作為sirtuin調節劑的噁唑並吡啶衍生物的製作方法

2023-07-17 01:01:56

專利名稱：作為sirtuin調節劑的噁唑並吡啶衍生物的製作方法
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本申請要求下述美國臨時申請的優先權2005年8月4日提交的60/705612、2005年12月2日提交的60/741783、2006年3月3日提交的60/779370和2006年4月14日提交的60/792276，在此將其全部內容引入作為參考。
背景技術：
沉默信息調節因子(SIR)家族基因是存在於古細菌到各種真核生物的有機體基因組中的高度保守基因(Frye，2000)。編碼SIR蛋白涉及從基因沉默調節至DNA修復的多種過程。由SIR基因族成員編碼的蛋白質在250個胺基酸的核心域顯示高度序列保守性。該族基因中極具特徵的基因是S.cerevisiae SIR2，其涉及含有決定酵母交配型、端粒位置效應和細胞衰老信息的沉默HM位點(Guarente，1999；Kaeberlein等，1999；Shore，2000)。酵母Sir2蛋白屬於組蛋白脫乙醯基酶族(綜述於Guarente，2000；Shore，2000)。鼠傷寒沙門氏菌中Sir2的同系物CobB功能等同於依賴於NAD(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)的ADP核糖轉移酶(Tsang和Escalante-Semerena，1998)。
Sir2蛋白屬於III型脫乙醯基酶，以NDA為協同底物(Imai等，2000；Moazed，2001；Smith等，2000；Tanner等，2000；Tanny和Moazed，2001)。許多脫乙醯基酶參與了基因沉默，與其他脫乙醯基酶不同的是，Sir2對I型和II型脫乙醯基酶抑制劑如曲古抑菌素A(TSA)不敏感(Imai等，2000；Landry等，2000a；Smith等，2000)。
由Sir2引起的乙醯賴氨酸脫乙醯作用與NAD水解作用緊密相關，生成煙醯胺和新的乙醯ADP核糖化合物(Tanner等，2000；Landry等，2000b；Tanny和Moazed，2001)。Sir2的依賴於NAD的脫乙醯基酶活性對於其能夠在酵母中產生細胞代謝生物學作用的功能很重要(Guarente，2000；Imai等，2000；Lin等，2000；Smith等，2000)。哺乳動物Sir2同系物具有依賴於NAD的組蛋白脫乙醯酶活性(Imai等，2000；Smith等，2000)。許多關於Sir2介導的功能的信息源於對酵母的研究(Gartenberg，2000；Gottschling，2000)。
生化研究表明，Sir2可容易地將組蛋白H3和H4的氨基端脫乙醯化，從而生成1-O-乙醯-ADP-核糖和煙醯胺。含有擴增SIR2的菌株rDNA沉默增長，壽命也延長30％。近來發現，C.elegans SIR2同系物，Sir-2.1和D.melanogaster dSir2基因的擴增極大地延長了有機體的壽命。由此暗示依賴於SIR-2的衰老調節通路出現在發展的早期，並將被很好保持。現在Sir2基因被認為發展成改善有機體健康並具有逆境抗性以增加其逆境存活的機會。
SIRT3是SIRT1的同系物，存在於原核生物和真核生物(P.Onyango等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9913653-13658(2002))。SIRT3蛋白通過其位於N端的獨特區域定位於線粒體嵴。SIRT3具有依賴於NAD+蛋白脫乙醯基酶活性，並且無所不在地被表達，尤其是在代謝活性組織中被表達。轉移至線粒體後，SIRT3立即被線粒體基質加工肽酶(MPP)裂解為更小的活性形式(B.Schwer等，J.CellBiol.158647-657(2002))。
通過限制熱量來改善哺乳動物的健康和延長生命已經已知超過70年(Masoro，2000)。酵母的壽命，類似於後生動物，也可以通過類似於熱量限制如低糖的幹擾來延長。酵母和蒼蠅缺乏SIR2基因使其在熱量限制時壽命不能延長的發現表明SIR2基因介導了該飲食對健康的有益效果(Anderson等，2003；Helfand和Rogina，2004)。此外，降低酵母葡萄糖響應的依賴於cAMP(腺苷3』，5』-單磷酸)(PKA)通路活性的突變能夠延長野生型細胞的壽命卻不能延長突變sir2菌株的壽命，由此表明SIR2有可能是熱量限制通路的下遊區關鍵組分(Lin等，2001)。
發明概述 本發明提供了新的sirtuin-調節化合物和使用它們的方法。
一方面，本發明提供了式(I)的sirtuin-調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被取代、或與另一個環稠合或者兩種情況同時存在；並且 環B是被至少一個羧基、取代或未取代的芳基醯胺(arylcarboxamine)、取代或未取代的芳烷基醯胺(aralkylcarboxamine)、取代或未取代的雜芳基基團、取代或未取代的雜環基羰基乙烯基、或者多環芳基集團所取代或者與芳環稠合，並且可選擇地被一個或多個附加的基團所取代。
在另一個方面，本發明提供了式(II)的sirtuin-調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被取代； R1，R2，R3和R4是獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H、取代或未取代的烷基基團、取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在還有另一個方面，本發明提供了式(III)的sirtuin-調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被取代； R5和R6獨立地是-H、取代或未取代的烷基基團、取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團； R7，R9，R10和R11獨立地選自-H，滷素，-R5，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R8是多環芳基基團；並且 n是1或2。
在另一個方面，本發明提供了式(IV)的sirtuin-調節化合物或其鹽， Ar-L-J-M-K-Ar′(IV) 其中 每個Ar和Ar′獨立地是可選擇取代的碳環或雜環芳基基團； L是可選擇取代的碳環或雜環亞芳基基團； 每個J和K獨立地是NR1′，O，S，或是可選擇獨立地不存在；或者當J是NR1′時，R1′是與Ar′相連形成稠合至Ar′的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基；或當K是NR1′時，R1′是與L相連形成稠合至L的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基； 每個M是C(O)，S(O)，S(O)2，或CR1′R1′； 每個R1′獨立地選自H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R5′；滷素；滷烷基；CF3；SR2′；OR2′；NR2′R2′；NR2′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；OC(O)R2′；S(O)2R2′；S(O)2NR2′R2′；NR2′C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)R2′；NR2′C(O)R2′；NR2′(COOR2′)；NR2′C(O)R5′；NR2′S(O)2NR2′R2′；NR2′S(O)2R2′；NR2′S(O)2R5′；NR2′C(O)C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)NR2′R3′；被芳基、R4′或R5′取代的C1-C10烷基；或被芳基、R4′或R5′取代的C2-C10烯基； 每個R2′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；被1-3個獨立的芳基、R4′或R6′基團所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的芳基、R4′或R6′基團所取代的C3-C10環烷基；或被1-3個獨立的芳基、R4′或R6′基團所取代的C2-C10烯基； 每個R3′獨立地是C(O)R2′，COOR2′，或S(O)2R2′； 每個R4′獨立地是滷素，CF3，SR7′，OR7′，OC(O)R7′，NR7′R7′，NR7′R8′，NR8′R8′，COOR7′，NO2，CN，C(O)R7′，或C(O)NR7′R7′； 每個R5′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子可以被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR2′；OR2′；OC(O)R2′；NR2′R2′；NR2′R3′；NR3′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C1-C10烷基；或者被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C2-C10烯基。
每個R6′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR7′；OR7′；NR7′R7′；NR7′R8′；NR8′R8′；COOR7′；NO2；CN；C(O)R7′；或C(O)NR7′R7′； 每個R7′獨立地是H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷烷基；選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的C1-C10烷基；或者選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R8′獨立地是C(O)R7′，COOR7′，或S(O)2R7′； 每個R9′獨立地是H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，或者選擇性地被1-3個獨立地C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R10′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的C1-C10烷基；或可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的苯基； 每個R11′獨立地是H；C1-C10烷基；C3-C10環烷基或苯基； 每個滷烷基獨立地是被一個或多個選自F，Cl，Br，或I的滷原子所取代的C1-C10烷基，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基基團的個數；並且 每個芳基獨立地可選擇性地被1-3個獨立的下述取代基C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在另一個方面，本發明提供了式(IVa)的sirtuin調節化合物或其鹽 Het-L-Q-Ar′(IVa) 其中 Het是一個可選擇地取代的雜環芳基基團； L是一個可選擇地取代的碳環或雜環亞芳基基團； Ar′是一個可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團；以及 Q選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-，
每個R1′獨立地選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，其中 當Het是一個多環雜芳基，L是一個可選擇地取代的亞苯基，Q和Het以間位定向地連接至L，和Ar′是一個可選擇地取代的苯基時；那麼Q不是-NH-C(O)-。
在還有另一個方面中，本發明提供了式(V)的sirtuin調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被至少一個R1′基團所取代； Y1，Y2，Y3，Y4，和Y5獨立地是R1′； 每個R1′獨立地選自H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R5′；滷素；滷烷基；CF3；SR2′；OR2′；NR2′R2′；NR2′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；OC(O)R2′；S(O)2R2′；S(O)2NR2′R2′；NR2′C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)R2′；NR2′C(O)R2′；NR2′(COOR2′)；NR2′C(O)R5′；NR2′S(O)2NR2′R2′；NR2′S(O)2R2′；NR2′S(O)2R5′；NR2′C(O)C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)NR2′R3′；被芳基，R4′或R5′取代的C1-C10烷基；或者被芳基，R4′或R5′取代的C2-C10烯基； 每個R2′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團所取代的C3-C10環烷基；或者被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團所取代的C2-C10烯基； 每個R3′獨立地是C(O)R2′，COOR2′，或S(O)2R2′； 每個R4′獨立地是滷素，CF3，SR7′，OR7′，OC(O)R7′，NR7′R7′，NR7′R8′，NR8′R8′，COOR7′，NO2，CN，C(O)R7′，或C(O)NR7′R7′； 每個R5′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環環體系，環體系如是單環則含有1-3個雜原子，如是雙環則含有1-6個雜原子，或如是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，所述環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR2′；OR2′；OC(O)R2′；NR2′R2′；NR2′R3′；NR3′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C1-C10烷基；或被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C2-C10烯基； 每個R6′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環環體系，環體系如是單環則含有1-3個雜原子，如是雙環則含有1-6個雜原子，或如是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，所述環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR7′；OR7′；NR7′R7′；NR7′R8′；NR8′R8′；COOR7′；NO2；CN；C(O)R7′；或C(O)NR7′R7′； 每個R7′獨立地是H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷烷基；選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的C1-C10烷基；或選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R8′獨立地是C(O)R7′，COOR7′，或S(O)2R7′； 每個R9′獨立地是H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，或選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R10′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN取代的C1-C10烷基；或選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的苯基； 每個R11′獨立地是H；C1-C10烷基；C3-C10環烷基或苯基； 每個滷烷基獨立地是被1個或多個滷原子所取代的C1-C10烷基，所述滷原子選自F，Cl，Br，或I，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基基團的個數；和 每個芳基獨立地是5-至7-元單環體系或9-至12-元雙環體系，所述環體系可選擇地被1-3個獨立的C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在一個方面，本發明提供了式(VI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 Het是可選擇地取代的雜環芳基基團；並且 Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團。
本發明還包括此處所公開的化合物的前藥和代謝物。
在另一個方面，本發明提供了式(VII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 X7，X8，X9和X10中的每個獨立地選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N，和其它的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是

和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在一些實施方案中，結構式(VII)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 所述化合物不是
當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′，那麼 a)X8和X9中的至少一個不是CH；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在還有另一個實施方案中，本發明提供了結構式(VIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-時，R31不是

1-甲氧基萘基；2-甲氧基萘基；或未取代的2-噻吩基； 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是
當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH-O-時，R31不是未取代的萘基；2-甲氧基，4-硝基苯基；4-氯，2-甲基苯基；或4-叔-丁基苯基；和 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(IX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R50選自2，3-二甲氧基苯基，苯氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，或被1至3個取代基取代的苯基，其中所述取代基中的一個是增溶基團；條件是R50不同時被增溶基團和硝基基團所取代，和R50不在4-位被環狀增溶基團單獨取代或不在2-位被嗎啉代基團單獨取代。
在一個方面，本發明提供了結構式(X)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R51選自可選擇地取代的單環雜芳基，可選擇地取代的雙環雜芳基，或可選擇地取代的萘基，其中R51不是氯苯並(b)噻吩基，未取代的苯並間二氧雜環戊烯基，未取代的苯並呋喃基，甲基-苯並呋喃基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-，或硝基-呋喃基，氯苯基-異噁唑基，氧代苯並吡喃基，未取代的萘基，甲氧基-，甲基-，或滷代-萘基，未取代的噻吩基，未取代的吡啶基，或氯吡啶基. 在另一個方面，本發明提供了結構式(XI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R22選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R22是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是未取代的呋喃基，5-(2-甲基-3-氯苯基)-呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-硝基苯基，4-氯苯基，4-氯-3-硝基苯基，4-異丙基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-硝基苯基，4-環己基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的萘基，或未取代的苯基，或單獨被選自直鏈-或支鏈-烷基或滷素的取代基單取代，雙取代或三取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-時，R31不是2，4-二氯苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基；和 當R22是-NH-S(O)2-時，R31不是未取代的苯基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R19是

每個Z10，Z11，Z12和Z13都是CH，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，結構式(XI)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當X7是N，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′時，那麼 a)X8，X9或X10中的至少一個是C-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)或C-(增溶基團)；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XIII)的化合物或其鹽
其中 R1′是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的呋喃基，5-溴呋喃基，未取代的苯基，滷素或甲基單取代的苯基，3-或4-甲氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-叔-丁基苯基，3-三氟甲基苯基，2-苯甲醯基苯基，2-或4-乙氧基苯基，2，3-，2，4-，3，4-，或3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-或2-6二氟苯基，3，4-二氧亞甲基苯基，3，4-或3，5-二甲基苯基，2-氯-5-溴苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，未取代的喹啉基，甲基和苯基同時取代的噻唑基，或乙氧基取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2-CH3)-時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是未取代的苯基，3-甲基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是未取代的苯基或4-氯苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R31不是3，4-二氧亞甲基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-二氟苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，氯取代的噻吩基，或甲基取代的苯並噻唑基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H，或增溶基團；和 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中當R19是

R21是-NH-C(O)-和R25是-H時，R31不是可選擇地取代的苯基基團，和其中所述化合物不是2-氯-N-[3-[3-(環己基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-4-硝基苯甲醯胺。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32選自可選擇地取代的雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是未取代的2-呋喃基，2-(3-溴呋喃基)，未取代的2-噻吩基，未取代的3-吡啶基，未取代的4-吡啶基，

當R21是-NR1′-S(O)2-時，R32不是未取代的2-噻吩基或未取代的萘基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NH-C(O)-時，R33是一個取代的苯基除了苯基被滷素，甲基，硝基或甲氧基單取代的情況；2-羧基苯基；4-正-戊基苯基；4-乙氧基苯基；2-羧基-3-硝基苯基；2-氯-4-硝基苯基；2-甲氧基-5-乙基苯基；2，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；2，6-二氟苯基；3，5-二硝基苯基；或3，4-二甲基苯基； 當R21是-NR1′-C(O)-CR1′R1′-或-NH-C(O)-CH(CH3)-O時，R33是一個取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2時，R33不是未取代的苯基，4-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O時，R33不是2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R33不是4-甲氧基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33是取代的苯基除了3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2，4，5-或2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，3，6-二甲氧基，4-甲基苯基，2，5-或3，4-二氯苯基，2，5-二乙氧基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2-乙氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基-4-甲基-5-溴苯基，3，5-二硝基-4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，3-甲氧基-4-滷代苯基，3-甲氧基-5-氯苯基，4-正-丁氧基苯基，4-滷代苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，4-硝基苯基，4-乙氧基苯基，4-乙醯基氨基苯基，4-甲氧基苯基，4-叔-丁基苯基，或對-聯苯基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H或-CH3，其中R23和R24中的至少一個是H；和 R29是被下述取代基取代的苯基 a)兩個-O-CH3基團； b)三個-O-CH3基團，位於2，3和4位；或 c)一個-N(CH3)2基團；和； d)當R23是CH3時，一個在2或3位的-O-CH3基團， 其中R29是可選擇地附加地被增溶基團取代。
在一個方面，本發明提供了結構式(XVIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是當R19是

每個Z10，Z11，Z12和Z13都是CH，R20是H，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R20a獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，其中當R19是

以及Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH時，R20a是增溶基團。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 和 R32是可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，或可選擇地取代的雙環芳基，其中 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R32不是未取代的噻吩-2-基； 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是呋喃-2-基，5-溴呋喃-2-基，或2-苯基-4-甲基噻唑-5-基； 當R21是-NH-S(O)2-時，R32不是未取代的萘基或5-氯噻吩-2-基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NR1′-C(O)-時，R1′不是H； 當R21是-NH-C(O)-CH2或-NH-C(O)-CH2-O-時，R33不是未取代的苯基或4-滷代苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33不是未取代的苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基-5-甲氧基苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基，5-溴苯基-3，4-二氧亞乙基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲基苯基，3-或4-甲基苯基，4-烷氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-滷代苯基，4-聯苯基，或4-乙醯基氨基苯基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21是選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-CH2-；和 R33是被下述取代基取代的苯基 a)一個-N(CH3)2基團； b)一個在3位的CN基團； c)一個-S(CH3)基團；或 d)

在3和4位橋連。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯
當R21是-NH-C(O)-和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是

未取代的苯基，2-或4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2-或4-氯苯基，2-溴苯基，4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-羧基苯基，2-疊氮基苯基，2-或4-氨基苯基，2-乙醯氨基苯基，4-甲基苯基，或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-時，R1″是甲基；和每個R20，R20a，R1′和R1″′都是氫時，R31不是2-甲基氨基苯基，
當R21是-NH-C(O)-CH2-或NH-C(S)-NH-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，R1″是氫或甲基，和每個R20，R20a，R1′和R1″′都是氫時，R31不是4-甲基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-，R20a是氫或-CH2-N(CH2CH3)2，和每個R20，R1′，R1″和R1″′都是氫時，R31不是

在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中 至少一個R20是增溶基團或至少一個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基或二者都是；或 R20a是除CH2-N(CH2CH3)2之外的增溶基團。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是2-甲基苯基，或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-S(O)2-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，或4-乙醯氨基苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，每個R1′和R1″′都是甲基或氫，和每個R20，R20a，和R1″都是氫時，R31不是4-硝基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″都是氫時，R31不是2，3-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，4-二氯甲基，2，4-二甲基-6-溴苯基，2-或4-氯苯基，2-(1-甲基丙基)苯基，5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯基，2-或4-甲基苯基，2，4-二氯-6-甲基苯基，硝基苯基，2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-甲氧基苯基，4-乙醯基-2-甲氧基苯基，4-氯-3，5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-溴苯基，4-環己基苯基，4-(1-甲基丙基)苯基，4-(1-甲基乙基)苯基，4-(1，1-二甲基乙基)苯基，或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″都是氫時，R31不是未取代的萘基，4-氯苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的噻吩基、
當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1′是甲基，和每個R20，R20a，R1″，和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″都是氫時，R31不是未取代的呋喃基，硝基苯基取代的呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，或硝基取代的噻吩基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，和每個R20，R20a，R1′，R1″，和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是2，4-二氯苯基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，和R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32是可選擇地取代的苯基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基，條件是 當每個R1′和R1″′都是氫或甲基和每個R1″，R20和R20a都是氫時，R33不是5，6，7，8-四氫萘基，未取代的苯並呋喃基，未取代的苯並噻唑基，氯-或硝基取代的苯並噻吩基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-或硝基取代的呋喃基，二甲基取代的異噁唑基，未取代的萘基，5-溴萘基，4-甲基萘基，1-或3-甲氧基萘基，偶氮取代的萘基，未取代的吡嗪基，S-甲基取代的吡啶基，未取代的吡啶基，噻吩基-或苯基取代的喹啉基，氯-，溴-或硝基取代的噻吩基，未取代的噻吩基，或
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20或R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選 自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R′1-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，2，6-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-，和R19是噻唑基時，R31不是可選擇地取代的苯基或可選擇地取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是

時，R31不是2-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-，和R19是

時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基，2，5-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是

時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吡啶基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基，未取代的呋喃基，未取代的吡咯基，未取代的吡唑基，未取代的異喹啉基，未取代的苯並噻吩基，氯取代的苯並噻吩基，2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基； 當R21是-NH-和R19是吡啶基，噁二唑基(oxadiazolyl)或噻二唑基時，R31不是未取代的苯基，3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，未取代的苯基，2-甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3，4-二氧亞乙基苯基，3-乙醯基氨基-4-甲基苯基，3-[(6-氨基-1-氧己基)氨基]-4-甲基苯基，3-氨基-4-甲基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-滷代-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，4-丙氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯基，

在一個更特殊的實施方案中，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的1至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二氯苯基；或4-氯苯基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基；未取代的呋喃基；未取代的吡咯基；未取代的吡唑基；未取代的異喹啉基；未取代的苯並噻吩基；氯取代的苯並噻吩基；2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基；和 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXVIII)的化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R29選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中Z10，Z11，Z12或Z13中的一個是N；和 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
本發明還提供了含有一種或多種式(I)-(XXVIII)化合物、或其鹽、其前藥、或其代謝物的藥物組合物。
在另一個方面，本發明提供了使用sirtuin-調節化合物，或含有sirtuin-調節化合物的組合物的方法。在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物可用於多種治療應用，包括，例如，增加細胞的壽命，和治療和/或預防多種疾病和障礙，包括例如，與衰老或應激有關的疾病或障礙，糖尿病，肥胖，神經變性疾病，化療導致的神經病，和缺血性事件相關的神經病，視覺疾病和/或障礙，心血管疾病，血液凝結疾病，炎症，和/或潮紅等。增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物還可以用於在對象中治療疾病或障礙——所述對象能從增加線粒體活性中受益、用於增強肌肉性能、用於增加肌肉ATP水平、或用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷。在其他實施方案中，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物可用於多種治療應用，包括，例如，提高細胞對應激的敏感性、增加細胞凋亡、治療癌症、刺激食慾、和/或刺激體重增加等等。如下文進一步描述的，所述方法包括向有需要的對象施用藥學有效量的sirtuin-調節化合物。
在一些方面，sirtuin-調節化合物可以單獨施用或者和其他化合物聯合施用，所述其他化合物包括其他的sirtuin-調節化合物或其他的治療劑。
附圖簡述

圖1顯示了實施例5中描述的ATP細胞試驗的示意圖。
圖2顯示了白藜蘆醇治療之後的細胞中的ATP水平的劑量反應曲線。
發明詳述 1.定義 如此處所使用的，以下的術語和短語應該具有以下所述的含義。除非另有定義，此處所使用的所有技術和科學術語具有本領域普通技術人員所一般理解的相同含義。
單數形式「一個(a)，」「一個(an)，」和「這個(the)」包括複數含義，除非上下文清楚地另外指明。
術語「劑(agent)」此處用於指一種化合物，化合物的混合物，一種生物大分子(例如核酸，抗體，蛋白質或其一部分，例如，肽)，或一種從生物材料如細菌，植物，真菌，或動物(特別是哺乳動物)細胞或組織中製得的提取物。這些劑的活性可以使它適合作為一種「治療劑(therapeutic agent)」，所述治療劑是一種生物上的、生理上的或藥理上的活性物質(或物質類)，從而在對象中局部地或全身地起作用。
當提及一種化合物時，術語「生物可利用的(bioavailable)」是指本領域公認的含義，並且是指一種形式的化合物，該化合物的形式允許化合物或給予的化合物量的一部分被化合物所給予的對象或病人吸收、摻入化合物所給予的對象或病人，或者以其它方式為化合物所給予的對象或病人生理上可利用。
「sirtuin的生物活性部分」指的是具有生物活性如脫乙醯化能力的sirtuin蛋白的部分。sirtuin的生物活性部分可以包括sirtuin的核心區。例如，包括NAD+結合區和底物結合區的GenBank登錄號為No.NP_036370的SIRT1的生物活性部分，可以包括但不限於GenBank登錄號為No.NP_036370的胺基酸62-293，它被GenBank登錄號為No.NM_012238的核苷酸237-932所編碼。因此，該區域有時稱為核心區。SIRT1的其他生物活性部分，有時也稱為核心區，包括GenBank登錄號為No.NP_036370的約胺基酸261-447，它被GenBank登錄號No.NM_012238的核苷酸834-1394所編碼；GenBank登錄號為No.NP_036370的約胺基酸242-493，它被GenBank登錄號為No.NM_012238的核苷酸777-1532所編碼；或GenBank登錄號為No.NP_036370的約胺基酸254-495，它被GenBank登錄號No.NM_012238的核苷酸813-1538所編碼。
術語「寵物」是指貓和狗。如此處所使用的，術語「狗(類)」表示犬家族種(thespecies Canis familiaris)中的任何成員，所述犬家族種中有大量不同的種類。術語「貓(類)」指的是貓科動物，包括馴養的貓和貓科、貓屬中的其他成員。
術語「包含(comprise)」和「包含(comprising)」被用於範圍廣的、開放的含義，意思是指可以包括另外的成分。
術語「保守的殘基」指的是具有一定共性的一組胺基酸中的一個胺基酸成員。術語「保守胺基酸置換」指的是一個這樣的組中的胺基酸被相同組中的不同的胺基酸所置換。一種定義個體胺基酸之間共性的功能性方式是分析同源性生物相應蛋白質之間胺基酸變化的歸一化頻率(Schulz，G.E.和R.H.Schirmer.，Principles of Protein Structure，Springer-Verlag)。根據這些分析，胺基酸的組可以被定義為在一組中的胺基酸彼此優先交換，並因此在他們對總體蛋白質結構的影響方面彼此具有最大的相似性(Schulz，G.E.和R.H.Schirmer，Principles ofProtein Structure，Springer-Verlag)。以這種方式定義的一組胺基酸組的一個例子包括(i)帶電荷基團，由Glu和Asp，Lys，Arg和His組成，(ii)帶正電荷基團，由Lys，Arg和His組成，(iii)帶負電荷基團，由Glu和Asp組成，(iv)芳香基團，由Phe，Tyr和Trp組成，(v)氮環基團，由His和Trp組成，(vi)大的脂肪非極性基團，由Val，Leu和Ile組成，(vii)弱極性基團，由Met和Cys組成，(viii)小的殘基基團，由Ser，Thr，Asp，Asn，Gly，Ala，Glu，Gln和Pro組成，(ix)脂肪基團，由Val，Leu，Ile，Met和Cys組成和(x)小的羥基基團，由Ser和Thr組成。
「糖尿病」是指高血糖或酮酸症，和長期高血糖狀態或葡萄糖耐受下降所引起的慢性的、一般的代謝異常。「糖尿病」包括該疾病的所有I型和II型(非胰島素依賴糖尿病或NIDDM)形式。糖尿病的風險因素包括以下的因素男性腰圍超過40英寸或女性腰圍超過35英寸，血壓為130/85mmHg或更高，甘油三酯高於150mg/dl，快速血糖超過100mg/dl或高密度脂蛋白在男性中低於40mg/dl或在女性中低於50mg/dl。
sirtuin的「直接的活化劑」是通過與sirtuin結合來活化它的分子。sirtuin的「直接的抑制劑」是通過與sirtuin結合來抑制它的分子。
術語「ED50」是本領域公認的含義。在一些實施方案中，ED50意思是指產生50％的最大反應或效果的藥物劑量，或者供選擇地，在50％的試驗對象或製劑中產生預定反應的藥物劑量。術語「LD50」是本領域公認的含義。在一些實施方案中，LD50是指在50％的試驗對象中致死的藥物劑量。術語「治療指數(therapeutic index)」是本領域公認的術語，其指的是藥物的治療指數，定義為LD50/ED50。
術語「高胰島素血症」指的是在個體中的血液胰島素水平高於正常的狀態。
術語「包括」意思是「包括但不限於」。「包括」和「包括但不限於」被相互替換地使用。
術語「抗胰島素性(insulin resistance)」指的是一種狀態，其中相對於在沒有抗胰島素性的對象中所產生的生物反應而言，正常量的胰島素產生低於正常水平的生物反應。
此處所討論的「抗胰島素性障礙(insulin resistance disorder)」指的是，由抗胰島素性導致的或歸因於抗胰島素性的任何疾病或病況。例子包括糖尿病，肥胖，代謝症候群，抗胰島素性代謝症候群，X症候群，抗胰島素性，高血壓(highblood pressure)，高血壓(hypertension)，高血膽固醇，血脂異常，高脂血症，血脂異常，動脈粥樣硬化疾病包括中風，冠狀動脈病或心肌梗死，高血糖症，高胰島素血症，和/或高前胰島素血症，葡萄糖耐受損傷，延遲的胰島素釋放，糖尿病併發症，包括冠心病，心絞痛，充血性心力衰竭，中風，痴呆病人的認知功能，視網膜病，外周神經病，腎病，腎小球腎炎，腎小球硬化症，腎病症候群，高血壓性腎硬化，一些癌症(例如子宮內膜癌，乳腺癌，前列腺癌和結腸癌)，妊娠併發症，差的女性生殖健康(例如月經失調，不育症，不規律排卵，多囊卵巢症候群(PCOS))，脂肪代謝障礙，膽固醇相關的障礙，例如膽結石，膽囊炎和膽石病，痛風，阻塞性睡眠呼吸暫停和呼吸問題，骨關節炎，和預防和治療骨丟失，例如，骨質疏鬆。
術語「家畜動物(livestock animals)」指的是馴化了的四足動物，包括提供肉類和不同副產品的生物種類，例如，牛類動物包括牛和牛屬其他動物，豬類動物包括馴養的豬和其他的豬屬動物，綿羊類動物包括綿羊和其他綿羊屬動物，馴養的山羊和其他山羊屬動物；用於特定任務的馴化了的四足動物，比如用於馱畜，例如，馬類動物包括馴養的馬和其他的馬科、馬屬動物。
術語「哺乳動物」是本領域已知的，示例性的哺乳動物包括人，靈長類動物，家畜動物(包括牛類，豬類等)，寵物(包括犬類，貓類等)和齧齒動物(例如，小鼠和大鼠)。
術語「天然存在的形式(naturally occurring form)」當指的是化合物時，意思是化合物以天然界中可找到的形式存在，例如組合物。例如，因為白藜蘆醇可以在紅酒中找到，它就以天然存在的形式存在於紅酒中。如果化合物不是天然存在的形式，例如，化合物是從自然界中發現的帶有該化合物的至少一些其他分子中純化和分離得到的。「天然存在的化合物」指的是化合物能在自然界中找到，即，該化合物不是被人為設計出來的。天然存在的化合物可以人為製造或從自然界得到。
「天然存在的化合物」指的是化合物能在自然界中找到，即，該化合物不是被人為設計出來的。天然存在的化合物可以人為製造或從自然界得到。例如，白藜蘆醇是天然存在的化合物。「非天然存在的化合物」是指不是已知存在於自然界中或不存在於自然界中的化合物。
「肥胖的」個體或遭受肥胖病的個體一般指體重指數(BMI)為25或更大的個體。肥胖病可以是或者可以不是與抗胰島素性相聯繫。
術語「腸胃外施用(parenteral administration)」和「腸胃外施用(administeredparenterally)」是本領域公認的含義，指的是施用模式不是經由腸內的和局部施用，通常是通過注射施用，和包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹腔膜內、經氣管的、皮下的、表皮下的、關節內、囊下的、蛛網膜下的、脊柱內、和胸骨內注射和輸液。
「病人」、「對象」、「個體」或「宿主」指的是人或非人的動物。
術語「等同百分數(percent identical)」指的是兩個胺基酸序列或兩個核苷酸序列之間的序列同一性。同一性可以各自測定，經由比較被對比用於比較目的的每個序列的位置而測定。當對比序列中的對等位置被相同的鹼基或胺基酸所佔據時，那麼分子在該點上是同一的。當對等點被相同的或相似的胺基酸殘基(例如，立體性和/或電性相似)，那麼分子在該點上是同源的(相似)。以百分比形式表示的同源性、相似性、相同性，指的是在相同位置與對比序列所共有的相同或相似胺基酸數目的函數。可以使用不同的對比算法和/或程序，包括FASTA，BLAST，或ENTREZ。FASTA和BLAST作為GCG序列分析包(GCG sequenceanalysis package)(University of Wisconsin，Madison，Wis.)的一部分是可以得到的，並且可以在例如默認設定的參數下使用。ENTREZ通過the National Centerfor Biotechnology Information，National Library of Medicine，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD是可以得到的。在一個實施方案中，兩個序列的等同百分數可以通過GCG程序來確定，使用間隙重量(gap weight)為1，例如，每個胺基酸間隙都被計重，好象它是兩個序列中不匹配的單胺基酸或核苷酸。
其他的對比技術被描述於Enzymology，vol.266Computer Methods forMacromolecular Sequence Analysis(1996)，ed.Doolittle，Academic Press，Inc.，adivision of Harcourt Brace & Co.，San Diego，California，USA的方法中。優選地，使用一種允許序列中的間隙的對比程序來對比序列。Smith-Waterman是一種在序列對比中允許間隙的算法。見，Meth.Mol.Biol.70173-187(1997)。還有，使用Needleman和Wunsch對比方法的GAP程序也可以用於對比序列。一種選擇性的檢索策略使用MPSRCH軟體，該軟體在MASPAR計算機上運行。MPSRCH使用Smith-Waterman算法在大型並聯計算機上評價序列。這些方法改善了挑出明顯相關匹配的能力，並且特別是對小的間隙和核苷酸序列錯誤耐受。核酸編碼的胺基酸序列可以被用於檢索蛋白質和DNA資料庫。
術語「藥學上可接受的載體」是本領域公認含義，並且指的是藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如一種液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊化材料，它們涉及攜帶或運輸任何受試組合物或其組分。每種載體必須是「可接受的」，意思就是與受試組合物和其組分相容，並且對病人沒有傷害。一些可作為藥學上可接受載體的材料的例子包括(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和土豆澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)粉末化的西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和臘栓；(9)油類，例如花生油，棉花籽油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；(10)二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇類，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)Ringer’s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；和(21)藥物製劑中使用的其他非毒性相容物質。
術語「多核苷酸(polynucleotide)」，和「核酸(nucleic acid)」被相互替換地使用。他們指的是任何長度核苷酸的聚合物形式，所述核苷酸是脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或他們的類似物。多核苷酸可以具有任何三維結構，和可以表現出任何功能，已知的或未知的。下述的是多核苷酸的非限制性例子基因或基因片段的編碼區或非編碼區，從連鎖分析所定義的位點(loci(locus))，外顯子，內含子，信使RNA(mRNA)，轉移RNA，核蛋白體RNA，核酶，cDNA，重組多核苷酸，支鏈多核苷酸，質粒，載體，任何序列的分離的DNA，任何序列的分離的RNA，核酸探針和引物。多核苷酸可以包含修飾過的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸類似物。如果存在的話，核苷酸結構的修飾可以在聚合體裝配之前或之後進行。核苷酸序列可以被非核苷酸組分所中斷。一種多核苷酸可以被進一步修飾，例如通過與一種標記組分共軛。術語「重組多核苷酸」意思是指基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，所述多核苷酸或者是在自然界中不存在或者是以非天然排列方式與另一個多核苷酸相連。
術語「預防性的」或「治療性」治療是本領域技術公認的含義，是指向宿主施用藥物。如果施用是先於所不希望的病況(例如，疾病或其他不希望的宿主動物的狀態)的臨床表現，那麼治療是預防性的，即，它保護了宿主不發展不希望的病況；然而當施用是在不希望的病況表現出來之後，該治療是治療性的(即，其目的是降低、緩解或維持已經存在的不希望病況或其副作用)。
術語「保護基團」是本領域公認含義，指的是暫時的取代基，所述取代基保護可能的反應性官能團從而不發生不希望的化學轉變。此種保護基團的例子包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚、醛和酮各自的縮醛和縮酮。保護基團化學的領域被Greene和Wuts綜述於Protective Groups in Organic Synthesis(2nd ed.，WileyNew York，1991)中。
當涉及組合物時，術語「無熱原(pyrogen-free)」指的是組合物不含有在組合物施用對象中能導致不利效果(例如，刺激性，發熱，炎症，腹瀉，呼吸困難，內毒素性休克等)的量的熱原。例如，該術語的意思是指包含的組合物不含，或基本上不含，內源性毒素，例如，脂多糖(LPS)。
細胞的「重複的壽命」指的是由「母細胞」個體產生的子細胞的數量。在另一方面，「時間性老化」或「時間性壽命」指的是當被取走營養物後非分裂細胞種群保持存活的時間長度。「增加細胞的壽命」或「延長細胞的壽命」被用於細胞或生物體，指的是增加某個細胞產生的子細胞的數目；增加細胞或生物體處理應激或對抗損傷的能力，例如對DNA，蛋白質；和/或增加細胞或生物體在特殊條件下以活著的狀態存活和生存更長時間的能力，所述特殊條件例如是應激(stress)(例如，熱激，滲透應激，高能量輻射，化學誘導的應激，DNA損傷，不足的鹽水平，不足的氮水平，或不足的營養物水平)。使用此處所描述的方法，壽命可以被增加至少約20％，30％，40％，50％，60％或20％和70％之間，30％和60％之間，40％和60％之間，或更多。
「Sirtuin-活化化合物」指的是增加sirtuin蛋白的水平和/或增加sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的實施方案中，sirtuin-活化化合物可以增加sirtuin蛋白的至少一種生物活性至少大約10％，25％，50％，75％，100％，或更多。示例性的sirtuin蛋白生物活性包括脫乙醯化，例如，組織蛋白和p53的脫乙醯化；延長壽命；增加基因穩定性；沉默轉錄；和控制子母細胞之間氧化蛋白質的分離。
「Sirtuin-抑制化合物」指的是降低sirtuin蛋白的水平和/或降低sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的實施方案中，sirtuin-抑制化合物可以降低sirtuin蛋白的至少一種生物活性至少大約10％，25％，50％，75％，100％，或更多。示例性的sirtuin蛋白的生物活性包括脫乙醯化，例如，組織蛋白和p53的脫乙醯化；延長壽命；增加基因穩定性；沉默轉錄；和控制子母細胞之間氧化蛋白質的分離。
「Sirtuin-調節化合物」指的是此處所述的式(I)-(XXVIII)的化合物。在示例性的實施方案中，sirtuin-調節化合物可以上調(例如，活化或刺激)，下調(例如，抑制或抑制(inhibit或suppress))或另外改變sirtuin蛋白的功能性質或生物活性。Sirtuin-調節化合物可以用於直接或間接地調節sirtuin蛋白。在一些實施方案中，sirtuin-調節化合物可以是sirtuin-活化化合物或sirtuin-抑制化合物。
「Sirtuin蛋白」指的是sirtuin脫乙醯酶蛋白家族中的一個成員，或優選sir2家族的成員，其包括酵母Sir2(GenBank登錄號為No.P53685)，線蟲(C.elegans)Sir-2.1(GenBank登錄號為No.NP_501912)，和人SIRT1(GenBank登錄號為No.NM_012238和NP_036370(或AF083106))和SIRT2(GenBank登錄號為No.NM_012237，NM_030593，NP_036369，NP_085096，和AF083107)蛋白。其他的家族成員包括四種附加的酵母Sir2-樣基因，稱為″HST基因″(Sir2同源物)HST1，HST2，HST3和HST4，和五種其他的人同源物hSIRT3，hSIRT4，hSIRT5，hSIRT6和hSIRT7(Brachmann et al.(1995)Genes Dev.92888和Frye et al.(1999)BBRC260273)。優選的sirtuins是這樣的，即與SIRT2相比，其與SIRT1，即hSIRT1，和/或Sir2分享更多的相似性，例如那些具有至少一部分SIRT1中存在的且在SIRT2中沒有的N-端序列的蛋白，例如SIRT3。
「SIRT1蛋白」指的是sirtuin脫乙醯蛋白酶中的sir2家族中的一個成員。在一個實施方案中，SIRT1蛋白包括酵母Sir2(GenBank登錄號為No.P53685)，線蟲(C.elegans)Sir-2.1(GenBank登錄號為No.NP_501912)，人SIRT1(GenBank登錄號為No.NM_012238或NP_036370(或AF083106))，和人SIRT2(GenBank登錄號為No.NM_012237，NM_030593，NP_036369，NP_085096，或AF083107)蛋白，和等同物和其片段。在另一個實施方案中，SIRT1蛋白包括多肽，所述多肽包含一種序列，該序列由或者基本上由GenBank登錄號為No.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685中所述的胺基酸序列所組成。SIRT1蛋白包括多肽，所述多肽包含GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685中所述的全部或部分胺基酸序列；GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685中所述的帶有1至約2，3，5，7，10，15，20，30，50，75或更多保守性胺基酸取代基的胺基酸序列；與GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685，和他們的功能性片段至少60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源的胺基酸序列。本發明的多肽還包括GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685的同源物(例如，直系同源物和旁系同源物)，變體或片段。
「SIRT3蛋白」指的是sirtuin脫乙醯酶蛋白家族中的一個成員和/或SIRT1蛋白的同源物。在一個實施方案中，SIRT3蛋白包括人SIRT3(GenBank登錄號為No.AAH01042，NP_036371，或NP_001017524)和小鼠SIRT3(GenBank登錄號為No.NP_071878)蛋白，和等同物和其片段。在另一個實施方案中，SIRT3蛋白包括多肽，所述多肽包含一種序列，該序列由或者基本上由GenBank登錄號為AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878中所述的胺基酸序列所組成。SIRT3蛋白包括多肽，所述多肽包含GenBank登錄號為AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878中所述的全部或部分胺基酸序列；GenBank登錄號為Nos.AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878中所述的帶有1至約2，3，5，7，10，15，20，30，50，75或更多保守性胺基酸取代基的胺基酸序列；與GenBank登錄號為Nos.AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878，和他們的功能性片段至少60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源的胺基酸序列。本發明的多肽還包括GenBank登錄號為Nos.AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878的同源物(例如，直系同源物和旁系同源物)，變體或片段。在一個實施方案中，SIRT3蛋白包括SIRT3蛋白的片段，所述SIRT3蛋白的片段通過被線粒體基質加工肽酶(mitochondrial processing peptidase，MPP)和/或線粒體中間體肽酶(mitochondrialintermediate peptidase，MIP)切除後製得。
術語「基本上同源」當和胺基酸序列聯合使用時，指的是下述序列這些序列在序列上基本上相同或相似，導致構象同源，從而保留一種或多種生物(包括免疫學的)活性至有用的程度。該術語不意圖暗含序列的共同進化。
術語「合成的」是本領域公認的含義和指的是由體外化學或酶合成製備得到。
術語「全身施用(systemic administration)」，「全身地施用(administeredsystemically)」，「外周施用(peripheral administration)」和「外周地施用(administeredperipherally)」是本領域公認的含義和指的是將受試組合物、治療劑或其他材料非直接地施用到中樞神經系統，使得它能進入到病人的體系內並且進行代謝和其他類似的過程。
術語「治療劑」是本領域公認的含義和指的是任何為生物學、生理學、或藥理學活性物質的化學部分，其在對象中局部或全身地起作用。該術語還指任何在人或動物中用於診斷，治癒，緩和，治療或預防疾病，或被用於強化所期望的身體或精神進展和/或病況的物質。
術語「治療效果」是本領域公認的含義和指的是在動物，特別是哺乳動物，更特別是人中由藥理學活性物質引起的局部或全身效果。短語「治療有效量」意思是指該物質以適用於任何治療的合理得益/風險比產生一些期望的局部或全身效果的量。治療有效量的這種物質會依據被治療的對象和疾病狀況，對象的體重和年齡，疾病狀況的嚴重度，施用方式等的不同而發生變化，而這可以由本領域普通技術人員容易地確定。例如，一些描述於此處的組合物可以以充足的量施用從而以適用於這種治療的合理得益/風險比產生期望的效果。
「轉錄調節序列」是一個基因術語，它的使用貫穿於涉及DNA序列的說明，例如啟動信號，增強子和啟動子，它們引導或控制與它們可操作連接的蛋白編碼序列的轉錄。在優選的實施方案中，重組基因之一的轉錄是在啟動子序列(或其他的轉錄調節序列)的控制之下，所述啟動子序列控制重組基因以所期望表達的細胞模式進行表達。還應理解的是，重組基因可以受轉錄調節序列的控制，所述轉錄調節序列與那些控制此處所述的天然存在形式基因轉錄的序列相同或不同。
「治療」病況或疾病指的是治癒和緩解至少一種病況或疾病的症狀。
「載體」是自我複製的核酸分子，其向宿主細胞內和/或在宿主細胞之間轉移插入的核酸分子。該術語包括功能主要為向細胞中插入核酸分子的載體，功能主要為複製核酸的複製載體，和功能為轉錄和/或翻譯DNA或RNA的表達載體。還包括提供多於一種上述功能的載體。如此處所使用的，「表達載體」被定義為多核苷酸，所述多核苷酸當被引入到合適的宿主細胞中時，能被轉錄和翻譯成多肽。「表達體系」通常意味著由功能可以為產生期望的表達產品的表達載體構成的合適的宿主細胞。
術語「視覺損傷」指的是降低的視力，其通常是經治療(例如，手術)時僅僅部分可逆的或不可逆的。特別嚴重的視覺損傷稱為「眼盲」或「視覺丟失」，指的是視覺完全丟失，視力比20/200更差且不能通過正確的透鏡所改善或者視覺範圍小於20度直徑(10度半徑)。
2.Sirtuin調節劑 在一個方面，本發明提供了新的sirtuin-調節化合物，其用於治療和/或預防大量的各種疾病和障礙，包括，例如，與衰老或應激有關的疾病或障礙，糖尿病，肥胖，神經變性疾病，眼部疾病或障礙，心血管疾病，血液凝結障礙，炎症，癌症，和/或潮紅等。增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物還可以用於在對象中治療疾病或障礙——所述對象能從增加的線粒體活性中受益、用於增強肌肉性能、用於增加肌肉ATP水平、或用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷。此處所公開的其他化合物可以適合用於藥物組合物和/或一種或多種此處所公開的方法。
在一個實施方案中，本發明的sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(I)表示
其中 環A是可選擇地取代的；和 環B被至少一個羧基，取代或未取代的芳基醯胺，取代或未取代的芳烷基醯胺，取代或未取代的雜芳基基團，取代或未取代的雜環羰基乙烯基，或多環芳基基團所取代或與芳環稠合，和可選擇地被一個或多個附加的基團取代。
在一些實施方案中，環B被至少一個羧基基團取代。
在一些實施方案中，環B被至少一個取代或未取代的芳基醯胺，取代或未取代的芳烷基醯胺或多環芳基基團所取代。
在一些實施方案中，環B被至少一個取代或未取代的雜芳基基團或者取代或未取代的雜環羰基乙烯基基團所取代。
在另一個實施方案中，本發明sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(II)來表示
其中 環A是可選擇地取代的； R1，R2，R3和R4是獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在另一個實施方案中，本發明sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(IIa)來表示
其中 環A是可選擇地取代的； R1，R2，R3和R4獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在還有另一個實施方案中，本發明sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(II)來表示
其中 環A是可選擇地取代的； R1，R2，R3和R4獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在某些實施方案中，結構式(II)-(IIb)中的R1，R2，R3和R4獨立地選自-H，-OR5和-SR5，特別是-H和-OR5(例如，-H，-OH，-OCH3)。
環A優選是被取代的。合適的取代基包括滷素(例如溴)，醯氧基(例如，乙醯氧基)，氨基羰基基團(例如，芳基氨基羰基例如取代的，特別是羧基取代的，苯基氨基羰基基團)和烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)基團。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(III)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 環A是可選擇地取代的； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團； R7，R9，R10和R11獨立地選自-H，滷素，-R5，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R8是多環芳基基團；和 n是1或2。
在某些實施方案中，R7，R9，R10和R11中的一個或多個是-H。在特別的實施方案中，R7，R9，R10和R11各自是-H。
在某些實施方案中，R8是雜芳基基團，例如噁唑並[4，5-b]吡啶基基團。在特別的實施方案中，R8是雜芳基基團和R7，R9，R10和R11中的一個或多個是-H。
環A優選是被取代的。合適的取代基包括滷素(例如，溴)，醯氧基(例如，乙醯氧基)，氨基羰基基團(例如，芳基氨基羰基，例如取代的，特別是羧基取代的，苯基氨基羰基基團)和烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)基團，特別是烷氧基基團。在某些實施方案中，環A被至少一個烷氧基或滷素基團，特別是甲氧基取代。
在某些實施方案中，環A是可選擇地被至多3個獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5-6-元雜環的取代基所取代。
在某些實施方案中，環A不是被腈基或吡咯烷基基團所取代。
在某些實施方案中，R8是取代或未取代的雙環雜芳基基團，例如包括一個環N原子和1-2個獨立地選自N，O或S的附加環雜原子的雙環雜芳基基團。優選地，R8通過碳-碳鍵與化合物剩餘部分相連。在某些這樣的實施方案中，2個附加的環雜原子存在，典型的是其中至少一個附加的環雜原子是O或S。在某些這樣的實施方案中，2個總的環氮原子存在(存在0或1個O或S)，和典型的是每個氮原子在不同的環中。在某些這樣的實施方案中，R8不是被含羰基-基團取代，特別是當R8是噻吩並嘧啶基或噻吩並吡啶基時。
在某些這樣的實施方案中，R8選自噁唑並吡啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，吲哚基，喹喔啉基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基或異吲哚基。在某些這樣的實施方案中，R8選自噻唑並吡啶基，咪唑並噻唑基，苯並噁嗪酮基(benzoxazinonyl)，或咪唑並吡啶基。
R8特別的例子中，當

表示與結構式(III)的其餘部分相連時，包括


其中至多2個不與所示連接點直接相鄰的環碳原子獨立地被O-C1-C3直鏈或支鏈烷基，C1-C3直鏈或支鏈烷基或者滷素，特別是C1-C3直鏈或支鏈烷基或滷素所取代。在某些實施方案中，R8是
在一些實施方案中(例如，當調節劑是sirtuin活化劑時)，R8是

和環A是可選擇地被至多3個獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5至6-元雜環的取代基所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是同時在2-和6-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是同時在2-，4-和6-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是同時在2-，3-，和4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在4-位被5至6-元雜環所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在3-或4-位(特別是4-位)被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)單取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)和在2-或3-位被C1-C3直鏈或支鏈烷基所取代。
在某些實施方案中，R8是

和環A是可選擇地被至多3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，(C1-C3直鏈或支鏈滷烷基，其中滷烷基基團是被1個或多個滷素原子取代的烷基基團)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5至6-元雜環。在某些這樣的實施方案中，環A不是在3-或4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)單取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)和在2-或3-位被C1-C3直鏈或支鏈烷基所取代。
在一些實施方案中，R8是

(例如，其中一個或多個halo(滷素)是氯)和環A是可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5至6-元雜環，但不是在3-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)單取代。
在某些實施方案中，例如當R8具有一個上述值時，環A被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，甲基，O-甲基，N(CH3)2或嗎林代。在某些這樣的實施方案中，R8是選自


其中至多2個不直接與所示連接點相鄰的環碳原子獨立地被選自C1-C3直鏈或支鏈烷基或滷素所取代；每個R7，R9，和R11是-H；和R10是選自-H，-CH2OH，-CO2H，-CO2CH3，-CH2-哌嗪基，CH2N(CH3)2，-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2，或-C(O)-哌嗪基。在某些這樣的實施方案中，當R8是

和環A是3-二甲基氨基苯基時，R7，R9，R10和R11中沒有一個是-CH2-N(CH3)2或-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2，和/或當R8是

和環A是3，4-二甲氧基苯基時，R7，R9，R10和R11中沒有一個是C(O)OCH3或C(O)OH。
在某些實施方案中，例如當R8具有上述值之一和/或環A如上所述可選擇地被取代時，R7，R9，R10和R11中的至少一個是-H.在某些這樣的實施方案中，R7，R9，R10和R11各自是-H。
在某些實施方案中，R7，R9，R10或R11選自-C(O)OH，-N(CH3)2，-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2-哌嗪基，-CH2-甲基哌嗪基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-嗎啉代，-CH2-N(CH3)2，-C(O)-NH-(CH2)n-哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-甲基哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-吡咯烷基，-C(O)-NH-(CH2)n-嗎啉代，-C(O)-NH-(CH2)n-哌啶基，或-C(O)-NH-(CH2)n-N(CH3)2，其中n是1或2.在某些這樣的實施方案中，R10選自-C(O)OH，-N(CH3)2，-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2-哌嗪基，-CH2-甲基哌嗪基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-嗎啉代，-CH2-N(CH3)2，-C(O)-NH-(CH2)n-哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-甲基哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-吡咯烷基，-C(O)-NH-(CH2)n-嗎啉代，-C(O)-NH-(CH2)n-哌啶基，或-C(O)-NH-(CH2)n-N(CH3)2，其中n是1或2，和每個R7，R9，和R11是H。
在某些實施方案中，環A被腈基基團或在對位被5-或6-元雜環所取代。雜環典型的例子包括吡咯烷基，哌啶基和嗎啉基。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(IV)的sirtuin-調節化合物或其鹽 Ar—L—J—M—K—Ar′(IV) 其中 每個Ar和Ar′獨立地是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團； L是可選擇地取代的碳環或雜環亞芳基基團； 每個J和K獨立地是NR1′，O，S，或是可選擇地獨立地不存在；或當J是NR1′時，R1′是與Ar′相連形成與Ar′稠合的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基；或當K是NR1′時，R1′是與L相連形成與L稠合的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基； 每個M是C(O)，S(O)，S(O)2，或CR1′R1′； 每個R1′獨立地是選自H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R5′；滷素；滷烷基；CF3；SR2′；OR2′；NR2′R2′；NR2′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；OC(O)R2′；S(O)2R2′；S(O)2NR2′R2′；NR2′C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)R2′；NR2′C(O)R2′；NR2′(COOR2′)；NR2′C(O)R5′；NR2′S(O)2NR2′R2′；NR2′S(O)2R2′；NR2′S(O)2R5′；NR2′C(O)C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)NR2′R3′；被芳基，R4′或R5′取代的C1-C10烷基；或被芳基，R4′或R5′取代的C2-C10烯基； 每個R2′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團取代的C3-C10環烷基；或被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′取代的C2-C10烯基； 每個R3′獨立地是C(O)R2′，COOR2′，或S(O)2R2′； 每個R4′獨立地是滷素，CF3，SR7′，OR7′，OC(O)R7′，NR7′R7′，NR7′R8′，NR8′R8′，COOR7′，NO2，CN，C(O)R7′，或C(O)NR7′R7′； 每個R5′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR2′；OR2′；OC(O)R2′；NR2′R2′；NR2′R3′；NR3′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C1-C10烷基；或者被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C2-C10烯基。
每個R6′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR7′；OR7′；NR7′R7′；NR7′R8′；NR8′R8′；COOR7′；NO2；CN；C(O)R7′；或C(O)NR7′R7′； 每個R7′獨立地是H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷烷基；選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的C1-C10烷基；或者選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R8′獨立地是C(O)R7′，COOR7′，或S(O)2R7′； 每個R9′獨立地是H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，或者選擇性被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R10′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的C1-C10烷基；或可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的苯基； 每個R11′獨立地是H；C1-C10烷基；C3-C10環烷基或苯基； 每個滷烷基獨立地是被一個或多個選自F，Cl，Br，或I的滷原子所取代的C1-C10烷基，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基基團的個數；並且 每個烷基獨立地可選擇性地被1-3個獨立的下述取代基取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在本發明的一個優選實施方案中，每個Ar，L，和Ar′獨立地是可選擇地取代的5-至7-元單環環體系或可選擇地取代的9-to 12-元雙環環體系。
根據另一個優選的實施方案， Ar是
X1，X2，X3，X4，和X5獨立地是選自CR1′和N；和 X6是選自NR1′，O，和S； 根據還有另一個優選的實施方案，X1和X2是N；X3，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據還有另一個優選的實施方案，X1和X3是N；X2，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據還有另一個優選的實施方案，X1和X4是N；X2，X3，和X5是CR1′；和X6是O。
根據還有另一個優選的實施方案，X1和X5是N；X2，X3，和X4是CR1′；和X6是O。
在另一個實施方案中，上述式中的化合物為其中J是NR1′，K不存在，和M是C(O)的那些化合物。
在還有另一個實施方案中，上述式中的化合物為其中J不存在，K是NR1′，和M是C(O)的那些化合物。
在另一個實施方案中，式(IV)化合物為其中當J不存在和K是NR1′時，M不是C(O)和當J是NR1′和K不存在時，M不是C(O)的那些化合物。
在一個優選的實施方案中，上述化合物為其中L是可選擇地取代的5-至7-元碳環或雜環芳基基團的那些化合物。
在還有另一個優選的實施方案中，化合物為其中L是可選擇地取代的亞苯基，亞吡啶基，亞咪唑基，亞噁唑基，或亞噻唑基的那些化合物。
在一個特別優選的實施方案中，L是可選擇地取代的亞苯基。
在另一個特別優選的實施方案中，L是可選擇地取代的亞吡啶基。
在一個更優選的實施方案中，L是亞苯基。
在另一個甚至更優選的實施方案中，L是亞吡啶基。
在這些實施方案的任一個中，Ar和J可以與L在鄰、間或對位相連接。特別優選的是連接在間位的那些實施方案。
在某些實施方案中，當Ar′是苯基時，L不是亞苯基。這種實施方案的實例包括那些實施方案，其中L是可選擇地取代的雜環芳基基團和Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團，或其中L是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團和Ar′是可選擇地取代的雜環芳基基團。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(I)的sirtuin-調節化合物或其鹽， 其中 環A被至少一個R1′基團取代； R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′，R7′，R8′，R9′，R10′，和R11′如上所定義； 每個滷烷基獨立地是被一個或多個滷素原子所取代的C1-C10烷基，所述滷素原子選自F，Cl，Br，或I，其中滷素原子的個數不超過形成全滷代烷基基團的滷原子數； 每個芳基獨立地是5-至7-元單環環體系或9-至12-元雙環環體系，所述環體系可選擇地被1-3個獨立的下述取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′取代的C2-C10烯基；或R9′；和 環B被至少一個

取代；其中 X1，X2，X3，X4，和X5獨立地是選自CR1′和N；和 X6選自NR1′，O，和S。
在一個優選的實施方案中，環B是苯基或吡啶基。
在另一個方面，本發明提供了新的式(IVa)的sirtuin-調節化合物或其鹽 Het-L-Q-Ar′(IVa) 其中 Het是可選擇地取代的雜環芳基基團； L是可選擇地取代的碳環或雜環亞芳基基團； Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團；和 Q選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基， 其中 當Het是多環雜芳基，L是可選擇地取代的亞苯基，Q和Het與L以間位定向相連，和Ar′是可選擇地取代的苯基時；那麼Q不是-NH-C(O)-。
在某些實施方案中，當Het是多環雜芳基，L是可選擇地取代的亞苯基，和Ar′是可選擇地取代的苯基時；那麼Q不是-NH-C(O)-。
在某些實施方案中(例如，當化合物是sirtuin活化劑時)，Het和Q與L以1-，2-或1-，3-構象相連(例如，當L是亞苯基時，Het和Q在鄰位或間位定向相連)。在某些實施方案中，其中Het和Q與L以1-，3-構象相連，如果Het是苯並噁唑基，L是亞吡啶基和Q是-NH-C(O)-NH，那麼Ar′不是3，4二氧亞甲基苯基；如果Het是甲基噻唑基，L是亞苯基和Q是-NH-C(O)-，那麼Ar′不是3-二甲基氨基苯基；如果Het是噁唑並吡啶基，L是亞吡啶基和Q是-NH-C(O)-NH，那麼Ar′不是4-二甲基氨基苯基；如果Het是噁唑並吡啶基或苯並噁唑基和L是

那麼Q不是-NH-(SO)2-；和如果Het是噁唑並吡啶基，L是

和Q是-NH-C(O)-，那麼Ar′不是3，4-二甲氧基苯基或吡啶基。
當Het被取代時，取代一般在至多2個碳原子上，取代基獨立地選自R12，N(R12)2，NH(R12)，OR12，C(O)-NH-R12，C(O)-N(R12)2，N(R12)-OR12，CH2-N(R12)2，C(O)OR12，C(O)OH，


其中每個R12獨立地是選自可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
在某些實施方案中，Het是選自噁唑並吡啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，吲哚基，喹喔啉基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基或異吲哚基。在其它實施方案中，Het包含一個環N雜原子和1至2個獨立地選自N，O或S的附加環雜原子，例如噻唑基，三唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，噻唑並吡啶基，咪唑並噻唑基，苯並噁嗪酮基(benzoxazinonyl)，或咪唑並吡啶基。
Het的具體例子包括
其中至多2個不直接與所示連接點相鄰的環碳原子獨立地被取代，取代基為可選擇取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，苯基，滷素，N(R12)2，NH(R12)，OR12，C(O)-NH-R12，C(O)-N(R12)2，N(R12)-OR12，CH2-N(R12)2，C(O)OR12，C(O)OH，

其中每個R12獨立地是選自可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
在某些實施方案中，L是選自


其中 每個Z1，Z2，Z3和Z4獨立地是選自CH或N，其中不超過三個所述的Z1，Z2，Z3或Z4是N； 每個Z5和Z6獨立地是選自C，N，O或S，條件是至少一個Z5和Z6是N；和 L是可選擇地在1至2個碳原子上被取代，取代基獨立地選自R12，N(R12)2，NH(R12)，OR12，C(O)-NH-R12，C(O)-NR(12)2，N(R12)-OR12，CH2-N(R12)2，C(O)OR12，C(O)OH，

在優選的實施方案中，L選自亞苯基或亞吡啶基，例如未取代的亞苯基或被一個選自C(O)OCH3，C(O)OH，CH2OH，N(CH3)2，或CH2N(CH3)2的取代基取代的亞苯基，或未取代的亞吡啶基。
在某些實施方案中，Q選自-NH-C(O)-，-NH-S(O)2-，-NH-C(O)-NH-，-C(O)-NH-，-CH2-，-N(CH3)-C(O)-NH-，-NH-C(O)-N(CH3)-，或-NH-S(O)2-NH-，特別是-NH-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-，-NH-C(O)-NH，或-NH-S(O)2-。
在某些實施方案中，Ar′選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。當Ar′是苯基，典型的可選擇取代基是1至3個取代基，該取代基獨立地選自滷素，(可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基)，S-(可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(CH3)2或可選擇地取代的雜環基，或其中相鄰環原子上的兩個取代基一起形成二氧亞甲基。
在某些實施方案中，Het是選自



和其中至多2個不與所示連接點直接相連的環碳原子獨立地被取代，取代基為可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，苯基或滷素； L選自未取代的亞苯基，被一個選自C(O)OCH3，C(O)OH，CH2OH，N(CH3)2，或CH2N(CH3)2的取代基取代的亞苯基，或未取代的亞吡啶基； Q選自-NH-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-，-NH-C(O)-NH，或-NH-S(O)2-；和 Ar′選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基，其中所述的苯基是可選擇地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氯，甲基，O-甲基，S-甲基，N(CH3)2，嗎啉代，或3，4-二氧亞甲基。
在某些實施方案中，Q選自-NH-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-或-NH-C(O)-NH。
在某些實施方案中，Ar′上的取代基選自氯，甲基，O-甲基，S-甲基或N(CH3)2。在某些實施方案中，Ar′上唯一取代基是O-甲基基團，特別是在Q鄰位或間位的O-甲基基團。在某些實施方案中，當有兩個或更多O-甲基基團或Ar′時，至少一個在Q的鄰位或間位。
在某些實施方案中，L是吡啶基以及Het和Q是在吡啶基氮原子的1，3-或2，4-位。在某些這樣的實施方案中，Q是-NH-S(O)2-。
在某些實施方案中，其中L進一步被取代，取代基一般是均在Het和Q二者的間位。
在某些實施方案中，Q是-NH-和Het是噻唑基或噁唑並吡啶基。
在某些實施方案中，Q是-NH-和Ar是苯並噻唑基或苯並噁唑基。
在某些實施方案中，例如當sirtuin調節劑是sirtuin活化劑時，L是

和Q是-NH-(SO)2-。在某些這樣的實施方案中，Het是噁唑並吡啶基。當L，Q和可選擇地Het具有這些值時，Ar′有利地是萘基或苯基，其中Ar′可選擇地被1-3個取代基所取代，該取代基獨立地選自CN，滷素，(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，或5至6-元雜環。
在某些實施方案中，例如當sirtuin調節劑是sirtuin活化劑時，L是

和Q是-NH-C(O)-。在某些這樣的實施方案中，Het是噁唑並吡啶基。當L，Q和可選擇地Het具有這些值時，Ar′有利地是可選擇地被1-3個取代基取代的吡啶基或苯基，所述取代基獨立地選自CN，滷素，(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，或5至6-元雜環。
在某些實施方案中，例如當sirtuin調節劑是sirtuin抑制劑時，Het包含一個N雜原子和1至2個獨立地選自N，O或S的附加雜原子； L是

和是可選擇地取代的； Q是-NH-C(O)-；和 Ar′是被1-3個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自CN，滷素，C1-C3直鏈或支鏈烷基，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，或5至6-元雜環， 其中當R8是未取代的

時，那麼環A是 a)不同時在2-和6-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)取代； b)不同時在2-位被C1-C3直鏈或支鏈烷基或O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)和在3-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代； c)不在4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代——除非同時在3-位被滷素或O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代和在所有其他位置未被取代； 不在4-位被N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2取代，或所述5-至6-元雜環。在某些這樣的實施方案中，L是未取代的和/或Het是噁唑並吡啶基。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(V)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 環A是可選擇地被至少一個R1』基團所取代； Y1，Y2，Y3，Y4，和Y5獨立地是R1′； R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′，R7′，R8′，R9′，R10′，和R11′如上所定義； 每個滷烷基獨立地是被1個或多個選自F，Cl，Br，或I的滷原子所取代的C1-C10烷基，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基的個數；和 每個芳基獨立地是5-至7-元單環體系或9-至12-元雙環體系，所述環體系可選擇地被1-3個獨立的下述取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在上述化合物的一個優選的實施方案中， Y2或Y3中任一個是
X1，X2，X3，X4，和X5獨立地是選自CR1′和N；和 X6選自NR1′，O，和S。
根據一個更優選的實施方案，X1和X2是N；X3，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據另一個更優選的實施方案，X1和X3是N；X2，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據另一個更優選的實施方案，X1和X4是N；X2，X3，和X5是CR1′；和X6是O。
根據另一個更優選的實施方案，X1和X5是N；X2，X3，和X4是CR1′；和X6是O。
在另一個方面，本發明提供了結構式(VII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是

和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，結構式(VII)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 所述化合物不是
當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′，那麼 a)X8和X9中的至少一個不是CH；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在某些實施方案中，當Z12是CR20和R20是增溶基團時，所述增溶基團不是-C(O)OCH2CH3，-COOH，
在某些實施方案中，當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′時，那麼 a)X8和X9中的至少一個不是CH；或 b)Z10，Z11，和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在某些實施方案中，當R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13是CR20，或CR1′；X8和X9是CR20或CR1′；R21是-NHC(O)-；和R31是可選擇地取代的苯基時，那麼R31是取代的苯基，在CR1′部分中的至少一個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，或在CR20中的至少一個R20是增溶基團，或他們的組合。
在某些實施方案中，R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基。
在某些實施方案中，R19是

其中每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1′；和 R21是-NH-C(O)-；和 R31是取代的苯基。
在某些這樣的實施方案中，當X9是N時，R31不是2，4-二甲氧基苯基和/或當X10是N時，R31不是滷素取代的苯基；3，4-二氧代亞乙基苯基；或3，5-二甲氧基苯基。
在優選的實施方案中，R31可選擇地被1-3個獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，吡嗪氧基(pyrazinoxy)或增溶基團的取代基取代。R31的合適例子包括3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-嗎啉代甲基苯基，3-甲氧基-4-二氨基甲基苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-二甲基氨基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，或3，5-二甲基苯基。
在某些實施方案中，R19是 選自

其中Z10，Z11，Z12，和Z13中的一個是N和其他的是獨立地選自CR20或CR1′； R21選自-NH-，-NH-C(O)-，-NH-C(O)-NH，-NH-C(S)-NH-或-NH-S(O)2-；和 R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中， a)當R21是-NH-S(O)2-時， i)Z10是N；或者 ii)Z11是N和R31是滷代苯基或2-甲氧基-5-甲基苯基； b)當R19是

時，R31不是4-二甲基氨基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，或3，5-二甲氧基苯基；和/或 c)當R21是-NH-C(O)-NH-和Z10是N時，R31不是4-二甲基氨基苯基。在某些這樣的實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。
在還有另一個實施方案中，本發明提供了結構式(VIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-時，R31不是

1-甲氧基萘基，2-甲氧基萘基，或未取代的2-噻吩基； 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是
當R1』是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH-O-時，R31不是未取代的萘基，2-甲氧基，4-硝基苯基，4-氯-2-甲基苯基，或4-叔-丁基苯基；和 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，R21是-NH-C(O)-；和R31是可選擇地被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，或增溶基團。
在某些這樣的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31選自未取代的苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-嗎啉代苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，或

特別是苯基；2-甲氧基苯基；3-甲氧基苯基；2，3，4-三甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4-二甲氧基苯基；3，5-二甲氧基苯基；2-甲基-3-甲氧基苯基；2-嗎啉代苯基；2-甲氧基-4-甲基苯基；2-二甲基氨基苯基；或4-二甲基氨基苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(IX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R50選自2，3-二甲氧基苯基，苯氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，或被1-3個取代基取代的苯基，其中所述取代基中的一個是增溶基團；條件是R50不是同時被增溶基團和硝基基團取代，和R50不是在4-位被環狀增溶基團或在2-位被嗎啉代基團單取代。
在一個方面，本發明提供了結構式(X)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R51選自可選擇地取代的單環雜芳基，可選擇地取代的雙環雜芳基，或可選擇地取代的萘基，其中R51不是氯苯並(b)噻吩基，未取代的苯並間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)，未取代的苯並呋喃基，甲基-苯並呋喃基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-，或硝基-呋喃基，氯苯基-異噁唑基，氧代苯並吡喃基，未取代的萘基，甲氧基-，甲基-，或滷代-萘基，未取代的噻吩基，未取代的吡啶基，或氯吡啶基。
在某些實施方案中，R51是選自吡唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，吲哚基，苯並吡唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹喔啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，苯並三嗪基，三嗪基，萘基，或

和其中R51是可選擇取代的。在某些這樣的實施方案中，R51是選自吡唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基，吲哚基，吡嗪基，三嗪基，或

和R51是可選擇取代的。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R22選 自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-， 其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R22是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是未取代的呋喃基，5-(2-甲基-3-氯苯基)-呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-硝基苯基，4-氯苯基，4-氯-3-硝基苯基，4-異丙基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-硝基苯基，4-環己基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的萘基，或未取代的苯基，或只被選自直鏈-或支鏈-烷基或滷素所取代的單取代、雙取代或三取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-時，R31不是2，4-二氯苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基；和 當R22是-NH-S(O)2-時，R31不是未取代的苯基。
在某些實施方案中，R22選自-C(O)-NH-，-NH-，或-C(O)-NH-CH3。
在某些實施方案中，例如當R22是選自-C(O)-NH-，-NH-，或-C(O)-NH-CH3時，R31是選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，喹喔啉基，或苯並噁唑基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R19是

Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，結構式(XI)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當X7是N，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′，那麼 a)X8，X9或X10中的至少一個是C-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)或C-(增溶基團)；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在某些實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R19選自
在某些實施方案中，R19選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的吡啶基，可選擇地取代的噻吩基或可選擇地取代的呋喃基。
在某些實施方案中，R19是

其中每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1′；和 R21選自-NH-C(O)-，-NH-C(O)-CH(CH3)-O-，-NH-C(O)-CH2-O-，或-NH-S(O)2-CH2-CH2-；和 R31選自可選擇地取代的芳基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，R31是被1-3個取代基可選擇地取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，苯基，苯氧基，3，4-二氧亞甲基，氟，或另一個增溶基團。R31的合適的例子包括未取代的喹啉基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-二甲基氨基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氟苯基，3-三氟甲氧基苯基，未取代的喹喔啉基，未取代的苯並嘧啶基，


在某些這樣的實施方案中，R31不是苯基取代的呋喃基。
在某些實施方案中，R19是選自

每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′； R21選自-NH-C(O)-，NH-C(O)-CH2-CH(CH3)-O，-NH-C(O)-NH-，-NH-C(S)-NH-，-NH-C(S)-NH-CH2-，或-NH-S(O)2-；和 R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，R31選自苯基，萘基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，或

和R31是可選擇地取代的(例如，被至多3個取代基可選擇地取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，-O-苯基，或另一個增溶基團)。R31的合適的例子包括未取代的苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二(三氟甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-苯氧基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，未取代的2-呋喃基，未取代的2-噻吩基，

在某些實施方案中，以下情況中的一個或多個適用 當X8是N，R21是-NH-C(S)-NH-，和R19是苯基時，R31不是2-甲氧基-5-硝基苯基，2-S-甲基苯基或2-乙醯基苯基； 當X8是N，R21是-NH-S(O)2-，和R19是苯基時，R31不是噻二唑取代的噻吩基或4-甲基磺醯基苯基； 當X8是N，R21是-NH-CO-，和R19是苯基時，R31不是2，4-二氟苯基，吡啶基取代的噻吩基，3，4-二氯苯基，4-叔-丁基苯基，或3-苄氧基苯基； 當X9是N，R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是2，3，4-三甲氧基苯基或3，5-二甲氧基苯基；和 當X9是N，R21是-NH-C(O)-和R19是苯基時，R31不是3，5-二甲氧基苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(XIII)的化合物或其鹽
其中 R1′是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的呋喃基，5-溴呋喃基，未取代的苯基，滷素或甲基單取代的苯基，3-或4-甲氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-叔-丁基苯基，3-三氟甲基苯基，2-苯甲醯基苯基，2-或4-乙氧基苯基，2，3-，2，4-，3，4-，或3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-或2-6二氟苯基，3，4-二氧亞甲基苯基，3，4-或3，5-二甲基苯基，2-氯-5-溴苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，未取代的喹啉基，被甲基和苯基同時取代的噻唑基，或乙氧基取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2-CH3)-時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是未取代的苯基，3-甲基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是未取代的苯基或4-氯苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R31不是3，4-二氧亞甲基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-二氟苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，氯取代的噻吩基，或甲基取代的苯並噻唑基。
在某些實施方案中，R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自單環或雙環芳基或單環或雙環雜芳基，和包含增溶基團取代基。
在某些實施方案中，R31選自苯基，萘基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，或

和R31是可選擇取代的。
在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-，NH-C(O)-CH2-CH(CH3)-O，-NH-C(O)-NH-，-NH-C(S)-NH-，-NH-C(S)-NH-CH2-，或-NH-S(O)2-；和 R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，特別是當R21是-NH-C(O)-時，R31是選自未取代的苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二(三氟甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-苯氧基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，未取代的2-呋喃基，未取代的2-噻吩基，


在一個方面，本發明提供了結構式(XIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H或增溶基團；和 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中當R19是

R21是-NH-C(O)-和R25是-H時，R31不是可選擇地取代的苯基基團，和其中所述化合物不是2-氯-N-[3-[3-(環己基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-4-硝基苯甲醯胺。
在某些實施方案中，每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H，或增溶基團；和 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，R31不是2，4-二甲氧基苯基。
典型地，R25選自H，-CH2-N(CH3)2，或
典型地，R23和R24是H。
典型地，R19是選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別地是可選擇地取代的苯基。優選地，苯基可選擇地被下述基團取代 a)至多三個-O-CH3基團；或 b)1個-N(CH3)2基團。
在某些實施方案中，每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H，或增溶基團；和 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中當R19是苯基時，R23，R24，或R25中的至少一個是增溶基團和其中所述化合物不是2-氯-N-[3-[3-(環己基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-4-硝基苯甲醯胺。
典型地，R25選自H，-CH2-N(CH3)2，或
典型地，R23和R24是H。
典型地，R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別是可選擇地取代的苯基。優選地，苯基是可選擇地被下述基團取代 b)至多3個-O-CH3基團；或 b)一個-N(CH3)2基團。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選 自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32選自可選擇地取代的雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，其中 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是未取代的2-呋喃基，2-(3-溴呋喃基)，未取代的2-噻吩基，未取代的3-吡啶基，未取代的4-吡啶基，

當R21是-NR1′-S(O)2-時，R32不是未取代的2-噻吩基或未取代的萘基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NH-C(O)-時，R33是除了被滷素，甲基，硝基或甲氧基單取代的苯基之外的取代的苯基；2-羧基苯基；4-正-戊基苯基；4-乙氧基苯基；2-羧基-3-硝基苯基；2-氯-4-硝基苯基；2-甲氧基-5-乙基苯基；2，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；2，6-二氟苯基；3，5-二硝基苯基；或3，4-二甲基苯基； 當R21是-NR1′-C(O)-CR1′R1′-或-NH-C(O)-CH(CH3)-O時，R33是取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2時，R33不是未取代的苯基，4-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O時，R33不是2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R33不是4-甲氧基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33是取代的苯基，但不是3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2，4，5-或2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，3，6-二甲氧基，4-甲基苯基，2，5-或3，4-二氯苯基，2，5-二乙氧基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2-乙氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基-4-甲基-5-溴苯基，3，5-二硝基-4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，3-甲氧基-4-滷代苯基，3-甲氧基-5-氯苯基，4-正-丁氧基苯基，4-滷代苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，4-硝基苯基，4-乙氧基苯基，4-乙醯基氨基苯基，4-甲氧基苯基，4-叔-丁基苯基，或對-聯苯基。
在某些實施方案中，R21選自-NR22-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R22是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是含有增溶基團取代基的苯基，其中當R21是-NH-S(O)2時，所述苯基含有一個附加的取代基。
在某些實施方案中，R21選自-NR22-C(O)-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-， 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R22是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
在某些實施方案中，R33是被可選擇地在至多3個碳原子上被取代，取代基獨立地選自-O-CH3，-CH3，-N(CH3)2，-S(CH3)，或CN；或在相鄰碳原子上被與所述相鄰碳原子橋連的

所取代。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(XVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H或-CH3，其中R23和R24中的至少一個是H；和 R29是被下述取代基取代的苯基 a)兩個-O-CH3基團； b)位於2，3和4位的三個-O-CH3基團；或 c)一個-N(CH3)2基團；和 d)當R23是CH3時，一個在2或3位的-O-CH3基團， 其中R29是可選擇地附加地被增溶基團取代。
在某些個實施方案中，R29是被下述取代基取代的苯基 a)位於2，3和4位的三個-O-CH3基團；或 b)一個-N(CH3)2基團。
在一個方面，本發明提供了結構式(XVIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基、條件是當R19是

Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH，R20是H，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，結構式(XVIII)的化合物具有下式或其鹽
其中 R20選自H或增溶基團； R21選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-CH2-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
典型地，結構式(XVIII)的化合物中的R19是選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別是可選擇地取代的苯基。
典型地，R20選自H，-CH2-N(CH3)2，


典型地，R31選自苯基，吡唑基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，萘基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，喹啉基，喹喔啉基，或苯並噻吩基，和其中R31是可選擇地取代的。
典型地，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
在某些這樣的實施方案中，當R21是-NR1′-C(O)-時，R31不是4-氰基苯基或

和/或當R21是-NR1′-S(O)2-時，R31不是4-甲氧基苯基或4-叔-丁基苯基。
在某些這樣的實施方案中，當R19是

和R21是-NR1′-C(O)-時，R31不是4-氰基苯基或

和/或當R19是

和R21是-NR1′-S(O)2-時，R31不是4-甲氧基苯基或4-叔-丁基苯基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R20a獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，其中當R19是

以及Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH時， R20a是增溶基團。
典型地，結構式(XX)化合物中的R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別是可選擇地取代的苯基。
典型地，R20a選自H，-CH2-N(CH3)2，

典型地，R31選自苯基，吡唑基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，萘基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，喹啉基，喹喔啉基，或苯並噻吩基和其中R31是可選擇地取代的。
典型地，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
在還有另一個方面，本發明提供結構了式(XXI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32是可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，或可選擇地取代的雙環芳基，其中 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R32不是未取代的噻吩-2-基； 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是呋喃-2-基，5-溴呋喃-2-基，或2-苯基-4-甲基噻唑-5-基； 當R21是-NH-S(O)2-時，R32不是未取代的萘基或5-氯噻吩-2-基。
在某些實施方案中，R32選自吡咯基，吡唑基，吡嗪基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，或噻吩基，和R32是可選擇地取代的和是可選擇地苯並稠合的。
在某些實施方案中，R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32選自苯並呋喃基，甲基呋喃基，苯並噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，其中所述甲基呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或吡唑基是可選擇地苯並稠合的和其中R32是可選擇地取代的或進一步被取代的。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NR1′-C(O)-時，R1′不是H； 當R21是-NH-C(O)-CH2或-NH-C(O)-CH2-O-時，R33不是未取代的苯基或4-滷代苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33不是未取代的苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基-5-甲氧基苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基，5-溴苯基-3，4-二氧亞乙基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲基苯基，3-或4-甲基苯基，4-烷氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-滷代苯基，4-聯苯基，或4-乙醯基氨基苯基。
優選地，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21是選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-CH2-；和 R33是被下述取代基取代的苯基 e)一個-N(CH3)2基團； f)一個在3位的CN基團； g)一個-S(CH3)基團；或 橋連3和4位的
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21-NH-C(O)-時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯基，

當R21是-NH-C(O)-和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是

未取代的苯基，2-或4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2-或4-氯苯基，2-溴苯基，4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-羧基苯基，2-疊氮基苯基，2-或4-氨基苯基，2-乙醯氨基苯基，4-甲基苯基，或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-，R1″是甲基；和每個R20，R20a，R1′和R1″′是氫時，R31不是2-甲基氨基苯基，
當R21是-NH-C(O)-CH2-或NH-C(S)-NH-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，R1″是氫或甲基，和每個R20，R20a，R1′和R1″′是氫時，R31不是4-甲基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-，R20a是氫或-CH2-N(CH2CH3)2，和每個R20，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是
在某些實施方案中，R21是選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-NR1′-。
在某些實施方案中，R31是選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基。例如，R31是可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基基，3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，未取代的苯基，未取代的喹喔啉基，和未取代的喹啉基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中 i)至少一個R20是增溶基團或至少一個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基或二者都是；或者 ii)R20a是增溶基團但不是CH2-N(CH2CH3)2。
在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-NR1′-。
在某些實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基。例如，R31可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，未取代的苯基，未取代的喹喔啉基，和未取代的喹啉基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選 自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是2-甲基苯基，或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-S(O)2-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是未取代的苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，或4-乙醯氨基苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，每個R1′和R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，和R1″是氫時，R31不是4-硝基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是2，3-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，4-二氯甲基，2，4-二甲基-6-溴苯基，2-或4-氯苯基，2-(1-甲基丙基)苯基，5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯基，2-或4-甲基苯基，2，4-二氯-6-甲基苯基，硝基苯基，2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-甲氧基苯基，4-乙醯基-2-甲氧基苯基，4-氯-3，5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-溴苯基，4-環己基苯基，4-(1-甲基丙基)苯基，4-(1-甲基乙基)苯基，4-(1，1-二甲基乙基)苯基，或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是未取代的萘基，4-氯苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的噻吩基
當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1′是甲基，和每個R20，R20a，R1″，和R1″′是氫時， R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是未取代的呋喃基，硝基苯基取代的呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，或硝基取代的噻吩基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，和每個R20，R20a，R1′，R1″，和R1″′是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是2，4-二氯苯基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，和R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些實施方案中，當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是2-甲基苯基；或3，4-二甲氧基苯基；當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是2-氯苯基；和/或當R21是-NH-C(O)-NH-時，R31不是未取代的苯並咪唑基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，R32選自3，4-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，或2，4-二甲氧基苯基；其中R32是進一步可選擇地被增溶基團取代。
在某些實施方案中，R32不是未取代的噻吩基；未取代的苯基；2-甲基苯基；4-氟苯基；4-甲氧基苯基；4-甲基苯基；3，4-二氧亞乙基撐苯基；3-乙醯基氨基-4-甲基苯基；3-[(6-氨基-1-氧代己基)氨基]-4-甲基苯基；3-氨基-4-甲基苯基；3，5-二甲氧基苯基；3-滷代-4-甲氧基苯基；3-硝基-4-甲基苯基；或4-丙氧基苯基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基，條件是 當每個R1′和R1″′是氫或甲基和每個R1″，R20和R20a是氫時，R33不是5，6，7，8-四氫萘基，未取代的苯並呋喃基，未取代的苯並噻唑基，氯-或硝基取代的苯並噻吩基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-或硝基取代的呋喃基，二甲基取代的異噁唑基，未取代的萘基，5-溴萘基，4-甲基萘基，1-或3-甲氧基萘基，偶氮取代的萘基，未取代的吡嗪基，S-甲基取代的吡啶基，未取代的吡啶基，噻吩基-或苯基取代的喹啉基，氯-，溴-或硝基取代的噻吩基，未取代的噻吩基，或
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20或R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R′1-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，2，6-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21是選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-，和R19是噻唑基時，R31不是可選擇地取代的苯基或可選擇地取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是

時，R31不是2-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-，和R19是

時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基，2，5-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是

時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吡啶基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基，未取代的呋喃基，未取代的吡咯基，未取代的吡唑基，未取代的異喹啉基，未取代的苯並噻吩基，氯取代的苯並噻吩基，2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基； 當R21是-NH-和R19是吡啶基，噁二唑基(oxadiazolyl)或噻二唑基時，R31不是未取代的苯基，3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，未取代的苯基，2-甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3，4-二氧亞乙基苯基，3-乙醯基氨基-4-甲基苯基，3-[(6-氨基-1-氧代己基)-氨基]-4-甲基苯基，3-氨基-4-甲基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-滷代-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，4-丙氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯基，

在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NR1′-，優選-NH-C(O)-。
在某些實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基；優選可選擇地取代的苯基。例如，R31是可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基；未取代的苯基；未取代的喹喔啉基；和未取代的喹啉基。R31的優選例子包括3，4-二甲氧基苯基；2，6-二甲氧基苯基；或2，4-二甲氧基苯基；其中R31進一步可選擇地被增溶基團所取代。
在優選的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31是選自3-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；或4-二甲基氨基苯基。
在某些實施方案中，當R21是-NH-C(O)-時，R19不是
在某些實施方案中，當R21是-NH-C(O)-時，R19不是可選擇地取代的吡唑基，噻唑基，噻吩基，吡咯基或嘧啶基；當R21是-NH-C(O)-CH2-或-NH-C(O)-NH-時，R19不是吡唑基；和/或當R21是-NH-時，R19不是可選擇地取代的吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻二唑基，或噁二唑基(oxadiazolyl)。
在一個更特別的方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二氯苯基；或4-氯苯基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基；未取代的呋喃基；未取代的吡咯基；未取代的吡唑基；未取代的異喹啉基；未取代的苯並噻吩基；氯取代的苯並噻吩基；2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基；和 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基。
在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NR1′-，優選-NH-C(O)-。
在某些實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基；優選可選擇地取代的苯基。例如，R31可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基；未取代的苯基；未取代的喹喔啉基；和未取代的喹啉基。R31的優選例子包括3，4-二甲氧基苯基；2，6-二甲氧基苯基；或2，4-二甲氧基苯基；其中R31進一步可選擇地被增溶基團所取代。
在優選的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31是選自3-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；或4-二甲基氨基苯基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXVIII)的化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R29選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中Z10，Z11，Z12或Z13中的一個是N；和 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些實施方案中，R31可選擇地取代的苯基，例如3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，或4-二甲基氨基苯基。
在某些實施方案中，R21是-NH-C(O)-。
在優選的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31是可選擇地取代的苯基，例如3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，或4-二甲基氨基苯基。
在另一個方面，例如當sirtuin調節劑是sirtuin抑制劑時，本發明提供了新的sirtuin-調節化合物或其鹽(VI)
其中 Het是可選擇地取代的雜環芳基基團；和 Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團。
在某些實施方案中，Het包含一個N雜原子和1至2個獨立地選自N，O或S的附加雜原子，例如噁唑並吡啶基。
在某些實施方案中，Ar′是選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。當Ar′是取代的苯基時，典型地它是被1至3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自滷素，甲基，O-甲基，S-甲基或N(CH3)2，嗎啉代，或3，4-二氧亞甲基。
本發明的化合物，包括本發明的新化合物，都可被用於此處所描述的方法中。
此處所描述的化合物及其鹽還包括他們相應的水合物(例如，半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，四水合物)和溶劑化物。製備溶劑化物和水合物的合適的溶劑可被本領域普通技術人員一般的選擇出來。
化合物及其鹽可以呈現無定形或晶形的形式(包括共結晶和多晶形)。
在以上所描述的化合物中，作為可能的變量的值公開的二價基團可具有任一的取向，條件是該取嚮導致形成穩定的分子。然而，二價基團(例如，-NR1′-C(O)-)的左手端優選與二價亞芳基或雜亞芳基基團(例如，R19)相連，而二價基團的右手端與一價芳基基團(例如，R31)相連。
除非另外指明，具有羥基取代基的本發明Sirtuin-調節化合物還包括相關的次生代謝物，例如，磷酸鹽，硫酸鹽，醯基(例如，乙醯基，脂肪酸醯基)和糖(例如，葡糖醛酸(glucurondate)，葡萄糖)衍生物(例如，羥基基團的衍生物)，特別是硫酸鹽，醯基和糖衍生物。換句話說，-OH取代基團還包括-OSO3-M+，其中M+是合適的陽離子(優選H+，NH4+或鹼金屬離子例如Na+或K+)和糖例如

這些基團一般通過水解或通過代謝(例如酶催)裂解分裂成-OH。
在某些實施方案中，本發明化合物排除了表4-6中公開的一種或多種物質。在某些這樣的實施方案中，本發明的化合物排除了化合物7。
本發明Sirtuin-調節化合物有利地調節sirtuin蛋白的水平和/或活性，特別是sirtuin蛋白的脫乙醯酶活性。
單獨地或除上述性質之外，在有效調節sirtuin蛋白(例如，比如SIRT1和/或SIRT3蛋白)的脫乙醯酶活性的化合物濃度下，本發明一些sirtuin-調節化合物不同時具有一種或多種下述的活性抑制PI3-激酶，抑制醛糖還原酶，抑制酪氨酸激酶，反式激活EGFR酪氨酸激酶，擴張冠狀脈或解痙活性。
烷基基團是完全飽和的直鏈、支鏈或環狀非芳香烴。一般地，直鏈或支鏈烷基基團具有1至約20個碳原子，優選1至約10個碳原子，而環狀烷基基團具有3至約10個碳原子，優選3至約8個碳原子。直鏈和支鏈烷基基團的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基和辛基。C1-C4直鏈或支鏈烷基基團也稱為″低級烷基″基團。
烯基基團是含有一個或多個雙鍵的直鏈、支鏈或環狀非芳香烴。一般地，雙鍵不位於烯基基團的末端，這樣雙鍵就不與另一個官能團相鄰。
炔基基團是含有一個或多個三鍵的直鏈、支鏈或環狀非芳香烴。一般地，三鍵不位於炔基基團的末端，這樣三鍵就不與另一個官能團相鄰。
環(例如，5-至7-元環)或環狀基團包括碳環和雜環。這樣的環可以是飽和的或不飽和的，包括芳香環。雜環一般含有1至4個雜原子，但氧原子和硫原子不能彼此相鄰。
芳香(芳基)基團包括碳環芳香基團例如苯基，萘基，和蒽基，和雜芳基基團例如咪唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡喃基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，噻唑基，噁唑基，和四唑基。
芳香基團還包括稠合的多環芳香環體系，其中碳環芳香環或雜環芳香環與一個或多個其他的雜芳基環稠合。例子包括苯並噻吩基，苯並呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯並噻唑，苯並噁唑，苯並咪唑，喹啉基，異喹啉基和異吲哚基。
非芳香雜環是非芳香的碳環，在環中包括一個或多個雜原子，例如氮、氧或硫。該環可以是五、六、七或八元的。例子包括四氫呋喃基，四氫噻吩基(tetrahyrothiophenyl)，嗎啉代，硫代嗎啉代，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，和噻唑烷基，還有環狀的糖。
與第二個環稠合的環分享至少一個共同的鍵。
在烷基，烯基，炔基，芳基，非芳香雜環或芳基基團(碳環和雜芳基)上的合適取代基是那些基本上不幹擾所公開的化合物具有此處所公開的一種或多種性質的能力的取代基。與不含有該取代基的化合物相比較，如果化合物性質的大小被降低多於約50％，那麼該取代基就是基本上幹擾了化合物的性質。合適的取代基的例子包括-OH，滷素(-Br，-Cl，-I和-F)，-ORa，-O-CORa，-CORa，-C(O)Ra，-CN，-NO2，-COOH，-COORa，-OCO2Ra，-C(O)NRaRb，-OC(O)NRaRb，-SO3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRCORa，-NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH，-NRcCON(RaRb)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRa，-C(＝NH)-N(RaRb)，-C(＝NRc)-NH2，-C(＝NRc)-NHRa，-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NH-C(＝NH)-NH2，-NH-C(＝NH)-NHRa，-NH-C(＝NH)-N(RaRb)，-NH-C(＝NRc)-NH2，-NH-C(＝NRc)-NHRa，-NH-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NRdH-C(＝NH)-NH2，-NRd-C(＝NH)-NHRa，-NRd-C(＝NH)-N(RaRb)，-NRd-C(＝NRc)-NH2，-NRd-C(＝NRc)-NHRa，-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHRaRb，-SO2NH2，-SO2NHRa，-SO2NRaRb，-CH＝CHRa，-CH＝CRaRb，-CRc＝CRaRb，CRc＝CHRa，-CRc＝CRaRb，-CCRa，-SH，-SOkRa(k是0，1或2)，-S(O)kORa(k是0，1或2)和-NH-C(＝NH)-NH2。Ra-Rd各自獨立地是脂肪族的，取代的脂肪族的，苄基的，取代的苄基的，芳香的或取代的芳香的基團，優選烷基，苄基或芳基基團。另外，-NRaRb一起也可以形成取代或未取代的非芳香雜環基團。非芳香雜環基團，苄基基團或芳基基團也可以具有脂肪族的或取代的脂肪族基團作為取代基。取代的脂肪族基團還可以有非芳香雜環，取代的非芳香雜環，苄基，取代的苄基，芳基或取代的芳基基團作為取代基。取代的脂肪族基團，非芳香雜環基團，取代的芳基，或取代的苄基基團可以有多於一個的取代基。
本發明預想的取代基和變量的組合僅僅是導致形成穩定化合物的那些。如此處所使用的，術語「穩定」指的是那些化合物，所述化合物具有足以允許生產的穩定性，並且在足夠長的時間內保持化合物的完整性以用於此處詳細描述的目的。
能給出氫鍵的基團是含有部分正電荷的氫原子的官能團(例如，-OH，-NH2，-SH)或一種代謝形成能給出氫鍵基團的基團(例如，酯)。
如此處所使用的，「增溶基團」是一個部分，與不包括該基團的類似化合物相比，所述片段具有足以改善或增加它所在化合物的水溶性的親水性。親水性可以用任何方法實現，例如通過包含在使用條件下電離形成帶電荷部分的官能團(例如，羧酸，磺酸，磷酸，胺，等)；包含持久電荷的基團(例如，季銨基團)；和/或雜原子或雜原子基團(例如，O，S，N，NH，N-(CH2)y-Ra，N-(CH2)y-C(O)Ra，N-(CH2)y-C(O)ORa，N-(CH2)y-S(O)2Ra，N-(CH2)y-S(O)2ORa，N-(CH2)y-C(O)NRaRa，等，其中Ra選自氫，低級烷基，低級環烷基，(C6-C14)芳基，苯基，萘基，(C7-C20)芳基烷基和苄基，其中Ra是可選擇地取代的；和y是0至6的整數)，可選擇地取代的雜環基團(例如-(CH2)n-Rb，-(CH2)n-C(O)-Rb，-(CH2)n-O-(CH2)n-Rb，其中Rb選自可選擇地取代的飽和單環雜環，可選擇地取代的飽和雙環稠合雜環，可選擇地取代的飽和雙環螺環雜環，可選擇地取代的雜芳基和可選擇地取代的部分飽和的非-芳基雜環；和n是0至2的整數)。應該理解的是，與該定義範圍內的未取代的對應物相比，存在於Ra或Rb上的取代基不必改善或增加其水溶性。所必須的是，這些取代基不能明顯地逆轉未取代的Ra或Rb部分所提供的水溶性的改善。
在一個實施方案中，增溶基團將相應的缺少增溶基團化合物的水溶性增加至少5倍，優選至少10倍，更優選至少20倍和最優選至少50倍。
在一個優選的實施方案中，增溶基團是下式的部分 -(CH2)n-R100-N(R101)(R101)，其中 n選自0，1或2； R100選自鍵，-C(O)-，或-O(CH2)n；和 每個R101獨立地選自 a.氫； b.C1-C4直鏈或支鏈烷基，其中所述烷基是可選擇地被滷素，CN，OH，O-(C1-C4直鏈或支鏈烷基)，N(R1′)(R1′)，或＝O所取代；

f.全部的R101部分與他們所鍵合的氮原子一起形成以下結構的環
g.全部的R101部分與他們所鍵合的氮原子一起形成含有1至3個附加氮原子的5元雜芳基環，其中所述雜芳基環可選擇地被R1′取代 其中 每個Z獨立地是選自-O-，-S-，-NR1′-，或-C(R50)(R50)-，其中 Z20，Z21，Z22，和Z23中的至少三個是-C(R50)(R50)-； Z24，Z25，Z26，Z27，和Z28中的至少三個是-C(R50)(R50)-； Z30，Z31，Z32，和Z33中的至少四個是-C(R50)(R50)-；和 Z34，Z35，Z36，Z37，和Z38中的至少四個是-C(R50)(R50)-； 每個R1′獨立地是選自氫或C1-C3直鏈或支鏈烷基，所述烷基可選擇地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自滷素，-CN，-OH，-OCH3，-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2，或＝O； 每個R50獨立地是選自R1′，滷素，CN，OH，O-(C1-C4直鏈或支鏈烷基)，N(R1′)(R1′)，＝CR1′，SR1′，＝NR1′，＝NOR1′，或＝O； 任何兩個合適的非環R50可選擇地彼此直接地或經由C1至C2亞烷基，亞烯基或亞烷二基(alkanediylidene)橋鍵合，形成雙環的稠環或螺環；和 任何

環結構是可選擇地苯並稠合或與單環雜芳基稠合形成雙環。
為清楚起見，術語「C1至C2亞烷基，亞烯基或亞烷二基(alkanediylidene)橋」指的是這些多價結構-CH2-，-CH2-CH2-，-CH＝，＝CH-，-CH＝CH-，或＝CH-CH＝。可選擇地彼此鍵合的兩個R50部分可以在同一個碳原子上或不同的碳原子上。前者形成螺雙環，而後者形成稠合雙環。對於本領域技術人員明顯的是，當兩個R50彼此鍵合形成環時(無論直接或通過一個所述的橋)，在每個R50上的一個或多個末端氫原子將會失去。因此，適合形成環的「合適的非環R50」部分是那些包含至少一個末端氫原子的非環R50。
在另一個優選的實施方案中，增溶基團是下式部分-(CH2)n-O-R101，其中n和R101如上所定義。
在另一個優選的實施方案中，增溶基團是下式部分-(CH2)n-C(O)-R1′，其中n和R1′如上所定義。
在一個更優選的實施方案中，增溶基團選自-(CH2)n-R102，其中n是0，1或2；和R102選自




其中R1′如上所定義。
在一個更優選的實施方案中，增溶基團選自2-二甲基氨基乙基氨基甲醯基，哌嗪-1-基羰基，哌嗪基甲基，二甲基氨基甲基，4-甲基哌嗪-1-基甲基，4-氨基哌啶-1-基-甲基，4-氟哌啶-1-基-甲基，嗎啉代甲基，吡咯烷-1-基甲基，2-氧代-4-苄基哌嗪-1-基甲基，4-苄基哌嗪-1-基甲基，3-氧代哌嗪-1-基甲基，哌啶-1-基甲基，哌嗪-1-基乙基，2，3-二氧代丙基氨基甲基，噻唑烷-3-基甲基，4-乙醯基哌嗪-1-基甲基，4-乙醯基哌嗪-1-基，嗎啉代，3，3-二氟吖丁叮-1-基甲基，2H-四唑-5-基甲基，硫代嗎啉-4-基甲基，1-氧代硫代嗎啉-4-基甲基，1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，3，5-二甲基哌嗪-1基甲基，4-羥基哌啶-1-基甲基，N-甲基(1-乙醯基哌啶-4-基)-氨基甲基，N-甲基奎寧環-3-基氨基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，1-甲基哌啶-3-基-氧甲基，或4-氟哌啶-1-基。
至上述任一定義中均不包括的程度，術語「增溶基團」還包括，即所公開的與1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸(環丙沙星)及其衍生物的7位相連的部分，公開於PCT公開WO 2005026165，WO 2005049602，和WO 2005033108，和歐洲專利公開EP 0343524，EP 0688772，EP 0153163，EP 0159174中；和「水增溶基團」，描述於美國專利公開US 2006/0035891中。這些專利公開中的公開內容均引入本文作為參考。
以結構

表示的雙鍵意味著包括所有的(E)-和(Z)-構型。優選地，雙鍵是(E)-構型。
糖是直鏈多羥基醇的醛或酮衍生物，其含有至少三個碳原子。糖可以線性分子的形式存在，或優選地，以環狀分子的形式存在(例如，吡喃糖或呋喃糖的形式)。優選地，糖是單糖，例如葡萄糖或葡萄糖醛酸。在本發明那些例如期望用糖衍生的化合物延長存留的實施方案中，糖優選是非天然存在的糖。例如，一個或多個羥基被另一個基團如滷素(例如氯)取代。與天然存在的糖相比，一個或多個碳原子的立體化學構型也可以被改變。合適的非天然存在的糖的一個例子是三氯蔗糖(sucralose)。
脂肪酸是具有長鏈烴部分的羧酸。一般地，脂肪酸具有偶數碳原子，範圍是從12至24，經常是從14至20。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的，和取代的或未取代的，但一般是未取代的。脂肪酸可以是天然存在的或非天然存在的形式。在本發明的那些例如期望含有脂肪酸部分的化合物延長存留時間的實施方案中，脂肪酸優選是非天然存在的。脂肪酸的醯基基團由烴部分和羧酸官能團的羰基部分所組成，但不包括與羧酸官能團相連的-OH部分。
本發明中還包括此處所描述的sirtuin調節化合物的鹽，特別是藥學上可接受的鹽。具有足夠酸性、足夠鹼性、或二者都有的官能團的本發明化合物可以與許多無機鹼以及無機和有機酸中的任一種反應形成鹽。供選擇地，具有固有電荷的化合物，例如含有季氮的化合物，可以與合適的抗衡離子(例如，滷化物如溴化物、氯化物或氟化物，特別是溴化物)形成鹽。
通常用來形成酸加成鹽的酸是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸等。這些鹽的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二甲酸鹽、己炔-1，4-二甲酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等等。
鹼加成鹽包括從無機鹼衍生得到的那些鹽，例如銨或鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物，碳酸鹽、碳酸氫鹽等。可用於製備本發明鹽的這樣的鹼因而包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀等等。
根據另一個實施方案，本發明提供了製備以上定義的sirtuin-調節化合物的方法。這些化合物可以使用常規技術合成。有利地，這些化合物是從容易獲得的原料方便地合成得到。
因此，一個實施方案涉及製備此處所述結構化合物的方法，使用以下的合成方案
本領域技術人員會認識到該合成方案，或類似的變動，有用地允許將大量R基團引入化合物中而化合物依然落入本發明的範圍，例如，以下表格中的化合物。
如本領域技術人員可以想到的，以上的合成方案不意在包含可用於合成本申請中所描述的和權利要求中所要求保護的化合物的所有合成方法的全面的列表。進一步的方法對於本領域普通技術人員是很明顯的。另外，上述各種合成步驟可以以可交換的次序或順序進行來得到期望的化合物。可用於合成此處所述的sirtuin調節化合物的合成化學轉變和方法是本領域已知的，包括，例如，描述於R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中的方法。
在一個示例性的實施方案中，sirtuin調節化合物可以穿過細胞的細胞質膜。例如，化合物可以具有至少約20％、50％、75％、80％、90％或95％的細胞通透性。
本文描述的sirtuin調節化合物也可以具有一種或多種下述特性化合物對細胞或對象基本上可以是無毒的；sirtuin調節化合物可以是有機分子或者2000amu或更小、1000amu或更小的小分子；在標準大氣條件下化合物可以具有至少約30天、60天、120天、6個月或1年的半衰期；在溶液中化合物可以具有至少約30天、60天、120天、6個月或1年的半衰期；sirtuin調節化合物在溶液中可以比白藜蘆醇更穩定至少約50％、2倍、5倍、10倍、30倍、50倍或100倍；sirtuin調節化合物可以促進DNA修復因子Ku70的脫乙醯化；sirtuin調節化合物可以促進RelA/p65的脫乙醯化；化合物可以增加一般逆轉率並增強細胞對TNF誘導的細胞凋亡的敏感性。
在某些實施方案中，在有效調節sirtuin脫乙醯酶活性的濃度下(例如，在體內)，sirtuin調節化合物不具有任何實質的抑制I類組蛋白脫乙醯酶(HDACs)、II類HDAC或者I和II類HDACs的能力。例如，在優選的實施方案中，sirtuin調節化合物為sirtuin活化化合物，並選擇其活化sirtuin脫乙醯酶活性的EC50小於抑制HDAC I和/或HDAC II的EC50至少5倍，甚至更優選至少10倍、100倍或甚至1000倍。測定HDAC I和/或HDAC II活性的方法是本領域熟知的，實施這種測定的試劑盒可以商業上購買。參見例如，Bio Vision，Inc.(Mountain View，CA；world wide web at biovision.com)和Thomas Scientific(Swedesboro，NJ；world wide web at tomassci.com)。
在某些實施方案中，sirtuin調節化合物不具有任何實質的調節sirtuin同系物的能力。在一個實施方案中，在有效活化人sirtuin脫乙醯酶活性的濃度下(例如，在體內)，人sirtuin蛋白活化劑不具有任何實質的活化來源於低等真核生物，特別是酵母或人病原體的sirtuin蛋白的能力。例如，可選擇sirtuin活化化合物活化人sirtuin，例如SIRT1和/或SIRT3脫乙醯酶活性的EC50小於活化酵母sirtuin，例如Sir2(例如假絲酵母屬、S.啤酒屬等)的EC50至少5倍，甚至更優選至少10倍、100倍或甚至1000倍。在另一個實施方案中，在有效抑制來源於低等真核生物的sirtuin蛋白脫乙醯酶活性的濃度下(例如，在體內)，來源於低等真核生物，特別是酵母或人病原體的sirtuin蛋白的抑制劑不具有任何實質的抑制來源於人的sirtuin蛋白的能力。例如，可以選擇sirtuin抑制化合物抑制人sirtuin，例如SIRT1和/或SIRT3脫乙醯酶活性的IC50小於抑制酵母sirtuin，例如Sir2(例如假絲酵母屬、S.啤酒屬等)的IC50至少5倍，甚至更優選至少10倍、100倍或甚至1000倍。
在某些實施方案中，sirtuin調節化合物可以具有調節一種或多種sirtuin蛋白同系物，例如，人SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的一種或多種的能力。在一個實施方案中，sirtuin調節化合物具有調節SIRT1和SIRT3蛋白質的能力。
在其他實施方案中，在有效調節人SIRT1脫乙醯酶活性的濃度下(例如，在體內)，SIRT1調節劑不具有任何實質的調節其他sirtuin蛋白同系物，例如，人SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的一種或多種的能力。例如，可以選擇sirtuin調節化合物調節人SIRT1脫乙醯酶活性的ED50小於調節人SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的一種或多種的ED50至少5倍，甚至更優選至少10倍、100倍或甚至1000倍。在一個實施方案中，SIRT1調節劑不具有任何實質的調節SIRT3蛋白質的能力。
在其他實施方案中，在有效調節人SIRT3脫乙醯酶活性的濃度下(例如，在體內)，SIRT3調節劑不具有任何實質的調節其他sirtuin蛋白同系物，例如，人SIRT1、SIRT2、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的一種或多種的能力。例如，可以選擇sirtuin調節化合物調節人SIRT3脫乙醯酶活性的ED50小於調節人SIRT1、SIRT2、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7的一種或多種的ED50至少5倍，甚至更優選至少10倍、100倍或甚至1000倍。在一個實施方案中，SIRT3調節劑不具有任何實質的調節SIRT1蛋白質的能力。
在某些實施方案中，sirtuin調節化合物可以具有對sirtuin蛋白的約10-9M、10-10M、10-11M、10-12M或更少的結合親和力。sirtuin調節化合物可以降低(活化劑)或增加(抑制劑)sirtuin蛋白對其底物或NAD+(或其他輔助因子)的表觀Km至少約2、3、4、5、10、20、30、50或100倍。在某些實施方案中，Km值可使用本文描述的質譜測定法來測定。在相似的濃度下，優選的活化化合物比白藜蘆醇降低sirtuin對其底物或輔助因子的Km到更大的程度，或在更低濃度下降低sirtuin對其底物或輔助因子的Km與白藜蘆醇相似。sirtuin調節化合物可以增加sirtuin蛋白的Vmax至少約2、3、4、5、10、20、30、50或100倍。sirtuin調節化合物調節SIRT1和/或SIRT3蛋白質的脫乙醯酶活性的ED50可以小於約1nM、小於約10nM、小於約100nM、或約1-10nM、約10-100nM、約0.1-1μM、約1-10μM或約10-100μM。如在細胞分析或基於細胞的分析中測定的，sirtuin調節化合物可以調節SIRT1和/或SIRT3蛋白質的脫乙醯酶活性至少約5、10、20、30、50或100倍。相對於白藜蘆醇相同的濃度，sirtuin活化化合物可以引起至少約10％、30％、50％、80％、2倍、5倍、10倍、50倍或100倍更大的sirtuin蛋白脫乙醯酶活性的誘導。sirtuin調節化合物具有的調節SIRT5的ED50比調節SIRT1和/或SIRT3的ED50大至少約10倍、20倍、30倍、50倍。
3.示例性應用 在某些方面，本發明提供調節sirtuin蛋白的水平和/或活性的方法及其使用方法。
在某些實施方案中，本發明提供使用sirtuin調節化合物的方法，其中sirtuin調節化合物活化sirtuin蛋白，例如，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性。增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin調節化合物對許多治療應用是有用的，包括例如，增加細胞的壽命、和治療和/或預防許多種疾病和障礙，包括例如，與衰老或應激有關的疾病或障礙、糖尿病、肥胖、神經變性疾病、心血管疾病、凝血障礙、炎症、癌症、和/或潮紅等。該方法包括給予需要的對象藥學上有效量的sirtuin調節化合物，例如，sirtuin活化化合物。
在其他實施方案中，本發明提供使用sirtuin調節化合物的方法，其中sirtuin調節化合物降低sirtuin的活性，例如，降低sirtuin蛋白的水平和/或活性。降低sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin調節化合物對許多治療應用是有用的，包括例如，增加對應激的細胞敏感性(包括增加放射敏感性和/或化學敏感性)、增加細胞凋亡的數量和/或比率、癌症的治療(任選與其他化療藥物組合)、刺激食慾、和/或刺激體重增加等。該方法包括給予需要的對象藥學上有效量的sirtuin調節化合物，例如，sirtuin抑制化合物。
申請人:不願受到理論的束縛，認為本發明的活化劑和抑制劑會在sirtuin蛋白內的相同位置(例如，活性位點或影響活性位點Km或Vmax的位點)與sirtuin相互作用。這被認為是某些種類的sirtuin活化劑和抑制劑可以具有實質的結構相似性的原因。
在某些實施方案中，本文描述的sirtuin調節化合物可以單獨或與其他化合物組合使用。在一個實施方案中，兩種或多種sirtuin調節化合物的混合物可以給予需要的對象。在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與下列化合物中的一種或多種一起給予白藜蘆醇、紫鉚花素、漆樹黃酮、piceatannol、或槲皮素。在一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與煙酸組合給予。在另一個實施方案中，降低sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與下列化合物中的一種或多種一起給予煙醯胺(NAM)、suranim；NF023(G蛋白拮抗劑)；NF279(嘌呤能受體拮抗劑)；Trolox(6-羥基-2，5，7，8，四甲基色原烷-2-羧酸)；(-)-表兒茶素(3，5，7，3′，4′，5′位羥基)；(-)-表兒茶素棓酸酯(5，7，3′，4′，5′位羥基以及3位棓酸酯)；矢車菊素氯化物(3，5，7，3′，4′-五羥基黃

鹽氯化物)；翠雀素氯化物(3，5，7，3′，4′，5′-六羥基黃

鹽氯化物)；楊梅黃酮(大麻黃酮；3，5，7，3′，4′，5′-六羥基黃酮)；3，7，3′，4′，5′-五羥基黃酮；棉黃素(3，5，7，8，3′，4′-六羥基黃酮)；sirtinol；和splitomicin(參見例如，Howitz等，(2003)Nature 425191；Grozinger等，(2001)J.Biol.Chem.27638837；Dedalov等，(2001)PNAS 9815113；和Hirao等，(2003)J.Biol.Chem 27852773)。在另一個實施方案中，一種或多種sirtuin調節化合物可以與一種或多種治療或預防各種疾病的治療藥物一起給予，所述疾病包括例如，癌症、糖尿病、神經變性疾病、心血管疾病、血液凝固、炎症、潮紅、肥胖、衰老、應激等。在各種實施方案中，包含sirtuin調節化合物的組合治療可能是指(1)包含一種或多種sirtuin調節化合物與一種或多種治療藥物(例如，本文描述的一種或多種治療藥物)組合的藥物組合物；和(2)一種或多種sirtuin調節化合物與一種或多種治療藥物聯合給藥，其中sirtuin調節化合物與治療藥物沒有配製在同一個組合物中(但是可能存在於同一試劑盒或包裝中，例如泡罩包(blister pack)或其他多室包裝；使用者可以分離的連接的、單獨密封的容器(例如，金屬箔袋(foil pouches))；或者sirtuin調節化合物和其他治療藥物處於分離容器中的試劑盒)。當使用分離製劑時，sirtuin調節化合物可與另一種治療藥物同時、間隔、交叉、在先、隨後、或組合給予。
在某些實施方案中，使用sirtuin調節化合物降低、預防或治療疾病或障礙的方法還可以包括增加sirtuin如人SIRT1、SITR2和/或SIRT3、或其同系物的蛋白質水平。增加蛋白質水平可以通過將編碼sirtuin的一份或多份核酸引入細胞中來實現。例如，哺乳動物細胞中sirtuin水平的增加可以通過將編碼sirtuin的核酸引入哺乳動物細胞來實現，例如，通過引入編碼GenBank登錄號NP_036370所述的胺基酸序列的核酸增加SIRT1水平和/或通過引入編碼GenBank登錄號AAH01042的胺基酸序列的核酸增加SIRT3水平。核酸可以處於調節SIRT1和/或SIRT3核酸表達的啟動子的控制下。供選擇地，核酸可以引入處於基因組中啟動子下遊位置的細胞中。使用這些方法增加蛋白質水平的方法是本領域熟知的。
引入細胞增加sirtuin蛋白水平的核酸可編碼與sirtuin序列至少約80％、85％、90％、95％、98％或99％同源的蛋白質，例如，SIRT1(GenBank登錄號NP_036370)和/或SIRT3(GenBank登錄號AAH01042)蛋白質。例如，編碼蛋白質的核酸可以至少約80％、85％、90％、95％、98％或99％同源於編碼SIRT1(例如，GenBank登錄號NM_012238)和/或SIRT3(例如，GenBank登錄號BC001042)蛋白質的核酸。核酸也可以是優選在嚴格雜交條件下雜交至編碼野生型sirtuin如SIRT1(例如，GenBank登錄號NM_012238)和/或SIRT3(例如，GenBank登錄號BC001042)蛋白質的核酸的核酸。嚴格雜交條件可以包括65℃下雜交和0.2x SSC的洗滌。當使用編碼不同於野生型sirtuin蛋白的蛋白質如野生型sirtuin蛋白片斷的蛋白質的核酸時，蛋白質優選是生物活性的，例如，能夠脫乙醯化。唯一需要的是在細胞中表達生物活性的sirtuin的一部分。例如，不同於GenBank登錄號NP_036370的野生型SIRT1的蛋白質，優選包含其核心結構。核心結構有時指GenBank登錄號NP_036370的胺基酸62-293，其由GenBank登錄號NM_012238的核苷酸237-932編碼，包括NAD結合以及底物結合域。SIRT1的核心域也可以是指GenBank登錄號NP_036370的大約胺基酸261-447，其由GenBank登錄號NM_012238的核苷酸834-1394編碼，是指GenBank登錄號NP_036370的大約胺基酸242-493，其由GenBank登錄號NM_012238的核苷酸777-1532編碼，或是指GenBank登錄號NP_036370的胺基酸254-495，其由GenBank登錄號NM_012238的核苷酸813-1538編碼。蛋白質是否保留生物學功能，例如脫乙醯化能力，可以根據本領域已知的方法來確定。
在某些實施方案中，使用sirtuin調節化合物降低、預防或治療疾病或障礙的方法還可以包括降低sirtuin如人SIRT1、SITR2和/或SIRT3、或其同系物的蛋白質水平。降低sirtuin蛋白水平可以根據本領域已知的方法實現。例如，靶向於sirtuin的siRNA、反義核酸或核酶可以在細胞中表達。也可以使用顯性負相sirtuin突變體，例如不能脫乙醯化的突變體。例如可以使用描述於Luo等，(2001)Cell 107137的SIRT1的H363Y突變體。供選擇地，可以使用抑制轉錄的藥物。
調節sirtuin蛋白水平的方法也包括調節編碼sirtuin的基因轉錄的方法、相應的mRNAs的穩定化/去穩定化的方法、和其他本領域已知的方法。
衰老/應激 在一個實施方案中，本發明提供通過將細胞與增加sirtuin蛋白水平和/或活性的本發明sirtuin調節化合物接觸來延長細胞壽命、延長細胞增殖能力、延緩細胞的老化、促進細胞存活、延緩細胞中的細胞衰老、模擬熱量限制作用、增加細胞對應激的耐受力、或預防細胞凋亡的方法。在一個示例性的實施方案中，所述方法包括將細胞與sirtuin活化化合物接觸。
本文描述的方法可以用於增加細胞，特別是原代細胞(例如，從例如人的有機體獲得的細胞)在細胞培養中保持存活時間的量。胚胎幹(ES)細胞和多潛能細胞以及從其分化的細胞也可以使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理來在培養物中保存細胞或其子代更長的時間。這種細胞也可以用於向對象移植，例如，在先體外後體內修飾後。
在一個實施方案中，預期長期保存的細胞可以使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理。細胞可以在混懸液(例如，血細胞、血清、生物生長培養基等)、或組織或器官中。例如，為輸血的目的從個體收集的血液可以使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理來保存血細胞更長的時間。附加地，用於法醫目的的血液也可以使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理。其他可以經過處理以延長壽命或保護免於細胞凋亡的細胞包括用於消耗的細胞，例如，來自於非人的哺乳動物的細胞(例如肉)或植物細胞(例如蔬菜)。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以應用於哺乳動物、植物、昆蟲或微生物的發育和生長過程中，以便，例如，改變、延緩或加速發育和/或生長過程。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以用於處理用於移植或細胞治療的細胞，包括，例如，固體組織移植、器官移植、細胞混懸液、幹細胞、骨髓細胞等。細胞或組織可以是自體移植、異體移植、同系移植或移種移植。使用sirtuin調節化合物處理細胞或組織可以在向對象給藥/植入前、給藥/植入的同時、和/或給藥/植入後。細胞或組織可以在從供體個體移除前、或細胞或組織從供體個體移除離體後先體外後體內、或植入受體後進行處理。例如，供體或受體個體可以全身地使用sirtuin調節化合物處理或可以具有局部地使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理的細胞/組織的亞型。在某些實施方案中，細胞或組織(或供體或受體個體)可以附加地使用用於延長移植存活的另一種治療藥物處理，所述另一種治療藥物例如是，免疫抑制劑、細胞因子、血管生成因子等。
在其他實施方案中，細胞可以使用在體內增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理，例如來增加其壽命或預防細胞凋亡。例如，通過使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物處理皮膚或表皮細胞來保護皮膚免於衰老(例如，產生皺紋、喪失彈性等)。在一個示例性的實施方案中，皮膚與含有增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物的藥物或化妝用組合物接觸。可以根據本文描述的方法處理的示例性的皮膚煩惱或皮膚病況包括與炎症、日光損傷或自然衰老有關或由其引起的障礙或疾病。例如，組合物用於預防或治療接觸性皮炎(包括刺激性接觸性皮炎和過敏性接觸性皮炎)、特應性皮炎(也已知為過敏性溼疹)、光化性角化病、角質化障礙(包括溼疹)、大皰性表皮鬆解症(包括penfigus)、剝脫性皮炎、脂溢性皮炎、紅斑(包括多形性紅斑和結節性紅斑)、日光或其他光源引起的損傷、盤狀紅斑狼瘡、皮肌炎、銀屑病、皮膚癌和自然衰老作用。在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療創傷和/或燒傷來促進癒合，包括，例如，一度、二度或三度燒傷和/或熱、化學或電灼傷。如本文進一步描述的，在產生期望的效果的有效給藥方案背景下，製劑可以以軟膏、洗劑、乳膏、微乳液、凝膠、溶液等局部給予皮膚或黏膜組織。
包含一種或多種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物的局部製劑也可以用作例如化學預防性的預防性組合物。當在化學預防性方法中使用時，在特殊的個體中在任何可見的病況前處理易受感染的皮膚。
sirtuin調節化合物可以局部或全身性地遞送給對象。在一個實施方案中，sirtuin調節化合物通過注射、局部製劑等局部地遞送至對象的組織或器官。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防對象中細胞衰老誘導或加劇的疾病或病況；降低對象衰老率的方法，例如，在衰老開始後；延長對象壽命的方法；治療或預防與壽命相關的疾病或病況的方法；治療或預防涉及細胞增殖能力的疾病或病況的方法；和治療或預防細胞損傷或死亡導致的疾病或病況的方法。在某些實施方案中，該方法不通過降低縮短對象壽命的疾病的發生率來起作用。在某些實施方案中，該方法不通過減少疾病例如癌症引起的致死率起作用。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以給予對象來一般地增加其細胞壽命和保護其細胞對抗應激和/或對抗細胞凋亡。申請人相信，使用本文描述的化合物治療對象與使對象經歷毒物刺激作用如有益於有機體的溫和應激是相似的，並可延長其壽命。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以給予對象來預防衰老和衰老相關的結果或疾病，例如中風、心臟病、心力衰竭、關節炎、高血壓和阿耳茨海默氏病。其他可以治療的病況包括例如，與眼睛的老化相關的眼部障礙，例如，白內障、青光眼和黃斑變性。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以給予對象治療例如與細胞死亡相關的慢性疾病等疾病來保護細胞免於細胞死亡。示例性的疾病包括與中性細胞死亡相關的疾病、神經元功能障礙、或肌細胞死亡或功能障礙，例如帕金森病、阿耳茨海默氏病、多發性硬化症、amniotropic側索硬化和肌營養不良；AIDS；爆發型肝炎；與大腦退化相關的疾病，例如克-雅氏病、色素性視網膜炎和小腦變性；脊髓發育不良例如再生障礙性貧血；缺血性疾病例如心肌梗塞和中風；肝病例如酒精肝、B型肝炎和C型肝炎；關節病例如骨關節炎；動脈粥樣硬化；禿髮症；紫外線導致的皮膚損失；扁平苔蘚；皮膚萎縮；白內障和移植排斥。細胞死亡可以由手術、藥物治療、化學接觸或放射接觸引起。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以給予患有急性疾病如器官或組織損傷的對象，例如，患有中風或心肌梗塞的對象或患有脊髓損傷的對象。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以用於修復酒精肝。
心血管疾病 在另一個實施方案中，本發明提供通過給予需要的對象增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物而治療和/或預防心血管疾病的方法。
使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以治療或預防的心血管疾病包括心肌病或心肌炎；例如特發性心肌病、代謝性心肌病、酒精中毒性心肌病、藥物誘導的心肌病、缺血性心肌病、和高血壓心肌病。使用本文描述的化合物和方法也可以治療或預防的是主要血管(大血管疾病)如大動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈的動脈粥樣障礙。其他可以治療或預防的血管疾病包括與血小板聚集、視網膜微動脈、血管小球微動脈、神經滋養血管、心臟微動脈、眼伴隨毛細血管床、腎、心臟和中樞和外周神經系統相關的疾病。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以用於增加個體血漿中的HDL水平。
使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以治療的其他障礙包括例如冠狀介入後再狹窄，和與高密度和低密度膽固醇水平異常相關的障礙。
在一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為與其他心血管藥物組合治療的部分給予，其他治療心血管藥物包括，例如，抗心律失常藥物、抗高血壓藥物、鈣通道阻滯劑、心停博液、強心藥、纖維蛋白溶解劑、硬化溶液、血管收縮藥、血管擴張藥、一氧化氮供體、鉀通道阻滯劑、鈉通道阻滯劑、他汀類藥物或naturiuretic藥物。
在一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為與其他抗心率不齊藥物組合治療的部分給予。抗心率不齊藥物通常根據其作用機理分為四個主要組I型，鈉離子通道阻斷；II型，β腎上腺素能阻斷；III型，復極化延長；和IV型，鈣通道阻斷。I型抗心率不齊藥物包括利多卡因、莫雷西嗪、美西律、妥卡尼、普魯卡因胺、恩卡尼、氟卡尼、妥卡尼、苯妥英、普羅帕酮、奎尼丁、丙吡胺和氟卡尼。II型抗心率不齊藥包括普萘洛爾和艾司洛爾。III型包括通過延長動作電位時程而作用的藥物，例如，胺碘酮、阿替利特、溴苄胺、氯非銨、isobutilide、索他洛爾、阿齊利特、多非利特、決奈達隆、艾生利特、伊布利特、替地沙米和曲西利特。IV型抗心率不齊藥包括維拉帕米、地爾硫

(diltaizem)、洋地黃、阿糖腺苷、氯化鎳和鎂離子。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為與另外的心血管藥物組合治療的部分給予。心血管藥物的實例包括血管擴張劑，例如，肼曲嗪；血管緊張素轉化酶抑制劑，例如，卡託普利；抗心絞痛藥物，例如，硝酸異山梨酯、三硝酸甘油酯和四硝酸季戊四醇酯；抗心率失常藥，例如，奎尼丁、普魯卡因胺和利多卡因；強心配糖體，例如，地高辛和洋地黃毒苷；鈣拮抗劑，例如，維拉帕米和硝苯地平；利尿劑，例如噻嗪類和相關化合物，例如，苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氫氯噻嗪和其他利尿劑，例如，呋塞米和氨苯蝶啶，和鎮靜藥，例如，硝西泮、氟西泮和地西泮。
其他示例性的心血管藥物包括，例如，環氧合酶抑制劑例如阿司匹林或吲哚美辛，血小板凝集抑制劑如氯吡格雷、噻氯匹定或阿司匹林，纖維蛋白原拮抗劑或利尿劑例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或苄噻嗪以及依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內酯和這些化合物的鹽，血管緊張素轉化酶抑制劑例如卡託普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地拉普利、噴託普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利和這些化合物的鹽，血管緊張素II拮抗劑例如氯沙坦、厄貝沙坦或纈沙坦，血栓溶解劑例如組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、和茴醯化纖溶酶原鏈激酶激活劑複合體(APSAC，依米那酶，Beecham實驗室)，或動物唾液腺纖溶酶原活化因子，鈣通道阻滯劑例如維拉帕米、硝苯地平或地爾硫

血栓素受體拮抗劑例如伊非曲班、前列環素類似物或磷酸二酯酶抑制劑。如果以固定的劑量配製，這種組合產品使用在上述劑量範圍內的本發明化合物和在其批准的劑量範圍內的其他藥學活性藥物。
還有其他示例性的心血管藥物包括，例如，血管擴張劑，例如，苄環烷、桂利嗪、胞磷膽鹼、環扁桃酯、環煙酯(cyclonicate)、ebumamonine、phenoxezyl、氟桂利嗪、異丁司特、艾芬地爾、洛美利嗪、naphlole、nikamate、nosergoline、尼莫地平、罌粟鹼、噴替茶鹼、nofedoline、長春胺、長春西丁、vichizyl、己酮可可鹼、前列環素衍生物(例如前列腺素E1和前列腺素I2)、內皮素受體阻斷藥(例如波生坦)、地爾硫

尼可地爾和硝酸甘油。腦保護藥物的例子包括自由基清除劑(例如抑達拉奉、維生素E和維生素C)、穀氨酸鹽拮抗劑、AMPA拮抗劑、紅藻氨酸鹽拮抗劑、NMDA拮抗劑、GABA拮抗劑、生長因子、阿片樣物質拮抗劑、磷酸卵磷脂前體、5-羥色胺激動劑、Na+/Ca2+通道抑制藥和K+通道開放藥。腦代謝興奮藥的例子包括金剛烷胺、硫必利和γ-氨基丁酸。抗凝血劑的例子包括肝素(例如肝素鈉、肝素鉀、達肝素鈉、達肝素鈣、帕肝素鈉、瑞肝素鈉和達那肝素鈉)、華法林、依諾肝素、阿加曲班、巴曲酶和檸檬酸鈉。抗血小板藥的例子包括鹽酸塞氯匹定、雙嘧達莫、西洛他唑、乙基icosapentate、鹽酸沙格雷酯、鹽酸地拉

曲匹地爾、非類固醇性抗炎劑(例如阿司匹林)、伯羅普羅、伊洛前列素和indobufene。溶栓藥的例子包括尿激酶、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(例如阿替普酶、替來激酶、那替普酶、帕米普酶、孟替普酶和rateplase)和那沙普酶。抗高血壓藥的例子包括血管緊張素轉換酶抑制劑(例如卡託普利、阿拉普利、賴諾普利、咪達普利、喹那普利、替莫普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、群多普利、依那普利、西羅普利、福辛普利、imadapril、mobertpril、培哚普利、雷米普利、螺普利和丁醯拉嗪)、血管緊張素II(例如氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦和厄貝沙坦)、鈣通道阻斷藥(例如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、bamidipine、貝尼地平、馬尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、地爾硫

苄普地爾、克侖硫

苯乙肼、galopamil、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、西尼地平、依高地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄環烷、依他苯酮和哌克昔林)、β-腎上腺素受體阻斷藥(普萘洛爾、吲哚洛爾、茚諾洛爾、卡替洛爾、布尼洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美託洛爾、噻嗎洛爾、尼普地洛、噴布洛爾、納多洛爾、替利洛爾、卡維地洛、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、波吲洛爾、貝凡洛爾、拉貝洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、苯呋洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、buferalol、布拉洛爾、次丁基、丁非洛爾、卡拉洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、莫普洛爾、萘肟洛爾、nevibolol、氧烯洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、索他洛爾、sufinalol、他林洛爾、特他洛爾、託利洛爾、xybenolol和艾司洛爾)、α-受體阻斷藥(例如氨磺洛爾、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、烏拉地爾、酚妥拉明、阿羅洛爾、達哌唑、芬司匹利、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、麥角溴煙酯、坦洛新、妥拉唑林、曲馬唑嗪和育亨賓)、交感神經抑制劑(例如可樂定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和利血平)、肼屈嗪、託屈嗪、布屈嗪和卡屈嗪。抗心絞痛藥的例子包括硝酸鹽藥物(例如亞硝酸異戊酯、硝酸甘油和異山梨醇)、β-腎上腺素受體阻斷藥(例如普萘洛爾、吲哚洛爾、茚諾洛爾、卡替洛爾、布尼洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美託洛爾、噻嗎洛爾、尼普地洛、噴布洛爾、納多洛爾、替利洛爾、卡維地洛、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、波吲洛爾、貝凡洛爾、拉貝洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、苯呋洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、bufetolol、布拉洛爾、次丁基、丁非洛爾、卡拉洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、莫普洛爾、萘肟洛爾、nevibolol、氧烯洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、索他洛爾、sufinalol、他林洛爾、特他洛爾、託利洛爾、andxybenolol)、鈣通道阻斷藥(例如阿雷地平、依福地平、尼卡地平、bamidipine、貝尼地平、馬尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平、地爾硫

苄普地爾、克侖硫

苯乙肼、galopamil、咪拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、西尼地平、依高地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄環烷、依他苯酮和哌克昔林)曲美他嗪、雙嘧達莫、依他苯酮、地拉

曲匹地爾、尼可地爾、依諾肝和阿司匹林。利尿劑的例子包括噻嗪類利尿劑(例如氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、苄氫氯噻嗪和戊氟噻嗪)、髓袢利尿劑(例如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、吡咯他尼、阿佐塞米和託拉塞米)、K+保守利尿劑(螺內酯、氨苯蝶啶和烯睪丙酸鉀)、滲透壓利尿劑(例如異山梨醇、D-甘露醇和甘油)、nonthiazide利尿劑(例如美替克侖、曲帕胺、氯噻酮和美夫西特)和乙醯唑胺。強心劑的例子包括洋地黃製劑(例如洋地黃毒苷、地高辛、甲地高辛、去乙醯毛花苷、維司力農、毛花苷C和海蔥次苷)、黃嘌呤製劑(例如氨茶鹼、膽茶鹼、二羥丙茶鹼和羥丙可可鹼)、兒茶酚胺製劑(例如多巴胺、多巴酚丁胺和多卡巴胺)、PDE III抑制劑(例如氨力農、奧普力農和米力農)、地諾帕明、泛癸利酮、匹莫苯、左西孟旦、牛磺酸、維司力農、卡培立肽和考福新。抗心律失常藥物的例子包括阿馬靈、吡美諾、普魯卡因胺、西苯唑啉、丙吡胺、奎尼丁、阿普林定、美西律、利多卡因、安替比林、吡西卡尼、普羅帕酮、氟卡尼、阿替洛爾、醋丁洛爾、索他洛爾、普萘洛爾、美託洛爾、吲哚洛爾、胺碘酮、尼非卡蘭、地爾硫

苄普地爾和維拉帕米。抗高血脂藥的例子包括阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、克利貝特、氯貝丁酯、雙貝特、非諾貝特、苯扎貝特、2-甲基咪唑和1-氯-2，3-環氧丙烷的聚合物(colestimide)以及考來烯胺。免疫抑制劑的例子包括硫唑嘌呤、咪唑立賓、環孢黴素A、他克莫司、胍立莫司和甲氨喋呤。
細胞死亡/癌症 增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以給予最近接受或可能接受一定劑量放射或毒素的對象。在一個實施方案中，放射或毒素的劑量作為與工作相關的或醫療過程的部分接受，例如，工作在核電站、飛行飛機、X射線、CAT掃描或醫療成像的放射染料給藥。在這樣一個實施方案中，化合物作為預防措施給予。在另一個實施方案中，放射或毒素接觸是無意中接受的，例如，工業事故的結果、居住在天然輻射位置、恐怖襲擊或包含放射或毒性物質的戰爭襲擊。在這種情形下，化合物優選在接觸後儘可能快地給予以抑制細胞凋亡和急性輻射症候群的後續發展。
sirtuin調節化合物也可以用於治療和/或預防癌症。在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療和/或預防癌症。能量限制已經與包括癌症的衰老相關的障礙發生率的降低相聯繫(參見例如，Bordone and Guarente，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.(2005epub)；Guarente and Picard，Cell120473-82(2005)；Berrigan，等，Carcinogenesis 23817-822(2002)；和Heilbronnand Ravussin，Am.J.Clin.Nutr.78361-369(2003))。附加地，已經顯示來自於酵母的Sir2蛋白質對通過葡萄糖限制的壽命延長是必需的(參見例如，Lin等，Science 2892126-2128(2000)；Anderson等，Nature 423181-185(2003))，一種能量限制的酵母模型。相應地，sirtuin蛋白水平和/或活性的增加可能對治療和/或預防例如癌症的衰老相關的障礙的發生率事有益的。在其他實施方案中，降低sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防癌症。例如，抑制化合物可以用於刺激例如p53的底物乙醯化，由此增加細胞凋亡，以及減少細胞和有機體的壽命，使它們對應激更敏感，和/或增加細胞或有機體的輻射敏感性和/或化學敏感性。因此，抑制化合物可以用於例如治療癌症。可以使用sirtuin調節化合物治療的示例性癌症為腦和腎的癌症；激素依賴型癌症，包括乳腺、前列腺、睪丸和卵巢癌；淋巴瘤和白血病。在與實體瘤相關的癌症中，調節化合物可以直接給藥於腫瘤中。血細胞癌，例如白血病，可以通過將調節化合物給藥於血流或骨髓中治療。良性細胞生長也可以被治療，例如疣。可以治療的其他疾病包括自身免疫性疾病，例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮病和關節炎，其中自身免疫細胞應該被移除。病毒感染，例如皰疹、HIV、腺病毒和HTLV-1相關的惡性和良性障礙也可以通過給予sirtuin調節化合物治療。供選擇地，細胞可以取自經過先體外後體內處理以去除某些不希望有的細胞如癌細胞的對象，並給予回至相同或不同的對象。
可以與本文描述的具有抗癌活性的調節化合物(例如，誘導細胞凋亡的化合物，減少壽命的化合物或使細胞對應激敏感的化合物)一起給予的化學治療劑包括氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、門冬醯胺酶、bcg、比卡魯胺、博來黴素、布舍瑞林、白消安、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉曲濱、氯膦酸鹽、秋水仙鹼、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅黴素、雙烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟達拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、染料木素、戈舍瑞林、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、幹擾素、依立替康、ironotecan、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、氨甲喋呤、絲裂黴素、米託坦、米託蒽醌、尼魯米特、諾考達唑、奧曲肽、奧沙利鉑、紫杉醇、氨羥二磷酸二鈉、噴司他丁、普卡黴素、卟菲爾鈉、丙卡巴肼、雷替曲塞、美羅華、鏈佐星、蘇拉明、三苯氧胺、替莫唑氨、替尼泊苷、睪丸酮、硫鳥嘌呤、塞替派、二氯環戊二烯鈦、託泊替康、曲妥單抗、維甲酸、長春鹼、長春新鹼、長春地辛和長春瑞濱。
這些化學治療劑可以根據它們的作用機理分為例如以下的組抗代謝物/抗癌藥，例如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、氟脲嘧啶脫氧核苷、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷)和嘌呤類似物，葉酸鹽拮抗劑和相關抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉曲濱))；抗增殖/抗有絲分裂藥，包括天然產物例如長春花鹼(長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱)，微管破裂劑例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、新長春鹼、長春鹼、諾考達唑、埃坡黴素和諾維本，epidipodophyllotoxins(替尼泊苷)，DNA損傷劑(放射菌素、安吖啶、蒽環類抗生素、博來黴素、白消安、喜樹鹼、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、環磷醯胺、放線菌素D、柔紅黴素、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺奧沙利鉑(hexamethylmelamineoxaliplatin)、異環磷醯胺、美法侖、merchlorethamine、絲裂黴素、米託蒽醌、亞硝脲、紫杉醇、普卡黴素、丙卡巴肼、替尼泊苷、噻替派和依託泊苷(VP16))；抗生素例如放線菌素D(放線黴素D)、柔紅黴素、多柔比星(阿黴素)、伊達比星、蒽環類抗生素、米託蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光輝黴素)和絲裂黴素；酶(系統地代謝L-天冬氨酸並剝奪沒有能力合成自己的天冬氨酸的細胞的L-門冬醯胺酶)；抗血小板藥；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑例如氮芥(氮芥、環磷醯胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和安乃近(六甲蜜胺和硫替派)、烷基磺酸鹽-白消安、亞硝脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazenes-氮烯咪胺(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物例如葉酸類似物(甲氨喋呤)；鉑配位絡合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米託坦、氨魯米特；激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡魯胺、尼魯米特)和芳香酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、COX-2抑制劑、雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移藥；抗分泌藥(breveldin)；免疫抑制劑(環孢黴素A、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕黴素)、硫唑嘌呤、黴酚酸酯)；抗血管生成化合物(TNP-470、染料木素)和生長因子抑制劑(血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、纖維原細胞生長因子(FGF)抑制劑、表皮生長因子(EGF)抑制劑)；血管緊張素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥單抗)；細胞周期抑制劑和分化誘導劑(維甲酸)；mTOR抑制劑，拓撲異構酶抑制劑(多柔比星(阿黴素)、安吖啶、喜樹鹼、柔紅黴素、放線菌素D、eniposide、表柔比星、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(CPT-11)和米託蒽醌、託泊替康、伊立替康)、皮質激素(可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基強的松龍、潑尼松和普瑞司坦)；生長因子信號轉導激酶抑制劑；線粒體功能障礙誘導劑和半胱天冬酶活化劑；染色質破裂劑。
這些化學治療劑可以與本文描述的作為誘導細胞死亡或減少壽命或增加對應激敏感性的sirtuin調節化合物一起使用和/或組合其他化學治療藥物。已經開發了許多組合治療，包括但不限於表1中所列的那些。
表1治療癌症的示例性組合治療 除了常規的化學治療外，本文描述的能夠誘導細胞死亡或減少壽命的sirtuin調節化合物也可以與反義RNA、RNAi或其他多核苷酸一起使用，來抑制細胞性部分的表達，細胞性部分導致不希望的細胞增殖，是常規化學治療的靶點。僅僅舉例說明，這些靶點是生長因子、生長因子受體、細胞周期調節蛋白、轉錄因子或信號轉導激酶。
包含sirtuin調節化合物和常規化學治療藥物的組合治療可能比本領域已知的組合治療有利，因為組合允許常規化學治療藥物在較低劑量下發揮更大的作用。在一個優選的實施方案中，當與sirtuin調節化合物組合使用時，化學治療藥或常規化學治療藥的組合的有效劑量(ED50)至少比單獨化學治療藥的ED50小2倍，甚至更優選小5倍、10倍、或甚至25倍。相反，當與本文描述的sirtuin調節化合物組合使用時，這種化學治療藥或其組合的治療指數(TI)至少比單獨的常規化學治療藥物療法高2倍，甚至更優選高5倍、10倍或甚至25倍。
神經元疾病/障礙 在某些方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療患有神經變性疾病和中樞神經系統(CNS)、脊髓或外周神經系統(PNS)的創傷性或機械性損傷的病人。神經變性疾病一般包括人腦質量和體積的減少，這是由於腦細胞的萎縮和/或死亡，這比健康人更為深奧並且歸因於衰老。由於特定腦區域的進行性退化(例如，神經細胞功能障礙和死亡)，神經變性疾病可以在長期正常腦功能後逐漸進展。供選擇地，神經變性疾病可以快速發病，例如與創傷或毒素相關的神經變性疾病。腦變性的實際發生可以先與臨床表現很多年。神經變性疾病的例子包括但不限於阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、肌萎縮性側索硬化(ALS；Lou Gehrig病)、瀰漫性Lewy體疾病、舞蹈病-棘狀紅細胞增多、原發性側束硬化症、眼部疾病(視覺神經炎)、化療誘導的神經病(例如，來源於長春新鹼、紫杉醇、bortezomib)、糖尿病誘導的神經病和遺傳性共濟失調。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療這些障礙和下面所述的其它障礙。
AD是慢性、無法治癒和不能停止的CNS障礙，其逐漸發生，導致記憶喪失、異常行為、人格改變和思考能力的下降。這些損失與特定類型腦細胞的死亡和其之間的連接與支持網絡(例如，神經膠質細胞)的破壞相關。AD描述為童年發育的逆轉。在患有AD的大部分人中，症狀出現於60歲後。最早期的症狀包括近期記憶的喪失、錯誤判斷和人格改變。疾病隨後，患有AD的病人會忘記怎麼做像洗手這樣簡單的工作。終於，患有AD的病人喪失所有推理能力並變得依賴他人進行日常護理。最後，疾病使病人變得虛弱而臥床不起，並通常會發展共存性疾病。
PD是慢性、無法治癒和不能停止的CNS障礙，其逐漸發生並導致不受控制的身體運動、僵硬、震顫和運動障礙。這些運動系統問題與產生多巴胺的腦部區域的腦細胞死亡相關，多巴胺是幫助控制肌肉活動性的化學物質。在患有PD的大多數人中，症狀出現於50歲後。PD的始發症狀為影響四肢的顯著震顫，特別在手或唇。PD隨後特徵性症狀是僵硬或運動遲緩、行動緩慢、彎腰體位和損傷性平衡力。廣泛的繼發症狀例如記憶喪失、痴呆、抑鬱、情緒變化、吞咽困難、異常言語、性功能障礙和膀胱和腸道問題。這些症狀會開始妨礙常規的活動，例如把持叉子或讀報。最後，患有PD的病人變得深度殘疾並臥床不起。
ALS(運動神經元病)是慢性、無法治癒和不能停止的CNS障礙，其攻擊運動神經元，運動神經元為連接腦與骨骼肌的CNS部分。在ALS中，運動神經元變質並最終死亡，雖然人腦正常地保留完全的功能和靈敏，運動指令不會到達肌肉。大多數患有ALS的人在40歲和70歲間。首先衰弱的運動神經元為控制手臂或腿的運動神經元。患有ALS的人行動不便，他們會掉落物品、跌倒、含糊言語並不受控制的笑或哭。最終四肢肌肉停用而開始萎縮。這種肌無力會變得虛弱，病人會需要輪椅或變得不能起床活動。
這些神經性疾病的誘因大部分依然未知。它們通常定義為不同的疾病，但在基本過程中清楚地表現特別的相似性，並且通常顯示交錯的症狀比偶然預期其單一症狀要更多。當前疾病定義不能合適地處理交錯的問題，需要新的神經變性障礙的分類。
HD是另一種神經變性疾病，起因於大腦某些區域的神經元遺傳性程序性退化。這種退化引起不受控制的運動、智能喪失和情感障礙。HD是家族性疾病。通過野生性基因的顯性突變由父母傳遞於孩子。HD的一些早期症狀為心境不穩、抑鬱、易怒或駕駛、學習新事物、記憶事情或作決定困難。隨著疾病進行，集中注意力於智力任務變得愈來愈困難，病人在進食和吞咽上會有困難。
泰-薩克斯病和桑德霍夫病是缺乏溶酶體β-己酮胺酶引起的糖脂貯存病(Gravel等，The Metabolic Basis of Inherited Disease，編.Scriver等，McGraw-Hill，New York，2839-2879頁，1995)。在這兩種病中，GM2神經節苷脂和β-己酮胺酶相關的糖脂的底物在神經系統中聚集並引發急性神經變性。在大多數嚴重形式中，症狀發病開始於早期嬰兒期。嚴重的神經變性病程隨後發生，受侵襲的嬰兒表現出運動功能障礙、癲癇發作、視力喪失和耳聾。死亡通常發生於在2-5歲。已經證實了通過細胞凋亡機理的神經元喪失(Huang等，Hum.Mol.Genet.61879-1885，1997)。
細胞凋亡在免疫系統AIDS發病機理中起到重要作用是公知的。但是，HIV-1也誘導神經性疾病。Shi等，(J.Clin.Invest.981979-1990，1996)檢測了體外模型中CNS和來源於AIDS病人的腦組織中HIV-1感染誘導的細胞凋亡，發現初期腦培養物的HIV-1感染誘導體外神經元和星形細胞的細胞凋亡。在來源於10/11 AIDS病人的腦組織中也檢測出神經元和星形細胞的細胞凋亡，這些病人包括5/5患有HIV-1痴呆的病人和4/5非痴呆的病人。
有四種與HIV相關的外周神經病，即感覺神經病、AIDP/CIPD、藥物造成的神經病和CMV相關。
與AIDS相關的神經病的最普通類型是末梢對稱性多發性神經病(DSPN)。這種症候群是嚴重變性的結果，其特徵為麻木和感覺發麻。DSPN很少引起嚴重的異常，多數導致麻木或腳發麻和踝關節反射遲緩。其與更多嚴重的免疫抑制廣泛發生，並穩定地進展。使用三環抗抑鬱藥治療緩解症狀，但不會影響潛在的神經損傷。
已知的較不常見但更嚴重的神經病類型為急性或慢性炎性脫髓鞘性多神經病(AIDP/CIDP)。在AIDP/CIDP中，有覆蓋神經衝動的脂肪膜損傷。這種神經病包括炎症，類似於經常認為的長期使用AZT的肌肉退化。這是HIV感染的初期表現，病人不會抱怨疼痛，但卻不能回應標準的反射試驗。這種神經病可能與血清轉化相關，在這種情況中有時它會自發地溶解。它可以作為HIV感染的徵兆，並顯示是可以考慮抗病毒療法的時機。AIDP/CIDP可能起源是自身免疫。
藥物誘導或毒性神經病會非常痛苦。和其他藥物例如，長春新鹼、苯妥英(抗癲癇藥物)、高劑量維生素、異煙肼和葉酸拮抗劑一樣，抗病毒藥物通常引起外周神經病。外周神經病常常用於抗病毒藥物劑量限制副作用的臨床試驗，其意味著不能給予更多的藥物。另外，這種藥物的使用會使神經病惡化而非減輕。通常，這些藥物誘導的神經病在停藥後是可逆的。
CMV會引起AIDS中一些神經症候群，包括腦炎、脊髓炎和多發性神經根病。
神經元喪失也是朊病毒病的突出特徵，例如人克羅伊茨費爾特-雅各布病，牛BSE(狂牛症)，綿羊和山羊的羊癢病(Scrapie Disease)和貓海綿狀腦病(FSE)。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物對治療或預防由於這些在先疾病引起的神經元喪失是有益的。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防任何包括軸索病的疾病或障礙。末梢軸索病是一種外周神經病，起因於外周神經系統(PNS)神經元的一些代謝或毒性障礙。它是神經對代謝或毒性障礙最普通的反應，會由例如糖尿病、腎衰竭、缺失症候群例如營養不良和酒精中毒等代謝疾病和毒素或藥物的作用引起。末梢軸索病最常見的起因是糖尿病，最常見的末梢軸索病是糖尿病性神經病。軸突最末梢的部分通常首先退化，軸突萎縮向神經細胞體緩慢延伸。如果傷害性刺激被移除，再生是可能的，儘管預後根據刺激的持續時間和嚴重度而降低。那些患有末梢軸索病的人通常表現對稱glove-stocking感覺運動障礙。深度腱反射和自主神經系統(ANS)功能在侵襲區域也會喪失或縮減。
糖尿病性神經病是與糖尿病相關的神經性障礙。這些症況通常起因於糖尿病微血管損傷，包括供應神經的小血管(神經滋養血管)。與糖尿病性神經病相關的相對普通的病況包括第三腦神經；單一神經病變；多發性單神經炎；糖尿病性肌萎縮；疼痛多發性神經病；自主神經病；和胸腹神經病。糖尿病性神經病的臨床表現包括，例如，感覺運動多發性神經病例如麻木、感覺缺失、感覺遲鈍和夜間疼痛；自主神經病例如胃排空延遲或胃輕癱；和顱性神經病例如眼球運動(第三)神經病或胸或腰脊神經的單一神經病變。
外周神經病是用於外周神經系統神經損傷的醫學術語，其可以由神經疾病或全身性疾病的副作用引起。外周神經病在其表現和起因上不同，會影響神經或神經肌接點。外周神經病的主要誘因包括癲癇發作、營養缺乏、和HIV，雖然糖尿病是最可能的誘因。停留在一個位置太長時間的機械壓迫、腫瘤、神經內出血、暴露身體於極端的條件例如放射、低溫或毒物也會引起外周神經病。
在一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防多發性硬化症(MS)，包括復發性MS和單症狀MS、和其他脫髓鞘病況，例如，慢性炎性脫髓鞘性多神經病、或與之相關的症狀。
MS是慢性的、中樞神經系統常常致殘的疾病。各種證據集中地指向這樣的可能性，即該疾病是由免疫功能的障礙引起的，雖然這種障礙的誘因還沒有確定。這種障礙使免疫系統的細胞攻擊髓磷脂，髓磷脂是包含環繞位於中樞神經系統(「CNS」)中的神經軸突的絕緣鞘的脂肪。當髓磷脂受損時，電脈衝不能在腦和脊髓中沿神經纖維途徑迅速或正常傳導。這導致軸突中正常導電性的破裂、疲勞和視覺、力量、協調、平衡、感覺、和膀胱和腸功能的障礙。
這樣，MS是現在普通和熟知的神經障礙，其特徵在於可能發生於CNS的任何部位的炎症斑塊和脫髓鞘，但是，幾乎總是沒有與其相關的外周神經的參與。脫髓鞘產生與圍繞著電索的絕緣體中的裂化或撕裂相類似的情況。即，當絕緣鞘破裂時，電路會短路，與其相連的電裝置會間歇工作或不工作。這種環繞神經纖維的鞘損傷導致穿過大腦和脊髓的神經短路並因而導致MS症狀。進一步發現這種脫髓鞘出現斑塊，與沿著整個CNS是相反的。另外，這種脫髓鞘可能是間歇性的。因此，這種斑塊在時間和空間上是散布的。
相信發病包括血腦屏障的局部破壞，其引起局限性免疫和炎症應答，並伴有對髓磷脂及神經元的後續損傷。
臨床上，MS存在於兩性並在任何年齡發生。但是，其最通常表現於相對年輕的成年人，常常伴有單一局灶性損傷，例如視神經損傷、局部麻木(感覺喪失)、或感覺異常(感覺局部喪失)、或肌無力。另外，眩暈、復視、局部痛、無節制和手臂和腿的疼痛會發生於頸曲，以及大量不同種類的不常見的症狀。
MS最初的攻擊通常是暫時的，在進一步攻擊發生前它可以是數周、數月或數年。一些個體會很多年裡享受穩定、相對沒有症狀的情況，而一些其他不幸的個體會經歷持續的惡化的病程，並最終完全麻痺。最通常存在一連串的緩和和復發，其中復發會使病人比以前多少更糟糕。復發可以由應激事件、病毒感染或毒物而引發。其中，升高的體溫例如發熱會使情況更糟，或通過例如冷水浴降低溫度會使情況好轉。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療神經創傷，包括由於疾病、損傷(包括外科手術)、或環境創傷(例如，神經毒素、酒精中毒等)的創傷。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可用於預防、治療和緩解各種PNS障礙的症狀，例如下列所述的症狀。PNS是由通向或從脊髓和CNS的神經分支的神經組成。外周神經處理身體不同系列的功能，包括感覺、運動和自律性功能。當個體患有外周神經病時，PNS神經被損傷。神經損傷會起因於多種原因，例如疾病、軀體損傷、中毒、或營養不良。這些藥物既會影響傳入神經也會影響傳出神經。取決於損傷的原因，神經細胞軸突、其保護髓鞘、或二者會被損傷或破壞。
術語「外周神經病」包括大量障礙，其中腦和脊髓外的神經-外周神經-已經損壞。外周神經病也稱為外周神經炎，或者如果涉及許多神經，會使用術語多發性神經病或多發性神經炎。
外周神經病是廣泛分布的障礙，存在許多根本的原因。這些原因中的一些是普通的，例如糖尿病，其他是非常罕見的，例如，丙烯醯胺中毒和某些遺傳疾病。外周神經病最普通的世界性的原因是麻風病。麻風病是由細菌麻風分枝桿菌引起的，其攻擊受侵襲的人的外周神經。
麻風病在美國非常罕見，在美國，糖尿病是外周神經病的最普通的已知原因。據估計，在美國和歐洲超過1千7百萬的人患有糖尿病相關的多發性神經病。許多神經病是自發性的；沒有找到已知的原因。在美國最普通的遺傳性外周神經病是進行性神經性肌萎縮，其影響大約125,000人。
較為熟知的外周神經病另一種是Guillain-Barré症候群，其起因於與病毒性疾病相關的併發症，例如細胞巨化病毒、Epstein-Barr病毒、和人類免疫缺陷病毒(HIV)、或細菌感染，包括空腸彎曲桿菌和萊姆病。全世界發病率是每年大約每100,000人中1.7例。外周神經病的其他眾所周知的原因包括慢性酒精中毒、水痘-帶狀皰疹病毒感染、肉毒桿菌中毒、和脊髓灰質炎。外周神經病會作為原發性症狀發展，或其歸因於另外的疾病。例如，外周神經病只是例如澱粉樣變性神經病、某些癌症、或遺傳神經學障礙的疾病的一種症狀，這種疾病會影響PNS和CNS，以及其他身體組織。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可治療的其他PNS疾病包括Brachial Plexus神經病(頸背根和第一胸根、神經幹、束、和臂神經叢的外周神經部分的疾病。臨床表現包括區域性疼痛、感覺異常；肌無力、和上肢感覺減退。這些疾病與創傷相關，包括產傷；胸腔出口症候群；贅生物、神經炎、放射療法；和其他疾病。參見Adams等，Principles of Neurology，第6版，1351-2頁)；糖尿病性神經病(與糖尿病相關的外周性、自律的、和顱神經症狀)。這些病況通常是因糖尿病性微血管損傷引起，包括供應神經的小血管(神經滋養血管)。與糖尿病神經病相關的相對普通的病況包括第三腦神經麻痺；單一神經病變；多發性單神經炎；糖尿病性肌萎縮；疼痛性多發性神經病；自主神經病；和胸腹神經病(參見Adam等，Principles of Neurology，第6版，1325頁)；單一神經病變(不同於彌散型外周神經功能障礙或與其跡象不相稱的涉及單一外周神經的疾病或創傷)。多發性單神經炎是指特徵為多發的孤立神經損傷的疾病。單一神經病變可能起因於廣泛的原因，包括局部缺血；創傷損傷；壓迫；結締組織疾病；累積創傷障礙；和其他疾病；神經痛(沿著外周或腦神經的路徑或分布發生的激烈的或酸痛)；外周神經系統贅生物(起因於外周神經組織的贅生物)。這包括神經纖維瘤；神經鞘瘤；顆粒細胞瘤；和惡性外周鞘瘤(參見DeVita Jr等，CancerPrinciples and Practice of Oncology，第5版，1750-1頁)；和神經壓迫症候群(因內部或外部原因的神經或神經根的機械壓迫)。這些會導致由於例如髓鞘功能障礙或軸突損失，對神經衝動的傳導阻滯。神經和神經鞘損傷可以由局部缺血；炎症；或直接機械作用；神經炎(指示外周或腦神經炎症的普通術語)引起。臨床表現可包括疼痛；感覺異常；麻痺性痴呆；或感覺過敏；多發性神經病(多發的外周神經病)。不同形式的分類是根據影響的神經類型(例如，感覺的、運動的、或自律的)、神經損傷的分布(例如，末梢的對近身體中央的)、原發受侵襲的神經部分(例如，脫髓鞘對軸突的)、病因學、或遺傳方式。
在另一個實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療或預防化學治療誘導的神經病。Sirtuin調節化合物可以先於化學治療藥給藥前、在化學治療藥給藥的同時、和/或化學治療藥給藥開始後給藥。如果sirtuin活化化合物在化學治療藥給藥開始後給藥，sirtuin活化化合物先於或在化學治療誘導的神經病症狀一開始給藥是希望的。
化學治療藥物會損傷神經系統的任何部分。幸運的是，腦病和脊髓病非常罕見。外周神經損傷更為普通，會成為患有癌症如淋巴瘤的人經歷的治療的副作用。大多數神經病影響感覺神經而非運動神經。因此，普通的症狀是麻刺感、麻木或喪失平衡。體內最長的神經看起來是最敏感的，因此大多數病人會報告麻木或在他們的手和腳的發麻。
與神經病通常最相關的化學治療藥是長春花鹼(最初衍生自一種長春花屬植物-Vinca plant genus的一種抗癌藥物)和稱為順鉑的含有鉑的藥物。長春花鹼包括藥物長春鹼、長春新鹼和長春地辛。許多淋巴瘤的組合治療例如CHOP和CVP包括長春新鹼，其為已知的最常引起這種問題的藥物。事實上，正是神經病的風險限制長春新鹼的可以給予的劑量。
已經進行的研究表明大多數病人由於長春新鹼治療會喪失某些腿部反射並會經歷手指和腳趾的某種程度的麻刺感(感覺異常)。神經病在治療的開始常常不表現其症狀但通常在幾周後出現。在症狀最初發生時停藥不是必要的，但如果神經病進展，這是必要的。病人向他們的醫生報告這種症狀是很重要的，因為如果藥物停用神經損傷是大多可逆的。如果症狀緩和，大多數醫生經常會減少長春新鹼的劑量或轉用另外形式的長春花鹼，例如長春鹼或長春地辛。偶然地，供應腸的神經會受影響，引起腹痛和便秘。
在另一個實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療或預防聚穀氨醯胺疾病(ployglutamine disease)。亨廷頓舞蹈病(HD)和1型脊髓小腦性共濟失調(SCA1)只是由包括三聯體(triplet)序列重複擴張的動態突變引起的一類遺傳疾病的兩個實例。關於這種共同的機理，這些疾病稱為三核苷酸串連重複疾病。已知至少14種這種疾病是影響人類的。其中9種，包括SCA1和亨廷頓舞蹈病，具有CAG作為重複序列(參見下表2)。既然CAG編碼的胺基酸稱為穀氨醯胺，這9種三核苷酸串聯重複疾病統一稱為聚穀氨醯胺疾病(ployglutamine disease)。
儘管不同的聚穀氨醯胺疾病涉及的基因幾乎沒有共同點，但是它們引起的疾病遵循明顯相似的病程。每種疾病特徵為不同組的神經細胞的進行性退化。這些疾病的主要症狀相似，雖然不相同，通常影響中年人。既然症狀相似，聚穀氨醯胺病假定通過共同的細胞性機理發展。在近些年中，科學家在解釋這種機理是什麼上已經有了很大的進展。
在某些閾值上，在蛋白質中重複的穀氨醯胺數目越多，疾病發生越早，症狀越嚴重。這表明反常的長穀氨醯胺束使它們的宿主蛋白對神經細胞有毒性。
為了驗證這種假設，科學家已經製造了表達具有長聚穀氨醯胺束蛋白質的遺傳工程小鼠。不管小鼠是否表達全長的蛋白質或只是蛋白的那些含有聚穀氨酸鹽束的部分，他們發展聚穀氨醯胺疾病的症狀。這表明長聚穀氨醯胺束自身損傷細胞，且不是引起其損傷的功能蛋白的一部分。
例如，SCA1的症狀被認為不是由正常ataxin-1功能喪失直接引起的，而是由ataxin-1和另一種稱為LANP的蛋白質之間的相互作用引起的。LANP對神經細胞相互聯繫從而為其生存是需要的。當突變體ataxin-1蛋白質在神經細胞中聚集時，它「捕獲」LANP蛋白質，幹擾其正常功能。不久，LANP功能缺失似乎引起神經細胞功能障礙。
表2聚穀氨醯胺疾病概述 在不同疾病的神經元內含物中也已發現許多轉錄因子。這些轉錄因子與包含聚穀氨醯胺的蛋白質相互作用並在神經元內含物中被捕獲是可能的。這可能又阻止轉錄因子根據細胞需要打開和關閉基因。另一種看法是受襲細胞中組蛋白的乙醯化過低。這導致了I/II類組蛋白脫乙醯酶(HDAC I/II)抑制劑的假設，其已知增加組蛋白脫乙醯化，可能是聚穀氨醯胺疾病的新的療法(美國專利申請10/476,627；「用脫乙醯酶抑制劑治療神經變性、精神性和其它疾病的方法」)。
在又一個實施方案中，本發明提供治療或預防與局部缺血性損傷或疾病相關的神經病的方法，例如，冠心病(包括充血性心力衰竭和心肌梗塞)、中風、氣腫、出血性休克、外周血管病(上肢和下肢)和移植相關損傷。
在某些實施方案中，本發明提供治療中樞神經系統細胞對流向細胞的血流減少來預防損傷。通常可以預防的損傷的嚴重度大部分取決於流向細胞的血流減少程度和減少的持續時間。舉例來說，在人類中向大腦灰質灌注的正常量是約60-70mL/100g腦組織/min。當血流降到低於大約8-10mL/100g腦組織/min時，中樞神經系統細胞的死亡通常會發生，而在稍高水平時(例如，20-35mL/100g腦組織/min)，組織保持存活但不能起作用。在一個實施方案中，可以預防細胞凋亡的或壞死的細胞壞死。在進一步的又一個實施方案中，可以預防局部缺血介導的損傷，例如細胞毒水腫或中樞神經系統組織缺氧血症。在每一個實施方案中，中樞神經系統細胞可以是脊髓細胞或腦細胞。
另一方面包括給予對象sirtuin活化化合物來治療中樞神經系統局部缺血病況。一些中樞神經系統局部缺血病況可以通過本文描述的sirtuin活化化合物來治療。在一個實施方案中，局部缺血病況是中風，其導致任何類型的局部缺血性中樞神經系統損傷，例如細胞凋亡的或壞死的細胞壞死，細胞毒水腫或中樞神經系統組織缺氧。中風會影響大腦的任何區域或由通常已知導致中風發生的任何病因引起。在一個可選擇的該實施方案中，中風是腦幹中風。一般來說，腦幹中風襲擊控制無意識生命支持功能例如呼吸、血壓和心跳的腦幹。在另一個可選擇的該實施方案中，中風是小腦中風。通常，小腦中風影響控制平衡和協調的腦的小腦區域。在另一個實施方案中，中風是腦栓塞。總的來講，腦栓塞會影響腦的任何區域，通常是由血管阻塞的動脈阻塞引起的。在另一個選擇中，中風是出血性卒中。像缺血性中風，出血性卒中會影響腦的任何區域，通常是由以腦中或周圍出血(出血)為特徵的血管破裂引起的。在進一步的實施方案中，中風是血栓性中風。通常，血栓性中風是由累積的沉積物阻塞血管引起的。
在另一個實施方案中，局部缺血性病況會起因於發生於中樞神經系統外的對象身體部分，但仍然引起向中樞神經系統血流減少的障礙。這些障礙可以包括，但不限於外周血管障礙，靜脈血栓形成、肺栓塞、心律不齊(例如，心房顫動)、心肌梗死、短暫性缺血發作、不穩定心絞痛、或鐮狀細胞貧血。此外，中樞神經系統局部缺血性病況會由於對象經歷外科手術而發生。舉例來說，對象可以經歷心臟手術、肺手術、脊柱手術、腦手術、血管手術、腹部手術、或器官移植手術。器官移植手術可以包括心臟、肺、胰腺、腎臟或肝移植手術。此外，中樞神經系統缺血性病況會由於對象中樞神經系統外的身體部分的外傷或損傷而發生。舉例來說，外傷或損傷會引起一定程度的顯著減少對象體內總血量的出血。由於這種減少的總量，流向中樞神經系統的血流量同時減少。進一步舉例來說，外傷或損傷也會導致限制流向神經系統血流的血管阻塞形成。
當然，可以預期sirtuin活化化合物可以用於治療中樞神經系統局部缺血性病況而不管病況的起因。在另一個實施方案中，局部缺血性病況起因於血管阻塞。血管阻塞可以是任何類型的阻塞，但通常是腦血栓或栓塞。在進一步的實施方案中，局部缺血性病況起因於出血。出血可以是任何類型的出血，但通常是腦出血或蛛網膜下腔出血。在另一個實施方案中，局部缺血性病況會起因於血管狹窄。一般來說，血管會由於例如發生於血管痙攣時血管收縮而狹窄。在另一個實施方案中，局部缺血性病況起因於腦或脊髓的損傷。
另一個方面，可以給藥sirtuin活化化合物來減少中樞神經系統局部缺血性病況後局部缺血中心的梗塞面積。此外，sirtuin活化化合物可以有益地給藥來減少中樞神經系統局部缺血性病況後缺血半影區或移形帶的面積。
在一個實施方案中，組合藥物療法包括用於治療或預防神經變性疾病或與這些病況相關的繼發病況的藥物或化合物。因此，組合藥物療法包括一種或多種sirtuin活化劑和一種或多種抗神經變性的藥物。例如，一種或多種sirtuin活化化合物可以與有效量的下述中的一種或多種組合L-DOPA；多巴胺激動劑；腺苷A2A受體拮抗劑；COMT抑制劑；MAO抑制劑；N-NOS抑制劑；鈉通道拮抗劑；選擇性N-甲基D天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑；AMPA/紅藻氨酸鹽受體拮抗劑；鈣通道拮抗劑；GABA-A受體激動劑；乙醯膽鹼酯酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；PARP抑制劑；p38MAP激酶或c-jun-N-端激酶抑制劑；TPA；NDA拮抗劑；β-幹擾素；生長因子；穀氨酸抑制劑；和/或細胞治療的部分。
示例性的N-NOS抑制劑包括4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(4-(n-甲基)哌啶氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、4-(6-氨基-吡啶-基)-3-環丙基-苯酚6-[2-環丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、3-[3-(6-氨基-吡啶-2基)-4-環丙基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯6-[2-環丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環丁基-苯酚6-[2-環丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丁基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環戊基-苯酚6-[2-環戊基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環戊基-4-(2-吡咯烷-1基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、3-[4-(6-氨基-吡啶-2基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、4-[4-(6-氨基-吡啶-2基)-3-甲氧基-苯氧基-]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚12和4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-烯丙基-苯酚13 4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-基-胺、6-[2-異丙基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙基-4-(哌啶-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吖丁啶-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺6-[2-異丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙基-4-(2-甲基-2-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、2-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯酚2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醯胺6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(3，4-二氫-1h-異喹啉-2-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醇6-{2-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙酮6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-丙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-異丙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、1-(6-氨基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙酮6-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-二環[3.1.0]己-6-基-胺、1-(6-氨基-3-氮雜-二環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酮3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮雜-二環[3.-1.0]己-6-基-胺、6-[2-異丙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-異丙氧基-苯基-}-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[5-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[3-烯丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯6-[4-(吖丁啶-3-基-氧)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吖丁啶-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基-氧)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2，6-二甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{2，6-二甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-[2，6-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-吡啶-2-基-胺、2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-乙醯胺6-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[2-異丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶6-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-異丙基-苯基}-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-異丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-四-丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-四-丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基-]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，5-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，5-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙氧基)-2，5-二甲基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丙基-4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[環丁基-4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(烯丙氧基)-2-環丁基-苯基]-吡啶-2基胺、2-烯丙基-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-環丁基-苯酚和2-烯丙基-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-環丁基-苯酚4-(6-氨基-吡啶-2基)-5-環丁基-2-丙基-苯酚4-(6-氨基-吡啶-2基)-3-環丁基-2-丙基-苯酚6-[2-環丁基-4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氧基)-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丁基-4-(2-二甲氨基-1-甲基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丁基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2-環丁基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[環丁基-4-(1-甲基-1-吡咯烷-3-基-氧)-3-丙基-苯基]-吡啶-2-基-胺、2-(4-苯甲氧基-5-羥基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-乙氧基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[5-乙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[5-乙基-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[2，5-二甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基-氧)-苯基]-吡啶-2-基-胺、6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基-胺。
示例性的NMDA受體拮抗劑包括(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基-苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇、(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇、(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基-)-色滿-4，7-二醇、甲磺酸(1R*，2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-甲基哌啶-1-基)-丙烷-1-醇酯或其藥學上可接受的酸加成鹽。
示例性的多巴胺激動劑包括左旋多巴；L-多巴脫羧酶抑制劑例如卡比多巴或苄絲肼、溴麥角環肽、雙氫麥角隱亭、乙舒麥角、AF-14、alaptide、培高利特、雙哌嘧啶；多巴胺D1受體激動劑例如A-68939、A-77636、dihydrexine和SKF-38393；多巴胺D2受體激動劑例如carbergoline，麥角乙脲、N-0434，那高利特、PD-118440、普拉克索、喹吡羅和羅平尼咯；多巴胺/β-腎上腺素能受體激動劑例如DPDMS和多培沙明；多巴胺/5-HT攝取抑制劑/5-HT-1A激動劑例如羅克吲哚；多巴胺/阿片受體激動劑例如NIH-10494；α2-腎上腺素能拮抗劑/多巴胺激動劑例如特麥角脲；α2-腎上腺素能拮抗劑/多巴胺D2激動劑例如麥角靈和他利克索；多巴胺攝取抑制劑例如GBR-12909、GBR-13069、GYKI-52895和NS-2141；單胺氧化酶-B抑制劑例如司來吉蘭、N-(2-丁基)-N-甲基炔丙基胺、N-甲基-N-(2-戊基)炔丙基胺、AGN-1133、麥角衍生物、拉扎貝胺、LU-53439、MD-280040和mofegiline；和COMT抑制劑例如CGP-28014。
示例性的乙醯膽鹼酯酶抑制劑包括多哌奈齊，1-(2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(2-苯基-1H-苯並咪唑-5-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(1-乙基-2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(2-甲基-6-苯並噻唑基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(2-甲基-6-苯並噻唑基)-3-[1-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-甲基-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-甲基-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(3，5-二甲基-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(苯並呋喃-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(1-苯磺醯基-6-甲基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-甲基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(1-苯磺醯基-5-氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；和1-(5-乙醯氨基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮。1-(6-喹啉基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-吲哚基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-苯並噻酚基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-喹唑啉基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-苯並噁唑基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-苯並呋喃基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-甲基-苯並咪唑-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-甲基-苯並咪唑-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-氯-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-氮雜吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-氮雜苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(1H-2-氧代-吡咯並[2′，3′，5，6]苯並[b]噻吩並-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-甲基-苯並噻唑-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-甲氧基-吲哚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-甲氧基-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(6-乙醯氨基-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-丙酮；1-(5-乙醯氨基-苯並[b]噻酚-2-基)-3-[1-(苯甲基-)-4-哌啶基]-1-丙酮；6-羥基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；5-甲基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；6-甲氧基-3[2-[1(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；6-乙醯胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-乙基]-1，2-苯並異噁唑；6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；6-(4-嗎啉基)-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；5，7-二氫-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯並[4，5-f]-1，2-苯並異噁唑-6-酮；3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噻唑；3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙烯基]-1，2-苯並異噁唑；6-苯氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2，-苯並異噁唑；6-(2-噻唑基)-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；6-(2-噁唑基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯並異噁唑；6-吡咯烷基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，-2-苯並異噁唑；5，7-二氫-5，5-二甲基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯並[4，5-f]-1，2-苯並異噁唑-6-酮；6，8-二氫-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-7H-吡咯並[5，4-g]-1，2-苯並異噁唑-7-酮；3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，6，8-三氫-7H-異噁唑[4，5-g]-喹啉-7-酮；1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-ylidenyl)甲基哌啶、1-苄基-4-((5-甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二乙氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-亞甲二氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶、1-(間-硝基苄基)-4-((5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶，1-環己基甲基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶、1-(間-氟苄基)-4-((5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶、1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)丙基哌啶和1-苄基-4-((5-異丙氧基-6-甲氧基-1-茚滿酮)-2-基)甲基哌啶。
示例性的鈣通道拮抗劑包括地爾硫

ω-芋螺毒素GVIA、甲氧戊脈安、氨氯地平、費樂地平、樂息平和咪拉地爾。
示例性的GABA-A受體調節劑包括氯甲噻唑；IDDB；加波沙朵(4，5，6，7-四氫異噁唑並[5，4-c]吡啶-3-醇)；加奈索酮(3α-羥基-3β-甲基-5α-孕(甾)烷-20-酮)；酚加賓(2-[(丁基亞氨基)-(2-氯苯基)甲基]-4-氯酚)；2-(4-甲氧基苯基)-2，5，6，7，8，9-六氫-吡唑並[4，3-c]噌啉-3-酮；7-環丁基-6-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-苯基-1，2，4-三唑並[4，3-b]噠嗪；(3-氟-4-甲基苯基)N-({-1-[(2-甲基苯基)甲基]-苯並咪唑-2-基}甲基)-N-戊基甲醯胺；和3-(氨甲基)-5-甲基己酸。
示例性的鉀通道開放劑包括二氮嗪、氟吡丁、吡那地爾、左克羅卡林、利馬卡林、色洛卡林、PCO-400和SKP-450(2-[2″(1″，3″-二氧雜環戊二烯酮)-2-甲基]-4-(2′-氧代-1′-吡咯烷基)-6-硝基-2H-1-苯並吡喃)。
示例性的AMPA/紅藻氨酸鹽受體拮抗劑包括6-氰基-7-硝基喹噁啉-2，3-二-酮(CNQX)；6-硝基-7-氨磺醯基苯並[f]喹噁啉-2，3-二酮(NBQX)；6，7-二硝基喹噁啉-2，3-二酮(DNQX)；1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-間-乙二氧基-5H-2，3-苯並二氮

鹽酸鹽；和2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺醯基苯並-[f]喹噁啉。
示例性的鈉通道拮抗劑包括阿義馬林、普魯卡因胺、氟卡胺和利魯唑。
示例性的基質-金屬蛋白酶抑制劑包括4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]四氫吡喃-4-甲酸羥基醯胺；5-甲基-5-(4-(4′-氟苯氧基)-苯氧基)-嘧啶-2，4，6-三酮；5-正-丁基-5-(4-(4′-氟苯氧基)-苯氧基)-嘧啶-2，4，6-三酮和普啉司他。
聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)是豐富的核酶，其由DNA單鏈斷裂活化來由NAD合成聚(ADP核糖)。在標準條件下，PARP通過核中的DNA修復酶活化和募集參與由氧化應激引起的鹼基切除修復。因此，PARP在細胞壞死和DNA修復中起作用。PARP也參與調節介導炎症的細胞因子的表達。在DNA損傷過度的情況下(例如急性過度暴露於病理性的損傷)，PARP過度活化，導致特徵為NAD衰竭的基於細胞的能量衰竭並導致ATP消耗、細胞壞死、組織損傷和器官損傷/衰竭。PARP被認為有助於神經變性，通過減少煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，隨後減少導致可以通過PARP抑制劑預防的細胞死亡的三磷酸腺苷(ATP；Cosi and Marien，Ann.N.Y.Acad.Sci.，890227，1999)。示例性的PARP抑制劑可見Southan and Szabo，Current Medicinal Chemistry，10321，2003。
示例性的P38 MAP激酶和c-jun-N-端激酶的抑制劑包括吡啶基咪唑，例如PD 169316、異構化的PD 169316、SB 203580、SB 202190、SB 220026和RWJ67657。其他描述於美國專利6,288,089，並引入本文作為參考。
在一個示例性的實施方案中，治療或預防MS的組合治療包括治療有效量的一種或多種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物和一種或多種Avonex

(幹擾素β-1a)、Tysabri

(那他珠單抗)或Fumaderm

(BG-12/口服延胡索酸)。
在另一個實施方案中，治療或預防糖尿病性神經病或與之相關病況的組合治療包括治療有效量的一種或多種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物和一種或多種三環抗抑鬱藥(TCAs)(包括，例如，米帕明、阿米替林、地昔帕明和去甲替林)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)(包括，例如，氟西汀、帕羅西丁、舍曲林和西他羅侖)和抗癲癇藥(AEDs)(包括，例如，加巴噴丁、卡馬西平和topimirate)。
在另一個實施方案中，本發明提供一種使用包含至少一種sirtuin活化化合物和至少一種HDAC I/II抑制劑的組合治療或預防聚穀氨醯胺疾病的方法。HDAC I/II抑制劑的例子包括異羥肟酸、環肽、苯甲醯胺類、短鏈脂肪酸和depudecin。
異羥肟酸和異羥肟酸衍生物的例子，但不限於，曲古抑菌素A(TSA)、N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、oxamflatin、辛二酸雙異羥肟酸(subericbishydroxamic acid)(SBHA)、間-羧基-肉桂酸雙異羥肟酸(CBHA)、丙戊酸和苯苄吡咯烷。TSA作為抗真菌抗生素分離(Tsuji等(1976)J.Antibiot(Tokyo)291-6)並發現是哺乳動物HDAC的強效抑制劑(Yoshida等。(1990)J.Biol.Chem.26517174-17179)。TSA耐受細胞系具有改變的HDAC的發現證明，該酶是TSA的重要靶點。其他基於異羥肟酸的HDAC抑制劑、SAHA、SBHA和CBHA是合成化合物，其可以在體外或體內在微摩爾或更低濃度下抑制HDAC。Glick等，(1999)Cancer Res.594392-4399。這些基於異羥肟酸的HDAC抑制劑都具有基本的結構特徵極性異羥肟酸端基通過疏水亞甲基間隔物(例如，6碳長度)與連接至端基疏水部分(例如，苯環)的另一個極性位點相連。研發的具有這種基本特徵的化合物也落入可以用作HDAC抑制劑的異羥肟酸的範圍。
用作HDAC抑制劑的環肽主要是環四肽。環肽的例子包括，但不限於，trapoxin A、apicidin和羧酚酸肽。Trapoxin A是包含2-氨基-8-氧代-9，10-環氧-癸醯(AOE)部分的環肽。Kijima等，(1993)J.Biol.Chem.26822429-22435。Apicidin是顯示強效、廣譜抗原蟲活性並在納摩爾濃度下抑制HDAC活性的真菌代謝物。Darkin-Rattray等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93；13143-13147。縮酚環肽從青紫色素桿菌(Chromobacterium violaceum)分離並顯示在微摩爾濃度下抑制HDAC活性。
苯甲醯胺類的例子包括但不限於MS-27-275。Saito等，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.964592-4597。短鏈脂肪酸的例子包括但不限於丁酸鹽(例如，丁酸、丁酸精氨酸和丁酸苯酯(PB))。Newmark等，(1994)Cancer Lett.781-5；和Carducci等，(1997)Anticancer Res.173972-3973。另外，在微摩爾濃度下顯示抑制HDAC的depudecin(Kwon et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.953356-3361)也落入本文描述的組蛋白脫乙醯基酶抑制劑的範圍內。
血液凝固障礙 在其他方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防血液凝固障礙(或止血障礙)。如本文互換使用地，術語「止血」、「血液凝固」和「凝血」是指出血控制，包括血管收縮和血凝固的生理學性質。血液凝固有助於在損傷、炎症、疾病、先天性缺陷、功能障礙或其他破壞後維持哺乳動物循環的完整性。在凝固開始後，血液凝固通過某些血漿酶原順序活化至它們的酶形式而進行(參見，例如，Coleman，R.W.et al.(eds.)Hemostasis andThrombosis，第二版，(1987))。這些血漿糖蛋白，包括因子XII、因子XI、因子IX、因子X、因子VII和凝血素，是絲氨酸蛋白酶的酶原。只有當與例如因子VIII和因子V的蛋白質輔助因子在膜表面組合成複合體時，這些凝血酶的大多數在生理規模上是有效的。其他血液因子調節和局部化血塊形成，或溶解血塊。激活蛋白C是滅活前凝血劑成分的特異性酶。鈣粒子參與許多組分反應。血液凝固遵循內在途徑，其中所有的蛋白組分存在於血中，或遵循外在途徑，其中細胞膜蛋白組織因子起到關鍵作用。當纖維蛋白原通過凝血酶切割形成纖維蛋白原時血塊形成發生。血塊由活化的血小板和纖維蛋白原構成。
進一步地，血塊形成不僅限制在損傷(止血)的情況下的出血，而且會通過重要的動脈或靜脈閉塞在動脈粥樣硬化病中導致嚴重器官損傷和死亡。因此，血栓是在錯誤的時間和地點的血塊形成。它包括級聯的複雜性和調控的在循環血蛋白(凝血因子)、血細胞(特別是血小板)和損傷的血管壁成分間的生化反應。
相應地，為了預防或治療血凝障礙，例如心肌梗塞、中風、外周動脈疾病或肺栓塞的肢體喪失，本發明提供目的在於抑制血塊形成的抗凝和抗血栓治療。
如本文互換使用地，「止血的調節」和「止血的調控」包括止血誘導(例如，刺激或增加)，以及止血抑制(例如，減少或降低)。
一方面，本發明提供通過給予增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物減少或抑制對象止血的方法。本文公開的組合物和方法對治療或預防血栓性疾病是有益的。如本文所用的，術語「血栓形成障礙」包括特徵為過度或不需要的凝結或止血活性、或凝固性過高狀態的任何障礙或病況。血栓形成障礙包括包含血小板粘附和血栓形成的疾病或障礙，並會表現為形成血栓的增加傾向，例如，增加的血栓數量、早期血栓形成、血栓形成的家族性傾向和非通常位點的血栓形成。血栓形成障礙的例子包括，但不限於，血栓栓塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞、中風、心肌梗塞、流產、與抗凝血酶III缺乏相關的血栓形成傾向、C蛋白缺乏症、S蛋白缺乏症、對活化的C蛋白的抗性、異常纖維蛋白原血症、溶解纖維蛋白疾病、高胱氨酸尿症、妊娠、炎症疾病、骨髓增生障礙、血管硬化、心絞痛，例如，不穩定心絞痛、播散性血管內凝血、血栓性血小板減少性紫癜、癌症轉移、鐮狀紅細胞病、腎小球腎炎和藥物誘導的血小板減少(包括，例如，肝素誘導的血小板減少)。另外，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以給予來預防血栓形成事件或預防治在療性血塊溶解或操作例如血管成形術或手術期間或之後的再閉塞。
在另一個實施方案中，組合藥物方案可以包括用於治療或預防血液凝固障礙或與這些病況相關的繼發病況的藥物或化合物。因此，組合藥物方案可以包括一種或多種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物和一種或多種抗凝或抗血栓藥物。例如，一種或多種sirtuin調節化合物可以與有效量的一種或多種下述藥物結合阿司匹林、肝素和抑制維生素K依賴因子的口服華法林、抑制因子X和II的低分子量肝素、凝血酶抑制劑、血小板GP IIbIIIa受體抑制劑、組織因子(TF)抑制劑、人血管性血友病因子抑制劑、一種或多種參與止血(特別是在凝血級聯中)的因子抑制劑。另外，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與血栓溶解藥物如t-PA、鏈激酶、立止血、TNK-t-PA和葡激酶組合。
重量控制 在另一個方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防對象重量增加或肥胖症。例如，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於，例如，治療或預防遺傳性肥胖症、飲食性肥胖症、激素相關肥胖症、與用藥相關的肥胖症，用於減少對象的重量或減少或預防對象重量增加。需要這種治療的對象可以是肥胖的、可能變肥胖、超重、或可能變得超重的對象。可能變肥胖或超重的對象可以被鑑別，例如，基於家族史、遺傳學、飲食、活動水平、藥物攝入或其不同的組合。
在其它實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以給予患有各種可以通過促進對象重量降低治療或預防的其他疾病和病況的對象。這種疾病包括，例如，高血壓、高血壓、高血膽固醇、血脂障礙、2型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、高胰島素血症、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、中風、膽結石、膽囊炎和膽石病、痛風、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停核呼吸問題、某些類型的癌症(例如子宮內膜、乳腺、前列腺、和結腸)、妊娠併發症、差的女性生殖健康(例如月經不規則、不育、不規則排卵)、膀胱控制問題(例如壓力性失禁)；尿酸性腎石病；心理障礙(例如抑鬱症、進食障礙、扭曲的身體形象和缺乏自尊)。Stunkard AJ，Wadden TA.(編輯)Obesitytheoryand therapy，第二版.New YorkRaven Press，1993。最終，患有AIDS的病人對治療AIDS的組合療法會發展脂肪代謝障礙或抗胰島素性。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於抑制脂肪形成或脂肪細胞分化，不論是體外或體內。特別地，胰島素和/或胰島素樣生長因子(IGF)1的高循環水平會被阻止來募集前脂肪細胞分化為脂肪細胞。這種方法可以用於治療或預防肥胖症。
在其他實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少食慾和/或增加飽感，從而引起重量降低或避免重量增加。需要這種治療的對象可以是超重的、肥胖的對象或者可能變得超重或肥胖的對象。該方法可以包括每日或、隔日、或一周一次，給予對象一定劑量，例如丸劑的形式。該劑量為「食慾降低劑量」。
在其他實施方案中，降低sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於刺激食慾和/或重量增加。該方法可以包括給予對象，例如需要的對象，藥學有效量的降低sirtuin蛋白如SIRT1和/或SIRT3的水平和/或活性的sirtuin調節化合物。需要這種治療的對象可以是患有惡病質或可能發展惡病質的對象。也可以給予組合的藥物。該方法可以進一步包括在對象中監測疾病或sirtuin活化的狀態，例如，在脂肪組織中。
刺激細胞中脂肪蓄積的方法可以用於體外，來建立重量增加的細胞模型，其可以用於，例如，鑑定預防重量增加的其他藥物。
還提供調節脂肪形成或脂肪細胞分化的方法，不論體外或體內。特別地，胰島素和/或胰島素樣生長因子(IGF)1的高循環水平會被阻止來募集前脂肪細胞分化為脂肪細胞。這種方法可以用於治療或預防肥胖症。這種方法可以用於調節肥胖症。刺激脂肪形成的方法可以包括使細胞接觸降低sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物。
在另一個實施方案中，本發明提供通過給予降低sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物減少對象體內脂肪或脂質代謝的方法。該方法包括給予對象一定量的sirtuin調節化合物，例如，以減少脂肪從WAT細胞運動至血中和/減少BAT細胞燃燒脂肪的有效量。
促進食慾和/或重量增加的方法可以包括，例如，在先鑑定對象需要減少脂肪或脂質代謝，例如，通過稱量對象，測定對象的BMI，或評估對象的脂肪含量或對象細胞中的sirtuin活性。該方法也可以包括監測對象，例如，sirtuin調節化合物給藥期間和/或之後。給藥可以包括一種或多種劑量，例如，以緩釋丸遞送或連續地。監測可以包括評估激素或代謝產物。示例性的激素包括來普汀、脂聯素、抵抗素和胰島素。示例性的代謝產物包括甘油三酯、膽固醇和脂肪酸。
在一個實施方案中，降低sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於調節(例如，增加)組織中皮下脂肪的量，例如，面部組織或其他頸、手、腿或唇的表面相關組織。sirtuin調節化合物可以用於增加硬度、水分保持或組織支持特性。例如，sirtuin調節化合物可以局部應用，例如，與其他藥物聯合，例如，用於表面相關組織的治療。sirtuin調節化合物也可以皮下注射，例如，在需要皮下脂肪改變的區域。
調節重量的方法可以進一步包括監測對象重量和/或sirtuin調節的水平，例如，在脂肪組織中。
在一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為治療或預防重量或肥胖症的組合治療給藥。例如，一種或多種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與一種或多種抗肥胖症藥物組合給藥。示例性的抗肥胖症藥物包括，例如，苯丙醇胺、麻黃素、假麻黃素、苯丁胺、膽囊收縮素-A激動劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經藥、5-羥色胺能藥(例如右旋酚氟拉明或氟苯丙胺)、多巴胺激動劑(例如溴麥角環肽)、黑素細胞-刺激激素受體激動劑或模擬的、黑素細胞-刺激激素類似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素聚集激素激動劑、OB蛋白(來普汀)、來普汀類似物、來普汀受體激動劑、促生長激素神經肽拮抗劑或GI脂酶抑制劑或降低劑(例如奧利斯特)。其他厭食藥包括蛙皮素激動劑、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑和拮抗劑、食慾素受體拮抗劑、尿皮質醇結合蛋白拮抗劑、高血糖素樣肽1受體激動劑例如Exendin和睫狀神經營養因子例如Axokine。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以給藥來減少藥物誘導的重量增加。例如，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與可以刺激食慾或引起重量增加的藥物組合給藥，特別地，重量增加是由於除了水瀦留之外的因素。可以引起重量增加的藥物的例子，包括例如，糖尿病治療，例如，磺脲類(例如格列吡嗪和格列本脲)、噻唑烷二酮類(例如匹格列酮和羅西格列酮)、氯茴苯酸類、那格列奈、瑞格列奈、磺醯脲藥物和胰島素；抗抑鬱藥，包括，例如，三環抗抑鬱藥(例如阿米替林和米帕明)、不可逆的單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、丁氨苯丙酮、帕羅西丁和米爾塔扎平；類固醇類，例如，潑尼松；激素療法；碳酸鋰；丙戊酸；卡馬西平；氯丙嗪；替沃噻噸；β-阻滯劑(例如普萘洛爾)；α-阻滯劑(例如可樂定、哌唑嗪和特拉唑嗪)；和避孕藥，包括口服避孕藥(節育藥)或其他包含雌激素和/或黃體酮(Depo-Provera，Norplant，Ortho)、睪丸酮或甲地孕酮的避孕藥。在另一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為戒菸方案的一部分來預防重量增加或減少已增加的重量。
代謝障礙/糖尿病 在另一個方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防代謝障礙，例如胰島素抗性、糖尿病前期、II型糖尿病和/或其併發症。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物的給藥可以增加胰島素敏感性和/或降低對象胰島素水平。需要這種治療的對象可以是具有胰島素抗性或其他II型糖尿病前期症狀的對象、患有II型糖尿病的對象或可能發展任何這些病況的對象。例如，對象可以是具有胰島素抗性的對象，例如，具有高的胰島素循環水平和/或相關病況，例如高脂血症、脂肪代謝障礙、高膽固醇血症、葡萄糖耐量降低、高血糖血糖水平、X症候群其他表現、高血壓、動脈粥樣硬化和脂肪營養障礙。
在一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為治療或預防代謝障礙的組合治療給藥。例如，一種或多種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與一種或多種抗糖尿病藥組合。示例性的抗糖尿病藥物包括，例如，醛糖還原酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽蛋白酶抑制劑、胰島素(包括口服生物可利用胰島素製劑)、擬胰島素、二甲雙胍、阿卡玻糖、過氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPAR-γ)配體例如曲格列酮、rosaglitazone、匹格列酮或GW-1929、磺醯脲類、茴磺環戊脲、格列本脲或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量產生治療效果。其他糠尿病藥物包括葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰島素、PPARα/γ雙重激動劑、氯茴苯酸和αP2抑制劑。在一個示例性的實施方案中，抗糖尿病藥物可以是二肽基肽酶IV(DI-IV或DPP-IV)抑制劑，例如，來自Novartis的LAF237(NVP DPP728；1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)或來自Merck的MK-04301(參見例如e.g.，Hughes等，Biochemistry 3811597-603(1999))。
炎症疾病 在其他方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防與炎症相關的疾病或障礙。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以在炎症開始發生前、發生時、或發生後給藥。當預防性使用時，優選化合物先於任何炎症應答或症狀提供。化合物給藥可以預防或減輕炎症應答或症狀。
示例性的炎症病況包括，例如，多發性硬化症、類風溼性關節炎、銀屑病關節炎、變性關節病、脊柱關節病、痛風性關節病、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、糖尿病(例如，胰島素依賴型糖尿病或青少年型糖尿病)、經期痙攣、纖維囊泡症、炎性腸病、過敏性腸症候群、Crohn′s病、粘液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、胃炎、食管炎、胰腺炎、腹膜炎、阿爾茨海默病、休克、強直性脊柱炎、胃炎、結膜炎、胰腺炎(急性或慢性)、多發性器官損傷症候群(例如，敗血症或外傷併發症)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、中風、再灌注損傷(例如，由於心肺分流術或腎透析)、急性腎小球腎炎、血管炎、熱損傷(例如，曬傷)、壞死性小腸結腸炎、粒細胞轉移相關症候群和/或Sjogren′s症候群。示例性的皮膚炎症病況包括，例如，溼疹、特應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、硬皮病、銀屑病和具有急性炎症成分的皮膚病。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防變態反應和呼吸病況，包括哮喘、支氣管炎、肺纖維化、過敏性鼻炎、氧中毒、肺氣腫、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群和任何慢性阻塞性肺病(COPD)。該化合物可以用於治療慢性肝炎感染，包括B型肝炎和C型肝炎。
另外，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療自身免疫疾病和/或與自身免疫疾病相關炎症例如器官-組織自身免疫疾病(例如，Raynaud′s症候群)、硬皮病、重症肌無力、移植排斥、內毒素休克、膿毒症、銀屑病、溼疹、皮炎、多發性硬化病、自身免疫性甲狀腺炎、眼色素層炎、全身性紅斑狼瘡、阿狄森症候群、自身免疫性多腺體疾病(也被稱為自身免疫性多腺體症候群)和Grave′s疾病。
在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以單獨或與其他用於治療或預防炎症的化合物組合使用。示例性的抗炎症藥物包括，例如，類固醇(例如，皮質醇、腎上腺皮質素、氟可的松、潑尼松、6α-甲基強的松、去炎松、倍他米松或地塞米松)、非甾體抗炎藥物(NSAIDS(例如，阿司匹林、撲熱息痛、託美汀、布洛芬、甲芬那酸、吡羅昔康、萘普酮、羅非考昔、塞來考昔、依託度酸或尼美舒利)。在另一個實施方案中，其他治療藥物是抗生素(例如，萬古黴素、青黴素、阿莫西林、氨比西林、頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢克肟、rifampinmetronidazole、脫氧土黴素或鏈黴素)。在另一個實施方案中，其他治療藥物是PDE4抑制劑(例如，羅氟司特或咯利普蘭)。在另一個實施方案中，其他治療藥物是抗組胺劑(例如，賽克利嗪、安他樂、普魯本近或可他敏)。在另一個實施方案中，其他治療藥物是抗瘧藥(例如，青蒿素、蒿甲醚、artsunate、磷酸氯喹、鹽酸甲氟喹、鹽酸多西環素、鹽酸氯胍、阿託伐醌或氯氟菲醇)。在一個實施方案中，其他治療藥物是drotrecogin alfa。
抗炎藥進一步的例子包括，例如，醋氯芬酸、醋炎痛、e-乙醯氨基己酸、撲熱息痛、乙醯氨薩羅、乙醯苯胺、乙醯水楊酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬他尼、阿爾孕酮、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、阿洛普令、安儂痛、鋁二(乙醯水楊酸鹽)、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨託美丁、阿尼利定、安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、倍氯米松、苄吲酸、貝諾酯、苯噁丙酸、苄哌吡酮、苄達明、苄嗎啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸鹽、氰苯咪呱啶、α-甜沒藥萜醇(α-bisabolol)、溴芬酸、對溴乙醯苯胺、乙酸5-溴水楊酸酯、5-溴水楊醇、丁西丁、氯環己苯醯丙酸、丁環己巴比妥、布地奈德、丁苯羥酸(bufexamac)、丁丙二苯肼、丁丙諾啡叔丁啡、丁醋苯胺、布替布芬、環丁笄嗎喃、醯胺咪嗪、卡必芬、卡布洛芬、苯噁嗪二酮、三氯叔丁醇、氯強的松、氯乙苯噁嗪酮、水楊酸膽鹼、辛可芬、吲哚拉新、胺酚環醇、環氯茚酸、氯氟美松、氯氟土龍、氯苯醯吲酸、氯尼他秦、氯尼辛、氯苯吡咯酸、氯潑尼醇、clove、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、考的松、可的伐唑、克羅丙胺、克羅乙胺、環唑辛、地夫可特、去氫睪甾酮、地索嗎啡、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、地塞米松-21-異煙酸酯、右旋二苯哌啶二噁烷、嗎拉邁得、右丙氧芬、去氧皮甾酮、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氯芬酸、二苯醯胺吡唑、聯苯吡胺、二氟拉松、二氟可龍、雙氟尼酸、醋丁二氟龍、二氫可待因、醋氫可待酮、雙氫嗎啡、二羥化鋁乙醯水楊酸鹽、苯醋胺乙酯、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、二苯哌己酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、

喜康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、烏拉爾甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、氫氮革乙酯、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻嗯廠烯、乙基嗎啡、依託度酸、依託芬那酯、依託尼秦、丁香酚、聯苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、苯吲柳酸、非諾洛芬、芬太尼、雙苯噻酸、非普地醇、非普拉酮、夫洛非寧、氟扎可特、氟二氯松、氟芬那酸、二氟美松、去氟膚輕鬆、氟胺煙酸、氟諾洛芬、氟輕鬆、氟輕鬆、氟輕鬆、氟考丁酯、氟考龍、對氟苯乙碸、丙酮縮氟氫羥龍、醋酸甲氟龍、氟吡丁、氟潑尼定、氟強的松龍、氟丙喹酮、氟羥可舒松、氟吡洛芬、氟地松、氟甲醯龍、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡卡美新、水楊酸羥乙酯、愈創藍油烴、氯氟舒松、滷貝他索、氯二氟美松、滷潑尼松、二酯嗎啡、二氫可待因酮、氫化松氨酯、氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松琥珀酸、氫化可的松半琥酯、氫化可的松21-賴氨酸鹽、氫化可的松環戊丙酸鹽、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、異氟潑尼龍、醋異氟龍、isoladol、異美沙酮、異尼辛、依索克酸(isoxepac)、伊索昔康、酚哌丙酮、酮基布洛芬、酮咯酸、對-乳醯乙氧苯胺、來苯胺、左洛啡烷、左嗎南、左芬啡烷、羅芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、氯索洛芬、賴氨酸乙醯水楊酸、甲哌地強龍、甲氯滅酸、甲羥松、甲芬那酸、美洛昔康、麥啶、甲基強的松、甲氮草酚、mesalamine、間唑辛、美沙酮、甲氧異丁嗪、甲基氫化潑尼松、醋酸甲基氫化潑尼松、甲潑尼龍琥珀酸鈉、甲基氫化潑尼、磺庚甲潑尼龍、甲噻吩嗪乙酸、甲氧夫啉、美託酮、單苯保泰松、莫苯唑酸、莫米松、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啉、苄嗎啡十四酸酯、萘普酮、環丁甲羥氫嗎啡、烯丙嗎啡、水楊酸1-萘酯、甲氧萘丙酸、那碎因、奈福泮、二煙醯嗎啡、煙胺比林、尼氟滅酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙醯苯胺、去甲左啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、二苯哌己酮、奧沙拉嗪、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛(oxametacine)、噁丙嗪、羥氫可待酮、氧嗎啡酮、羥基保泰松、阿片全鹼、對氟米松、瑞尼託林、丙炔柳胺、鎮痛新、哌異噁唑、非那西汀、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌利定、苯吡唑酮、羥苯乙嗎喃、乙醯水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、去痛定、哌布宗、哌吡唑酮、氯氟吡唑酸、氰苯雙哌醯胺、吡羅昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、潑尼卡酯、去氫氫化可的松、潑尼松、強的松龍戊酸酯、甲烯強的松龍、丙谷美辛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、異丙哌替啶、丙吡胺、丙吡胺、異丙安替比林、普羅喹宗、吩噻嗪丙酸、胺丙噁二唑、雷米那酮、雷米芬太尼、利馬唑甲硫酸鹽、乙醯水楊醯胺、水楊素、水楊醯胺、水楊醯胺O-乙酸、水楊酸、水楊醯硫酸酯、雙水楊酯、胺乙氧苯醯苯胺、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥丁唑酮、氟煙酞酯、替尼達普、替諾昔康、氯苯氨茴酯、粉防己鹼、噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone)、噻洛芬酸、羥哌苯酮、替立定、氨苄噻吡酯、巰氫可的松、鄰甲氯滅酸、託美汀、曲螞多、去炎松、曲安縮松、tropesin、氯苄吡醇、聯苯丁酸、肟環苯丙酸、扎託洛芬和苯醯吡酸鈉。
在一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與選擇性COX-2抑制劑一起給藥來治療或預防炎症。示例性的選擇性COX-2抑制劑包括，例如，地拉考昔、帕瑞考昔、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾託考昔、羅美昔布(lumiracoxib)、2-(3，5-二氟苯基)-3--[4-(甲磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-3-(2H)-噠嗪酮、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺、叔丁基1苄基-4-[(4-氧代哌啶-1-基}磺醯基]哌啶-4-甲酸鹽，4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺、及其鹽和前藥。
潮紅 在另一方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少潮紅和/或疾病症狀熱潮紅的發生率或嚴重度。例如，本發明方法包括單獨或與其他藥物組合使用增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物，來減少癌症病人潮紅和/或熱潮紅的發生率或嚴重度。在其他實施方案中，該方法提供增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物減少絕經和絕經後婦女潮紅和/或熱潮紅的發生率或嚴重度的應用。
在另一個方面，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少為其他藥物治療副作用的潮紅和/或熱潮紅的發生率或嚴重度，例如，藥物誘導的潮紅。在某些實施方案中，治療和/或預防藥物誘導的潮紅的方法包括給予需要其的病人一種包含至少一種潮紅誘導化合物和至少一種增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物的製劑。在其他實施方案中，治療藥物誘導的潮紅的方法包括分別給予一種或多種誘導潮紅的化合物和一種或多種sirtuin調節化合物，例如，其中sirtuin調節化合物和潮紅誘導藥物沒有配製在相同的組合物中。當使用分開的製劑時，sirtuin調節化合物可以(1)在潮紅誘導藥物給藥的同時給藥，(2)與潮紅誘導藥物間歇地給藥，(3)相對於潮紅誘導藥物給藥交叉給藥，(4)先於潮紅誘導藥物給藥給藥，(5)潮紅誘導藥物給藥後給藥，和(6)其不同的組合。示例性的潮紅誘導藥物包括，例如，煙酸、faloxifene、抗抑鬱藥、抗精神病藥、化學治療藥、鈣通道阻滯劑和抗生素。
在一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少血管舒張劑或抗血脂劑(包括抗膽甾醇血藥和抗脂肪肝藥)的潮紅副作用。在一個示例性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少與煙酸給藥相關的潮紅。
煙酸、3-吡啶甲酸或煙酸，是以例如商品名Nicolar

、SloNiacin

、Nicobid

和Time Release Niacin

銷售的抗類脂藥物。煙酸用於例如高脂血症、高膽固醇血症和動脈粥樣硬化的血脂障礙的治療已經很多年。長期以來人們知道這個化合物表現下述有益效果減少人體總膽固醇、低密度脂蛋白或「LDL膽固醇」、甘油三酯和載脂蛋白a(Lp(a))，同時增加期望的高密度脂蛋白或「HDL膽固醇」。
一般的劑量範圍為每天約1克至約3克。煙酸通常每天飯後給藥2到4次，取決於所選的劑型。目前煙酸商業可獲得其兩種劑型。一種劑型是每天給藥3或4次的立即或快速釋放片。立即釋放(″IR″)煙酸製劑通常在攝入後約30到60分鐘內釋放所有的煙酸。另一個劑型是適於每天給藥2到4次的緩釋形式。與IR製劑相反，緩釋(″SR″)煙酸製劑設計在特定的時間間隔內釋放大量的藥物，以吸收入血流中來維持煙酸在攝入後例如12或24小時的長時間內的治療水平。
如此處使用地，術語「煙酸」是指包含煙酸或除煙酸本身外的其機體代謝為煙酸、因此產生與煙酸實質上相同作用的化合物。產生與煙酸相似作用的示例性的化合物包括，例如，酒石酸煙醇酯(nicotinyl alcohol tartrate)、六鹽酸d-山梨糖醇酯(d-glucitol hexanicotinate)、煙酸鋁、煙酸戊四醇酯和d，1-α-煙酸生育酚酯。每個這種化合物在本文總稱為「煙酸」。
在另一個實施方案中，本發明提供治療和/或預防具有減少的潮紅副作用的高脂血症的方法。該方法包括給予需要的對象治療有效量的煙酸和足夠減少潮紅的量的增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物的步驟。在一個示例性的實施方案中，煙酸和/或sirtuin調節化合物可以夜間給藥。
在另一個代表性的實施方案中，該方法包括增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物減少雷洛昔芬潮紅副作用的應用。雷洛昔芬在體內某些部位像雌激素樣起作用，但不是激素。它有助於預防達到絕經期的婦女的骨質疏鬆。骨質疏鬆引起骨逐漸變薄、脆、並更可能折斷。易維特(Evista)減緩絕經期發生的骨質流失，降低由於骨質疏鬆而脊柱骨折的風險。雷洛昔芬通常的副作用是熱潮紅(出汗和潮紅)。這對由於絕經期已患有熱潮紅的婦女是不舒適的。
在另一個代表性的實施方案中，該方法包括增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物減少抗抑鬱藥或抗精神病藥潮紅副作用的應用。例如，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以結合(分別或共同給藥)羥色胺再攝取抑制劑、5HT2受體拮抗劑、抗驚厥劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、NK-3拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、PDE4抑制劑、神經肽Y5受體拮抗劑、D4受體拮抗劑、5HT1A受體拮抗劑、5HT1D受體拮抗劑、CRF拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑或鎮靜催眠藥使用。
在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用作5羥色胺再攝取抑制劑(SRI)減少潮紅的治療的部分。在某些優選實施方案中，SRI是選擇性的5羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，例如fluoxetinoid(氟西汀、諾氟西汀)或nefazodonoid(萘法唑酮、hydroxynefazodone、oxonefazodone)。其他示例性的SSRI包括度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西他羅侖、三氟戊肟胺、帕羅西丁和舍曲林。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可以用作鎮靜催眠藥治療的部分，所述鎮靜催眠藥例如選自苯並二氮

類(例如阿普唑侖、甲氨二氮

甲氨二氮

氯氮

鹽、氧異安定、地西泮、哈拉西泮、蘿拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮)、唑吡坦和巴比妥類。在其他實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用作5-HT1A受體部分激動劑治療的部分，5-HT1A受體部分激動劑例如選自丁螺環酮、氟噁克生、吉吡隆和伊沙匹降。增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物也可用作去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療的部分，去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如選自叔胺類三環抗抑鬱藥和仲胺類三環抗憂鬱藥。示例性的叔胺類三環抗抑鬱藥包括阿米替林、氯丙咪嗪、多慮平、米帕明和三甲丙咪嗪。示例性的仲胺類三環抗抑鬱藥包括氯氧平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和丙氮環庚烯。在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用作單胺氧化酶抑制劑治療的部分，單胺氧化酶抑制劑例如選自異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭和摩氯苯胺。
在另一個代表性的實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少例如環磷醯胺、三苯氧胺的化學治療藥的潮紅副作用。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於例如氨氯地平的鈣通道阻滯劑的潮紅副作用。
在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於減少抗生素的潮紅副作用。例如，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以與左氧氟沙星組合使用。左氧氟沙星用於治療易感染的細菌引起的鼻竇、皮膚、肺、耳、氣道、骨和關節的感染。左氧氟沙星也常常用於治療泌尿系感染，包括那些對其他抗生素耐藥的感染，以及前列腺炎。左氧氟沙星在治療大腸桿菌、空腸彎曲桿菌和志賀氏桿菌引起的傳染性腹瀉中是有效的。左氧氟沙星也可以用於治療不同的產科感染，包括乳腺炎。
眼部疾病 本發明一方面是通過給予病人治療劑量的選自本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝衍生物的sirtuin調節劑，抑制、減少或其他方式治療視力損傷的方法。
在本發明的某些方面，視力損傷是由視神經或中樞神經系統損傷引起的。在特別的實施方案中，視神經損傷是例如青光眼造成的高眼內壓引起的。在其他特別的實施方案中，視神經損傷是神經腫脹引起的，神經腫脹經常與例如在視神經炎中的感染或免疫(例如自身免疫)應答有關。
青光眼描述一組與視野缺陷、視盤拔罐(cupping of the optic disc)和視神經損傷相關的疾病。這些通常被稱為青光眼視神經神經病變。大多數青光眼通常，但不總是，與眼內壓升高有關。青光眼示例性的形式包括青光眼和全層角膜移植術、急性閉角型、慢性閉角型、慢性開角型、眼前房角退縮、無晶狀體的和人工晶狀體的、藥物造成的、眼前房出血、眼內瘤、青少年、Lens-Particle、低壓力、惡性的、新生血管性、晶狀體溶解的、Phacomorphic、色素的、高褶型虹膜、原發先天性的、原發性開角、剝落、繼發先天性的、Adult Suspect、單側的、色素層炎的、眼內高壓、眼張力過低、波-施二氏症候群(Posner-SchlossmanSyndrome)以及眼內高壓和原發性開角青光眼中的鞏膜擴張過程。
眼內壓也可以由例如晶狀體乳化法(即，白內障外科)的各種手術操作和例如人工晶狀體的結構植入而升高。另外，尤其是脊柱外科手術、或任何病人較長期的時間內手術會導致升高的眼內壓的手術。
視神經炎(ON)是視神經炎症並引起急性視力喪失。其與多發性硬化症(MS)高度相關，正如15-25％的MS病人最初表現ON，50-75％的ON病人診斷患有MS。ON也與感染(例如，病毒感染、腦膜炎、梅毒)、炎症(例如，來源於疫苗)、浸潤和局部缺血相關。
導致視神經損傷的另一個病況是眼前部缺血性視神經病變(AION)。存在兩種類型的AION。動脈炎性AION起因於巨細胞動脈炎(血管炎)並導致急性視力喪失。非動脈炎AION包括除起因於巨細胞動脈炎外的缺血性視神經病的所有病例。雖然似乎結合了炎症和局部缺血的機理，但AION的病理生理學是不清楚的。
其他視神經損傷通常與脫髓鞘(demyleination)、炎症、局部缺血、毒素或視神經創傷有關。視神經損傷的示例性的病況包括脫髓鞘性視神經病變(視神經炎、球後視神經炎)、視神經鞘腦膜瘤、成人視神經炎、兒童視神經炎、眼前部缺血性視神經病變、後部缺血性視神經病、壓縮性視神經病變、視神經乳頭水腫、假視神經乳頭水腫和中毒性/營養性視神經病變。
其他與視力喪失相關的神經學病況，雖然不直接與視神經損傷相關，包括弱視、貝爾麻痺、慢性進行性外眼肌麻痺、多發性硬化症、腦假瘤和三叉神經痛。
在本發明的某些方面，視力損傷是由視網膜損傷引起的。在特別的實施方案中，視網膜損傷是由流向眼睛的血流障礙引起的(例如，動脈硬化、血管炎)。在特別的實施方案中，視網膜損傷是由黃斑破裂引起的(例如滲出性或非滲出性黃斑變性)。
示例性的視網膜疾病包括滲出性老年黃斑變性、非滲出性老年黃斑變性、視網膜電子修復術和RPE移植性老年黃斑變性、急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、急性視網膜壞死、卵黃狀黃斑變性、視網膜分支動脈閉塞、視網膜分支靜脈閉塞、癌症相關和有關自身免疫性視網膜病變、視網膜中央動脈閉塞、視網膜中央靜脈閉塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、伊爾斯病、黃斑前膜、格子樣變性、大動脈瘤、糖尿病性黃斑水腫、Irvine-Gass黃斑水腫、黃斑裂洞、視網膜下新生血管膜、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎、非人工晶狀體黃斑囊樣水腫、眼假組織胞漿菌病症候群、滲出性視網膜脫離、術後視網膜剝離、增殖性視網膜剝離、孔源性視網膜剝離、牽引性視網膜脫離、色素性視網膜炎、CMV視網膜炎、視網膜成神經細胞瘤、早產兒視網膜病、鳥槍彈樣視網膜病變、背景性糖尿病性視網膜病變、增殖型糖尿病視網膜病變、血紅蛋白病、Purtscher視網膜病變、Valsalva視網膜病變、青年性視網膜劈裂症、老年性視網膜劈裂症、太爾松症候群和白點症候群。
其他示例性的疾病包括眼部細菌感染(例如，結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病)、病毒感染(例如，眼單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、細胞巨化病毒視網膜炎、人類免疫缺陷病毒(HIV))以及HIV繼發的進行性外部視網膜壞死或其他HIV相關的和其他免疫缺陷性相關的眼部疾病。另外，眼部疾病包括黴菌感染(例如，念珠黴屬脈絡膜炎、組織胞漿菌病)、原生動物感染(例如，弓形蟲病)和例如眼弓蛔蟲病和結節病的其他疾病。
本發明一方面是通過給予需要這種治療的對象治療劑量的本文公開的sirtuin調節劑，抑制、減少或治療經歷化學治療藥物(例如，神經中毒藥、例如類固醇的升高眼內壓的藥物)治療的對象的視力損傷的方法。
本發明另一方面是通過給予需要這種治療的對象治療劑量的本文公開的sirtuin調節劑，抑制、減少或治療經歷包括眼部或其他俯臥位進行的手術例如脊髓手術的對象的視力損傷的方法。眼部手術包括白內障、虹膜切開術和晶狀體置換術。
本發明另一個方面是通過給予需要這種治療的對象治療劑量的本文公開的sirtuin調節劑，治療，包括抑制和預防性治療，包括白內障、乾眼病、視網膜損傷等的老年眼部疾病。
白內障的形成與眼晶狀體的一些生化變化相關，例如水平下降的抗氧化劑抗壞血酸和穀胱甘肽、增加的脂質、胺基酸和蛋白質氧化、增加的鈉和鈣、胺基酸喪失和晶狀體代謝下降。缺乏血管的晶狀體懸浮在眼睛前部的細胞外液中。營養素，例如抗壞血酸、穀胱甘肽、維生素E、硒、生物類黃酮和類胡蘿蔔素是維持晶狀體透明度所必需的。低水平的硒導致引起游離基的過氧化氫的增加，其被硒-依賴性抗氧化酶穀胱甘肽過氧化酶中和。晶狀體保護性穀胱甘肽過氧化酶也依賴於胺基酸甲硫氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和穀氨酸。
白內障也可以由於不能適當代謝發現於含有乳糖、單糖半乳糖和葡萄糖組成的雙糖的乳製品的半乳糖而發展。如果可以及早發現並矯正代謝作用，白內障可以被預防、延遲、放慢並甚至可能被逆轉。
視網膜損傷尤其是歸因於在青光眼、糖尿病性視網膜病和與年齡相關的黃斑變性改變(AMD)中自由基引發的反應。眼睛是中樞神經系統的一部分，具有有限的再生能力。視網膜由眾多的含有最高濃度的多不飽和脂肪酸(PFA)和易受氧化的神經細胞組成。游離基由進入眼睛的紫外線和棒和椎中的線粒體產生，其產生轉換光線為視覺衝動需要的能量。自由基通過羥基或超氧化物基團引起PFA的過氧化作用，所述羥基或超氧化物基團又繁殖另外的游離基。游離基引起視網膜組織的暫時或永久性損傷。
青光眼通常被視為引起升高的眼內壓(IOP)的障礙，其導致視神經纖維永久性損傷，但六分之一的青光眼病例不會發展升高的IOP。這種疾病現在被理解為是一種減少的血管灌注和神經中毒因素的增加。最近的研究已經暗示作為視網膜神經節細胞死亡原因的眼中穀氨酸、一氧化氮和過氧亞硝酸鹽水平升高。神經保護藥物可能是青光眼護理的未來。例如，一氧化氮合酶抑制劑阻斷從一氧化氮和超氧化物形成過氧亞硝酸鹽。在最近的研究中，氨基胍、一氧化氮合酶抑制劑治療的動物視網膜神經節細胞損失減少。它得到結論認為眼中一氧化氮在許多組織中引起細胞毒性並在中樞神經系統引起神經毒性。
當根本的血管發展主要由微動脈瘤性紫癜的特徵和視網膜內出血組成的微血管異常時，糖尿病性視網膜病發生。氧化代謝產物直接參與糖尿病性視網膜病的發病，游離基增加生長因子的生成，導致提高的增殖活性。血管內皮細胞生成的一氧化氮也可以引起平滑肌細胞鬆弛導致血管段的血管舒張。視網膜局部缺血和缺氧發生於動脈基底膜增厚、內皮增殖和周皮細胞損失之後。氧合作用不充足引起毛細血管閉塞或無灌注、動靜脈分流、血流緩慢和RBC釋放氧氣能力受損。視網膜組織的脂質過氧化也會由於自由基損傷而發生。
黃斑負責我們的急性中央視覺，由光感覺細胞(椎)組成，根本的視網膜色素上皮細胞(RPE)和脈絡膜滋養並有助於移除廢料。RPE與光敏色素的維生素A底物滋養椎和消化椎棚外尖(cones shed outer tips)。RPE暴露於高水平的紫外輻射和抑制血管發生的分泌因素。脈絡膜包含提供營養物和移除廢料的密集血管網。
在AMD中，棚錐尖(the shed cone tips)被RPE變為不可消化的，其細胞在收集了太多的不消化物質後膨脹並死亡。不消化廢料的收集，稱為脈網膜小疣，在RPE下形成。光毒性損傷也引起RPE細胞中脂褐素的聚集。細胞內脂褐素和Bruch′s膜中脈網膜小疣聚集妨礙氧和營養素轉運至視網膜組織，並最終導致RPE和光感受器功能障礙。在滲出性AMD中，血管通過Bruch′s膜缺損從脈絡膜內層生長並可在RPE下生長、從脈絡膜脫離並滲出液體或出血。
黃斑色素，一種預防陽光損傷視網膜的保護因子，是由營養性衍生類胡蘿蔔素聚集形成的，例如葉黃素、作為其他重要營養素和玉米黃素運送載體的脂肪黃色色素。抗氧化劑，例如維生素C和E、β-胡蘿蔔素和葉黃素、以及鋅、硒和銅，都發現於健康的黃斑中。除了提供營養，這些抗氧化劑保護免於引發黃斑變性的自由基損傷。
本發明的另一個方面是通過給予需要這種治療的對象治療劑量的本文公開的sirtuin調節劑，預防或治療應激、化學損傷或輻射引起的眼損傷。眼睛的輻射或電磁損傷可包括CRT’s或暴露於陽光或UV引起的損傷。
在一個實施方案中，組合藥物療法可包括治療或預防眼部疾病或與這些病況相關的繼發病況的藥物或化合物。因此，組合藥物療法可以包括一種或多種sirtuin活化劑和一種或多種治療眼部疾病的治療藥物。例如，一種或多種sirtuin活化化合物可以與有效量的一種或多種下述藥物組合減少眼內壓的藥物、治療青光眼的藥物、治療視神經炎的藥物、治療CMV視網膜的藥物，治療多發性硬化症的藥物和/或抗生素等。
在一個實施方案中，sirtuin調節劑可以結合降低眼內壓的療法給藥。一組療法包括阻斷眼房水的生成。例如，局部β-腎上腺素拮抗劑(噻嗎洛爾和倍他洛爾)降低眼房水的生成。局部噻嗎洛爾在30分鐘內引起IOP下降並在1-2小時達到峰效應。合理的方案是0.5％噻嗎洛爾、每30分鐘1滴，給藥2次。碳酸酐酶抑制劑乙醯唑胺也降低眼房水的生成並應結合局部β-拮抗劑給予。給予500mg的初始劑量後，每6小時給予250mg。這樣藥物可以口服、肌內或靜脈內給予。另外，α2-拮抗劑(例如，阿拉可樂定)通過降低眼房水起作用。他們的作用是對局部給予β-阻斷劑的附加。他們已獲準用於控制前房雷射術後壓力急性上升，但已經報導治療急性閉角型青光眼的有效性。合理的方案是每30分鐘1滴，給藥2次。
第二組減少眼內壓的療法包括減少玻璃體體積。高滲藥物可以用於治療急性發作。這些藥物通過使血液高滲將水帶出眼球。口服劑量1mL/kg甘油的50％冷溶液(與檸檬汁混合使其更可口)是經常使用的。甘油在肝中轉變為葡萄糖；如果患有糖尿病的人在接受甘油後變得血糖過多他們會需要附加的胰島素。口服異山梨醇是一種代謝惰性的醇，也可以用作患有急性閉角型青光眼病人的滲透藥。通常劑量是口服100g(220cc的45％溶液)。這種惰性醇不應該與用於心絞痛和充血性心力衰竭的基於硝酸鹽的心臟藥物二硝酸異山梨酯混淆。以1.0-1.5mg/kg的劑量靜脈給予甘露醇也是有效的並且惡性和嘔吐的病人可以很好地耐受。這些高滲藥物在任何有充血性心力衰竭病史的病人中應當小心使用。
第三組療法包括促進眼房水從眼中外流。縮瞳劑從虹膜角膜角牽拉虹膜並通過外周虹膜有助於減輕小梁網阻塞。2％(藍眼睛)-4％(棕眼睛)毛果雲香鹼可以在最初的1-2小時每15分鐘給藥。更頻繁的給藥或更高劑量可以誘發全身性膽鹼能危象。有時NSAIDS也用於減少炎症。
示例性的減少眼內壓的治療藥物包括ALPHAGAN

P(Allergan)(酒石酸溴莫尼定眼用溶液)、AZOPT

(Alcon)(布林唑胺眼懸液)、BETAGAN

(Allergan)(鹽酸左布諾洛爾眼用溶液，USP)、BETIMOL

(Vistakon)(噻嗎洛爾眼用溶液)、BETOPTIC S

(Alcon)(鹽酸倍他洛爾)、酒石酸溴莫尼定(Bausch & Lomb)、喹酮心安氫氯化物(Bausch & Lomb)、COSOPT

(Merck)(鹽酸多佐胺-馬來酸噻嗎心安眼用溶液)、LUMIGAN

(Allergan)(比馬前列素眼用溶液)、OPTIPRANOLOL

(Bausch & Lomb)(美替洛爾眼用溶液)、TIMOLOL GFS(Falcon)(馬來酸噻嗎心安眼用成凝膠溶液)、TIMOPTIC

(Merck)(馬來酸噻嗎心安眼用溶液)、TRAVATAN

(Alcon)(曲伏前列素眼用溶液)、TRUSOPT

(Merck)(多佐胺氫氯化物眼用溶液)和XALATAN

(Pharmacia & Upjohn)(拉坦前列素眼用溶液)。
在一個實施方案中，sirtuin調節劑可以結合治療和/或預防青光眼的療法給藥。一個青光眼藥物的例子是DARANIDE

片劑(Merck)(二氯磺胺)。
在一個實施方案中，sirtuin調節劑可以結合治療和/或預防視神經炎的療法給藥。視神經炎藥物的例子包括DECADRON

磷酸鹽注射劑(Merck)(地塞米松磷酸鈉)、DEPO-MEDROL

(Pharmacia & Upjohn)(甲基氫化潑尼松醋酸鹽)、HYDROCORTONE

片劑(Merck)(皮質醇)、ORAPRED

(Biomarin)(潑尼松龍磷酸鈉口服溶液劑)和PEDIAPRED

(Celltech)(強的松龍磷酸鈉，USP)。
在一個實施方案中，sirtuin調節劑可以結合治療和/或預防CMV視網膜病的療法給藥。治療CMV視網膜病的藥物包括CYTOVENE

(更昔洛韋膠囊)和VALCYTE

(Roche Laboratories)(纈更昔洛韋鹽酸鹽片劑)。
在一個實施方案中，sirtuin調節劑可以結合治療和/或預防多發性硬化症的療法給藥。這類藥物的例子包括DANTRIUM

(Procter & GamblePharmaceuticals)(丹曲洛林鈉鹽)、NOVANTRONE

(Serono)(米託蒽醌)、AVONEX

(Biogen Idec)(幹擾素β-1a)、BETASERON

(Berlex)(幹擾素β-1b)、COPAXONE

(Teva Neuroscience)(格拉默醋酸鹽注射劑)和REBIF

(Pfizer)(幹擾素β-1a)。
另外，具有多種活性的大環內酯和/或黴酚酸可以與sirtuin調節劑共同給藥。大環內酯類抗生素包括他克莫司、環孢黴素、西羅莫司、依維莫司、子囊黴素、乙琥紅黴素、阿齊紅黴素、克拉仙黴素、克林黴素、林可黴素、他紅黴素、角沙黴素、螺旋黴素、二乙醯麥迪黴素、太樂菌素、羅紅黴素、ABT-773、泰利黴素、柱晶白黴素和林可醯胺。
線粒體相關疾病和障礙 在某些實施方案中，本發明提供治療會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙的方法。該方法包括給予需要的對象治療有效量的sirtuin活化化合物。增加的線粒體活性是指線粒體活性增加，同時保持線粒體的總數(例如，線粒體質量)、增加線粒體數目因而增加線粒體活性(例如，通過刺激線粒體生物發生)或其組合。在某些實施方案中，會受益於線粒體活性增加的疾病和障礙包括與線粒體功能障礙相關的疾病或障礙。
在某些實施方案中，治療會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙的方法可以包括鑑定患有線粒體功能障礙的對象。診斷線粒體功能障礙的方法可能涉及分子遺傳的、病理學的和/或生化分析，這些總結於Cohen和Gold，ClevelandClinic Journal of Medicine，68625-642(2001)中。診斷線粒體功能障礙的一種方法是Thor-Byrne-ier scale(參見例如，Cohen和Gold，supra；Collin S.et al.，Eur Neurol.36260-267(1996))。測定線粒體數目和功能的其它方法包括，例如，酶分析(例如，線粒體酶或ATP生物合成因子例如ETC酶或三羧酸循環酶)、測定或線粒體質量、線粒體體積、和/或線粒體數目、線粒體DNA量化、監測細胞內鈣穩態和/或對該穩態微擾的細胞反應、對促調亡刺激反應的評價、自由基生成的測定。這類方法是本領域已知的並描述於，例如，美國專利公開No.2002/0049176和其中引用的參考文獻。
線粒體對幾乎所有類型的真核細胞的存活和適當的功能是至關重要的。事實上任何細胞類型中的線粒體可以患有影響其功能的先天性的或後天性缺陷。因此，臨床上影響呼吸鏈功能的線粒體缺陷的顯著性徵兆和症狀是異質的和可變的，這取決於有缺陷的線粒體在細胞中的分布和它們缺陷的嚴重性和受影響細胞的生理學需求。具有高能量需求的不分裂組織，例如，神經組織、骨骼肌和心肌對線粒體呼吸鏈功能障礙特別敏感，但任何器官體系都可能受到影響。
與線粒體功能障礙相關的疾病和障礙包括線粒體呼吸鏈活性缺陷導致哺乳動物中該疾病或障礙病理生理學發展的疾病和障礙。這包括1)線粒體呼吸鏈一個或多個部分活性的先天性遺傳缺陷；和2)線粒體呼吸鏈一個或多個部分活性的後天缺陷，其中這種缺陷由以下因素引起a)衰老過程中的氧化損傷；b)升高的細胞內鈣；c)受侵襲細胞暴露於一氧化氮；d)缺氧或局部缺血；e)線粒體軸突轉運中微管相關缺陷；或f)線粒體解偶聯蛋白的表達。
會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙通常包括例如，自由基介導的氧化損傷導致組織退化的疾病、細胞不適當地經歷細胞調亡的疾病、和細胞無法經歷細胞調亡的疾病。會受益於線粒體活性增加的示例性的疾病或障礙包括，例如，AD(阿爾茨海默病)、ADPD(阿爾茨海默病和帕金森病)、AMDF(共濟失調、肌陣攣和耳聾)、自身免疫病、癌症、CIPO(慢性小腸假性梗阻伴肌病和眼肌麻痺)、先天性肌營養不良症、CPEO(慢性進行性外眼肌麻痺)、DEAF(母體遺傳性耳聾或氨基糖苷誘導的耳聾)、DEMCHO(痴呆和舞蹈病)、糖尿病(I型或II型)、DIDMOAD(尿崩症、糖尿病、視神經萎縮、耳聾)、DMDF(糖尿病和耳聾)、張力障礙、運動不耐受、ESOC(癲癇、中風、視神經萎縮、和認知下降)、FBSN(家族性兩側紋狀體壞死)、FICP(致病的嬰兒心肌病加、MELAS-相關性心肌病)、GER(胃腸道返流)、HD(亨廷頓舞蹈病)、KSS(卡恩斯-塞爾症候群)、「稍後-發病的」肌病、LDYT(Leber’s遺傳性視神經病和張力障礙)、利氏症候群、LHON(萊伯遺傳性視神經病)、LIMM(致命性嬰兒線粒體性肌病)、MDM(肌病和糖尿病)、MELAS(線粒體病肌病、乳酸酸中毒和中風樣發作)、MEPR(肌陣攣型癲癇和意識退化)、MERME(MERRF/MELAS重疊疾病)、MERRFS(肌陣攣型癲癇和破碎紅肌纖維)、MHCM(母體遺傳性肥大型心肌病)、MICM(母體遺傳性心肌病)、MILS(母體遺傳性亞急性壞死性腦病)、線粒體Encephalocardiomyopathy、線粒體腦肌病、MM(線粒體性肌病)、MMC(母體肌病和心肌病)、MNGIE(肌病和外眼肌麻痺、神經病、胃腸、腦病)、多體系線粒體障礙(肌病、腦病、失眠、聽覺缺失、外周神經病)、NARP(神經性肌無力、共濟失調、和色素性視網膜炎；在此部位的替代表型(alternate phenotype)被報導為利氏病)、PD(帕金森病)、皮爾森症候群、PEM(進行性腦病)、PEO(進行性外眼肌麻痺)、PME(進行性癲癇性肌陣攣)、PMPS(皮爾森骨髓-胰腺症候群)、銀屑病、RTT(Rett症候群)、精神分裂症、SIDS(嬰兒猝死症候群)、SNHL(感覺神經性耳聾)、不同家族性表現(臨床表現範圍從痙攣下肢輕癱到多體系進行性障礙和致命性心肌病到軀幹共濟失調、發音困難、嚴重的聽力損傷、精神退化、眼瞼下垂、眼肌癱瘓、遠端氣旋和糖尿病)、或Wolfram症候群。
其他會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙通常包括，例如，弗裡德賴希(氏)共濟失調和其他共濟失調、肌萎縮性(脊髓)側索硬化(ALS)和其他運動神經元疾病、黃斑變性、癲癇、瀰漫性進行性腦灰質變性、多發性線粒體缺失症候群、MtDNA缺失症候群、複合體I缺乏症、複合體II(SDH)缺乏症、複合體III缺乏症、細胞色素C氧化酶(COX，複合體IV)缺乏症、複合體V缺乏症、腺嘌呤核苷酸轉位子(ANT)缺陷、丙酮酸脫氫酶(PDH)缺陷、乙基丙二酸酸尿伴乳酸血症、3-甲基戊烯二酸酸尿伴乳酸血症、感染期減退性頑固性癲癇、感染期減退性阿斯佩各症候群、感染期減退性孤獨症、注意缺陷多動症(ADHD)、感染期減退性腦性麻痺、感染期減退性誦讀困難、母系遺傳性血小板減少和白血病症候群、MARIAHS症候群(線粒體性共濟失調、復發性感染、失語、低尿酸血症/脊髓發育不全(hypomyelination)、癲癇發作和二羧酸酸尿)、ND6肌張力障礙、感染期漸退性周期性嘔吐症候群、3-羥基異丁酸血尿伴乳酸血症、糖尿病伴乳酸血症、尿苷反應性神經症候群(URNS)、擴張性心肌病、脾淋巴瘤和腎小管性酸中毒/糖尿病/共濟失調症候群。
在其他實施方案中，本發明提供治療患有線粒體障礙的對象的方法，該障礙起因於，但不限於，創傷後顱腦損傷和腦水腫、中風(本發明方法對預防或防止再灌注損傷有用)、盧伊體痴呆、肝腎症候群、急性肝衰竭、NASH(非酒精性肝衰脂肪性肝炎)、抗癌轉移/未分化癌治療、特發性充血性心力衰竭、心房纖顫(非瓣膜性)、Wolff-Parkinson-White症候群、特發性心傳導阻滯、急性心肌梗塞病灶擴散的預防、家族性偏頭痛、過敏性腸症候群、非Q波心肌梗塞繼發性預防、月經前期症候群、肝腎腎衰竭症候群的預防、抗磷脂抗體症候群、子癇/先兆子癇、卵性不育症、缺血性心臟病/心絞痛、和Shy-Drager和未分類的自主神經功能障礙症候群。
在另一個實施方案中，提供治療與藥理學藥物有關的副作用相關的線粒體障礙的方法。與線粒體障礙相關的藥劑類型包括反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、DHOD抑制劑等。反轉錄酶抑制劑的例子包括，例如，疊氮胸苷(AZT)、司他夫定(D4T)、扎西他賓(ddC)、地達諾新(DDI)、Fluoroiodoarauracil(FIAU)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋等。蛋白酶抑制劑的例子包括，例如，利託那韋、印地那韋、沙奎那韋、那非那韋等。二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(DHOD)的例子包括，例如，來氟米特、布喹那等。
反轉錄酶抑制劑不僅抑制反轉錄酶，也抑制線粒體功能所需的聚合酶γ。因此聚合酶γ活性抑制(例如，使用反轉錄酶抑制劑)導致線粒體功能障礙和/或線粒體質量下降，其在病人中表現為高乳酸血症。這種類型的病況可以受益於線粒體數目的增加和/或線粒體功能的改善，例如，通過給予sirtuin活化化合物。
線粒體疾病的常見症狀包括心肌病、肌無力和萎縮、發育遲緩(包括運動、語言、認知或執行功能)、共濟失調、癲癇、腎小管性酸中毒、外周神經病、視神經病、自主神經病、神經源性腸道功能障礙、感覺神經性耳聾、神經原性膀胱功能障礙、擴張性心肌病、偏頭痛、肝衰竭、乳酸血症和糖尿病。
在某些實施方案中，本發明提供治療會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙的方法，包括給予需要其的對象一種或多種sirtuin活化化合物和其他治療藥物的組合，其他治療藥物例如，用於治療線粒體功能障礙的藥物(例如抗氧化劑、維生素或呼吸鏈輔助因子)、用於減少與包含線粒體功能障礙的疾病或障礙相關的症狀的藥物(例如，抗癲癇發作藥、用於減輕神經性疼痛的藥物、用於心功能障礙的藥物)、心血管藥物(如下文進一步描述地)、化學治療藥(如下文進一步描述地)或抗神經變性藥(如下文進一步描述地)。在一個示例性的實施方案中，本發明提供治療會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙的方法，包括給予需要其的對象一種或多種sirtuin活化化合物與一種或多種下列藥物的結合輔酶Q10、L-肉鹼、硫胺素、核黃素、煙醯胺、葉酸、維生素E、硒、硫辛酸或強的松。本文也提供包含這種組合的組合物。
在示例性的實施方案中，本發明提供通過給予對象治療有效量的sirtuin活化化合物治療會受益於線粒體活性增加的疾病或障礙的方法。示例性的疾病或障礙包括，例如，神經肌肉障礙(例如，Friedreich’s共濟失調、肌營養不良、多發性硬化症等)、神經不穩定障礙(例如癲癇障礙、偏頭痛等)、發育遲緩、神經變性障礙(例如，阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化等)、局部缺血、腎小管性酸中毒、年齡相關性神經變性和認知下降、化療疲勞、年齡相關性或化療誘導的絕經或月經周期或排卵不規則、線粒體肌病、線粒體損傷(例如，鈣積聚、興奮性中毒、一氧化氮暴露、缺氧等)和線粒體反常。
弗裡德賴希氏共濟失調(FA)基因缺失，最常見的遺傳性共濟失調，最近被鑑定並命名為「frataxin」。在FA中，一段正常發育後，發展到麻痺和死亡的協調缺乏通常在30和40歲間發展。受影響最嚴重的組織是脊髓、外周神經、心肌和胰腺。病人通常喪失運動控制並被限制於輪椅中，並通常受到心力衰竭和糖尿病的折磨。FA的遺傳基礎包括編碼frataxin基因內含子區域中的GAA三核苷酸串聯重複。這些重複的存在導致減少的基因轉錄和表達。Frataxin與線粒體鐵含量調控有關。當細胞frataxin含量低下時，過度鐵聚集於線粒體中，促進氧化損傷和隨後的線粒體變性和功能障礙。當中等數目的GAA重複出現在frataxin基因內含子中時，共濟失調的嚴重臨床表型不會發展。但是，與大約5％的非糖尿病人相比，這些中等長度的三核苷酸發現於25-30％的患有非胰島素依賴型糖尿病的病人中。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療患有與frataxin缺失或缺陷相關的障礙的病人，該障礙包括弗裡德賴希氏共濟失調、心肌功能障礙、糖尿病和如外周神經病的糖尿病併發症。
肌營養不良是指包括神經肌肉結構和功能退化的家族病，通常導致骨骼肌萎縮和心肌功能障礙。對於進行性假肥大性肌營養不良，特異蛋白突變或缺失、肌營養不良蛋白都與其病因學相關。具有滅活的肌營養不良蛋白基因的小鼠顯示肌營養不良的一些特點，並有大約50％的線粒體呼吸鏈活性缺陷。大多數病例中神經肌肉退化的最後共同通路是鈣介導的線粒體功能損傷。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於減少肌肉功能能力的下降率和改善患有肌營養不良的病人肌肉功能狀態。
多發性硬化症(MS)是以病灶炎症和大腦白質自身免疫性退化為特徵的神經肌肉病。周期性的惡化或發作顯著與無論細菌性的和病毒性的上呼吸道和其他感染相關，表明線粒體功能障礙在MS中起作用。一氧化氮(由涉及炎症的星形細胞和其他細胞生成)引起的神經元線粒體呼吸鏈抑制涉及作為導致MS的分子機理。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於患有多發性硬化症病人無論是預防和疾病惡化發作時的治療。
癲癇通常存在於患有線粒體細胞病的病人中，包括一系列發作嚴重度和頻率，例如，缺失、增強、遲緩、肌陣攣、和癲癇持續狀態，發生於孤立的癲癇或一天許多次。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療患有線粒體功能障礙繼發癲癇的病人，包括減少癲癇活動的頻率和嚴重度。
對患有再發性偏頭痛病人的代謝研究表明，線粒體活性缺陷通常與這種障礙相關，表現為受損的氧化磷酸化和過多的乳酸生成。這種缺陷不一定是由於線粒體DNA遺傳缺陷。偏頭痛對象對一氧化氮高度敏感，一氧化氮是細胞色素c氧化酶的內源性抑制劑。此外，患有線粒體細胞病例如MELAS的病人通常患有再發性偏頭痛。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療患有再發性偏頭痛的病人，包括對麥角化合物或5-羥色胺受體拮抗劑不顯療效的頭痛。
神經或神經精神發育遲緩通常發現於患有線粒體疾病的兒童。神經連接的發育和重塑需要強烈的生物合成活性，特別包括神經元膜和髓鞘的合成，二者都需要嘧啶核苷酸作為輔助因子。尿嘧啶核苷涉及糖的失活和向糖脂和糖蛋白的轉移。胞苷核苷酸衍生自尿嘧啶核苷酸，對例如磷脂醯膽鹼的主要膜磷脂成分的合成是重要的，磷脂醯膽鹼從胞苷二磷酸膽鹼(cytidine diphosphocholine)接受其膽鹼部分。對於線粒體功能障礙(由於線粒體DNA缺陷或任何如同exicitoxic或一氧化氮介導的線粒體功能障礙的獲得的或有條件的缺陷)或其他導致嘧啶合成受損的病況，細胞增殖和軸突延伸在神經元互相連絡和迴路發育的關鍵階段受損，導致神經精神功能例如語言、運動、社交、執行功能和認知技能的發育遲緩或停止。以孤獨症為例，大腦中磷酸化合物磁共振波譜測定顯示存在膜和膜前體的球形欠合成(undersynthesis)，顯示通過減少的尿苷二磷酸-糖和包含於膜合成中的胞苷核苷衍生物水平。以發育遲緩為特點的疾病包括雷特氏症候群、蔓延性發育遲緩(或PDD-NOS「未另行規定的蔓延性發育遲緩」將其與具體的例如孤獨症的亞類區分)、孤獨症、Asperger’s症候群、和正成為公認的神經迴路根本執行功能發育遲緩或落後的注意缺陷/多動症(ADHD)。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療患有神經發育遲緩(例如，包括運動、語言、執行功能和認知技能)或神經系統其他神經學和神經精神發育和例如肌肉和內分泌腺的非神經組織軀體發育遲緩或停止的病人。
與衰老、阿爾茨海默病(AD)和帕金森病相關的兩個最顯著的嚴重神經變性疾病的發病學都包括線粒體功能障礙。特別地，複合體I缺陷不僅經常發現於在帕金森病中退化的黑質紋狀體神經元，也發現於象帕金森病人的肌肉和血小板的外周組織和細胞中。在阿爾茨海默病中，線粒體呼吸鏈活性常常被抑制，尤其是複合體IV(細胞色素c氧化酶)。還有，線粒體呼吸功能由於衰老而被完全抑制，進一步增強影響呼吸鏈功能的附加分子損傷的有害後遺症。其他除了原發線粒體功能障礙之外的因素成為AD、PD和相關障礙中神經變性的基礎。興奮性刺激和一氧化氮都涉及這兩種疾病，加劇線粒體呼吸鏈缺陷和其有害作用在呼吸鏈功能障礙的背景被擴大的因素。亨廷頓舞蹈病也包括在受侵襲腦區域中的線粒體功能障礙，伴有興奮性刺激和導致神經元變性的線粒體功能障礙的相互協同作用。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物對治療和減緩包括AD和PD的年齡相關的神經變性疾病進展是有益的。
患有肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS或Lou Gehrig’s病)的病人主要遺傳缺陷之一是銅-鋅超氧化物歧化酶(SOD1)(一種抗氧化物酶)的突變或缺乏。線粒體既產生又是活性氧物質的主要靶點。線粒體中電子向氧的無效轉移是哺乳動物體系中自由基最顯著的生理學來源。抗氧化劑或抗氧化劑酶的缺乏會導致或加劇線粒體變性。突變型SOD1轉基因小鼠發展與人ALS中相似的症狀和病理學。這些動物中疾病的發展已證實涉及線粒體的氧化破壞，接下來是運動神經元功能衰退和臨床症狀發生。ALS病人的骨骼肌具有低的線粒體複合體I活性。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療ALS來逆轉或延緩臨床症狀的進展。
通過在複合體IV喪失細胞色素c再氧化的末端電子受體細胞，缺氧導致線粒體呼吸鏈活性的直接抑制，並間接地，特別是在神經系統，通過二次缺氧後興奮性中毒和一氧化氮形成。在諸如腦缺氧、心絞痛或鐮狀細胞性貧血危象的病況中，組織相對含氧量低。在這些情況中，增加線粒體活性的化合物保護受侵襲組織免於缺氧的有害作用，減弱繼發的細胞延緩死亡，並加速從含氧量低的組織壓力和損傷中恢復。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於預防大腦局部缺血或缺氧創傷後的細胞延緩死亡(發生於腦缺血發作後約2至5天的諸如海馬或皮質的區域的細胞凋亡)。
無論根本的呼吸鏈功能障礙是先天的或是局部缺血或諸如順鉑的細胞毒藥物誘導的，在患有線粒體疾病的病人中經常觀察到腎功能不全導致的酸中毒。腎小管性酸中毒經常需要給予外源性碳酸氫鈉來維持血和組織的pH值。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療線粒體呼吸鏈缺陷導致的腎小管性酸中毒和其他形式的腎功能障礙。
在正常的衰老過程中，存在線粒體呼吸鏈功能進行性減退。約40歲開始，人線粒體DNA缺陷聚集指數性上升，線粒體呼吸鏈活性核-調節元素同時下降。許多線粒體DNA損傷在線粒體周轉中，尤其是有絲分裂後細胞中具有選擇優勢。提出的機理是呼吸鏈缺陷的線粒體比完整功能呼吸鏈的線粒體對其造成更少的氧化損傷(線粒體呼吸是體內自由基的主要來源)。因此，正常功能的線粒體比有缺陷的線粒體更快地蓄積對膜脂質的氧化損傷，並因此被溶酶體「標記」降解。由於細胞內線粒體的半衰期大約為10天，選擇優勢會導致功能性線粒體快速取代那些呼吸活性減少的線粒體，尤其是在慢分化細胞中。淨結果是一旦降低對線粒體氧化損傷的線粒體蛋白的基因發生突變，這種缺陷性線粒體會快速遍及細胞，減少或消除或其呼吸能力。這種細胞的聚集在有機體水平導致衰老或變性疾病。這與肌肉中電子傳遞活性缺陷的細胞的進行性鑲嵌現象是一致的，與隨機散步於正常活性的細胞中幾乎缺乏細胞色素c氧化酶(COX)活性的細胞以及來自年老對象活檢的COX-陰性細胞高發生率一致。因而，生物體在衰老或各種線粒體疾病中會面對這樣的情況，即在面對不可抗拒的線粒體呼吸鏈功能進行性下降時，不能替代的有絲分裂後細胞(例如，神經元、骨骼和心肌)必須被保護並且其功能保持顯著的程度。功能障礙的線粒體神經元變為逐漸對例如興奮性損傷的損傷更敏感。線粒體衰竭導致大多數伴隨衰老的變性疾病(尤其是神經變性)。先天性線粒體疾病通常包括早期發生的神經變性，其在基本機理上與在生來具有正常線粒體的人衰老過程中發生的疾病相似。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療或減弱認知下降和其他衰老的變性後果。
在受到氧化應激或例如順鉑的癌化療藥物的細胞中，由於線粒體DNA更大的易損性和更小的有效修復性，線粒體DNA損傷比核DNA損傷更為廣泛並持續更長。雖然線粒體DNA比核DNA對損傷更為敏感，但在某些情況下，其對化學致癌物的誘變作用相對耐受。這是因為線粒體對某些類型的線粒體DNA損傷是通過破壞其缺陷的基因組而非嘗試修復它們。這導致在細胞毒性化療後一段時間內整體線粒體功能障礙。諸如順鉑、絲裂黴素和環磷醯氨的化療藥物的臨床應用通常伴有衰弱的「化療疲勞」、長期虛弱和運動不耐受，這些甚至會在這類藥物的血液和胃腸毒性恢復後持續。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於與線粒體功能障礙相關的癌症化療副作用的治療和預防。
由於傳遞於胎兒的線粒體都是來自在懷孕時存在於卵母細胞的那些，卵巢的關鍵功能是保持卵母細胞中線粒體基因組的完整性。線粒體DNA缺失在絕經的年齡左右可被檢測到，並也與不正常的月經周期相關。由於細胞不能直接檢測並對線粒體DNA缺陷反應，而只能檢測影響細胞質的繼發效應，例如呼吸受損、氧化還原狀態或嘧啶合成缺陷，這種線粒體功能的產物作為卵母細胞選擇和卵泡閉鎖的信號參與，當線粒體基因組精確度和功能性活性不能保證時，最終會引發絕經。這類似於DNA損傷的細胞中的細胞凋亡，當基因組精確度不能通過修復過程來完成時其經歷細胞自殺的活動過程。患有影響生殖腺的線粒體細胞病的女性通常會經歷早閉經或表現原發性循環異常。細胞毒性癌症化療通常誘導早閉經，伴有相應的增加的骨質疏鬆的風險。化療誘導的閉經通常是由於原發性卵巢功能衰竭。化療誘導的閉經的發生率作為接受化療的絕經女性年齡的函數而增加，並指向涉及線粒體。線粒體呼吸或蛋白合成抑制劑抑制激素誘導的排卵，而且抑制響應垂體促性腺激素的卵巢類固醇激素的生成。患有Down’s症候群的女性通常經歷過早地絕經，也容易早發阿爾茨海默樣痴呆。在Down’s症候群病人和遲發阿爾茨海默病中一致地發現細胞色素氧化酶的低活性。線粒體功能適當地支持或線粒體功能障礙代償因而對保護免於年齡相關或化療誘導的絕經或月經周期或排卵不規則是有用的。在某些實施方案中，sirtuin活化化合物對治療和預防閉經、不規則排卵、絕經或絕經繼發後果是有用的。
在某些實施方案中，sirtuin調節化合物對治療線粒體性肌病是有用的。線粒體性肌病的範圍從眼外肌的溫和的、緩慢進行性無力到嚴重的、致命嬰兒肌病和多體系腦肌病。一些症狀已經確定了，它們之間有些重疊。影響肌肉的確定的症狀包括進行性外眼肌麻痺、卡恩斯-塞爾症候群(眼肌麻痺、色素性視網膜病變、心臟傳導缺陷、小腦性共濟失調和感覺神經性耳聾)、MELAS症候群(線粒體腦肌病，乳酸酸中毒和中風樣發作)、MERFF症候群(肌陣攣型癲癇和蓬毛樣紅纖維)、臍帶分布無力和嬰兒肌病(良性或嚴重的和致命的)。由於線粒體過度聚集，採用改良的Gomori′s三色染料染色的肌肉活檢標本顯示蓬毛樣紅纖維。在底物的轉運和利用、三羧酸循環、氧化磷酸化、或呼吸鏈的生化缺陷可被檢測到。大量的線粒體DNA點突變和缺失已經以母體的、非孟德爾式遺傳的方式加以描述、傳達。核編碼線粒體酶發生突變。
在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療患有線粒體毒性損傷的病人，例如起因於鈣蓄積的毒性損傷、興奮性中毒、一氧化氮暴露、藥物誘導的毒性損傷或缺氧。
細胞損傷的基本機理，尤其是在可興奮組織中，涉及由於通過質膜的滲漏或細胞內鈣處理機理缺陷進入細胞的過多的鈣。線粒體是鈣聚集的主要位點，優先利用來自呼吸鏈的能量來攝取鈣而非用於ATP合成，其導致線粒體衰竭螺旋下降，因為攝入線粒體的鈣導致降低能量傳導的能力。
興奮性胺基酸過度刺激神經元是中樞神經系統細胞死亡或損傷的常見機理。穀氨酸受體的激活，尤其是名為NMDA受體亞型的激活，部分通過興奮性刺激中細胞內鈣升高導致線粒體功能障礙。相反地，線粒體呼吸和氧化磷酸化缺乏使細胞對興奮性刺激敏感，導致在接觸對正常細胞可能無害的興奮性神經遞質或毒素時細胞死亡或損傷。
一氧化氮(約1微摩爾)抑制細胞色素氧化酶(複合體IV)並因而抑制線粒體呼吸，此外，延長接觸一氧化氮(NO)不可逆地降低複合體I的活性。生理學或病理學濃度的NO從而抑制嘧啶的生物合成。一氧化氮涉及包含中樞神經系統炎症和自身免疫疾病的多種神經變性疾病，並與神經元興奮性和缺氧後損傷的間介有關。
氧是呼吸鏈末端電子受體。氧缺乏損害電子傳輸鏈活性，導致通過氧化磷酸化減少嘧啶合成以及減少ATP合成。在真正的無氧條件下，如果提供尿苷和丙酮酸(或一種氧化NADH以優化糖酵解ATP生成的類似有效藥物)，人細胞增殖並保持生存能力。
在某些實施方案中，sirtuin活化化合物可以用於治療與線粒體異常相關的疾病或障礙。
編碼呼吸鏈組分的線粒體DNA的轉錄需要核轉錄因子。在神經元軸突中，線粒體必須來回穿梭於細胞核以保持呼吸鏈活性。如果軸突運輸由於缺氧或由於諸如影響微管穩定性的紫杉酚的藥物而受損，則遠離細胞核的線粒體的細胞色素氧化酶受到損失。相應地，使用sirtuin活化化合物治療可以用於促進核-線粒體相互作用。
由於從線粒體呼吸鏈溢出，特別是當在一種或多種呼吸鏈組分的缺陷損害電子從代謝中間物有序地傳遞到分子氧時，線粒體是自由基和活性氧物質的主要來源。為了減少氧化性損傷，細胞可以通過表達線粒體解偶聯蛋白(UCP)而補償，已經鑑定出其中的幾種蛋白。在應答氧化性損傷、炎性細胞因子或過多脂質負載例如脂肪肝和脂肪肝炎時轉錄UCP-2。經釋放跨越線粒體內膜的質子梯度，UCP減少從線粒體溢出活性氧物質，實際上消耗由新陳代謝產生的能量並作為一種減少氧化性損傷的交換而使細胞對能量脅迫變得易受傷。
肌肉性能 在其他實施方案中，本發明提供通過給予治療有效量的sirtuin活化化合物提高肌肉性能的方法。例如，sirtuin活化化合物可以用於改善身體耐力(例如，執行例如運動、體力勞動、體育運動等身體任務的能力)、抑制或延緩身體疲勞、提高血氧水平、提高健康個體活力、提高工作能力和耐受力、減少肌肉疲勞、減少壓力、提高心臟和心血管功能、提高性能力、增加肌肉ATP水平和/或減少血中乳酸。在某些實施方案中，該方法包括給予一定量的增加線粒體活性、增加線粒體生物合成和/或增加線粒體質量的sirtuin活化化合物。
運動性能是指參加體育活動時運動員肌肉執行的能力。增強的運動性能、力量、速度和耐受力通過肌肉收縮力的增加、肌肉收縮幅度的增加、在刺激和收縮時肌肉反應時間的縮短來測定。運動員是指參加任何水平運動和試圖在其表現中取得力量、速度和耐受力水平提高的人，例如，健身運動員、自行車運動員、長跑運動員、短跑運動員等。運動員會刻苦訓練，即每周三天以上進行激烈的體育活動或比賽。運動員也可以是試圖提高一般健康和幸福、提高能量水平的健身愛好者，他們每周約三次每次運動約1-2小時。提高的運動性能是通過克服肌肉疲勞的能力、長時間保持活力的能力和更有效鍛鍊表現的。
在運動員肌肉性能的舞臺中，創造允許在更高耐受水平長時間比賽或訓練的條件是令人期望的。但是，骨骼肌急劇和激烈的缺氧使用經常會導致損傷的運動性能，並伴有力量和工作輸出的喪失和增加的肌肉疲勞、疼痛和功能障礙的發生。現在已經認識到，即使單一力竭運動期，或為此例如肌肉損傷、耐受或力竭運動的任何對軀體的急性創傷，或擇期手術具有在短期和長期階段影響肌肉性能的擾亂的新陳代謝的特點。肌肉代謝/酶活性和基因表達都受到影響。例如，骨骼肌氮代謝障礙以及代謝能量來源衰竭發生於廣泛的肌肉活動中。在脫氨作用提高血清氨和作為肌肉燃料源的局部氧化後，胺基酸，包括支鏈胺基酸，從肌肉中釋放，這增強了代謝性酸中毒。另外，肌收縮活動催化效率以及氮酶活性改變和能量代謝會有所下降。進而，蛋白質代謝作用開始於蛋白質合成率下降以及非收縮蛋白質降解增加的部位。這些代謝過程也伴有進一步損傷肌肉細胞的自由基生成。
在急劇的和長期的運動中從疲勞恢復需要代謝性和非代謝性疲勞因子的逆轉。已知參與人肌肉疲勞的因子，例如乳酸鹽、氨、氫離子等，提供了疲勞/恢復過程不完整和不令人滿意的解釋，很可能還有其他未知的因子參與(Baker等，J.Appl.Physiol.742294-2300，1993；Bazzarre等，J Am.Coll.Nutr.11505-511，1992；Dohm等，Fed.Proc.44348-352，1985；Edwards InBiochemistry of Exercise，Proceedings of the Fifth International Symposium on the Biochemistry of Exercise(Kutrgen，Vogel，Poormans，編)，1983；MacDougall等，Acta Physiol.Scand.146403-404，1992；Walser等，Kidney Int.32123-128，1987)。許多研究也分析了營養添加劑和中藥添加劑提高肌肉性能的作用。
除了耐力練習中的肌肉性能外，自由基和氧化應激指數在病理生理學狀態受到影響。大量數據現已表明，氧化應激導致病理生理學狀態中肌肉消耗或萎縮(綜述見Clarkson，P.M.Antioxidants and physical performance.Crit.Rev.FoodSci.Nutr.3531-41；1995；Powers，S.K.；Lennon，S.L.Analysis of cellular responsesto free radicalsFocus on exercise and skeletal muscle.Proc.Nutr.Soc.581025-1033；1999)。例如，對於肌肉耐力和功能都被補償的肌肉障礙，已經涉及一氧化氮(NO)的作用。在肌營養不良中，尤其是由於組成營養障礙基因-糖蛋白複合體(DGC)的蛋白質缺乏的那些，與合成NO的酶，一氧化氮合成酶(NOS)有關。與DGC缺陷相關的營養不良的最近研究表明，細胞損傷的一個機理是與細胞內NOS改變和NO正常保護作用的破壞相關的功能性局部缺血。這種保護作用是交感性血管收縮中收縮誘導增加中局部缺血的預防。Rando(Microsc ResTech 55(4)223-35，2001)已經證實，氧化損傷先於病理學改變，並且DGC缺陷的肌肉細胞具有對氧化挑戰增加的敏感性。由於自由基的過度脂質過氧化也已被證明是例如McArdle′s病的肌病中的因子(Russo等，Med Hypotheses.39(2)147-51，1992)。而且，線粒體功能障礙與年齡相關的肌肉萎縮(骨骼肌減少症)相關是眾所周知的，雖然研究不充分，但自由基損傷已被證實是作用因子(綜述見Navarro，A.Lopez-Cepero，J.M.；Sanchez del Pino，M.L.Front.Biosci.6D26-44；2001)。其他症狀包括急性骨骼肌減少症，例如肌萎縮和/或與燒傷相關的惡病質、臥床休息、肢體制動、或重大胸、腹和/或骨科手術。預期本發明的方法也可有效治療肌肉相關的病理學病況。
在某些實施方案中，本發明提供新的包含sirtuin調節劑的飲食組合物、其製備方法和使用該組合物改善運動性能的方法。相應地，為參與包括需要耐力的運動和需要重複肌肉用力的勞動的廣泛性定義的運動的那些人提供具有改善身體耐力和/或抑制身體疲勞作用的治療組合物、食品和飲料。這種飲食組合物可以附加包含電解質、咖啡因、維生素、碳水化合物等。
其他應用 增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以用於治療或預防病毒感染(例如流感、皰疹或乳頭瘤病毒感染)或作為抗真菌劑。在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為與其他治療病毒疾病的治療藥物組合藥物治療的部分給藥，其他治療病毒疾病的治療藥物包括，例如阿昔洛韋、更昔洛韋和疊氮胸苷。在另一個實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以作為與其他抗真菌藥物組合藥物治療的部分給藥，抗真菌藥物包括，例如，局部抗真菌劑例如環吡酮、克黴唑、益康唑、咪康唑、利黴菌素、奧昔康唑、特康唑、和託萘酯、或全身性抗真菌劑例如氟康唑(大扶康)、伊曲康唑(斯皮仁諾)、酮康唑(裡素勞)、和咪康唑(硝酸咪康唑I.V.). 如本文描述的可以治療的對象包括真核生物，例如哺乳動物，例如，人、羊、牛、馬、豬、狗、貓、非人類的靈長類動物、小鼠、和大鼠。可以治療的細胞包括真核細胞，例如，來自於上述對象的，或植物細胞、酵母細胞和原核細胞，例如，細菌細胞。例如，調節化合物可以給予家畜來改善它們耐受更長時間農業條件的能力。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的Sirtuin調節化合物也可以用於植物中增加壽命、應激耐受和對細胞凋亡的耐受。在一個實施方案中，化合物用於植物，例如，在一個周期的基礎上，或用於真菌。在另一個實施方案中，將植物基因修飾來產生化合物。在另一個實施方案中，在採摘和運輸前使用化合物處理植物和水果以提高其在運輸中對損傷的耐受。植物種子也可以與本文描述的化合物接觸，例如，用於保存它們。
在其他實施方案中，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的Sirtuin調節化合物可以用於調節酵母細胞的壽命。期望延長酵母細胞壽命的情況包括任何使用酵母的過程，例如，製造啤酒、酸奶、和焙烤製品，例如，麵包。具有延長壽命的酵母的使用導致可以使用更少的酵母或使酵母在長時期內具有活性。用於重組生產蛋白質的酵母或其他哺乳動物細胞也可以如本文描述的進行處理。
增加sirtuin蛋白水平和/或活性的Sirtuin調節化合物也可以用於昆蟲中增加壽命、應激耐受和對細胞凋亡的耐受。在這個實施方案中，化合物可以用於有用昆蟲，例如，蜜蜂和其他涉及植物傳粉的昆蟲。在一個具體的實施方案中，化合物可以用於涉及蜂蜜生產中的蜜蜂。通常，本文描述的方法可以應用於任何可具有商業重要性的生物體，例如，真核生物。例如，它們可以用於魚(水產業)和鳥(例如，雞和家禽)。
更高劑量的增加sirtuin蛋白水平和/或活性的Sirtuin調節化合物也可以用作幹預沉默基因的調節和發育期細胞凋亡調節的殺蟲劑。在這個實施方案中，化合物可以用於植物，並使用本領域已知的方法確保化合物對昆蟲幼蟲是生物有效的，而對植物無效。
至少考慮到繁殖和壽命間的聯繫(Longo和Finch，Science，2002)，增加sirtuin蛋白水平和/或活性的Sirtuin調節化合物可以用於影響有機體例如昆蟲、動物和微生物的繁殖。
4.測定 本文預期的其他方法包括鑑定調節sirtuin的化合物或藥物的篩選方法。藥物可以是核酸，例如適體。測定可以在基於細胞或無細胞形式中進行。例如，測定可以包括在sirtuin可以被已知調節sirtuin的藥物調節的條件下使sirtuin與測試藥物培養(或接觸)，和監測或測定在測試藥物存在相對於測試藥物不存在時sirtuin的調節水平。sirtuin的調節水平可以通過測定其脫乙醯化底物的能力來測定。示例性的底物是可以從BIOMOL(Plymouth Meeting，PA)獲得的乙醯化肽。優選的底物包括p53肽，例如包含乙醯化K382的那些。特別優選的底物是Fluor de Lys-SIRT1(BIOMOL)，即，乙醯化肽Arg-His-Lys-Lys。其他底物是來源於人組蛋白H3和H4或乙醯化胺基酸的肽。底物可以是螢光的。Sirtuin可以是SIRT1、Sir2、SIRT3或其一部分。例如，重組SIRT1可以從BIOMOL獲得。反應可以進行約30分鐘並停止，例如，使用煙醯胺停止。HDAC螢光活性測定/藥物發現試劑盒(AK-500，BIOMOL Research Laboratories)可以用於測定乙醯化水平。相似的測定描述於Bitterman等，(2002)J.Biol.Chem.27745099。測定中sirtuin調節水平可以與在一種或多種(單獨或同時)本文描述的可以作為陽性或陰性對照的化合物存在下的sirtuin調節水平相比較。測定中所用的sirtuin可以是全長的sirtuin蛋白或其部分。由於本文已經表明活化化合物似乎與SIRT1的N端相互作用，測定中所用的蛋白質包括sirtuin的N端部分，例如，SIRT1的約1-176或1-255胺基酸；Sir2的約1-174或1-252胺基酸。
在一個實施方案中，篩選試驗包括(i)在測試藥物不存在時適合sirtuin脫乙醯化底物的條件下使sirtuin與測試藥物和乙醯化底物接觸；和(ii)測定底物乙醯化水平，其中底物乙醯化水平在測試藥物存在時相對於測試藥物不存在時更低表明測試藥物刺激由sirtuin的脫乙醯化，而底物乙醯化水平在測試藥物存在時相對於測試藥物不存在時更高表明測試藥物抑制sirtuin的脫乙醯化。
鑑定體內調節例如刺激或抑制sirtuin的藥物的方法可包括(i)在測試藥物不存在時適合sirtuin脫乙醯化底物的條件下使細胞接觸測試藥物和在I類和II類HDACs存在時能夠進入細胞的底物；和(ii)測定底物乙醯化水平，其中底物乙醯化水平在測試藥物存在時相對於測試藥物不存在時更低表明測試藥物刺激由sirtuin的脫乙醯化，而底物乙醯化水平在測試藥物存在時相對於測試藥物不存在時更高表明測試藥物抑制sirtuin的脫乙醯化。優選的底物是乙醯化肽，還優選其是螢光的，如本文進一步描述的。該方法可以進一步包括溶解細胞來測定底物乙醯化水平。可以向細胞中添加濃度範圍為約1μM-約10mM，優選約10μM-1mM，甚至更優選約100μM-1mM，例如，約200μM的底物。優選的底物是乙醯化賴氨酸，例如，ε-乙醯賴氨酸(Fluor de Lys，FdL)或Fluor deLys-SIRT1。優選的I類和II類HDACs抑制劑是曲古抑菌素A(TSA)，其可以在約0.01-100μM，優選約0.1-10μM，例如1μM的濃度下使用。使用測試化合物培養細胞和底物可以進行約10分鐘到5小時，優選約1-3小時。由於TSA抑制所有的I類和II類HDACs，並且某些底物，例如，Fluor de Lys，是SIRT2差的底物，甚至是SIRT3-7更差的底物，這種測定可以用於鑑定SIRT1的體內調節劑。
5.藥物組合物 本文描述的sirtuin調節化合物可以以常規的方式使用一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑來配製。例如，sirtuin調節化合物和其生理上可接受的鹽和溶劑化物可以配製用於通過例如下述方式給藥注射(例如，SubQ、IM、IP)、吸入或吹入(通過嘴或鼻)或口、頰、舌下、經皮、鼻、非腸道或直腸給藥。在一個實施方案中，sirtuin化合物可以在目標細胞存在的位點，即，特定的組織、器官或流體(例如，血、腦脊液等)定位給藥。
Sirtuin調節化合物可以以許多種給藥模式配製，包括全身和局部或定位給藥。技術和製劑通常可見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Meade PublishingCo.，Easton，PA。對於非腸道給藥，優選注射，包括肌內、靜脈內、腹膜內和皮下。對於注射，化合物可以配製於液體溶液中，優選生理學上可配伍的緩衝劑，例如Hank’s溶液或Ringer’s溶液。另外，化合物可以以固體形式配製並在使用前即刻復溶或混懸。也包括凍幹形式。
對於口服給藥，藥物組合物可以採用例如，片劑、錠劑或膠囊劑的形式，通過常規方法與藥學上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如，預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)；或溼潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)製備。片劑可以用本領域熟知的方法包衣。口服給藥的液體製劑可以採用例如，溶液、糖漿或混懸液的形式，或它們可以作為在使用前用水或其它適宜的媒介物溶解的乾燥產品。這種液體製劑可以通過常規的方法與藥學上可接受的添加劑例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水媒介物(例如ationd油、油酯、乙醇或分餾植物油)；和防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)來製備。如果合適，製劑還可含緩衝鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。可適當地配製提供控釋活性化合物的口服製劑。
對於吸入給藥(例如肺遞送)，sirtuin調節化合物可以氣溶膠噴霧劑的形式，使用適宜的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體從壓力包裝或噴霧器中方便地遞送。在壓力氣溶膠的情形中，可通過提供遞送計量的量的閥確定劑量單位。可配製含所述化合物和適宜的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物的膠囊和例如用於吸入器或吹入器的例如明膠的藥筒。
Sirtuin調節化合物可以配製成通過注射，例如大量注射(bolus injection)或連續輸注的非腸道給藥的注射製劑。可用附加的防腐劑將注射製劑配製在例如安瓿或多劑量容器中製備成單位劑型。組合物可採用油或水媒介物的混懸液、溶液或乳液的此類形式，並可含配方劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。供選擇地，活性成分可以是使用前用適宜的媒介物，例如無菌無熱原水溶解的粉末形式。
Sirtuin調節化合物也可配製成直腸組合物，例如含常用栓劑基質如可可脂或其他甘油酯的栓劑或滯留型灌腸劑。
除前述製劑外，sirtuin調節化合物也可以配製成貯庫(depot)製劑。可通過(例如皮下或肌內)植入或通過肌內注射給予這種長效製劑。因此，例如，可用適宜的高分子或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂，或微溶衍生物，例如微溶鹽配製sirtuin調節化合物。控釋製劑也包括貼劑。
在某些實施方案中，本文描述的化合物可以配製用於遞送至中樞神經系統(CNS)(綜述見Begley，Pharmacology & Therapeutics 10429-45(2004))。藥物遞送至CNS的常規方法包括神經外科策略(例如，腦內注射或腦室內輸注)；試圖開拓一種BBB內源性轉運途徑的藥物的分子操作(例如，包含對內皮細胞表面分子親和性的轉運肽的嵌合體融合蛋白的生成與自身不能穿過BBB的藥物組合)；設計增加藥物脂溶性的藥理學策略(例如，水溶性藥物與脂質或膽固醇載體的結合)；和通過高滲破裂的BBB完整性的短暫破裂(通過向頸動脈輸注甘露醇溶液或例如血管緊縮素肽的生物學活性藥物的使用)。
獲得緩釋動力學的一種可能性是將活性化合物包埋或膠囊包封於納米顆粒中。納米顆粒可以作為粉末、添加賦形劑的粉末混合物或混懸液給藥。納米顆粒的膠體混懸液可以通過小直徑的插管而容易地給藥。
納米顆粒是直徑約為5nm到約1000nm的粒子。下文使用的術語「納米顆粒」是指活性化合物分散於聚合物基質中形成的粒子，也被稱為「納米球」，也是指由含有由聚合物膜包裹的活性化合物的核組成的納米顆粒，也被稱為「納米囊」。在某些實施方案中，納米顆粒優選具有約50nm到500nm，特別是約100nm到200nm的直徑。
納米顆粒可以通過分散單體的原位聚合或使用預製的聚合物製備。由於原位製備的聚合物通常不能生物降解和/或包含毒理學嚴重的副產品，優選由預製聚合物製備的納米顆粒。預製聚合物製備的納米顆粒可以通過不同技術，例如，通過乳液蒸發、溶劑置換、鹽析、機械研磨、微量沉澱和通過乳化擴散來製備。
通過上文描述的方法，納米顆粒可以使用不同類型的聚合物製成。為用於本發明的方法中，優選由生物相容性聚合物製備的納米顆粒。術語「生物相容性」是指在引入生物學環境後材料對生物學環境沒有嚴重作用。從生物相容性聚合物中特別優選的是也可生物降解的聚合物。術語「可生物降解」是指在引入生物學環境後材料被酶或化學降解為可隨後消除的較小分子。實例是來自羥基羧酸的聚酯例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己內酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己內酯的共聚物、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸和聚原酸酯、聚氨酯、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃(polydihydropyrans)、聚氰基丙烯酸酯、天然聚合物例如藻酸鹽和其他包括葡聚糖和纖維素的多糖、膠原蛋白和白蛋白。
適宜的表面改性劑可優選選自已知有機和無機藥物賦形劑。這種賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。優選的表面改性劑包括非離子和離子型表面活性劑。表面改性劑的代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、氯苄烷銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十八醇十六醇混合物、西土馬哥(cetomacrogol)、乳化蠟、失山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚，例如，聚乙二醇醚(macrogol ethers)例如聚乙二醇1000單鯨蠟基醚(cetomacrogol 1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、例如，商業可獲得的TweensTM、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。大多數這些表面改性劑是已知的藥物賦形劑並詳細描述於American Pharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of Great Britain，the Pharmaceutical Press，1986共同出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients中。
製備納米顆粒的進一步描述可以見例如，美國專利6,264,922，其內容引入本文作為參考。
脂質體是易於注射的進一步的藥物遞送體系。相應地，在本發明的方法中，活性化合物也可以脂質體遞送體系的形式給藥。脂質體是本領域技術人員熟知的。脂質體可以由許多種磷脂，例如膽固醇、磷酯醯膽鹼的硬脂醯胺來製成。本發明方法可用的脂質體包括所有類型的脂質體，包括但不限於小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。
脂質體用於許多治療目的，特別地，用於運輸治療藥物到目標細胞。有利地，脂質體-藥物製劑提供改善藥物遞送性質的可能性，其包括，例如，控制藥物釋放。脂質體常常需要長的循環時間來到達靶區域、細胞或位點。特別地，靶區域、細胞或位點不位於給藥部分附近時這是必要的。例如，脂質體全身性給藥時，用親水性物質包衣脂質體是需要的，例如，如聚乙二醇(PEG)的親水聚合物鏈包衣延長脂質體血液循環時間。這種表面改性脂質體通常稱為「長循環」或「立體穩定」脂質體。
對脂質體的一種表面改性是附著分子量通常為約1000道爾頓(Da)到約5000Da的聚乙二醇鏈，並且約5摩爾百分率(％)的脂質組成脂質體(參見，例如，Stealth Liposomes，CRC Press，Lasic，D.和Martin，F.編，Boca Raton，Fla.，(1995))，及其中引用的參考文獻。與易於快速從血中消除並在肝和脾中蓄積的非表面改性脂質體相比，這種脂質體顯示的藥物動力學具有在肝和脾通過單核吞噬細胞體系(MPS)攝取脂質體後非劑量依賴性減少的特點，並顯著延長血液循環時間。
在某些實施方案中，隔離複合體增加複合體循環半衰期或隔離來增加核酸對例如核酸酶降解的降解的耐受。
本文使用的術語「隔離」，和相關的例如「隔離的」是指「隔離基團」在體外或體內降低本文描述的複合體與血清補體或存在於血清中的其他物質的非特異相互作用的能力。隔離基團可以通過一種或多種機理降低複合體與這些物質的相互作用或結合，包括，例如，非特異性空間或非特異性電子相互作用。這種相互作用的實例包括非特異性靜電相互作用、電荷相互作用、範德華相互作用、空間位阻等。對於作為隔離基團起作用的基團，沒有查明其可能減少血清補體或其他物質相互作用、締合或結合的機理。可以通過測定複合體是否結合血清物質或結合到何種程度來確定一個基團是否可以作為隔離基團。
應該注意，「隔離基團」可以是多功能性的。例如，一個隔離基團也可以起到例如靶向因子的作用。隔離基團也可以是指就其隔離複合體的機理是多功能性的。不想受已提出的機理或理論的限制，這種多功能性隔離基團的實例是pH值敏感的胞內膜破壞性合成聚合物，例如PPAA或PEAA。某些聚(烷基丙烯酸)已被證實破壞細胞內膜而保留外層細胞表面膜完整(Stayton等，(2000)J.Controll.Release 65203-220；Murthy等，(1999)J.Controll.Release 61137-143；WO 99/34831)，從而增加細胞生物利用度和起到靶向因子的作用。但是，PPAA降低其參與的血清補體與複合體的結合，因此起到隔離基團的作用。
製備例如白藜蘆醇或其衍生物的sirtuin調節劑的製劑，尤其是溶液的另一種方式是通過使用環糊精。環糊精是指α-、β-、或γ-環糊精。環糊精詳細描述於Pitha等的美國專利4,727,064中，其引入本文作為參考。環糊精是葡萄糖的環低聚體；這些化合物與任何分子可進入環糊精分子親脂性空腔的化合物形成包合絡合物。
本發明組合物的環糊精可以是α-、β-、或γ-環糊精。α-環糊精包括六個吡喃葡萄糖亞基；β-環糊精包括七個吡喃葡萄糖亞基；γ-環糊精包括八個吡喃葡萄糖亞基。分子被認為在α-、β-、或γ-環糊精中分別形成具有4.7-5.3埃、6.0-6.5埃和7.5-8.3埃的核開口的截錐。本發明的組合物可以包含兩種或多種α-、β-、或γ-環糊精的混合物。但是，本發明的組合物通常只包含α-、β-、或γ-環糊精中的一種。
本發明組合物中的大多數優選的環糊精是無定形環糊精化合物。無定形環糊精是指環糊精的非晶體混合物，其中混合物是由α-、β-、或γ-環糊精製備的。一般而言，無定形環糊精是通過需要環糊精物質的非選擇性烷基化製備的。用於該目的的合適烷化劑包括但不限於環氧丙烷、縮水甘油、iodoacetarnide、氯乙酸鹽和2-二乙基氨基乙基氯化物。進行反應得到含有多種成分的混合物，從而防止環糊精結晶。各種烷化環糊精可以被製備，並取決於環糊精起始物和使用的烷化劑而當然不同。在無定形環糊精中適合本發明組合物的是β-環糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物、羧醯氨甲基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和二乙氨基-β-環糊精。
在環糊精存在下溶解的白藜蘆醇的一個實例提供於Marier等，J.Pharmacol.Exp.Therap.302369-373(2002)中，其內容引入本文作為參考，其中使用含有20％羥丙基-β-環糊精的0.9％的鹽水製備6mg/mL的白藜蘆醇溶液。
如上文提到的，本發明的物質的組合物包含優選取代的無定形環糊精和一種或多種sirtuin調節劑的水性製劑。Sirtuin調節劑和環糊精的相對量因每種sirtuin調節劑的相對量和環糊精對化合物的作用而不同。一般而言，sirtuin調節劑化合物的重量與環糊精化合物重量的比例在1∶1和1∶100的範圍內。選自sirtuin調節劑的化合物與環糊精在1∶5到1∶50範圍，更優選1∶10到1∶20範圍的重量與重量比被認為增加sirtuin調節劑循環利用度是最有效的。
重要的是，如果非腸道給予包含sirtuin調節劑和環糊精的水溶液，特別是通過靜脈途徑，則環糊精是基本上不含致熱汙染物的。不同形式的環糊精，例如無定形環糊精，可以從許多包括Sigma-Aldrich，Inc.(St.Louis，Mo.，USA)的銷售商處購買。製備羥丙基-β-環糊精的方法公開於Pitha等的美國專利4,727,064中，其引入本文作為參考。
環糊精增溶化合物的應用的其他描述可見US 2005/0026849，其內容引入本文作為參考。
快速崩解或溶解劑型對藥學活性物質的快速吸收，特別是頰和舌下吸收是有用的。快速熔解劑型對吞咽諸如錠劑和片劑的普通固體劑型困難的病人如年老和小兒病人是有益的。另外，快速熔解劑型避免了與例如咀嚼劑型相關的缺點，其中活性物質在病人口中時間長短在確定掩味劑的量和病人可能不接受活性物質的沙礫感的程度中起到重要作用。
為了克服這種問題，製造商已經開發了許多快速熔解固體劑型口服製劑。他們可以從包括Cima Labs，Fuisz Technologies Ltd.，Prographarm，R.P.Scherer，Yamanouchi-Shaklee，和McNeil-PPC，Inc的製造商處獲得。所有這些製造商銷售不同類型的快速溶解固體口服劑型。參見Cima Labs的專利和出版物，例如美國專利5,607,697、5,503,846、5,223,264、5,401,513、5,219,574和5,178,878、WO 98/46215、WO 98/14179；Fuisz Technologies專利，現在是BioVail的部分，例如美國專利5,871,781、5,869,098、5,866,163、5,851,553、5,622,719、5,567,439和5,587,172；Prographarm的美國專利5,464,632；R.P.Scherer的專利例如美國專利4,642,903，5,188,825、5,631,023和5,827,541；Yamanouchi-Shaklee專利例如美國專利5,576,014和5,446,464；Janssen專利例如美國專利5,807,576、5,635,210、5,595,761、5,587,180和5,776,491；Eurand America Inc.的美國專利5,639,475和5,709,886；L.A.B.Pharmaceutical Research的美國專利5,807,578和5,807,577；Schering Corporation的專利例如美國5,112,616和5,073,374；Laboratoire L.LaFon的美國專利4,616,047；Takeda Chemicals Inc.Ltd.的美國專利5,501,861；和Elan的美國專利6,316,029。
在一個快速熔解片製劑的實例中，通過噴霧乾燥或預壓制過程製備的快速熔解片的顆粒與賦形劑混合併使用常規的片劑製造機器壓製成片。顆粒可以與包括低密度、高塑性糖、低塑性糖、多元醇組合的許多種載體組合，然後直接壓製成表現改善的溶解和崩解特性的片劑。
本發明片劑的硬度通常為約2到約6Strong-Cobb單位(scu)。在此硬度範圍的片劑在咀嚼時快速崩解或溶解。另外，片劑在水中快速崩解。平均來說，通常1.1到1.5克的片劑不攪拌時在1-3分鐘崩解。這種快速崩解利於活性物質的釋放。
用於製備片劑的顆粒可以是，例如，低密度鹼土金屬鹽或碳水化合物的混合物。例如，鹼土金屬鹽的混合物包括碳酸鈣和氫氧化鎂的組合。相似地，快速熔解片劑可以根據本發明的方法製備，本發明方法結合使用A)噴霧乾燥的附加輕質碳酸鈣/麥芽糊精，B)氫氧化鎂和C)包括速溶山梨糖醇，木糖醇和甘露糖醇的共晶多元醇組合。將這些材料混合製得非常容易溶解並促進速活性成分快速崩解的低密度片劑。另外，預壓制和噴霧乾燥的顆粒可以結合於相同的片劑中。
對於快速熔解片劑製劑，用於本發明的sirtuin調節劑可以是例如固體、微粒、顆粒、晶體、油或溶液形式。用於本發明的sirtuin調節劑可以是噴霧乾燥產品或已經預壓製成降低藥物味道的較硬顆粒形式的吸附物。用於本發明的藥物活性成分可以與在咀嚼時防止活性成分從片劑中容易提取出的載體噴霧乾燥。
除了直接加入到本發明片劑中，在摻入到製劑中之前，藥物自身可以通過預壓制方法來獲得增加的密度而進行加工。
用於本發明的預壓制方法可以用於遞送溶解性差的藥學材料來改善這種藥學材料在常規劑型中的釋放。這允許使用較低劑量水平來遞送相當生物利用水平的藥物，並因而降低目前市售藥物和新化學實體的毒性水平。溶解性差的藥學材料可以以納米大小的納米顆粒的形式使用。
除了由低密度鹼土金屬鹽和/或水溶性碳水化合物製備的活性成分和顆粒之外，快速熔解片劑可以使用常規的載體或賦形劑和早已確定的藥學技術來配製。常規載體或賦形劑包括，但不限於，稀釋劑、結合劑、粘合劑(例如，纖維素衍生物和丙烯酸衍生物)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂或鈣、植物油、聚乙二醇、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯)、崩解劑、著色劑、調味劑、防腐劑、甜味劑和例如緩衝劑和吸附劑的各種材料。
快速熔解片劑製備的另外描述可以見例如美國專利5,939,091，其內容引入本文作為參考。
藥物組合物(包括化妝品製劑)可以包含約0.00001-100％重量例如0.001-10％或0.1-5％重量的本文描述的一種或多種sirtuin調節化合物。
在一個實施方案中，將本文中所述sirtuin調節化合物摻入含通常適合局部給藥的局部載體和含本領域已知的任何這種物質的局部製劑。可選擇局部載體以提供需要形式的組合物，例如軟膏劑、洗劑、霜劑、微乳劑、凝膠劑、油、溶液等，且可含天然存在或合成來源的物質。優選所選擇的載體不對局部製劑的活性藥物或其它成分產生不利影響。用於本文中的適宜的局部載體的實例包括水、醇和其它無毒有機溶劑、甘油、礦物油、聚矽氧烷、凡士林、羊毛脂、脂肪酸、植物油、對羥基苯甲酸酯、蠟等。
製劑可以是無色無味軟膏劑、洗劑、霜劑、微乳劑和凝膠劑。
sirtuin化合物可以摻入軟膏中，它通常是一般以礦脂或其它礦脂衍生物為基質的半固體製劑。本領域技術人員會意識到待用的具體軟膏基質，是能提供最佳藥物遞送和優選能提供其它需要的特性和例如軟化性等的基質。與其它載體或媒介物一樣，軟膏基質應為惰性、穩定、非刺激性和非致敏的。如在前文部分引用的Remington′s中闡述的那樣，軟膏基質可分為四類油性基質；可乳化基質；乳化基質和水溶性基質。油性軟膏基質包括例如植物油、從動物中得到的脂肪和從礦脂中得到的半固體烴。又稱為吸收的軟膏基質的可乳化軟膏基質幾乎不含或不含水，包括例如硫酸羥基硬脂精、無水羊毛脂和親水性礦脂。乳化軟膏基質是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括例如，鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。示例性的水溶性軟膏基質由各種分子量的聚乙二醇(PEGs)製備；進一步的信息可再參考如上的Remington′s。
situin調節化合物可以摻入洗劑中，洗劑通常是應用於皮膚表面無磨擦力的製劑，是其中包括活性藥物的固體粒子存在於水或醇基質中的典型液體或半液體製劑。洗劑通常是固體的混懸液，可含有水包油型液體油性乳液。洗劑是優選的治療大身體面積的製劑，因為易於塗敷更多的流體組合物。通常必須細分散洗劑中的不溶性物質。洗劑通常包含為產生更好分散體的懸浮劑和定位及保持活性藥物與皮膚接觸的化合物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。與本發明方法聯合使用的示例性洗劑製劑包含丙二醇和親水性礦脂的混合物，例如可從Beiersdorf，Inc.(Norwalk,Conn)獲得的商標為AquaphorRTM的那些。
Sirtuin調節化合物可以摻入霜劑中，霜劑通常是水包油或油包水的粘性液體或半固體乳液。霜劑基質可用水洗滌，並且含油相、乳化劑和水相。油相通常由礦脂和脂肪醇如鯨蠟醇或硬脂醇組成；儘管不是必需的，但水相體積通常超過油相，並通常含保溼劑。霜劑中的乳化劑如同上Remington′s中闡述的那樣，通常是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性離子表面活性劑。
Sirtuin調節化合物可以摻入微乳劑中，微乳劑通常是兩種不混溶液體如油和水的熱力學穩定的、各向同性澄清分散體，其是通過表面活性劑分子界面膜穩定的(Encyclopedia of Plmrmaceutical)Technology(New YorkMarcel Dekker，1992)第9卷)。對於微乳劑的製備，表面活性劑(乳化劑)、輔助表面活性劑(輔助乳化劑)、油相和水相是必需的。適宜的表面活性劑包括可用於製備乳液的任何表面活性劑，例如通常用於製備霜劑的乳化劑。輔助表面活性劑(或「輔助乳化劑」)通常選自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。儘管不是必需的，優選的乳化劑/輔助乳化劑組合通常選自甘油單硬脂酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和棕櫚基硬脂酸乙二醇酯(ethylene glycol palmitostearate)；以及甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和油醯基聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)。水相不僅包含水而且通常包含緩衝劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，優選低分子量聚乙二醇(例如PEG 300和PEG 400)，和/或甘油等，而油相通常包含例如脂肪酸酯、改性植物油、矽油、甘油一、二和三酯的混合物、PEG的一和二酯(例如油醯基聚乙二醇甘油酯)等。
Sirtuin調節化合物可以摻入凝膠製劑中，其通常是由小無機粒子組成的混懸液(兩相體系)或基本上均勻分布在整個載體液體中的大有機分子(單相凝膠)組成的半固體體系。可通過例如使活性藥物、載體液體和適宜的膠凝劑，例如黃芪膠(2-5％)、藻酸鈉(2-10％)、明膠(2-15％)、甲基纖維素(3-5％)、羧甲基纖維素鈉(2-5％)、卡波姆(0.3-5％)或聚乙烯醇(10-20％)混合在一起，混合直至產生特徵性半固體產物來製備單相凝膠。其它適宜的膠凝劑包括甲基羥基纖維素、聚氧乙烯-聚氧丙烯、羥乙基纖維素和明膠。儘管凝膠劑一般使用水性載體液體，但醇和油也可用作載體液體。
本領域技術人員已知的各種添加劑可以包含於製劑如局部製劑中。添加劑的實例包括但不限於助溶劑、皮膚滲透促進劑、遮光劑、防腐劑(例如，抗氧化劑)、膠凝劑、緩衝劑、表面活性劑(特別是非離子和兩性表面活性劑)、乳化劑、軟化劑、增稠劑、穩定劑、溼潤劑、著色劑、芳香劑等。包含助溶劑和/或皮膚滲透促進劑與乳化劑、軟化劑和防腐劑是特別優選的。最佳局部製劑包含大約2重量％-60重量％，優選2重量％-50重量％的助溶劑和/或皮膚滲透促進劑；2重量％-50重量％，優選2重量％-20重量％的乳化劑；2重量％-20重量％軟化劑；和0.01-0.2重量％的防腐劑，和組成製劑剩餘部分的活性藥物和載體(例如，水)。
皮膚滲透促進劑用於使治療水平的活性藥物通過合理大小面積的完整皮膚。適宜的促進劑是本領域熟知的，包括例如低級鏈烷醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇；烷基甲基亞碸，例如二甲亞碸(DMSO)、癸甲基亞碸(C10MSO)和十四烷基甲基亞碸；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和N-(-羥乙基)吡咯烷酮；尿素；N，N-二乙基-間-甲苯醯胺；C2-C6鏈烷二醇；其它溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)和四氫糠醇；和1-取代氮雜環庚-2-酮，特別是1-正-十二烷基環氮雜環庚-2-酮(月桂氮

酮；以AzoneRTM商標可以從Whitby Research Incorporated，Richmond，Va得到)。
增溶劑的實例包括，但不限於以下親水性醚，例如二乙二醇單乙醚(乙氧基二甘醇，作為TranscutolRTM商業可獲得)和二乙二醇單乙醚油酸酯(作為SoftcutolRTM商業可獲得)；聚乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧35蓖麻油、聚氧40氫化篦麻油等；聚乙二醇，特別是低分子量聚乙二醇，例如PEG300和PEG 400和聚乙二醇衍生物，例如PEG一8辛酸/癸酸甘油酯(作為LabrasolRTM商業可獲得)；烷基甲基亞碸，例如DMSO；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；和DMA。多種增溶劑還可用作吸收促進劑。單一增溶劑可摻入製劑，或增溶劑的混合物可摻入其中。
適宜的乳化劑和助乳化劑包括但不限於有關微乳製劑闡述的那些乳化劑和助乳化劑。軟化劑包括例如丙二醇、甘油、肉豆蔻酸異丙酯、聚丙二醇-2(PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等。
其他活性藥物也可以包含在製劑中，例如其他抗炎藥、鎮痛藥、抗微生物藥、抗真菌藥、抗生素、維生素、抗氧化劑、和防曬製劑中常用的防曬藥物，包括但不限於鄰氨基苯甲酸類、二苯甲酮(特別是二苯甲酮-3)、樟腦衍生物、肉桂酸酯(例如，甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯醯甲烷(例如，丁基甲氧基二苯醯甲烷)、對-氨基苯甲酸(PABA)和其衍生物，和水楊酸酯(例如，水楊酸辛酯)。
在某些局部製劑中，活性藥物以佔製劑大約0.25wt.％-75wt.％的量的範圍存在，優選佔製劑大約0.25wt.％-30wt.％的量的範圍，更優選佔製劑大約0.5wt.％-15wt.％的量的範圍，最優選佔製劑大約1.0wt.％-10wt.％的量的範圍。
局部皮膚治療組合物可以包裝於適合的容器來適應其粘度和消費者預期的使用。例如，洗劑或霜劑可以包裝於瓶或滾珠塗藥器或推進劑驅動的氣霧劑裝置或裝有適於手指操作的泵的容器。當組合物是霜劑時，它只需儲存於不變形的瓶或擠壓容器中，例如管或帶蓋的瓶中。組合物也可以包含於如美國專利5,063,507描述的那些膠囊中。相應地，也提供含有本文定義的化妝品上可接受的組合物的密閉容器。
在一個可供選擇的實施方案中，提供用於口服或非腸道給藥的藥物製劑，在這種情況下製劑可以包含如上所述的含有調節化合物的微乳液，但可以包含可選擇的特別是適於口服或非腸道藥物給藥的藥學上可接受的載體、媒介物、添加劑等。供選擇地，含有調節化合物的微乳液可以基本如上述口服或非腸道給藥，無需調整。
磷脂複合物，例如白藜蘆醇-磷脂複合物，和其製備描述於美國專利申請公開2004/116386中。使用多元醇/聚合物微膠囊穩定活性成分的方法，和其製備描述於US20040108608中。在水性溶液中使用兩親性嵌段共聚物溶解親脂化合物的方法描述於WO04/035013中。
眼部病況可以通過，例如，全身、局部、眼內注射sirtuin調節化合物，或通過插入釋放sirtuin調節化合物的持續釋放裝置來治療或預防。增加或減少sirtuin蛋白水平和/或活性的sirtuin調節化合物可以通過藥學上可接受眼用載體遞送，這樣保持化合物與眼表面接觸足夠長的時間來使化合物滲透角膜和眼內部區域，例如前房、後房、玻璃體、房水、玻璃體、角膜、虹膜/睫狀肌、晶狀體、脈絡膜/視網膜和鞏膜。藥學上可接受的眼用載體可以是，例如，軟膏、植物油或膠囊包封材料。供選擇地，本發明化合物可以直接注射入玻璃體和房水。在進一步的選擇方案中，化合物可以全身性給予，例如通過靜脈輸注或注射，來治療眼睛。
本文描述的sirtuin調節化合物可根據本領域方法儲存於無氧環境中。例如，白藜蘆醇或其類似物可以製備於口服給藥的氣密膠囊中，例如Pfizer，Inc生產的Capsugel。
根據給予對象移植物的方法，可以給予例如先體外後體內採用sirtuin調節化合物處理的細胞，其可伴隨給予例如免疫抑制劑藥物，例如環孢菌素A。對於藥物製劑的一般性原則，讀者可參考Cell TherapyStem Cell Transplantation，Gene Therapy，and Cellular Immunotherapy，G.Morstyn和W.Sheridan編，Cambridge University Press，1996；和Hematopoietic Stem Cell Therapy，E.D.Ball，J.Lister和P.Law，Churchill Livingstone，2000。
sirtuin調節化合物的毒性和治療效果可以通過細胞培養或試驗動物中的標準藥學操作來測定。LD50是50％的群體致死的劑量。ED50是50％的群體治療有效的劑量。毒性和治療效果的劑量比(LD50/ED50)是治療指數。表現大的治療指數的sirtuin調節化合物是優選的。雖然可以使用表現毒副作用的sirtuin調節化合物，應小心設計將化合物靶向於受侵襲組織部位的給藥體系來最小化對未感染的細胞的潛在損傷，從而降低副作用。
從細胞培養測定和動物研究得到的數據可以用於確定在人體使用的一系列劑量。這種化合物的劑量可以位於包括幾乎無毒或無毒的ED50的一系列循環濃度內。劑量可在該範圍內變化，這取決於使用的劑型和所用的給藥途徑。對於任何化合物，治療有效劑量可以通過細胞培養測定來初始估計。劑量可以用動物模型確定來獲得在細胞培養中測定的包括IC50(例如，測試化合物取得症狀半數最大抑制的濃度)的循環血漿濃度範圍。這種信息可以用於更準確地確定人體的有用劑量。血漿中的濃度可以通過，例如，高效液相色譜測定。
6.試劑盒 本文還提供試劑盒，例如用於治療目的的試劑盒或用於調節細胞壽命或調節細胞凋亡的試劑盒。試劑盒可以包含例如以預測定劑量的一種或多種sirtuin調節化合物。試劑盒可以任選地包含使細胞與化合物接觸的裝置和使用說明。裝置包括注射器、支架和其他將sirtuin調節化合物引入對象體內(例如，對象的血管)或將其應用於對象皮膚的裝置。
本發明預期的另一類型的試劑盒是鑑定sirtuin調節化合物的試劑盒。這種試劑盒包括在分離的容器中的(1)sirtuin或含有sirtuin的材料和(2)本發明的sirtuin調節化合物。這種試劑盒可以用於，例如，進行競爭型測定來測試其他化合物(通常由使用者提供)的sirtuin調節活性。在某些實施方案中，這些試劑盒進一步包含測定sirtuin活性的試劑(例如，具有適當指示劑的肽，例如實施例中公開的那些)。
在另一個實施方案中，本發明提供物質的組合物，包含在分離的劑型中，但相互關聯的本發明sirtuin調節劑和另一種治療藥物[在組合治療和組合物中所用的相同的藥物]。本文使用的術語「相互關聯」是指分離的劑型包裝在一起或以其他的方式相互連接，使得容易地看出，分離的劑型預期作為相同療法的部分出售和給藥。藥物和sirtuin調節劑優選一起包裝在泡罩包裝(blister pack)或其他多室包裝中，或可以被使用者分離的(例如，通過撕裂兩個容器間的刻劃線)連接的、分別密封的容器中(例如金屬箔袋等)。
在另一個實施方案中，本發明提供試劑盒，包含在分離的容器中a)本發明的sirtuin調節劑；和b)另一種例如說明書其他部分描述的那些治療藥物。
除另有說明外，本方法的實施會使用在本領域技術內的細胞生物學、細胞培養、分子生物學、轉基因生物學、微生物學、重組DNA和免疫學的常規技術。這種技術在文獻中被充分地解釋。參見，例如，Molecular Cloning ALaboratory Manual，第2版，Sambrook，Fritsch和Maniatis編(Cold Spring HarborLaboratory Press1989)；DNA Cloning，第I和II卷(D.N.Glover編，1985)；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編，1984)；Mullis等，美國專利4,683,195；Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames和S.J.Higgins編，1984)；Transcription AndTranslation(B.D.Hames和S.J.Higgins編，1984)；Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney，Alan R.Liss，Inc.，1987)；Immobilized Cells And Enzymes(IRLPress，1986)；B.Perbal，A Practical Guide To Molecular Cloning(1984)；the treatise，Methods In Enzymology(Academic Press，Inc.，N.Y.)；Gene Transfer Vectors ForMammalian Cells(J.H.Miller和M.P.Calos編，1987，Cold Spring HarborLaboratory)；Methods In Enzymology，154和155卷(Wu等編)，ImmunochemicalMethods In Cell And Molecular Biology(Mayer和Walker編，Academic Press，London，1987)；Handbook Of Experimental Immunology，I-IV卷(D.M.Weir和C.C.Blackwell編，1986)；Manipulating the Mouse Embryo，(Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1986)。
實施例 現已一般性地描述了本發明，通過參考下述實施例使本發明更易於理解，所述實施例僅用於說明本發明的某些方面和實施方案，不以任何方式限制本發明。
實施例1 Sirtuin調節劑的合成和表徵 總路線 路線1
路線2
路線3
路線4
試驗部分 實驗部分所用縮寫 HATU＝O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽 NMM＝4-甲基嗎啉 DIEA＝N，N-二異丙基乙胺 DMF＝N，N-二甲基甲醯胺 CH2Cl2＝二氯甲烷 EtOAc＝乙酸乙酯 MeOH＝甲醇 Na2SO4＝硫酸鈉 PPA＝聚磷酸 Et3N＝三乙胺 rt＝室溫 3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
二異丙基氨基甲醯二硫代羧酸4-氨基吡啶-3-基酯(4-aminopyridin-3-yldiisopropylcarbamodithioate)根據Smith et al，Sulfur Lett.1994 vol 17，p.197和E.Ma，Molecules 2003，vol 8，p.678-686中所述的步驟製備。
將220mg二異丙基氨基甲醯二硫代羧酸4-氨基吡啶-3-基酯(0.81mmol)和三乙胺(0.175mL，1.5當量)一起溶解於6mL二氯甲烷中，冷卻至10℃(冰浴)。將3-硝基苯甲醯氯(150mg，1當量，0.81mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，然後加至冷卻的二異丙基氨基甲醯二硫代羧酸4-氨基吡啶-3-基酯溶液中。混合物升溫至室溫，攪拌45分鐘。反應混合物用5mL二氯甲烷稀釋，鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到280mg中間體醯胺化合物(粗收率83％)。
將中間體醯胺(280mg)混懸於5mL 4N aq HCl中，在回流下攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用3N NaOH中和，用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到200mg化合物(3-硝基苯基)噻唑並[5，4-c]吡啶(粗收率95％)。
將310mg 2-(3-硝基苯基)噻唑並[5，4-c]吡啶(1.2mmol)與30mLMeOH和6mL水一起混合。加入氫硫化鈉水合物(6當量，7.24mmol，400mg)，將反應混合物在回流下攪拌3小時。反應混和物冷卻至室溫，濃縮。水層用二氯甲烷萃取。有機層合併後乾燥(Na2SO4)，濃縮得到230mg化合物3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺(粗收率84％)(MS，M++H＝228)。
化合物115的製備
以典型方式，將40mg 3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺(0.176mmol)和1當量3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯一起混懸於1mL吡啶中。反應混合物然後用Biotage微波反應器於160度加熱10分鐘。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝422)。
化合物113和114的製備 以適當的醯氯為原料，採用製備化合物115的相同步驟。
化合物99的製備
以典型方式，將3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺(25mg，0.11mmol)和18mg異氰酸3，4-(亞甲二氧基)苯基酯混懸於1mL吡啶中。反應混合物然後用Biotage微波反應器於140度加熱10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。所得殘餘物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝391)。
3-氨基-5-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的製備
將5-硝基-間苯二酸單甲酯(1.25g，5.58mmol)混懸於25mL CH2Cl2中，加入草醯氯(0.49mL，5.58mmol)。加入3滴DMF後，反應混合物在室溫下攪拌直至所有氣體生成結束並且所有固體均溶解。然後將該新鮮製備的醯氯溶液於0℃滴加入二異丙基氨基甲醯二硫代羧酸4-氨基吡啶-3-基酯(1.5g，5.58mmol)和三乙胺(0.77mL，5.58mmol)的50mLCH2Cl2溶液中。所得反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時。然後用25mL鹽水終止反應，分成兩層。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮。將所得殘餘物懸浮於25mL 2N HCl中，在回流下攪拌30分鐘。然後將其冷卻至室溫，過濾收集固體，乾燥得1.0g 3-硝基-5-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯。將該物質然後與20mL甲醇、3mL水以及1g氫硫化鈉水合物混合，在回流下攪拌2小時。將所得反應混合物冷卻，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得150mg 3-氨基-5-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(MS，M++H＝286)。
化合物133的製備
將3-氨基-5-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(150mg，0.526mmol)與3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(121mg，0.526mmol)於1mL吡啶中混合。將反應混合物用Biotage微波反應器於160度加熱10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化，得到90mg 3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)苯甲酸甲酯(收率36％)(MS，M++H＝480)。
化合物134的製備
將3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)苯甲酸甲酯(80mg，0.167mmol)溶解於5mL THF和含有30mg氫氧化鈉的2mL水中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後將其用6N HCl酸化至pH4，濃縮。過濾收集固體，乾燥得60mg 3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)苯甲酸(收率78％)(MS，M++H＝466)。
化合物135的製備
將3-(噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)苯甲酸(50mg，0.108mmol)與1當量NMM一起混懸於2mL無水THF中，冷卻至0℃。加入氯甲酸異丁酯(1當量)，將反應混合物攪拌45分鐘。然後加入NaBH4(1當量)的0.5mL水溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，然後升溫至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得粗產品。將其用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝452)。
3-(噁唑並[5，4-b]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-氯代吡啶-3-胺(3.20g，0.025mol)混懸於15mL吡啶中，於冰浴中緩慢加至3-硝基苯甲醯氯(4.64g，0.026mol)的15mL吡啶混懸液中。將反應混合物緩慢加熱至室溫，攪拌過夜。次日，反應混合物以冰浴冷卻，緩慢加入30mL冰醋酸。所得混合物用200mL EtOAc稀釋，用水洗滌(3×20mL)。然後將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮。所得殘餘物與10mL PPA混合，在160度攪拌6小時。然後將反應混合物小心傾入150mL水中。用固體NaOH調pH至約5，過濾收集固體，乾燥。將該物質與50mL MeOH混合，過濾。濃縮濾液得到2.1g 2-(3-硝基苯基)噁唑並[5，4-b]吡啶(收率35％)(MS，M++H＝242)。
將2-(3-硝基苯基)噁唑並[5，4-b]吡啶(600mg，2.49mmol)和837mg氫硫化鈉水合物(14.9mmol)一起與25mL MeOH和4mL水混合。反應混合物在回流下攪拌3小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到520mg 3-(噁唑並[5，4-b]吡啶-2-基)苯胺(定量粗收率)(MS，M++H＝212)。
化合物112的製備
將3-(噁唑並[5，4-b]吡啶-2-基)苯胺與3，4-二甲氧基苯甲醯氯在如前所述的微波反應條件下反應。粗產品使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝376)。
化合物74和111的製備 分別使用3，4-二甲氧基苯磺醯氯和3-二甲氨基苯甲醯氯鹽酸鹽，按照製備化合物112的步驟製備。最終產物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化。
3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸和3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的製備
將2-氨基-3-羥基吡啶(1.00g，9.16mmol)與2.06g 5-硝基間苯二酸單甲酯(9.16mmol)、5.2g HATU(13.7mmol)和3.2mLDIEA(18.3mmol)一起溶解於20mL DMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用200mL EtOAc稀釋，用水洗滌(3×25mL)。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮。將所得殘餘物與10mL PPA混合，在160度下攪拌6小時。然後將反應混合物小心傾入200mL水中，用固體NaOH調pH至5。通過過濾收集固體，乾燥得到作為甲酯和酸的1∶1混合物的產物。將混合物通過懸浮於150mL CH2Cl2進行分離，然後過濾。濾液為甲酯(MS，M++H＝300)，固體為期望的酸，即3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(MS，M++H＝286)。
3-氨基-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺的製備
將3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(250mg，0.877mmol)與1當量N，N-二甲基乙二胺、500mg HATU(1.5當量)和0.3mL DIEA(2當量)一起溶解於5mL DMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用50mLEtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到硝基醯胺中間體。將其與200mg氫硫化鈉水合物(4當量)一起溶解於50mL MeOH和5mL水中。反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將其濃縮至幹，與50mL 1∶1CH2Cl2/MeOH混合，過濾。將濾液濃縮得到基本上定量收率的3-氨基-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺(MS，M++H＝326)。
化合物153的製備
將3-氨基-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺與3，4-二甲氧基苯甲醯氯在如前所述的相同微波條件下反應。將粗產物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝490)。
化合物154和155的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物153所用的相同步驟。
4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(250mg，0.877mmol)與1當量Boc-哌嗪(163mg)、500mg HATU(1.5當量)和0.3mL DIEA(2當量)一起溶解於5mL DMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用50mLEtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到硝基醯胺中間體。將其與200mg氫硫化鈉水合物(4當量)一起溶解於50mL MeOH和5mL水中。反應混合物在回流下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到300mg 4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(MS，M++H＝424)。
化合物107的製備
將4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.236mmol)與47mg 3，4-二甲氧基苯甲醯氯(1當量)一起溶解於1mL吡啶中。反應混合物在Biotage微波反應器中加熱10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將反應產物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化，得到120mg BOC保護的二醯胺衍生物。將其用2mL 25％TFA的CH2Cl2溶液處理，室溫放置1小時。然後將其濃縮，用乙醚研製得到3，4-二甲氧基-N-(3-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-甲醯基)苯基)苯甲醯胺的TFA鹽(MS，M++H＝488)。
化合物138和139的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物107所用的相同步驟。
化合物136的製備
將3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.70g)和3g氫硫化鈉水合物(6當量)與100mL MeOH和20mL水混合。反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到600mg中間體胺。該中間體胺的一部分(50mg)與1當量3，4-二甲氧基苯甲醯氯在如前所述的相同微波反應條件下反應。將粗產物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝434)。
化合物137的製備
將3-(3，4-二甲氧基苯甲醯氨基)-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(20mg)溶解於2mL THF和含有2當量NaOH的1mL水中。反應混合物在室溫下攪拌1分鐘。然後將其用6N HCl酸化至pH5，濃縮。過濾收集所得的固體，乾燥得到酸(MS，M++H＝420)。
化合物79、80和81的製備 將3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(Aldrich)在如前所述的相同微波反應條件下，使用適當的醯氯進行反應。最終產物使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化。
2-氨基-3-羥基-6-甲基吡啶的製備
將7.00g 3-羥基-6-甲基-2-硝基吡啶(Aldrich，0.045mol)與15g氫硫化鈉(6當量，0.27mol)一起溶解於250mL MeOH和20mL H2O中。反應混合物在回流下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用300mL無水乙醇稀釋，濃縮至幹。將所得殘餘物溶解於300mL CH2Cl2和10mL MeOH中。將混合物超聲處理10分鐘，置於室溫3小時。通過過濾除去此時沉澱出的所得鹽。將濾液濃縮得到粗的胺。將其通過短矽膠柱(plug)，以95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N洗脫，進行純化。獲得總共5.0g期望的胺(收率89％)。
5-甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶的製備
將1.2g 2-氨基-3-羥基-6-甲基吡啶(9.68mmol)與1.60g 3-硝基苯甲酸(1當量)、4.4g HATU(Novabiochem，1.2當量，11.6mmol)和2.5mL DIEA(1.5當量，14.5mmol)一起溶解於20mLDMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用250mL EtOAc稀釋，用水洗滌(4×15mL)。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產品。色譜純化(Isco，梯度洗脫，戊烷至80％EtOAc/戊烷)得到1.10g期望的醯胺中間體(收率42％)。
將該醯胺中間體(1.10g，4.00mmol)與7mL PPA混合，於150℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至約80℃，用200mL水稀釋。將該混合物於冰浴中冷卻，用固體NaOH緩慢調pH至5。過濾收集所得固體，乾燥得到600mg期望的產物，即5-甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶(2步總收率24％)。LC/MS顯示純度＞95％。
5-溴甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶的製備
以典型方式，將400mg 5-甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶(1.57mmol)與280mg(1.57mmol)NBS和20mg苯甲醯過氧化物一起懸浮於50mL CCl4中。反應混合物在回流下攪拌4小時。LC/MS顯示約50％轉化為期望的溴化物。再回流2小時後，沒有再觀察到變化。再加入1當量NBS，並且再回流4小時。LC/MS顯示轉化完全。將反應混合物濃縮，並將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)得到基本上定量收率的5-溴甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶。
4-[2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將5-溴甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶(250mg，0.75mmol)與Et3N(0.200mL，1.5mmol)和140mg Boc-哌嗪一起溶解於5mL CH3CN中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其濃縮，所得殘餘物與25mL CH2Cl2混合，用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的4-[2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
4-[2-(3-氨基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將4-[2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.75mmol)與210mg氫硫化鈉水合物(3.75mmol)一起溶解於6mLMeOH和2mL水中。反應混合物在回流下攪拌4小時。基於LC/MS，反應似乎完全。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的4-[2-(3-氨基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
化合物166的製備
將4-[2-(3-氨基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83mg，0.2mmol)與1當量3-二甲氨基苯甲醯氯鹽酸鹽(44mg，0.2mmol)一起溶解於1mL吡啶中。反應混合物用Biotage微波反應器(160℃)加熱10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％EtN3)得到25mg 4-{2-[3-(3-二甲氨基-苯甲醯氨基)-苯基]-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率23％)。
將4-{2-[3-(3-二甲氨基-苯甲醯氨基)-苯基]-噁唑並[4，5-b]吡啶-5-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.045mmol)溶解於1mL 25％TFA的CH2Cl2溶液中，置於室溫1小時。然後將其濃縮，並將所得殘餘物用Et2O研製得到基本上定量收率的3-二甲氨基-N-[3-(5-哌嗪-1-基甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-苯甲醯胺的TFA鹽。
化合物514的製備 除了使用2-喹喔啉基氯(2-quinoxaloyl chloride)作為醯氯，按照與製備化合物166詳述的基本相同的步驟製備。
3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸和3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的製備
將2-氨基-3-羥基吡啶(1.00g，9.16mmol)與2.06g 5-硝基間苯二酸單甲酯(9.16mmol)、5.2g HATU(13.7mmol)和3.2mLDIEA(18.3mmol)一起溶解於20mL DMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用200mL EtOAc稀釋，用水洗滌(3×25mL)。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮。將所得殘餘物與10mL PPA混合，在160度攪拌6小時。然後將反應混合物小心傾入200mL水中，用固體NaOH調pH至5。過濾收集固體，乾燥得到作為甲酯和酸的1∶1混合物的產物。將該混合物通過懸浮於150mL CH2Cl2中進行分離，然後過濾。濾液為甲酯(MS，M++H＝300)，固體為期望的酸，即3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(MS，M++H＝286)。
3-氨基-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺的製備
將3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(250mg，0.877mmol)與1當量N，N-二甲基乙二胺、500mg HATU(1.5當量)和0.3mL DIEA(2當量)一起溶解於5mL DMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用50mLEtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到硝基醯胺中間體。將其與200mg氫硫化鈉水合物(4當量)一起溶解於50mL MeOH和5mL水中。反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將其濃縮至幹，與50mL 1∶1CH2Cl2/MeOH混合，過濾。將濾液濃縮得到基本上定量收率的3-氨基N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯胺(MS，M++H＝326)。
4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(250mg，0.877mmol)與1當量Boc-哌嗪(163mg)、500mg HATU(1.5當量)和0.3mL DIEA(2當量)一起溶解於5mL DMF中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用50mLEtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到硝基醯胺中間體。將其與200mg氫硫化鈉水合物(4當量)一起溶解於50mL MeOH和5mL水中。反應混合物在回流下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到300mg 4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(MS，M++H＝424)。
化合物164的製備
將4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.236mmol)與47mg 3，4-二甲氧基苯甲醯氯(1當量)一起溶解於1mL吡啶中。反應混合物在Biotage微波反應器中加熱10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化，得到120mg BOC保護的二醯胺衍生物。將其用2mL 25％TFA的CH2Cl2溶液處理，然後置於室溫1小時。然後將其濃縮，用乙醚研磨得到3，4-二甲氧基-N-(3-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-5-(哌嗪-1-甲醯基)苯基)苯甲醯胺的TFA鹽(MS，M++H＝488)。
(3-硝基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-甲醇的製備
以典型方式，將3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(770mg，2.70mmol)與NMM(0.3mL，2.70mmol)一起懸浮於50mL無水THF中，用冰浴冷卻。加入氯甲酸異丁酯(0.35mL，2.70mmol)，反應混合物於0℃攪拌1小時。然後於0℃加入NaBH4(102mg，2.70mmol)的6mL水溶液，反應混合物於該相同溫度下攪拌45分鐘。然後將其濃縮，將所得殘餘物用10mL水稀釋。水層用CH2Cl2萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到500mg(3-硝基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-甲醇(收率68％，LC/MS檢測純度＞95％)。
4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
以典型方式，將250mg 3-硝基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-甲醇(0.923mmol)與1當量Et3N(130μL)一起溶解於25mL CH2Cl2中。加入甲磺醯氯(1當量，70μL)，將反應混合物加熱至室溫，攪拌15分鐘。然後將其用鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到甲磺酸酯(mesylate)中間體。將該物質與130μL Et3N和172mg Boc-哌嗪(0.923mmol)一起同4mL CH3CN混合，在室溫下攪拌1天。將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過CH2Cl2和水分離。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的4-(3-硝基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。將該物質與200mg氫硫化鈉水合物一起同6mL MeOH以及1mL水混合。所得反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物用2mL水稀釋，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到280mg 4-(3-氨基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
化合物159的製備
將4-(3-氨基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)與1當量(40mg)3，4-二甲氧基苯甲醯氯同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％EtN3)。然後將純化的產物用2mL 25％TFA的CH2Cl2溶液處理2小時。然後將其濃縮，所得殘餘物用Et2O研磨，得到期望產物的TFA鹽(MS，M++H＝474)。
化合物160和化合物161的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物159所用的相同步驟製備。
化合物3-二甲氨基甲基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺的製備
以典型方式，將250mg(3-硝基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-甲醇(0.923mmol)與1當量Et3N(130μL)一起溶解於25mL CH2Cl2中。加入甲磺醯氯(1當量，70μL)，將反應混合物加熱至室溫，攪拌15分鐘。然後將其用鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到甲磺酸酯中間體。將該物質與2mL 2N-二甲胺的THF溶液一起溶解於5mL CH3CN中。反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後將其濃縮，將所得殘餘物通過CH2Cl2和水分離。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗硝基衍生物。將該物質與200mg氫硫化鈉水合物一起同6mL MeOH和1mL水混合，在回流下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用100mL無水EtOH稀釋，濃縮至幹。將所得殘餘物與10mL 9∶1CH2Cl2/MeOH混合，過濾。將濾液濃縮得到220mg 3-二甲氨基甲基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺。
化合物156的製備
將3-二甲氨基甲基-5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(0.2mmol)與40mg 3，4-二甲氧基苯甲醯氯(0.2mmol)一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到期望的產物(MS，M++H＝433)。
化合物157和化合物158的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物156所用的相同步驟製備。
(3-硝基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯基)-甲醇的製備
將3-硝基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯甲酸(880mg，2.92mmol)和NMM(0.32mL，2.92mmol)一起懸浮於50mL無水THF中。將反應混合物用冰浴冷卻，加入氯甲酸異丁酯(0.38mL，2.92mmol)。反應混合物於0℃攪拌40分鐘。然後加入NaBH4(110mg，2.70mmol)的5mL水溶液。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，然後升溫至室溫。將其濃縮，然後用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產物。通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)得到150mg(3-硝基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯基)-甲醇。
3-二甲氨基甲基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺的製備
將(3-硝基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯基)-甲醇(120mg，0.418mmol)與在冰浴中冷卻的Et3N(87μL，1.5當量)一起混懸於20mL CH2Cl2中。加入甲磺醯氯(32μL，0.418mmol)，將反應混合物緩慢升溫至室溫。反應混合物用CH2Cl2和鹽水分離。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗甲磺酸酯中間體。將該物質與2mL 2N-二甲胺的THF溶液一起溶解於2mL CH3CN中。將所得反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後將其濃縮。將所得殘餘物與6mL MeOH和2mL含有200mg氫硫化鈉水合物的水混合。將反應混合物在回流下攪拌3小時。然後將其冷卻至室溫，用100mL無水EtOH稀釋，濃縮至幹。將所得殘餘物與10mL9∶1CH2Cl2/MeOH混合，過濾。將濾液濃縮得到基本上定量收率的3-二甲氨基甲基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺。
化合物174的製備
將3-二甲氨基甲基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺(0.2mmol)與47mg 3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(0.2mmol)一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到30mg期望的產物(MS，M++H＝479)。
3-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸的製備
將2-氨基-3-羥基吡啶(1g，9.16mmol)與間苯二甲酸單甲酯(9.16mmol)、5.2g HATU(1.5當量)和3.2mL DIEA一起溶解於25mL DMF中。反應混合物於室溫下攪拌18小時。然後將其用150mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(5×20mL)。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到3.2g中間體醯胺。將該物質與10mL PPA混合，於160度攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，小心傾入150mL水中。用固體NaOH調pH至5。過濾收集所得沉澱，乾燥得到380mg期望的酸，即3-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸。
化合物102的製備
為了形成醯胺，將3-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(30mg，0.125mmol)與3，4，5-三甲氧基苯胺(23mg，1當量)和71mgHATU(1.5當量)一起溶解於2mL DMF中。加入45微升DIEA(2當量)後，將反應混合物於室溫下攪拌18小時。然後將其用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，濃縮。將所得產物使用9∶1CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化，得到3-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺。(MS，M++H＝406)。
化合物100、化合物101和化合物103的製備 使用適當的胺，採用製備化合物102所用的相同步驟製備。
5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-吡啶-3-基胺的製備
以典型方法，將790mg 2-氨基-3-羥基吡啶(7.24mmol)和1.00g 5-氨基煙酸(7.24mmol)與10mL PPA混合，於200℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至約100℃，小心傾入100mL水中。用固體NaOH調pH至6，過濾收集固體。
高真空乾燥後總共得180mg 5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-吡啶-3-基胺。
化合物73的製備
將5-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-吡啶-3-基胺(25mg，0.118mmol)與24mg 2，4-二甲氧基苯甲醯氯(0.118mmol)一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)得到11mg產物(MS，M++H＝377)。
化合物66、67和68的製備 使用適當的醯氯，採用與製備化合物73所述基本上相同的步驟製備。
2-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基-苯胺的製備
以典型方法，將123mg 2-氨基噻唑(1.23mmol)和2-溴-2』-硝基苯乙酮(300mg，1.23mmol)與15mL甲乙酮混合，在回流下攪拌18小時。然後將其冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液。將所得固體與20mL EtOH混合，加入5滴濃HBr。反應混合物在回流下攪拌6小時。此時一切物質均溶解，LC/MS檢測顯示生成期望的硝基中間體(MS，M++H＝246)。將反應混合物濃縮，與20mL稀NaHCO3水溶液混合。過濾收集所得固體，乾燥得到300mg硝基中間體。將該物質與6當量氫硫化鈉水合物一起同15mL MeOH和3mL水混合。反應混合物在回流下攪拌8小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到260mg 2-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基-苯胺。
化合物203的製備
將2-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基-苯胺(64mg，0.30mmol)與60mg 3，4-二甲氧基苯甲醯氯(0.30mmol)一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)得到期望的產物(MS，M++H＝380)。
化合物204的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物203所用的相同步驟製備。
化合物707、739和740的製備 除了在合成步驟開始時使用2-氨基-4-甲基噻唑，在最後的醯胺形成步驟中使用適當的醯氯外，採用製備化合物203所用的相同步驟製備。
6-(2-硝基-苯基)-2-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的製備
以典型方法，將2.1g 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(Combi-Blocks，0.0123mol)與2-溴-2』-硝基苯乙酮(3.0g，0.0123mol)一起同25mL甲乙酮混合。將反應混合物在回流下攪拌18小時。然後將其冷卻至室溫，過濾除去一些固體。將濾液濃縮得到3.10g 6-(2-硝基-苯基)-2-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(MS，M++H＝318)。
[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇的製備
將6-(2-硝基-苯基)-2-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(14.50g，0.0458mol)與100mL THF和含有7.3gNaOH(4當量)的100mL水混合。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其濃縮。將水層用CH2Cl2洗滌一次，然後用6N HCl酸化。過濾收集固體，乾燥得到7.4g酸中間體。將該物質(7.4g，0.0256mol)與NMM(2.8mL，0.0256mol)一起同200mL無水THF混合，冷卻至0℃。加入氯甲酸異丁酯(3.35mL，0.0256mol)，反應混合物在冰浴中攪拌3小時。加入NaBH4(0.97g，0.0256mol)的30mL水溶液。反應混合物於0℃攪拌45分鐘。然後將其升溫至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產物。通過色譜純化(Isco，使用戊烷/EtOAc混合物)得到5.20g[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇(收率74％)。4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇(1.0g，3.64mol)與1當量Et3N(0.51mL)一起溶解於100mL CH2Cl2中。加入甲磺醯氯(1當量，0.28mL)，將反應混合物加熱至室溫，攪拌15分鐘。然後將其用鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到甲磺酸酯中間體。將該物質與0.51mLEt3N和680mg Boc-哌嗪(3.64mmol)一起同4mL CH3CN混合，在室溫下攪拌1天。將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過CH2Cl2和水分離。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的產物。將該物質與200mg氫硫化鈉水合物一起同6mL MeOH和1mL水混合。將所得反應混合物在回流下攪拌24小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物用2mL水稀釋，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到0.90g 4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
化合物207的製備
將4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3mmol)與1當量(60mg)3，4-二甲氧基苯甲醯氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)。然後將純化的產物用2mL 25％TFA的CH2Cl2溶液處理2小時。然後將其濃縮，所得殘餘物用Et2O研磨得到期望的產物的TFA鹽(MS，M++H＝478)。
化合物208、326、327、328、329、330、337、338、440、441、442、443、444、445、446、447、448、510、511、512、543、544、708、709、710、733、735、736、737、738、743和744的製備 使用適當的醯氯或磺醯氯，採用製備化合物207所用的相同步驟製備。化合物623、624、625、644、645、692、695、697和698是使用適當的醯氯，根據製備化合物207所用的步驟製備的。醯氯是商業上可獲得的或按下述方法由羧酸製備將羧酸(1.0mmol)、亞硫醯氯(2.0mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(2滴)在甲苯(2mL)中回流1小時。將反應物冷卻至室溫，真空濃縮得到期望的醯氯。
2-(3-二甲氨基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺的製備
將[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇(435mg，1.58mmol)與1當量Et3N(0.330mL)一起溶解於25mL CH2Cl2中。加入甲磺醯氯(1當量，0.12mL)，將反應混合物升溫至室溫，攪拌15分鐘。然後將其用鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到甲磺酸酯中間體。將該物質與4mL 2N-二甲胺的THF溶液一起同4mLTHF混合，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過CH2Cl2和水分離。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的產物。將該物質與200mg氫硫化鈉水合物一起同6mL MeOH和1mL水混合。所得反應混合物在回流下攪拌6小時。然後將其冷卻至室溫，用100mL無水EtOH稀釋，濃縮。將所得殘餘物與20mL 9∶1CH2Cl2/MeOH混合，過濾。將濾液濃縮得到2-(3-二甲氨基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺。
化合物205的製備
將2-(3-二甲氨基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺(0.3mmol)與1當量(60mg)3，4-二甲氧基苯甲醯氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到期望的產物，為淡黃色固體(MS，M++H＝437。
化合物206的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物205所用的相同步驟製備。
2-(3-嗎啉-4-基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺的製備
將[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇(435mg，1.58mmol)與1當量Et3N(0.330mL)一起溶解於25mL CH2Cl2中。加入甲磺醯氯(1當量，0.12mL)，將反應混合物加熱至室溫，攪拌15分鐘。然後將用鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到甲磺酸酯中間體。將該物質與0.33mL Et3N和0.14mL嗎啉一起同6mL CH3CN混合。反應混合物在室溫下攪拌18小時。次日，將其濃縮，所得殘餘物通過CH2Cl2和水分離。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的產物。將該物質與200mg氫硫化鈉水合物一起同6mLMeOH和1mL水混合。將所得反應混合物在回流下攪拌6小時。然後將其冷卻至室溫，用100mL無水EtOH稀釋，濃縮。將所得殘餘物與20mL 9∶1CH2Cl2/MeOH混合，過濾。將濾液濃縮得到2-(3-嗎啉-4-基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺。
化合物209的製備
將2-(3-嗎啉-4-基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺(0.3mmol)與1當量(60mg)3，4-二甲氧基苯甲醯氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到期望的產物，為淡黃色固體(MS，M++H＝479)。
化合物210的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物209所用的相同步驟製備。
6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯的製備
以典型方法，將1.0g 2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(Astatech，5.81mmol)與1.42g2-溴-2』-硝基苯乙酮一起同50mL丙酮酮混合，在回流下攪拌18小時。然後將其過濾。將濾液濃縮得到中間體醯胺(MS，M++H＝336)。將該物質與6滴濃HBr一起同20mL EtOH混合，在回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物用稀NaHCO3水溶液稀釋。過濾收集固體，乾燥得到6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯(MS，M++H＝318)。
[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇的製備
將6-(2-硝基-苯基)-2-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯(660mg，2.08mmol)溶解於12mL THF中，加入NaOH(4當量)的10mL水溶液。反應混合物在50℃攪拌12小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將水層用6N HCl酸化至pH5。過濾收集固體，乾燥得到基本上定量收率的酸。將該物質(2.08mmol)與NMM(0.23mL，2.08mmol)一起同20mL無水THF混合，於冰浴中冷卻。加入氯甲酸異丁酯(0.27mL，2.08mmol)，將反應混合物於0℃攪拌30分鐘。加入NaBH4(80mg，2.08mmol)的5mL水溶液。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，然後濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮。通過色譜純化(Isco，使用CH2Cl2和MeOH的混合物梯度洗脫)得到190mg[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇。
2-(2-二甲氨基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺的製備
除了使用[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇作為起始原料外，採用在製備2-(3-二甲氨基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺的過程中所用的基本上相同的步驟製備。
化合物178的製備
將2-(2-二甲氨基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺(0.3mmol)與1當量(60mg)3，4-二甲氧基苯甲醯氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到期望的產物，為淡黃色固體(MS，M++H＝437)。
化合物179的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物178所用的相同步驟製備。
4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
除了使用[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基]-甲醇作為起始原料外，採用與製備4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的過程中所用步驟基本上相同的步驟製備。
化合物270的製備
將4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-2-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)與1當量(40mg)3，4-二甲氧基苯甲醯氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)。將純化的產物用2mL 25％TFA的CH2Cl2溶液處理2小時。然後將其濃縮，所得殘餘物用Et2O研磨得到期望的產物的TFA鹽(MS，M++H＝478)。
化合物271和化合物513的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物270所用的相同步驟製備。
3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯的製備
按如下方法製備4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺將2-溴-2′-硝基苯乙酮(1.75g，7.2mmol)與硫脲(1.09g，14.4mmol)一起同50mL無水EtOH混合，在回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物用20mL 1N NaOH水溶液鹼化，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺。
將4-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺(1.60g，7.2mmol)與0.90mL溴丙酮酸乙酯(7.2mmol)一起同50mL甲乙酮混合，在回流下攪拌24小時。再加入當量的溴丙酮酸乙酯(0.90mL，7.2mmol)，反應混合物再在回流下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、5％MeOH)得到1.2g 3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(收率52％)。
[3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基]-甲醇的製備
將3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(1.2g，3.78mmol)與50mLTHF和50mL含有600mg NaOH(4當量)的水混合。反應混合物50℃攪拌8小時。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。水層用6N HCl酸化至pH6。過濾收集所得固體，乾燥得到465mg中間體酸。將該中間體酸(465mg，1.61mmol)與NMM(0.18mL，1.61mmol)一起同50mL無水THF混合。反應混合物於冰浴中冷卻，加入氯甲酸異丁酯(0.21mL，1.61mmol)。置於0℃30分鐘後，加入NaBH4(240mg)的2mL水溶液。將所得反應混合物於0℃攪拌30分鐘，然後濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗醇。通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、5％MeOH)得到200mg[3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基]-甲醇(收率45％)。
4-[3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將[3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基]-甲醇(200mg，0.727mmol)與Et3N(0.10mL，0.727mmol)一起同50mLCH2Cl2混合，在冰浴中冷卻。加入甲磺醯氯(56μL，0.727mmol)，將反應混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘。將反應混合物用鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的甲磺酸酯中間體。將該物質與三乙胺(0.10mL，0.727mmol)和Boc-哌嗪一起溶解於10mL乙腈中。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其濃縮。所得殘餘物通過水和CH2Cl2分離。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的4-[3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
4-[3-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將4-[3-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.73mmol)與20mL MeOH以及含有氫硫化鈉水合物(244mg，6當量)的5mL水混合。反應混合物在回流下攪拌4小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到280mg 4-[3-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(收率92％)。
化合物560的製備
將4-[3-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.1mmol)與1當量(40mg)2-喹喔啉基氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)。然後將純化的產物用2mL 25％TFA的CH2Cl2溶液處理2小時。然後將其濃縮，所得殘餘物用Et2O研磨得到期望的產物的TFA鹽(MS，M++H＝470)。
化合物559的製備 使用適當的醯氯，採用製備化合物560所用的相同步驟製備。
6-(2-氯-吡啶-3-基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯和6-(2-溴-吡啶-3-基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的1∶1混合物的製備
根據WO2005/061476中所述的步驟製備2-溴-1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮和2-溴-1-(2-溴-吡啶-3-基)-乙酮的1∶1混合物。將該混合物(5.6g，約0.0240mol)與2-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯(4.6g)一起同150mL甲乙酮混合，在回流下攪拌18小時。將反應混合物濃縮。所得殘餘物與150mL CH2Cl2混合，過濾。過濾的固體為未反應的2-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。將濾液濃縮得到基本上純的6-(2-氯-吡啶-3-基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯和6-(2-溴-吡啶-3-基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的1∶1混合物(總共3.0g)。
6-(2-氯-吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑和6-(2-溴-吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑的1∶1混合物的製備
將6-(2-氯-吡啶-3-基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯和6-(2-溴-吡啶-3-基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的1∶1混合物(3.0g)與含有3g NaOH的25mL水一起同100mL THF混合。反應混合物於50℃攪拌3小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。水層用6N HCl酸化至pH5，將所得混合物過濾。收集固體得到2.14g中間體酸。
將該1∶1的酸混合物(2.14g)與NMM(0.85mL)一起同250mL無水THF混合，在冰浴中冷卻。加入氯甲酸異丁酯(1.0mL)，將反應混合物升溫至室溫，攪拌3小時。將反應混合物於冰浴中冷卻，加入NaBH4(0.29g)的20mL水溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，然後升溫至室溫。將其濃縮，隨後用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到1.5g中間體醇。
將該1∶1的中間體醇混合物(1.5g)與Et3N(0.80mL)一起溶解於100mLCH2Cl2中，在冰浴中冷卻。加入甲磺醯氯(0.44mL)，將反應混合物升溫至室溫。將反應混合物用鹽水驟冷，分成兩層。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到中間體甲磺酸酯。將該物質與0.8mLEt3N和0.5mL嗎啉一起立即與30mLCH3CN混合。反應混合物於50℃攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，所得殘餘物通過CH2Cl2和水分離。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到粗產物。通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到720mg 6-(2-氯-吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑和6-(2-溴-吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑的1∶1混合物。
(4-甲氧基-苄基)-[3-(3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-吡啶-2-基]-胺的製備
將6-(2-氯-吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑和6-(2-溴-吡啶-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑的1∶1混合物(600mg)與0.47mL 4-甲氧基苄基胺一起同15mL甲苯混合，在回流下攪拌5天。將反應混合物冷卻至室溫，通過CH2Cl2和鹽水分離。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮得到粗產物。通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至95％CH2Cl2、4％MeOH和1％Et3N)得到200mg(4-甲氧基-苄基)-[3-(3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-吡啶-2-基]-胺。
3-(3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-吡啶-2-基胺的製備
將(4-甲氧基-苄基)-[3-(3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-吡啶-2-基]-胺(100mg，0.23mmol)與三乙基矽烷(0.11mL，2當量)一起與2mL CH2Cl2混合。加入三氟醋酸(1mL)，反應混合物在室溫下攪拌18小時。次日，將反應混合物濃縮。將所得殘餘物用Et2O研磨得到基本上定量收率的3-(3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-吡啶-2-基胺的TFA鹽。
化合物621的製備
將3-(3-嗎啉-4-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-吡啶-2-基胺的TFA鹽(0.1mmol)與0.1mmol 2-喹喔啉基氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮得到粗產物。使用已經用0.1％TFA緩衝的含水CH3CN混合物，通過製備HPLC純化，得到18mg期望產物的TFA鹽(MS，M++H＝472)。
N-(4-羥基吡啶-3-基)-3硝基苯甲醯胺的製備
將4-羥基-3-硝基吡啶(40g)和10％Pd/C(4g)在EtOH(700mL)和二氯甲烷(50mL)中的混懸液在H2(1atm)下於室溫攪拌4天。TLC顯示反應完全。將反應混合物通過Celite墊過濾，將濾液真空濃縮得到3-氨基-4-羥基吡啶的紅色泡沫粗品(32g，收率100％，MS確認)，將其直接用於下一步驟。
於10℃向3-氨基-4-羥基吡啶(2.376g，21.6mmol)的吡啶(36.0mL)溶液中滴加3-硝基苯甲醯氯(3.339g，18.0mmol)的吡啶(54.0mL)溶液，將所得混合物攪拌過夜。加入Na2CO3(1.145g，10.8mmol)，將混合物攪拌1小時。過濾收集固體，用10％HOAc(30mL×3)和水(30mL×3)洗滌，真空乾燥得到N-(4-羥基吡啶-3-基)-3硝基苯甲醯胺的黃色固體(3.70g，收率66％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-dB6B)δ6.34(1H，d，J＝7.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，t，J＝8.0Hz)，8.34(1H，d，J＝7.2Hz)，8.44(1H，t，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)，8.73(1H，s)，9.66(1H，s)，11.65(1H，br s)；MS(ESI)對於C12H9N3O4的計算值(m/z)259，實測值260[M+1]+。
2-(3-硝基苯基)噁唑並[4，5-c]吡啶的製備
將N-(4-羥基吡啶-3-基)-3-硝基苯甲醯胺(1.554g，6mmol)的聚磷酸(12.0mL)溶液於150℃攪拌6小時。將反應混合物傾入蒸餾水中，加入氫氧化鈉至pH＝5。過濾收集沉澱，水洗至中性，真空烘箱(50℃)乾燥得到2-(3-硝基苯基)噁唑並[4，5-c]吡啶的黃色固體(1.389g，收率96％)。MS(ESI)對於C12H7NO3的計算值(m/z)241，實測值242[M+1]+。
3-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-(3-硝基苯基)噁唑並[4，5-c]吡啶(1.50g，6.2mmol)、鐵粉(1.867g，31.8mmol)和NH4Cl(2.86g，53.5mmol)在CH3OH/H2O(4∶1，311.2mL)中的混懸液回流6小時。將混合物過濾，並將濾液真空蒸發。殘餘物用矽膠色譜純化(以石油醚∶EtOAc∶Et3N＝160∶40∶1洗脫)得到3-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的白色固體(1.107g，收率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.54(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，s)，7.86(1H，d，J＝5.6Hz)，8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，9.07(1H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3O的計算值(m/z)211，實測值212[M+1]+。
製備化合物296、297、298、311、343、344、345、346、347和348的一般步驟
醯氯也可商業上獲得或通過由相應的羧酸按以下方法製備將1.0g羧酸在10mL亞硫醯氯和0.1mL DMF中回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮得到期望的醯氯。將3-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺(各0.2mmol)和適當的醯氯(各0.24mmol)在吡啶(2mL)中的混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用H2O(各5mL)稀釋。過濾收集沉澱，用MeOH(5mL)研磨，乾燥得到庫化合物，將其通過HPLC & MS分析。將該庫化合物進一步通過矽膠墊用CH2Cl2/EtOAc或石油醚/EtOAc洗脫純化。
2-(3-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶的製備
將N-(4-羥基吡啶-3-基)-3-硝基苯甲醯胺(1.33g，5.2mmol)和P2S5(2.40g，10.4mmol)在吡啶(6.0mL)和對-二甲苯(24mL)中的混合物於140℃攪拌18小時。趁熱在真空下除去溶劑，殘餘物由EtOH重結晶純化得到2-(3-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶的黃色固體(1.08g，收率81％)。MS(ESI)對於C12H7N3O2S的計算值(m/z)257，實測值258[M+1]+。
3-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-(3-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶(1.53g，5.9mmol)、NH4Cl(2.76g，51.6mmol)、鐵粉(1.80g，32.2mmol)、H2O(30mL)和甲醇(120mL)的混合物在N2下加熱至回流，保持5.5小時。將混合物過濾，並將濾液用H2O(400mL)稀釋。過濾收集沉澱，真空乾燥得到3-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的棕色固體(841mg，63％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(1H，s)；8.52(1H，s)；8.21(1H，s)；7.23-7.38(3H，d)，6.79(1H，s)，5.51(2H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3S的計算值(m/z)227，實測值228[M+H]P。
製備化合物272、273、400、401、402和403的一般步驟
使用3-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺作為起始原料和適當的醯氯，採用與上述製備化合物343所用步驟基本相同的步驟製備。
N-(4-羥基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醯胺的製備
於0℃向3-氨基-4-羥基吡啶(3.4g，30.9mmol)的吡啶(51.0mL)溶液中滴加對-硝基苯甲醯氯(4.8g，25.7mmol)的吡啶(77.0ml)溶液，攪拌過夜。加入Na2CO3(1.7g)的水(65mL)溶液，將所得混合物攪拌1小時。反應混合物用10％AcOH中和。過濾收集沉澱，用10％AcOH洗滌，真空乾燥(50℃)得到N-(4-羥基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醯胺的淡綠色固體(4.1g，收率62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(1H，br s)，9.57(1H，s)，9.07(1H，s)，8.75(1H，d，J＝4.4Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝4.4Hz)，6.33(1H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3O的計算值(m/z)211，實測值212[M+1]+。
2-(4-硝基苯基)噁唑並[4，5-c]吡啶的製備
將N-(4-羥基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(2.59g，10.0mmol)和聚磷酸(20mL)的溶液於140℃攪拌6小時。將反應混合物傾入蒸餾水(200mL)中，加入氫氧化鈉至pH＝5。過濾收集沉澱，水洗至中性，真空乾燥得到2-(4-硝基苯基)噁唑並[4，5-c]吡啶的黃色固體(2.261g，收率94％)。MS(ESI)對於C12H7NO3的計算值(m/z)241，實測值242[M+1]+。
4-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-(4-硝基苯基)噁唑並[4，5-c]吡啶(2.261g，9.3mmol)、鐵粉(2.814g，48.0mmol)和NH4Cl(4.314g，80.1mmol)在CH3OH/H2O(4∶1，469mL)中回流6小時。將混合物過濾，並將濾液真空蒸發。殘餘物用矽膠色譜以石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N＝160∶40∶1洗脫純化得到4-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的黃色固體(1.215g，收率62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.11(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，d，J＝5.6Hz)，8.94(1H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3O的計算值(m/z)211，實測值212[M+1]+。
製備化合物339、340、341、342、449、410、411和412的一般步驟
化合物339、340、341、342、449、410、411和412是使用4-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺為起始原料和適當的醯氯，採用如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備的。
2-(4-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶的製備
將N-(4-羥基吡啶-3-基)-4-硝基苯甲醯胺(5.18g，0.02mol)和P2S5(8.90g，0.04mol)在吡啶(25mL)和對-二甲苯(100mL)中的混合物於140℃攪拌18小時。趁熱在真空下除去溶劑，殘餘物由EtOH重結晶純化得到2-(4-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶的黃色固體(3.00g，收率59％)。MS(ESI)對於C12H7N3O2S的計算值(m/z)257，實測值258[M+1]+。
4-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-(4-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶(2.57g，0.01mol)、鐵粉(2.8g，0.05mmol)和NH4Cl(4.32g，0.08mol)在CH3OH/H2O(4∶1，200mL)中回流6小時。將混合物過濾，並將濾液真空蒸發。殘餘物用水(30mL)洗滌得到4-(噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的白色固體(1.37g，收率60％)。
製備化合物322、323、324、325、409和450的一般步驟
使用4-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備化合物322、323、324、325、409和450。
N-(4-羥基吡啶-3-基)-5-硝基噻吩-2-甲醯胺的製備
將5-硝基噻吩-2-甲酸(5.000g，28.9mmol)在SOCl2(40mL)中的混合物回流2小時。真空蒸發過量的SOCl2，滴加3-氨基-4-羥基吡啶(2.65g，24.1mmol)的吡啶(150mL)溶液。反應混合物於10℃攪拌過夜。加入Na2CO3(1.533g，14.5mmol)的水溶液(100mL)，將所得混合物再攪拌小時。過濾收集沉澱，用10％Na2CO3(120mL)洗滌，真空乾燥得到N-(4-羥基吡啶-3-基)-5-硝基噻吩-2-甲醯胺的黃色粉末(5.87g，收率92％)。
2-(5-硝基噻吩-2-基)噁唑並[4，5-c]吡啶的製備
將N-(4-羥基吡啶-3-基)-5-硝基噻吩-2-甲醯胺(2.385g，9.0mmol)的聚磷酸(18mL)溶液於140℃攪拌6小時。將反應混合物傾入蒸餾水中，加入氫氧化鈉至pH＝5。過濾收集沉澱，水洗至中性，乾燥得到2-(5-硝基噻吩-2-基)噁唑並[4，5-c]吡啶的黃色固體(1.775g，收率80％)。MS(ESI)對於C10H5N3O3S的計算值(m/z)247，實測值248[M+1]+。
5-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺的製備
將2-(5-硝基噻吩-2-基)噁唑並[4，5-c]吡啶(1.775g，7.2mmol)、鐵粉(2.108g，36.0mmol)和NH4Cl(3.081g，57.6mmol)在CH3OH/H2O(4∶1，360mL)中回流6小時。將混合物過濾，並將濾液真空蒸發。殘餘物用矽膠色譜以石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N＝160∶40∶1洗脫純化得到5-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺的黃色固體(1.1g，收率70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(1H，s)，8.41(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(1H，d，J＝4.8Hz)，7.57(1H，d，J＝4.4Hz)，6.91(2H，s)，6.03(1H，d，J＝4.4Hz)；MS(ESI)對於C10H7N3OS的計算值(m/z)217，實測值218[M+1]+。
化合物422、423、424、425、426、427和428的製備
使用5-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備化合物422、423、424、425、426、427和428。
2-(5-硝基噻吩-2-基)噻唑並[4，5-c]吡啶的製備
將化合物17(1.97g，7.43mmol)和P2S5(3.30g，15mmol)在吡啶(30mL)和對-二甲苯(120mL)中的混合物於140℃攪拌18小時。趁熱在真空下除去溶劑，殘餘物由EtOH重結晶純化得到化合物21的黃色固體(700mg，收率35％，Lot#MC0052-050-21)。MS(ESI)對於C10H5N3O2S2的計算值(m/z)263，實測值264.1[M+1]+。
5-(噻唑[4，5-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺的製備
將化合物21(700mg，2.66mmol)、鐵粉(745mg，13.30mmol)和NH4Cl(1.36g，22mmol)在CH3OH/H2O(4∶1，150mL)中回流6小時。將混合物過濾，並將濾液真空蒸發。將殘餘物用水(30mL)洗滌，乾燥得到化合物22的黃色固體(306mg，收率50％)。
化合物515、516、517、518、519和520的製備
使用5-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備化合物515、516、517、518、519和520。
N-(3-羥基吡啶-4-基)-3-甲基苯甲醯胺的製備
根據Journal of Organic Chemistry(1995)，p.5721中所述的步驟，製備3-氨基-4-羥基吡啶。於10℃向3-氨基-4-羥基吡啶(2.481g，21.6mmol)的吡啶(40mL)溶液中滴加3-硝基苯甲醯氯(3.10g，16.7mmol)的吡啶(50mL)溶液，將所得混合物攪拌過夜。加入Na2CO3(1.0g)，將混合物再攪拌1小時。過濾收集沉澱，用10％醋酸(30mL×3)和水(30mL×3)洗滌，真空乾燥得到N-(3-羥基吡啶-4-基)-3-甲基苯甲醯胺的黃色固體(1.057g，收率43％)。
2-(3-硝基苯基)噁唑並[5，4-c]吡啶的製備
將N-(3-羥基吡啶-4-基)-3-甲基苯甲醯胺(1.30g，5mmol)的聚磷酸(7.5mL)溶液於150℃攪拌6小時。將反應混合物傾入蒸餾水中，加入氫氧化鈉至pH＝5。過濾收集沉澱，水洗至中性，真空烘箱(50℃)乾燥得到2-(3-硝基苯基)噁唑並[5，4-c]吡啶的黃色固體(1.120g，收率93％)。
3-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-(3-硝基苯基)噁唑並[5，4-c]吡啶(1.20g，5mmol)、鐵粉(1.40g，25mmol)和NH4Cl(2.14g，40mmol)在CH3OH/H2O(4∶1，60mL)中的混懸液回流6小時。將反應混合物過濾，並將濾液真空蒸發。將殘餘物傾入水中。過濾收集沉澱，用水(20mL×3)洗滌得到3-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的白色固體(0.330g，收率31％)。
化合物429、430、431、451、452、453和454的製備
使用3-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備化合物429、430、431、451、452、453和454。
N-(3-羥基吡啶-4-基)-4-硝基苯甲醯胺的製備
於10℃向4-氨基-3-羥基吡啶(2.5g，22.7mmol)的吡啶(88mL)溶液中滴加對-硝基苯甲醯氯(4.8g，25.7mmol)的吡啶(50mL)溶液，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入Na2CO3(1.1g，10.4mmol)的水(10mL)溶液，攪拌1小時。加入10％AcOH中和溶液。過濾收集沉澱，用10％AcOH洗滌，乾燥得到N-(3-羥基吡啶-4-基)-4-硝基苯甲醯胺的黃色粉末(2.27g，收率52％)。MS(ESI)對於C12H9N3O4的計算值(m/z)259，實測值260[M+H]+。
2-(4-硝基苯基)噁唑並[5，4-c]吡啶的製備
將N-(3-羥基吡啶-4-基)-4-硝基苯甲醯胺(260mg，1mmol)和聚磷酸(1.5mL)的混合物於150℃攪拌6小時。將反應混合物傾入水中，加入氫氧化鈉至pH＝5。過濾收集沉澱，水洗至中性，乾燥得到2-(4-硝基苯基)噁唑並[5，4-c]吡啶的棕色固體(177mg，收率73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.8Hz)，8.51(4H，d，J＝18，8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝5.2Hz)。
4-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將2-(4-硝基苯基)噁唑並[5，4-c]吡啶(610mg，2.5mmol)、NH4Cl(1.2g，22.4mmol)、鐵粉(0.76g，13.6mmol)、H2O(13mL)和甲醇(51mL)的混合物在N2下加熱至回流，保持6小時。將混合物真空濃縮，用矽膠色譜純化(以EA/PE＝3∶1洗脫)得到4-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的淡棕色粉末(340mg，收率64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，s)；8.46(1H，d，J＝5.2)；7.92(2H，d，J＝8.8)；7.69(1H，d，J＝5.6)，6.71(2H，d，J＝8.8)，6.19(2H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3O的計算值(m/z)211，實測值212[M+H]+。
化合物408和419的製備
使用4-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備化合物408和419。
N-(3-羥基吡啶-4-基)-5-硝基噻吩-2-甲醯胺的製備
將5-硝基噻吩-2-甲酸(5.0g，28.9mmol)和SOCl2(40mL)的溶液回流2小時。真空除去溶劑，然後加入4-氨基-3-羥基吡啶(2.65g，24.1mmol)的吡啶(150mL)溶液。反應混合物於10℃攪拌過夜。加入Na2CO3(1.53g，14.5mmol)的水(100mL)溶液，攪拌1小時，然後加入AcOH調pH＝7。過濾收集沉澱，用10％AcOH(30mL×2)洗滌，乾燥得到N-(3-羥基吡啶-4-基)-5-硝基噻吩-2-甲醯胺的黃色粉末(5.0g，收率78％)。
2-(5-硝基噻吩-2-基)噁唑並[5，4-c]吡啶的製備
向攪拌的N-(3-羥基吡啶-4-基)-5-硝基噻吩-2-甲醯胺(1.1g，4.1mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入P2O5(1.2g，8.3mmol)和對-二甲苯(21mL)。於160℃回流過夜後，將反應混合物在真空下濃縮，殘餘物由矽膠色譜以5％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脫得到2-(5-硝基噻吩-2-基)噁唑並[5，4-c]吡啶的棕色固體(174mg，收率17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(1H，s)；8.59(1H，d，J＝5.6)；7.94(1H，d，J＝4.4)；7.86(1H，d，J＝4.4)，7.69(1H，d，J＝5.6，0.8)。
5-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺的製備
將2-(5-硝基噻吩-2-基)噁唑並[5，4-c]吡啶(170mg，0.69mmol)、NH4Cl(199mg，3.73mmol)、鐵粉(328mg，5.87mmol)、H2O(10mL)和甲醇(40mL)的混合物在N2下加熱至回流，保持6小時。將混合物真空濃縮，然後加入100mL水，置於4℃過夜。過濾收集固體，乾燥得到5-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺的棕色固體(52mg，35％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(1H，s)；8.40(1H，d，J＝5.2)；7.64(1H，d，J＝4)；7.57(1H，d，J＝5.2)，7.06(2H，s)，1.09(1H，d，J＝4.4)。
化合物561、562和563的製備
使用5-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)噻吩-2-胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343基本上相同的步驟製備化合物561、562和563。
2-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將3-氨基-4-羥基吡啶(2.225g，20.0mmol)和2-氨基苯甲酸(2.740g，20.0mmol)在聚磷酸(40mL)中於140℃攪拌6小時。將反應混合物傾入蒸餾水中，加入氫氧化鈉至pH＝8。過濾收集沉澱，粗產物用矽膠色譜以石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N(160∶40∶1)洗脫純化得到2-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺(1.659g，收率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.68(1H，t，J＝7.6Hz)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(2H，s)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝5.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，8.55(1H，d，J＝5.6Hz)，9.05(1H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3O的計算值(m/z)211，實測值212[M+1]+。
化合物404、405、406、407、420和421的製備
使用2-(噁唑並[4，5-c]吡啶-2-基)苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343相同的步驟製備化合物404、405、406、407、420和421。
2-(2-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶的製備
使用4-羥基-3-氨基吡啶和2-硝基苯甲醯氯，採用如前所述類似的步驟製備 N-(4-羥基-吡啶-3-基)-2-硝基-苯甲醯胺。將-(4-羥基-吡啶-3-基)-2-硝基-苯甲醯胺(2.6g，0.01mol)和P2S5(4.44g，0.02mol)在吡啶(12.5mL)和對-二甲苯(50mL)中的混合物於140℃攪拌18小時。真空除去溶劑，殘餘物通過重結晶純化得到2-(2-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶的黃色固體(1.43g，收率55％)。
2-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基-苯胺的製備
將2-(2-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶(1.170g，4.6mmol)、Fe粉(1.26g，22.8mmol)和NH4Cl(1.97g，36.8mol)在CH3OH∶H2O(4∶1，80mL)中的混懸液回流6小時。將混合物過濾，真空蒸發濾液。將殘餘物傾入水中。過濾收集沉澱，用水(20mL×3)洗滌，得到2-噻唑並[4，5-c]吡啶-2-基-苯胺的黃色固體(0.760g，收率73％)。
化合物317、318、319、320、321和349的製備
使用2-(2-硝基苯基)噻唑並[4，5-c]吡啶作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343的基本上相同的步驟製備化合物317、318、319、320、321和349。
2-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的製備
將在聚磷酸(40mL)中的3-羥基-4-氨基吡啶(2.220g，20.0mmol)和2-氨基苯甲酸(2.740g，20.0mmol)於140℃攪拌6小時。將反應混合物傾入蒸餾水中，加入氫氧化鈉至pH＝8。過濾收集沉澱，進一步用矽膠色譜以石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N(160∶40∶1)洗脫純化，得到2-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺的黃色固體(1.332g，收率31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.70(1H，t，J＝6.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，s)，7.33(1H，t，J＝6.8Hz)，7.80(1H，d，J＝5.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，d，J＝5.6Hz)，9.05(1H，s)；MS(ESI)對於C12H9N3O的計算值(m/z)211，實測值212[M+1]+。
化合物455、456、457、458和459的製備
使用2-(噁唑並[5，4-c]吡啶-2-基)苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如前所述製備化合物343的基本上相同的步驟製備化合物455、456、457、458和459。N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲醯胺的製備
於0℃向5-氨基-6-氯-3-甲基吡啶(9.54g，66.9mmol)的吡啶(200mL)溶液中滴加2-硝基苯甲醯氯(13.65g，73.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將深色混合物用水(1500mL)稀釋，加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH＝8。過濾收集固體，用水(30mL×3)衝洗，在烘箱中乾燥得到N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲醯胺的淡白色固體(17.70g，收率91％)。
6-甲基-2-(2硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶的製備
將N-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲醯胺(5.0g，17.1mmol)和P2S5(7.6g，34.2mmol)在吡啶(50mL)和對-二甲苯(200mL)中的混合物於140℃攪拌20小時。將熱溶液轉移至另一燒瓶中，真空除去溶劑。殘餘物由EtOH重結晶純化得到6-甲基-2-(2硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶的黃色固體(3.5g，收率75％)。
6-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶的製備
將6-甲基-2-(2硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶(2.9g，10.7mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS，1.91g，10.7mmol)、CCl4(200mL)和過氧化苯甲醯(0.021g)在氬氣下加入三頸瓶(500mL)中。將所得黃色混合物回流2小時。再加入NBS(1.91g)和過氧化苯甲醯(0.021g)。兩小時後，再加入NBS(0.95g)和過氧化苯甲醯(0.021g)，將混合物繼續回流3小時。然後將混合物冷卻至室溫。將溶液轉移至另一燒瓶中，真空濃縮得到6-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶粗品(4.0g)，將其直接用於下一步驟。
4-((2-(2-硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將6-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶粗品(4.0g)、BOC-哌嗪(1.99g，10.7mmol)、Et3N(1.5mL，10.7mmol)和乙腈(100mL)的溶液於50℃攪拌4小時，然後於室溫下攪拌60小時。TLC檢測反應完全。將混合物真空濃縮，用矽膠色譜純化(石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N＝100∶10∶1)得到4-((2-(2-硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的黃色固體(3.6g，兩步收率74％)。
4-((2-(2-氨基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將4-((2-(2-硝基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.13g，4.7mmol)、NH4Cl(2.00g，37mmol)、鐵粉(1.31g，23.5mmol)、H2O(40mL)和甲醇(160mL)的混合物在N2下回流3小時。將反應混合物過濾，濾液在真空下濃縮，用矽膠色譜純化(石油醚∶乙酸乙酯∶Et3N＝800∶200∶1)得到4-((2-(2-氨基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的黃色固體(1.63g，收率81％)。
製備化合物588、589、590、591、592、593、594、622、646、681、682、683、684、685、686、687、688、689、701、702、722、723、724、725、730、731和732的一般步驟
將氨基骨架(4-((2-(2-氨基苯基)噻唑並[5，4-b]吡啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，各0.141mmol)和適當醯氯(0.17mmol)在吡啶(2mL)中的混合物於室溫搖動過夜。然後將反應混合物用飽和NaHCO3(各5mL)稀釋。過濾收集沉澱，用MeOH(5mL)研磨，乾燥得到Boc保護的庫化合物，將其以HPLC&MS分析。對於那些純度低於95％的Boc保護的庫化合物，將這些化合物進一步通過矽膠墊以石油醚/EtOAc洗脫進行純化。
將Boc保護的化合物溶解於25％TFA/CH2Cl2溶液(1或2mL)中，在室溫下搖動，用TLC或LC/MS檢測。然後將混合物於真空下濃縮，用CH2Cl2(1.0mL×2)於真空下共蒸發，得到期望產物的TFA鹽，將其通過1H NMR、HPLC和MS分析。
化合物690、726、727、728和729的製備 除了使用3-氨基-2-羥基-6-甲基吡啶作為起始原料外，通過與製備化合物646所述步驟基本上相同的步驟製備化合物690、726、727、728和729。製備化合物240、608、241、221、280、222、223、225、244、245、246、247、226、303、238、227、304、228、305、306、307、308、309、310、248、249和396的一般步驟 使用3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過與如下所述製備化合物241基本上相同的步驟製備化合物240、608、241、221、280、222、223、225、244、245、246、247、226、303、238、227、304、228、305、306、307、308、309、310、248、249和396。

向3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺在1.5mL DMF中的混合物中加入在吡啶(0.25mL)中的5-苯基呋喃-2-碳醯氯(62mg，MW＝206.63，0.3mmol)中。反應於40℃保持72小時，用TLC檢測。在反應結束時加入5mL H2O，將所得混懸液過濾收集固體，然後將其用水洗滌，乾燥。粗產物進一步用製備TLC(丙酮/石油醚＝1/2)純化，並用丙酮洗滌，得到白色粉末(43mg，36.1％)。產物經1HNMR確認。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)，δ10.50(1H，s)，9.45(1H，s)，8.70(1H，brs)，8.68(1H，d，J＝5.5Hz)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝5.5Hz)，8.02(2H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，d，J＝7.7Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.55(3H，m)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，7.23(1H，d，J＝3.4Hz)。EIMS m/z(％)397.2(M+)。
製備化合物466、398、229、230、282、250、231、399、251、283、232、252、284、285、287、234、235、236、237、239、289、288、290、655和280的一般步驟 使用3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的磺醯氯，通過如下所述製備化合物398基本上相同的步驟製備化合物466、398、229、230、282、250、231、399、251、283、232、252、284、285、287、234、235、236、237、239、289、288、290、655和280。

將2mL吡啶中的3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺(68mg，0.3mmol)在攪拌下加入丹磺醯氯(81mg，0.3mmol)。反應物於約40℃保持24小時。在真空下蒸發吡啶，加入水。將所得混懸液過濾，用THF洗滌，得到黃色固體產物(29mg，21.0％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.38(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.8Hz)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)，8.38(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，d，J＝7.1Hz)，8.03(1H，d，J＝5.4Hz)，7.87(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝7.6Hz)，2.77(6H，s)。EIMS m/z460.01(M+，31)。
製備化合物599、600、498、610、601、611、485、484、481、612、475、473、472、613和491的一般步驟 使用3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的異硫氰酸酯，通過如下所述製備化合物599基本上相同的步驟製備化合物599、600、498、610、601、611、485、484、481、612、475、473、472、613和491。

向1mL吡啶中的3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺混合物中加入異硫氰酸2，4-二甲氧基苯基酯(59mg，0.3mmol)。反應物於60℃保持24小時，同時攪拌，用TLC監測反應。一旦反應完成，就向粗混合物加入5mL H2O，將所得混懸液過濾收集固體，然後用水洗滌，用製備TLC(丙酮/石油醚＝1/2)純化。將分離的固體進一步用丙酮洗滌，風乾得到期望的產物38mg(30.3％)。產物經1H NMR確認。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.40(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.4Hz)，8.55(1H，s)，8.05(1H，d，J＝5.2Hz)，7.90(1H，d，J＝7.4Hz)，7.77(1H，d，J＝7.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝6.6Hz)，6.63(1H，s)，6.54(1H，d，J＝7.8Hz)，3.82(3H，s)，3.77(3H，s)。MS422.26(M+)。
製備化合物604、605和607的一般步驟 使用3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的氯甲酸酯，通過如下所述製備化合物604基本上相同的步驟製備化合物604、605和607。

向2.5mL吡啶中的3-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺(68mg，0.3mmol)混合物中加入N-甲基-N-苯基氨基甲醯氯(50.7mg，0.3mmol)。反應物於室溫保持48小時。然後向混合物中加入水(5mL)，將所得混懸液過濾。收集的固體進一步用製備TLC(石油醚/丙酮＝2/1)純化。產物經1H NMR確認。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.34(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.3Hz)，8.43(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.4Hz)，7.79(2H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，t，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝7.2Hz)，3.36(3H，s)。
製備化合物387、609、390、391、462、392、393、436、461、460、596、465和463的一般步驟 使用2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的醯氯，通過如下所述製備化合物385基本上相同的步驟製備化合物387、609、390、391、462、392、393、436、461、460、596、465和463。

向1.5mL DMF中的2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺混合物中加入在吡啶(0.25mL)中的5-苯基呋喃-2-碳醯氯(62mg，0.3mmol)。反應物於40℃保持24小時，同時攪拌，用TLC檢測。一旦反應完成，就向粗混合物中加入5mL H2O，並將所得混懸液過濾收集固體產物，將其隨後用水洗滌，乾燥。粗產物進一步通過製備TLC(丙酮/石油醚＝1/2)純化，得到38mg產物(36.80％)。產物經1HNMR確認1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，7.74(4H，d，J＝7.5Hz)，7.41(4H，t，J＝7.7Hz)，7.29(1H，t，J＝7.4Hz)，6.87(2H，d，J＝3.0Hz)，6.75(2H，d，J＝2.6Hz)。EIMS m/z397.2(M+)。
化合物162和163的製備
向微波管形瓶中加入2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺(40mg，0.2mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(40.6mg，0.2mmol)和1mL吡啶。將混合物在160℃下進行微波輻射10分鐘。冷卻後立即向溶液中加入MeOH，致使沉澱形成。過濾固體，用MeOH洗滌，乾燥得到期望的醯胺產物(對於C21H17N3O3S的計算值391.45，[M+H]+實測值392.1)。
製備化合物467、394和469的一般步驟 使用2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的磺醯氯，通過如下所述製備化合物467基本上相同的步驟製備化合物467、394和469。

向2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺(71mg，0.3mmol)在1mL THF中的混合物中於室溫邊攪拌邊加入2mL吡啶中的SM2(68mg，0.3mmol)。反應物於60℃油浴中保持2天，用TLC監測至起始原料消失。隨後加入5mL水，將所得混懸液過濾，收集粗產物，將其通過丙酮洗滌，得到細的黃色粉末13mg(10.2％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.43(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.5Hz)，8.12(1H，d，J＝5.4Hz)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，t，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.1Hz)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，3.71(3H，s)，3.46(3H，s)。EIMS m/z427.17(M+，10)。
製備化合物614、615和616的一般步驟 使用2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的異硫氰酸酯，通過如下所述製備化合物614基本上相同的步驟製備化合物614、615和616。

向2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺(68mg，0.3mmol)、異硫氰酸4-(1H-吡唑-1-基)苯基酯(60mg，0.3mmol)和催化量DMAP的混合物中加入8mL乙醇。反應物於50℃保持48小時。將混懸液過濾，用丙酮徹底洗滌，得到10mg產物(7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.43(1H，s)，8.58(1H，d，J＝5.5Hz)，8.47(1H，m)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz)，8.19(1H，d，J＝7.4Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，d，J＝6.7Hz)，7.68(2H，m)，7.61(1H，m)，7.46(1H，m)，6.55(1H，m)。
製備化合物597的一般步驟 使用2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯胺作為起始原料和適當的氯甲酸酯，通過如下所述製備化合物597基本上相同的步驟製備化合物597。

向2.5mL吡啶中的2-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基苯胺(68mg，0.3mmol)中加入氯甲酸4-甲氧基苯基酯(56mg，0.3mmol)，將混合物於室溫下攪拌24小時。加入水(5mL)，將所得混合物過濾。將收集的粗產物用水洗滌，乾燥得到11mg(12％)。1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.27(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.5Hz)，8.62(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.5Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，m)，7.23(3H，m)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，3.87(3H，s)。
3-(5-二甲氨基甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯胺的製備
將5-溴甲基-2-(3-硝基-苯基)-噁唑並[4，5-b]吡啶(250mg，0.75mmol)與3mL2M二甲胺的THF溶液一起溶解於5mL CH3CN中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其濃縮，將所得殘餘物與25mLCH2Cl2混合，用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的硝基中間體。將其與200mg硫化氫鈉水合物一起同6mL MeOH和2mL水混合。反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮至幹。將所得殘餘物與100mL 9∶1CH2Cl2/MeOH混合物混合，過濾。將濾液濃縮得到120mg 3-(5-二甲氨基甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯胺(MS，M++H＝269)。
化合物165的製備
使3-(5-二甲氨基甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯胺(54mg，0.2mmol)與在1mL吡啶中的3-二甲氨基苯甲醯氯使用如前所述相同的微波條件反應。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。使用用1％三乙胺緩衝的9∶1CH2Cl2/MeOH混合物，通過色譜純化得到7mg期望的產物(MS，M++H＝416)。
3-(5-甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯胺的製備
將5-甲基-2-(3-硝基-苯基)噁唑並[4，5-b]吡啶(50mg，0.196mmol)與2mL水和66mg氫硫化鈉水合物一起同6mL MeOH混合。反應混合物在回流下攪拌2小時。然後將其濃縮，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到20mg 3-(5-甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯胺。
化合物167的製備
使3-(5-甲基-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)-苯胺(20mg，0.0889mol)與在1mL吡啶中的3-二甲氨基苯甲醯氯按照如前所述相同的微波條件反應。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。使用用1％三乙胺緩衝的9∶1CH2Cl2/MeOH混合物，通過色譜純化得到7mg期望的產物(MS，M++H＝373)。
5-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺的製備
以典型方法，將2-氨基-5-溴噻唑單氫溴酸鹽(Aldrich，5.00g，0.0192mol)與40mL甲苯、40mL乙醇和20mL水混合。加入2-硝基苯基硼酸(3.2g，0.0192g)和2.35g[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)與CH2Cl2的複合物(1∶1)以及6.10g無水碳酸鈉。反應混合物於90℃攪拌18小時。然後將其冷卻至室溫，濃縮。將所得殘餘物與500mL EtOAc混合，用水(3×50mL)洗滌。過濾有機層，除去黑色沉澱。將濾液用稀1N HCl萃取。將合併的水層濃縮至近幹。將所得殘餘物通過製備HPLC，使用已經用0.1％TFA緩衝的乙腈水溶液混合物純化，得到108mg 5-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺(MS，M++H＝222)。
2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯的製備
將5-(2-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺(100mg，0.452mmol)與10mL甲乙酮和1.5當量溴丙酮酸乙酯混合。反應混合物在回流下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。粗產物用色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)，得到60mg 2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(MS，M++H＝318)。
2-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯的製備
將2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(60mg，0.189mmol)與在1mL水中的氫硫化鈉水合物(32mg，0.567mmol)一起同3mL MeOH混合。反應混合物在回流下攪拌1小時，用LC/MS監測。此時硝基基團完全被還原，乙酯基團轉化為相應的甲酯衍生物。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。水層用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到基本上定量收率的2-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯(MS，M++H＝274)。
化合物703的製備
將2-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯(27mg，0.095mmol)與22mg 3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。所得粗產物通過製備HPLC，使用已經用0.1％TFA緩衝的含水乙腈混合物純化，得到108mg 2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)-苯基]-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯(MS，M++H＝468)。
化合物704的製備
將2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)-苯基]-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯(6mg)與1mL THF混合。加入氫氧化鈉(10mg)的1mL水溶液。反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮。所得粗產物通過製備HPLC，使用已經用0.1％TFA緩衝的含水乙腈混合物純化，得到108mg 2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)-苯基]-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸(MS，M++H＝454)。
化合物108的製備
將4-(3-氨基-5-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg)用1mL含有25％TFA的CH2Cl2溶液於室溫下處理30分鐘。然後將其濃縮，加入Et2O沉澱出產物。真空乾燥後，得到期望產物的TFA鹽(MS，M++H＝324)。
2-(甲硫基)噁唑並[4，5-b]吡啶的製備
根據Chu-Moyer和Berger(J.Org.Chem.1995，60，5721-5725)的步驟經少數改進後製備2-(甲硫基)噁唑並[4，5-b]吡啶。向2-氨基-3-羥基吡啶(2.8g，25mmol)在EtOH(62mL，0.4M)中的混懸液中加入黃原酸乙酯鉀(8.0g，50mmol，2當量)。將反應混合物加熱至回流(78℃)，攪拌18小時。將反應混合物濃縮至幹，並將所得殘餘物產物溶解於水(70mL)中。用冰醋酸酸化至pH5後即有大量固體析出。過濾混懸液，用水洗滌(3x)，於高真空管中乾燥過夜，得到2-硫代噁唑並[4，5-b]吡啶的棕色固體(3.3g，21.6mmol，86％)。
向0℃冷卻的2-硫代噁唑並[4，5-b]吡啶(3.3g，21.6mmol)的DMF(54mL，0.4M)溶液中加入K2CO3(3.0g，21.6mmol)和碘甲烷(1.6mL，25.9mmol)。於0℃攪拌2.5小時後，將反應混合物用水(60mL)稀釋，用Et2O(3×100mL)萃取。合併有機層，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮。用二氧化矽(0％至10％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2-(甲硫基)噁唑並[4，5-b]吡啶的褐色固體(2.5g，14.7mmol，68％)。MS，M++H＝167。
Boc保護的1-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-3-基胺的製備
根據Chu-Moyer和Berger(J.Org.Chem.1995，60，5721-5725)的步驟經少數改進後製備1-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-哌啶-3-基胺。向2-(甲硫基)噁唑並[4，5-b]吡啶(1.9g，11.4mmol)的甲苯(1.1M)溶液中加入3-Boc-哌啶(2.3g，11.4mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持5.5小時，冷卻，然後濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，過濾，濃縮。用二氧化矽純化(0％至10％MeOH/CH2Cl2)得到期望產物的白色固體(2.6g，8.3mmol，73％)。MS，M++H＝319。
間-吡啶基6-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺的製備
將6-氨基吡啶-2-甲酸(1.12g，8.2mmol)與1，2-二氨基苯(1.77mg，16.4mmol)的混懸液於8mL PPA中，在180度加熱2小時。將反應混合物傾入250mL冰水中，在劇烈攪拌下用2N NaOH(已冷卻)中和。過濾所得沉澱，收集灰白色固體，將其用20mL熱水洗滌，乾燥，使用9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物，通過色譜純化(MS，M++H＝211)。
化合物57的製備
將間-吡啶基6-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(25mg，0.118mmol)與24mg2，3，4-三甲氧基苯甲醯氯(0.118mmol)一起同1mL吡啶混合。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)，得到11mg產品(MS，M++H＝407.1)。
化合物58、59、60、64、69、211和70的製備 使用適當的芳香族醯氯，與製備化合物57類似地製備這些化合物。反應混合物於室溫攪拌過夜或於160度在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘粗產物用乙腈重結晶純化或通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)。
化合物71的製備
在2mL管形瓶中，將在1mL吡啶中的6-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(11mg，0.05mmol)加入5-異氰酸根合苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯(9mg，0.05mmol)。將反應物加熱至160℃(MW)，維持10分鐘。取等分試樣，用MeOH稀釋。真空下除去吡啶。將粗產物懸浮於5mL乙腈中，磁力攪拌半小時，過濾收集產物，將其隨後於真空下乾燥(MS，M++H＝376.1)。
化合物72、87和147的製備 使用適當的芳香族異氰酸酯或異硫氰酸酯，與製備化合物71類似地製備這些化合物。反應混合物於室溫攪拌過夜或於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘粗產物用乙腈重結晶純化或通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)。
2-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯並[d]噁唑的製備
於室溫下在40mL管形瓶中，向高哌嗪(2g，20mmol)的乙腈溶液中加入2-氯苯並[d]噁唑(760mg，5mmol)。反應混合物逐漸變為混懸液。再放置半小時，過濾除去固體，將收集的濾液直接用色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)。分離得到420mg期望的產物(MS，M++H＝218.1)。
化合物85的製備
化合物85獲得自如前所述製備2-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯並[d]噁唑的副產物。獲得24mg產物(MS，M++H＝335.1)。
化合物88的製備
在2mL管形瓶中，向1mL吡啶中的2-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基)苯並[d]噁唑(43mg，0.2mmol)中加入2，4-二甲氧基苯甲醯氯(40mg，mw＝230.6，0.2mmol)。將反應物加熱至160℃(MW)維持10分鐘。然後將其冷至室溫，濃縮。所得粗產物通過色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)，得到60mg產物(MS，M++H＝382.1)。
化合物89、90和91的製備 使用適當的芳香族醯氯和異氰酸酯，與製備化合物88類似地製備這些化合物。反應混合物於室溫攪拌過夜或於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘粗產物用乙腈重結晶純化或用色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)。
化合物92的製備
在2mL管形瓶中，向2mL CH3CN中的2-氯苯並[d]噁唑(51mg，0.33mmol)中加入3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(95mg，0.5mmol，1.5當量)。將反應物加熱至160℃(MW)維持10分鐘。然後將其冷卻至室溫，濃縮。所得粗產物用色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)，得到71mg產物(MS，M++H＝308.1)。
化合物93、94、95、104和105的製備 與製備化合物92類似，使用3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺或6-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或6-(噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺與2-氯苯並[d]噁唑或2-氯苯並[d]噻唑反應製備這些化合物。反應混合物於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘粗產物用乙腈重結晶純化或用色譜純化(Isco，梯度洗脫，CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)。
化合物142的製備
以典型方法，向3，4-二甲氧基苯甲醯氯(100mg，mw＝200，0.5mmol)中加入在5mL吡啶中的2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺(105mg，0.5mmol)。反應物於室溫下保持過夜，同時攪拌。然後除去吡啶，向粗混合物中加入5mL MeOH。所得混懸液攪拌半小時後即過濾收集灰白色固體，然後將其用MeOH洗，減壓乾燥。TLC/HPLC/LC-質譜顯示，該產品的純度大於95％(MS，M++H＝374.1)。
3-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺的製備
將2-氨基吡啶-3-甲酸2-氨基煙酸(1.12g，8.2mmol)與1，2-二氨基苯(1.77mg，16.4mmol)的混懸液於8mL PPA中，在180度下加熱2小時。將反應混合物傾入250mL冰水中，在劇烈攪拌下用2N冰冷的NaOH中和。過濾所得沉澱，用20mL熱水洗滌，得到1.1克純的相應3-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(MS，M++H＝211.1)。
6-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺的製備
將6-氨基吡啶-2-甲酸(112mg)或2-氨基吡啶-4-甲酸(112mg，0.82mmol)或5-氨基吡啶-3-甲酸(112mg，0.82mmol)與1，2-二氨基苯(177mg，1.64mmol)的混懸液於4mL PPA中加熱(180度)2小時。將反應混合物各自傾入50mL冰水中，在劇烈攪拌下用2N NaOH(已冷卻)中和。過濾所得沉澱，用20mL熱水洗滌，得到105mg期望的產物6-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(MS，M++H＝211.1)。
3-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-4-胺的製備
將4-氨基吡啶-3-甲酸4-氨基煙酸(1.12g，8.2mmol)與1，2-二氨基苯(1.77mg，16.4mmol)的混懸液於8mL PPA中，在180度下加熱2小時。將反應混合物傾入250mL冰水中，在劇烈攪拌下用2N冰冷的NaOH中和。過濾所得沉澱，用20mL熱水洗滌，得到1.35克純的相應3-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(MS，M++H＝211.1)。
2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺的製備
將在5mL無水THF中的2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺(525mg，2.5mmol)冷卻至-78度，然後用注射器加入1mLn-Bu-Li(2.5mmol，2.5N，於己烷中)。反應物於-78度攪拌20分鐘，加入MeI(360mg，2.6mmol)。反應物逐漸升溫至室溫，於室溫再維持一小時。粗反應物用25mL醚稀釋，所得混懸液過濾除去固體。從收集的濾液中除去溶劑後分離粗產物，得到純度大於95％的510mg 2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺(MS，M++H＝224.1)。
化合物141、143、144、145、146、168、169、175、176、177、257、258、259、260、261、276、313、314、315、507、508、556和293的製備 與化合物142的製備方法類似，用適當的取代雙環芳香族苯胺與相應的芳香族醯氯、磺醯氯、氯甲酸酯和異氰酸酯反應製備這些化合物。反應混合物於室溫下攪拌過夜或於160℃在Biotage微波反應器中反應10分鐘。然後將其冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘粗產物用乙腈重結晶純化或通過色譜，使用9∶1CH2Cl2∶MeOH純化。
化合物503的製備
向CH2Cl2(20mL)中的3-甲氧基-4-(嗎啉代甲基)苯甲酸(502mg，2mmol)中加入(COCl)2(2mL，23mmol)，然後滴入一小滴DMF。所得混合物在室溫下攪拌3小時。真空蒸發得黃色固體。然後將該固體溶解於5mL DMF中。隨後加入5mL吡啶中的2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺(420mg，2mmol)，反應混合物於室溫下保持過夜，同時攪拌。將反應物濃縮得粗產品，將其進一步用Shimadzu反相製備HPLC純化，得到期望的產物(103mg)，其純度大於98％(MS，M++H＝443.1)。
化合物587的製備
將在甲苯(5mL)中的苯甲酸3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)酯(249mg，1mmol)和2-(1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯胺(209mg，1mmol)冷至0℃，然後加入AlMe3(2mL，2M，於甲苯中，4當量)。所得混合物逐步升溫至室溫，攪拌過夜。然後將反應物冷卻至0℃，小心用5mL MeOH驟冷。升溫至室溫後，混合物用飽和NaHCO3和AcOEt分離。分離成兩層前過濾混合物。然後將濾液的兩相分離。收集有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。產物用Combiflash以胺RediSep柱(68-2203-100，Teledyne Isco)(0-2％MeOH的DCM溶液)純化。合併收集的餾分，濃縮得25mg產品(MS，M++H＝427.1)。
化合物557和558的製備 這些化合物的製備方法類似於化合物587。產物用Combiflash以胺RediSep柱純化。
3-(氯甲基)-6-(2-硝基苯基)咪唑並[2，1-b]噻唑的製備
將(3-硝基-5-噻唑並[5，4-c]吡啶-2-基-苯基)-甲醇(1.375g，5mmol)混懸於25mL CH2Cl2中，用冰浴冷卻。滴加亞硫醯氯(3.6mL，10當量)，反應混合物緩慢加熱至室溫。攪拌過夜後，向反應混合物中加入100mL醚，過濾所得混懸液，收集1.55g期望的產物(MS，M++H＝293.1)。
化合物626的製備
將3-(氯甲基)-6-(2-硝基苯基)咪唑並[2，1-b]噻唑(292mg，1mmol)、4-苄基哌嗪-2-酮(380mg，2mmol)和NaH(88mg，2.2當量)混懸於4mL無水DMF中。
將反應物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水和AcOEt分離。收集有機層，乾燥，蒸發得粗產品，進一步用反相HPLC純化得211mg期望的產物4-苄基-1-((6-(2-硝基苯基)咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(MS，M++H＝448.1)。
化合物627的製備
向5mL MeOH中的200mg 1-((6-(2-硝基苯基)咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基)甲基)-4-苄基哌嗪-2-酮混懸液中加入250mg氫硫化鈉水合物。反應混合物在135℃(MW)下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，混合物用50mL水稀釋，用CH2Cl2萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮得粗產品，可以將其進一步用反相HPLC純化得135mg目標產物1-((6-(2-氨基苯基)咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基)甲基)-4-苄基哌嗪-2-酮(MS，M++H＝418.1)。
化合物628的製備
將1-((6-(2-氨基苯基)咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基)甲基)-4-苄基哌嗪-2-酮(44mg，0.1mmol)和2-喹喔啉基氯(21mg，1.1當量)在2.5mL吡啶中的混合物在160℃(MW)下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，除去吡啶，將粗反應物溶於甲醇，用反相HPLC純化得22mg期望的產物(MS，M++H＝574.1)。
617、618、647、648、676、677、678、679、699、741、742和711的製備 這化合物以類似於化合物628的製備方法製備。產品用反相HPLC純化。
化合物42的製備
向50mL燒瓶中加入2-氨基-3-羥基吡啶(1.0g，9.1mmol)，3-氨基苯甲酸(1.24g，9.1mmol)和12mL聚磷酸。將混合物加熱至200℃。4小時後，稍微冷卻反應物，然後用冰水驟冷。將混合物用飽和Na2CO3中和至pH7.5。產品用EtOAc萃取，合併有機提取物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到期望的產物氨基苯基-噁唑並吡啶。(對於C12H9N3O的計算值211.2，[M+H]+實測值212)
向6mL DMF中的苯胺(0.375g，1.8mmol)溶液中加入3-二甲氨基苯甲酸(0.29g，1.8mmol)、HATU(1.0g，2.7mmol)、HOAt(0.36g，2.7mmol)和二異丙基乙胺(0.69g，5.3mmol)。反應混合物於70℃攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋後，有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。粗物質用二氧化矽色譜(0-10％MeOH/CH2Cl2)純化得到期望的產物。(對於C21H18N4O2的計算值358，[M+H]+實測值359) 化合物19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、109和110的製備方法類似於化合物42。
化合物65的製備
在微波管形瓶中加入4-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基胺(50mg，0.2mmol)、4-甲氧基苯磺醯氯(49mg，0.2mmol)和1mL吡啶。混合物於160℃置於微波輻射中12分鐘。然後蒸發吡啶，將所得棕色固體用甲醇/二氯甲烷研磨。過濾固體，用甲醇/二氯甲烷洗滌，乾燥得到期望產物的灰白色粉末。(對於C18H14N4O4S的計算值382.40，[M+H]+實測值383.0)。
化合物61、63、75、76、96、97、98和106採用類似於化合物65的製備方法製備。
化合物77的製備
向50mL圓底燒瓶中加入2-氨基苯酚(0.24g，2.2mmol)、2-氨基吡啶-4-甲酸(0.30g，2.2mmol)和2mL聚磷酸。混合物加熱至200℃攪拌4小時。然後將反應物用冰驟冷，用飽和Na2CO3水溶液鹼化至pH7.5。將所得沉澱過濾，水洗，乾燥得到期望產物的棕色固體。(對於C12H9N3O的計算值211.23，[M+H]+實測值212.1)。
在微波管形瓶中加入4-苯並噁唑-2-基-吡啶-2-基胺(0.050g，0.2mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醯氯(0.047g，0.2mmol)和1mL吡啶。混合物於160℃置於微波輻射中12分鐘。冷卻後向混合物中加入甲醇，形成沉澱。將固體過濾，用甲醇洗滌，乾燥得到期望產物的紅色固體。(對於C21H17N3O4的計算值375.39，[M+H]+實測值376.1) 化合物78以類似於化合物77的製備方法製備。
1-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-3-(4-苯並噁唑-2-基-吡啶-2-基)-脲，化合物86的製備
在微波管形瓶中加入4-苯並噁唑-2-基-吡啶-2-基胺(0.05g，0.2mmol)、異氰酸3，4-(亞甲二氧基)苯基酯(0.04g，0.2mmol)和1mlL吡啶。混合物於160℃置於微波輻射中15分鐘。冷卻後形成沉澱。將固體過濾，然後用熱甲醇研磨。將未溶解的物質過濾，過濾母液中形成的沉澱，乾燥得到期望產物的白色固體(對於C20H14N4O4的計算值374.36，[M+H]+實測值375.1)。
2-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-噁唑並[4，5-b]吡啶，化合物62的製備
向25mL圓底燒瓶中加入1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡唑甲酸(0.15g，0.5mmol)、2-氨基-3-羥基吡啶(0.060g，0.5mmol)和1mL聚磷酸。將混合物加熱至200℃，攪拌4小時。然後將反應物用冰驟冷，用飽和Na2CO3水溶液鹼化至pH7.5。
將所得沉澱過濾，用甲醇洗滌。粗產物用二氧化矽製備TLC板，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫純化。分離期望的產物，乾燥得到白色粉末(對於C16H8F4N4O的計算值348.26，[M+H]+實測值349.0)。
3，4，5-三甲氧基-N-甲基N-(2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-苯甲醯胺，化合物292的製備
向3mL DMF中的3，4，5-三甲氧基N-(2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯基)-苯甲醯胺(0.03g，0.1mmol)混懸液中加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散物，0.006g，0.2mmol)。混合物於室溫下攪拌30分鐘，變成均一。然後向其中滴加入碘甲烷(0.040g，0.3mmol，0.02mL)。於室溫再過一小時後，反應物用水驟冷，然後用飽和NH4Cl和EtOAc分離。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。粗產品用二氧化矽色譜純化，0-5％甲醇/二氯甲烷。分離期望的產物，為黃色固體(對於C23H21N3O5的計算值419.44，[M+H]+實測值420.1) 化合物148的製備
將對-硝基苯甲酸(4.6g，27.5mmol)和2，3二氨基吡啶(3.0g，27.5mmol)於室溫和機械攪拌下加入聚磷酸(27.5mL)中。反應混合物於175℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用水驟冷，用NaHCO3鹼化。水層置於室溫過夜使沉澱析出。過濾所得沉澱，用水、EtOAc和Et2O洗滌，真空乾燥得到期望產物的棕色固體。(對於C12H8N4O2的計算值240.22，[M+H]+實測值241)。
在氬氣氛下於0℃向已用己烷預洗滌的氫化鈉(550mg，13.7mmol)中加入二甲基甲醯胺(30mL)。於0℃向該混懸液中分批加入2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(3.0g，12.43mmol)，反應混合物於室溫攪拌1小時40分鐘。然後加入2-(氯甲氧基)乙基三甲氧基矽烷(2.4mL，13.7mmol)，反應混合物於室溫攪拌2.5小時，用水驟冷。水層用EtOAc萃取，合併有機層，Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。粗產品用SiO2柱色譜以己烷/EtOAc(50∶50)至(20∶80)純化得一餾分，為純異構體，和第二餾分，其由85∶15的兩種位置異構體(regioisomer)的混合物組成。(對於C18H22N4O3Si的計算值370.48，[M+H]+實測值371)。
於室溫向SEM保護的咪唑並吡啶(1.60g，4.30mmol)在MeOH(8mL)、EtOAc(12mL)和甲氧基乙醇(2mL)中的混合物中加入鈀(O)炭(10％w/w，160mg，0.15mmol)。反應混合物置於H2氣氛中(真空/氬氣三次，真空/H2三次)，室溫攪拌至轉化完全(4小時)。反應混合物用Celite過濾，濾液於真空濃縮得到苯胺的棕色固體。(對於C18H24N4OSi的計算值340.49，[M+H]+實測值341)。
向1.5mL DMF中的咪唑並吡啶苯胺(150mg，0.44mmol)溶液中加入2，3，4-三甲氧基苯甲酸(93mg，0.44mmol)、HATU(250mg，0.7mmol)、HOAt(90mg，0.7mmol)和二異丙基乙胺(171mg，0.23mL，1.3mmol)。反應混合物於80℃攪拌過夜。用EtOAc稀釋後，有機層用水洗，Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。然後將所得化合物溶解於EtOH(1mL)和5NHCl(1mL)水溶液中。反應混合物於70℃攪拌2.5小時，冷卻至室溫，用2N NaOH水溶液和飽和NaNCO3水溶液中和。將混合物部分用真空濃縮，所得沉澱過濾，用水和Et2O洗，真空乾燥得到期望的產物。
化合物149、150、151、180、181、182、183、184和185以類似於化合物148的方法製備。
化合物190的製備
將4-乙炔基苯胺15(1.61g，13.79mmol)於室溫加入3-溴-2-吡啶酮33(2.0g，11.49mmol)、PdCl2(PPh3)2(403mg，0.574mmol)和CuI(109mg，0.572mmol)的除氣三乙胺(60mL)溶液中。反應混合物除氣5分鐘，於100℃攪拌6小時，真空濃縮。黑色殘餘物與CH2Cl2/MeOH混合，過濾，真空濃縮。粗產品用SiO2柱色譜以CH2Cl2/MeOH(100∶0)至(99∶1)純化，得到期望的產物。(對於C13H10N2O的計算值210.23，[M+H]+實測值211) 向N-(4-氟[2，3-b]吡啶-2-基-苯基-2，3-二甲氧基苯甲醯胺(30mg，0.143mmol)和三乙胺(0.02mL，0.143mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2，4-二甲氧基苯甲醯氯(44mg，0.219mmol)。反應混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋後，水層用CH2Cl2萃取，合併有機層，NaSO4乾燥，過濾，真空濃縮。粗產品用SiO2柱色譜以己烷/EtOAc(80∶20至50∶50)純化，得到期望的產物(對於C22H18N2O4的計算值374.39，[M+H]+實測值375)。
化合物186、187、188、189、191、192和193以類似於化合物190的方法製備。
化合物200的製備
採用Sulfur Letters 1995，18(2)，79-95中描述的步驟，經六步由2-氨基-吡啶製備2-(3-硝基苯基)-噻唑並[4，5-b]吡啶。於室溫將鈀(O)炭(10％w/w，40mg，0.038mmol)加入2-(3-硝基苯基)-噻唑並[4，5-b]吡啶(403mg，1.57mmol)、甲苯(2.5mL)、AcOH(2.5mL)和甲氧基乙醇(2.5mL)的混合物中。將反應混合物置於H2氣氛中(真空/氬氣三次，真空/H2三次)，於50℃攪拌3小時，於60℃攪拌1.5小時。由於反應未完全，再加入鈀炭(40mg，0038mmol)，反應混合物於60℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用Celite過濾，濾液於真空濃縮。粗產品用SiO2柱色譜以EtOAc/己烷(80∶20)純化，得到期望的產物苯胺，為棕色固體。(對於C12H9N3S的計算值227.27，[M+H]+實測值228.2)。
向噻唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(40mg，0.176mmol)和三乙胺(0.02mL，0.143mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入3-二甲基氨基苯甲醯氯(47mg，0.213mmol)。反應混合物於室溫攪拌過夜。用水稀釋後，水層用CH2Cl2萃取，合併有機層，NaSO4乾燥，過濾，真空濃縮。粗產品用製備HPLC純化，得到期望的產物。(對於C21H18N4OS3的計算值74.46，[M+H]+實測值375)。
化合物152、194、195、196、197、198、199、201和202以類似於化合物200的製備方法製備。
化合物286的製備
向5-甲基-2-硝基苯甲酸(2.0g，11.0mmol)的100mL CH2Cl2溶液中加入草醯氯(7.0g，4.8mL、55.2mmol)和3滴DMF。將混合物室溫攪拌40分鐘，真空除去溶劑。所得殘餘物置於高真空，然後溶於10mL CH2Cl2。將該溶液加入2-氨基-3-羥基吡啶(1.21g，11.0mmol)和二異丙基乙胺(2.1g，2.9mL，16.6mmol)的100mL CH2Cl2溶液中。反應物於室溫攪拌至反應完全，然後用CH2Cl2和鹽水分離。有機層用鹽水洗滌，MgSO4乾燥。粗產品用二氧化矽色譜純化，EtOAc/己烷，(20∶80至90∶10)得到期望的醯胺產物。(對於C13H11N3O4的計算值273.25，[M+H]+實測值274.1)。
將1mL EtOH中的鈀炭(10％w/w，0.12g)淤漿加入吡啶醯胺(1.2g，4.4mmol)的50mL MeOH溶液中。反應物置於H2氣氛中，室溫攪拌過夜。混合物用氮氣清洗，然後用Celite過濾。真空除去揮發物得到期望的胺(對於C13H13N3O2的計算值243.27，[M+H]+實測值244)。
將2-氨基-N-(3-羥基吡啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺(0.2g，0.8mmol)與1mL PPA混合，混合物於150℃攪拌2小時。反應物用冰驟冷，用飽和Na2CO3鹼化。過濾所得黃色固體，水洗，乾燥得到期望的苯胺。(對於C13H11N3O的計算值225.25，[M+H]+實測值226.1)。
在微波管形瓶中加入4-甲基-2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(40mg，0.2mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醯氯(35mg，0.2mmol)和1mL吡啶。混合物於160℃置於微波輻射中10分鐘。過濾所得沉澱，用MeOH洗滌，乾燥得到期望的醯胺，為白色固體。(對於C22H19N3O4的計算值389.41，[M+H]+實測值390.1)。
化合物295的製備
向4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g，38.6mmol)的200mL CH2Cl2溶液中加入嗎啉(3.36g，38.6mmol)和二異丙基乙胺(5.98g，8.1mL，46.3mmol)。溶液於室溫攪拌過夜，然後將反應物用CH2Cl2和水分離。有機提取物用鹽水洗滌，MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到期望產物的粘性固體。(對於C14H19NO4的計算值265.31，[M+H]+實測值266.1)。
將4-(嗎啉代甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.4g，39.1mmol)溶解於150mLTHF中，向其中加入LiOH(4.68g，195.4mmol)於75mL水中的混懸液。混合物室溫攪拌過夜，然後真空除去溶劑。將所得固體混懸於CH2Cl2(200mL)和MeOH(50mL)中。然後將混合物通過Celite過濾，從母液中蒸發溶劑得到期望的酸產物。(對於C13H17NO4的計算值251.28，[M+H]+實測值252.1) 將苯甲酸(0.1g，0.4mmol)混懸於CH2Cl2(5mL)中，向其中加入草醯氯(0.25g，2.0mmol、0.17mL)和2滴DMF。置於室溫1小時後，真空除去溶劑，將所得殘餘物置於高真空30分鐘。然後將其與吡啶(2mL)混合，加入裝有3-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(0.084g，0.4mmol)的微波管型瓶。反應混合物置於微波輻射中於160℃維持10分鐘。然後除去溶劑，粗物質用二氧化矽色譜(5-10％MeOH/CH2Cl2)和製備TLC(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到期望的醯胺產物。
(對於C25H24N4O4444.5的計算值，[M+H]+實測值445.1)。
化合物706、571、572、585、629、630、631、632、636、637、638、642和643以類似於化合物295的製備方法製備。
化合物468的製備
將3，5-二甲基苯甲酸(0.3g，2mmol)和亞硫醯氯(8mL)在氮氣氛下混合，加熱至回流，保持3小時。過量的亞硫醯氯在真空下完全蒸發。然後向其中加入4-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基吡啶-2-基胺(0.318g，1.5mmol)、無水吡啶(8mL)和催化量的DMAP，將混合物加熱至回流於110℃維持6小時。向其中加入水(20mL)，將化合物萃取至CH2Cl2(2×25mL)中。有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。粗化合物用二氧化矽(60-120目)，以EtOAc∶己烷(1∶5)洗脫純化，獲得純醯胺(對於C20H16N4O2的計算值344.38，[M+H]+實測值3445.1)。
化合物367、369、375、376、470、482、483、566、567、576、578、579、580和639以類似於化合物468的製備方法製備。
化合物565的製備
於10-15℃向4-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基吡啶-2-基胺(0.192g，0.91mmol)的無水吡啶(10mL)溶液中加入TMSCl(1mL，0.75mmol)，反應混合物於室溫攪拌4小時。
在另外的圓底燒瓶中，在氮氣氛下將三氟甲氧基苯甲酸(0.250g，1.21mmol)和亞硫醯氯(6mL)混合，加熱至回流，保持3小時。在真空下蒸發過量的亞硫醯氯。於室溫下向該反應混合物加入上述製得的矽烷化胺，混合物加熱至回流，保持6小時。加入水(20mL)，化合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。化合物粗品用二氧化矽(60-120目)以EtOAc己烷洗脫純化，獲得純的醯胺。(對於C19H11F3N4O3的計算值400.32，[M+H]+實測值400.8)。
化合物577、581、640、641和668的製備方法類似於化合物565。
化合物705的製備
將4-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基吡啶-2-基胺(0.20g，0.9mmol)、無水吡啶(1mL)和4-氯苯磺醯氯(0.9g，0.9mmol)在封閉管中混合，在220℃下加熱2小時。反應完成後(用TLC監測)，將反應混合物冷卻至室溫，加入水(20mL)，將化合物萃取至二氯甲烷(2×30mL)中，乾燥有機層(Na2SO4)，過濾，濃縮。化合物粗品用二氧化矽柱色譜純化，獲得純的磺醯胺(對於C17H11ClN4O3S的計算值386.82，[M+H]+實測值387.0)。
化合物370、371、372、373、374、471、474、476、477、478、479和653的製備方法類似於化合物705。
化合物379的製備
向攪拌的2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(0.2g，0.94mmol)的2mL無水吡啶溶液中加入3，5-二甲磺醯氯(0.193g，0.94mmol)和催化量的DMAP。混合物於140℃攪拌3小時。(反應進程以TLC監測)。反應混合物用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。化合物粗品用二氧化矽柱色譜純化，獲得相應的磺醯胺(對於C20H17N3O3S的計算值379.44，[M+H]+實測值380.0)。
化合物377、378、380、381、382、383、384、486、487、488、489、490、492、493和494的製備方法類似於化合物379。
化合物495的製備
於室溫向攪拌的2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(0.15g，0.70mmol)的1.5mL吡啶溶液中加入氯甲酸4-氯苯基酯(0.16g，0.84mmol)，然後加入催化量的DMAP。反應物在氮氣氛下攪拌2小時。(反應進程以TLC監測)。反應混合物用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，合併有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。化合物粗品用柱色譜純化，獲得相應的氨基甲酸酯。(對於C19H12N3O3Cl的計算值365.7，[M+H]+實測值366.0)。
化合物496、497、499、500、501、502、568和582的製備方法類似於化合物495。
化合物584的製備
將三光氣(0.72g，2.4mmol)溶解於無水二氯甲烷中並於-78℃加入吡啶(1當量)。混合物攪拌10分鐘。經十分鐘向該反應混合物中加入在2mL DCM中的3，5-二甲基苯酚(0.5g，4mmol)，於室溫攪拌2小時。在另一圓底燒瓶中，將2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(0.2g，0.9mmol)溶解於吡啶(20mL)中，再於室溫經5分鐘向其中滴加上述製備的氯甲酸苯基酯。加入催化量的DMAP，反應物攪拌過夜。在起始原料完全消失後(以TLC監測)，將反應混合物用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合併有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。化合物粗品用二氧化矽柱色譜純化，獲得純化合物。(對於C21H17N3O3的計算值359.38，[M+H]+實測值360.0)。
化合物569、570、583、655、656、657、669、670和671的製備方法類似於化合物584。
化合物672的製備
向攪拌的4-三氟甲氧基苯酚(0.1g，0.56mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液中加入N，N-碳醯二咪唑(0.09g，0.56mmol)。反應物於室溫在氮氣氛下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(10mL)稀釋，萃取至乙酸乙酯中，用無水Na2SO4乾燥，過濾，真空蒸發。將該化合物粗品溶解於吡啶(0.5mL)中，將其加入預先攪拌的2-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基-苯胺(0.075g，0.35mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中，然後加入催化量的DMAP。混合物於室溫攪拌2小時。反應完成後(用TLC監測)，反應混合物用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。化合物粗品用柱色譜純化得到純化合物。(對於C20H12F3N3O4的計算值415.33，[M+H]+實測值415.1)。
化合物666的製備
於室溫在氮氣氛下向4-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基吡啶-2-基胺(0.24g，0.96mmol)的吡啶(2mL)溶液中滴加氯化三甲基矽烷(0.6mL，4.33mmol)，將混合物攪拌6小時。向其中加入異硫氰酸4-二甲基氨基苯基酯(0.251g，1.41mol)和催化量的二甲氨基吡啶。反應物回流12小時(反應進程用TLC監測)。反應混合物用水(50mL)稀釋，化合物用DCM(2×50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，真空蒸發。化合物粗品用二氧化矽色譜純化，得到相應的硫脲。(對於C20H18N6OS的計算值390.47，[M+H]+實測值391.0)。
化合物573、574、575、658、659、660、661、662、663、664、665、667、673、674和675的製備方法類似於化合物666。
化合物634的製備
向攪拌的硫脲(0.040g，1.05mmol)的DMF∶H2O(4mL，2∶2)溶液中加入NH3溶液(30％，3mL)。混合物於室溫攪拌30分鐘。向其中加入NaIO4溶液(0.033g，於2mL水中)，將反應混合物在80℃下加熱12小時。然後於室溫加入10％NaOH溶液(1mL)。將所得的沉澱過濾，用水(2×10mL)、己烷(2×10mL)洗滌，乾燥獲得所需的純胍(對於C18H13ClN6O的計算值364.8，[M+H]+實測值364.9)。
化合物633和635的製備方法類似於化合物634。
化合物506的製備
按照與製備4-甲基嗎啉-3-甲氧基苯甲酸甲酯相同的方法製備4-甲基吡咯烷-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
向1mL甲苯中的3-噁唑並[4，5-b]吡啶-2-基苯胺(0.10g，0.5mmol)的混懸液中加入三甲基鋁(2.0M，於甲苯中，0.2mL，0.5mmol)。該混合物於室溫攪拌1.5小時。然後向其中加入4-甲基吡咯烷-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.12g，0.5mmol)在1mL甲苯中的淤漿。反應物在回流下攪拌17小時。冷卻後，混合物用CH2Cl2和鹽水分離。水層用CH2Cl2萃取，合併有機提取物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。粗產品用二氧化矽色譜純化，0至10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到期望的醯胺(對於C25H24N4O3的計算值428.50，[M+H]+實測值429.1)。
化合物525的製備
將3.27g(30mmol)2，3-二氨基吡啶、4.53g(30mmol；1.0當量)2-硝基苯甲醛和1.92g(60mmol；2.0當量)硫磺充分混合在一起，加熱至120℃。混合物變為黑色液體，再攪拌3小時。冷卻至室溫後，將固體殘餘物溶解於熱乙醇(400mL)中，過濾。濃縮濾液，殘餘物用快速層析純化(梯度洗脫，己烷/乙酸乙酯1∶1至0∶100)得到吡啶並咪唑產物。(對於C12H8N4O2的計算值240.2，[M+H]+實測值242)。
在100mL二頸瓶中，在氮氣下將604mg(13.8mmol；1.1當量)氫化鈉(55％，於石蠟中)用無水己烷(2×5mL)洗滌，懸浮於無水DMF(30mL)中。於0℃分批加入3.02g(12.6mmol)咪唑22，導致氣體放出，並形成深紅棕色溶液。混合物於0℃攪拌30分鐘，於室溫攪拌30分鐘，冷卻至0℃，滴加2.45ml(13.8mmol，1.1當量)2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷。室溫攪拌5.5小時後，將該橘棕色混懸液加入飽和Na2CO3水溶液(150mL)、水(300mL)、乙酸乙酯(200mL)和鹽水(50mL)的混合物中。水層用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，合併有機層，用鹽水和水的混合物(1∶3；2×100mL)以及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(NaSO4)，濃縮。殘餘物用快速層析純化(梯度洗脫，己烷/乙酸乙酯1∶2至0∶100)，得到產物的三種異構體1.90g(5.13mmol，41％)、1.31g(3.55mmol；28％)和895mg(2.41mmol；19％)。(對於C18H22N4O3Si的計算值370.1，[M+H]+實測值371.2)。
在10％鈀炭(190mg)存在下，於環境壓力和溫度下將2-(2-硝基苯基)咪唑並吡啶1.87g(5.05mmol)溶解於乙酸乙酯(27ml)和甲醇(18mL)中，保持4小時。用快速層析(己烷/乙酸乙酯1∶1)純化粗產品得到期望的苯胺，為黃綠色油狀物。(對於C18H224N4OSi的計算值340.1，[M+H]+實測值341.2)。
將2-[3-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]苯胺(85.1mg；0.25mmol)與在無水CH2Cl2(2mL)中的3，4-二甲氧基苯甲醯氯(60.2mg；1.2當量)和38μL(1.1當量)NEt3反應，然後通過快速層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到期望的醯胺，為無色、高度粘稠的樹脂狀物，其在加入乙醇時固化。(對於C27H32N4O4Si的計算值504.2，[M+H]+實測值505)。
化合物521、522、523、524、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539和540的製備方法類似於化合物525。
化合物253的製備
按典型方法，將在4mL吡啶中的2-(2-氨基苯基)吲哚(104mg，0.5mmol)與2，4-二甲氧基苯甲醯氯(100mg，0.5mmol)攪拌。反應物在室溫下攪拌過夜。通過LC-MS確認反應完成，加入15mL水。將所得混懸液攪拌並超聲處理至獲得白色沉澱。過濾收集白色固體，水洗，風乾。產品用矽膠快速層析純化，以CH2Cl2作為洗脫劑(0至10％甲醇梯度)。TLC/HPLC/LC-Mass顯示其為純淨產品(MS，M++H＝373.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物253的製備方法製備化合物254、255和256。
化合物262的製備
按典型方法，將3mL吡啶中的4-(1H-苯並咪唑-2-基)-苯胺(83mg，0.4mmol)加入2，4-二甲氧基苯甲醯氯(80mg，0.4mmol)。反應物於室溫攪拌過夜。用LC-MS確認反應完成，加入15mL水。所得混懸液攪拌5小時後過濾收集灰白色固體，將其用水洗，減壓乾燥。產品用矽膠快速層析純化，以CH2Cl2作為洗脫劑(0至10％甲醇梯度)。TLC/HPLC/LC-Mass顯示，其為純淨產品(MS，M++H＝374.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物262的製備方法製備化合物263、264和294，用乙腈重結晶純化或用正相色譜以9∶1的CH2Cl2∶MeOH混合物作為洗脫劑純化。
化合物332的製備
按典型方法製備化合物332，在管形瓶中將2-吡啶-3-基-苯胺(400umol，68mg)溶於2mL吡啶。在攪拌下加入3，4-二甲氧基苯甲醯氯(400umol，80mg)。溶液於室溫攪拌過夜。然後加入20mL H2O，所得白色乳液在間歇性超聲下攪拌過夜直至澄清溶液中生成白色沉澱。過濾固體，風乾。用矽膠以CH2Cl2純化(甲醇梯度0至10％)，濃縮至幹，獲得產物的白色固體。(MS，M++H＝335.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物332的製備方法製備化合物331和333。在化合物331和333的情況下，通過萃取至CH2Cl2中分離粗產品。
化合物334的製備
按典型方法製備化合物332，在管形瓶中將2-吡啶-3-基-苯胺(400umol，70mg)溶於2mL吡啶。在攪拌下加入2，4-二甲氧基苯甲醯氯(400umol，80mg)。溶液於室溫攪拌過夜。然後加入20mL H2O，所得白色乳液在間歇性超聲下攪拌過夜直至澄清溶液中生成白色沉澱。過濾固體，風乾。用矽膠以CH2Cl2純化(甲醇梯度0至10％)，濃縮至幹，獲得產物的白色固體。(MS，M++H＝340.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物332的製備方法製備化合物335和336。在化合物335的情況下，通過萃取至CH2Cl2中分離粗產品。
化合物413的製備
按典型方法製備化合物413，在管形瓶中將2-吡啶-3-基-苯胺(300umol，66mg)溶於2mL吡啶。在攪拌下加入2，4-二甲氧基苯甲醯氯(300umol，60mg)。溶液於室溫攪拌過夜，濃縮至幹，用戊烷(2×5mL)處理(chase)獲得橙色固體粗產品。粗產品用矽膠色譜純化(0％至70％在戊烷中的乙酸乙酯)，獲得期望的產物(77mg)。(MS，M++H＝385.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物413的製備方法製備化合物414、415和416。
2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶的製備
將2-溴-2』-硝基苯乙酮(7.65g，31.3mmol)和2-氨基吡啶(2.95g，31.3mmol)溶於丙酮(50mL)，加熱至回流。10分鐘後，除了劇烈沸騰外，有淺黃色/白色沉澱生成。繼續回流3小時，冷卻至室溫。通過蒸發將體積減少1/2，過濾收集固體中間體，用丙酮(20mL)洗滌，風乾(7.26g中間體)。將中間體(7.20g)溶於MeOH(100mL)，加入HBr(4滴，催化劑)，加熱至回流。用TLC監測反應(10％MeOH的CH2Cl2溶液)。70分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，用1M NaOH調節至pH＝12，濃縮除去甲醇。過濾收集黃色產品，水洗，風乾。獲得5.54g(74％)2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶，為黃色晶體固體(MS，M++H＝240.1)。
2-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基苯胺的製備
用兩種還原法製備2-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基苯胺。
1)催化氫化。將2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(250mg，1.04mmol)溶於THF(15mL)中。向燒瓶中加入20mg 10％鈀炭，通氮氣後，在H2氣球(1atm)O/W條件下攪拌。用HPLC或TLC監測反應(5％MeOH的CH2Cl2溶液)。反應混合物用Celite床過濾除去催化劑，用THF(2×10mL)洗滌床，合併有機層，濃縮至幹得琥珀色油。通過小心旋轉蒸發50％乙醇水溶液，過濾收集獲得白色固體產物(MS，M++H＝210.1)。
2)硫化物還原。在圓底燒瓶中加入2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(250mg，1.04mmol)、氫硫化鈉(351mg，6.24mmol)、甲醇(6mL)和水(2mL)。反應混合物回流過夜。TLC顯示反應完全(5％MeOH的CH2Cl2溶液)。將混合物冷卻至室溫，濃縮至幹，向白色/黃色鹽中加入水(1mL)、CH2Cl2(10mL)和MeOH(1mL)。分層，將水層用CH2Cl2(2×10mL)反萃取。合併有機層，經NaSO4乾燥，濃縮至幹獲得產物，為褐色固體(MS，M++H＝210.1)。
化合物265的製備
按照典型方法製備化合物265，在管型瓶中將2-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基-苯胺(400umol，84mg)溶於3mL吡啶中。在攪拌下加入2，4-二甲氧基苯甲醯氯(400umol，80mg)。將溶液在室溫下攪拌過夜。然後加入15mL H2O，所得白色乳液在間歇性超聲下攪拌5小時直至澄清溶液中出現白色沉澱。過濾固體，風乾。用矽膠以CH2Cl2(甲醇梯度0至10％)洗脫純化，濃縮至幹，用戊烷研磨得到產品，為灰白色固體(MS，M++H＝374.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物265的製備方法製備化合物266、267和268。
2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-甲醛的製備
在乾燥的燒瓶中加入DMF(2.7g，37mmol)，冷卻至0℃，經5分鐘緩慢加入POCl3。溶液於0℃攪拌10分鐘，再經1小時升溫至室溫。向再冷卻至0℃的深紅色溶液中加入2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(1.0g，4.18mmol)的DMF(8mL)溶液。將反應物攪拌5.5小時；LC-MS顯示有些產品生成。再加入Vilsmeier複合物(由2.7g DMF和1.47g POCl3製備)，反應物攪拌過夜，然後加熱至50℃維持3小時至反應完成。將反應物冷卻至室溫，傾倒在冰上，用1N NaOH調pH＝7。將產物萃取入CH2Cl2(3×50mL)中，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮得到產品，為白色固體(1.03g，收率92％)。(MS，M++H＝268.0)。
化合物316的製備
向冷卻至0℃的2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(700mg，2.62mmol)的甲醇(30mL)混懸液中加入NaBH4(99mg，2.62mmol)的甲醇(2mL)溶液。於0℃攪拌15分鐘後，將溶液升溫至室溫，攪拌1.5小時。用4N HCl調pH至6，濃縮溶液除去甲醇。過濾收集黃色固體，水洗，充分乾燥得到產品，為黃色固體(539mg，收率76％)。(MS，M++H＝270.1)。
3-氯甲基-2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶的製備
向[2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基]-甲醇(500mg，1.86mmol)的CH2Cl2(25mL)混懸液中滴加亞硫醯氯(662mg，3當量)。反應物於室溫攪拌3.5小時，濃縮至幹，加入CH2Cl2，減壓乾燥得到定量收率的產品，為白色固體。(MS，M++H＝270.1，與水稀釋劑反應。
2-(3-二甲氨基甲基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-苯胺得製備
向冷卻至0℃的3-氯甲基-2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(324mg，1.0mmol)的CH2Cl2(20mL)混懸液中滴加三乙胺(303mg，3當量)，然後經5小時分兩次加入2M二甲胺的THF溶液(8mmol，4mL)。將反應混合物濃縮至幹，溶於CH2Cl2(20mL)，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，用色譜法以9∶1的CH2Cl2/MeOH混合物純化。濃縮餾分，溶於THF(15mL)，在H2氣球條件下與10％Pd/C(10mg)攪拌過夜。將反應混合物通過Celite過濾，濃縮得到產品，為黃色固體(164mg)。(MS，M++H＝267.1)。
化合物350的製備
按典型方法製備化合物350，將在2ml吡啶中的2-(3-二甲氨基甲基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-苯胺(200umol，53mg)與3，4-二甲氧基苯甲醯氯(200umol，40mg)於室溫攪拌過夜。將反應混合物通過加入10mL H2O驟冷，濃縮，通過色譜法以90∶9∶1的CH2Cl2/甲醇/三乙胺混合物純化。用戊烷研磨得產品，為褐色固體。可利用另外的矽膠柱色譜(100％EtOAc)和/或製備TLC(5％MeOH的CH2Cl2溶液w/7M NH3)獲得更高的純度。(MS，M++H＝431.1)。
使用適當的醯氯，採用類似於化合物350的製備方法製備化合物351。
4-[2-(2-氨基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
向冷卻至0℃的3-氯甲基-2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(298mg，0.92mmol)的CH2Cl2(15mL)混懸液中滴加三乙胺(297mg，3當量)，然後經24小時分兩次加入1-Boc-哌嗪(1.3當量，221mg)。將反應混合物濃縮至幹，用色譜法以9∶1的CH2Cl2/MeOH混合物純化。濃縮餾分，溶於乙醇(20mL)，在H2氣氛下與10％Pd/C(10mg)攪拌48小時。將反應混合物通過Celite過濾，濃縮，在高真空下乾燥，獲得250mg期望的產物。(MS，M++H＝408.2) 化合物359的製備
按典型方法製備化合物359，將在2mL吡啶中的4-[2-(2-氨基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150umol，61mg)和2，4-二甲氧基苯甲醯氯(150umol，30mg)於室溫攪拌3小時。反應物用1mL H2O驟冷，濃縮，通過矽膠色譜純化(0至5％MeOH的CH2Cl2溶液)。濃縮餾分，用TFA/CH2Cl2處理5小時，濃縮至幹，用CH2Cl2處理(chase)(2×10mL)，抽高真空，用1∶1戊烷/乙醚研磨，獲得二TFA鹽的白色固體，(46mg)。(MS，M++H＝472.1) 使用適當的醯氯，採用類似於化合物359的製備方法製備化合物362和364。2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]嘧啶的製備
將2-溴-2』-硝基苯乙酮(5g，20.4mmol)和2-氨基吡啶(1.94g，20.4mmol)溶於丙酮(50mL)，加熱至回流。60分鐘後有淺白色沉澱生成。繼續回流5.5小時，冷卻至室溫。通過蒸發將體積減少1/2，過濾收集固體中間體，用丙酮(20mL)洗滌，風乾(2.84g中間體)。通過濃縮合併的母液收集第二份產物，將殘餘物在新鮮丙酮(20mL)中回流1.5小時。經過冷卻，通過蒸發將體積減少1/2，收集3.11g固體。將合併的固體中間體(5.95g)溶於MeOH(70mL)，加入5滴濃HBr，回流2小時。冷卻後，將體積減少1/2，加入水(40mL)，用1N NaOH調溶液至鹼性(pH＝10)。旋轉蒸發除去產品結晶產生的甲醇。過濾產品，水洗，風乾得到5.03g期望的產物(MS，M++H＝241.0)。
2-咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基-苯胺得製備
將2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]嘧啶(2g，8.33mmol)和NaHS(2.8g，6當量)於25％含水甲醇(40mL)水溶液中回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮至幹。加入甲醇(10mL)和水(30mL)，用CH2Cl2(3×100mL)萃取產品。合併有機層，濃縮至幹，用10％MeOH:CH2Cl2處理，於45℃高真空條件下乾燥，獲得產品，為橙色固體(1.34g，收率76％)。(MS，M++H＝211.1) 化合物437的製備
按典型方法製備化合物437，將在2mL吡啶中的2-咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基-苯胺(200umol，42mg)和2，4-二甲氧基苯甲醯氯(200umol，40mg)於室溫攪拌過夜。次日早晨，將反應混合物濃縮至幹，用CH2Cl2和戊烷處理。用矽膠以30％至70％EtOAc的戊烷溶液梯度洗脫進行純化。(MS，M++H＝375.1) 使用適當的醯氯，採用類似於化合物437的方法製備化合物438、439、504和505。
2-(5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-苯胺的製備
在乾燥的燒瓶中加入2-(2-硝基-苯基)-咪唑並[1，2-a]吡啶(239mg，1mmol)，10％Pd/C(15mg)、乙醇(25mL)、水(1.5mL)和4M HCl(0.5mL)。充氮氣，在1atm氫氣條件下和另外的Pd/C催化劑(15mg)和4N HCl(4.5mL)加料下攪拌5天直至反應完成。將反應混合物通過Celite過濾，用飽和NaHCO3溶液中和至pH＝6。將溶液旋轉蒸發除去乙醇，水層用CH2Cl2(2×5mL)萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮獲得定量收率的產品，為油狀物(205mg)。(MS，M++H＝214.1) 化合物545的製備
在管形瓶中加入2-(5，6，7，8-四氫-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)-苯胺(200umol，42mg)和三乙胺(3.5當量，100ul)的無水CH2Cl2(3ml)溶液，然後在攪拌下加入3，4-二甲氧基苯甲醯氯(200umol，40mg)。將反應物於室溫攪拌過夜，濃縮至幹，用矽膠以0％至100％EtOAc的戊烷溶液梯度洗脫純化，在用戊烷研磨後獲得白色固體產物。(MS，M++H＝378.1) 使用適當的醯氯，採用類似於化合物545的製備方法製備化合物546、547和548。
化合物541的製備
在管形瓶中將3-甲氧基-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸(125mg，500umol)溶於無水CH2Cl2(5ml)，加入草醯氯(0.5mL，11當量)和1滴DMF。攪拌3小時後將反應物濃縮至幹，獲得醯氯。向該醯氯中加入2-咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基-苯胺(500mmol，104mg)的無水吡啶(5mL)溶液。攪拌2小時後將反應混合物濃縮至幹，混懸於EtOAc，用50％飽和NaHCO3溶液洗滌。將水層用EtOAc反萃取，合併有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，獲得黃色固體粗品。柱色譜層析(40g二氧化矽，0％至5％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，濃縮，用甲醇研磨得白色固體產品(57mg)。(MS，M++H＝443.1) 使用2-咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基-苯胺，採用類似於化合物541的製備方法製備化合物542。
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺的製備
將在CH2Cl2(5ml)中的[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇(110mg，0.4mmol)和三乙胺(56ul，1當量)冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(31ul，1當量)，於0℃攪拌10分鐘，升溫至室溫，攪拌15分鐘。將反應物通過加入鹽水驟冷，用CH2Cl2萃取甲磺酸酯，經Na2SO4乾燥，濃縮。將殘餘物溶於乙腈(3mL)中，加入三乙胺(31ul，1當量)，然後加入吡咯烷(66ul，2當量)。將反應混合物攪拌2小時，濃縮，用戊烷處理。柱色譜層析，用CH2Cl2(0至4％MeOH梯度)洗脫得6-(2-硝基-苯基)-3-吡咯烷-1-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑。將該物質溶於甲醇(16ml)，加入氫硫化鈉(112mg，5當量)的水(4ml)溶液。反應混合物再加入NaHS(2×112mg)，回流2天。將反應物濃縮除去甲醇，水溶液用CH2Cl2(3×40ml)萃取。有機層用Na2SO4乾燥，濃縮得產品為黃色膜，109mg。(MS，M++H＝299.1) 化合物620的製備
將2-(3-吡咯烷-1-基甲基-咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-苯胺(200umol)的2ml吡啶溶液與3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(200umol，46mg)攪拌。將溶液攪拌3小時，濃縮至幹，用甲醇處理，通過製備-HPLC純化。將餾分凍幹得36mg產品，為THA鹽。(MS，M++H＝493.1) 使用適當的醯氯，採用類似於化合物620的製備方法製備化合物619。6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯的製備
按典型方法，將乙基(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯(1.0g，5.8mmol)與2-溴-2』-硝基苯乙酮(1.42g，5.8mmol)一起同30mL甲乙酮混合。將反應混合物回流1小時，於90℃攪拌過夜。然後將其冷卻至室溫，濃縮得紅色油狀物。將其溶於甲醇以促使產品沉澱，加水得乳液。旋轉蒸發除去甲醇，將乳狀水溶液置於分液漏鬥中。用Na2CO3調pH至9，混合物用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮得紅色油狀物，矽膠色譜純化(CH2Cl2加0至5％MeOH梯度洗脫)。獲得產物為紅色固體(0.59g，收率32％)。(MS，M++H＝318.0) [6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸的製備
將在2∶1THF/水中的6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(466mg，1.47mmol)與4當量NaOH(234mg)混合。將反應混合物加熱至50℃維持3小時。反應混合物濃縮至幹，將殘餘物溶於水(20mL)，用CH2Cl2洗滌，水層用4N HCl調pH＝3。過濾收集固體，水洗，風乾得產物酸為棕色固體(442mg，收率99％)(MS，M++H＝304.0) 化合物649的製備
在管形瓶中，將[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸(30mg，100umol)、N-甲基哌嗪(10mg，1.0當量)、N，N-二異丙基乙基胺(52uL，3.0當量)溶於CH2Cl2。在反應混合物中依次加入HOAT(16mg，1.2當量)和EDCI(29mg，1.5當量)。反應物攪拌過夜。加入50％飽和NaHCO3(2ml)並用CH2Cl2(3×3ml)萃取後，將有機層用Na2SO4乾燥，濃縮。用戊烷研磨得產品醯胺為棕色固體。
將上步製得的醯胺溶於甲醇(4ml)和NaHS(34mg，6當量)，在150℃下用微波加熱30分鐘。向反應物混合物中加入MgSO4，過濾後濃縮，用CH2Cl2(2x)處理，獲得期望的苯胺，為紅色膜狀物。
將上步製得的苯胺溶於吡啶(2ml)中，加入2-喹喔啉基氯(38mg，2.0當量)固體。攪拌過夜後，將反應物濃縮至幹，用製備-HPLC純化得標題化合物，為橙色固體(32.2mg，三步收率44％)。(MS，M++H＝512.2) 化合物650的製備
向管形瓶中加入4-[6-(2-氨基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.2mmol)、三乙胺(56ul，2當量)和無水CH2Cl2(3ml)。加入2-喹喔啉基氯(40mg，1.0當量)固體。將反應混合物攪拌18小時，濃縮，用CH2Cl2處理。用矽膠以CH2Cl2(95∶4∶1的CH2Cl2∶MeOH∶Et3N梯度)洗脫純化得化合物650的黃色固體。(MS，M++H＝570.2) 化合物651的製備
將化合物650(105mg，0.185mmol)用30％在CH2Cl2(4ml)中的TFA處理2小時，用CH2Cl2(3x)和乙醚(3x)處理，獲得化合物441的粗品。將該物質的一半(92umol)與Et3N(70ul)一起溶於CH2Cl2(5ml)中，冷卻至0℃。加入醋酐(10ul，1當量)，將反應混合物經1小時升溫至室溫。將反應物通過加入甲醇和水驟冷，濃縮至幹。用反相製備HPLC純化，凍幹得化合物651的TFA鹽。(MS，M++H＝512.2) 2-[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙醇的製備
將[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙酸(300mg，1.0mmol)混懸於THF(20ml)中，與NMM(110ul，1當量)在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入氯甲酸異丁酯(131ul，1當量)，反應混合物於0℃攪拌2小時，此時混合酸酐形成完全。於0℃滴加NaBH4(38mg)在水(5ml)中的混合物，升溫至室溫，攪拌1小時。反應物在1當量條件下不能完全反應，因此再加入3當量NaBH4。1小時後反應未完全，因此將反應混合物濃縮至幹，加入新鮮的THF，然後加入NaBH4(1當量)，攪拌過夜。LC-MS顯示反應完全，將混合物濃縮至幹，加入CH2Cl2(50ml)和水(20ml)。待分層，水層用CH2Cl2(3×50ml)萃取，合併有機層，用Na2SO4乾燥，濃縮至幹。產物用矽膠純化(具有15％至100％EtOAc梯度的戊烷)，濃縮，由CH3CN:H2O凍幹(160mg，收率55％)。(MS，M++H＝290.0) 4-{2-[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的製備
將2-[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙醇(40mg，0.14mmol)溶於無水CH2Cl2，冷卻至0℃。依次加入三乙胺(19ul，1當量)和甲磺醯氯(11ul，1當量)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應未完全，再加入三乙胺(19ul，1當量)和甲磺醯氯(11ul，1當量)。將反應混合物通過加入2ml鹽水驟冷，用CH2Cl2(2×2ml)萃取，經Na2SO4乾燥，濃縮得甲磺酸酯，為黃色膜狀物。
將甲磺酸酯溶於無水乙腈(2ml)和三乙胺(38ul，2當量)，與N-Boc-哌嗪(26mg，2當量)攪拌過夜，反應混合物仍然僅是甲磺酸酯。反應混合物中加入碘化鈉(41mg)，攪拌6天，用反相製備HPLC純化。將餾分用NaHCO3(飽和)鹼化，濃縮除去CH3CN，水層用CH2Cl2萃取。有機層乾燥濃縮得產品為黃色膜狀物。(MS，M++H＝458.2) 化合物680的製備
在微波試管中加入4-{2-[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.05mmol)、NaHS(30mg，10當量)和5ml甲醇。將反應混合物在150℃下微波加熱30分鐘。反應進行但不完全。再加入30mgNaHS，在160℃下微波加熱反應混合物30分鐘。再次加入15mg NaHS，在160℃下微波加熱反應混合物20分鐘。過濾除去固體，溶液用MgSO4乾燥，濃縮得胺中間體。將該胺(0.05mmol)與吡啶(3ml)和2-喹喔啉基氯(20mg，2當量)混合，在160℃下微波加熱10分鐘。反應部分完成，因此再加入兩當量2-喹喔啉基氯(20mg)後，將反應物在160℃下微波加熱20分鐘。反應混合物濃縮至幹，用矽膠色譜純化(CH2Cl2洗脫，0至5％MeOH梯度)。將殘餘物用25％TFA/CH2Cl2處理3小時，濃縮，用反相製備HPLC純化。(MS，M++H＝484.2)。
3-氯甲基-6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑的製備
向攪拌的[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-基]-甲醇(1.0g，3.63mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中緩慢加入亞硫醯氯(2ml，7.5當量)。溶液變為均一，然後有黃色沉澱生成。5分鐘後，加入催化量的DMF(1滴)，將混合物攪拌1小時，濃縮至幹，依次用CH2Cl2(2x)、乙醚(1x)處理，減壓乾燥。獲得1.53g黃色固體，推測為定量收率。(MS，M++H＝294.0) 化合物700的製備
重排將在2ml 1-甲基-哌嗪中的3-氯甲基-6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑(126mg，0.300mmol)在110℃下微波加熱30分鐘。將反應混合物濃縮至幹，用甲醇處理得粗3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑。
硝基還原將上述殘餘物溶於乙醇(20ml)，在攪拌下加入10％鈀炭。抽氣再衝入氮氣(3x)，H2氣球(1atm)條件下攪拌18小時。反應混合物用Celite過濾，濃縮至幹，用CH2Cl2和戊烷處理獲得胺，為紅色油狀物。
醯胺的形成將上步製得的胺溶於吡啶(3ml)，將其加入裝有2-喹喔啉基氯(64mg，1.1當量)的微波試管中，在160℃下微波加熱30分鐘。反應僅完成50％，因此再加入另一份2-喹喔啉基氯，繼續在160℃加熱30分鐘。將反應混合物濃縮至幹，用反相製備HPLC純化。(MS，M++H＝512.2) 使用適當的胺，採用類似於化合物700的製備方法製備化合物714、715、716和717。(Boc保護基團在純化前通過用25％TFA的CH2Cl2溶液處理除去。) 化合物718的製備
將6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯(0.342g，1mmol)溶於3∶1的乙醇∶THF(80ml)。向反應混合物中加入10％Pd/C(30mg)，反應混合物在H2氣球(1atm)條件下攪拌7天，並定時加入催化劑。反應混合物用Celite過濾，濃縮至幹，用戊烷處理得苯胺，為橙色固體，289mg。
上步製備的部分苯胺(56mg，200umol)溶於吡啶(4ml)，與2-喹喔啉基氯(46mg，1.2當量)於室溫攪拌過夜。反應混合物用乙醇驟冷，濃縮至幹，用CH2Cl2/戊烷處理。將殘餘物溶於CH2Cl2，用50％飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥。產品用矽膠純化(具有0至5％甲醇梯度的CH2Cl2)。(MS，M++H＝444.1) 使用[6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1b]噻唑-3-基]-乙酸甲酯作為起始原料，採用與化合物718相同的方法製備化合物720。
化合物719的製備
將6-{2-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-苯基}-咪唑並[2，1-b]噻唑-3-甲酸乙酯溶於1∶10THF∶甲醇(33ml)，與1M NaOH水溶液(4ml)攪拌過夜。用LC-MS監測反應完成。將反應混合物濃縮除去有機物，加入水(20ml)。將鹼性(pH＝13)水層用CH2Cl2(2×20ml)洗滌。水層用4M HCl酸化(pH＝2)，用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，用戊烷研磨得期望的產物，為橙色固體。(MS，M++H＝416.0) 使用類似的甲酯作為起始原料，採用與化合物719相同的製備方法製備化合物721。
化合物745的製備
重排將3-氯甲基-6-(2-硝基-苯基)-咪唑並[2，1-b]噻唑(0.200mmol)、咪唑(68mg，5當量)和於乙腈(3ml)中的三乙胺(140ul)在110℃微波加熱30分鐘。將反應混合物濃縮至幹。
硝基還原將上步的殘餘物溶於甲醇(6ml)，加入NaHS(67mg，6當量)在水(1ml)中的混合物，反應物於60℃攪拌過夜。次日早晨，加入另一份NaHS(67mg，6當量)，將反應物加熱至85℃維持3小時。將反應物冷卻，濃縮至幹，用CH2Cl2和水稀釋，用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，濃縮。
醯胺的形成將上步製得的胺溶於吡啶(3ml)，和2-喹喔啉基氯(46mg，1.2當量)於室溫攪拌3小時。將反應混合物濃縮至幹，用反相製備HPLC純化。和HCl冷凍乾燥得HCl鹽。(MS，M++H＝452.1) 實施例2Sirtuin調節劑的鑑定 使用基於螢光偏振或質譜的測定法來鑑定SIRT1調節劑的活性。相同的測定法可用於鑑定任何sirtuin蛋白的調節劑。螢光偏振測定法使用基於已知的sirtuin脫乙醯作用靶-p53片段的兩種不同肽中的一種。化合物1-18用含有具有如下14個胺基酸殘基的肽1的底物進行檢測GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG(SEQ ID NO1)，其中K(Ac)為乙醯化賴氨酸殘基，Nle為正亮氨酸。將該肽用螢光基團MR121(激發635nm/發射680nm)在C-端標記，用生物素在N-端標記。肽底物的序列是基於多種修飾後的p53。特別是，與乙醯化賴氨酸不同，所有的精氨酸和亮氨酸殘基均被絲氨酸取代，使得肽在不存在脫乙醯作用的情況下不易於被胰蛋白酶裂解。另外，由於蛋氨酸在合成和純化過程中易於氧化，因此將天然存在於該序列中的蛋氨酸殘基用正亮氨酸替代。化合物19-56用含有具有如下20個胺基酸殘基的肽2的底物進行檢測EE-K(生物素)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(MR121)-EE-NH2(SEQ ID NO2)，其中K(生物素)為生物素化賴氨酸殘基，K(Ac)為乙醯化賴氨酸殘基，Nle為正亮氨酸，K(MR121)為用MR121螢光基團修飾的賴氨酸殘基。將該肽用螢光基團MR121(激發635nm/發射680nm)在C-端標記，用生物素在N-端標記。肽底物的序列是基於多種修飾後的p53。特別是，與乙醯化賴氨酸殘基不同，所有的精氨酸和亮氨酸殘基均被絲氨酸取代，使得肽在不存在脫乙醯作用的情況下不易於被胰蛋白酶裂解。另外，由於蛋氨酸在合成和純化過程中易於氧化，因此將天然存在於該序列中的蛋氨酸殘基用正亮氨酸取代。作為測定過程中可選擇的底物，如下肽3同樣被用於檢測化合物19至56Ac-EE-K(生物素)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(5TMR)-EE-NH2(SEQ ID NO3)，其中K(Ac)為乙醯化賴氨酸殘基，Nle為正亮氨酸。將該肽用螢光基團5TMR(激發540nm/發射580nm)在C-端標記。肽底物的序列也是基於多種修飾後的p53。另外，由於蛋氨酸在合成和純化過程中易於氧化，因此將天然存在於該序列中的蛋氨酸殘基用正亮氨酸取代。
肽底物在NAD+存在下接觸sirtuin蛋白，使底物脫乙醯化，致使其對胰蛋白酶引起的裂解敏感。然後加入胰蛋白酶，進行反應至完成(即脫乙醯化底物被裂解)，釋放出MR121或5TMR片段。然後在反應物中加入鏈黴抗生物素蛋白，它可結合未裂解底物(如任何殘留的乙醯化底物)和裂解肽底物的非螢光部分(如含生物素片段)。觀察到的對於結合至鏈黴抗生物素蛋白的全長肽底物的螢光偏振信號強於觀察到的對於釋放的MR121或5TMR C-端片段的螢光偏振信號。由此得到的螢光偏振與脫乙醯化水平成反比(如信號與surtuin蛋白活性成反比)。由具有適當的激發和發射濾波器的微量培養板螢光偏振讀數計(Molecular Devices Spectramax MD)讀取結果。
使用肽1的螢光偏振測定法操作過程如下將0.5μM肽底物和150μMβNAD+與0.1μg/ml SIRT1在反應緩衝液中(25mM三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽(Tris-acetate)pH8，137mM Na-Ac，2.7mM K-Ac，1mM Mg-Ac，0.05％吐溫-20，0.1％普朗尼克F127(Pluronic F127)，10mM CaCl2，5mM DTT，0.025％BSA，0.15mM煙醯胺)於37℃孵化60分鐘。將測試化合物1-18溶於DMSO中，以0.7μM至100μM中的11種濃度加入反應物中。
使用肽2的螢光偏振測定法可按如下操作將0.5μM肽底物和120μMβNAD+與3nM SIRT1在反應緩衝液中(25mM三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽(Tris-acetate)pH8，137mM Na-Ac，2.7mM K-Ac，1mM Mg-Ac，0.05％吐溫-20，0.1％普朗尼克F127(Pluronic F127)，10mM CaCl2，5mM DTT，0.025％BSA)於25℃孵化20分鐘。將測試化合物19-56溶於DMSO中，以300μM至0.15μM中的10種濃度稀釋3倍後加入反應物中。
用SIRT1孵化後，向反應物中加入煙醯胺至最終濃度為3mM，以停止脫乙醯化反應，並加入0.5μg/mL胰蛋白酶以裂解脫乙醯化底物。反應物在1μM鏈黴抗生物素蛋白存在下於37℃孵化30分鐘。螢光偏振在激發(650nm)和發射(680nm)波長檢測。然後測定不同濃度測試化合物存在條件下的sirtuin蛋白活性水平，可與不存在測試化合物條件下的sirtuin蛋白活性水平進行比較，和/或與在如下所述陰性對照(如抑制水平)和陽性對照(如活化水平)中的sirtuin蛋白活性水平進行比較。
對於螢光偏振測定法，抑制sirtuin活性的對照試驗是通過在反應初始時加入1μL500mM煙醯胺作為陰性對照(如容許檢測最大的sirtuin抑制)而進行的。活化sirtuin活性的對照試驗是通過用3nM sirtuin蛋白和代替化合物的1μLDMSO以達到底物脫乙醯化作用的基線(如檢測校正的sirtuin活性)而進行的。
基於質譜的測定法使用如下20個胺基酸殘基的肽Ac-EE-K(生物素)-GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG-K(5TMR)-EE-NH2(SEQ ID NO3)，其中K(Ac)為乙醯化賴氨酸殘基，Nle為正亮氨酸。將該肽用螢光基團5TMR(激發540nm/發射580nm)在C-端標記。肽底物的序列基於多種修飾後的p53。另外，由於蛋氨酸在合成和純化過程中易於氧化，因此將天然存在於該序列中的蛋氨酸殘基用正亮氨酸取代。
質譜測定法按如下操作將0.5μM肽底物和120μM βNAD+與10nM SIRT1在反應緩衝液中(50mM三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽(Tris-acetate)pH8，137mMNaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，5mM DTT，0.05％BSA)於25℃孵化25分鐘。測試化合物可按如前所述加入反應物中。將SirT1基因克隆入含T7-啟動子的載體中，轉化入BL21(DE3)中。與SIRT1孵化25分鐘後，加入10μL10％甲酸以停止反應。將反應物密封，並冷凍用於之後的質譜分析。檢測底物肽的質量以精確測定與脫乙醯化肽(產品)相比較的乙醯化程度(如起始原料)。
對於基於質譜的測定法，抑制sirtuin活性的對照試驗是通過在反應初始時加入1μL 500mM煙醯胺作為陰性對照(如容許檢測最大的sirtuin抑制)而進行的。活化sirtuin活性的對照試驗是通過用10nM sirtuin蛋白和代替化合物的1μLDMSO檢測底物在測定線性範圍中給定時間點的脫乙醯作用的量而進行的。該時間點和測試化合物所用的時間點相同，在線性範圍中，終點表示速率的變化。
對於上述各個測定，SIRT1蛋白按如下方式表達和純化。將SirT1基因克隆入含T7-啟動子的載體中，轉化入BL21(DE3)中。通過與作為N-端His-tag融合蛋白的1mM IPTG於18℃孵育過夜，在30000xg下採集，將蛋白表達。細胞用溶胞緩衝液(50mM Tris-HCl，2mM三[2-羧乙基]膦(TCEP)，10μM ZnCl2，200mMNaCl)中的溶菌酶溶解，進一步超聲處理10分鐘使溶解完全。蛋白用Ni-NTA柱(Amersham)純化，將含純蛋白的餾分混合，濃縮，用篩分柱(Sephadex S20026/60球形)處理。收集含可溶蛋白的峰，用離子交換柱(MonoQ)處理。梯度洗脫(200mM-500mM NaCl)得純蛋白。將該蛋白濃縮，用透析緩衝液(20mMTris-HCl，2mM TCEP)透析過夜。等分蛋白，於-80℃冷凍至進一步使用。
活化SIRT1的Sirtuin調節化合物用如上所述的測定法鑑定，如下表4所示。抑制SIRT1的Sirtuin調節化合物用如上所述的測定法鑑定，如下表5所示。在螢光偏振測定法(FP)或質譜測定法(MS)中活化化合物的ED50值用A′(ED50＝＜5μM)，A(ED50＝5-50μM)，B(ED50＝51-100μM)，C(ED50＝101-150μM)和D(ED50＝＞150μM)表示。NT表示化合物未用所述測定方法檢測。NA表示化合物在所述測定方法中無活性。倍增活化作用(fold activation)，如用MS所測定，由A(倍增活化＞250％)，B(倍增活化＜250％)或C(無倍增活化)表示。白藜蘆醇活化SIRT1的ED50是16μM，在MS測定中白藜蘆醇對SIRT1的倍增活化作用約為200％。相似地，抑制化合物的IC50值由A(IC50＝＜50μM)，B(IC50＝51-100μM)，C(IC50＝101-150μM)和D(IC50＝＞150μM)表示。
表4.Sirt1活化劑























































































































表5.Sirt1抑制劑


實施例3使用SIRT3鑑定Sirtuin調節劑 用螢光偏振測定法鑑定SIRT3調節劑活性。可用同樣的測定方法鑑定任何sirtuin蛋白調節劑。該測定法利用基於已知的sirtuin脫乙醯靶-組蛋白H4片段的肽底物。該底物含有具有如下14個胺基酸殘基的肽生物素-GASSHSK(Ac)VLK(MR121)(SEQ ID NO4)，其中K(Ac)為乙醯化賴氨酸殘基。將該肽用螢光基團MR121(激發635nm/發射680nm)在C-端標記，用生物素在N-端標記。
肽底物在NAD+存在下接觸sirtuin蛋白，使底物脫乙醯化，致使其對胰蛋白酶引起的裂解敏感。然後加入胰蛋白酶，進行反應至完成(如脫乙醯化底物被裂解)，釋放出MR121片段。然後在反應物中加入鏈黴抗生物素蛋白，它可結合未裂解底物(即任何殘留的乙醯化底物)和裂解肽底物的非螢光部分(即含生物素片段)。觀察到的對於結合至鏈黴抗生物素蛋白的全長肽底物的螢光偏振信號強於觀察到的對於釋放的MR121C-端片段的螢光偏振信號。因此所得到的螢光偏振與脫乙醯化水平成反比(如信號與surtuin蛋白活性成反比)。由具有適當的激發和發射濾波器的微量培養板螢光偏振讀數計(Molecular DevicesSpectramax MD)讀取結果。
螢光偏振測定法可按如下操作將0.5μM肽底物和50μMβNAD+與2nMSIRT3在反應緩衝液(25mM三羥甲基氨基甲烷-醋酸鹽(Tris-acetate)pH8，137mM Na-Ac，2.7mM K-Ac，1mM Mg-Ac，0.1％普朗尼克F127(PluronicF127)，10mM CaCl2，1mM TCEP，0.025％BSA)中，於37℃孵化60分鐘。將測試化合物溶於DMSO中，以0.7μM至100μM中的11種濃度加入反應物中。測定中使用的SIRT3蛋白對應於具有N-端His-tag的人SIRT3胺基酸殘基102-399。該蛋白在E.coli中過度表達，用標準技術在鎳螯合柱上純化。用SIRT3孵化60分鐘後，向反應物中加入煙醯胺至最終濃度為3mM，以停止脫乙醯化作用，並加入0.5μg/mL胰蛋白酶以裂解脫乙醯化底物。反應物在1mM鏈黴抗生物素蛋白存在條件下於37℃孵化30分鐘。螢光偏振在激發(650nm)和發射(680nm)波長下檢測。然後測定不同濃度測試化合物存在條件下的sirtuin蛋白活性水平，可與不存在測試化合物條件下的sirtuin蛋白活性水平進行比較，和/或與在如下所述陰性對照(如抑制水平)和陽性對照(如活化水平)中的sirtuin蛋白活性水平進行比較。
抑制sirtuin活性的對照試驗是通過在反應初始時加入30mM煙醯胺(如容許檢測最大的sirtuin抑制)而進行的。活化sirtuin活性的對照試驗是通過用0.5μg/mL sirtuin蛋白以達到底物脫乙醯化作用的基線(如檢測校正的sirtuin活性)而進行的。
活化SIRT3的Sirtuin調節化合物用如上所述的測定方法進行鑑定，如下表6所示。抑制SIRT3的Sirtuin調節化合物用如上所述的測定方法進行鑑定，如下表7所示。活化化合物的ED50值用A(ED50＝＜50μM)，B(ED50＝51-100μM)，C(ED50＝101-150μM)和D(ED50＝＞150μM)表示。白藜蘆醇活化SIRT3的ED50＞300μM。相似地，抑制化合物的IC50值由A(IC50＝＜50μM)，B(IC50＝51-100μM)，C(IC50＝101-150μM)和D(IC50＝＞150μM)表示。
表6
表7

實施例4基於細胞的Sirtuin活性測定 脂肪調動測定(Fat mobilization assay)。將3T3L1細胞以2mL 30000細胞/ml通過24孔板接種於Dulbecco改良Eagle培養基(Dulbecco’s Modifled EagleMedium，DMEM)/10％新生小牛血清中。然後將各個孔通過加入100nM羅格列酮使其分化。未分化對照組細胞在測定過程中維持於新鮮的DMEM/10％新生小牛血清中。在第48小時(2天)，通過加入DMEM/10％胎牛血清/0.5mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)/1μM地塞米松引起脂肪形成。在第96小時(4天)，通過除去介質，向每個孔中加入2ml DMEM/10％胎牛血清以及10μg/ml胰島素或100nM羅格列酮進一步促使脂肪形成。在第144小時(6天)和第192小時(8天)，所有的孔均替換為DMEM/10％胎牛血清。
在第240小時(從最初的細胞接種開始第10天)，向各個孔中重複三次加入濃度範圍內的測試化合物，並加入100nM羅格列酮。三個孔的未分化細胞依然置於DMEM/10％新生牛血清中，三個孔的分化對照細胞則置於新鮮DMEM/10％新生小牛血清和100nM羅格列酮中。作為脂肪調動的陽性對照，使用濃度範圍為100μM至0.4μM、稀釋三倍的白藜蘆醇(SIRT1活化劑)。
在第312小時(13天)，移除介質，細胞用PBS洗滌兩次。包括沒有細胞的空白對照組的每個孔中加入0.5mL油紅O溶液(由Adipogenesis Assay Kit，Cat.#ECM950，Chemicon International，Temecula，CA提供)。板於室溫孵化15分鐘，然後除去油紅O染色溶液，各個孔用1mL洗液(Adipogenesis Assay Kit)洗3次。除去最後一次洗液後直接觀察、掃描或拍攝染色板。萃取染料(Adipogenesis Assay Kit)，用酶標儀(plate reader)於520nm定量分析。定量直觀結果如圖16所示。
第一脊神經節(Primary dorsal root ganglion，DGR)細胞保護測定。測試化合物通過所述的軸突保護測定方法進行檢測(Araki et al.(2004)Science305(5686)1010-3)。簡而言之，將來自E12.5胚胎的小鼠DGR外植體在1nM神經生長因子存在條件下培養。通過向培養基介質中加入5-氟尿嘧啶將非神經元細胞從培養基中移除。測試化合物於軸突切斷前12至24小時加入。在第10-20天於體外(DIV)用18-穿刺針移除神經元胞體來切除神經突。
實施例5基於ATP細胞的測定法 該實施例描述了SIRT1活化劑-白藜蘆醇在NCI-H358細胞中對細胞ATP水平的影響。細胞ATP水平是細胞代謝速率和擴展地，線粒體功能的間接量度。由於SIRT1的活化與體內增加的線粒體生物學發生有關，該研究的目的在於通過細胞ATP水平作為指標測定白藜蘆醇是否增加了線粒體功能。ATP測試與細胞活力測試相結合，因此細胞ATP水平可校正活細胞水平。細胞ATP水平用ATPLite 1Step Kit(PerkinElmer)測量，細胞活力用細胞滲透染料，AlamarBlueTM測量。
細胞ATP測定為多重測定，需要測定給定細胞樣本的ATP水平和活力。該測試在96孔測定板中進行，數據以測定板中每孔的[ATP]/活力形式表示。
ATPLite 1StepTMKit為用於檢測ATP的單步發光細胞基測定法。該試劑盒包括凍幹的底物混合物，由D-螢光素和螢光蟲(Photinus pyrali)酶螢光素酶組成。另外，該試劑盒中含有基於洗滌劑的重組緩衝液，其引起細胞膜破裂。測試混合物中的螢光素酶根據下述的示意反應催化游離細胞ATP和D-螢光素之間的反應，產生生物螢光。產生的光量與細胞ATP濃度成正比。
AlamarBlueTM測定法為使用可溶的非毒性細胞滲透染料的單步測定法，細胞滲透染料加入細胞生長培養基中。該染料在活細胞中進行電子還原，但不在死細胞中進行電子還原。還原染料產物產生螢光信號，可通過螢光板分析儀檢測(激發545nm和發射575nm)。在給定孔中產生的螢光量與活細胞的數目成正比。通過該測定獲取活力信號，用以校正ATPLite 1StepTM測定結果中的ATP信號。
製備細胞ATP測定法中的測試底物將白藜蘆醇稱重，置於棕色管形瓶中。將該物質溶於100％媒介物(DMSO)中，使最終濃度為10mM(原液)，將原液如SOP 7.10所述用100％DMSO系列稀釋。在化合物板中白藜蘆醇的最終濃度為0.008、0.023、0.069、0.206、0.617、1.852、5.556、16.667、50和150μM。
白藜蘆醇在NCI-H358細胞中對細胞ATP水平的影響通過所述細胞ATP測定法測定。實驗設計匯總於圖1。在該測定法中，將NCI-H358細胞(獲得自American Tissue Culture Collection，ATCC)接種於96孔微板(104細胞/孔)。NCI-H358生長培養基由RPMI 1640培養基加入10％FBS、100mg/mL鏈黴素和100單位/mL青黴素組成。三個重複細胞微板用15μL 10個濃度的白藜蘆醇(0.008、0.023、0.069、0.206、0.617、1.852、5.556、16.667、50和150μM)或15μL媒介物(DMSO，最終濃度為0.5％，每板重複12次)處理。於細胞生長條件下將化合物處理48小時後，將板從孵化器中移出，每孔加入15μLAlamarBlueTM染料。細胞微板與染料在生長條件下孵化2小時，隨後用板分析儀測定螢光。除去含有AlamarBlueTM的介質，每孔用100μL PBS洗板。除去洗液，每孔中加入200μL 1x ATPLite 1Step試劑。然後用板分析儀測定發光。用發光掃描測定的每孔ATP信號通過由螢光掃描儀測定的相應細胞活力值校正，從而得到每個活細胞單位的平均ATP水平(ATP/vCell)。然後將各個處理的ATP/vCell歸一化至其各自細胞微板的平均媒介物ATP/vCell，從而得到標準化的ATP/vCell(標準ATP/vCell)。最後，將各個單獨處理的標準ATP/vCell通過板重複數平均，從而得到平均標準ATP/vCell。增加細胞ATP水平的白藜蘆醇劑量具有大於1.0的標準ATP/vCell。用S形劑量-反應曲線模型通過最佳擬合曲線分析測定使標準ATP/vCell最大增加50％的白藜蘆醇濃度(EC50ATP)。
測量用10種濃度的白藜蘆醇或僅用媒介物處理的細胞的ATP水平。各個ATP水平歸一化至相應處理孔的細胞活力，從而得到ATP/vCell值。隨後將各個ATP/vCell值歸一化至其各自細胞微板的平均媒介物ATP/vCell值。
數據為標準ATP/vCell(任意單位)。圖2為標繪的10種濃度白藜蘆醇與其相應的標準ATP/vCell值的最佳擬合、S形劑量-反應曲線。這些值為三塊板重複的平均值。白藜蘆醇以劑量依賴方式增加NCI-H358細胞中的細胞ATP水平。細胞ATP水平的最大增加為3倍，出現於用50μM白藜蘆醇處理的情況。通過測定，白藜蘆醇的EC50ATP為29μM。
實施例6以ATP細胞基試驗篩選測試化合物 大量化合物通過實施例5所述測試方法篩選其對ATP水平的影響。結果如表8所示。增加細胞內ATP水平的化合物的ED50值表示為A(ED50＝＜50μM)、B(ED50＝51-100μM)、C(ED50＝101-150μM)、和D(ED50＝＞150μM)。NA表示化合物未用所述方法測定。同樣地，降低細胞內ATP水平的化合物的IC50值表示為A(IC50＝＜50μM)、B(IC50＝51-100μM)、C(IC50＝101-150μM)、和D(IC50＝＞150μM)。
表8




等同物 本發明提供了sirtuin活化化合物和其使用方法等等。已對本發明的具體實施例進行了討論，上述說明書是舉例說明性的，而非限制性的。對本領域技術人員而言，在閱讀了本說明書之後，本發明的許多變化是顯然的。本發明的全部範圍應當參照權利要求及其等同物的全部範圍，和說明書及其所述的變化來確定。
引入作為參考
本文述及的所有出版物和專利，包括下述條目在此通過將其全部引入本文作為參考，正如每個出版物或專利均明確和分別地指明引入作為參考那樣。如果有所矛盾，以本申請，包括本文的任何定義為準。
還有，全部引入作為參考的有任何多核苷酸和多肽序列，其引述了與進入公共資料庫相關聯的登錄號，如由The Institute for Genomic Research(TIGR)(www.tigr.org)和/或the National Center for Biotechnology Information(NCBI)(www.ncbi.nlm.nih.gov)維持的資料庫。
此外，引入作為參考的是PCT公開WO 2005/002672；2005/002555；和2004/016726。
權利要求
1.下式化合物或其鹽
其中
X7，X8，X9和X10中的每個獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選
自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是
和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1′時，那麼
a)X8和X9中的至少一個不是CH；或
b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團，條件是當Z12是CR20和R20是增溶基團時，增溶基團不是-C(O)OCH2CH3，-COOH，
2.根據權利要求1的化合物，其中當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是
和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1′時，那麼
a)X8和X9中的至少一個不是CH；或
b)Z10，Z11和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
3.根據權利要求1的化合物，其中當R19是
和每個Z10，Z11，Z12和Z13是CR20或CR1』；X8和X9是CR20或CR1』；R21是-NHC(O)-；和R31是可選擇地取代的苯基時，那麼R31是取代的苯基，至少一個在CR1′部分中的R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，或至少一個在CR20中的R20是增溶基團，或他們的組合。
4.根據權利要求1的化合物，其中R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基。
5.根據權利要求1的化合物，其中
R19是
其中每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1』；和
R21是-NH-C(O)-；和
a)R31是取代的苯基。
6.根據權利要求5的化合物，其中R31可選擇地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，吡嗪氧基或增溶基團。
7.根據權利要求8的化合物，其中R31選自3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-嗎啉代甲基苯基，3-甲氧基-4-二氨基甲基苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-二甲基氨基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，或3，5-二甲基苯基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R19選自
其中
Z10，Z11，Z12，和Z13中的一個是N和其他的是獨立地選自CR20或
CR1′；
R21選自-NH-，-NH-C(O)-，-NH-C(O)-NH，-NH-C(S)-NH-或-NH-S(O)2-；和
R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基，
其中
a)當R21是-NH-S(O)2-時，
i)Z10是N；或
ii)Z11是N和R31是滷代苯基或2-甲氧基-5-甲基苯基；
b)當R19是
時，R31不是4-二甲基氨基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，或3，5-二甲氧基苯基；和
c)當R21是-NH-C(O)-NH-和Z10是N時，R31不是4-二甲基氨基苯基。
9.根據權利要求8的化合物，其中R31選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。
10.下式化合物或其鹽
其中
R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是
當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-時，R31不是
1-甲氧基萘基，2-甲氧基萘基，或未取代的2-噻吩基；
當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是
當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH-O-時，R31不是未取代的萘基，2-甲氧基，4-硝基苯基，4-氯-2-甲基苯基，或4-叔-丁基苯基；和
當R21是-NH-C(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
11.根據權利要求10的化合物，其中R21是-NH-C(O)-和R31選自未取代的苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-嗎啉代苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，或
12.下式化合物或其鹽
其中
R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R50選自2，3-二甲氧基苯基，苯氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，或被1至3個取代基取代的苯基，其中一個所述的取代基是增溶基團；條件是R50不同時被增溶基團和硝基基團所取代，和R50不在4位被環狀增溶基團或在2位被嗎啉代基團單取代。
13.下式化合物或其鹽
其中
R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R51選自可選擇地取代的單環雜芳基，可選擇地取代的雙環雜芳基，或可選擇地取代的萘基，其中R51不是氯苯並(b)噻吩基，未取代的苯並間二氧雜環戊烯基，未取代的苯並呋喃基，甲基苯並呋喃基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-，或硝基-呋喃基，氯苯基-異噁唑基，氧代苯並吡喃基，未取代的萘基，甲氧基-，甲基-，或滷代-萘基，未取代的噻吩基，未取代的吡啶基，或氯吡啶基。
14.根據權利要求13的化合物，其中R51是選自吡唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，吲哚基，苯並吡唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹喔啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，苯並三嗪基，三嗪基，萘基，或
和其中R51是可選擇地取代的。
15.根據權利要求14的化合物，其中R51選自吡唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基，吲哚基，吡嗪基，三嗪基，或
和其中R51是可選擇地取代的。
16.下式化合物或其鹽
其中
R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
R22選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是
當R22是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是未取代的呋喃基，5-(2-甲基-3-氯苯基)-呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-硝基苯基，4-氯苯基，4-氯-3-硝基苯基，4-異丙基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，或未取代的苯基；
當R22是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基；
當R22是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-硝基苯基，4-環己基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的萘基，或未取代的苯基，或只被選自直鏈-或支鏈-烷基或滷素的取代基單取代、二取代或三取代的苯基；
當R22是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-時，R31不是2，4-二氯苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基；和
當R22是-NH-S(O)2-時，R31不是未取代的苯基。
17.根據權利要求16的化合物，其中R22選自-C(O)-NH-，-NH-，或-C(O)-NH-CH3。
18.根據權利要求15的化合物，其中R31選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，喹喔啉基，或苯並噁唑基。
19.一種組合物，含有下式化合物或其鹽
其中
X7，X8，X9和X10中的每個獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基，其中組合物是無熱原的。
20.一種組合物，含有權利要求1-18中任一項中的化合物，其中組合物是無熱原的。
21.一種藥物組合物，包含
a.下式化合物或其鹽
其中
X7，X8，X9和X10中的每個獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，
-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基；和
b.一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
22.一種藥物組合物，包含一種藥學上可接受的載體或稀釋劑和一種權利要求1-18中任一項的化合物。
23.一種包裝的藥物，包含下式化合物或其鹽
其中
X7，X8，X9和X10中的每個獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
24.一種包裝的藥物，包含權利要求1-18中任一項的化合物和使用該化合物調節sirtuin的說明。
25.一種用於促進真核細胞存活的方法，包括使細胞與下式化合物接觸
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
26.權利要求25的方法，其中所述化合物增加細胞的壽命。
27.權利要求25的方法，其中所述化合物增加細胞抗應激的能力。
28.權利要求27的方法，其中所述應激是一種或多種下列的情況熱休克，滲透應激，DNA損傷，不足的鹽水平，不足的氮水平，或不足的營養物水平。
29.權利要求27的方法，其中所述化合物模擬營養物限制對細胞的效應。
30.權利要求27的方法，其中所述真核細胞是哺乳動物細胞。
31.一種用於治療或預防對象中的與細胞死亡或衰老有關的疾病或障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
32.權利要求31的方法，其中所述與衰老有關的疾病是中風，心血管疾病，關節炎，高血壓，或阿爾茨海默病。
33.一種用於治療或預防抗胰島素性、代謝症候群、糖尿病或其併發症，或在對象中增加胰島素敏感性的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
X7，X8，X9和X10中的每個獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
34.一種用於降低對象的重量或預防對象重量增加的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
X7，X8，X9和X10中的每個獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
35.權利要求34的方法，其中所述的對象在不存在sirtuin活化化合物時，不降低卡路裡消耗、增加活性或其組合至足以引起重量損失的程度。
36.一種用於預防前脂肪細胞分化的方法，包括使前脂肪細胞與下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥相接觸
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
37.一種用於延長對象壽命的方法，包括給予對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
38.一種用於治療或預防對象中的神經變性疾病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
39.權利要求38的方法，其中所述的神經變性疾病選自阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷頓舞蹈病(HD)，肌萎縮性側索硬化(ALS；Lou Gehrig′s病)，瀰漫性盧伊體病，舞蹈病-棘狀紅細胞增多，原發性側束硬化，多發性硬化症(MS)和弗裡德賴希共濟失調症。
40.一種用於治療或預防對象中的血凝固障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
41.權利要求40的方法，其中所述的血凝固障礙選自血栓栓塞，深靜脈血栓形成，肺栓塞，中風，心肌梗死，流產，與抗凝血酶III缺乏相關的血栓形成傾向，C蛋白缺乏，S蛋白缺乏，對活化的C蛋白的抗性，異常纖維蛋白原血症，溶解纖維蛋白的障礙，高胱氨酸尿症，懷孕，炎症疾病，骨髓增生性疾病，動脈硬化，絞痛，瀰漫性血管內凝血，血栓形成性血小板減少性紫癜，癌症轉移，鐮狀細胞病，腎小球腎炎，藥物引起的血小板減少症，和在治療性血塊溶解或操作如血管成形術或外科手術過程中或之後的再阻塞。
42.一種用於治療或預防眼部疾病或障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基
43.權利要求42的方法，其中所述眼部疾病或障礙是視覺損傷，青光眼，視神經炎，黃斑變性，或眼前部缺血性視神經病變。
44.權利要求43的方法，其中所述視覺損傷是由視神經或中樞神經系統損傷所引起的。
45.權利要求44的方法，其中所述損傷是由高眼內壓，視神經腫大，或局部缺血所引起的。
46.權利要求43的方法，其中所述視覺損傷是由視網膜損傷所引起的。
47.權利要求46的方法，其中所述損傷是由流向視網膜的血流障礙或黃斑破裂所引起的。
48.一種用於治療或預防化療藥物所致的神經病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
49.權利要求48的方法，其中所述的化療藥物包括長春花生物鹼或順鉑。
50.一種用於治療或預防與缺血性事件或疾病相關的神經病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基
51.權利要求50的方法，其中所述缺血性事件是中風、冠心病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中風、肺氣腫、出血性休克、心律不齊(例如，心房纖維性顫動)、末梢血管病或移植有關的損傷。
52.一種用於治療或預防聚穀氨醯胺病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
53.權利要求52的方法，其中所述聚穀氨醯胺病是是脊髓延髓肌萎縮症(Kennedy病)，亨廷頓舞蹈病、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮症(濠江症候群)(dentatorubralpallidoluysian atrophy(Haw River syndrome))，1型脊髓小腦性共濟失調，2型脊髓小腦性共濟失調，3型脊髓小腦性共濟失調(馬查多-約瑟夫病，Machado-Joseph disease)，6型脊髓小腦性共濟失調，7型脊髓小腦性共濟失調，或17型脊髓小腦性共濟失調。
54.權利要求52的方法，其中該方法進一步包括給予治療有效量的HDACI/II抑制劑。
55.一種用於在會從升高的線粒體活性中受益的對象中治療疾病或障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
56.權利要求55的方法，還包括給予對象一種或多種以下的物質維生素、輔助因子或抗氧化劑。
57.權利要求55的方法，還包括給予對象一種或多種以下的物質輔酶Q10，L-肉鹼，硫胺素，核黃素，煙醯胺，葉酸，維生素E，硒，硫辛酸，或強的松。
58.權利要求55的方法，還包括給予對象一種或多種減輕該疾病或障礙的症狀的藥物。
59.權利要求58的方法，其中所述的藥物減輕癲癇發作、神經病性疼痛或心功能障礙。
60.權利要求58的方法，其中所述的障礙與給予降低線粒體活性的治療藥物相關。
61.權利要求60的方法，其中所述的藥物是逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、或二氫乳清酸脫氫酶(DHOD)抑制劑。
62.一種用於提高運動性能或肌肉耐力、降低疲勞、或增強從疲勞中恢復的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
63.權利要求62的方法，其中所述的對象是運動員。
64.權利要求62的方法，其中所述的疲勞是與給予化療藥物相關的。
65.一種用於治療或預防其中運動性能或肌肉耐力降低的病況的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
66.權利要求65的方法，其中所述的病況是肌肉營養不良、神經肌肉障礙、麥卡德爾病、重症肌無力、肌肉損傷、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化或年齡相關的肌肉減少。
67.一種用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
68.一種用於增加對象中的肌肉ATP水平的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種下式化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前藥
其中
每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中
每個R20獨立地是選自H或增溶基團；
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；
X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和
0至1個R20是增溶基團；
R19選自
其中
每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和
每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中
Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N；
Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O；
Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′；
0至1個R20是增溶基團；
0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和
R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是
和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
69.權利要求25-68中任一項的方法，其中所述化合物增加sirtuin蛋白的活性或水平中的至少一種。
70.權利要求69的方法，其中所述化合物增加sirtuin蛋白的脫乙醯酶活性。
71.權利要求69的方法，其中所述sirtuin蛋白是哺乳動物蛋白。
72.權利要求69的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT1。
73.權利要求69的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT3。
74.權利要求69的方法，其中所述化合物在有效增加SIRT1和/或SIRT3蛋白的脫乙醯作用活性的化合物濃度下，基本上不具有以下的一種或多種活性抑制PI3-激酶，抑制醛糖還原酶，抑制酪氨酸激酶，反式激活EGFR酪氨酸激酶，擴張冠脈或解痙活性。
75.一種用於促進真核細胞存活的方法，包括使細胞與至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受鹽、或前藥相接觸。
76.權利要求75的方法，其中所述化合物增加細胞的壽命。
77.權利要求75的方法，其中所述化合物增加細胞抗應激的能力。
78.權利要求77的方法，其中所述應激是一種或多種下列的情況熱休克，滲透應激，DNA損傷，不足的鹽水平，不足的氮水平，或不足的營養物水平。
79.權利要求77的方法，其中所述化合物模擬營養物限制對細胞的效應。
80.權利要求77的方法，其中所述真核細胞是哺乳動物細胞。
81.一種用於治療或預防與對象中的細胞死亡或衰老相關的疾病或障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
82.權利要求81的方法，其中所述與衰老相關的疾病是中風，心血管疾病，關節炎，高血壓，或阿爾茨海默病。
83.一種用於治療或預防抗胰島素性、代謝症候群、糖尿病或其併發症，或在對象中增加胰島素敏感性的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
84.一種用於降低對象的重量，或預防對象重量增加的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
85.權利要求84的方法，其中所述的對象在不存在sirtuin活化化合物的情況下，不降低卡路裡消耗、增加活性或其組合至足以引起重量損失的程度。
86.一種用於預防前脂肪細胞分化的方法，包括使前脂肪細胞與至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥接觸。
87.一種用於延長對象的壽命的方法，包括給予對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
88.一種用於治療或預防對象中的神經變性障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
89.權利要求88的方法，其中所述的神經變性障礙選自阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，亨廷頓舞蹈病(HD)，肌萎縮性側索硬化(ALS；Lou Gehrig′s病)，彌散性盧伊體病，舞蹈病-棘狀紅細胞增多，原發性側束硬化，多發性硬化症(MS)和弗裡德賴希共濟失調症。
90.一種用於治療或預防對象中的血凝固障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
91.權利要求90的方法，其中所述的血凝固障礙選自血栓栓塞，深靜脈血栓形成，肺栓塞，中風，心肌梗死，流產，與抗凝血酶III缺乏相關的血栓形成傾向，C蛋白缺乏，S蛋白缺乏，對活化的C蛋白的抗性，異常纖維蛋白原血症，溶解纖維蛋白的障礙，高胱氨酸尿症，懷孕，炎症疾病，骨髓增生性疾病，動脈硬化，絞痛，瀰漫性血管內凝血，血栓形成性血小板減少性紫癜，癌症轉移，鐮狀細胞病，腎小球腎炎，藥物引起的血小板減少症，和在治療性血塊溶解或操作如血管成形術或外科手術過程中或之後的再阻塞。
92.一種用於治療或預防眼部疾病或障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
93.權利要求92的方法，其中所述眼部疾病或障礙選自視覺損傷，青光眼，視神經炎，黃斑變性，或眼前部缺血性視神經病變。
94.權利要求93的方法，其中所述視覺損傷是由視神經或中樞神經系統損傷所引起的。
95.權利要求94的方法，其中所述損傷是由高眼內壓，視神經腫大，或局部缺血所引起的。
96.權利要求93的方法，其中所述視覺損傷是由視網膜損傷所引起的。
97.權利要求96的方法，其中所述損傷是由流向視網膜的血流障礙或黃斑破裂所引起的。
98.一種用於治療或預防化療藥物所致的神經病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
99.權利要求98的方法，其中所述的化療藥物包括長春花生物鹼或順鉑。
100.一種用於治療或預防與缺血性事件或疾病相關的神經病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
101.權利要求100的方法，其中所述缺血性事件是中風、冠心病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中風、肺氣腫、出血性休克、心律不齊(例如，心房纖維性顫動)、外周血管病或移植有關的損害。
102.一種用於治療或預防聚穀氨醯胺病的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
103.權利要求102的方法，其中所述聚穀氨醯胺病是是脊髓延髓肌萎縮症(Kennedy病)，亨廷頓舞蹈病、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮症(濠江症候群)，1型脊髓小腦性共濟失調，2型脊髓小腦性共濟失調，3型脊髓小腦性共濟失調(馬查多-約瑟夫病，Machado-Joseph disease)，6型脊髓小腦性共濟失調，7型脊髓小腦性共濟失調，或17型脊髓小腦性共濟失調。
104.權利要求102的方法，其中該方法還包括給予治療有效量的HDACI/II抑制劑。
105.一種用於在會從增加的線粒體活性中受益的對象中治療疾病或障礙的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
106權利要求105的方法，還包括給予對象一種或多種以下的物質維生素、輔助因子或抗氧化劑。
107.權利要求105的方法，還包括給予對象一種或多種以下的物質輔酶Q10，L-肉鹼，硫胺素，核黃素，煙醯胺，葉酸，維生素E，硒，硫辛酸，或強的松。
108.權利要求105的方法，還包括給予對象一種或多種減輕該疾病或障礙的症狀的藥物。
109.權利要求108的方法，其中所述的藥物減輕癲癇發作、神經病性疼痛或心功能障礙。
110.權利要求105的方法，其中所述的障礙與給予降低線粒體活性的治療藥物相關。
111.權利要求110的方法，其中所述的藥物是逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、或二氫乳清酸脫氫酶(DHOD)抑制劑。
112.一種用於提高運動性能或肌肉耐力、降低疲勞、或增強從疲勞中恢復的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
113.權利要求112的方法，其中所述的對象是運動員。
114.權利要求112的方法，其中所述的疲勞是與給予化療藥物相關的。
115.一種用於治療或預防其中運動性能或肌肉耐力降低的病況的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
116.權利要求115的方法，其中所述的病況是肌肉營養不良、神經肌肉障礙、麥卡德爾病、重症肌無力、肌肉損傷、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化或與衰老相關的肌肉減少。
117.一種用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
118.一種用於增加對象中的肌肉ATP水平的方法，包括給予有需要的對象治療有效量的至少一種權利要求1-18中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或前藥。
119.權利要求83-118中任一項的方法，其中所述化合物增加sirtuin蛋白的活性或水平中的至少一種。
120.權利要求119的方法，其中所述化合物增加sirtuin蛋白的脫乙醯酶活性。
121.權利要求119的方法，其中所述sirtuin蛋白是哺乳動物蛋白。
122.權利要求119的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT1。
123.權利要求119的方法，其中所述sirtuin蛋白是人SIRT3。
124.權利要求119的方法，其中所述化合物在有效增加SIRT1和/或SIRT3蛋白的脫乙醯作用活性的化合物濃度下，基本上不具有以下的一種或多種活性抑制PI3-激酶，抑制醛糖還原酶，抑制酪氨酸激酶，反式激活EGFR酪氨酸激酶，擴張冠脈或解痙活性。
全文摘要
本發明提供作為sirtuin調節化合物的噁唑並吡啶衍生物及其使用方法。sirtuin調節化合物可以用於增加細胞壽命，並治療和/或預防許多疾病和障礙，包括，例如，與衰老或應激相關的疾病和障礙，糖尿病、肥胖症、神經變性疾病、心血管疾病、凝血障礙、炎症、癌症、和/或潮紅以及受益於線粒體活性增加的疾病。還提供包含sirtuin調節化合物與其它治療藥物組合的組合物。
文檔編號A61P7/00GK101277963SQ200680036890
公開日2008年10月1日 申請日期2006年8月4日 優先權日2005年8月4日
發明者J·J·努涅斯, J·米爾恩, J·比米斯, R·謝, C·B·武, P·Y·吳, J·S·迪施, T·薩爾茲曼, D·阿米斯泰德 申請人:西特裡斯藥業公司