葡萄糖激酶活化劑的製作方法

2023-07-06 01:38:56

專利名稱：：葡萄糖激酶活化劑的製作方法葡萄糖激酶活化劑發明的優先權該申請要求了2006年1月27日提交的序列號為60/763,173的美國臨時申請的優先權，將其整體併入本文引作參考。發明領域本發明提供了可用於治療和/或預防由葡萄糖激酶活性水平不足所介導的疾病如糖尿病化合物，以及製備這些化合物的方法。還提供了治療以葡萄糖激酶活性活化不足為特徵的或通過活化葡萄糖激酶可^t治療的疾病和病症的方法，所述方法包才舌給予有效量的本發明化合物。
背景技術：
：糖尿病包含一系列症候群，其特徵為身體不能產生足夠的胰島素或正常使用胰島素。大多糖尿病患者在臨床上可被劃分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或非-胰島素依賴型糖尿病(NTDDM)。幾乎所有類型的糖尿病都起因於胰島素分泌和血中濃度減少或組織對胰島素的反應降低(胰島素抵抗)，這通常與和胰島素作用相反的激素(如高血糖素)水平升高有關。這些異常情況使碳水化合物、脂類和蛋白代謝發生變化。該症候群的標誌為高血糖症；其它併發症可包括心血管疾病、視網膜病、神經病變、腎病、皮膚病和胃輕癱。世界範圍內數百萬人受糖尿病影響，在美國就有超過1,800萬。在美國，估計有5-10%的糖尿病患者被診斷為起因於體內胰島素產生不足的IDDM(I型糖尿病)。在美國，大多數糖尿病患者被診斷為NIDDM(II型糖尿病)，其起因於胰島素抵抗及胰臟無法分泌足夠的胰島素來克服這種抵抗。II型糖尿病在美國的發病率為5%,僅在1996年，就有1,600萬人受NEDDM的影響(Roman，S.H.;Harris,M.I.,EndocrinologyandMetabolismClinicsofNorthAmerica,1997,26.3,443-474)。葡萄糖耐量降低(IGT),—種以葡萄糖加工作用受損為特徵的主要症狀與溫和形式的n型糖尿病類似的症候群，在美國更為流行，有3，500萬-4,000萬的成年人受其影響。大多情況下通過兩次空腹血糖水平大於或等於126mg/dL或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2小時後的負載值大於200mg/dL，再加上典型的症狀如多々欠、多食和/或多尿來診斷糖尿病(TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus,D/WetoCare,1998,21,S5-19)。在IGT情況下，觀察到空腹血糖水平低於126mg/dL,但口服葡萄糖耐量篩查2小時後的水平大於140mg/dL。治療每種這種病症的主要目標是降低和控制血糖水平。在胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，高血糖的降低可減少許多IDDM4半隨的併發症的發生(DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup,NewEnglandJ.Med.,1993，329，977-986)。例如，通過高強度的胰島素治療嚴密控制血糖水平可使每個IDDM患者的視網膜病、腎病和神經病變的發生減少50%以上。這些發現與在IDDM和NIDDM中見到的病理學相似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中產生類似的益處(AmericanDiabetesAssociation,DiabetesCare,1998,21，S88-90),如在(Ohkubo，Y.，etal.,DiabetesRes.Clin.Pract.1995，28，103-117)中已有淨艮道。已經嘗試了幾種治療高血糖症的方法。I型糖尿病患者才矣受胰島素。在II型糖尿病患者中，胰臟可分泌胰島素，但其量不足以克服內在的胰島素抵抗疾病。給予藥物如二甲雙胍(DeFrohzo,R.A.;Goodman,A.M.JVlEngl.J.Med.,1995，333,541-549;Bailey,C.J.BiguanidesandNIDDM,DiabetesCare1992,15，773-784)和4各列酮類(glitazone)(PPARagonistclassofdrugs;Willson，T.M.,etal.，J.Med.Chem.1996,39,665-668)可至少部分緩和胰島素抵抗，但這些26藥物不能促進胰島素分泌。據顯示，用某些磺醯脲治療可通過影響離子通道來促進胰島素分泌；但是，由該類藥物引起的胰島素增加不是葡萄糖依賴性的或甚至是葡萄糖敏感性的，這種治療實際上會增加明顯的低血糖症的風險。DPP-IV抑制劑，如GLP或GLP類似物(如Exedin),可通過腸促胰島素機制促進cAMP在p-細胞中分泌，給予這種藥物可促進胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放(Vahl,T.P.，D'Alessio，D.A.，ExpertOpiniononInvest.Drugs2004，13,177-188)。但是，即使採用這些有效的治療，還是很難嚴密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美國糖尿病協會所推薦的指導方針。因此，非常需要可充分進行血糖控制的新型治療方法。血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖從血液中的清除率和加快葡萄糖儲存或利用的速率。葡萄糖通過特定的轉運蛋白進入大多數細胞，其中葡萄糖比己糖激酶催化的反應中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在細胞中，葡萄糖-6-磷酸具有幾種命運之一通過糖酵解途徑被降解，轉化為糖原，或通過戊糖磷酸途徑被氧化。葡萄糖激酶(GK)(ATP:D-己醣6-磷酸轉移酶)，四種類型的哺乳動物己糖激酶之一(己糖激酶IV)，在血糖穩定中起著重要的作用。葡萄糖激酶主要位於肝臟和胰臟P-細胞中，其中所表達的有幾種類型的葡萄糖激酶由於不同的剪接方式，這些類型在15N-末端胺基酸的序列不同，但它們的酶性質基本相同。葡萄糖激酶還在下丘腦的神經元表達。在表達葡萄糖激酶的組織中，它在葡萄糖攝取和應用中起著非常重要的作用在P-細胞中，葡萄糖-6-磷酸的生成是胰島素釋放的必需信號；在下丘腦中葡萄糖-6-磷酸作為飽食信號並可能促進腸促胰島素的分泌；在肝臟中，通過葡萄糖激酶作用而生成的葡萄糖-6-磷酸作為通過儲存為糖原處理過量葡萄糖的機制(Printz,R.L.，etal.，Annu.Rev.Nutr.，1993,13,463-496)。在肝細胞和胰臟卩-細胞中，葡萄糖激酶催化的葡萄糖磷酸化作用為糖酵解的速率限制反應。在肝臟中，葡萄糖激酶決定葡萄糖攝取和糖原合成的速率，它還被認為是調節各種葡萄糖敏感性基因所必需的物質(Girard,J.，etal.,Annu.Rev.Nutr.，1997,17,325-352)。在肝臟和胰臟卩-細胞中，葡萄糖激酶可限制葡萄糖利用的速率，因此它是調節從p-細胞分泌胰島素和肝臟中的糖原儲存的主要成分。而控制胰島素分泌和控制糖原儲存正是糖尿病所缺乏的(DeFronzo,R.A.,Diabetes,1988,37，667-687)。對NIDDM動物模型的遺傳群體和遺傳操縱的研究支持葡萄糖激酶在糖尿病中的理論重要性。葡萄糖激酶突變為激酶的較低活性形式為青少年青春發生型糖尿病(MODY-2)的起因(Frogud，P.,etal.,NewEnglandJ.Med.，1993,328，697-702;Bell,G.L,etal.,AnnualRev.ofPhysiol"1996，58,-171-186)。相反，葡萄糖激酶活化突變的人不易患高血糖症，並增加胰島素的分泌來響應葡萄糖耐量篩查(glucosechallenge)(Christesen,H.B"etal"Diabetes,2002,51,1240-1246;Gloyn,A.L,etal,,Diabetes,2003,52,2433-2440;Glaser，B.,etal,，NewEnglandJ.Med,1998,338,226-230)。同才羊，已淨艮道NIDDM患者具有不正常的低葡萄糖激酶活性。此外，葡萄糖激酶在糖尿病的飲食型(dietary)或遺傳型(genetic)動物模型中的過度表達會阻止、減輕或逆轉該疾病中的病理學症狀的進程(Caro,J.F.，etal.，Hormone&MetabolicRes.、1995、27、19-22)。為了這些原因，醫藥行業在已在尋求可活化葡萄糖激酶的化合物。取代的節基氨甲醯基、取代的雜千基氨曱醯基、取代的苯基氨曱醯基和取代的雜芳基氨曱醯基化合物已被公開為葡萄糖激酶活化劑。參見，如，WO03/000267、WO03/015774、WO04/045614、WO04/046139、WO05/04480、WO05/054200、WO05/054233、WO05/044801、WO05/056530、WO03/080585、WO04/076420、WO04/081001、WO04/063194、WO04/050645、WO03/055482、WO04/002481、WO05/066145、WO04/072031、WO04/072066、US6,610,846、WO00/058293、WO03/095438、WO01/44216、WO01/083465、WO01/083478、WO01/085706、WO01/085707、WO02/008209、WO02/014312、WO02/046173、WO02/048106、WO03/095438、WO04/031179和WO04/052869。這些化合物可降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的Vmax。需要一系列在較低活化劑濃度下可將葡萄糖的Km適當降低至2-5mM的葡萄糖激酶活化劑。發明簡述本發明涉及作為葡萄糖激酶活化劑的化合物，其可用於治療可從活化葡萄糖激酶獲益的疾病和病症。更明確地，本發明的一個方面提供了式I化合物。formulaseeoriginaldocumentpage29及其溶劑合物、代謝物和藥學可接受鹽和前藥，其中L、Y、Z、G、Ri和R2如本文。本發明還提供了藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的式I化合物或其溶劑合物、代謝物、藥學可接受鹽或前藥以及藥學可接受載體。本發明化合物可有利地與其它已知治療藥物聯合用藥。因此，本發明還4是供了藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的式i化合物或其溶劑合物、代謝物、藥學可接受鹽或前藥以及第二種治療藥物。本發明還提供了預防或治療哺乳動物以葡萄糖激酶活化不足為特徵的或通過活化葡萄糖激酶可被治療的疾病或病症的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療所述疾病或病症的有效量的一種或多種式i化合物或其代謝物、溶劑合物、藥學可接受鹽或前藥。本發明的化合物可用作，如治療由葡萄糖激酶活性水平不足的介導的疾病或病症的預防藥物或治療藥物，所述疾病和病症包括但不限於糖尿病(i型和n型)、葡萄糖耐量降低、ifg(空腹葡萄糖受損)和ifg(空腹血糖受損)以及其它以葡萄糖激酶活化不足為特徵的疾病和病症，或通過活化葡萄^t激酶可^皮治療的疾病或病症，如下面所討i侖的那些疾病或病症。本發明還提供了在治療以葡萄糖激酶活化不足以為特徵的或通過活化葡萄^f唐激酶可^t治療的疾病或病症中可用作藥物的式i化合物。本發明的另一方面為式i化合物在製備用於治療或預防患所述疾患的哺乳動物的以葡萄糖激酶活化不足以為特徵的或通過活化葡萄糖激酶可4fc治療的疾病或病症的藥物中的用途。本發明還提供了治療或預防以葡萄糖激酶活化不足為特徵的疾病或病症的試劑盒，所述試劑盒包含式i化合物或其溶劑合物、代謝物、藥學可接受鹽或前藥、容器以及任選包含指導治療的包裝說明書或標籤。該試劑盒還可包含第二種化合物或包含用於治療所述疾病或病症第二種藥物的製劑。本發明還包括本發明化合物的製備方法、分離方法和純化方法。本發明的其它部分優點和新穎特徵將在下面的說明書的中提出，而其它部分本領域熟練技術人員通過仔細研究下面的說明書很容易明白，或也可以通過實踐本發明來理解。可通過儀器、組合、組合物等手段以及所附權利要求中特別指出的方法來認識並獲得本發明的優點。發明詳述現在將詳細介紹本發明的特定實施方案，它們中的實例由相應的結構和結構式示例。儘管將聯繫例舉的實施方案來描述本發明，但不應將本發明局限在那些實施方案中。另一方面，本發明覆蓋所有權利要求所定義的在本發明範圍內的可選擇性、修飾和同等物。本領域熟練技術人員應明白許多類似於或等同於本文所描述的方法和材料，都可用於本發明的實踐中。本發明決非要限於所描述的方法和材料。當一個或多個引用的文獻和類似的材料與本申請有差異或相互矛盾時，包括但不限於特定的術語、術語的用法、描述的技術或等等，以本申請為對照。定義本文所用術語"烷基"是指具有l-12個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烷基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。烷基的實例包括但不限於曱基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、l-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-l-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-l-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(陽CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-曱基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-曱基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、l-庚基、l-辛基等等。在某些實施方案中，術語"烷基"是指1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烷基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。本文所用術語"亞烷基"是指具有l-12個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基，其中所述亞烷基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。實例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。在某些實施方案中，術語"亞烷基"是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基，其中所述亞烷基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。本文所用術語"蜂基"是指具有至少一個不飽和位點即C-Csp^又鍵的2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中所迷烯基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代，並包括"順式"具有和"反式"取向或"E"和"Z"取向的基團。其實例包括但不限於乙烯基或乙烯基(-CH-CH2)、烯丙基(-CH2CH-CH2)、l-丁烯-l-基、l-丁烯-2-基等。在某些實施方案中，本文所用術語"烯基"是指具有至少一個不飽和位點的2-6個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中所述烯基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代，並包括具有"順式"和"反式"取向的基團。本文所用術語"亞烯基"是指包含至少一個雙鍵的2-12個32碳原子的直鏈或支鏈二價烴基，其中所述亞烯基可任選獨立被一個或多個下述取代基^f又代。其實實例包括但不限於亞乙烯基、亞丙烯基等等。術語"亞烯基"包括包含至少一個雙鍵的2-4個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。其中所述亞烯基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。本文所用術語"炔基"是指包含至少一個不飽和位點即C-C叄鍵的2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中所述炔基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。其實例包括但不限於乙炔基(-C三CH)、丙炔基(炔丙基，-CH20CH)等。在某些實施方案中，術語"炔基"是指具有至少一個C-C叄鍵的2-6個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基。本文所用術語"亞炔基"是指包含至少一個叄鍵的2-12個碳原子直鏈或支鏈的二價烴基，其中所述亞炔基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代其實例包括但不限於亞乙炔基、亞丙炔基等等。在某些實施方案中，術語"亞炔基"是指包含至少一個叄鍵的2-4個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基。本文所用術語"雜烷基"是指具有l-12個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價烴基，其中至少一個碳原子被獨立選自N、O或S的雜原子置換，且其中所述基團可為碳基團或雜原子基團。所述雜烷基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。術語"雜烷基"包括烷氧基和雜烷氧基。術語"環烷基"、"碳環"、"碳環基"和"碳環基環，，可交換使用，是指具有3-12個碳原子的飽和或部分不飽和環狀經基。術語"環烷基"包括單環和多環(如二環和三環)環烷基結構，其中所述多環結構任選包括與飽和、部分不飽和/或芳香環烷基或雜環稠合的飽和或部分不飽和環烷基。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基等。雙環碳環包括具有7-12個環原子排列的環，如，二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或橋環系統，如，二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷，和二環[3.2.2]壬烷。環烷基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。本文所用"芳基"是指包含6-20個碳原子的從芳香環系的一個碳原子上除去一個氪原子而得到的一價芳香烴基。芳基包括包含與飽和、部分不飽和環的芳環或芳香碳環或雜環稠合的雙環基團。芳基的實例包括但不限於得自苯、萘、蒽、聯苯、茚、茚滿、1,2-二氫萘、1,2，3,4-四氫萘等的基團。芳基可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。本文所用術語"雜環"、"雜環基"和"雜環"可互換使用，是指其中至少一個環原子為獨立選自N、O和S的雜原子、剩餘的環原子為C的3-12個環原子的飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個環原子可任選獨立被一個或多個下述取代基取代。所述基團可為碳基或含雜原子的基團。術語"雜環"包括雜環烷氧基。"雜環基"還包括其中雜環基與飽和、部分不飽和/或芳香碳環或雜環稠合的雜環基。雜環的實例包括但不限於吡咯烷基、四氫呋喃基、二氬呋喃基、四氫瘞吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫石危代吡喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮雜環丁烷基、環氧丙烷基、石克雜環丁烷基、高哌咬基(homoopiperidinyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、石危雜環庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜罩基(oxazepinyl)、二氮雜草基(diazepinyl)、硫氮雜萆基(thiaz印inyl)、2-p比咯啉基、3-吡咯啉基、二氪卩引哚基、2H-p比喃基、4H-吡喃基、二氧六環基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二^烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫p塞吩基、二氪呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環[3丄0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、氮雜二環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹溱基和N-吡咬基脲。螺環部分也包括在該定義的範圍內。在可能的情況下，雜環可通過c-連接或N-連接。例如，得自吡咯的基團可為吡咯-l-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。另外，得自咪唑的基團可為咪唑-l-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。其中2個環碳原子被氧代(=0)取代的雜環基團的實例為異二氫吲哚-l,3-二酮基和l，l-二氧代-硫代嗎啉基。本文的雜環基團為未取代的，或如所指出，在一個或多個可被取代的位置被本文描述的各個基團取代。本文所用術語"雜芳基"是指5-12個碳原子的包含至少一個獨立選自氮、氧和闢u的雜原子的5-、6-、或7-元，並包括稠合環系(環系中至少一個環為芳香性的)的一價芳香基團。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑並吡"定基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡溱基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異嗨唑基、噻唑基、嗨唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、P引咮基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、口引"秦基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、p塞二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並p塞唑基、苯並嚼唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘咬基和呋喃並吡啶基(furopyridinyl)。螺環部分也包括在該定義的範圍內。雜芳基可任選獨立在一個或多個可被取代的位置被一個或多個本文描述的取代基取代。舉例說明但並非限制，碳連接的雜環和雜芳基在以下位置連接吡，定的2、3、4、5或6位，"達溱的3、4、5或6位，嘧定的2、4、5或6^f立、外匕。秦的2、3、5或6^f立，p夫喃、四氬p夫喻、p塞吩(硫代呋喃)、噻吩、吡咯或四氫他咯的2、3、4或5位、嚼唑、咪峻或漆哇的2、4或5位，異噁唑、吡唑或異p塞唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮雜環丁烷的2、3或4位，查啉的2、3、4、5、6、7或8位或異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。碳連接雜環的其它實例還包括2-吡咬基、3-吡咬基、4-吡咬基、5-吡咬基、35啶基、3-歧嗪基、4-p達。秦基、5-峻。秦基、6-噠嗪基、2-嗜p定基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-p比漆基、5-吡*基、。秦基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例說明但並非限制，氮連接的雜環和雜芳基在以下位置連接氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、口米p坐、口米哇步克、2-。米峻啉、3-n米峻啉、p比峻、p比哇啉、2-吡哇淋、3-吡唑啉、哌啶、嗛嗪、,呆、二氫巧l哚、lH-"引唑的l位,異吲咮或異二氫p引咮的2位，嗎啉的4位，。卡唑或P-啼啉的9位。另外更多典型的氮連接雜環包括l-氮丙啶、l-氮雜環丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、l-咪唑基、1-吡唑基和l-哌啶基。本文所用術語"卣素"是指氟、氯、溴或碘。本文所用術語"一"表示一個或更多。本文所用術語"該發明的化合物"、"本發明的化合物"和"式I化合物"包括式I化合物及其互變異構體、拆分的對映異構體、拆分的非對映異構體、外消旋混合物、溶劑合物、代謝物、藥學可接受鹽和前藥。通常，本發明化合物的各個部分或官能團可任選被一個或多個取代基取代。本發明的合適的取代基的實例包括但不限於氧代、滷素、CN、硝基、三氟曱基、二氟曱基、氟甲基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、Vn-NR"S02R'、Vn-S02NR'R"、Vn-C(=0)R，、Vn-C(=0)OR，、Vn-OC(=0)R'、Vn-NR"C(=0)OR，、Vn-NR"C(=0)R'、Vn-C(=0)NR'R"、Vn-NR'R"、Vn-NR"'C(-0)N'R"、Vn-OR'、Vn-SR'、Vn-S(0)R'、Vn-S(0)2R'、烷基、烯基、炔基、Vn-雜烷基、Vn-環烷基、Vn-雜環基、Vn-芳基和V^雜芳基，其中R'、R"和R"'獨立為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。應了解，在連續用兩個或更多基團定義與結構相連的取代基的情況下，首先命名的基團為末端，最後命名的基團與所討論的結構相連。因此，例如芳基烷基是指通過烷基與所討^T的結構相連。葡萄糖激酶活化劑本發明提供了可用於治療以葡萄糖激酶活化不足為特徵的或通過活化葡萄糖激酶可被治療的疾病、症狀和/或病症的化合物及其藥用製劑。本發明的一個方面提供了式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage37及其互變異構體、拆分的對映異構體、拆分的非對映異構體、外消旋混合物、溶劑合物、代謝物、藥學可接受鹽和前藥，其中L為O、S、S(=0)、S(0)2、NR14、CR14R15或C(=0);Y為N或CR4;G為N或CR";Z為N或CR3，其中G或Z至少一個不為N;R1為下式表示的雜芳基環formulaseeoriginaldocumentpage37D'為S、O、或N;。D2為N或CR12;03為S、O或CR13;W為任選被氧代取代的芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和環烷基、飽和和部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(O)R6、C(=0)OR6、OC(=0)R6、0(CH2)nC(-0)OR6、0(CH2)nC(=0)NR6R7、C(=0)NR6R7、NR6R7、NR6C(=0)R7、SR6、S(O)R6、S(0)2R6、N02,且其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和V。-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、V。-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(,R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8和Vn-S(0)2R8;W為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、C(力)R6、C(=0)OR6、OC(=0)R6、C(=0)NR6R7、oc(=o)nr6r7、o(c=s)nr6r7、nr6r7、nr6c(=0)r7、sr6、s(o)r6、s(o)2rS1s(o)2nr6r7，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8、Vn-S(0)2R8和Vn-S(0)2NR8R9;114為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或CH2F;116和117獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、OR8、NR8R9、C(=0)NR8R9、C(-0)R8或C(-0)0R8,其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、任選被C(0)0(d-C6烷基)取代的飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn國Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8、Vn-S(0)2R8和Vn-S(0)2NR8R9,或W和F7與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個獨立選自N、O或S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR8、Vn-C(=0)OR8、Vn-C(K))NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-NR8C(=O)NR9R10、烷基、烯基和炔基；R8、RS和RiG獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和V。-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa、Vn-NRaRb、Vn-C(=0)ORa、Vn-C(=0)NRaRb*Vn-NRaC(=0)Rb，或118和119與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個獨立選自N、O和S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR>Vn-CN，或119和111(}與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環^f壬選包含一個或多個獨立選自N、O和S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR8和Vn-CN;n為0或1。在式I的某些實施方案中，其中R'和R"各自為5元單環雜芳基，R"殳有C(0)ORd或C(-0)NReRf為代表的的取代基，其中Rd為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、環烯基-烷基、芳基烷基或芳基，Re和Rf獨立為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、環烯基-烷基、芳基烷基、芳基雜環基或醯基，或Re和Rf與N原子一起形成雜環。本定義中的化合物公開於本發明要求優先權的臨時申請，在此提供作為本發明的實施方案。在某些實施方案中，提供了式I化合物，其中f為芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和環烷基、飽和和部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(=0)R6、C(=0)OR6、OC(=0)R6、0(CH2)nC(=0)OR6、0(CH2)nC(=0)NR6R7、c(o)nr6r7、nr6r7、nr6c(=o)r7、sr6、s(0)R6和s(0)2R6，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、V。-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、V。畫I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(-0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8和Vn-S(0)2R8;和116和117獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、OR8、NR8R9、C(=0)nr8r9、C(0)r8或C(-0)OR8，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和V。-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、V。-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(K))R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8、Vn-S(0)2R^nVn-S(0)2NR8R9,或W和W與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所迷雜環任選包含一個或多個獨立選自N、O和S的另外的環雜原子，其中所迷雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-CI、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR8、Vn-C(=0)OR8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-NR8C(=O)NR9R10、烷基、烯基和炔基。在某些實施方案中，提供了式I化合物，其中G為CH或CC1，Y為CH,Z為CR3。在某些實施方案中，L為O。在某些實施方案中，L為S。在某些實施方案中，L為SO。在某些實施方案中，L為SOs在某些實施方案中，L為NR14。在特定的實施方案中，L為NH。在某些實施方案中，L為CR"R"。在特定的實施方案中，L為CH2。在某些實施方案中，L為C(=0)。式I化合物包括具式la的化合物其中L為O、S、SO、S02、CHOH、C(O)或CH2;02為CRU或N;W為任選被氧代取代的芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代C廣C6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(=0)R6、C(O)OR6、0(CH2)nC(=0)OR6、C(=0)NR6R、N02;R3為H、Br、OR6、SR6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、C(O)R6、雜芳基或被一個或多個獨立選自下列的基團取代的CrC6烷基Vn-芳基、Vn-OR8、V。-C(-0)OR8和Vn-NR8R9;W和R獨立為H、d-C6烷基、飽和或部分不飽和環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代V。-雜環基[任選被C(0)0(d-C6烷基)取代]、Vn-雜芳基、Vn-C(=0)OR8,或R6和R7與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個另外的環氮雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自C,-Q烷基的基團取代；R8、R9和R"獨立為H或烷基；43R"為H或C1;1112和1113獨立為H、C廣C6烷基(任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-ORS或Vn-C(=0)OR8)、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基(任選被d-C6烷基取代)，或1112和R13與連接它們的原子一起形成飽和、部分不飽和或芳香雜環；每個V獨立為具有l-4個碳原子的亞烷基或具有2-4個碳原子的亞烯基；和每個n獨立為0或1。在式I化合物的某些實施方案中，R"為氫。在式I化合物的某些實施方案中，R"為氫。在式I化合物的某些實施方案中，R1選自下列的雜芳基環R12R12產其中R"為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(O)R6、C(=0)OR6、OC(-O)R6、C(=0)NR6R7、NR6R7、NR6C(=0)R7、SR6、S(O)R6、S(0)2R6或S02NR6R7,其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和V。-雜環基、Vn-芳基和Vn-雜芳基，且其中每個R^相互獨立。在式I化合物的特定實施方案中，W選自下列結構其中R。和R"如本文定義。在特定的實施方案中，R^為H。在某些實施方案中，1112和尺13獨立選自H、烷基、烯基、炔基、OR6、C(-O)OR6、C(=0)NR6R7、NR6R7、NR6C(=0)R7和雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、和雜環基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-OR6、Vn-C(=0)OR6、Vn-C(=0)NR6R7、Vn-NR6R7、Vn-NR6(:(K))R7和Vn-雜環基。例如，在某些實施方案中，1112和R"獨立選自H、CH3、CH2CH2OH、CH2COOH和CH2CH2COOH。在某些實施方案中，R"為H,R13為曱基。在式I的其它實施方案中，R。和R"獨立選自H、CF3、C廣C6烷基[任選被Vn-OR8、Vn-C(O)0R8或Vn-芳基取代]、C3-C6環烷基、具有氧原子的5-6元雜環基、雜芳基和C02R6。在某些實施方案中，V為Ci-C4亞烷基，n為0或1。在式I的其它實施方案中，R"為N-(l-6C烷醯基)-哌咬-4-基。本文所用術語"烷醯基"，是指-C(-0)-(l-6C烷基)。其中所述烷基部分為直鏈或支鏈構型。烷醯基的實例包括但不限於乙醯基(乙醯基)、n-丙醯基、n-丁醯基、2-甲基丙醯基和n-戊醯基。當由被Vn-OR8取代的d-Q烷基表示時，11|2和1113的實例包括其中V為CrC4亞烷基，n為1，116為d《6烷基或H的基團。特定的值包括-(C廣Q烷基)OH。〖00120]當由被Vn-C02RS取代的Q-Q烷基表示時，R^和R13的實例包括其中V為C,-C4亞烷基，n為1,W為C廣C6烷基或H的基團。特定的值包括-(C廣C6烷基)C02H和-(C廣C6烷基)C02(C,-C6烷基)。當由被Vn-芳基取代的d-Q烷基表示時，1112和1113的實例包括其中V為CrC4亞烷基，n為1,例如芳基為苯基的基團。特定的值為節基。當由具有氧原子的5-元雜環表示時，R^和R's的特定的Y直為四氫呋喃基環。當由包含l-3個獨立選自N和S的雜原子的5-6元雜芳基環表示時，R"和R13的特定的值包括吡咬基和瘞吩基環。當由(302!16基團表示時，1112和1113的實例包括116為H或d-C6烷基的基團。在式I的特定實施方案中，R"和R"獨立為H、曱基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、CF3、環丙基、環己基、-CH2CH2OH、(CH2)2C02H、-(CH2)2C02Me、-(CH2)C02Et、CH2CH2Ph、苯基、2-吡咬基、3-吡啶基、4-他1！^、3-噢吩基、2-四氬^^喃基或C02Et。在特定的實施方案中，R，2為H。在式I的某些實施方案中，R2為選自下列的芳基或環烷基環苯基、l-萘基、2-萘基、i-四氫萘基、2-四氫萘基、3-四氫萘基、4-四氫萘基、S四氬萘基、6_四氫萘基、7-四氫萘基、8-四氫萘基、環己基及其取代形式。在某些實施方案中，f選自及其取代形式。例如，在某些實施方案中，R2為任選邱皮一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基F、Cl、Br、I、CN、烷基、CF3、OR6、C(=0)OR6、0(CH2)nC(-0)OR6、C(=0)NR6R>NR6C(=0)R7，其中所述烷基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-OR6、Vn-C(=0)OR6、Vn-0(CH2)nC(=0)OR6、Vn-C(=0)NR6R7和Vn-NR6C(=0)R7。在其它實施方案中，R2為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基F、Cl、CN、CF3、-OR6、-C02R6、-0(CH2)nC(=0)OR6、-C(=0)NR6R7和CrC6烷基(任選被OH取代)。具有式-0116的苯基取代基的實例包括其中116為H或Q-C6烷基的基團。具有式-(:(=0)0116的苯基取代基的實例包括其中116為H或任選被OH取代的CrC6烷基的基團。具有式-0(CH2)(CO)OR6的苯基取代基的實例包括其中116為H或d-C6烷基的基團。具有式-C(-0)NR6117的苯基取代基的實例包括其中R6和R獨立為H或C廣C6烷基的基團。在某些實施方案中，所述烷基被-NRSr、其中118和r"蟲立為h或c,-C6烷基)、具有1-2個環氮原子的5-元雜芳基或具有1-2個獨立選自N和O的環雜原子的5-6元47雜環取代。具有式-C(0)NTR6117的另外的苯基取代基的實例包括其中-順6117形成具有環氮原子並任選具有第二個環氮原子的5-6元雜環的基團。所述雜環的實例包括吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。在特定的實例中，服6117形成哌咬基環。在某些實施方案中，所述雜環被C!-Q烷基曱基或乙基取代。由被Vn-OI^取代的C,-C6烷基表示的苯基取代基的實例包括其中V為C廣Ct亞烷基，n為0或1，116為H或Q-Q烷基的基團。其特定的值為CH2CH2OH。在式I的特定實施方案中，f為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基Cl、F、CN、Me、iPr、CF3、-0CH3、-OH、-OCH2CH2OH、-CH20H、-OCH2C02H、-OCH2C02(t-Bu)、-C02Me、-C02Et、-C02H、-C(0)NHCH2CH2NMe2、C(0)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(0)N(Me)CH2CH2N(CH3)2、C(0)NHCH2CH2NHCH(CH3)2、-C(0)NH(CH2)3(N-嗎啉基)、-C(O)(N-吡咯烷基)、-C(0)NHCH2CH2(咪唑基)、-OCH2C(0)OC(CH3)2、-OCH2C(0)OH，，和^*W的其它示例性實施方案包括但不限於以下結構formulaseeoriginaldocumentpage49formulaseeoriginaldocumentpage50formulaseeoriginaldocumentpage51W的示例性實施方案還包括但不限於選自下列的雜芳基和雜環2-吡啶基、3-吡咬基、4-p比咬基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-喹喔啉基、3-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基、苯並[d]噻唑-2-基、4-苯並[d]噻唑基、5-苯並[d]噻唑基、6-苯並[d]噻唑基、7-苯並[d]噻唑基、2-lH-苯並[d]咪唑基、1&苯並問咪唑-4-基、1H-苯並[d]咪唑-5-基、1H-苯並[d]咪唑-6-基、1H-苯並[d]咪唑-7-基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-四氫會啉基、6-四氫會啉基、7-四氫喹啉基、8-四氬壹啉基、5-四氫異會啉基、6-四氫異全啉基、7-四氫異p查淋基、8-四氬異全啉基、l-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、l-哌啶基、2-哌咬基、3-哌啶基、4-哌啶基及其取代形式。在其它實施方案中，R"為具有l-3個獨立選自N和O的雜原子的5-6元雜芳基環(條件是所述環不包含O-O鍵)。雜芳基環的實例包括2-吡啶基、3-吡咬基、4-p比。定基、2-咪哇基、3-呋喃基、1，2,4-嚼二唑-5-基、1，3,4-噁二唑-2-基和2-嗨唑基。在特定的實施方案中，R2為任選被一個或兩個獨立選自下列的基團取代的雜芳基環N02、Cl、Br、CN、CF3和(VQ烷基。W的示例性實施方案包括以下結構及其取代形式。在特定的實施方案中，W選自當由雜芳基環表示時，R2的其它示例性實施方案包括以下結構在另一實施方案中，W為飽和或部分不飽和5-元雜環。在某些實施方案中，所述雜環具有一個或多個環雜原子，如，4，5-二氫-lH-吡唑基環。在某些實施方案中，所述雜環被氧代取代。R2的特定的實例為以下結構在其它實施方案中，R2為具有氮原子並任選具有1-2個獨立選自N、0和S的另外的環雜原子的9-10元雜芳基環(條件是所述環不包含O-O或S-S鍵)。在某些實施方案中，所述二環雜環為喹啉基、異噁唑並[5,4-b]吡啶基、噻吩並吡啶基、吡唑並嘧咬基或5，6，7，8-四氫吡，定並[4，3-d]嘧咬基。在某些實施方案中，所述二環雜環被C,-C6烷基(如甲基)取代。當由9-10元雜芳基環表示時，W的其它示例性實施方案包括以下結構在某些實施方案中，尺2為具有l-3個氮原子的部分不飽和的IO元二環雜環。在某些實施方案中，所述二環雜環被C(O)OtBu取^C。其示例性的實施方案包括以下結構在某些實施方案中，RS為任選被CVC6烷基取代的5-6元環烷基環。在特定的實施方案中，W為環戊基、環己基或2-曱基環己基。在式I的某些實施方案中，Z為N。在式I的其它實施方案中，Z為CR3。在式I的某些實施方案中，R3選自F、Cl、Br、I、CN、Vn-OR6、Vn-SR6、Vn-S(0)R6、Vn-S(0)2R6、Vn-NR6R7、Vn-C(=0)NR6R7、Vn-C(=0)OR6、Vn-C(=0)R6、Vn-芳基、Vn-雜芳基、烷基、烯基和炔基，其中所述芳基、雜芳基、烷基、烯基和炔基為取代的或未取代的。在式I的其它實施方案中，113為H、Br、OR6、SR6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、C(O)R6、至少具有一個環氮原子的5-6元雜芳基或任選被Vn-C02R6、Vn-OR6、Vn匿NI^R7或Vn-Ar取代的d-C6烷基。在某些實施方案中，V為C廣C4亞烷基或C2-C4亞烯基。在某些實施方案中，n為0或1。在某些實施方案中，W為被V。-SI^取代的烷基、烯基或炔基，其中R"為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、Vn-環烷基、V。-雜環、Vn-芳基和V。-雜芳基。例如，在某些實施方案中，R3為S-環己基、S-苯基、S-(4-吡啶基)、SCH2CH2C(=0)OMe、SCH2CH2NMe2、SCH2CH2Me2、SCHr苯基、SCHH2-吡啶基)或SCHH4-哌啶基)。在式I的其它實施方案中，RS為具有式SRe的基團，其中W為環烷基，芳基，雜芳基，被Vn-C(O)OR8、Vn-雜芳基或Vn-雜環基[其中所述雜環基任選被C(0)0(Ci-C6烷基)取代]取代的C廣C6烷基。在某些實施方案中，V為C,-C4亞烷基.在某些實施方案中，n為0或1。當由S-環烷基表示時，SR6的特定的實例包括S-(C3-C6環烷基)。其特定的值包括S-環己基。當由S-芳基表示時，sW的特定的實例包括S-笨基。當由S-雜芳基表示時，SW的特定的實例包括其中所述雜芳基部分為具有氮原子並任選具有獨立選自N和S的另外的原子的5-6元環，如，吡啶基、吡溱基和噻吩基環。特定的實例包括以下結構當R6表示被Vn-C(O)ORS取代的C「C6烷基時，SR6的實例包括其中V為d-Q亞烷基，n為l，118為C「C6烷基的基團。其特定的值為S-CH2CH2C(0)OCH3。當W表示被Vn-雜芳基取代的d-C6烷基時，SW的實56例包括其中所述雜芳基部分為6元雜芳基的基團，如吡吱基或嘧啶基。其特定的值為S-CHH2-吡咬基)。當RS表示(d-C6烷基)-雜環基時，SR6的實例包括其中所述雜環為5-6元氮雜環的基團，如哌咬基環。在某些實施方案中，所述氮雜環被COrtBu取代。其特定的值包括在其它實施方案中，RS為被Vn-OP^取代的烷基、烯基或炔基，其中R6為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或C(-0)OR8,其中所述烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、Vr芳基、Vn-雜芳基或VnC(=0)OR8。例如，在某些實施方案中，R3為CH20H、OH、OMeOCHr苯基、OCH2-(3-吡吱基)或OCH2C(=0)OMe。在特定的實施方案中，RS為CH20H。在式I的其它實施方案中，W為具有式OW的基團。在某些實施方案中，W為H或d-C6烷基。在特定的實施方案中，R3為OH或OCH3。在其它實施方案中，W為烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、Vn-環烷基、Vn-雜環基、Vn-芳基和V。-雜芳基。例如，在某些實施方案中，R3為CH2CH(CH3)2、CHr(l-哌咬基)、CH2CH2(4-哌啶基)或CH2CH2(2-吡吱基)。在式I的其它實施方案中，113為被Ar取代的CrC6烷基。在某些實施方案中，Ar為苯基。RS的特定的值包括千基。在其它實施方案中，W為被Vn-NI^R取代的烷基、烯基或炔基。例如，在某些實施方案中，R為CH2NMe2、CH2NH-環己基或CH2NHCH2CH2NMe2。在式I的其它實施方案中，R3為被Vn-NR^取代的C,-C6烷基或C2-C6烯基。在某些實施方案中，V為C2-Q亞烯基，n為0或1。在某些實施方案中，W和R7獨立為H、(3-6C)環烷基、CrC6烷基或(C,-C6烷基)N(d-C6烷基)2]。R3的特定的值包括CH=CHCH2CH2N(CH)3、CH2NMe2、CH2NH-環己基和CH2NHCH2CH2NMe2。在其它實施方案中，R3為被Vn-NI^K7取代的C「C6烷基，其中順6117形成5-6元氮雜環，如哌啶基環。R的特定的值包括CH2-(l-哌啶基)。在其它實施方案中，R3為任選取代的芳基或雜芳基。例如，在某些實施方案中，RS選自苯基、3-吡啶基、4-吡啶基及其取代形式。R3的特定的值為2_吡啶基。在其它實施方案中，R3為被一個或多個獨立選自Vn-C(-0)NI^I^或Vn-C(K))ORS的基團取代的烷基、烯基或炔基。在某些實施方案中，V為C,-C4亞烷基或C2-C4亞烯基，n為0或1。例如，在某些實施方案中，R3為CH2CH2C02Me或CHK:HC(0)OCH3。在式I的某些實施方案中，R為具有式C02l^的基團。在某些實施方案中，R6為H或C,-C6烷基。R3的特定的值包括C02H和C02Et。在式I的某些實施方案中，RS為具有式COI^的基團。W的特定的值為C(O)H。在式I的某些實施方案中，W為具有式C(0)N^W的基團。在某些實施方案中，R6和R7獨立為H或任選被N(CrC6烷基)2取代的C,-C6烷基。在其它實施方案中，M^R〒形成任選被C,-C6烷基取代的5-6元氮雜環，如任選取代的哌啶基環。W的特定的值包括C(0)NHCH2CH2N(CH3)2和C(0)(N-乙基哌。秦-4-基)。在式I的某些實施方案中，R3為Br。在式I的某些實施方案中，ie為H。式I化合物包括具式Ib的化合物611lb其中1113為N-(1-6C烷醯基)-哌啶-4-基,R2、R3、R11和D如式Ia所定義。在式Ib的一個實施方案中，L為0、S、SO、S02、CHOH、C(O)或CH2;在式Ib的一個實施方案中，D2為CR"或N。在式Ib的一個實施方案中，W為芳基、3-吡啶基或8-喹啉基，其中所述芳基、吡咬基和喹啉基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代l-6C烷基、Cl、CN和C(=0)NR6R7。在式Ib的一個實施方案中，R3為H、Br、S-芳基、0-芳基、CHr芳基、S-雜芳基、O-雜芳基或CH2-雜芳基，其中所述芳基和雜芳基部分任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0-(1-3C烷基)。在式Ib的一個實施方案中，116和R"蟲立為H、l-6C烷基、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2、-(1-6C烷基)-雜芳基和-(l-6C烷基)-雜環。在式Ib的一個實施方案中，RS和R"蟲立為H或l-6C烷基；在式Ib的一個實施方案中，R"為H或C1。在式Ib的一個實施方案中，R"為H或l-6C烷基。在式Ib的某些實施方案中，D、CR12。在式Ib的某些實施方案中，D"為N。在式Ib的某些實施方案中，L為O。在式Ib的某些實施方案中，L為S。在式Ib的某些實施方案中，L為SO。在式Ib的某些實施方案中，L為S02。在式Ib的某些實施方案中，L為CHOH。在式Ib的某些實施方案中，L為C(O)。在式Ib的某些實施方案中，L為CH2。在式Ib的某些實施方案中，R"為H。在式Ib的某些實施方案中，R。為H、甲基、乙基、丙丁基、異丁基或叔-丁基。在式Ib的特定實施方案中，R"為H。在式Ib的某些實施方案中，W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的芳基Cl、l-6C烷基和C(-0)NR6117。具有式-C(-0)NI^r7的式Ib的芳基取代基的實例包括其中116和117獨立為H、l-6C烷基、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2、-(1-6C烷基)-雜芳基和-(1-6C烷基)-雜環的基團。當由-(l-6C烷基)-雜環表示時，式lb的I^和R的實例包括其中所述雜環為具有1_2個獨立選自N和O的原子的5-6元環。所述雜環的特定的實例為嗎啉基。當由-(l-6C烷基)-雜芳基表示時，式比的116和117的實例包括其中所述雜芳基為具有l-2個氮原子的5-元環。所述雜芳基的特定的值為咪唑基。在式Ib的某些實施方案中，f為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基Cl、Me、-C(0)NHCH2CH2NMe2、-C(0)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(0)N(Me)CH2CH2N(CH3)2、-C(0)NHCH2CH2NHCH(CH3)2、-。(0)麗((:112)3(^嗎啉基)、-C(O)(N-吡咯烷基)和-C(0)NHCH2CH2(咪唑基)。在式Ib的特定實施方案中，W為任選被一個或兩個獨基、異丙基、式lb的f的特定的值包括以下結構在式Ib的其它實施方案中，W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的3-吡啶基(l-6C烷基)、CN和C(=0)NR6R7，其中C(K))NI^R基團如上述定義。式Ib的R2的示例性實施方案包括任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的3-吡啶基甲基、CN、-C(0)NHCH2CH2NMe2、-C(0)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(0)N(Me)CH2CH2N(CH3)2、-C(。)NHCH2CH2NHCH(CH3)2、-C(0)NH(CH2)3(N-嗎啉基)、-C(O)(N-吡咯烷基)和《(0)^1^^(^2(咪唑基)。在式Ib的特定實施方案中，112為任選#皮一個或兩個獨立選自下列的基團取代的3-吡啶基甲基、CN和-C(0)NHCH2CH2NMe2。式Ib的R2的特定的值包括以下結構'.在式Ib的某些實施方案中，W為8-會啉基。在式Ib的某些實施方案中，W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的S-芳基(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0畫(1-3C烷基)。式Ib的R3的特定的值為S-苯基。100217]在式Ib的某些實施方案中，113為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的S-雜芳基(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0-(l-3C烷基)。當由S-雜芳基表示時，式Ib的W的示例性實施方案包括其中所述雜芳基部分為具有氮原子和任選具有選自N和S的另外的原子的5-6元環，如吡啶基、嘧咬基和噻唑基環。式Ib的R3的特定的值包括以下結構在式Ib的其它實施方案中，W為任選^f皮一個或多個獨立選自下列的基團取代的O-芳基(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0-(l-3C烷基)。其特定的值為O-苯基。在式Ib的某些實施方案中，RS為任選^f皮一個或多個獨立選自下列的基團取代的O-雜芳基(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0-(1-3C烷基)。所述雜芳基的特定的值為2-吡咬基、3-吡啶基或4-吡咬基。在式Ib的某些實施方案中，113為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的CH2-芳基(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0-(l-3C烷基)。其特定的值為CH2-苯基。在式Ib的某些實施方案中，113為任選^|皮一個或多個獨立選自下列的基團取代的CHr雜芳基(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CF3和0-(l-3C烷基)。所述雜芳基的特定的值為2-耽咬基、3-吡啶基或4-吡咬基。式I化合物的示例性實施方案包括但不限於具有以下通式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage63式I化合物的另外的示例性實施方案包括但不限於具有以下通式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage63及其取代形式，其中L、R2、R3、R4、R11、R"和R13如上述定義。式I化合物的另外的的示例性實施方案包括但不限於具有以下通式的化合物及其取代形式，其中L、R1、R3、R"和R"如上述定義。式I化合物的另外的的示例性實施方案包括但不限於具有以下通式的化合物及其取代形式，其中L、R1、R4和R11如上述定義。式I化合物的另外的的示例性實施方案包括但不限於具有以下通式的化合物及其取代形式，其中L、Ri、R;和R4如上述定義。式I化合物的另外的的示例性實施方案包括但不限於具有以下通式的化合物及其取代形式，其中L、R1、W和R11如上述定義。在某些實施方案中，術語"或116和117與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環"是指W和R"與同樣的氮原子連接形成的環，如具有式Vn-C(=0)NR6R7、Vn-NR6R7或Vn-SCO;bNR6R7的基團。在某些實施方案中，術語"或尺6和117與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環"是指通過116和W與相同基團上的不同原子連接形成的環，如具有式Vn-NR6C(=0)R7的基團。在某些實施方案中，術語"或W和W與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環"是指W和119與同樣的氮原子連接形成的環，如具有式Vn-C(K))NR8119或Vn-NR8R9的基團。在某些實施方案中，術語"或118和W與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環"是指118和W與相同基團上的不同原子連接形成的環，如具有式Vn-NR6C(=0)R7或Vn-NR8C(=0)NR9R1Q的基團在某些實施方案中，術語"或W和RW與連"t秦它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環"是指W和R1Q與相同的氮原子連接形成的環，如具有式Vn-NRSC(K))N1^RW的基團。本發明的化合物可具有一個或多個不對稱中心；因此所有說明，說明書和權利要求中對特定化合物的描述或命名包括對映異構體和非對映異構體單體及其混合物、外消旋物或其它形式。因此，本發明還包括所有這些異構體，包括本發明化合物的非對映異構體混合物、純非對映異構體和純對映異構體。術語"對映異構體"是指互為不重疊鏡象的化合物的兩個立體異構體。術語"非對映異構體"是指不互為鏡象的一對旋光異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜特徵和反應活性。本發明的化合物還可存在不同的互變異構形式，所有這些形式也在本發明的範圍內。術語"互變異構體"或"互變異構形式"是指通過較低能壘可互變的能量不同的結構異構體。如，質子互變烯醇和亞胺-烯胺異構作用。互變異構體的效價包括由一些成鍵電子重組而引起的互變。在本文所示的結構中，當未明確說明任何特定手性原子的立體化學時，則所有的立體異構體都包括在本發明的化合物中。當通過表示特定的構型的實楔線和陰影線明確表明立體化學時，則該立體異構體就如此所定義和指定。除式I化合物外，本發明還包括所述化合物的溶劑合物、藥學可接受前藥和藥學可接受鹽。式I化合物還包括所述化合物的其它鹽形式，所述鹽形式不必為其藥學可接受鹽，其可為在製備和/或純化式I化合物和/或分離式I化合物的對映異構體中有用的中間體。本發明還包括本發明的同位素標記的化合物，其與本文所述化合物相同，只不過其中一個或多個原子被具有與通常在自然界中發現的原子的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子置換。任何特定原子或元素的所有同位素及其用途都在本發明的範圍內。在本發明範圍內的還有本文描述的式I化合物的體內代謝產物。可通過合成途徑合成本發明化合物，所述合成途徑包括化學領域中眾所周知的類似方法，特別是本文說明書中提到的方法。起始原料通常得自商業渠道，如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)或採用本領域熟練技術人員熟知的方法製備(如採用LouisF.Fieser和MaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis,v.1-19，Wiley,N.Y.(1967-1999ed.)或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括增刊中描述的方法來製備)。式I化合物可被單獨製備或作為化合物庫被製備，所述4b合物庫包含至少2個，如5-1000個4匕合物或10-100個4匕合物。式I化合物的化合物庫可通過組合'split和mix'方法製備，或採用液相或固相化學通過本領域熟練技術人員已知的方法通過多個平行合成來製備。因此，本發明的另一方面提供了包含至少2個式I化合物或其藥學可接受鹽的化合物庫。為了示例的目的，方案A-W顯示了製備本發明化合物以及關鍵中間體的通用方法。至於各個反應步驟的更詳細的描述，請參見下面的實施例部分。本領域熟練技術人員會了解也可用其它69合成路線來合成本發明化合物。儘管在下面討論的方案中描述了確定的起始原料和試劑，但其它起始原料和試劑很容易被取代從而得到各種衍生物和/或反應條件。此外，許多通過下面描述的方法製備的化合物可根據本公開採用本領域熟練技術人員熟知的常規化學方法被進一步修飾。方案A顯示了製備式I化合物(3A)的方法，其中RJ為噻唑基。為了製備化合物(3A),將2-氨基雜環(l)與苯甲醯基異硫氰酸酯反應，得到苯甲醯基硫脲中間體，其與鹼如但不限於碳酸鉀在合適的溶劑如但不限於乙醇中水解得到^^脲(2)。或者，可用異^^氰酸無機鹽或異碌u氰酸銨處理氨基雜環(1)，如Meckler's方法，在酸存在下一步得到硫脲(2)。用a-滷代酮R13COCHR12X，其中X=OTs、Cl、Br、I或NR3(其中R-C廣C6烷基)，在合適的鹼如三乙基胺、Hunig's鹼、DBU、碳酸鹽鹼、氫氧化鈉等和合適的溶劑如乙醇中處理石克脲(2)得到噻唑(3A)。如果所需a-滷代酮R"COCHR^X無法購買得到，則可通過本領域熟練技術人員已知的各種方法製備，其實例包括但不限於市售或易合成的甲基酮的溴化作用{Tetrahedron(1970)5611-5615;OrganicSynthesis(1946)13-15;Tetrahedron(19卯)2943-2964),重氮曱烷處理光氣，l-氯-2-烷醇的氧化，曱矽烷基烯醇醚的溴化或P-酮酸酯的面化然後脫羧。方案Aformulaseeoriginaldocumentpage71方案B顯示了製備式I化合物的另一方法。按照方案B,可通過用R，NH2在鹼催化或銅或釔催化處理化合物(4)，將其直接轉化為式I的化合物(3)，即Buchwald反應。或者，可通過Hartwig等(通過類似物進行該轉化的實例參見OrganicLetters(2001)2729-2732)或用Pd催化劑和二苯曱酮亞胺處理或在氨水(或NH2PG，其中PG為保護基團)存在下加熱的方法將2-滷代雜環(4)轉化為化合物(5)。化合物(5)可與芳基或雜芳基滷化物R'X在;鹹催化劑或金屬(如銅或把)催化劑存在下反應轉化為化合物(3)。方案Cformulaseeoriginaldocumentpage71方案C顯示了製備2-氨基噻唑和2-溴p塞唑中間體(6)和(7)的方法，其分別用於製備方案B中顯示的式I化合物。根據方案C,可用好u脲在合適的-成如石灰酸鉀或三乙胺存在下在合適的溶劑如DMF或乙醇中處理a-卣代酮R^COCHR^X,得到氨基瘞唑(6)。可通過各種方法將氨基瘞唑(6)轉化為重氮鹽中間體，所述方法包括但L不限於用亞硝酸鈉在酸或異丁基亞硝酸酯中處理。在原位用CuQ^MX1=Cl或Br)或HBr處理重氮鹽得到相應的2-鹵代噻唑(7)。或者，採用Hantzsch合成方法，先將a-滷代酮R13COCHR12X用KSCN，然後用HX處理，其中X為Cl或Br，得到2-滷代瘞哇(7)。2-卣代噻唑化合物(6)和(7)可通過方案B中顯示的方法轉化為化合物(3A)。方案Dformulaseeoriginaldocumentpage72方案D顯示了製備3-氨基噻二唑和3-溴p塞二唑中間體(9)和(10)的方法，其分別適用於方案B中所示的式I化合物的製備。根據方案D，可用Lawesson's試劑或類似的試劑在合適的溶劑如甲苯存在下處理醯基胍(8)(Can.J.Chem.,(1961)39,1017-29)得到相應的硫代醯胺(thioamide)(EP0307142)。可用溴、硤、過氧化氬或硝酸將硫代醯胺氧化為3-氨基-l，2，4-噻二唑(9)。可用羥胺-O-磺酸在醇溶劑如甲醇或乙醇在吡咬存在下處理來環化化合物(8)(EP0307142)。將化合物(9)形成重氮鹽，然後在原位用CuBi"2處理重氮鹽，得到相應的3-溴-l,2,4-噻二唑(10)(EP0307142)。還可通過使用CuCl2來合成化合物(10)的氯代衍生物。或者，通過將市售3-溴-5-氯-l,2，4-噻二唑(11)與鋅試劑進行4巴介導的偶聯反應，得到3-溴-l，2,4-噻二唑(10)(WO2003/037894)。中間體噻二唑(9)和(10)可通過方案B中顯示的方法轉化為化合物(3B)。方案E顯示了製備5-氨基-l，2,4-瘞二唑和5-氯-l，2,4-逸二唑中間體(13)和(14)的方法，其分別適用於方案B所示的式I化合物的製備。4艮據方案E,通過在適當的溶劑如曱醇或乙醇中與KSCN加熱，可將伯醯胺(12)轉化為5-氨基-1,2,4噻二唑(13)(Adv.Heterocycl.Chem.,(1982)32，285)。將化合物(13)形成重氮鹽，然後在原位用CuCl2處理重氮鹽，得到相應的5-氯-l,2,4-噻二唑(14)。通過使用CuBr2還可合成相應的溴代衍生物。或者，將脒(15)與全氯甲基硫醇反應，得到5-氯-1，2，4-噻二唑(13)(Bioorg.MedChem.，(2003)11,5529-5537)。通過方案B中顯示的方法，中間體(13)和(14)可被轉化為化合物(3C)。方案E方案Fformulaseeoriginaldocumentpage74方案F顯示了製備3-氨基-l，2，4-嚼二唑和3-溴-l,2,4-嗨二唑中間體(17)和(18)的方法，其分別適用於方案B所示的式I化合物的製備。根據方案F，可將氣基氰與適當的醯氯(16)或相應的酸酐反應，接著與羥胺反應，得到3-氨基-l,2,4-嗨二唑(17)(/^erac_ycfey，(2002)57,811-823)。將(17)形成重氮鹽，然後在原位用CuBr2處理重氮鹽，得到相應的3-溴-l,2，4-嗨二唑(18)。通過使用CuCl2還可合成氯代衍生物。或者，可用二溴甲醛肟(純淨)在適當的鹼如碳酸氫鈉存在下處理烷基腈(19),得到3-溴-l,2,4-嗯二唑(18)(J.HeterocyclicChem.，(1989)26,23-24)。通過方案B中顯示的方法，噁二唑中間體(17)和(18)可轉化為式I的化合物(3D)。方案Gformulaseeoriginaldocumentpage75方案G顯示了製備5-氨基-l,2，4-嗨二唑和5-氯-l，2，4-嗨二唑中間體(21)和(22)的方法，其分別適用於方案B所示的式I化合物的製備。根據方案G,將亞胺酸酯(imidate)鹽酸鹽(20)(由Pinner反應製備)可與氨基氰在合適的溶劑如甲醇或乙醇中反應，得到中間體N-氰基亞胺酸酯。可通過將N-氰基亞胺酸酯與羥胺鹽酸鹽在適當的溶劑如甲醇或乙醇中在適當的鹼如三乙基胺、Hunig's鹼、吡啶或乙酸鈉存在下反應進行環化，得到5-氨基-l,2,4-噁二唑(21)(J.Org.Chem.，(1963)28,1861-21)。將化合物(21)形成重氮鹽，然後在原位用CuCl2處理重氮鹽，得到相應的5-氯-l,2，4-噁二唑(22)。通過採用CuB&還可合成溴衍生物。或者，可通過以下反應將烷基腈(21)轉化為5-氯-1,2,4-噁二唑(22)(WO95/005368》將羥胺鹽酸鹽在適當的溶劑如甲醇或乙醇在適當的鹼如三乙基胺、Hunig，s鹼、吡啶或乙酸鈉存在下反應，然後用雙醯化劑如氯甲酸乙酯、羰基二咪唑或光氣將其環化為1,2,4-噁二唑酮。在某些實施方案中，該環化作用需要使用鹼如NaOH、NaH或三乙胺以形成1，2,4-嗨二唑酮。將l，2,4-噁二唑酮與脫水劑如POCl3、POBr3或PCls反應，得到5-囟代-1,2,4-蝶二唑(22)。通過方案B中所示的方法，螺二唑中間體(21)和(22)可被轉化為式I的化合物(3E)。方案H方案H顯示了製備2-氨基噁唑和2-卣代-嗨唑中間體(24)和(25)的方法，其分別適用於方案B所示的式I化合物的製備。根椐方案H，將a-羥基酮(23)與氨基氰反應，得到2-氨基嚼唑(24)(Aust.J.Chem.(1985),38,447-458)。將化合物(24)形成重氮鹽，然後在原位用CuX2(其中X-Cl或Br)處理重氮鹽，得到相應的5-卣代-1，2，4-漆二唑(25)。通過方案B中的方法，中間體(24)和(25)可被轉化為式I化合物(3F)。方案Iformulaseeoriginaldocumentpage77方案I描述了適用於製備式(3A)的化合物的中間體(27)、(31)和(34)及其取代形式的製備,其中1112和1113形成稠合雜環。漆唑並吡啶(26)從2-卣代-3-氨基吡啶(25)通過與硫氰酸鹽(如硫氰酸鈉或鉀)在酸性介質(如乙酸)中反應來製備。通過標準方法(如通過胺與NaN02和HX3的重氮化作用，然後與Cu(X"2反應)，可將氨基雜環化合物(26)轉化為相應的2-卣代化合物(27)。在另一實施例中，可將2-氨基-3-卣代噠溱(28)與受保護的異硫氰酸酯反應，得到受保護的2-氨基噻唑並喊，秦(29)，其可在標準水解條件下脫保護，得到2-氨基p塞唑並噠嗪(30)(Koren,B.，etal.，Heterocycles1987，26(3)，689-697)。氨基雜環化合物(30)可被轉化為相應的2-卣代化合物(31)，例如，如上所述。在另一實施例中，可通過依次用Mel、CS2和氨水處理化合物(32)(Jacobsen，N.W.,etal.,Aust.J.Chem.1987,40(3)，491-499)來製備2-氨基瘞唑並三。秦(33)。氨基雜環化合物(33)可被轉化為相應的2-卣代化合物(34)，例如，如上所述。應了解，如果需要，氨基雜環(27)、(31)和(34)可淨皮進一步官能化，如通過6-元環的卣化作用(如與NBS或溴)，所述滷化書亍生物可進一步用眾所周知的方法修_飾。方案J顯示了製備其中Z為CW的式I化合物(3G)的方法。根據方案J,首先將滷代雜環(35)(由方案A或B的方法製備)其中XJ-Cl、Br或I，用適當量的曱基鋰溶液處理以除去可交換質子，然後用烷基鋰試劑如M-BuLi、仲丁基或叔丁基鋰或Grignard試劑如i-PrMg-卣化物處理進行轉移金屬化。然後將所得陰離子用親電試劑幹滅，得到化合物(3G)。合適的親電試劑包括但不限於1)醛，2)腈，3)N-曱氧基-N-曱醯胺(Weinreb醯胺)，4)二烷基二碌^化物，5)六氯乙烷，6)硼酸三烷基酯，7)磺醯氯，8)氨磺醯氯，9)異氰酸酯，10)二氧化碳，(ll)烷基囟化物，(12)三氟橫甲烷，(13)Mander's試劑，和(14)氯甲酸酯。可根據方案J製備的本發明的示例性化合物包括以下化合物其中R為烷基、苯基烷基、環烷基、羥基烷基(從R3Si(CH2)nI)、Cl、SH、SR'、SOR'、S02R'、OR'、I、SCH2R'、OCH2R'、C02H、CH(OH)-R'和C(=0)R'，其中R'為烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基的化合物。或者，可通過金屬(如Cu或Pd)介導的偶聯反應如但不限於Negishi反應、Suzuki反應、Sonogashira反應或Stille反應，4誇方案J2)n-BuLi或iPrMgX3)親電試劑滷代雜環(35)轉化為其中W為烷基、芳基、雜芳基、烯基或炔基的化合物(3G)。方案Kformulaseeoriginaldocumentpage79方案K顯示了從滷代雜環(35)製備其中Z=C-SR3或C-OR3的式I化合物(3H)的方法。根據方案K,可通過幾種方法之一將由方案A或B的方法製備的滷代雜環(35)轉化為硫醇或醇(36)。根據一個方法，將卣代雜環(35)首先用適當量的甲基鋰溶液處理以除去可交換的質子，然後用烷基鋰試劑如n-BuLi、仲丁基或叔丁基鋰或Grignard試劑如i-PrMg-滷化物處理進行轉移金屬化。然後將所得陰離子用元素硫或雙(三曱基甲矽烷基)過氧化物猝滅，得到相應的巰基-或羥基-取代的化合物(36)。或者，所述陰離子可用三甲基硼酸酯猝滅並用過氧化氫(J.Med.Chem.(2004)3089-3104)或N-甲基嗎啉氧化物(Syn.Lett(1995)93l-932)氧化，得到苯酚(36)。而第三條合成路線中，釆用三異丙基甲矽烷硫醇鉀(TetrahedronLetters(1994)3225-3226)或叔丁基二曱基矽氧化鈉(sodiumtert-butyldimethylsiloxide)(J.Org.Chem.,(2002)5553-5566)，可在Pd介導的條件下將卣化物(35)轉化為疏醇或苯酚(36)。採用標準反應條件，硫醇或苯酚(36)可與多種親電試劑進行烷基化反應，得到相應的式I的醚(3H)。合適的親電試劑包括但不限於烷基卣化物、千基卣化物、芳基卣化物和雜芳基卣化物、雜芳醯基-CH2X、環烷基卣化物、Michael受體和活化的雜芳基卣化物如但不限於2-氟氰基苯、4-氟氰基苯、2-氟硝基苯、4-氟硝基苯、2-氯-4-硝基吡啶、2-卣代吡梵、2-卣代嘧咬和4-卣代嘧咬。或者，採用Pd介導的條件，可將滷化物(35)與適當官能化的硫化物反應，轉化為烷基硫化物。所述硫化物的實例包括但不限於3-巰基丙酸酯、3-巰基丙腈或2-(三甲基甲矽烷基)乙烷硫醇。這種類型的硫化物可被脫保護成為硫醇，與多種親電試劑在標38(10),2667-75)。方案Lformulaseeoriginaldocumentpage80方案L顯示了向中心雜環中加入接頭OR2，得到式I化合物(31)的可替代的方法。根據方案L，如通過用強酸水解(如6NHC1)或氫化(如H2或甲酸銨在金屬催化劑存在下)，可將由方案A或B的方法製備的千基醚(37)轉化為羥基取代的雜環(38)。羥基化的雜環(38)與R2X，其中X=F、Cl、Br、I或N02，在鹼如但不限於碳酸銫存在下，在合適的溶劑如但不限於DMF中反應，得到式I的化合物C31)。採用化合物(37)的對甲氧基千基硫醚衍生物，方案L中所示的方法還可用於製備其中L為S的式I化合物。方案Mformulaseeoriginaldocumentpage81方案M顯示了製備式I化合物的方法，其中G=CR"或N,Z=CR3,其中113為OC(-0)NR6R7或OR6，Y=CR4。根據方案M,將氨基曱酸酯(39)用n-BuLi/TMEDA進行鄰位鋰化(ortholithiated)，然後與合適的親電試劑如(l)二芳基二石克化物、雜芳基二硫化物或二烷基二硫化物(2)爺基卣化物或雜芳基-CHRX、(3)芳基醛、雜芳基醛、環烷基醛或雜環醛或(4)硼酸(其可與氧化劑反應轉化為苯酚，然後進行烷基化或芳基化，得到其中L-O的化合物)反應，得到化合物(40)。然後通過方案A和B的方法，所得氨基甲酸酯(40)可被轉化為式I的化合物(41)或(41A)。化合物(41)和(41A)可被轉化為苯酚(45)，採用常規合成路線，其可被轉化為芳基醚、其它氨基甲酸酯和醯基衍生物(46)。方案N1)n-BuLiTMEDA2)親電試劑5453方案N顯示了製備式I化合物的方法，其中G=CR"或N,Z=CR3,其中113為SR6或OC(-S)NR6r7,Y=CR4。根據方案N,硫代氨基甲酸酯(47)與n-BuLi/TMEDA進行鄰位鋰化，然後與合適的親電試劑如(l)二芳基二硫化物，雜芳基二硫化物或二烷基二硫化物(2)苄基滷化物或雜芳基-CHRX，(3)芳基醛、雜芳基醛、環烷基醛或雜環醛或(4)硼酸(其可與氧化劑反應轉化為苯酚，然後進行烷基化或芳基化，得到其中乙=0的化合物)反應。然後通過方案A或B的方法，所得硫代氨基曱酸酯可被轉化為式I的化合物(49)或(49A)。通過Newman重排(J.Org.Chem.(1966)31，3980-3984),石危代氨基甲酸酯(49)和(49A)可被轉化為苯硫酚(53),其可與合適的親電試劑反應被轉化為芳基硫醚(54)。方案0formulaseeoriginaldocumentpage83方案0顯示了製備式I的化合物(59)的方法，其中G==CR11或N,Z=CR3，Y=CR4。根據方案0,用LDA將二氯雜環(55)選擇性地鄰位鋰化，然後與合適的親電試劑如(l)二芳基二硫化物、雜芳基二疏化物或二烷基二硫化物(2)節基囟化物或雜芳基-CHRX，(3)芳基醛、雜芳基醛、環烷基醛或雜環醛或(4)硼酸(其可與氧化劑反應轉化為苯酚，然後進行烷基化或芳基化，得到其中L=O的化合物)反應，得到二氯化物(56)然後通過方案A和B中的選擇性Pd介導的化學反應將二氯化物(56)轉化為結構(57)或(58)的化合物。方案Pformulaseeoriginaldocumentpage84方案P顯示了製備式I化合物的方法，其中G=CR11或N，Z-CR3,其中R3為NR6117、NHOX))烷基或卣素，Y=CR4。根據方案P,用n-BuLi/TMEDA將Boc-保護的苯胺(60)鄰位鋰化，然後與合適的親電試劑如(l)二芳基二硫化物、雜芳基二硫化物或二烷基二硫化物(2)節基卣化物或雜芳基-CHORX，(3)芳基醛、雜芳基醛、環烷基醛或雜環醛，(4)硼酸(其可與氧化劑反應轉化為苯酚，然後進行烷基化或芳基化，得到其中L-0的化合物)或(5)碘(得到化合物(64)其很容易進行Pd介導的催化反應如Suzuki或Negisbi反應)反應，得到化合物(61)。然後用方案A或B的方法，將所得Boc-保護的苯胺(61)轉化為式I的化合物(61)或(61A)。然後通過用酸如TFA或鹽酸處理，可將Boc-保護的苯胺(61)或(61A)轉化為苯胺(67)。通過Sandmeyer反應，苯胺(67)可被醯化、磺醯化或轉化為脲或硫脲(68)或轉化為卣化物(69)。通過方案J或K中的方法，這些卣化物可有效用於進一步加工。方案Q顯示了製備其中R1為取代噻唑基的式I化合物的方法。根據方案Q，可通過方案A或B製備的含鄰苯二曱醯亞胺的化合物(70),其中Vn為任選被一個或多個'烷基取代的亞烷基，n為1,可通過用肼處理轉化為胺(71)。通過文獻中的常規方法，胺(71)被加工為醯胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲、單烷基胺、二烷基胺、脒或胍(72)。方案QVn-NH2方案Rformulaseeoriginaldocumentpage86方案R顯示了製備其中R1為取代噻唑基的式I化合物的另外的方法。根據方案R,可通過方案A或B的方法製備的含醚化合物(73)(其中Vn為任選被一個或多個烷基取代的亞烷基，n為1),可分別通過與氫化物還原或氬氧化物水解被轉化為醇(76)或羧酸(74)。採用本領域熟練技術人員已知的多種醯胺偶聯方法，羧酸(74)可被轉化為伯、仲或叔醯胺(75)。通過本領域熟練技術人員已知的偶聯方法，化合物(74)還可被轉化為化合物(77)，其中W為雜環基，如但不限於四唑基、咪唑基、三唑基或噢唑基。方案Sformulaseeoriginaldocumentpage87方茉S顯示了製備其中G和Y為CH的化合物(87)的幾種方法，其適用於製備式I的化合物。在方案S中，卣代-或二卣代雜環(85)(X=N02或卣素)在鹼和合適的溶劑(如NaH的DMF溶液)中於親核試劑(86)反應，得到囟代雜環(87)(至於類似的4-硝基-2-取代吡啶位置選擇性置換，參見EurJ.Med.Chem.(2004)433-447;至於2，4-二卣代吡咬的類似位置選擇性置換，參見WO2005/028452)。化合物(85)可從化合物(80)、(82)或(84)製備，其可用包括多種方法包括方案S中所示的方法來製備。根據一個方法，取代的2-卣代-4-硝基吡"定(80)(如果無法購買得到)可"l安照下面的次序製備用MCPBA、過氧化氫或其它合適的氧化劑處理可購買得到的(或通過已知方法從3-溴吡啶得到)3-取代吡啶(78)將其氧化，得到N-氧化物衍生物，然後將其用POCl3處理，得到吡咬基氯化物(79)。氧化吡咬基氯化物(79)，然後用硝化條件如硝酸的乙酸溶液處理，然後用PBr3位置選擇性地處理，得到2-卣代-4-硝基取代吡啶(80)(參見Eur.J.Org.Chem.(2004)3477-3488)。用賄酸的乙酸或硫酸溶液，中間體3-取代吡啶N-氧化物還可在4-位被位置選擇性地硝化(參見J.Org.Chem.(1954)1633-1640)。用POCl3處理吡啶N-氧化物，得到2-卣代-4-硝基取代吡啶(80)。根據另一方法，取代的2,4-二卣代吡啶(82)可從2,4-二羥基化吡啶(81)製備，其為通過用POCl3(參見酯參見WO2005/028452)處理進行縮合反應(如，對於R=COOMe，參見J.Het.Chem.(1983)1363)而形成。或者，2,4-二卣代吡啶(83)可在低溫下進行位置選擇性鋰化，然後用親電試劑處理(參見J.Org.Chem.(2005)2494-2502)，得到化合物(84)。例如，當用溴或珙作為親電試劑時，2,4-二氯-5-溴吡啶或2，4-5-哄吡咬可通過這種方法製備(參見丄Org.Chem.(2005)2494-2502和Eur.丄OrgChem.(2001)1371-1376)。化合物(84)的4-C1基優先被親核試劑R2LH置換(如，用NaH的DMF溶液處理)。或者，5-殃衍生物可優先被鋰化形成鋰陰離子，然後被親電試劑猝滅(兩步方法得到同樣的化合物)。通過方案A或B中顯示的方法，化合物(87)可被轉化為式I化合物。方案T88formulaseeoriginaldocumentpage89方案T顯示了製備式I化合物的方法，其中G為N,Y為CR4,Z為CH。根據方案T，用親核試劑R2LXH選擇性置換化合物(88)的5-氯取代基，得到化合物(89)(用88的類似的方法，參見J.Med.Chem.(2004)4716-4719)。用POCl3處理，化合物(89)可直接被轉化為化合物(91)，或者可用Pd/C將化合物(89)氫化，得到化合物(90)，將其用POCl3處理得到化合物(91)(其中R4=H)。化合物(91)可不轉化為式I化合物(92)。方案Uformulaseeoriginaldocumentpage90鹼formulaseeoriginaldocumentpage90方案U顯示製備式I化合物即化合物(95)其中G為CR11，Z為N，Y為CR4，和化合物(98),其中G為CR11,Z為CR3和Y為N的兩種通用方法。根據方案U的第一種方法，將親核試劑RtH在合適的鹼如碳酸鉀或碳酸銫或氬化物鹼存在下，在合適的溶劑如DMF、乙醇或DMSO中加入到4，6-二氯嘧啶(95)中進行反應，得到高產量的單加成物(monoadditionadduct)。用方案B中的條件，很容易將化合物94轉化為式I化合物(95)。如果化合物(95)無法購買得到，其可通過將胍(其中R11=NHR;參見Chem.Ber.(1963)96,2786)或脒(其中R11=H或烷基，參見J.Med.Chem.(2002)45,3639-3648)加成為丙二酸二酯或單烷基化(R,的丙二酸二酯來製備。用POCl3處理二羥基中間體，得到化合物(93)或(95)。在第二種通用方法中，用親核試劑！^LH在合適的鹼(碳酸鉀或碳酸銫、氫化物鹼等)存在下，在合適的溶劑如DMSO、DMF或乙醇中處理二卣代嘧咬(96),得到位置選擇性的單加成物(97)(如，參見Aust.J.Chem.(1985)38，825-833)。通過方案B中描述的方法，可很容易將化合物(97)轉化為式I的化合物(98)。如果4,6-二卣代嘧啶(96)無法購買得到，可通過一般的文獻方法來製備；如，卩-酮酸酉旨(RHCOCHRSCOOR)與脲縮合，得到二羥基化的嘧啶，然後將其與POCl3反應，得到二卣代嘧啶(96)。方案V方案V顯示了製備式I化合物(101)和(107)的兩種通用方法，其中L分別為CHR"和CR"R15。第一種通用方法用於製備其中L=CHR"的式I化合物，將|3-酮腈(99)與曱醯胺或脒縮合，得到化合物(100)。通過方案A或B中描述的方法化合物(100)可很容易轉化為式I的化合物(101)。第二種通用方法用於製備其中L=CR"R"的式I的嘧啶，用胍處理p-二酮酸酯(102)，然後用POCl3處理，得到化合物(103)。通過方案A或B中的方法，化合物(103)可轉化為化合物(104)。然後通過方案J、K和U中的方法，4匕合物(104)可被轉化為其它式I化formulaseeoriginaldocumentpage91案J、K和U中的方法，化合物(103)可被轉化為化合物(106)。通過方案A或B中描述的方法，化合物(106)可被轉化為化合物(107)。方案Wformulaseeoriginaldocumentpage92方案W顯示了製備其中L=、S或CHR's的式I化合物的方法。其中W為芳基、雜芳基、環烷基或雜環基部分的化合物(108)可通過4-吡啶與！^MgX加成，然後與4巴催化劑和氫還原來製備。對於其中L=CHR15的化合物，可通過將中間體原醇(carbinol)氧化為酮，然後與RMgX加成，然後催化氫化來製備。接著，將化合物(108)進行Chichibabin反應，得到2-氨基吡啶基衍生物(109)(對於通過該方法製備的類似化合物，參見J.Het.Chem.(1996)1195-1200)。通過方案A或B中描述的方法，化合物(109)可被轉化為化合物(IIO)。方案Xformulaseeoriginaldocumentpage92聹(112)，然後用N-氯代丁二醯亞胺在合適的溶劑如DMF中氯化，得到(113)。然後將該產物用磺醯氯在鹼如但不限於三乙基胺存在下進行磺醯化，得到(l14)(參見USPatentNo.3，983，246)。(114)在合適的溶劑如乙腈中與硫氰酸鹽如NaNCS在鹼如但不限於吡^定存在下反應，得到活性中間體(115)(參見Takeuchi，K.，JP2001081084)。該中間體可在原位與適當的氨基雜環(5)反應，得到結構(3C)的式I的化合物。因此，本發明的另一實施方案提供了製備式I化合物及其鹽的方法，所述方法包括(a)將下式的化合物與式R'NH2的化合物在鹼性催化劑或金屬催化劑存在下反應；或(b)將下式的化合物與其中X為Cl或Br的式R"X的化合物在鹼性催化劑或金屬催化劑存在下反應；或將下式的化合物與其中X1為離去基團的式R"COCHR^X1的化合物在鹼存在下反應。合適的離去基團的實例包括OTs、Cl、Br、I和N(CrC6烷基)3。在式I化合物的製備中，保護中間體的遠程官能團(remoteflmctionalities)(如伯或仲胺)是必要的。對這種保護的需要取決於遠程官能團的性質和製備方法的條件。合適的氨基-保護基團(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧基羰基(BOC)、節基氧基羰基(CBz)和9-藥基亞曱基氧基羰基(Fmoc)。本領域熟練技術人員很容易確定對這種保護的需要。對於保護基團及其應用的綜合描述，參見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。用式I化合物治療的方法本發明的化合物可j&用作治療葡萄糖激酶活性水平不足介導的或通過活化葡萄糖激酶可被治療的疾病和病症的預防或治療藥物，所述疾病和病症包括但不限於糖尿病、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹葡萄糖受損)和IFG(空腹血糖受損)以及其它如下面討論的那些疾病和病症。此外，本發明的化合物還可用於預防邊緣類型(borderlinetype)、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹葡萄糖受損)或IFG(空腹血糖受損)向糖尿病轉變。因此，本發明的另一方面提供了治療或預防本文描述的疾病或病症的方法，所述方法為以有效治療或預防所述病症的量給予哺乳動物如人治療有效量的式I化合物。術語"治療有效量"是指可(i)治療或預防特定的疾病、症狀或病症，(ii)減弱、減輕或消除特定疾病、症狀或病症的一種或多種症狀或(iii)預防或延遲本文描述的特定疾病、症狀或病症的一種或多種症狀的發生的本發明化合物的量。式I化合物的量應取決於以下因素如特定的化合物、疾病症狀及其嚴重性、需要治療的哺乳動物的性質(如體重)，但是這些都可由本領域熟練技術人員按常規確定。術語"治療"是指治療和預防或預防手段，其目標是為了阻止或減緩(減輕)不希望的生理學改變或病症。為了本發明的目的，有益的或希望的臨床結果包括但不限於減輕症狀、病變範圍減小、疾病狀態穩定(即沒有惡化)、延遲或減緩疾病進程、改善或緩和疾病狀態以及減輕(不管是部分還是整體)，可檢測的還是不可檢測的。"治療"還指與不接受治療的預期存活時間相比延長存活時間。需要治療的對象包括己經患有所述症狀或病症以及易於患所述症狀或病症或需要預防所述症狀或病症的對象。本文所用術語"哺乳動物"是指己經或正在具有患本文描述的疾病的風險的熱血動物，包括但不限於豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類動物包括人。在某些實施方案中，本發明的方法可有效用於治療糖尿病。糖尿病是一種空腹血糖水平(靜脈血漿仲的葡萄糖濃度)大於或等於126mg/dL(在兩個場合測試)，且75g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2-小時血糖水平大於或等於200mg/dL的病症。其它的典症狀包括多飲、多食和多尿。在某些實施方案中，本發明的方法可有效用於治療葡萄糖耐量降低(IGT)的症狀。IGT可由空腹血糖水平低於126mg/dL和2-小時後口服葡萄糖篩查水平大於140mg/dL來診斷。本發明的化合物還可用做糖尿病併發症如但不限於神經病變、腎病、視網膜病、白內障、大血管病變、骨量減少、糖尿病高滲性昏迷、感染性疾病(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病性壞疽、口乾燥(症)、聽力下降、腦血管疾病、外周循環紊亂等的預防和治療藥物。本發明的化合物還可在治療如但不限於肥胖症、代謝症候群(症候群X)、高胰島素血症、高胰島素血症誘導的感覺障礙、異常脂蛋白血症(血脂蛋白異常)包括糖尿病性血脂障礙、高脂蛋白血症、高脂蛋白血症(血脂蛋白過高)包括類型I、II-a(血膽脂醇過多)、Il-b、III、IV(高甘油三酸酯血症)和V(高甘油三酸酯血症)、低HDL水平、高LDL水平、動脈粥樣硬化及其後遺症、血管再狹窄、神經變性疾病、抑鬱症、CNS病症、肝脂肪變性、骨質疏+^症、高血壓、腎臟病(如，糖尿病性腎病變、腎小球腎炎、腎小^^更化症、腎病症候群、高血壓性腎硬化、末端腎病(terminalrenaldisorder)等)、心肌梗塞、心絞痛和腦血管疾病(如，腦梗塞、大腦卒中)疾病和病症中用做預防和治療藥物。本發明的化合物還可在治療如但不限於骨質疏鬆症、脂肪肝、高血壓、胰島素抵抗症候群、炎性疾病(如，慢性類風溼性關節炎、變形性脊推炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或外傷性炎症、緩解腫脹(remissionofswelling),神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、大腸炎、潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、內臟肥胖症候群、惡病質(如，癌症性惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液病性惡病質、內分泌病性惡病質、傳染病性惡病質、由獲得性免疫缺陷症候群引起的惡病質)、多嚢卵巢症候群、肌肉萎縮症、腫瘤(如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、腸易激症候群、急性或慢性腹瀉、變形性脊推炎、骨關節炎、緩解肺脹(remissionofswelling)、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等疾病和病症中用做預防或治療藥物。本發明還提供了式I化合物在治療由葡萄糖激酶活性水平不足介導的或通過活化葡萄糖激酶可被治療的疾病或病症中的用途。聯合治療本發明的化合物可用於與一種或多種其它如下所述的藥物聯合用藥。可根據臨床上的使用劑量來適當選擇第二種藥物的劑量。可根據給藥對象、給藥途徑、目標疾病、臨床症狀、聯用藥物及其其它因素來適當確定本發明化合物和第二種藥物的比例。例如，在給藥對象為人的情況下，第二種藥物的量可為本發明化合物的0.01-100重量百分比。藥物聯合製劑或給藥方案中的第二種化合物最好具有合適的聯合用量為可有效達到預期目的量。因此，本發明的另一方面提供了包含本發明化合物以及如本文所述的第二種藥物的的組合物。本發明化合物和其它藥學活性藥物可在單一藥用組合物中一起給藥或分別給藥，當分別給藥時，可同時給藥或以任何次序相繼給藥。相繼給藥可在較短的時間內或在較長的時間內給藥。應選擇本發明化合物和第二種藥物的量和相對給藥時間以達到所需的聯合治療效果。聯合治療可提供"協同作用"並證明為"增效的"，即當活性成分一起應用時所達到的效果大於單獨應用所述化合物所達到的效果的總和。當活性成分為以下情況時，可達到協同效果(l)一起製劑和給藥或同時聯合遞藥，單一劑量製劑；(2)作為分開的製劑交替遞藥或平行給藥；或(3)—些其它方案。當交替治療遞藥時，當相繼給予或遞送化合物如通過在不同的注射器進行不同的注射時，可達到協同效果。通常，在交替治療期間，相繼即連續給予每種活性成分的有效劑量，而聯合治療中，一起給予兩種或更多活性成分的有效劑量。例如，本發明的化合物可與其它藥物:眹用，如上面定義的糖尿病治療藥物和/或糖尿病併發症治療藥物。已知可與本發明聯用的糖尿病治療藥物的實例包括胰島素製劑(如，從牛或豬胰臟中提取的動物胰島素製劑；通過基因工程技術用大腸桿菌或酵母菌合成的人胰島素製劑)、胰島素片段或其衍生物(如INS-I)、改善胰島素抵抗的藥物(如，匹格列酮鹽酸鹽、曲格列酮、羅西格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-OIl、FK-614)、ot-葡萄糖普酶抑制劑(如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)，雙胍類(如，苯乙雙胍、二曱雙胍、丁雙胍)、促胰島素分泌類[磺醯脲(如，曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡溱、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其4丐鹽水合物、GLP-I]、米格列奈IV抑制劑(如，NVP-DPP-278、PT-100)、(3-3激動劑(如，CL-316243、SR-58611誦A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、糊精激動劑(amylinagonists)(如，普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(如，釩酸)、糖原異生(作用)抑制劑(如，正磷酸酯葡糖基轉移酶抑制劑、6-磷酸葡萄糖酶抑制劑、高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(如，T-1095)等等。已知可用於糖尿病併發症的治療藥物的實例包括醛糖還原酶抑制劑(如，託瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他(SNK-860)、CT-112)、神經營養因子(如，NGF、NT-3、BDNF)、神經營養因子產生分泌促進劑、PKC抑制劑(如，LY-333531)、AGE抑制劑(如，ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯甲醯曱基噻唑輸溴(N-phenacylthiazoliumbromide)(ALT766)、EXO-226)、活性氧清除劑(如，硫辛酸)和腦血管擴張劑(如，p塞拉米特、美西律)。例如，本發明化合物還可與抗高血脂藥物聯合用藥流行病學證據明確證明，由於動脈粥4f硬化，高血脂症為引發心血管疾病(CVD)的主要危險因素。近年來，降低血漿膽固醇水平，特別是低密度脂蛋白膽固醇已被作為防治CVD的重要步驟。心血管疾病在糖尿病患者中特別流行，至少部分是由於這種人群中存在多種獨立危險因素。因此，在普通人群特別是糖尿病患者中對高血脂症的成功治療具有意想不到的醫學重要性。抗高血脂藥物的實例包括為膽固醇合成抑制劑的他汀類化合物(如，西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或它們的鹽)、具有降低甘油三酸酯功能的角鯊烯合成酶抑制劑或貝特類化合物(如，苯扎貝特、氯貝特、雙貝特、克利貝特)等。例如，本發明化合物還可與降血壓藥物聯用。高血壓與血胰島素水平升高，一種被稱為高胰島素血症的病症有關。胰島素是一種肽類激素，其主要作用是促進葡萄糖利用、蛋白質合成以及中性脂類的形成和儲存，還可促進血管細胞生長並增加腎鈉滯留。這些後面的功能不影響葡萄糖水平即可完成，為高血壓的已知誘因。外周血管系統生長可引起外周毛細血管收縮，而鈉滯留會增大血液體積。因此，在高胰島素血症中降低胰島素水平可阻止高胰島素水平引起的血管異常生長和腎鈉滯留，從而減輕高血壓。降血壓藥物的實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑(如，卡託普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(如，坎地沙坦、氯沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、termisartan、依貝沙坦、他索沙坦)、4丐拮抗劑(如，馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可樂定。本發明化合物可與減肥藥物聯用。術語"肥胖症"是指脂肪組織過多。眾所周知，肥胖是i午多非常常見的疾病的危險因素，如糖尿病、動脈粥樣硬化和高血壓。在某種程度上，食慾受下丘腦的個別區域控制下丘腦的腹外側核(VLH)的攝食中樞和下丘腦腹內側(VMH)的飽中樞。大腦皮層從:攝食中樞接收到刺激進食的陽性信號，而飽中樞通過向攝食中樞調節抑制脈衝來調節這種過程。幾種調控過程可影響這些下丘腦中樞。餐後血糖和/或胰島素的增加可激活飽中樞。減肥藥物的實例包括作用於中樞神經系統的減肥藥物(如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、苯丙胺、右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯千雷司)、胰脂肪酶抑制劑(如奧利斯特)、P-3激動劑(如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140)、厭食肽(如，來普汀、CNTF(睫狀節神經細胞營養因子)和促胰酶素激動劑(如林替曲特、FPL國15849)。給藥途徑本發明化合物可以任何適於所治療病症的途徑給藥。合適的途徑包括口服、胃腸外給藥(包括皮下給藥、肌內給藥、靜脈給藥、動脈給藥、真皮內給藥、膜內給藥和硬膜外給藥)、經皮給藥、直腸給藥、經鼻給藥、局部給藥(包括口腔給藥和舌下給藥)、陰道給藥、腹膜內給藥、肺內給藥和鼻內給藥。應了解，根據受者的症狀，優選的給藥途徑可有所不同。當口服給予化合物時，它可與藥學可接受載體或賦形劑一起被製成丸劑、膠嚢、片劑等。當胃腸外給予化合物時，它可與藥學可接受胃腸外載體一起以單位注射劑型被製劑，j!口下所述。藥用製劑為了用本發明化合物治療哺乳動物包括人，它通常作為藥用組合物被製成標準製劑。本發明的這個方面提供了包含本發明化合物與藥學可接受稀釋劑或載體的藥用組合物。在本發明的另一實施方案中，提供了包含有效用於治療上述病症的製造品或"試劑盒"。在一個實施方案中，所述試劑盒包含含有本發明化合物的容器。合適的容器包括，如瓶子、管形瓶、注射器、泡罩包裝等。所述容器可用各種材料製成，如玻璃或塑料。所述容器可包含有效用於治療病症的本發明化合物或其製劑，且可包含無菌進入口(sterileaccessport)(如，所述容器可為靜脈注射液袋或具有可被皮下注射針頭穿透的塞子的管形瓶)。根據其它實施方案，試劑盒可包含(a)包含本發明化合物的第一容器；和(b)包含第二種藥物製劑的第二容器，其中第二種藥用製劑包含有效用於治療由葡萄糖激酶活性水平不足介導的病症的第二種化合物。或者，所述試劑盒還可包含含有藥學可接受緩衝液如無菌注射用水磷酸鹽緩衝生理鹽水、Ringer's溶液和葡萄糖溶液的第三容器。它還可包含其它商業或使用者所需的材料，包括其它緩沖液、稀釋劑、濾器、針頭和注射器。實施例下面的實施例是為了舉例說明本發明。但是，應了解這些實施例不是為了限制，僅僅是為了說明本發明的操作方法。本領域中熟練技術人員會了解所描述的化學反應很容易用於製備一系列本發明的其它葡萄糖激酶激活劑，製備本發明化合物的可替代的方法也被認為是在本發明的範圍內。例如，用本領域的熟練技術人員明白的修正方案可成功進行本發明未示例化合物的合成，如，通過適當保護幹擾基團，通過採用本領域中已知的而本發明未描述的其它試劑，和/或通過對反應條件進行常規。或者，本文公開的或本領域已知的其它反應應被認為可用於製備本發明的其它化合物。本發明的化合物還包括下面的實施例1-11、14、16、18-19、21、25-29、32-58、60-63、65-87、89-90和92-202中所描述的化合物。標有"參照實施例，，的化合物為在下面描述的體外分析中被發現活性較弱的化合物，或為示例用於製備I式化合物的中間體的合成的化合物。在下面的實施例中，除非另有說明，所有溫度為攝氏溫度。試劑購自供應商如AldrichChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge，除非另有，所購試劑使用時未經進一步純化。下面的反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或用乾燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進行，反應燒瓶通常配有可通過注射器導入底物和試劑的橡膠塞。玻璃器皿為烘乾和/或加熱乾燥。柱色譜在具有矽膠柱的Biotage系統(Manufacturer:DyaxCorporation)上或在silicaSepPakcartridge(Waters)上進行。JHNMR光譜用Varian設備在400MHz下記錄。、H-NMR光譜用CDC13或d6-DMSO為溶劑(以ppm為單位)，用(7.25ppm)或四甲基矽烷(O.OOppm)作為內標C725ppm)。當記錄多重峰時，採用下面的縮寫s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙峰)、dt(雙三峰的)。當給出偶合常數時，以赫茲(Hz)為單位。實施例12-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱腈步驟A:4-(千基氧基)-:氯吡啶的製備將4_(千基氧基)他啶-2(lH)畫西同(10.0g，49.7mmol)和三氯氧磷(55.6mL,596mmol)裝入250mL圓底燒瓶。所得反應混合物在90。C下加熱過夜，然後冷卻並用碳酸鈉和氫氧化鈉小心幹滅至pH7。水層用二氯曱烷萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-(千基氧基)-2_氯吡啶。.Mg,產率47.1%)，為白色固體。(CDC13)S8.19(d，1H)，7.34-7.44(m，5H)，6.91(d，1H)，6.81(dd,1H)，5.10(s,2H).LC/MS:(5-95)R，=2.64min(ESI)m/z=220(M+H)(40%)。[OOBl]步驟B:4-(千基氧基)-^(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2_胺的製備將2-氨基-4-曱基噻唑(43.8mL，17.5mmol)、4-(爺基氧基)-2-氯吡啶(4.23g,19.3mmol)、磷酸鉀(4.09g，19.3mmol)和甲苯(44mL)裝入250mL圓底燒瓶，將反應混合物用氮氣除氣。加入三(二節叉丙酮)-二鈀(O)(0.401g,0.438mmol)和9，9-二甲基-4,5-雙(二苯基-膦基)-卩佔噸(0.279g,0.482mmol)，將反應混合物用氮氣除氣。將反應混合物升至90。C，加入除氣的水(15mL)，將反應混合物在卯。C在攪拌過夜。加入水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，通過小珪月交塞過濾，濾液濃縮至50mL乙酸乙酯溶液，過濾得到4-(千基氧基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(2.50g,產率'HNMR47.5%)，為白色固體。&NMR(CDC13)S9.29(bs，1H)，8.15(d，1H),7.39(m，4H),7.35(邁，1H)，6.53(dd，1H),6.41(41H),6.36(d，1H),5.07(s，2H)，2.33(s，3H).質譜(esi):m/z=298(M步驟C:2-(4-甲基塞唑-2-基氨基)吡啶-4-醇的製備按照實施例3,步驟A的方法，將4-(千基氧基)-N-(4-曱基p塞唑-2-基)吡啶-2-胺(按照實施例17製備)(2.3g,7.73mmol)和HC1(38.7mL，116mmol)(3MHC1)反應得到2-(4-甲基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-醇(0.620g,產率38.7%)，為白色固體。'HNMR(CDC13)87.38(bs，1H),6.23(m，2H),6.10(bs,1H)，2.28(s,3H).HPLC(5-95)R,=1.82min;質鐠(esi)m/z=208(M+H)。步驟D:2-(2-{4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱腈的製備將2-(4-甲基噻唑-2-基#^)吡啶-4-醇(0.100g，0.483mmol)、2-氟苯曱腈(0.064g,0.531mmol)和碳酸鉀(0.167g，1.21mmol)在DMSO中混合併在90°C下加熱過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物用MPLC純化，用3:l的己烷乙酸乙酯洗脫得到游離鹼。將該游離鹼溶於THF(3mL)中，加入1MHC1的醚(6mL)溶液。將該溶液用醚(15mL)稀釋，研磨10分鐘，過濾，得到2-(2-(4-曱基噢唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱腈(0.013g，產率8.65%)，為白色固體。'HNMR(CDC13)58.26(d,l印，7.72(d41H),7.60(m，1H)，7.32(dt，1H)，7.14(d，1H),6.53(dd，1H)，6,42(d，1H),6.33(d，1H),2.23(d，3H);HPLCR,=2.67rain;質語(esi)m/z=309(M+H)。實施例24-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱腈按照實施例1,步驟D的方法，將2-(4-曱基漆唑-2-基氨基)吡啶-4-醇(0.100g,0.483mmol)、4-氟苯曱腈(0.064g，0.531mmol)和碳酸鉀(0.167g，1.21mmol)反應得到4-(2-(4-曱基遂唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲腈(0,033g，產率20.0°/。)，為白色固體。(邁，1H)，7.18(m,1H)，7.16(m，1H)，6.52(dd,1H)，6.49(m,1H)，6.38(s,1H):2.28(d,3H).HPLC(5-95)Rt=2,69min;質i普(esi)m/z=309(M+H)。實施例33-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)p比p定-4-基氧基)苯曱酸曱酯步驟A:3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯的製備將3-羥基苯曱酸曱酯(2.88g，18.9mmol)加入到60%氬化鈉的礦物油溶液(0.757g，18.9mmol)的DMF(20mL)混合物中。所得反應混合物攪拌20分鐘，然後在水浴中冷卻。加入2-氯-4-硝基吡咬(3.00g，18.9mmol),將反應混合物在0。C攪拌1小時，然後在室溫下過夜。將反應混合物在水和乙酸乙酯間分配。有機層用水和鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮。殘留物用MPLC(Biotage)純化，用5:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯(4.49g，產率90.00/0),為粘稠油狀物。HNMR(CDC13)58.27(d,1H)，7.72(m,1H),7.70'HNMR(CDC13)S8.26(d，1H),7.98(d,1H)，7.77(s,1H)，7.54(t，1H)，7-31(d，1H)，6.82(s，1H)，6.79(d,1H).步驟B:3-(2-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯的製備將3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸甲酯(3.05g，11.6mmol)、4-曱基p塞唑-2-胺(26.3mL，10.5mmol)、磷酸鉀(2.45g，11.6mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(0.241g，0.263mmol)和9，9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)口佔噸(0.167g,0.289mmol)在曱苯(26mL)和水(8mL)中按照實施例17,步驟B反應，得到3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸甲酯(2.65g，產率68.7%),為黃色固體。'HNMR(CDC13)38.15(d,/=5,85Hz,1H)，7.89(dt,1.17,7.80Hz,1H),7,70(m，1H),7.45(t/=7.80Hz,1H)，7.24(邁，1H)，6.44(dd,/=1.95，5.85Hz,IH)，6.25(m，2H)，3.88(s,3H),2.14(d,/=1.17Hz，3H).質譜(esi)m/z=342(100)(M+H)。實施例4N-(4-(2-曱氧基苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備步驟A:t氯4-(2-曱氧基苯氧泰)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2-曱氧基苯酚(2.35g，18.9mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(0.757g，18.9mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(3.00g，18.9mmol)反應，得到2-氯-4-(2-曱氧基苯氧基)吡咬(4.32g，產率96.9%),為白色粉末。NMR(CDC13)S8.20(41H)，7.27(m,1H)，7.10(d，1H)，6.99-7.06(邁，2H),6.72-6.75(m,2H),3.79(s,3H).步驟B:N-(4-(2-曱氧基苯氧基)他啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將2-氯-4-(2-曱氧基苯氧基)吡咬(2.95g,12.5mmo1)、4-曱基瘞唑-2-胺(28.5mL,11.4mmo1)、磷酸鉀(2.66g,12.5mmol)、Pd2(dba)3(0.261g,0.285mmol)和4,5誦雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-咕噸(0.181g，0.313mmol)在曱苯(30mL)和水(8mL)中反應，得到4-(2-曱氧基苯氧基)-N-(4-甲基噻唑_2-基)吡啶-2-胺(3.12g，82.2%產率)，為黃色固體。1H),6.95(m，2H),6.42(dd，1H)，6.24(d,1H),6.14(d,1H)，3,71(s，1H)，2.12(s，3H);質譜(apci)m/z=314(100)(M+H)。實施例5N-(4-(3-曱氧基苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺步驟A:2-氯-4-(3-曱氧基苯氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將3-曱氧基苯酚(2.35g，18.9mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(0.757g，18.9mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(3.00g，18.9mmol)反應，得到2-氯-4-(3-曱氧基苯氧基)他啶(4.24g,95.1。/。產率)，為粘稠油狀物。(CDC13)5(8.23(d,1H)，7.34(t，1H)，6.80-6.85(m,3H)，6.63-6.69(m，2H),3.82(s，3H).步驟B:N-(4-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基瘞唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將2-氯-4-(3-曱氧基苯氧基)吡咬(2.95g,12.5mmol)、4國曱基噢唑-2-胺(28,5mL，11.4'HNMR(CDC13)S8.10(d,1H),7.19(m,1H),7.04(dd:HNMRmmol)、磷酸鉀(2.66g，12.5mmol)、Pd2(dba)3(0.261g,0.285mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-卩佔噸(0.181g，0.313mmol)在曱苯(30mL)和水(8mL)，得到4-(3-甲氧基苯氧基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(3.44g,產率88.7%)，為黃色固體。IH)，6.63(m,1H)，6.58(t,1H)，6.46(dd,1H),6.27(m,2H)，3.75(s，3H)，2.17(s，3H);質譜(esi)m/z=314(100)(M+H)。實施例6N-(4-(4-曱氧基苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺步驟A:2-氯-4-(4-曱氧基苯氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將4-曱氧基苯酚(2.35g,18.9mmol)、60。/o氫化鈉的礦物油溶液(0.757g,18.9mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(3.00g,18.9mmol)反應，得到2-氯-4-(4-曱氧基苯氧基)吡啶(4.44g，產率99%),為油狀物。8.20(41H),7.01(d，2H),6.95(d，2H)，6.75-6.77(m，2H)，3.84(s,3H).步驟B:N-(4-(3-曱氧基苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將2-氯-4-(4-曱氧基苯氧基)吡啶(2.952g，12.53mmol)、4-曱基瘼唑-2-胺(28.4711.39mmol)、磷酸鉀(2.417g，11.39mmol)、Pd2(dba)3(0.2607g,0.2847mmol)和9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)站噸(0.1812g，0.3131mmol)在甲苯C30mL)和水(8mL)中反應，得到4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(4-曱基p塞唑-2-基)吡嚏-2-胺(1.726g,產率44.50%)，為黃色固體。HNMR(CDC13)S8.14(d,1H)，7.26(t,1H)，6.76(m,HNMR(CDC13)5NMR(CDC13)S8.10(d，1H),6.96(m,2H),6,87(m，2H),6.42(dd,1H),6.26(d，1H),6.18(d,1H),3.80(s，3H),2.15(s,3H);質譜(esi)m/z=314(100)(M+H)。實施例7N-(4-苯氧基吡啶-2-基)-4-曱基p羞唑-2-胺步驟A:2-氯-4-苯氧基吡啶製備採用實施例3，步驟A的方法，將苯酚(494mg,6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-苯氧基吡啶(1.27g,產率98%)，為油狀物。NMR(CDC13)S8.22(d，1H),7.45(t,2H),7.29(t,1H),7.09(d，2H)，'6.77-6.82(m，2H).步驟B:N-(4-苯氧基吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將2-氯-4-苯氧基吡咬(0.575g,2.79mmol)、4-曱基蓬唑-2-胺(6.35mL，2.54mmol)、磷酸鉀(0.593g，2.79mmol)、Pd2(dba)3(0.0582g,0.0635mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-咕噸(0.0404g,0.0699mmol)在甲苯(8mL)和水(2mL)中反應，得到N-(4-曱基瘞唑-2-基)-4-苯氧基吡啶-2-胺(170mg,產率23%)，為黃色固體。HNMR(CDC13)89.72(bs,1H)，8.17(d,1H),7.41(m,2H)，7.25(邁，1H)，7:08(m，2H)，6.48(dd,1H)，6.30(s，1H)，6.28(d，1H)，2.19(d,3H);質譜(esi)m/z=284(100)(M+H)。實施例84-曱基-N-(4-萘-1-基氧基戶比啶-2-基)噻唑-2-胺H步驟A:2-氯-4-(萘-l-基氧基)p比啶的製備採用實施例3,步驟A的方法，將萘-1-醇(909mg，6.31mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(萘-l-基氧基)p比啶(1.53g,產率95%),為油狀物。NMR(CDC13)S8.22(d^1H)，7.93(d，1H),7.86(d，1H)，7.81(41H)，7.48-7.56(m，3H),7.21(41H)，6-79-6.83(m,2H).步驟B:4墨甲基-N-(4-(萘-l-基氧基)p比咬-2-基)p塞唑-2誦胺的製備採用實施例3,步驟B的方法，將2-氯-4-苯氧基吡啶(0.575g,2.79mmol)、4-曱基瘞唑-2-胺(6.35mL,2.54mmol)、磷酸鉀(0.593g，2.79mmol)、Pd2(dba)3(0.0582g，0.0635mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-站噸(0.0404g,0.0699mmol)在曱苯(6mL)和水(2mL)中反應，得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-2-胺(0.371g，77.8。/。產率)，為米白色固體。&NMR(CDC3)88.13(d,1H)，7.卯(m，2H),7.76(d,1H)，7.53(m，1H),7.46(m，2H),7.18(d,1H),6.49(dd，1H),6.25(m，2H),2.09(s,3H);質譜(esi)m/z=334(100)(M+H)。實施例92-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸曱酯formulaseeoriginaldocumentpage110步驟A:2-(2-氯吡啶-4-基氧基苯曱酸曱酯的製備採用實施例3,步驟A的方法，將2-羥基苯曱酸曱酯(2.88mg,18.9mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(757mg,18.9mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(3.00g,18.9mmol)反應，得到2-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯(3.51g，產率70%)，為油狀物。'HNMR(CDCI3)S8.22(d，1H)，8.05(d,1H),7.63(t，1H)，7.40(t,1H)，7.16(d,1H),6.72-6.74(m,1H)，3,77(s,1H).步驟B:2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將2-(2-氯吡咬-4-基氧基)苯甲酸曱酯(1.91g，7.23mmol)、4-曱基瘞唑-2-胺(16.4mL,6.57mmol)、磷酸鉀(1.53g，7.23mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基畫9H畫卩佔噸(0.105g,0.181mmol)和Pd2(dba)3(0.150g,0.164mmol)在曱苯(16mL)和水(5mL)反應，得到2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯，為黃色固體。'HNMR(CDC13)58.16(41H)，8.01諷1H)，7.57(m，1H),7.351H),7.13(d,1H)，6.43(dd,1H),6.29(d，1H),6.21(d,.lH),3.75(s，3H),2.19(d,3H);質譜(esi)m/z=342(100)(M+H)。實施例10N-(4-(環己基氧基)吡咬-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage110步驟A:2-氯4-(環己基氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法,將環己醇(948rng，9.46mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(378mg,9.46mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.50g，9.46mmol)反應,得到2-氯-4-(環己基氧基)吡啶(1.78g，產率89%)，為油狀物。(d;1H)，6.80(s，1H)，6.71(d^1H)，4.32(m,1H),1.94-1.99(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，U1.62(m，6H)步驟B:N-(4-(環己基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基瘞唑-2-胺(3.50mL,1.40mmol)、2-氯-4-(環己基氧基)吡咬(0.326g，1.54mmol)、磷酸鉀(0.327g，1.54mmol)、三(二爺叉丙酮)二鈀(O)(0.0321g，0.0350mmol)和9，9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)卩佔噸(0.0223g,0.0385mmol)在曱苯(4mL)和7&(1.5mL)中反應，得到N-(4-(環己基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺(0.127g,產率30.7%),為白色固體。NMR(CDC13)S8.12(d，1H)，6.43(d,1H),6.35(bs，1H)，6.32(d,1H),4.29(m,1H),2.34(d,3H),1.97(m.,2H),1.80(m,2H),1.54(m,3H)，1.36(m'3H)j實施例114-甲基-N-(4-(苯硫基)吡咬-2-基)p塞唑-2-胺步驟A:2-氯-4-(苯硫基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將苯硫酚(1.04g，9.46mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(378mg，9.46mmol)和2隱氯-4國硝基吡咬(1.50g，9.46mmol)反應，得到2-氯-4-(苯硫基)吡啶(1.97g，產率94%)，為油狀物。HNMR(CDC13)S8.15'HNMR(CDC13)S8.11(d,1H)，7.45-7.58(m,5H),6.卯(s,1H)，6.85(d,1H).步驟B:4-曱基-N-(4-(苯硫基)吡咬-2-基)p塞唑-2-胺的製備採用實施例3,步驟B的方法，將4-曱基嚷唑-2-胺(3.50mL，1.40mmol)、2-氯-4-(#^危基)吡咬(0.342g，1.54mmol)、磷酸鉀(0.327g，1.54mmol)、三(二節叉丙酮)二鈀(O)(0.0321g，0.0350mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-站噸(0.0223g，0.0385mmol)在甲苯(4mL)和水(1,5mL)中反應，得到4-曱基-N-(4-(苯硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺—(0.296g，產率69.8%)，為米白色固體。'HNMR(CDC13)58.07(d,1H),7.54(m,2H)，7,44(m，3H)，6.57(dd，1H),6.45(d,1H)，6.32(d，1H)，2.24(d，3H);質譜(apci)m/z=300(100)(M+H)。實施例U(代表性實施例)4-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)哌啶-1-曱酸叔丁酯步驟A:4-(2-氯吡啶-4-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯的製備採用實施例3，步驟A的方法，將4-羥基哌咬-l-曱酸叔丁酯(1.90g,9.46mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(378mg，9.46mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.50g，9.46mmol)反應，得到4-(2-氯吡咬-4-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(2.48g，產率84%)，為油狀物。■HNMR(CDC13)58.19(d,1H),6.83(s，1H)，6.74(d，1H),4.56(m，1H)，3.68(ddd,2H)，3.37(ddd，2H)，1.94(dddd，2H)，1.77(dd叫2H)，1.47(s，9H).步驟B:4_(2-(4-甲基噻唑J-基氨基)吡啶4-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基遙唑-2-胺(18.2mL,7.27mmol)、4-(2-氯吡咬-4-基氧基)哌"定-l-曱酸叔丁酯(2.50g，8.00mmo1)、磷酸鉀(1.70g，8.00mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(0.166g，0.182mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H曙咕噸(0.U6g,0.200mmol)在曱苯(20mL)和水(5mL)中反應，得到4-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.55g:產率54.1%)，為白色固體。(CDC3)S8.14(d,1H),6.44(d，1H)，6.36(bs，2H)，4.51(m，1H)，3.68(m，2H):3.34(iu,2H)，2.34(d，3H)，L92(m,2H),1.75(m，2H)，1.47(s，9H);質譜(apci)m/z=291(100)(M+H-Boc)。實施例13(代表性實施例)3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡1H),4.34(m,1H),3.104.05(bm,4H),1.50-2.05(bm,4H),1.40(bs,9H).步驟B:3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)哌咬-1-曱酸叔丁酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞哇HNMRHNMR(CDC13)-2-胺(18.2mL，7.27mmol)、3-(2-氯吡咬-4-基氧基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(2.50g，8.00mmol)、磷酸鉀(1.70g,8.00mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(0)(0.166g,0.182mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-卩佔噸(0.116g,0.200mmol)在曱苯(20mL)和水(5mL)中反應，得到3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(1.70g,產率53.3%),為黃色固體。!HNMR(CDC13)59.01(bs，1H),8.15(d，1H),6.46(dd，1H),6.36(s,2H),4.30(m,1H),2.94-3.77(m，3H)，2.33(d3H),2.01(bm，1H),1.79(bm,3H),1.52(邁，1H)，1.39(bs,9H);質譜(apci)m/z=391(100)(M+H)。實施例14N-(4-(3-(叔丁基二曱基曱矽烷基氧基)苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基蓬哇-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage114步驟A:4-(3-(叔丁基二曱基曱矽烷基氧基)^^克基)2-氯吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將3-(叔丁基二甲基曱矽烷基氧基)苯硫酚(1.52g，6.31mmol)、60。/。氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1,00g,6.31mmol)反應，得到4-(3-0k丁基二甲基曱矽烷基氧基)苯硫基)-2-氯吡啶(1.43g，產率64%)，為油狀物。NMR(CDC13)S8.11(d,1H)，7.34(t，1H),7.16(d，1H)7.02(s，1H),6.97(d，1H),6.90(s,1H),6.87(d，1H).步驟B:N-(4-(3-(叔丁基二曱基曱矽烷基氧基)^5危基)吡啶-2-基)-4-曱基蓉唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基噻唑-2-胺(9.20mL,3.68mmol)、4-(3-(叔丁基二曱基曱矽烷基氧基)^^克基)-2-氯吡啶(1.42g,4.05mmol)、磷酸鉀(0.859g，4.05mmol)、三(二節叉丙酮)-二把(O)(0.0842g，0.0920mmol)和4，5隱雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-B佔噸(0.0585g,0.101mmol)在曱苯(10mL)和水(3mL)中反應，得到N-(4-(3-(叔丁基二曱基甲矽烷基氧基)苯硫基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺(0.500g,產率28.5%),為黃色固體。'HNMR(CDC13)58.08(d,1H),7,27(t，1H)，7,12(dt,1H),7.00(t，1H),6.卯(m,1H),6.56(dd,1H),6.47(d，1H)，6.32(d，1H)，2.23(43H)，0.96(s，9H)，0,18(s，6H).實施例15(代表性實施例)4-(1-甲基-111-咪唑-2-基硫基)-^[-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽步驟A:2-氯-4-(l-曱基-lH-咪唑-2-基硫基)吡啶的製備採用實施例3,步驟A的方法，將l-曱基-lH-咪唑-2-疏醇(720mg，6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mmol)和2-氯_4-硝基吡啶(1.00g,6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(l-曱基-lH-咪唑-2-基硫基)吡啶(1.05g，產率74%)，為油狀物。'HNMR(CDC13)S8.17(d，1H)'7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，6.88(s，1H),6,80(d，1H),3.70(s，3H).步驟B:4-(l-曱基-lH-咪唑-2-基硫基)-N-(4-曱基瘞唑-2-基)他啶-2-胺二鹽酸鹽的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基噻唑-2-胺(11.21mL，4.484mmol)、2-氯-4-(l-曱基-lH-咪唑-2-基硫基)吡啶(1.012g,4.484mmol)、磷酸鉀(0.9518g，4.484mmol)、Pd2(dba)3(0.09332g,0.1019mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-站噸(0.06486g，0.1121mmol)反應，形成鹽後得到4-(l-曱基-lH-咪唑-2-基硫基)-N-(4-曱基漆唑-2-基)p比啶-2-胺二鹽酸鹽(0.676g，產率44.07%)。HNMR(d^-DMSO)S8.25(d，1H)，8.04(d,1H),7,88(d，1H)，6.87(s,1H)，6.83(dd，1H)，6.70(d，1H)，3.83(s,3H)，2.26(s,3H);質譜(apci)m/z=304.1(M+H-2HC1)。實施例16N-(4-曱基噻唑-2-基)-4-(5，6，7，8-四氫萘-1-基氧基)吡啶-2-胺鹽酸步驟A:2-氯-4-(5，6,7,8-四氫萘-l-基氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將5,6,7,8-四氫萘-1-醇(935mg,6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(l.OOg，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(5，6,7，8-四氫萘-l-基氧基)吡啶(1.60g,產率98%)，為油狀物。(d,1H),6.82(d,1H)，6.71-6.75(m,2H),2.82(t,2H),2.52(t,2H),1.71-1.81(m,4H).步驟B:N-(t曱基噻唑-2-基)-4-(5,6,7，8-四氬萘-l-基氧基)吡啶-2-胺鹽酸鹽的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(16.77mL，6.708mmol)、2-氯-4-(5，6,7,8-四氫萘-l-基氧基)吡啶(1.584g,6.099mmol)、磷酸鉀(1.424g,6.708mmol)、Pd2(dba)3(0.1396g，0.1525mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-沾噸(0.09528g,0.1647mmol)反應，形成鹽後得到N-(4-曱基p塞唑-2-基)-4-(5，6,7,8-四氫萘-l-基氧基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(1.035g，產率45.39%)。HNMR(CDC13)S8.19(41H),7.15(t，1H),7.03HMMR(dfi-DMSO)58.23(d，1H)，7.24(t，1H):7.09(d，1H),6.96(d，1H),6.69(s,1H)，6.65(邁,1H)，6.54(m,1H),2.79(m:2H)，2.48(m，2H)，2.25(s，3H),1.70(m，4H);質譜(apci)m/z=338.2(M+H-HC1)。實施例n(代表性實施例)N-(4-曱基噻唑-2-基)-4-(l,2，3，4-四氫萘-l-基氧基)吡啶-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage117步驟A:2-氯-4-(1，2，3,4-四氫萘-1-基氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將1，2，3，4-四氫萘-l-醇(935mg,6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(l,OOg，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(l，2,3，4-四氫萘-l-基氧基)吡啶(1.62g,產率99%),為油狀物。4H),6.95(s,1H)，6.83(d，1H),5.46(t，1H)，2.89(ddd，1H)，2.80(ddd，1H)，2.17(m，1H),2.061H)，1.97(m，1H),1.84(m,1H).步驟B:N-(4-曱基噻唑-2-基)-4-(l，2，3，4-四氫萘-l-基氧基)吡啶-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(11.59mL，4.637mmol)、2-氯誦4-(1,2，3，4-四氫萘-1-基氧基)吡口定(1.095g，4.216mmol)、磷酸鉀(0.9844g，4.637mmol)、Pd2(dba)3(0.09651g,0.1054mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-卩佔噸(0.06586g，0.1138mmol)反應，得到N-(4-曱基p塞唑-2-基)-4-(l,2，3,4-四氬萘-l-基氧基)吡啶-2-胺(0.972g,產率68.33%)。HNMR(CDC13)58.21(d，1H)，7.17，7.30(m:117NMR(de-DMSO)S10.96(s,1H),8.14(d，1H),7.27(邁，2H),7.19(t，2H)，6.68(m,1H),6.66(s，1H),6.50(d，1H),5.56(t，1H)，2.84(m,1H),2.74(m，1H)，2.23(s,3H),2.03(m,2H),1.81(m，2H);質譜(apci)m/z=338.0(M+H)。實施例186-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)煙酸乙酯步驟A:6-氯-4-(萘-l-基氧基)煙酸乙酯的製備採用實施例3，步驟A的方法，將萘-1-醇(2.62g,18.2mmol)、60°/。氫化鈉的礦物油溶液(727mg,18.2mmol)和4，6-二氯煙酸乙酯(4.00g,18.2mmol)反應，得到6-氯-4-(萘-1-基氧基)煙酸乙酯(3.72g,產率62%),為油狀物。lh:nmr(cdci3)S8.86(s,1H),7.94(d,2H)，7.82(d,1H),7.49-7.61(m，3H)，7.22(d，1H),6.54(s，1H)，4,43(q，2H),1.38(t，3H).步驟B:6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙酸乙酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(25.2mL,10.1mmol)、6-氯-4-(萘-1-基氧基)煙酸乙酯(3.63g,11.1mmol)、磷酸鉀(2.35g，11.1mmol)、三(二千叉丙酮)-二鈀(O)(0.231g,0.252mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-站噸(0.160g，0.277mmol)在曱苯(25mL)和水(8mL)中反應，得到6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)_4-(萘-1-基氧基)煙酸乙酯(3.30g,80.0%產率)，為黃色固體。'HNMR(CDCI3)S9"0(bs,1H),8.91(s，1H),7.97(d，1H),7.91(41H),7.77(d，1H),7.53(m,1H)，7.47(m,lri),7，43(m，1H),7.14(d，1H),6.18(s,1H),5"0(s,1H),4.37(四重峰，2H)，1.76(s，3H),1.33(t，3H);質譜(apci)m/z=406(100)(M+H)。實施例193-(2-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸(benzoate)在裝有3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯(2.0g，5.859mmol)的250mL圓底燒瓶中加入曱醇(IOOmL)。向該溶液中加入1MNaOH(30mL)。將反應混合物在60。C加熱攪拌3小時。冷卻反應混合物，濃縮。向殘留物中加入1。/。HCl和0.5mL6NHC1。過濾溶液，收集殘留物，得到3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(1.499g,產率77.38%),為黃褐色固體。'HNMR(CDC13)58.24(41H),7.94(dt,1H),7.79(t>1H)，7.52(t,1H),7.33(ddd，1H),6.86(bs，1H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),2.45(d，3H);質譜(apci)m/z=328(100)(M+H)。實施例20(代表性實施例)2畫(2-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)p比啶誦4-基氧基)苯甲酸(benzoate)向裝有2-(2-(4-曱基"塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸曱酯(1.50g,4.394mmol)的250mL圓底燒瓶中加入曱醇(IOOmL)。向該溶液中加入1MNaOH(20mL)。將反應混合物在60°C下加熱，攪拌3小時。冷卻反應混合物，濃縮。向殘留物中加入1%HC1,然後加入0.5mL6NHCl至pH1.0。過濾該溶液，收集殘留物，得到2-(2-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(benzoate)(1.246g，產率85.7%)，為米白色固體。(CDCI3)88.07(dd,1H)，8.03(d，1H),7.57(dt,1H),7.36(dt1H),7.25(m,1H),6.96(bs,1H)，6.20(m,2H),2.32(d，3H);質譜(esi)m/z=328(100)(M+H)。實施例214-甲基-N-(6-苯氧基嘧啶-4-基)漆唑-2-胺採用實施例3,步驟B的方法，將4-氯-6-苯氧基嘧咬(0.697g,3.37mmol)、4-曱基瘞唑-2-胺(7.66mL,3.07mmol)、磷酸鉀(0.716g，3.37mmol)、Pd2(dba)3(0.0702g，0.0766mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-咕噸(0.0488g，0.0843mmol)在曱苯(3mL)和水(3mL)中反應，得到4-曱基-N-(6-苯氧基嘧啶-4-基)噻唑-2-胺(0.161g，產率18.5。/。)，為米白色固體。^NMR(CDC13)S8.56(d，1H),7.43(m，2H),7.28(d、1H),7.14(邁,2H),6.46(d，1H)，6.29(s,1H)，6.20(m，2H)，2.27(d,3H);質諳(esi)m/z=385(100)(M+H)。實施例22(代表性實施例)4-曱基-N-(4-苯氧基嗜啶-2-基)p塞唑-2-胺採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基瘞唑-2-胺(7.66mL,3.07mmol)、2-氯-4-苯氧基嘧。定(0.697g，3.37mmol)、磷酸鉀(0.716g，3.37mmol)、Pd2(dba)3(0.0702g,0.0766mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-咕噸(0.0488g，0.0843mmol)在曱苯(8mL)和水(3mL)中反應，得到4-甲基-N-(4-苯氧基嘧啶-2-基)p塞唑-2-胺(0.09g，產率9.40%),為淺黃色固體。*HNMR(CDC13)88.36(d,1H)，7.45(m,2H)，7.30(m，1H)，7.18(m,1H)，7.16(m，1H),6.42(d，1H)，6.27(bs,1H),2.30(d,3H);質譜(esi)m/z=385(100)(M+H)。實施例23(代表性實施例)4-曱基-N-(4-哌啶-4-基氧基)吡吱-2-基)瘞唑-2-胺三氟乙酸鹽向裝有4-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(1.50g，3.84mmol)的二氯曱烷(10mL)的溶液的100mL圓底燒瓶中加入2,2，2-三氟乙酸(0.888mL，11.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，得到4-曱基-N-(4-(哌咬-4-基氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺TFA鹽(1.6g,100%)，為淺黃色固體。^NMR(DMSO)58.53(bs,2H)，8.15(d,1H)，6.67艦1H),6.61(m，1H),6.56(d，1H)，4.74(m，1H)，3.25(bm,2H)，3.11(bm，2H)，2,23(d，3H)，2.10(bm,2H),1.84(bm,2H);質譜(apci)Wz=291(100)(M+H)。實施例24(代表性實施例)4-曱基-N-(4-(哌咬-3-基氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺三氟乙酸鹽向裝有3-(2-(4-曱基瘞唑-2-基^J^)吡啶-4-基氧基)哌。定-l-甲酸叔丁酯(1.65g，4.23mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液的100mL圓底燒瓶中加入2，2，2-三氟乙酸(0.977mL，12.7mmol)。將反應混合物在室溫下反應2小時。加入飽和NaHC03溶液，所得溶液用EtOAc和二氯曱烷萃取。合併有機層，過濾，濃縮，得到4-曱基-N-(4-(哌啶-3-基氧基)吡啶_2-基)噻唑-2-胺，為淺黃色固體(0.70g,產率53.6%)。質譜(apci)m/z=291(100)(M+H)。實施例252-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚向50mL圓底燒瓶中裝入4-(2-曱氧基苯氧基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(6.38mL，0.638mmol)和二氯曱烷(6mL)。將該反應冷至0°C,加入三溴硼烷(0.181mL,1.91mmol)和1mL2-曱基-2-丁烯。將反應混合物在(TC下攪拌1小時。加入水和飽和NaHC03溶液，將反應混合物用EtOAc萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用預包裝的矽膠柱純化，用20-35%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚(0.130g，產率67.4%)，為淺黃色固體。NMR(DMSO)S10.卯(bs,1H),9.70(bs，1H),8.10(d，1H),7.11(m，2H),7.01(dd,1H)，6.87(dt,1H)，6.49(d^1H),6,43(m，2H),2.19"3H);質譜(esi)m/z=300(100)(M+H)。實施例263-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚formulaseeoriginaldocumentpage123向50mL圓底燒瓶中裝入4-(3-曱氧基苯氧基)-N國(4畫曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.2g,0.638mmol)和二氯甲烷(6mL)。將該溶液冷至0。C，加入三溴硼烷(0.181mL,1.91mmol)和1mL2-甲基-2-丁烯。將反應混合物在0。C下攪拌1小時。加入水和飽和NaHC03溶液，將反應混合物用EtOAc萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物在預包裝的矽膠柱上純化，用20-35%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚(0.124g，產率64.3%)，為淺橙色固體。NMR(DMSO)S10.98(bs，IH),9.78(bs，IH)，8.15(d，1H)，7.26&1H)，6.69(ddd,1H),6.56(m,2H),6.51(邁，3H),2.20(d,3H);質譜(esi)m/z=300(100)(M+H)。實施例274-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚formulaseeoriginaldocumentpage123向50mL圓底燒瓶中加入4-(4-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.20g,0.638mmol)和二氯甲烷(6mL)。將該溶液冷至(TC，加入三溴硼烷(0.181mL,1.91mmol)和1mL2-曱基-2-丁烯。將反應混合物在0。C攪拌1小時。加入水和飽和NaHC03溶液，將反應混合物用EtOAc萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物在預包裝的矽膠柱上純4匕，用20-35%EtOAc的己烷溶液，得到4-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚(0.07g，產率36.3%),為淺橙色固體。NMR(DMSO)S10.91(s，1H),9.51(s,1H)，8,11(dd，1H)，6.99(邁，2H)，6.83(m，2H),6.50(d,1H)，6.46(m，2H)，2.19(d,3H);質語(esi)m/z=300(100)(M+H)。實施例284-甲基-N-(4-(苯基亞磺醯基)p比啶-2-基)瘞唑-2-胺向50mL圓底燒瓶中加入N-(4-曱基p塞唑-2-基)-4-(苯硫基)吡啶-2-胺(0.050g，0.17mmol)和二氯甲烷(5mL)。將該溶液冷至0。C，然後加入MCPBA(0.029g，0.17mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。再加入15mgMCPBA，將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用亞硫酸氫鈉猝滅，用二氯曱烷萃取。有機層用飽和NaHC03溶液洗滌。有機層用疏酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備TLC純化，用35%EtOAc的己烷作為溶劑系統，得到4-曱基-N-(4-(苯基亞磺醯基)吡啶-2-基)p塞唑-2-胺，為淺黃色固體。'HNMR(CDC13)S8.34(d，1H)，7.48-7.73(m,5H),7.25(s,1H),6.93(dd，1H)，6.41(s，1H)，2.36(d，3H);質譜(apci)m/z=316(100)(M+H)。實施例294-甲基-N-(4-(苯基磺醯基)吡啶-2-基)p塞唑-2-胺向50mL圓底燒瓶中加入N-(4-曱基p塞唑-2-基)-4-(苯硫基)吡啶-2-胺(0.050g,0.17mmol)和二氯甲烷(5mL)。將該溶液冷至0。C，然後加入MCPBA(0.086g，0.50mmol),將反應混合物在室溫下攪拌過夜。再加入86mgMCPA,將反應混合物攪拌過夜。反應混合物用亞硫酸氫鈉猝滅，用二氯甲烷萃取。有機層用飽和NaHC03溶液洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用製備TLC純化，用35。/oEtOAc的己烷溶液洗脫，得到4-曱基-N-(4-(苯基磺醯基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺，為淺黃色固體。HNMR(CDC13)88.48(d，1H)，7.97(m,1H),7.95(m,1H)，7.51-7.72(邁，H)，7,37(s,1H),6.44(s，1H),235(d,1H);質譜(apci)m/z=332(100)(M+H)。實施例30(代表性實施例)3-(2-(4-曱基噻唑-基氨基)吡變-4-基硫基)苯曱酸曱酯步驟A:3-(2-氯吡啶-4-基硫基)苯曱酸甲酯的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2-氯-4-硝基吡啶(4.00g,25.2mmol)、60°/。氬化鈉的礦物油溶液(1.01g，25.2mmol)和3-巰基笨曱酸曱酯(4.24g，25.2mmol)反應，得到(2-氯吡。定-4-基硫基)苯曱酸曱酯(benzoate)(6.08g，產率86.1%)。(CDC13)S8.23(t^1H)，8.16(m,2H),7.74(邁，1H),7.57(t，1H),6.90(nx，1H)，6.86(dd，1H),3.95(s,3H);質譜(apci)m/z=280.1(M+H).步驟B:3-(2-(4-甲基瘞唑-2-基氨基)吡。定-4-基硫基)苯曱酸曱酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基蓬哇-2-胺(59.5mL,23.8mmol)、3-(2-氯吡啶-4-基硫基)苯曱酸曱酯(6.05g，21.6mmol)、磷酸鉀(5.05g，23.8mmol)、Pd2(dba)3(0,495g,0.541mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-卩佔噸(0.338g，0.584mmol)反應，得到3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯曱酸曱酉旨(5.68g,產率73.5%)。NMR(d6-DMSO)S11.06(s，1H),8.10(m,3H),7.87(m,1H)，7.70(t，1H),6,72(s,1H),6.64(dd,1H),6.53(s，1H)，3.88(s,1H)，2.19(s,3H);質譜(apci)m/z=358.1(M+H)。實施例31(代表性實施例)3-(2-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯曱酸鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage126將3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯曱酸甲酉旨(5.62g,15.72mmol)溶於MeOH(100mL)和1MNaOH(25mL)，在60。C下加熱2小時。冷卻反應，除去MeOH。加入INHC1至pH~2。過濾反應混合物，乾燥，得到3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯曱酸鹽酸鹽(5.379g，產率90.06%)。'HNMR(d6-DMSO)S8.18(d,1H),8.09(m,2H),7:70(t,1H)，6.87(s，1H),6.81(d41H),6.72(s，1H),2.26(s，3H);質譜(apci)m/z=344.1(M+H-HC1)。實施例32N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯甲醯胺二鹽酸鹽向100mL圓底燒瓶中加入3-(2-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯曱酸(0.100g，0.2912mmol)和THF(30niL)，冷至-5。C。接著加入三乙胺(0.08840g,0.8736mmol)和氯甲酸乙酯(ethyicarbonochloridate)(0.02784mL,0.2912mmol)。反應混合物在-5。C下攪拌30分鐘。加入Nl,Nl-二曱基乙烷-l,2-二胺(0.07701g,0.8736mmol),在-5。C下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌1小時。用水處理後，乾燥有機層，濃縮，殘留物用矽膠色譜法純化，得到游離鹼。將游離鹼溶於DCM，加入2MHC1。濃縮該溶液，得到N-(2-(二曱基氨基)乙基)-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.060g，產率42.36%)。DMSO)S11.34(bs,1H)，9.97(bs，1H)，8.94(t，1H)，8.13(m,2H)，8,07(41H)，7.79"1H),7.67(t，1H),6.80(s，1H),6.66(s,1H),6.58(s，1H),3.63(m，2H),2.26(m，2H)，2.82(d,.6H)，2.21(s,3H);質譜(apci)m/z=414.0(M+H-2HC1)。實施例33(4-甲基哌嗪-1-基)0-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯基)曱酮二鹽酸鹽HNMR(d6-採用實施例32的方法，將3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯曱酸(0.100g,0.2912mmol)、三乙胺(0.08840g，0.8736mmol)、氯曱酸乙酯(0.02784ml,0.2912mmol)和1-曱基哌口秦(0.08750g，0.8736mmol)反應，用反相色語法純化並形成鹽後，得到(4-曱基哌噪_1_基)(3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯基)曱酮二鹽酸鹽(0.0253g,產率17.43%)。(d,1H)，7.76(d，1H),7.64(t，1H),7.54(s,1H)，6.79(s，1H),6.75(41H),6.65(s,1H)，2.23(m，3H);質譜(apci)m/z=343.1(M+H-2HCl)。實施例344-(3-曱氧基苯硫基)->^-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺步驟A:2-氯-4-(3-曱氧基苯碌ui0吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將3-甲氧基苯疏酚(884mg,6.31mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡咬(1.00g,6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(3-甲氧基苯硫基)吡啶(1.51g，產率95%)，為油狀物。(s,1H)，7.03(d,1H),6.93(s，1H),6.88(d,1H),3.83(s，3H).步驟B:4-(3-曱氧基^e危基)-N-(1曱基噻唑_2-基)吡啶HNMR(dfi-DMSO)S8.14(m，3H)，8.06HNMR(CDC13)58.12(d，1H),7.39(t，1H)，7.13(d,1H)，7.08-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基噻唑-2-胺(10.8mL，4.32mmol)、2-氯-4-(3-甲氧基苯硫基)吡啶(0.989g,3.93mmol)、磷酸鉀(0.917g,4.32mmol)、Pd2(dba)3(0.0899g，0.0982mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-卩佔噸(0.0625g,0.108mmol)反應，得到4-(3-甲氧基^e克基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.798g,產率61.7%)。1H),7.45(仁1H),-7.14(m,2H),7.11(m，1H)，6.77(s,1H)，6.61.(dd,1H)，6.52(s，1H)，3.80(s，3H),2.20(s,3H);質譜(apci)m/z=330.2(M+H)。實施例35N-(2-(異丙基氨基)乙基)-2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基"比啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將2-(2-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.100g,0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL，1.527mmol)、氯甲酸乙酯(0.03213mL,0.3360mmol)、N-異丙基-乙二胺(0.U43mL，0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到N-(2-(異丙基氨基)乙基)-2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽(0.122g，產率81.62°/。)，為米白色固體。1H),7.76(dd,1H),7.62(dt,1H)，7.42魄1H),7.27(d，1H),6.59(s，1H)，6,56(m,1H)，6.53(邁，1H)，3.42(m，2H),3.25(邁，1H),2.86(m，2H)，2.23(43H),1.17(d,6H);:質諮(esi)m/z=412(100)(M+H)。HNMR(dfi-DMSO)511.08(s，1H),8.09(d>HNMR(DMSO)S8.63(bs,1H)，8.55(m，1H)，8.18(d,實施例362_(2_(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基-^(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡咬-4-基氧基)苯曱酸(0.100g，0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL,1.527mmol)、氯曱酸乙酯(0.03213mL，0.3360mmol)、1-吡咯啉乙胺(0.1161mL.0,9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-^(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.125g,產率81.60%),為米白色固體。'HNMR(DMSO)S8.616(V1H)，8.20(d，1H),7.77(dd，1H)，7.61(dt，1H)，7.41(dt,1H),7.26(d,1H)，6.62(s,1H),6,58(m,IH),6.56(邁，1H),3.51(m，4H),3.17(四重峰，2H)，2.92(m，2H),2.23(43H),1.93(m,2H),1，82(m，.2H);質譜(esi)m/z=424(100)(M+H)。實施例372-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage130採用實施例32的方法，將2-(2-(4-甲基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.1g,0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL,1.527mmol)、氯曱酸乙酯(0.03213mL,0.3360mmol)、4-(3-氨基丙基)嗎啉(0.1339mL，0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到2-(2-(4-甲基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-嗎啉代丙基)笨曱醯胺二鹽酸鹽(0.132g,產率81.26%),為米白色固體。'HNMR(DMSO)S8.44(t1H),8.18(d，1H),7.68(dd，1H)，7.59(dt,1H)，7.40(dt,1H)，7.26(41H),6.57(s,1H)，6.54(d,1H),6.50(dd，1H)，3.89(瓜，2H)，3.29(m，2H),3.20(四重峰，2H)，2.96(m,4H),2.49'(m,2H,低於DMSO)2.22(d,3H),1.77(邁，2H);質譜(esi)m/z=454(100)(M+H)。實施例38(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)曱酮二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-苯甲酸(0.1g，0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL，1.527mmol)、氯甲酸乙酯(0.03213mL，0.3360mmol)、l-乙基哌。秦(0.1164mL,0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到(4-乙基"底噪-1-基)(2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)曱酮二鹽酸鹽(0.05g,產率32.64%)。(DMSO)58.18(d，1H)，7.6859(dt1H)，7.54(d，1H)，7.42(t^1H),7.29(d，1H),6.59(m,2H)，6.56(m，1H),3.35-3.63(m,4H)，3.12(m，2H),2.50(m,4H，低於DMSO)，2.22(d,3H)，1.22(t^2H);質譜(esi)m/z=424(100)(M+H)。實施例39N-(2-(二曱基氨基)乙基)-N-曱基-2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡'HNMR啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸採用實施例32的方法，將2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.1g,0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL，1.527mmol)、氯甲酸乙酯(0.03213mL,0.3360mmol)、N，N，N-三曱基乙二胺(0.1191mL,0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到N-(2-(二甲基-氨基)乙基)-N-曱基-2-(2-(4-甲基噻哇-2-基氨基)他啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽(0.067g,產率44.82%)，為米白色固體。7.50ft1H)，7.38(t,1H),7.13(d,1H),6.79(s，1H),6.59(dd,1H),6.40(d，1H)，3.97(m，2H),3.17(邁，2H),3.03(s，3H)，2.87(s，6H),2.41(s,3H);質譜(esi)m/z=412(100)(M+H)。實施例40N-(2-(lH-咪唑-4-基乙基)-2-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.1g,0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL，1.527mmol)、氯曱酸乙酯(0.03213mL,0.3360mmol)和組胺(0.1019g，0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到N-(2-(lH-咪唑-4-基)乙基)_2_(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)p比啶-4-基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.084g,產率55.17%)。HNMR(CDC13)58.20(d,1H),7,57(d,1H):JHNMR(CDC13)58.38(s,1H),8.08(d,1H)，7.76(d,1H)，7.51(t,1H),7.39(t，1H)，7.06(s，1H)，7.02(m，2H),6,89(s，1H)，6.55(m,2H)，3.81(m,2H),3.16(m,2H)，2.45(s,3H);質譜(esi)m/z=421(100)(M+H)。實施例41N-(2-(異丙基氨基)乙基)-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽2HCI採用實施例32的方法，將3-(2-(4-甲基蓉唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.1g，0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL,1.527mmol)、氯曱酸乙酯(0.03359mL,0.3513mmol)、Nl-異丙基乙烷-l，2國二胺(0.1143mL,0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到N-(2-(異丙基氨基)乙基)-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽(0.063g，產率39.59%),為淺黃色固體。NMR(CDC13)S9.51.(bs，1H),8.74(s,1H)，8.15(d，1H)，7.92(d，1H)，7,81(s，1H),7.49(t^1H),7.22(d,1H),6.83(d,1H),6.44(s,1H)，3.92(m，2H),3.24(邁，2H),3.12(m,1H)，2.42(s，3H)，1.46(d,6H);質語(esi)m/z=412(100)(M+H)。實施例423-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)苯曱醯胺二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.1g,0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL,1.527mmol》、氯曱酸乙酯(0,03359mL，0.3513mmol)、2-(吡咯烷-l-基)乙胺(O.l161mL,0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)->^-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.088g,產率57.45%)，為米白色固體。7.96(s，1H)，7.54(t^1H),7.24(m，1H),6.76(dd,]H)，6.39(s，1H),3.97(m，2H)，3.卯(m，2H),3.37(m，2H),2.87(m,2H)，2.40(d，3H),2.25(邁，2H),2.09(邁，2H);質語(esi)m/z=424(100)(M+H)。實施例433-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡咬-4-基氧基)苯曱酸(0.1g,0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL,1.527mmol)、氯甲酸乙酯(0.03359mL，0.3513mmol)和3-嗎啉代丙烷-l-胺(0.1339mL,0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到3-(2國(4-曱基噢唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯曱醯胺二鹽酸鹽(0.098g,產率60.33%)，為米白色固體。HNMR(CDC13)S8.88(s,1H)，8.17(d，1H),8.02(d,1H),'HNMR(CDC13)S8.52(s，1H)，8.19(d,1H)，7.91(d,1H)，7.74(s,1H),7.54(t,1H)，7.24(d,1H)，6,82(dd,1H)，6.41(s,1H)，4.26(m,2H),3.99(m，2H),3.65.(m，2H),3.52(m,2H)，3.19&2H)，2.89(m，2H)，2.41(d，3H),2.26(m，2H);質譜(esi)m/z=454(100)(M+H)。實施例44N-(2-(二曱基氨基)乙基)-N-甲基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)他啶-4-基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽採用實施例32的方法，將3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸(0.1g，0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL，1.527mmol)、氯曱酸乙酯(0.03359mL,0.3513mmol)和Nl，Nl，N2-三曱基乙烷-1,2-二胺(0.1191mL,0.9164mmol)在THF(2mL)中反應，得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽(0.052g,產率35.14°/。)，為米白色固體。1H)，7.45(m,1H)，7.34(bs，1H),7.19(4IH),6.69(m,2H)，6.39(s，1H),4.05(t,2H)，3.31-(m,2H)，3.19(s,3H),2.91(s，6H)，2.38(s，3H);質譜(esi)m/z=412(100)(M+H)。實施例45N-(2-(二曱基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽'H1SfMR(CDCI3)S8.22(d,1H)，7.50(m:135將3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸(0.1g，0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL.1,527mmol)和THF(2mL)按照實施例32中的方法混合。將反應混合物冷至0。C,加入氯曱酸乙酯(0.03359mL,0.3513mmol)，反應混合物在(TC下攪拌30分鐘。加入Nl，Nl畫二曱基乙烷-l，2-二胺(0.1006mL，0.9164mmol)在THF(2mL)溶液，得到N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.07g，產率48.23%)，為米白色固體。JHNMR(CDC13)88.97(bs，1H),8.16(d，1H)，7,99(邊，2H)，7.52(t，1H),7.23(d,1H)，6.92(bs，1H)，6.39(s，1H),3.90(m，2H)，3.37(m,2H),2.92(s，6H),2.38(s,3H);質譜(esi)m/z=398(100)(M+H)。實施例464-(2-氯苯疏基)-1^-(4-曱基遂唑-2-基)吡啶-2-胺步驟A:2-氯4-(2-氯苯硫基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2-氯苯碌u酚(912mg,6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(l.OOg，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(2-氯苯硫基)p比啶(1.53g，產率95%)，為油狀物。'HNMR(CDC13)88.15(41H),7.65(d1H),7.46(t,1H)'7.36(t,1H),6.89(s，1H),6.84(d，1H).步驟B:4-(2-氯苯疏基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺的製備採用實施例3,步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(7.88mL,5.52mmol)、2-氯-4-(2-氯苯硫基)p比啶(1.55g，6.07mmol)、磷酸鉀(1.29g，6.07mmol)、三(二節叉丙酮)二鈀(O)(0.126g，0.138mmol)和4.5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-P佔噸(0.0878g,0.152mmol)在曱苯(8mL)中反應，得到4-(2-氯^^基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1.54g,產率82.8%)，為黃色固體。'HNMR(CDC13)S8.11(d,1H>，7.59(dd,1H)，7.53(d《1H),7.38(dt,1H)，7.29(dt，1H),6.56(dd，1H)'6.48(d，1H),2.23(s,3H);質譜(esi)m/z=334(100)(M+H)。實施例474-(3-氯苯硫基)-^(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺步驟A:2-氯4-0氯苯硫基)吡咬的製備採用實施例3，步驟A的方法，將3-氯苯硫酚(912mg，6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mraol)和2-氯-4-硝基p比咬(l.OOg,6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(3-氯苯硫基)吡啶(1.48g，產率92%)，為油狀物。NMR(CDCl3)S8.16(d,1H)，7.56(s,1H),7.39-7.49(m,3H),6.94(s，1H),6.88(d,1H).步驟B:4-0氯苯硫基)-N-(4-曱基p塞唑-2-基)吡啶-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(7.007mL,4.905mmol)、2陽氯-4-(3-氯^^危基)p比啶(1.382g,5.396mmol)、磷酸鉀(U45g,5.396mmol)、三(二苄叉丙酮)二釔(O)(0.1123g,0.1226醒ol)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-咕噸(0.07805g，0.1349mmol)在曱苯(7mL)和水(2mL)中反應，4-(3-得到氯苯硫基)-N-(4-曱基瘞唑-2-基)p比啶-2-胺(1.256g,產率75.93%)，為米白色固體。2H),7.30(m,1H),6.58(dd,1H),6.49(s,1H),6.32(d,1H),2.19(d,3H);質鐠(esi)m/z=334(100)(M+H)。實施例484-(4-氯苯硫基)-僕(4-曱基噻唑_2-基)吡啶-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage138步驟A:2-氯-4-(4-氯苯硫基)吡咬的製備採用實施例3，步驟A的方法，將4-氯苯硫酚(912mg,6.31mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝'基吡啶(1.00g，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(4-氯苯硫基)吡啶(1.37g，產率85%)，為油狀物。8.14(d,1H),7.48(d,2H),7.46(d，2H),6.90(s,1H),6.85(d，1H).步驟B:4-(2-氯苯硫基)-N-(4-甲基遂唑-2-基)吡啶-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基噻唑-2-胺(7.01mL,4.91mmol)、2-氯-4-(4-氯苯硫基)吡咬(1.38g,5.40謹ol)、磷酸鉀(1.15g,5.40mmo1)、三(二千叉丙酮)二釔(O)(0.112g,0.123mmol)、4，5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二曱基-9H-咕噸(0.0780g，0.135mmol)在曱苯(7mL)和水(2mL)中反應，得到4-(4-氯笨硫基)-N-(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-HNMR(CDC13)58.11(d,1H)，7.511H)，7.38(m:HNMR(CDC13)S138胺(0.781g，產率47.2%)，為淺黃色固體。'HNMR(CDC13)S8,09(d，1H),7.45(m,2H)，7.38(邁，2H)，6.57(dd,1H),6.44(s,1H),6.34(d,1H)，2.17(d,3H);質譜(esi)m/z=334(100)(M+H)。實施例492-(2-(3-曱基-1,2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱腈採用實施例3，步驟B的方法，將2-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱腈(0.330g,1.43mmol)、3-甲基-1,2,4-嚷二唑-5-胺(3.26mL，1.30mmol)、磷酸鉀(0.304g,1.43mmol)、三(二千叉丙酮)二釔(O)(0.0298g，0.0326mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-卩佔噸(0.0207g,0.0358mmol)在甲苯(5mL)和水(1.5mL)中反應，得到2-(2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡咬-4-基氧基)苯甲腈(10mg)，為米白色固體。'HNMR(CDCh)S8.35(d，1H),7.76(dd,1H),7.66(dt，1H)，7,37(c^1H)，7.19(d,1H),6.63(dd，1H),6.45(d,1H),2.49(s,3H);質i普(esi)m/z=310(100)(M+H)。實施例504-曱基-!^-(4-(萘-1-基硫基)他啶-2-基)噻唑-2-胺步驟A:2-氯-萘-l-基硫基)吡啶的製備將採用實施例3，步驟A的方法，將萘-1-硫醇(909mg,6.31mmol)，60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基p比咬(l.OOg，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(萘-l-基疏基)吡^(1.53g,產率95%),為油狀物。8.22(d，1H),8.03-8.05(m,2H)，7.89-7,96(邁，2H)，7.54-7.59(m,3H)，6.82(s,1H)，6.72Cd，1H).步驟B:4-曱基-^(4-(萘-1-基硫基)吡啶-2-基)^塞唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p羞唑-2-胺(0.55g，4.82mmo1)、2-氯-4-(萘-l-基硫基)吡澱(1.44g，5.30mmol)、磷酸鉀(U2g，5.30mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(0.110g,0.120mmol)和4,5-雙(二苯基-膦基)-9，9-二曱基-9H-卩佔噸(0.0767g,0.132mmol)在曱苯(12mL)和水(4mL)中，得到N-(4-曱基噻唑-2-基)-4-(萘-l-基硫基)吡啶-2-胺(0.2g,產率11%)，為黃色固體。'HNMR(CDC13)S8.26(m,1H)，8.01(m，2H)，7.93(m,1H)，7.90(dd，1H)，7.54(m，3H)，6.49(dd，1H)，6.28(d,1H)，6.25(d1H),2.21(d，3H);質譜(esi)m/z=350(100)(M+H)。實施例51(6-(4_曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)甲醇在0。C下將6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙酸乙酯(1.50g,3.70mmol)的THF(15mL)溶液加入1.0M到的氳化鋁鋰的醚溶液(18.5mL,18.5mmol)中，攪拌30分鐘。將反應用硫酸鈉十水合物猝滅，攪拌30分鐘，過濾。固體用THF洗滌，過濾，濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物用己烷研磨，過濾，得到(6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘HNMR(CDCh)6-1-基氧基)吡啶-3-基)曱醇(1.10g，產率81.8°/。)，為白色固體pNMR(DMSOd6)S10.68(bs,1H)，8.25(s,1H),8.05(d，1H),7.92(d，2H),7.53-7.64(m,3H),7.36(d，1H),6.47(s，]H),6.19(s，1H),5.20(t，1H),4.71(d,2H)，2.13(s,3H);質譜(esi)m/z=364(100)(M+H)。實施例52(E)-3-(6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯和(Z)-3-(6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-萘-l-基氧基)吡啶-3-基)丙烯酸曱酯步驟A:6-(4-曱基噻唑_2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)煙醛的製備在0°C下向DessMartin高碘酸內酯(periodane)(1.30g，3.05mmol)的THF(5mL)溶液中加入(6-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-3-基)曱醇(0.925g，2.55mmol)溶液。將混合物升至室溫，攪拌30分鐘，用醚稀釋，用1NNaOH(40mL)水解。將混合物用醚萃取，用鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到6-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙醛(0.860g，產率93.5%)，為淺黃色固體。JHNMR(DMSOd6)S11.28(bs,1H),10.40(s,1H),8,75(s,1H),8.09(d,1H)，7.鄰(d，1H)，7.92(41H)，7.55-7.68(m，3H)，7.49(d,1H),6.62(s,1H)，6.26(bs，1H),2.13(s，3H).步驟B:(E)-3-(6-(4-甲基噢唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-3-基)丙烯酸曱酯和(Z)-3-(6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的製備將曱氧羰基亞曱基三笨基正磷(0.517g，1.55mmol)加入到6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙醛(0.430g,1.19mmol)的THF(5mL)溶液中。將反應混合物攪拌2小時，然後濃縮，殘留物經MPLC(Biotage)純化，用1:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到(Z)-3-(6-(4-曱基逸唑-2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(0.072g，產率14%)和(￡)-3-(6-(4-曱基噻唑-2-基氨基M-(萘-l-基氧基)吡啶-3-基)丙烯酸曱酯(0.216g，產率43%)。實施例53(N-(5-((二曱基氨基)曱基)-4-(萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺二鹽酸鹽將二曱基胺(0.374mL,0.747mmol)加入到6-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙醛(0.090g，0.249mmol)的THF(3mL)溶液中，攪拌10分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.264g，1.25mmol)，將反應混合物再攪拌30分鐘。用碳酸氫鈉猝滅反應，在乙酸乙酯和水之間分配，用鹽水洗滌，乾燥，濃縮。將殘留物溶於THF(2mL),加入1MHC1的醚，所得溶液用己烷(5mL)稀釋，研磨15分鐘，過濾，乾燥，得到5-((二甲基氨基)甲基)-!^-(4-曱基噻唑-2-基)-4-(萘-1-基氧基)吡啶-2-胺(0.071g,產率73.0%),為白色固體。(d，1H)，7.98(d,1H),7.90(d,1H)，7.52-7.67(m，4H)，6.67(s,1H),6.37(s,1H>4.54(s,2H),2.88(s,6H),2.18(s，3H).實施例54HNMRPMSOd6)S10.88(bs，1H),8.58(s，1H)，8.094_曱基-N—(4-(萘-1-基氧基)-5-(哌啶-1-基曱基)他啶-2-基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽採用實施例53的方法，將哌啶(0.0254g，0.299ramol)、6-(4-甲基p塞唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙醛(0.090g,0.249mmol)和三乙醯氧基硼氬化鈉(0.264g，1.25mmol)反應，得到N-(4-曱基瘞唑-2-基)-4-(萘-1-基氧基)-5-(哌啶-1-基甲基)他啶-2-胺二鹽酸鹽(0.091g，產率72.6%)，為白色粉末。JHNMR(DMSOd6)S10.75(bs，1H)，8.65(s，1H)，8.09(d,1H)，7.98(d，1H)，7.88(d，1H)，7.52-7.68(m,4H)，6.66(s，1H),6.31(s,1H)，4.48(d,2H),3.55(m，2H)，3.08(m,2H),2.16'(s，3H)，1,20-1.92(m,6H).實施例55Nl,N1-二甲基-N-((6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)吡啶-3-基)甲基)乙烷-l,2-二胺二鹽酸鹽採用實施例53的方法，將N，N-二曱基乙烷-l，2-二胺(0.0263g,0.299mmol)、6-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)煙醛(0.090g，0.249mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.264g,1.25mmol)反應，得到Nl，Nl-二曱基-N2-((6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-3-基)曱基)乙烷-l;二胺二鹽酸鹽(0.079g，產率63%)，為白色粉末。JHNMR(DMSOd6)5]0.83(bs,1H),8.45(s，1H),8.08(d，1H)，7.97(d，2H)，7.50-7.67(m，4H)，6.52(s,1H),6.18(s,1H),4.39(m，2H)，3.30-3.55(m,4H),2.73(s，6H)，2.13(s,3H).實施例56N-(5-((環己基氨基)曱基)-4-(萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage144採用實施例53的方法，將環己胺(0.0296g，0.299mmol)、6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-l-基氧基)煙醛(0.090g,0.249mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.264g，1.25mmol)反應，得到N-(5-((環己基氨基)曱基)-4-(萘-l-基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺二鹽酸鹽(0.048g，產率37%)，為白色粉末。8.60(s，1H)，8.09(d,1H),8.00(d,1H)，7.98(d,1H),7.54-7.68(m，4H),6.67(s,1H),6.30(s，1H),4.38(s，2H),3.15(m,1H)，2.19(s,3H)，1.10-1.82(m，10H).實施例576-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸乙酯formulaseeoriginaldocumentpage144採用實施例3，步驟B的方法，將6-氯-4-苯氧基煙酸乙酉旨(12.0g，43.4mmo1)、4扁甲基瘞唑畫2-胺(4.49g,39.4mmol)、磷酸HNMR(DMSOd6)S9.48(bs,2H):鉀(9.20g,43.4mmol)、三(二千叉丙酮)-二把(O)(0.902g,0.985醒ol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-P佔噸(0.627g，1.08mmol)在曱苯(IOOmL)和水(25mL)中反應，得到6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸乙酯(9.6g，產率67.8%),為黃色固體。8.88(s，1H)，7.40(m，2il)，7.25(m，1H)，7.08(m，1H),7.07(邁，1H),6.30(41H),6.06(s,1H)，4.35(q,2H)，2.04(s,3H)，1.35(、3H);質譜(esi)m/z=356(100)(M+H)。實施例58(6_(4_曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基吡咬-3-基)曱醇在0。C下向1M氫化鋁鋰的醚溶液(70mL，70mmol)中加入6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸乙酯(14mmol)的THF(50mL)溶液。將反應混合物攪拌1.5小時，然後用硫酸鈉十水合物慢慢猝滅，攪拌1小時。過濾反應混合物，固體用THF洗滌，濃縮有機層。向殘留物中加入水和乙酸乙酯，水層用乙酸乙酯萃取。有^/L層用鹽水洗滌，乾燥，濃縮至50mL乙酸乙酯，過濾。殘留物用矽膠柱色譜純化，用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物(3.0g,產率66%)，為淺黃色固體。7.50(m，2H),7.30(m,1H)，7.17(m，2H),6.49(41H)，6.35(s,1H)，5.07(t,1H),4.55(d,2H)，2.17(d,3H);質譜(esi)rn/z=314(100)(M+H)。實施例59(代表性實施例)6-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸鹽酸鹽HNMR(CDCb)SHNMR(DMSO)S10.83(s，1H),8.20.(s，1H):將6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸乙酯(1.0g，2.81mmol)溶於THF(5mL)，加入氫氧化鋰(0.236g,5.63mmol)的水(1mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入2mL2NNaOH，將反應混合物在室溫下攪拌2天。濃縮反應混合物，調至pH3，然後過濾，濃縮。殘留物在高度真空下千燥過夜，得到所需產物(0.858g，產率83.0%)，為米白色固體。NMR(DMSO)58.70(s,1H),7.50(m，2H),7.30(m，1H)，7.18(m，2H)，6.59(d，1H)，6.44(s,1H)，2.18(d,3H);質語(esi)m/z=328(100)(M+H)。實施例603-(2-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯酚向裝有4-(3-(叔丁基二曱基曱矽烷基氧基)苯硫基)-N-(4-曱基p塞唑-2-基)吡啶-2-胺(0.470g，1.09mmol)和THF(2mL)的3打蘭(dram)管中，加入6MHC1(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到所需產物(0.309g,產率89.6%),為黃色固體。HNMR(DMSO)511.07(s,1H)，9.84(s,1H),8.08(d,1H),7.32(t,1H),6.98(邁，1H)，6.92(m，2H),6.76(d，1H),6,59(dd，1H)，6.51(d,1H)，2.20(d,3H);質譜(esi)m/z-316(100)(M+H)。實施例612_(3_(2_(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯氧基)乙酸叔丁酯將碳酸鉀(1.08g，7.82mmol)、3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡咬_4-基疏基)苯酚(0.274g,0.869mmol)和2_溴乙酸叔丁酯(0.169g，0.869mmol)在DMF(5mL)中混合，反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用預包裝的矽膠柱色譜純化，用15-20%乙酸乙酯洗脫，得到所需產物(0.224g，產率58.8%),為淺黃色固體。(CDC13)58.08(d，1H),733(t,1H),7.15(m,1H)，7.04(t，1H)，6.98(m，1H),6.57(dd,1H),6.49(dd，1H)，6.33(41H),4.50(s，2H》，2.22(山3H)，1.46(s,9H);質鐠(esi)m/z=430(100)(M+H)。實施例62(4-乙基哌啶-l-基)(3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)甲酮二鹽酸鹽'HNMR向3打蘭管中裝入3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸(O.lg，0.3055mmol)、三乙胺(0.2129mL,1.527mmol)和THF(2mL)，將反應混合物冷至0。C。加入氯甲酸乙酯(0.03359mL，0.3513mmol),將反應混合物在0。C下攪拌30分鐘。加入l-乙基旅。秦(0.1164mL,0.9164mmol)，將反應混合物升至室溫，攪拌1小時，然後加入2NNaOH。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物用預包裝的矽膠柱純化，用5%曱醇的DCM洗脫，得到所需產物(0.085g，產率56.05%),為米白色固體。質譜(esi)m/z=424(100)(M+H-2HC1)。實施例636-(4-異丙基p塞唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸乙酯o採用實施例3，步驟B的方法，將6-氯-4-苯氧基煙酸乙酯(4.296g,15.47mmol)、4-異丙基卩塞唑-2-胺(2g,14.06mmol)、磷酸鉀(3.283g,15.47mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(0.3219g,0.3516mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-站噸(0.2238g,0.3867mmol)在水(15mL)和曱苯(40mL)中反應，得到所需產物(4.447g，產率74.22%),為黃色固體。HNMR(DMSO)511.36(s,1H)，8.72(s,1H)，7.49(瓜，2H)，7.30(m，1H)，7.17(m,1H)，7.15(m,1H),6.59(m,2H)，4.24(q，2H)，2.81(m,1H),1.25(t3H)，1.15(d，6H);質譜(apci)m/z=384(100)(M+H)。實施例64(代表性實施例)N-(4-(3-(卡基氧基)苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺將碳酸鉀(3.00g,21.7mmol)、3-(2-(4-曱基p羞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯酚(0.750g,2.51mmol)和2-溴乙酸(0.489g,2.51mmol)叔丁酯在DMF(20mL)中在室溫下攪拌過夜，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物經MPLC(Biotage)純化，用3:2己烷乙酸乙酯洗脫，得到所需產物，為白色粉末。NMR(de-DMSO)S11.01(s,1H)，8.16(d，1H),7.38(仁1H)，6.85(d，1H),6.79(d，1H),6,74(s，1H),6.56(s,1H)，6.49-6.52(m,2H),4,68(s,2H),2.21(s,3H),0"0(s，9H).實施例662-(3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯氧基)乙酸鹽酸formulaseeoriginaldocumentpage150將2-(3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0.530g，1.28mmol)溶於二氯曱烷(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)。反應混合物在室溫下反應1小時，濃縮。將該TFA鹽溶於醚(15mL)。加入lMHCl的醚溶液(6mL)，過濾收集固體，用己烷洗滌，乾燥，得到所需產物，為白色固體。7.41(t>1H),6.88(d,1H),6.80-6.83(m，2H),6.67-6.70(m,2H)，4.72(s，2H>2.26(s，3H).實施例676-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(萘-1-基氧基)煙酸HNMR(de-DMSO)S11.85(bs，1H)，8.25(d,1H>將6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)鬥(萘-1-基氧基)煙酸乙酯(1.00g,2.47mmol)溶於THF(5mL)。加入氫氧化鋰(0，207g,4.93mmol)的水(lmL)溶液，反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，加入2MHCl調節pH至3。過濾反應混合物，得到所需產物(0.61g，產率65.5%)，為白色固體。(d,1H)，7.88-7.93(m,2H),7.55-7.65(m,3H)，7.35(d,1H)，6.58(s，1H),6.32(s，1H),2.14(s,3H).實施例68^(4-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage151步驟A:2-氯-4-(2-氯苯氧基)吡。定的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2-氯苯酚(811mg，6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡咬(1.00g,6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(2-氯苯氧基)吡梵(0.98g，產率95°/。)，為油狀物。(d,1H)，7.52(d,1H),7.36(t,1H),7.28(t^1H),7.17(d，1H),6.74-6.77(邁，2H).步驟B:N-(4-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基p塞唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基p塞唑-2-胺(0.238g,2.08mmo1)、2-氯-4-(2-氯苯氧基)吡啶(0.500g，2.08mmol)、磷酸鉀'HNMR(dfi-DMSO)510.85(bs，1H)，8.76(s,1H)，8.06HNMR(CDC13)S8.25(0.486g,2.29mmol)、Pd2(dba)3(0.095g,0.104mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-咕噸(0.060g,0.104mmol)反應，得到N-(4-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基瘞唑-2-胺(0.293g，產率44%)。NMR(dft-DMSO)S11.00(bs，1H)，8.18(d，1H)，7,68(41H)，7.49(t,1H)，7.36-7.40(m,2H),6.47-6.53(m，3H),2.20(s，3H).實施例69N-(4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺步驟A:2-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2,6-二氟苯酚(821mg,6.31mmoi)、60。/o氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶(1.44g，產率94%),為油狀物。'HNMR(CDC13)S8.27(d,1H),7.26(m,1H),7.04-7.10(m，2H),6.80-6.86(邁，2H).步驟B:N-(4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基p塞唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(0,284g，2.48mmol)、2-氯-4-(2，6-二氟笨氧基)吡咬(0.600g,2.48mmol)、磷酸鉀(0.580g,2.73mmol)、Pd2(dba)3(0.114g,0.124mmol)和4，5陽雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-口佔噸(0.072g，0.124mmol)反應，得到N-(4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(0.312g,產率39%)。'HNMR(d^-DMSO).511.03(s,1H),8.20(41H),7.36-7.50(m，3H)，6.60-6.63(m,2H),6.54(s,1H),2.20(s，3H).實施例70N-(4-(2,6-二氯苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺步驟A:2-氯-4-(2，6-二氯苯氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2，6-二氯苯酚(2.06g,12.6mrnol)、600/0氫化鈉的礦物油溶液(505mg,12.6mmol)和2-氯-4-硝基他咬(2.00g,12.6mmol)在80。C下反應過夜，得到2-氯-4-(2，6-二氯苯氧基)吡咬(2.23g，產率64%)，為油狀物。6.71-6.75(m,2H).步驟B:N-(4-(2，6-二氯苯氧基)吡啶-2-基)4-曱基瘞唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基蓬唑-2-胺(0.291g，2.55薩ol)、2-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶(0.700g，2.55mmol)、磷酸鉀(0.595g，2.80mmol)、Pd2(dba)3(0.117g，0.127mmol)和4，5隱雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-站噸(0.074g,0.127mmol)反應，得到N-(4-(2,6-二氯苯氧基)他啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺(0.450g，產率50%)。&NMR(de-DMSO)310.99(s,1H),8.20(41H)，7.71(d，2H),7.45(t，1H),6.50-6.54(m，2H),6.47(s，1H),2.20(s，3H).實施例714-甲基-N-(4-(鄰曱^s危基)吡啶-2-基)蓬唑-2-胺廣？fl步驟A:將2-氯-4-(鄰曱苯硫基)吡啶的製備採用實HNMR(CDC13)S8.27(d,1H)，7.44'(d,2H)，7.24(、1H):施例3，步驟A的方法，將2-甲基^5克酚(0.783g，6.31mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g，12.6mmol)反應，得到2-氯-4-(鄰甲^e克基)吡啶(1.32g，產率89%)，為油卩犬物。7.37-7.44(m，2H),7.29(t,1H),6.81(s,1H),6.75-6.78(m，2H),2.38(s,3H).步驟B:冬曱基-N-(4-(鄰曱^^危基)吡啶-^基)噻唑J-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基噻唑-2-胺(0.291g，2.55mmo1)、2-氯-4-(鄰曱^M克基)吡啶(0.600g，2.55mmol)、磷酸鉀(0.595g,2.80mmol)、Pd2(dba)3(0.117g,0.127mrnol)和4,5畫雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-P佔噸(0.074g,0.127mmol)反應，得到4-曱基_;^-(4-(鄰甲苯硫基)吡咬-2-基)瘞唑-2-胺(0.401g，產率50°/。)。8.07(d，1H),7.57(d,1H)，7.47(d，2H),7.34(m，1H)，6.63(s，1H),6.50(s，1H>6.48(邁，1H)，2.34(s,3H)，2.19(s，3H).實施例72N一(4-(2-異丙基苯硫基)吡啶-2-基)-4-曱基噢哇-2-胺步驟A:2-氯-4-(2-異丙基苯硫基)吡啶的製備採用實施例3,步驟A的方法，將2-異丙基^5危酚(0.749g,4.92mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(197mg,4.92mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(0.780g,12.6mmol)反應，得到2-氯-4-(鄰曱^^危基)吡啶(1.18g,產率91%),為油卩犬物。HNMR(CDC13)38.09(d,1H)，7.55(d，1H),HNMR(dfi-DMSO)S11.04(s，1H):'HNMR(CDC13)S8.08(d，1H),7.46-7.55(m，3H),7.28(t1H)，6.82(s,1H),6.77(d,1H)，3.42(七重峰，1H)，1.19(d，6H).步驟B:N-(4-(2-異丙基^^克基)吡咬-2-基)-4-甲基漆唑-2-胺鹽酸鹽的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基噢唑-2-胺(0.260g，2.27mmol)、2-氯-4-(2-異丙基苯硫基)吡啶(0.600g,2.27mmol)、磷酸鉀(0.531g,2.50mmol)、Pd2(dba)3(0.104g,0.114mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-咕噸(0.066g,0.114mmol)反應，得到N-(4-(2-異丙基苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺鹽酸鹽(0.301g,產率35°/。)。NMR(dfi-DMSO)S111(bs，1H)，8.15(d,1H),7.57-7.61(m,3H)，7.37(m，1H),6.76(s,1H),6,71-6.73(m，2H)，3.37(七重峰,1H)，2，26(s，3H)，1.17(d，6H).實施例734-甲基-N-(4-(2-(三氟曱基)苯硫基)吡咬-2-基)噻唑-2-胺的製備廣Y1步驟A:2-氯-4-(2-三氟甲基)苯疏基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2-(三氟甲基)笨琉酚(1.12g,6.31mrnol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g,12.6mmol)反應，得到2-氯鬥(2-(三氟甲基)苯硫基)吡啶(1.70g,產率93%)，為油狀物。(CDC13)S8.13(d,1H)，7.88(m,1H),7.61-7.72(m，4H),6.85(s,1H),6.80(m，1H)，步驟B:4-甲基-^(4-(2-(三氟曱基)苯硫基)吡啶-2-基)HNMR噢唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基噻唑-2-胺(0.236g,2.07mmol)、2-氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)吡。定(0.600g,2.07mmol)、磷酸鉀(0.484g，2.28mmol)、Pd2(dba)3(0.095g，0.104mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-9H-咕噸(0.060g,0.104mmol)反應，得到4-甲基-N-(4-(2-(三氟甲基)苯硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.568g，產率75%)。'HNMR(d6-DMSO)S11.06(s，1H),.8.10(d,1H)，7.99(41H)，7.76-7.83(m,3H),6.66(s，1H),6.59(m，1H),6.52(s'1H)，2.19(s，3H).實施例742-(2-(4-(苯硫基)p比啶-2-基氨基)噻唑4-基)乙酸乙酯釆用實施例3，步驟B的方法，將2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(1.334g,7.16mmol)、2-氯-4-(^f克基)吡啶(1.588g,7.16mmol)、磷酸鉀(1.672g,7.88mmol)、Pd2(dba)3(0.328g,0.358mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-口佔噸(0.207g,0.358mmol)反應，得到4-甲基-N-(4-(2-(三氟曱基)苯硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺(1.71g,產率64%)。NMR(de-DMSO)S11.23(s,1H)，8.09(41H)，7.52-7.60(m，5H),6.75(s,1H),6.71(s,1H)，6.52(m,1H)，4.07(四重峰，2H)，3.61(s，2H)，1.18(仁3H).實施例752—(2-(4-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙醇在(TC下將2-(2-(4-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(1.20g，3.23mmol)的THF溶液加入到1.0M氫化鋁鋰(9.69mL，9.69mmol)的醚和THF(50mL)溶液中。將反應混合物攪拌40分鐘，冷卻，同時用過量的硫酸鈉十水合物小心猝滅。加入少量無水硫酸鎂，將反應混合物攪拌過夜。過濾反應混合物，濾餅用THF洗滌幾次。合併濾液，濃縮，殘留物從3:1乙酸乙酯己烷(50mL)中重結晶。過濾晶體，用己烷洗滌，乾燥，得到2-(2-(4-(苯;f危基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙醇(0.501g,產率47.1%),為淺粉色晶體/針狀物。(t，6H)，6.73(s，1H)，6.57(s,1H),6.56(m,1H),4.58("1H)，3.65(m，2H),2.69(t,2H).實施例76;^-(4-(2，3-二氯^^危基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺步驟A:2-氯4-(Z孓二氯苯硫基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2，3-二氯#^克酚(1.69g，9.46mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(378mg，9.46.mmol)和2-氯-4-賄基吡啶(1.50g,9.46mmol)反應，得到2-氯-4-(2，3-二氯苯硫基)吡啶(1,55g,產率56%),為白色粉末。'HNMR(dfi-DMSO)S11.11(s,1H)，8.08(d，1H)，7.53-7.61HNMR(CDC13)S8.19(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(d^1H),7.29(t，1H),6.95(s，1H),6.87(d，1H).步驟B:N-(4-(2,3-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基p塞唑-2-胺的製備:採用實施例3,步驟B的方法，將4-甲基p羞唑-2-胺(0.196g,1.72mmol)、2-氯-4-(2,3-二氯苯硫基)吡咬(0,500g，1.72mmol)、磷酸鉀(0.402g，1.89mmol)、Pd2(dba)3(0.079g，0.086mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-咕噸(0.050g，0.086mmol)反應，得到]^-(4-(2,3-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺(0.480g，產率76%)。1H),乂82(d,1H),7.66(41H)，7.49(t，1H),6.71(s，1H),6.69(d,1H),6.54(s,1H),2.20(s,3H).實施例77N-(4-(2,6-二甲基苯硫基)吡咬-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage158步驟A:2-氯-4-(2,6-二甲基苯硫基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2,6-二甲基苯硫酚(0.872g,6.31mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg，6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol)反應，得到2-氯-4-(2,6-二曱基^e克基)吡啶(1.35g,產率86%),為白色固體。(s，1H),6.71(d,1H),2.40(s，6H).步驟B:N-(4-(2，6-二甲基^^L基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基噻唑-2-胺(0.274g，2.40mrnol)、2-氯-4-(2，6-二曱基苯硫基)吡啶(0.600g，2.40HNMR粉DMSO)S11.10(s，1H),8.15(d:HNMR(CDC13)58.07(d,1H),7.22-7.34(m，3H),6.75mmol)、磷酸鉀(0.561g,2.64mmol)、Pd2(dba)3(0.110g,0.120mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-P佔噸(0.070g,0.120mmol)反應，得到N-(4-(2,6-二甲基苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(0.375g，產率48%)。'HNMR(d6-DMSO)S11.01(s，1H),8.03(d，m)，7.31-7.40(m，3H)'6.57(s,1H)，6.50(s，1H)，6.41(41H)，2.40(s，6H)，2.20(s，3H).實施例78N-(4-(2，6-二氯^^基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺步驟A:2-氯-4-(2,6-二氯苯硫基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2，6-二氯^f克酚(1.69g,9.46mmo1)、60%氬化鈉的礦物油溶液(378mg,9.46mmol)和2-氯-4-賄基吡啶(1.50g，9.46mmol)反應，得到2-氯-4-(2，6-二氯#^危基)吡啶(1.37g，產率50%)，為白色粉末。&NMR(CDCb)58.15(d,1H)，7.53(42H)，7.41(t1H),6.84(s，1H),6.79(d,1H).步驟B:N-(4-(2，6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基鬼唑-2-胺的製備:採用實施例3,步驟B的方法，將4-曱基噻唑-2_胺(0.196g，1.72mmol)、2-氯-4-(2，6-二氯苯硫基)吡咬(0.500g，1.72mmol)、磷酸鉀(0.402g,1.89mmol)、Pd2(dba)3(0.079g，0.086mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-9H-站噸(0.050g,0.086mmol)反應，得到N-(4-(2,6-二氯苯疏基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(0.413g，產率65%),為白色粉末。159'HNMR(d-DMSO)S".03(s,H),8.09(d，1H),7.77(d,2H),7.641H)，6.58(s,1H),6.57(d，1H),6.52(s,lH),2.19(s，3H).-實施例79N-(4-(2，6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-異丙基漆唑-2-胺採用實施例3，步驟B的方法，將4-異丙基瘞唑-2-胺(0.245g，1.72mmol)、2-氯-4-(2，6-二氯苯硫基)吡啶(0.500g,1.72mmol)、磷酸鉀(0.402g，1.89醒o1)、Pd2(dba)3(0.079g，0.086mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H-卩佔噸(0.050g,0.086mmol)反應，得到N-(4-(2，6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-異丙基噻唑-2-胺(0.260g，產率38%)，為白色粉末。NMR(d6-DMSO)811.07(s,1H),8.10(d,1H),7.76(d,2H)，7.64(t1H),6.57(s,1H),6.56(d,1H),6.51(s,1H)，2.82(hextet,1H),U8(d,6H),實施例80N-(4-(2，6-二曱基苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基逸唑-2-胺廣？rv~步驟A:2-氯-4-(2，6-二甲基苯氧基)吡啶的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2,6-二曱基苯酚(0.771g,6.31mmo1)、60%氫化鈉的礦物油溶液(252mg,6.31mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.00g,6.31mmol反應，得到2-氯-4-(2,6-二曱基苯氧基)吡啶(1.42g,產率96°/。)，為白色固體。JHNMR(CDC13)S8.20(41H)，7.12(s,4H),6.65-6.68(邁，2H)，2.11(s，6H).步驟B:N-(4-(2,6-二曱基苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基p塞唑-2-胺(0.244g,2.14mmol)、2-氯-4-(2，6-二曱基苯氧基)吡夂(0.500g，2.14mmol)、磷酸鉀(0.500g，2.35mmol)、Pd2(dba)3(0.098g,0.107mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-9H-卩佔噸(0.062g,0.107mmol)反應，得到N-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咬-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(0.290g,產率44%)。NMR(d6-DMSO)S10.93(s,1H),8.13(d，1H),7.15-7.22(m，3H),6,50(s，1H)，6.40(d,1H)，6.39(s,1H)，2.19(s,3H),2.08(s，6H).實施例814-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯廣？？1步驟A:4-氯-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯的製備採用實施例3,步驟A的方法，將4-氯-3-羥基苯甲酸乙酯(0.759g，3.78mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(151mg，3.78mmol)和2-氯_4-硝基吡啶(0.600g,3.78mmol)反應，得到4-氯-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(0.904g,產率76%)，為白色固體。1H),7.60(d，1H)，6.77(s，1H)，6.76(d,1H)，4.39(四重峰，2H)，1.41(t，2H).步驟B:4-氯-3-(2-(4-甲基瘞唑-2-基氨基)他啶4-基氧基)苯甲酸乙酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基噻唑-2-胺(0.329g,2.88mmol)、4-氯-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯HNMR(CDC13)58.27(d，1H)，7.96(d，1H)，7.84(s，(0,900g，2.88mmol)、磷酸鉀(0.673g,3.17mmol)、Pd2(dba)3(0.132g,0.144mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-站噸(0.083g,0.144mmoI)反應，得到4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(0.631g，產率56%)。JHNMR(A-DMSO)S.10.99(s,1H),8.20(d,1H),7.92(d，l印，7.83-7.87(m,2H)，6.51-6.57(m，3H)，4.32(四重峰，2H)，2.20(s,3H),1.31(t,2H).實施例824-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽向裝有4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(0.600g，1.54mmol)和乙醇(30mL)的100mL圓底燒瓶中加入1MNaOH(10mL)。將反應混合物在60。C下攪拌3小時。濃縮反應混合物，加入水和6NHCl(lmL)。過濾所得固體，乾燥，得到4-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽(0.565g，產率89.4%)。NMR(DMSO)58.25(d,1H),7.91諷1H),7.83(d,1H),7.81(d,1H),6.66(dd,1H),6.64(d，1H)，6.61(d，1H)，2.23(d，3H);質譜(apci)m/z=362(100)(M+H)。實施例834-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)p比啶-4-基氧基)苯曱醯胺鹽酸鹽162formulaseeoriginaldocumentpage163向3打蘭管中4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽(0.100g，0.2511mmol)、三乙胺(0.1016g，1.004mmol)和DMF(3mL)。將反應混合物冷至O'C，加入氯曱酸乙酯(0.02641mL，0.2762mmol)。將反應混合物在O'C下反應3小時。加入N,N-二曱基乙二胺(0.04427g,0.5022mmol),反應混合物在室溫下反應過夜，然後加入2NNaOH。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用預包裝的矽膠柱純化，用50%乙酸乙酯的己烷溶液，然後用15%(加氨的)甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。加入2MHCI的醚溶液，所得固體在高度真空下乾燥，得到4-氯-N-(2-(二曱基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.017g,產率13.01%)，為米白色固體。，HNMR(DMSO)S11.21(bs,1H),9.82(bs，1H),8.95(t,1H),8.24(d,1H),7.90(dd，1H),7.86(d,1H)，7.84(d,1H)，6.57(m，3H)，3.61(q，2H)，3.24(q,2H)，2.82(s，3H),2.81(s,3H),2.21(d，3H);質譜(esi)m/z=432(100)(M+H-HC1)。實施例844-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage163按照實施例83的方法，將4-氯-3-(2-(4-甲基p塞峻-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽(0.100g,0.2511mrnol),三乙胺(0.1016g,1.004mmol),(DMF(3mL)，氯曱酸乙酯(0.02641mL,0.2762mmol)和4-(3-氨基丙基)嗎啉(0.07242g,0.5022mmol)反應，得到4-氯-3-(2-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯曱醯胺鹽酸鹽(0.030g,產率20.50°/。)，為米白色固體。'HNMR(DMSO)S11.20(bs，1H),10.37(bs，1H),8.83(t，1H),8.23(d>1H),7.87(dd,1H),7.84(41H)，7.82(d，1H),6.58(邁,2H),6.55(d,1H),3.94(d,2H),3.72(t^2H),3.40(d，2H)，3.32(q，2H),3.12(m，2H)，3.03(邁，2H),2.21(d,3H),1.93(m,2H);質譜(esi)m/z=488(100)(M+H-HC1)。實施例854-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)苯曱醯胺按照實施例83的方法，將4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽(0.1g,0.2511mmol)、三乙胺(0.1016g，1.004mmol)、DMF(3mL)和氯甲酸乙酯(0.02641mL，0.2762mmol)，N-(2畫氨基乙基)吡咯烷(0.05734g,0.5022mmol)反應，得到4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(p比咯烷-l-基)乙基)苯曱醯胺鹽酸鹽(0.021g，產率15.22%),為米白色固體。'HNMR(DMSO)S11.26(bs,1H),10.18(bs,1H)，8.98(t,1H)，8.23(d，1H),7.92(dd,1H),7.89(d，1H),7.83(d，1H),6.58(m,3H),3.6l(m，4H),3.31(q，2H),3.02(m,2H)，2.21(d,3H),2.00(m,2H),1.86(m，2H);質i普(esi)m/z=458(100)(M+H-HC1)。實施例86(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)苯基)曱醇步驟A:2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)異煙酸乙酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將2-氯異煙酸曱酯(4.734g,27.59mmol)、2-氨基-4-曱基噻唑(3.0g,26.28mmol)、磷酸鉀(2.393ml，28.90mmol)、Pd2(dba)3(0.6016g,0.6569mmol)、4，5國雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-9H-卩佔噸(0.4181g，0.7226mmol)在曱苯(20mL)和水(0.5mL)中反應，得到2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)異煙酸甲酯(4.682g,產率71.48%),為白色固體。，HNMR(CDC13)S10.25(bs,1H),8.47(dd,1H)，7.40(m，1H),7.39(dd,1H),6.45(d,1H)，3.94(s,3H)，2.39(d，3H);質語(apci)m/z=250(100)(M+H)。步驟B:(2-(4-曱基噻唑-2-基M)吡啶-4-基)甲醇的製備在燒瓶中裝入2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)異煙酸曱酯(0.5g，2.01mmol)並加入醚(10mL)。將反應混合物冷至0。C，加入二異丁基氫化鋁(8.01mL,8.01mmol)，將反應混合物在0。C下反應8小時，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)曱醇(0.347g,產率76.6%),為白色固體。'H:NMR(CD3OD)58.20(d,1H)，7.01(邁，1H),6.86(m,1H),6.42(m,1H),4.60(s，2H)，2.27(43H);質譜(apci)m/z=222(55)(M+H)。步驟C:2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)異煙醛的製備在0。C下將(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)曱醇(0.210g,0.949mmol)的THF(5mL)溶液加入到Dess-Martin高石輿酸內酯(periodinane)(0.604g,1.42mmol)的THF(5mL)溶液中。將反應混合物升至室溫攪拌30分鐘，然後用醚和1NNaOH(40mL)稀釋。反應混合物攪拌30分鐘，溶液用醚萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到2-(4-曱基噢唑-2-基氨基)異煙醛(0.197g,產率94.7%)，為黃色蠟狀物/粉末。該粗產物不經純化而用於下面的步驟。步驟D:(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡咬-4-基)(苯基)甲醇的製備在0。C下將3.0M苯基溴化鎂(0.9982mL，2.995mmol)的醚到溶液加入到THF(2mL)中，然後加入2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)異煙醛(0.197g，0.8985mmol)的THF(3mL)溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，然後在飽和氯化銨和乙酸乙酯間分配。有機層用鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物經MPLC(Biotage)純化，用2:3己烷乙酸乙酯洗脫，得到(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)(苯基)甲醇(0.107g，產率40.05%)，為白色固體。'HNMR(dfi-DMSO)511.10(s，1H),8.]4(d，1H)，7.24-7,37(m,5H),7.11(s,1H),6.81(d,1H)，6.50(s,1H),6.09(d，1H),5.64(d,1H),2.22(s,3H).實施例87(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽在0。C下將(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)(苯基)曱醇(O.IOOg,0.336mmol)的THF(5mL)溶液加入到Dess-Martin高碘酸內酯(periodinane)(0.214g，0.504mmol)的THF(5mL)溶液中。將反應混合物升至室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用醚和1NNaOH(40mL)稀釋，攪拌4小時。將反應混合物用醚萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，通過矽膠用1:1己烷乙酸乙酯過濾，濾液濃縮，溶於醚(4mL),加入1MHC1的醚溶液(2mL)。過濾固體，用己烷洗滌，乾燥，得到(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)(苯基)曱酮鹽酸鹽(0.071g，產率63.6%)。DMSO)511.75(bs,1H),8.50(d,1H)，7.82(d，2H),7.75(t，1H),7.61(X2H),7.36(s，1H)，7.17(d,1H),6.68(s，1H)，2.27(s,3H).實施例88(代表性實施例)4-甲基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯步驟A:4-曱基-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯的製備採用實施例3，步驟A的方法，將4-甲基-3-羥基苯甲酸乙酯(1.70g,9.46mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(378mg,9.48mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(1.50g,9.46mmol反應，得到4-曱基-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(2.59g,產率94%),為澄清油狀物。7.38(d,1H)，6.73(42H),4.37(四重峰，2H)，2.23(s,3H)，1.39(t，3H).步驟B:4-甲基-3-(2-(4-曱基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基噻唑-2-胺(0.50g，4.38mmol)、4-曱基-3-(2-氯吡咬-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.41g,4.38mmol)、磷酸鉀(1.02g,4.82mmol)、Pd2(dba)3(0.100g,0.109mmol)和4,5隱雙(二苯基膦基)匿9，9-二甲基-9H』佔噸(0.070g，0.109mmol)反應，得到4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.20g,產率70%),為淺黃色固體。HNMR(CDC13)S8.24(d,1H)，7.卯(d，1H)，7.69(s,1H),HNMR(CDC13)89.03(bs,1H),8.17(d，1H):7.86(dd,1H),7.67(d,1H)，7.35(d，1H),6.41(dd,1H)，6.31(d,1H),6.21(d:1H)，4.36(q,2H)，2.22(s，3H),2.21(d，3H),1.37(t^3H);質譜(esi)m/z=370(100)(M+H)。實施例892-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯步驟A:2-曱基-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯的製備採用實施例3，步驟A的方法，將2-曱基-3-羥基苯甲酸乙酯(2.27g，12.6mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(505mg,12.6mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol)反應，搏到2-甲基-3-(2-氯吡咬-4-基氧基)苯甲酸乙酯(3.31g，產率90%)，為澄清油狀物。7.18(d,1H)，6.70-6.72(m，2H),4.39(四重峰，2H)，2.38(s,3H),1.41(仁3H).步驟B:2-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-甲基p塞峻-2-胺(0.50g，4.38mmol)、4-曱基-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(1.55g，4.82mmol)、磷酸鉀(1.02g,4.82mmol)、Pd2(dba)3(0.100g，0.109mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-9H』佔噸(0.070g,0.109mmol)反應，得到2-曱基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.40g,產率86%)，為黃色固體。1H),7.29(d,1H),7.16(41H)，6.40(dd,1H)，6.30(d,1H)，6.16(d,1H),4.39(q，2H)，2.37(s,3H),2.19(d，3H),1:413H);質譜(esi)m/z=370(100)(M+H)。HNMR(CDC13)S8.22(d，1H)，7.83(d,1H)，7.33(11H):HNMR(CDC13)S9.61(bs,.1H)，8.16(d,1H)，7.78(d:168實施例904-氟-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯步驟A:4-氟-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯的製備採用實施例3,步驟A的方法，將4-氟-3-羥基苯甲酸乙酯(2.90g，15.8mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(631mg，15.8mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(2.50g,15.8mmol)反應，得到4-氟-3-(2-氯吡咬-4-基氧基)本計算乙酯(4.15g,產率89%),為澄清油狀物。1H)，7.30(t，1H)，6.78-6.83(邁，2H)，4.39(q,2H)，1.40(t,3H).步驟B:4-氟-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基p塞唑-2-胺(0.600g,5.26mmol)、4-氟-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.55g，5.26mmol)、石粦酸鉀(1.23g,5.78mmol)、Pd2(dba)3(0.120g，0.131mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-9H-阽噸(0.084g,0.131mmol)反應，得到4-氟-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.60g,產率77°/0)'HNMR(CDC13)510.16(bs,1H)，8.20(d,1H)，7,97(m,1H)，7.86(dd,1H)，7.26(t，1H),6.48(dd，1H),6.29(d,1H),6.28(d,1H),4.38(q,2H),2.18(s,3H),1.38(t3H);質譜(esi)m/z=374(100)(M+H)。實施例91(代表性實施例)4-曱基-N-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺鹽酸鹽'HNMR(CDQ3)S8.27(d,1H)，8.02(m，1H)，.7.卯(d,169麼步驟A:2-氯-4-(吡啶-2-基硫基)吡啶的製備採用實施例3,步驟A的方法，將吡啶-2-硫醇(0.526g,4.73mmol)、60%氬化鈉的礦物油溶液(189mg，4.73mmol)和2-氯-4-硝基吡咬(0.750g，4.73mmol)反應，得到2-氯-4-(吡啶-2-基硫基)吡啶(0.93g，產率88%)，為澄清油狀物。1H),8.25(d，1H),7.71(d,1H)，7.44(d,1H),7，31(s，1H)，7.25(m，1H)，7.19(d，1H).步驟B:l曱基-N-(4-(吡啶J-基硫基)吡啶J-基)噻唑-2-胺鹽酸鹽的製備採用實施例3，步驟B的方法，將4-曱基噻唑-2國胺(0.477g,4.18mmol)、2-氯-4-(吡夂-2-基硫基)吡啶(0.930g,4.18mmol)、磷酸鉀(0.975g，4.59mmol)、Pd2(dba)3(0.191g,0.209mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-B佔噸(0.121g,0.209mmol)反應，得到4-曱基-N-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺鹽酸鹽(0.310g，產率44%)。&NMR(d^-DMSO)811.55(bs,1H),8.62(d,1H),8.31(d,1H),7.89(t,1H),7.59(d,1H),7.44(m,1H),7.36(s，1H),7.08(d,1H),6.83(s,1H),2.31(s,3H).實施例924-甲基-N-(4-(吡啶-3-基氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺廣？HNMR(CDC13)58.61(d:步驟A:2-氯-4-(吡啶-3-基氧基)吡吱的製備採用實施例3,步驟A的方法，將吡e定-3-醇(0.450g，4.73mmol)、60%氫化鈉的礦物油溶液(189mg,4.73mmol)和2-氯-4-硝基吡啶(0.750g，4.73mmol)反應，得到2-氯-4-(吡啶-3-基氧基)吡。定(0.938g,產率96%)，為澄清油狀物。1H),8.49(d，1H),8.28(d,1H)，7.39-7.48(m,2H),6.86(s,1H),6.82(d,1H).步驟A:2，6-二氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶的製備將2，6-二氟苯盼(10.0mmol)加入到氫化鈉(240mg，10mmol)在DMF(6mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷至0°C,加入2,4,6-三氯吡啶。將反應混合物在0。C下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌4小時。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用2NNaOH、水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物H1SMR(CDC13)SS.57(d:HNMR(de-DMSO)S11.05(s，1H):經色譜法純化，用5:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到2，6-二氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶。步驟B:5N-(6-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備將2，6-二氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶(552mg，2.0mmol)、4畫曱基噢唑-2-胺(228mg,2.0mmol)、磷酸鉀(466mg,2.20mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(0,092g，0.100mmol)和9,9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)口佔噸(0.167g.0.100mmol)在脫氣曱苯(5mL)和水(2mL)中在卯。C加熱12小時，然後冷至室溫。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，得到N-(6-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基p塞唑-2-胺。實施例94N-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺步驟A:4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2_胺的製備將2-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶(4.82g，20.0mmol)、Pd2dba3(221mg,0.24mmol)、BINAP(0.24mmol)、叔丁氧基鉀(20.0mmol)、二苯曱酮亞胺(4.53g,25.0mmol)和脫氣甲苯(40mL)的混合物在氮氣下加熱過夜。冷卻反應混合物，加入1NHC1(200mL)和THF(100mL)。將反應混合物在40。C加熱3小時。冷卻反應混合物，在乙酸乙酯和2NNaOH之間分配，用水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物用柱色譜法純化，得到4-(2,6-二氟苯氧基)吡咬-2-胺。步驟B:5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-胺的製備將4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(2.22g，10mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(11mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時，然後回流4小時。冷卻反應混合物，濃縮，殘留物經柱色譜法純化，得到5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡咬-2-胺。步驟C:N-(5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基硫代氨曱醯基(carbamothioyl))苯甲醯胺的製備在0。C下將苯甲醯基異硫氰酸酯(1.63g，10.0mmol)加入到5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡咬-2-胺(3.01g,10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應混合物升至室溫攪拌l小時。將反應混合物用己烷稀釋，過濾，得到N-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基硫代氨甲醯基)苯曱醯胺。步驟D:1-(5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2_基)硫脲的製備。將N-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基硫代氨甲醯基)苯曱醯胺(4.41g，9,5mmol)和3MNaOH(10ml,30mmol)在乙醇(40mL)中的混合物加熱。冷卻反應混合物，濃縮至15mL，用水稀釋，過濾，得到l-(5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)吡咬-2-基)硫脲。步驟E:N-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡咬-2-基)-4-曱基p塞唑-2-胺的製備:將l-氯丙烷-2-酮(1.01g,11mmol)、1-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡咬-2-基)硫脲(3.24g，9.0mmol)、三乙胺(1.41g,14mmol)和乙醇(15mL)的混合物加熱回流16小時。冷卻反應混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物經色鐠法純化，得到N-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱基瘞唑-2-胺。實施例95N-(5-溴-3-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺步驟A:5-溴-3-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)p比啶-2-胺的製備將5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(301mg,l.Ommol)和N-氯代丁二醯亞胺(l.lmmols)在乙腈(50mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時，然後加熱回流24小時，冷卻反應混合物，濃縮。殘留物經柱色譜法純化，得到5-溴-3-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-胺。步驟B:N-(5-溴-3-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基硫代氨曱醯基)苯曱醯胺的製備在0'C下將苯甲醯基異硫氰酸酯(163mg,1.0mmol)加入到5-溴-3-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(336mg，1.0mmol)的二氯曱烷(20mL)溶液中。將反應混合物升至室溫攪拌1小時。將反應混合物用己烷稀釋，過濾，得到N-(5-溴-3-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基硫代氨甲醯基)苯曱醯胺。步驟C:1卜(5-溴-3-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲的製備將N-(5-溴-3-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基硫代氨曱醯基)苯曱醯胺(474mg,0.95mmol)和3MNaOH(1mL,30mmol)的乙醇(4mL)混合物加熱。冷卻反應混合物，濃縮至2mL,用水^希釋，過濾，得到11-(5-溴-3-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲。步驟D:N-(5-溴-3-氯-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基瘞唑-2-胺的製備將l-氯丙烷-2-酮(102mg,l.lmmol)、11-(5-淡_3-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(355mg，0.90mmol)、三乙胺(141mg，1.4mmol)和乙醇(3mL)的混合物加熱回流16小時。冷卻反應混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物經色語法純化，得到N-(5-溴-3-氯-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基>4-曱基噻唑-2-胺。實施例963-(4-(2，6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯向25mL圓底燒瓶中裝入N-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)p比咬-2-基)畫4-甲基p塞哇-2-胺(398mg，1.00mmol)、Pd2dba3(22.1mg，0.024mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-卩佔噸(27.9mg，0.048mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.33mL,1.9mmo1)、3-巰基丙酸甲酯(0.12mL，1.1mmol)和二氧六環(10mL)。將反應混合物在氮氣下在100。C加熱2小時，然後冷至室溫，過濾，濃縮。殘留物經色譜法純化，用40%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到3-(4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基石危基)丙酸曱酯。實施例974-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(吡啶-2-基曱基硫基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯向20mL試管中裝入4-氯-3-(5_(3-曱氧基J-氧代丙基疏基)_2_(4_曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(0.33mmol)和THF(0.5mL)。在室溫下加入1MKOtBu的THF溶液(1.184ml,U84mmo1),將反應混合物在室溫下攪拌30秒。加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(85.55mg，0.3382mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用EtOAc萃取。將反應混合物用矽膠柱色譜法純化，得到4-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-5-(吡啶-2-基甲基硫基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯。實施例983-(2-(4-(2,6-二氟苯氧基)-3，3'-聯吡啶-6-基氨基)噻唑-4-基乙基)笨甲酸乙酯175將3-(2-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(0.1932mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.02850g,0.2319mmol)、Pd(PPh3)4(0.02233g，0.01932mmol)的DME(10mL)溶液與2M碳酸氫鈉(2mL)混合，並在80。C下加熱過夜。冷卻反應混合物，在CH2C12和水之間分配。乾燥合併的有機層，過濾，濃縮。殘留物用矽膠純化，用30-40%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到3-(2-(4-(2，6-二氟苯氧基)-3,3，-聯吡啶-6-基氨基)噻唑-4-基)丙酸乙酯。實施例994-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡咬-3-醇formulaseeoriginaldocumentpage176將N-0溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-t基M-甲基噻唑-2-胺(2.66mmol)溶於THF(30mL)並冷至-78。C，緩慢加入MeLi(2.07mL,3.32mmol)，將反應混合物攪拌10分鐘。加入正丁基鋰(1.33mL，3.32mmo1)，將反應混合物攪拌15分鐘。加入三異丙基硼酸酯(0.613mL,2.66mmol),將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物升至O。C,加入甲醇(5mL)、10%NaOH水溶液(5.1mL,12.8mmol)和30%&02水溶液(1.27mL，13.3mmol)。將反應混合物在O"C下攪拌1小時，然後用矽膠色譜法純化(10-20%EtOAc的己烷溶液洗脫)，得到4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)吡啶-3-醇。實施例1004-(2，6-二氯^5克基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-醇將N-(5-溴-4-(2,6-二氯^S克基)吡啶-2-基)-4-甲基p塞唑-2-胺(U8g,2.66mmol)、4,4,4',4'，5，5,5',5'-八甲基-2，2'-二(1，3，2-二雜氧硼雜環戊烷)(1.35g，5.32mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.27麵ol)、三環戊基膦(93mg，0.40mmol)和氟化銫(3.64g，23.9mmol)在乙腈中的脫氣混合物在90。C下加熱5小時。冷卻反應混合物，在醚和水之間分配。粗產物溶於THF。加入N-嗎啉N-氧化物(1.40g,12.0mmo1)，將反應混合物加熱回流12小時。冷卻反應混合物，在醚和水之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥，濃縮。殘留物用矽膠色譜法純化，用10-20%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到4-(2,6-二氯苯硫基)-6-(4-甲基瘞唑-2-基氨基)吡啶-3-醇。實施例101N-0-P々-二氟苯氧基)_5-甲氧基吡啶-2-基)_4_甲基噻唑-2-胺將硪曱烷(0.0362g,0.255mmol)加入到4-(2，6-二氟苯氧基)_6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)他啶-3-醇(0.255mmol)和碳酸鉀(0.0794g,0.574mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在水和醚之間分配。有機層用水洗滌，千燥，濃縮。殘留物用矽膠色譜法純化，用15-20%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-5-甲氧基吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺。實施例1023-(4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)p比啶-3-基)丙酸曱酯步驟A:將N-(5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)他咬-2-基)-4-曱基瘞哇-2-胺(1.06g,2.66mmol)溶於THF(30mL)並冷至-78。C，緩慢加入MeLi(2.07mL，3.32mmol)，攪拌10分鐘。加入正丁基鋰(1.33mL，3.32mmol)，將反應混合物攪拌15分鐘。加入DMF(0.413mL,5.32mmo1)，將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物升至室溫，加入AcOH(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，倒入飽和碳酸氬鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。殘留物用矽膠純化(10-20%EtOAc的己烷溶液)，得到4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)煙醛。步驟B:向25mL圓底燒;f瓦中裝入4-(2,6-二氟苯氧基)_6-(4-甲基"塞唑-2-基氨基)煙醛(534mg,1.54mmol)和THF(10mL)。加入(三苯基正膦亞基)乙酸曱酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(668mg,2.00mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌。4小時後，再加入(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯(668mg，2.00mmo1),將反應混合物攪拌過夜。過濾沉澱物，濃縮，用矽膠色譜法純化(l:1EtOAc的己烷溶液)，得到(E)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酸曱酯。步驟C:向25mL圓底燒瓶中裝入(E)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酸曱酯(455mg,1.13mmol)、4-曱基苯磺醯肼(1050mg,5.64mmol)和甲苯(10mL)。將反應混合物加熱回流12小時，然後冷至室溫，真空濃縮。殘留物用,圭178膠純化(20-30%EtOAc的己烷溶液)，得到3-(4-(2，6-二氟苯氧基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基)丙酸曱酯。實施例1033-(2-(4-異丙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯按照實施例1，步驟B的方法，將4-異丙基p塞唑-2-胺(10.55mL，4.219mmol)、3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸甲酯(1.224g，4.641mmol)、磷酸鉀(0.9850g，4.641mmol)、三(二卡叉丙酮)二把(O)(0.09658g,0.1055mmol)和9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)咕噸(0.06713g,0.1160mmol)在水(3mL)和甲苯(llmL)中反應，得到標題化合物(1.297g，產率81.55%)，為黃色固體。7.76(m，1H),7.50(t^1H),7，30(m,1H),6,50(m,1H)，6.48(dd,1H)，6.33(s,1H)，3.92(s，3H)，2.87(m,1H),1.22(d,6H).實施例1044-氯-3-(2-(4-甲基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽廣？？1步驟A:4-氯-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯的製備按照實施例3，步驟A的方法，將4-氯-3-羥基苯曱酸乙酯(5.75g，28.7mmol)、氫化鈉(0.724g，28.7mmol)、DMF(30mL)和2-氯-4-硝基吡啶(4.54g，28.7mmol)混合，得到所需產物(4.75g,產率47.8%)，為黃色油狀物。'HNMR(CDC〗3)S8.19(d,1H),7.93沐1H):步驟B:4-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4_基氧基)苯曱酸乙酯的製備按照實施例3，步驟B的方法，將4-氯-3-(2-氯吡咬-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.64g,5.26mmol)、4-甲基咪唑-2-胺(0.60g,5.26mmol)、磷酸鉀(1.23g,5.78mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(0.241g,0.263mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-卩佔噸(0.228g,0.394mmol)、水(4mL)和曱苯(13mL)混合，得到所需產物(1.84g，產率89.8%),為黃色固體。步驟C:4-氯-3_(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽的製備按照實施例31的方法，將4-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(0.600g，1.54mmo1)、乙醇(30ml)、1MNaOH(10mL)混合，得到所需產物(0.565g，產率89.4%),為淺綠色固體。HNMR(d6-DMSO:lS8.25(d，1H)，7.91.(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.81(d,1H),6.66(dd，1H)，6.64(m，1H)，6.61(d，1H),2.23(d,3H)，實施例1054-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)晚啶-4-基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽按照實施例32的方法，將4-氯-3-(2-(4-甲基p塞哇-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸鹽酸鹽(實施例104，步驟C)、三乙基胺、DMF、氯曱酸乙酯和N,N-二曱基乙二胺混合，得到標題化合物(0.017g,產率11%),為米白色固體。180HNMR(de-DMSO)S11.21(bs，1H)，9.82(bs,1H)，8.94&1H),8.22(d,1H),7.90(dd,1H)，7.86(d,1H),7.83(d,1H)，6.57(m,3H),3.61(m，2H),3.25(m，2H)，2.82(s，3H)'2.81(s，3H)，2.21(d,3H).實施例1062-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸formulaseeoriginaldocumentpage181該標題化合物按照實施例31的方法，從2-甲基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(實施例89)製備，產量0.630g,72.8%。8.24(d,1H),7.78諷1H)，7.44(t,1H)，7.38(dd,1H)，6.67(m,2H),6.53(d:1H)，2.31(s,3H)，2.25(d,3H).實施例1074-氟-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)p比啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage181該標題化合物按照實施例31的方法，從4-氟_3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(實施例卯)製備，產量0.667g,79.90/0。HNMR(dfi-DMSO)SHNMR(DMSO)58.24(d1H)，7.95(m,1H),7.86(dd,1H)，7.62(dd,1H)，6,68(dd,1H),6.64(d,1H),6.61(d,1H)，7.22(d,3H).實施例1084-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)他啶-4-基氧基)苯甲酸鹽酸該標題化合物按照實施例31的方法，從4-曱基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(實施例88)製備，產量0.483g，60.0%。(dd,1H),7.57(d，1H),7.53(d，1H),6.52(m,2H)，6.47(d,1H)，2.21(s,3H),2.2(d，3H).實施例1094-氟-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽向3打蘭管中裝入三吡咯烷基溴化磷鎖六氟磷酸鹽(0.488g,1.05mmol)、4-氟-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸鹽酸鹽(實施例107;0.200g,0.524mmol)、N-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.179g,1.57mmol)和DMF(3mL)。將反應混合物在室溫下反應1小時。加入水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉幹'HNMR(d^-DMSO)S8.18(d，1H);7.80燥，過濾，濃縮。殘留物用快速柱色譜法純化。向分離出的物質中加入2MHC1的醚溶液，收集固體，在高度真空下乾燥，得到標題化合物(0.078g，產率28.9%),為白色固體。9.75(bs,1H),8.86(t，1H)，8.23(m,1H)，7.92(m，2H)，7.64(dd,1H)，6.62(m，2H),6.58(d,1H),3.60(m,4H),3.32(四重峰，2H)，3.03(m,2H),2.21.(d，3H)，2.00(d,2H)，1.85(m，2H).實施例110N-(2-二曱基氨基)乙基)-4-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱醯胺二鹽酸鹽該標題化合物按照實施例107的方法，從4-曱基一3一(2-(4-曱基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯甲酸鹽酸鹽(實施例108)和N,N-二曱基乙二胺製備。產量0.065g,25%。1H),8.16(d,1H)，7.90(d,1H),7.86(bs,1H)，7.37(d，1H),6.80(bs,1H),6.71(dd,1H)，6.38(s，1H),3.89(m，2H)，3.35(m，2H)，2.91(s，6H)，2.37(s，3H)，2.22(s,3H).實施例111(3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)(吡咯烷-l-基)曱酮鹽酸鹽HNMR(d^-DMSO)S11.21(bs,1H),HNMR(CDCl》S8.84(bs:formulaseeoriginaldocumentpage183:換照實施例109的方法製備。'HNMR(CDCI3)S10.33(bs,1H)，8.18(d,1H),7.38-7.46(m,2H)，7.23(m,1H)，7.13(m，1H),6.48(dd,1H)，6.34(d，1H)，6.32(d,1H),3.62(t，2H),3.37(t，2H),2,21(d，3H),1.94(q，2H),1.85(q，2H).實施例112(4-乙基哌溱-1-基)(6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基吡啶-3-基)甲酮鹽酸鹽按照實施例32的方法，從l-乙基派。秦和6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸鹽酸鹽(實施例59)製備。產量0.055g,43.07%。(s，1H),7.47&2H)，7.33(t,1H)，7.06(s,1H),7.04(s,1H)，6.38(s,1H)，6.26(s,1H)，3.97(邁，3H),2.97(m,7H),2.27(s，3H)，1.46(t,3H).實施例113N-(2-(二甲基氨基)乙基>6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙醯胺鹽酸鹽按照實施例32的方法，從6-(4-甲基p塞唑-2-基氨基)-4-苯氧基煙酸鹽酸鹽(實施例59)製備。產量0.083g，68.89%。HNMR(CDC13)S$.34lHNMR(CDC13)S8.93(s,1H),8.28(m，IH)，7.48(t>2H)，7.33(t，IH)，7.26(m,1H，低於CDCl3)，7.23(bs,IH)，6.38(m,1H),6.24(s,1H),3.96(邁，2H),3.32(t，2H)，2.87(s,6H),2.27(s,3H).實施例1143-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯步驟A:3-(2_氨基吡啶-4-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯的製備向燒瓶中裝入4-氯-3-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(16.347g，52.369mmol)、氨基曱酸叔丁酯(l8.405g,157.11mmol)、磷酸鉀(12.228g,57.606mmol)和甲苯(150mL)。將燒弁瓦用氮氣脫氣，加入9，9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)咕噸(3.0302g，5.2369mmol)和三(二節叉丙酮)二鈀(O)(2.3978g,2.6185mmol)。將燒瓶再次脫氣，加入脫氣的水(40mL)。將反應在90。C下加熱過夜。加入水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取，濃縮。加入TFA(100mL),將混合物攪拌過夜，然後濃縮，用碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜法純化，用20-25%乙酸乙酯的己烷溶液，然後用乙酸乙酯洗脫，得到所需產物(5.75g，產率37.510%)，為黃色油樣半固體。步驟B:3-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯的製備向燒瓶中裝入3-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(5.50g，18.8mmol)和乙酸(50mL)，加入溴(0.943ml，18.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮。殘留物用矽膠柱色譜法純化，用20%-35%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物(4.20g，產率58.9%),為淺黃色固體。步驟C:3-(2-(3-苯甲醯基硫脲基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯的製備向燒瓶中裝入3-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯(2.76g，7.43mmol)、苯曱醯基異硫氰酸酯(1.05ml,7.80mmol)和THF(100mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。殘留物用矽膠柱色譜法純化，用20%醚的己烷溶液洗脫，得到所需產物(1.35g，產率34%)，為淺黃色固體。步驟D:3-(5-溴-2-硫脲基吡啶-4-基氧基M-氯苯曱酸乙酯的製備向燒瓶中裝入3-(2-(3-苯甲醯基硫脲基)-5-溴吡啶-4-基氧基)_4-氯苯甲酸乙酯(1.37g,2.56mmol)、碳酸鉀(0.496g，3.59mmol和乙醇(50mL)。將反應混合物在40。C下攪拌6小時，然後濃縮。粗產物用矽膠柱色語法純化，用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需產物(0.61g，產率54%),為白色固體。步驟E:3-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡咬-4-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯的製備向燒瓶中裝入3-(5-溴-2-硫脲基吡咬-4-基氧基)_4-氯苯甲酸乙酯(0.200g，0.464mmol)、1-溴-4-苯基丁烷-2-酮(0.105g，0.464mmol)和三乙胺(0.0470g.0.464mmol)。加入乙醇(5mL),將反應混合物在70。C下反應6小時，然後濃縮，得到所需產物(0.250g，產率95%),為白色固體。LC/MS(apci)M+2H:560(100%)。下面的化合物按照實施例114的方法製備。186tableseeoriginaldocumentpage187tableseeoriginaldocumentpage188formulaseeoriginaldocumentpage189tableseeoriginaldocumentpage190實施例1363-(2-(5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基丙酸二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage191該標題化合物從3-(2-(5-溴-4_(2,6-二氟苯氧基)吡。定-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸曱酉旨(實施例129)按照實施例31的方法製備。產量0.160g,70.4%。DMSO)S8.45(s,IH),7.45(m，3H),6.64(bs，1H),6.61(m，1H)，3.32(m，2H),2.73&2H).實施例1373-(4-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯formulaseeoriginaldocumentpage191將三(二千叉丙酮)二釔(O)(0.05749g，0.06278mmol)、5-溴一4-(2,6-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128;1.0g，2.511mmol)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-9H-咕噸(0.07265g,0,1256mmol)、3-巰基丙酸甲酯(0.2920ml,2.637mmol)、N-乙基-N匿異丙基丙烷-2-胺(0.8748ml,5.022mmol)和二氧六環(50mL)在氬氣下在8(TC加熱過夜，然後濃縮。殘留物用柱色譜法純化，得到所需產物(0.375g,產率33.79%)，為黃色固體。'HNMR(de-'H;NMR(CDC13)S10.97(s，1H)，8.37(s，1H)，7.26(m，1H),7.03(t，2H)，6.26(s，1H)，6,03(s,1H),3.67(s,3H),3.12(t，2H)，2.62(t，2H)，2.06(s,3H).實施例138(2-曱基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)p比啶4-基氧基)苯基)甲醇鹽酸鹽在0。C下向四氫鋁鋰(2.46mL,2.46mmol)的醚溶液中加入2-曱基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酉旨(實施例89;0.182g,0.493mmol)的THF(5mL)溶液。加入十水硫酸鈉，將反應混合物攪拌1小時。加入水，用乙酸乙酯萃取反應混合物。乾燥有機層，濃縮，用矽膠柱色譜法純化，用50%乙酸乙酯的己烷溶液和1%甲醇的DCM洗脫，得到標題化合物(0.145g,產率74.4%)，為白色固體。'HNMR(CDC13)S8.18(d，1H)，7.34(d，1H),7.27(d,1H)，6.97(d，1H)，6,67(dd,1H),6.56(m，1H),6.38(d,1H)，4.75(s,2H),2.39(d>3H)，2.15(s，3H).實施例139(4-氟-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)甲醇鹽酸該標題化合物從4-氟-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酉旨(實施例90)按照實施例138的方法製備；(0.119g,產率59.8%),為白色固體。lHNMR(CDC13)S8.21(d,1H),7.27(m,1H),7.21(m,2H),6.74(dd,1H),6.66(bs,1H)，6.39(d,1H)，4.70(s,2H)，2.37(d,3H).實施例140(4_甲基-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯基)曱醇鹽酸鹽該標題化合物從4-曱基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯曱酸乙酯(實施例88)按照實施例138的方法製備；(0.127g，產率63.8°/。)，為白色固體。HNMR(CDC13)S8.17(d,1H),7.27(d,1H),7.18(d,1H),7.09(s,1H)，6,67(d，1H);6.61(m，1H)，6.38(s,1H),4.69(s，2H),2.38(s,3H),2.15(s,3H).實施例141N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-5-苯基吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺鹽酸向試管中裝入苯基硼酸(0.0367g，0.301mmol)、5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)他啶-2-胺(實施例128;0.100g,0.251mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.0290g,0.0251mmol)、碳酸鈉(0.0798g,0.753mmol)、DME(5mL)和水(3mL)。將反應混合物在80。C下攪拌過夜。加入水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥，過濾，濃縮。粗產物用矽膠柱色譜法純化，用10-20%乙酸乙酯/己烷洗脫。分離出的產物用2MHC1處理，乾燥，得到標題化合物(O.lg，產率83%),為黃色固體。HNMR(CDC13)58.34(s,1H)，7.63(m,2H)，7.48(m,2H)，7.42(m,1H)，7.24(m,1H)，7.07(t,2H),《39(m,2H)，2.40(s，3H).實施例142N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-5-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺鹽酸鹽向燒瓶中裝入5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)-1^(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128;0.150g，0.377mmol)和THF(10mL),冷至-78。C。緩慢加入曱基鋰(0.294ml,0.471mmol)，將反應攪拌5分鐘。加入丁基鋰(0.188ml，0.471mmol)，將反應攪拌5分鐘。加入1,2-二笨基二硫烷(0.0822g，0.377mmol),將反應攪拌5分鐘。將反應升至室溫，加入飽和NH4Cl。將反應用DCM萃取，乾燥有機層，過濾，濃縮。粗產品用製備TLC純化，用25%乙酸乙酯/DCM洗脫。分離出的物質用2MHC1的醚溶液處理，得到標題化合物(O.Ollg，產率6.23%)，為黃色固體。HNMR(CDC13)S8.40(s,1H)，7.28(m，4H),7.19(m，2H),7.02(m,2H)，6.35(bs,岡，6.21(bs,1H),2.24(s,3H).實施例1432-(3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯氧基)乙酸鈉向3打蘭管中裝入2-(3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0.200g，0.466mmol)和DCM(5mL)。加入三氟乙酸(3mL),將反應在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集所得固體，得到標題化合物(0.120g,產率65.2°/。)，為黃色固體。NMR(d6-DMSO)S11.25(s,1H)，8.06(41H)，7.35(t,1H),7.03(dt,1H)，6.95(m,2H)，6.86(d,1H)，6.61(dd，1H),6.49(d，1H)，4.13(s，2H)，2.19(d，3H).實施例144N-(5-(環己基硫基)-4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基>4-曱基噻唑-2-胺鹽酸鹽標題化合物從5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128)和環己硫醇按照實施例137的方法製備；(0.067g,產率56.2%)。NMR(CDC13)58.42(s,1H)，7.29(m，1H),7.09(t,2H),6.40(d,1H),6-29(s,1H)，3.25(m，1H)，2.41(d,3H),1.95(m,2H),1J9(m,2H),1.33(m，6H).實施例145N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二鹽酸鹽標題化合物從5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)-N-(4-甲基瘞唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128)和阿爾德雷硫醇(AldrWiiol)-4按照實施例142的方法製備；(0.097g，產率46.2%)。'HNMR(DMSO)58.64(m,1H)，8.62(m，1H)，8.58(s,1H),7.70(m,1H),7.68(m，1H),7.49(m,1H),7.41(ra，2H),6.71(bs,1H)，6.68(d，1H)，2.20(s,3H).實施例1464-(2,6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)煙醛formulaseeoriginaldocumentpage196向燒瓶中裝入5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)-^(4-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128;1.0g,2.51mmol)和THF(50mL),冷至-78。C,緩慢加入曱基鋰(1.96ml,3.14mmol)將反應混合物攪拌5分鐘。加入丁基鋰(1.26ml,3.14mmol)將反應混合物攪拌5分鐘。加入N,N-二曱基曱醯胺(0.551g,7.53mmol)，將反應混合物攪拌5分鐘。加入水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥有機層，過濾，濃縮。殘留物用己烷和DCM的混合物研磨，過濾，得到標題化合物(0.480g,產率51,2%),為黃色固體。'HNMR(de-DMSO)S11.48(s，1H),10.23(s,1H),8.73(s,1H)，7.48(m,3H),6.68(s，1H),6.53(bs，1H),2.19(s,3H).實施例147N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-5-(4-二曱基氨基)丁-1-烯基)吡啶-2-基)_4-曱基p塞唑-2-胺二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage197向燒瓶中裝入(3-(二曱基氨基)丙基)三苯基溴化磷(0.555g,1.30mmol)和THF(5mL),冷至0°C。加入丁基鋰(0.518mL.1.30mmol)。將反應在O'C下攪拌20分鐘，然後加入4-(2，6-二氟苯氧基)-6-(4-曱基噻唑-2-基氨基)煙醛(實施例146;0.150g,0.432mmol),將反應在室溫下攪拌過夜。加入水和飽和NHtCl,將反應用乙酸乙酯和二氯曱烷萃取。乾燥有機層，過濾，濃縮，將粗產物用矽膠柱色譜法純化，用DCM-2-5。/。甲醇/DCM洗脫。分離出的物質用2MHC1的醚溶液處理，在高度真空下乾燥，得到標題化合物(0.165mg,產率78%),為白色固體。8.43(s，0.5H)，8.22(s，p.5H),7.29(m,1H),7.25(m,1H),7.08(m，2H),6.95(d0.5H)，6.68(d,0.5H),6.38(d,1H)，6.31(d,1H)，3.16(dt,2H)，2.87(s，6H)，2.79(m，2H)，2.32(d,3H).實施例148N-(4-(2，6-二氟苯氧基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage197標題化合物按照實施例的方法，從5-澳-4-(2,6_二氟苯氧基)-N-(4-曱基p塞唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128)和2-(2-(嗜咬-2-基)二硫烷基(disulfanyl》嘧啶製備。產量0.012g,9.04%。HNMR(CDC13)5&NMR(CDC13)S8.56(s，1H)，8.50(d,2H),7,23(m,1H)，7.02(m，3H),6.45(s,1H),6.39(s，1H)，2.42(s,3H).實施例149N-(4-(2,6-二氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二鹽酸鹽標題化合物按照實施例142的方法，從5-溴-4-(2,6-二氟苯氧基)-N-(4-甲基p塞唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128)和2-(2-(吡啶-2-基)二硫烷基)吡啶製備；(0.072g,產率34.3%).，HNMR(CDCh)58.61($,1H),8.44(邁，1H),7，61(dt，1H),7.23(m,1H),7.12(m，2H)，7.03(t，2H),6.46(d，1H)，6.39(s，1H)，2.44(d，3H)，實施例150N-(4-(2，6-二氟苯氧基)-5-(，塞唑-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二鹽酸鹽標題化合物按照實施例142的方法從5-溴-4-(2，6-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(實施例128)和2-(2-(噻唑-2-基)二硫烷基)噻唑製備；(0.014g,產率13.7%)。!HNMR(CDC13)S8,61(s,1H),7.70(d,1H),7.27(m，2H)，7.05(t,2H)，6.44(s,1H),6.35(s,1H),2.39(s,3H).實施例151N-(4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡。定-2-胺標題化合物按照實施例180的方法從4-(唾啉-5-基氧基)吡啶-2-胺和2-氯-3-異硫氰基吡啶製備；(0.006g，產率3.83%),為淺黃色固體。,HMMR(dfi-DMSO)S11.47(s,1H)，9.00(dd,1H),8.32(m,3H),8.04(d,1H)，7.88(t，2H),7.59(dd,1H)，7.51(d，1H),7.38(dd，1H),6.77(dd，1H)，6.66(d,1H)實施例152N-(4-曱基p塞唑-2-基)-5-(吡啶-2-基硫基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡咬-2-胺標題化合物按照實施例142的方法，從N-(5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(全p林-5-基氧基)吡啶-2-胺(實施例132)和2-(2-(他啶-2-基)二硫烷基)p比啶(0.107g,0.484mmol)製備；(0.033g,產率30.7%)1H),8.96(dd，1H),8.48(m,2H)，8.11(m，1H)，8.00("1H),7.84(t,1H)，7.72(dt，1H),7.53(dd,1H),7.42(d41H)，7.31(dt，1H),7.18(m，1H),6.57(s，1H)，6.36(s，1H)，2.14(d,3H).實施例153HNMR(DMSO-dfi)510.99(s，^(5-苄基-4-(*啉-5-基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺向試管中裝入l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)(0.0199g，0.0242mmol)、N-(5-溴-4-(會啉-5-基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基p塞唑-2-胺(0.100g,0.242mmol)、9-千基-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(1.45ml,0.726mmol)、碳酸銫(0.237g，0.726mmol)、DMF(5mL)和水(1.5mL)。將反應混合物在80。C下加熱3天。加入水，將反應混合物用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，濃縮。粗產物用反相柱色譜法純化，得到標題化合物(0.010g，產率9.25°/。)，為白色固體。(dd，1H),8.17(s,1H)，7.96(d,1H),7.60(t，1H),7.56(d,1H),7.25(ra，3H),7.22(s，1H),7.19(m,1H),7.15(dd，1H),7.04(d,1H)，6.05(s，1H)，5.75(s,1H),4.04(s,2H),1.69(s,3H).實施例154N-(4-苯基噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡咬-2-胺二鹽酸鹽向燒瓶中裝入4-((6-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-3-基硫基)曱基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(按照實施例202的方法製備)(0.150g,0.240mmol)和4mLDCM。加入TFA(4mL),將反應在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。粗產物在SCX離子交換柱上HNMR(CDCI3)S8.85純化，用DCM、曱醇和氨化曱醇作為洗脫劑。分離出的物質用2MHC1(2mL)的醚溶液處理，乾燥，得到標題化合物(0.057g，產率39.3%)，為淺黃色固體。'HNMR(DMSO-dfi)511.14(s，1H),9.06(dd,1H),8.67(m,1H)，8.43(s,1H),834(d，1H),8.09(d，1H),7.91(t,1H)，7.71(s，1H),7.70(s,1H),7.67(dd,1H),7.50(d,1H),7.43(s，1H),7.31(t，2H),7.28(m,1H)6.58(s，1H),3.25(m，2H)，2.95(d,2H)，2.86(m,2H)，2.01(m，2H),1.80(m，1H),1.40(m,2H).實施例155N-(4-甲基噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡咬-2-胺二鹽酸鹽標題化合物按照實施例154的方法從4-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-3-基硫基)曱基)哌啶-l-曱酸叔丁酉旨(按照實施例201的方法製備)製備。產量0.110g,90.6%。9.12(dd，1H)，8.47(d,1H)，8.44(s,1H),8.12(d，1H),7.95(仁1H),7.75(dd,1H),t51(d,1H),6.65(d,1H),6.50(s,1H),3.23(m,2H),2.95(d，2H)，2.83(m，2H)，2.18(d，3H)，1-98(m，2H)，1.79(m，1H),1.41(四重峰，2H).實施例1563-(5-溴-2-(4-苯乙基p塞唑-2-基氨基)吡咬-4-基氧基)-4-氯苯甲酸HNMR(DMSO-d6)8標題化合物按照實施例31的方法從3-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯(實施例114)製備；(0.225g，產率83.8%)。(DMSO-de)811.10(s，1H),8.44(s,1H),7.85(dd,1H),7.73(m，1H)，7.68(d,1H),7.25(m,2H),7.17(m,3H)，6.56(s,1H)，6.47(s,1H)，2.87(m，2H),2.81(m,2H).實施例1573-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽向試管中裝入3-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯苯甲酸(0.050g，0.0942mmol)、1-吡咯烷乙胺(0.013g，0.113mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.0328mL，0.188mmol)和THF(3mL)。加入氰基膦酸二乙酯(diethylcyanophosphononate)(0.0239g,0.132mmol)，將反應在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。乾燥有機層，濃縮，粗產物用TLC制'HNMR備純化，用5%氨化曱醇的DCM溶液洗脫。分離出的物質用2MHC1的醚溶液處理，真空乾燥分離出的固體，得到標題化合物(0.035g.產率51.5%)，為淺黃色固體。NMR(CDC13)S8.99(s，1H),8.36(s,1H)，7.96(m,2H),7.57(邁，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，3H),6,70(s,1H)，6.30(s,1H),3.85(m，4H),3,35(m，2H),2.93(邁，6H),2.14(m,4H).下面的化合物也按照實施例4的方法製備。實施例弁R2R13名稱1582，4-二FPh0MeN-(4-(2,4-二氟苯氧基)吡。定-2-基)—4-甲基逸唑-2-胺NMR(DMSO誦dfi)S2.20(s,3H),6.53-6.57(m,3H),7.23(m，1H),7.50(m,1H)，7.58(m，1H),8.18(d,1H),10.99(s,1H).1592-Me-6-Cl-PhSMeN-(4-(2-氯-6-曱基苯硫基)吡啶-2-基)_4-曱基漆唑-2-胺，HNMR(DMSO-dfi)52.19(s,3H),2.34(s,3H),6.48-6.51(m，2H),6.57(s，1H)，7.49-7.59(m,3H),8.07(d，1H),11.02(s,1H).tableseeoriginaldocumentpage204tableseeoriginaldocumentpage205tableseeoriginaldocumentpage206tableseeoriginaldocumentpage207實施例1762-(2_(4-(萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙醇formulaseeoriginaldocumentpage207在(TC下將2-(2-(4-(萘-l-基氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(從2-氯-4-(萘-l-基氧基)吡啶(1.18g,4.61mmol)和2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯按照實施例1,步驟B的方法製備；0.370g,0.913mmol)的THF(4ml)溶液加入到1M氬化鋁鋰的THF(5mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後水浴冷卻，用過量的硫酸鈉十水合物小心猝滅，攪拌過夜。過濾反應混合物，固體用THF洗滌幾次，濃縮合併的濾液。粗產物用MPLC純化，先用1:1己烷乙酸乙酯，再用乙酸乙酯洗脫。濃縮用乙酸乙酯洗脫的組分，用己烷二氯甲烷(4:1，15mL)研磨，過濾，用己烷洗滌，乾燥，得到標題化合物(0.125g，產率37.7%)。JHNMR(d6-DMSO)52.67(t,2H),3.63(q，2H)，4.57(t，1H),6.51(s，1H),6.57(m，2均，7.36(d，1H)，7.55-7.63(m,3H)，7.85(d,1H)，7.92(d,1H),8.05(d,1H)，8.17(d,1H)，10.97(s,1H).實施例1774-氯-3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)苯甲酸鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage208按照實施例31的方法製備。HNMR(de-DMSO)S2.25(s,3H),6.69(s，1H),6.81(d,1H)，6.82(s，1H)，7.88(d,1H),8.08(d，1H),8.15(s,1H),8.21(d,1H).實施例1782-(3-(2-(4-曱基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯氧基)乙醇formulaseeoriginaldocumentpage208在O'C下將氫化鋁鋰的醚溶液(l.OM，3:86ml,3.86mmol)加入到THF(50mL)溶液中，分批加入2-(3-(2-(4-曱基噢峻-2-基氨基)吡啶-4-基氧基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽(實施例66;0.380g,0.965mmol)。將反應攪拌1小時，然後用過量固體飽和的石克酸鈉十水合物猝滅。將反應攪拌過夜，過濾，濾餅用THF洗滌幾次。濃縮合併的濾液，殘留物MPLC(Biotage)用純化，用乙酸乙酯洗脫，得到游離^威產物。將該游離石鹹溶於醚，加入1MHC1的醚溶液。將混合物用己烷稀釋，過濾，用己烷洗滌，得到標題化合物(0.065g，產率17.7%),為白色粉末。'HNMR(d6-DMSO)S2.22(s'3H),3.66(t,2H),3.95(t,2H),6.60-6.76(m，5H),6.85(d,叫7.35(t，1H),8.19(d,1H).實施例179N-(3-氟-4-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺步驟A:2-氯-3-氟-4-(苯硫基)吡啶的製備在-78。C下將2-氯-3-氟吡啶(3.00g,22.8mmol)加入到1.8M二異丙基氨基鋰(19.0ml,M.2mmol)和THF(50mL)的混合物中。將反應在-78。C下攪拌1小時，然後加入1,2-二苯基二石危烷(1，2-diphenyldisulfane)(9.96.g，45.6mmol)的THF(5mL)溶液。將反應在-78。C下攪拌1小時，然後用飽和氯化銨猝滅，並在醚和水之間分配。有機層用2NNaOH、2NHC1、鹽水洗滌，乾燥(MgS04)，濃縮，粗產物用MPLC(Biotage)純化，用10:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到所需產物(3.95g,產率72.3%),為米白色油狀物。步驟B:N-(3-氟-4-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-曱基噻唑-2-胺的製備將脫氣曱苯(IOmL)力口入到2-氯-3-氟-4-(苯硫基)吡啶(0.500g，2.09mmol)、4-曱基噻唑畫2-胺(0.238g,2,09mmol)、三(二苄叉丙酮)二把(O)(0.0955g，0.104mmol)和磷酸鉀(0.487g,2.29mmol)的混合物中，然後加入脫氣的水(3mL)。將反應在90。C下攪拌，然後在乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌，乾燥，濃縮。粗產物用MPLC(Biotage)純化，用3:1己烷乙酸乙酯洗脫，得到所需產物(0.364g，產率55.0%)，為白色晶體。NMR(d6-DMSO)52.24(s，3H)，6.21(t1H)，6.56(s，1H),7.52-7.61(邁，5H),7.93(d，1H)，1,35(bs，1H).實施例180N-(4-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5-曱基p塞唑並[5，4-b]吡啶-2-胺鹽酸鹽步驟A:2-氯-3-異硫氰基-6-曱基吡啶的製備向硫光氣(3.871g,33.66mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液中加入2-氯-6-甲基吡咬-3-胺(4.00g,28.05mmol)和碳酸鈉(5.947g,56.11mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物。將反應在室溫下攪拌過夜，然後用水、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到所需產物(5.2g,產率100.4%)為黃褐色粉末。步驟B:N-(4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑並[5，4-b]吡咬-2-胺鹽酸鹽的製備將2-氯-3-異硫氰基-6-曱基吡啶(0.0831g,0.450mmol)和4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.100g,0.450mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80。C下攪拌3小時，然後在。C下攪拌過夜。冷卻反應，在乙酸乙酯和2NNaOH之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，乾燥，濃縮。粗產物用MPLC(Biotage)純化，用3:2己烷乙酸乙酯洗脫。將分離出的物質溶於醚(5mL)然後加入lNHCl的醚溶液(3mL)，然後加入己烷(4mL)。過濾所得固體，用己烷洗滌，得到所需產物(0.095g,產率51.9%)，為白色粉末。1HNMR(d6-DMSO)S2;64(s,3H),6,71(s,1H)，6.81(d,1H)，7.38-7.53(m，4H)，8.05(d,1H),8.36(d，1H).實施例181N-(4-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-2-基)噻唑並[5，4-b]吡啶-2-胺鹽酸鹽按照實施例180的方法製備。HNMR(d6-DMSO)S6.76(s,1H),6.77(41H),7.38-7.52(m,4H),7.92(d,1H),8.32-8.35(m，2H),11.58(s,1H).實施例182N-(4-(2，6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)噻唑並[5，4-b]吡啶-2-胺按照實施例180的方法製備。'HNMR(dfi-DMSO)S6.72(s，1H),6:77(d，1H),7.38(d41H),7.68&1H)，7.80(d,2H)，7.89(d，1H),8.22(d,1H),8.33(d，1H)，11.58(s,1H).實施例183]^(4-(2,6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-3-曱基-1，2，4-漆二唑-5-胺按照實施例4步驟B的方法製備。HNMR(de-DMSO)S2.35(s，3H)，6.57(s,1H)，6.74(d,1H),7.66(t,1H),7.79(d,2H》8.22(d,1H),11.86(s,1H).實施例184N-(4-(2，6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-3-苯基-l，2,4-噻二唑-5-胺按照實施例4，步驟B的方法製備。'HNMR(d6-DMSO)S6.64(s，1H),6.77(d,1H),7,47-7.50(m,3H),7.68(t^1H)，7.81(d，2H)，8.14(d,2H),8.28(d，1H),12.15(s,1H).實施例1853-(5_溴_2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)-5-氯異煙腈步驟A:4-(4-曱氧基苄基硫基)-2-氯吡啶的製備向燒瓶中裝入2-氯-4-硝基吡啶(12.75g,80.4mmol)、(4-曱氧基苯基)曱硫醇(12.40g,80.4mmol)和DMF(100mL)，分批加入碳酸銫(31.43g,96.48mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。所得溶液用二氯曱烷(250mL)稀釋，用稀碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。所得淺黃色殘留物用己烷研磨，過濾固體，得到所需產物(18.1g，85%),為淺黃色固體。步驟B:4-(4-甲氧基節基硫基)吡啶-2-胺的製備將4-(4-曱氧基苄基硫基)-2-氯吡啶(12g,45.2mmol)和二苯基曱亞胺(8.7ml，52.0mmol)溶於曱苯(300mL)。將溶液抽真空並沖入氮氣。加入Pd(0Ac)2(0.51g，2.3mmol)、rac-Binap(1.41g，2.26mmol)和NaOtBu(6.1g,63.2mmol)。將混合物在N2下在100。C攪拌90分鐘。冷至室溫後，將混合物用水猝滅，所得物質用EtOAc萃取，乾燥，濃縮，得到4-(4-曱氧基千基硫基)-N-(二苯基亞曱基)吡啶-2-胺粗中間體(18.5g)。將粗品亞胺溶於MeOH(200mL)力。入羥胺鹽酸鹽(11.0g,158mmol)和乙酸鈉三水合物(30.7g，226mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後用1NHC1稀釋，用EtOAc萃取。鹼化水層至pH9,用EtOAc萃取。乾燥第二次的EtOAc層，濃縮，得到4.7g所需產物。濃縮第一次的EtOAc層萃取液，又分離出4.3g產物，用快速色譜法純化(70%EtOAc/己烷)，得到所需產物(總產量9.0g,80%)，為黃色固體。步驟C:4-(4-曱氧基千基硫基)-5-溴吡咬-t胺的製備將4-(4-曱氧基節基硫基)吡啶-2-胺(2.4g,9.7mmol)溶於乙酸(30mL)。在室溫下逐滴加入溴(1M的AcOH溶液，9.8ml，9.8mmol),將反應攪拌30分鐘。濃縮所得溶液，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。所得溶液用EtOAc萃取，乾燥有機層，濃縮。殘留物用快速色譜法純化(70%EtOAc/己烷)，得到所需產物(1.71g,產率54%)，為黃色固體。步驟D:1-(4-(4-曱氧基苄基硫基)-5-溴吡啶-2-基)-3-苯曱醯基硫脲的製備將4-(4-曱氧基苄基硫基)-5-溴吡啶-2-胺(7.45g,22.9mmol)溶於THF(80mL)。加入苯甲醯基異硫氰酸酯(3.4ml,25mmol)，將反應在室溫下攪拌過夜。所得溶液用9:1己烷EtOAc稀釋，攪拌5分鐘，然後過濾，乾燥,得到所需產物(8.5g，產率76%),為褐色固體。步驟E:1-(4-(4-曱氧基千基硫基)-5-溴吡啶-2_基)硫脲的製備將l-(4-(4-曱氧基千基硫基)-5-溴吡啶-2-基)-3-苯甲醯基硫脲(8.50g，17.4mmol)懸浮於THF(150mL)。加入NaOH(116ml，348mmol)，將反應在65。C下攪拌過夜。冷卻溶液，過濾，所得固體用冷水洗滌。然後將所得固體在EtOH中研磨，過濾，得到所需產物(5.3g,產率79%)，為黃褐色固體。步驟F:4-(4-曱氧基千基硫基)_5-溴-^[-(4-苯乙基噻唑-2-基)他啶-2-胺的製備將l-(4-(4-曱氧基千基硫基)-5-溴吡啶-2-基)硫脲(3.0g,7.8mmol)和l-溴-4-苯基丁陽2-酮(1.77g，7.8mmol)在EtOH(120mL)中稀釋。加入三乙胺(2.2ml,15.6mmol)，所得溶液在75'C下加熱3小時。冷卻所得溶液，濃縮至一半溶劑量。過濾固體，用冷EtOH衝洗，得到所需產物(2.44g,產率61%)，為黃褐色固體。步驟G:5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-硫醇的製備將4-(4-甲氧基苄基硫基)-5-溴-N-(4-苯乙基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1.23g,2.4mmol)溶於TFA(10mL):苯甲醚(2mL)(5:1)。將反應混合物在75。C下攪拌過夜，然後用固體碳酸氫鈉中和，用EtOAc萃取，乾燥，濃縮。粗產物在MeOH中研磨，過濾。濾液再濃縮，再用MeOH研磨。合併所得固體，乾燥，得到所需產物(0.68g,產率72%)。步驟H:3-(5-溴-2-(4-苯乙基漆唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)-5-氯異煙腈的製備向燒瓶中裝入5-溴-2-(4-笨乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-硫醇(0.040g，0.10mmol)、3,5-二氯異煙腈(0.019g，0.11mmol)、CS2C03(0.037g,0.11mmol)和DMSO(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水猝滅，用EtOAc萃取，乾燥，濃縮。粗產物用快速色譜法純化，得到所需產物(0.026g,產率48%)，為黃色固體。，HNMR(CDC13)S8.74(d,2H),8.39(s,1H)，7.16-7.30(m,5H)，6.68(s，1H),6.33(s,1H)，2,85-2.92(m,4H).下面的化合物也用實施例185，步驟H中列出的方法製備。tableseeoriginaldocumentpage215"HNMR(CDC13)S8.49(s，1H)，8.43(d,1H),7.02—7.26(m,5H)，7.02(d，1H),6.84(s,1H),6.35(s,1H)，2.65—2.82(m，2H)，2.87-2.91fm,2H),2.65fs,細.l卯,BocN4-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)》比啶-4-基硫基)-7，8-二氬吡啶並[4,3^]嘧啶-6(51^)-甲酸叔丁酯'HNMR(de-DMSO)S11.50(s,1H)，8,78(s,1H)，8.54.(s,1H),7.17—7.29(m,6H),'6.65'(s,1H),4.52(s，2H)，3.71ft2H),2.85—2.94(m,6H),1.42(s,卿.191ffVs、N5-溴-N-(4-苯乙基噻唑-2-基)-4-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡咬-2-胺:^NMR(d6-DMSO)S11.06(bs，1H),8.83(d,1H),8.42(s，1H),8.23(d，1H),7.73(d,1H),7.66(d,1H)，7.22—7.26(m，3H)，7.16(d,2H),6.56(s，1H)，6.49(s，'1H),2.75-2.87fm,4H).192zN5-溴-4-(2,5-二曱基吡唑並[l,5-a]嘧啶-7-基硫基)-N-(4-苯乙基塞唑-2-基)吡咬-2-胺，HNMR(CDCl3)S8.59(s,1H)，7.08-7.26(m,9H),6.41(s,1H)，6.38(s,1H)，6.08(s,IH),2.89—2.93(m，4H),2.52(s，3H)，2.43(s,3H).下面的化合物也按照實施例185的方法製備。實施例#R2R'3名稱193、力NSCH2CH2Ph4-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)他啶-4-基硫基)煙腈(nicotinonitrile):tableseeoriginaldocumentpage217實施例1953-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)他啶-4-基氧基)-5-氯異煙腈formulaseeoriginaldocumentpage217步驟A:4-(千基氧基)吡啶-2-胺的製備將4-(苄基氧基)-2-氯吡啶(18.6g，84.7mmol)、XPHOS(4.04g，8.47mmol)和Pd2dba3(3.88g，4.23mmol)在THF(250mL)中混合。加入LHMDS(93.1ml,93.1mmol),將反應在50。C下加熱1.5小時。冷卻所得溶液，用INHC1(50mL)稀釋，在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物，殘留物用EtOAc萃取。水層用飽和碳酸鉀鹼化，水層用再EtOAc萃取。千燥合併的有機層，濃縮，得到所需產物(11.9g，產率70.2%),為褐色固體。步驟B:4-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-胺的製備向燒瓶中裝入4-(苄基氧基)吡啶-2-胺(10.69g,53.39mmol)，加入20mL乙酸和溴(2.735ml,53.39mmol)。將反應攪拌10分鐘，濃縮反應混合物，用矽膠柱色語法純化，用50%-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產物(7.0g,產率42.28%)，為褐色固體。步驟C:l-苯曱醯基-3-(4-(千基氧基)-5-溴吡啶-2-基)硫脲的製備向燒瓶中裝入4-(千基氧基)-5-溴吡咬-2-胺(6.90g,24.7mmol)和THF(250mL)。加入笨甲醯基異硫氰酸酯(4.24g,26.0mmol)，將反應在室溫下反應過夜。濃縮反應混合物，向殘留物中加入9:1己烷乙酸乙酯(400mL)。過濾該混懸液，得到所需產物(10g,產率82.3%),為淺褐色固體。步驟D:1-(4-(千基氧基)-5-溴吡啶-2_基)硫脲的製備向燒瓶中裝入l-苯曱醯基-3-(4-(節基氧基)-5-溴吡啶-2-基)硫脲(9.8g,22.2mmol)和THF(200mL)。加入6NNaOH(100mL)和NaOH(5g)。將反應在6(TC下攪拌3小時，然後濃縮，過濾，得到所需產物(2.54g，產率33.9%)，為米白色固體。步驟E:4-(千基氧基)-S-溴-N-(4-苯乙基噻唑J-基)吡啶-2-胺的製備向燒瓶中裝入l-(4-(節基氧基)-5-溴吡啶-2-基)硫脲(2.34g,6.92mmol)、l-溴-4-苯基丁-2-酮(1.65g,7.26mmol)和三乙胺(1.93ml,13.8mmol)。加入乙醇(100mL)，將反應在75°C下攪拌8小時。冷卻反應，過濾，收集固體，用水洗滌，得到所需產物(2.54g，產率77.9%)，為白色固體。步驟F:5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-醇鹽酸鹽的製備向燒瓶中裝入4-(苄基氧基)-5-溴-N-(4-苯乙基噻唑-2-基)p比啶陽2-胺(1.0g，2.1mmol)、二氧六環(20mL)、濃HC1(70mL)和6NHCl(10mL)。將反應在95。C下攪拌過夜。過濾反應物，收集固體，用水洗滌，在高度真空在過夜，得到所需產物(0.80g,產率89%),為淺黃色固體。步驟G:3-(5-溴-2-(4-苯乙基瘞唑-2-基氨基)吡啶-4_基氧基)-5-氯異煙腈的製備將5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)他啶-4-醇(0.060g,0.16mmol)、3,5-二氯異煙腈(0.030g,0.18mmol)和CS2C03(0.057g,0.18mmol)的混合物在DMSO(2mL)中在100。C下攪拌過夜。冷卻所得溶液，用水猝滅，用EtOAc萃取，乾燥，濃縮。粗產物用快速色譜法純化，得到所需產物(0.006g,產率7%)，為白色固體。8.50(s，1H),8.27(s，1H)，7.12-7.26(邁，5H),6.87(s,1H)，6.37(s，1H),2.89(bs，4H).實施例1965-溴-N-(4-苯乙基噻唑-2-基)-4-(5，6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-胺將4-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基硫基)-7,8-二氬吡啶並[4，3-d]嘧啶-6(5H)-曱酸叔丁酯(0.023g，0.037mmol)溶於TFA(2mL),在室溫下攪拌2小時。所得溶液用飽和NaHC03中和，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥，濃縮，得到所需產物(0.010g,產率52%)，為白色固體。(CDC13)58.66(s,1H)，8.51(s，1H)，7.14-7.27(m,6H),6.38(s,1H),3.99(s,2H),3-22(t，2H)，2.89-2.96(m,6H).實施例197N-(5-溴-4-((3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)曱基)吡啶-2-基)-4-苯乙基口塞峻-2誦胺向管形瓶中裝入2-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)乙酸(0.0863g,0.2063mmol)的5mlDMF和DIEA(0.03953ml:0.2269mmol)溶液，連續加入四曱基四曱基氟代脲(tetramethylfluoroformamidinium)六氟磷酸鹽(TFFH)(0.060g,0.227mmol)。將混合物攪拌30分鐘，加入N-羥基乙脒(0.0168g，0.227mmol)。將混合物在100。C下加熱過夜。然後冷卻混合物，用二氯曱烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。殘留物用矽膠色譜法純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-(5-溴_4-((3-曱基-1,2,4-嚼二唑-5-基)曱基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺(llmg,產率11.58%)，為黃色固體。NMR(CDC13)S2.37(s，3H)，2.94-2.98(m,4H)，4.25(s,2H),6.39(s,1H),6.89(s,1H),7.14-7.26(m，5H);8.45(s,1H).實施例198'N-(5-溴-4-((5-曱基-l,3,4-嗨二唑-2-基)甲基吡啶-2-基)-4-苯乙基p塞峻-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage220步驟A:2-0氯吡啶4-基)乙酸乙酯的製備在1000mL圓底燒瓶中，將二異丙基胺(80.21mL，567.5mmol)與THF(250mL)混合，冷至-78。C。加入丁基鋰(227.0mL,567.5mmol)(2.5M的己烷溶液)，將反應攪拌30分鐘。加入2-氯-4-曱基吡咬(36.20g,283.8mmol)的THF(100mL)溶液，將反應混合物攪拌2小時。加入碳酸二乙酯(37.82mL，312.1mmol)和六曱基磷酸醯胺(54.31mL,312.1mmol)，將混合物在-78。C下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌。用25°/。氯化銨〉容液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，乾燥，蒸發。粗品油狀物用矽膠色譜法純化，用5%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產物，為澄清油狀物(42.75g,產率75.47%)。步驟B:2-(2_(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-4-基)乙酸乙酯的製備向燒瓶中裝入2-(2-氯吡咬-4-基)乙酸乙酯(20.00g,100.2mmol)、氨基曱酸叔丁酯(35.21g，300.5mmol)、9，9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)卩佔噸(2.90g,5.01mmol)、三(二千叉丙酮)二鈀(O)(2.29g,2.51mmol)、碳酸銫(48.96g,150mmol)和THF(400mL)。將混合物在氮氣下加熱回流24小時。冷卻後，用10%乙酸銨溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合併的有機萃取液，乾燥，濃縮。殘留物用矽膠色譜法純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到20.80g(產率72.6。/。)所需產物，為白色固體。步驟C:2-(2-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯的製備向燒瓶中裝入2-(2-(叔丁氧基羰基)吡啶-4-基)乙酸乙酯(20.00g，69.21mmol)和二氯甲烷(100mL),將混合物冷至0。C。加入三氟乙酸(100mL)，將混合物攪拌過夜。真空除去溶劑和過量的三氟乙酸，得到所需產物(36.05g,包含3當量的TFA),為油狀物，其不需純化而用於下面的步驟。LC/MS(APCI-pos)m/z181(M+H)+步驟D:2-0氨基-5-溴吡啶4-基)乙酸乙酯的製備向燒瓶中裝入2-(2-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(12.45g,69.09mmol)和乙酸(IOOmL)。加入溴(3.550ml,69.09mmol),將反應混合物攪拌3小時。真空蒸除溶劑，殘留物與冰混合，用氫氧化銨鹼化，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，濃縮。殘留的褐色油狀物用矽膠色譜法純化，用1-2%曱醇/二氯曱烷洗脫，得到所需產物(8.15g,產率％),為淺黃色固體。步驟E:2-(2-3-苯曱醯基硫脲基)-5-溴吡咬-4-基)乙酸乙酯的製備向燒瓶中裝入2-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)乙酸乙酯(2.700g,10.42mmol)和THF(20mL)，加入苯曱醯基異硫氰酸酯(1.546mL,11.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。粘稠的漿液用50mL10%乙酸乙酯/己烷稀釋，過濾，濾餅用10%乙酸乙酯/己烷洗塗，乾燥，得到所需產物(3.75g,85.22%),為淺黃色蓬鬆固體。步驟F:2-(5-溴-2-硫脲基吡啶4-基)乙酸乙酯的製備向燒瓶中裝入2-(2-(3-苯曱醯基硫脲基)-5-溴吡啶-4-基)乙酸乙酯(2.940g，6.962mmol)和乙醇(100mL),加入碳酸鉀(4.811g，34.81mmol)。將混合物在70。C下加熱2小時，然後趁熱過濾。濾餅用少量乙醇洗滌，濾液濃縮，得到所需產物(2.205g,99.54%)，為黃色固體。步驟G:2-(5-溴-2_(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)乙酸乙酯的製備向燒瓶中裝入2-(5-溴-2-硫脲基吡口定-4-基)乙酸乙酯(2.200g，6.914mmol)、1畫溴-4-笨基丁-2-酮(1.884g,8.297mmol)、DIEA(1.806mL,10.37mmol)和乙醇(IOOmL)。將混合物在70°C下攪拌2小時，然後冷卻。濃縮反應物，殘留物在氯仿和稀碳酸氬鈉溶液之間分配，硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。固體殘留物從己烷/乙酸乙酯重結晶，得到所需產物(1.815g,產率58.81%)，為黃色固體。步驟I:N-(5-溴-4-((5-曱基-l，3，4-嗨二唑-2-基)曱基)吡啶一2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺的製備向管形瓶中裝入2-(5-溴-2-(4-苯乙基p塞唑-2-基氨基)吡啶-4-基)乙酸(0.098g，0.2343mmol)的3mlDMF溶液，加入U'-羰基二咪唑(0.05698g,0.3514mmol)，將混合物攪拌過夜，然後加入二異丙基乙基胺(0.06121mL，0.3514mmol)，接著加入乙醯肼(0.02603g,0.3514mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。淡黃色粗品固體懸浮於乙腈(5mL),加入三氯氧磷(0.07237mL，0.7905mmol)。將混合物在80。C下加熱1小時。蒸J^J容劑，殘留物在石友酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配。有4化相用1MNaOH和碳酸氫鈉洗滌，硫酸鎂乾燥。過濾，蒸發。殘留物用矽膠色譜法純化，用50-70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產物(17mg,產率23.84%),為淡黃色玻璃狀固體。2H)，6.39(s,1H),6.86(s，1H)，7.12-7.26(m，5H)，8.44(s,1H).實施例199>^-(5-溴-4-((5-曱基噁唑-2-基)甲基)吡啶-2-基)-4-苯乙基瘞唑)-2-胺按照實施例198的方法製備，用2-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)乙酸代替2-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)乙酸，得到所需產物(16mg，產率16.38%)，為淡黃色玻璃狀固體。(CDC13)52.25(s，3H),2.92-2.98(m,4H),4.12(s，2H),6.36(s，1H),6.65(s，1H),6.76(s，1H),7.12-7.26(m，5H)，8.41(s，1H).實施例2003-((5-溴-2-(4-苯乙基遂唑-2-基氨基)吡咬-4-基)甲基)-lH-吡唑-5(4H)酮formulaseeoriginaldocumentpage223步驟A:4-(5-溴-2-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-3-氧代丁酸乙酯向燒瓶中裝入2-(5-溴-2-(4-苯乙基蓬唑-2-基氨基)吡咬-4-基)乙酸(0.576g,1.377mmol)和THF(20mL)，加入羰基二咪唑(0.3014g，1.859mmol)。將混合物在50。C下加熱2小時。在單獨HNMR(CDC13)52.48(s，3H)，2.92-2.96(邁,4H),4.24(s:HNMR的50mL閃爍瓶中，將丙二酸單乙酯(0.2845ml，2.410mmol)溶於THF(15mL),冷至0。C，加入異丙基氯化鎂(2.410mL，4.819mmol)。將第二種混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加熱至50。C再攪拌30分鐘。將兩種溶液都冷至0。C，將第二種混合物加入到第一種混合物中。合併的混合物在室溫下攪拌過夜，然後用飽和氯化銨溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用水和鹽水洗滌，乾燥，蒸發。殘留物用矽膠色譜法純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需產物(0.337g，產率46.10°/。)，為白色固體。步驟A:N-(5-溴-4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基)-4-曱基p塞峻-2-胺將l-(5-渙-4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-2-基)硫脲(2.00g,5.330mmol)、l-氯丙-2國酉同(0.6366ml,7.995mmol)、三乙胺(l.486ml，10.66mmol)和乙醇(25ml)的混合物加熱回流兩天。濃縮有才幾溶劑，加入己烷乙酸乙酯(9:1)，過濾反應物。殘留物用水和乙酸乙酯洗滌，高度真空下乾燥，得到所需化合物(1.70g,產率76.40%)，為極淺的黃色固體。步驟B:3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡咬-3-基硫基)丙酸曱酯向燒瓶中裝入三(二節叉丙酮)二鈀(O)(0.05539g，0.06049mmol)、5-溴-N-(4-曱基噻唑-2-基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-2-胺(0.500g,1.210mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-9H-站噸(0.05250g，0.09074mmol)、3-巰基丙酸曱酯(0.5360ml,4.839mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.4215ml，2.420mmol)，力口入脫氣的二氧六環(40mL)。將反應在93。C下攪拌過夜。加入水，將反應用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，過濾，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜法純化，用20-30-40-60-80%乙酸乙酯的己烷溶液，然後用乙酸乙酯洗脫，得到所需產物(0.469g,產率85%),為黃色固體。NMR(CDC3〉58.93(m,1H),8.37(d,1H),8.19(m,1H)，8.02(dd，1H),7.66(t,1H),7.36(dd,1H),7.19(d,2H)，6.11(s,1H),3.60(s，3H)，2.60(t,2H)，1.71(s,3H),1.22(t,2H).實施例2024-((6-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-4-(喹啉-5-基氧基)p比啶-3-基硫基)甲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯按照實施例201的方法，將3-(6-(4-苯基噻唑-2-基氨基)_4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-3-基硫基)丙酸曱酯(0.200g,0.389mmol)(如實施例137中所製備)、THF(10mL)、2-甲基丙_2-醇鉀(1.36ml，1.36mmol)、4-(溴曱基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.108g，0.389mmol)混合，得到4-((6-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-4-(喹啉-5-基氧基)吡啶-3-基硫基)曱基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.15g,產率61%),為黃色固體。NMR(CDC13)58.94(dd，1H)，8.36(s，1H),8.17(d，1H)，7.98(dd,1H)，7.55&1H),7.49(s，H)，7.47(s，1H),7.35(dd，1H),7.12(m,3H)，6.94(d，1H)，6.84(s，1H),6.02(s,1H),2力(d,2H),2.61(t2H),1.81(邁,2H)，1.60(m,1H),1.40(s，9H)，1.22(t,2H)，1.12(m，2H).實施例2033-(5-溴-2-(3-(四氫呋喃-2-基)-l，2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-(氯-N-(2-(二曱基氨基)乙基)苯曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage226步驟A:四氫呋喃-2_曱醛肟的製備將四氫呋喃-2-曱醛(100g，500mmol，50wt。/。的水溶液)溶於曱醇水(l:1,1500mL)，水浴冷卻。加入碳酸鈉(26.5g,250mmol)和羥胺鹽酸鹽(41.6g，600mmol),將反應在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮至一半體積，用EtOAc萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到四氫呋喃-2-曱醛肟(44.3g，80°/。)，為無色油狀物。步驟B:四氬呋喃-2-碳醯氯坊(carbonylchlorideoxime)的製備向250mL圓底燒瓶中裝入四氫呋喃-2-甲醛肟(2.0g，17mmol)和DMF(100mL)。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(2.3g,17mmol)，在室溫下攪拌過夜。將反應物倒入1:1鹽水水(800mL)，用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，疏酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到四氳呋喃-2-碳醯氯,時(2.6g,100%)。步驟C:N-(曱基磺醯基氧基)四氫呋喃-2-亞氨代曱醯基氯(carbimidoylchloride):向500rnL圓底燒瓶中裝入四氫呋喃-2-碳醯氯月虧(2.6g,17.4mmol)、曱磺醯氯(1.4ml，17.4mmol)和Et20(200mL)。經約1分鐘逐滴加入三乙胺(2.4ml，17.4mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。過濾所得固體，濃縮濾液。所得殘留物用矽膠(100%DCM)純化，得到N-(甲基磺醯基氧基)四氫呋喃-2-亞氨代曱醯基氯(2.1g，產率53.07°/。)，為白色固體。步驟D:3隱(5-溴-2-(3畫(四氫呋喃畫2-基)-l，2，4畫噻二唑-5陽基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯將N-(曱基磺醯基氧基)四氬呋喃-2-亞氨代甲醯基氯(0.18g,0.81mmol)、吡"定(0.20ml,2.4mmol)和NaSCN(0.065g,0.81mmol)溶於乙腈(8mL)。將混合物在4CTC下加熱40分鐘。然後加入3-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯(根據實施例114,步驟A和B製備；0.20g，0.54mmol)。將反應在60。C下攪拌過夜。冷卻所得溶液，用NaHC03溶液猝滅。然後將所得溶液用EtOAc萃取，乾燥有機層，濃縮。快速色語法純化，得到所需產物(0.29g，100%)。步驟E:3-(5-溴-2-(3-四氬呋喃-2-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯曱醯胺:將3-(5-溴_2-(3-(四氫呋喃-2-基)-1,2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯(0.090g，0.17mmol)在乙醇(2mL)中稀釋，然後加入NaOH(lN的H20溶液，0.36ml,0.36mmol)。將反應在60。C下攪拌1小時，然後冷卻，濃縮，得到粗品羧酸，為黃色固體(鈉鹽)。將該粗品溶於DMF(2mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.024ml,0.22mmol)、l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.035g,0.18mmol)和HOBT-H20(0.028g,0.18mmol),然後將反應在50。C下攪拌過夜。將所得溶液冷至室溫，用水(15mL)稀釋，攪拌5分鐘，然後過濾。所得固體真空乾燥，用EtOAc/己烷重結晶，得到3-(5-溴-2-(3-.(四氫呋喃-2-基)-l，2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯-N-(2-(二曱基氨基)乙基)苯曱醯胺(0.011g,12%)，為白色固體。HNMR(400MHz,CDC13)d2.17(s，6H)，2.25-2.29(m,2H),2.52-2.56(m,2H)，3.50-3.56(m,2H)，3.87-3.97(邁,4H),4.04(t>1H),5.91(s，1H),7.46-7.59(m,4H)，8.47(s,1H).實施例2043-(2-(4-(l-乙醯基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)p比啶-4-基氧基)異煙腈鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage228步驟A:l-乙醯基-N-甲氧基-N-甲基哌咬-4-曱醯胺向1-乙醯基哌咬-4-曱酸(58.50g，341.7mmol)的二氯曱烷(700ml)溶液中分批加入(lH-咪唑-l-基)曱酮(58.18g，358.8mmol)。將該混合物攪拌2小時，立即加入N-曱氧基曱胺鹽酸鹽(35.00g，358.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後緩慢加入4MHC1的二氧六環(75ml)溶液。將所得漿液攪拌30分鐘，然後過濾。濾液用碳酸氬鈉溶液洗滌兩次，乾燥，真空濃縮，得到所需產物(59.10g，產率80.72°/。)，為白色固體。步驟B:1,1'-(哌啶-1,4-二基)二乙酮的製備將1-乙醯基-N-曱氧基-N-曱基哌吱-4-曱醯胺(59.10g,275.8mmol)溶於四氫呋喃(800ml),冷至0。C。緩慢加入曱基溴化鎂(l10.3ml,331.0mmol)(3.0M的乙醚溶液)，所得白色漿液攪拌1小時。用300ml2MHC1猝滅反應，蒸發有機溶劑。所得水性漿液用20:80異丙醇/氯仿萃取3次。所得萃取液用鹽水洗滌，蒸發，得到所需產物(38.40g，產率82.27%)，為琥珀色油狀物。步驟C:1-(1-乙醯基哌啶-4-基)_2-溴乙酮的製備將1,1'-(哌啶-1,4-二基)二乙酮(38.00g,224.6mmol)溶於曱醇(700ml)，分批加入溴(12.11ml,235.8mmol)。所得混合物攪拌3小時，真空除去溶劑。所得固體用乙酸乙酯研磨，在乙酸乙酯和碳酸鈉溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥，蒸發，得到所需產物(44.70g，80.23%產率)，為黃色固體。步驟D:l-(4-(2-氨基噢唑-4-基)哌啶-l-基)乙酮的製備將l-(l-乙醯基哌啶-4-基)-2-溴乙酮(2.372g，9.561mmol)和硫脲(0,7278g,9.561mmol)溶於乙醇(40ml)，在室溫下攪拌30分鐘。將混合物加熱至80。C再攪拌1小時。冷卻後，蒸發溶劑，殘留物在20ml2MNaOH和20ml氯仿之間分配。分離並棄去有機相。剩下的水相(白色漿液)用氯仿萃取，直至所有的固體被萃取出(4x200ml)。合併有機萃取液，硫酸鎂乾燥，蒸發，得到所需產物(1.600g，產率74.27%)，為白色固體。步驟E:3-(2-(4-(l-乙醯基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)吡咬-4-基氧基)異煙腈鹽酸鹽的製備將3-(2-氯吡咬-4-基氧基)異煙腈(0.0650g,0.2806mmol)(如在實施例205中所製備)、l-(4-(2-氨基噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮(0.08219g,0.3648mmol)、磷酸鉀(0.1371g,0.4209mmol)、三(二千叉丙酮)二4巴(0)(0.006424g,0,007015mmol)和9，9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)卩佔噸(0.008118g,0.01403mmol)混合，用橡膠塞蓋住反應容器。將反應容器抽真空，並沖入氮氣3次。加入曱苯(2ml)和脫氣的水(2ml),所得混合物加熱至90。C攪拌過夜。冷卻後，將所得混合物用50ml乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，千燥，蒸發。粗產物用製備HPLC(Parallex)純化，並用2MHC1的醚溶液處理，將其轉化為HC1鹽，得到標題化合物(0.0150g，產率12.71°/。)，為白色固體。NMR(CDCI3)S1.52-1.62(m,2H)，1.98-2.06(邁,2H),2.10(s,3H),2.65(t>1H),2.80(t^1H),3.13(t,1H),3.85(d，1H),4.66(d，1H)，6.35(s,1H),6.45(s，1H),6.50(d，1H),7.15(s，1H)，7.40(41H),8.05(s，1H),9.01(bs，1H).實施例205(代表性實施例)3-(2-氯吡啶-4-基氧基)異煙腈步驟A:3-氯異煙腈的製備向裝有機械攪拌和冷凝器的四頸3L圓底燒瓶中加入4-氰基吡啶-N-氧化物(50g，416mmol)、三氯氧磷(153ml，1665mmol)和五氯化磷(121g，583mmol)。將反應在105。C下攪拌過夜。冷卻反應混合物，然後緩慢分批加入到2kg冰中。緩慢加入50。/。NaOH調節pH至約8。用乙酸乙酯萃取混合物。乾燥有機層，濃縮。殘留物用矽膠色鐠法純化，用5-10%乙酸乙酯洗脫得到所需產物(23g,產率39.9%)，為淺黃色固體。步驟B:3-(2-(三曱基曱矽烷基)乙氧基)異煙腈的製備向燒瓶中裝入2-(三曱基曱矽烷基)乙醉(1.02g,8.66mmol)和THF(20mL)。加入氬化鈉(0.219g,8.66mmol)，將反應在室溫下攪拌1小時。加入3-氯異煙腈(1.00g,7.22mmol),將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在50。C下攪拌過夜。加入飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取反應混合物，乾燥，濃縮，得到所需產物(1.30g，產率81.7%),為淺褐色半固體物質。步驟C:3-輕基異煙腈的製備向燒瓶中裝入3-(2-(三甲基曱矽烷基)乙氧基)異煙腈(1.30g，5.90mmol)、THF(5mL)和N，N-二丁基-N-丙基丁-l-氟化銨(11.8ml,11.8mmol)的THF溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。粗產物用矽膠色譜法純化，用DCM和5。/。曱醇的DCM溶液洗脫，得到所需產物(0.7g,產率99%)，為深褐色油狀物。步驟D:3-(2-氯吡啶-4-基氧基)異煙腈的製備向燒瓶中裝入氫化鈉(3.99g,158mmol)和DMF(50mL)，加入3-羥基異煙腈(15.8g,132mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。加入2-氯-4-硝基吡啶(21.9g,138mmol),將反應攪拌過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取反應物。乾燥有機層，濃縮。粗產物用矽膠色譜法純化，用DCM、5%氨化曱醇的DCM溶液洗脫，得到所需產物(0.250g，產率0.820%)，為黃色固體。實施例2061_(4-(2-(4-(2,6-二氯苯硫基)吡咬-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽按照實施例204，步驟E的方法製備，HNMR(CDCb)51.52-1.62(m,2H),1.98-2.06(邁，2H),2.10(s，3H),2.65(t1H),2.80(t，1H),3.13(t，IH)，3.85(d，1H),4.66(d,1H)，6.35(s,1H)，6.45(s,1H)，6.50(d,1H),7.34(t,1H)，7.50(d,1H)，8.10(d,1H),9.01(bs,1H).實施例2071_(4-(2-(4-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽按照實施例204,步驟E的方法製備。'HNMR(CDC13)51.52-1,62(m，2H)，1.98-2.06(m，2H),2.10(s,3H)，2.65(t，1H)，2.80(t,1H),3.13(t,1H)，3.85(41H)，4.66(41H)，6.35'(s,1H),6.45-6.47(m，2H),7.16-7.52(邁，4H),8,18(d，1H)，8.91(bs，1H).實施例2081_(4-(2-(4-(2,6-二曱基苯氧基)吡啶-2-基氨基)瘞唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage232按照實施例204，步驟E的方法製備。NMR(CDCh)1.52-1.62(m，2H),1.98-2.06(m，2H)，2.10(s,3H)，2.12(s，6H)2.65(t，1H)，2.80(t，1H),3.13(t，1H),3.85(d,1H)，4.66(d，1H)，6.25(s,1H),6.35(s,1H)，6.42(d，1H),7.11(d,2H)，7.34-7.45(m,2H),8.18(m，2H).實施例2091-(4-(2-(4-(2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-2-基氨基)"塞唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽按照實施例204,步驟E的方法製備。formulaseeoriginaldocumentpage232NMR(CDC13)S1.52-1.62(m,2H),1.98-2.06(m，2H),2.10(s，3H),2.15(s,3H),2.65(t,1H)，2.80(、1H),3.13(t，1H),3.85(41H)，.4.66(d1H),6.35(s,1H),6.45(s,1H),6.50(d，1H),7.34(t,1H)，7.50(d,1H),8.10(d,1H),9.01(bs,1H).實施例2105-(2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二甲基煙酸乙酯步驟A:(5_(2-氯吡啶-4-基氧基)-4，6-二甲基吡啶-3-基)曱醇的製備向氫化鈉(5.27g,209mmol)的DMF(100mL)混懸液中小心加入5-(羥基曱基)-2,4-二曱基吡啶-3-醇鹽酸鹽(18g，95mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入2-氯-4-硝基吡咬(15g,95mmol)，將反應在室溫下攪拌過夜。所得物質用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，濃縮。用快速色譜法純化(二氯曱烷/曱醇20:1)，得到(5-(2_氯吡啶-4-基氧基)-4，6-二曱基吡啶-3-基)曱醇(19.8g，79°/。)，為無色油狀物。步驟B:5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4,6-二甲基煙酸的製備向(5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)曱醇(5.00g,18.9mmol)中加入NaOH(0.1N的H20水溶液，19ml,1.9mmol)。然後加入3%KMn04水溶液(119ml,22.7mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。用二氯曱烷稀釋所得溶液，通過硅藻土過濾，用檸檬酸酸化。分離有機層，水層用DCM萃取。乾燥合併的有機層，濃縮，得到5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4，6-二甲基煙酸(2.66g，51%)。步驟C:5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯的製備向裝有5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸(11.7g,42.0mmol)的圓底燒瓶中裝入乙醇(250mL)、苯(300mL)和硫酸(10mL)。為燒瓶裝配DeanStark儀器，將反應攪拌回流過夜。冷卻所得溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液小心中和。所得物質用EtOAc萃取，乾燥，濃縮，得到5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯(8.6g，67。/。)，為油狀物，在冰箱中(4。C)靜置過夜後固化為白色固體。步驟D:5-(2-氨基吡。定-4_基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯的製備向裝有5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4，6-二曱基煙酸乙酯(7.5g,25mmol)的圓底燒瓶中，將氨基曱酸叔丁酯(8.6g，73mmol)、磷酸鉀(tribasic)(5,7g,27mmol)、三(二千叉丙酮)二釔(l.lg，1.2mmol)和9,9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)口佔p屯(1.1g,1.8mmol)懸浮於曱苯(200mL)和水(40mL)中。將所得溶液用氮氣脫氣，然後在90。C下攪拌4小時。通過GF/F紙過濾所得溶液，用水稀釋。然後將所得物質用EtOAc萃取，乾燥有機層，濃縮。然後將殘留物在TFA(50mL)中緩慢稀釋，在室溫下攪拌6小時。濃縮所得溶液，用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。所得物質用EtOAc萃取，乾燥有機層，濃縮。用快速色語法純化(10%MeOH/EtOAc)，得到5-(2-氨基吡。定-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯(3.8g,54%)。步驟E:5-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4，6-二甲基煙酸乙酯的製備向5-(2-氨基吡咬-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯(2.5g，8.7mmol)的AcOH(30mL)溶液中逐滴加入溴(lM的AcOH溶液，8.7ml,8.7mmo1)。所得溶液在室溫下4覺拌30分鐘。然後濃縮所得溶液，用飽和碳酸氬鈉溶液中和。然後用EtOAc萃取所得物質，乾燥有機層，濃縮。用快速色譜法純化,得到5-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯(1.88g,590/。)，為黃色固體。步驟F:5-(2-(3-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯的製備將4-(氯(曱基磺醯基氧基亞胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.57g,7.5mmol)溶於乙腈(50mL)。然後加入吡咬(1.8ml，23mmol)和NaSCN(0.61g，7.5mmol)，將反應在40。C下攪拌40分鐘。然後加入5-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸乙酯(1.84g，5.0mmol),將反應在60'C下攪拌過夜。然後冷卻所得溶液，用飽和碳酸氬鈉溶液猝滅。所得物質用EtOAc萃取，乾燥有機層，濃縮。用快速色譜法純化，得到5-(2-(3-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二甲基煙酸乙酯(2.53g，產率80%),為黃色固體。'HNMR(400MHz,CDCh)S1.44(s,9H),1.44(t^3H),1.72-1.79(m，2H)，1.96—1.99(m,2H),2.41(s,3H)，2.43(s，3H),2.85-2々2(m，3H),4.07-4.13(m，2H),4.42(q，2H),5.79(s,1H)，8.55(s，1H),8.卯(s，1H).實施例2115-(2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1,2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二曱基煙酸將5-(2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)。/艮咬-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二甲基煙酸乙酯(0.050g,0.08mmol)溶於EtOH(2mL)。加入NaOH(1N的H20溶液，0.28ml,0.28mmol)。將反應在6(TC下攪拌1小時。冷卻所得溶液，濃縮。所得物質用飽和氯化銨溶液酸化，用二氯甲烷萃取。用水洗塗有機層，乾燥，濃縮，得到5-(2-(3-(l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4，6-二曱基煙酸(0.012g,產率25%),為米白色固體。NMR(400MHz,DMSO-de)51,3.9(s，9H)，1.52-1.55(m2H),1.89-1.93(m,2H),2.34(s,6H)，2.84—2.93(m，3H),3.90-3.94(邁，2H),6.20(s,1H)，8.62(s，1H),8.89(s,1H)，11.69(s,1H);13.09(s，1H).實施例2124-(5-(4-(5-((2-(二曱基氨基)乙基)氨曱醯基)-2,4-二甲基吡啶-3-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-1,2,4』塞二唑-3-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯將5-(2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1,2，4-瘞二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4,6-二甲基煙酸乙酯(0.50g,0.79mmol)溶於EtOH(10mL)。加入NaOH(1N的H20溶液，2.0ml,2.0mmol)。將反應在60'C下攪拌3小時。冷卻所得溶液，得到水解產物，為黃色鹽。將殘留物重新溶於DMF(2mL)。加入Nl,Nl-二曱基乙烷-l,2-二胺(0.31ml，2.8mmol)、l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.45g,2.4mmol)和HOBT-H20(0.36g，2.4mmol)。將反應在5(TC下攪拌2小時。冷卻所得〉容液，用水(15mL)稀釋，EtOAc萃取，乾燥，濃縮。快速色譜法純化(DCM-15%MeOH/DCM/0.1-1%NH40H),得到4-(5-(4-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨曱醯基)-2，4-二曱基吡啶-3-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-l,2，4-噻二唑-3-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.30g,56%)，為米白色固體。NMR(400固z，CDC13)51.45(s，9H)，1.70-1.77(m,2H),1.95一1.99(m,2H),2.25(s,3H)，2,29(s,6H)，2.39(s,3H),2.56-2,62(m，2H)，2.85-2,89(m3H)，3.52-2.64(m，2H),4.08_4.15(m，2H)，5.95(s，1H),7.07(s,1H),8.30(s,1H),8.53(s,1H),10.15(s,1H).實施例2135-(5-溴-2-(3-(哌啶-4-基)-l，2,4-蓬二唑-5-基氨基)吡咬-4-基氧基)-N-(2-(二曱基氨基)乙基)-4，6-二曱基煙醯胺鹽酸鹽.2HCI將4-(5-(4-(5-((2-(二曱基氨基)乙基)氨曱醯基)-2,4-二曱formulaseeoriginaldocumentpage236基吡啶-3-基氧基)-5-溴吡啶-2-基氨基)-l,2，4-p塞二唑-3-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.025g,0.037mmol)溶於曱醇二氯曱烷(每種1mL)的混合物中。加入HC1(4N的二氧六環溶液，0.5mL,2.0mmol)。將反應攪拌過夜。濃縮所得溶液，得到5-(5-溴-2-(3-(哌啶-4-基)-l,2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-N-(2-(二曱基氨基)乙基)-4，6-二曱基煙醯胺二鹽酸鹽(0.028g,產率100%),為米白色固體。,HNMR(400MHz，DMSO-ds)S1.87—1.93(m，2H),2.06—2.14(m,2H)，2.22(s,3H),2.34(s,3H),2.83(s，3H),2.84(s,3H)，2.96-3.08(m,2H)，3.23-3.32(m，4H)，3.44—2.52(m，1H)，3.62-3.73(m,2H),6.37(s，1H),8.64(s,1H),8，67(s,1H)，8.70(s,1H),9.0(s,1H);9.03(t,1H)，10.50(s,1H)，11.88(s，1H).實施例2144-(5-(5-溴-4-(2-氯-5-((2-(二曱基氨基)乙基)氨曱醯基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2.,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯formulaseeoriginaldocumentpage237從3-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯苯曱酸乙酯採用實施例210(步驟F)和212中的方法製備。'HNMR(400MHz,CDC13)S1，45(s，9H),1.69—1.76(m,2H)，1,94-1.97(m，2H)，2.20(s,6H),2.57(t>2H),2.82-2.89(m，3H),3.54-3.58(邁，2H),4.07-4.11(m,2H),5.95(s,1H),7.39(s，1H),7.52(d，1H)，7.54(s,1H),7.62(dd,1H),8.48(s,1H).實施例215Pr3-(5-溴-2-(3-(哌啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯-N-(2-(二曱基氨基)乙基)苯曱醯胺二鹽酸鹽從4-(5-(5-溴-4-(2-氯-5-((2-(二曱基氨基)乙基)氨曱醯基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-曱酸叔丁酯採用實施例213中的方法製備。''HNMR(400MHz,DMSOA)$1.88—1.92(m，2H)，2.08-2.14(m,2H)，2.81(s，3H),2.82(s，3H)，2.96-3.16(邁，2H),3.24—3.32(m，4H),3.44-3.52(m,1H),3.61一3.72(m，2H),6.44(s，1H),7.89(d，1H),7.98(d，1H),7.98(s，1H)，8.64(s，1H),8.70(s,1H)，8.85(s，1H),9.05(s，1H)，10.10(s，1H)，11.95(s,1H).實施例2163-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯-N-(2-(二曱基氨基)乙基)苯曱醯胺將3-(5-溴-2-(3-(哌啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-4-基氧基)-4-氯-^(2-(二曱基氨基)乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.12g,0.18mmol)溶於DMF(2mL),所得溶液冷至0'C。加入DIEA(0.13ml,0.73mmol)，然後加入乙醯氯(0.017mL，0.24mmol)。將溶液升至室溫。15分鐘後，用水猝滅所得溶液，用EtOAc萃取，乾燥，濃縮。HPLC純化，得到3-(2-(3-(l-乙醯基哌啶-4-基)-l,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-溴吡啶-4-基氧基)-4-氯-N-(2-(二曱基氨基)乙基)苯曱醯胺(0.0066g，6%)，為白色固體。1HNMR(400MHz,CDC13)qn.69-1.76(m,1H),1.81-1.88(邁，IH)，1.86-2.12(m,2H)，2.04(s,.3H),2.26(s,6H)2.60(t>2H),2.78-2.85(邁，1H),2.95—3.04(m,IH)，3.13-3.21(m,1H),3.54-3.60(m,2H),3.78-3.84(m，IH)，4.41~4.46(m，1H),6.15(s,1H),7.40(s，IH)，7.53(d，IH)，7.59-義64(m，3H)，8.49(s,1H).實施例A體外葡萄糖激酶分析本發明的葡萄糖激酶活化劑的體外效力以兩種不同的方法評價ECso分析評價每種化合物在固定的、生理學相關性葡萄糖濃度下的效力，而葡萄糖So.5分衝斤在固定的、接近飽和(如果可能)的化合物濃度下評價其對葡萄糖Vm和S。.5的影響。對於每種這些分析，通過監控在包含NAD+和葡萄糖6-磷酸脫氫酶的偶聯分析系統中在340nm處的吸光度增加來評{介葡萄糖激酶的活性。分析採用恆溫控制的吸光度並反讀悽t器(absorbanceplatereader)(Spectramax340PC,MolecularDevicesCorp.)和乾淨的96孔平底聚苯乙烯板(Costar3695，Coming)在30。C下進行。每個50卞L分析混合物包含10mMK+MOPS,pH7.2、2mMMgCl2、50mMKCl、0.01%TritonX-亂2%DMSO、lmMDTT、lmMATP、lmMNAD+、5U/mL葡萄糖6-磷酸脫氫酶、約5nM人葡萄糖激酶和(取決於各個分析)不同濃度的葡萄糖和受試化合物。經5分鐘(10s/周期)的時間動態監控在340nm處的吸光度，從原始數據的線性斜率估算比率。葡萄糖激酶EC5o分析對於該分析，葡萄糖濃度固定在5mM，而對照或受試化合物的濃度按照10點、3倍稀釋系列變化，通常範圍為從高劑量50|oM-低劑量約2.5nM。將標準、四參數對數模型(方程式l)與原始數據擬合(速率對化合物濃度)formulaseeoriginaldocumentpage240其中x為化合物的濃度，y為評價的比率，A和B分別為下和上漸進線(lowerandupperasymptotes),C為EC5o,D為Hill斜率(Hillslope)。EC5。被定義為上和下漸近線之間的中點或拐點。如果一種化合物比沒有該化合物存在時可激發葡萄糖激酶的活性25%或更多，則該化合物被確定為葡萄糖激酶活化劑。葡萄糖S。.5分析對於該分析，對照或受試化合物的濃度被固定在或接近飽和濃度，如果可能的話，通常為50pM，而葡萄糖濃度按照10點、2倍稀釋系列變化，範圍為從80-約0.16mM。與ECso分析(方程式l)所用的同樣的四參數對數模型液也用於評價相關動力學參數。在該分析中，變量和參數的定義是類似的，只不過x表示葡萄糖濃度，B為在飽和葡萄糖時的速率(Vm),C為葡萄糖的So.5(葡萄糖濃度在Vm/2),D為Hill係數。實施例1-11、14、16、18-19、21、25-29、32-58、60-63、65-87、89-90、92-202中的化合物的So.s範圍為1.5-7.5mM。對於本發明的某些化合物，So.s範圍為1.5-4.0mM。前面的說明僅僅是為了示例本發明的原理。另外，由於本領域熟練技術人員很容易做大量修飾和改變，因此不希望把本發明限制於上面所示的特定的結構和方法中。因此，所有合適的修飾和同等物都應落在下面的權利要求所定義的本發明的範圍內。當用於該說明書和下面的權利要求時，詞語"包含"和"包括"是為了說明一定的特徵、整體、組分或步驟的存在，但它們不排除一種或多種其它特徵、整體、組分、步驟或其組群的存在或附加。權利要求1.一種選自式I的化合物及其鹽，其中L為O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR14、CR14R15或C(＝O)；Y為N或CR4；G為N或CR11；Z為N或CR3，其中G或Z中至少一個不為N；R1為下式表示的雜芳基環D1為S、O或N；D2為N或CR12；D3為S、O或CR13；R2為任選被氧代取代的芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和環烷基、飽和和部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、O(CH2)nC(＝O)OR6、O(CH2)nC(＝O)NR6R7、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、NO2，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)R8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8和Vn-S(O)2R8；R3為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、OC(＝O)NR6R7、OC(＝S)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6或S(O)2NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)R8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8、Vn-S(O)2R8和Vn-S(O)2NR8R9；R4為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或CH2F；R6和R7獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、OR8、NR8R9、C(＝O)NR8R9、C(＝O)R8或C(＝O)OR8，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、任選被C(O)O(C1-C6烷基)取代的飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)R8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8、Vn-S(O)2R8和Vn-S(O)2NR8R9，或R6和R7與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個獨立選自N、O或S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-NR8C(＝O)NR9R10、烷基、烯基和炔基；R8、R9和R10獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、Vn-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa、Vn-NRaRb、Vn-C(＝O)ORa、Vn-C(＝O)NRaRb和Vn-NRaC(＝O)Rb，或R8和R9與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個獨立選自N、O或S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa和Vn-CN，或R9和R10與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個獨立選自N、O或S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa和Vn-CN；R11為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OH、O-(C1-C4烷基)或NH2；R12和R13獨立為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6或S(O)2R6，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基和Vn-雜芳基，其中所述雜環基任選被一個或多個氧代基團取代，或R12和R13與連接它們的原子一起形成飽和、部分不飽和或芳香碳環或雜環，其中所述碳環和雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、氧代、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6和SO2NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基和Vn-雜芳基；R14和R15獨立為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OH、O-(C1-C4烷基)或NH2；Ra和Rb獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和Vn-環烷基、飽和或部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基或Vn-雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和Vn-環烷基、飽和或部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基和Vn-雜芳基任選被一個或多個OH取代；V為具有1-12個碳原子的亞烷基或各自具有2-12個碳原子的亞烯基或亞炔基，其中所述亞烷基、亞烯基或亞炔基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和環烷基、飽和和部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、氰基、OR8、C(＝　O)OR8、OC(＝O)R8、C(＝O)NR8R9、NR8R9和NR8C(＝O)R9；和n為0或1。2.權利要求1的化合物，其中W為芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和環烷基、飽和和部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(O)R6、C(K))OR6、OC(O)R6、0(CH2)nC(=0)OR6、0(CH2)nC(=0)NR6R7、c(=0)nr6r7、nr6r7、nr6c(=o)r7、sr6、s(0)R6和s(0)2r6,其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、V。-雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-0C(=O)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=。)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8和Vn-S(0)2r8;和W和R"獨立為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、OR8、NR8R9、c(=o)nr8r9、c(-o)rs或c(k))or8,其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vn-芳基、V^雜芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)R8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-SR8、Vn-S(0)R8、Vn-S(0)2R8和Vn-S(0)2NR8R9,或R6和R7與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個獨立選自N、0或S的另外的環雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR8、Vn-C(=0)OR8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、Vn-NR8C(=O)NR9R10、烷基、烯基和炔基。3.權利要求1或2的化合物，其中R1選自formulaseeoriginaldocumentpage7其中R^為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、飽和或部分不飽和環垸基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(=0)R6、C(=0)OR6、OC(=0)R6、C(=0)NR6R7、NR6R7、NR6C(=0)R7、SR6、S(O)R6、S(0)2R6或S02NR6R7,其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=0)OR8、Vn-OC(=0)R8、Vn-C(=0)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=0)R9、烷基、烯基、炔基、飽和和部分不飽和Vn-環烷基、飽和和部分不飽和Vn-雜環基、Vr芳基和V。-雜芳基，且每個R"相互獨立。4.權利要求3的化合物，其中R1選自下列結構S—N5.權利要求3或4的化合物，其中每個R^為H。6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中G為CH或CC1;Y為CH;和Z為CR3。7.具式Ia的權利要求1的化合物formulaseeoriginaldocumentpage8其中L為O、S、SO、S02、CHOH、C(O)或CH2;02為CRU或N;P^為任選被氧代取代的芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代C廣C6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(O)R6、C(=0)OR6、0(CH2)nC(=0)OR6、C(O)NR6R7和N02;R3為H、Br、OR6、SR6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、C(O)R6、雜芳基或被一個或多個獨立選自下列的基團取代的CVC6烷基Vn-芳基、Vn-OR8、Vn-C(-0)OR8和Vn-NR8R9;Re和R7獨立為H、d-Q烷基、飽和或部分不飽和環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-雜環基[任選被C(0)0(d-C6烷基)取代]、Vn-雜芳基、Vn-C(O)OR8，或116和R7與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個另外的環氮雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自(VC6烷基的基團取代；R8、W和R^獨立為H或烷基；R"為H或C1;R"和R"獨立為H、C廣C6烷基(任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-OR8或Vn-C(=0)OR8)、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基(任選被C,-C6烷基取代)，或1112和R13與連接它們的原子一起形成飽和、部分不飽和或芳香雜環；每個V獨立為具有1-4個碳原子的亞烷基或具有2-4個碳原子的亞烯基；每個n獨立為0或l。8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中1112和1113獨立選自H、CF3、CrC6烷基[任選被Vn-OR8、Vn-C(K))OR8或Vn-芳基取代]、C3-C6環烷基、具有環氧原子的5-6元雜環基、雜芳基和C02R6。9.權利要求8的化合物，其中R^和R"獨立為H、曱基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、CF3、環丙基、環己基、-CH2CH2OH、-(CH2)2C02H、-(CH2)2C02Me、-(CH2)C02Et、CH2CH2Ph、苯基、2-吡咬基、3-吡啶基、4-吡咬基、3-遂>分基、2-四氳^^喃基或C02Et。10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R。為H。11.權利要求1-10中任一項的化合物，.其中112為(i)任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基F、Cl、CN、d-C6烷基(任選被OH取代)、CF3、OR6、C02R6、0(CH2)nC(=0)OR,C(=0)NR6R7;(ii)具有1-3個獨立選自N和O的雜原子的5-6元雜芳基環(條件是所述環不包含O-O鍵)，其中所述雜芳基任選被一個或兩個獨立選自下列的基團取代N02、Cl、Br、CN、CF3和C廣C6烷基；(iii)任選被氧代取代的部分不飽和5元氮雜環；(iv)具有氮原子，並任選具有1-2個獨立選自N、O和S的另外的環雜原子，且任選被C!-Q烷基取代的9-10元雜芳基環；或具有1-3個氮原子並任選被C(O)O-tBu取代的部分不飽和IO元雙環雜環；或(v)任選被C廣Q烷基取代的5-6元環烷基環。12.權利要求11的化合物，其中112為(i)任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基Cl、F、CN、Me、iPr、CF3、-OCH3、-OH、-OCH2CH2OH、-CH2OH、-OCH2C02H、-OCH2C02(t-Bu)、-C02Me、-C02Et、-C02H、-C(0)NHCH2CH2NMe2、-C(0)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(0)N(Me)CH2CH2N(CH3)2、-C(0)NHCH2CH2NHCH(CH3)2、-C(0)NH(CH2)3(N-嗎啉基)、-C(O)(N-吡咯烷基)、-C(0)NHCH2CH2(咪唑基)、-OCH2C(0)OC(CH3)2、^/~\A/~^/-OCH2C(0)OH、ow和o^;(ii)任選被一個或兩個獨立選自下列的基團取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基、2-咪唑基、3-呋喃基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑國2-基或2-嗯唑基N02、Cl、Br、CN、CF3和C廣C6烷基；(iii)1H-吡哇-5(4H)-酮；(iv)任選被d-C6烷基或-C(0)0(t-Bu)取代的查啉基、異噁唑並[5,4-13]吡啶基、噻吩並吡咬基、吡唑並嘧咬基或5，6,7,8-四氫吡咬並[4，3-d]嘧咬基；(V)任選被甲基取代的環己基或環戊基。13.權利要求12的化合物，其中W選自以下結構:formulaseeoriginaldocumentpage12formulaseeoriginaldocumentpage13formulaseeoriginaldocumentpage1414.權利要求1-13中任一項的化合物，其中113為H、Br、OR6、SR6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、C(O)R6、具有至少一個環氮原子的5-6元雜芳基或任選被Vn-C02R6、Vn-OR6、V。-NR6r7或Vn-Ar取代的C廣C6坑基o15.權利要求14的化合物，其中W為(i)H，(ii)Br,(m)OH、OMe，(iv)S-環己基，(v)S-苯基，(vi)S-(2-吡咬基)、S-(4-吡咬基)、S-(2-嘧啶基)、S-(2-噻唑基)，(vii)S-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)，(viii)S-CH2CH2C(0)OCH3,(ix)S-CHr吡啶-2-基，(x)SCHH4-哌咬基)、SCH2-[N-(曱酸叔丁基酉旨)哌啶-4-基)，(xi)C02H、C02Et,(xii)C(0)NHCH2CH2N(CH3)2、C(O)(N-乙基哌嗪-4-基)，(xiii)C(O)H;(xiv)2-吡咬基，(xv)CH2CH2C02Me、CH=CHC(0)OCH3，(xvi)CH2OH，(xvii)CH=CHCH2CH2N(CH)3、CHHl-哌啶基)、CH2NMe2、CH2NH-環己基、CH2NHCH2CH2NMe2，或(xviii)節基。16.權利要求1中定義的並在實施例1-11、14、16、18-19、21、25-29、32-58、60-63、65-87、89-90、92-202任一項中命名的式I化合物，或其藥學可接受鹽。17.—種組合物，所述組合物包含權利要求1-16中任一項的化合物及其藥學可接受稀釋劑或載體。18.權利要求1-16中任一項的化合物，用於治療。19.權利要求1-16中任一項的化合物在生產用於治療由於葡萄糖激酶活性低下而引起的或通過激活葡萄糖激酶可被治療的疾病或病症的藥物中的用途。20.—種治療哺乳動物的由於葡萄糖激酶活性低下而引起的或通過激活葡萄糖激酶可被治療的疾病或病症的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1-16中任一項的化合物。21.權利要求19的方法，其中所述疾病或病症為胰島素依賴型糖尿病或非-胰島素依賴型糖尿病。22.—種製備權利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)將下式的化合物與式！^NH2的化合物在鹼催化劑或金屬催化劑存在下反應；或(b)將下式的化合物與其中X為Cl或Br的式R'-X的化合物，在鹼催化劑或金屬催化劑存在下反應；或(c)將下式的化合物與其中xi為離去基團的式R"COCHR"X'的化合物，在鹼存在下反應。23.—種式Ib的化合物formulaseeoriginaldocumentpage17Ib其中L為O、S、SO、S02、CHOH、C(O)或CH2;W為CR^2或N;W為芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和環烷基或飽和或部分不飽和雜環基(任選被氧代取代)，其中所述芳基、雜芳基、環烷基和雜環基為單環或雙環，並另外任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代d-Q烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(-O)R6、C(-O)OR6、0(CH2)nC(=0)OR6、C(=0)NR6R7和N02;R3為H、Br、OR6、SR6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、C(O)R6、雜芳基或被一個或多個獨立選自Vn-芳基、Vn-OR8、Vn-C(-0)OR8和￥-服8119的基團取代的d-C6烷基；!^和R獨立為H、d-C6烷基、飽和或部分不飽和環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-雜環基[任選被C(O)O(d-Q烷基)取代]、Vn-雜芳基、Vn-C(=0)OR8,或R6和R7與連接它們的原子一起形成飽和或部分不飽和雜環，其中所述雜環任選包含一個或多個另外的環氮雜原子，其中所述雜環任選被一個或多個獨立選自CVC6烷基的基團取代；R8、W和RW獨立為H或烷基；R"為H或C1;1112為H、d-C6烷基(任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代Vn-ORS或Vn-C(=0)OR8)、飽和或部分不飽和環烷基、飽和或部分不飽和雜環基、芳基或雜芳基(任選被d-C6烷基取代)；R13為N-(1-6C烷醯基)哌啶-4-基；每個V獨立為具有1-4個碳原子的亞烷基或具有2-4個碳原子的亞烯基；和每個n獨立為0或1。24.權利要求23的化合物，其中1113為N-乙醯基哌啶-4-基。25.權利要求23或24的化合物，其中D2為CH。26.權利要求23或24的化合物，其中D2為N。27.權利要求23-26中任一項的化合物，其中R11為H。28.權利要求23-27中任一項的化合物，其中W為(i)任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基F、Cl、CN、C「C6烷基(任選被OH取代)、CF3、OR6、C02R6、0(CH2)nC(=0)OR,C(=0)NR6R7;(ii)具有1-3個獨立選自N和O的雜原子的5-6元雜芳基環(條件是所述環不包含O-O鍵)其中所述雜芳基任選被一個或兩個獨立選自下列的基團取代N02、Cl、Br、CN、CF3和d-C6烷基;(iii)任選被氧代取代的部分不飽和5元氮雜環；(iv)具有1-3個氮原子並任選被C02tBu取代的9-10元部分不飽和雙環雜環；或具有一個氮原子並任選具有l-2個獨立選自N、O和S的另外的環雜原子，且任選被C,-Q烷基取代的9-10元雙環雜芳基環；或(v)任選被d-C6烷基取代的5-6元環烷基環。29.權利要求28的化合物，其中112為(i)任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基Cl、F、CN、Me、iPr、CF3、-OCH3、-OH、-OCH2CH2OH、-CH2OH、-OCH2C02H、-OCH2C02(t-Bu)、-C02Me、-C02Et、-C02H、-C(0)NHCH2CH2NMe2、-C(0)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(0)N(Me)CH2CH2N(CH3)2、-C(0)NHCH2CH2NHCH(CH3)2、-C(0)NH(CH2)3(N-嗎啉基)、-C(O)(N-吡咯烷基)、-C(0)NHCH2CH2(咪唑基)、-OCH2C(0)OC(CH3)2、N—NjJ-OCH2C(0)OH、o^和oU;(ii)任選被一個或兩個獨立選自N02、Cl、Br、CN、CF3和曱基的基團取代的2-吡。定基、3-吡咬基、4-他咬基、2-咪峻基、3-呋喃基、1,2,4-噁二唑-5-基、1，3，4-嚼二唑-2-基或2-嗯唑基；(iii)lH-p比唾-5(4H)-酮；(iv)任選被C-C6烷基或-C(0)0(t-Bu)取代的喹啉基、異噁唑並[5，4-b]吡咬基、噻吩並吡咬基、吡哇並嘧咬基或5,6，7,8-四氫吡啶並[4，3-d]嘧咬基；(v)任選被甲基取代的環己基或環戊基。30.權利要求29的化合物，其中f選自以下結構formulaseeoriginaldocumentpage19formulaseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage2131.權利要求23-30中任一項的化合物，其中R3為H、Br、OR6、SR6、C(O)OR6、C(0)NR6R7、C(O)R6、具有至少一個環氮原子的5-6元雜芳基或任選被Vn-C02R6、Vn-OR6、Vn-NR6R7或Vn-Ar取代的C廣C6烷基。32.權利要求31的化合物，其中尺3為H、Br或SR6。33.權利要求32的化合物，其中112為S-苯基或S-雜芳基，其中所述雜芳基為具有氮原子並任選具有選自N和S的另外的原子的5-6元環或謹:吩並p比咬基環。34.權利要求23-33中任一項的化合物，其中L為O或S。35.權利要求23的化合物，其中L為O、S、SO、S02、CHOH、C(O)或CH2;。2為CR'2或N;R"為芳基、3-吡梵基或8-喹啉基，其中所述芳基、吡咬基和喹啉基任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代l-6C烷基、Cl、CN和C(=0)NR6R7;R3為H、Br、S-芳基、O-芳基、CHb-芳基、S-雜芳基、O-雜芳基或CHr雜芳基，其中所述芳基和雜芳基部分任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代(l-3C)烷基、F、Cl、Br、CN、CFs和0-(l-3C烷基)；R6和R7獨立為H、l-6C烷基、-(1-6C烷基)麗2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基)、-(1-6(:烷基)>1(1-6(:烷基)2、-(l-6C烷基)-雜芳基和-(l-6C烷基)-雜環；R8和R"蟲立為H或l-6C烷基；R"為H或C1;和R"為H或1-6C烷基。36.權利要求35的化合物，其中。2為CR12。37.權利要求35或36的化合物，其中1112為H。38.權利要求35或36的化合物，其中D為N。39.權利要求35-38中任一項的化合物，其中R11為H。40.權利要求35-39中任一項的化合物，其中W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基Cl、l-6C烷基和C(=0)NR6R7。41.權利要求40的化合物，其中W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的苯基Cl、Me和-C(0)NHCH2CH2NMe2。42.權利要求41的化合物，其中W選自以下結構formulaseeoriginaldocumentpage2343.權利要求23-39中任一項的化合物，其中W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的3-吡咬基(l-6C烷基)、CN和C(=0)NR6R7。44.權利要求43的化合物，其中W為任選被一個或多個獨立選自下列的基團取代的3-吡咬基甲基、CN和-C(0)NHCH2CH2NMe2。45.權利要求44的化合物，其中W選自以下結構46.權利要求23-45中任一項的化合物，其中W為S-芳基或S-雜芳基。47.權利要求46的化合物,其中RS為S-苯基、S-(吡啶-2-基)、S-(吡咬-4-基)、S-(嗜啶-2-基)、S-(噻唑-2-基)。48.權利要求23-45中任一項的化合物，其中113為0-芳基或0-雜芳基。49.權利要求45的化合物，其中R3為CHr芳基或CH2-雜芳基。50.權利要求23-49中任一項的化合物，其中L為O或S。51.不包括權利要求23-50中任一項描述的化合物的權利要求1-16中任一項描述的化合物。全文摘要本發明提供了可有效治療和/或預防由葡萄糖激酶活性水平不足介導的疾病如糖尿病的化合物。還提供了治療或預防以葡萄糖激酶活性不足為特徵的或通過活化葡萄糖激酶可被治療的疾病或病症的方法。(式I)其中R2、L、Z、Y、G和R1如權利要求中所定義。文檔編號A61K31/427GK101437512SQ200780010726公開日2009年5月20日申請日期2007年1月24日優先權日2006年1月27日發明者A·辛格,F·G·拉斯塔姆,K·R·孔德羅斯基,M·J·奇卡雷利,R·J·欣克林,S·A·博伊德,T·D·艾徹爾,T·M·特納申請人:阿雷生物藥品公司