穩定的、含有結晶度大於20%的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑的製作方法

2023-08-02 14:38:01 4

專利名稱：穩定的、含有結晶度大於20%的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及穩定的、含有結晶度大於20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑、其製法和其作為食品、化妝品、藥品和動物飼料的添加劑的應用。
番茄紅素屬於類胡蘿蔔素類物質，廣泛存在於自然界。因此，具有大約20mg/kg番茄的番茄紅素含量的番茄形成了最重要的這種紅色顏料的天然來源。
流行病學研究表明，比較經常和規律地食用番茄或番茄產品可降低慢性疾病、尤其是心臟和循環疾病的危險，並且對癌症的預防具有積極的作用。番茄紅素的該保護性功能可以從其作為非常有效的抗氧劑的作用中看出。
無論是對食品和飼料工業還是對藥物技術來說，番茄紅素，例如作為人造著色劑的替代品，代表著重要的染料，並且由於在本文開頭所述的作為健康食品添加劑的理由具有重要的意義。
番茄紅素的合成被描述在尤其是EP-A-382067和EP-A-000140中。WO97/48287描述了從番茄中提取番茄紅素作為天然類胡蘿蔔素。
象所有的類胡蘿蔔素一樣，番茄紅素也不溶於水，雖然溶於脂肪和油類，但其僅微溶。該有限的溶解度和對氧化的高敏感性妨礙在食品和飼料的著色中直接使用比較粗粒的結晶番茄紅素，這是因為粗晶形式的純物質太不穩定，不能被充分吸收，因此著色效果差。
只有使用特殊製備的、其中活性化合物以細分形式存在並且如果適當的話被保護性膠體保護以抗氧化的製劑才可以在食品的直接著色中產生改進的顏色。
鑑於番茄紅素與其它類胡蘿蔔素相比特別低的對氧化的穩定性和與之有關的低的顏色穩定性和儲存穩定性，所以對這些製劑要求很高。
對於類胡蘿蔔素，已經泛泛地描述了許多製劑和其製備方法。
這樣，例如，番茄紅素可以以Lyc-O-Mato(LycoRed，以色列)名稱作為6％的油分散液得到。它是根據WO97/48287作為天然類胡蘿蔔素從番茄中提取的。由於在Lyc-O-Mato中的高磷脂含量以及所述油分散液的高粘度，該製劑的使用性質，尤其是水可分散性不是令人滿意的。
EP-A-0410236描述了一種製備類胡蘿蔔素乾粉的方法，其中將類胡蘿蔔素的懸浮液在高沸點的油中短暫加熱，將該熔融的類胡蘿蔔素和油的混合物在膠體的水溶液中乳化，然後將該乳液噴霧乾燥。
DE-A-1211911描述了類胡蘿蔔素產品，其製備是首先將類胡蘿蔔素溶解在水不溶性溶劑中，然後將該溶液乳化到保護性膠體水溶液中並噴霧乾燥。
EP-A-0065193描述了一種製備粉狀類胡蘿蔔素產品的方法，該方法包括，將類胡蘿蔔素在升高的溫度下短暫地溶解在水可混溶的有機溶劑中，通過迅速與保護性膠體的水溶液混合立即以膠體分散的形式從所得溶液中沉澱類胡蘿蔔素並將產生的分散液轉化成乾粉。
根據EP-A-0832569，其中活性化合物顆粒以X-射線無定型形式大量存在的類胡蘿蔔素乾粉通過熱處理按照EP-A-0065193在40℃-90℃之間的溫度下製備的分散液和隨後噴霧乾燥得到。
WO98/16204描述了一種製備粉狀類胡蘿蔔素產品的方法，該方法包括，在升高的溫度和壓力下在高壓釜中將類胡蘿蔔素溶解在甲醚中，然後通過非常迅速地減壓再一次除去溶劑。
許多方法，尤其是描述在Chimia 21，329(1967)、WO91/06292和WO94/19411中的方法，都利用了通過膠體磨研磨類胡蘿蔔素如β-胡蘿蔔素，由此得到2-10μm的粒度。
雖然在該領域有許多公開物，但是在該先有技術中述及的文章中沒有一篇在關於類胡蘿蔔素製劑的一般說明之外給出解決番茄紅素的穩定性問題的信息。
因此，本發明的目的是製備可利用的粉狀的番茄紅素製劑，其中番茄紅素對氧化和光是特別穩定的，並且沒有上述先有技術的缺點。
我們發現，該目的根據本發明通過穩定的、含有結晶度大於20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑可以實現。
在本發明製劑中的番茄紅素的結晶度可以例如通過X-射線衍射測量法測定，一般在大於20％、優選在25-100％、特別優選在30-95％、非常特別優選在40-80％之間的範圍內。
關於雙鍵的異構問題，在所述的粉狀製劑中所含的番茄紅素可以不受限制地以所有的異構形式存在，例如以全反、5-順式或9，13-二順式形式存在。優選的粉狀製劑是含有具有至少50％全反含量的番茄紅素、特別優選具有52-100％全反含量的番茄紅素、非常特別優選具有55-90％全反含量的番茄紅素的那些製劑。
番茄紅素在本發明製劑中的含量基於製劑的乾重在0.5-25％重量、優選2-21％重量、特別優選5-16％重量、非常特別優選8-12％重量的範圍內。
乾粉中番茄紅素的平均粒度在10μm以下、優選5.0μm以下、特別優選在0.05-1μm的範圍內。
為了增加粉狀番茄紅素製劑的穩定性，除了活性化合物之外，於製劑中摻入保護性膠體、增塑劑和/或穩定劑是有利的。
所用的保護性膠體是例如明膠、魚膠、澱粉、糊精、植物蛋白、果膠、阿拉伯樹膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽或其混合物。然而，也可以使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙纖維素和藻酸鹽。有關更詳細的情況，參見R.A.Morton，Fat Soluble Vitamins，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，Vol.9，Pergamon Press 1970，pp.128-131。為了增加最終產品的機械穩定性，方便地於膠體中加入增塑劑如糖或糖醇如蔗糖、葡萄糖、乳糖、轉化糖、山梨糖醇、甘露醇或甘油。
保護性膠體和增塑劑與類胡蘿蔔素溶液的比率一般選擇得使得得到的最終產品含有0.5-25％重量的番茄紅素、10-50％重量、優選15-35％重量的保護性膠體、20-70％重量、優選30-60％重量的增塑劑，所有百分率都是基於粉末的乾重，並且，如果適當，含有少量的穩定劑。
為了增加活性化合物對氧化降解的穩定性，加入基於幹製劑的0-10％重量、優選0.5-7.5％重量的一種或多種穩定劑如α-生育酚、叔丁基羥基甲苯、叔丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸或乙氧喹可能是有利的。
此外，可以使用乳化劑例如抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，基於番茄紅素，其濃度為0-200％重量、優選5-150％重量、特別優選10-80％重量。
在某些情況下，另外使用生理上可接受的油如芝麻油、玉米油、棉籽油、豆油或花生油和中鏈植物脂肪酸的酯也可以是有利的，基於番茄紅素，其濃度為0-500％重量、優選10-300％重量、特別優選20-100％重量。
除了番茄紅素，製劑中也可以含有其它類胡蘿蔔素如β-胡蘿蔔素、胭脂樹橙、玉米黃質、隱黃質、citranaxanthin、雞油菌黃素、β-脫輔基(apo)-4-carotenal、β-脫輔基-8-carotenal、β-脫輔基-8-胡蘿蔔素酸酯、蝦青素或葉黃素，它們可被單獨地或作為混合物含有。
本發明也涉及一種製備本文開頭所述的穩定的、含有結晶度大於20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑的方法，該方法包括a).在高於30℃的溫度下在水可混溶的有機溶劑或水與水可混溶的有機溶劑的混合物中製備番茄紅素的分子分散溶液，如果適當的話與乳化劑和/或可食用油一起製備，b).將該溶液與保護性膠體的水溶液混合，親水性溶劑組分被轉移到了水相中，而疏水的類胡蘿蔔素相作為毫微分散(nanodisperse)相產生，以及c).將形成的分散液從用於製備水可分散的乾粉的溶劑和水中分離出來，並且，如果適當，在塗覆物質存在下乾燥。
特別適用於用來進行本發明方法的是水可混溶的、熱穩定的、揮發性的僅含有碳、氫和氧的溶劑如醇類、醚類、酯類、酮類和縮醛類。優選使用乙醇、正丙醇、異丙醇、1，2-丁二醇1-甲基醚、1，2-丙二醇1-正丁基醚或丙酮。一般來說，可方便地使用的溶劑是至少10％水可混溶的、沸點低於200℃和/或有少於10個碳原子的那些溶劑。
在本方法的優選實施方案中，在步驟a)中，在50-240℃、特別優選在140-180℃的溫度下製備分子分散的番茄紅素溶液，隨後在步驟b)中立即與保護性膠體的水溶液混合，混合溫度設定在大約35-80℃，特別優選55-70℃。
因為高溫的作用可以降低所需的高的全反異構體的含量，所以儘可能快地將番茄紅素溶解，例如在數秒鐘如0.1-10秒鐘內，特別優選在不到1秒鐘的時間內。為了迅速製備所述的分子分散溶液，使用高壓如20-100bar、優選30-80bar可能是有利的。
根據所用的保護性膠體的類型和量，由方法步驟b)得到深顏色的粘稠液體。溶劑可以通過例如用與水不混溶的溶劑進行提取來除去，或，根據沸點，以本身已知的方法如通過蒸餾，如果適當在減壓下蒸餾來除去。在這種情況下，已證實是方便和可能的是直接使用在使用異丙醇時得到的共沸物，而不用除去水。然而，優選地，通過噴霧乾燥或噴霧制粒將水和溶劑一起除去。
關於該方法和設備的更詳細的描述，具體參見EP-A-0065193。
通過上述方法製備的番茄紅素乾粉的特徵是無論在熱水還是在冷水中都具有非常好的可再分散性。
現已發現，由上述方法製備的粉狀番茄紅素製劑與相應的β-胡蘿蔔素和雞油菌黃素製劑相比具有出人意料的性能。β-胡蘿蔔素和雞油菌黃素以具有僅僅10％的結晶度、主要是無定型形式存在於根據EP-A-0065193製備的乾粉中，而藉助X-射線衍射圖測得的本製劑中番茄紅素的結晶度在大於20％、優選25-100％、特別優選30-95％、非常特別優選40-80％的範圍內。


圖1是表1中所述的番茄紅素、β-胡蘿蔔素和雞油菌黃素乾粉各自的X-射線衍射圖。廣角X-射線圖在1°≤2Θ≤40°的角範圍內記錄。活性化合物結晶度WCW的測定根據WCW＝FCW/F100·CW在11°≤2Θ≤31°的圖段進行，其中大部分活性化合物發生了幹涉。在該種情況下，F100是在可比較的條件下測定的並在同樣的角範圍內通過測面法得到的純活性化合物的結晶散射，而CW是活性化合物在製劑中的濃度。
出人意料的還有，通過這種方法製備的本發明的番茄紅素製劑與相應的β-胡蘿蔔素和雞油菌黃素製劑相比在光化學穩定性試驗中具有特別的光穩定性(參見表1)。
表1
1)根據實施例1製備2)在光穩定性試驗中在最大吸收時初始消光減至一半時的照射時間3)3)在光穩定性試驗中，將每種情況下待試驗的乾粉分散在去礦化的水中，用檸檬酸調至pH3並在通於大氣的50ml石英安瓿中在SuntestCPS儀器(Heraeus)中照射。作為照射時間的函數測定UV/VIS光譜。
此外，本發明還涉及另一種製備穩定的、含有結晶度大於20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑的方法，該方法包括，在保護性膠體存在下在水介質中研磨全反異構體含量為至少50％的結晶番茄紅素並乾燥所得到的番茄紅素懸浮液以製備乾粉。這樣得到的乾粉又可以容易地再分散到水中例如用於著色目的。
關於該方法和設備的更詳細的描述，具體參見EP-A-0498824。
令人驚奇的是，在上述所要求保護的用於製備番茄紅素乾粉的研磨方法中，可以通過改變研磨時間和/或研磨溫度來調節番茄紅素的結晶度。
除了已經描述的本發明的番茄紅素乾粉的有利的著色穩定性外，還觀察到了非常好的儲存穩定性。因此，通過研磨方法製備的含番茄紅素的製劑例如在藥物產品如多維片中顯示出顯著的儲存穩定性(參見表2)。
表2
1)根據實施例3製備2)在多維/礦物片中在40℃和75％空氣溼度條件下儲存後的番茄紅素的儲存穩定性除了本發明的製備番茄紅素製劑的方法外，其它製備方法，尤其是在本文開頭作為先有技術所引用那些，任選地也可以被想到，例如結合的乳化和噴霧乾燥方法。
本發明還涉及穩定的、含有結晶度大於20％的番茄紅素的番茄紅素水分散液。
這些分散液例如通過在本發明的製備番茄紅素乾粉的方法中省去乾燥步驟如噴霧乾燥步驟來獲得。
正象粉狀番茄紅素製劑一樣，番茄紅素水分散液顯示出非常好的光穩定性。
本發明的番茄紅素製劑適合於尤其是在人和獸醫領域作為食品的添加劑、作為製備藥品和化妝品和製備食品添加劑產品的組分。
在食品領域中典型的使用方面是例如飲料、奶製品如酸乳酪、奶飲品或奶基冰淇淋的著色和牛奶凍粉、蛋產品、烘烤混合物和糖食的著色。
在食品領域中，番茄紅素製劑可被用於例如在家禽飼養中對蛋黃和烤皮著色。
在化妝品領域，番茄紅素乾粉可以用於例如作為用於裝飾性的身體護理組合物的著色劑。
本發明還涉及含有上述番茄紅素製劑的食品添加劑、動物飼料、食品、藥物製劑和化妝品。
含有本發明的番茄紅素製劑的食品添加劑產品和藥物製劑應被理解為是指尤其是片劑、包衣片和硬和軟明膠膠囊。
可以含有本發明的番茄紅素製劑的化妝品是例如可局部使用的製劑，特別是裝飾性身體護理組合物如唇膏、面霜、洗液、粉末或作為胭脂。
本發明的番茄紅素製劑在下列實施例中被更詳細地解釋。
實施例110％濃度的番茄紅素乾粉的製備將25g結晶番茄紅素懸浮在4.6g抗壞血酸棕櫚酸酯和3.6gα-生育酚在300g異丙醇中的溶液中。在2.0kg/h的進料速率和50bar的系統壓力下將該懸浮液與400g異丙醇(進料速率2.6kg/h)混合，通過熱交換器進行加熱。將在170℃的溫度下在此過程中形成的分子分散溶液在混合室中與72.4g魚膠和108g葡萄糖漿在4776g水中的溶液湍流地混合，以30.5kg/h排出，以形成番茄紅素微分散相在水/異丙醇的混合物中的分散液(番茄紅素含量0.3％)。將該分散液在真空蒸發器中濃縮(番茄紅素含量3.0％)，除去了異丙醇，然後通過噴霧乾燥轉化成乾粉。光度法測得的番茄紅素含量是9.8％。
通過準彈性光散射測得的平均粒度是134nm。通過HPLC測得的全反含量是72％；通過廣角X-射線散射測得的番茄紅素的結晶度是64％。
實施例220％濃度的番茄紅素乾粉的製備將50g結晶番茄紅素懸浮在4.6g抗壞血酸棕櫚酸酯和3.6gα-生育酚在275g異丙醇中的溶液中。在2.0kg/h的進料速率和50bar的系統壓力下將該懸浮液與433g異丙醇(進料速率2.6kg/h)混合，通過熱交換器進行加熱。將在170℃的溫度下在此過程中形成的分子分散溶液在混合室中與72.4g魚膠和108g葡萄糖漿在4773g水中的溶液湍流地混合，以30.5kg/h排出，以形成番茄紅素微分散相在水/異丙醇的混合物中的分散液。將該分散液在真空蒸發器中濃縮(番茄紅素含量4.8％)，然後通過噴霧乾燥轉化成乾粉。光度法測得的番茄紅素含量是20％。
通過準彈性光散射測得的平均粒度是244nm。通過HPLC測得的全反含量是52％；通過廣角X-射線散射測得的番茄紅素的結晶度是51％。
實施例3結晶番茄紅素的研磨在保護性氣體下，將15g結晶番茄紅素加到加熱至60℃的、21g 240Bloom A明膠和1.5g抗壞血酸鈉在150ml水中的溶液中。將該懸浮液用球磨機(DynoMillType KDL)研磨7小時。加入20g明膠、35g蔗糖和1.5g生育酚後，將懸浮液噴霧乾燥。得到了番茄紅素含量為10％重量的乾粉。通過HPLC測得的全反含量是91％；通過廣角X-射線散射測得的番茄紅素的結晶度是33％。
權利要求
1.穩定的、含有結晶度大於20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑。
2.根據權利要求1的番茄紅素製劑，包含全反異構體含量至少為50％的番茄紅素。
3.根據權利要求1或2的番茄紅素製劑，包含0.5-25％重量的番茄紅素、10-50％重量的保護性膠體、20-70％重量的增塑劑、0-10％重量的穩定劑，所有百分率都是基於粉末的乾重。
4.根據權利要求1-3任一項的番茄紅素製劑，包含粒度小於10μm的番茄紅素。
5.根據權利要求1-4任一項的番茄紅素製劑，其是水可分散的。
6.製備如權利要求1中定義的穩定的粉狀番茄紅素製劑的方法，該方法包括a).在高於30℃的溫度下在水可混溶的有機溶劑或水與水可混溶的有機溶劑的混合物中製備番茄紅素的分子分散溶液，如果適當的話與乳化劑和/或可食用油一起製備，b).將該溶液與保護性膠體的水溶液混合，親水性溶劑組分被轉移到了水相中，而疏水的類胡蘿蔔素相作為毫微分散相產生，以及c).將形成的分散液從用於製備水可分散乾粉的溶劑和水中分離出來，並且，如果適當，在塗覆物質存在下乾燥。
7.根據權利要求6的方法，其中，在步驟a)中，在50-240℃的溫度下製備分子分散的番茄紅素溶液，隨後在步驟b)中立即與保護性膠體的水溶液混合，混合溫度設定在大約35-80℃。
8.一種穩定的、含有具有大於20％結晶度的番茄紅素的番茄紅素水分散液。
9.根據權利要求8的穩定的番茄紅素水分散液，它是由省去了乾燥步驟的權利要求6的方法製備的。
10.製備如權利要求1中定義的穩定的粉狀番茄紅素製劑的方法，該方法包括，在保護性膠體存在下在水介質中研磨全反異構體含量為至少50％的結晶番茄紅素並乾燥所得到的用來製備乾粉的番茄紅素懸浮液。
11.根據權利要求10的方法，其中可以通過改變研磨時間和/或研磨溫度來調節粉狀製劑中的番茄紅素的結晶度。
12.根據權利要求8的穩定的番茄紅素水分散液，它是通過省去了乾燥步驟的權利要求10中所定義的方法製備的。
13.權利要求1中所定義的穩定的粉狀番茄紅素製劑用於製備食品添加劑和作為食品、動物飼料、藥物製品和化妝品的添加劑的應用。
14.根據權利要求13的穩定的粉狀番茄紅素製劑作為著色劑的應用。
15.權利要求8中所定義的穩定的番茄紅素水分散液用於製備食品添加劑和作為食品、動物飼料、藥物製品和化妝品的添加劑的應用。
16.根據權利要求15的穩定的番茄紅素水分散液作為著色劑的應用。
17.含有權利要求1和8任一項所定義的番茄紅素製劑的食品添加劑、動物飼料、食品、藥物製劑或化妝品。
全文摘要
本發明涉及穩定的、含有結晶度大於20%的番茄紅素的粉狀番茄紅素製劑、其製法和其作為食品、化妝品、藥品和動物飼料的添加劑的應用。
文檔編號A61K8/00GK1252238SQ99118848
公開日2000年5月10日 申請日期1999年9月14日 優先權日1998年9月14日
發明者F·倫格, H·奧維特, N·穆薩尤斯－詹森, H·哈伯克恩, J·裡格 申請人:Basf公司