作為sirtuin調節劑的噁唑並吡啶衍生物的製作方法

2023-07-17 01:01:56

專利名稱：作為sirtuin調節劑的噁唑並吡啶衍生物的製作方法
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本申請要求下述美國臨時申請的優先權2005年8月4日提交的60/705612、2005年12月2日提交的60/741783、2006年3月3日提交的60/779370和2006年4月14日提交的60/792276，在此將其全部內容引入作為參考。
背景技術：
沉默信息調節因子(SIR)家族基因是存在於古細菌到各種真核生物的有機體基因組中的高度保守基因(Frye，2000)。編碼SIR蛋白涉及從基因沉默調節至DNA修復的多種過程。由SIR基因族成員編碼的蛋白質在250個胺基酸的核心域顯示高度序列保守性。該族基因中極具特徵的基因是S.cerevisiae SIR2，其涉及含有決定酵母交配型、端粒位置效應和細胞衰老信息的沉默HM位點(Guarente，1999；Kaeberlein等，1999；Shore，2000)。酵母Sir2蛋白屬於組蛋白脫乙醯基酶族(綜述於Guarente，2000；Shore，2000)。鼠傷寒沙門氏菌中Sir2的同系物CobB功能等同於依賴於NAD(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)的ADP核糖轉移酶(Tsang和Escalante-Semerena，1998)。
Sir2蛋白屬於III型脫乙醯基酶，以NDA為協同底物(Imai等，2000；Moazed，2001；Smith等，2000；Tanner等，2000；Tanny和Moazed，2001)。許多脫乙醯基酶參與了基因沉默，與其他脫乙醯基酶不同的是，Sir2對I型和II型脫乙醯基酶抑制劑如曲古抑菌素A(TSA)不敏感(Imai等，2000；Landry等，2000a；Smith等，2000)。
由Sir2引起的乙醯賴氨酸脫乙醯作用與NAD水解作用緊密相關，生成煙醯胺和新的乙醯ADP核糖化合物(Tanner等，2000；Landry等，2000b；Tanny和Moazed，2001)。Sir2的依賴於NAD的脫乙醯基酶活性對於其能夠在酵母中產生細胞代謝生物學作用的功能很重要(Guarente，2000；Imai等，2000；Lin等，2000；Smith等，2000)。哺乳動物Sir2同系物具有依賴於NAD的組蛋白脫乙醯酶活性(Imai等，2000；Smith等，2000)。許多關於Sir2介導的功能的信息源於對酵母的研究(Gartenberg，2000；Gottschling，2000)。
生化研究表明，Sir2可容易地將組蛋白H3和H4的氨基端脫乙醯化，從而生成1-O-乙醯-ADP-核糖和煙醯胺。含有擴增SIR2的菌株rDNA沉默增長，壽命也延長30％。近來發現，C.elegans SIR2同系物，Sir-2.1和D.melanogaster dSir2基因的擴增極大地延長了有機體的壽命。由此暗示依賴於SIR-2的衰老調節通路出現在發展的早期，並將被很好保持。現在Sir2基因被認為發展成改善有機體健康並具有逆境抗性以增加其逆境存活的機會。
SIRT3是SIRT1的同系物，存在於原核生物和真核生物(P.Onyango等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9913653-13658(2002))。SIRT3蛋白通過其位於N端的獨特區域定位於線粒體嵴。SIRT3具有依賴於NAD+蛋白脫乙醯基酶活性，並且無所不在地被表達，尤其是在代謝活性組織中被表達。轉移至線粒體後，SIRT3立即被線粒體基質加工肽酶(MPP)裂解為更小的活性形式(B.Schwer等，J.CellBiol.158647-657(2002))。
通過限制熱量來改善哺乳動物的健康和延長生命已經已知超過70年(Masoro，2000)。酵母的壽命，類似於後生動物，也可以通過類似於熱量限制如低糖的幹擾來延長。酵母和蒼蠅缺乏SIR2基因使其在熱量限制時壽命不能延長的發現表明SIR2基因介導了該飲食對健康的有益效果(Anderson等，2003；Helfand和Rogina，2004)。此外，降低酵母葡萄糖響應的依賴於cAMP(腺苷3』，5』-單磷酸)(PKA)通路活性的突變能夠延長野生型細胞的壽命卻不能延長突變sir2菌株的壽命，由此表明SIR2有可能是熱量限制通路的下遊區關鍵組分(Lin等，2001)。
發明概述 本發明提供了新的sirtuin-調節化合物和使用它們的方法。
一方面，本發明提供了式(I)的sirtuin-調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被取代、或與另一個環稠合或者兩種情況同時存在；並且 環B是被至少一個羧基、取代或未取代的芳基醯胺(arylcarboxamine)、取代或未取代的芳烷基醯胺(aralkylcarboxamine)、取代或未取代的雜芳基基團、取代或未取代的雜環基羰基乙烯基、或者多環芳基集團所取代或者與芳環稠合，並且可選擇地被一個或多個附加的基團所取代。
在另一個方面，本發明提供了式(II)的sirtuin-調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被取代； R1，R2，R3和R4是獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H、取代或未取代的烷基基團、取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在還有另一個方面，本發明提供了式(III)的sirtuin-調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被取代； R5和R6獨立地是-H、取代或未取代的烷基基團、取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團； R7，R9，R10和R11獨立地選自-H，滷素，-R5，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R8是多環芳基基團；並且 n是1或2。
在另一個方面，本發明提供了式(IV)的sirtuin-調節化合物或其鹽， Ar-L-J-M-K-Ar′(IV) 其中 每個Ar和Ar′獨立地是可選擇取代的碳環或雜環芳基基團； L是可選擇取代的碳環或雜環亞芳基基團； 每個J和K獨立地是NR1′，O，S，或是可選擇獨立地不存在；或者當J是NR1′時，R1′是與Ar′相連形成稠合至Ar′的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基；或當K是NR1′時，R1′是與L相連形成稠合至L的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基； 每個M是C(O)，S(O)，S(O)2，或CR1′R1′； 每個R1′獨立地選自H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R5′；滷素；滷烷基；CF3；SR2′；OR2′；NR2′R2′；NR2′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；OC(O)R2′；S(O)2R2′；S(O)2NR2′R2′；NR2′C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)R2′；NR2′C(O)R2′；NR2′(COOR2′)；NR2′C(O)R5′；NR2′S(O)2NR2′R2′；NR2′S(O)2R2′；NR2′S(O)2R5′；NR2′C(O)C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)NR2′R3′；被芳基、R4′或R5′取代的C1-C10烷基；或被芳基、R4′或R5′取代的C2-C10烯基； 每個R2′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；被1-3個獨立的芳基、R4′或R6′基團所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的芳基、R4′或R6′基團所取代的C3-C10環烷基；或被1-3個獨立的芳基、R4′或R6′基團所取代的C2-C10烯基； 每個R3′獨立地是C(O)R2′，COOR2′，或S(O)2R2′； 每個R4′獨立地是滷素，CF3，SR7′，OR7′，OC(O)R7′，NR7′R7′，NR7′R8′，NR8′R8′，COOR7′，NO2，CN，C(O)R7′，或C(O)NR7′R7′； 每個R5′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子可以被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR2′；OR2′；OC(O)R2′；NR2′R2′；NR2′R3′；NR3′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C1-C10烷基；或者被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C2-C10烯基。
每個R6′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR7′；OR7′；NR7′R7′；NR7′R8′；NR8′R8′；COOR7′；NO2；CN；C(O)R7′；或C(O)NR7′R7′； 每個R7′獨立地是H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷烷基；選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的C1-C10烷基；或者選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R8′獨立地是C(O)R7′，COOR7′，或S(O)2R7′； 每個R9′獨立地是H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，或者選擇性地被1-3個獨立地C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R10′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的C1-C10烷基；或可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的苯基； 每個R11′獨立地是H；C1-C10烷基；C3-C10環烷基或苯基； 每個滷烷基獨立地是被一個或多個選自F，Cl，Br，或I的滷原子所取代的C1-C10烷基，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基基團的個數；並且 每個芳基獨立地可選擇性地被1-3個獨立的下述取代基C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在另一個方面，本發明提供了式(IVa)的sirtuin調節化合物或其鹽 Het-L-Q-Ar′(IVa) 其中 Het是一個可選擇地取代的雜環芳基基團； L是一個可選擇地取代的碳環或雜環亞芳基基團； Ar′是一個可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團；以及 Q選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-，
每個R1′獨立地選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，其中 當Het是一個多環雜芳基，L是一個可選擇地取代的亞苯基，Q和Het以間位定向地連接至L，和Ar′是一個可選擇地取代的苯基時；那麼Q不是-NH-C(O)-。
在還有另一個方面中，本發明提供了式(V)的sirtuin調節化合物或其鹽，
其中 環A是可選擇地被至少一個R1′基團所取代； Y1，Y2，Y3，Y4，和Y5獨立地是R1′； 每個R1′獨立地選自H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R5′；滷素；滷烷基；CF3；SR2′；OR2′；NR2′R2′；NR2′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；OC(O)R2′；S(O)2R2′；S(O)2NR2′R2′；NR2′C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)R2′；NR2′C(O)R2′；NR2′(COOR2′)；NR2′C(O)R5′；NR2′S(O)2NR2′R2′；NR2′S(O)2R2′；NR2′S(O)2R5′；NR2′C(O)C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)NR2′R3′；被芳基，R4′或R5′取代的C1-C10烷基；或者被芳基，R4′或R5′取代的C2-C10烯基； 每個R2′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團所取代的C3-C10環烷基；或者被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團所取代的C2-C10烯基； 每個R3′獨立地是C(O)R2′，COOR2′，或S(O)2R2′； 每個R4′獨立地是滷素，CF3，SR7′，OR7′，OC(O)R7′，NR7′R7′，NR7′R8′，NR8′R8′，COOR7′，NO2，CN，C(O)R7′，或C(O)NR7′R7′； 每個R5′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環環體系，環體系如是單環則含有1-3個雜原子，如是雙環則含有1-6個雜原子，或如是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，所述環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR2′；OR2′；OC(O)R2′；NR2′R2′；NR2′R3′；NR3′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C1-C10烷基；或被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C2-C10烯基； 每個R6′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環環體系，環體系如是單環則含有1-3個雜原子，如是雙環則含有1-6個雜原子，或如是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，所述環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR7′；OR7′；NR7′R7′；NR7′R8′；NR8′R8′；COOR7′；NO2；CN；C(O)R7′；或C(O)NR7′R7′； 每個R7′獨立地是H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷烷基；選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的C1-C10烷基；或選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R8′獨立地是C(O)R7′，COOR7′，或S(O)2R7′； 每個R9′獨立地是H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，或選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R10′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN取代的C1-C10烷基；或選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的苯基； 每個R11′獨立地是H；C1-C10烷基；C3-C10環烷基或苯基； 每個滷烷基獨立地是被1個或多個滷原子所取代的C1-C10烷基，所述滷原子選自F，Cl，Br，或I，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基基團的個數；和 每個芳基獨立地是5-至7-元單環體系或9-至12-元雙環體系，所述環體系可選擇地被1-3個獨立的C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在一個方面，本發明提供了式(VI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 Het是可選擇地取代的雜環芳基基團；並且 Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團。
本發明還包括此處所公開的化合物的前藥和代謝物。
在另一個方面，本發明提供了式(VII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 X7，X8，X9和X10中的每個獨立地選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N，和其它的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是

和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在一些實施方案中，結構式(VII)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 所述化合物不是
當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′，那麼 a)X8和X9中的至少一個不是CH；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在還有另一個實施方案中，本發明提供了結構式(VIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-時，R31不是

1-甲氧基萘基；2-甲氧基萘基；或未取代的2-噻吩基； 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是
當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH-O-時，R31不是未取代的萘基；2-甲氧基，4-硝基苯基；4-氯，2-甲基苯基；或4-叔-丁基苯基；和 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(IX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R50選自2，3-二甲氧基苯基，苯氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，或被1至3個取代基取代的苯基，其中所述取代基中的一個是增溶基團；條件是R50不同時被增溶基團和硝基基團所取代，和R50不在4-位被環狀增溶基團單獨取代或不在2-位被嗎啉代基團單獨取代。
在一個方面，本發明提供了結構式(X)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R51選自可選擇地取代的單環雜芳基，可選擇地取代的雙環雜芳基，或可選擇地取代的萘基，其中R51不是氯苯並(b)噻吩基，未取代的苯並間二氧雜環戊烯基，未取代的苯並呋喃基，甲基-苯並呋喃基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-，或硝基-呋喃基，氯苯基-異噁唑基，氧代苯並吡喃基，未取代的萘基，甲氧基-，甲基-，或滷代-萘基，未取代的噻吩基，未取代的吡啶基，或氯吡啶基. 在另一個方面，本發明提供了結構式(XI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R22選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R22是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是未取代的呋喃基，5-(2-甲基-3-氯苯基)-呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-硝基苯基，4-氯苯基，4-氯-3-硝基苯基，4-異丙基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-硝基苯基，4-環己基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的萘基，或未取代的苯基，或單獨被選自直鏈-或支鏈-烷基或滷素的取代基單取代，雙取代或三取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-時，R31不是2，4-二氯苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基；和 當R22是-NH-S(O)2-時，R31不是未取代的苯基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R19是

每個Z10，Z11，Z12和Z13都是CH，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，結構式(XI)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當X7是N，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′時，那麼 a)X8，X9或X10中的至少一個是C-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)或C-(增溶基團)；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XIII)的化合物或其鹽
其中 R1′是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的呋喃基，5-溴呋喃基，未取代的苯基，滷素或甲基單取代的苯基，3-或4-甲氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-叔-丁基苯基，3-三氟甲基苯基，2-苯甲醯基苯基，2-或4-乙氧基苯基，2，3-，2，4-，3，4-，或3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-或2-6二氟苯基，3，4-二氧亞甲基苯基，3，4-或3，5-二甲基苯基，2-氯-5-溴苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，未取代的喹啉基，甲基和苯基同時取代的噻唑基，或乙氧基取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2-CH3)-時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是未取代的苯基，3-甲基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是未取代的苯基或4-氯苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R31不是3，4-二氧亞甲基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-二氟苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，氯取代的噻吩基，或甲基取代的苯並噻唑基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H，或增溶基團；和 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中當R19是

R21是-NH-C(O)-和R25是-H時，R31不是可選擇地取代的苯基基團，和其中所述化合物不是2-氯-N-[3-[3-(環己基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-4-硝基苯甲醯胺。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32選自可選擇地取代的雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是未取代的2-呋喃基，2-(3-溴呋喃基)，未取代的2-噻吩基，未取代的3-吡啶基，未取代的4-吡啶基，

當R21是-NR1′-S(O)2-時，R32不是未取代的2-噻吩基或未取代的萘基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NH-C(O)-時，R33是一個取代的苯基除了苯基被滷素，甲基，硝基或甲氧基單取代的情況；2-羧基苯基；4-正-戊基苯基；4-乙氧基苯基；2-羧基-3-硝基苯基；2-氯-4-硝基苯基；2-甲氧基-5-乙基苯基；2，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；2，6-二氟苯基；3，5-二硝基苯基；或3，4-二甲基苯基； 當R21是-NR1′-C(O)-CR1′R1′-或-NH-C(O)-CH(CH3)-O時，R33是一個取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2時，R33不是未取代的苯基，4-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O時，R33不是2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R33不是4-甲氧基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33是取代的苯基除了3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2，4，5-或2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，3，6-二甲氧基，4-甲基苯基，2，5-或3，4-二氯苯基，2，5-二乙氧基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2-乙氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基-4-甲基-5-溴苯基，3，5-二硝基-4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，3-甲氧基-4-滷代苯基，3-甲氧基-5-氯苯基，4-正-丁氧基苯基，4-滷代苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，4-硝基苯基，4-乙氧基苯基，4-乙醯基氨基苯基，4-甲氧基苯基，4-叔-丁基苯基，或對-聯苯基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H或-CH3，其中R23和R24中的至少一個是H；和 R29是被下述取代基取代的苯基 a)兩個-O-CH3基團； b)三個-O-CH3基團，位於2，3和4位；或 c)一個-N(CH3)2基團；和； d)當R23是CH3時，一個在2或3位的-O-CH3基團， 其中R29是可選擇地附加地被增溶基團取代。
在一個方面，本發明提供了結構式(XVIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是當R19是

每個Z10，Z11，Z12和Z13都是CH，R20是H，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R20a獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，其中當R19是

以及Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH時，R20a是增溶基團。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 和 R32是可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，或可選擇地取代的雙環芳基，其中 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R32不是未取代的噻吩-2-基； 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是呋喃-2-基，5-溴呋喃-2-基，或2-苯基-4-甲基噻唑-5-基； 當R21是-NH-S(O)2-時，R32不是未取代的萘基或5-氯噻吩-2-基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NR1′-C(O)-時，R1′不是H； 當R21是-NH-C(O)-CH2或-NH-C(O)-CH2-O-時，R33不是未取代的苯基或4-滷代苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33不是未取代的苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基-5-甲氧基苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基，5-溴苯基-3，4-二氧亞乙基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲基苯基，3-或4-甲基苯基，4-烷氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-滷代苯基，4-聯苯基，或4-乙醯基氨基苯基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21是選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-CH2-；和 R33是被下述取代基取代的苯基 a)一個-N(CH3)2基團； b)一個在3位的CN基團； c)一個-S(CH3)基團；或 d)

在3和4位橋連。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯
當R21是-NH-C(O)-和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是

未取代的苯基，2-或4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2-或4-氯苯基，2-溴苯基，4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-羧基苯基，2-疊氮基苯基，2-或4-氨基苯基，2-乙醯氨基苯基，4-甲基苯基，或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-時，R1″是甲基；和每個R20，R20a，R1′和R1″′都是氫時，R31不是2-甲基氨基苯基，
當R21是-NH-C(O)-CH2-或NH-C(S)-NH-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，R1″是氫或甲基，和每個R20，R20a，R1′和R1″′都是氫時，R31不是4-甲基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-，R20a是氫或-CH2-N(CH2CH3)2，和每個R20，R1′，R1″和R1″′都是氫時，R31不是

在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中 至少一個R20是增溶基團或至少一個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基或二者都是；或 R20a是除CH2-N(CH2CH3)2之外的增溶基團。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是2-甲基苯基，或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-S(O)2-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，或4-乙醯氨基苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，每個R1′和R1″′都是甲基或氫，和每個R20，R20a，和R1″都是氫時，R31不是4-硝基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″都是氫時，R31不是2，3-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，4-二氯甲基，2，4-二甲基-6-溴苯基，2-或4-氯苯基，2-(1-甲基丙基)苯基，5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯基，2-或4-甲基苯基，2，4-二氯-6-甲基苯基，硝基苯基，2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-甲氧基苯基，4-乙醯基-2-甲氧基苯基，4-氯-3，5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-溴苯基，4-環己基苯基，4-(1-甲基丙基)苯基，4-(1-甲基乙基)苯基，4-(1，1-二甲基乙基)苯基，或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″都是氫時，R31不是未取代的萘基，4-氯苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的噻吩基、
當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1′是甲基，和每個R20，R20a，R1″，和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″都是氫時，R31不是未取代的呋喃基，硝基苯基取代的呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，或硝基取代的噻吩基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，和每個R20，R20a，R1′，R1″，和R1″′都是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是2，4-二氯苯基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，和R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32是可選擇地取代的苯基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基，條件是 當每個R1′和R1″′都是氫或甲基和每個R1″，R20和R20a都是氫時，R33不是5，6，7，8-四氫萘基，未取代的苯並呋喃基，未取代的苯並噻唑基，氯-或硝基取代的苯並噻吩基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-或硝基取代的呋喃基，二甲基取代的異噁唑基，未取代的萘基，5-溴萘基，4-甲基萘基，1-或3-甲氧基萘基，偶氮取代的萘基，未取代的吡嗪基，S-甲基取代的吡啶基，未取代的吡啶基，噻吩基-或苯基取代的喹啉基，氯-，溴-或硝基取代的噻吩基，未取代的噻吩基，或
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20或R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選 自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R′1-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，2，6-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-，和R19是噻唑基時，R31不是可選擇地取代的苯基或可選擇地取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是

時，R31不是2-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-，和R19是

時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基，2，5-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是

時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吡啶基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基，未取代的呋喃基，未取代的吡咯基，未取代的吡唑基，未取代的異喹啉基，未取代的苯並噻吩基，氯取代的苯並噻吩基，2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基； 當R21是-NH-和R19是吡啶基，噁二唑基(oxadiazolyl)或噻二唑基時，R31不是未取代的苯基，3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，未取代的苯基，2-甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3，4-二氧亞乙基苯基，3-乙醯基氨基-4-甲基苯基，3-[(6-氨基-1-氧己基)氨基]-4-甲基苯基，3-氨基-4-甲基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-滷代-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，4-丙氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯基，

在一個更特殊的實施方案中，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的1至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二氯苯基；或4-氯苯基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基；未取代的呋喃基；未取代的吡咯基；未取代的吡唑基；未取代的異喹啉基；未取代的苯並噻吩基；氯取代的苯並噻吩基；2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基；和 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXVIII)的化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R29選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中Z10，Z11，Z12或Z13中的一個是N；和 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
本發明還提供了含有一種或多種式(I)-(XXVIII)化合物、或其鹽、其前藥、或其代謝物的藥物組合物。
在另一個方面，本發明提供了使用sirtuin-調節化合物，或含有sirtuin-調節化合物的組合物的方法。在某些實施方案中，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物可用於多種治療應用，包括，例如，增加細胞的壽命，和治療和/或預防多種疾病和障礙，包括例如，與衰老或應激有關的疾病或障礙，糖尿病，肥胖，神經變性疾病，化療導致的神經病，和缺血性事件相關的神經病，視覺疾病和/或障礙，心血管疾病，血液凝結疾病，炎症，和/或潮紅等。增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物還可以用於在對象中治療疾病或障礙——所述對象能從增加線粒體活性中受益、用於增強肌肉性能、用於增加肌肉ATP水平、或用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷。在其他實施方案中，增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物可用於多種治療應用，包括，例如，提高細胞對應激的敏感性、增加細胞凋亡、治療癌症、刺激食慾、和/或刺激體重增加等等。如下文進一步描述的，所述方法包括向有需要的對象施用藥學有效量的sirtuin-調節化合物。
在一些方面，sirtuin-調節化合物可以單獨施用或者和其他化合物聯合施用，所述其他化合物包括其他的sirtuin-調節化合物或其他的治療劑。
附圖簡述

圖1顯示了實施例5中描述的ATP細胞試驗的示意圖。
圖2顯示了白藜蘆醇治療之後的細胞中的ATP水平的劑量反應曲線。
發明詳述 1.定義 如此處所使用的，以下的術語和短語應該具有以下所述的含義。除非另有定義，此處所使用的所有技術和科學術語具有本領域普通技術人員所一般理解的相同含義。
單數形式「一個(a)，」「一個(an)，」和「這個(the)」包括複數含義，除非上下文清楚地另外指明。
術語「劑(agent)」此處用於指一種化合物，化合物的混合物，一種生物大分子(例如核酸，抗體，蛋白質或其一部分，例如，肽)，或一種從生物材料如細菌，植物，真菌，或動物(特別是哺乳動物)細胞或組織中製得的提取物。這些劑的活性可以使它適合作為一種「治療劑(therapeutic agent)」，所述治療劑是一種生物上的、生理上的或藥理上的活性物質(或物質類)，從而在對象中局部地或全身地起作用。
當提及一種化合物時，術語「生物可利用的(bioavailable)」是指本領域公認的含義，並且是指一種形式的化合物，該化合物的形式允許化合物或給予的化合物量的一部分被化合物所給予的對象或病人吸收、摻入化合物所給予的對象或病人，或者以其它方式為化合物所給予的對象或病人生理上可利用。
「sirtuin的生物活性部分」指的是具有生物活性如脫乙醯化能力的sirtuin蛋白的部分。sirtuin的生物活性部分可以包括sirtuin的核心區。例如，包括NAD+結合區和底物結合區的GenBank登錄號為No.NP_036370的SIRT1的生物活性部分，可以包括但不限於GenBank登錄號為No.NP_036370的胺基酸62-293，它被GenBank登錄號為No.NM_012238的核苷酸237-932所編碼。因此，該區域有時稱為核心區。SIRT1的其他生物活性部分，有時也稱為核心區，包括GenBank登錄號為No.NP_036370的約胺基酸261-447，它被GenBank登錄號No.NM_012238的核苷酸834-1394所編碼；GenBank登錄號為No.NP_036370的約胺基酸242-493，它被GenBank登錄號為No.NM_012238的核苷酸777-1532所編碼；或GenBank登錄號為No.NP_036370的約胺基酸254-495，它被GenBank登錄號No.NM_012238的核苷酸813-1538所編碼。
術語「寵物」是指貓和狗。如此處所使用的，術語「狗(類)」表示犬家族種(thespecies Canis familiaris)中的任何成員，所述犬家族種中有大量不同的種類。術語「貓(類)」指的是貓科動物，包括馴養的貓和貓科、貓屬中的其他成員。
術語「包含(comprise)」和「包含(comprising)」被用於範圍廣的、開放的含義，意思是指可以包括另外的成分。
術語「保守的殘基」指的是具有一定共性的一組胺基酸中的一個胺基酸成員。術語「保守胺基酸置換」指的是一個這樣的組中的胺基酸被相同組中的不同的胺基酸所置換。一種定義個體胺基酸之間共性的功能性方式是分析同源性生物相應蛋白質之間胺基酸變化的歸一化頻率(Schulz，G.E.和R.H.Schirmer.，Principles of Protein Structure，Springer-Verlag)。根據這些分析，胺基酸的組可以被定義為在一組中的胺基酸彼此優先交換，並因此在他們對總體蛋白質結構的影響方面彼此具有最大的相似性(Schulz，G.E.和R.H.Schirmer，Principles ofProtein Structure，Springer-Verlag)。以這種方式定義的一組胺基酸組的一個例子包括(i)帶電荷基團，由Glu和Asp，Lys，Arg和His組成，(ii)帶正電荷基團，由Lys，Arg和His組成，(iii)帶負電荷基團，由Glu和Asp組成，(iv)芳香基團，由Phe，Tyr和Trp組成，(v)氮環基團，由His和Trp組成，(vi)大的脂肪非極性基團，由Val，Leu和Ile組成，(vii)弱極性基團，由Met和Cys組成，(viii)小的殘基基團，由Ser，Thr，Asp，Asn，Gly，Ala，Glu，Gln和Pro組成，(ix)脂肪基團，由Val，Leu，Ile，Met和Cys組成和(x)小的羥基基團，由Ser和Thr組成。
「糖尿病」是指高血糖或酮酸症，和長期高血糖狀態或葡萄糖耐受下降所引起的慢性的、一般的代謝異常。「糖尿病」包括該疾病的所有I型和II型(非胰島素依賴糖尿病或NIDDM)形式。糖尿病的風險因素包括以下的因素男性腰圍超過40英寸或女性腰圍超過35英寸，血壓為130/85mmHg或更高，甘油三酯高於150mg/dl，快速血糖超過100mg/dl或高密度脂蛋白在男性中低於40mg/dl或在女性中低於50mg/dl。
sirtuin的「直接的活化劑」是通過與sirtuin結合來活化它的分子。sirtuin的「直接的抑制劑」是通過與sirtuin結合來抑制它的分子。
術語「ED50」是本領域公認的含義。在一些實施方案中，ED50意思是指產生50％的最大反應或效果的藥物劑量，或者供選擇地，在50％的試驗對象或製劑中產生預定反應的藥物劑量。術語「LD50」是本領域公認的含義。在一些實施方案中，LD50是指在50％的試驗對象中致死的藥物劑量。術語「治療指數(therapeutic index)」是本領域公認的術語，其指的是藥物的治療指數，定義為LD50/ED50。
術語「高胰島素血症」指的是在個體中的血液胰島素水平高於正常的狀態。
術語「包括」意思是「包括但不限於」。「包括」和「包括但不限於」被相互替換地使用。
術語「抗胰島素性(insulin resistance)」指的是一種狀態，其中相對於在沒有抗胰島素性的對象中所產生的生物反應而言，正常量的胰島素產生低於正常水平的生物反應。
此處所討論的「抗胰島素性障礙(insulin resistance disorder)」指的是，由抗胰島素性導致的或歸因於抗胰島素性的任何疾病或病況。例子包括糖尿病，肥胖，代謝症候群，抗胰島素性代謝症候群，X症候群，抗胰島素性，高血壓(highblood pressure)，高血壓(hypertension)，高血膽固醇，血脂異常，高脂血症，血脂異常，動脈粥樣硬化疾病包括中風，冠狀動脈病或心肌梗死，高血糖症，高胰島素血症，和/或高前胰島素血症，葡萄糖耐受損傷，延遲的胰島素釋放，糖尿病併發症，包括冠心病，心絞痛，充血性心力衰竭，中風，痴呆病人的認知功能，視網膜病，外周神經病，腎病，腎小球腎炎，腎小球硬化症，腎病症候群，高血壓性腎硬化，一些癌症(例如子宮內膜癌，乳腺癌，前列腺癌和結腸癌)，妊娠併發症，差的女性生殖健康(例如月經失調，不育症，不規律排卵，多囊卵巢症候群(PCOS))，脂肪代謝障礙，膽固醇相關的障礙，例如膽結石，膽囊炎和膽石病，痛風，阻塞性睡眠呼吸暫停和呼吸問題，骨關節炎，和預防和治療骨丟失，例如，骨質疏鬆。
術語「家畜動物(livestock animals)」指的是馴化了的四足動物，包括提供肉類和不同副產品的生物種類，例如，牛類動物包括牛和牛屬其他動物，豬類動物包括馴養的豬和其他的豬屬動物，綿羊類動物包括綿羊和其他綿羊屬動物，馴養的山羊和其他山羊屬動物；用於特定任務的馴化了的四足動物，比如用於馱畜，例如，馬類動物包括馴養的馬和其他的馬科、馬屬動物。
術語「哺乳動物」是本領域已知的，示例性的哺乳動物包括人，靈長類動物，家畜動物(包括牛類，豬類等)，寵物(包括犬類，貓類等)和齧齒動物(例如，小鼠和大鼠)。
術語「天然存在的形式(naturally occurring form)」當指的是化合物時，意思是化合物以天然界中可找到的形式存在，例如組合物。例如，因為白藜蘆醇可以在紅酒中找到，它就以天然存在的形式存在於紅酒中。如果化合物不是天然存在的形式，例如，化合物是從自然界中發現的帶有該化合物的至少一些其他分子中純化和分離得到的。「天然存在的化合物」指的是化合物能在自然界中找到，即，該化合物不是被人為設計出來的。天然存在的化合物可以人為製造或從自然界得到。
「天然存在的化合物」指的是化合物能在自然界中找到，即，該化合物不是被人為設計出來的。天然存在的化合物可以人為製造或從自然界得到。例如，白藜蘆醇是天然存在的化合物。「非天然存在的化合物」是指不是已知存在於自然界中或不存在於自然界中的化合物。
「肥胖的」個體或遭受肥胖病的個體一般指體重指數(BMI)為25或更大的個體。肥胖病可以是或者可以不是與抗胰島素性相聯繫。
術語「腸胃外施用(parenteral administration)」和「腸胃外施用(administeredparenterally)」是本領域公認的含義，指的是施用模式不是經由腸內的和局部施用，通常是通過注射施用，和包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹腔膜內、經氣管的、皮下的、表皮下的、關節內、囊下的、蛛網膜下的、脊柱內、和胸骨內注射和輸液。
「病人」、「對象」、「個體」或「宿主」指的是人或非人的動物。
術語「等同百分數(percent identical)」指的是兩個胺基酸序列或兩個核苷酸序列之間的序列同一性。同一性可以各自測定，經由比較被對比用於比較目的的每個序列的位置而測定。當對比序列中的對等位置被相同的鹼基或胺基酸所佔據時，那麼分子在該點上是同一的。當對等點被相同的或相似的胺基酸殘基(例如，立體性和/或電性相似)，那麼分子在該點上是同源的(相似)。以百分比形式表示的同源性、相似性、相同性，指的是在相同位置與對比序列所共有的相同或相似胺基酸數目的函數。可以使用不同的對比算法和/或程序，包括FASTA，BLAST，或ENTREZ。FASTA和BLAST作為GCG序列分析包(GCG sequenceanalysis package)(University of Wisconsin，Madison，Wis.)的一部分是可以得到的，並且可以在例如默認設定的參數下使用。ENTREZ通過the National Centerfor Biotechnology Information，National Library of Medicine，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD是可以得到的。在一個實施方案中，兩個序列的等同百分數可以通過GCG程序來確定，使用間隙重量(gap weight)為1，例如，每個胺基酸間隙都被計重，好象它是兩個序列中不匹配的單胺基酸或核苷酸。
其他的對比技術被描述於Enzymology，vol.266Computer Methods forMacromolecular Sequence Analysis(1996)，ed.Doolittle，Academic Press，Inc.，adivision of Harcourt Brace & Co.，San Diego，California，USA的方法中。優選地，使用一種允許序列中的間隙的對比程序來對比序列。Smith-Waterman是一種在序列對比中允許間隙的算法。見，Meth.Mol.Biol.70173-187(1997)。還有，使用Needleman和Wunsch對比方法的GAP程序也可以用於對比序列。一種選擇性的檢索策略使用MPSRCH軟體，該軟體在MASPAR計算機上運行。MPSRCH使用Smith-Waterman算法在大型並聯計算機上評價序列。這些方法改善了挑出明顯相關匹配的能力，並且特別是對小的間隙和核苷酸序列錯誤耐受。核酸編碼的胺基酸序列可以被用於檢索蛋白質和DNA資料庫。
術語「藥學上可接受的載體」是本領域公認含義，並且指的是藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如一種液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或膠囊化材料，它們涉及攜帶或運輸任何受試組合物或其組分。每種載體必須是「可接受的」，意思就是與受試組合物和其組分相容，並且對病人沒有傷害。一些可作為藥學上可接受載體的材料的例子包括(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉和土豆澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)粉末化的西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和臘栓；(9)油類，例如花生油，棉花籽油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；(10)二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇類，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)Ringer’s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；和(21)藥物製劑中使用的其他非毒性相容物質。
術語「多核苷酸(polynucleotide)」，和「核酸(nucleic acid)」被相互替換地使用。他們指的是任何長度核苷酸的聚合物形式，所述核苷酸是脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或他們的類似物。多核苷酸可以具有任何三維結構，和可以表現出任何功能，已知的或未知的。下述的是多核苷酸的非限制性例子基因或基因片段的編碼區或非編碼區，從連鎖分析所定義的位點(loci(locus))，外顯子，內含子，信使RNA(mRNA)，轉移RNA，核蛋白體RNA，核酶，cDNA，重組多核苷酸，支鏈多核苷酸，質粒，載體，任何序列的分離的DNA，任何序列的分離的RNA，核酸探針和引物。多核苷酸可以包含修飾過的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸類似物。如果存在的話，核苷酸結構的修飾可以在聚合體裝配之前或之後進行。核苷酸序列可以被非核苷酸組分所中斷。一種多核苷酸可以被進一步修飾，例如通過與一種標記組分共軛。術語「重組多核苷酸」意思是指基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，所述多核苷酸或者是在自然界中不存在或者是以非天然排列方式與另一個多核苷酸相連。
術語「預防性的」或「治療性」治療是本領域技術公認的含義，是指向宿主施用藥物。如果施用是先於所不希望的病況(例如，疾病或其他不希望的宿主動物的狀態)的臨床表現，那麼治療是預防性的，即，它保護了宿主不發展不希望的病況；然而當施用是在不希望的病況表現出來之後，該治療是治療性的(即，其目的是降低、緩解或維持已經存在的不希望病況或其副作用)。
術語「保護基團」是本領域公認含義，指的是暫時的取代基，所述取代基保護可能的反應性官能團從而不發生不希望的化學轉變。此種保護基團的例子包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚、醛和酮各自的縮醛和縮酮。保護基團化學的領域被Greene和Wuts綜述於Protective Groups in Organic Synthesis(2nd ed.，WileyNew York，1991)中。
當涉及組合物時，術語「無熱原(pyrogen-free)」指的是組合物不含有在組合物施用對象中能導致不利效果(例如，刺激性，發熱，炎症，腹瀉，呼吸困難，內毒素性休克等)的量的熱原。例如，該術語的意思是指包含的組合物不含，或基本上不含，內源性毒素，例如，脂多糖(LPS)。
細胞的「重複的壽命」指的是由「母細胞」個體產生的子細胞的數量。在另一方面，「時間性老化」或「時間性壽命」指的是當被取走營養物後非分裂細胞種群保持存活的時間長度。「增加細胞的壽命」或「延長細胞的壽命」被用於細胞或生物體，指的是增加某個細胞產生的子細胞的數目；增加細胞或生物體處理應激或對抗損傷的能力，例如對DNA，蛋白質；和/或增加細胞或生物體在特殊條件下以活著的狀態存活和生存更長時間的能力，所述特殊條件例如是應激(stress)(例如，熱激，滲透應激，高能量輻射，化學誘導的應激，DNA損傷，不足的鹽水平，不足的氮水平，或不足的營養物水平)。使用此處所描述的方法，壽命可以被增加至少約20％，30％，40％，50％，60％或20％和70％之間，30％和60％之間，40％和60％之間，或更多。
「Sirtuin-活化化合物」指的是增加sirtuin蛋白的水平和/或增加sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的實施方案中，sirtuin-活化化合物可以增加sirtuin蛋白的至少一種生物活性至少大約10％，25％，50％，75％，100％，或更多。示例性的sirtuin蛋白生物活性包括脫乙醯化，例如，組織蛋白和p53的脫乙醯化；延長壽命；增加基因穩定性；沉默轉錄；和控制子母細胞之間氧化蛋白質的分離。
「Sirtuin-抑制化合物」指的是降低sirtuin蛋白的水平和/或降低sirtuin蛋白的至少一種活性的化合物。在一個示例性的實施方案中，sirtuin-抑制化合物可以降低sirtuin蛋白的至少一種生物活性至少大約10％，25％，50％，75％，100％，或更多。示例性的sirtuin蛋白的生物活性包括脫乙醯化，例如，組織蛋白和p53的脫乙醯化；延長壽命；增加基因穩定性；沉默轉錄；和控制子母細胞之間氧化蛋白質的分離。
「Sirtuin-調節化合物」指的是此處所述的式(I)-(XXVIII)的化合物。在示例性的實施方案中，sirtuin-調節化合物可以上調(例如，活化或刺激)，下調(例如，抑制或抑制(inhibit或suppress))或另外改變sirtuin蛋白的功能性質或生物活性。Sirtuin-調節化合物可以用於直接或間接地調節sirtuin蛋白。在一些實施方案中，sirtuin-調節化合物可以是sirtuin-活化化合物或sirtuin-抑制化合物。
「Sirtuin蛋白」指的是sirtuin脫乙醯酶蛋白家族中的一個成員，或優選sir2家族的成員，其包括酵母Sir2(GenBank登錄號為No.P53685)，線蟲(C.elegans)Sir-2.1(GenBank登錄號為No.NP_501912)，和人SIRT1(GenBank登錄號為No.NM_012238和NP_036370(或AF083106))和SIRT2(GenBank登錄號為No.NM_012237，NM_030593，NP_036369，NP_085096，和AF083107)蛋白。其他的家族成員包括四種附加的酵母Sir2-樣基因，稱為″HST基因″(Sir2同源物)HST1，HST2，HST3和HST4，和五種其他的人同源物hSIRT3，hSIRT4，hSIRT5，hSIRT6和hSIRT7(Brachmann et al.(1995)Genes Dev.92888和Frye et al.(1999)BBRC260273)。優選的sirtuins是這樣的，即與SIRT2相比，其與SIRT1，即hSIRT1，和/或Sir2分享更多的相似性，例如那些具有至少一部分SIRT1中存在的且在SIRT2中沒有的N-端序列的蛋白，例如SIRT3。
「SIRT1蛋白」指的是sirtuin脫乙醯蛋白酶中的sir2家族中的一個成員。在一個實施方案中，SIRT1蛋白包括酵母Sir2(GenBank登錄號為No.P53685)，線蟲(C.elegans)Sir-2.1(GenBank登錄號為No.NP_501912)，人SIRT1(GenBank登錄號為No.NM_012238或NP_036370(或AF083106))，和人SIRT2(GenBank登錄號為No.NM_012237，NM_030593，NP_036369，NP_085096，或AF083107)蛋白，和等同物和其片段。在另一個實施方案中，SIRT1蛋白包括多肽，所述多肽包含一種序列，該序列由或者基本上由GenBank登錄號為No.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685中所述的胺基酸序列所組成。SIRT1蛋白包括多肽，所述多肽包含GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685中所述的全部或部分胺基酸序列；GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685中所述的帶有1至約2，3，5，7，10，15，20，30，50，75或更多保守性胺基酸取代基的胺基酸序列；與GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685，和他們的功能性片段至少60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源的胺基酸序列。本發明的多肽還包括GenBank登錄號為Nos.NP_036370，NP_501912，NP_085096，NP_036369，或P53685的同源物(例如，直系同源物和旁系同源物)，變體或片段。
「SIRT3蛋白」指的是sirtuin脫乙醯酶蛋白家族中的一個成員和/或SIRT1蛋白的同源物。在一個實施方案中，SIRT3蛋白包括人SIRT3(GenBank登錄號為No.AAH01042，NP_036371，或NP_001017524)和小鼠SIRT3(GenBank登錄號為No.NP_071878)蛋白，和等同物和其片段。在另一個實施方案中，SIRT3蛋白包括多肽，所述多肽包含一種序列，該序列由或者基本上由GenBank登錄號為AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878中所述的胺基酸序列所組成。SIRT3蛋白包括多肽，所述多肽包含GenBank登錄號為AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878中所述的全部或部分胺基酸序列；GenBank登錄號為Nos.AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878中所述的帶有1至約2，3，5，7，10，15，20，30，50，75或更多保守性胺基酸取代基的胺基酸序列；與GenBank登錄號為Nos.AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878，和他們的功能性片段至少60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，或99％同源的胺基酸序列。本發明的多肽還包括GenBank登錄號為Nos.AAH01042，NP_036371，NP_001017524，或NP_071878的同源物(例如，直系同源物和旁系同源物)，變體或片段。在一個實施方案中，SIRT3蛋白包括SIRT3蛋白的片段，所述SIRT3蛋白的片段通過被線粒體基質加工肽酶(mitochondrial processing peptidase，MPP)和/或線粒體中間體肽酶(mitochondrialintermediate peptidase，MIP)切除後製得。
術語「基本上同源」當和胺基酸序列聯合使用時，指的是下述序列這些序列在序列上基本上相同或相似，導致構象同源，從而保留一種或多種生物(包括免疫學的)活性至有用的程度。該術語不意圖暗含序列的共同進化。
術語「合成的」是本領域公認的含義和指的是由體外化學或酶合成製備得到。
術語「全身施用(systemic administration)」，「全身地施用(administeredsystemically)」，「外周施用(peripheral administration)」和「外周地施用(administeredperipherally)」是本領域公認的含義和指的是將受試組合物、治療劑或其他材料非直接地施用到中樞神經系統，使得它能進入到病人的體系內並且進行代謝和其他類似的過程。
術語「治療劑」是本領域公認的含義和指的是任何為生物學、生理學、或藥理學活性物質的化學部分，其在對象中局部或全身地起作用。該術語還指任何在人或動物中用於診斷，治癒，緩和，治療或預防疾病，或被用於強化所期望的身體或精神進展和/或病況的物質。
術語「治療效果」是本領域公認的含義和指的是在動物，特別是哺乳動物，更特別是人中由藥理學活性物質引起的局部或全身效果。短語「治療有效量」意思是指該物質以適用於任何治療的合理得益/風險比產生一些期望的局部或全身效果的量。治療有效量的這種物質會依據被治療的對象和疾病狀況，對象的體重和年齡，疾病狀況的嚴重度，施用方式等的不同而發生變化，而這可以由本領域普通技術人員容易地確定。例如，一些描述於此處的組合物可以以充足的量施用從而以適用於這種治療的合理得益/風險比產生期望的效果。
「轉錄調節序列」是一個基因術語，它的使用貫穿於涉及DNA序列的說明，例如啟動信號，增強子和啟動子，它們引導或控制與它們可操作連接的蛋白編碼序列的轉錄。在優選的實施方案中，重組基因之一的轉錄是在啟動子序列(或其他的轉錄調節序列)的控制之下，所述啟動子序列控制重組基因以所期望表達的細胞模式進行表達。還應理解的是，重組基因可以受轉錄調節序列的控制，所述轉錄調節序列與那些控制此處所述的天然存在形式基因轉錄的序列相同或不同。
「治療」病況或疾病指的是治癒和緩解至少一種病況或疾病的症狀。
「載體」是自我複製的核酸分子，其向宿主細胞內和/或在宿主細胞之間轉移插入的核酸分子。該術語包括功能主要為向細胞中插入核酸分子的載體，功能主要為複製核酸的複製載體，和功能為轉錄和/或翻譯DNA或RNA的表達載體。還包括提供多於一種上述功能的載體。如此處所使用的，「表達載體」被定義為多核苷酸，所述多核苷酸當被引入到合適的宿主細胞中時，能被轉錄和翻譯成多肽。「表達體系」通常意味著由功能可以為產生期望的表達產品的表達載體構成的合適的宿主細胞。
術語「視覺損傷」指的是降低的視力，其通常是經治療(例如，手術)時僅僅部分可逆的或不可逆的。特別嚴重的視覺損傷稱為「眼盲」或「視覺丟失」，指的是視覺完全丟失，視力比20/200更差且不能通過正確的透鏡所改善或者視覺範圍小於20度直徑(10度半徑)。
2.Sirtuin調節劑 在一個方面，本發明提供了新的sirtuin-調節化合物，其用於治療和/或預防大量的各種疾病和障礙，包括，例如，與衰老或應激有關的疾病或障礙，糖尿病，肥胖，神經變性疾病，眼部疾病或障礙，心血管疾病，血液凝結障礙，炎症，癌症，和/或潮紅等。增加sirtuin蛋白的水平和/或活性的sirtuin-調節化合物還可以用於在對象中治療疾病或障礙——所述對象能從增加的線粒體活性中受益、用於增強肌肉性能、用於增加肌肉ATP水平、或用於治療或預防與缺氧或缺血相關的肌肉組織損傷。此處所公開的其他化合物可以適合用於藥物組合物和/或一種或多種此處所公開的方法。
在一個實施方案中，本發明的sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(I)表示
其中 環A是可選擇地取代的；和 環B被至少一個羧基，取代或未取代的芳基醯胺，取代或未取代的芳烷基醯胺，取代或未取代的雜芳基基團，取代或未取代的雜環羰基乙烯基，或多環芳基基團所取代或與芳環稠合，和可選擇地被一個或多個附加的基團取代。
在一些實施方案中，環B被至少一個羧基基團取代。
在一些實施方案中，環B被至少一個取代或未取代的芳基醯胺，取代或未取代的芳烷基醯胺或多環芳基基團所取代。
在一些實施方案中，環B被至少一個取代或未取代的雜芳基基團或者取代或未取代的雜環羰基乙烯基基團所取代。
在另一個實施方案中，本發明sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(II)來表示
其中 環A是可選擇地取代的； R1，R2，R3和R4是獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在另一個實施方案中，本發明sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(IIa)來表示
其中 環A是可選擇地取代的； R1，R2，R3和R4獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在還有另一個實施方案中，本發明sirtuin-調節化合物或其鹽用結構式(II)來表示
其中 環A是可選擇地取代的； R1，R2，R3和R4獨立地選自-H，滷素，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團；和 n是1或2。
在某些實施方案中，結構式(II)-(IIb)中的R1，R2，R3和R4獨立地選自-H，-OR5和-SR5，特別是-H和-OR5(例如，-H，-OH，-OCH3)。
環A優選是被取代的。合適的取代基包括滷素(例如溴)，醯氧基(例如，乙醯氧基)，氨基羰基基團(例如，芳基氨基羰基例如取代的，特別是羧基取代的，苯基氨基羰基基團)和烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)基團。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(III)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 環A是可選擇地取代的； R5和R6獨立地是-H，取代或未取代的烷基基團，取代或未取代的芳基基團或者取代或未取代的雜環基團； R7，R9，R10和R11獨立地選自-H，滷素，-R5，-OR5，-CN，-CO2R5，-OCOR5，-OCO2R5，-C(O)NR5R6，-OC(O)NR5R6，-C(O)R5，-COR5，-SR5，-OSO3H，-S(O)nR5，-S(O)nOR5，-S(O)nNR5R6，-NR5R6，-NR5C(O)OR6，-NR5C(O)R6和-NO2； R8是多環芳基基團；和 n是1或2。
在某些實施方案中，R7，R9，R10和R11中的一個或多個是-H。在特別的實施方案中，R7，R9，R10和R11各自是-H。
在某些實施方案中，R8是雜芳基基團，例如噁唑並[4，5-b]吡啶基基團。在特別的實施方案中，R8是雜芳基基團和R7，R9，R10和R11中的一個或多個是-H。
環A優選是被取代的。合適的取代基包括滷素(例如，溴)，醯氧基(例如，乙醯氧基)，氨基羰基基團(例如，芳基氨基羰基，例如取代的，特別是羧基取代的，苯基氨基羰基基團)和烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)基團，特別是烷氧基基團。在某些實施方案中，環A被至少一個烷氧基或滷素基團，特別是甲氧基取代。
在某些實施方案中，環A是可選擇地被至多3個獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5-6-元雜環的取代基所取代。
在某些實施方案中，環A不是被腈基或吡咯烷基基團所取代。
在某些實施方案中，R8是取代或未取代的雙環雜芳基基團，例如包括一個環N原子和1-2個獨立地選自N，O或S的附加環雜原子的雙環雜芳基基團。優選地，R8通過碳-碳鍵與化合物剩餘部分相連。在某些這樣的實施方案中，2個附加的環雜原子存在，典型的是其中至少一個附加的環雜原子是O或S。在某些這樣的實施方案中，2個總的環氮原子存在(存在0或1個O或S)，和典型的是每個氮原子在不同的環中。在某些這樣的實施方案中，R8不是被含羰基-基團取代，特別是當R8是噻吩並嘧啶基或噻吩並吡啶基時。
在某些這樣的實施方案中，R8選自噁唑並吡啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，吲哚基，喹喔啉基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基或異吲哚基。在某些這樣的實施方案中，R8選自噻唑並吡啶基，咪唑並噻唑基，苯並噁嗪酮基(benzoxazinonyl)，或咪唑並吡啶基。
R8特別的例子中，當

表示與結構式(III)的其餘部分相連時，包括


其中至多2個不與所示連接點直接相鄰的環碳原子獨立地被O-C1-C3直鏈或支鏈烷基，C1-C3直鏈或支鏈烷基或者滷素，特別是C1-C3直鏈或支鏈烷基或滷素所取代。在某些實施方案中，R8是
在一些實施方案中(例如，當調節劑是sirtuin活化劑時)，R8是

和環A是可選擇地被至多3個獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5至6-元雜環的取代基所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是同時在2-和6-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是同時在2-，4-和6-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是同時在2-，3-，和4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在4-位被5至6-元雜環所取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在3-或4-位(特別是4-位)被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)單取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)和在2-或3-位被C1-C3直鏈或支鏈烷基所取代。
在某些實施方案中，R8是

和環A是可選擇地被至多3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，(C1-C3直鏈或支鏈滷烷基，其中滷烷基基團是被1個或多個滷素原子取代的烷基基團)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5至6-元雜環。在某些這樣的實施方案中，環A不是在3-或4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)單取代。在某些這樣的實施方案中，環A不是在4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)和在2-或3-位被C1-C3直鏈或支鏈烷基所取代。
在一些實施方案中，R8是

(例如，其中一個或多個halo(滷素)是氯)和環A是可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，滷素，或5至6-元雜環，但不是在3-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)單取代。
在某些實施方案中，例如當R8具有一個上述值時，環A被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，甲基，O-甲基，N(CH3)2或嗎林代。在某些這樣的實施方案中，R8是選自


其中至多2個不直接與所示連接點相鄰的環碳原子獨立地被選自C1-C3直鏈或支鏈烷基或滷素所取代；每個R7，R9，和R11是-H；和R10是選自-H，-CH2OH，-CO2H，-CO2CH3，-CH2-哌嗪基，CH2N(CH3)2，-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2，或-C(O)-哌嗪基。在某些這樣的實施方案中，當R8是

和環A是3-二甲基氨基苯基時，R7，R9，R10和R11中沒有一個是-CH2-N(CH3)2或-C(O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2，和/或當R8是

和環A是3，4-二甲氧基苯基時，R7，R9，R10和R11中沒有一個是C(O)OCH3或C(O)OH。
在某些實施方案中，例如當R8具有上述值之一和/或環A如上所述可選擇地被取代時，R7，R9，R10和R11中的至少一個是-H.在某些這樣的實施方案中，R7，R9，R10和R11各自是-H。
在某些實施方案中，R7，R9，R10或R11選自-C(O)OH，-N(CH3)2，-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2-哌嗪基，-CH2-甲基哌嗪基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-嗎啉代，-CH2-N(CH3)2，-C(O)-NH-(CH2)n-哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-甲基哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-吡咯烷基，-C(O)-NH-(CH2)n-嗎啉代，-C(O)-NH-(CH2)n-哌啶基，或-C(O)-NH-(CH2)n-N(CH3)2，其中n是1或2.在某些這樣的實施方案中，R10選自-C(O)OH，-N(CH3)2，-CH2OH，-CH2OCH3，-CH2-哌嗪基，-CH2-甲基哌嗪基，-CH2-吡咯烷基，-CH2-哌啶基，-CH2-嗎啉代，-CH2-N(CH3)2，-C(O)-NH-(CH2)n-哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-甲基哌嗪基，-C(O)-NH-(CH2)n-吡咯烷基，-C(O)-NH-(CH2)n-嗎啉代，-C(O)-NH-(CH2)n-哌啶基，或-C(O)-NH-(CH2)n-N(CH3)2，其中n是1或2，和每個R7，R9，和R11是H。
在某些實施方案中，環A被腈基基團或在對位被5-或6-元雜環所取代。雜環典型的例子包括吡咯烷基，哌啶基和嗎啉基。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(IV)的sirtuin-調節化合物或其鹽 Ar—L—J—M—K—Ar′(IV) 其中 每個Ar和Ar′獨立地是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團； L是可選擇地取代的碳環或雜環亞芳基基團； 每個J和K獨立地是NR1′，O，S，或是可選擇地獨立地不存在；或當J是NR1′時，R1′是與Ar′相連形成與Ar′稠合的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基；或當K是NR1′時，R1′是與L相連形成與L稠合的環的C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基； 每個M是C(O)，S(O)，S(O)2，或CR1′R1′； 每個R1′獨立地是選自H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R5′；滷素；滷烷基；CF3；SR2′；OR2′；NR2′R2′；NR2′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；OC(O)R2′；S(O)2R2′；S(O)2NR2′R2′；NR2′C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)R2′；NR2′C(O)R2′；NR2′(COOR2′)；NR2′C(O)R5′；NR2′S(O)2NR2′R2′；NR2′S(O)2R2′；NR2′S(O)2R5′；NR2′C(O)C(O)NR2′R2′；NR2′C(O)C(O)NR2′R3′；被芳基，R4′或R5′取代的C1-C10烷基；或被芳基，R4′或R5′取代的C2-C10烯基； 每個R2′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′基團取代的C3-C10環烷基；或被1-3個獨立的芳基，R4′或R6′取代的C2-C10烯基； 每個R3′獨立地是C(O)R2′，COOR2′，或S(O)2R2′； 每個R4′獨立地是滷素，CF3，SR7′，OR7′，OC(O)R7′，NR7′R7′，NR7′R8′，NR8′R8′，COOR7′，NO2，CN，C(O)R7′，或C(O)NR7′R7′； 每個R5′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；芳基；R6′；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR2′；OR2′；OC(O)R2′；NR2′R2′；NR2′R3′；NR3′R3′；COOR2′；NO2；CN；C(O)R2′；C(O)NR2′R2′；被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C1-C10烷基；或者被1-3個獨立的R4′，R6′，或芳基所取代的C2-C10烯基。
每個R6′獨立地是5-8元單環，8-12元雙環，或11-14元三環的環體系，所述環體系如果是單環則含有1-3個雜原子，如果是雙環則含有1-6個雜原子，或者如果是三環則含有1-9個雜原子，所述雜原子選自O，N，或S，這些環體系可以是飽和的或不飽和的，並且其中每個環的0，1，2或3個原子被獨立地選自下述的取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷素；硫；氧；CF3；滷烷基；SR7′；OR7′；NR7′R7′；NR7′R8′；NR8′R8′；COOR7′；NO2；CN；C(O)R7′；或C(O)NR7′R7′； 每個R7′獨立地是H，C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；滷烷基；選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的C1-C10烷基；或者選擇性地被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R8′獨立地是C(O)R7′，COOR7′，或S(O)2R7′； 每個R9′獨立地是H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，或者選擇性被1-3個獨立的C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，C4-C10環烯基，滷素，CF3，OR10′，SR10′，NR10′R10′，COOR10′，NO2，CN，C(O)R10′，C(O)NR10′R10′，NHC(O)R10′，或OC(O)R10′所取代的苯基； 每個R10′獨立地是H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的C1-C10烷基；或可選擇性地被滷素，CF3，OR11′，SR11′，NR11′R11′，COOR11′，NO2，CN所取代的苯基； 每個R11′獨立地是H；C1-C10烷基；C3-C10環烷基或苯基； 每個滷烷基獨立地是被一個或多個選自F，Cl，Br，或I的滷原子所取代的C1-C10烷基，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基基團的個數；並且 每個烷基獨立地可選擇性地被1-3個獨立的下述取代基取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在本發明的一個優選實施方案中，每個Ar，L，和Ar′獨立地是可選擇地取代的5-至7-元單環環體系或可選擇地取代的9-to 12-元雙環環體系。
根據另一個優選的實施方案， Ar是
X1，X2，X3，X4，和X5獨立地是選自CR1′和N；和 X6是選自NR1′，O，和S； 根據還有另一個優選的實施方案，X1和X2是N；X3，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據還有另一個優選的實施方案，X1和X3是N；X2，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據還有另一個優選的實施方案，X1和X4是N；X2，X3，和X5是CR1′；和X6是O。
根據還有另一個優選的實施方案，X1和X5是N；X2，X3，和X4是CR1′；和X6是O。
在另一個實施方案中，上述式中的化合物為其中J是NR1′，K不存在，和M是C(O)的那些化合物。
在還有另一個實施方案中，上述式中的化合物為其中J不存在，K是NR1′，和M是C(O)的那些化合物。
在另一個實施方案中，式(IV)化合物為其中當J不存在和K是NR1′時，M不是C(O)和當J是NR1′和K不存在時，M不是C(O)的那些化合物。
在一個優選的實施方案中，上述化合物為其中L是可選擇地取代的5-至7-元碳環或雜環芳基基團的那些化合物。
在還有另一個優選的實施方案中，化合物為其中L是可選擇地取代的亞苯基，亞吡啶基，亞咪唑基，亞噁唑基，或亞噻唑基的那些化合物。
在一個特別優選的實施方案中，L是可選擇地取代的亞苯基。
在另一個特別優選的實施方案中，L是可選擇地取代的亞吡啶基。
在一個更優選的實施方案中，L是亞苯基。
在另一個甚至更優選的實施方案中，L是亞吡啶基。
在這些實施方案的任一個中，Ar和J可以與L在鄰、間或對位相連接。特別優選的是連接在間位的那些實施方案。
在某些實施方案中，當Ar′是苯基時，L不是亞苯基。這種實施方案的實例包括那些實施方案，其中L是可選擇地取代的雜環芳基基團和Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團，或其中L是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團和Ar′是可選擇地取代的雜環芳基基團。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(I)的sirtuin-調節化合物或其鹽， 其中 環A被至少一個R1′基團取代； R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′，R7′，R8′，R9′，R10′，和R11′如上所定義； 每個滷烷基獨立地是被一個或多個滷素原子所取代的C1-C10烷基，所述滷素原子選自F，Cl，Br，或I，其中滷素原子的個數不超過形成全滷代烷基基團的滷原子數； 每個芳基獨立地是5-至7-元單環環體系或9-至12-元雙環環體系，所述環體系可選擇地被1-3個獨立的下述取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′取代的C2-C10烯基；或R9′；和 環B被至少一個

取代；其中 X1，X2，X3，X4，和X5獨立地是選自CR1′和N；和 X6選自NR1′，O，和S。
在一個優選的實施方案中，環B是苯基或吡啶基。
在另一個方面，本發明提供了新的式(IVa)的sirtuin-調節化合物或其鹽 Het-L-Q-Ar′(IVa) 其中 Het是可選擇地取代的雜環芳基基團； L是可選擇地取代的碳環或雜環亞芳基基團； Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團；和 Q選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基， 其中 當Het是多環雜芳基，L是可選擇地取代的亞苯基，Q和Het與L以間位定向相連，和Ar′是可選擇地取代的苯基時；那麼Q不是-NH-C(O)-。
在某些實施方案中，當Het是多環雜芳基，L是可選擇地取代的亞苯基，和Ar′是可選擇地取代的苯基時；那麼Q不是-NH-C(O)-。
在某些實施方案中(例如，當化合物是sirtuin活化劑時)，Het和Q與L以1-，2-或1-，3-構象相連(例如，當L是亞苯基時，Het和Q在鄰位或間位定向相連)。在某些實施方案中，其中Het和Q與L以1-，3-構象相連，如果Het是苯並噁唑基，L是亞吡啶基和Q是-NH-C(O)-NH，那麼Ar′不是3，4二氧亞甲基苯基；如果Het是甲基噻唑基，L是亞苯基和Q是-NH-C(O)-，那麼Ar′不是3-二甲基氨基苯基；如果Het是噁唑並吡啶基，L是亞吡啶基和Q是-NH-C(O)-NH，那麼Ar′不是4-二甲基氨基苯基；如果Het是噁唑並吡啶基或苯並噁唑基和L是

那麼Q不是-NH-(SO)2-；和如果Het是噁唑並吡啶基，L是

和Q是-NH-C(O)-，那麼Ar′不是3，4-二甲氧基苯基或吡啶基。
當Het被取代時，取代一般在至多2個碳原子上，取代基獨立地選自R12，N(R12)2，NH(R12)，OR12，C(O)-NH-R12，C(O)-N(R12)2，N(R12)-OR12，CH2-N(R12)2，C(O)OR12，C(O)OH，


其中每個R12獨立地是選自可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
在某些實施方案中，Het是選自噁唑並吡啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，吲哚基，喹喔啉基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基或異吲哚基。在其它實施方案中，Het包含一個環N雜原子和1至2個獨立地選自N，O或S的附加環雜原子，例如噻唑基，三唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，噻唑並吡啶基，咪唑並噻唑基，苯並噁嗪酮基(benzoxazinonyl)，或咪唑並吡啶基。
Het的具體例子包括
其中至多2個不直接與所示連接點相鄰的環碳原子獨立地被取代，取代基為可選擇取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，苯基，滷素，N(R12)2，NH(R12)，OR12，C(O)-NH-R12，C(O)-N(R12)2，N(R12)-OR12，CH2-N(R12)2，C(O)OR12，C(O)OH，

其中每個R12獨立地是選自可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
在某些實施方案中，L是選自


其中 每個Z1，Z2，Z3和Z4獨立地是選自CH或N，其中不超過三個所述的Z1，Z2，Z3或Z4是N； 每個Z5和Z6獨立地是選自C，N，O或S，條件是至少一個Z5和Z6是N；和 L是可選擇地在1至2個碳原子上被取代，取代基獨立地選自R12，N(R12)2，NH(R12)，OR12，C(O)-NH-R12，C(O)-NR(12)2，N(R12)-OR12，CH2-N(R12)2，C(O)OR12，C(O)OH，

在優選的實施方案中，L選自亞苯基或亞吡啶基，例如未取代的亞苯基或被一個選自C(O)OCH3，C(O)OH，CH2OH，N(CH3)2，或CH2N(CH3)2的取代基取代的亞苯基，或未取代的亞吡啶基。
在某些實施方案中，Q選自-NH-C(O)-，-NH-S(O)2-，-NH-C(O)-NH-，-C(O)-NH-，-CH2-，-N(CH3)-C(O)-NH-，-NH-C(O)-N(CH3)-，或-NH-S(O)2-NH-，特別是-NH-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-，-NH-C(O)-NH，或-NH-S(O)2-。
在某些實施方案中，Ar′選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。當Ar′是苯基，典型的可選擇取代基是1至3個取代基，該取代基獨立地選自滷素，(可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基)，S-(可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(CH3)2或可選擇地取代的雜環基，或其中相鄰環原子上的兩個取代基一起形成二氧亞甲基。
在某些實施方案中，Het是選自



和其中至多2個不與所示連接點直接相連的環碳原子獨立地被取代，取代基為可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，苯基或滷素； L選自未取代的亞苯基，被一個選自C(O)OCH3，C(O)OH，CH2OH，N(CH3)2，或CH2N(CH3)2的取代基取代的亞苯基，或未取代的亞吡啶基； Q選自-NH-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-，-NH-C(O)-NH，或-NH-S(O)2-；和 Ar′選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基，其中所述的苯基是可選擇地被1-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氯，甲基，O-甲基，S-甲基，N(CH3)2，嗎啉代，或3，4-二氧亞甲基。
在某些實施方案中，Q選自-NH-C(O)-，-C(O)-NH-，-NH-或-NH-C(O)-NH。
在某些實施方案中，Ar′上的取代基選自氯，甲基，O-甲基，S-甲基或N(CH3)2。在某些實施方案中，Ar′上唯一取代基是O-甲基基團，特別是在Q鄰位或間位的O-甲基基團。在某些實施方案中，當有兩個或更多O-甲基基團或Ar′時，至少一個在Q的鄰位或間位。
在某些實施方案中，L是吡啶基以及Het和Q是在吡啶基氮原子的1，3-或2，4-位。在某些這樣的實施方案中，Q是-NH-S(O)2-。
在某些實施方案中，其中L進一步被取代，取代基一般是均在Het和Q二者的間位。
在某些實施方案中，Q是-NH-和Het是噻唑基或噁唑並吡啶基。
在某些實施方案中，Q是-NH-和Ar是苯並噻唑基或苯並噁唑基。
在某些實施方案中，例如當sirtuin調節劑是sirtuin活化劑時，L是

和Q是-NH-(SO)2-。在某些這樣的實施方案中，Het是噁唑並吡啶基。當L，Q和可選擇地Het具有這些值時，Ar′有利地是萘基或苯基，其中Ar′可選擇地被1-3個取代基所取代，該取代基獨立地選自CN，滷素，(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，或5至6-元雜環。
在某些實施方案中，例如當sirtuin調節劑是sirtuin活化劑時，L是

和Q是-NH-C(O)-。在某些這樣的實施方案中，Het是噁唑並吡啶基。當L，Q和可選擇地Het具有這些值時，Ar′有利地是可選擇地被1-3個取代基取代的吡啶基或苯基，所述取代基獨立地選自CN，滷素，(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，或5至6-元雜環。
在某些實施方案中，例如當sirtuin調節劑是sirtuin抑制劑時，Het包含一個N雜原子和1至2個獨立地選自N，O或S的附加雜原子； L是

和是可選擇地取代的； Q是-NH-C(O)-；和 Ar′是被1-3個取代基取代的苯基，該取代基獨立地選自CN，滷素，C1-C3直鏈或支鏈烷基，O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)，N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2，或5至6-元雜環， 其中當R8是未取代的

時，那麼環A是 a)不同時在2-和6-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)取代； b)不同時在2-位被C1-C3直鏈或支鏈烷基或O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)和在3-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代； c)不在4-位被O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代——除非同時在3-位被滷素或O-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)所取代和在所有其他位置未被取代； 不在4-位被N(C1-C3直鏈或支鏈烷基)2取代，或所述5-至6-元雜環。在某些這樣的實施方案中，L是未取代的和/或Het是噁唑並吡啶基。
在還有另一個方面，本發明提供了新的式(V)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 環A是可選擇地被至少一個R1』基團所取代； Y1，Y2，Y3，Y4，和Y5獨立地是R1′； R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′，R7′，R8′，R9′，R10′，和R11′如上所定義； 每個滷烷基獨立地是被1個或多個選自F，Cl，Br，或I的滷原子所取代的C1-C10烷基，其中滷原子的個數不能超過導致形成全滷代烷基的個數；和 每個芳基獨立地是5-至7-元單環體系或9-至12-元雙環體系，所述環體系可選擇地被1-3個獨立的下述取代基所取代C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10環烷基；C4-C10環烯基；R6′；滷素；滷烷基；CF3；OR9′；SR9′；NR9′R9′；COOR9′；NO2；CN；C(O)R9′；C(O)C(O)R9′；C(O)NR9′R9′；S(O)2R9′；N(R9′)C(O)R9′；N(R9′)(COOR9′)；N(R9′)S(O)2R9′；S(O)2NR9′R9′；OC(O)R9′；NR9′C(O)NR9′R9′；NR9′C(O)C(O)R9′；NR9′C(O)R6′；NR9′S(O)2NR9′R9′；NR9′S(O)2R6′；NR9′C(O)C(O)NR9′R9′；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C1-C10烷基；被1-3個獨立的R6′，滷素，CF3，OR9′，SR9′，NR9′R9′，COOR9′，NO2，CN，C(O)R9′，C(O)NR9′R9′，NHC(O)R9′，NH(COOR9′)，S(O)2NR9′R9′，OC(O)R9′所取代的C2-C10烯基；或R9′。
在上述化合物的一個優選的實施方案中， Y2或Y3中任一個是
X1，X2，X3，X4，和X5獨立地是選自CR1′和N；和 X6選自NR1′，O，和S。
根據一個更優選的實施方案，X1和X2是N；X3，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據另一個更優選的實施方案，X1和X3是N；X2，X4，和X5是CR1′；和X6是O。
根據另一個更優選的實施方案，X1和X4是N；X2，X3，和X5是CR1′；和X6是O。
根據另一個更優選的實施方案，X1和X5是N；X2，X3，和X4是CR1′；和X6是O。
在另一個方面，本發明提供了結構式(VII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其它的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是所述化合物不是
當R19是

和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，結構式(VII)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 所述化合物不是
當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′，那麼 a)X8和X9中的至少一個不是CH；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在某些實施方案中，當Z12是CR20和R20是增溶基團時，所述增溶基團不是-C(O)OCH2CH3，-COOH，
在某些實施方案中，當X8和X9各自獨立地選自CR20或CR1′，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′時，那麼 a)X8和X9中的至少一個不是CH；或 b)Z10，Z11，和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在某些實施方案中，當R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13是CR20，或CR1′；X8和X9是CR20或CR1′；R21是-NHC(O)-；和R31是可選擇地取代的苯基時，那麼R31是取代的苯基，在CR1′部分中的至少一個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基，或在CR20中的至少一個R20是增溶基團，或他們的組合。
在某些實施方案中，R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基。
在某些實施方案中，R19是

其中每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1′；和 R21是-NH-C(O)-；和 R31是取代的苯基。
在某些這樣的實施方案中，當X9是N時，R31不是2，4-二甲氧基苯基和/或當X10是N時，R31不是滷素取代的苯基；3，4-二氧代亞乙基苯基；或3，5-二甲氧基苯基。
在優選的實施方案中，R31可選擇地被1-3個獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，吡嗪氧基(pyrazinoxy)或增溶基團的取代基取代。R31的合適例子包括3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-嗎啉代甲基苯基，3-甲氧基-4-二氨基甲基苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-二甲基氨基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，或3，5-二甲基苯基。
在某些實施方案中，R19是 選自

其中Z10，Z11，Z12，和Z13中的一個是N和其他的是獨立地選自CR20或CR1′； R21選自-NH-，-NH-C(O)-，-NH-C(O)-NH，-NH-C(S)-NH-或-NH-S(O)2-；和 R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中， a)當R21是-NH-S(O)2-時， i)Z10是N；或者 ii)Z11是N和R31是滷代苯基或2-甲氧基-5-甲基苯基； b)當R19是

時，R31不是4-二甲基氨基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，或3，5-二甲氧基苯基；和/或 c)當R21是-NH-C(O)-NH-和Z10是N時，R31不是4-二甲基氨基苯基。在某些這樣的實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。
在還有另一個實施方案中，本發明提供了結構式(VIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-時，R31不是

1-甲氧基萘基，2-甲氧基萘基，或未取代的2-噻吩基； 當R1′是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是
當R1』是甲基，和R21是-NH-C(O)-CH-O-時，R31不是未取代的萘基，2-甲氧基，4-硝基苯基，4-氯-2-甲基苯基，或4-叔-丁基苯基；和 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，R21是-NH-C(O)-；和R31是可選擇地被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，或增溶基團。
在某些這樣的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31選自未取代的苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-嗎啉代苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，或

特別是苯基；2-甲氧基苯基；3-甲氧基苯基；2，3，4-三甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4-二甲氧基苯基；3，5-二甲氧基苯基；2-甲基-3-甲氧基苯基；2-嗎啉代苯基；2-甲氧基-4-甲基苯基；2-二甲基氨基苯基；或4-二甲基氨基苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(IX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R50選自2，3-二甲氧基苯基，苯氧基苯基，2-甲基-3-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，或被1-3個取代基取代的苯基，其中所述取代基中的一個是增溶基團；條件是R50不是同時被增溶基團和硝基基團取代，和R50不是在4-位被環狀增溶基團或在2-位被嗎啉代基團單取代。
在一個方面，本發明提供了結構式(X)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R51選自可選擇地取代的單環雜芳基，可選擇地取代的雙環雜芳基，或可選擇地取代的萘基，其中R51不是氯苯並(b)噻吩基，未取代的苯並間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)，未取代的苯並呋喃基，甲基-苯並呋喃基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-，或硝基-呋喃基，氯苯基-異噁唑基，氧代苯並吡喃基，未取代的萘基，甲氧基-，甲基-，或滷代-萘基，未取代的噻吩基，未取代的吡啶基，或氯吡啶基。
在某些實施方案中，R51是選自吡唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，吲哚基，苯並吡唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，喹喔啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，苯並三嗪基，三嗪基，萘基，或

和其中R51是可選擇取代的。在某些這樣的實施方案中，R51是選自吡唑基，噻唑基，噁唑基，嘧啶基，吲哚基，吡嗪基，三嗪基，或

和R51是可選擇取代的。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R22選 自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-， 其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R22是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是未取代的呋喃基，5-(2-甲基-3-氯苯基)-呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-硝基苯基，4-氯苯基，4-氯-3-硝基苯基，4-異丙基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-硝基苯基，4-環己基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的萘基，或未取代的苯基，或只被選自直鏈-或支鏈-烷基或滷素所取代的單取代、雙取代或三取代的苯基； 當R22是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-時，R31不是2，4-二氯苯基，4-氯苯基，或未取代的苯基；和 當R22是-NH-S(O)2-時，R31不是未取代的苯基。
在某些實施方案中，R22選自-C(O)-NH-，-NH-，或-C(O)-NH-CH3。
在某些實施方案中，例如當R22是選自-C(O)-NH-，-NH-，或-C(O)-NH-CH3時，R31是選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，喹喔啉基，或苯並噁唑基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R19是

Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，結構式(XI)的化合物具有以下的值 每個X7，X8，X9和X10獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； X7，X8，X9和X10中的一個是N和其他的是選自CR20或CR1′；和 0至1個R20是增溶基團； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當X7是N，R19是

和每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′，那麼 a)X8，X9或X10中的至少一個是C-(C1-C3直鏈或支鏈烷基)或C-(增溶基團)；或 b)Z10，Z11，Z12和Z13中的至少一個是CR20，其中R20是增溶基團。
在某些實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R19選自
在某些實施方案中，R19選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的吡啶基，可選擇地取代的噻吩基或可選擇地取代的呋喃基。
在某些實施方案中，R19是

其中每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20或CR1′；和 R21選自-NH-C(O)-，-NH-C(O)-CH(CH3)-O-，-NH-C(O)-CH2-O-，或-NH-S(O)2-CH2-CH2-；和 R31選自可選擇地取代的芳基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，R31是被1-3個取代基可選擇地取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，苯基，苯氧基，3，4-二氧亞甲基，氟，或另一個增溶基團。R31的合適的例子包括未取代的喹啉基，2，4-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-二甲基氨基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氟苯基，3-三氟甲氧基苯基，未取代的喹喔啉基，未取代的苯並嘧啶基，


在某些這樣的實施方案中，R31不是苯基取代的呋喃基。
在某些實施方案中，R19是選自

每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自CR20，或CR1′； R21選自-NH-C(O)-，NH-C(O)-CH2-CH(CH3)-O，-NH-C(O)-NH-，-NH-C(S)-NH-，-NH-C(S)-NH-CH2-，或-NH-S(O)2-；和 R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，R31選自苯基，萘基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，或

和R31是可選擇地取代的(例如，被至多3個取代基可選擇地取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-CH3，-N(CH3)2，-O-苯基，或另一個增溶基團)。R31的合適的例子包括未取代的苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二(三氟甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-苯氧基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，未取代的2-呋喃基，未取代的2-噻吩基，

在某些實施方案中，以下情況中的一個或多個適用 當X8是N，R21是-NH-C(S)-NH-，和R19是苯基時，R31不是2-甲氧基-5-硝基苯基，2-S-甲基苯基或2-乙醯基苯基； 當X8是N，R21是-NH-S(O)2-，和R19是苯基時，R31不是噻二唑取代的噻吩基或4-甲基磺醯基苯基； 當X8是N，R21是-NH-CO-，和R19是苯基時，R31不是2，4-二氟苯基，吡啶基取代的噻吩基，3，4-二氯苯基，4-叔-丁基苯基，或3-苄氧基苯基； 當X9是N，R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是2，3，4-三甲氧基苯基或3，5-二甲氧基苯基；和 當X9是N，R21是-NH-C(O)-和R19是苯基時，R31不是3，5-二甲氧基苯基。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(XIII)的化合物或其鹽
其中 R1′是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的呋喃基，5-溴呋喃基，未取代的苯基，滷素或甲基單取代的苯基，3-或4-甲氧基苯基，4-丁氧基苯基，4-叔-丁基苯基，3-三氟甲基苯基，2-苯甲醯基苯基，2-或4-乙氧基苯基，2，3-，2，4-，3，4-，或3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-或2-6二氟苯基，3，4-二氧亞甲基苯基，3，4-或3，5-二甲基苯基，2-氯-5-溴苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，未取代的喹啉基，被甲基和苯基同時取代的噻唑基，或乙氧基取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2-CH3)-時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是未取代的苯基，3-甲基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基苯基，4-氟苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-時，R31不是未取代的苯基或4-氯苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R31不是3，4-二氧亞甲基苯基，2，4，5-三甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-二氟苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，氯取代的噻吩基，或甲基取代的苯並噻唑基。
在某些實施方案中，R1′選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自單環或雙環芳基或單環或雙環雜芳基，和包含增溶基團取代基。
在某些實施方案中，R31選自苯基，萘基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，異噁唑基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，苯並異噁唑基，或

和R31是可選擇取代的。
在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-，NH-C(O)-CH2-CH(CH3)-O，-NH-C(O)-NH-，-NH-C(S)-NH-，-NH-C(S)-NH-CH2-，或-NH-S(O)2-；和 R31選自可選擇地取代的苯基，可選擇地取代的萘基，或可選擇地取代的雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，特別是當R21是-NH-C(O)-時，R31是選自未取代的苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2，5-二(三氟甲基)苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-甲氧基-4-甲基苯基，2-苯氧基苯基，3-二甲基氨基苯基，4-二甲基氨基苯基，未取代的2-呋喃基，未取代的2-噻吩基，


在一個方面，本發明提供了結構式(XIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H或增溶基團；和 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中當R19是

R21是-NH-C(O)-和R25是-H時，R31不是可選擇地取代的苯基基團，和其中所述化合物不是2-氯-N-[3-[3-(環己基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-4-硝基苯甲醯胺。
在某些實施方案中，每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H，或增溶基團；和 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，R31不是2，4-二甲氧基苯基。
典型地，R25選自H，-CH2-N(CH3)2，或
典型地，R23和R24是H。
典型地，R19是選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別地是可選擇地取代的苯基。優選地，苯基可選擇地被下述基團取代 a)至多三個-O-CH3基團；或 b)1個-N(CH3)2基團。
在某些實施方案中，每個R23和R24獨立地是選自H，-CH3或增溶基團； R25選自H，或增溶基團；和 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31是選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中當R19是苯基時，R23，R24，或R25中的至少一個是增溶基團和其中所述化合物不是2-氯-N-[3-[3-(環己基氨基)咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基]苯基]-4-硝基苯甲醯胺。
典型地，R25選自H，-CH2-N(CH3)2，或
典型地，R23和R24是H。
典型地，R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別是可選擇地取代的苯基。優選地，苯基是可選擇地被下述基團取代 b)至多3個-O-CH3基團；或 b)一個-N(CH3)2基團。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選 自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32選自可選擇地取代的雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，其中 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是未取代的2-呋喃基，2-(3-溴呋喃基)，未取代的2-噻吩基，未取代的3-吡啶基，未取代的4-吡啶基，

當R21是-NR1′-S(O)2-時，R32不是未取代的2-噻吩基或未取代的萘基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-(特別是-NH-C(O)-)；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NH-C(O)-時，R33是除了被滷素，甲基，硝基或甲氧基單取代的苯基之外的取代的苯基；2-羧基苯基；4-正-戊基苯基；4-乙氧基苯基；2-羧基-3-硝基苯基；2-氯-4-硝基苯基；2-甲氧基-5-乙基苯基；2，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；2，6-二氟苯基；3，5-二硝基苯基；或3，4-二甲基苯基； 當R21是-NR1′-C(O)-CR1′R1′-或-NH-C(O)-CH(CH3)-O時，R33是取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2時，R33不是未取代的苯基，4-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O時，R33不是2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R33不是4-甲氧基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33是取代的苯基，但不是3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2，4，5-或2，4，6-三甲基苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-氯苯基，3，6-二甲氧基，4-甲基苯基，2，5-或3，4-二氯苯基，2，5-二乙氧基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2-乙氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-5-溴苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基-4-甲基-5-溴苯基，3，5-二硝基-4-甲基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，3-甲氧基-4-滷代苯基，3-甲氧基-5-氯苯基，4-正-丁氧基苯基，4-滷代苯基，4-乙基苯基，4-甲基苯基，4-硝基苯基，4-乙氧基苯基，4-乙醯基氨基苯基，4-甲氧基苯基，4-叔-丁基苯基，或對-聯苯基。
在某些實施方案中，R21選自-NR22-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R22是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是含有增溶基團取代基的苯基，其中當R21是-NH-S(O)2時，所述苯基含有一個附加的取代基。
在某些實施方案中，R21選自-NR22-C(O)-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-， 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R22是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
在某些實施方案中，R33是被可選擇地在至多3個碳原子上被取代，取代基獨立地選自-O-CH3，-CH3，-N(CH3)2，-S(CH3)，或CN；或在相鄰碳原子上被與所述相鄰碳原子橋連的

所取代。
在另一個實施方案中，本發明提供了結構式(XVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R23和R24獨立地是選自H或-CH3，其中R23和R24中的至少一個是H；和 R29是被下述取代基取代的苯基 a)兩個-O-CH3基團； b)位於2，3和4位的三個-O-CH3基團；或 c)一個-N(CH3)2基團；和 d)當R23是CH3時，一個在2或3位的-O-CH3基團， 其中R29是可選擇地附加地被增溶基團取代。
在某些個實施方案中，R29是被下述取代基取代的苯基 a)位於2，3和4位的三個-O-CH3基團；或 b)一個-N(CH3)2基團。
在一個方面，本發明提供了結構式(XVIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基、條件是當R19是

Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH，R20是H，和R21是-NHC(O)-時，R31不是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，
每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些這樣的實施方案中，結構式(XVIII)的化合物具有下式或其鹽
其中 R20選自H或增溶基團； R21選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-CH2-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
典型地，結構式(XVIII)的化合物中的R19是選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別是可選擇地取代的苯基。
典型地，R20選自H，-CH2-N(CH3)2，


典型地，R31選自苯基，吡唑基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，萘基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，喹啉基，喹喔啉基，或苯並噻吩基，和其中R31是可選擇地取代的。
典型地，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
在某些這樣的實施方案中，當R21是-NR1′-C(O)-時，R31不是4-氰基苯基或

和/或當R21是-NR1′-S(O)2-時，R31不是4-甲氧基苯基或4-叔-丁基苯基。
在某些這樣的實施方案中，當R19是

和R21是-NR1′-C(O)-時，R31不是4-氰基苯基或

和/或當R19是

和R21是-NR1′-S(O)2-時，R31不是4-甲氧基苯基或4-叔-丁基苯基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XX)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R19選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′， 其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，O或S； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團；和 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； 每個R20獨立地是選自H或增溶基團； R20a獨立地是選自H或增溶基團； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，其中當R19是

以及Z10，Z11，Z12和Z13各自是CH時， R20a是增溶基團。
典型地，結構式(XX)化合物中的R19選自苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，特別是可選擇地取代的苯基。
典型地，R20a選自H，-CH2-N(CH3)2，

典型地，R31選自苯基，吡唑基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，萘基，苯並吡唑基，苯並呋喃基，喹啉基，喹喔啉基，或苯並噻吩基和其中R31是可選擇地取代的。
典型地，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
在還有另一個方面，本發明提供結構了式(XXI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32是可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，或可選擇地取代的雙環芳基，其中 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R32不是未取代的噻吩-2-基； 當R21是-NH-C(O)-時，R32不是呋喃-2-基，5-溴呋喃-2-基，或2-苯基-4-甲基噻唑-5-基； 當R21是-NH-S(O)2-時，R32不是未取代的萘基或5-氯噻吩-2-基。
在某些實施方案中，R32選自吡咯基，吡唑基，吡嗪基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，或噻吩基，和R32是可選擇地取代的和是可選擇地苯並稠合的。
在某些實施方案中，R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；-NR1′-C(O)-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-O-，

其中 每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32選自苯並呋喃基，甲基呋喃基，苯並噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，其中所述甲基呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或吡唑基是可選擇地苯並稠合的和其中R32是可選擇地取代的或進一步被取代的。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，

其中每個R1′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33是可選擇地取代的苯基，其中 當R21是-NR1′-C(O)-時，R1′不是H； 當R21是-NH-C(O)-CH2或-NH-C(O)-CH2-O-時，R33不是未取代的苯基或4-滷代苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-時，R33不是未取代的苯基，2，4-或3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基-5-甲氧基苯基，2-甲氧基-3，4-二氯苯基，2-甲氧基，5-溴苯基-3，4-二氧亞乙基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲基苯基，3-或4-甲基苯基，4-烷氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-滷代苯基，4-聯苯基，或4-乙醯基氨基苯基。
優選地，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 R21是選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-CH2-；和 R33是被下述取代基取代的苯基 e)一個-N(CH3)2基團； f)一個在3位的CN基團； g)一個-S(CH3)基團；或 橋連3和4位的
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21-NH-C(O)-時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯基，

當R21是-NH-C(O)-和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是

未取代的苯基，2-或4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2-或4-氯苯基，2-溴苯基，4-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-羧基苯基，2-疊氮基苯基，2-或4-氨基苯基，2-乙醯氨基苯基，4-甲基苯基，或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-，R1″是甲基；和每個R20，R20a，R1′和R1″′是氫時，R31不是2-甲基氨基苯基，
當R21是-NH-C(O)-CH2-或NH-C(S)-NH-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，R1″是氫或甲基，和每個R20，R20a，R1′和R1″′是氫時，R31不是4-甲基苯基；和 當R21是-NH-S(O)2-，R20a是氫或-CH2-N(CH2CH3)2，和每個R20，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是
在某些實施方案中，R21是選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-NR1′-。
在某些實施方案中，R31是選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基。例如，R31是可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基基，3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，未取代的苯基，未取代的喹喔啉基，和未取代的喹啉基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXIII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 其中 i)至少一個R20是增溶基團或至少一個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基或二者都是；或者 ii)R20a是增溶基團但不是CH2-N(CH2CH3)2。
在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-，或-NH-C(O)-NR1′-。
在某些實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基。例如，R31可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基，3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基，未取代的苯基，未取代的喹喔啉基，和未取代的喹啉基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選 自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是2-甲基苯基，或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-S(O)2-，和每個R20，R20a，R1′，R1″和R1″′是氫時，R31不是未取代的苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，或4-乙醯氨基苯基； 當R21是-NH-S(O)2-，每個R1′和R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，和R1″是氫時，R31不是4-硝基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是2，3-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，4-二氯甲基，2，4-二甲基-6-溴苯基，2-或4-氯苯基，2-(1-甲基丙基)苯基，5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯基，2-或4-甲基苯基，2，4-二氯-6-甲基苯基，硝基苯基，2，4-二甲基-6-硝基苯基，2-或4-甲氧基苯基，4-乙醯基-2-甲氧基苯基，4-氯-3，5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-溴苯基，4-環己基苯基，4-(1-甲基丙基)苯基，4-(1-甲基乙基)苯基，4-(1，1-二甲基乙基)苯基，或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是未取代的萘基，4-氯苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，未取代的噻吩基
當R21是-NH-C(O)-CH2-，R1′是甲基，和每個R20，R20a，R1″，和R1″′是氫時， R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是未取代的呋喃基，硝基苯基取代的呋喃基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯-2-甲氧基苯基，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，未取代的苯基，或硝基取代的噻吩基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，和每個R20，R20a，R1′，R1″，和R1″′是氫時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH(CH3)-O-，R1″′是甲基或氫，和每個R20，R20a，R1′，和R1″是氫時，R31不是2，4-二氯苯基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXIV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，和R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R21選自-NR23-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-，其中R23是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些實施方案中，當R21是-NH-C(O)-CH2-時，R31不是2-甲基苯基；或3，4-二甲氧基苯基；當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-時，R31不是2-氯苯基；和/或當R21是-NH-C(O)-NH-時，R31不是未取代的苯並咪唑基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXV)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20和R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R32是可選擇地取代的苯基。
在某些實施方案中，R32選自3，4-二甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，或2，4-二甲氧基苯基；其中R32是進一步可選擇地被增溶基團取代。
在某些實施方案中，R32不是未取代的噻吩基；未取代的苯基；2-甲基苯基；4-氟苯基；4-甲氧基苯基；4-甲基苯基；3，4-二氧亞乙基撐苯基；3-乙醯基氨基-4-甲基苯基；3-[(6-氨基-1-氧代己基)氨基]-4-甲基苯基；3-氨基-4-甲基苯基；3，5-二甲氧基苯基；3-滷代-4-甲氧基苯基；3-硝基-4-甲基苯基；或4-丙氧基苯基。
在一個方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基，條件是 當每個R1′和R1″′是氫或甲基和每個R1″，R20和R20a是氫時，R33不是5，6，7，8-四氫萘基，未取代的苯並呋喃基，未取代的苯並噻唑基，氯-或硝基取代的苯並噻吩基，未取代的呋喃基，苯基-，溴-或硝基取代的呋喃基，二甲基取代的異噁唑基，未取代的萘基，5-溴萘基，4-甲基萘基，1-或3-甲氧基萘基，偶氮取代的萘基，未取代的吡嗪基，S-甲基取代的吡啶基，未取代的吡啶基，噻吩基-或苯基取代的喹啉基，氯-，溴-或硝基取代的噻吩基，未取代的噻吩基，或
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVI)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團，其中R20或R20a中的至少一個是增溶基團； 每個R1′，R1″和R1″′獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R33選自可選擇地取代的雜芳基或可選擇地取代的雙環芳基。
在另一個方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-CR1′R1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R′1-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基， 條件是當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，2，6-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基。
在一個特別的方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21是選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-C(O)-NR1′-，-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-，-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-，和R19是噻唑基時，R31不是可選擇地取代的苯基或可選擇地取代的吡啶基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是

時，R31不是2-甲基苯基或3，4-二甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-CH＝CH-，和R19是

時，R31不是2-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基，2，5-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，或4-氯苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是

時，R31不是未取代的苯並咪唑基； 當R21是-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吡啶基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基，未取代的呋喃基，未取代的吡咯基，未取代的吡唑基，未取代的異喹啉基，未取代的苯並噻吩基，氯取代的苯並噻吩基，2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基； 當R21是-NH-和R19是吡啶基，噁二唑基(oxadiazolyl)或噻二唑基時，R31不是未取代的苯基，3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是未取代的吡啶基，未取代的噻吩基，未取代的苯基，2-甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，3，4-二氧亞乙基苯基，3-乙醯基氨基-4-甲基苯基，3-[(6-氨基-1-氧代己基)-氨基]-4-甲基苯基，3-氨基-4-甲基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-滷代-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，4-丙氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基或未取代的呋喃基； 當R21是-NH-C(O)-和R19是

時，R31不是3，5-二硝基苯基，4-丁氧基苯基，

在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NR1′-，優選-NH-C(O)-。
在某些實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基；優選可選擇地取代的苯基。例如，R31是可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基；未取代的苯基；未取代的喹喔啉基；和未取代的喹啉基。R31的優選例子包括3，4-二甲氧基苯基；2，6-二甲氧基苯基；或2，4-二甲氧基苯基；其中R31進一步可選擇地被增溶基團所取代。
在優選的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31是選自3-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；或4-二甲基氨基苯基。
在某些實施方案中，當R21是-NH-C(O)-時，R19不是
在某些實施方案中，當R21是-NH-C(O)-時，R19不是可選擇地取代的吡唑基，噻唑基，噻吩基，吡咯基或嘧啶基；當R21是-NH-C(O)-CH2-或-NH-C(O)-NH-時，R19不是吡唑基；和/或當R21是-NH-時，R19不是可選擇地取代的吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻二唑基，或噁二唑基(oxadiazolyl)。
在一個更特別的方面，本發明提供了結構式(XXVII)的sirtuin-調節化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R19選自
其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′；和 每個Z14，Z15和Z16獨立地是選自N，NR1′，S，O，CR20，或CR1′，其中 Z10，Z11，Z12或Z13中的0至2個是N； Z14，Z15和Z16中的至少一個是N，NR1′，S或O； Z14，Z15和Z16中的0至1個是S或O； Z14，Z15和Z16中的0至2個是N或NR1′； 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基，條件是 當R21是-NH-C(O)-時，R19不是吡唑基； 當R21是-NH-C(O)-CH2-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的吲哚基或未取代的苯基； 當R21是-NH-C(O)-NH-，和R19是吡唑基時，R31不是未取代的異噁唑基，未取代的萘基，未取代的苯基，2，6-二氟苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二氯苯基；或4-氯苯基； 當R20a是增溶基團，R19是1-甲基吡咯基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基；未取代的呋喃基；未取代的吡咯基；未取代的吡唑基；未取代的異喹啉基；未取代的苯並噻吩基；氯取代的苯並噻吩基；2-氟-4-氯苯基或被增溶基團單取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是噻吩基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是未取代的苯基； 當R20a是增溶基團，R19是甲基咪唑基和R21是-NH-C(O)-時，R31不是1-甲基-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)吡咯-2-基或被增溶基團單取代的苯基；和 當R21是-NH-C(O)-和R19是噻唑基或嘧啶基時，R31不是未取代的苯基。
在某些實施方案中，R21選自-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NR1′-，優選-NH-C(O)-。
在某些實施方案中，R31選自可選擇地取代的苯基，喹喔啉基或喹啉基；優選可選擇地取代的苯基。例如，R31可選擇地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-OCH3，-N(CH3)2，或增溶基團。R31的合適例子包括4-二甲基氨基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3-甲氧基-4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((嗎啉代)甲基)苯基；3-甲氧基-4-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基；未取代的苯基；未取代的喹喔啉基；和未取代的喹啉基。R31的優選例子包括3，4-二甲氧基苯基；2，6-二甲氧基苯基；或2，4-二甲氧基苯基；其中R31進一步可選擇地被增溶基團所取代。
在優選的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31是選自3-甲氧基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；或4-二甲基氨基苯基。
在還有另一個方面，本發明提供了結構式(XXVIII)的化合物或其鹽
其中 每個R20和R20a獨立地是選自H或增溶基團； 每個R1′和R1″獨立地是選自H或可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基； R29選自

其中 每個Z10，Z11，Z12和Z13獨立地是選自N，CR20，或CR1′，其中Z10，Z11，Z12或Z13中的一個是N；和 0至1個R20是增溶基團； 0至1個R1″′是可選擇地取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；和 R21選自-NR1′-C(O)-，-NR1′-S(O)2-，-NR1′-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-，-NR1′-C(S)-NR1′-CR1′R′1-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-NR1′-，-NR1′-C(＝NR1′)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-，-NR1′-S(O)2-NR1′-，-NR1′-C(O)-NR1′-S(O)2-，-NR1′-CR1′R′1-C(O)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′＝CR1′-CR1′R1′-，-NR1′-C(＝N-CN)-NR1′-，-NR1′-C(O)-CR1′R′1-O-，-NR1′-C(O)-CR1′R1′-CR1′R1′-O-，-NR1′-S(O)2-CR1′R′1-，-NR1′-S(O)2-CR1′R1′-CR1′R1′-，或-NR1′-C(O)-CR1′R1′-；和 R31選自可選擇地取代的單環或雙環芳基，或可選擇地取代的單環或雙環雜芳基。
在某些實施方案中，R31可選擇地取代的苯基，例如3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，或4-二甲基氨基苯基。
在某些實施方案中，R21是-NH-C(O)-。
在優選的實施方案中，R21是-NH-C(O)-和R31是可選擇地取代的苯基，例如3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，或4-二甲基氨基苯基。
在另一個方面，例如當sirtuin調節劑是sirtuin抑制劑時，本發明提供了新的sirtuin-調節化合物或其鹽(VI)
其中 Het是可選擇地取代的雜環芳基基團；和 Ar′是可選擇地取代的碳環或雜環芳基基團。
在某些實施方案中，Het包含一個N雜原子和1至2個獨立地選自N，O或S的附加雜原子，例如噁唑並吡啶基。
在某些實施方案中，Ar′是選自可選擇地取代的苯基，苯並噻唑基，或苯並噁唑基。當Ar′是取代的苯基時，典型地它是被1至3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自滷素，甲基，O-甲基，S-甲基或N(CH3)2，嗎啉代，或3，4-二氧亞甲基。
本發明的化合物，包括本發明的新化合物，都可被用於此處所描述的方法中。
此處所描述的化合物及其鹽還包括他們相應的水合物(例如，半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，四水合物)和溶劑化物。製備溶劑化物和水合物的合適的溶劑可被本領域普通技術人員一般的選擇出來。
化合物及其鹽可以呈現無定形或晶形的形式(包括共結晶和多晶形)。
在以上所描述的化合物中，作為可能的變量的值公開的二價基團可具有任一的取向，條件是該取嚮導致形成穩定的分子。然而，二價基團(例如，-NR1′-C(O)-)的左手端優選與二價亞芳基或雜亞芳基基團(例如，R19)相連，而二價基團的右手端與一價芳基基團(例如，R31)相連。
除非另外指明，具有羥基取代基的本發明Sirtuin-調節化合物還包括相關的�