以它們的互變異構形式(例如，作為醯胺或者亞氨醚)存在。在此預期所有上述互變異構形式都包括在本發明範圍內。
式(I)化合物可以含有不對稱或者手性中心，並且，因此可以以不同的立體異構形式存在。意圖式(I)化合物的所有立體異構形式及其混合物，包括外消旋混合物，都構成本發明的一部分。此外，本發明包含所有的幾何和位置異構體。例如，如果式(I)化合物含有雙鍵或者稠環，那麼順式和反式形式以及其混合物都包括在本發明範圍內。
基於它們的物理化學差異，通過本領域熟練技術人員熟知的方法，可以將非對映體混合物分離成它們的單一非對映異構體，比如，例如通過色譜法和/或分級結晶。對映異構體可以通過以下方式進行分離，通過與適當的旋光化合物(例如，手性助劑，比如手性醇或者Mosher′s醯氯)反應，將光學異構混合物轉化為非對映體混合物，分離非對映異構體和將單個非對映異構體轉化(例如，水解)成相應的純對映異構體。並且，一些式(I)化合物可以是阻轉異構體(例如，取代的雙芳基化合物)，同樣認為它們是本發明的一部分。對映異構體還可以通過使用手性HPLC柱進行分離。
式(I)還可以以不同的互變異構形式存在，所有這些形式都包括在本發明範圍內。例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式都包括在本發明內。
如同位置異構體(比如，例如為4-吡啶基和3-吡啶基)一樣，本發明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥以及前藥的鹽、酯和溶劑化物)的所有立體異構體(例如，幾何異構體和光學異構體等等)都預期包括在本發明範圍內，比如由於多種取代基上的不對稱碳原子而可以存在立體異構體的化合物，包括光學異構體形式(即使在不存在不對稱碳原子時都可以存在)、旋光異構體、阻轉異構體和非對映異構體形式。(例如，如果式(I)化合物含有雙鍵或者稠環，那麼順式和反式形式及其混合物都包括在本發明範圍內。又例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式都包括在本發明內。)本發明化合物的單個立體異構體，例如，可以基本上不含其它異構體，或者可以例如，作為外消旋物存在或者與所有其它或其它選定的立體異構體混合存在。本發明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或者R構型。術語「鹽」、「溶劑化物」、「酯」和「前藥」等等的應用意圖同樣適用於本發明化合物對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發明還包括與在此所述的化合物等同，但是一個或者多個原子被原子質量或者質量數不同於通常自然界遇到的原子質量或者質量數的原子替換的本發明的同位素標記化合物。可以包含在本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式(I)化合物(例如，用3H和14C標記的那些化合物)可以用於化合物和/或基質組織分布測定中。由於它們易於製備和檢測，因此氚(即3H)和碳14(即14C)是特別優選的同位素。此外，用較重同位素(比如氘，即2H)取代可能會提供某些源於更強的新陳代謝穩定性(例如，延長體內半衰期或者降低劑量需要)的治療學優點，並且因此可能在一些情形下是優選的。同位素標記的式(I)化合物通常可以通過類似於下文方案和/或實施例中的方法進行製備，用適當同位素標記的試劑替換非同位素標記的試劑。
在此還意圖將式I-IV化合物的多晶型物以及式I-IV化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥包括在本發明範圍內。
通常，式I-IV化合物可以通過本領域熟練技術人員熟知的多種方法進行製備，例如，通過如以下方案1和在此公開的實施例中所示的方法 方案1
其中R2如上所定義。
本發明化合物可以用於多種涉及有絲分裂變化的應用中。如本領域熟練技術人員所理解，有絲分裂可以以多種方式發生改變；即，可以通過升高或者降低有絲分裂途徑中的一種組分的活性影響有絲分裂。有絲分裂可以通過幹擾平衡，或者抑制或者活化某些組分而受到影響(例如，破壞)。可以使用類似的方法改變成熟分裂。
在具體實施方案中，本發明化合物可以用於抑制有絲分裂紡錘體形成，由此導致有絲分裂的延長的細胞周期停滯。在上下文中，「抑制」是指降低或者幹涉有絲分裂紡錘體形成或者引起有絲分裂紡錘體功能障礙。在本文中，「有絲分裂紡錘體形成」是指通過有絲分裂驅動蛋白使微管組織成為雙極結構。在本文中，「有絲分裂紡錘體功能障礙」是指使有絲分裂受到阻止和形成單極紡錘體。
本發明化合物可以用於結合於有絲分裂驅動蛋白KSP和/或抑制有絲分裂驅動蛋白KSP的活性。在一種實施方案中，KSP為人類KSP，不過所述化合物可以用於結合於其它有機體中的KSP驅動蛋白或者抑制它的活性。在上下文中，「抑制」是指升高或者降低紡錘極分離，導致畸形，即，使有絲分裂紡錘體極展開，或者另外導致有絲分裂紡錘體的形態學破壞。基於這些目的，KSP的定義範圍內還包括KSP的變體和/或片段(參見U.S.專利6,437,115)。此外，本發明化合物還可以用於結合於或者調節其它有絲分裂驅動蛋白。
本發明化合物可以用於治療細胞增殖疾病。可以通過在此提供的化合物、組合物和方法治療的所述疾病包括但不限於，癌症(下文進一步描述)、增生、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌病症、關節炎、移植排斥、炎症性腸病、免疫病症、炎症、醫療處理(包括但不限於手術和血管成形術等等)後誘發的細胞增殖。治療包括抑制細胞增殖。應當理解，在一些情形中，細胞可能並不處於過度增殖或者低增殖狀態(反常狀態)，但是仍然需要治療。例如，在傷口癒合期間，細胞可以「正常」增殖，但是會期望增殖增強。由此，在一種實施方案中，本發明在此包括對受所述任何病症或者狀態之一折磨或者即將經受所述任何病症或者狀態之一折磨的細胞或者患者進行的應用。
在此提供的化合物、組合物和方法特別可以用於治療癌症，包括實性腫瘤，比如皮膚癌、乳腺癌、腦瘤、結腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌、宮頸癌、睪丸癌等等。更特別而言，可以通過本發明化合物、組合物和方法治療的癌症包括但不限於 心臟(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸態瘤； 肺支氣管癌(鱗狀上皮細胞、未異化小細胞、未異化大細胞、惡性腺瘤)、肺泡(bronchiolar)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤； 胃腸食道(鱗狀細胞癌、惡性腺瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺胰腺(ductal ductal ductal惡性腺瘤、胰島瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vipoma)、小腸(惡性腺瘤、淋巴瘤、類癌瘤、Karposi′s sarcoma、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤纖維神經瘤、纖維瘤)、大腸(惡性腺瘤、管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖道腎(惡性腺瘤、韋母氏瘤[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、血癌)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、惡性腺瘤)、前列腺(惡性腺瘤、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸態瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝肝癌(肝細胞癌)、膽管細胞癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 骨骼骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索癌、osteochronfroma(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、chondromyxofibroma、骨樣骨瘤和巨細胞瘤； 神經系統頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、佩吉特氏病)、腦膜(腦膜瘤、meningiosarcoma、神經膠質瘤)、大腦(星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果狀瘤)、惡性膠質瘤多型、少枝膠質瘤、神經鞘瘤、成視網膜細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓纖維神經瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)； 婦科子宮(子宮內膜癌)、宮頸(宮頸癌、預腫瘤子宮頸非典型增生)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、一般性癌症]、肉芽瘤-膜細胞腫瘤、卵巢塞-萊二氏細胞瘤、無性細胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、惡性腺瘤、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤))、輸卵管(癌)； 血液血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、急性和慢性淋巴細胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良症候群、淋巴肉芽腫病、非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)、B細胞淋巴腺癌、T細胞淋巴腺癌、毛細胞淋巴腺癌、伯克特淋巴瘤、前髓細胞血癌； 皮膚惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi′s sarcoma、moles dysplastic nevi、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬； 腎上腺成神經細胞瘤；和 其它腫瘤包括xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和甲狀腺小囊腫瘤。
如在此所應用，癌症的治療包括癌細胞的治療，所述細胞包括受任何一種上述狀況折磨的細胞。
本發明化合物還可以用於癌症的化學預防中。化學預防的定義是或者通過阻斷引發誘變事件或者通過阻斷已經受到損害的前惡性腫瘤的發展或者抑制腫瘤再發來抑制侵入性癌症的發展。
本發明化合物還可以用於抑制腫瘤血管形成和轉移。
本發明化合物還可以用作抗真菌藥，調節bimC驅動蛋白亞組的真菌成員的活性，如美國專利6,284,480中所述。
本發明化合物還可以與一種或者多種已知的治療劑和抗癌劑組合使用。本發明化合物與其它抗癌劑或者化學治療劑的組合同樣在本發明範圍之內。所述試劑的實例可以發現於由V.T.Devita和S.Hellman(主編)，第6版(February 15，2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers的Cancer Principles and Practice of Oncology中。本領域普通技術人員能夠基於藥物的特性以及所涉及的癌症辨別哪些試劑的聯合有用。所述抗癌劑包括但不限於以下試劑雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、含異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管形成抑制劑、細胞增殖和生存信號抑制劑、細胞程序死亡誘發試劑和妨礙細胞周期關卡的試劑。當結合放射治療共同給藥時，本發明化合物同樣有效。
短語「雌激素受體調諧劑」是指幹擾或者抑制雌激素結合至受體的化合物，與機制無關。雌激素受體調節劑的實例包含但不限於他莫昔芬、雷洛昔芬、idoxifene、LY353381、LY117081、託瑞米芬、fulvestrant、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯並吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
短語「雄激素受體調節劑」是指幹擾或者抑制雄激素結合至受體的化合物，與機制無關。雄激素受體調節劑的實例包含finasteride以及其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他米特、bicalutamide、liarozole和abiraterone醋酸鹽。
短語「類視黃醇受體調節劑」是指幹擾或者抑制類視黃醇結合至受體的化合物，與機制無關。這些類視黃醇受體調節劑的實例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羥基苯基)視黃醯胺和N-4-羧基苯基視黃醯胺。
短語「細胞毒劑/細胞抑制劑」是指主要通過直接幹擾細胞功能引起細胞死亡或抑制細胞增殖、或者抑制或幹擾細胞減數分裂的化合物，包括烷基化試劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可激活化合物、微管抑制劑/微管穩定劑、有絲分裂驅動蛋白抑制劑、參與有絲分裂進程的激酶抑制劑、抗代謝藥、生物反應調節劑、激素/抗激素治療藥物、造血生長因子、單克隆抗體定向治療藥、單克隆抗體治療、局部異構酶抑制劑、蛋白體抑制劑和遍在蛋白連接酶抑制劑。
細胞毒素試劑的實例包括但不限於sertenef、惡液質素(cachectin)、異環磷醯胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)、環磷醯胺、heptaplatin、雌莫司汀、託西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、泊非黴素(profiromycin)、順鉑、依羅夫文、右異環磷醯胺、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)合鉑、苄基鳥嘌呤、葡磷醯胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-雙-m-(己烷-1，6-二胺)-m-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅黴素、比生群、米託蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脫氨基-3′-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅黴素、脂質體蒽環黴素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺醯基-daunombicin(參見WO 00/50032)、methoxtrexate、gemcitabine及其混合物。
可低氧激活化合物的實例為替拉扎明。
蛋白酶體抑制劑的實例包括但不限於lactacystin和bortezomib。
微管抑制劑/微管穩定劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-去甲長春鹼、多西他賽、根黴素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、縮酚酸肽類抗腫瘤藥(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、脫水長春鹼、N，N-二甲基-L-纈氨醯-L-纈氨醯-N-甲基-L-纈氨醯-L-脯氨醯-L-脯氨酸-叔丁醯胺、TDX258、大環內酯類抗腫瘤藥(epothilone)(參見，例如美國專利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑的一些實例為託泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙醯基-3′，4′-O-外亞苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑並[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙醯胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯並[de]呋喃並[3′，4′b，7]-吲嗪並[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒託替康、7-[2-(N-異丙氨基)乙基]-(20S)喜樹鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脫氧-依託泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶並[4，3-b]咔唑-1-甲醯胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃並(3′，4′6，7)萘並(2，3-d)-1，3-二氧雜環戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯並[c]-菲啶、6，9-雙[(2-氨乙基)氨基]苯並[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥乙基氨甲基)-6H-吡唑並[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲醯胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚並[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司鈉和camptostar。
其它可以用於與本發明化合物聯用的有效抗癌劑包括thymidilate合成酶抑制劑，比如5-氟尿嘧啶。
在一種實施方案中，有絲分裂驅動蛋白抑制劑包括但不限於KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、Kifl4抑制劑、Mphosph1抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑。
短語「參與有絲分裂進程的激酶抑制劑」包括但不限於aurora激酶抑制劑、Polo樣激酶抑制劑(PLK)(特別是PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑和bub-R1抑制劑。
短語「抗增殖藥」包括反義RNA寡核苷酸和反義DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，還包括抗代謝藥，比如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脫氧-2′-亞甲基胞苷、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯並呋喃基)磺醯基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯醯]甘氨醯氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶並[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩醯基-L-穀氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、丙氨菌素、11-乙醯基-8-氨基甲醯基氧甲基)-4-甲醯基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環[7.4.1.0.0]-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、Swainsonine、洛美曲索、右丙亞胺、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚醯-1-B-D-樹脂醛糖呋喃糖基胞核嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。
單克隆抗體靶向治療劑的實例包括那些具有連接癌細胞特異性單克隆抗體或靶細胞特異性單克隆抗體的細胞毒素劑或放射性同位素的治療劑。其實例包括託西莫單抗(Bexxar)。
可以用於治療癌症的單克隆抗體療法的實例包括Erbitux(Cetuximab)。
短語「HMG-CoA還原酶抑制劑」是指3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶A還原酶抑制劑。可以使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括但不限於洛伐他汀(MEVACOR，參見美國專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR，參見美國專利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL，參見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL，參見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿託伐他汀(LIPITOR，參見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。這些化合物和另外可以用於本發明方法中的HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式描述於MYalpani，「Cholesterol Lowering Drugs」，Chemistry & Industry，pp.85～89的第87頁(1996年2月5日)中和美國專利4,782,084以及4,885,314中。在此使用的術語「HMG-CoA還原酶抑制劑」包含所有藥學上可接受的內酯和開放酸形式(即，其中內酯環開放從而形成游離酸)，以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯形式，並且因此上述鹽、酯、開放酸和內酯形式的用途都包括在本發明範圍內。
短語「含異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑」是指抑制任意一種異戊二烯基蛋白轉移酶或者任意異戊二烯基蛋白轉移酶組合物的化合物，所述異戊二烯基-蛋白轉移酶包括法呢基蛋白轉移酶(FPTase)、香葉基香葉基-蛋白轉移酶類型I(GGPTase-I)和香葉基香葉基-蛋白轉移酶類型-II(GGPTase-II，還稱為Rab GGPTase)。
異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑的實例可以發現於以下公開文本和專利中 WO96/30343，WO 97/18813，WO 97/21701，WO 97/23478，WO 97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，美國專利5,420,245，5,523,430，5,532,359，5,510,510，5,589,485，5,602,098， 歐洲專利公開 0 618 221，歐洲專利公開 0 675 112，歐洲專利公開0 604181，歐洲專利公開 0 696 593，WO 94/19357，WO95/08542，WO 95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，美國專利No.5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO 95/24612，WO 95/34535，WO95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO 96/16443，WO96/21701，WO 96/21456，WO 96/22278，WO 96/24611，WO 96/24612，WO96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，美國專利5,571,792，WO 96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO 96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO 96/31478，WO96/31501，WO 97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO 97/26246，WO，97/30053，WO97/44350，WO 98/02436，和美國專利 5,532,359.異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑對血管形成的作用的實例參見EuropeanJ.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
法呢基蛋白轉移酶抑制劑的實例包括SARASARTM(得自於Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧醯胺)、tipifamib(得自於JanssenPharmaceuticals的)Zarnestra或者R115777、L778，123(得自於Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)、BMS 214662(得自於Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的法呢基蛋白轉移酶抑制劑)。
短語「血管生成抑制劑」是指抑制新血管形成的化合物，與機制無關。血管生成抑制劑的實例包括但不限於酪氨酸激酶抑制劑(例如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制劑)、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細胞衍生生長因子抑制劑或血小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻滯劑、幹擾素-α(例如lntron和Peg-lntron)、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環加氧酶抑制劑(包括非甾族抗炎劑(NSAIDs)，比如阿斯匹林和布洛芬，以及選擇性環氧加酶-2抑制劑，比如西利考昔和羅非考昔)(PNAS，第89卷，第7384頁(1992年)；JNCI，第69卷，第475頁(1982年)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573頁(1990年)；Anat.Rec.，第238卷，第68頁(1994年)；FEBS Letters，第372卷，第83頁(1995年)；Clin，Orthop.第313卷，第76頁(1995年)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107頁(1996年)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105頁(1997年)；Cancer Res.，第57卷，第1625頁(1997年)；Cell，第93卷，第705頁(1998年)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715頁(1998頁)；J.Biol..Chem.，第274，第9116頁(1999年))、甾族抗炎藥(例如皮質甾類、鹽皮質甾類固醇、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、培他米松)、羧基醯胺基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙醯-羰基-煙麴黴醇、沙利度胺、血管生長抑素、肌原蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和抗VEGF抗體(參見Nature Biotechnology，第17卷，第963-968頁(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO00/61186)。
其它調節或者抑制血管形成並且可以與本發明化合物組合使用的治療劑包括調節或者抑制凝血和纖維蛋白溶解系統的試劑(參見reviewin Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000))。上述調節或者抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的試劑的實例包括但不限於肝磷脂(參見Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制劑(也稱為活性可活化凝血酶纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa])(參見ThrombosisRes.101329-354(2001))。TAFIa抑制劑的實例已經在PCT公開WO03/013,526中進行了描述。
短語「幹擾細胞周期檢驗點的試劑」是指抑制傳感細胞周期檢驗點信號的蛋白激酶，從而使癌細胞對DNA損傷劑敏感的化合物。所述始基包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制劑以及cdk和cdc激酶抑制劑，其具體例證為7-hydroxystaurosporin、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
短語「細胞增殖和存活信號通路抑制劑」是指抑制細胞表面受體和那些表面受體的信號轉導級聯下遊的試劑。所述試劑包括EGFR抑制劑(例如gefitinib和erlotinib)、EGFR的抗體(例如C225)、ERB-2抑制劑(例如曲妥珠單抗)、IGFR抑制劑、細胞因子受體抑制劑、MET抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括但不限於Akt抑制劑，比如WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述的那些抑制劑)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制劑(例如Wyeth CCI-779)和C-abl激酶抑制劑(例如GLEEVECTM，NovartisPharmaceuticals)。所述試劑包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。
短語「細胞程序死亡誘發劑」包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)活化劑。
本發明還包括與選擇性COX-2抑制劑NSAID′s的聯用。基於本說明書，COX-2選擇性抑制劑NSAID′s的定義為相對於COX-1，抑制COX-2的特異性至少為100倍的那些抑制劑，根據通過細胞或者微粒體測定測定的COX-2的IC50與COX-1的IC50的比例進行衡量。在本發明方法中特別有效地COX-2抑制劑為3-苯基-4-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲磺醯基)苯基2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者其藥學上可接受的鹽。
已經作為COX-2特異抑制劑公開並且由此可用於本發明中的化合物包括但不限於parecoxib、CELEBREX和BEXTRA或者其藥學上可接受的鹽。
其它血管形成抑制劑的實例包括但不限於endostatin、ukrain、ranpimase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)oxiranyl]-1-oxaspiro[2，5]辛-6-基(氯乙醯基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲醯基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧醯胺、CM101、squalamine、combretastatin、RPI4610、NX31838、sulfated mannopentaose磷酸酯、7，7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]羰基亞胺基]-二-(1，3-萘二磺酸鹽)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚啉酮(SU5416)。
如上所述，「整聯蛋白阻斷劑」是指選擇性對抗、抑制或者抵消生理配體結合至αvβ3整聯蛋白的化合物，指選擇性對抗、抑制或者抵消生理配體結合至αvβ5整聯蛋白的化合物，指選擇性對抗、抑制或者抵消生理配體結合至αvβ3整聯蛋白和αvβ5整聯蛋白的化合物，和指對抗、抑制或者抵消表達於毛細血管內皮細胞上的特定整聯蛋白的化合物。該術語還指任何αvβ6，αvβB，α1β1，α2β1，α5β1，α6β1和α6β4整聯蛋白的拮抗劑。該術語還指任何αvβ3，αvβ5，αvβ6，αvβ8，α1β1，α2β1，α5β1，α6β1和α6β4整聯蛋白的組合拮抗劑。
酪氨酸激酶抑制劑的一些具體實例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異唑-4-甲醯胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)甲基茚基]二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格爾德黴素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環氧-1H-二吲哚並[1，2，3-fg3′，2′，1′-kl]吡咯並[3，4-i][1，6]苯並二吖辛因-1-酮、SH268、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶基甲基磺酸酯、4-(3-溴-4-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-二氮雜萘胺和EMD121974。
與除抗癌化合物外的其它化合物的組合也包括在本發明的方法內。例如，本申請要求保護的化合物與PPAR-γ激動劑和PPAR-δ激動劑的組合可用於治療某些惡性腫瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核過氧化物酶體增殖物激活受體γ和核過氧化物酶體增殖物激活受體δ。PPAR-γ在內皮細胞上的表達及其參與血管生成已經在文獻中得到了報導(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；412309-2317)。最近，有報告說明PPAR-γ激動劑在體外抑制血管生成對VEGF的反應；在小鼠中，馬來酸曲格列酮和馬來酸羅西格列酮兩者都抑制視網膜新血管形成的發育(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動劑和PPAR-γ/α激動劑的實例包括但不限於噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、G1262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯基異唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯並二氫吡喃-2-甲酸。
在一種實施方案中，可以與本發明化合物組合使用的有效抗癌(亦稱抗腫瘤藥)試劑包括但不限於尿嘧啶氮芥、氮芥、Ifosfamide、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、不孕津、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亞硝脲氮芥、環己亞硝脲、鏈脲黴素、氮烯唑胺、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、Fludarabine磷酸鹽、oxaliplatin、leucovirin oxaliplatin(ELOXATINTM，得自於Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、Pentostatine、長春花鹼、長春新鹼去乙醯長春醯胺、博來黴素、放線菌素、道諾紅菌素、阿黴素、表柔比星、Idarubicin、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素-C、左旋天冬醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟烴甲基睪丸素、Dromostanolone丙酸酯、睪內酯、Megestrolacetate、甲基強的松龍、甲基睪甾酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯三芳乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、6α-甲-17-羥孕酮醋酸酯、Leuprolide、氟他米特、託瑞米芬、性激素素阻滯藥、順氯氨鉑、卡鉑、羥基脲、Amsacrine、普魯苄肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、Anastrazole、Letrazole、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、六甲三聚氰胺、阿黴素(亞德裡亞黴素)、環磷醯胺(Cytoxan)、gemcitabine、幹擾素、pegylated幹擾素、Erbitux及其混合物。
本發明的另一實施方案為本發明公開的化合物聯用基因療法用於治療癌症的用途。關於治療癌症的遺傳策略綜述參見Hall等人(Am JHum Genet 61785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，5th Ed，pp876-889，BC Decker，Hamilton 2000)所述。基因療法可以用於轉移任何消除基因的腫瘤。所述基因的實例包括但不限於p53，其可以經重組病毒介導的基因轉移(例如，參見美國專利No.6,069,134)、uPA/uPAR拮抗劑(「Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist SuppressesAngiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice」，GeneTherapy，August 1998；5(8)1105-13)和幹擾素γ(JImmunol 2000；164217-222)進行遞送。
本發明化合物還可以聯合一種或者多種固有多抗病性(MDR)抑制劑一起給藥，特別是與轉運蛋白高水平表達相關的MDR。所述MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)抑制劑，比如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(valspodar)。
本發明化合物還可以用於聯合一種或者多種抗嘔吐試劑治療噁心或者嘔吐，包括急性、延遲、遲發和預先性嘔吐，這些嘔吐可能由於單獨或者聯合放射治療使用本發明化合物而導致。為了預防或治療嘔吐，本發明化合物可與一種或者多種其它止吐藥聯合使用，特別是神經激肽-1受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、託烷司瓊和zatisetron；GABAB受體激動劑，例如巴氯芬；皮質甾類，例如地卡特隆(地塞米松)、丙酮縮去炎松、曲安西龍、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它如美國專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所述的皮質甾類；抗多巴胺能藥，例如吩噻嗪(如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利達嗪和美索達嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一種實施方案中，將選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質類固醇激素的抗嘔吐劑作為添加劑進行給藥，用於治療或者預防由於給藥本發明化合物而可能產生的嘔吐。
可以用於與本發明化合物聯用的神經激肽-1受體拮抗劑的實例描述於美國專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147中，其全文在此引入作為參考。在一種實施方案中，用於與本發明化合物聯合應用的神經激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)嗎啉或者其藥學上可接受的鹽，該物質描述於美國專利No.5,719,147中。
本發明化合物還可與一種或者多種免疫增強藥一起給藥，比如，例如為左旋咪唑、異丙肌苷和日達仙(Zadaxin)。
由此，本發明包括與選自以下的第二化合物聯用的本發明化合物的用途(例如，用於治療或者預防細胞增殖疾病)雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增殖試劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管形成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多抗病性抑制劑、抗嘔吐劑、免疫增強藥物、細胞增殖和生存信號抑制劑、幹擾細胞周期關卡的試劑和細胞程序死亡誘發試劑。
在一種實施方案中，本發明包括與選自以下的第二化合物聯用的本發明化合物的組合物和用途細胞生長抑制劑、細胞毒素劑、紫杉烷、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、微管蛋白相互作用試劑、激素試劑、thymidilate合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法呢基蛋白轉移酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法聯用和芳香酶組合物。
術語「治療癌症」或者「癌症的治療」是指給藥遭受癌症症狀折磨的哺乳動物和指通過殺死癌細胞從而減輕癌症症狀的作用，並且是指導致癌症生長和/或轉移受到抑制的作用。
在一種實施方案中，意欲用作第二化合物的血管形成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮源生長因子抑制劑、成纖維細胞源生長因子抑制劑、血小板源生長因子抑制劑、MW(基體金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻斷劑、幹擾素-α、白細胞間介素-12、戊聚糖多硫酸鹽、環加氧酶抑制劑、羧醯胺基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙醯基-羰基-煙麴黴醇、沙立度胺、血管生長抑素、肌鈣蛋白-1或者VEGF抗體。在一種實施方案中，雌激素受體調節劑為他莫昔芬或者雷洛昔芬。
本發明還包括治療癌症的方法，包括協同放射治療和至少一種選自以下的化合物給藥治療學有效量的至少一種式I-IV化合物雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增殖試劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管形成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多抗病性抑制劑、抗嘔吐劑、免疫增強藥物、細胞增殖和生存信號抑制劑、幹擾細胞周期關卡的試劑和細胞程序死亡誘發試劑。
本發明的另一實施方案為治療癌症的方法，包括協同紫杉醇或者司徒曼布給藥治療有效量的至少一種式I-IV化合物。
本發明還包括用於治療或者預防細胞增殖疾病(比如癌症、增生、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌病症、關節炎、移植排斥、炎症性腸病、免疫病症、炎症和醫學處理之後誘發的細胞增殖)的藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種式I-IV化合物和至少一種選自以下的化合物雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管形成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、細胞增殖和生存信號抑制劑、幹擾細胞周期檢驗點的試劑和細胞程序死亡誘發試劑。
本發明的另一方面涉及在有此需要的患者(比如，細胞、動物或者人類)中選擇性抑制KSP驅動蛋白活性的方法，包括使所述患者接觸至少一種式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯。
優選的KSP驅動蛋白抑制劑是那些可以在低濃度時特定抑制KSP驅動蛋白活性的抑制劑，例如，在濃度為50μM或者更低時產生50％或者更高抑制水平的那些抑制劑，更優選100nM或者更低，最優選50nM或者更低。
本發明的另一方面涉及在有此需要的患者(例如，人類)中治療或者預防與KSP相關的疾病或者狀況的方法，包括給藥所述患者治療有效量的至少一種式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯。
優選式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯的劑量為約0.001～500mg/kg體重/天。特別優選式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯的劑量為約0.01～25mg/kg體重/天。
短語「有效量」和「治療有效量」是指在此所述的式I-IV化合物和其它藥理學或者治療學試劑的量，是將引起給藥者(比如研究人員、醫生或者獸醫)尋求的組織、系統或者患者(例如，動物或者人類)生物學或者醫學響應的量，包括進行治療的狀況或者疾病的症狀的緩解和一種或者多種細胞增殖疾病的發展的預防、放慢或者停止。本發明的製劑或者組合物、聯用和治療可以通過任何合意的使這些化合物與體內(例如，哺乳動物或者人類體內)作用位置產生接觸的方法進行給藥。
對於給藥上述化合物的藥學上可接受的鹽，上述重量是指源於所述鹽的治療學化合物的酸當量或者鹼當量重量。
如上所述，本發明包括包括一定量的至少一種式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯和一定量的一種或者多種以上所列的另外治療劑的聯用(一起給藥或者順序給藥)，其中化合物的量/治療可以導致期望的治療學效果。
當對需要所述給藥的患者施加聯合療法時，含有所述治療劑的聯用或藥物組合物或組合物中的治療劑可以以任何順序進行給藥，比如，例如順序、並行、一起和同時給藥等等。在所述聯合療法中，多種活性劑的量可以是不同的量(不同的劑量)或者相同的量(相同劑量)。由此，為了例證說明的目的，式I-IV化合物和其它化合物可以以固定的量(劑量)存在於單一劑量單元(例如，膠囊和片劑等等)中。含有固定量的兩種不同的活性化合物的所述單一劑量單元的市售實例為VYTORIN(可以得自於Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，NewJersey)。
如果配製成固定劑量，那麼所述組合物產品使用在在此所述劑量範圍內的本發明化合物和在其劑量範圍內的其它藥學活性劑或者治療。當結合製劑不適當時，式I-IV化合物還可以與已知的治療劑順序給藥。本發明並不限制給藥順序；式I-IV化合物可以在已知的治療劑給藥之前或者之後給藥。所述技術在本領域熟練技術人員以及主治醫師的能力範圍之內。
本發明化合物的藥理學性能可以通過多種藥理學測定法得到證實。本發明化合物對KSP的抑制活性可以通過本領域已知的方法進行測定，例如，通過使用如實施例中所述的方法。
雖然可以將活性成分單獨給藥，但是優選使其成為藥物組合物。本發明的組合物包含至少一種如上所定義的活性成分與一種或者多種其可接受的載體、添加劑或者其賦形劑和任選其它的治療劑。各種載體、添加劑或者賦形劑必須在與組合物中的其它成分相容並且對需要治療的哺乳動物無害的意義上是可以接受的。
據此，本發明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯和至少一種藥學上可接受的載體、添加劑或者賦形劑。
為了由本發明所述化合物製備藥物組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以為固體或者液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包括約5％～約95％的活性成分。適宜的固體載體是本領域已知的固體載體，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或者乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以用作適於口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體的實例和製造多種組合物的方法可以發現於A.Gennaro(主編)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第十八版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。
術語「藥物組合物」還意圖包括含有多於一種(例如，兩種)藥學活性劑以及任何藥學上惰性賦形劑的散裝組合物和單一劑量單元，所述活性劑比如，例如為本發明化合物和選自在此所述的其它試劑的其它試劑。所述散裝組合物和各個單一劑量單元可以含有固定量的先前所述「多於一種藥學活性劑」。散裝組合物是還沒有成型為單一劑量單元的物質。例證性的劑量單元是口服劑量單元，比如片劑和丸劑等等。類似地，在此所述的通過給藥本發明藥物組合物治療患者的方法還意圖包括給藥上述散裝組合物和單一劑量單元。
另外，可以將本發明組合物配製成緩釋形式，從而提供任意一種或者多種組分或者活性成分的控釋速率，從而最優化治療學作用。用於緩釋的適宜劑型包括含有不同崩解速率的層的層狀片劑，或者滲透有活性成分並成成形為含有所述滲透或者封裝多孔聚合物基體的片劑形式或者膠囊的控釋聚合物基體。
液態製劑包括液劑、混懸劑和乳劑。可以提及的實例是，用於胃腸外注射的水或者水-丙二醇溶液或者加入甜味劑和遮光劑用於口服液劑、混懸劑和乳劑。液體形式的製劑還可以包括用於鼻內給藥的液劑。
適用於吸入的氣霧製劑可以包括液劑或者粉末形式的固體，其可以與藥學上可接受的載體聯合使用，比如惰性壓縮氣體(例如氮氣)。
還包括意圖在使用前不久轉化為用於口服或者胃腸外給藥的液體形式製劑的固體形式製劑。上述液體形式包括液劑、混懸劑和乳劑。
本發明化合物還可以經皮遞送。經皮給藥組合物可以為乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，並且可以包含在本領域用於此目的通常所用的基質或者容器型透皮貼片中。
本發明化合物還可以皮下進行遞送。
優選所述化合物口服給藥。
優選所述藥物製劑為單位劑型形式。在這種形式下，將製劑再分成含有適當量的活性成分的適宜大小的單位劑量，例如實現期望目的的有效量。
單位製劑劑量中活性化合物的量可以根據具體應用進行變化或者調節，其量為約1mg～約100mg，優選約1mg～約50mg，更優選約1mg～約25mg。
取決於患者需要以及進行治療的症狀的嚴重程度，使用的實際劑量可以變化。對於具體情形確定適當的劑量方案在本領域熟練技術人員的能力範圍內。為了方便起見，可以根據需要在每日期間將總每日劑量分開和分份給藥。
本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽或者酯的給藥量和給藥頻率可以根據主治臨床醫生的判斷進行調節，考慮比如患者年齡、狀況和體型大小以及進行治療的症狀的嚴重程度。一般口服給藥的推薦日劑量方案可以為約1mg/天～約500mg/天，優選1mg/天～200mg/天，分為2～4個劑量服用。
本發明的另一方面是試劑盒，其中包含治療有效量的至少一種式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯和至少一種藥學上可接受的載體、添加劑或者賦形劑。
本發明的另一方面是試劑盒，其中包含一定兩的至少一種式I-IV化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯和一定量的至少一種以上列舉的其它治療劑，其中兩種或者更多種成分的量可以導致期望的治療學作用。
在此公開的本發明通過以下製劑和實施例進行例證說明，並不能將其視為對本發明公開範圍的限制。其它機制途徑和類似結構對於本領域熟練技術人員將是顯而易見的。
以下溶劑和試劑可以由括號內的它們的縮略語進行表示 薄層色譜法TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或者EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸鹽TFA 三乙胺Et3N或者TEA 丁氧羰基n-Boc或者Boc 核磁共振光譜法NMR 液相色譜法質譜LCMS 高分辨質譜法HRMS 毫升mL 毫摩爾mmol 微升μl 克g 毫克mg 室溫或者rt(環境溫度)約25℃ 乙二醇二甲醚DME 實施例 本發明的例證是以下實施例，然而，並不能認為本發明限於這些詳述。除非另有說明，在下文實施例以及整個說明書中的所有份數和百分比都以重量計。
製備實施例1
步驟A 在25℃下，用3-乙基-3-戊醇(1.4mL，1.1當量)對苯酚(1.0g，10.62mmol)的TFA(6.6mL)溶液進行處理，隨後用濃H2SO4(0.14mL)進行處理。在25℃下繼續攪拌18小時。將上述溶液濃縮並且用CH2Cl2(25mL)對所得殘餘物進行稀釋。所得有機層用H2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)和飽和NaCl(50mL)洗滌。對合併的有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到1.92g(94％)4-(1，1-二乙基-丙基)苯酚。
製備實施例2-6 通過基本上與製備實施例1中所述相同的方法，僅僅替換為表1第2欄中所示的醇，第3欄中的化合物得到製備 表1
製備實施例7
步驟A 將4-溴苯甲醚(3.01g，16.11mmol)溶於無水THF(15mL)中並且將其冷卻至-78℃。將正丁基鋰(7.1mL，2.5M己烷溶液，1.10當量)滴加加入其中，並且將反應攪拌45分鐘。將3-戊酮(1.45g，1.04當量)溶於無水THF(3mL)中並且將其滴加加入到上述反應中。在-78℃下2.15小時之後，用H2O(30mL)將反應猝滅並且將其升溫至室溫。所得混合物用醚(30mL)提取一次，所得有機層用H2O和鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮。得到2.68g 4-(1-乙基-1-羥丙基)苯甲醚(86％)。
步驟B 將醇(2.66g，13.73mmol)溶於無水二氯甲烷(25mL)中，並且將其冷卻至0℃。將三乙基矽烷(4.3mL，1.96當量)和三氟化硼-乙醚配合物(3.4mL，1.95當量)連續加入其中。將反應攪拌15小時，升溫至室溫。將飽和碳酸氫鈉(25mL)加入其中，並且用醚(1×50mL，1×25mL)對所得混合物進行提取。合併的有機層用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮。得到2.45g 4-(1-乙基丙基)苯甲醚(100％)。
步驟C 將苯甲醚(2.44g，13.7mmol)溶於無水二氯甲烷(60mL)中，並且將其冷卻至-78℃。將三溴化硼(2.8mL，2.16當量)緩緩加入其中，將反應攪拌15小時，使其升溫至室溫。冷卻至0℃之後，反應用飽和碳酸氫鈉(20mL)和H2O(10mL)緩緩猝滅。5分鐘之後，將有機層分離，並且所得水層用二氯甲烷(1×40mL)進行提取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、H2O和鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮。得到2.013g 4-(1-乙基丙基)苯酚(90％)。
製備實施例8-13 通過基本上與製備實施例7中所述相同的方法，僅僅在製備實施例7步驟A中替換為表2第2欄中所示的酮或者醛，第3欄中的化合物得到製備 表2
製備實施例14
步驟A 在25℃下，用三氯化銠水合物(38％Rh w/w，0.068g，0.323mmol)和四正丁基硫酸銨(0.19g，0.55mmol)對在己烷(10mL)和pH7.4磷酸鹽緩衝液(10mL)中的得自於製備實施例1步驟A的產品(1.0g，5.21mmol)進行處理。在60psi下將該溶液氫化20小時。將所得溶液濾過硅藻土墊片。將兩層分離。所得水層用EtOAc(3×25mL)提取，和合併的有機層用飽和NaCl(2×25mL)洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到順式和反式異構產品的混合物。
步驟B 在25℃下，用在CH2Cl2(5mL)中的得自於製備實施例14步驟A的產品(0.92g，4.64mmol)對Dess-Martin過碘烷(2.16g，1.10當量)的CH2Cl2(13mL)溶液進行處理。將三氟乙酸(0.36mL，1.0當量)加入其中並且在25℃下將所得溶液攪拌2小時。所得溶液用CH2Cl2(18mL)和Et2O(60mL)進行稀釋。將1N NaOH水溶液(27mL)滴加加入其中，將所得混合物攪拌1小時並且將有機層分離。所得有機層用1NNaOH(30mL)和H2O(30mL)洗滌。對有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮，從而得到為油的酮。
製備實施例15-32 通過基本上與製備實施例14中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表3第2欄中所示的苯酚，表3第3欄中的化合物得到製備 表3

製備實施例33
步驟A 將丁基三苯基溴化(5.11g，1.98當量)懸浮在無水1，2-乙二醇二甲醚(25mL)中。將正丁基鋰(4.9mL，2.5M己烷溶液，1.9當量)滴加加入其中並且將反應攪拌60分鐘。將環己二酮-單-乙二醇縮酮(1.01g，6.45mmol)溶於無水DME(3mL)中，將其加入到反應混合物中，並且在室溫下將反應攪拌15小時。然後，將反應加熱至70℃並且將其攪拌2天。冷卻之後，在減壓下將反應蒸乾。將所得殘餘物懸浮於二氯甲烷中並且通過快速色譜法對其進行進行純化，從而得到(4-(2-亞丁基)環己酮乙二醇縮酮(56％產率)。
製備實施例34-39 通過基本上與製備實施例33中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表4第2欄中所示的三苯基滷化，表4第3欄中的化合物得到製備 表4

製備實施例40
步驟A 用10％鈀/碳(0.429g)對溶於EtOAc(40mL)的得自於製備實施例33的產品(0.70g，3.55mmol)進行處理。在1大氣壓下，將上述混合物氫化14小時。將混合物濾過硅藻土，並且在減壓下將EtOAc除去，從而以95％的產率得到4-丁基環己二酮乙二醇縮酮(0.673g)。
製備實施例41-42 通過基本上與製備實施例40中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表5第2欄中所示的縮酮，第3欄中的化合物得到製備 表5
製備實施例43
步驟A 在無水甲苯(50mL)中，將4-氧代環己烷甲酸乙酯(15.01g，88.16mmol)與乙二醇(21mL，4.27當量)和對甲苯磺酸一水合物(0.200g，0.012當量)混合，並且在室溫下將上述混合物攪拌14小時。上述反應用醚(200ml)進行稀釋，並且用H2O(2×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(80ml)進行洗滌。對有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到18.15g 4-氧代環己烷甲酸乙酯乙二醇縮酮(96％產率)。
步驟B 將4-氧代環己烷甲酸乙酯乙二醇縮酮(5.01g，23.42mmol)溶於無水THF(50mL)中。將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.971g，1.30當量)加入其中，並且將所得懸浮液冷卻至-20℃。將甲基氯化鎂(25mL，3MTHF溶液，3.2當量)滴加加入其中，並且在-20℃～-10℃下將反應攪拌1小時。將甲基氯化鎂(40mL，3M THF溶液，5.1當量)加入其中，並且在-10℃～0℃下將反應攪拌1.5小時。用飽和氯化銨溶液(50mL)和H2O(50mL)將反應猝滅，然後將4N HCl水溶液(30mL)加入其中以分解鎂鹽配合物。所得混合物用醚(2×200mL)進行提取，合併的醚提取物用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到4.26g 4-乙醯基環己烷酮乙二醇縮酮(99％產率)。
步驟C 將甲基三苯基溴化(10.34g，1.25當量)溶於無水二甲亞碸(35mL)中，並且在室溫下將正丁基鋰(12mL，2.5M己烷溶液，1.3當量)滴加加入其中。攪拌45分鐘之後，將4-乙醯基環己酮乙二醇縮酮(4.273g，23.2mmol)的二甲亞碸(10mL)溶液滴加加入其中。在50℃下將上述反應攪拌14小時。將反應冷卻至5℃，用H2O(100mL)緩緩將其猝滅並且用醚(2×150mL)進行提取。合併的有機提取物用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮。通過快速色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到3.61g 4-異丙烯基環己酮乙二醇縮酮(85％產率)。
步驟D 在無水1，3-乙二醇二甲醚(70mL)中，將4-異丙烯基環己酮乙二醇縮酮(1.18g，6.5mmol)、二碘甲烷(2.7mL，5.15當量)、鋅-銅偶合物(3.88g)和碘(2薄片)混合，並且在70℃下將其攪拌4天。冷卻至室溫之後，將混合物濾過硅藻土。將飽和氯化銨(60mL)和H2O(60mL)加入其中，並且將有機層分離。水層用EtOAc(100mL)進行提取，和合併的有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮。通過快速色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到0.98g比例為1∶1.33的不可分離的原料(34％回收率)和4-(1-甲基環丙基)環己酮乙二醇縮酮(45％產率)的混合物。
將縮酮混合物(含有2.19mmol烯烴和2.92mmol環丙烷)溶於丙酮(40mL)和H2O(10mL)中，並且將4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.01g，8.6mmol，以烯烴為基準為3.9當量)和4wt％四氧化鋨的H2O(1.0mL，0.157mmol，以烯烴為基準為0.07當量)溶液加入其中。在室溫下將上述反應攪拌4小時。將亞硫酸氫鈉(1.03g)加入其中並且將反應另外攪拌45分鐘。然後，反應用鹽水(40mL)稀釋並且用EtOAc(40mL)進行提取。EtOAc提取物用H2O洗滌、用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下進行濃縮。通過快速色譜法對所得粗物質進行純化，從而得到0.525g純4-(1-甲基環丙基)環己酮乙二醇縮酮(92％產率)。
製備實施例44
步驟A 將4-氧代環己烷甲酸乙酯乙二醇縮酮(1.203g，5.62mmol)溶於無水醚(25mL)中，並且在室溫下將甲基溴化鎂(5.6mL，3M醚溶液，3.0當量)滴加加入其中。將反應回流3.5小時，然後用飽和氯化銨(10mL)和H2O(10mL)將反應猝滅。所得混合物用EtOAc(3×20mL)進行提取，合併的提取物用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到1.12g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己酮乙二醇縮酮(99％產率)。
製備實施例45 通過基本上與製備實施例44中所述相同的方法，僅僅在步驟B中替換為表6第2欄中所示的Grignard試劑，第3欄中的化合物得到製備 表6
製備實施例46
步驟A 在THF(4mL)和4N HCl水溶液(4mL)中，將得自於製備實施例40的產品(0.67g，3.37mmol)攪拌14小時。用飽和碳酸氫鈉(12mL)將反應猝滅，並且用EtOAc(3×25mL)進行提取。合併的有機層用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到4-丁基環己酮(0.49g，94％產率)。
製備實施例47-55 通過基本上與製備實施例46中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表7第2欄中所示的縮酮，第3欄中的化合物得到製備 表7
製備實施例56
步驟A 在-13℃下，用三氟化硼二乙基乙醚配合物(1.5當量)對4-叔戊基-環己酮(5.94mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液進行處理。在20分鐘時間內，將三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，1.5當量)滴加加入其中。在-13℃～-10℃下將上述溶液攪拌2小時，並且逐漸將其升溫至25℃。將溶液傾倒入冰-水中，並且用CH2Cl2(3×10mL)進行提取。對有機提取物進行合併，用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌、進行乾燥(Na2SO4)並且在減壓下進行濃縮。所得油狀殘餘物不需進一步純化即可使用。
製備實施例57 通過基本上與製備實施例56中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表8第2欄中所示的酮，第3欄中的化合物得到製備 表8
製備實施例58
步驟A 將4，4-二甲基環己酮(2.01g，16.2mmol)溶於戊烷(50mL)中，並且在1大氣壓下用10％鈀/碳催化劑(0.05g)將其氫化14小時。將所得反應混合物濾過硅藻土並且在減壓下進行濃縮，從而得到1.54g 4，4-二甲基環己酮(75％產率)。
實施例1
步驟A 將礦物油中的氫化鈉60％分散體(0.225g，1.54當量)懸浮在無水醚(12mL)中並且將其冷卻至0℃，將4-異丙基環己酮(0.511g，3.64mmol和甲酸乙酯(0.45mL，1.53當量)溶於無水醚(5mL)中並且將其加入到NaH懸浮液中。將乙醇(0.15mL，0.7當量)加入其中，在0℃下將反應攪拌5小時，逐漸將其升溫至25℃。所得懸浮液用H2O(1×15mL，2×10mL)提取，並且用4N HCl水溶液(1.15mL)將合併的含水提取物酸化至pH 3。所得懸浮液用醚(1×25mL，1×15mL，1×10mL)提取，並且合併的醚提取物用鹽水洗滌、進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到0.537g 2-甲醯基-4-異丙基環己酮(88％產率)。
步驟B 將2-甲醯基-4-異丙基環己酮(0.526g，3.13mmol)懸浮在H2O(6.5mL)中，並且將哌啶乙酸鹽[由哌啶(0.94mL，3當量)、乙酸(0.54mL，3當量)和H2O(1.8mL)製備]加入其中，隨後將2-氰基硫代乙醯胺(0.323g，1.03當量)加入其中。在15分鐘時間內將混合物加熱至100℃，然後在100℃下將其攪拌40分鐘。將乙酸(2mL)加入其中，並且將反應混合物緩緩冷卻至室溫。對反應進行過濾和在真空下對所得固體進行乾燥。所得粗2-巰基-6-異丙基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈產品(0.275g)不需進一步純化即可使用。
步驟C 將上述所得粗巰基-腈(0.265g)溶於二甲基甲醯胺(3mL)中，並且將2-氯乙腈(0.075mL，1.19mmol)加入其中。將上述溶液冷卻至0℃並且將20％氫氧化鉀水溶液(0.52mL，1.85mmol)加入其中。在0℃～4℃下將反應攪拌3小時，然後用冰水(16mL)進行稀釋。在冰熔化之後，對所得懸浮液進行過濾，並且將所得濾渣吸收在丙酮中和在減壓下對其進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而以51％的產率(根據甲醯基環己酮)得到0.159g 3-氨基-6-異丙基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。
實施例3-52 通過基本上與實施例1中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表9第2欄中所示的酮，第3欄中的化合物得到製備 表9








實施例53
步驟A 實施例53根據製備實施例46中所列的條件進行製備。
實施例54
步驟A 在-78℃下，用NaHMDS(11.9mL，2當量)對4-特戊基環己酮(1.0g，5.94mmol)的THF(24mL)溶液進行處理。在-78℃下將上述溶液攪拌1小時。在幾分鐘時間內將CS2(0.36mL，1當量)滴加加入其中，並且在-78℃下繼續攪拌0.5小時。將MeI(0.81mL，2.2當量)滴加加入其中，並且在-78℃下繼續攪拌2小時。將溶液逐漸升溫至25℃，繼續攪拌10小時。通過加入H2O(50mL)將溶液猝滅。所得水層用飽和NH4Cl水溶液進行處理。所得水層用CH2Cl2(3×20mL)進行提取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(10mL)提取、進行乾燥(Na2SO4)並且在減壓下進行濃縮。通過用10％EtOAc-己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到0.339g(21％)產品。
步驟B 用2-氰基乙醯胺(0.067g，1.0當量)對溶於EtOH(3mL)的Na0(0.018g，1.0當量)溶液進行處理。在25℃下將上述溶液攪拌0.25小時。將在EtOH(1mL)中的實施例54步驟A中製備的產品(0.21g，0.793mmol)滴加加入其中。將上述溶液加熱回流18小時。在真空中對溶液進行濃縮並且用H2O(6mL)對所得殘餘物進行稀釋。用AcOH(0.5mL)將水層調節至pH＝4。將黃色沉澱濾出並且在真空下對其進行乾燥。通過用50％EtOAc-己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到0.055g(24％)產品。
步驟C 在180℃下，將在苯膦醯二氯(0.5mL)中的實施例54步驟B中製備的產品(0.055g，0.189mmol)的溶液加熱1小時。將上述溶液逐漸冷卻至25℃並且用冰(5g)進行稀釋。用濃NH4OH(～1mL)將pH值調節至～9-10。將沉澱過濾並且在真空下進行乾燥，從而得到直接用於下一步驟的0.0511g粗產品。
步驟D 在25℃下，用硫脲(0.19g，15當量)對在H2O/EtOH(1∶2，1.65mL)中的實施例54步驟C中製備的產品(0.051g，0.165mmol)溶液進行處理。將上述溶液加熱回流17小時，冷卻至25℃。用H2O(6ml)對上述溶液進行稀釋。所得水層用EtOAc(3×5mL)進行提取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(10mL)洗滌、進行乾燥(Na2SO4)和在減壓下進行濃縮，從而得到直接用於下一步驟的0.0493g粗產品。
步驟E 該產品按照基本上與實施例1步驟C中相同的方法進行製備。通過用CH2Cl2洗脫的快速色譜法對所得殘餘物進行純化。MSMH+＝346；mp(℃)＝169(分解). 實施例55
步驟A 用三氟乙酸(1mL)對25℃下的在CH2Cl2(2.4mL)中的實施例42(0.202g，0.611mmol)溶液進行處理。在25℃下將上述溶液攪拌1小時並且在真空中進行濃縮。用Et2O(6mL)對所得粗殘餘物進行稀釋，將沉澱過濾並且在真空下對其進行乾燥。所得粗沉澱直接用於下一步驟中(79％)。
步驟B 用K2CO3(0.09g，3.0當量)和(溴甲基)環丙烷(0.023mL，1.1當量)對25℃下的在CH3CN(2.2mL)中的實施例55步驟A中製備的產品(0.050g，0.22mmol)溶液進行處理。在70℃下將上述溶液加熱60小時。將上述溶液冷卻至25℃並且用H2O(10mL)進行稀釋。所得水層用CH2Cl2(3×3mL)進行提取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(10mL)提取、進行乾燥(Na2SO4)並且在減壓下進行濃縮。MSMH+＝285；mp(℃)＝175(分解). 實施例56-57 通過基本上與實施例55中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表10第2欄中所示的烷基滷化物，第3欄中的化合物得到製備 表10
實施例58
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈向在65℃下攪拌的90％亞硝酸叔丁酯(526mg，4.60mmol)的6mL DMF溶液中滴加加入3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(820mg，2.87mmol)的6mL DMF溶液。在65℃下將上述反應攪拌30分鐘。通過冷卻至室溫，將其加入到100mL H2O中。用100mL EtOAc對該溶液進行提取。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後進行濃縮。通過用15％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到500mg(64％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝271；mp(℃)＝133-135. 實施例59-63 通過基本上與實施例58中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表11第2欄中所示的化合物，第3欄中的化合物得到製備。對於化合物62和63，使執行基本上與步驟A(實施例58)相同的步驟之後得到的初始對映異構體的外消旋混合物(化合物58)通過手性柱，從而得到下表11中所列的化合物62，(-)-對映異構體，和化合物63，(+)-對映異構體。手性分離條件如下柱Chiralpak AD-H(3cm i.d×25cmL)；洗脫液CO2/MeOH(85/15)；溫度30℃；檢測UV 220nm。
表11

實施例64
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺在120℃下，將6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(25mg，0.092mmol)的0.8mL多磷酸混合物攪拌4小時。在將其冷卻至室溫之後，將20mL冰水加入其中。通過過濾收集固體並且用H2O洗滌，從而得到20mg(75％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺。LCMSMH+＝289；mp(℃)＝243-245. 實施例65-68 通過基本上與實施例64中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表12第2欄中所示的化合物，第3欄中的化合物得到製備。
化合物67和68還可以按照如下所述進行製備將低極性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(375mg，1.18mmol；化合物110-1；參見實施例109-110)溶於甲醇中，並且將其冷卻至0℃。將氨氣鼓泡通過該溶液20分鐘。然後，在室溫下在密封管中將上述混合物攪拌2天。在真空中除去溶劑，從而得到白色固體。用醚對所得固體進行充分洗滌並且在高真空下對其進行乾燥，從而得到為白色固體的(-)-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺(300mg，88％)(化合物67)。[α]D20-106度(MeOH，c＝0.82)，電噴射MS[M+1]+＝289。
類似地，將高極性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(350mg，1.10mmol；化合物110-2；參見實施例109-110)轉化為白色固體的(+)-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺(273mg，85％)。[α]D20+105度(MeOH，c＝0.70)，電噴射MS[M+1]+＝289。
表12

實施例69
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-脒在密封管中，將在5mL 7N NH3的甲醇溶液中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(160mg，0.593mmol)和NH4Cl(120mg，2.24mmol)混合物在90℃下加熱16小時。冷卻至室溫，用30mL CH2Cl2對其進行稀釋。所得溶液用15mL飽和NaHCO3水溶液洗滌並且用無水Na2SO4進行乾燥。在減壓下將溶劑除去，從而得到150mg(88％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-脒。LCMSMH+＝288；mp(℃)＝86-210(分解). 實施例70
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-硫代羧酸醯胺在N2氣氛下，將在2.5mL EtOH/H2O(2∶1)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(60mg，0.22mmol)、NH4Cl(20mg，0.37mmol)和NaHS(60mg，1.1mmol)混合物回流0.5小時。冷卻至室溫，將8mL H2O加入其中。對所得混合物進行過濾。所得黃色固體用H2O(5mL)、MeOH(3mL)和己烷(10mL)洗滌，然後在真空下進行乾燥，從而得到45mg(60％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-硫代羧酸醯胺。LCMSMH+＝305；mp(℃)＝252-258(分解). 實施例71
步驟A 用3-氯過氧苯甲酸(0.05g，1.5當量)對0℃下的在CH2Cl2(1.4mL)中的得自於實施例59的產品(0.04g，0.14mmol)溶液進行處理。在0℃下將上述溶液攪拌2小時，將其升溫至25℃。所得溶液用CH2Cl2(5.0mL)稀釋並用飽和NaCl水溶液(3×5mL)洗滌。對合併的有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾和在減壓下進行濃縮，從而得到0.039g產品(92％)。所得粗產品不需進一步純化即可用於下一步驟中。MSMH+＝301；mp＝217-219℃. 實施例72
步驟A 用NaN3(0.034g，1.1當量)和NH4Cl(0.028g，1.1當量)對25℃的在DMF(0.5mL)中的實施例59的產品(0.135g，0.475mmol)溶液進行處理。在100℃下將上述溶液加熱68小時。將上述溶液冷卻至25℃並且用1M HCl(2mL)進行處理。對所得溶液進行過濾和乾燥。MSMH+＝328；mp＝207℃(分解). 實施例73
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸在160℃下，將在3mL 85％磷酸中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(195mg，0.72mmol)混合物攪拌4小時。在將其冷卻至室溫之後，將20mL冰水加入其中。通過過濾收集固體，用H2O洗滌，然後在真空下進行乾燥。用CH2Cl2對母液進行提取。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。將所得固體殘餘物與先前過濾得到的固體合併，從而得到總共205mg(98％)的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸。LCMSMH+＝290；mp(℃)＝269-272. 實施例74-76
73 74-76 方法-AEDCl/HOBt/NMM/CH2Cl2；方法-BHATU/NMM/DMF；方法-Ca)SOCl2 b)RNH2 方法-A用甲胺(2M THF溶液，0.22ml，0.45mmol)對羧酸73(32.5mg，0.11mmol)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，64.8mg，0.34mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(HOBt，45.5mg，0.34mmol)和N-甲基嗎啉(68.2mg；0.67mmol)的CH2Cl2溶液進行處理。在室溫(RT)下將所得溶液攪拌16-20小時。所得反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。所得有機提取物用無水MgSO4乾燥並且在真空中進行濃縮，從而得到黃色油。使用25-30％EtOAc的己烷溶液，通過快速矽膠色譜分離，得到為白色固體的N-甲基醯胺74(R＝CH3)(18mg，53％)。mp186-189℃。HRMS(MH+)C17H23N2OS的計算值303.0786。發現值303.0784。
方法-B用HATU(240mg，0.63mmol)和N-甲基嗎啉(0.14mL，1.25mmol)對羧酸73(60.6mg，0.21mmol)和(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(47.4mg，0.63mmol)的2mL DMF溶液進行處理，並且在室溫下將其攪拌18小時。在旋轉蒸發器上將大部分DMF除去，將所得殘餘物溶於CH2Cl2中，並且用水、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將其濃縮成粗產品，然後進行FSGC(2％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到為非對映異構體混合物的37mg(50％)白色固體75，即，(R)-(S)和(S)-(S)異構體{R＝1-[1(S)-甲基]-2-羥乙基}的混合物。mp204℃(分解)。HRMS(M+1)C19H27N2O2S的計算值347.1794。發現值347.1791。
方法-C將三環羧酸73(48mg，0.17mmol)溶於1.7mL亞硫醯氯中，並且將其回流加熱(80℃)4小時。通過蒸發將亞硫醯氯除去，剩餘的痕量通過與甲苯形成共沸除去。將所得殘餘物溶於CH2Cl2中，用外消旋(dl)2-氨基-1-丙醇(50mg；0.67mmol)處理並且在室溫下將其攪拌30分鐘。用CH2Cl2對反應混合物進行稀釋，並且用1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。在真空中濃縮，得到粗黃色油。FSGC(2％甲醇的CH2Cl2溶液)用於分離為黃色固體的期望醯胺76[R＝CH(CH3)CH2OH]，mp190℃(分解)。HRMS(M+1)C19H27N2O2S的計算值347.1794。發現值347.1791。
實施例77-103 通過基本上與實施例74-76中所述相同的方法，表13第4欄中的化合物得到製備 表13



實施例104
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-醯羥胺向叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(100mg，0.35mmol)的1mL氯甲酸甲酯混合物中加入三乙胺(100mg，0.99mmol)。在室溫下將上述反應攪拌2小時。用3mL CH2Cl2對其進行稀釋，然後進行過濾。在真空中對所得濾液進行濃縮，並且用2mL THF進行稀釋。將所得溶液加入鹽酸羥胺(120mg，1.73mmol)、KOH(97mg，1.73mmol)的4mLMeOH溶液中。在室溫下將上述反應攪拌1小時。然後，將水緩緩加入其中，直至標題化合物從反應溶液中沉澱出來為止。通過過濾收集該固體物質，並且用H2O和MeOH洗滌，從而得到23mg(22％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-醯羥胺。LCMSMH+＝305；mp(℃)＝210-236(分解) 實施例105
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉在185℃下，將在2.5mL喹啉中的叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(84mg，0.29mmol)和銅粉(28mg，0.44mmol)混合物攪拌1.5小時。將其冷卻至室溫。用40mL CH2Cl2稀釋和用2N HCl水溶液洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過用5％EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到60mg(84％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉。LCMSMH+＝246；mp(℃)＝70-73. 實施例106
步驟A (±)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(化合物106)在室溫下，向3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇(參見實施例128，步驟D)(0.30g，1.27mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入草醯氯乙基酯(1.0mL，8.9mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。在真空中對上述反應進行濃縮並且經矽膠色譜法(5％-10％EtOAc/己烷)進行純化，從而得到為白色固體的(±)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(0.2g，51％產率)。LCMS[M+1]+＝319；mp(℃)＝84-86. 實施例107-108 使用Chiralpak OD柱(10％異丙醇/己烷)，通過手性HPLC對化合物106的對映異構體進行分離。極性較低的對映異構體，(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(化合物107)獲得為白色固體；[α]D＝-70.2(MeOH，c＝1.35)，LCMS[M+1]+＝319，mp(℃)＝84-88。極性較高的對映異構體，(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(化合物108)獲得為白色固體；[α]D＝+64.2(MeOH，c＝1.04)，LCMS[M+1]+＝319，mp(℃)＝85-88。
實施例109
步驟A 在100℃下，將三環氰化物58(4.93g；18.3mmol；參見實施例58)的120mL磷酸溶液回流4小時。將上述反應混合物冷卻至室溫(RT)並且將其傾倒在冰水(800mL)上。通過加入100mL 1M NaOH溶液將大部分磷酸中和。經過濾收集沉澱的三環酸，進一步用水洗滌和進行乾燥，從而得到5.2g(～100％)黃色固體，為6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(化合物109) 實施例110
步驟A 將化合物6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(化合物109；實施例109)溶於DMF(70mL)中。將碳酸鉀(3.79g；27.4mmol)、氟化銫(4.16g；27.4mmol)和乙基碘(2.2mL；27.4mmol)順序加入其中，在室溫下將其攪拌過夜。所得反應混合物用水和乙酸乙酯進行稀釋。用EtOAc對分離的水層進行反提取。合併的EtOAc提取物用己烷稀釋，用水和鹽水洗滌並且進行乾燥。濃縮得到褐色固體，通過快速色譜法(5％EtOAc的己烷溶液)進行純化，從而得到為黃色固體的(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]-喹啉-2-乙基甲酸乙酯；化合物110)(4.72g；82％)。
使用Chiralpak OD(9∶1v/v＝己烷-異丙醇)，對外消旋化合物進行手性HPLC分離，得到為白色固體的第一較低極性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯((-)對映異構體；化合物110-1)。電噴射MS[M+1]+＝318。並且還得到為白色固體的較高極性的6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯((+)-對映異構體；化合物110-2)。電噴射MS[M+1]+＝318。
實施例111
步驟A 6-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈向90％亞硝酸叔丁酯(30mg，0.26mmol)的1mL乙腈溶液中加入CuCl2(28mg，0.21mmol)。將所得混合物加熱至65℃，此時將3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(50mg，0.18mmol)加入其中。在65℃下將上述反應攪拌20分鐘。用EtOAc對其進行稀釋並且用1N NaOH水溶液洗滌。對所得有機相進行濃縮，通過用CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到21mg(39％)6-叔丁基-3-氯-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝305；mp(℃)＝108-110. 實施例112
步驟A 6-叔丁基-3-溴-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈向90％亞硝酸叔丁酯(30mg，0.26mmol)的1mL乙腈溶液中加入CuBr2(47mg，0.21mmol)。將所得混合物加熱至65℃，此時將3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(50mg，0.18mmol)加入其中。在65℃下將上述反應攪拌20分鐘。用EtOAc對其進行稀釋並且用1 N NaOH水溶液洗滌。對所得有機相進行濃縮並且將所得殘餘物溶於少量CH2Cl2中。向該溶液中加入己烷，使得原料沉澱析出。在過濾之後，對母液進行濃縮，通過用CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到20mg(33％)6-叔丁基-3-溴-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝349；mp(℃)＝146-149. 實施例113
步驟A 將0℃的在POCl3(6.6mL)中的實施例71產品(1.0g，3.334mmol)的溶液加熱回流2.5小時。將上述溶液冷卻至25℃並且用CH2Cl2(50mL)進行稀釋。所得有機層用飽和NaHCO3水溶液(30mL)洗滌。所得水層用CH2Cl2(2×15mL)進行提取。對合併的有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下對其進行濃縮。使用25％EtOAc-己烷溶液作為洗脫液，通過快速色譜法對所得粗產品進行純化(0.032g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(s，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.56-249(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.51-1.38(m，3H)，0.95(s，9H)，0.88 (t，J＝7.3Hz，3H)；MSMH+＝319. 實施例114
步驟A 在100℃下，將實施例71的產品(0.20g，0.66mmol)的乙酸酐(0.13mL)溶液加熱2.5小時，並且將其冷卻至25℃。在真空下對上述溶液進行濃縮。用CH2Cl2(15ml)對所得殘餘物進行稀釋。將飽和NaHCO3水溶液(20mL)加入其中並且在25℃下將所得溶液攪拌0.2小時。所得水層用CH2Cl2(3×10mL)進行提取。對合併的有機層進行乾燥(Na2SO4)、過濾並且在減壓下對其進行濃縮。使用25％EtOAc-己烷溶液作為洗脫液，通過快速色譜法對所得粗產品進行純化(0.18g，79％)。
步驟B 在120℃下，將得自於實施例114步驟A的產品(0.075g，0.22mmol)的多磷酸(1mL)溶液加熱4小時。將上述溶液冷卻至25℃並且用H2O(10mL)進行稀釋。將沉澱濾出並且在真空下對其進行乾燥。使用10％MeOH-CH2Cl2溶液作為洗脫液，通過快速色譜法對所得粗產品進行純化(0.034g，52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ778(s，1H)，7.69(s，1H)，6.76(dd，J＝9.6Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.45(dd，J＝10.2Hz，J＝3.7Hz，1H)，5.85(br s，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.50-2.44(m，1H)，1.42-1.36(m，2H)，0.91-0.90(m，6H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；MSMH+＝301. 實施例115 通過基本上與實施例114中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表14第2欄中所示的化合物，第3欄中的化合物得到製備 表14
實施例116
步驟A 用LiOH(0.036g，5當量)對25℃下的實施例115中製備的化合物(0.10g，0.30mmol)的H2O/MeOH(1∶3，2mL)溶液進行處理。在100℃下將上述溶液加熱60小時。在真空中對溶液進行濃縮，所得殘餘物用48％HBr(4ml)稀釋並且在100℃下加熱0.5小時。將AcOH(1mL)加入其中並且在100℃下繼續加熱2小時。在真空中對溶液進行濃縮並且在真空下對其進行乾燥。由此獲得的粗產品照此直接用於下一步驟中。
步驟B 用亞硫醯氯(5mL)對得自於實施例116步驟A的產品進行稀釋，並且在25℃下將其攪拌1小時。在真空下對所得殘餘物進行濃縮。用7N NH3/MeOH(10mL)對殘餘物進行處理並且將其攪拌60小時。在真空下對上述溶液進行濃縮。使用10％MeOH-CH2Cl2溶液作為洗脫液，通過快速色譜法對所得粗產品進行純化(0.007g，7％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.29(br s，1H)，8.10(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.45(br s，1H)，2.75-2.50(m，4H)，1.96-1.89(m，1H)，1.36-1.19(m，4H)，0.86-0.81(m，9H)；MSMH+＝319. 實施例118
步驟A 3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺 向6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(60mg，0.24mmol)的2mL DMF混合物中加入2-溴乙醯胺(40mg，0.29mmol)，隨後向其中加入0.25mL 20％KOH水溶液。在室溫下將上述反應攪拌0.5小時。用20mL H2O對上述反應物質進行稀釋。通過過濾收集由此形成的固體並且用H2O洗滌，從而得到57mg(77％)3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺。LCMSMH+＝304；mp(℃)＝278-280(分解) 實施例119
步驟A 7-叔丁基-6，7，8，9-四氫-2H-11-硫雜-2，3，4，10-四氮雜苯並[b]芴-1-酮向3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺(30mg，0.10mmol)的2mL 12 N HCl水溶液中加入亞硝酸鈉(14mg，0.20mmol)在室溫下將上述反應攪拌10分鐘。向該溶液中加入10mL H2O。對所得混合物進行過濾。所得固體用稀NaHCO3水溶液和H2O洗滌，然後在真空下進行乾燥，從而得到18mg(58％)7-叔丁基-6，7，8，9-四氫-2H-11-硫雜-2，3，4，10-四氮雜苯並[b]芴-1-酮。LCMSMH+＝315；mp(℃)＝120-259(分解) 實施例120
步驟A 6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-基胺向6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(100mg，0.41mmol)的1.5mL DMF混合物中加入0.2mL 20％KOH水溶液，隨後向其中加入氯甲磺醯基甲烷(100mg，0.78mmol)。通過通入N2流，對上述反應混合物進行去氧化。然後，在N2下，在110℃下將其攪拌3小時。冷卻至室溫，將混合物傾倒入30mL H2O中並且用2 N HCl水溶液進行中和。通過過濾收集固體並且用H2O進行洗滌。通過用6％EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對其進行進一步純化，從而得到97mg(71％)6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫苯並噻吩並[2，3-b]喹啉-3-基胺。LCMSMH+＝339；mp(℃)＝212-213. 實施例121
步驟A 6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-醇在80℃下，將6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-基胺(115mg，0.34mmol)的4.3g 85％磷酸混合物攪拌2.5小時。冷卻至室溫，將其傾倒入75mL冰水中。通過過濾收集固體，用H2O進行洗滌。通過用10％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對其進行進一步純化，從而得到115mg(100％)6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-醇。LCMSMH+＝340；mp(℃)＝76-120(分解) 實施例122
步驟A 三氟甲磺酸6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-基酯向在-78℃下攪拌的6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-醇(97mg，0.29mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入二異丙基乙胺(74mg，0.57mmol)，隨後向其中加入Tf2O(145mg，0.51mmol)。在-78℃下將上述反應攪拌10分鐘。通過加入3mL H2O將其猝滅並且用50mL CH2Cl2進行稀釋。所得混合物用1 N NaOH水溶液(20mL)、1 NHCl水溶液(20mL)洗滌，並且用無水Na2SO4進行乾燥。在真空下將溶劑除去，並且通過用5％EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到104mg(78％)三氟甲磺酸6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-基酯。
步驟B 6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉在3分鐘時間內，向在65℃下攪拌的三氟甲磺酸6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-3-基酯(104mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)和LiCl(46mg，1.1mmol)的3mL THF混合物中緩緩加入Bu3SnH(97mg，0.33mmol)的2mL THF溶液。在65℃下將上述反應攪拌15分鐘。將溶劑在真空下除去。所得殘餘物用30mL CH2Cl2稀釋並且用H2O洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過用35％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到50mg(70％)6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉。LCMSMH+＝324；mp(℃)＝153-154. 實施例123
步驟A 6-叔丁基-2-(2-三甲基矽烷基乙磺醯基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉向在-78℃下攪拌的6-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉(48mg，0.15mmol)的1.5mL THF溶液中加入2 M二異丙基氨基鋰的THF溶液(0.16mL，0.33mmol)。在-78℃下將上述反應攪拌0.5小時，同時將(碘甲基)三甲矽烷(70mg，0.33mmol)加入其中。在-78℃下將上述反應攪拌1小時，然後在1小時時間內將其升溫至室溫。通過加入2mL 1 N HCl水溶液將其猝滅，並且用50mL CH2Cl2對所得混合物進行提取。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後進行濃縮。通過用25％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到13mg(21％)6-叔丁基-2-(2-三甲基矽烷基乙磺醯基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-磺醯胺向6-叔丁基-2-(2-三甲基矽烷基乙磺醯基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉(21mg，0.05mmol)的0.5mL THF溶液中加入1M四丁基氟化銨的THF溶液(0.20mL，0.20mmol)。將上述反應回流1小時。將其冷卻至室溫。向混合物中順序加入乙酸鈉(160mg，1.95mmol)、1mL H2O和羥胺-O-磺酸(180mg，1.59mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌24小時。用EtOAc(20mL)對其進行提取，並且用無水Na2SO4對其進行乾燥。在真空下將溶劑除去，並且通過用4％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到粗產品，在EtOAc/己烷中對其進行重結晶，從而得到5mg(30％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-磺醯胺。LCMSMH+＝325；mp(℃)＝140-225(分解). 實施例124
步驟A 6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸甲酯在130℃下，將6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(1.00g，4.07mmol)的6mL AcOH和6mL 95％H2SO4混合物加熱24小時。冷卻至室溫，將其傾倒入500mL冰水中。通過過濾收集固體，用H2O洗滌，然後在真空下進行乾燥。向所得固體物質中加入10mL DMF，隨後向其中加入K2CO3(462.3mg，3.35mmol)和碘代甲烷(952mg，6.70mmol)。在室溫下將上述反應攪拌6小時。用100mL EtOAc對其進行稀釋並且用H2O(2×100mL)進行洗滌。用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過加入10mL EtOAc，殘餘物得到固化。向該混合物中進一步加入30mLMeOH。通過過濾收集固體物質，然後將其溶於40mL THF/H2O(4∶1)中。向所得溶液中加入三正丁基膦(554mg，2.74mmol)。在室溫下將上述反應攪拌0.5小時。將溶劑在真空下除去。將所得殘餘物溶於少量CH2Cl2中，通過加入己烷，產品得到沉澱。通過過濾對固體進行收集，從而得到630mg(三步為56％)6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸甲酯。
步驟B 2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸甲酯向6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸甲酯(630mg，2.26mmol)的7mL DMF溶液中加入苄基溴(425mg，2.48mmol)，隨後向其中加入K2CO3(312mg，2.26mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。用80mL EtOAc/己烷(7∶1)對其進行稀釋並且用H2O洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。向所得殘餘物中加入20mL冰冷乙腈，通過過濾收集由此形成的固體，從而得到590mg(71％)2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸甲酯。
步驟C(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)甲醇向在-78℃下攪拌的2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸甲酯(750mg，2.03mmol)的20mL THF溶液中加入1M三乙基硼氫化鋰的THF溶液(4.5mL，4.5mmol)。在-78℃下將上述反應攪拌0.5小時，此時另外將1M三乙基硼氫化鋰的THF溶液(2.0mL，2.0mmol)加入其中。在-78℃下將上述反應另外攪拌1小時，然後逐漸將其升溫至室溫。將其冷卻至-78℃，此時將2mL H2O和10mL飽和NH4Cl水溶液加入其中。用CH2Cl2對混合物進行提取。用無水Na2SO4對所得有機相進行乾燥，然後在真空下對其進行濃縮，從而得到760mg(109％)粗(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)甲醇。
步驟D (2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)乙腈在室溫下，將(2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)甲醇(370mg，1.08mmol)的5mL亞硫醯氯溶液攪拌1小時。將溶劑在真空下除去。用50mL CH2Cl2對所得殘餘物進行稀釋，並且用30mL飽和NaHCO3水溶液進行洗滌。所得有機層用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。將所得殘餘物溶於1mL DMSO中。將所得溶液加入到在85℃下攪拌的NaCN(106mg，2.16mmol)的1mL DMSO溶液中。在85℃下將上述反應攪拌15分鐘。冷卻至室溫，用50mL EtOAc/己烷(1∶1)進行稀釋並且用H2O(2×50mL)進行洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過用25％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到300mg(79％)2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)乙腈。
步驟E 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基胺向在N2下攪拌的AlBr3(563mg，2.14mmol)的2mL苯溶液中滴加加入2-苄基硫基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)乙腈(300mg，0.857mmol)的0.7mL苯溶液。在N2下，在室溫下將上述反應攪拌48小時。將其冷卻至0℃，然後緩緩加入3mL H2O。用50mL CH2Cl2對所得混合物進行稀釋，並且用50mL H2O進行洗滌。所得有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過用20％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到160mg(72％)粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基胺。
步驟F N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)乙醯胺向粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基胺(26mg，0.10mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入三乙胺(21μL，0.12mmol)和乙醯氯(8.5μL，0.15mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。用20mL CH2Cl2稀釋，用1 N HCl水溶液洗滌並且用無水Na2SO4對其進行乾燥。通過用3％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到10mg(33％)N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)乙醯胺。LCMSMH+＝303；mp(℃)＝260-300(分解) 實施例125
步驟A (6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)脲向粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基胺(78mg，0.30mmol)的5mLCH2Cl2溶液中加入三氯乙醯基異氰酸酯(113mg，0.60mmol)。在室溫下將上述反應攪拌30分鐘，隨後將10mL己烷加入其中。通過過濾收集由此形成的固體並且用己烷進行洗滌，從而得到27mg粗物質。將該產品加入到2mL MeOH/H2O(10∶1)溶液中。向所得溶液中加入1mL 2M Na2CO3水溶液。在室溫下將上述混合物攪拌2小時。用20mL CH2Cl2進行稀釋、用H2O洗滌並且用無水Na2SO4對其進行乾燥。將溶劑在真空下除去。通過用15％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到13mg(14％)(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)脲。LCMSMH+＝304；mp(℃)＝175-230(分解) 實施例126
步驟A 6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈向冷卻至0℃的6-叔丁基-2-巰基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(526mg，2.14mmol)的20mLCH2Cl2混合物中加入三乙胺(216mg，2.14mmol)，隨後向其中加入氯乙腈(178mg，2.35mmol)。在0℃下將上述反應攪拌40分鐘。用CH2Cl2和H2O對其進行稀釋。將有機相分離，並且用飽和NH4Cl水溶液、H2O和鹽水進行洗滌。然後，在真空下對其進行濃縮，並且通過用18％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到504mg(83％)6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈。
步驟B 6-叔丁基-2-氰基甲基亞磺醯基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈向6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(100mg，0.351mmol)的2mLCH2Cl2溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(127mg，0.737mmol)的2mL CH2Cl2溶液。在室溫下將上述反應攪拌45分鐘。用20mL CH2Cl2對其進行稀釋，並且用100mg亞硫酸鈉的20mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，然後用20mL H2O洗滌。用無水Na2SO4對其進行乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。在CH2Cl2/己烷中對所得殘餘物進行重結晶，從而得到70mg(66％)6-叔丁基-2-氰基甲基亞磺醯基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈。
步驟C 3-氨基-6-叔丁基-1-氧代-5，6，7，8-四氫-1H-1λ4-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈向6-叔丁基-2-氰基甲基亞磺醯基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(39mg，0.13mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(4.7mg，0.19mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。通過加入10滴2 N HCl水溶液將反應猝滅，並且用3mL H2O進行稀釋。在真空下對所得物質進行濃縮，直至固體物質從溶液中沉澱出為止。通過過濾收集固體、用H2O洗滌並且在THF/己烷中對其進行重結晶，從而得到21mg(54％)3-氨基-6-叔丁基-1-氧代-5，6，7，8-四氫-1H-1λ4-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝302；mp(℃)＝299-302(分解) 實施例127
步驟A 6-叔丁基-2-氰基甲磺醯基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈向6-叔丁基-2-氰基甲基硫基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(100mg，0.351mmol)的5mL CH2Cl2溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(242mg，1.40mmol)。在室溫下將上述反應攪拌16小時。用25mL CH2Cl2對其進行稀釋，並且用500mg亞硫酸鈉的20mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，然後用20mL H2O洗滌。用無水Na2SO4對其進行乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。在CH2Cl2/己烷中對所得殘餘物進行重結晶。通過過濾對固體進行收集，從而得到75mg(68％)6-叔丁基-2-氰基甲磺醯基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈。
步驟B 3-氨基-6-叔丁基-1，1-二氧代-5，6，7，8-四氫-1H-1λ6-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈向6-叔丁基-2-氰基甲磺醯基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-腈(30mg，0.095mmol)的2mL THF溶液中加入NaH(3.4mg，0.14mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。通過加入10滴2 N HCl水溶液將反應猝滅，並且用4mL H2O進行稀釋。在真空下對所得物質進行濃縮，直至固體物質從溶液中沉澱出為止。通過過濾收集固體、用H2O和CH2Cl2洗滌，從而得到20mg(67％)3-氨基-6-叔丁基-1，1-二氧代-5，6，7，8-四氫-1H-1λ6-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝318；mp(℃)＝＞300. 實施例128
步驟A 6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-醇向5-叔丁基-2-氧代-環己烷甲醛鈉鹽(6.3g，30.8mmol)的120mL H2O溶液中加入含水哌啶乙酸鹽[4.72mL，由冰醋酸(42mL)、哌啶(72mL)和H2O(100mL)製備]。在100℃下將所得溶液攪拌5分鐘。此時將2-硝基-乙醯胺(3.2g，30.8mmol)緩緩加入其中。將上述反應混合物回流攪拌1.5小時。冷卻至室溫，通過過濾收集形成的固體並且用EtOAc洗滌，從而得到3.35g(44％)6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-醇。
步驟B 6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉向6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-醇(1.50g，6.0mmol)的POCl3(15.0g，98mmol)混合物中加入二異丙基乙胺(810mg，6.3mmol)。在100℃下將上述反應混合物攪拌3小時。冷卻至室溫，將上述物質傾倒入冰水(250mL)中並且通過2 N NaOH溶液進行中和。通過過濾收集固體物質，然後將其再溶於150mL 30％EtOAc/己烷中。用無水Na2SO4對此進行乾燥。在減壓下將溶劑除去，從而得到1.50g(93％)6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉。
步驟C 6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇向6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉(50mg，0.19mmol)和硫脲(182mg，2.4mmol)的混合物中加入0.3mL乙醇。將上述反應加熱至100℃，此時將0.2mL H2O滴加加入其中。在100℃下將上述反應加熱3小時。將其冷卻至室溫，將5mL H2O加入其中。通過過濾收集所得固體，從而得到26mg黃色粉末中間體。在100℃下將濾液加熱1.5小時。將其冷卻至室溫。通過過濾收集固體並且用H2O進行洗滌，從而另外得到16mg黃色粉末中間體。將合併的黃色中間體(42mg)溶於5mL THF/H2O(1∶1)溶液中。向該溶液中加入三丁基膦(50mg，0.25mmol)。在室溫下將上述反應攪拌5分鐘。在真空下對其進行濃縮。在己烷中對殘餘物進行沉澱。通過過濾收集形成的固體並且用25％CH2Cl2/己烷洗滌，從而得到36mg(73％)6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇。
步驟D 3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇在8mL絕對乙醇中，將6-叔丁基-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇(160mg，0.60mmol)、鐵(240mg，4.3mmol)和CaCl2(72mg，0.65mmol)的混合物回流2小時。將其冷卻至室溫並且濾過硅藻土。在真空下對所得濾液進行濃縮。將所得殘餘物溶於5mL甲醇中。向該溶液中加入40mL H2O。通過過濾收集沉澱並且在CH2Cl2/己烷中進一步對其進行重結晶，從而得到60mg(42％)3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇。在真空下對母液進行濃縮，並且通過用3％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而另外得到80mg(56％)3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇。
步驟E 7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-硫醇在1.5mL絕對乙醇中，將3-氨基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫喹啉-2-硫醇(115mg，0.487mmol)和乙基黃原酸鉀(156mg，0.975mmol)的混合物回流18小時。在真空下對其進行濃縮。將所得殘餘物溶於3mL H2O中。通過加入AcOH將溶液的pH值調節為5。通過過濾收集固體並且用H2O進行洗滌。在甲醇中對其進行重結晶，從而得到17mg(12.5％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-硫醇。對母液進行濃縮，並且通過用10％EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而另外得到83mg(61％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-硫醇。LCMSMH+＝279；mp(℃)＝259-270(分解). 實施例129
步驟A 7-叔丁基-2-甲基硫基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉向7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-硫醇(68mg，0.25mmol)的3mL DMF溶液中加入K2CO3(34mg，0.25mmol)和碘代甲烷(42mg，0.29mmol)。在室溫下將上述反應攪拌30分鐘。用30mL H2O對上述混合物進行稀釋，並且用30mL EtOAc進行提取。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過用25％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到64mg(90％)7-叔丁基-2-甲基硫基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，3.06-3.16(m，1H)，2.87-3.00(m，2H)，2.76(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，2.07-2.15(m，1H)，1.40-1.57(m，2H)，0.98(s，9H)；LCMSMH+＝293. 實施例130
步驟A 7-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉向7-叔丁基-2-甲基硫基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉(40mg，0.137mmol)的2.5mLAcOH溶液中滴加加入KMnO4(43mg，0.274mmol的1mL H2O溶液)。在室溫下將上述反應攪拌0.5小時。通過加入Na2SO3水溶液(在H2O中為1％wt.)將反應猝滅，直至反應顏色變為透明為止。通過加入2NNa2CO3水溶液對其進行中和，並且用20mL EtOAc進行提取。所得有機相用無水Na2SO4乾燥。在減壓下將溶劑除去，從而得到37mg(83％)7-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉。
步驟B 7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-腈向7-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉(37mg，0.11mmol)的1mL DMF溶液中加入KCN(7.4mg，0.11mmol)。在室溫下將上述反應攪拌3小時。用50mL EtOAc/己烷(1∶1)對其進行稀釋，並且用50mL H2O洗滌。所得有機相用無水Na2SO4乾燥，然後在真空下對其進行濃縮。通過用30％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到15mg(48％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5.4-b]喹啉-2-腈。LCMSMH+＝272；mp(℃)＝99-101. 實施例131
步驟A 7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸醯胺在120℃下，將7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-腈(15mg，0.055mmol)和1克多磷酸的混合物加熱4小時。通過加入冰水將其猝滅，用飽和Na2CO3水溶液進行中和。用CH2Cl2對所得混合物進行提取。對有機相進行濃縮，並且通過用60％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到15mg(69％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸醯胺。LCMSMH+＝290；mp(℃)＝259-261. 實施例131-A
(-)-對映異構體 (-)-對映異構體 (-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸醯胺向含有(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(51.7mg，0.162mmol)(化合物107，參見實施例107-108)的密封管中加入4ml 7N NH3的甲醇溶液。在120℃下將該管加熱12小時。將反應冷卻至室溫並且在真空中對其進行濃縮。經矽膠色譜法(50％EtOAc/己烷)進行純化，得到25.3mg(54％產率)為白色固體的(-)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸醯胺。[a]D＝-122.9(MeOH，c＝0.5)，LCMS[M+1]+＝290；mp(℃)＝247-249. 實施例131-B (+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸醯胺。
按照與上一段(實施例131-A)中所述類似的方法，僅僅替換為(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-甲酸乙酯(32.3mg，0.101mmol)(化合物108，參見實施例107-108)，得到14.1mg(48％產率)為白色固體的(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸醯胺(化合物131-B)。[a]D＝+122.8(MeOH，c＝0.5)，LCMS[M+1]+＝290；mp(℃)＝247-249. 實施例132
步驟A (7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基)-脲向脲(46mg，0.77mmol)的1mL DMSO溶液中加入NaH(6.0mg，0.25mmol)。在室溫下將反應攪拌30分鐘，此時將7-叔丁基-2-甲磺醯基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉(33mg，0.10mmol)的0.8mL DMSO溶液加入其中。在室溫下將上述反應攪拌30分鐘。用30mL EtOAc稀釋，用25mL 1NHCl溶液洗滌並且用無水Na2SO4對其進行乾燥。將溶劑在真空下除去。通過用8％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到18.5mg(60％)(7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基)脲。LCMSMH+＝305；mp(℃)＝300(分解) 實施例133
步驟A 7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基胺在75℃下，將在1.5mL AcOH中的6-叔丁基-2-氯-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉(100mg，0.372mmol)、KSCN(100mg，1.02mmol)混合物攪拌4小時。將溶劑在真空下除去。向所得殘餘物中加入10mL CH2Cl2。對所得混合物進行過濾。對所得濾液進行濃縮，從而得到109mg淡黃色固體，將其與300mg鐵和2mL AcOH混合。在75℃下將上述混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫，將其濾過硅藻土並且用10mL AcOH進行衝洗。對上述濾液進行濃縮。通過用80％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到73mg(75％)7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基胺。LCMSMH+＝262；mp(℃)＝219-221. 實施例134
步驟A N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基)-甲醯胺將7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基胺(20mg，0.077mmol)的2mL CH2Cl2溶液加入到乙酸酐(46mg，0.46mmol)和甲酸(21.2mg，0.46mmol)的1mL CH2Cl2溶液中。在室溫下將該反應攪拌24小時。用20mL CH2Cl2稀釋，用20mL飽和NaHCO3水溶液洗滌並且用無水Na2SO4對其進行乾燥。在真空下將溶劑除去，通過用50％EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到73mg(100％)N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基)-甲醯胺。LCMSMH+＝290；mp(℃)＝241-244(分解). 實施例135
步驟A N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基)-乙醯胺向7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基胺(12.9mg，0.049mmol)和三乙胺(7.4mg，0.074mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入乙醯氯(4.6mg，0.059mmol)。在室溫下將上述反應攪拌30分鐘。將另外的乙醯氯(1.9mg，0.025mmol)加入其中。在室溫下將上述反應另外攪拌10分鐘。用20mL CH2Cl2稀釋，用1 N HCl洗滌並且用無水Na2SO4對其進行乾燥。在真空下將溶劑除去，通過用50％EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到14.5mg(97％)N-(7-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻唑並[5，4-b]喹啉-2-基)-乙醯胺。LCMSMH+＝304；mp(℃)＝273-75(分解). 實施例144
將三乙基硼氫化鋰(1M THF溶液，2.9mL)加入到-78℃的酯143(277mg；0.87mmol)的THF溶液中並且將其攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl溶液將反應猝滅並且將其升溫至室溫。所得有機產品用EtOAc提取並且用水和鹽水洗滌。濃縮成粗產品和進行FSGC(25％EtOAc的己烷溶液)，從而得到為黃色泡沫狀固體的伯醇144(228mg，95％)，mp52-54℃。LCMS(M+1＝C16H22NOS)276. 實施例145
將二異丙基乙胺(0.2mL)加入到醇144(287mg；1.04mmol)的1.7mL POCl3溶液中，並且在100℃下將上述混合物加熱1.5小時。對反應混合物進行冷卻，並且將其傾倒入冰中和用2N NaOH溶液進行中和。所得有機產品用CH2Cl2提取並且用水和鹽水洗滌。進行濃縮和FSGC(8％EtOAc的己烷溶液)，從而得到為黃色固體的氯化物145(275mg，95％)，mp 48-50℃。LCMS(M+1＝C16H20ClNS)294. 實施例146
將氫化鈉(60％油懸浮液，10mg)加入到醇144(19mg；0.07mmol)的THF溶液中，隨後將碘代甲烷(10μL)加入其中。在室溫下將上述反應混合物攪拌16小時。通過加入水將反應猝滅。將有機產品提取入EtOAc中並且用水和鹽水洗滌。進行FSGC(10％EtOAc的己烷溶液)，得到21mg(100％)為黃色油的146。LCMS(M+1；C17H24NOS)＝290. 實施例147 將在1mL CH2Cl2中將伯醇144(20mg；0.072mmol)加入到三氯乙醯基異氰酸酯(27mg；0.144mmol)中，並且在室溫下將其攪拌1小時。將溶劑除去並且將所得殘餘物再溶於甲醇-水(1∶1，1.4ml)中。將Na2CO3(50mg)加入其中，並且在室溫下將其攪拌2小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋並且用水和鹽水洗滌。對粗產品進行FSGC，得到為白色固體的化合物147(18mg；79％)，mp187℃(分解)。LCMS(M+1)319. 實施例148(Sch-725558)
將氰化鉀(68mg；1.04mmol)加入到氯化物145(122mg；0.42mmol)的4.2mL DMSO溶液中。在室溫下將所得溶液攪拌5小時，用EtOAc稀釋並且用水和鹽水進行洗滌。濃縮成粗產品並且進行FSGC(10-25％EtOAc己烷溶液)，從而得到46mg(39％)為黃色固體的化合物148，mp78-80℃。LCMS(M+1；C17H21N2S)285 實施例149 在90℃下，將在多磷酸(1mL)中的氰化物148(28mg；0.1mmol)溶液加熱3小時，然後將其冷卻20分鐘和傾倒入碎冰中。將飽和NaHCO3加入其中以將其pH值調節至～8。所得有機產品用CH2Cl2提取並且用水、鹽水洗滌和用Na2SO4進行乾燥。進行濃縮，得到黃色固體(28mg)，在CH2Cl2-己烷中進行重結晶，從而得到為白色固體的149(16mg；54％)。mp191(分解).LCMS(M+1)303. 實施例150
將氯化物145(160mg；0.55mmol)溶於5mL NH3的甲醇溶液中，並且在室溫下將其攪拌16小時。將溶劑蒸發，將所得殘餘物溶於CH2Cl2中，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。通過FSGC(25-50％EtOAc的己烷溶液)對濃縮有機提取物得到的殘餘物進行純化，從而得到為黃色固體的二聚醯胺150(45mg；理論值的16％)，mp160℃(分解)。LCMS(M+1)532. 實施例151
將氯化物145(23mg；0.08mmol)溶於甲胺(0.8mL)中並且將其攪拌過夜。通過蒸發將過量甲胺除去，並且將所得殘餘物溶於CH2Cl2中，和用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。進行濃縮和FSGC(8％甲醇的CH2Cl2溶液)，從而得到13mg(58％)為黃色固體的151，mp87-90℃。LCMS(M+1＝C17H25N2S)289. 實施例152 如151所述由145(32mg；0.011mmol)和二甲胺(1mL)進行製備，將其一起攪拌24小時，隨後進行標準後處理和色譜分離。由此獲得為白色固體的二甲基氨基衍生物152(15mg；45％)。mp95-97℃。LCMS(M+1)303. 實施例153
將三乙基硼氫化鋰(1M THF溶液，0.32mL)加入到-78℃的氰化物64(29mg；0.11mmol)的THF(1mL)溶液中並且將其攪拌一小時。將反應升溫至室溫並且用飽和NH4Cl將其猝滅。所得有機產品用CH2Cl2提取，用水和鹽水洗滌。濃縮得到黃色固體(50mg)，進行FSGC(5％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到淺黃色固體153(15mg；51％)。mp57-59℃.LCMS(M+1)275. 實施例154
將乙醯氯(5μL)加入到胺153(13mg；0.047mmol)和Et3N(20μL)的0.5mLCH2Cl2溶液中。在室溫下攪拌40分鐘之後，所得反應混合物用CH2Cl2稀釋，用1N HCl、水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。濃縮成粗殘餘物，隨後進行FSGC(2％甲醇的CH2Cl2溶液)，得到為黃色固體的乙醯胺154(10mg；68％)，mp94-96℃。LCMS(M+1)317. 實施例155 如對154所述，由胺153(16mg；0.06mmol)、Et3N(20μL)和環丙基碳醯氯(7μL)進行製備，隨後進行標準後處理和純化。環丙基羧醯胺155(15mg；75％)為黃色固體，mp64-67℃。LCMS(M+1)343. 實施例156 將氰酸鈉(10mg；0.15mmol)加入到胺153(14mg；0.05mmol)的5mL冰醋酸溶液中。在室溫下將上述反應攪拌3小時，然後通過蒸發將乙酸除去。將所得殘餘物溶於CH2Cl2中，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。濃縮成粗產品，並且進行FSGC(2％甲醇的CH2Cl2溶液)，從而得到為黃色固體的脲156(7mg；44％)。LCMS(M+1；C17H24N3OS)＝318. 實施例157
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯向在15mL亞硫醯氯和15mL CH2Cl2中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸(1.00g，3.46mmol)溶液中加入四滴DMF。在40℃下將上述反應混合物攪拌1.5小時。將溶劑在真空下除去。向所得殘餘物中加入5mLCH2Cl2和5mL甲苯。在真空下對所得混合物進行濃縮，從而除去剩餘的亞硫醯氯。向所得殘餘物中加入5mL CH2Cl2，隨後加入30mL己烷。通過過濾收集所得固體並且在真空下將其乾燥過夜，從而得到1.05g(99％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基]醯胺向(S)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇(21mg，0.20mmol)和二異丙基乙胺(52mg，0.40mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(31mg，0.10mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌1小時。在真空下對其進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到36mg(95％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-羥甲基-2-甲基-丙基]醯胺。LCMSMH+＝375；mp(℃)＝101-105. 實施例158-160 通過基本上與製備實施例157中所述相同的方法，僅僅在步驟B中替換為表17第2欄中所示的氨基醇，第3欄中的化合物得到製備 表17
實施例161
步驟A (2S)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯向(L)-酪氨酸甲酯(64mg，0.33mmol)和二異丙基乙胺(84mg，0.65mmol)的2mL DMF溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(如實施例157步驟A中製備)(50mg，0.16mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。通過加入0.5mL 2 N HCl水溶液對上述物質進行酸化。向所得溶液中加入15mL水。通過過濾收集固體並且用水洗滌。在真空下乾燥過夜，從而得到70mg(92％)(2S)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[2-羥基-(1S)-1-(4-羥基苄基)乙基]醯胺向(2S)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(35mg，0.075mmol)的1mL THF和2mL EtOH溶液中加入CaCl2(12.5mg，0.11mmol)，隨後向其中加入NaBH4(5.7mg，0.15mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌2.5小時。通過加入0.5mL 2 N HCl水溶液將其猝滅，隨後向其中加入10mL水。在真空下對所得物質進行濃縮，直至沉澱出白色固體為止。所得固體通過過濾進行收集，用水洗滌並且在真空下乾燥，從而得到20mg(57％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[2-羥基-(1S)-1-(4-羥基苄基)乙基]醯胺。LCMSMH+＝439；mp(℃)＝143-152(分解) 實施例162
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-甲基丙基]醯胺向(2S)-2-氨基-3-甲基丁醯胺(199mg，1.30mmol)和二異丙基乙胺(420mg，3.26mmol)的6mL DMF溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(如實施例157步驟A製備)(250mg，0.814mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。通過加入6mL 1N HCl水溶液對上述物質進行酸化。向所得溶液中加入150mL水。通過過濾收集固體並且用水洗滌。然後，將其溶於60mL EtOAc中，並且用30mL稀Na2CO3水溶液和30mL鹽水洗滌。對有機相進行濃縮，從而得到260mg(75％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-甲基丙基]醯胺。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]醯胺向在-5℃下攪拌的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-甲基丙基]醯胺(228mg，0.588mmol)的2mL吡啶溶液中滴加加入POCl3(100mg，0.654mmol)。在0.5小時時間內，將上述反應混合物逐漸升溫至室溫。用50mLEtOAc對其進行稀釋並且用1N HCl水溶液洗滌。對所得有機相進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到90mg(42％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]醯胺。LCMSMH+＝370；mp(℃)＝189-191. 實施例163
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-苯基乙基]醯胺向(2S)-2-氨基-3-苯基丙醯胺HCl鹽(261mg，1.30mmol)和二異丙基乙胺(420mg，3.26mmol)的6mL DMF溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(如實施例157步驟A製備)(250mg，0.814mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。通過加入6mL 1 N HCl水溶液對上述物質進行酸化。向所得溶液中加入150mL水。通過過濾收集固體並且用水洗滌。然後，將其溶於60mLEtOAc中，並且用30mL稀Na2CO3水溶液和30mL鹽水洗滌。對有機相進行濃縮，從而得到280mg(73％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-苯乙基]醯胺。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]醯胺在2小時時間內，向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-苯乙基]醯胺(224mg，0.515mmol)的2mL THF溶液中分份加入Burgess試劑(368mg，1.55mmol)。在室溫下將上述反應另外攪拌15分鐘。將溶劑在真空下除去。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到200mg(93％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]醯胺。LCMSMH+＝418；mp(℃)＝189-194(分解). 實施例164-165 通過基本上與實施例163中所述相同的方法，僅僅在步驟A中替換為表18第2欄中所示的氨基醯胺，第3欄中的化合物得到製備 表18
實施例166
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基丙基]醯胺向攪拌的(2S)-2-氨基丁酸(155mg，1.50mmol)和二異丙基乙胺(387mg，3.00mmol)的3mL MeOH和0.5mL水溶液中加入6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(如實施例157步驟A進行製備)(230mg，0.748mmol)的4mL THF/CH2Cl2(1∶1)溶液。在室溫下將上述反應攪拌0.5小時。在真空下對其進行濃縮。向所得殘餘物中加入10mL水和1mL 1N HCl水溶液。用15％MeOH/CH2Cl2對所得混合物進行提取。在真空下對所得有機相進行濃縮。將所得殘餘物溶於3mL DMF中。向所得溶液中加入K2CO3(96.0mg，0.70mmol)，隨後向其中加入碘代甲烷(109mg，0.765mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時，此時用3mL 1 N HCl水溶液對其進行酸化。用50mL水進一步對混合物進行稀釋。通過過濾收集固體並且通過快速色譜法進行進一步純化，從而得到225mg甲酯中間體。將其溶於10mL 7 NNH3/MeOH中。在密封容器中，在40℃下將上述反應攪拌72小時。然後，將溶劑在真空下除去。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到190mg(68％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-丙基]醯胺。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基丙基]醯胺通過基本上與實施例163步驟B所述相同的方法，僅僅將6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基-2-苯乙基醯胺替換為6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨基甲醯基丙基]醯胺，6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基丙基]醯胺得到製備。LCMSMH+＝356；mp(℃)＝209-211. 實施例167
6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸氰基甲基-醯胺向叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸(250mg，0.865mmol)、氨基乙腈硫酸氫鹽(470mg，3.05mmol)和HATU(525mg，1.38mmol)的4mL DMF混合物中加入N-甲基嗎啉(442mg，4.37mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌24小時。用40mL 0.5 N HCl水溶液對其進行稀釋。用50mL 90％EtOAc/己烷對所得混合物進行提取。對有機物進行濃縮，並且通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到260mg(92％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸氰基甲基-醯胺。LCMSMH+＝328；mp(℃)＝215-216 實施例168
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸亞胺酸醯氨基甲基醯胺用HCl氣體對冷卻至0℃的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸氰基甲基-醯胺(50mg，0.15mmol)的2mL EtOH混合物進行飽和。將反應容器密封並且將其置於5℃冷藏器中24小時。向該反應混合物中加入2mL醚。通過過濾收集固體，並且在真空下進行乾燥。將30mg該固體溶於2mL 7 N NH3/MeOH中。在室溫下將上述反應攪拌3小時。將溶劑在真空下除去。在MeOH/CH2Cl2/己烷中對所得殘餘物進行重結晶，從而得到22mg為其HCl鹽形式的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸亞胺酸醯氨基甲基醯胺。LCMSMH+＝345；mp(℃)＝178-199. 實施例169-174 通過基本上與實施例168中所述相同的方法，僅僅替換為表19第2欄中所示的氰基化合物，第3欄中的化合物得到製備 表19

實施例175
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨甲基-2-甲基丙基]醯胺向冷卻至-5℃的攪拌的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氰基-2-甲基丙基]醯胺(32mg，0.077mmol)和CoCl2.6H2O(37mg，0.15mmol)的2mL THF/MeOH(1∶3)溶液中加入NaBH4。在-5℃下將上述反應攪拌0.5小時，然後將其升溫至室溫。通過加入3mL 2 N HCl水溶液將其猝滅。在室溫下將上述所得混合物攪拌0.5小時。對上述物質進行過濾。在真空下對所得濾液進行濃縮以除去MeOH和THF。向所得含水殘餘物中加入5mL NH4OH水溶液。用CH2Cl2對混合物進行提取。對所得有機層進行濃縮，並且通過快速色譜法對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到20mg(62％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸[(1S)-1-氨甲基-2-甲基丙基]醯胺。LCMSMH+＝374；mp(℃)＝76-88(分解). 實施例176-180 通過基本上與實施例175中所述相同的方法，僅僅替換為表20第2欄中所示的氰基化合物，第3欄中的化合物得到製備 表20
實施例181
步驟A 6-叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲脒(33.0mg，0.115mmol)的1mL THF溶液中加入氯乙醛(260mg，3.31mmol)，隨後向其中加入5滴飽和NaHCO3水溶液。在室溫下將上述反應混合物攪拌60小時。用60mL CH2Cl2對其進行稀釋並且用10mL水進行洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到19.5mg(55％)6-叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉。LCMSMH+＝312；mp(℃)＝142-190(分解). 實施例182
步驟A 6-叔丁基-2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉在室溫下，將6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(200mg，0.741mmol)、肼一水合物(370mg，7.40mmol)的5mL DMSO混合物攪拌48小時。此時，將另外的肼一水合物(185mg，3.70mmol)加入其中，並且將該反應在室溫下另外攪拌16h。向反應溶液中加入50mL水。通過過濾收集所得固體(170mg)，用醚洗滌，並且在真空下進行乾燥。將一部分固體(33mg)與0.5mL原甲酸三乙酯混合，並且在140℃下將所得混合物攪拌3小時。將溶劑在真空下除去。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到21mg UV-活性物質，然後將其溶於2mL 12 N HCl水溶液中並且在室溫下攪拌1小時。通過2 N NaOH水溶液對此進行中和。用CH2Cl2對所得混合物進行提取。所得有機相用無水Na2SO4乾燥，然後對其進行濃縮，從而得到14.5mg 6-叔丁基-2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉。LCMSMH+＝313；mp(℃)＝102-125(分解). 實施例183
步驟A [2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲醇將6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲脒(118mg，0.41mmol)、1，3-二羥丙酮(75mg，0.84mmol)和NH4Cl(90mg，1.7mmol)的1.5mL 7 N NH3/MeOH混合物密封在反應管形瓶中，並且在80℃下將其攪拌1小時。在將其冷卻至室溫之後，將15mL水加入其中。通過過濾收集固體，並且通過在MeOH/CH2Cl2中進行重結晶對其進行進一步純化，從而得到70mg(50％)[2-(6-叔丁基-5，67，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲醇。LCMSMH+＝342；mp(℃)＝228-237(分解). 實施例184
步驟A [2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲胺在80℃下，將[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲醇(38mg，0.11mmol)的1.5mL亞硫醯氯溶液攪拌15分鐘。將溶劑在真空下除去。向所得殘餘物中加入NaN3(36mg，0.56mmol)，隨後向其中加入1.5mL DMF。在室溫下將上述反應混合物攪拌5小時。用10mL水對其進行稀釋。通過過濾收集形成的固體，並且將其溶於5mL MeOH中。向該溶液中加入10％Pd/C(36mg)。在1大氣壓氫氣下將所得混合物攪拌3小時。將混合物濾過硅藻土。對上述濾液進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到18mg(47％)[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)-3H-咪唑-4-基]甲胺。LCMSMH+＝341；mp(℃)＝185-220(分解). 實施例185
步驟A 6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉在130℃下，將6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺(200mg，0.694mmol)和1，3-二氯丙酮(448mg，3.47mmol)的混合物攪拌1小時。將上述所得黑色混合物冷卻至室溫。用20mL CH2Cl2稀釋並且用10mL水洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後進行濃縮。通過快速色譜法對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到60mg(24％)6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉。
步驟B [2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)唑-5-基]甲醇在N2中，在130℃下，將6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉(45mg，0.13mmol)和NaHCO3(105mg，1.3mmol)的1mL DMSO混合物加熱1小時。將其冷卻至室溫，並且用60mL水進行稀釋。所得混合物用60％EtOAc/己烷進行提取。有機相用無水Na2SO4乾燥，然後進行濃縮。將所得殘餘物溶於3mL MeOH/CH2Cl2(1∶1)中。向該溶液中加入NaBH4(7mg，0.19mmol)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。將溶劑在真空下除去。通過快速色譜法對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到20mg(47％)[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)-唑-5-基]甲醇。LCMSMH+＝343；mp(℃)＝93-97(分解). 實施例186
步驟A [2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)唑-5-基]甲胺向6-叔丁基-2-(5-氯甲基-唑-2-基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉(30mg，0.083mmol)的1mL DMF溶液中加入NaN3(16mg，0.25mmol)。在室溫下將上述反應攪拌3小時。向該溶液中加入20mL水。所得混合物用40％EtOAc/己烷進行提取。對有機相進行濃縮，從而得到殘餘物，將其溶於2mL THF/H2O(4∶1)中。向該溶液中加入三苯基膦(33mg，0.13mmol)和三乙胺(13mg，0.13mmol)。在室溫下將該反應攪拌24小時。將溶劑在真空下除去。通過快速色譜法對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到13mg(46％)[2-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-基)-唑-5-基]甲胺。LCMSMH+＝342；mp(℃)＝142-178(分解). 實施例187 3-氨基-5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯
步驟A在室溫下，在氮氣下，向鎂屑(8.7g，0.36mol)的四氫呋喃(300mL)懸浮液中分小份加入4-溴苯甲醚(37.5ml，0.30mol)，保持反應混合物處於輕微回流。加入4-溴苯甲醚之後，在70℃下將混合物加熱另外3小時。將反應混合物冷卻至0℃並且將在四氫呋喃(50ml)中的三甲基甲矽烷基氯(16.5ml，0.36mol)滴加加入其中。在0℃下將混合物另外攪拌1小時，然後用飽和氯化銨溶液將其猝滅。將水和乙酸乙酯加入其中。將各層分離，分離的水層用乙酸乙酯(×2)進行提取。對合併的有機層進行乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中除去溶液，隨後進行高真空蒸餾，從而得到無色油(35g，65％)。
步驟B向-30℃下的三甲基甲矽烷基苯甲醚(6.0g，0.033mol)的液氨(50ml)、乙醇(30ml)和醚(40ml)混合物的溶液中加入為小片的鈉。加入鈉之後，在-30℃下對混合物進行攪拌，直至混合物的顏色由藍色變為無色為止。然後，將冷卻浴除去並且使混合物緩緩升溫至室溫。在室溫下對混合物進行攪拌，直至所有氨都得到蒸發為止，從而得到白色固體。加入水溶解固體並且用醚對混合物進行提取(×2)。對合併的有機層進行乾燥(MgSO4)和過濾。將溶劑從濾液中除去，從而得到無色油。然後，將所得無色油溶於乙醇和水的混合物中。將草酸水合物(840mg，6.66mmol)加入其中，並且將該混合物在室溫下攪拌3小時。將水和醚加入到混合物中，將各層分離。分離的水層用醚(×2)提取、進行乾燥(MgSO4)和過濾。將濾液中的溶劑除去，從而得到為無色油的酮(4.5g，79％)。
步驟C在室溫下，向酮(4.5g，0.026mol)和甲酸甲酯(3.2ml，0.040mol)的醚(100ml)溶液中加入乙醇鈉溶液(14ml，0.040mol，21wt％乙醇溶液)。在室溫下將上述混合物攪拌3小時。將水和醚加入其中。將各層分離，所得有機層用水進行提取。將所有的水層合併，並且將哌啶/乙酸和氰基硫代乙醯胺的溶液加入其中。然後，在100℃下將上述混合物加熱1小時。冷卻至室溫之後，將水和乙酸乙酯加入其中。將各層分離並且用乙酸乙酯(×2)對水層進行提取。對合併的有機層進行乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中除去溶劑，得到黃色固體。用醚對該黃色固體進行充分洗滌，然後對其進行乾燥，從而得到硫代化合物(3.9g，57％)黃色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝263. 步驟D在室溫下，向硫代化合物(1.0g，3.81mmol)的丙酮(100ml)懸浮液中加入碳酸氫鉀(1.58g，11.4mmol)，隨後向其中加入氯乙酸乙酯(0.7g，5.72mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌過夜，並且在真空中將溶劑除去。將乙醇加入其中，並且將混合物加熱回流1小時。在真空中將溶劑除去。將水和乙酸乙酯加入其中。將各層分離，和分離的水層用乙酸乙酯進行提取(×2)。對組合的有機層進行乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中除去溶劑，得到黃色固體。用醚對所得黃色固體進行洗滌，從而得到為黃色固體的3-氨基-5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(969mg，73％)。電噴射LCMS[M+1]+＝349. 實施例188
5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯向在室溫下的氨基酯(450mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中分小份加入四氟硼酸亞硝基酯(226mg，1.94mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌1小時，並且將氧化銅(185mg，1.29mmol)和異丙醇(10ml)加入其中。在室溫下將所得紅色懸浮液另外攪拌一小時，並且將固體濾過硅藻土。在真空中將溶劑除去，從而得到紅色油。進行色譜柱純化[己烷/乙酸乙酯，5∶1(v/v)]，得到為黃色固體的5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(353mg，82％)。使用Chiralpak OD(9∶1 v/v＝己烷-異丙醇)進行手性HPLC分離，得到為白色固體的第一較低極性對映異構體A。較高極性對映異構體B同樣獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝334. 實施例189
5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺使氨氣鼓泡通過0℃下的5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(105mg，0.32mmol，對映異構體B)的甲醇(5ml)溶液20分鐘。在密封管中將上述混合物攪拌2天。在真空中除去溶劑，從而得到白色固體。用醚對所得固體進行充分洗滌，從而得到為白色固體的5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺(85mg，89％)。電噴射LCMS[M+1]+＝305. 對於實施例190-191
在130℃下，將5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯和催化氰化鈉的混合物在相應的純胺中加熱過夜。冷卻至室溫之後，將水和乙酸乙酯加入其中。將各層分離，所得有機層用水(×2)進行洗滌。對有機層進行乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中將溶劑除去，並且將醚加入其中，從而誘發產品羧醯胺的結晶。然後，用醚對羧醯胺進行充分洗滌，從而得到純醯胺。
實施例190
5，6，7，8-四氫-N-(2-羥基-1(S)-甲基乙基)-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(24mg，50％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝363. 實施例191
N-(2-氨乙基)-5，6，7，8-四氫-6-(三甲基甲矽烷基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(11mg，48％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝348. 對於實施例192-199
在130℃下，將酯和催化氰化鈉的混合物在相應的純胺中加熱過夜。冷卻至室溫之後，將水和乙酸乙酯加入其中。將各層分離，所得有機層用水(×2)進行洗滌。對有機層進行乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中將溶劑除去，並且將醚加入其中，從而誘發產品羧醯胺的結晶。用醚對羧醯胺進行充分洗滌，從而得到純羧醯胺。
實施例192
3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-(2-羥基-1(S)-甲基乙基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(15mg，55％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝363. 實施例193
3-氨基-N-(2-氨乙基)-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(12mg，52％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝347. 實施例194
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(91mg，48％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝402. 實施例195
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-(4-哌啶基甲基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(72mg，40％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝386. 實施例196
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(86mg，44％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝414. 實施例197
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(94mg，50％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝401. 實施例198
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-[2-(1-哌啶基)乙基]噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(98mg，52％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝400. 實施例199
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(100mg，55％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝386. 實施例200
6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫-N-(4-嗎啉基)噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧醯胺標題化合物(35mg，20％)獲得為白色固體。電噴射LCMS[M+1]+＝374. 實施例201
3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸甲酯向3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(100mg，0.30mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入催化量的甲醇鈉。將上述反應混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫之後，將水和乙酸乙酯加入其中。將各層分離，所得有機層用水洗滌、進行乾燥(MgSO4)和過濾。在真空中除去溶劑，得到黃色固體，用醚對其進行充分洗滌，得到為淺黃色固體的3-氨基-6-(1，1-二甲基乙基)-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸甲酯(86mg，90％)。電噴射LCMS[M+1]+＝319. 實施例202
步驟A 6-溴-8-叔丁基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷。向0℃的4-叔丁基環己酮(10.0g，64.8mmol)的乙二醇(130mL)溶液中加入溴(3.3mL，64.8mmol)。使上述反應混合物升溫至室溫並且將其攪拌12小時。反應用戊烷進行稀釋，並且在0℃下通過加入固體Na2CO3將其猝滅。將反應攪拌20分鐘，將水加入其中並且將各層分離。所得戊烷層用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌、用MgSO4乾燥並且在真空中進行濃縮，從而得到為無色液體的6-溴-8-叔丁基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(17.5g，97％產率)。
步驟B 8-叔丁基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-6-烯。向含有6-溴-8-叔丁基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(17.5g，63.2mmol)的DMSO(73.5mL)溶液的燒瓶中加入NaOMe(13.7g，253.6mmol)。在55℃下將該混合物加熱12小時。將反應冷卻至室溫並且將水加入其中。所得水層用戊烷進行提取。用MgSO4對有機相進行乾燥並且在真空中對其進行濃縮，從而得到用於步驟C中的為無色液體的8-叔丁基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-6-烯。
步驟C4-叔丁基環己-2-烯酮。用1 N H2SO4溶液(40mL)對8-叔丁基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-6-烯(11g，56mmol)的1，4-二氧六環(33mL)溶液進行處理。在室溫下將上述反應攪拌16小時。所得水層用醚進行提取。合併的有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌、用MgSO4乾燥和在真空下對其進行濃縮。經矽膠色譜法(20％EtOAc/己烷)進行純化，得到為無色液體的4-叔丁基環己-2-烯酮(6.98g，82％產率，2步驟)。
步驟D4-叔丁基-3-甲基-環已烯酮。向燒瓶中充入在Et2O(61mL)中的溴化銅-二甲基硫醚配合物(12.5g，61.0mmol)。將上述混合物冷卻至-40℃，並且將MeLi溶液(52mL，1.5M Et2O溶液，77.9mmol)緩緩加入其中。在-40℃下將該反應攪拌20分鐘，然後將其冷卻至-78℃。將4-叔丁基環己-2-烯酮(6.98g，45.8mmol)的Et2O溶液緩緩加入到反應燒瓶中。在-78℃下，在氮氣氣氛中將該黃色反應持續攪拌3小時。使上述反應混合物緩慢升溫至室溫並且將其另外攪拌12小時。用醚對該反應進行稀釋並且通過緩慢加入飽和NH4Cl將其猝滅。所得水層用醚進行提取。合併的有機相用飽和NH4Cl洗滌、用MgSO4乾燥和在真空中進行濃縮。經矽膠色譜法(10％-20％EtOAc/己烷)進行純化，得到為黃色油的4-叔丁基-3-甲基-環已烯酮(2.01g，26％產率)。
步驟E5-叔丁基-4-甲基 2-氧代-環己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)。按照實施例1步驟A中所述類似的方法，僅僅將實施例1中所示的酮替換為4-叔丁基-3-甲基-環已烯酮(2.01g，11.94mmol)，得到2.33g(99％產率)為黃色油的5-叔丁基-4-甲基2-氧代-環己烷甲醛。
步驟F6-叔丁基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈。按照與實施例1步驟B所述類似的方法，僅僅將實施例1中所示的α-甲醯基酮替換為5-叔丁基-4-甲基-2-氧代-環己烷甲醛(2.33g，11.87mmol)，得到2.00g為黃色固體的6-叔丁基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(65％產率)，其不需要進一步純化即可使用。
步驟G3-氨基-6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。按照與實施例1步驟C所述相似的方法，僅僅將實施例1中所示的巰基-腈替換為6-叔丁基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(1.90g，7.31mmol)，得到1.345g(61％產率)為橙色固體的3-氨基-6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]+＝300；mp(℃)＝181-197. 實施例203
6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。按照與實施例58步驟A所述相似的方法，僅僅將實施例58中所示的氨基-腈替換為6-叔丁基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(1.35g，4.49mmol)，得到0.4804g(38％產率)為橙色固體的6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]+＝285；mp(℃)＝107-110. 實施例204
6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺。按照與實施例64步驟A所述相似的方法，僅僅將實施例64中所示的腈替換為6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(0.335g，1.18mmol)，得到0.3327 g(93％產率)為米色固體的6-叔丁基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺。LCMS[M+1]+＝303；mp(℃)＝145-154(分解). 實施例205
步驟A 4-叔丁基-3-乙基-環已烯酮。按照與實施例202步驟D所述相同的方法，僅僅將實施例202中所示的MeLi替換為溴化乙基鎂(1.7當量，3.0M Et2O溶液)，得到為黃色油的4-叔丁基-3-乙基環己酮(31％產率)。
步驟B 5-叔丁基-4-乙基2-氧代-環己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)。按照實施例1步驟A中所述類似的方法，僅僅將實施例1中所示的酮替換為4-叔丁基-3-乙基-環已烯酮(2.258g，12.39mmol)，得到1.521g(58％產率)為黃色油的5-叔丁基-4-乙基 2-氧代-環己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)。
步驟C 6-叔丁基-2-巰基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈。按照與實施例1步驟B中所述相似的方法，僅僅將實施例1中所示的α-甲醯基酮替換為5-叔丁基-4-乙基-2-氧代-環己烷甲醛(cyclohanecarbaldehyde)(1.521g，7.233mmol)，得到1.518g(76％產率)為紅橙色固體的6-叔丁基-2-巰基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈，其不需要進一步純化即可使用。
步驟D 3-氨基-6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。按照與實施例1步驟C所述相似的方法，僅僅將實施例1中所示的巰基-腈替換為6-叔丁基-2-巰基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(1.291g，4.706mmol)，得到1.111g(75％產率)為橙色固體的3-氨基-6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]+＝314；mp(℃)＝171-186(分解). 實施例206
6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈 按照與實施例58步驟A中所述相似的方法，僅僅將實施例58中所示的氨基腈替換為6-叔丁基-2-巰基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(1.07g，3.40mmol)，得到0.808g(80％產率)為黃色固體的6-叔丁基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]-2-腈。LCMS[M+1]+＝299；mp(℃)＝162-184. 實施例207
步驟A 6-溴-8-異丙基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷。按照與實施例202步驟A所述相似的方法，僅僅將實施例202中所示的酮替換為4-異丙基環己烯酮(10.10g，72.02mmol)，得到17.88g(94％產率)為淺黃色油的6-溴-8-異丙基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷。
步驟B 8-異丙基-1，4-氧雜-螺[4，5]癸-6-烯。按照與實施例202步驟B所述相似的方法，僅僅將實施例202中所示的縮酮替換為6-溴-8-異丙基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸烷(17.88g 67.93mmol)，得到11.81g(95％產率)為淺黃色油的8-異丙基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-6-烯。
步驟C 4-異丙基-環己-2-烯酮。按照與實施例202步驟C所述相似的方法，僅僅將實施例202中所示的縮酮替換為8-異丙基-1，4-二氧雜-螺[4，5]癸-6-烯(11.81g，64.78mmol)，得到5.61g(63％產率)為淺黃色油的4-異丙基-環己-2-烯酮。
步驟D 5-異丙基-3-甲基-環己酮。按照與實施例202步驟D所述相似的方法，僅僅將實施例202中所示的烯酮替換為4-異丙基-環己-2-烯酮(2.65g，19.14mmol)，得到1.46g(49％產率)為淺黃色液體的5-異丙基-3-甲基-環己酮的非對映異構體混合物。
步驟E 5-異丙基-4-甲基-2-氧代-環己烷甲醛。按照與實施例1步驟A所述相似的方法，僅僅將實施例1中所示的酮替換為5-異丙基-3-甲基-環己酮(1.46g，9.468mmol)，得到0.6280g(36％產率)為黃色液體的5-異丙基-4-甲基-2-氧代-環己烷甲醛。
步驟F 6-異丙基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈。按照與實施例1步驟B所述類似的方法，僅僅將實施例1中所示的酮替換為5-異丙基-4-甲基-2-氧代-環己烷甲醛(0.6280g，3.445mmol)得到0.7436g(88％產率)非對映異構體比例為1∶1的6-異丙基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈。
步驟G3-氨基-6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。按照與實施例1步驟C所述相似的方法，僅僅將實施例1中所示的巰基-腈替換為6-異丙基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(0.4560g，1.851mmol)，得到0.2395g(45％產率)為綠色固體的3-氨基-6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。LCMS[M+1]+＝286；mp(℃)＝195-206(分解). 實施例208
6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。按照與實施例58步驟A所述相似的方法，僅僅將實施例58中所示的氨基-腈替換為6-異丙基-2-巰基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-3-腈(0.1258g，0.4408mmol)，得到0.0450g(3 8％產率)為非對映異構體混合物的6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈。蠟狀橙色固體。LCMS[M+1]+＝271；mp(℃)＝76-80. 實施例209
6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺。按照與實施例64步驟A所述相似的方法，僅僅將實施例64中所示的腈替換為6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-腈(0.0233g，0862mmol)，得到0.0194g(78％產率)為橙色泡沫的6-異丙基-7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸醯胺的非對映體混合物。LCMS[M+1]+＝289. 實施例210
步驟A (1S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(3-溴苯基)-2-羥基乙胺。用NaOH溶液(0.24g，在15mL H2O中)對氨基甲酸叔丁酯(0.73g，6.21mmol)的n-PrOH(8mL)溶液進行處理，隨後用t-BuOCl(0.66g)進行處理。在室溫下攪拌5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃。將在n-PrOH(8mL)中的(DHQ)2PHAL(96mg，0.12mmol)溶液加入其中。將在14mL n-PrOH中的3-溴苯乙烯(366mg，2.0mmol)加入到反應燒瓶中，隨後向其中加入K2OsO2(OH)4(29.6mg，0.08mmol)。在0℃下將上述反應攪拌1小時。通過加入20mL飽和Na2SO3水溶液將反應猝滅。所得水相用EtOAc(3×25mL)進行提取。合併的有機相用鹽水(1×25mL)洗滌、用MgSO4乾燥、過濾並且在真空中對其進行濃縮。經矽膠色譜法(20％EtOAc/己烷)純化，得到0.42g(67％產率)為白色固體的(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(3-溴苯基)-2-羥乙胺。區域異構體同樣被分離為白色固體(0.14g，22％)。
步驟B (1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙胺。用三乙胺(0.39mL，2.78mmol)對0℃下的(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(3-溴苯基)-2-羥乙胺(0.586g，1.85mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液進行處理，隨後用甲磺醯氯(170μL，2.22mmol)進行處理。在0℃下將上述反應攪拌1小時。通過加入1 N HCl(水)溶液將反應猝滅。所得水相用CH2Cl2進行提取。合併的有機相用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮。
將粗甲磺酸鹽(0.73g，1.85mmol)吸收在DMF(12mL)中，並且將疊氮化鈉(0.36g，5.56mmol)加入其中。在75℃下將上述反應加熱10小時。冷卻之後，將EtOAc和己烷加入其中。將各層分離，所得水層用70％mL EtOAc/己烷提取。合併的有機相用水和鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、進行過濾和在真空中進行濃縮，從而得到為黃色油的(1S)-[2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
在室溫下，將在1∶3 TFA/CH2Cl2(12mL)中的粗疊氮化物(0.632g，1.85mmol)攪拌1小時。反應用二氯甲烷進行稀釋，並且用稀NaOH水溶液使其鹼化。所得有機層用Na2SO4乾燥、進行過濾和在真空中進行濃縮，從而得到(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙胺。
步驟C 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴苯基)乙基]-醯胺。用(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙胺(0.45g，1.85mmol)和二異丙基乙胺(0.97mL，5.55mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液對0℃下的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(0.38g，1.23mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液進行處理。在0℃下將上述反應攪拌1小時。通過加入1 N HCl(水)溶液將反應猝滅。所得水相用CH2Cl2進行提取。合併的有機相用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮。經矽膠色譜法(10％EtOAc/CH2Cl2)進行純化，得到0.48g(77％產率)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴苯基)乙基]-醯胺。
步驟D 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-醯胺。用三乙胺(69μL，0.492mmol)對6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-醯胺(0.063g，0.123mmol)的41THF/H2O(12mL)溶液進行處理，隨後用三苯基膦(0.065g，0.246mmol)進行處理。在室溫下將上述反應混合物攪拌20小時。在真空中將溶劑濃縮並且經矽膠色譜法(5％MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到49.8mg(83％)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)乙基]-醯胺。LCMSMH+＝488；mp(℃)＝95-104. 實施例211
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-聯苯基-3-基-乙基]-醯胺。將在DME(1mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-醯胺(18.0mg，0.035mmol)、苯基硼酸(4.7mg，0.039mmol)、Pd(Ph3P)4(4.1mg，10mol％)、Ph3P(9.2mg，0.035mmol)和2 M Na2CO3水溶液(0.10mL)置入微波反應器管形瓶中，並且在140℃下微波輻射加熱20分鐘。將上述混合物濾過硅藻土並且在真空下對其進行濃縮。在矽膠(5％MeOH/CH2Cl2)上進行純化，得到10.2mg(60％)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-聯苯基-3-基-乙基)-醯胺。LCMSMH+＝484；mp(℃)＝101-108. 實施例212
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶-4-基-苯基)-乙基]-醯胺。將在DME(1mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-醯胺(13.8mg，0.027mmol)、吡啶-4-硼酸(4.0mg，0.033mmol)、Pd(Ph3P)4(3.1mg，10mol％)、Ph3P(7.1mg，0.027mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.10mL)加入到微波反應器管形瓶中，並且在140℃下將其微波輻射加熱20分鐘。將上述混合物濾過硅藻土並且在真空下對其進行濃縮。在矽膠上(5％MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到3.3mg(25％)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶-4-基-苯基)乙基]-醯胺。LCMSMH+＝485；mp(℃)＝127-138(分解). 實施例213
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-喹啉-8-基-苯基)-乙基]-醯胺。將在DME(1mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸-[(1S)-2-疊氮基-1-(3-溴-苯基)-乙基]-醯胺(12.9mg，0.025mmol)、8-喹啉硼酸(4.8mg，0.028mmol)、Pd(Ph3P)4(2.9mg，10mol％)、Ph3P(6.6mg，0.025mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.10mL)加入到微波反應器管形瓶中，並且在140℃下將其微波輻射加熱20分鐘。將上述混合物濾過硅藻土並且在真空下對其進行濃縮。在矽膠上(5％MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到11.2mg(83％)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-氨基-1-(3-喹啉-8-基-苯基)-乙基]-醯胺。LCMSMH+＝535；mp(℃)＝128-134. 實施例214-221 按照基本上與實施例210所述相同的方法，但是在實施例217-221的情形中，其中疊氮化物還原使用實施例222步驟B中所述的條件，在步驟A中替換為表21第2欄所示的苯乙烯，第3欄中化合物得到製備 表21

實施例222
步驟A [2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-(3-硝基苯基)乙基]醯胺(548mg，1.21mmol)的5mL CH2Cl2溶液中加入三乙胺(243mg，2.40mmol)和二碳酸二叔丁酯(343mg，1.57mmol)。在室溫下將反應攪拌2小時。將溶劑在真空下除去。通過60％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜法對殘餘物進行純化，得到573mg(85％)[2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步驟B {2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯向[2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(573mg，1.04mmol)的40mL MeOH溶液中加入10％wt.Pd/C(220mg)。在H2氣氛下，在室溫下將反應攪拌4小時。將其濾過硅藻土。硅藻土層進一步用80mL CH2Cl2/MeOH(1∶1)衝洗。在真空下將溶劑除去，從而得到540mg(100％){2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯。
步驟C [{2-(3-乙醯氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯向{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入三乙胺(5.8mg，0.058mmol)和乙醯氯(3.6mg，0.046mmol)。在室溫下將上述反應攪拌0.5小時。用20mL CH2Cl2對其進行稀釋，並且用1N HCl水溶液進行洗滌。在真空下對其有機物進行濃縮。通過用8％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到21mg(97％){2-(3-乙醯氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯。
步驟D 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(3-乙醯氨基苯基)-2-氨基乙基]醯胺向{2-(3-乙醯氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.037mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入1mL TFA/CH2Cl2(1∶2)。在室溫下將上述反應攪拌2小時。將溶劑在真空下除去。將殘餘物分配在20mL 20％MeOH/CH2Cl2和10mL稀NaOH水溶液之間。對有機物進行濃縮。通過用20％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到17mg(98％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-(3-乙醯氨基苯基)-2-氨乙基]醯胺。LCMSMH+＝465；mp(℃)＝142(分解). 實施例223
步驟A (3-{2-叔丁氧羰基氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯向{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入三乙胺(7.7mg，0.076mmol)和氯甲酸乙酯(5.0mg，0.046mmol)。在室溫下將上述反應攪拌0.5小時。將另外的氯甲酸乙酯(12mg，0.11mmol)加入其中。在真空下對其進行濃縮。通過用35％M EtOAc/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到12mg(53％)(3-{2-叔丁氧羰基氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯。
步驟B (3-{2-氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯向{3-(2-乙醯氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.037mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入1mL TFA/CH2Cl2(1∶2)。在室溫下將上述反應攪拌2小時。將溶劑在真空下除去。將所得殘餘物溶於1mL甲醇中。向所得溶液中加入6滴2N Na2CO3水溶液，隨後向其中加入20mL 20％MeOH/CH2Cl2和無水Na2SO4。然後，對其進行過濾和對有機物進行濃縮。通過用15％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到18mg(90％){3-{2-氨基-1-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}苯基)氨基甲酸乙酯。LCMSMH+＝495；mp(℃)＝108-130(分解). 實施例224
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-疊氮基-1-(4-氨基甲醯基苯基)乙基]醯胺向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-疊氮基-1-(4-氰基苯基)乙基]醯胺(65mg，0.14mmol)的1mLDMSO溶液中加入K2CO3(60mg，0.44mmol)和0.1mL H2O2(50％wt)。在室溫下將上述反應攪拌1小時。用15mL水進行稀釋和用2 N HCl水溶液對其進行酸化。所得固體通過過濾進行收集、用水洗滌和在真空下進行乾燥，從而得到67mg(99％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-疊氮基-1-(4-氨基甲醯基苯基)乙基]醯胺。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-(4-氨基甲醯基苯基)乙基]醯胺向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-疊氮基-1-(4-氨基甲醯基苯基)乙基]醯胺(67mg，0.14mmol)的8mL THF/H2O(4∶1)溶液中加入三乙胺(57mg，0.56mmol)和三苯基膦(74mg，0.28mmol)。將該反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下除去。通過用20％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到53mg(96％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-(4-氨基甲醯基苯基)乙基]醯胺。LCMSMH+＝451；mp(℃)＝219(分解). 實施例225
6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-苯基-乙基]-醯胺。按照與實施例210步驟A和B相同的步驟，化合物(1S)-2-疊氮基-1-苯基-乙胺得到製備。此後，使由相應的乙酯(化合物108；45mg，使用的化合物108為0.104mmol)製備的(+)-7-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸氯與如步驟B中所示的(1S)-2-疊氮基-1-苯基-乙胺反應(類似於實施例210的步驟C的方法)，從而得到疊氮化物，6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-苯基-乙基]-醯胺。然後，如步驟C(類似於實施例210的步驟D的方法)所示對疊氮化物進行轉化，從而得到24.3mg(57％)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並[5，4-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-苯基-乙基]-醯胺(化合物225)。通過將59μL1 N HCl的醚溶液加入到在少量THF(0.5mL)中的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻唑並5，4-b]喹啉-2-羧酸[2(S)-氨基-1-苯基-乙基]-醯胺溶液中，HCl鹽得到製備。LCMSMH+＝409；mp(℃)＝225-236(分解). 實施例226
醯基氯(109A)向三環酸109(0.87g；3mmol)的二氯甲烷(DCM；15mL)溶液中加入亞硫醯氯(15ml)和5滴DMF。在40℃下將反應混合物加熱1.5小時。在旋轉蒸發器上將溶劑和未反應的亞硫醯氯除去，並且將所得殘餘物溶於3mL DCM中。將己烷加入其中，從而獲得沉澱，對其進行過濾。所得濾餅進一步用己烷洗滌，從而得到黃色固體(0.95g；100％)。
方法-A2-(1-氨基-4-羥苯基)醯胺基-6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉將三環醯基氯(0.95g；3mmol)加入到4-氨基苯酚(0.68g；6.2mmol)和吡啶(0.75mL；9.23mmol)的30mL THF溶液中。在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時。將表面反應混合物從粘稠的褐色沉澱中過濾分離，這是未反應的4-氨基酚。固體游離反應混合物小心地用水和1 N HCl溶液猝滅。由此導致形成褐色沉澱，通過過濾進行收集。用溶劑(3×5mL 2∶1 DCM-甲醇)洗滌，得到為白色固體的期望芳基羧醯胺226A(0.65g；56％)。
方法-B將3-氨基吡啶(0.055g；0.58mmol)加入到三環醯基氯(0.045g；0.145mmol)的2mL DCM溶液中。在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時，然後用DCM(10mL)進行稀釋。所得DCM提取物用1N氫氧化鈉溶液、1N HCl溶液和鹽水洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。進行濃縮，產生黃色固體，將其與2mL DCM一起攪拌並且進行過濾。所得濾餅用5mL DCM洗滌，從而得到白色固體226B(0.028g；53％)。下表22列出了一般結構226的多種化合物、它們的形成方法和它們的表徵數據。
表22.

實施例227
6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[2-氨基-1-{3-[(吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-醯胺(227)該化合物按照基本上與製備實施例222中所述相同的方法進行製備，僅僅在步驟C中將乙醯氯替換為吡嗪-2-碳醯氯。LCMSMH+＝529；mp(℃)＝212(分解). 實施例228-230 通過基本上與實施例227中所述相同的方法，僅僅在步驟C中替換為表22第2欄中所示的醯基氯，第3欄中的化合物得到製備 表22.
實施例231
步驟A (2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(異唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(19.7mg，0.04mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入異唑-5-羧酸(12.8mg，0.11mmol)、NMM(20.7μL，0.19mmol)，隨後向其中加入HATU(43mg，0.11mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。反應用H2O(10mL)進行稀釋，所得固體通過過濾進行收集(用H2O洗滌)，並且在真空下進行乾燥，從而得到23mg(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(異唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其直接用於步驟B中。
步驟B 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(異唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。在室溫下，將(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(異唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.038mmol)的0.2mL/0.6mL(TFA/CH2Cl2)溶液攪拌1.5小時。將溶劑在真空下除去。用MeOH(1mL)和飽和Na2CO3溶液對所得殘餘物進行處理。所得有機相用CH2Cl2稀釋、進行乾燥(無水Na2SO4)、過濾和濃縮。通過製備TLC(含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2)對產品進行純化，從而得到10.8mg(55％，2步驟)6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(異唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。LC-MSMH+＝518.3；mp＝98-102℃ 製備HCl鹽的一般方法將產品溶於少量CH2Cl2和/或MeOH中，將一當量HCl(1M Et2O溶液)加入其中，同時劇烈攪拌溶液。將Et2O加入到懸浮液中，產生沉澱。通過過濾對沉澱進行收集，(濾餅用Et2O洗滌)和在真空下進行乾燥。
實施例232-261 通過基本上與製備實施例231中所述相同的方法，在步驟1中僅僅替換為表23第2欄中的酸，第3欄中的化合物得到製備 表23.








實施例262
6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)醯胺該化合物按照基本上與製備實施例222中步驟C和D所述相同的方法進行製備，僅僅在步驟C中將乙醯氯替換為呋喃-2-碳醯氯。LCMSMH+＝517；mp(℃)＝199(分解). 實施例263
6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}乙基)醯胺向{2-(3-氨基苯基)-2-[(6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.115mmol)的1.5mL DMF溶液中加入唑-2-羧酸(26mg，0.23mmol)、4-甲基嗎啉(58mg，0.58mmol)和O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲PF6(87mg，0.23mmol)。在室溫下將上述反應攪拌16小時。用15mL水對其進行稀釋。通過過濾收集固體，用水洗滌，並且在真空下進行乾燥。然後，將其溶於2mL CH2Cl2/TFA(3∶1)中。在室溫下將上述反應溶液攪拌1.5小時。將溶劑在真空下除去。將所得殘餘物溶於3mL甲醇中。用1N NaOH水溶液對其進行鹼化。上述混合物用20mL CH2Cl2進行提取。所得有機相用鹽水洗滌(10mL)，然後對其進行濃縮。通過用14％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行純化，從而得到55mg(93％)6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}乙基)醯胺。LCMSMH+＝518；mp(℃)＝209(分解). 實施例264
步驟A 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基-乙氨基)-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)醯胺向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)醯胺(60mg，0.12mmol)的4mL CH2Cl2溶液中加入0.02mL NEt3和320mg無水Na2SO4。在室溫下將上述混合物攪拌2小時。將其冷卻至0℃，然後加入3.2mL MeOH。向所得混合物中加入NaBH4(4.4mg，0.12mmol)。在0℃下將上述反應攪拌5分鐘。通過加入2mL 2 N HCl水溶液將其猝滅。在室溫下將上述混合物攪拌1小時。用1 N NaOH水溶液對其進行鹼化，並且用30mL CH2Cl2進行提取。在真空下對其有機物進行濃縮。通過用6％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜對所得殘餘物進行進一步純化，從而得到62mg粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基乙氨基)-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-醯胺。
步驟B 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}-2-(2-羥基乙基氨基)乙基]醯胺在室溫下，將粗6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基乙氨基)-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-醯胺(62mg)的1.5mL CHCl3和0.75mL CH3SO3H溶液攪拌2小時。將其加入20mL冰水中。用20ml醚對其進行洗滌。用1 N NaOH對含水部分進行鹼化，並且用9∶1CH2Cl2/MeOH(20mL×2)進行提取。對有機相進行濃縮並且通過用15％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜法進行進一步純化，從而得到25mg 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}-2-(2-羥基乙基氨基)乙基]醯胺。LCMSMH+＝561；mp(℃)＝183(分解). 實施例265
6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-羥基-乙氨基)-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}乙基)醯胺該化合物通過基本上與製備實施例229中所述的相同方法進行製備，僅僅在步驟A中將6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}乙基)-醯胺替換為6-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1-{3-[(唑-2-羰基)氨基]苯基}-乙基)醯胺。LCMSMH+＝562；mp(℃)＝179(分解). 實施例266
步驟A 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基-乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-異唑-3-羰基)-氨基]苯基}-乙基)-醯胺。向6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(5-甲基-異唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺(229)(31mg，0.06mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入Et3N(10μL，0.07mmol)、無水Na2SO4(120mg)和苄氧基乙醛(9.0μL，0.06mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌2小時。將上述反應冷卻至0℃，將MeOH(1.6mL)加入其中，隨後將NaBH4(2.8mg，0.07mmol)加入其中。使上述反應進行15分鐘。用CH2Cl2(4×3mL)對上述反應進行處理，用Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮。通過製備TLC(7％MeOH/CH2Cl2)對產品進行純化，從而得到24.8mg產品，其直接用於步驟B中。
步驟B 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-羥基-乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-異唑-3-羰基)-氨基]苯基}乙基)醯胺。向6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-苄氧基-乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-異唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺(24.8mg，0.04mmol)的CHCl3(1mL)溶液中加入甲磺酸(94μL，1.4mmol)，在室溫下，在N2氣氛下將其攪拌3小時。用MeOH和CH2Cl2對上述反應進行稀釋。用1 N NaOH(水溶液)對反應溶液進行處理，直至達到鹼性pH值為止。所得水層用CH2Cl2(3×)提取、用Na2SO4乾燥、進行過濾並且在真空中進行濃縮，從而得到桃色油。通過製備TLC(10％MeOH/CH2Cl2)對產品進行純化，從而得到為淺黃色固體的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-(2-羥基--乙氨基)-1(S)-{3-[(5-甲基-異唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺(5.5mg，26％產率)。MSMH+＝576.3. 實施例267-268 通過基本上與實施例266中所述相同的方法，僅僅在步驟1中將胺229替換為表24第2欄中的胺，第3欄中的化合物得到製備 表24.
實施例269
步驟1 叔丁基次氯酸酯。在暗光下，在5℃下對5L次氯酸鈉進行攪拌。向該物質中加入2-甲基-丙-2-醇(370mL)和乙酸(245mL)。在此溫度下將上述反應攪拌4分鐘。將頂部橙色層分離，並且用500mL冷卻的10％Na2CO3溶液和水(500mL)洗滌。用無水CaCl2對其進行乾燥並且進行過濾。然後，將新近製備的叔丁基次氯酸酯(～300g)與2g CaCl2一起貯存入冷凍機中。
步驟2 (1S)-N(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苯基)-2-羥乙胺。用新近製備的NaOH溶液(2.46g，在150ml H2O中，存留16ml以後使用)，隨後用t-BuOCl(7mL，61mmol)對氨基甲酸叔丁酯(7.18g，61mmol)的n-PrOH(80ml)溶液進行順序處理。在室溫下攪拌5分鐘之後，將溶液冷卻至0℃。將(DHQ)2PHAL(0.94g，1.2mmol)的n-PrOH(80ml)溶液加入其中，然後將140ml n-PrOH加入其中，隨後將K2OsO2(OH)4溶液(通過300mg，0.8mmol上述提及的K2OsO2(OH)4的16mlNaOH溶液製備)加入其中，並且將4-硝基苯乙烯(4g，26.8mmol)(如果熔化成液體，則滴加加入)分份加入其中以避免聚合。在0℃下將上述反應攪拌1小時。用飽和Na2S2O3(200mL)猝滅，用EtOAc(500mL)提取。用無水Na2SO4對其進行乾燥，然後對其進行濃縮。通過用33％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到2.53g純產品，和兩種異構體的混合物3.0g，用25％EtOAc/己烷洗脫的色譜法對混合物進行進一步純化，從而得到1.51g純產品，合併兩次產物，得到4.04g(53％產率)為白色泡沫的(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苯基)-2-羥基乙胺。
步驟3 (1S)-[2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，用甲磺醯氯(1.9g，1.29ml，16.68mmol)對(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苯基)-2-羥基乙胺(3.92g，13.9mmol)和Et3N(2.1g，2.9ml，20.85mmol)的二氯甲烷(65ml)溶液進行處理。在0℃下將上述反應攪拌1小時。用二氯甲烷(65mL)對其進行稀釋，並且用1 N HCl(20mL)洗滌。所得有機層用無水Na2SO4乾燥並且在真空下進行濃縮，從而得到5.6g為固體的粗甲磺酸鹽。
將上述固體吸收在DMF(65mL)中，然後將疊氮化鈉(2.7g，41.7mmol)加入其中。在N2下，在70℃下將上述反應加熱4小時。將溫度降低至室溫，用500ml H2O猝滅、進行過濾、用H2O洗滌濾餅和從濾餅中收集黃色固體，從而得到1.7g黃色固體。然後，用70％EtOAc/己烷提取剩餘溶液，所得有機層用無水Na2SO4乾燥和然後進行濃縮，從而得到粗黃色固體2.1g。將兩次固體合併(3.8g)，通過用14％EtOAc/己烷洗脫的快速色譜法進行純化，從而得到1g純產品和雜質的混合物以及2.4g純(1S)-[2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。(＞56％產率) 步驟4 (1S)-2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙胺。在室溫下，將在1∶3TFA/CH2Cl2(52mL)中的疊氮化物(1.64g，5.3mmol)攪拌2.5小時。在真空下對上述反應進行濃縮。將所得殘餘物溶於二氯甲烷(30mL)中，用1N NaOH鹼化至PH＝9。所得有機層用CH2Cl2提取多次，直至水層中沒有產品為止。用Na2SO4乾燥、進行過濾和在真空中進行濃縮，從而得到1.1g(100％產率)(1 S)-2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙胺，其不需要進一步純化即可用於與相應的醯基氯的偶聯反應中。
步驟5 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯。向6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯(5.6g，17.7mmol)的THF/MeOH(120mL/60mL)溶液中加入1 N NaOH水溶液(26mL)。在室溫下將上述反應混合物攪拌3小時。將溶劑在真空下除去。將所得殘餘物溶於H2O(20mL)中，用2 N HCl進行酸化。通過過濾收集固體，用H2O洗滌，並且在真空下進行乾燥，從而得到酸。向該酸中加入二氯甲烷(80mL)、SOCl2(100mL)和8滴DMF。在43℃下將上述反應攪拌2小時。在真空下對均相溶液進行濃縮，從而除去剩餘的SOCl2。然後，將無水二氯甲烷(15mL)加入其中，隨後將己烷(300mL)加入其中。通過過濾收集固體，並且用己烷洗滌，從而得到5.3g 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯。
步驟6 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]醯胺。將上述(1S)-2-疊氮基-1-(4-硝基-苯基)-乙胺溶於無水二氯甲烷(50ml)中。向該溶液中加入二異丙基乙胺(2.07g，2.79mL，16mmol)。將其冷卻至0℃並且將6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-碳醯氯(1.97g，6.4mmol)加入其中，在0℃下將上述反應混合物攪拌10分鐘，然後將其升溫至室溫，在室溫下攪拌半小時，檢查其中物質，仍然有原料，因此將更多的碳醯氯(300mg)加入其中，在室溫下繼續攪拌5分鐘，用二氯甲烷(100ml)對其進行稀釋，用0.5N HCl(50mL)、鹽水(30mL)洗滌，所得水層用CH2Cl2進行反提取，合併有機層，然後用Na2SO4乾燥並且在真空下進行濃縮，從而得到3.6g粗產品。通過用7％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到2.39g(94％產率)6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]醯胺，白色泡沫。
步驟7 {2(S)-(4-氨基苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。在H2氣囊下，將6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[(1S)-2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙基]醯胺(433.8mg，0.91mmol)、10％Pd/C(340mg)的MeOH(30mL)混合物攪拌過夜。將其濾過硅藻土，所得濾餅用50％MeOH/CH2Cl2洗滌。對有機層進行濃縮，從而得到黃色固體，通過用MeOH/CH2Cl2/NH4OH(100∶10∶1)洗脫的快速色譜法進行進一步純化，從而得到游離胺的白色泡沫322mg(86％產率)。將其溶於二氯甲烷(7.6mL)中，隨後向其中加入Et3N(154mg，1.53mmol)。將其冷卻至0℃，然後將(Boc)2O(158mg，0.72mmol)一次加入其中。在0℃～室溫下將反應攪拌過夜。用CH2Cl2(10mL)稀釋、用H2O和鹽水洗滌並且用Na2SO4對其進行乾燥。對有機層進行濃縮。通過用66％EtOAc/己烷洗脫的矽膠色譜法對所得殘餘物進行純化，從而得到347.1mg{2(S)-(4-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(87％產率)。
步驟8 (2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向{2(S)-(4-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(35.9mg，0.069mmol)和吡嗪-2-羧酸(17mg，0.14mmol)的1ml DMF溶液中加入NMM(38μL，0.34mmol)和HATU(52.3mg，0.14mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。用H2O稀釋、進行過濾並且用H2O洗滌濾餅。收集白色固體。用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)洗脫純化得到34.5mg(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(80％產率)的白色固體。
步驟9 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]苯基}乙基)醯胺。在室溫下，將(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34.5mg，0.055mmol)的THF/CH2Cl2(0.1mL/0.3mL)溶液攪拌1.5小時。蒸發大多數溶劑，將其再溶於0.3ml MeOH中，用1N NaOH鹼化，用CH2Cl2提取多次，直至水層中沒有產品為止。所得有機層用Na2SO4乾燥，在真空中進行濃縮，從而得到61mg白色固體。使用MeOH/CH2Cl2(1∶1)進行矽膠色譜分離純化，洗脫得到26mg為白色固體的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。(90％產率) 製備HCl鹽的一般方法將純產品溶於少量MeOH中，然後將1當量HCl(1M Et2O溶液)加入其中，進一步將Et2O加入其中以進行分配。然後過濾，用Et2O洗滌濾餅，收集固體濾餅。
實施例270-273 通過基本上與實施例231中所述相同的方法，通過在步驟8中替換為表25第2欄中的酸，第3欄中的化合物得到製備 表25.
實施例273
步驟1 (2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向{2(S)-(4-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(37.2mg，0.07mmol)的1ml DCM溶液中加入Et3N(20μL，0.14mmol)，隨後向其中加入2-糠酸氯化物(8.4μ1，0.086mmol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌1小時。然後進一步將MeOH(1mL)加入其中。攪拌1小時，用6ml CH2Cl2稀釋，用0.5N HCl(3mL)洗滌。用CH2Cl2對水層進行多次反提取，直至水層中沒有產品為止，用Na2SO4乾燥，在真空中進行濃縮，從而得到59mg。通過使用CH2Cl2/EtOAc(2∶1)的矽膠色譜法進行純化，洗脫得到35.6mg為白色固體的(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。(81％產率) 步驟2 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]苯基}乙基)醯胺。
在室溫下，將(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(35.6mg，0.058mmol)的TFA/DCM(0.15mL/0.45mL)溶液攪拌1.5小時。蒸發大部分溶劑。將其再溶於0.1ml MeOH中，用1 N NaOH將其鹼化為PH＝10，進一步將H2O加入其中，沉澱出白色固體。過濾和進一步用H2O洗滌固體，收集該白色固體，從而得到29.2mg粗產品，通過使用CH2Cl2/MeOH(10∶1)的矽膠色譜法進行純化，洗脫得到22.1mg為白色固體的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。(74％產率) 製備HCl鹽的一般方法 將純產品溶於少量MeOH中，然後將1當量HCl(1M Et2O溶液)加入其中，將另外的Et2O加入其中以進行分配。然後過濾，用Et2O洗滌濾餅，由濾餅收集固體。
實施例273-274 通過基本上與實施例227中所述相同的方法，僅僅在步驟1中替換為表27第2欄中的醯基氯，第3欄中的化合物得到製備 表27.
實施例275
步驟A (2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
向1-甲基-哌嗪(8.5mg，0.08mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入(3(S)-{2-叔丁氧羰基氨基-1-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-苯基)-氨基甲酸苯酯(18mg，0.03mmol)。在室溫下將此反應混合物攪拌1小時。用H2O(5mL)對該反應進行稀釋，並且將3滴2 N HCl(水溶液)加入其中。溶液中沉澱出白色固體。將上述反應混合物攪拌幾分鐘，對白色固體進行過濾並且用H2O洗滌。所得固體用CH2Cl2稀釋，用Na2SO4乾燥，進行過濾和濃縮，從而得到淺黃色油，其直接用於步驟B中。
步驟B 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。向含有(2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-2(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(18.2mg，0.03mmol)的燒瓶中加入2.0mL 1∶3 TFA/CH2Cl2溶液。在N2氣氛下，將該反應攪拌1-2小時。在真空中將溶劑除去，並且用2mL甲醇對所得殘餘物進行處理，隨後用10滴飽和Na2CO3溶液處理。將二氯甲烷(10mL)和Na2SO4(無水)加入其中，對反應混合物進行過濾和濃縮。經製備TLC(20％MeOH/CH2Cl2，洗脫2×)對產品進行純化，從而得到6.0mg(39％產率)6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。
製備HCl鹽的一般方法將產品溶於少量CH2Cl2中，並且將一當量HCl溶液(1 M Et2O溶液)加入到該溶液中，同時進行迅速攪拌。將Et2O加入其中，產品鹽從溶液中沉澱析出。通過過濾收集固體，用H2O洗滌，並且在真空下進行乾燥。LCMSMH+＝549；mp(℃)＝198(分解). 實施例276-280 通過基本上與實施例275中所述相同的方法，通過在步驟1中替換為表28第2欄中的胺，第3欄中的化合物得到製備 表28.

實施例281
6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2(S)-氨基-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)醯胺。
向{2(S)-(3-氨基-苯基)-2-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.07mmol)的1，2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中加入4-吡啶甲醛(14mg，0.13mmol)、Na(OAc)3BH(42mg，0.20mmol)和HOAc(19μL)。在室溫下將此反應混合物攪拌18小時。用CH2Cl2對該反應進行稀釋並且通過加入飽和NaHCO3溶液將其猝滅。所得水層用CH2Cl2進行提取。有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾和進行濃縮。通過製備TLC(含有1％NH4OH的15％MeOH/CH2Cl2)對產品進行純化，從而得到29.3mg(87％產率)為黃色固體的6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2(S)-氨基-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-醯胺。LCMSMH+＝514.3；mp(℃)＝113-117. 實施例282-283 通過基本上與實施例280中所述相同的方法，通過替換為表29第2欄中的醛，第3欄中的化合物得到製備 表29.
實施例284
步驟A 叔丁氧羰基氨基-(S)-噻吩-3-基-乙酸。向氨基-(S)-噻吩-3-基-乙酸(500mg，3.18mmol)的THF/H2O(24mL/6mL)溶液中加入K2CO3(650mg，4.77mmol)和Boc2O(763mg，3.5mmol)。在室溫下將此反應混合物攪拌12小時。用EtOAc和H2O對反應進行稀釋。所得水層用EtOAc進行提取。水相用2 N HCl(水溶液)進行酸化(pH～5-6)。所得酸性水層用EtOAc進行提取。合併的有機層用無水Na2SO4乾燥、進行過濾並且在真空中進行濃縮，從而得到白色固體510mg(62％產率)。所得產品不需進一步純化即可直接用於步驟B中。
步驟B (2-羥基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。經注射管向0℃的叔丁氧羰基氨基-(S)-噻吩-3-基-乙酸(510mg，1.98mmol)的THF(20mL)溶液中緩緩加入BH3THF(4mL，3.96mmol)配合物溶液。在0℃下將上述反應攪拌2小時。將反應冷卻至0℃並且通過緩慢加入H2O將其猝滅。將乙酸乙酯加入到反應混合物中，在室溫下繼續攪拌1小時。所得水相用EtOAc進行提取。合併的有機相用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥、進行過濾和濃縮。通過製備TLC(5％MeOH/CH2Cl2)對產品進行純化，分離得到88.3mg(18％產率)為白色固體的(2-羥基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
步驟C (2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。向0℃的(2-羥基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.36mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入Et3N(76μL，0.54mmol)，隨後向其中加入甲磺醯氯(34μL，0.43mmol)。在N2氣氛下，在0℃下將上述反應攪拌2.5小時。通過加入CH2Cl2和1 N HCl(水溶液)將反應猝滅。對有機層進行乾燥(無水Na2SO4)、過濾和濃縮，從而得到淺黃色固體。將該黃色固體溶於DMF(0.8mL)中，並且將NaN3(70.6mg，1.09mmol)加入其中。在65℃下將反應混合物加熱20小時。將上述反應冷卻至室溫。通過加入H2O，固體沉澱從溶液中析出。通過過濾收集固體並且用H2O進行洗滌。在真空中對產品進行乾燥，從而得到72.1mg(74％產率)為白色固體的(2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
步驟D 2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙胺。在室溫下，將(2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(72.1mg，0.27mmol)的TFA/CH2Cl2(0.5mL/1.5mL)溶液攪拌1.5小時。上述反應用CH2Cl2稀釋並且用1 NNaOH(水溶液)猝滅。所得水層用10％MeOH/CH2Cl2提取、進行乾燥(無水Na2SO4)、過濾和濃縮，從而得到41.6mg(92％產率)2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙胺。
步驟E 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-醯胺。按照與實施例225相同的方法，但是用2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙胺(42mg，0.25mmol)替換2-疊氮基-1-苯基-乙胺，得到6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-醯胺。
步驟F 6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-醯胺。向6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-醯胺(118mg，0.27mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。在H2氣氛(1atm)下，在室溫中將反應劇烈攪拌3小時。將反應濾過硅藻土墊片(用MeOH/CH2Cl2洗脫/洗滌)。通過製備TLC(10％MeOH/CH2Cl2)對產品進行純化，從而得到25.2mg(23％產率，2步驟)為白色固體的6-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-噻吩-3-基-乙基)-醯胺。LCMSMH+＝414.2，mp(℃)＝117-121. 實施例285 反應方案
步驟1 2-疊氮基-1-吡啶-2-基-乙酮。在0℃下，向1-吡啶-2-基-丙-1-酮(3g，24.8mmol)的乙酸(28mL)溶液中滴加加入在33％HBr中的溴溶液(4g)。將上述反應混合物攪拌升溫至40℃並且攪拌1.5小時，隨後在75℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，並且用醚(100mL)稀釋、進行過濾、用醚洗滌和進行濃縮，從而得到0.25g溴代產品。將其吸收在EtOH(4mL)中，加入NaHCO3(75mg，0.89mmol，1當量)和2當量疊氮化鈉(116mg，1.78mmol，2當量)，並且在室溫下將反應混合物攪拌4小時。傾倒入200ml EtOAc中，用H2O(1×100mL)洗滌，所得有機層周Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮，使用15％EtOAc/己烷經Biotage進行純化，從而得到88mg期望產品。
步驟2 2-疊氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙醇。向(R)-甲基-CBS-唑烷酮(oxazilidinone)(1.85mL，1.85mmol，3當量)的200mL RBF溶液中加入在甲苯中的2M BH3-Me2S溶液(3.1mL，6.2mmol，1當量)，並且在室溫下將其攪拌10分鐘，然後在1小時時間內，經注射器將2-疊氮基-1-吡啶-2-基-乙酮(1g，6.2mmol，1當量)的甲苯(10mL)溶液加入其中。在室溫下將上述反應混合物攪拌30分鐘。然後將反應混合物冷卻至0℃，小心地用MeOH猝滅並且對其進行濃縮。使用35％EtOAC/己烷在Biotage上進行純化，從而得到0.64g產品。
步驟3 2-疊氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙胺。在0℃下，向Ph3P(2.05g，7.08mmol，2當量)的THF(50mL)溶液中加入DIAD(1.51mL，7.8mmol，2當量)，攪拌20分鐘，然後將在THF(20mL)中的2-疊氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙醇(0.64g，3.9mmol，1當量)加入其中，隨後將鄰苯二甲醯亞胺(1.15g，7.8mmol，2當量)分小份加入其中。在室溫下攪拌10小時。在真空中濃縮和使用35％EtOAc/己烷經Biotage進行純化，從而得到白色固體產品。將該白色固體溶解在THF(20mL)、H2O(20mL)、肼(0.62mL)和MeOH(少量，使溶液稱為均相)中，在室溫下攪拌該均相溶液10小時。傾倒入EtOAc(200mL)中，用飽和NaHCO3(1×100mL)洗滌，和所得水層用EtOAc(100mL)洗滌。合併有機層，用Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮。使用3％MeOH(NH3)/CH2Cl2～5％MeOH(NH3)/CH2Cl2經Biotage進行純化，從而得到0.5g產品。
步驟4 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙基)-醯胺。向2-疊氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙胺(200mg，1.23，1.5eq)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入i-Pr2EtN(0.64mL，3.68mmol，4.5eq)，在-78℃下加入醯基氯(0.25g，0.82mmol，1eq)。將反應混合物升溫至室溫和將其攪拌18小時。傾倒入200mL中並且用飽和NaHCO3(1×100mL)洗滌。有機層用Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮。使用35％EtOAc/己烷經Biotage進行純化，從而得到350mg產品。
步驟5 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-吡啶-2-基-乙基)-醯胺。在室溫下，將6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1(S)-吡啶-2-基-乙基)-醯胺(0.15g，0.35mmol，1eq)、Ph3P(181mg，0.69mmom，2eq)和Et3N(0.195ml，1.4mmol，4eq)的20mL THF/H2O(4∶1)溶液攪拌18小時。濃縮和使用4％MeOH(NH3)/CH2Cl2經Biotage進行純化，得到90mg產品。
實施例286-288 通過基本上與實施例286中所述相同的方法，通過在步驟9中替換為表30第2欄中的酸，第3欄中的化合物得到製備 表30
實施例286

步驟1 (6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯。向6-溴-吡啶-2-基胺(5g，28.9mmol，1eq)的50mL CH2Cl2溶液中加入Boc2O(9.5g，43.4mmol，1.5eq)、DMAP(0.35g，2.89mmol，0.1當量)，在室溫下將反應混合物攪拌72小時。進行濃縮和將醚加入其中，過濾得到5g固體產品。
步驟2 (6-乙烯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯。向(6-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯(0.5g，1.34mmol，1eq)的DMF(5ml)溶液中加入三丁基-乙烯基-錫烷(1.6mL，5.36mmol，4eq)和Pd(Ph3P)4(155mg，0.134mmol，0.1當量)。在100℃下將反應混合物加熱18小時。進行冷卻並且將其傾倒入EtOAc(100mL)中，用飽和NaHCO3(1×100mL)、H2O和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮。使用9/1己烷/EtOAc經Biotage進行純化，從而得到0.4g產品。
步驟3 [6-(1(R)，2-二羥基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯。
在0℃下，向(6-乙烯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯(0.28g，0.84mmol，1eq)的20mLt-BuOH/H2O(1∶1)混合物溶液中加入AD-mix-β(2.52g，1.67mmol，2eq)。在0℃下將上述反應混合物攪拌6小時，然後將其升溫至室溫並且攪拌18小時。將Na2SO3(3g)加入其中並且在室溫下繼續攪拌30分鐘。將其傾倒入EtOAc(100mL)中，用飽和NaHCO3洗滌並且用Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮。使用EtOAc經Biotage進行純化，從而得到0.27g產品。
步驟4 甲苯-4-磺酸2-(6-二叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-2(R)-羥基-乙酯。在0℃下，向[6-(1，2-二羥基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯(0.27g，0.76mmol，1eq)的吡啶(5ml)溶液中加入P-TsCl(59mg，0.84mmol，1.1當量)。在室溫下將上述反應混合物攪拌18小時。進行濃縮並且將其傾倒入EtOAc(100mL)中，用H2O(110mL)和飽和NaHCO3(1×100mL)洗滌。有機層用Na2SO4乾燥、進行過濾和濃縮。使用1∶1EtOAC/己烷經Biotage進行純化，從而得到170mg產品。
步驟5 [6-(2-疊氮基-1(R)-羥基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯。向甲苯-4-磺酸2-(6-二叔丁氧羰基氨基-吡啶-2-基)-2-羥基-乙酯(170mg，0.334mmol，1eq)的DMF(3mL)溶液中加入NaN3(44mg，0.67mmol，2eq)。在85℃下將反應混合物加熱2小時。然後進行冷卻和將其傾倒入EtOAc(200mL)中，用H2O(2×100mL)和飽和NaHCO3(1×100mL)洗滌。對有機層進行乾燥、過濾和濃縮，從而得到140mg產品，其不需要進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟6 [6-(1(S)-氨基-2-疊氮基-乙基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸二叔丁酯。第一步驟與以上實施例285步驟3相同。由步驟1得到170mg產品，向其中加入5mL THF與5ml H2O以及少量MeOH，從而使得溶液稱為均相，將58μl肼加入其中並且在室溫下攪拌18小時，然後在40℃下加熱2小時和在室溫下繼續攪拌18小時，在40℃下加熱2小時和在室溫下繼續攪拌48小時。將其傾倒入200mL EtOAc中並且用飽和NaHCO3(2×100mL)洗滌。所得有機層用Na2SO4乾燥並且進行過濾和濃縮。使用1∶l EtOAc/己烷經Biotage進行純化，從而得到100mg產品。
步驟7 (6-{2-疊氮基-1-[(6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-(S)-吡啶-2-基)-氨基甲酸二叔丁酯。遵循與實施例285步驟4中所述相同的方法。
步驟8 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸[1(S)-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-疊氮基-乙基]-醯胺。遵循與實施例231步驟B中所述相同的方法。
步驟9 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-疊氮基-1(S)-{6-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}乙基)醯胺。
遵循與實施例231步驟A中所述相同的方法。
步驟10 6(R)-叔丁基-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-羧酸(2-氨基-1(S)-{6-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}乙基)醯胺。
遵循與實施例XX步驟5中所述相同的方法。
實施例289-291 通過基本上與實施例289中所述相同的方法，通過在步驟8中替換為表31第2欄中的酸，第3欄中的化合物得到製備 表31.
實施例289
通過按照與實施例110所述類似的方法，化合物6(R，S)-(1，1-二甲基-丙基)-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯由4-(1，1-二甲基-丙基)-環己酮進行製備。在用0.5 IPA/95.5％己烷洗脫的ChiralPakAS柱上，對化合物6(R，S)-(1，1-二甲基-丙基)-5，6，7，8-四氫-噻吩並[2，3-b]喹啉-2-甲酸乙酯進行分離。峰A為R異構體，和峰B為S異構體。
步驟2至步驟6遵循實施例269步驟5至步驟9中所述的方法。
實施例292-294 通過基本上與實施例291中所述相同的方法，通過在步驟4中替換為表32第2欄中的酸，第3欄中的化合物得到製備 表32.
實施例291
步驟1至步驟5遵循實施例269步驟5至步驟9中所述的相同方法。
KSP測定 終點測定 在弱結合96-孔微孔板(Costar#3600)上，使用40％DMSO(FisherBP231)製備化合物的系列稀釋物。將稀釋的化合物加入到384-孔微孔板(Fisher12-565-506)中。然後將以下物質加入到384微孔板的各個孔中55μg/mL純化微管(Cytoskeleton TL238)，2.5-10nM KSP發動域(根據Hopkins等人，Biochemistry，(2000)39，2805-2814製備)，20mMACES pH 7.0(Sigma A-7949)，1mM EGTA(Sigma E-3889)，1mM MgCl2(Sigma M-2670)，25mM KCl(Sigma P-9333)，10μM紫杉醇(Cytoskeleton TXD01)，和1mM DTT(Sigma D5545)(最後濃度)。培養10分鐘之後，加入ATP(Sigma A-3377)(ATP最後濃度100μM)以啟動反應。最終反應體積為25μL。測試化合物的最終濃度為50μM～5nM，和在另一實施方案中為0.128nM～10μM。在室溫下將上述反應培養1小時。通過向每個孔中加入50μLBiomol green試劑(BiomolAK111)終止反應，並且在室溫下將其培養20分鐘。然後，將384-孔微孔板轉入吸光度讀數器(Molecular Devices SpectraMax plus)中，並且在620nm處進行單獨測定。
動力學測定 化合物稀釋物如先前所述進行製備。25A25緩衝液由以下組成25mM ACES pH6.9，2mM MgOAc(Sigma M-9147)，2mM EGTA，0.1mMEDTA(Gibco 144475-038)，25mM KCl，1mM 2-巰基乙醇(Biorad161-0710)，10μM紫杉醇，和0.5mM DTT。
溶液1由以下組成3.75mM(最終濃度)膦苯酚丙酮酸(PEP，2.5X)(Sigma P-7127)，0.75mM MgATP(2.5X)(Sigma A-9187)，在1X25A25緩衝液中。溶液2由以下組成100-500nM KSP發動域(2X)，6U/mL丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶(2X)(Sigma P-0294)，110μg/mL純化微管(2X)，1.6μM還原形式的β-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH，2X)(Sigma N-8129)，在1X 25A25緩衝液中。將化合物稀釋物(8)加入到96-孔微孔板(Costar 9018)中，並且將40μL溶液1加入到各個孔中。通過向各個孔中加入50μL溶液2啟動反應。相應的最終測定濃度為1.5mM PEP，0.3mM MgATP，50-250nM KSP發動域，3 U/mL丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶，55μg/mL純化微管，0.8μM NADH(最終濃度)。然後，將微孔板轉入吸光讀數器上並且在340nm下以動力學模式對各個孔進行多次讀數(大約每12秒進行一次讀數，對各個孔進行25次測定，持續大約5分鐘時間)。對於各個反應，對變化速率進行確定。
計算 對於終點和動力學測定，使用以下方程對各個濃度的百分比活性進行計算 Y＝((X-背景)/(陽性對照-背景))*100 Y為％活性和X為測量的讀數(OD620或者速率) 對於IC50測定，通過使用用於S形劑量-反應的非線性曲線擬合程序的方程進行擬合(可變斜率)(GraphPad Prizm)。
Y＝底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*斜率)) X為濃度的對數。Y為響應值。
Y起始於底部並且以S形形狀上升至頂部。
代表性化合物的KSP抑制活性(基於終點測定)示於以下表1中。IC50值大於10000nM(10μM)指定為D類。IC50值在1000nM(1μM)和10000nM(10μM)之間指定為C類。IC50值在100nM(0.1μM)和1000nM(1μM)之間指定為B類。IC50值小於100nM(0.1μM)指定為A類。
表1 *化合物39-1和39-2是不可分離的混合物，沒有進行測試。
表1中一些代表性化合物的準確IC50值示於以下表2中 表2
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KSP/驅動蛋白作為靶體
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權利要求
1.結構式I表示的化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者酯，其中
環Y為如式I所示進行稠合的選自環烷基、環烯基、雜環基或者雜環烯基的5-～7-元環，其中在各個所述5-～7-元環中，各個可取代環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代和各個可取代環雜原子獨立地被R6取代；
W為N或者C(R12)；
X為N或者N-氧化物；
Z為S、S(＝O)或者S(＝O)2；
R1為H、烷基、烷氧基、羥基、滷素、-CN、-S(O)m-烷基、-C(O)NR9R10、-(CR9R10)1-6OH或者-NR4(CR9R10)1-2OR9；其中m為0～2；
R2各自獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、烷基甲矽烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5和-C(S)NR7(CH2)1-10OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代；
或者在相同碳原子上的兩個R2任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團；
R3獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-C(＝NR7)NR4R5、C(O)N(R7)-(CR40R41)1-5-C(＝NR7)NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-C(O)-NR4R5、-C(O)N(R7)(CR40R41)1-5-OR7、-C(S)NR7(CH2)1-5NR4R5和-C(S)NR7(CH2)1-55OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代；
R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R8部分取代；
或者R4和R5，當連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環；
R6各自獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CH2)1-6CF3、-C(O)R7、-C(O)OR7和-SO2R7；
R7各自獨立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中除H之外的各個R7成員任選被1-4個R8部分取代；
R8各自獨立地選自滷素、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R10、-N(R10)C(O)R11、-C(＝NR10)NR10R11和-NR10C(O)OR11；其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-4個R42部分取代；其中當所述環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基在所述環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、芳基和雜芳基中任何位置的相鄰碳原子上各自含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元或者六元碳環或者雜環；
或者，當兩個R8基團連接在相同碳原子上時，任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O或者C＝S基團；
R9各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、OH、CN、滷素、-(CR10R11)0-4NR4R5、滷代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、-C(O)NR4R5、-C(O)OR7、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5；
R10各自獨立地為H或者烷基；或者R9和R10，當連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環；
R11各自獨立地為H、烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基或者雜芳基；或者R10和R11，當連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環；其中所述R11的烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和雜芳基的部分取代；
R12各自獨立地選自H、滷素、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-(CR10R11)0-6-OR7、-C(O)R4、-C(S)R4、-C(O)OR7、-C(S)OR7、-OC(O)R7、-OC(S)R7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-C(S)NR4OR7、-C(O)NR7NR4R5、-C(S)NR7NR4R5、-C(S)NR4OR7、-C(O)SR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(S)R5、-NR4C(O)OR7、-NR4C(S)OR7、-OC(O)NR4R5、-OC(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4C(S)NR4R5、-NR4C(O)NR4OR7、-NR4C(S)NR4OR7、-(CR10R11)0-6SR7、SO2R7、-S(O)1-2NR4R5、-N(R7)SO2R7、-S(O)1-2NR5OR7、-CN、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR7)NR4、-C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5、-C(O)NR7(CH2)1-10OR7、-C(S)NR7(CH2 )1-10NR4R5、-C(S)NR7(CH2)1-10OR7、滷代烷基和烷基甲矽烷基，其中所述烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或者雜芳烷基各自獨立地任選被1-5個R9部分取代；
R40和R41可以相同或者不同，各自獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烷基和環烯基；
R42各自獨立地選自滷素、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-OR10、-(C1-C6烷基)-OR10、-CN、-NR10R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11；
條件是，當W為C(R12)時，R12和R3任選與它們連接的兩個環碳原子合起來形成選自環烯基、芳基、雜芳基、雜環基和雜環烯基的6元環，其中所述6元環任選被1-3個獨立地選自氧代、硫代、-OR11、-NR10R11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R10)(R11)或者-N(R10)C(O)R11的部分取代；
進一步的條件是式(I)化合物不是以下任意化合物
(1)
(2)
其中
R19是-NHOH，-OMe，-OEt，-O-n-propyl，或者-O-i-propyl；
(3)
(4)
(5)
其中
R20是-CN，-C(O)C6H5，-CO2C2H5，-CO2H，或者-C(O)NH2；
(6)
其中
R21是4-ClC6H4C(O)-或者4-PhC6H4C(O)-；
(7)
其中
R22是-CN，-C(O)CH3或者-CO2C2H5；
(8)
其中
R23是-C(O)NH2，-C(O)NHPh，或者苯甲醯基和R24是H或者甲基；
(9)
(10)
和(11)
2.權利要求1的化合物，由式II表示
3.權利要求1的化合物，由式III表示
4.權利要求1、2或者3任一項的化合物，其中X為N。
5.權利要求1、2或者3的化合物，其中X為N-氧化物。
6.權利要求1或者2的化合物，其中Z為S。
7.權利要求1或者2的化合物，其中Z為S(＝O)。
8.權利要求1或者2的化合物，其中Z為S(＝O)2。
9.權利要求1、2或者3的化合物，其中環Y為5-～7-元環烷基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
10.權利要求1、2或者3任一項的化合物，其中環Y為5-～7-元環烯基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
11.權利要求9的化合物，其中環Y為6-元環烷基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
12.權利要求10的化合物，其中環Y為6-元環烯基，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代。
13.權利要求2或者3的化合物，其中環Y為5-～7-元雜環基，其中在所述環Y中，各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代和各個可取代的環雜原子，當為氮時，獨立地被R6取代。
14.權利要求2或者3的化合物，其中環Y為5-～7-元雜環烯基，其中在所述環Y中，各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代和各個可取代的環雜原子，當為氮時，獨立地被R6取代。
15.權利要求9或者10的化合物，其中R2為H、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、-CF3、烷基甲矽烷基、烷氧基或者-NR4R5；或者連接在相同環碳原子上的兩個R2與它們連接的碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團。
16.權利要求13或者14的化合物，其中R6選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、-(CH2)1-6CF3和-C(O)OR7，其中R7為烷基。
17.權利要求1或者2的化合物，其中R12為H、滷素、-NR4R5或者-OR7。
18.權利要求1-3任一項的化合物，其中R3為H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7、S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-CN或者-C(＝NR7)NR4R5，其中所述烷基、雜環基或者雜芳基任選被1-3個R9部分取代。
19.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1為H、滷素、-S-烷基、烷氧基或者羥基。
20.權利要求19的化合物，其中R1為H、Cl、OH或者-SCH3。
21.權利要求2的化合物，其中
Y為5-～7-元環烷基環，其中各個可取代的環碳原子獨立地被1-2個R2部分取代；
X為N；和
Z為S。
22.權利要求21的化合物，其中
R1選自H、羥基、滷素和-S(O)m-烷基，其中m為0；
R2各自獨立地選自H、烷基、烯基、芳基、烷基甲矽烷基、環烷基和-CF3；其中所述烷基或者烯基未被取代或者任選被芳基或者環烷基取代；
或者在相同碳原子上的兩個R2任選與它們連接的碳原子合起來形成C＝O、C＝S或者亞乙二氧基基團；
R3選自H、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、雜芳基、-C(O)OR7、-C(O)NR4R5、-C(S)NR4R5、-C(O)NR4OR7、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-6SR7、S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-CN或者-C(＝NR7)NR4R5，其中所述烷基、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基或者雜芳基任選被1-3個R9部分取代；和
R12為H、滷素、-NR4R5或者-OR7。
23.權利要求21或者22的化合物，由式IIa表示
24.權利要求23的化合物，其中R3為-CN。
25.權利要求23的化合物，其中R3為-C(O)NR4R5，其中
R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代；
或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環。
26.權利要求25的化合物，其中
所述R4和R5的烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、雜環基、芳基和雜芳基的R8部分取代；其中所述R8的雜環基、芳基和雜芳基部分各自未被取代或者任選被1-3個選自滷素、烷基、芳基、雜芳基、-NO2、-CN、-NR10R11、-OR10、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-C(O)NR10R11和-C(O)OR10的R42部分取代；
其中當所述R42的各個芳基和雜芳基在所述芳基或者雜芳基中任何位置上的相鄰碳原子上含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元～六元碳環或者雜環；
所述R4和R5的環烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基和烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的雜環基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R8部分取代；所述R4和R5的芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的雜芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代；
由R4、R5和R4與R5連接的氮原子形成的所述3-6元雜環未被取代或者任選被1-3個選自羥基、滷素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。
27.權利要求25的化合物，其中
R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代；
R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；
R10各自獨立地為H或者烷基；
R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和
所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
28.權利要求27的化合物，其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基。
29.權利要求28的化合物，其中R42為-N(R10)C(O)R11，其中所述-N(R10)C(O)R11的R10為H，和所述-N(R10)C(O)R11的R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代。
30.權利要求29的化合物，其中所述-N(R10)C(O)R11的所述R11雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，各自任選被取代。
31.權利要求29的化合物，其中所述-N(R10)C(O)R11的所述R11雜芳基選自苯並吡嗪基、吡嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、1，2，3-三唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任選被取代。
32.權利要求23的化合物，其中R3為烷基，其中所述烷基未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OH、-CN、滷素、烷氧基、-OC(O)NR4R5、-C(O)NR4R5、-(CR10R11)0-4NR4R5、-NR4C(O)R5和-NR4C(O)NR4R5的R9部分取代。
33.權利要求3的化合物，由式III-a表示
34.權利要求33的化合物，其中
R2為烷基；和
R3選自-(CR10R11)0-6SR7、-CN、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)NR4R5、-NR4R5和-NR4C(O)R5。
35.權利要求33的化合物，其中R3為-C(O)NR4R5，其中
R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；
其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代；
或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環。
36.權利要求35的化合物，其中
所述R4和R5的烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、雜環基、芳基和雜芳基的R8部分取代；其中所述R8的雜環基、芳基和雜芳基部分各自未被取代或者任選被1-3個選自滷素、烷基、芳基、雜芳基、-NO2、-CN、-NR10R11、-OR10、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-C(O)NR10R11和-C(O)OR10的R42部分取代；
其中當所述R42的各個芳基和雜芳基在所述芳基或者雜芳基中任何位置上的相鄰碳原子上含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元～六元碳環或者雜環；
所述R4和R5的環烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基和烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的雜環基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的雜芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代；
由R4、R5和R4與R5連接的氮原子形成的所述3-6元雜環未被取代或者任選被1-3個選自羥基、滷素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。
37.權利要求35的化合物，其中
R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代；
R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；
R10各自獨立地為H或者烷基；
R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和
所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
38.權利要求37的化合物，其中所述R8的芳基為苯基，和所述R8的雜芳基選自吡啶基和噻吩基。
39.權利要求38的化合物，其中R42為-N(R10)C(O)R11，其中所述-N(R10)C(O)R11中的R10為H，和所述-N(R10)C(O)R11中的R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代。
40.權利要求39的化合物，其中所述R11雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)和嗎啉基，各自任選被取代。
41.權利要求39的化合物，其中所述R11雜芳基選自苯並吡嗪基、吡嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、1，2，3-三唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任選被取代。
42.權利要求13的化合物，由式IV表示
43.權利要求30的化合物，其中
R1為H；
R3為-CN；
R6選自H、烷基、環烷基烷基、芳烷基、-(CH2)1-6CF3和-C(O)OR7，其中R7為烷基；和
R12為-NR4R5，其中R4和R5都為H。
44.權利要求42的化合物，其中R3為-C(O)NR4R5，其中
R4和R5各自獨立地選自H、烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基；
其中所述烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自未被取代或者任選被1-4個R8部分取代；
或者R4和R5，當它們連接在相同氮原子上時，任選與它們連接的氮原子合起來形成具有0-2個另外選自N、O或者S的雜原子的3-6元雜環。
45.權利要求44的化合物，其中
所述R4和R5的烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、雜環基、芳基和雜芳基的R8部分取代；其中所述R8的雜環基、芳基和雜芳基部分各自未被取代或者任選被1-3個選自滷素、烷基、芳基、雜芳基、-NO2、-CN、-NR10R11、-OR10、-N(R10)C(O)R11、-N(R10)C(O)OR11、-C(O)NR10R11和-C(O)OR10的R42部分取代；
其中當所述R42的各個芳基和雜芳基在所述芳基或者雜芳基中任何位置上的相鄰碳原子上含有兩個自由基時，所述自由基在各次存在時可以任選和獨立地與它們連接的碳原子合起來形成五元～六元碳環或者雜環；
所述R4和R5的環烷基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基和烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的雜環基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自滷素、羥基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代；
所述R4和R5的雜芳基各自未被取代或者任選被1-3個獨立地選自-OR10、-NR10R11、滷素和烷基的R8部分取代；
由R4、R5和R4與R5連接的氮原子形成的所述3-6元雜環未被取代或者任選被1-3個選自羥基、滷素、烷基-C(O)OH和-C(O)O-烷基的取代基取代。
46.權利要求44的化合物，其中
R4和R5各自獨立地選自H和烷基；其中所述烷基任選被1-4個R8部分取代；
R8選自-NR10R11、-CN、-C(＝NR10)NR10R11、-C(O)NR10R11、-C(O)OR10、-OR10、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述R8的烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選被1-4個R42部分取代；
R10各自獨立地為H或者烷基；
R11各自獨立地為H、烷基、雜環基、芳基或者雜芳基；其中所述R11的烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個獨立地選自-CN、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、滷素、滷代烷基、CF3、烷基、羥烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基和雜芳基的部分取代；和
所述R42各自獨立地選自滷素、烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2、-NR10R11、-OR10、-CN、-C(O)NR10R11、-CF3、-OCF3、-N(R10)C(O)R11和-NR10C(O)OR11。
47.權利要求46的化合物，其中所述R8芳基為苯基；和所述R8雜芳基選自吡啶基和噻吩基。
48.權利要求47的化合物，其中R42為-N(R10)C(O)R11，其中所述-N(R10)C(O)R11中的R10為H，和所述-N(R10)C(O)R11中的R11選自雜環基和雜芳基，各自任選被取代。
49.權利要求48的化合物，其中所述-N(R10)C(O)R11中的所述R11雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，各自任選被取代。
50.權利要求49的化合物，其中所述-N(R10)C(O)R11中的所述R11雜芳基選自苯並吡嗪基、吡嗪基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、1，2，3-三唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和嘧啶基，各自任選被取代。
51.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自

或者其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
52.權利要求51的化合物，其中所述化合物選自化合物#6、10、12、25、26、28、30、40、43、58、59、62、63、64、65、67、68、74、75、79、83、85、86、99、104、123、131、131A、131B、144、157、158、160、167、168、169、170、177、178、179、180、181、183、184、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、和227，和228-284；或者其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
53.權利要求52的化合物，其中所述化合物選自化合物#40、59、63、64、65、67、68、99、144、168、177、178、189、191、210、211、212、217、218、222、223、224、225、226A、226B、226C、226D、226E、226F、226J、和227，和228-284；或者其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物。
54.權利要求1-53任一項的化合物的分離或者純化形式。
55.一種藥物組合物，包括結合藥學上可接受的載體的、治療有效量的、權利要求1-54任一項的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽或者酯。
56.權利要求55的藥物組合物，進一步包括一種或者多種選自抗癌劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多抗藥性抑制劑、抗嘔吐劑和免疫學增強藥物的化合物。
57.權利要求56的藥物組合物，其中所述抗癌劑選自雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管形成抑制劑、細胞增殖和生存信號抑制劑、幹擾細胞周期關卡的試劑和細胞程序死亡誘發試劑。
58.權利要求57的藥物組合物，進一步包括一種或者多種選自以下的抗癌劑細胞生長抑制劑、細胞毒素劑、紫杉烷、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、微管蛋白相互作用試劑、激素試劑、thymidilate合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法呢基蛋白轉移酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法聯用和芳香酶組合物。
59.權利要求58的藥物組合物，進一步包括一種或者多種選自以下的試劑尿嘧啶氮芥、氮芥、Ifosfamide、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、不孕津、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亞硝脲氮芥、環己亞硝脲、鏈脲黴素、氮烯唑胺、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、Fludarabine磷酸鹽、oxaliplatin、leucovirin、oxaliplatin、Pentostatine、長春花鹼、長春新鹼、去乙醯長春鹼醯胺、博來黴素、放線菌素、道諾紅菌素、阿黴素、表柔比星、Idarubicin、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素-C、左旋天冬醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟烴甲基睪丸素、Dromostanolone丙酸酯、睪內酯、Megestrol醋酸酯、甲基強的松龍、甲基睪甾酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯三芳乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、6α-甲-17-羥孕酮醋酸酯、Leuprolide、氟他米特、託瑞米芬、性激素素阻滯藥、順氯氨鉑、卡鉑、羥基脲、Amsacrine、普魯苄肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、Anastrazole、Letrazole、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、六甲三聚氰胺、阿黴素(亞德裡亞黴素)、環磷醯胺(Cytoxan)、gemcitabine、幹擾素、pegylated幹擾素、Erbitux及其混合物。
60.一種在需要其的患者中抑制KSP活性的方法，包括給藥所述患者有效量的權利要求1-54任一項的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者酯。
61.一種治療患者中細胞增殖疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權利要求1-54任一項的至少一種化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者酯。
62.權利要求61的方法，其中所述細胞增殖疾病為癌症、增殖、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌病症、關節炎、移植排斥、炎症性腸病、免疫病症、炎症、醫療處理之後誘發的細胞增殖。
63.權利要求62的方法，其中所述癌症選自腦、泌尿生殖道、心臟、胃腸道、肝、骨骼、神經系統和肺的癌症。
64.權利要求62的方法，其中所述癌症選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌和乳癌。
65.權利要求61的方法，進一步包括放射治療。
66.權利要求61的方法，進一步包括給藥所述患者至少一種選自抗癌劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多抗藥性抑制劑、抗嘔吐劑和免疫學增強藥物。
67.權利要求66的方法，其中所述疾病為癌症。
68.權利要求67的方法，進一步包括放射治療。
69.權利要求66-67任一項的方法，其中所述抗癌劑選自雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒素/細胞生長抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管形成抑制劑、細胞增殖和生存信號抑制劑、幹擾細胞周期關卡的試劑和細胞程序死亡誘發試劑。
70.權利要求66-68任一項的方法，進一步包括一種或者多種選自以下的抗癌劑細胞生長抑制劑、細胞毒素劑、紫杉烷、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、微管蛋白相互作用試劑、激素試劑、thymidilate合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法呢基蛋白轉移酶抑制劑、信號轉導抑制劑、EGFR激酶抑制劑、EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法聯用和芳香酶組合物。
71.權利要求66-68任一項的方法，進一步包括一種或者多種選自以下的試劑尿嘧啶氮芥、氮芥、Ifosfamide、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、不孕津、Triethylenethiophosphoramine、白消安、亞硝脲氮芥、環己亞硝脲、鏈脲黴素、氮烯唑胺、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、Fludarabine磷酸鹽、oxaliplatin、leucovirin、oxaliplatin、Pentostatine、長春花鹼、長春新鹼、去乙醯長春鹼醯胺、博來黴素、放線菌素、道諾紅菌素、阿黴素、表柔比星、Idarubicin、光神黴素、脫氧柯福黴素、絲裂黴素-C、左旋天冬醯胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟烴甲基睪丸素、Dromostanolone丙酸酯、睪內酯、Megestrol醋酸酯、甲基強的松龍、甲基睪甾酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯三芳乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、6α-甲-17-羥孕酮醋酸酯、Leuprolide、氟他米特、託瑞米芬、性激素素阻滯藥、順氯氨鉑、卡鉑、羥基脲、Amsacrine、普魯苄肼、米託坦、米託蒽醌、左旋咪唑、Navelbene、Anastrazole、Letrazole、Capecitabine、Reloxafine、Droloxafine、六甲三聚氰胺、阿黴素(亞德裡亞黴素)、環磷醯胺(Cytoxan)、gemcitabine、幹擾素、pegylated幹擾素、Erbitux及其混合物。
全文摘要
本發明提供了式(I)化合物(其中R1、R3、X、W、Z和環Y如本文中所定義)。本發明還提供了含有這些化合物的組合物，其可以用於治療細胞增生疾病或者與KSP驅動蛋白活性相關的疾病和用於抑制KSP驅動蛋白活性。
文檔編號C07D495/00GK101171254SQ200680015506
公開日2008年4月30日 申請日期2006年3月7日 優先權日2005年3月9日
發明者J·R·塔葛特, T·J·古奇, M·拉波裡, C·波克, 蕭玉璽, A·D·凱拉奇, 濤 於, S·帕裡瓦, 朱宏鍾, 石南洋, S·W·麥可康比, V·S·麥迪森, C·A·萊斯柏, J·S·杜卡 申請人:先靈公司