催化放射性氟化法的製作方法

2023-08-03 09:42:01 2

專利名稱：催化放射性氟化法的製作方法
相關申請本申請要求於2004年2月24日申請的美國臨時專利申請順序號60/547,206的優先權的權益；所述臨時申請的全部公開內容通過引用結合到本文中。
背景技術：
現代醫學造影極大地依賴於放射性同位素的使用。臨床上最早使用的放射性同位素之一是鎝(Tc)。該元素最初於1961年以Na99mTcO4的形式給予病人。也開發了其它放射性同位素作為潛在的造影劑，包括滷素(例如125I、131I和82Br)以及鉛、鎵、錸、砷和銅的各種金屬放射性核素的同位素。醫學造影具有各種醫學用途，包括腦、腫瘤和心血管系統各部分的造影。
血流造影劑是目前測定心臟功能的最重要的工具。Tl-201、Tc-99-MIBI和Tc-99-替曲膦常規用於休息時和運動後的心肌造影。這些造影劑非常有用，但還不是最佳的。這些示蹤物是單光子造影劑，其解析度受SPECT顯像照相機的性能和技術的限制。然而，氟-18可被正電子發射斷層掃描顯像技術檢測到，該技術有幾個優點，包括更高的解析度並能校正發射輻射的衰減。事實上，正是因為氟-18的優越性能，PET照相機和造影中心的數量一直在快速增加。
目前，F-18在臨床核醫學診斷中是最有用的正電子發射放射性核素之一。例如，選擇2-[F-18]FDG(2-[F-18]-氟-2-脫氧-D-葡萄糖)作為放射性藥物，用於幾種癌症和腦病的診斷。該放射性藥物產生良好的高解析度影像，而且被組織區域定量攝取。氟-18的半衰期為110分鐘，這樣就可以在回旋加速器中心附近製備2-[F-18]FDG並配送給核醫學設備。氟-18相對長的物理半衰期，使得人們可以對比較緩慢的生理過程進行PET研究。氟-18的衰變主要是正電子發射(97％)，發射的正電子具有相對低的能量(最大值0.635MeV)，因此具有短的平均距離(在水中為2.39mn)。採用各種核反應，容易從離子加速器和核反應堆中得到氟-18，並且可以以接近理論限為1.171×109Ci/mmol的比活產生氟-18。
氟原子除了有優越的醫學造影特性外，還是許多藥用化合物的成分。在許多生物活性分子中，氟可替代氫原子且基本上不改變其特性，例如在2-脫氧-D-葡萄糖中就是這樣。
儘管F-18很有用，但是只有極少數方法能將F-18引入有機分子中。目前，通過在甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯上進行交換反應，可以將F-18引入單鍵。或者，可以通過合適的錫化合物和[F-18]F2或者使用吸電子活化環上的無水[F-18]氟化物，將F-18引入C-C雙鍵或芳環中。交換反應是通過用F-18、碳酸鉀和冠醚(例如Kryptofix)的混合物處理甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯而進行的。2-[F-18]FDG是該反應的最好實例。也報導了使用[F-18]-F2、[F-18]XeF2、[F-18]DAST、[F-18]三乙基氟化銨的其它反應，用於特異性放射性標記。三丁基錫-取代的雙鍵和芳環的放射性氟化反應使用[F-18]F2作為試劑。然而，這些放射性氟化反應的比活非常低，這是因為冷F2載體所致。也報導了用F-18無水氟化物對活化芳環上的硝基部分進行放射性氟化反應。然而，大多數含氟藥物不被吸電子基團(例如硝基、醛、酮、酯等)活化；因此，該反應不能用於大多數化合物。
對於改善心臟病診斷的新型藥物開發來說，迫切需要了解分子行為、生理學、解剖學和心肌功能。然而，許多生物活性分子、藥物、受體配體、肽和蛋白質難以用於臨床核醫學，這是因為用於安插F-18的方法所固有的限制。因此，需要使用適合各種有機底物的F-18來標記化合物的新方法。
發明概述本發明一方面涉及氟取代的烷基、環烷基、芳基和烯基化合物的製備方法。在某些實施方案中，無水氟化鉀與磺酸烷基酯或環烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)反應。在某些實施方案中，無水氟化鉀與硝基芳族化合物反應。在一個優選的實施方案中，該反應在Kryptofix存在下進行。在一個優選的實施方案中，使用氟-18化鉀。
本發明的另一方面涉及用作造影劑的含氟-18的哌嗪化合物。在某些實施方案中，所述哌嗪化合物含有季銨(quaternary amine)。在某些實施方案中，所述哌嗪化合物是被環烷基或芳基N-取代的。在一個優選的實施方案中，所述哌嗪化合物在4位被苯基取代且在1位被氟代環烷基取代。
本發明的另一方面涉及用作造影劑的含氟-18的芳基化合物。在某些實施方案中，所述化合物是四芳基鹽。在一個優選的實施方案中，所述芳基化合物是四苯基鹽。
本發明的另一方面涉及在哺乳動物體內獲得正電子發射造影的方法，所述方法包括給予哺乳動物本發明化合物並且獲得哺乳動物正電子發射光譜的步驟。在一個優選的實施方案中，本發明的化合物是被氟-18取代的哌嗪。
附圖簡述

圖1描繪各種金屬活化的芳烴。
圖2描繪大鼠體內[F-18]1-(4-氟代環己基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的生物分布數據(實施例7)。
圖3描繪[I-125]TPPI的細胞分布數據(實施例7)。
圖4描繪植入C6-BAG神經膠質瘤的大鼠體內[I-125]TPPI的生物分布(實施例7)。
圖5描繪大鼠體內[F-18](4-氟苯基)三苯基(TPPF)的生物分布數據。
圖6描繪在注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-鹽{[F-18]FTPP}之後，用微型PET照相機拍到的大鼠心臟切片圖像(冠狀面(左)、橫切面(中)、矢狀面(右))。
圖7描繪經IV注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-硝酸(正常黃色)後以及在第二次注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-硝酸和腺苷快速注射(推注)(藍色)後，大鼠心臟的時間活性曲線。觀察到流速增加29％。
圖8描繪左心室(上圖)和心肌(下圖)內血庫(blood pool)中FTTP的時間依賴性活性。
圖9描繪左心室和心肌內血庫中FTTP的時間依賴性活性。
圖10描繪在LAD閉塞前後，N-13-氨圖像和時間活性曲線。
圖11描繪在兔子LAD閉塞前後，FTTP斷層掃描和時間活性曲線。
圖12描繪在LAD閉塞後，N-13-氨和FTTP圖像和對應的時間活性曲線(ROI分析)。
發明詳述放射性同位素造影鉈-201、Tc-99-sestamibi和替曲膦是目前臨床上評價心肌灌注的最廣泛應用的放射性藥物。然而，PET(正電子發射斷層掃描(PositionEmission Tomography))技術的廣泛應用以及這些藥物在特性上作為SPECT藥物的局限性，促進了對更合適的PET示蹤物的探索。開發心肌灌注藥物的大多數方法通常涉及到將碘-123或鎝-99m摻入到陽離子部分中，因此更好地利用碘和鎝的放射性核素性能，同時又保留單陽離子鉈(I)的分布特性。大量出版物已經介紹了上述單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)市售試劑，用於心臟病的研究和臨床診斷。用於設計血流劑(blood fow agent)的一個替代方法是使用自由擴散藥物，例如安替比林。然而，該方法不常使用，這是因為，與那些在組織內自由擴散並明顯截留的試劑相比，這些試劑難以製作模型並且需要快速收集這些試劑的動力學數據。
F-18 FDG的廣泛使用和PET掃描儀的指數增加，使我們的努力全都集中到開發合適的F-18親脂陽離子試劑上。在修飾帶電荷的哌嗪(piperazinium)鹽和四苯基鹽的基礎上，我們開發了兩個系列的試劑。由於需要用於進行放射性標記的合適前體和合適條件，因此這些鹽的合成和F-18放射性標記並非不重要。在此，我們說明了一些具體結構及其類似物作為血流劑。我們已經對這些試劑進行了合成和放射性標記過程。
催化放射性滷化反應本發明的催化放射性滷化反應涉及使無水滷化鉀、冠醚和具有離去基團有機化合物發生反應。在一個優選的實施方案中，放射性滷化反應是放射性氟化反應。通過用滷化物取代離去基團而進行該反應。重要的是，本發明的反應不需要所述化合物含有活化基團以增加離去基團的活性。例如，本發明的放射性氟化反應在未活化的硝基芳基(例如硝基苯基)上就能進行。本發明的放射性氟化反應在「活化」或「未活化」化合物上都可以進行，這一事實是重要的突破口，它可讓我們容易地製備許多18F-標記的化合物，用於醫學造影。
另外，該反應無論在溶劑存在還是不存在的條件下都可以進行。對於在溶劑存在下進行的反應而言，反應將適於大多數不含羥基(所述羥基可與反應底物發生反應)的有機溶劑。合適溶劑的代表性選擇包括乙腈、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二甘醇二丁醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚、二甘醇二丁醚、聚乙二醇二丁醚、庚烷、辛烷、乙酸丁酯等。本領域普通技術人員在考慮到反應優選溫度、溶劑沸點和溶劑中底物的溶解度後，可以確定用於具體反應的理想溶劑。
在某些實施方案中，冠醚是Kryptofix。各種Kryptofix組合物在本發明中都可使用，包括1，4，10-三氧雜-7，13-二氮雜-環十五烷(Kryptofix21)、4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(Kryptofix222)、4，7，13，16，21-五氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.8.5]二十三烷(Kryptofix221)和4，7，13，18-四氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.5.5]二十烷(Kryptofix211)。
考慮到離去基團的活性和反應所用溶劑的沸點後，可以對最佳反應溫度進行調整。在溶劑不存在的情況下，反應可在最高達200℃的溫度下進行。相對高的反應溫度縮短了反應時間。或者，當乙腈用作溶劑時，約120℃的反應溫度對於某些底物來說是最佳的。氟化反應可以在較低反應溫度下進行。較低的反應溫度對於在高溫下會分解的底物來說是有利的。然而，當反應在較低溫度下進行時，反應必須進行更長時間才能達到反應完全。在某些實施方案中，反應在至少約25℃、40℃、50℃或75℃的溫度下進行。在一個更優選的實施方案中，反應在至少約100℃、110℃、120℃或140℃的溫度下進行。在某些實施方案中，反應在至少約180℃、200℃或220℃的溫度下進行。通常，在沒有溶劑時，反應在約200℃溫度下進行。
離去基團可以是能夠被滷素親核試劑置換的任何化學片段。在某些實施方案中，離去基團是乙酸根、磺酸根、磷酸根、滷素、硝基等。在一個優選的實施方案中，離去基團是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或硝基。離去基團可以連接到烷基或環烷基的伯碳原子或仲碳原子上。另外，本發明的滷化反應對於連接芳環的離去基團也可發生反應。在一個優選的實施方案中，芳環是苯環，離去基團是硝基。
當反應條件為無水時，本發明的滷化反應進行得最好。在某些實施方案中，反應在小於約5％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％水的存在下進行。在一個優選的實施方案中，反應條件是無水的。重要的是，任何水分基本上已從所用溶劑中除去。另外，重要的是，氟化鉀是無水的。在某些實施方案中，氟化鉀含有小於約3％、2％、1％、0.5％或0.1％的水(重量)。在一個優選的實施方案中，氟化鉀含有小於約1％的水(重量)。
本發明的滷化反應也可以用除氟化鉀以外的滷素源來進行。例如，鉀陽離子可以被鋰、鈉、銫或銣陽離子取代。另外，鉀陽離子可以被帶正電荷的過渡金屬(包括鑭系元素或錒系元素)置換。在某些實施方案中，鉀陽離子可被四烷基銨陽離子(例如四丁基銨)取代。本發明的滷化反應可用於引入氟同位素，例如18F。在某些實施方案中，本發明的滷化反應可用於引入碘、溴或氯的同位素。在某些情況下，碘是放射性同位素，例如123I、124I、125I或131I。在某些情況下，氯是放射性同位素，例如36Cl。在某些情況下，溴是放射性同位素，例如77Br、80Br或82Br。
在某些實施方案中，在過渡金屬存在下，反應進行得更快。已加某些過渡金屬與芳族碳原子絡合，從而使該碳原子更易於受到親核試劑的攻擊。某些過渡金屬具有能量相近的d-軌道，其僅可部分地被電子填充。這些軌道的數量和形狀影響了大量的反應途徑，所述反應途徑可能因這些催化劑而完成。金屬活化的芳烴經歷親核反應(圖1)。與硝基相比，金屬通常作為強吸電子基團起作用，因此芳烴可接受來自引入的親核試劑的電子密度。
放射性氟化反應適於各種化合物，包括磺酸酯、硝基、乙酸酯或者烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或烯基化合物的滷代衍生物。在某些優選實施方案中，放射性氟化底物是硝基芳族化合物、甲磺酸烷基酯或環烷基甲磺酸酯。烯基滷和乙酸烯基酯也可適於反應條件。以下預測性實例表明，本發明的放射性氟化反應可用於製備F-18標記的烯基化合物。

本發明的另一方面涉及芳基滷的製備方法，即通過使三嗪與碘化鈉和氯代三甲基矽烷反應，製備芳基滷。在一個優選的實施方案中，碘是放射性碘。在某些實施方案中，碘是123I、124I、125I或131I。在一個優選的實施方案中，碘是125I。反應可以在溶劑存在或不存在情況下進行。對於在溶劑存在下進行的反應而言，反應將適於大多數不含羥基(所述羥基可與反應底物發生反應)的有機溶劑。合適溶劑的代表性選擇包括乙腈、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二甘醇二丁醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚、二甘醇二丁醚、聚乙二醇二丁醚、庚烷、辛烷、乙酸丁酯等。本領域普通技術人員在考慮到反應優選溫度、溶劑沸點和溶劑中底物的溶解度後，可以確定用於具體反應的理想溶劑。
考慮到底物的熱敏性和反應所用溶劑的沸點後，可以對最佳反應溫度進行調整。例如，當乙腈用作溶劑時，約120℃的反應溫度對於某些底物來說是最佳的。碘化反應可以在較低反應溫度下進行。較低的反應溫度對於在高溫下會分解的底物來說是有利的。然而，當反應在較低溫度下進行時，反應通常需要更長時間才能達到反應完全。在某些實施方案中，反應在至少約25℃、40℃、50℃或75℃的溫度下進行。在一個更優選的實施方案中，反應在至少約100℃、110℃、120℃或140℃的溫度下進行。然而，在某些實施方案中，反應在至少約150℃或180℃的溫度下進行。
本發明的滷化反應也可以用除碘化鈉以外的滷素源來進行。例如，鈉陽離子可以被鋰、鉀、銫或銣陽離子取代。另外，鈉陽離子可以被帶正電荷的過渡金屬(包括鑭系元素或錒系元素)置換。本發明的滷化反應也可用於引入碘的同位素，例如123I、124I、125I或131I。在某些實施方案中，本發明的滷化反應可用於引入氟、氯或溴。在某些實施方案中，氟是放射性同位素，例如18F。在某些情況下，氯是放射性同位素，例如36Cl。在某些情況下，溴是放射性同位素，例如77Br、80Br或82Br。
氯矽烷可以是任何三烷基氟矽烷、三芳基氯矽烷、三芳烷基氯矽烷，或含有1-2個烷基和1-2個芳基的氯矽烷，使得烷基和芳基數量的總和等於3。在某些實施方案中，氯矽烷是叔丁基二甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、三乙基氯矽烷或三甲基氯矽烷、二苯基氯甲基矽烷。在一個優選的實施方案中，氯矽烷是三甲基氯矽烷。
本發明提供使用催化交換反應、將氟18引入許多有機分子內的方法。該方法的一個優勢是簡便，並且能允許使用許多單位的常規基本設備即可製備的氟-18的簡單類型，對許多生物活性分子進行放射性標記。該方法使人們可以大範圍製備和使用許多有價值的新型放射性藥物。本發明的放射性氟化方法用於將氟-18和其它滷素安插在單鍵、雙鍵或芳族鍵(即sp3-雜化碳和sp2-雜化碳)上。
生物分布分析大鼠用乙醚麻醉CD Fischer大鼠(175-200g)，通過尾靜脈注射0.2ml(20-40mCi)F-18-標記的化合物。每組6隻大鼠，在給藥後5分鐘、30分鐘和60分鐘，通過乙醚窒息處死。切取合適器官，吸乾水分，稱重，用NaI(Tl)γ多孔閃爍計數器(well scintillation counter)測定放射性。採胸腔靜脈血，測定放射性。
猴子將猴子放在微型PET斷層掃描照相機視野範圍內，在幾秒鐘內靜脈注射2-5mCi的F-18-甲基化苯基哌嗪衍生物2.5ml/0.9％鹽水。在1小時內採集PET數據，在最初10分鐘採用10秒整合曝光，隨後採用1分鐘曝光。對數據進行如下校正散射、偶然重合、自吸收和檢測器一致性的誤差。然後用計算機進行定量斷層掃描以建立圖像。採集目標區域的時間活性曲線。
在這些放射性化學品作為潛在心肌造影劑的評價中，目標參數包括心臟的攝取、心臟相對於周圍組織(例如肝臟、肺和血液)的選擇性以及心臟活性的保留性。
根據本發明，可以容易地製備[F-18]-1-甲基-1-(氟代烷基)-4-苯基哌嗪衍生物，它們具有顯著的心肌攝取和選擇性。放射性標記的化合物快速定位於大鼠心肌，具有高的攝取量、良好的靶標/非靶標的選擇性，具有顯著的保留性。組織分布與以前已評價的125I-標記的化合物進行比較。進一步臨床前研究比較了這些試劑與微球體以及其它灌註標記的生物分布。
通過PET造影和微球體注射以證實試劑作為血流劑的方法按照可接受的方案，準備動物(豬或大鼠)，簡而言之，就是通過頸動脈和股靜脈插管。將動物放在PET照相機視野範圍內。
在以下兩部分實驗中，注射兩組帶有不同標記的微球體和血流劑。在各部分，用一條線路(動脈)注射微球體，用泵以指定流速從另一條線路採血。1.第一次注射是在動物正常血流狀態下。注射[F-18]血流劑和第一標記微球體。抽取已知流速的血樣，用PET進行造影程序(參見以下造影採集時間表)和2.在通過大劑量快速注射(推注)腺苷而增加血流後，注射第二標記微球體和同一[F-18]血流劑。同上重複抽血和造影程序。在第二次造影程序結束時，處死動物，取出心臟，統計微球體在血液和心臟組織中的濃度。計算血流。(Carter，E.，J.Appl.Physiol.，1988)。由微球體(金標準)所測定的血流的增加量，與由造影所得結果進行比較。在人體內不允許進行微球體造影測定。
用於監測血流和膜轉運的方法造影時間表為了進行PET造影，將動物放在正電子照相機中，使用塑料造影支架。造影前，用含有68Ga的旋轉針源(pin source)獲取傳輸數據，用於隨後對PET掃描衰減進行校正。注射約2-10mCi的[18F]血流劑後，在1、3、6、9、12、15、20、25、30和60分鐘採集動脈血樣。得到30-60秒幀的連續造影採集，通過心臟活性作為時間的函數作圖，測定血流劑在心臟中的藥物動力學。
監測膜轉運的方法類似於監測血流的方法。
定義為了方便起見，本發明說明書、實施例和所附權利要求書中使用的某些術語彙集如下。
術語「離去基團」是指一旦鍵裂就與電子對分離的官能團。一般而言，好的離去基團是那些作為弱鹼從底物上逐出的部分。例如硫酸根、磺酸根、氯離子、溴離子、碘離子、磷酸根等是好的離去基團。另外，一些部分當質子化或與Lewis酸絡合時也是好的離去基團。例如，醇鹽離子通常是差的離去基團，但是醇是好的離去基團。要注意的是，在某些情況下，環的張力(ring strain)可使得相當差的離去基團被逐出，例如在環氧化物、氮丙啶等情況下。
術語「冠醚」是指醚基(即聚醚)通過二亞甲基鍵連接的環狀分子。
術語「雜原子」是本領域公知的，是指除碳或氫之外的任何元素的原子。說明性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
術語「烷基」是本領域公知的，包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環基)、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上具有約30個或更少的碳原子(例如對於直鏈來說C1-C30，對於支鏈來說C3-C30)，或者約20個或更少碳原子。同樣，環烷基在其環結構中具有約3至約10個碳原子，或者在其環結構中具有約5、6或7個碳。
除非對碳的數目另有說明，否則，「低級烷基」是指如上定義但在其主鏈結構中具有1至約10個碳的烷基，或者1至約6個碳原子。同樣，「低級烯基」和「低級炔基」具有類似鏈長。
術語「芳烷基」是本領域公知的，是指被芳基(例如芳基或雜芳基)取代的烷基。
術語「烯基」和「炔基」是本領域公知的，是指與上述烷基長度類似並可取代、但分別含有至少一個雙鍵或三鍵的不飽和脂族基團。
術語「芳基」是本領域公知的，是指可包含0-4個雜原子的5-、6-和7-元單環芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環結構具有雜原子的那些芳基也可以稱為「芳基雜環」或「雜芳基」。芳環可以在一個或多個環位置上被如上所述的取代基取代，所述取代基例如滷素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯氨基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、甲矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、亞磺醯氨基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術語「芳基」也包括具有兩個或多個環的多環系，其中兩個或多個碳原子是兩個相鄰環共用的(這些環是「稠環」)，其中至少一個環是芳環，例如其它環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基。
術語鄰、間和對是本領域公知的，分別指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和鄰-二甲基苯這兩個名稱是同義詞。
術語「雜環基」、「雜芳基」或「雜環基團」是本領域公知的，是指3-元至約10-元環結構，或者3-元至約7-元環，所述環結構包括1-4個雜原子。雜環也可以是多環。雜環基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯並呋喃、色烯、呫噸、氧硫蒽(phenoxanthene)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內醯胺(例如β-丙內醯胺和吡咯烷酮)、磺內醯胺、磺內酯等。雜環可以在一個或多個位置上被上述取代基取代，所述取代基例如滷素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯氨基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、甲矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。
術語「多環基」或「多環基團」是本領域公知的，是指兩個或多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)，其中兩個或多個碳是相鄰兩個環共用的，例如所述環是「稠環」。通過非相鄰原子連接的環稱為「橋」環。多環的每個環可以被如上所述的取代基取代，所述取代基例如滷素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、氮基、硝基、巰基、亞氨基、醯氨基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、甲矽烷基、醚基、烷硫基、磺醯基、酮基、醛基、酯基、雜環基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。
術語「碳環」是本領域公知的，是指每個環原子都是碳的芳環或非芳環。
術語「硝基」是本領域公知的，是指-NO2；術語「滷素」是本領域公知的，是指-F、-Cl、-Br或-I；術語「巰基」是本領域公知的，是指-SH；術語「羥基」是指-OH；術語「磺醯基」是本領域公知的，是指-SO2-。「滷離子」是指滷素的相應陰離子，「假滷化物」定義參見Cotton和Wilkinson的″Advanced Inorganic Chemistry″，560。
術語「胺基」和「氨基」是本領域公知的，是指未取代和取代的胺，例如以下通式所代表的部分 其中R50、R51和R52各自獨立地為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51與它們所連接的N原子一起構成在環結構內具有4-8個原子的雜環；R61代表芳基、環烷基、環烯基、雜環基或多環基；m為零或1-8的整數。在其它實施方案中，R50和R51(並任選R52)各自獨立地為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，術語「烷基胺」包括如上定義的胺基團，其上連有取代或未取代的烷基，即至少一個R50和R51為烷基。
術語「醯氨基(acylamino)」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R50如上定義，R54為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定義。
本領域公知術語「氨基甲醯基(amido)」是氨基-取代的羰基，包括以下通式所代表的部分 其中R50和R51如上定義。在本發明的某些實施方案中，醯胺不包括不穩定的二醯亞胺。
術語「烷硫基」是指如上定義的、其上連接硫基的烷基。在某些實施方案中，「烷硫基」部分以-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61為代表，其中m和R61如上定義。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
術語「羧基」是本領域公知的，包括以下通式所表示的部分
其中X50是化學鍵或是氧或硫，R55和R56為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或藥學上可接受的鹽，R56為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定義。如果X50為氧，R55或R56不為氫，則該式代表「酯」。如果X50為氧，R55如上定義，則該部分在本文中是指羧基，尤其是如果R55為氫，該式代表「羧酸」。如果X50為氧，R56為氫，則該式代表「甲酸酯」。一般而言，如果上式的氧原子被硫置換，則該式代表「硫代羰基」。如果X50為硫，R55或R56不為氫，則該式代表「硫代酸酯」。如果X50為硫，R55為氫，則該式代表「硫代羧酸」。如果X50為硫，R56為氫，則該式代表「硫代甲酸酯」。另一方面，如果X50為化學鍵，R55不為氫，則上式代表「酮」基。如果X50為化學鍵，R55為氫，則上式代表「醛」基。
術語「氨基甲醯基」是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′獨立地為H、脂族基團、芳基或雜芳基。
術語「氧代」是指羰基氧(＝O)。
術語「肟基」和「肟醚基」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R75為氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61。當R為H時，該部分為「肟」；當R為烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61時，它為「肟醚」。
術語「烷氧基」是本領域公知的，是指如上定義的、其上連接氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。「醚」是兩個烴通過氧共價連接。因此，使烷基變成醚的烷基取代基為烷氧基或者類似於烷氧基，例如可以以下列基團之一為代表-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所述。
術語「磺酸酯基」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R57為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。
術語「硫酸酯基」是本領域公知的，包括以下通式所表示的部分 其中R57如上定義。
術語「亞磺醯氨基」是本領域公知的，包括以下通式所表示的部分 其中R50和R56如上定義。
術語「氨磺醯基」是本領域公知的，包括以下通式所表示的部分
其中R50和R51如上定義。
術語「磺醯基」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R58為下列基團之一氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
術語「亞磺醯基(sulfoxido)」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R58如上定義。
術語「磷醯基」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中Q50代表S或O，R59為氫、低級烷基或芳基。當用來取代例如烷基時，磷醯基烷基的磷醯基可以用以下通式表示
其中Q50和R59各自獨立地如上定義，Q51代表O、S或N。當Q50為S時，磷醯基部分為「硫代磷酸酯(phosphorothioate)」。
術語「氨基亞磷酸酯基(phosphoramidite)」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中Q51、R50、R51和R59如上定義。
術語「氨基亞膦酸酯基(phosphonamidite)」是本領域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中Q51、R50、R51和R59如上定義，R60代表低級烷基或芳基。
可以將類似取代基連接到烯基和炔基上，以產生例如氨基烯基、氮基炔基、醯氨基烯基、醯氨基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。
每種表達方式的定義，例如烷基、m、n等，當在任何結構中不止出現一次時，其定義獨立於在同一結構的其它定義。
術語「硒基烷基」是本領域公知的，是指其上連有取代硒基的烷基。在烷基上可被取代的示例性的「硒基醚」選自-Se-烷基、-Se-烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R61中的一個，m和R61如上定義。
術語三氟甲磺醯基(triflyl)、甲苯磺醯基、甲磺醯基和九氟甲磺醯基(nonaflyl)是本領域公知的，分別是指三氟甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、甲烷磺醯基和九氟丁烷磺醯基(nonafluorobutanesulfonyl)。術語三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟甲磺酸酯(nonaflate)是本領域公知的，分別是指三氟甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁烷磺醯磺酸酯官能團和含有所述基團的分子。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺醯基、九氟丁烷磺醯基、對甲苯磺醯基和甲烷磺醯基。本領域普通有機化學家採用的一個更全面的縮寫表參見Journal ofOrganic Chemistry，每卷的第一期；該表通常為表格，標題為縮寫標準表。
本發明組合物中所包含的某些化合物可以特定幾何異構體或立體異構體形式存在。另外，本發明的聚合物也可以是旋光化合物。本發明包括所有這些化合物，包括順反異構體、R-對映體和、S-對映體、非對映體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及它們的其它混合物，它們全都包括在本發明的範圍之內。取代基(例如烷基)中可存在額外的不對稱碳原子。所有這些異構體及其混合物全都包括在本發明之內。
如果需要例如本發明化合物的特定對映體，則可通過不對稱合成、或者通過用手性助劑衍生來製備，其中分離所得非對映體混合物並裂解輔助基團，得到所需的純對映體。或者，當分子內含有鹼性官能團(例如氨基)或酸性官能團(例如羧基)時，與合適的旋光酸或鹼形成非對映體鹽，再通過本領域眾所周知的分步結晶或色譜法來拆分由此形成的非對映體，隨後回收純對映體。
可以理解，「取代」包括這樣的含義所述取代是依照被取代原子和取代基的允許價位，並且所述取代產生穩定化合物，意即它們不會通過重排、環化、消除或其它反應而自發轉化。
術語「取代」也包括有機化合物所有允許的取代基。廣義上，允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀取代基、支鏈和非支鏈取代基、碳環和雜環取代基、芳族和非芳族取代基。說明性的取代基包括例如上文所描述的那些取代基。允許的取代基對合適的有機化合物來說可以是一個或多個相同或不同取代基。就本發明而言，雜原子(例如氮)可具有氫取代基和/或本文所述有機化合物的任何允許取代基(其中滿足雜原子的價位)。本發明不以任何方式受有機化合物的允許取代基的限制。
本文所用的短語「保護基」是指用於保護潛在活性官能團、使之不參與不想要的化學轉化的暫時的取代基。所述保護基的實例分別包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚以及醛和酮的縮醛和縮酮。保護基化學領域已有綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Systhesis、第2版；WileyNew York，1991)。本發明化合物的保護形式包括在本發明範圍之內。
就本發明而言，化學元素的鑑定依照元素周期表，CAS版、Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，扉頁內。
本發明的化合物本發明一方面涉及F-18陽離子化合物和陽離子親脂化合物，所述化合物用作心肌PET造影的血流標記。在某些實施方案中，所述化合物是帶電荷的苯基哌嗪化合物和四苯基化合物。本發明的化合物比起其它造影劑來說具有優異性能，因為F-18比起Tc-99m來說是更好的放射性標記(PET與SPECT)。例如，F-18的高解析度和更短的半衰期，使之成為良好的造影劑。另外，本發明的化合物應表現出1)類似於微球體的行為，與自由擴散進出細胞相反；和2)受體結合優勢，這是因為哌嗪核心。而且，F-18四苯基化合物對腦腫瘤造影來說是潛在有用的。這些化合物的優越的技術貢獻部分涉及這一事實所述PET造影劑更適於所測定生理參數的區域定量，這是因為正電子吸入的同時一致性檢測(180°)。這反過來又增加了深度解析度的準確度和靈敏度。另外，四苯基試劑可用於腫瘤造影，儘管不一定是腦腫瘤。四苯基試劑集中在腫瘤中，增加了細胞膜和線粒體(例如乳腺癌)上的負電荷。最後，本發明的化合物可用於定性和定量測量哺乳動物的血流和膜轉運。
本發明的一方面涉及由下式I表示的化合物 其中R1為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R6；R2每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4為烷基或芳烷基；R5為氟取代的烷基、氟取代的環烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大於或等於約1居裡(Ci)/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為H、烷基、環烷基或芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為H。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R2和R3每次出現時獨立地為H或烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R2和R3每次出現時獨立地為H。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R4為烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或戊基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R4為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為氟取代的烷基、氟取代的環烷基或氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為氟取代的環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為氟取代的環丙基、氟取代的環丁基、氟取代的環戊基、氟取代的環己基、氟取代的環庚基或氟取代的環辛基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為氟取代的環丁基或氟取代的環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為氟取代的苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5為4-氟苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中X為滷離子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO4M2、SO4M、戊酸根、油酸根、棕櫚酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M為鹼金屬。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中X為滷離子、乙酸根或硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中X為硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中X為滷離子。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中X為氯離子或碘離子。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為甲基；R5為氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基；X為氯離子。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為甲基，R5為氟取代的環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為甲基，R5為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為甲基，X為碘離子，R5為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物I，其中R5的氟取代基包括天然豐度的18F。
本發明的另一方面涉及由下式II表示的化合物
其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；其中所述氟取代基包括18F；R2每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4為烷基或芳烷基；R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R6；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R5為H、烷基、環烷基或芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R5為H。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R5為芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R5為苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R2和R3每次出現時獨立地為H或烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R2和R3每次出現時獨立地為H。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R4為烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或戊基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R4為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環烷基或氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為氟取代的環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為氟取代的環丙基、氟取代的環丁基、氟取代的環戊基、氟取代的環己基、氟取代的環庚基或氟取代的環辛基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為氟取代的環丁基或氟取代的環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為氟取代的苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中R1為4-氟代苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中X為滷離子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO4M2、SO4M、戊酸根、油酸根、棕櫚酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M為鹼金屬。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中X為滷離子、乙酸根或硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中X為滷離子。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物II，其中X為硝酸根。
本發明的另一方面涉及由下式III表示的化合物 其中R1為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5；R2每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4為氟取代的烷基、氟取代的環烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R5為H、烷基、芳基或芳烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1為H、烷基、環烷基或芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1為H。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1為芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1為苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R2和R3每次出現時獨立地為H或烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R2和R3每次出現時獨立地為H。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為氟取代的烷基、氟取代的環烷基或氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為氟取代的環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為氟取代的環丙基、氟取代的環丁基、氟取代的環戊基、氟取代的環己基、氟取代的環庚基或氟取代的環辛基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為氟取代的環丁基或氟取代的環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為氟取代的苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R4為4-氟苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為氟取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為4-氟苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為氟取代的環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物III，其中R5的氟取代基包括天然豐度的18F。
本發明的另一方面涉及由下式IV表示的化合物 其中R1每次出現時獨立地為芳基或雜芳基；R2是滷素-取代的烷基、滷素-取代的環烷基、滷素-取代的芳基、滷素-取代的芳烷基、滷素-取代的烯基；其中所述滷素取代基是氟(包括18F)，或者所述滷素取代基是碘(包括123I、124I、125I或131I)；和X是總電荷為-1的陰離子。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2的所述滷素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R1每次出現時獨立地為芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R1每次出現時獨立地為任選取代的苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R1每次出現時獨立地為苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2為滷素-取代的環烷基或滷素-取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2為滷素-取代的芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R2為滷素-取代的苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R1每次出現時獨立地為苯基，R2為4-氟苯基。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中X為滷離子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO4M2、SO4M、戊酸根、油酸根、棕櫚酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M為鹼金屬。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中X為滷離子、乙酸根或硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中X為硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R1每次出現時獨立地為苯基，R2為4-氟苯基，X為硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及化合物IV，其中R1每次出現時獨立地為苯基，R2為4-碘苯基，X為硝酸根。
本發明的另一方面涉及包含式I、II、III或IV的化合物以及藥學上可接受的賦形劑的製劑。
本發明的方法本發明一方面涉及以下流程1所示的滷代化合物的製備方法 其中A為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烯基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；X為磺酸根、硝酸根、乙酸根或滷素；M為鹼金屬或過渡金屬；Y為氟或碘；冠醚為環狀分子，其中氧原子通過任選取代的二亞甲基鍵連接；和所述方法是在基本上無水條件下實施的。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為放射性氟或放射性碘。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括18F。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括123I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括124I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括125I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括131I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述方法是在無水條件下實施的。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為烷基、環烷基或芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為烷基，所述烷基在伯碳原子上被X取代。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為烷基，所述烷基在仲碳原子上被X取代。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環烷基，所述烷基在仲碳原子上被X取代。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環丁基或環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A具有下式b 其中R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現時獨立地為芳基；和Z為硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現時獨立地為任選取代的苯基；和Z為硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A具有下式b 其中R2為環烷基；R3為H；R4為H；和R5為H或芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中X為磺酸根或硝基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鹼金屬。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鉀。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述冠醚選自1，4，10-三氧雜-7，13-二氮雜-環十五烷(Kryptofix21)、4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(Kryptofix222)、4，7，13，16，21-五氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.8.5]二十三烷(Kryptofix221)和4，7，13，18-四氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.5.5]二十烷(Kryptofix211)。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中反應溫度介於約50℃和約220℃之間。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中反應溫度介於約100℃和約200℃之間。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中反應在溶劑存在下進行。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中反應在乙腈存在下進行。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述MY是無水的。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述MY含有小於約2％的水。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述MY含有小於約1％的水。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述MY含有小於約0.5％的水。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為烷基，X為磺酸根，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為烷基，X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環烷基，X為磺酸根，M為鉀，Y包括18F、所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環烷基，X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，冠醚為Kryptofix，A為任選取代的環丁基或任選取代的環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，冠醚為Kryptofix，A為環丁基或環己基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為芳基，X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為任選取代的苯基，X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為環烷基，X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，冠醚為Kryptofix，反應溫度介於約100℃和約200℃之間。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中A為芳基，X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix，反應溫度介於約100℃和約200℃之間。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix，反應溫度介於約100℃和約200℃之間，A具有下式a 其中R1和R2每次出現時獨立地為任選取代的苯基；和Z為硝酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根；M為鉀；所述冠醚為Kryptofix；Y包括18F；A具有下式b 其中
R2為環烷基；R3每次出現時獨立地為H；R4每次出現時獨立地為H；和R5為H或芳基。
本發明的另一方面涉及以下流程2所示的滷代化合物的製備方法 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、芳基、芳烷基，或者R1和R2結合在一起構成環烷基；R為烯基、芳基、雜芳基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；
M為鹼金屬、過渡金屬或四烷基銨鹽；Y為氟或碘；和R3每次出現時獨立地為烷基、芳基或芳烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括18F。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括123I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括124I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括125I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y包括131I。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約10Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約1,000Ci/mmol。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述方法在無水條件下實施。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R為芳基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R具有下式a 其中R4和R5每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R具有下式a 其中R4和R5每次出現時獨立地為芳基；和Z為滷離子。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R1和R2結合在一起構成環烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鹼金屬。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鈉。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R3每次出現時獨立地為烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R3每次出現時獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中R3每次出現時獨立地為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鈉，Y包括碘-125，R3每次出現時獨立地為甲基，R1和R2結合在一起構成環烷基，R具有下式a 其中R4和R5每次出現時獨立地為芳基；和Z為滷離子。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中M為鈉，Y包括碘-125，R3每次出現時獨立地為甲基，R1和R2結合在一起構成環己基，R具有下式a 其中R4和R5每次出現時獨立地為任選取代的苯基；和Z為碘離子。
本發明的另一方面涉及獲取哺乳動物某一部位的正電子發射圖像的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動物式I、II、III或IV的化合物並獲取所述哺乳動物某一部位的正電子發射光譜。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述哺乳動物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述哺乳動物是人。
本發明的另一方面涉及測量哺乳動物心臟內血流的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動物式I、II、III或IV的化合物並獲取所述哺乳動物某一部位的正電子發射光譜。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述哺乳動物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述哺乳動物是人。
本發明的另一方面涉及測量哺乳動物膜轉運的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動物式I、II、III或IV的化合物並獲取所述哺乳動物某一部位的正電子發射光譜。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述哺乳動物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
在某些實施方案中，本發明涉及上述方法，其中所述哺乳動物是人。
藥物組合物另一方面，本發明提供藥學上可接受的組合物，所述組合物包含治療有效量的一種或多種上述化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑。正如下文詳細說明的，本發明的藥物組合物可具體配製為固體或液體劑型，包括適於以下給藥的形式(1)口服給藥，例如，灌服劑(drench)(水性或非水溶液劑或混懸劑)、片劑(例如用作口腔、舌下和系統吸收的片劑)、大丸劑(bolus)、粉劑、顆粒劑、舌頭用糊劑；(2)胃腸外給藥，例如經皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射用的例如無菌溶液劑或混懸劑或緩釋製劑；(3)局部用，例如乳膏劑、軟膏劑或者皮膚用控釋貼劑或噴霧劑；(4)陰道內或直腸內，例如陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑；(5)舌下；(6)眼內；(7)經皮；或(8)鼻腔。
本文所用的短語「治療有效量」是指化合物、物質或包含本發明化合物的組合物在用於任何醫學治療時、以合理的利益/風險比、在動物細胞的至少一個亞群中有效產生某種所需治療效果的量。
本文所用的短語「藥學上可接受的」是指在合理醫學判斷範圍內、適用於與人體組織和動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症、同時具有合理的利益/風險比的化合物、物質、組合物和/或劑型。
本文所用的短語「藥學上可接受的載體」是指藥學上可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、生產助劑(例如潤滑劑、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸)，或溶劑包囊材料，並且參與將主題化合物從機體的一個器官或部位攜帶或轉運到機體的另一個器官或部位。每種載體必須是「可接受的」，意思是與製劑的其它成分相容並且不會對患者造成損害。某些可作為藥學上可接受的載體的所述材料的實例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)pH緩衝液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用於藥物製劑的其它無毒相容性物質。
如上所述，本發明化合物的某些實施方案可含有鹼性官能團(例如氨基或烷基氨基)，因而能與藥學上可接受的酸一起形成藥學上可接受的鹽。術語「藥學上可接受的鹽」在此是指本發明化合物的相對無毒無機和有機加成鹽。這些鹽可以這樣製備在給藥溶媒中或劑型製備過程中原位製備，或者通過分別將純化的本發明化合物的游離鹼形式與合適的有機酸或無機酸反應，再在後續純化過程中分離由此產生的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳二糖酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。(參見例如Berge等(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.661-19)。
主題化合物的藥學上可接受的鹽包括所述化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，例如來自無毒有機酸或無機酸的鹽。例如，所述常規無毒鹽包括衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；所述有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、異硫代硫酸(isothionic)等。
在其它情況下，本發明的化合物可含有一個或多個酸性官能團，因此，能夠與藥學上可接受的鹼形成藥學上可接受的鹽。在這些情況下，術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物相對無毒的無機和有機鹼加成鹽。這些鹽同樣可以這樣製備在給藥溶媒中或劑型製備過程中原位製備，或者通過分別將純化的本發明化合物的游離酸形式與合適鹼(例如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或者藥學上可接受的有機伯、仲或叔胺反應。
代表性的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(參見例如Berge等，出處同上)。
所述組合物中也可存在潤溼劑、乳化劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)脂溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發明的製劑包括適於口服、鼻腔、局部(包括口腔含化和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥用製劑。所述製劑可呈常規單位劑型，並且可通過藥學領域眾所周知的方法來製備。可與載體物質混合以製備單一劑型的活性成分的用量是不同的，這取決於被治療的患者、具體給藥方式。可與載體物質混合以製備單一劑型的活性成分的用量通常是所述化合物產生療效的用量。一般而言，以100％計，該用量範圍為約0.1％至約99％活性成分，優選為約5％至約70％，最優選為約10％至約30％。
在某些實施方案中，本發明的製劑包含選自以下的賦形劑以及本發明的化合物環糊精、纖維素、脂質體、膠束(micelle)形成劑(例如膽汁酸)和聚合載體(例如聚酯和聚酐)。在某些實施方案中，上述製劑得到供口服的生物可利用的本發明化合物。
這些製劑或組合物的製備方法包括下述步驟將本發明化合物與載體和任選一種或多種輔助成分混合。一般而言，通過將本發明化合物與液體載體或細微固體載體或兩者均勻而密切地混合在一起，然後在必要時，使產物成型，從而製備所述製劑。
適於口服給藥的本發明製劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(適用矯味基，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑形式，或者是溶於水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者是水包油或油包水乳劑形式，或者是酏劑或糖漿劑，或者是錠劑(適用惰性基，例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或是漱口劑等，各劑型均含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明的化合物也可以大丸劑、糖藥劑或糊劑形式給予。
在供口服給藥的本發明固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、錠劑、粉劑、顆粒劑、糖錠劑(trouch)等)中，將活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體(例如檸檬酸鈉或磷酸鈣)和/或以下任何物質混合在一起(1)填充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或矽酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)增溼劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液延遲劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物和表面活性劑，例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉；(7)潤溼劑，例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子型表面活性劑；(8)吸收劑，例如高嶺土和皂土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；和(11)控釋劑，例如交聯聚維酮或乙基纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，藥物組合物也可包含緩衝劑。同樣類型的固體組合物也可在軟殼和硬殼明膠膠囊劑中用作填充劑，使用所述賦形劑，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
可以任選與一種或多種輔助成分一起，通過壓制或模製來製備片劑。可以使用以下物質來製備壓製片劑粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。可以在合適機器中，通過使用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物進行模製，製備模製片劑。
可任選給本發明藥物組合物的片劑和其它固體劑型(例如錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)加上刻痕，或者對其進行包衣和包殼，例如腸溶包衣和製藥領域眾所周知的其它包衣。也可這樣製備它們使其緩釋或控釋其中的活性成分，使用例如不同比例(以提供所需釋放特性)的羥丙基甲基纖維素，其它聚合基質、脂質體和/或微球體。它們可配製成用於快速釋放，例如凍幹。可通過以下方式對其滅菌例如用截留細菌的濾器進行過濾，或者在無菌固體組合物中摻入殺菌劑，所述組合物在臨用前可以溶於無菌水或其它一些無菌注射用介質中。這些組合物也任選包含遮光劑，並且可以是僅在胃腸道某些部位或優先在這些部位釋放活性成分的組合物，任選以延遲方式釋放。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。活性成分也可以呈微囊形式，必要時，加入一種或多種上述賦形劑。
供口服用的本發明化合物的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除了含有活性成分之外，還可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。
口服組合物除了含有惰性稀釋劑外，還可含有輔助劑，例如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
混懸劑中除了含有活性化合物之外，還可含有懸浮劑，例如乙氧基異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和西黃蓍膠及其混合物。
供直腸或陰道給藥用的本發明藥物組合物的製劑可以製成栓劑，即通過將本發明的一種或多種化合物與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸鹽)混合在一起，其在室溫下為固體而在體溫下為液體，因此在直腸或陰道內會融化釋放活性化合物。
適於陰道給藥的本發明製劑也包含陰道栓劑、棉球(tampons)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或含有本領域已知的合適載體的噴霧製劑。
供局部或經皮給藥用的本發明化合物劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性化合物與藥學上可接受的載體以及所需的防腐劑、緩衝劑或拋射劑混合在一起。
軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑中，除了含有本發明的活性化合物之外，還可含有賦形劑，例如動物油脂和植物油脂、油、蠟、石蠟、澱粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、皂土、矽酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
粉劑和噴霧劑中，除了含有本發明化合物之外，還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可含有常規拋射劑，例如氯氟烴類和揮發性未取代烴類，例如丁烷和丙烷。
經皮貼劑還具有向機體控制釋放本發明化合物的優勢。所述劑型可通過將化合物溶解或分散於合適介質中而製備。吸收增強劑也可用於促進化合物流入皮膚內。可以通過提供速率控制膜、或者將化合物分散在聚合基質或凝膠內，來控制流入速率。
眼科製劑、眼用軟膏劑、粉劑、溶液劑等也包括在本發明的範圍之內。
適於胃腸外給藥的本發明藥物組合物包含一種或多種本發明化合物以及一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水溶液劑、分散體、混懸劑或乳劑、或者在臨用前可以重配成無菌注射溶液劑或分散劑的無菌粉針劑，所述劑型可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使製劑與預接受者的血液等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明藥物組合物的合適的水性和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯(例如油酸乙酯)。通過例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、通過在分散情況下保持所需粒徑、以及通過使用表面活性劑，可以保持合適的流動性。
這些組合物也可含有輔助劑，例如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。通過加入以下各種抗細菌劑和抗真菌劑，可確保防止微生物對主題化合物的作用例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中最好也包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。另外，通過加入延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)，可導致注射用藥物形式的延長吸收。
在某些情況下，為了延長藥效，最好是延緩皮下或肌內注射藥物的吸收。可以使用水溶性差的晶型或非晶型材料的液體混懸劑，來達到這一目的。藥物吸收率取決於其溶出率，而溶出率又取決於晶體大小和晶型。或者，通過將經胃腸外給予的藥物溶解或懸浮於油性溶媒中，達到藥物的延遲吸收目的。
通過在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成主題化合物的微囊基質，來製備注射用緩釋型製劑。根據藥物與聚合物的比例和具體所用聚合物的性質，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可將藥物包埋在與機體組織相容的脂質體或微乳劑中，製備緩釋型注射劑。
當本發明的化合物作為藥物給予人和動物時，可以直接給予所述化合物本身，或者作為藥物組合物給予，所述組合物含有例如0.1-99％(更優選10-30％)活性成分以及藥學上可接受的載體。
本發明的製劑可以經口服、胃腸外、局部或直腸給予。當然是以適於各種給藥途徑的形式進行給藥。例如它們可以以片劑或膠囊劑形式給予、通過注射、吸入、眼用洗劑、軟膏劑、栓劑等經注射、輸注或吸入給予；通過洗劑或軟膏劑經局部給予；以及通過栓劑經直腸給予。優選口服給藥。
本文所用的短語「胃腸外給藥」和「經胃腸外給予」是指不包括腸內和局部給藥的給藥途徑，所述途徑通常通過注射以及包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。
本文所用的短語「系統給藥」、「經系統給予」、「外周給藥」和「經外周給予」是指化合物、藥物或其它材料的給予並非直接給予中樞神經系統，使得它們進入患者全身並因此經歷代謝和其它類似過程，例如皮下給藥。
這些化合物可通過合適途徑給予人和其它動物，用於治療，所述給藥途徑包括口服、鼻內(通過例如噴霧劑)、直腸、陰道內、胃腸外、腦池內和局部(例如通過粉劑、軟膏劑或滴劑，包括口腔含化和舌下)。
無論所選給藥途徑如何，可以按照本領域技術人員已知的常規方法，將本發明化合物(其可以合適水合物和/或本發明藥物組合物形式使用)製成藥學上可接受的劑型。
本發明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以不同，以便得到有效量的活性成分，所述有效量是對於具體患者、組合物和給藥模式來說達到所需治療反應而對患者無毒性的用量。
所選劑量水平取決於各種因素，包括具體使用的本發明化合物或其酯、鹽或醯胺的活性、給藥途徑、給藥時間、所用具體化合物的排洩率或代謝、吸收速率和程度、治療持續時間、與所用具體化合物聯用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療患者的年齡、性別、體重、病症、一般健康狀況和以前的醫療史，以及醫學領域眾所周知的類似因素。
具有本領域普通技能的醫生或獸醫能容易地確定所需藥物組合物的有效量並且開處方。例如，醫生或獸醫可以在最初使用藥物組合物中的本發明化合物的用量低於達到所需療效的劑量，然後逐漸增加劑量，直至達到所需療效。
一般而言，本發明化合物的合適日用量是所述化合物產生療效的最低劑量。所述有效劑量通常取決於上述因素。一般而言，對於患者來說，當用於指定的鎮痛效果時，本發明化合物的口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量範圍為約0.0001至約100mg/千克體重/天。
必要時，活性化合物的有效日用量可在一天內以合適間隔給予2、3、4、5、6或更多次分劑量，任選以單位劑型的形式。優選的給藥是每天一次。
儘管可以單獨給予本發明的化合物，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予所述化合物。
與其它藥物類似，可以任何常規方式配製本發明的化合物，用於人和動物。
另一方面，本發明提供藥學上可接受的組合物，所述組合物包含治療有效量的一種或多種上述主題化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑。正如下文詳細說明的，本發明的藥物組合物可具體配製為固體或液體劑型，包括適於以下給藥的形式(1)口服給藥，例如，灌服劑(水性或非水溶液劑或混懸劑)、片劑、大丸劑(bolus)、粉劑、顆粒劑、舌頭用糊劑；(2)胃腸外給藥，例如經皮下、肌內或靜脈內注射用的例如無菌溶液劑或混懸劑；(3)局部用，例如乳膏劑、軟膏劑或者皮膚、肺或黏膜用噴霧劑；或(4)陰道內或直腸內，例如陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑；(5)舌下或口腔；(6)眼內；(7)經皮；或(8)鼻腔。
術語「治療」也包括預防、治療和治癒。
接受該治療的患者是任何有需要的動物，包括靈長類、尤其是人以及其它哺乳動物，例如馬、牛、豬和羊；以及普通家禽和寵物。
本發明的化合物可以單獨給予或與藥學上可接受的載體混合後給予，也可以與抗微生物劑(例如青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類和糖肽類)聯合給予。聯合療法因此包括序貫、同時和獨立給予活性化合物，給藥方式為當首次給予的一種藥物的療效尚未完全消失時，接著再給藥。
將本發明的活性化合物加入到動物飼料中，優選這樣進行先製備含有有效量活性化合物的合適的飼料預混合料，再將預混合料加入到完全日料中。
或者，將含有活性成分的半成品濃縮物或飼料添加劑混合到飼料中。所述飼料預混合料和完全日料的製備方法和給藥方法描述於參考書(例如″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freeman and CO.，SanFrancisco，U.S.A.，1969或″Livestock Feeds和Feeding″O和B冊，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)。
膠束目前，製藥業引入微乳化技術，以改進某些親脂性(水不溶性)藥物製劑的生物利用度。實例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.等，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991和REV5901(Sheen，P.C.等，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，微乳化作用提供了增加的生物利用度，即通過擇優定向吸收到淋巴系統而不是循環系統，因而繞過肝臟，以防化合物在肝膽循環中被破壞。
在本發明的一方面，製劑含有由本發明化合物和至少一種兩性載體所形成的膠束，其中膠束的平均直徑小於約100nm。更優選的實施方案提供的膠束平均直徑小於約50nm，甚至更優選的實施方案提供的膠束平均直徑小於約30nm，或者小於約20nm。
儘管所有合適的兩性載體都可以，但是目前優選的載體通常是公認安全(Generally-Recognized-as-Safe，GRAS)的載體，其可以溶解本發明的化合物並且在後期當溶液與複合水相(例如在人胃腸道中所發現的那樣)接觸時將所述化合物微乳化。通常，滿足這些要求的兩性成分的HLB(親水親油平衡)值為2-20，其結構含有範圍在C-6至C-20的直鏈脂族基團。實例為聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。
特別優選的兩性載體是飽和和單不飽和聚乙二醇化脂肪酸甘油酯，例如得自完全或部分氫化的各種植物油的那些。所述油可有利地由三-、二-和單脂肪酸甘油酯以及相應脂肪酸的二-和單-聚乙二醇酯組成，其中特別優選的脂肪酸組成包括癸酸4-10、癸酸3-9、月桂酸40-50、豆蔻酸14-24、棕櫚酸4-14和硬脂酸5-15％。另一類有用的兩性載體包括部分酯化的山梨坦和/或山梨醇，其中具有飽和或單不飽和脂肪酸(司盤-系列)或相應乙氧基化類似物(吐溫-系列)。
尤其包括市售的兩性載體，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(均由法國Saint Priest的Gattefosse Corporation生產和銷售)、PEG-單油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-單月桂酸酯和二月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美國和世界多個公司生產和銷售)。
聚合物適用於本發明的親水性聚合物是易溶於水並與囊泡形成脂質共價結合的聚合物，所述聚合物是體內耐受的無毒性聚合物(即生物相容性的)。合適的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也稱為聚交酯)、聚乙醇酸(也稱為聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。優選的聚合物是分子量為約100或120道爾頓至約5,000或10,000道爾頓的聚合物，更優選分子量為約300道爾頓至約5,000道爾頓。在一個特別優選的實施方案中，聚合物是聚乙二醇，分子量為約100至約5,000道爾頓，更優選分子量為約300至約5,000道爾頓。在一個特別優選的實施方案中，聚合物是750道爾頓的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物也可根據其中的單體數量來限定；本發明的一個優選的實施方案利用至少約3個單體的聚合物，例如由3個單體組成的PEG聚合物(約150道爾頓)。
適用於本發明的其它親水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、polymethoxazoline、polyethoxazoline、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚二甲基丙烯醯胺和衍生纖維素，例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
在某些實施方案中，本發明的製劑包含選自以下的生物相容性聚合物聚醯胺、聚碳酸酯、聚亞烷基、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚矽氧烷、聚氨酯及其共聚物、纖維素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共-己內酯)、多糖、蛋白質、聚透明質酸、聚氰基丙烯酸酯及其混合物或其共聚物。
環糊精環糊精是環狀寡糖，由6、7或8個葡萄糖單位組成，分別按照希臘字母稱為α、β或γ環糊精。已知小於6個葡萄糖單位的環糊精是不存在的。葡萄糖單位通過α-1，4-糖苷鍵連接。由於糖單位的椅型構象，所有仲羥基(在C-2、C-3)都位於環的一側，儘管所有在C-6的伯羥基位於另一側。結果，外面是親水性的，使得環糊精是水溶性的。相反，環糊精的空腔內是疏水性的，因為它們通過原子C-3和C-5的氫以及通過醚樣氧而連接。這些基質允許絡合各種相對疏水性化合物，包括例如甾體化合物，例如17.β-雌二醇(參見例如van Uden等，Plant Cell Tiss.Org.Cult.381-3-113(1994))。絡合通過範德華引力和氫健的形成而發生。有關環糊精化學的一般性綜述，參見Wenz，Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.，33803-822(1994)。
環糊精衍生物的理化性質極大地取決於取代的種類和程度。例如，其在水中的溶解度從不溶(例如三乙醯基-β-環糊精)至147％的溶解(w/v)(G-2-β-環糊精)。另外，它們溶於許多有機溶劑。環糊精的特性使得能夠通過增加或降低不同製劑組分的溶解度而控制它們的溶解度。
已經介紹了許多環糊精及其製備方法。例如Parmeter(I)等(美國專利號3,453,259)和Gramera等(美國專利號3,459,731)介紹了電中性環糊精。其它衍生物包括具有陽離子特性的環糊精[Parmeter(II)，美國專利號3,453,257]、不溶性交聯環糊精(Solms，美國專利號3,420,788)和具有陰離子特性的環糊精[Parmeter(III)，美國專利號3,426,011]。在具有陰離子特性的環糊精衍生物中，已經將羧酸、亞磷酸、三價膦酸、膦酸、磷酸、硫代磷酸、硫代硫酸和磺酸附著在母體環糊精上[參見Parmeter(III)，出處同上]。此外，Stella等(美國專利號5,134,127)已經介紹了磺烷基醚環糊精衍生物。
脂質體脂質體由至少一個脂質雙層膜(其中包裹著水性內室)組成。脂質體的特徵為膜類型和大小。小的單層囊泡(SUV)具有單層膜，直徑範圍通常介於0.02-0.05μm之間；大的單層囊泡(LUV)通常大於0.05μm。少數幾層大囊泡和多層囊泡具有多層(通常是同心的)膜層，通常大於0.1μm。在大囊泡中含有具有若干非同心膜(即若干小囊泡)的脂質體稱為多囊囊泡(multivesicular vesicle)。
本發明一方面涉及包含脂質體的製劑，所述脂質體含有本發明化合物，其中製備脂質體膜，以提供具有增加的攜帶能力的脂質體。另外，本發明的化合物可包含在脂質體的脂質體雙層中，或吸附於其上。本發明的化合物可以與脂質表面活性劑一起聚集並由脂質體內部空間攜帶；在這樣的情況下，製備脂質體膜，以抵抗活性劑-表面活性劑聚集的破壞效果。
按照本發明的一個實施方案，脂質體的脂質雙層含有聚乙二醇(PEG)衍生的脂質，使得PEG鏈從脂質雙層的內表面延伸到脂質體所包裹的內部空間，並且從脂質雙層的外面延伸到周圍環境中。
包含在本發明脂質體中的活性劑呈溶解狀態。表面活性劑和活性劑的聚集物(例如含有目標活性劑的乳劑或膠束)可以包裹在本發明脂質體的內部空間。表面活性劑的作用是分散和溶解活性劑，並且可選自任何合適的脂族、環脂族或芳族表面活性劑，包括但不限於生物相容的不同鏈長(例如從約C.sub.14至約C.sub.20)的溶血磷脂醯膽鹼(LPC)。聚合物-衍生的脂質(例如PEG-脂質)也可用於形成膠束，因為它們的作用是抑制膠束/膜融合，而且因為將聚合物加入到表面活性劑分子中，降低了表面活性劑的CMC，有助於形成膠束。優選的是CMC在微摩爾級的表面活性劑；高級CMC表面活性劑可用於製備包裹在本發明脂質體內的膠束，然而，膠束表面活性劑單體會影響脂質體雙層的穩定性，並成為設計所需穩定性的脂質體的一個因素。
可以按照本領域已知的各種技術中的任一種，來製備本發明的脂質體。參見例如美國專利號4,235,871；已公布的PCT申請WO96/14057；New RRC，LiposomesA practical approach，IRL Press，Oxford(1990)，第33-104頁；Lasic DD，Liposomes from physics toapplications，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，1993。
例如，本發明的脂質體可以如下製備即通過使親水性聚合物衍生的脂質擴散到預製脂質體中，例如通過使預製脂質體暴露在由脂質-接枝聚合物組成的膠束中，脂質濃度相當於脂質體中所需的最終摩爾％的衍生脂質。也可通過本領域已知的勻漿、脂質場水合作用或擠出技術，形成含有親水性聚合物的脂質體。
在另一個示例性的製備方法中，將活性劑先通過在溶血磷脂醯膽鹼或其它容易溶解疏水性分子的低CMC表面活性劑(包括聚合物接枝脂質)中進行超聲分散。所得活性劑的膠束懸浮液再用於使乾燥脂質樣品再水化，所述樣品含有合適的摩爾％的聚合物-接枝脂質或膽固醇。脂質和活性劑懸浮液再通過本領域已知的擠出技術，形成脂質體，再用標準柱分離法將所得脂質體從未包囊溶液中分離出來。
在本發明的一方面，製備脂質體，使其具有基本上均一的大小範圍。一個有效的確定大小的方法包括通過具有所選均一孔徑的一系列聚碳酸酯膜，將脂質體的水性懸浮液擠出；膜的孔徑大致上相當於通過該膜擠出而產生的脂質體的最大尺寸。參見例如美國專利號4,737,323(1988年4月12日)。
釋放改良劑(Release Modifier)。
本發明製劑的釋放特性取決於包囊材料、包囊藥物的濃度和釋放改良劑的存在。例如，釋放可以是pH依賴性的，例如，使用僅在低pH(例如在胃裡)或高pH(例如在腸道內)下釋放的pH敏感性包衣。腸溶包衣可用於防止釋放的發生，直到通過胃之後。以不同材料包裹的多層包衣或氨腈混合物可用於最初在胃內釋放、隨後在腸道內釋放。釋放也可以通過包入鹽或發泡劑(pore forming agent)而進行，其可增加吸水性或者通過從膠囊中擴散而釋放藥物。也可使用能改變藥物溶解度的賦形劑，以控制釋放速率。也可加入能增加基質降解或從基質內釋放的藥物。可以將其加入到藥物中，作為分離相加入(即顆粒)，或者可以共溶解在聚合物相中，這取決於化合物。在所有情況下，用量應介於0.1-30％(w/w聚合物)之間。降解增強劑的種類包括無機鹽(例如硫酸銨和氯化銨)、有機酸(例如檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸)、無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋅和氫氧化鋅)和有機鹼(例如硫酸魚精蛋白、精胺、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性劑(例如吐溫.RTM.和Pluronic.RTM.)。加入發泡劑顆粒，所述發泡劑將微小結構加入到基質中(即水溶性化合物，例如無機鹽和糖)。範圍應介於1-30％(w/w聚合物)之間。
也可通過改變顆粒在腸道內的停留時間，來控制攝取。通過例如使用或選擇包囊材料(一種黏膜附著聚合物)對顆粒進行包衣，從而達到這一目的。實例包括大多數具有羧基的聚合物，例如脫乙醯殼多糖、纖維素、尤其是聚丙烯酸酯(本文所用的聚丙烯酸酯是指包含丙烯酸酯基團和改性丙烯酸酯基團(例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)的聚合物)。
組合文庫可以使用本小節所述的組合合成方法，合成主題化合物。化合物的組合文庫可用於篩選藥物、農用化學品或其它生物或醫學相關活性或材料相關特性。就本發明而言的組合文庫是化學相關化合物的混合物，可以篩選所述化合物的所需特性；所述文庫可以在溶液中或者與固體支持物共價連接。許多相關化合物用單次反應進行製備，會極大地減少和簡化所必需進行的篩選過程的次數。可以通過常規方法，篩選合適的生物化學品、藥物化學品、農用化學品或物理性能。
可以產生各種不同水平的文庫多樣性(Diversity)。例如，用於組合方法的底物芳基可因核心芳基部分的不同(例如環結構的多樣化)而不同，和/或可因其它取代基的不同而不同。
本領域的各種技術可用於產生有機小分子的組合文庫。參見例如Blondelle等(1995)Trends Anal，Chem.1483；Affymax的美國專利5,359,115和5,362,899Ellman的美國專利5,288,514Still等的PCT公布說明書WO 94/08051；Chen等(1994)JACS1162661Kerr等(1993)JACS115252；PCT公布說明書WO92/10092、WO093/09668和WO91/07087；和Lerner等的PCT公布說明書WO93/20242)。因此，可以合成約16-1,000,000或更多的多樣化單體(diversomer)的各種文庫並篩選特定活性或特性。
在一個示例性的實施方案中，按照Still等PCT公布說明書WO94/08051所述技術，使用通過可水解或光解基團(例如位於底物的一個位置上)而連接聚合物珠的主題化合物，可以合成取代多樣化單體的文庫。按照Still等的技術，在一系列珠子上合成文庫，所述珠子在其上各自包含一套標記識別的具體多樣化單體。在一個特別適於發現酶抑制劑的實施方案中，珠子可以分散在滲透膜表面，而多樣化單體通過珠子接頭的裂解而從珠子上釋放出來。從各珠子上釋放的多樣化單體可跨膜擴散到檢測區，在此它將影響酶測定。以下提供各種組合方法的詳細描述。
A)直接表徵組合化學領域中一個不斷增長的趨勢就是開發質譜(MS)等技術的靈敏度，所述技術例如用於表徵亞毫微微摩爾量(sub-femtomolaramount)的化合物並用於直接測定選自組合文庫的化合物的化學組成。例如，當在不溶性支持基質上提供文庫時，化合物的離散群體首先從支持物上釋放出來並用MS表徵。在其它實施方案中，作為MS樣品製備技術的組成部分的MALDI等MS技術可用於從基質上釋放化合物，尤其是在化合物使用不穩定鍵連接到基質上時。例如，在MALDI步驟中，照射選自文庫的珠子，以便從基質上釋放出多樣化單體並將其電離，供MS分析用。
B)多針(Multipin)合成主題方法的文庫可呈多針文庫模式。簡而言之，Geysen及其合作者(Geysen等(1984)PNAS813998-4002)介紹了一種方法，即通過在以微量滴定板方式排列的聚丙烯酸-接枝聚乙烯針(pin)上進行平行合成，產生化合物文庫。該Geysen技術可使用其多針方法，每周合成和篩選數以千計的化合物，而且所連接的化合物可以在多項測定中重複使用。也可以將合適的接頭部分連接到針上，由此可以從支持物上切下化合物，用於測定純度並進行進一步評價(參見Bray等(1990)Tetrahedron Lett315811-5814；Valerio等(1991)Anal Biochem197168-177；Bray等(1991)Tetrahedron Lett326163-6166)。
C)分開-偶聯-重組法(Divide-Couple-Recombine)在又一個實施方案中，可以採用分開-偶聯-重組策略，在一系列珠子上提供化合物的花斑文庫(variegated library)(參見例如Houghten(1985)PNAS825131-5135；和美國專利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。簡而言之，正如名稱所示，在各合成步驟中，將簡併引入到文庫中時，將珠子分為不同組，其數量等於在文庫特定位置上添加不同取代基的數量，在不同反應中偶聯不同取代基，並將珠子重組成一個庫(pool)中，供下一次迭代用。
在一個實施方案中，可按照Houghten首先開發的所謂「茶袋(teabag)」法的類似方法，進行分開-偶聯-重組策略，其中化合物合成是在裝入多孔聚丙烯袋內並密封好的樹脂上進行(Houghten等(1986)PNAS825131-5135)。通過將小袋放入合適的反應溶液中，使取代基與攜帶化合物的樹脂偶聯，其中所有常規反應(例如樹脂的洗滌和脫保護)都可在同一反應容器中同時進行。合成結束時，每個小袋中都包含一種化合物。
D)由光定向的空間可尋址平行化學合成產生的組合文庫化合物的確認是由合成基片的位置給出的組合合成流程稱為空間可尋址合成。在一個實施方案中，通過向固相支持物上的特定位置控制加入化學試劑，進行組合過程(Dower等(1991)Annu Rep MedChem26271-280；Fodor，S.P.A.(1991)Science251767；Pirrung等(1992)美國專利號5,143,854；Jacobs等(1994)Trends Biotechnol1219-26)。光刻法(photolithography)的空間解析度最小化。該技術可通過使用保護/脫保護反應以及光不穩定保護基來實施。
該項技術的關鍵點在以下文獻中有說明Gallop等(1994，J MedChem371233-1251)。通過共價連接光不穩定的硝基藜蘆基氧基羰基(NVOC)保護的氨基接頭或其它光不穩定的接頭，製備合成基片，以供偶聯。用光來選擇性活化合成支持物的特定區域，用於偶聯。用光來除去光不穩定的保護基(脫保護)，使得所選區域活化。活化後，一系列胺基酸類似物(每個都在其氨基端帶有光不穩定的保護基)中的第一個暴露於整個表面。偶聯僅發生在前述步驟中由光尋址的區域內。終止反應，洗滌各板，再通過第二次掩蔽、用第二保護結構單元活化不同反應區域，使底物發光。掩蔽形式和反應物順序決定了產物及其位置。因為該過程採用光刻技術，可以合成的化合物的數量僅受到合成位點數量的限制，所述合成位點可以以合適解析度來尋址。可準確知道每個化合物的位置；因此，可以直接評價化合物與其它分子的相互作用。
在光控化學合成中，產物取決於照射的模式和反應物的加入順序。通過改變光刻模式，可以同時合成許多不同系列的試驗化合物；該特徵導致產生許多不同的掩蔽策略。
E)編碼的組合文庫在又一個實施方案中，主題方法使用以編碼的標記系統提供的化合物文庫。目前，從組合文庫中鑑定出活性化合物的改進方法利用化學索引系統，所述化學索引系統採用能獨特地編碼給定珠所經歷的反應步驟及經推斷其攜帶的結構的標記。從概念上講，該方法模擬噬菌體展示文庫，其中活性來自已表達的肽，但是活性肽的結構是從相應的基因組DNA序列推導出來的。合成組合文庫的最初編碼使用DNA作為密碼。已經報導了編碼的各種其它形式，包括用序列化生物寡聚物(例如寡核苷酸和肽)的編碼和使用額外的非序列化標記的二元編碼(bmary encoding)。
1)用序列化生物寡聚物進行標記使用寡核苷酸來編碼組合合成文庫的原理描述於1992(Brenner等(1992)PNAS895381-5383)，所述文庫的實例見於翌年(Needles等(1993)PNAS9010700-10704)。標稱值77(＝823,543)肽的組合文庫是由Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D-Val和Thr(三字母胺基酸密碼)的全部組合組成，其各自由特定二核苷酸(分別是TA、TC、CT、AT、TT、CA和AC)所編碼，所述文庫是通過在固相支持物上進行一系列肽和寡核苷酸合成而製備的。在該工作內，在珠子上的胺連接官能團被特異性分化為供肽或寡核苷酸合成用，即通過將珠子和試劑同時預保溫，所述試劑產生被保護的OH基團(供寡核苷酸合成用)和被保護的NH2基團(供肽合成用)(在此比例為1∶20)。當完成後，標記各自由69聚體組成，其14個單元攜帶密碼。結合珠子的文庫與螢光標記抗體一起保溫，然後通過螢光激活細胞分選儀(FACS)，收穫發強螢光的含有結合抗體的珠子。DNA標記用PCR擴增並測序，然後合成預測的肽。按照該技術，可以衍生化合物文庫，用於主題方法，其中標記的寡核苷酸序列鑑定特定珠子所經歷的序貫組合反應，並因此提供對珠子上化合物的確認。
寡核苷酸標記的使用使得能夠對靈敏的標記進行精細分析。雖然如此，但是該方法需要仔細選擇標記替代共合成所需保護基的正交系列和文庫成員。此外，標記、尤其是磷酸酯和糖端基異構連接的化學不穩定性，可限制對合成非寡聚物文庫中所使用的試劑和條件的選擇。在優選的實施方案中，文庫使用允許選擇性拆開試驗化合物文庫成員的接頭，用於測定。
肽也可用作標記分子，用於組合文庫。本領域已經介紹了兩種示例性方法，都使用分枝接頭連接在固相上，其中編碼鏈和配體鏈都已詳細描述。在第一種方法(Kerr JM等(1993)J Am Chem Soc1152529-2531)中，通過使用酸不穩定性保護(對於編碼鏈)和鹼不穩定性保護(對於化合物鏈)，得到合成的正交性。
在一個替代方法(Nikolaiev等(1993)Pept Res6161-170)中，使用分枝接頭，使得編碼單位和試驗化合物都連接到樹脂上的同一官能團上。在一個實施方案中，可切割接頭可位於分枝點和珠子之間，使得切割釋放出同時含有密碼和化合物的分子(Ptek等(1991)Tetrahedron Lett323891-3894)。在另一個實施方案中，可切割接頭可放在這樣的位置上從而使得試驗化合物能夠被選擇性地與珠子分離，留下密碼。這最後的構建體特別有用，因為它允許篩選試驗化合物而沒有編碼基團的潛在幹擾。在本領域中肽文庫成員及其相應標記的獨立切割和測序的實例已經證實，標記可以準確預測肽結構。
2)非序列化標記二元編碼編碼試驗化合物文庫的一個替代形式使用一序列非序列化電鍍標記分子，所述分子可用作二元密碼(Ohlmeyer等(1993)PNAS9010922-10926)。示例性的標記是滷代芳烷基醚，其可通過電子俘獲氣相色譜法(ECGC)、以其三甲基甲矽烷基醚的形式、以小於毫微微摩爾水平檢出。烷基鏈長的差異、以及芳族滷取代基的特性和位置允許合成至少40個所述標記，理論上可編碼240(例如超過1012)個不同分子。在原始報告(Qhlmeyer等，出處同上)，標記通過光解的鄰硝基苄基接頭與肽文庫的約1％可用胺基團結合。當製備肽樣組合文庫或其它含胺分子的組合文庫時，該方法是常規方法。然而，已經開發出更通用的系統，允許編碼幾乎任何組合文庫。在此，化合物可以通過光解接頭與固相支持物連接，而且標記通過插入到珠基質中的碳烯而與兒茶酚醚接頭連接(Nestler等(1994)J Org Chem594723-4724)。該正交連接策略允許文庫成員的選擇性分離，用於在溶液中測試並隨之在標記序列氧化分離後用ECGC解碼。
儘管在本領域中，若干醯胺-連接文庫使用在其胺基團上連接有送受話器標記(electrophoric tag)的二元編碼，將這些標記直接連接到珠基質上，在編碼組合文庫中製備的結構上提供大得多的通用性。按此方式連接，標記及其接頭幾乎向珠基質本身一樣無活性。已經報導了兩個二元編碼的組合文庫，其中送受話器標記直接連接到固相上(Ohlmeyer等(1995)PNAS926027-6031)並為產生主題化合物文庫提供指導。使用正交連接策略構建這兩個文庫，其中文庫成員通過光不穩定的接頭連接到固相支持物上，而標記由僅通過劇烈氧化才能切割的接頭連接。因為文庫成員可以從固相支持物上重複地不完全光洗脫(photoelute)，所以文庫成員在多個測定中可以使用。連續光洗脫也允許很高通量的迭代篩選策略第一，將多個珠子放在96孔微量滴定板中；第二，將化合物部分分離並轉移到檢測板上；第三，金屬結合測定鑑定出活性孔；第四，將相應珠子重新單個排列到新的微量滴定板中；第五，鑑定單一活性化合物；第六，解碼其結構。
實施例至此已經一般性地說明了本發明，參考以下實施例，將會更容易地理解本發明，以下實施例僅用於具體說明本發明的某些方面和實施方案，不得解釋為對本發明的限制。
實施例1[F-18]-1-甲基-1-(4-氟苯基)哌嗪鹽的合成 在1-氟-4-硝基苯存在下，在苯中加壓條件下，加熱t-BOC-保護的甲基哌嗪，得到4-t-BOC-保護的1-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪鹽。在[18F]氟化鉀和Krytofix存在下，將所得哌嗪鹽在200℃加熱10分鐘。所得油狀物用3M HCl水溶液處理20分鐘，得到氯化[F-18]-1-甲基-1-(4-氟苯基)哌嗪。
實施例2碘化[F-18]-1-(4-氟代環己基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的合成 將1，4-環己二醇(順/反混合物，10g，86mmol)、苯甲醯氯(12g，86mmol)和DMAP(50mg)的二氯甲烷/吡啶(80/20)溶液在25℃攪拌4小時。所得反應混合物用10％HCl洗滌，直到水層被酸化，二氯甲烷層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)。除去溶劑後，對粗產物進行色譜(矽膠，二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得到6g(30％)苯甲醯基醇。
在25℃，用PCC(7.4g，34.5mmol)的二氯甲烷(50ml)氧化4-苯甲醯基環己醇(5g，23mmol)達2小時。黑色反應混合物通過短矽膠床過濾，除去溶劑。用色譜法純化(矽膠，己烷/乙酸乙酯，85∶15)，得到3g(60％)酮；Mp 58-60℃。
採用已公開的方法[J.Org Chem.1996，61，3849-3862]，進行還原性胺化，得到1-(4-苯甲醯氧基環己基)-4-苯基哌嗪。將1-苯基哌嗪(1g，6.2mmol)與4-苯甲醯氧基環己酮(1.4g，6.2mmol)一起在1，2-二氯乙烷(35ml)中混合，再用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2g)和冰乙酸(0.25g)處理。所得混合物在氮氣下，在25℃攪拌16小時。通過加入1N NaOH(20ml)猝滅反應混合物，產物用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發溶劑，得到粗製游離鹼。用色譜法純化(矽膠、二氯甲烷、95∶5)，得到1.8g(80％)1-(4-苯甲醯氧基環己基)-4-苯基哌嗪。
在80℃，使用1M氫氧化鋰(5ml)，將1-(4-苯甲醯氧基環己基)-4-苯基哌嗪(1g，2.7mmol)在甲醇(25ml)中脫保護達1小時，得到0.6g(85％)1-(4-羥基環己基)-4-苯基哌嗪。
在25℃，用甲烷磺醯氯(0.23g，2mmol)的10ml二氯甲烷/吡啶(90/10)，將1-(4-羥基環己基)-4-苯基哌嗪(0.5g，1.9mmol)轉化成甲磺酸酯。攪拌反應混合物2小時後，真空除去揮發物。粗產物溶於二氯甲烷(20ml)，用飽和NaHCO3洗滌2次，然後乾燥(MgSO4)。除去溶劑後，粗產物用矽膠色譜法純化(使用二氯甲烷/甲醇(90∶10))，得到0.4g(80％)哌嗪甲磺酸酯。1H NMR(CDCl3)，δ1.4-2.4(9H，m，環-CH)，2.7(4H，m，哌嗪-CH2)，3.05(3H，s，CH3)，3.2(4H，m，哌嗪-CH2)，4.6(1H，m，O-CH)，6.83-6.9(2H，m，苯基-CH)，7.2-7.3(3H，m，苯基-CH)。
裝有氟-18(20mCi)的0.5ml富含18O的水、Kryptofix 2.2.2(10mg)和碳酸鉀(2mg)的Wheaton 5ml反應管在118℃加熱，再藉助氮氣流來蒸發溶劑。通過加入1ml乙腈、再用氮氣流蒸發溶劑，將K18F/Kryptoflx複合物乾燥3次。將5mg 1-(4-甲磺醯氧基環己基)-4-苯基哌嗪的1ml乙腈溶液加入到該管中，氟化反應在120℃進行10分鐘。用氮氣流除去溶劑，加入1ml己烷/乙酸乙酯/甲醇(50∶45∶5)溶液。混合後，將溶液上樣到矽膠SepPak(Waters，Milford，MA)上，用2ml相同溶液洗脫活性物。標記的哌嗪衍生物用HPLC純化(半製備型矽膠柱，己烷/乙酸乙酯/甲醇，50∶45∶5)。除去溶劑，向具有活性的小管中加入碘甲烷(0.1ml)的乙腈(1ml)溶液。將反應管在120℃加熱20分鐘，蒸發溶劑，得到碘化[F-18]-1-(4-氟苯基)-1-甲基哌嗪(7mCi)。
實施例3碘化[F-18]-1-(3-氟代環丁基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的合成 按照已公開的方法[J.Am.Chem.Soc.1971，93，130；Bull.Chem.Soc.Jpn，1988，57，1637]，製備環丁酮-4-苄氧基醚。採用已公開的方法[J.Org.Chem.1996，61，3849-3862]，使用環己基類似物，進行還原性胺化，得到1-(3-苄氧基環丁基)-4-苯基哌嗪。如上所述，進行氫化反應，生成甲磺酸酯並進行放射性標記。
實施例4[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)的合成 按照Horner[Chem.Ber.1958，91，45]和Rieke[J.Am.Chem.Soc.1976，98，6872]的方法，製備非放射性標準品和用於放射性標記的化合物。在0℃，將4-硝基苯胺(2.8g，0.02mol)和等摩爾的亞硝酸鈉溶於10ml濃HCl和10ml水中。加入溶解了乙酸鈉(5.6g)的水(20ml)。一邊攪拌一邊滴加溶於乙酸乙酯(80ml)的三苯基膦(5.6g)。1小時後，酸化所得溶液，將水層與乙酸乙酯分離，用乙醚2次萃取含水部分。用水2次萃取乙酸乙酯溶液，將萃取液與其它含水部分合併。加入碘化鈉水溶液，沉澱碘化，mp 225-227℃(文獻228.5℃；Chem.Ber.1958，91，45)。將4-硝基苯基碘化溶於用AgNO3水溶液處理的5ml乙醇中。過濾除去碘化銀，將溶液蒸發至幹。粗製鹽用矽膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇(90∶10))，得到純的4-硝基苯基硝酸；mp 215-127℃。C24H19N2O5P的分析計算值C，64.57；H，4.29；實測值C，64.49；H，4.14。
通過親核芳族取代，由4-硝基苯基三苯基硝酸和[18F]氟化物製備[18F]FTPP。裝有氟-18(600mCi)的1ml富含18O的水和100μl氫氧化銨的Wheaton 5ml反應管在120℃加熱，再藉助氮氣流，蒸發水分至接近乾燥(約25μl)。向該管中加入1ml硝基化合物的乙腈溶液，蒸發除去水和溶劑。通過加入1ml乙腈、再用氮氣流蒸發溶劑，將內容物乾燥3次。反應管在200℃加熱10分鐘，冷卻至25℃，將內容物溶於1ml 50％0.1M Ca(NO3)2的乙腈中。將溶液上樣到alumuniaSepPak(Waters，Milford，MA)，除去未反應的氟化物，產物用HPLC純化(WatersBondapak C-18，19×150mm柱，流速6ml/分鐘；洗脫液50∶50乙腈/0.01M H3PO4水溶液)。旋轉蒸發除去溶劑，再將[18F]FTPP溶於鹽水，用碳酸氫鈉將pH調節至7.0後過濾(0.22μm，MilliporeMillex-GV)。合成在2小時內完成；得到[18F]FTPP為20mCi(6％EOB)。
實施例5[F-18]-(4-氟-3-硝基苯基)三苯基硝酸的合成 按照用於[F-18]-(4-氟苯基)三苯基-硝酸的同樣方法，製備間硝基類似物。
通過親核芳族取代，由(4-硝基苯基)三苯基硝酸和[18F]氟化物製備[18F]FTPP。裝有氟-18(600mCi)的0.5ml富含18O的水和100μl氫氧化銨的Wheaton 5ml反應管在120℃加熱，再藉助氮氣流，蒸發水分至接近乾燥(約25μl)。向該管中加入1ml硝基化合物的乙腈溶液，蒸發除去水和溶劑。通過加入1ml乙腈、再用氮氣流蒸發溶劑，將內容物乾燥3次。反應管在200℃加熱10分鐘，冷卻至25℃，將內容物溶於0.5ml乙腈中。將溶液上樣到矽膠SepPak(Waters，Milford，MA)，除去未反應的氟化物，粗產物用10％甲醇的二氯甲烷(4ml)洗脫。蒸發除去溶劑後，殘餘物溶於50/50乙腈∶0.01M H3PO4水溶液中，用HPLC純化(WatersBondapak C-18 19×150mm柱，流速6ml/分鐘；洗脫液相同溶劑)。旋轉蒸發除去溶劑，再將[18F]FTPP溶於鹽水，用碳酸氫鈉將pH調節至7.5後過濾(0.22μm，MilliporeMillex-GV)。合成在2小時內完成；得到[18F]FTPP為10mCi(3％EOB)。
實施例6[I-125]-對碘苯基三苯基硝酸(ITPP)的合成Shoup和Elmaleh報導了由三氮烯、碘化4-哌啶基偶氮苯基三苯基區域專一性地合成I-125標記的4-碘苯基三苯基(ITPP)。三氮烯用於製備高比活的受體探針，該路線獲得高收率高純度。4-碘苯胺向三氮烯的轉化是通過用哌嗪捕獲重氮離子而實施的。三氮烯用三苯基膦和催化量的乙酸鈀(II)處理，得到用於I-125標記的最終前體。

將5.5g(25.1mmol)4-碘苯胺的48ml 6N-HCl的混合物在冰鹽浴中冷卻。向該混合物中加入1.89g(27.4mmol)NaNO2的12ml水的預冷溶液。攪拌10分鐘後，加入5.81ml(58.7mmol)哌啶的10.5gKOH/90ml H2O的冰冷溶液並繼續攪拌。10分鐘後，加入氨，直到變為鹼性，再將產物萃取到CH2Cl2∶EtOAc(1∶1)中。粗製化合物用矽膠柱色譜法純化(30％二氯甲烷/己烷洗脫)，得到2.1g(25.4％)。分析樣品用己烷重結晶mp 63-65℃。NMRd 1.70(s，6H)，3.78(s，4H)，7.19和7.63(d，J＝8.7Hz，4H)。C11H14IN3的分析計算值C，41.92；H，4.48；N，13.33；I，40.27.實測值C，42.08；H，4.60；N，12.99；I，4.075。
將乙酸鈀(II)(4.48mg，0.02mmol)加入到630mg(2mmol)三氮烯和524mg(2mmol)三苯基膦的二甲苯溶液中，將所得混合物在110℃攪拌過夜。濾出沉澱物，用苯洗滌並乾燥，得到167mg(14.5％)固體，無需進一步純化就可直接使用。在矽膠柱上進一步純化(用二氯甲烷洗脫)並用CH2Cl2-乙醚重結晶，製備分析樣品mp 255-257℃。NMRd 1.75(m，6H)，3.96(m，4H)，7.72(m，19H)。C29H29IN3P的分析計算值C，60.32；H，5.06；N，7.28；I，21.98；P，5.36.實測值C，59.70；H，5.14；N，7.33；I，21.65；P，5.30。
在與MeCN共沸條件下，在110℃，在氮氣流中，將125I-碘化鈉(340μCi)在反應管中乾燥。將來自上述反應的600μg三氮烯、30μlMeCN和5μl ClSiMe3加入到該管中，將所得混合物在60℃加熱。15分鐘後，加入100μL NaHCO3溶液，反應混合物用CH2Cl2萃取。有機相用20％AgNO3溶液充分洗滌3次。蒸發溶劑後，粗產物溶於0.1mlCH2Cl2中，通過矽膠塞。該微型柱子分別用CH2Cl2和丙酮洗脫。從酮部分得到所需產物，所得產物在Radio-TLC(10％MeOH/CH2Cl2)上是均一的。放射化學收率為67％，比活為17.4Ci/mg。
實施例7[I-I25]-對碘苯基三苯基硝酸(TPPI)的細胞和生物分布大鼠(6隻/時間點)在5分鐘、30分鐘和60分鐘的TPPI生物分布見圖2。心臟活性超過0.7％劑量/克。心臟活性在60分鐘的時間內保持恆定，正如用微球體所預計的那樣。從血液快速洗滌活性，心臟/血液比率的增加分別從2.9、8.3至12.1。心臟/肺比率變化從0.96、1.62至1.5。心臟密度是肺的兩倍，使得能夠對心臟進行清晰的造影，尤其是在斷層掃描造影中。
TPPI的細胞分布模擬其氚化類似物的分布；所述化合物被癌細胞蓄積和保留。在MCF-7和C-6BAG神經膠質瘤中觀察到高保留率，達240分鐘的時間。C6神經膠質瘤細胞系在30分鐘時表現出從最大蓄積部分清除。CV-1正常細胞系保持恆定，沒有顯著攝入。圖3表明，氚化四苯基及其放射性碘化形式的TPPI的行為是按照相同的方式進行。
在植入C6-BAG神經膠質瘤的大鼠中，TPPI的生物分布表現出在腫瘤組織內放射性碘化的蓄積。在60分鐘、120分鐘和240分鐘的腫瘤/腦比率分別為40、17和44。腫瘤/血液比率在所有時間都是12。
在120分鐘所測得的較低的腦/腫瘤比率是因為該組中平均腫瘤大小較小。一般而言，腦攝取與血腦屏障的破壞有部分相關性。因為在240分鐘沒有從腫瘤內清除，所以可以合理地假設所觀察到的高保留率至少部分是因為TPPI的選擇性攝取機制所致。圖4概括了植入C6-BAG神經膠質瘤的大鼠中TPPI在腦部的生物分布。攝取量表示為％劑量/克。
實施例8[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)的細胞和生物分布將FTTP的鹽水(50-75μCi)直接注射到每隻未麻醉大鼠的股靜脈內，在以下5個時間點處死這些動物並進行評價5分鐘、30分鐘和60分鐘(每個時間點6隻大鼠)。心臟穿刺採血。注射前後給注射器稱重，以確定注入體積。根據標準得出每單位體積的活性。切取總共8個不同組織(血液、骨、肺、肝臟、腎臟、心臟、肌肉和全腦)，稱重並用Packard Cobra II自動γ計數器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL)計數。原始計數是經衰減校正的。所有結果均表示為％注射劑量/克(％ID/g；平均SD)。
圖5顯示靜脈內給予大鼠(5隻/時間點)後5分鐘、30分鐘和60分鐘，FTPP的生物分布。在5分鐘時，心臟中蓄積的FTPP(1.64ID/g)比血液高11倍，比肝臟高5倍。肺、肝臟和腎臟中蓄積的FTPP大於血液、肌肉和腦中的蓄積。在30分鐘時，心臟攝取的放射性為1.5ID/g，心臟/血液比率為75∶1(表1)。從5-60分鐘，血液活性變化顯著。肺活性在5分鐘時為0.69ID/g，在30分鐘時為0.30ID/g，在60分鐘時為0.38ID/g，而肝臟攝取在5分鐘時為0.18ID/g，在30分鐘時為0.17ID/g，在60分鐘時為0.17ID/g。在5分鐘、30分鐘和60分鐘時，心臟/肺比率分別為2.4、5.0和3.2。骨蓄積(作為脫氟作用的指標)是最小的；在5分鐘時為0.31ID/g，在60分鐘後增加至0.39ID/g。
表1.FTTP在給藥後5分鐘、30分鐘和60分鐘的心臟/組織比率
實施例9用[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)進行PET造影麻醉大鼠(250-300克)或兔子(3-4Kg)，將腹部放置在造影位置，將0.4-1mCi FTPP注入靜脈(vain)內。從注射放射性標記的配體開始的1小時內，以列表形式獲得三維動態數據。
使用微型PET，P4系統(Concorde Microsystems Inc，Knoxville，TN)，進行PET造影。視野長度為8cm，直徑為22cm，使得在單次採集過程中能夠得到大鼠或兔子的完整上身圖像。該系統的圖像參數是平面內的，在半最大計數時的軸解析度為1.2mm全寬度光峰。這兩種動物的微型PET造影在注射FTPP後均表現出心臟攝取，其對應於血流的起始活性波峰是在1分鐘平臺區之後。圖2是給予大鼠FTPP後30-31分鐘所採集的中水平軸面(左)、冠狀面(中)、矢狀面(左)的代表性圖像，典型血液和組織時間-活性曲線得自大鼠1小時的時間內的連續造影。
圖10和圖11是幾張兔子在LAD閉塞前後的心臟斷層掃描，該閉塞是在同一動物中在第二天進行的。麻醉兔子，放在微型PET照相機中(在照相機位置中做好身體標記)並在給予3mCi N-13-氨後進行10分鐘的連續造影(圖10)。1小時後，注射FTPP，再對兔子進行60分鐘的連續造影(圖11)。按照合適程序，對剩餘的N-13-氨活性進行圖像校正。1天後，同一兔子經歷LAD閉塞方案，放在同一照相機視野範圍內並重複以上兩種試劑的造影過程。圖10和圖11代表在分別注射N-13-氨和FTTP的第一天，幾張正常兔子的心臟水平和時間-活性曲線。圖12和13是LAD閉塞後在受閉塞影響的一個部分所得到的造影結果。時間-活性曲線和圖像清楚地表明LAD閉塞中活性變小的部位。高質量的兔子圖像表明，用FTTP與用N-13-氨(一種已知的心肌灌注藥物)相比，顯示出心肌的類似的更清晰輪廓。在60分鐘時的晚期圖像顯示FTTP具有高的心肌保留率。
參考文獻的結合本文所引用的所有專利和出版物都通過引用結合到本文中。
等同實施方案本領域技術人員將會知道或者能夠確定許多與本文所述的本發明具體實施方案等同的實施方案，只要使用常規實驗方法。所述等同實施方案包括在所附權利要求書中。
權利要求
1.一種由下式I表示的化合物 其中R1為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R6；R2每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4為烷基或芳烷基；R5為氟取代的烷基、氟取代的環烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
3.權利要求1的化合物，其中所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
4.權利要求1的化合物，其中R1為H。
5.權利要求1的化合物，其中R1為芳基。
6.權利要求1的化合物，其中R2和R3每次出現時獨立地為H。
7.權利要求1的化合物，其中R4為烷基。
8.權利要求1的化合物，其中R5為氟取代的烷基、氟取代的環烷基或氟取代的芳基。
9.權利要求1的化合物，其中X為滷離子、乙酸根或硝酸根。
10.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基。
11.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基；X為氯離子。
12.權利要求1的化合物，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為甲基，X為碘離子，R5為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
13.一種由下式II表示的化合物 其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；其中所述氟取代基包括18F；R2每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4為烷基或芳烷基；R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R6；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
14.權利要求13的化合物，其中所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
15.權利要求13的化合物，其中所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
16.權利要求13的化合物，其中R5為H。
17.權利要求13的化合物，其中R5為芳基。
18.權利要求13的化合物，其中R2和R3每次出現時獨立地為H。
19.權利要求13的化合物，其中R4為烷基。
20.權利要求13的化合物，其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環烷基或氟取代的芳基。
21.權利要求13的化合物，其中R1為氟取代的環丙基、氟取代的環丁基、氟取代的環戊基、氟取代的環己基、氟取代的環庚基或氟取代的環辛基。
22.權利要求13的化合物，其中R1為氟取代的苯基。
23.權利要求13的化合物，其中X為滷離子、乙酸根或硝酸根。
24.一種由下式III表示的化合物 其中R1為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5；R2每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4為氟取代的烷基、氟取代的環烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R5為H、烷基、芳基或芳烷基。
25.權利要求24的化合物，其中所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
26.權利要求24的化合物，其中所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
27.權利要求24的化合物，其中R1為H。
28權利要求24的化合物，其中R1為芳基。
29.權利要求24的化合物，其中R2和R3每次出現時獨立地為H。
30.權利要求24的化合物，其中R4為氟取代的烷基、氟取代的環烷基或氟取代的芳基。
31.權利要求24的化合物，其中R4為氟取代的環丁基或氟取代的環己基。
32.權利要求24的化合物，其中R4為氟取代的苯基。
33.權利要求24的化合物，其中R1、R2和R3每次出現時獨立地為H；R4為4-氟苯基。
34.權利要求24的化合物，其中R1為苯基，R2和R3每次出現時獨立地為H，R4為2-氟代環丁基或4-氟代環己基。
35.一種由下式IV表示的化合物 其中R1每次出現時獨立地為芳基或雜芳基；R2是滷素-取代的烷基、滷素-取代的環烷基、滷素-取代的芳基、滷素-取代的芳烷基、滷素-取代的烯基；其中所述滷素取代基是包括18F在內的氟，或者所述滷素取代基是包括123I、124I、125I或131I在內的碘；和X是總電荷為-1的陰離子。
36.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是氟；所述化合物的放射性大於或等於約1Ci/mmol。
37.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是氟；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
38.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括123I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
39.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括123I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
40.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括124I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
41權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括124I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
42.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括125I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
43.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括125I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
44.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括131I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
45.權利要求35的化合物，其中R2的所述滷素取代基是包括131I在內的碘；所述化合物的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
46.權利要求35的化合物，其中R1每次出現時獨立地為任選取代的苯基。
47.權利要求35的化合物，其中R2為滷素-取代的環烷基或滷素-取代的芳基。
48.權利要求35的化合物，其中R1每次出現時獨立地為苯基，R2為4-氟苯基。
49.權利要求35的化合物，其中X為滷離子、乙酸根或硝酸根。
50.權利要求35的化合物，其中R1每次出現時獨立地為苯基，R2為4-氟苯基，X為硝酸根。
51.權利要求35的化合物，其中R1每次出現時獨立地為苯基，R2為4-碘苯基，X為硝酸根。
52.一種製劑，所述製劑包含權利要求1、13、24或35中任一項的化合物；以及藥學上可接受的賦形劑。
53.一種滷代化合物的製備方法，所述方法如以下流程1所示 其中A為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烯基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；X為磺酸根、硝酸根、乙酸根或滷素；M為鹼金屬或過渡金屬；Y為氟或碘；冠醚為環狀分子，其中氧原子通過任選取代的二亞甲基鍵連接；和所述方法是在基本上無水條件下實施的。
54.權利要求53的方法，其中Y為包括18F在內的氟；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
55.權利要求53的方法，其中Y為包括18F在內的氟；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
56.權利要求53的方法，其中Y為包括125I在內的碘；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約5Ci/mmol。
57.權利要求53的方法，其中Y為包括125I在內的碘；MY、A-Y或兩者的放射性大於或等於約100Ci/mmol。
58.權利要求53的方法，其中所述方法是在無水條件下實施的。
59.權利要求53的方法，其中A為烷基、環烷基或芳基。
60.權利要求53的方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
61.權利要求53的方法，其中A具有下式b 其中R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5。
62.權利要求53的方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根。
63.權利要求53的方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
64.權利要求53的方法，其中M為鉀。
65.權利要求53的方法，其中所述冠醚為Kryptofix。
66.權利要求53的方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根；M為鉀；所述冠醚為Kryptofix；Y包括18F；A具有下式b 其中R2為環烷基；R3每次出現時獨立地為H；R4每次出現時獨立地為H；和R5為H或芳基。
67.一種滷代化合物的製備方法，所述方法如以下流程2所示 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、芳基、芳烷基，或者R1和R2結合在一起構成環烷基；R為烯基、芳基、雜芳基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；M為鹼金屬、過渡金屬或四烷基銨鹽；Y為氟或碘；和R3每次出現時獨立地為烷基、芳基或芳烷基。
68.權利要求67的方法，其中Y為包括125I在內的碘；MY、A-Y或兩者的放射性為大於或等於約5Ci/mmol。
69.權利要求67的方法，其中Y為包括125I在內的碘；MY、A-Y或兩者的放射性為大於或等於約100Ci/mmol。
70.權利要求67的方法，其中所述方法是在無水條件下實施的。
71.權利要求67的方法，其中R為芳基。
72.權利要求67的方法，其中R具有下式a 其中R4和R5每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；和Z為滷離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
73.權利要求67的方法，其中A具有下式b 其中R2每次出現時獨立地為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現時獨立地為H、烷基或滷素；R4每次出現時獨立地為H、烷基、滷素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和R5為H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基或-CO2R5。
74.權利要求67的方法，其中R1和R2結合在一起構成環烷基。
75.權利要求67的方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
76.權利要求67的方法，其中M為鈉。
77.權利要求67的方法，其中M為鈉，其中Y為125I，R3每次出現時獨立地為甲基，R1和R2結合在一起構成環烷基，R具有下式a 其中R4和R5每次出現時獨立地為芳基；和Z為滷離子。
78.一種獲取哺乳動物某一部位的正電子發射圖像的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動物權利要求1、13、24或35中任一項的化合物；並獲取所述哺乳動物某一部位的正電子發射光譜。
79.一種測量哺乳動物心臟內血流的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動物權利要求1、13、24或35中任一項的化合物；並獲取所述哺乳動物某一部位的正電子發射光譜。
80.一種測量哺乳動物膜轉運的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動物權利要求1、13、24或35中任一項的化合物；並獲取所述哺乳動物某一部位的正電子發射光譜。
81.權利要求78、79或80中任一項的方法，其中所述哺乳動物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
82.權利要求78、79或80中任一項的方法，其中所述哺乳動物是人。
全文摘要
本發明的一方面涉及放射性氟化取代的烷基、環烷基、芳基和烯基化合物的製備方法。在一個優選的實施方案中，使用
文檔編號A61K51/04GK1921893SQ200580005585
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月24日 優先權日2004年2月24日
發明者D·埃爾馬勒, T·M·索普, A·J·費希曼 申請人:綜合醫院公司