用於改進的電場控制的電穿孔裝置的製作方法

2023-08-02 21:33:51

專利名稱：用於改進的電場控制的電穿孔裝置的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於電穿孔的裝置和方法，通常且更具體地，本發明涉及用於通過在 患者身體的目標區域中產生電穿孔和/或電泳效應的電脈衝來增強對治療分子如藥物、同 位素或基因材料的給藥的裝置和方法。更具體地，本發明涉及一種裝置和方法，其中將多個 電極/電治療裝置插入目標組織或目標組織附近，以施加用於打開所述目標組織的細胞膜 的電場，並且將劑量的治療分子給藥至所述目標組織。更具體地，本發明涉及用於在患者身體的深處組織中進行電穿孔的裝置和方法。 更具體地，本發明涉及可以適用於中樞神經系統的組織，尤其是大腦中的電穿孔的裝置和 方法。
背景技術：
在例如腦癌的腦部疾病以及身體的其它解剖區域中的疾病的治療中，物理進入疾 病組織區域可能是個挑戰。如果疾病區域位於患者體內深處則尤其是個問題。而且，將例 如藥物或基因化合物等治療分子有效傳送至解剖結構的目標組織並且隨後吸收往往是個 問題。電穿孔是用於將藥品和基因材料傳送到各種生物組織的已知方法，其中通過施加 特定振幅的電脈衝來增強將這些物質吸收到組織細胞中。通過電穿孔傳送化療藥物也被稱 為電化學療法(ECT)，傳送基因則被稱為電基因傳遞(EGT)。在ECT和EGT應用中，電穿孔 用於在目標組織區域中產生細胞膜的暫時滲透，以增強化療藥物的吸收以及基因材料的吸 收和表達。為了提供有效的電穿孔，不得不將兩個或多個電極棒放入待治療區域(目標區 域)中或待治療區域的附近。用於電穿孔的裝置的示例可由US5674267和US6278895得 知。這些裝置包括布置成通過一些外部片狀元件保持在一起且插入的單獨電極的尖角和/ 或尖銳的針型電極陣列，所述片狀元件提供各個針之間的固定距離和相對位置。如果目標 區域位於身體的遠區域中，例如腦部的較深區域中，則多個單個尖角和/或尖銳的電極的 插入和放置可能自身對中間組織產生切割和/或移置相關的損傷，電極必須穿過該組織以 使其位於所希望的區域。而且，當各個針型電極穿過具有不同形態的中間組織時維持對這些電極通路的控 制是一種挑戰，其隨著插入的深度挑戰性隨之增加。電極之間的距離在產生具有所希望的 特徵的電場中是一個關鍵的參數，並且可能的話，由於深插入而導致的不可控地偏離所希 望的通路可以實質上影響電場均勻性和藥物吸收。此外，對於插入所述陣列必須需要大的進入入口，具體地，對於應用於腦部，這將 在患者頭骨中產生過大的孔。因此，上述現有技術裝置僅很好地適用於接近身體外表面的目標區域的治療，因 為嘗試治療位於較深區域將造成中間組織的過大損傷。對組織施加電能以試圖獲得特定的醫療效果是一種各種顯示形式的已知和記載 的方法。大腦深層刺激、心律轉變法、神經假肢和射頻消融術都是為取得特定效果而應用電能的實例。通常，將電能轉移至組織是通過一個或多個放置在接受電能的組織內或與接受電 能的組織相對位置的電極棒來實現的。對於這些或其他的應用，重要的目標是在特定情況下提供最有可能的能量轉移。 這對於微創方法中尤其如此，在微創方法中，在對最大可能的傳輸表面的期望和由小的操 作空間施加的限制，以及在電極器插入期間對中間和鄰近組織的損害最小化的期望之間通 常存在一種平衡。針形電極器(electrode applicator)經常被用作能量傳遞的手段。這種電極器很 好地適合於皮下應用和經皮的應用，因為在放置電極時這些針將會容易切割穿過組織。但 是，針型和其他的尖銳的電極構造的特徵在於，具有在尖端和其他部分上產生電場峰(很 強場梯度的區域)的顯著趨勢，即所謂的熱點(hotspot)。這種熱點如圖1所示，其中增加 的場強區域顯示為在電極尖端和該尖端的角肩部附近的變暗著色區域。當這些熱點出現在 待治療的組織時，這些熱點與局部細胞死亡，即骨壞死有關，特別是在電穿孔的場中對一些 治療的效果不利。經常採用的另一種方法是導電板。雖然這種方法很好地適合於表面應用，但是在 微創應用中使用板將是有問題的，在微創方法中，放置板通常是一種挑戰，並且對中間組織 造成過多的損害。電能的主要應用區域是在電穿孔的場內。電穿孔是用於通過應用某振幅的電場， 在體外和在活體內產生暫時和非暫時的活細胞滲透的已知方法。這種滲透可以例如用於將 諸如化療劑或基因化合物的物質傳送通過細胞膜以到達細胞的內部。對於在活體內的應用，已經開發了幾種入侵式電極器。這些意味著可經皮插入待 治療的組織，其包括形狀為針形的電極發射器。這種針形電極提供合理有效地將電場傳送至皮膚或直接位於皮膚表面下的組織。 對於這些應用，熱點的產生導致在受影響的區域中組織壞死，這種熱點的產生不是太大的 問題。但是，對於應用於敏感組織如神經或心臟組織，熱點以及由此引起的組織壞死可能造 成重要組織功能的損失。因此，需要一種用於活體應用的電極發射器，其被構造為使得熱點 的產生最小化。針形電極器不能解決的另一個問題是在電極器插入時會發生切割或刺穿組織。雖 然這被認為在對皮膚或直接位於皮膚表面下方的組織的治療時並沒有問題，但是對更敏感 組織例如神經組織和心臟組織，需要更少損傷的電極發射器類型。目前可利用的電極器不能解決的再一個問題是缺乏對場分布的控制。目前可利用 的電極發射器是沿著其整個自由長度的至少一個細長部來導電的，這意味著與該細長部接 觸的所有組織都會受電場影響。這在以治療皮膚或直接位於皮膚下的組織為目標的疾病時 沒有太大問題，但是一旦操作人員企圖治療深層組織時，這將會成為問題。相應地，需要一 種施加有效的、可控的電場用於電穿孔目的，而不影響組織的周圍或中間層的電極發射器。相關的問題是目前可利用的電極器產生精確限定的、三維電場的能力，該精確限 定的、三維電場可以被構造為適應特定組織區域例如腫瘤的三維外形。目前可用的電極器， 例如在US6，278，895中披露的電極器，提供了一種在單一平面上具有遠尖端的針形電極。 這種單面的電極器不太適用於產生複雜的、可能不規則的和三維的對微創應用是最佳的場。其他針形棒例如在US5，439，440中所公開的，可以提供可被調整深度的針型電 極，從而確定在多個平面中遠端的位置。儘管這種構造被認為在提供適應於個體損害解剖 體的電場中是優異的，但是施加給目標組織的電場的參數仍然極大地受電極遠端的尖銳形 狀影響，特別是受所述電極和它們的遠端相互之間的位置影響。例如，在具有尖端的兩個針 形電極之間產生的電場的形狀和梯度分布會隨著一個電極插入的深度相對於另一個電極 插入的深度的變化而發生改變。更具體地，在第一尖端電極和第二尖端電極之間產生的電 場的參數將會不同，這取決於電場發射的主要區域是否是各電極的軸、尖銳的遠端的肩或 遠頂端本身。因此，需要一種允許產生複雜、可能不規則場形狀，同時提供不受電極遠端的相對 位置影響的電場參數的電極發射器。關於目前可利用的電極棒的遠端的尖銳形狀的另一個問題是與該特定形狀相關 的發射表面缺乏可量測性。可以增加目前可利用的電極器的直徑，從而提供更大的表面積 以有利於改進電流輸送到組織。然而，由於尖端的幾何形狀保持不變，過熱點造成的影響仍 然存在。這限制了目前可利用的電極器將電場輸送至遠端的能力。據此，本發明的發明人 認識到，需要一種可獲得更有效地遠端輸送電場的電極器，優選不增加電極器的尺寸。用於電穿孔的裝置在現有技術中是已知的。這種裝置通常與在熱燒蝕領域中所使 用的裝置，例如射頻燒蝕儀具有表面相似性。然而，功能原理是十分不同的。在熱燒蝕領域 中，通過施加高強度的熱能來實現細胞的破壞，無論是通過施加聚焦的超聲波、RF能量、微 波、雷射、冷凍劑等。儘管細胞壞死是電穿孔(例如電化療)的一個最終目標，但是電穿孔 是嚴格意義上非熱能方法，其依賴於在目標組織細胞膜中通過施加精確計算的具有特定振 幅和周期的電場。其目的是通過瞬態滲透將其他非滲透性或不易滲透的生物活性分子輸送 到細胞，或者是提供細胞的治療或破壞該細胞。相反地，在燒蝕領域中，應用熱力學以通過侵入式施加熱能逐漸擴大細胞死亡的 區域。其目的是通過徹底地和不可逆轉地破壞細胞膜來促進細胞死亡。電穿孔是剛開始發展的科學，其最終的目的是精確和可靠地產生可促進均勻吸收 目標組織中生物活性分子的電場。在該方法中，使目標和/或其附近組織燒傷/結痂是非 常不希望的，因為它可能通過組織電導率的變化而幹擾分子吸收。發明目的因而需要克服目前已知的裝置和方法的缺點的電穿孔裝置和方法。本發明的目 的是提供這樣的裝置和方法。本發明進一步的目的是提供一種電穿孔裝置，其可設法進入 身體的較深位置區域或進入到其它很難進入的區域，並且這樣做時對組織造成最小量的傷 害。例如對於腦部的應用，目的是提供一種需要儘可能最小的入口孔同時提供儘可能大的 電場的裝置。本發明進一步的目的是提供一種這樣的電穿孔裝置，其能傳送改進的、靈活的 且更有效的電場，以增強經由目標組織/區域的細胞膜的例如藥品、同位素、基因材料或其 他治療分子的傳送。通過提供改進的、更有效的且更容易控制的電場，可以減少由電極施加 給所述組織的能量。因此，可以減少對組織的非故意損傷，特別是直接在所述電極周圍的組 織的損傷。因此，本發明的目的是提供一種電極尖端/電療裝置的尖端設計，其被構造為在將電場施加給所述組織期間使在活體組織中熱點的產生最小化。本發明的另一個目的是提供一種電極/電療裝置的幾何形狀，其被構造為使得在 插入電極期間(如果可以，連續存在電極)對中間組織造成的損傷最小化。本發明的另一個目的是提供一種被構造為能夠準確將電場施加於特定組織區域 而不影響周圍或中間的組織的電極/電療裝置。本發明的另一個目的是提供一種被構造為能夠精確地且可預見性地產生複雜、潛 在不規則的三維場形狀的電極/電療裝置。本發明的另一個目的是提供一種增加了輸送電場的效率的電極/電療裝置，優選 沒有增加電極/電療裝置的整個外形尺寸。本發明的另一個目的是提供一種被構造為最優化地將電場輸送到組織的電極/
電療裝置。本發明進一步的目的是提供替代現有技術裝置的替代品。本發明進一步的目的是提供一種其中可以獲得改進的且可控的電場的改進的電 穿孔方法。本發明進一步的目的是提供一種其中可以避免或限制目標組織或其鄰近組織中 燒傷或結痂的改進的電穿孔方法。特別是，可以看作本發明的目的是，提供了一種解決上述現有技術存在的問題的 電穿孔裝置和電穿孔方法。下文是關於電療裝置的說明。下文中該術語可理解為攜帶一個或多個電極的細長 構件，其中電極可理解為用於傳輸電流的導電錶面。

發明內容
在本發明的第一個方面可以獲得本發明的這些和其他目的，本發明的第一個方面 是用於在患者體內誘導電場的電穿孔裝置，該裝置包括各自具有遠端的多個電療裝置，每 個電療裝置從縮回位置到所述延伸位置相對於參考點P可滑動地布置在所述電療裝置上， 其中當在所述縮回位置時所述遠端末端延伸到所述遠端的位置之外，其中至少一個、一組 或者每個所述電療裝置包括具有縱軸、遠端和近端的細長主體部/線性部；設置在所述細長的主體部的所述遠端上的導電末頂端；以及沿著所述細長的主體部從所述近端到所述遠端延伸的第一導電路徑，其中，所述細長的主體部具有基本上均勻的橫截面，並且所述末頂端在垂直於所 述縱軸的方向的最大橫截面比所述細長主體部的橫截面大。通過本發明的第二方面進一步獲得本發明的目的，本發明的第二方面是一種電穿 孔裝置，該電穿孔裝置包括細長的引入器軸，所述引入器軸具有遠頂端；所述多個電療裝 置從縮回位置到延伸位置可滑動地布置在所述引入器軸內，其中，在縮回位置，所述遠端封 閉在所述引入器軸內，或者完全或部分地封閉在所述遠頂端內，或者位於所述遠頂端的外 部表面上，在延伸位置，所述末頂端從所述遠頂端延伸至多個橫向延伸成角度間隔的位置， 其中所述至少一個、一組或每個所述電療裝置包括具有縱軸、遠端和近端的細長的主體部/線性部；
設置在所述細長的主體部的所述遠頂端上的導電末頂端；以及沿著所述細長的主體部從所述近端到所述遠端延伸的第一導電路徑，其中，所述細長的主體部具有基本上均勻的橫截面，並且所述末頂端在垂直於所 述縱軸的方向的最大橫截面比所述細長主體部的橫截面大。通過本發明的這些方面，可以產生可精確定義的且準確控制的電場。此外，電場可 以比設計為特定的、用戶定義的幾何構造。此外，控制電場的參數，例如電場的形狀和梯度 分布以及電場的均勻性都將被得到加強。更進一步，產生具有複雜的三維的幾何形狀的電 場，即基於將多個電療裝置的末端放置在兩個或更多個平面內的電場幾何形狀。具體的、用 戶定義的幾何構造的精確度以及所述電場的均勻性和同質性受所述末頂端的的特定形狀 而得到加強。因此，本發明的目的在於引入許多電療裝置以圍繞所述目標組織，並且將所述組 織暴露於短暫的電脈衝，其目的是滲透細胞。治療分子可以被引入治療區域，其目的是a) 改變電性能和b)作為目標在於在滲透的細胞中內化的治療分子的溶劑，或者作為生物過 程(膜再密封或增強生物效果)的輔助物。基本上球形的電療裝置的末頂端將會導致a)由 於增加了從該處產生電場的發射表面的增大而獲得更佳的場分布；b)由於缺少尖銳的點、 邊緣和角而獲得的更少的熱點；c)最廣泛可能的發射角(即視場)，能夠使電療裝置發射出 基本上不受發射方向影響的電場，並且能夠使給定的電療裝置與其它電療裝置在該電療裝 置的視場內建立起具有基本上不變參數的電場。無論在延伸時還是在收回時，電極尖端將不太可能因切割而損傷組織。由本發明的電穿孔裝置，進一步獲得多個電療裝置，其可以以最小限度的入侵方 式通過單一通道進入組織的更深區域，由此消除對例如健康組織的不必要的損害。根據第二個方面，所述電療裝置的末頂端可以偏離所述軸的縱軸方向，當其在展 開/延伸到其延伸位置時，使得所述電療裝置的一對末頂端之間的距離在垂直於所述縱軸 的平面中的至少一個平面投影，大於所述引入器軸的截面的最大寬度，所述截面在所述引 入器軸的遠端處沿垂直於所述縱軸的平面截取。當在其延伸位置時，所述電療裝置的所述末頂端的偏離可以通過使設置在所述引 入器軸的至少所述遠頂端中的分配器通道彎曲來提供。由此，可以獲得所述末頂端的簡單 且有效的空間分布。可選地或者另外，當處於其延伸位置中時，所述電療裝置的所述末頂端的偏離可 以通過使所述電療裝置的至少一部分所述主體部偏置來提供。所述引入器軸的所述遠頂端可以優選地以基本上光滑的、圓形的非切割形狀形 成，具有到所述引入器軸杆的基本上光滑的、非切割的過渡。因而，可以引入所述引入器軸， 而引起最小量的對組織的損害。所述遠頂端可以從所述引入器軸上拆卸。由此可以獲得使用一次性預消毒的部件 (特別是可以應用打算與患者組織相接觸的那些部件)的組合裝置。或者，所述頂端與所述 軸整體形成。每個所述電療裝置可以單個或成套延伸。由此，所述電療裝置可以沿所有方向前 進至它們的最大延伸位置(由它們的長度和/或由設置與用於使所述電療裝置前進和/或 縮回的手段連接的止動裝置限定的)，或者他們可以部分地延伸至從它們的縮回位置延伸出來的位置。因此，可以獲得所述末頂端的可裁剪的空間分布。從而，所述電極的延伸分布 以及由此獲得的電場形狀可以適用於各目標組織。可選地，所述電極可以從遠端以電極子 組或一組電極的形式前進或延伸，例如使各電極的長度適於目標組織的形狀。所述電療裝置是可延伸的，使得所述末頂端形成圍繞目標組織的體積的空間分布。在一種實施例中，所述裝置可以構建如下，使得所述電療裝置可延伸以使它們的 末頂端形成基本上球形或橢圓形的分布模式，當延伸時，在平行於所述縱軸的平面中截取 圓形或橢圓形的橫截面。在一種實施方式中，所述電療裝置可滑動地布置在電絕緣引導通道中，所述電絕 緣弓I導通道被形成在所述弓I入器軸和所述弓I入器軸的遠頂端中。在一種實施方式中，所述引入器軸進一步包括流體傳送通道，通過該流體傳送通 道可以給藥劑量的治療分子，所述流體傳送通道貫穿所述引入器軸的長度延伸，並且通過 所述遠頂端終止，所述流體傳送通道與分配器通道隔離。在任一種上述實施方式中，所述電療裝置可以包括手柄部，所述細長的引入器軸 從所述手柄部延伸，其中當電療裝置在其延伸位置時，所述手柄部包含用於通過所述電療 裝置將電場施加給目標組織的能量來源。在一種實施方式中，所述手柄部可以包含治療分子傳送系統，其由治療分子儲存 器和用於通過所述流體傳送通道給藥所述治療分子的驅動裝置(actuating means) 0所述手柄部可以進一步包括用於控制從所述裝置的脈衝輸送和/或給藥治療分 子的控制單元。在任一上述實施方式中，所述引入器軸可以具有圓形的橫截面，其外徑為10毫米 以下，優選為5毫米以下，更優選為3. 5毫米以下。在任一上述實施方式中，所述引入器軸可以包括外管道和容納在所述外管道中的 內部電療裝置組件引導裝置，並且其中所述電療裝置可滑動地布置在形成於所述內部電療 裝置組件引導裝置中的引導通道中。在又一個實施方式中，所述電極引導通道以一組圓柱狀引導套管形成，所述引導 套管容納在沿所述內部電療裝置組件引導裝置的外周沿徑向分布的半開放通道中。在任一上述實施方式中，每個電療裝置可以被分配各自電極性，使得可以從各個 電療裝置和在各電療裝置之間提供電刺激。由此實現電療裝置的連接可以相互之間電交 流，其目的是在目標組織提供清楚限定的和可設計的電場。此外，通過所述電療裝置的可分 配能力，用戶可以獲得可程序設計的電場。通過程序設計所述電療裝置或外部控制裝置，在 許多末頂端之間的電場的形狀可以各自構造為給定的損害或目標組織的輪廓。可以在使用 期間的任何時刻立即獲得電場的最精確構型。因此，提供了一種電療裝置陣列，其通過以給 定順序選擇性分配脈衝用於不同的損害輪廓。在任一上述實施方式中，當在其縮回位置時，所述末頂端可以封閉在所述遠頂端 內。例如，當在其縮回位置時，至少一個末頂端、一組末頂端或每個末頂端可以隱藏在 形成於所述分配器通道(設置在所述遠頂端)的最遠端處的放大部(enlargement)。可選擇地，當在縮回位置時，所述末頂端可以位於所述引入器軸的所述遠頂端的外表面上，並且其中所述遠頂端覆蓋有可溶性層，使得當在縮回位置時，所述末頂端被封閉 在所述可溶性層中，以及使得所述可溶性層形成為基本上光滑的、圓形的、非切割的形狀， 該形狀具有到所述引入器軸的基本上光滑的非切割過渡。所述可溶性層可以是通過與患者的內部組織相接觸而逐漸溶解的類型，或者通過 施加來自於所述電穿孔裝置自身或者外部來源的合適能量而溶解的類型。在所有上述實施方式中，所述電療裝置的所述末頂端優選具有光滑的、圓形的外 部表面幾何形狀。例如，所述末頂端可以是橢球形的，或者它們可以基本上是球形的。此外， 從所述細長的主體部到至少一個電療裝置、一組電療裝置或者每個電療裝置的末頂端的過 渡表面可以是光滑的和圓形的。在一種實施方式中，至少一個所述電療裝置的所述細長主體部、一組所述電療裝 置的所述細長主體部或者每個所述電療裝置的所述細長主體部在垂直於所述縱軸的方向 上具有圓形的橫截面形狀。在一種實施方式中，所述末頂端和所述導電路徑以不同的導電材料來形成。在所有上述實施方式中，所述細長的主體部可以構成所述第一導電路徑。在所有上述實施方式中，所述細長主體部可以進一步包括最外部非導電的電絕緣層。在其實施方式中，所述電療裝置的至少一個具有非電絕緣的所述細長的主體部的 部分，以具有第二導電錶面。在進一步的實施方式中，所述第二導電錶面包括以下點，該點沿垂直於所述中心 縱軸的方向與該中心縱軸的距離，大於沿垂直於所述中心縱軸的方向從所述細長主體部的 外部表面上的任何點到所述中心縱軸的最大距離。在進一步的實施方式中，所述第二導電錶面是與所述第一導電路徑電連接的。在進一步的實施方式中，所述第二導電錶面是與所述第二導電路徑電連接的，所 述第二導電路徑沿所述細長的主體部從所述近端延伸到所述第二導電錶面(161)，所述第 二導電路徑與所述第一導電路徑是電絕緣的。在另外的實施方式中，所述第二導電錶面確定了所述細長的主體部的範圍。在另外的實施方式中，所述第二導電錶面在平行於所述縱軸的橫截面內顯示出基 本上矩形的橫截面形狀。在另外的實施方式中，所述第二導電錶面的外部輪廓在平行於所述縱軸的橫截面 內限定了凸起的弧。所述第二導電錶面的外部輪廓可以例如在平行於所述縱軸(B)的橫截面內限定 了半圓形。優選地，從所述細長的主體部到所述第二導電錶面的過渡是光滑的和圓形的。從所述細長的主體部延伸至所述第二導電錶面的所述第二導電路徑可以是與所 述第一導電路徑電絕緣的管狀結構。所述第一導電路徑因此可以中心構造在所述主體部 內。因此所述第一導電路徑可以是單根導線(monofile wire)。在進一步的實施方式中，所述電療裝置的至少一個主體部具有沿所述縱軸方向延 伸的流體通道，通過該流體通道可以從與所述電療裝置的近端連接的或者可連接的存儲器 中給藥劑量的治療分子。該流體通道可以位於在所述電療裝置內中心，並且其中所述第一或第二導電路徑中的至少一個是在所述流體通道周圍同心形成的管狀導體。在任一上述實施方式中，所述電療裝置的主體部可以是基本上圓形的截面形式， 並且其中所述主體部的直徑小於2毫米，優選小於1毫米，更優選小於0. 5毫米，甚至更優 選小於0. 20毫米。在任一上述實施方式中，所述電療裝置的所述末頂端在垂直於所述軸的方向上具 有小於3毫米，優選小於1. 5毫米，更優選小於0. 75毫米，甚至更優選小於0. 30毫米的最 大截面寬度。在任一具有最外部的非導電性的電絕緣層的上述實施方式中，所述最外部的非傳 導電性的電絕緣層的寬度小於1毫米，優選小於0.5毫米，更優選小於0. 25毫米，甚至更優 選小於0. 10毫米，甚至更優選為基本上0. 025毫米。在任一上述實施方式中，至少一個分配器通道、一組分配器通道或者每個分配器 通道可以包括線性部，該線性部被設置在彎曲部的末端，以使所述電療裝置偏離其延伸位 置的路徑基本上是線性的。在任一上述實施方式中，至少一個電療裝置(60)、一組電療裝置(60)或者每個電 療裝置(60)可以延伸至以下位置，該位置延伸至所述引入器軸的所述遠頂端的最遠端之 外。在任一上述實施方式中，所述電療裝置的至少一個末頂端、一組末頂端或者每個 末頂端可以延伸至以下位置，該位置延伸至所述引入器軸的所述遠頂端的最遠端之外。本發明的目的進一步由本發明的第三方面來獲得，S卩用於產生一種或多種電場 以在患者體內的目標組織中產生電穿孔和/或電泳效應的電穿孔方法，該方法包括如下步 驟 提供一種電穿孔裝置，該電穿孔裝置包括0細長的引入器軸，所述引入器軸具有遠頂端；和0具有各自遠端的多個電療裝置，其中至少一個、一組或每個所述可插入的電療裝 置包括■細長的主體部/線性部，其具有位於中間的縱軸、遠端和近端；■導電末頂端，其被設置在所述細長的主體部的所述遠端處；和■第一導電路徑，其沿所述細長的主體部從所述近端向所述遠端延伸，■其中，所述細長的主體部具有基本上均勻的橫截面區域，並且所述末頂端在垂 直於所述縱軸的方向上的最大橫截面大於所述細長的主體部的橫截面；每個電療裝置從縮回位置至延伸位置可滑動地布置在所述弓I入器軸內，在該縮回 位置，所述末頂端被封閉在所述引入器軸內或者所述遠頂端內，或者位於所述遠頂端附近， 在該延伸位置，所述末頂端從所述遠頂端向多個橫向延伸成角度間隔的位置延伸。 當所述電療裝置在所述縮回位置時，將所述引入器軸插入身體的組織，並將所 述遠頂端插入待治療的目標區域附近； 延伸所述電療裝置至所述延伸位置，以使其至少部分圍繞在患者的目標區域中 的組織；其中末頂端產生有限點的實質上三維封閉區以部分或完全包圍所述目標組織；和 從一個或多個電療裝置到一個或多個不同的電療裝置傳送一種或多種特定振 幅和周期的電脈衝，以在所述目標組織中產生一種或多種電場。
本發明的目的和另外優點進一步由從屬權利要求52-59中任一項所述的方法的 實施方式來獲得。本發明的目的進一步由本發明的第四方面來獲得，S卩用於產生一種或多種電場 以在患者體內的目標組織中產生電穿孔和/或電泳效應的電穿孔方法，該方法包括如下步 驟 提供一種電穿孔裝置，該電穿孔裝置包括多個具有各自遠端的電療裝置，每個 電療裝置相對於參考點從縮回位置到延伸位置可滑動地布置，其中在所述延伸位置時，所 述遠端末端延伸至所述遠端的位置之外，其中至少一個、一組或者每個所述電療裝置包 括0細長的主體部/線性部，其具有縱軸、遠端和近端；0導電末頂端，其被設置在所述細長的主體部的所述遠端處；和0第一導電路徑，其沿所述細長主體部從所述近端向所述遠端延伸，其中，所述細 長的主體部具有基本上均勻的橫截面，並且所述末頂端沿垂直於所述縱軸的方向的最大橫 截面比所述細長的主體部的橫截面更大， 將所述末頂端插入患者體內所希望的位置，並且延伸所述電療裝置至所述延伸 位置，以使其至少部分圍繞在患者的目標區域中的組織；其中所述末頂端產生有限點的實 質上三維封閉區以部分或完全包圍所述目標組織；以及·從一個或多個電療裝置到一個或多個不同的電療裝置傳送一種或多種特定振 幅和周期的電脈衝，以在所述目標組織中產生一種或多種電場。本發明的目的和另外的優點是通過從屬權利要求60-62中任一項所述的方法的
實施方式進一步獲得的。本發明的一方面是提供一種具有多個電療裝置的電穿孔裝置，其包括適於經皮應 用和血管內應用的成球形或橢圓形狀的遠末頂端61。本發明的另一個方面是以電穿孔裝置的形式的插入裝置，其包括包含多個電療裝 置的單一插入通道例如針、腹腔鏡、導尿管或內窺鏡，所述多個電療裝置可以與放置在患者 體外的脈衝發生器操作性連接，並且可以用於在患者身體的合適位置中產生合適的振幅和 周期的電場。本發明的另一方面是上述結構體之一，其包含可釋放的表面塗層例如基因、化療 劑等，隨後施加例如電脈衝。本發明的另一方面涉及電穿孔方法，S卩將電穿孔裝置的一套電療裝置插入目標 組織附近；應用劑量的治療分子；以及通過所述電極施加一系列的電脈衝以在所述電穿孔 裝置的交互電極之間的目標組織的區域中產生瞬時電場，從而提供電穿孔。本發明的另一方面涉及電穿孔方法，即通過所述電穿孔裝置的單一通道將一套電 療裝置插入目標組織附近；應用劑量治療分子；以及通過所述電極施加一系列的電脈衝以在 所述電穿孔裝置的交互電極之間的目標組織的區域中產生瞬時電場，從而提供電穿孔。本發明的這些方面和其他方面將會在下文描述的實施方式中清楚闡明。


下面將參照附圖進一步詳細描述本發明。附圖顯示了本發明的實現方式，並且不應解釋為限制落入所附權利要求組的範圍內的其他可能的實施例。圖1顯示了在一套現有技術的尖電極/電療裝置周圍的場強度的圖。圖2顯示了在本發明的電穿孔裝置中的一套電極/電療裝置周圍的場強度的圖；圖3從主要輪廓方面顯示了穿過構成本發明的電穿孔裝置的電極/電療裝置的截圖4顯示了圖3中的電極/電療裝置的實施方式，其包括從末頂端得到主體部的 過渡表面；圖5顯示了圖3中所示的電極/電療裝置的另一實施方式，其中在主體部形成末 頂端；圖6顯示了圖3中的電極/電療裝置的另一實施方式，其包括在主體部上的電絕 緣塗層；圖7從主要的輪廓方面顯示了穿過根據本發明的實施方式的電穿孔裝置的截面， 其中所述電穿孔裝置具有一套前述圖中所示的電極/電療裝置；圖8顯示了根據本發明的電穿孔裝置的另一實施方式；圖9在部分切除的立體視圖中顯示了用於本發明的電穿孔裝置的實施方式中的 另一種電極/電療裝置；圖10在立體視視圖中主要地顯示了根據本發明的實施方式的電穿孔裝置的實施 方式，其具有如圖9中所示的多個電極/電療裝置；圖11顯示了根據本發明的實施方式的電穿孔裝置的透視圖；圖12在立體視圖中顯示了雙側切割穿過根據本發明的實施方式的電穿孔裝置的 引入器軸的遠端；圖13顯示了穿過圖12中所示的裝置的遠端的截面，其中所述電極/電療裝置在 縮回位置；圖14顯示了穿過圖12中所示的引入器裝置的遠端的截面，其中所述電極在前進 位置；圖15顯示了圖12中所示的引入器軸的遠端的立體圖，其中顯示了前進電極的範 圍；圖16顯示了根據本發明的實施方式的電穿孔裝置的部分切除的立體視圖；圖17在分解的、截面視圖中顯示了圖16中所示的電穿孔裝置的引入器軸的遠端 部分；圖18在分解的視圖中顯示了圖16中所示的電穿孔裝置的細節；圖19在從前面(遠端)的立體視圖中顯示了根據本發明的一個實施方式的裝置 的遠頂端，其中兩層延伸的電極/電療裝置最遠末頂端在延伸的位置是可見的；圖20顯示了從圖19中所示的裝置的遠端延伸的一些電極/電療裝置，其顯示了 在這些電極/電療裝置之間的脈衝發射模式；以及圖21顯示了在目標組織中由圖20中示出的脈衝發射模式誘導的電場的結果模式。本發明的實施方式圖1和2顯示了在不同的兩套電療裝置1周圍計算機模擬的電場強度，其中該電療裝置具有在所述電療裝置的電極之間的電脈衝的點狀電極(僅僅尖端是電絕緣的)，本 發明的發明人進行測試。圖1顯示了由一套具有尖銳末端的現有技術電療裝置誘導的電 場。在由所述電極的表面的表面之間的角提供的邊緣和點周圍，產生了高強度能量的所謂 熱點，這將在過熱點的區域中產生組織的燒傷和結痂。在燒蝕過程中，這並不是這樣相關 的，因為其目的是引起細胞死亡。然而在電穿孔中，這可能是極其不希望的，因為細胞死亡 自身可能是不希望的，或者因為它可能改變該組織的電性能，使得控制施加電場的過程變 得困難。圖2中顯示了如何通過在一套具有圓形光滑的且實質上球形的末頂端的電療裝置 之間、在相同的條件下施加類似的脈衝，來基本上避免熱點的形成。圖3中顯示了用於本發明的實施方式的電穿孔裝置1的電療裝置60。所述電療 裝置60包括細長的主體部63和在該細長的主體部63的遠端64處形成的末頂端61，所述 細長的主體部63例如以細長的線性部的形式，優選具有均勻的直徑。該主體部63具有縱 軸B、遠端64和近端62 ；導電末頂端61被設置在所述細長的主體部63的所述遠端64處， 第一導電路徑66沿所述細長的主體部63從所述近端62延伸至所述遠端64。在該實施方 式中，顯示了導電路徑66由所述主體部63構成。然而，在其它的實施方式中，導電路徑66 可以形成在所述主體部63上或者在所述主體部63中。在附圖的實施方式中，所述電療裝置60的末頂端61是圓形的橫截面形狀，其最大 直徑比在與所述主體部10的軸B垂直的平面中截取的圓柱形主體部63導線截面的直徑更 大。更一般地，用於本發明的電穿孔裝置1中電療裝置60可以具有除了圓形以外的其 它橫截面形狀，例如橢圓形。在一般的情況中，所述細長的主體部63具有基本上均勻的橫 截面面積(Al)，並且所述末頂端61沿垂直於所述縱軸B的方向的最大橫截面面積A2更大 於所述細長的主體部63的橫截面面積Al。所述主體部63和所述遠頂端可以是相同材料或者是兩種或更多種不同的材料， 只要兩種材料都是高導電性的，參見圖5。在優選的實施方式中，所述末頂端61可以是球形的。球形是特別有優勢的，因為 通過一個這樣的末頂端61 (其與電穿孔裝置1的一個或多個其它的末頂端電連接)施加的 電場將比由其它形狀產生更小的因邊際效應而產生的變形(模擬圖1-2)。因此，從具有所 述電療裝置60的電穿孔裝置施加的電場將比尖銳的或切割的電療裝置60更均勻。製造這樣的電療裝置60的方法包括通過用聚焦的雷射束加熱所述導線來在所 述導線上形成球形的末頂端61。該導線優選是單根(monofile)的，但是也可以使用多束導 線。該導線可以例如由鈦合金例如Ti-6A1-4V ELI、包含鉬和銥的合金例如Pt20Ir、或者顯 示出所希望的特徵例如生物相容性、高硬度和高導電性的類似導電材料來製成。用於加熱 的雷射可以例如是ND:YAG雷射，其被設置在210V且輸送1. 2ms的雷射脈衝。氬氣可以用 作保護氣以避免在焊接期間材料的氧化。直接由導線產生球形末頂端61的可選擇手段可 以使用電子束焊接、電弧焊接、或者提供足夠控制幾何形狀的任何類似手段。可選擇地，所述球形末頂端61可以由與所述細長的導線部相同的材料製成分離 的組件；或者它可以由完全不同的材料來製成，或許通過模製、車削、磨削或者雷射形成。這 些實施方式都可以由圖5中理解得到。將所述球形末頂端與所述導線連接的合適手段可以 是導電膠、焊料、雷射等。類似的考慮可以用於其它幾何形狀例如橢圓形的末頂端61。
優選地，所述電療裝置60的細長導線部/主體部63被塗覆有非導電的電絕緣材 料，而所述遠頂端是導電的且非絕緣的，參見圖6。在該附圖中，所述主體部覆蓋有塗層67， 其在所述末頂端(61)後部的直接遠端面向的邊緣終止。包含塗層67的可選擇實施方式具 有覆蓋遠端截面的覆蓋層/塗層，其充滿使其具有最接近的曲率，即所述末頂端61的過渡 表面(65)。另一優選的實施方式具有所述層/塗層67的遠端部，其向下傾斜至緊接末頂 端61之後的點。該實施方式是由優勢的，因為它可以減少/消除熱點效應，如果選擇在導 線部/主體部和末頂端之間的非光滑過渡；而同時提供從最大可能的發射角基本上不受限 制地發射出電場。所述塗層/絕緣層的傾斜部的建議的角(銳角)可以為5、10、20、25、30、 35、40、45 度。導線部/主體的塗層/絕緣層是有優勢的，因為它確保了僅有電療裝置的末頂端 是電活性的。因此，可以清楚地限定導電的尖端末端61，其允許優異地控制通過電療裝置 60施加的電場。正如在下文所進一步描述的，兩個或更多個電療裝置60可以放入相同的區 域，並且可以在導電的非絕緣尖端末端之間精確地產生電場，而所述兩個或更多個電療裝 置60的所述主體部63將保持電惰性的。因此，可以精確地控制電場分布，並且通過由多個 電療裝置60施加電脈衝可以使電場給出二維或三維形狀。一個示例性生產方法，其中電療裝置60的導線部/主體部的可以賦予電惰性，該 方法包括用合適的非導電的電絕緣材料塗覆所述細長的主體部63和所述末頂端61。所述 非導電的電絕緣材料可以例如是氟化乙丙烯(FEP)、聚對二甲苯或者類似的材料，其顯示出 所希望特徵如生物相容性、化學惰性、高電介電強度、耐磨性和低摩擦力。可以通過噴塗、蒸 發、浸塗等方式進行塗覆，並且可以通過乾燥、化學反應、UV照射等方式進行固化。塗覆的 示例性寬度是低於2mm，優選低於0. 5mm。在塗覆整個電療裝置60之後，通過如下方式將非導電的電絕緣材料去除，即將低 強度聚焦的雷射束照射在遠頂端，由此燒掉材料而沒有影響導線部/主體部63或末頂端 61。去除用的雷射可以例如是CO2雷射，其被設定為500Hz的頻率和30W的功率水平。另一可選擇的方法可以包括在塗覆期間使用掩膜以覆蓋所述電療裝置的末頂端， 由此消除用雷射從所述末頂端去除所述塗層的加工步驟。如圖7所示以及如下文進一步所述的，應用上述的電療裝置60包括通過被構造為 內窺鏡、導尿管或腹腔鏡的插入物來插入兩個或更多個電療裝置60。所述兩個或更多個電 療裝置60然後可以通過合適地控制所述末頂端61的極性而發生電交流。這種選擇性的交 流可以例如用於在人體組織中產生二維或三維電場，其作為治療的一部分。該電療裝置1的一個具體的實施方式提供其被構造為在電極引線上強加一些路 徑的遠頂端13。通過合適地構造所述遠端部，所述電療裝置60可以以如下方式使用，其允 許末頂端61通過其空間關係限定具體的幾何結構。在所述電療裝置1的一些實施方式(參考附圖9)中，一個或更多個多極電療裝置 60可以與上述的電療裝置60組合使用，或者僅許多的多極裝置使用。所述多極電療裝置60 包括細長的主體部63(優選具有均勻的直徑)和上述的導電球形的末頂端61。在靠近所述 遠端末頂端61，且同軸設置在所述細長主體部63周圍，放置有一個或多個環形的導電錶面 161，其可以是例如平整的。其它形狀例如半圓的環形導電錶面161也是可以想到的。所述環形的導電錶面具有大於所述細長的主體部63的外徑的內徑，和類似於所述末頂端61的 外徑。在一些實施方式中，所述環形導電錶面161可以與所述第一導電路徑66以及相互之 間是電絕緣的，並且可以與一個或多個導電引線電連接，所述導電引線可以被賦予例如為 中性或與所述末頂端61的極性相反的極性。在特定的實施方式中，雙極性的電療裝置60包括由例如導電的單根導線66形成 的內核。所述導線66與所述末頂端61電連接的，其中所述末頂端61可以由與導線66相 同的材料，或者由類似電性能的另一材料形成。所述末頂端61具有比所述內核的直徑大的 直徑。所述內核被塗覆一層高電介電強度的材料，除了與所述末頂端61連接的遠端部分。 所述內核可以固定地封閉在所述塗料中，或者它是可移動的，以在所述末頂端61上強加一 定幅度或方向的扭矩。所述塗料可以固定或半固定地附著在所述末頂端上，或者它可以沒 有附著。在靠近所述遠頂端，單一環形的導電錶面161被同軸設置在所述塗料的周圍，並 且附著於所述材料。附著可以例如是通過施加膠或者通過在固化期間將環形導電錶面161 下陷至所述塗層的外部表面。具體的實施方式包括塗料部分，其圍繞在所述末頂端61和 所述導電錶面161之間的空間中的內核的，並且具有比所述末頂端61和所述環形導電錶 面161在垂直於所述內核的軸的平面內的外徑或多或少更小的壁寬度。此外，設置在所述 塗料周圍且與所述環形導電錶面161電連接的是導電引線166，其包括可以由例如編織的 金屬導線或類似導電材料製成的導電套166。所述套覆蓋靠近所述環形導電錶面161的塗 料，並且允許獨立地賦予特定極性給所述環形導電錶面161，而不同的極性可以通過內核賦 予所述末頂端61。封閉所述導電套且使其電絕緣的是由具有高電介電強度的非導電材料制 成的外部套。所述外部套覆蓋靠近所述環形電極的導電套，並且還可以覆蓋在所述環形導 電錶面161和所述末頂端之間的部分。這種電療裝置60構造將允許沿著單一電療裝置60產生電場，並且提供當通過具 有多個這種電療裝置60 (如圖10所示，並且進一步在下文進行描述)的電穿孔裝置1施加 電場時，產生各種幾何形狀電場的許多種組合可能性。例如，圖10顯示了四個電療裝置60，其中每個包括末頂端61和單一環形導電錶面 161，所述導電錶面161可以沿著線性、平行路徑展開以形成盒形狀的幾何形狀。在圖11中顯示了根據本發明實施方式的電穿孔裝置1，該裝置1是特別適合於將 上述電療裝置引入患者的較深的深層組織，尤其是大腦。裝置1包括手柄部100和細長的 引入器軸10，該引入器軸10優選具有適合於進入較深的深層組織區域的長度。該軸10的 長度可以適於所希望的應用。軸10附著於所述手柄部100，並且具有與所述手柄部100相 鄰的近端12和遠端11。在一種實施方式中該軸10可以被固定附著於所述手柄部100。在 其它的實施方式中，該軸可以可拆卸地安裝在所述手柄部100，並且可以包括用於建立臨時 連接的合適機構，例如用於將電脈衝傳導至可滑動布置在所述軸10內的電療裝置60(參見 圖12-14)。遠頂端13優選被成形為允許通過組織的中間層產生通道，而當插入患者的體內 時對所述組織引起最小的損害，該遠頂端被設置在所述軸10的遠端11。遠頂端13具有圓 形的、非切割的形狀。在其它的實施方式(未顯示)中，所述遠頂端可以提供有切割的邊緣 或尖銳的頂端，例如形成尖狀的頂端。後者的這些實施方式例如非常適合於經皮應用。在 任一種情況中，所述遠頂端13可以與所述引入器軸10整體形成，或者它可以形成為與所述引入器軸10的所述遠頂端連接的單獨部件。由於具有可移動/可拆卸的尖端13，和/或可 拆卸的軸10，通過替換選擇合適的軸，所述裝置的長度以及由此到達的區域可以適合於個 體應用。此外，對於插入患者中的部件，這允許使用預消毒的、僅一人使用的部件。由此，可 以消除對插入患者的部件消毒的需要。引入器軸10包括位於中間的傳送通道20，其通過所述軸10沿所述軸10的縱軸L 從近端12至遠端11來設置，並且通過遠頂端13終止，所述通道20具有近端22和遠端21。 在所述通道的遠端21，將一個或多個出口 25設置在遠頂端13，其為了將在遠頂端13附近 的流體/藥物化合物量進行給藥。在附圖所示的實施方式中，可以設置單一出口，然而，通 道20可以在遠頂端21分成為許多微小的通道，每個在遠頂端13具有出口。通道20的近 端22通過軸10延伸至手柄部100，並且適於連接至藥物/基因材料傳送機構115，其包括 藥物/醫藥的儲存器和/或用於將藥物從所述儲存器中前進且通過所述通道20傳送至目 標組織的機構(例如泵或活塞等)。所述傳送機構可以以簡單的形式提供為注射器115，其 通過手柄部100 (例如通過管道)與所述傳送通道20連接。在可選擇的實施方式(未顯示)中，管道20可以被構造為接受細長的傳送系統 (例如以管道的形式)，其可以從儲存器機構達到待治療的區域。這種傳送系統可以包括注 射器，其餘所述管道以這樣的方式連接使得該管道適於接納例如所述管道的遠端部。在另一可選擇的實施方式中，裝置1可以提供集成的治療分子傳送系統，其包括 具有前進/泵送機構和/或醫藥/藥物、同位素或基因材料溶液的儲存器，它們都集成在手 柄部100中。電穿孔裝置1和傳送通道20還可以通過合適的連接機構來構造，和/或構造為以 下尺寸以接收和引導例如超聲探針、外科工具或主要用於進入組織操作的其它工具。因此， 裝置1可以彈性方式使用，其中如果在電穿孔工程之前、期間或之後，操作人員/外科醫生 碰到意料不到的障礙/困難，例如不必移除裝置1並且用另外的專門外科工具來代替。軸10進一步包括多個引導管道50(參見圖13-18)，其分布在中央通道20周圍，並 且從所述軸10的近端12延伸至遠端11，且通過遠頂端13。每個引導通道50適合於將一 個或多個細長的電療裝置60 (其相對於軸10是可移動的)引導至第一縮回位置(如圖13 所示)和第二延伸位置(如圖14所示)之間。在可選擇的實施方式(未顯示)中，每個引導通道50可以沿著軸10的部分提供 至少各自的管道，在所述部分的軸10由一套各自管道形成。每個電療裝置60具有延伸進入手柄部100的近端62、末頂端61和與每個電療裝 置60的近端62和末頂端61電連接的主體部63。電療裝置60的近端62被構造為用作連接器，由此提供將電療裝置60與電刺激發 生器120連接的機構，所述電刺激發生器根據藥物和基因傳送的電穿孔方案供給單一電脈 衝或系列電脈衝。該電脈衝打算產生電場，其目的是當所述引入器裝置1被放置在或靠經 目標組織區域，並且該電療裝置60向前至延伸位置時，產生瞬時滲透細胞膜和/或在所述 電療裝置60的末頂端61附近產生電泳效應，進一步參見下文關於該裝置的應用。電療裝置60通過在手柄部100的電連接器(電纜)121可連接至外部電刺激發生 器120(如圖10所示)。在可選擇的實施方式中，電刺激發生器120可以與所述引入器裝置 整體形成，優選形成於所述手柄部100中。
電療裝置60的近端62的構造進一步允許電療裝置60以展開的系列(下文將進 一步描述)在第一縮回位置和第二延伸位置之間移動。電療裝置60的主體部61被移動地接納在所述弓I導通道50中，該引導通道50從近 端12至所述遠頂端11中的遠端11穿過所述引入器軸。優選地，每個電療裝置60具有其 自己的通道50以支撐和保護它，並且將其與其它的電療裝置60絕緣(如圖13-14所示)； 但是，多個通道50可以電療裝置組件捆綁一起，例如圖16-18所示。所述引導通道50允許 電療裝置60在第一縮回位置和第二延伸位置之間縱向移動。在電療裝置60的遠端64中的末頂端61可移動地接納在形成於所述遠頂端13處 的分配器通道70中(下文將進一步描述)，該通道70延伸至所述遠頂端13的外部表面。 每個分配器通道70進一步與軸10中的相應引導通道50聯繫。因此，允許電療裝置60在 第一縮回位置(其中該電療裝置60的遠端設置的末端點61被隱藏在所述遠頂端13內) 和第二延伸位置(其中該電療裝置60的末端點63從所述遠頂端13處延伸)之間沿縱向 (相應於所述軸10的縱軸)的移動。在可選擇的實施方式(未顯示)中，該裝置可以僅具有形成於所述遠頂端13處的 分配器通道70，電療裝置60包含在中空的軸10中，而各個通道50留在外邊。當位於第一縮回位置(其為該裝置1的默認模式)時，在電療裝置60的末頂端61 處的末端點被保持在所述遠頂端13處的分配器通道70的存儲器中，因此允許最小入侵方 式插入裝置1，即對周圍組織具有最小損害。分配器通道70的形狀為確保電療裝置60的末頂端61以預定的方式展開，其中 在橫截所述引入器軸的縱軸的平面中一對相對布置的電療裝置末端點61之間的最大距離 Dl (參見圖15)，大於所述引入器軸10/遠頂端13在垂直於所述引入器軸10的縱軸的平面 中的最大延伸D2。因此，它使得通過使用單一引入器軸10的單一通道進入較深的底層組 織(例如腦部內)、在插入期間鋪展中間組織成為可能，並且當頂端13到達目標組織時，電 療裝置可以延伸通過該目標組織和/或在該目標組織周圍。這允許操作人員(外科醫生) 治療具有大於所述引入器軸10的橫截面直徑的橫截面的目標組織區域或空間，其中該橫 截面是在垂直於所述引入器軸10的縱軸的平面中截取的。為了提供上述的電療裝置60的 末頂端61的分布，分配器通道被形成為使得至少一些分配器通道70向外彎曲，即偏離所述 引入器軸10的縱向中間軸(正如從其與在軸10中的相應的引導通道50的遠端11的連接 器看到的，指向所述遠頂端13 (其中所述分配器通道70終止)的外部表面)。每個分配器 通道70或者成套的分配器通道可以提供有不同的各自形狀/偏離/彎曲72，其為了確保所 述延伸的電療裝置60在使用期間的特定方式或分布。在優選的實施方式中，每個分配器通 道70具有線性的或基本上線性的部分71，其為了確保所述電療裝置60從其縮回位置延伸 時，該電療裝置60穿過組織的線性路徑。或者，偏離所述縱軸L可以通過例如預加張力於所述電療裝置或者使所述電療裝 置60偏向來提供。這種施加張力可以通過如下方式來提供，即通過選擇合適的材料，例如 形狀記憶合金如Nitinol ；或者通過以彎曲的形狀形成(柔軟的)電療裝置，使得當它布置 在所述軸10的直的引導通道中時，它以張力的形式來保持。各個電療裝置60或者成套的電 療裝置可以具有各自的偏向，使得所述電療裝置從其縮回的位置沿軸10/頂端13延伸時， 所述電療裝置可以在目標組織周圍形成所希望的空間方式。
此外，從所述頂端13延伸的所述電療裝置部分的所希望的空間分布可以通過頂 端分配器通道70的形狀組合以及使所述電療裝置60偏向來提供。所述電療裝置60的凸出末頂端61如圖13和17中所示的，可以有利地縮回至遠 頂端13中，使得所述末頂端被封閉在由所述引入器軸10的頂端13、分配器通道70在其最 遠端的放大部73所限定的整個外部表面內。由此，分配器通道70 (以及引導通道50)適應 於所述電療裝置60的主體部63的橫截面寬度，並且該放大部73適應於所述凸出的末頂端 61的尺寸。或者，整個分配器通道70或者通道70和引導通道50可以適應於所述橫截面寬 度以允許所述末頂端61的通道。在另一實施方式中，所述凸出的末頂端可以在其最縮回的位置，其位於直接在遠 頂端13的外部表面上的位置。因此，所述遠頂端將會在頂端13的表面上形成凸塊。為了 隱藏所述末頂端和提供光滑的外部表面，頂端13可以提供有封閉所述末頂端的可溶解的 塗層。這種可溶解的塗層可以例如包括葡萄糖或者另外合適的材料。當將該材料暴露於患 者的身體組織時，該材料在整個合適的時間(幾秒到分鐘)是可溶解的；或者它可以通過應 用例如由所述電穿孔裝置施加的能量來溶解。此外，可溶解的塗料也可以通過應用來自患 者體外的能量來溶解。還可以提供這種塗料以覆蓋在末頂端61與所述分配器通道70在頂端13的外部 表面處的放大部之間的間隙，或者使該間隙光滑。在應用中，將在所述電療裝置60的近端62處的電連接機構(未顯示)與合適的 電刺激發生器120連接。然後通過患者頭骨中的鑽孔或者患者皮膚中的切口，插入所述引 入器裝置1的軸10，並且將其引入到患者體內的目標區域。精確定位所述目標區域以及鑽 孔/切口可以由超聲、CT、MR或另外合適的機構來確定，所述引入器軸10的頂端13的正確 位置(插入之後)可以在展開所述電療裝置之前、期間或之後通過類似的方式來校驗。當 已經獲得所述引入器軸10的頂端13相對於所述目標組織的正確位置時，操作人員可以將 流體或液體形式的合適化療劑、劑量的基因材料或其它物質通過傳送通道20傳送入待治 療的組織區域。在通過所述傳送通道傳送藥物或基因材料之前、期間或之後，操作人員可以以所 希望的方式展開一些或所有細長的電療裝置60。該展開通過使在所述手柄部100或在所述 軸10的近端處的合適展開機構致動來進行，並且導致所有或一些電療裝置60沿著所述引 入器軸10的軸向從第一縮回位置(如圖13所示)到第二前進位置(例如如圖14所示) 軸向移動。在遠頂端13處的分配器通道70可以成形為各個電療裝置60提供獨特的穿過 組織的路徑(當從所述尖端13前進時)，這能夠如下的電療裝置圖案，其中在橫截所述引入 器軸10的縱軸的平面內相對布置的電療裝置端點61之間的距離大於所述引入器軸10在 相同的橫截面內的直徑D2 (或者如果所述軸不是圓形的橫截面，則所述軸10在垂直於所述 軸10的縱軸的截面中的最大延伸度)。在將一些或所有電療裝置展開至延伸位置時，操作人員可以開動所述電刺激發生 器120以將一種或多種脈衝，例如系列的短且高強度的脈衝傳送至待治療的組織(目標組 織)。為了確保脈衝的合適分布以及由此在目標組織中誘導的電場，脈衝可以以連續的方式 賦予給交替的特定電療裝置，該方式可以被裁剪以適合於待治療的患者身體的各個區域的 解剖學結構和/或特定的惡性目標組織的幾何形狀。這種賦予可以例如通過合適地控制電刺激發生器，例如通過可編程的電子控制裝置來獲得。在傳送脈衝時，通過合適地控制在手柄部100中的展開機構，操作人員可以將細 長的電療裝置60縮回至其縮回位置，並且該裝置可以從患者體內移除。或者，操作人員可 以在縮回細長的電療裝置60之後使裝置1復位，潛在地允許脈衝應用覆蓋在單一裝置插入 中的較大區域。如圖11-15中所示的電穿孔裝置被描述為具有八個引導通道50、分配器通道70和 電療裝置60。然而，本發明的裝置可以提供有任何數量的電療裝置60。引導通道50在所 述引入器軸10的整個橫截面的分布(如圖11-15中所示)為這樣，使得電療裝置所有都在 平行於所述引入器軸10的縱軸的平面內運行。然而，電療裝置60及其引導(和分布器) 通道50(70)可以位於軸10中的通道20的整個外周周圍，以其它的方式圍繞傳送通道20。優選地，每個電療裝置形成有電絕緣的塗層或包覆層(sheathing)，使得為了形成 點電極，僅末頂端61是導電的。因此，電脈衝將會產生跨越點到點(末頂端61到末端61) 的電場和容易控制的燒蝕方式，因此，通過合適選地擇電療裝置和布置電療裝置，可以產生 更加可控和準確的電場。外了完整性，可以理解的是，電療裝置60的整個長度和部分長度 還可以是電不絕緣的，假如引導通道520和分配器通道70是由電絕緣的材料形成的。如圖15中所示，該裝置可以被構造為這樣，使得電療裝置60的末頂端61可以形 成橢圓體場E，其是該電療裝置60方式的結果。目標組織可以被想像位於該橢圓體區域E 內(如圖所示)。當被引導至其延伸位置時，一些電療裝置由此前進通過目標組織。在本發 明的其它實施方式中，可以被想像為形成如下電療裝置方式，使得目標區域可以被電療裝 置點(末頂端)61以各種三維圖形，例如球形或橢圓形或橢圓體的方式圍繞。正如有圖15所看到的，本發明的裝置可以採用成套的電療裝置，其可以沿著所述 軸10的縱軸從遠頂端13延伸不同的距離，使得每套的末頂端61位於垂直於所述軸10的 縱軸的共同平面內。在圖15中，四套兩個電療裝置從遠頂端13延伸不同的距離，由此形成 上述的橢圓體形狀E。此外，一些電療裝置可以以這樣的方式形成，使得它們採取完全路徑穿過所述組 織，從而當向其延伸位置前進時，它們起初將會偏離所述軸10的中間縱軸L，然後將會返回 使得當進一步前進時，所述遠頂端被封入在所述軸10的中間縱軸上。因此，當完全延伸時， 這種電療裝置60將會描述為輕微的U-形或基本上柔軟的Ω形的曲線形狀。這可以通過 提供記憶合金例如Nitinol或者通過提供具有不同偏向(預加張力)的不同部分(縱向) 的電療裝置。此外，引導通道可以被成形為，以將某些穿過組織的路徑強加給電療裝置。例如， 將穿過組織的嚴格線性路徑強加給電療裝置可能是有利的，因為電療裝置然後能夠承受更 高的負載而沒有翹曲，這與給出曲線路徑的電療裝置是相反的。電療裝置60的展開機構可以手驅動的或者馬達驅動的(例如電控制的)。該展開 機構可以適合於以成套的電療裝置、單個的電療裝置或者成組(子套)的電療裝置60使所 有的電療裝置同時前進。當電療裝置同時前進時，通過合適長度、形狀(通過施加張力、用 於某些方向移動的導線預先布置交替的橫截面或者通過引導通道的合適成形)和材料的 電療裝置的預定組合，可以獲得不同的電療裝置方式。本發明的裝置1可以進一步通過電 子控制單元(未顯示)來控制，或者引入裝置1中，或者通過電纜或無線連接器與裝置1連接。在無線配置中，合適的能量供給優選位於該裝置內部。電子控制單元可以是程序控制 的，使得在外科程序之前可以編程所希望的電療裝置方式。在可選擇的實施方式(未顯示)中，如以上所提到的，建議上述實施方式的部分 一次性使用的裝置變化，其中一次性使用的引入器軸10和非一次性使用的(即再利用的) 手柄部100，其包括具有與在一次性使用的引入器軸10中形成的電療裝置的界面的展開機 構和可以為各個電刺激發生器120定製的電連接。在所有實施方式中，該軸可以由塑料或 金屬材料例如鈦、不鏽鋼形成，或者由噴射注塑成型的聚合物材料形成。該軸的外徑優選 為5毫米以下，優選在17 14標準尺寸之間(包括端點)。該軸的壁厚優選在0. 05mm和 0.25mm之間。引導通道50、70可以由合適的材料形成，例如由熱塑性彈性體或者類似的電 絕緣材料形成。該電療裝置60可以由導電材料例如鈦、不鏽鋼等來形成。在下文，將參考 附圖16-18進行詳細描述本發明的一個方面，其特別適合於在腦部內的應用，例如在治療 腦癌或基因缺陷症。關於在先前附圖中所顯示的本發明方面，相同的標示符將會用於相同 的部件。電穿孔裝置1包括引入器軸10和手柄部100。引入器軸10打算用於摻入患者體 中，並且被固定附著在所述手柄部100。在可選擇的實施方式中，推薦部分一次性使用的裝置，其中一次性使用的引入器 軸10和非一次性使用的(即再利用的)手柄部100，其包括與在一次性使用的引入器軸10 中形成的電療裝置具有界面的展開機構和可以為各個電刺激發生器120定製的連接器。附圖中所示的引入器軸10包括如下(在其它的實施方式中，可以刪除一些特 徵)-具有近端12和遠端11的外管道15，其優選由塑料或金屬材料例如鈦、不鏽鋼或 者噴射注塑成型的聚合物材料。該管道的外徑D2優選為5毫米以下。所述外管道的壁厚 優選在0. 05mm和0. 25mm之間，管道的長度優選在50mm和500mm之間，這取決於具體的應用。-內部電療裝置組件引導裝置16，其優選以熱塑性彈性體或類似的電絕緣材料形 成。將內部電療裝置組件引導裝置16放置在外管道15的內腔中。電療裝置組件引導裝置 16具有平直的近端和平直的遠端，包括垂直於縱軸設置的面。該電療裝置組件引導裝置16 包括八個筆直的半開放通道17，其以圓形模式圍繞所述電療裝置組件引導裝置16的外周 分布，且部分陷入電極組件引導裝置16的外周中，並且以平行的軌道從近端12延伸到遠端 11前。另外，電療裝置組件引導裝置16具有中心孔/傳送通道20，其提供流體通道和/或 用於手術器械的工作通道。電療裝置組件引導裝置16的外周裝配到外管道的內腔中。-八個電療裝置組件，每個電療裝置組件包括圓柱狀弓丨導套管30。引導套管30優 選以熱塑性彈性體或類似的電絕緣材料形成，並且容納在電療裝置組件引導裝置16中的 筆直半開放通道17中，並且牢固地固定其中。圓柱狀引導套管30具有平直的近端32和遠 端31。每個電療裝置組件引導套管30的內部包括四個相互電絕緣的電療裝置通道50，電 療裝置通道50從近端32平行延伸到遠端31，並且以類似於電療裝置通道50放置在拐角中 的矩形的模式分布。每個電療裝置通道50的近端包括電療裝置支撐區，具有第一約20mm 的稍微增加的直徑，用於容納安裝在每個電療裝置60的近端62上的相應的支撐套管。而 且，電療裝置組件包括總共三十二個細長的、優選為圓柱狀的電療裝置60，電療裝置60以 例如鈦、不鏽鋼等導電材料形成，每個電療裝置具有近端62、遠端61和中間主體區63。距離每個電療裝置60的近端62約20mm，可提供20mm長的支撐套管(未顯示)，所述套管圍 繞電療裝置60的中間主體區63的一部分。該支撐套管意味著給各個電療裝置提供支撐， 以防止在展開次序過程中變形或彎曲，並且被構造用於當電極在展開過程中從其縮回位置 到其前進位置時滑動到電極支撐區中(在引導套管30上的電療裝置通道50)。每個電療裝 置60除了遠頂端外優選使用電絕緣層覆蓋，而所述遠頂端保持未絕緣。而且，電療裝置60 分成4個一組，每組電療裝置插入圓柱狀引導套管30中，一個電療裝置在每個電療裝置通 道50中。進行插入來使電療裝置60的近端62從引導套管30的近端伸出約30mm，而電療 裝置60的遠端61從引導套管30的遠端伸出約40mm。-八個陣列的軸襯80，每個被構造用於容納並且引導四個電療裝置60，每個具有 近端82和遠端81以及四個陣列的通道83。陣列的軸襯80設置在八個電療裝置組件(引 導套管30)的每個的延伸部分中，並且被構造用於與所述組件和引導套管30接合，並且用 於容納四個細長的電療裝置60，其中電療裝置60從所述組件/弓丨導套管30的遠端31以在 展開次序過程中防止電極變形或彎曲的方式伸出。為了實現這點，每個陣列的軸襯80的近 端82被構造用於將四個陣列的通道83與電療裝置組件/引導套管30的四個電療裝置通 道50對準。每個陣列的軸襯80的陣列通道83的路徑構造用於，將細長電療裝置的模式從 當從電療裝置組件/引導套管30伸出時的方形模式結構改變為當其從陣列的軸襯80伸出 時的線性模式。由於八個電療裝置組件/引導套管30以圓形模式分布，並且八個陣列的軸 襯80被設置在組件的延長部中，因此可通過適當地將陣列的軸襯80定向來形成徑向模式。-遠頂端13，其為電療裝置組件引導裝置16的中間延伸部分，並且與電療裝置組 件引導裝置16對準。遠頂端13包括八個細長的大體上三角形的隔板裝置40，每個具有近 端42和逐漸變尖的圓形遠端41、圓形外表面43和具有兩個面44a，44b的內部。一個面44b 是光滑的，一個面44a包括四個分布器凹槽70，其從近端42朝向遠端41延伸，同時朝向隔 板裝置40的外圓形表面43每個以預定的獨特曲率彎曲。面44a，44b以45度角相交來形成 楔形。圓形挖切部45從楔的尖端去除。隔板裝置40的近端42具有減小的高度，並且插入 外管道15的遠端11中，並且與外管道15緊固定在一起，同時隔板裝置40的遠端41相交來 形成魚雷狀頂端13。當所有八個楔形隔板裝置40通過外管道15固定在一起時，圓形挖切 部45形成與電療裝置組件引導裝置16的傳送通道20對準的中心孔46。隔板裝置40定向 成使一個隔板裝置40的光滑面44b緊靠包括相鄰的隔板裝置40的四個分布凹槽70的面 44a設置，因而每個隔板裝置40形成四個分配器通道70，共32個通道。每個分配器通道70 被構造用於容納特定的細長電療裝置60，其中，電療裝置60從其各自陣列的軸襯80伸出， 並且允許其在第一縮回位置和第二前進位置之間縱向移動(以如分別在圖3和4中所示的 相同方式)。在其第一縮回位置中，所有電療裝置60與其遠端61 —起完全放置在分配器通 道70中。當電療裝置作為展開次序的一部分前進時，電療裝置60的遠端61移出分配器通 道70來從遠頂端13伸出。當凹槽以及由此的通道70通向每個隔板裝置40的圓形外表面 43 (並且因而從引入器軸10的縱軸偏離)，並且每個處於其自己的角度時，每個電極給定其 自己的路徑，並且在前進時從遠頂端13沿其自己的方向伸出。因而，通過提供32個電療裝 置，所述電療裝置可在第一縮回和第二前進位置之間移動，每個電極具有遠離遠頂端13延 伸並且以獨特的終端終止的獨特路徑，可能如前面所述產生電療裝置終端60的三維模式。-圓形轉接板90，其牢固地固定到細長的電療裝置60的近端62，並且靠近所述電療裝置組件引導裝置16的近端放置。轉接板90在第一縮回和第二前進位置之間可縱向移 動。所述細長的電療裝置的近端62以類似於當電療裝置60從引導套管30伸出時電療裝 置60的模式插入轉接板90的孔92中，並且每個電極的支撐套管牢固固定到轉接板90。轉 接板90還包括與電療裝置組件引導裝置16的傳送通道20對準的中心孔93和彼此相對放 置在轉接板90外周上並且從轉接板90的外周伸出的兩個導向銷91。所述手柄部100包括下述部分-通常圓柱狀的殼體101，其優選以塑料或其他適當材料形成。殼體包括兩個半體 部分，每個具有內表面和外表面、近端、遠端和中間區。-展開滑塊102，其優選由塑料或類似的非導電材料形成，並且在所述殼體101中 並且相對於所述殼體101可在第一縮回和第二前進位置之間移動。展開滑塊102具有近端 104和遠端104，並且通過兩個連接夾105與轉接板可操作連接。所述連接夾105被構造用 於與轉接板90的導向銷91接合，並且可滑動地固定在殼體101的凹槽109中。展開滑塊 的遠端包括32個接頭106，接頭106被構造用於當電療裝置從轉接板90伸出時容納電療裝 置60的近端62。所述接頭106電連接到柔性引線(未顯示)的遠端，柔性引線將電脈衝 從電刺激發生器120傳導到電療裝置60。所述引線的近端連接到連接插頭，連接接頭構成 電刺激發生器120的接口。展開滑塊102還包括與轉接板90中的中心孔93對準的中心孔 107，以及遠離殼體101的外表面徑向伸出的兩個或多個手指柄(finger grip) 108，穿孔在 手指柄108中。所述手指柄108允許操作人員在第一縮回位置和第二前進位置之間移動該 展開滑塊102，以使電療裝置60前進。殼體101的遠半端被牢固固定到引入器軸10，以使 軸10的近部分以及轉接板90和展開滑塊102都位於殼體101中。向殼體101的每個半部 分的內表面的遠端部分的是凹槽109，該凹槽109被構造用於容納展開滑塊102的兩個連接 夾105中的一個。在所述凹槽109的近延長部分，設置有移動控制槽112 (參見圖10)，其延 伸到每個半部分的近端。移動控制槽112被構造用於容納展開滑塊102的兩個手指柄108 之一，並且允許滑塊102在第一縮回和第二前進位置之間的縱向移動。殼體101的近端通 過螺紋來接納端蓋110，端蓋110用於閉合手柄部分101和將殼體101的兩個半體部分的近 端固定在一起。而且，一個半體部分包括被構造用於當引線121，122從展開滑塊102伸出 時容納引線121，122的出口。-端蓋110，其包括外殼體，外殼體具有在其內表面上的螺紋；和內部支撐圓柱 體，內部支撐圓柱體具有與殼體內表面的圓周相對應的圓周。端蓋還包括中心孔111，其與 展開滑塊102中的中心孔對準，並且被構造用於容納藥品分配器的管道。在應用中，所述裝置的連接器插頭連接到適當的電刺激發生器102。裝置1然後穿 過患者頭顱中的孔插入，並且引入到患者身體/大腦的目標區域。精確的位置可以通過超 聲、CT、MR或其他適當方式確定，並且引入器軸10在展開之前的正確位置可通過類似方式 證明。如上所述，在其他實施例中，刺激發生器可結合在手柄部分中。當獲得引入器軸10的正確位置時，操作人員可通過中心通道111，107，93，20傳送 適當的化療藥劑或一劑基因材料，並且傳送到待治療的組織區域中。所述傳送通過以下方 式來進行，即通過將注射器115的細長的、長度可調節且適當鈍化的針插入端蓋的中心孔 中，並且使其前進直到不可能進一步移動。操作人員然後可以通過按壓注射器柱塞來排空 注射器管115，而注射器中的液體排出到待治療的組織中。
在傳送之前、過程中或傳送時，操作人員可將細長的電療裝置60以預定的方式展 開。該展開通過以下方式來進行，即通過將展開滑塊102從其第一縮回位置朝向其第二前 進位置移動直到由移動控制槽112的端部阻止進一步移動。所述移動導致電療裝置60從 第一縮回到第二前進位置的移動。遠頂端13中的分配器通道70被成形為給每個單獨的電 療裝置60提供獨特的、優選為穿過組織的基本上線性路徑和獨特的終端，並且目標是能夠 形成可具有比引入器軸10更大直徑(或在垂直於軸10的縱軸的平面中的最大寬度)，並且 可確保短且強的脈衝的最優分布，由此在待治療組織中獲得電場的電療裝置模式。在一個 特定優選的實施方式中，不絕緣的電療裝置頂端(末頂端61)具有位置性，並且設置成其終 端至少以這樣的方式部分圍繞或封閉組織的目標區域末頂端61描繪或形成球形/空間橢 圓的外周。在所述優選的實施方式中，32個電療裝置以四層布置，每層具有不同的直徑，並 且包括八個電療裝置60，電療裝置60的終端(末頂端61)在垂直於軸10的軸線的平面中 描繪為圓形模式。在展開時，操作人員可開動電刺激發生器120來將一系列優選短且強的電脈衝， 例如方波脈衝傳送到待治療的組織。為了確保待治療組織(目標組織)中脈衝和電場的適 當分布，可以賦予脈衝來改變特定電療裝置60的模式，所述模式可修改來適合待治療身體 的各區域的解剖結構和/或特定惡性目標組織的解幾何形狀。在一個實施方式中，至少一 些電療裝置60的終端61相對於其他電療裝置終端61等距離設置，並且至少一些脈衝被賦 予等距離的成對電極。因而，可以在目標組織中形成同質或異質的可控三維電場。在又一個實施例中，未絕緣電療裝置60頂端可以這樣的模式設置其終端61在 平行於軸10的縱軸截取的平面中形成對應於圖15中以附圖標記E示出的橢球形或橢圓形 的外周輪廓。在該實施方式中，如圖9中進一步所示的，32個電療裝置60以四個基本平行 層進行組合(在垂直於軸10的縱軸的平面中)，四層編號為a-d(a為最頂(相對於遠頂端 13)/最遠層(相對於用戶/外科醫生))，每層中包括標號為1-8的八個電療裝置，所述電 療裝置的終端描繪為垂直於引入器軸的軸線的橢圓形或圓形模式。在圖19中，為了清楚目 的，電療裝置60的頂層a和底層d已經刪除，以顯示b(bl-b8)和c(cl-c8)層。電穿孔的效率可以通過改變控制脈衝發出次序，由此形成控制電場來提高。在一 個建議的脈衝次序中，至少一些脈衝設置為從層a中的電療裝置移動到相對於a層中的電 療裝置等距離設置的c層中的電療裝置，而其他脈衝通常在b層和d層中的成對電極的等 距離之間移動。在一個特定的發射次序中，脈衝從正電療裝置al和a2到負電療裝置c6和 c5移動，並且同時脈衝從正電療裝置bl和b2到負電療裝置d6和d5移動，如圖20中所示， 其中僅顯示了所提到的電療裝置遠端61，其他的24由於清楚的原因而被去除。脈衝將移 動儘可能最短的距離(假設目標組織中均勻的電阻)，為此，電場可通過定位電療裝置而成 形和控制，以使不同層中的電療裝置的發射可在等距離的正的和負的對電療裝置端部(61) (終端電療裝置)之間進行。因而，產生如圖21中所示的細長的三維電場F。電場的位置 可以通過以適當模式改變脈衝到其他等距離正的和負的電療裝置的設置來改變，以覆蓋盡 可能最大的組織體積。當脈衝傳送時，操作人員可通過從第二前進位置到第一縮回位置移動展開滑塊 102將細長電療裝置60縮回到其第一縮回位置，由此電療裝置縮回到其在遠頂端13中的默 認位置，並且裝置1可從患者身體去除。可選地，操作者可在已經將細長電極60縮回之後重新設置所述裝置，可能允許比單個裝置插入覆蓋較大面積的多個脈衝應用。在上述任一實施方式中，單獨的通道(未顯示)或傳送通道20的一部分可用於傳 送生理鹽水，以通過提高組織導電性來增強電穿孔過程。生理鹽水也可通過傳送通道20正 確引入。在任一種情況下，用於將通道20連接到生理鹽水來源的合適裝置可以優選設置在 手柄部分100處。如上所述，電療裝置的橫截面形狀優選基本為圓形。但是，在其他的實施方式中， 可以採用其他的橫截面形狀。分配器通道的直徑和橫截面形狀在任何情況下優選尺寸製成 用於期望電療裝置直徑和橫截面形狀，以提供用於電療裝置的儘可能最好的支撐，而沒有 限制其從縮回位置移動到延伸位置(和後部)的能力。在任一上述實施方式中，電療裝置直徑優選為0. 4mm以下，例如包括電絕緣塗層 為0. 3mm, 0. 25mm。電療裝置60的直徑通常與電療裝置的硬度相關，電療裝置越厚，電療裝 置越硬。對於一些應用，可能需要硬電療裝置，例如，如果組織堅韌。在軟組織中，可使用硬 度較小的電療裝置。根據應用，電療裝置的頂端還可構造成其可切割穿過組織，或其可以是光滑的以 更輕地鋪展於組織。而且，電療裝置可以這樣的方式偏置(例如預拉伸)其延伸狀態中的幾何結構改 變為其已經延伸超出軸10的遠頂端13的程度。這可通過給電療裝置60提供沿電極長度 方向的不同拉伸特性來使用。因而，可獲得非常柔軟的電穿孔裝置。在上述描述中和附圖中，傳送通道20已經示出為同中心設置在軸10中。但是，傳 送通道20可以相對於其橫截面位置不對稱地設置在軸中。在其他實施例(未顯示)中，單 個的傳送通道20可由多個較小的傳送通道代替，每個較小的傳送通道在頂端13具有出口。 由此，可以實現注射的治療分子溶液的更均勻的分布。如上所述，手術工具等可以通過傳送通道20插入。本發明還涉及具有根據上述任 何實施方式的傳送通道和治療分子溶液注射裝置的電穿孔裝置的組合。治療分子溶液注射 裝置包括適用於傳送通道20的細長中空部分和可操縱的出口端。細長中空部分的長度適 於使可操縱的出口端可延伸超出電穿孔裝置的頂端13。可操縱的出口端可以用於在目標組 織的精確位置中給藥劑量的治療分子溶液。可選擇地，或除了與治療分子溶液注射裝置結合，電穿孔裝置可以具有可操縱頂 端13。這可以通過具有延伸穿過軸10到頂端13的控制杆或繩來提供，所述頂端例如樞轉 安裝在軸10的遠端處，可以圍繞平行於軸的伸長軸線或垂直於(或以其他角度)軸的軸線 樞轉。頂端13可操作的程度當然取決於電療裝置的硬度和軸中的通道50和頂端13中的 通道70之間的靈活對準。通過提供可操縱頂端13，可以提高電穿孔裝置的靈活性和可及範 圍，還由於較大的目標組織體積，所以由軸10穿過周圍的(健康的)組織形成的單個的入 口孔/通道是必須的。因而，電療裝置的可及範圍可以通過頂端13的旋轉或軸的旋轉和頂 端13的旋轉組合擴大(當電極處於軸中的縮回位置中)。由此可按次序重新設置施加的電 場，直到可覆蓋全部目標組織。而且，傳送通道的出口方向可以改變，其目的是提供治療分 子溶液的更精確的傳送。可操縱頂端13可與上述治療分子溶液注射裝置結合，以進一步提 高藥品傳送的可及範圍和靈活性。但是，可操縱頂端13也可以在沒有傳送通道的實施方式 中使用，即適用於不可逆電穿孔的藥品對稱引入的實施方式。
電療裝置也可以由在電場中可溶解的藥品或DNA分子化合物製備，也可以覆蓋/ 注入藥品或DNA分子化合物。由此，當電場通過電療裝置施加到目標組織時，藥品等可以從 電療裝置來釋放。由此，可以省略傳送通道20。但是，注入藥品的電療裝置也可以與具有傳 送通道20的實施方式一起使用，以釋放多種藥品或節約用於例如上述的電場增強的生理 鹽水的傳送通道。雖然本發明已經結合具體的實施方式來描述，但不應當被理解為以任何方式將本 發明限制於所示的實施例。本發明的範圍應當由所述的權利要求書來闡明。在權利要求書 中，術語「包括(comprising)」或「包括(comprises) 」並不排除其它可能的元素或步驟。此 外，上述的詞語「一個/種(a)」或「一個/種(an)」等不應當理解為排除多個。在權利要 求書中使用關於附圖中所示的元件的標示符也不應當理解為限制本發明的範圍。此外，在 不同權利要求提及的各個特徵可以進行有利的組合，並且在不同權利要求中的這些特徵並 不排除特徵的組合是不可能的和利的。
權利要求
一種用於在患者體內誘導電場的電穿孔裝置(1)，其包括各自具有遠端(64)的多個電療裝置(60)，每個電療裝置(60)相對於所述電穿孔裝置(1)的參考點(P)從縮回位置到延伸位置可滑動地布置，其中，當在所述縮回位置時，每個電療裝置(60)的所述遠端(64)末端延伸至所述遠端(64)的位置之外，其中所述電療裝置中的至少一個包括·細長的主體部/導線部(63)，其具有縱軸(B)、遠端(64)和近端(62)；·導電末頂端(61)，其被設置在所述細長的主體部(63)的所述遠端(64)處；和·第一導電路徑(66)，其沿所述細長的主體部從所述近端(62)向所述遠端(64)延伸，其中，所述細長的主體部(63)具有沿所述縱軸(B)基本上均勻的橫截面(A1)，並且所述末頂端(61)沿垂直於所述縱軸(B)的方向的最大橫截面(A2)比所述細長的主體部(63)的橫截面(A1)更大。
2.根據權利要求1所述的電穿孔裝置(1)，其包括細長的引入器軸(10)，所述引入器軸 (10)具有遠頂端(13)；所述多個電療裝置(60)從縮回位置向延伸位置可滑動地布置在所 述引入器軸(10)內，在所述縮回位置，所述末頂端(61)被封閉在所述引入器軸(10)內，或 者全部或部分封閉在所述遠頂端(13)內，或者位於所述遠頂端(13)的外部表面，在所述延 伸位置，所述末頂端(61)從所述遠頂端(13)向多個橫向延伸成角度間隔的位置延伸。
3.根據權利要求2所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)的所述末頂端 (61)在展開/延伸至它們的延伸位置時偏離所述軸(10)的縱軸(L)，使得至少一對所述電 療裝置(60)的末頂端(61)的距離(Dl)在垂直於所述縱軸(L)的平面內的至少一個平面 投影，大於所述引入器軸(10)的橫截面的最大寬度(D2)，所述橫截面在所述引入器軸(10) 的遠端(12)處在垂直於所述縱軸(L)的平面中截取。
4.根據權利要求3所述的電穿孔裝置(1)，其中，當在延伸位置時，至少一個所述電療 裝置(60)的所述末頂端(61)的偏離通過使設置在所述引入器軸(10)的至少所述遠頂端 (13)中的分配器通道(70)彎曲來提供。
5.根據權利要求3或4所述的電穿孔裝置(1)，其中，當在延伸位置時，所述電療裝置 (60)的所述末頂端(61)的偏離通過使所述電療裝置(60)的所述主體部(63)的至少一部 分偏置來提供。
6.根據權利要求2-5中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述遠頂端(13)以基本 上光滑圓形的非切割形狀形成，該形狀具有到所述引入器軸(10)的基本上光滑的非切割 的過渡。
7.根據權利要求2-6中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述遠頂端(13)是可從 所述引入器軸(10)拆卸的。
8.根據權利要求2-7中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)可以 單獨地或者成套地延伸。
9.根據權利要求2-8中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)是可 延伸的，使得它們的末頂端(61)在組織的體積周圍形成空間分布。
10.根據權利要求9所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)是可延伸的，使 得它們的末頂端(61)形成基本上空間球形或橢球形的分布模式，具有在延伸時在平行於 所述縱軸(L)的平面中截取的圓形或橢圓形的橫截面(E)。
11.根據權利要求2-10中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)可滑動地布置在電絕緣的引導通道(50，70)中，所述引導通道(50，70)形成於所述引入器軸 (10)和/或所述引入器軸的遠頂端(13)中。
12.根據權利要求2-11中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述引入器軸(10)進 一步包括流體傳送通道(20)，通過所述流體傳送通道(20)可以給藥劑量的治療分子，所述 流體傳送通道(20)貫穿所述引入器軸(10)的長度延伸，並且通過所述遠頂端(13)終止， 所述流體傳送通道(20)與所述分配器通道(70)是分離的。
13.根據權利要求2-12中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其包括手柄部(100)，所述細 長的引入器軸(10)從所述手柄部(100)延伸，其中所述手柄部(100)包括當所述電療裝置(60)在其延伸位置時，通過所述電療裝置(60)將電場施加到目標組織的能量來源。
14.根據權利要求10-12中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其包括手柄部(100)，其中所 述手柄部(100)包括治療分子傳送系統，所述治療分子傳送系統包括治療分子存儲器和用 於通過所述流體傳送通道(20)給藥所述治療分子的驅動裝置。
15.根據前述權利要求中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述引入器軸(10)的圓 形橫截面的外徑Φ2)為10毫米以下，優選為5毫米以下，更優選為3. 5毫米以下。
16.根據權利要求2-15中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述引入器軸(10)包 括外管道(15)和容納在所述外管道(15)中的內部電療裝置組件引導裝置(16)，並且所述 電療裝置(60)可滑動地布置在形成於所述內部電療裝置組件引導裝置(16)中的引導通道 (50)中。
17.根據權利要求16所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述引導通道(50)形成在一組圓 柱狀引導套管(30)中，所述一組圓柱狀引導套管(30)容納在沿所述內部電療裝置組件引 導裝置(16)的外周徑向分布的縱向半開放通道(17)中。
18.根據權利要求2-17中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，每個電療裝置(60)可 以被分配單獨的電極性，使得可以從各個電療裝置(60)和在各個電療裝置(60)之間提供 電刺激。
19.根據權利要求4-18中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，當在縮回位置時，所述 末頂端(61)被封閉在所述遠頂端內。
20.根據權利要求19所述的電穿孔裝置(1)，其中，當在縮回位置時，至少一個末頂端(61)被隱藏在設置於所述遠頂端(13)中的分配器通道的最遠端中所形成的放大部(73)中。
21.根據權利要求2-18中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，當在縮回位置時，所述 末頂端(61)位於所述引入器軸(10)的所述遠頂端(13)的外表面上，並且其中所述遠頂端 覆蓋有可溶性層，使得當在縮回位置時，所述末頂端(61)被封閉在所述可溶性層中，以及 使得所述可溶性層形成為基本上光滑的、圓形的、非切割的形狀，該形狀具有到所述引入器 軸(10)的基本上光滑的非切割的過渡。
22.根據權利要求21所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述可溶層通過與患者的內部組織 的接觸而逐漸溶解，或者通過施加來自於所述電穿孔裝置(1)自身的合適能量而溶解。
23.根據權利要求1-22中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)的 所述末頂端(61)具有光滑的、圓形的外部表面幾何形狀。
24.根據權利要求23所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述末頂端(61)是橢圓形的。
25.根據權利要求23所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述末頂端(61)基本上是球形的。
26.根據權利要求23-25中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，從至少一個電療裝置 (60)的所述細長主體部(63)到所述末頂端(61)的過渡表面(65)是光滑的和圓形的。
27.根據權利要求23-26中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)的 所述細長的主體部(63)中的至少一個沿在垂直於所述縱軸(B)的方向上具有圓形的橫截 面形狀(Al)。
28.根據權利要求23-27中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述末頂端(61)和所 述導電路徑(66)是以不同的導電材料來形成的。
29.根據權利要求23-28中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述細長的主體部 (63)構成所述第一導電路徑(66)。
30.根據權利要求23-29中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述細長的主體部 (63)進一步包含最外部非導電的電絕緣層(67)。
31.根據權利要求30所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)中的至少一個 包含非電絕緣的一部分所述細長的主體部(63)，從而具有第二導電錶面(161)。
32.根據權利要求31所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面(161)包括以下 點，該點沿垂直於所述中心縱軸(B)的方向與該中心縱軸(B)的距離(d3)，大於沿垂直於所 述中心縱軸(B)的方向從所述細長的主體部的外表面上的任何點到所述中心縱軸(B)的最 大距離(dl)。
33.根據權利要求31或32所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面(161)與 第一導電路徑(66)電連接。
34.根據權利要求31或32所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面(161)與第 二導電路徑(166)電連接，第二導電路徑(166)從所述近端(62)沿所述細長的主體部(63) 延伸至所述第二導電錶面(161)，所述第二導電路徑(166)與所述第一導電路徑(66)是電 絕緣的。
35.根據權利要求32-34中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面 (161)限定了所述細長的主體部(63)的範圍。
36.根據權利要求31-35中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面 (161)在平行於所述縱軸(B)的截面內顯示出基本上矩形的橫截面形狀。
37.根據權利要求31-35中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面 (161)的外部輪廓在平行於所述縱軸(B)的截面內限定了凸起的弧。
38.根據權利要求37所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第二導電錶面(161)的外部輪 廓在平行於所述縱軸(B)的截面內限定了半圓。
39.根據權利要求36-38中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，從所述細長的主體部 (63)的外部表面到所述第二導電錶面(161)的過渡是光滑的和圓形的。
40.根據權利要求34-39中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，沿所述細長的主體部 (63)延伸至所述第二導電錶面(161)的所述第二導電路徑(166)是與所述第一導電路徑 (166)電絕緣的管狀結構。
41.根據權利要求34-40中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第一導電路徑 (66)被中心構造在所述細長的主體部(63)內。
42.根據權利要求34-41中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述第一導電路徑 (66)是單根導線。
43.根據權利要求23-42中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，電療裝置(60)的至少 一個主體部(63)具有沿所述縱軸(B)方向延伸的流體通道(68)，通過該流體通道可以從與 所述電療裝置(60)的近端(62)連接或可連接的存儲器中給藥劑量的治療分子。
44.根據權利要求43所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述流體通道(68)位於所述電療 裝置(60)內的中心，並且其中所述第一或第二導電路徑(66，166)中的至少一個是圍繞在 所述流體通道(68)上同心形成的管狀導體(166)。
45.根據權利要求2-44中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)的 所述主體部(63)為基本上圓形橫截面的形式，並且所述主體部(63)的直徑小於2毫米，優 選小於1毫米，更優選小於0. 5毫米，甚至更優選小於0. 2毫米。
46.根據權利要求2-45中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述電療裝置(60)的 所述末頂端(61)在垂直於所述軸(B)的方向上具有小於3毫米，優選小於1. 5毫米，更優 選小於0. 75毫米，甚至更優選小於0. 30毫米的最大截面寬度。
47.根據權利要求30-45中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，所述最外部非導電的 電絕緣層(67)的寬度小於1毫米，優選小於0. 5毫米，更優選小於0. 25毫米，甚至更優選 小於0. 10毫米，甚至更優選基本上小於0. 025毫米。
48.根據權利要求4-47中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，至少一分配器通道(70) 具有設置在彎曲部(72)遠端的線性部(71)，使得電療裝置(60)偏離其延伸位置的路徑基 本上是線性的。
49.根據權利要求4-48中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，至少一個電療裝置(60) 可延伸至超過所述引入器軸(10)的遠頂端(13)的最遠端的位置。
50.根據權利要求4-49中任一項所述的電穿孔裝置(1)，其中，電療裝置(60)的至少 一個末頂端(61)可延伸至超過所述引入器軸(10)的遠頂端(13)的最遠端的位置。
51.一種電穿孔方法，其用於產生一種或多種電場以在患者體內的目標組織中產生電 穿孔和/或電泳效應，該方法包括如下步驟 提供一種電穿孔裝置(1)，該電穿孔裝置包括〇細長的引入器軸(10)，所述引入器軸(10)具有遠頂端(13)；和〇具有各自遠端(64)的多個電療裝置(60)，其中所述可插入的電療裝置(60)中的至 少一個包括 細長的主體部/線性部(63)，其具有位於中間的縱軸(B)、遠端(64)和近端(62)； 導電末頂端(61)，其被設置在所述細長的主體部(63)的所述遠端(64)；和 第一導電路徑(66)，其沿所述細長的主體部(63)從所述近端(62)向所述遠端(64) 延伸， 其中所述細長的主體部(63)具有基本上均勻的橫截面區域(Al)，並且所述末頂端 (61)在垂直於所述縱軸(B)的方向上的最大橫截面(A2)大於所述細長的主體部(63)的橫 截面(Al)；每個電療裝置(60)從縮回位置至延伸位置可滑動地布置在所述引入器軸(10)內，在 該縮回位置，所述末頂端(61)被封閉在所述引入器軸(10)或遠頂端(13)內，或者位於所述遠頂端(13)附近，在該延伸位置，所述末頂端(61)從所述遠頂端(13)向多個橫向延伸 成角度間隔的位置延伸。 當所述電療裝置(60)在所述縮回位置時，將所述引入器軸(10)插入身體組織，並將 所述遠頂端(13)插入待治療的目標區域附近； 延伸所述電療裝置(60)至所述延伸位置，以使其至少部分圍繞在患者的目標區域中 的組織；其中所述末頂端(61)產生有限點的實質上三維封閉區以部分或完全包圍所述目 標組織；以及 從一個或多個電療裝置(60)到一個或多個不同的電療裝置(60)傳送一種或多種特 定振幅和周期的電脈衝，以在所述目標組織中產生一種或多種電場。
52.根據權利要求51所述的電穿孔方法，其中，所述傳送包括通過一個或多個電療裝 置(60)連續地和選擇性地分配具有特定振幅和周期的電脈衝，以及將相反電極性的電脈 衝連續地和擇性地分配給一個或多個不同的電療裝置(60)，以在所述目標組織中同時和/ 或連續地產生一種或多種電場。
53.根據權利要求51或52所述的電穿孔方法，其中，延伸所述電療裝置(60)，使得它 們的末頂端(61)在組織的體積的至少部分周圍形成球形分布。
54.根據權利要求51-53中任一項所述的電穿孔方法，其中，所述電療裝置(60)單獨地 或成套地延伸至它們的延伸位置，以在目標組織的至少部分周圍形成末頂端(61)的空間 構型。
55.根據權利要求51-54中任一項所述的電穿孔方法，其中，延伸所述電療裝置(60)， 使得它們的末頂端(61)形成基本上球形的分布模式。
56.根據權利要求51-55中任一項所述的電穿孔方法，該方法包括如下步驟在通過所 述電療裝置(60)施加所述脈衝之前、同時或之後將劑量的治療分子給藥於所述身體。
57.根據權利要求56所述的電穿孔方法，其中，經由所述流體傳送通道(20)將所述劑 量局部給藥在目標區域的附近，所述傳送通道(20)貫穿所述軸(10)的長度延伸，並且通過 所述遠頂端(13)終止，所述流體傳送通道(20)與設置在至少引入器軸(10)的遠頂端(13) 中的分配器通道(70)分離，當所述電療裝置(60)在其延伸位置時，所述分配器通道(70) 提供所述電療裝置(60)的所述末頂端(61)的偏離。
58.根據權利要求51-57中任一項所述的電穿孔方法，其使用權利要求2-50中任一項 所述的電穿孔裝置(1)。
59.一種電穿孔方法，其用於產生一種或多種電場以在患者體內的目標組織中產生電 穿孔和/或電泳效應，該方法包括如下步驟 提供一種電穿孔裝置(60)，該電穿孔裝置包括多個具有各自遠端(64)的電療裝置 (60)，每個電療裝置(60)相對於參考點(P)從縮回位置到延伸位置可滑動地布置，其中在 所述縮回位置時，所述遠端(64)末端延伸至所述遠端(64)的位置之外，其中所述電療裝置 中的至少一個包括〇細長的主體部/線性部(63)，其具有縱軸(B)、遠端(64)和近端(62)；〇導電末頂端(61)，其被設置在所述細長的主體部(63)的所述遠端(64)處；和〇第一導電路徑(66)，其沿所述細長的主體部從所述近端(62)向所述遠端(64)延伸，其中所述細長的主體部(63)具有基本上均勻的橫截面(Al)，並且所述末頂端(61)沿垂直於所述縱軸(B)的方向的最大橫截面(A2)比所述細長的主體部(63)的橫截面(Al) 大， 將所述末頂端插入患者體內所希望的位置，並且延伸所述電療裝置(60)至所述延伸 位置，以使其至少部分圍繞在患者的目標區域中的組織；其中所述末頂端(61)產生有限點 的實質上三維封閉區以部分或完全包圍所述目標組織；以及 從一個或多個電療裝置(60)到一個或多個不同的電療裝置(60)傳送一種或多種特 定的振幅和周期的電脈衝，以在所述目標組織中產生一種或多種電場。
60.根據權利要求59所述的電穿孔方法，其中，所述傳送包括通過一個或多個電療裝 置(60)連續地和選擇性地分配具有特定的振幅和周期的電脈衝，以及將相反電極性的電 脈衝連續地和擇性地分配給一個或多個不同的電療裝置(60)，以在所述目標組織中同時和 /或連續地產生一種或多種電場。
61.根據權利要求59或60所述的電穿孔方法，其使用權利要求53-56中任一項所述的 特徵。
62.根據權利要求59-61中任一項所述的電穿孔方法，其使用權利要求1所述的電穿孔裝置⑴。
全文摘要
一種電穿孔裝置和方法具有用於插入和圍繞在敏感目標組織，例如患者的腦部的多個電療裝置，其中所述電穿孔裝置和電療裝置適於施加精確控制的電場，並且避免或限制對圍繞在待治療的目標組織周圍的健康組織的損害。
文檔編號A61N1/32GK101888874SQ200880119589
公開日2010年11月17日 申請日期2008年10月10日 優先權日2007年10月11日
發明者卡倫·朱莉·格爾, 拉塞·古爾貝爾·施塔爾 申請人:京畿州海萊烏醫院