取代的硫代乙醯胺的製作方法

2023-07-23 21:15:16 2

專利名稱：取代的硫代乙醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及化學組合物、其製備工藝及所述組合物的應用。特別地，本發明涉及包含取代的硫代乙醯胺的組合物，及其在治療疾病中的應用，包括治療嗜睡；促進覺醒；治療帕金森氏病、腦局部缺血、中風、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂；刺激食慾和體重增加；治療注意缺陷多動障礙(「ADHD」)；增強與大腦皮層功能減退有關的障礙的功能，包括但不限於抑鬱症、精神分裂症、疲勞、特別是與神經疾病如多發性硬化症有關的疲勞、慢性疲勞綜合症、和改善認知機能障礙。
背景技術：
本文公開的化合物涉及莫達芬尼(modafinil)的生物和化學類似物。莫達芬尼，C15H15NO2S，已知為2-(二苯甲基亞磺醯基)乙醯胺，為具有促進覺醒活性的合成乙醯胺衍生物，其結構已在法國專利78 05510和美國專利4,177,290(′290)中有所描述，並已經被美國食品與藥物管理局批准用於治療與嗜眠症有關的日間嗜睡過多。如所引用專利中的描述，已經測試了將莫達芬尼與多種藥物結合對幾種行為疾病的治療，所述藥物包括阿樸嗎啡、安非他明、利血平、氧化震顫素、安眠藥、育亨賓、5-羥色氨和單胺氧化酶抑制劑。在專利』290中描述了消旋混合物的製備方法，在美國專利4,927,855中描述了左旋異構體的製備方法(兩者都被引入本文作為參考)。據報導左旋異構體可用於治療睡眠過度、抑鬱、阿爾茨海默氏病並對痴呆和記憶喪失的症狀有活性，特別是對老年人。
莫達芬尼的主要藥理活性是促進覺醒。莫達芬尼對大鼠(Touret等人，1995；Edgar和Seidel，1997)、貓(Lin等人，1992)、犬(Shelton等人，1995)和非人靈長類(Hernant等人，1991)，以及在模擬臨床情況的模型如睡眠呼吸暫停(英國牛頭犬睡眠呼吸障礙模型)(Panckeri等人，1996)和嗜眠症(嗜眠的犬)(Shelton等人，1995)中具有促進覺醒作用。
莫達芬尼也被描述為是一種具有中樞神經系統活性的藥物，可用於治療帕金森氏病(美國專利5,180,745)；保護腦組織局部缺血(美國專利5,391,576)；治療二便失禁(美國專利5,401,776)；和治療中樞性起源的睡眠呼吸暫停和病症(美國專利5,612,379)。美國專利5,618,845描述了限定粒子尺寸小於約200微米的莫達芬尼製劑。另外，莫達芬尼也可用於治療人或動物的飲食紊亂，或促進體重增加或刺激食慾(美國臨時專利申請60/150,071，引入本文作為參考)，或治療注意缺陷和活動障礙(ADHD)，或疲勞，特別是與多發性硬化有關的疲勞(美國臨時專利申請60/149,612，被引入本文作為參考)。
一些公開的專利申請描述了莫達芬尼的衍生物形式和莫達芬尼衍生物在治療多種病症中的應用。例如，PCT公報WO 99/25329描述了莫達芬尼的類似物，其中苯基用F、Cl、Br、CF3、NO2、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或亞甲二氧基取代，其中醯胺用OH、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、或C1-C4烴基取代。這些組合物據述可用於治療藥物誘導的嗜睡，特別是與對癌症患者被給藥嗎啡有關的嗜睡。
相似地，美國專利4,066,686描述了二苯甲基亞磺醯基衍生物，其包括在莫達芬尼的亞磺醯基和羰基之間有延長烷基鏈的莫達芬尼衍生物並且其中NR3R4是NHOH。這些化合物據稱可用於治療中樞神經系統的紊亂。
PCT公報WO 95/01333描述了可用於改進攝食行為的莫達芬尼衍生物。所述對莫達芬尼的修飾包括在一個苯基的3位的氯基團；和用吡啶基替換第二苯基；在2碳位用一個或兩個甲基替換氫；醯胺氫可被一個或兩個選自H、吡啶基甲基或乙基的基團取代；和另外地其中硫可不被氧化。
PCT公報WO 95/01171也描述了經過修飾的莫達芬尼化合物，據稱其可用於改進飲食行為。所述化合物包括第一苯基中的4-氟、3-氟和4-氯取代和第二苯基中的4-氟或3-氟取代。也描述了其中醯胺包含用OH或異丙基取代的取代情況。
Terauchi，H等人描述了煙醯胺衍生物用作ATP-酶抑制劑(Terauchi，H等人，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。特別地，描述了幾種N-烷基取代的2-(二苯甲基亞磺醯基)煙醯胺。
美國專利4,980,372和4,935,240描述了苯甲醯氨基苯氧丁酸衍生物。特別地，公開了莫達芬尼的硫化物衍生物，其在硫化物和羰基之間包括苯基和取代的苯基連接，和在末端醯胺位置包括取代的芳基。
其它的莫達芬尼衍生物已經被公開，其中的末端苯基受到連接基團的約束。例如在美國專利5,563,169中報導了在末端醯胺位置具有取代的芳基的某些呫噸基和硫代呫噸基衍生物。
其它的呫噸基和硫代呫噸基衍生物的描述詳見Annis，I；Barany，G.，Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(Meeting Date 1997)343-344，1999(Ellman試劑的呫噸基衍生物的製備並用作肽合成試劑)；Han，Y.，Barany G.，J.Org.Chem.1997，62，3841-3848(S-呫噸基保護的半胱氨酸衍生物的製備並用作肽合成試劑)；和EI-Sakka I.A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)1994，327，133-135(巰基乙酸的硫代呫噸基衍生物)。
因此需要一些擁有有利性質的新類別的化合物。已經發現本文稱作取代的硫代乙醯胺的一類化合物可用作治療或預防疾病或病症的藥物，包括治療嗜睡；促進覺醒；治療帕金森氏病、腦局部缺血、中風、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂；刺激食慾和體重增加；治療注意缺陷多動障礙；增強與大腦皮層功能減退有關的障礙的功能，包括但不限於抑鬱症，精神分裂症，疲勞，特別是與神經疾病如多發性硬化有關的疲勞、慢性疲勞綜合症、和改善認知機能障礙。本發明正是針對這些及其它的重要目的。
發明概述本發明一方面部分地提供多種新型的取代硫代乙醯胺。本發明的其它方面還包括它們的藥學組合物、它們的製備方法、和所述化合物在治療疾病中的應用。
在本發明的一個方面中，提供式(I-A)的化合物 結構單元和優選實施方案在下面詳細地公開。
在本發明的另外的方面中，提供式(I)的化合物
結構單元和優選實施方案在下面詳細地公開。
本發明的另一個目的是提供式(II-A)的化合物 結構單元和優選實施方案在下面詳細地公開。
本發明的其它目的是提供式(II)的化合物 結構單元和優選實施方案在下面詳細地公開。
本發明的另一個目的是提供治療或預防疾病或病症的方法，包括治療嗜睡；促進覺醒；治療帕金森氏病、腦局部缺血、中風、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂；刺激食慾和體重增加；治療注意缺陷多動障礙；增強與大腦皮層功能減退有關的障礙的功能，包括但不限於抑鬱症，精神分裂症，疲勞，特別是與神經疾病如多發性硬化有關的疲勞、慢性疲勞綜合症、和改善認知機能障礙。
本發明的另一個目的是提供包含本發明的化合物的藥學組合物，其中所述組合物包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的至少一種本發明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或酯的形式。
取代的硫代乙醯胺的這些及其它目的、特點和優點詳見下面的專利公開。
附圖簡述

圖1表示用EEG確定的大鼠覺醒的曲線圖，大鼠用化合物I-9(100mg/kg，ip；實線)或甲基纖維素賦形劑(點畫線)處理。覺醒以5分鐘間隔定量測定。N＝13隻大鼠/組。*p＜0.05對用賦形劑治療的動物。
圖2表示用EEG確定的大鼠覺醒的曲線圖，大鼠用化合物II-23(100mg/kg，ip；實心三角形)或甲基纖維素賦形劑(空心圈)處理。每個點代表連續半小時的平均覺醒時間百分數。*p＜0.05對用賦形劑治療的動物。
發明詳述在一個實施方案中，本發明提供式(I-A)的新型化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中Ar1和Ar2每個獨立地選自C6-C10芳基或雜芳基；
其中Ar1或Ar2每個可獨立地任選地用1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；
Y選自C1-C4亞烷基、C6-C10亞芳基、亞雜芳基、C3-C8亞環烷基、亞雜環基、-O-、-N(R8)-、-S(O)y、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-；條件是當Y為-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時，m和n不能為0；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R6為H、C1-C4烷基或α-胺基酸的側鏈；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基，C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2；條件是當Ar1為苯基和Ar2為苯基或吡啶基時，Y不能為C1-C4亞烷基；另外的條件是當Ar1和Ar2為苯基、q＝1、m和n＝O、Y為以下基團
和R3為H時，R4不是C1-C6烷基。
在本發明的另外的實施方案中，提供式(I)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯形式 其中Ar1和Ar2可相同或不同，每個選自噻吩、異噻唑、苯基、吡啶基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑及其它包含1-3個-N-、-O-、或-S-原子的五或六元雜環，條件是Ar1和Ar2兩者不都是苯基並且當Ar1是苯基時，Ar2不是吡啶基；R1-R4相同或不同，每個選自H、低級烷基、-OH、-CH(R6)-CONR6AR6B、或任何的R1-R4可一起形成3-7元碳環或雜環，條件是R3和R4兩者不都是OH；R6A和R6B獨立地為H或低級烷基；和n為0、1、或2；和另外，Ar1或Ar2每個可獨立地任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、芳基、雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、或-CH＝NNR12R12A，其中R12和R12A相同或不同，每個獨立地選自H、1到4個碳原子的烷基、-OH、1到4個碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、取代或未取代的6到10個碳原子的芳烷基、和取代或未取代的雜環基烷基；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11，其中y為0、1或2；和；e)1到8個碳原子的烷基、2到8個碳原子的鏈烯基或2到8個碳原子的鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團選自6到10個碳原子的芳基、雜環基、芳烷氧基、雜環烷氧基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、羥烷硫基、烷氧烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、OR7、-X2(CH2)pNR9R10、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和5到7個碳原子的單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、1到4個碳原子的烷基、2到5個碳原子的烷羰氧基、或1到4個碳原子的烷氧基替換，其中X2為O、S或NR8；其中R7為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜環基；R8為H或1到4個碳原子的烷基；p為1到4；並且其中可是下列情況之一1)R9和R10每個獨立地為H、1到4個碳原子的未取代烷基、或取代烷基；或2)R9和R10一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基團，其中X1選自-O-、-S-、和-CH2-。
在本發明的一個優選實施方案中，提供了式(I)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式，其中Ar1和Ar2可相同或不同，每個選自噻吩、異噻唑、苯基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑或其它包含1-3個-N-、-O-、或-S-原子的五或六元雜環，條件是Ar1和Ar2兩者不都是苯基；R1-R4可相同或不同，每個選自H、低級烷基、-OH、-CH(R6)-CONR6AR6B、或任何的R1-R4可一起形成3-7元碳環或雜環，條件是R3和R4兩者不都是OH；R6A和R6B獨立地為H或低級烷基；和n為0、1、或2；和另外，Ar1或Ar2每個可獨立地任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、芳基、雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、或-CH＝NNR12R12A，其中R12和R12A可相同或不同，每個獨立地選自H、1到4個碳原子的烷基、-OH、1到4個碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、取代或未取代的6到10個碳原子的芳烷基、和取代或未取代的雜環烷基；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11，其中y為0、1或2；和；e)1到8個碳原子的烷基、2到8個碳原子的鏈烯基、或2到8個碳原子的鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基被1到3個基團取代，所述基團選自6到10個碳原子的芳基、雜環基、芳烷氧基、雜環烷氧基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、羥烷硫基、烷氧烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、OR7、-X2(CH2)pNR9R10、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和5到7個碳原子的單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、1到4個碳原子的烷基、2到5個碳原子的烷羰氧基、或1到4個碳原子的烷氧基替換，其中X2為O、S或NR8；其中R7為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜環基；R8為H或1到4個碳原子的烷基；p為1到4；和其中可是下列情況之一1)R9和R10每個獨立地為H、1到4個碳原子的未取代烷基、或取代烷基；或2)R9和R10一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基團，其中X1選自-O-、-S-、和-CH2-。
在本發明的另一個實施方案中，提供式(II-A)的新型化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯形式 其中X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、-CHN(R8)-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、C(＝O)、-C(R8)＝N-、-N＝C(R8)-、-C(＝O)-N(R8)-、或-NR8-C(＝O)-；
環A和B與和其連接的碳原子一起每個獨立地選自a)6元芳香碳環，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替換；和b)5元芳香碳環，其中可是下列情況之一i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替換；ii)兩個碳原子被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子替換；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子替換；其中環A和環B每個可獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R6為H、C1-C4烷基或α-胺基酸的側鏈；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基、C6-C10亞芳基、亞雜芳基、C3-C8亞環烷基、亞雜環基、-O-、-N(R8)-、-S(O)y、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-；條件是當Y為-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時、m和n不為0；m為0、1、2或3；
n為0、1、2或3；p為1-4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2。
在另外的實施方案中，提供式(II)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯形式 其中X為-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-N(R5)-、-CH＝CH-、或-CH2-CH＝CH-；m為0、1、2、或3；n為0、1或2；R1-R4可相同或不同，每個選自H、低級烷烴、-OH、-CH(R6)-CONR7R8、或任何的R1-R4可一起形成3-7元碳環或雜環；R5為H、低級烷烴、或-OH；R6、R7和R8為H或低級烷烴；環A與和其連接的碳原子一起選自a)6元碳環，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替換；和b)5元碳環，其中可是以下情況之一i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替換；ii)兩個碳原子被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子替換；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子替換。
如同那些具有特定應用的結構相關化合物的任何基團一樣，本發明的化合物在其最終應用中優選某些基團和構形。
在式(I-A)或(II-A)的某些實施方案中，Y＝-C(R1)(R2)，其中R1和R2為每個獨立地選自H或C1-C6烷基；和任選地R1或R2可與R3或R4結合形成5-7元雜環。在一些具體實施方案中，R1與R3結合形成化合物(III)和(IV) 其中w為2、3、或4。
在式(I-A)的某些實施方案中，Ar1和Ar2每個獨立地選自包含1-3個-N-、-O-、或-S-的5或6元雜芳基。優選地，q＝1。在優選實施方案中，Ar1和Ar2每個獨立地選自噻吩基、異噻唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、和咪唑基，更優選Ar1和Ar2為噻吩基，和特別地Ar1和Ar2為3-噻吩基。在其它的優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-。在另一個優選實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地，m＝0或1和n＝0或1。更優選，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-、或-N-。最優選，Y為亞苯基。在另一個優選實施方案中，Y為以下基團 或 在另一個優選實施方案中，Y為亞呋喃基。在另一個優選實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團 或 在式(I-A)的其它實施方案中，Ar1為苯基，Ar2為包含1-3個-N-、-O-、或-S-的五或六元雜芳基。優選地，q＝1。在其它的優選實施方案中，Ar1和Ar2每個獨立地為苯基、噻吩基、異噻唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和咪唑基。在另外的優選實施方案中，Ar1為苯基，Ar2為噻吩基、異噻唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和咪唑基，更優選Ar1為苯基和Ar2為噻吩基，特別地，Ar2為3-噻吩基。在其它的優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-或-N(R8)-。在另一個優選實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地m＝0或1和n＝0或1。更優選，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。最優選地，Y為亞苯基。在另一個更優選的實施方案中，Y為以下基團
或 在另一個實施方案中，Y為亞呋喃基。在另外的優選實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團 或 在式(I-A)的另一個實施方案中，Ar1和Ar2為苯基。優選地，q＝1。在其它的優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-或-N(R8)-。在另一個優選實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地，m＝0或1和n＝0或1。更優選地，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。最優選地，Y為亞苯基。在另一個更優選實施方案中，Y為以下基團 或 在另一個實施方案中，Y為亞呋喃基。在另外的優選實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團
或 在式(I-A)的另外的實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、C1-C4亞烷基、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、-C≡C-、 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。在其它優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-。在另一個優選實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地m＝0或1和n＝0或1。更優選地，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。最優選地，Y為亞苯基。在另一個更優選實施方案中，Y為以下基團 或
在另一個實施方案中，Y為亞呋喃基。在另外的優選實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團 或 在式(I-A)的另一個實施方案中，q＝1。
在式(I-A)另外的實施方案中，Ar1和Ar2每個獨立地選自苯基和噻吩基，和q＝1。優選地，Ar1和Ar2每個獨立地選自苯基和3-噻吩基，和q＝1。在其它的優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-或-N(R8)-。在另一個優選實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地，m＝0或1和n＝0或1。更優選地，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。最優選地，Y為亞苯基。在另一個更優選實施方案中，Y為以下基團 或 在另一個實施方案中，Y為亞呋喃基。在另外的優選實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團
或 式(I-A)的優選實施方案為這樣的化合物，即其中Ar1和Ar2相同或不同，每個選自噻吩、異噻唑、苯基、吡啶基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑，條件是Ar1和Ar2兩者不都是苯基和當Ar1為苯基時，Ar2不是吡啶基。
式(I)的優選實施方案為這樣的化合物，即其中Ar1和Ar2相同或不同，每個選自噻吩、異噻唑、苯基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑，條件是Ar1和Ar2兩者不都是苯基。其它的優選實施方案為那些其中Ar1和Ar2每個獨立地是被取代的化合物。
式(I)的另外的優選實施方案如下1)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是噻吩；2)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是異噻唑；3)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是吡啶基；4)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是噁唑；5)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是異噁唑；6)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是噻唑；7)化合物，其中Ar1、Ar2或兩者都是咪唑；8)化合物，其中Ar1為苯基和Ar2為噻吩；在式(I-A)的優選實施方案中，提供的化合物如表1所示表1

在本發明的某些優選實施方案中，提供了式(II)或(II-A)的化合物，其中q＝1。
在式(II-A)的另一個實施方案中，X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-N(CH3)-、或-CH＝CH-，和優選X為鍵。
在式(II-A)的某些實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、C1-C4亞烷基、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、-C≡C-、 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。在其它的優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-或-N(R8)-。在另一個優選的實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地，m＝0或1和n＝0或1。更優選地，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。最優選地，Y為亞苯基。在另一個更優選的實施方案中，
Y為以下基團 或 在進一步優選的實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團 或 在式(II-A)的另外的實施方案中，環A和B與和它們連接的碳原子一起每個獨立地選自亞苯基、亞噻吩基、亞異噻唑基、亞吡啶基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞噻唑基、亞咪唑基。在一個優選實施方案中，環A為亞苯基，和更優選地，環A和B是亞苯基。在另一個優選實施方案中，環A和B為亞噻吩基，和更優選地，環A和B為2，3-亞噻吩基。在優選實施方案中，q＝1。在其它優選實施方案中，環A為亞苯基和環B為2，3-亞噻吩基。在另外的優選實施方案中，X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-N(CH3)-、或-CH＝CH-。在一個更優選的實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、C1-C4亞烷基、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、-C≡C-、 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-，X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。在其它的優選實施方案中，Y為-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-。在另一個優選實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在另外的優選實施方案中，Y為-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。在某些優選實施方案中，Y為C6-C10亞芳基或亞雜芳基，和優選地，m＝0和1和n＝0和1。更優選地，Y為以下基團 或 其中X2為-CH2-、-O-、-S(O)y-、或-N(R8)-；X3、X4和X5每個獨立地選自-CH-或-N-。最優選地，Y為亞苯基。在另一個更優選的實施方案中，Y為以下基團 或 在進一步優選的實施方案中，Y為C3-C8亞環烷基或亞雜環基。優選地，Y為以下基團 或 在特別優選的實施方案中，X為鍵，和Y為-CH2-和n＝0。
式(II)的優選實施方案是這樣的化合物，即其中環A選自噻吩、異噻唑、苯基、噁唑、異噁唑、噻唑和咪唑。其它的優選實施方案是那些其中苯並環和環A每個獨立地是被取代的化合物。
式(II)的其它優選實施方案如下1)化合物，其中A為苯並和X為鍵，即-(CH2)m-，其中m＝0；2)化合物，其中A為苯並和X為-O-；3)化合物，其中A為苯並和X為-NCH3；4)化合物，其中A為苯並和X為-S-；和5)化合物，其中R3和R4與和它們連接的氮一起構成嗎啉環。
在式(II-A)的特別優選的實施方案中，提供了如下表2所代表的化合物表2

例如，化合物II-1和II-22具有如下結構 在本發明的另外的實施方案中提供了式(V)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯形式 其中Ar1和Ar2每個獨立地選自C6-C10芳基或雜芳基；其中Ar1或Ar2每個可獨立地任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、-OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；
b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中3)每個烷基、鏈烯基、或鏈炔基是未被取代的；或4)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；J為C2-C4亞烷基或Q-CO-；Q為C1-C3亞烷基；R2A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；
R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2。
在式(V)的具體實施方案中，Ar1和Ar2每個獨立地為苯基或噻吩基，優選兩者都是苯基；優選q為1；當J為C2-C4亞烷基時，優選其為C2亞烷基或C3亞烷基；R2A優選為H、C1-C6烷基和R4A優選為苯基、噻吩基或吡啶基，更優選R4A為苯基。
在式(V)的另一個具體實施方案中，提供的化合物中q為1；J為Q-CO以形成式(VI)的化合物 其中Q為C1-C3亞烷基。在某些實施方案中，Ar1和Ar2每個獨立地為苯基或噻吩基，優選兩者都是苯基；和Q為C1亞烷基或C2亞烷基。式(VI)的某些優選實施方案在表2A中提供
表2A
在本發明另外的實施方案中，提供了式(VII)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯形式
其中X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、CHN(R8)-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、C(＝O)、-C(R8)＝N-、-N＝C(R8)-、-C(＝O)-N(R8)-、或-NR8-C(＝O)-；環A和B與和它們連接的碳原子一起每個獨立地選自
a)一個6元芳香碳環，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫原子的雜原子替換；和b)一個5元芳香碳環，其中可是下列情況之一i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替換；ii)兩個碳原子被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子，或兩個氮原子替換；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子替換；其中環A和環B每個可獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基、或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；J為C2-C4亞烷基或Q-CO-；Q為C1-C3亞烷基；R2A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基，C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；p為1-4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2。
在式(VII)的具體實施方案中，環A和B每個獨立地為苯並或噻吩並，優選兩者都是苯並；優選q為1；當J為C2-C4亞烷基時，優選其為C2亞烷基或C3亞烷基；R2A優選為H、C1-C6烷基；R4A優選為苯基、噻吩基或吡啶基，和更優選R4A為苯基。一個優選實施方案是式(VII-1)的化合物 在式(VII)的另一個具體實施方案中，提供的化合物中q為1；和J為Q-CO-以形成式(VIII)的化合物 其中Q為C1-C3亞烷基。在某些實施方案中，環A和B兩者優選為苯並；X優選為鍵或-O-；和Q為C1亞烷基或C2亞烷基。
式(VIII)的某些優選實施方案在表2B中提供表2B
定義如本文所用的，術語「烷基」指取代或未取代的、1到8個碳原子的支鏈或直鏈的烴鏈，其通過除去一個氫原子形成。在某些優選實施方案中，烷基包含1到6個碳原子。在其它的優選實施方案中，烷基包含1到4個碳原子。命名如「C1-C4烷基」指包含1到4個碳原子的烷基。例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基戊基、己基、2-甲基己基、2，3-二甲基己基、庚基、辛基等。
如本文所使用的，術語″低級烷基″指C1到C6的飽和直鏈、支鏈、或環烴，其任選地被取代。低級烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。
如本文所用的，「鏈烯基」指取代或未取代的、包含2到8個碳原子、並在沿鏈的任何穩定點存在一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，其通過除去一個氫原子形成。命名「C2-C8鏈烯基」指包含2到8個碳原子的鏈烯基。例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2，4-戊二烯基等。
如本文所用的，「鏈炔基」指取代或未取代的、包含2到8個碳原子、並在沿鏈的任何穩定點存在一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，其通過除去一個氫原子形成。命名「C2-C8鏈炔基」指包含2到8個碳原子的鏈炔基基團。例子包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、3，5-己二炔基等。
如本文所用的，「碳環」或「碳環的」指取代或未取代的、飽和或部分不飽和或不飽和的、包含3到10個碳原子的穩定的單環或雙環的烴環。因此，碳環基團可是芳香的或非芳香的。連接碳環基團的橋環碳原子的鍵可是單鍵、雙鍵、三鍵、或部分的稠和芳香環部分。碳環包括本文定義的「環烷基」和「芳基」化合物。
如本文所用的，術語「環烷基」指取代或未取代的、含有3到7個碳原子的碳環，其通過除去一個氫原子形成。命名如「C5-C7環烷基」指包含5到7個碳原子的環烷基。例子包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。
如本文所用的，術語「雜環」或「雜環的」指取代或未取代的、飽和或部分不飽和或不飽和的、穩定的3到10元單環或雙環，其中環的至少一個原子是雜原子。因此，所述雜環基團可是芳香的或非芳香的。典型的雜原子包括但不限於氧、氮、硫、硒和磷原子。優選的雜原子為氧、氮和硫。非芳香環中氮和硫雜原子可任選地被氧化，氮被任選地被取代。連接雜環基團的橋環原子的鍵可為單鍵、雙鍵、三鍵或部分的稠和芳香環部分。雜環包括本文定義的「雜環基」和「雜芳基」化合物。
如本文所用的，「雜環基」指取代或未取代的、飽和或部分不飽和的、穩定的3到7元雜環，其通過除去一個氫原子形成。例子包括環氧乙基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡啶基、吡喃基、噁唑啉基、嗎啉代、嗎啉基、哌嗪基等。
雜環的例子包括但不限於2-吡咯烷基、2H-吡咯基、4-哌啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、四氫呋喃基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和四唑。適合的雜環還在The Handbook of Chemistry andPhysics，76th Edition，CRC Press，Inc.，1995-1996，第2-25到2-26頁中公開，該公開被引入本文作為參考。
優選的具有一個氮原子的雜環基團包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、異噻唑、噻二唑、三嗪、異噁唑、羥吲哚、吲哚氨基、吡唑、吡唑啉酮、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉和四唑基團。
優選的具有一個氧原子的雜環基團包括但不限於呋喃、四氫呋喃、吡喃、苯並呋喃、異苯並呋喃和四氫吡喃基團。優選的具有一個硫原子的雜環基團包括但不限於噻吩、硫茚、四氫噻吩、四氫硫代吡喃和苯並噻吩。
優選的芳香雜環基團包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯並噻唑基。
如本文所用的，術語「取代」指用本文稱為「取代基」的所選基團代替所示基團上的一個或多個氫原子，條件是不超過被取代原子的化合價，而且取代產生穩定的化合物。取代基團有1到5個、優選1到3個，更優選1個獨立選擇的取代基。優選的取代基包括但不限於F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NR2、NHOH、NO2、CN、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、雜環基、C6-C10芳基、雜芳基、芳烷基、C(＝O)R、COOH、CO2R、O-C(＝O)R、C(＝O)NRR′、NRC(＝O)R′、NRCO2R′、OC(＝O)NRR′、-NRC(＝O)NRR′、-NRC(＝S)NRR′、和-SO2NRR′，其中R和R′每個獨立地為H、C1-C6烷基、或C6-C10芳基。
如本文所用的，術語「芳基」指取代或未取代的、包含6到10個碳原子的芳香碳環，其通過除去一個氫原子形成。例子包括苯基、萘基、茚基等。
如本文所用的，術語「雜芳基」指取代或未取代的5到10元芳香雜環，其通過除去一個氫原子形成。例子包括吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯並噻唑基、呋喃基、苯並呋喃基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯並噻吩基、異苯並呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯並咪唑基、異噁唑基等。
如本文所用的，術語「亞烷基」指取代或未取代的、1到8個碳原子的支鏈或直鏈的烴，其通過除去兩個氫原子形成。命名如「C1-C4亞烷基」指包含1到4個碳原子的亞烷基基團。例子包括亞甲基(-CH2-)、亞丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-亞乙基(-CH2CH2-)等。
如本文所用的，術語「亞環烷基」指取代或未取代的3到8個碳原子的碳環，其通過除去兩個氫原子形成。命名如「C3-C8亞環烷基」指包含3到8個碳原子的亞環烷基。例子包括亞環丙基(-C3H4-)、亞環戊基(-C5H8-)、亞環己基(-C6H10-)等。
如本文所用的，術語″亞雜環基″指取代或未取代的、飽和或部分不飽和的、穩定的3到7元雜環，其通過除去兩個氫原子形成。例子包括亞環氧乙基、亞吡咯烷基、同碳亞吡咯烷基、亞吡唑烷基、亞哌啶基、亞吡喃基、同碳亞嗎啉基等。
如本文所用的，術語「亞芳基」指取代或未取代的、包含6到10個碳原子的芳香碳環，其通過除去兩個氫原子形成。例子包括亞苯基(-C6H4-)、亞萘基(-C10H6-)等。「亞苯基」基團具有如下結構 如本文所用的，術語「亞雜芳基」指取代或未取代的、5到10元芳香雜環，其通過除去兩個氫原子形成。例子包括相當於上述各個雜芳基化合物的亞雜芳基基團，特別是包括亞噻吩基(-C4H2S-)、亞吡啶基(-C5H3N-)、亞嘧啶基(-C3H2N2-)、亞喹啉基(-C9H5N-)、亞噻唑基(-C3HNS-)等。「亞噻吩基」具有如下結構 ″亞吡啶基″具有如下結構 如本文所用的，術語「烷氧基」指被烷基取代的氧基團。優選地，所述烷氧基包含1到6個碳原子。命名如「C1-C4烷氧基」指包含1到4個碳原子的烷氧基。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用的，術語「芳烷基」指芳基取代的烷基，包括苄基、溴代苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、二苯乙基等。
如本文所用的，「C5-C7單糖」指式(CH2O)n的單糖，其中n＝5-7。所述單糖可是直鏈或環狀系統，包括式-CH(OH)-C(＝O)-的蔗糖單元。例子包括赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、赤蘚酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、核酮糖、threopentulose、glycerotetrulose、吡喃(型)葡萄糖、呋喃果糖等。
如本文所用的，術語「胺基酸」指同時包含氨基基團和羧基基團的分子。胺基酸的實施方案包括α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸。α-胺基酸的通式為HOOC-CH(側鏈)-NH2。胺基酸可為其D、L或消旋的構型。胺基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的胺基酸包括在蛋白質中發現的標準20種α-胺基酸，如甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、穀氨醯胺等。天然存在的胺基酸也可包括非α-胺基酸(如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸等)、稀有胺基酸(如4-羥脯氨酸、5-羥基賴氨酸、3-甲基組氨酸等)和非蛋白胺基酸(如瓜氨酸、鳥氨酸、刀豆氨酸等)。非天然存在的胺基酸在本領域是公知的，包括天然胺基酸的類似物。參見Lehninger，A.L.的Biochemistry，第二版；Worth PublishersNew York，1975第71到77頁，其公開被引入本文作為參考。非天然存在的胺基酸還包括側鏈被合成的衍生物取代的α-胺基酸。天然存在的和非天然存在的α-胺基酸的代表性的側鏈如下表A所示。
表ACH3- HS-CH2-HO-CH2- HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2-C6H5-CH2- CH3-CH2-HO-C6H4-CH2-CH3-S-CH2-CH2- CH3-CH2-S-CH2-CH2-HO-CH2-CH2- CH3-CH(OH)- HO2C-CH2-NHC(＝O)-CH2-HO2C-CH2-CH2- NH2C(＝O)-CH2-CH2-(CH3)2-CH-(CH3)2-CH-CH2-CH3-CH2-CH2- H2N-CH2-CH2-CH2-H2N-C(＝NH)-NH-CH2-CH2-CH2-H2N-C(＝O)-NH-CH2-CH2-CH2- CH3-CH2-CH(CH3)-CH3-CH2-CH2-CH2-H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-如本文所用的，術語「受試者」指溫血動物如哺乳動物，優選人或兒童，其受到或可能受到本文所述的一種或多種疾病和狀況的折磨。
如本文所用的，「治療有效量」指本發明的化合物的量，其能有效減少、排除、治療或控制本文所述疾病和狀況的症狀。術語「控制」指所有過程，其中本文所述疾病和狀況的進展可為減緩、中止、阻止、或終止，但未必是指所有疾病和狀況症狀的完全消除，並包括預防性治療。
如本文所用的，術語「藥學上可接受的」指那些化合物、材料、組合物和/或劑型，其在合理的醫學判斷範圍內適於接觸人類和動物的組織，而沒有過多的毒性、刺激性、變態反應、或其它的與合理的有益/風險比相當的併發症。
如本文所用的，「藥學上可接受鹽」指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過製成其酸或鹼的鹽進行修飾。藥學上可接受鹽包括母體化合物的常規的無毒的鹽或季銨鹽，所述鹽得自如無毒的無機酸或有機酸。例如，這些常規的無毒鹽包括那些衍生自無機酸如鹽酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；和由有機酸製備的鹽，所述有機酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、穀氨酸、安息香酸、水楊酸、對甲苯磺酸、草酸等。
本發明的藥學上可接受鹽可從包含鹼性或酸性部分的母體化合物通過常規的化學方法合成。通常，這種鹽可通過使這些化合物的游離酸或鹼的形式與水中或有機溶劑中、或在兩者的混合物中的化學計量的的適合的鹼或酸反應製備。通常優選非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合鹽的目錄見於Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985年，第1418頁，該公開被引入本文作為參考。
如本文所用的，「前藥」指包括任何共價鍵合載體，當這種前藥施用於哺乳動物受試者時，所述共價鍵合載體在體內釋放本發明化合物的活性母體藥物。因為已知前藥能增強藥物的許多期望的性質(如溶解性、生物利用度、生產性等)，本發明的化合物可以以前藥的形式遞送。因此，本發明考慮了要求保護的化合物的前藥、包含所述前藥的組合物、及其遞送方法。本發明化合物的前藥可通過修飾存在於化合物中的官能團製備，以使所述修飾可在常規操作或體內裂開得到母體化合物。因此，前藥包括如本發明的這樣的化合物，即其中一個羥基、氨基或羧基被鍵合到任何基團，當前藥被施用於哺乳動物受試者時，所述基團裂開分別形成游離羥基、游離氨基或羧酸。例子包括但不限於醇和胺官能團的醋酸酯或鹽、甲酸酯或鹽和苯甲酸酯或鹽的衍生物；和烷基、環烷基、芳基和烷芳基的酯如甲基、乙基、環丙基、苯基、苄基和苯乙基的酯等。
本發明提供一種對受試者體內的疾病和狀況的治療方法，其包括對所述受試者施用治療有效量的式(I)、(I-A)、(II)、或(II-A)的化合物。例如，式(I)、(I-A)、(II)、或(II-A)的化合物可用於治療嗜睡，優選與嗜眠病有關的嗜睡；促進覺醒；治療帕金森氏病、腦局部缺血、中風、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂，優選與疾病有關的飲食紊亂，特別是，其中疾病是神經性食慾減退；刺激食慾和體重增加；治療注意缺陷和活動障礙；增強與大腦皮層功能減退有關的症狀中的功能，包括但不限於抑鬱症、精神分裂症、疲勞、特別是與神經疾病有關的疲勞如多發性硬化、慢性疲勞綜合症；和認知機能障礙的改善。
對需要治療本文所述疾病和狀況的那些受試者的鑑定在本領域技術人員的能力和知識之內是公知的。本領域的臨床醫生通過使用臨床試驗、身體檢查和醫療/家族病史可容易地鑑定那些需要這種治療的受試者。
治療有效量可被作為本領域技術人員的出診醫生通過使用常規技術和通過在類似環境下得到的觀察結果容易地確定。在確定治療有效量的過程中，出診醫生考慮許多因素，其包括但不限於受試者的物種；其尺寸、年齡和總的健康情況；所涉及的具體的疾病；疾病的程度或嚴重程度；個別受試者的反應；給予的特定化合物；給藥方式；給藥製劑的生物利用度特徵；選擇的劑量方案；伴隨藥物的使用；及其它相關的環境。
為實現期望的生物效應，需要式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)的化合物的量可根據多種因素改變，包括待施用藥物的劑量、所使用化合物的化學特徵(如疏水性)、化合物的效價、疾病類型、患者的患病狀態、和給藥途徑。概括地講，本發明的化合物可在包含約0.1到10％w/v化合物的生理緩衝水溶液中以腸胃外投藥法提供。典型的劑量範圍為每天約1μg/kg體重到約1g/kg體重；優選劑量範圍每天為約0.01mg/kg體重到100mg/kg體重。對於成年人優選的日劑量為約25、50、100和200mg，兒童的優選日劑量為等效劑量。待施用藥物的優選劑量可取決於這些變量如疾病或病症的類型和進展程度、特定患者的總健康狀態、所選化合物的相對生物功效、和化合物賦形劑的配製及其給藥途徑。
本發明的化合物能以單位劑量形式給藥，其中術語「單位劑量」是指能夠施用於患者的單一劑量，其可容易處理和包裝，同時可保持物理和化學穩定的單位劑量，其包含活性化合物本身或者其藥學上可接受組合物，正如以下所述。因而，典型的日劑量範圍為約0.1到100mg/kg體重。作為一般的指導，人的單位劑量每天為約0.1mg到約1000mg。優選的單位劑量範圍為約1到約500mg，一天給藥一到四次，並更優選約10mg到約300mg，一天兩次。在描述有效劑量的可選擇方法中，優選的口服單位劑量是實現受試者血漿水平所需的劑量，所述血漿水平為約0.05到20μg/ml，和更優選約1到約20μg/ml。
本文提供的化合物可通過與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合配製而成藥學組合物。這些組合物可製成口服給藥的形式，特別是片劑或膠囊的形式；或腸胃外投藥的形式，特別是液體溶液、懸浮液或乳劑的形式；或鼻內給藥，特別是粉末、滴鼻劑或氣霧劑的形式；或經皮給藥，如局部地或通過透皮貼片的形式。
組合物可方便地以單位劑型給藥和可通過藥學領域的任何已知的方法製備，如詳見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro，A.R.，Ed.，Lippincott Williams WilkinsPhiladelphia，PA，2000年。作為組合物的一部分可包括藥學相容的粘合劑和/或輔料。口服組合物通常將包括惰性稀釋載體或可食用的載體。
片劑、丸劑、粉劑、膠囊、錠劑等可包含一種或多種任何以下的組分或具有類似性質的化合物粘合劑如微晶纖維素、或黃蓍樹膠；稀釋劑如澱粉或乳糖；崩解劑如澱粉和纖維素衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；或調味劑如薄荷油、或水楊酸甲酯。膠囊可為硬膠囊或軟膠囊的形式，其通常由凝膠摻合物製得，所述摻合物任選地摻合有增塑劑，以及可為澱粉膠囊的形式。另外，劑量單位形式可包含多種改進劑量單位形式的其它材料，如糖、蟲膠或腸溶試劑的塗層。其它的口服劑量形式糖漿或酏劑可包含甜味劑、防腐劑、染料、著色劑、和調味劑。另外，活性化合物可被結合進速溶、改進釋放或維持釋放的製劑，其中優選這種維持釋放製劑為雙模式的。
優選的製劑包括這樣的藥學組合物，即其中本發明的化合物被配製成口服的或腸胃外投藥的製劑，和更優選包括那些其中本發明的化合物被配製成片劑的組合物。優選的片劑包含任何組成的乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、croscarmellose sodium、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、或滑石。本公開還有一個方面是本發明的化合物可被結合進食品或液體。
用於給藥的液體製劑包括無菌的水或非水溶液、懸浮液、和乳劑。液體組合物也可包括粘合劑、緩衝液、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑和著色劑等。非水溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、和有機酯如油酸乙酯。含水載體包括醇和水的混合物、緩衝介質、和鹽水。特別是，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可作為有用的賦形劑以控制活性化合物的釋放。靜脈注射媒介物可包括流體和營養補充劑、電解質補充劑、如基於Ringer′s葡萄糖的那些、等。用於這些活性化合物的其它可能有用的非腸道遞送系統包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入的輸液系統、和脂質體。
可選擇的給藥方式包括吸入用製劑，其包括這種方式如乾粉、氣霧劑、或滴劑。它們可為包含如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液、或以滴鼻劑形式的油性溶液給藥、或作為凝膠鼻內給藥。口腔給藥的製劑包括，如糖錠或錠劑，和也可包括調味基質如蔗糖或阿拉伯膠，及其它賦形劑如甘膽酸鹽。適合於直腸給藥的製劑優選為單元劑量栓劑，具有固體載體如可可脂，和可包括水楊酸酯。局部施用於皮膚的製劑優選為膏劑、乳膏劑、洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑、或油。可使用的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、或其組合。適合於透皮給藥的製劑可為離散型貼片，和可為溶解和/或分散在聚合物或粘合劑中的親脂性乳劑或緩衝劑、水溶液。
本發明的化合物可在藥學組合物中用作單獨的活性成分。也可選擇性地用於組合中或與其它的與其它疾病狀態相關的藥物合用。特別是式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)的化合物可與藥物合用，所述藥物用於治療與多種疾病狀態相關的認知損傷，所述疾病狀態包括但不限於老化，創傷，壓力或由於化學失調或毒性引起的瞬時損傷，嗜睡，抑鬱症，阿爾茨海默氏病，非阿爾茨海默氏痴呆，包括雷維小體痴呆、血管性痴呆和慢性皮質下腦炎，精神分裂症等。因此，本發明將包含本發明的化合物與eburnane類似物、酪氨酸羥化酶的雜環誘導劑、3，4-聯苯苯並二氫吡喃、四氫氨基吖啶代謝物、氮雜環狀化合物、聚胺化合物或維生素B1；非抗膽鹼能抗抑鬱藥如苯並二氮雜卓；吩噻嗪脂肪族化合物如氯丙嗪；哌啶如硫利達嗪；哌嗪如三氟拉嗪、氟奮乃靜和奮乃靜；二苯氧氮雜卓類如洛沙平；二氫茚滿酮如嗎啉吲酮；噻噸如氨碸噻噸；丁醯苯如氟哌啶醇；二苯丁基哌啶如派迷清；二苯並二氮卓如氯氮平；苯並異噁唑如利培酮；噻吩並苯並二單嗪如奧蘭扎平；二苯並噻氮嗪如喹硫平；咪唑烷酮如舍吲哚、苯並異噻唑基哌嗪如齊拉西酮等。
合成本發明的化合物可通過本領域技術人員熟知的多種方法製備。化合物可通過如下述方法合成，或通過本領域技術人員已知的變化方法合成。適當的修飾和取代對本領域技術人員是很明顯的，並可從科學文獻容易地獲得。
可以理解本發明的化合物可包含一個或多個不對稱取代的碳原子，和可分離出為光學活性形式或消旋形式。因此，除非具體地表明特定立體化學或異構體形式，一個結構包含所有手性、非對映、消旋形式和所有幾何異構體形式。如何製備和分離這種光學活性形式是本領域公知的。例如，立體異構體的混合物可通過標準技術分離，所述標準技術包括但不限於消旋形式的拆分；正相、反相和手性色譜法；優先成鹽、重結晶等；或通過從手性的起始原料的手性合成或通過目標手性中心的定向合成。
可以容易地理解，本發明化合物上存在的官能團在合成過程中可包保護基。例如，式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)的化合物的胺基酸側鏈的取代基可被保護基取代，所述保護基如苄氧羰基或叔丁氧羰基。保護基本身已知是可任選地附加於官能團上和從官能團上除去的化學官能團，如羥基和羧基。這些基團存在於化合物中，使這種官能度對該化合物接觸的化學反應條件是惰性的。本發明可使用任何種類的保護基。優選的保護基包括苄氧羰基(「Cbz」)基團、叔丁氧羰基(Boc)基團、和甲苯磺醯基(對甲基苯磺醯基，「Tos」)基團。本發明其它的一些保護基可見於Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的Protective Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley Sons，1991。
本發明的化合物可按照如下路線製備。試劑和起始原料是市售的或可由本領域普通技術人員通過已知技術容易地合成。除非另外說明，所有取代基同前面的定義。
製備式(I)[其中Y＝C(R1)(R2)和m、n＝O]或(I-A)的化合物的總的合成方法在路線A中顯示路線A 路線A，步驟1通式c的化合物的合成在步驟1中，適當的芳基滷化物a與有機金屬化合物進行金屬交換反應得到相應的金屬芳基化合物。例如，適當的滷代芳烴或滷代雜芳烴(化合物a)與適當的烷基鋰化合物在-78℃下在非質子溶劑中反應。適當的滷代芳烴或滷代雜芳烴化合物為其中Ar1與最終產物中定義的Ar1相同的化合物。適當的烷基鋰化合物為可實現金屬-滷素交換的化合物。
在步驟1b中，適當的芳基醛b被加入到預先形成的金屬芳基化合物中，得到期望的雙芳基醇c。例如，非質子溶劑中的適當的芳基醛或雜芳基醛(化合物b)被加入到步驟1a的反應產物中。適當的雜芳基醛為其中Ar2與最終產物中定義的Ar2相同的化合物。當反應完成時，反應混合物用適當的猝滅劑猝滅，通過本領域技術人員使用常規方法分離產品化合物c。
例如，適當的滷代芳基或滷代雜芳基(化合物a)在無水乙醚中的冷卻(-70℃到-78℃)溶液與正丁基鋰(1.1eqv)反應。攪拌一段時間以允許滷素-金屬交換反應完成，之後，把下一個反應物即適當的雜芳基醛(化合物b)的乙醚溶液緩慢地加入到反應燒瓶。溶液在低溫繼續攪拌2-3h。除去冷卻浴和使得反應混合物緩慢地回到室溫，之後猝滅，優選使用飽和NH4Cl溶液。混合物被提取進有機溶劑(乙醚或乙酸乙酯)。有機層用鹽水洗，乾燥(MgSO4或Na2SO4)，並濃縮得到粗產品。通過已知的純化技術(優選通過柱色譜和/或重結晶)實現純化，得到純化合物c。本方法為Gronowitz，S.；Eriksson，B.在Arkiv Kemi1963年第335頁中預先所述方法的改進，所述文獻被全文引入本文作為參考。可選擇地，其中Ar1與Ar2相同的這類化合物的產生可通過用兩當量正丁基鋰、然後用一當量甲酸乙酯處理兩當量適當的滷代雜芳基化合物，如Nenajdenko，V.G.；Baraznenok，I.L.；Balenkova，E.S.在J.Org.Chem.1998，6132，所述文獻被全文引入本文作為參考。
路線A，步驟2通式d的化合物的合成在步驟2a中，化合物c的醇部分被轉化為相應的硫醇。在步驟2b中，硫醇與適當的結構式為Br-(CH2)m-Y-(CH2)n-COOH的滷代烷基羧酸進行取代反應產生化合物d。例如雙芳基醇c在酸存在下與硫脲反應轉化為硫脲鎓部分，其隨後在鹼基質存在下水解，並與適當的滷代烷基羧酸反應產生化合物d(步驟2b)。適當的酸衍生物為其中m、n、Y與最終產物中定義的m、n、Y相同的化合物。
例如，在步驟2a中，把適當量的硫脲加入到48％HBr和水中，混合物被加熱(優選到60-70℃)，然後加入化合物c。升高反應混合物的溫度(優選到90-95℃)，持續攪拌一段時間以使反應完成。冷卻反應混合物到室溫(在某些情況中，可能需要冰浴)，過濾沉澱的固體並徹底地用水洗。
在步驟2b中，將前面步驟中的溼的固體加入到另外的水中，並用鹼水溶液處理，優選氫氧化鈉溶液。加熱混合物(優選到70-80℃，但在一些情況中可能需要更高的溫度)，並向其中加入適當量的滷代烷基羧酸衍生物的水溶液(在一些情況中為醇溶劑)。反應混合物維持在高溫(優選100-110℃)一段適當的時間，冷卻，加入到水中，並用有機溶劑(優選乙醚)洗。鹼性的水層用無機酸溶液(如HCl水溶液)酸化。然後(酸性的)水溶液用有機溶劑(如乙醚或乙酸乙酯)萃取若干次。合併的有機層用鹽水洗，乾燥(MgSO4或Na2SO4)，並濃縮得到粗產品，可直接用於下一步。然而，可使用已知的純化技術(如重結晶)實現純化，得到純化合物d。
該方法為美國專利4,177,290中預先描述的方法的改進，所述文獻被全文引入本文作為參考。
路線A，步驟3通式e的化合物的合成在步驟3a中，羧酸被轉化為適當的酸衍生物，然後其與適當的胺反應得到化合物e。例如，在步驟3a中，化合物d可被轉化為相應的醯基氯、或相應的活化酯。醯基氯可通過使化合物d與二氯亞碸在芳烴溶劑中在回流條件下反應得到。可選擇地，可使用本領域已知的多種試劑得到活化酯，如四氟化硼酸-2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(「TBTU」)、N-甲基嗎啉(「NMM」)和二甲基甲醯胺(「DMF」)。在步驟3b中，步驟3a的產物與結構為NHR3R4的適當的胺反應得到期望的化合物e。適當的胺為R3和R4與最終產物中定義的R3和R4相同的化合物。
例如，適當的羧酸(化合物d)在苯或甲苯中的溶液被加熱到回流溫度，並向其中緩慢加入適當量的二氯亞碸。混合物回流直到起始原料消失(通過分析技術證明)，冷卻並除去溶劑。得到的殘餘物被加入到適當的有機溶劑(優選四氫呋喃或二氯甲烷)中，並用氨氣(或28％氫氧化銨水溶液)或適當的胺處理。然後反應混合物在水和有機溶劑(優選乙酸乙酯)之間分配。分離的有機層用水、稀酸、稀鹼和鹽水洗，用乾燥劑(如MgSO4或Na2SO4)乾燥，濃縮得到粗產品，其可通過柱色譜和/或重結晶純化得到化合物e。
路線A，任選的步驟4通式f的化合物的合成結構式e的化合物可被任選地氧化產生結構式f的化合物。因此，通過在適當的溶劑中的化合物e與適當的氧化劑反應製備化合物f。適當的氧化劑為那些氧化化合物e中的硫基團的化合物。分離相應的產物，並用本領域公知的方法純化。
例如，向化合物e在有機溶劑(優選二氯甲烷或氯仿)的冷卻(-15到-20℃)溶液中緩慢加入相同溶劑中的適當的氧化劑(如間氯過氧苯甲酸[「m-CPBA」]，1當量)。持續低溫攪拌直到起始原料消失，這可通過多種分析技術證明。然後反應混合物分別用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水徹底地洗，用乾燥劑乾燥(如MgSO4或Na2SO4)並濃縮。如果需要，使用已知的純化技術(優選通過柱色譜和/或重結晶)純化期望的產物(化合物f)。在某些情況中，使用在冰醋酸溶劑中的50％H2O2進行氧化。
製備式(II)[其中環A為亞苯基；Y＝C(R1)(R2)和m、n＝O]和(II-A)的化合物總的合成方法在路線B中顯示路線B 路線B，步驟1、2和3通式dd、ee和ff的化合物的合成。路線B中的合成步驟包含與路線A所述相同的多步驟的總方法，
其中路線B中步驟1-3分別相當於路線A步驟2-4。
製備式(I-A)的化合物的總的合成方法在路線C中表示，其中n＝0和Y為下式
路線C 路線C，步驟1和2通式ddd和eee的化合物的合成。
路線C中步驟1和2合成步驟分別包含與路線A中步驟2-3所述相同的多步驟的總方法，得到結構式eee的化合物。
路線C，步驟3通式fff的化合物的合成。
用適當的硫轉移試劑將化合物eee中的醯胺部分轉化為相應的硫代醯胺部分fff。例如，化合物eee和Lawesson試劑(1.05eqv)的混合物在適當的溶劑(乙二醇二甲醚或四氫呋喃)中加熱回流直到起始原料消失。冷卻後，使用已知的純化技術(優選通過柱色譜和/或重結晶)得到期望的產物(化合物fff)。
路線C，步驟4通式ggg的化合物的合成。
化合物fff中的硫代醯胺部分環合成為相應的噻唑部分。例如，化合物fff和適當的溴代甲基酮(1.1當量)在適當的溶劑(如乙醇)中加熱回流直到起始原料消失。冷卻後，使用已知的純化技術(優選通過柱色譜和/或重結晶)得到期望的產物(化合物ggg)。
路線C，步驟5-6通式hhh和iii的化合物的合成。
路線C中步驟5和6的合成步驟包含與路線A中步3和4所述相同的多步驟的總方法，得到結構式hhh和iii的化合物。
製備式(II-A)的化合物的總的合成方法在路線D中表示，其中n＝0和Y為下式
路線D 路線D，步驟1-6通式hhhh和iiii的化合物的合成。
路線D的合成步驟包含與路線C所述相同的多步驟的總方法，得到結構式hhhh和任選的iiii化合物。
製備式(I)或(I-A)的化合物的合成方法的在反應路線E中表示，其中R1或R2可與R3或R4一起形成3-7元雜環。隨後形成的環在路線E中用「G」表示。在本路線中，R1與R3一起形成雜環「G」。可以理解R1還可與R4一起形成雜環「G」，或R2與R3一起形成雜環「G」，或R2也可與R4一起形成雜環「G」。試劑和起始原料是市售的，或由本領域普通技術人員通過公知的技術容易地合成。在反應路線E中，除非另外說明，所有取代基與前面定義相同。
路線E 路線E，步驟1和2通式60的化合物的合成，其包含式(I)的化合物，其中R1或R2與R3或R4一起形成3-7元雜環「G」。
在第一個步驟中，適當的硫醇內醯胺59與適當的二芳基甲醇即化合物27在弱酸的存在下反應，以便在甲醇碳上進行親核置換形成相應的硫醚。適當的硫醇內醯胺59和適當的二芳基或二雜芳基甲醇27為那些其中Ar1、Ar2、R2和R4與最終產物中定義的Ar1、Ar2、R2和R4相同的化合物。
在第二個步驟中，在第一個步驟中形成的硫醚被適當的氧化試劑任選地氧化，得到化合物60。適當的氧化試劑為那些把硫醚氧化為其相應的亞碸或碸的化合物。
製備式(II-A)的化合物的合成方法的在反應路線F中表示，其中R1或R2可與R3或R4一起形成3-7元雜環。可使用類似方法製備相應的式(II-A)的化合物。隨後所形成的環在路線E中用「G」表示。在本路線中，R1與R3一起形成雜環「G」。可以理解R1還可與R4一起形成雜環「G」，或R2與R3一起形成雜環「G」，或R2與R4一起形成雜環「G」。試劑和起始原料是市售的，或可由本領域普通技術人員通過公知的技術容易地合成。在反應路線F中，除非另外說明，所有取代基與前面定義相同。
路線F 路線F，步驟1和2通式化合物62的合成，其包含式(II-A)的化合物，其中R1或R2與R3或R4一起形成3-7元雜環「G」。
在第一個步驟中，適當的硫醇內醯胺59與適當的二芳基或二雜芳基甲醇27在弱酸的存在下反應，以便在甲醇碳上進行親核置換形成相應的硫醚。適當的硫醇內醯胺61和適當的二芳基或二雜芳基甲醇27為那些其中A、X、R2和R4與最終產物中定義的A、X、R2和R4相同的化合物。
在第二個步驟中，在第一個步驟中形成的硫醚被適當的氧化試劑任選地氧化，得到化合物62。適當的氧化試劑為那些把硫醚轉化為其相應的亞碸或碸的化合物。
實施例本發明其它的特點在以下的示例性實施方案的描述過程中會變得顯而易見。給出這些實施例是為了說明而不是限制本發明。以下實施例1-6根據路線1合成。
路線1 化合物C的製備在70-75℃下，向劇烈攪拌的硫脲(化合物B，5g，0.066mol)、48％HBr(30mL)和水(5mL)的混合物中少量多次加入9-羥基芴(化合物A，9.28g，0.051mol)，然後加入另外量的水(30mL)。然後加熱反應混合物到100-105℃(浴溫)，在該溫度保持另外30min，冷卻到室溫。過濾沉澱的固體，先後用水和乙醚洗，真空乾燥，得到14g相應的硫脲鎓鹽，其無需進一步純化直接用於下一個步驟。
在60-65℃下，向劇烈攪拌的10NNaOH(10.26mL)和水(25mL)中的上述硫脲鎓鹽(10.47g)的混合物中緩慢加入3-溴丙酸(5.24g，0.034mol)的水(20mL)溶液。然後反應混合物加熱到105-110℃(浴溫)，在該溫度保持另外30min，冷卻到室溫，用水稀釋(25mL)，並用乙醚(3×50mL)洗。鹼性的水層用濃HCl(pH2-3)酸化並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。乾燥合併的有機層(MgSO4)並濃縮得到7.80g化合物C，無需進一步純化直接用於下一個步驟；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(m，4H)，7.30(m，4H)，4.90(s，1H)，2.10(m，4H)。
化合物D的製備這個化合物從化合物A製備，除在烷基化步驟中用4-溴丁酸代替3-溴丙酸之外，與上述相同的方法合成化合物D；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(m，4H)，7.40(m，4H)，4.80(s，1H)，2.20(t，2H)，2.00(t，2H)，1.40(m，2H)。
化合物E的製備向回流的化合物C(7.8g，0.029mol)在苯(40mL)的溶液中緩慢加入二氯亞碸(5.3mL)。混合物另外回流2h，冷卻，過濾並減壓濃縮得到8g化合物E，其無需進一步純化可立即進行下一個步驟。
化合物F的製備這個化合物從化合物D製備，與上述從化合物C合成化合物E的相同的方法合成。
實施例1化合物G的合成。
得自前面步驟的化合物E(8g)溶解在二氯甲烷(20mL)中並被加到劇烈攪拌的冷卻(0℃)的28％的NH4OH溶液(50mL)中。除去冰浴並繼續攪拌一小時。用水(30mL)稀釋反應混合物並用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合併的有機層用水(2×20mL)、3％NaHCO3溶液(2×30mL)、鹽水(1×30mL)洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到殘餘物，其與乙醚一起研磨得到6.30g化合物G；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H)，7.70(d，2H)，7.40(m，4H)，7.30(寬峰，1H)，6.80(寬峰，1H)，5.20(s，1H)，2.30(t，2H)，2.10(t，2H)。
實施例2化合物H的合成。
這個化合物從化合物E製備，除在氨基化步驟中用二甲胺代替28％NH4OH之外，與上述合成化合物G的方法相同；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(m，4H)，5.20(s，1H)，2.70(2單峰，6H)，2.20(m，4H).
實施例3化合物I的合成。
這個化合物從化合物F製備，與上述從化合物E合成化合物G的方法相同。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(m，4H)，7.10(寬峰，1H)，6.70(寬峰，1H)，5.10(s，1H)，2.10(t，2H)，2.00(t，2H)，1.50(m，2H)。
實施例4化合物II-1的合成。
在室溫下向化合物G(5.15g，0.019mol)在冰醋酸(20mL)的溶液中緩慢加入50％H2O2(1.2eqv)。混合物攪拌1h，傾入到冰水中並過濾。沉澱的固體徹底地用水洗、然後用乙醚洗並高真空乾燥，得到4.42g的化合物II-1，為白色固體，mp163-164℃，Rt7.57min。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10-7.50(一系列m，8H)，7.40(寬峰，1H)，6.90(寬峰，1H)，5.70(s，1H)，2.30(m，4H)。
實施例5化合物II-2的合成。
這個化合物從化合物H製備，與上述從化合物G合成化合物II-1的方法相同。白色固體，mp110-112℃，Rt8.64min。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(t，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(q，2H)，5.60(s，1H)，2.80(s，3H)，2.70(s，3H)，2.60-2.20(一系列的m，4H)。
實施例6化合物II-3的合成。
這個化合物從化合物I製備，與上述從化合物G合成化合物II-1的方法相同；白色固體，mp161-162℃，Rt7.61min。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-7.60(一系列的m，8H)，7.40(寬峰，1H)，6.90(寬峰，1H)，5.80(s，1H)，2.30(m，4H)，1.80(m，2H)。
以下實施例7-8按照路線2合成。
路線2 實施例7化合物J的合成。
在0℃下向攪拌的化合物C(1.9g，0.007mol)的無水DMF(20mL)的溶液中加入N-甲基嗎啉(「NMM」)(1.92mL)，然後加入四氟化硼酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽(「TBTU」)(3.38g，0.0105mol)。混合物攪拌10min並向其中加入(L)-丙氨醯胺(為鹽酸鹽)(1.3g，0.0105mol)的無水DMF(5mL)的溶液。除去冷卻浴，混合物攪拌另外的2h。然後傾入到冷水(25mL)中並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機層先後用水、2％檸檬酸、3％碳酸氫鈉、水、和鹽水洗，乾燥(MgSO4)並蒸除溶劑，得到殘餘物，與冷乙醚研磨得到1.93g化合物J。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(m，3H)，7.50(d，2H)，7.20(m，4H)，7.10(寬峰，1H)，6.80(寬峰，1H)，5.00(s，1H)，4.00(m，1H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，0.90(d，3H)。
實施例8化合物II-4的合成。
這個化合物從化合物J製備，與上述從化合物G合成化合物II-1的方法(路線1)相同；為白色固體(非對映異構體的混合物)，Rt7.16min。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(2個重疊的d，1H)，8.20-7.60(一系列m，8H)，7.50(d，1H)，7.10(d，1H)，5.80(s，1H)，4.20(m 1H)，2.60-2.40(2組m，4H)，1.30(2個重疊的d，3H)。
以下實施例9-18按照路線3合成。
路線3
化合物33的製備路線3，步驟1在步驟1a中，在-70℃到-78℃下，3-溴噻吩(10.22g)(化合物31)的無水乙醚溶液與正丁基鋰(2.5M，25ml，1.1當量)反應。攪拌持續一段時間以使滷素-金屬交換反應完成後，3-噻酚甲醛(6.39g)(化合物32)的乙醚溶液被緩慢地加入到反應燒瓶中。在低溫下繼續攪拌另外的2-3h。除去冷卻浴，允許反應混合物緩慢地恢復到室溫，然後猝滅，優選用50％NH4Cl水溶液猝滅。混合物用有機溶劑(乙醚或乙酸乙酯)萃取。有機層用鹽水洗，乾燥(MgSO4或Na2SO4)並濃縮得到粗產品。可使用已知的純化技術(優選通過柱色譜和/或重結晶)純化得到純化合物33，1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.30(s，2H)，7.10(d，2H)，6.00(d，1H)，2.20(d，2H)。
本方法為Gronowitz，S.；Eriksson，B.在Arkiv Kemi 1963年第335頁中預先描述方法的改進，所述文獻被全文引入本文作為參考。
化合物34的製備路線3，步驟2在第一個步驟中，硫脲(5g，1.3當量)被加入到48％HBr和水中。加熱混合物(優選到60-70℃)，然後加入化合物33(10g)。升高反應混合物的溫度(優選到90-95℃)並攪拌持續一段時間以使反應完成。然後冷卻反應混合物到室溫(在某些情況中，可能需要冰浴)，沉澱的固體過濾並徹底地用水洗。
然後把溼的固體加入到另外的水中並用鹼水溶液處理，優選氫氧化鈉溶液。加熱化合物(優選到70-80℃，但在某些情況中可能需要更高的溫度)並向其中加入氯乙酸(4.8g，1.1當量)的水溶液。反應混合物維持在高溫(優選100-110℃)一段適當的時間，冷卻，加入到水中，並用有機溶劑(優選乙醚)洗。鹼性的水層用無機酸溶液(如HCl水溶液)酸化。然後用有機溶劑(如乙醚或乙酸乙酯)萃取(酸性的)水溶液幾次。合併的有機層用鹽水洗，乾燥(MgSO4或Na2SO4)並濃縮得到粗產品34，其可直接用於下一個步驟。然而也可使用已知的純化技術(如重結晶)實現純化，得到純化合物34，′H-NMR(CDCl3)δ7.30(d，2H)，7.20(s，2H)，7.10(d，2H)，5.40(s，1H)，3.10(s，2H)。
該方法為美國專利4,177,290(於1979年12月4日授權)中預先所述方法的改進，所述文獻被全文引入本文作為參考。
化合物35的製備路線3，步驟3硫代酸34(9.0g)在苯中的溶液被加熱到回流溫度，向其中緩慢地加入1.1當量二氯亞碸。混合物回流直到起始原料消失(通過分析技術證明)，冷卻並除去溶劑，得到粗產品35，其可直接用於下一個步驟。也可使用已知的純化技術(如重結晶)實現純化，得到純化合物35。
實施例9化合物36的合成。
路線3，步驟4得自前面步驟的硫代醯基氯35(9.5g)被加入到適當的有機溶劑(優選四氫呋喃或二氯甲烷)中並用氨氣(或28％水溶液)處理。然後反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離的有機層用水、稀酸和鹽水洗，用乾燥劑(如MgSO4或Na2SO4)乾燥並濃縮，得到6.40g化合物36。
分析數據白色固體，mp88.5-89.5℃，Rt9.61min。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.30(s，2H)，7.20(d，2H)，6.40(寬峰，1H)，5.50(寬峰，1H)，5.40(s，1H)，3.10(s，2H)。
實施例10化合物37的合成。
在與實施例9類似的方法中，用2.2g正丙胺處理2.15g新製備的化合物35得到粗產品，其通過快速柱色譜純化(洗脫液30％乙酸乙酯/正己烷)得到1.71g化合物37。分析數據粘稠油，Rt12.30min。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(t，1H)，7.50(d，2H)，7.40(s，2H)，7.10(d，2H)，5.60(s，1H)，3.30(d，1H)，3.10(m，3H)，1.30(m，2H)，0.80(t，3H)。
實施例11化合物38的合成。
在與實施例9類似的方法中，用二甲胺氣體處理2.56g新製備的化合物35得到粗產品，其通過快速柱色譜純化(洗脫液30％的乙酸乙酯/正己烷)得到1.96g化合物38。分析數據白色固體，mp71-72℃，Rt11.08min。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，6H)，5.50(s，1H)，3.20(s，2H)，3.00和2.90(2組s，6H)。
實施例12化合物39的合成。
在與實施例9類似的方法中，用2.74g二乙胺處理2.15g新製備的化合物35得到粗產品，其通過快速柱色譜純化(洗脫液25％乙酸乙酯/正己烷)得到1.56g化合物39。分析數據白色固體，mp 83-84℃，Rt 13.37min。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，6H)，5.60(s，1H)，3.40(q，2H)，3.30(q，2H)，3.20(s，2H)，1.10(2個重疊的t，6H)。
實施例13化合物40的合成。
在與實施例9類似的方法中，用4g嗎啉處理2.15g新製備的化合物35得到粗產品，其通過快速柱色譜純化(洗脫液50％乙酸乙酯/正己烷)得到2.02g化合物40。分析數據白色固體，mp 75.5-78℃，Rt 11.21min。′H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(2組m，6H)，5.50(s，1H)，3.70(m，4H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，3.20(s，2H)。
實施例14化合物I-9的合成。
向冷卻(-15到-25℃)的化合物36(5.50g)的二氯甲烷或氯仿的溶液中緩慢加入在相同溶劑中的1當量氧化劑鄰氯過氧苯甲酸(m-CPBA)。低溫持續攪拌直到起始原料消失，這通過多種分析技術證明。然後反應混合物分別地用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水徹底地洗，乾燥劑(如MgSO4或Na2SO4)乾燥並濃縮。然後用柱色譜和/和重結晶純化得到的物質，得到化合物I-9(5.50g)。分析數據白色固體，mp131-132℃。′H-NMR(CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，6.90(寬峰，1H)，5.60(寬峰，1H)，5.45(s，1H)，3.45(d，1H)，3.10(d，1H)。
實施例15化合物I-10的合成。
在與實施例14類似的方法中，用1當量氧化劑鄰氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物37(1.67g)，然後純化得到化合物I-10(1.40g)。分析數據半固體，Rt8.95min。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(t，1H)，7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，5.30(s，1H)，3.20(d，1H)，3.10(m，1H)，3.00(d，1H)，2.90(m，1H)，1.20(m，2H)，0.80(t，3H)。
實施例16化合物I-11的合成。
在與實施例14類似的方法中，用1當量氧化劑鄰氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物38(1.91g)，然後純化得到化合物I-11(1.63g)。分析數據白色固體，mp93-96℃，Rt7.79min。1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，6H)，5.70(s，1H)，3.60(d，1H)，3.40(d，1H)，3.10和2.90(2組s，6H)。
實施例17化合物I-12的合成。
在與實施例14類似的方法中，用1當量氧化劑鄰氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物39(1.53g)，然後純化得到化合物I-12(1.35g)。分析數據白色固體，mp93-95℃，Rt9.70min。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，6H)，5.70(s，1H)，3.60(d，1H)，3.40(m，2H)，3.30(d，1H)，3.20(m，2H)，1.20(t，3H)，1.10(t，3H)。
實施例18化合物I-13的合成。
在與實施例14類似的方法中，用1當量氧化劑鄰氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物40(2.00g)，然後純化得到化合物I-13(1.60g)。分析數據白色固體，mp59-73℃，Rt8.03min。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(2組m，6H)，5.60(s，1H)，3.80-3.20(一系列的m，10H)。
實施例19化合物I-22的合成按照與路線A所述相同的多步驟的總方法製備化合物I-22，在步驟1中使用3-溴噻酚和苯甲醛。(M+H)＝280。
實施例20-39化合物I-1到I-7和I-26到I-38的合成。
按照與路線A所述相同的多步驟的總方法製備化合物I-1到I-7和I-26到I-38，在步驟3b中使用適當取代的胺NHR3R4。由每個化合物的質譜(M+H)代表的分析數據如下表3所示。
表3
以下實施例40-41按照路線4合成。
路線4 化合物43的製備化合物41(0.75g)(Dondoni，A.等人，J.Org.Chem.，1988，1748-1761)、乙酸酐(3當量)和無水吡啶(2-3mL/mmol醇)的混合物在室溫下攪拌過夜，或直到薄層色譜法證明反應完成。然後反應混合物被傾入冷水中並用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合併的有機相連續地用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗，乾燥(硫酸鈉)並濃縮得到期望產物化合物43(0.84g)。分析數據Rf＝0.6(2.5％甲醇/乙酸乙酯)，1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.22(m，5H)，7.11(s，1H)，2.17(s，3H)。
化合物44的製備化合物42(0.92g)以與上述製備化合物41類似的方法反應。得到的粗產品酯通過快速色譜純化(洗脫液4∶1正己烷/乙酸乙酯)得到0.41g化合物44。分析數據Rf＝0.32(4∶1正己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36(m，1H)，7.17(m，1H)，7.00(m，1H)，2.19(s，3H)。
化合物45的製備在0℃下，在氬氣氣氛下向攪拌的化合物43(0.84g)和硫基乙醇酸甲酯(1.2當量)的無水二氯甲烷(4-15mL/mmol)溶液中加入三甲基甲矽烷基三氟甲烷(TMS-triflate，1當量)。使得反應混合物升溫到室溫並攪拌直到完成(2-6h)。然後用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，乾燥(硫酸鈉)，濃縮並高真空乾燥得到化合物45(1.01g)，其無需進一步純化即可直接用於下一個步驟。分析數據Rf＝0.62(2.5％甲醇/乙酸乙酯)，1H-NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.5(d，1H)，7.38-7.27(m，5H)，5.72(s，1H)，3.69(s，3H)，3.25(q，2H)。
化合物46的製備化合物44(0.41g)以與上述製備化合物45類似的方法反應，得到化合物46(0.30g)。分析數據Rf＝0.62(2.5％甲醇/乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36(m，1H)，7.17(寬峰，1H)，6.94(m，1H)，6.07(s，1H)，3.72(s，3H)，3.30(q，2H)。
化合物47的製備在0℃下向化合物45(1.0g)的甲醇(10ml/mmol)溶液中通入無水氨5-10分鐘。使得反應混合物升溫到室溫，攪拌另外5-7h，減壓濃縮並真空乾燥。通過快速色譜(洗脫液5％甲醇/乙酸乙酯)純化粗產品得到0.48g化合物47。分析數據Rf＝0.20(5％甲醇/乙酸乙酯)。1H-NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.47(d，1H)，7.44-7.27(m，5H)，5.53(寬峰，1H)，3.22(q，2H)。
化合物48的製備化合物46(0.30g)以與上述製備化合物47類似的方法反應，得到化合物48(0.25g)。分析數據Rf＝0.20(5％甲醇/乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3)δ7.72，(s，1H)，7.31(s，1H)，7.28(m，1H)，7.17(s，1H)，6.97(m，1H)，6.84(寬峰，1H)，6.11(寬峰，1H)，5.86(s，1H)，3.25(q，2H)。
實施例40化合物I-39的合成。
在-78℃下，向攪拌的化合物47(0.48)在無水二氯甲烷(10ml/mmol)的溶液中加入m-CPBA(1當量)的二氯甲烷(5-8mL/mmol)溶液。另外攪拌1h之後，使得反應混合物升溫到-30到-40℃，用10％Na2S2O3水溶液猝滅。分離的有機相連續地用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗，乾燥(硫酸鈉)，濃縮得到化合物I-37(0.31g)。分析數據Rf＝0.13(5％甲醇/乙酸乙酯)，1H-NMR(CDCl3)，主要的非對映異構體δ7.92(s，1H)，7.61(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，7.00(寬峰，1H)，5.61(s，1H)，3.42(q，2H)；次要的非對映異構體δ7.86(s，1H)，7.55(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，6.83(寬峰，1H)，5.55(s，1H)，3.61(q，2H)。
實施例41化合物I-40的合成。
化合物48(0.25g)以與上述製備化合物47類似的方法反應，得到化合物I-39(0.105g)(非對映異構體混合物)。分析數據1HNMR(CDCl3)，主要的非對映異構體δ8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(寬峰，1H)，7.68(s，1H)，7.36(寬峰，1H))，7.17(m，1H)，6.50(s，1H)，3.47(q，2H)；次要的非對映異構體δ7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(寬峰，1H)，7,72(s，1H)，7.36(寬峰，1H)，7.22(m，1H)，6.39(s，1H)，3.36(q，2H)。
實施例42化合物II-9的合成。
從9-羥基芴開始，按照與上述路線3所述相同的多步驟的總方法，在氨基化步驟中使用L-丙氨酸-NH2製備化合物II-9。分析數據白色固體(非對映異構體混合物)，Rt 7.27min和7.41min。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-7.00(一系列的m和d，11H)，5.60和5.70(2組s，1H)，4.20(m，1H)，3.20和3.00(2組dd，2H)，1.20(2個重疊的二重峰，3H)。
實施例43化合物II-23的合成。
從9-羥基芴開始，按照與上述路線3所述相同的多步驟的總方法，在氨基化步驟中使用28％氨水溶液製備化合物II-23。分析數據白色固體，mp 178.5-180℃，Rt 7.48min。1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.40(一系列的m，8H)，6.60(寬峰，1H)，5.40(s，1H)，5.30(寬峰，1H)，2.80(d，1H)，2.60(d，1H)。
實施例44化合物II-25的合成。
從二苯並環庚醇開始，按照與上述路線3所述相同的多步驟的總方法，在氨基化步驟中使用28％氨水溶液製備化合物II-25。分析數據白色固體，mp 182-190℃，Rt 8.43min，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，8H)，5.50(s，1H)，3.60(m，2H)，3.50(d，1H)，3.40(d，1H)，2.90(m，2H)。
實施例45化合物II-26的合成。
從二苯並環庚醇開始，按照與上述路線3所述相同的多步驟總方法，在氨基化步驟中使用二甲胺製備化合物II-26。分析數據白色固體，mp112.5-115℃，Rt 10.36min。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H)，7.40(m，7H)，5.50(s，1H)，4.00(d，1H)，3.60(d，1H)，3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.80(m，2H)，2.70(s，3H)。
實施例46-91化合物II-6到II-8，II-10到II-15，II-24，II-27，II-30到II-54，II-56到II-91的合成。
按照與路線B所述相同的多步驟的總方法製備化合物II-6到II-8，II-10到II-15，II-24，II-27，II-30到II-54，II-56到II-91，引入適當的反應物形成期望的產物。由每個化合物的質譜(M+H)代表的分析數據如下表4所示。
表4
以下實施例92按照路線5合成。
路線5 化合物M的製備鄰苯二甲酸二甲酯(化合物K，10g，0.51mol)、3，4-二甲氧基苯乙酮(化合物L，9.74g，0.054mol)和粉狀甲醇鈉(2.76g，0.051mol)的混合物加熱回流過夜，冷卻到室溫，真空濃縮。黃色漿狀物懸浮在水(100mL)中，攪拌10min，用6N HCl(pH～1-2)酸化並過濾。殘餘物置於乙醇(200mL)中，加熱回流30min，冷卻到室溫並過濾。殘餘物用冷乙醇洗並真空乾燥，得到化合物M，為嫩黃色蓬鬆固體(4.1g)，其無需進一步純化即可使用。分析數據1H-NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，4.02(s，3H)，6.99(d，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.85(m，2H)，8.07(d，1H)，8.09(s，1H)；MS(M+H)+＝311。
化合物N的製備在氮氣氣氛下，化合物M(3.37g，0.011mol)、肼(0.41mL，0.013mol)和乙醇(250mL)的混合物加熱回流6h，冷卻到室溫並過濾。殘餘物用乙醇洗並乾燥，得到化合物N，為黃色固體(2.0g)。分析數據1HNMR(CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，7.17(d，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.55(m，2H)，7.60(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95(s，1H)；MS(M+H)+＝307。
化合物O的製備在室溫下，在氮氣氣氛下，向攪拌的化合物N(0.084g，0.27mmol)在THF/H2O(3∶1，8mL)的溶液中一次加入固體硼氫化鈉(0.029g，0.63mmol)。冷卻反應混合物到0℃，攪拌1h，升溫到室溫，用乙酸乙酯稀釋並用水洗。乾燥(硫酸鎂)有機相併真空濃縮。殘餘物與乙醚研磨得到化合物O(0.077g)，為黃色固體，可無需進一步純化即可使用。分析數據1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，5.53(s，1H)，6.79(d，1H)，7.29(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(s，2H)，7.58(t，1H)；MS(M+H)+＝309。
化合物P的製備在0℃下，在氮氣氣氛下，向攪拌的化合物O(1.55g，0.005mol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中加入硫基乙醇酸甲酯(0.54mL，0.006mmol)。然後，向反應混合物滴加三氟醋酐(1.42mL，0.01mol)。反應混合物在0℃攪拌0.5h，升溫到室溫，攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅並用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有機層用水、鹽水洗，乾燥(硫酸鎂)並真空濃縮，得到化合物P為黃色固體(1.75g)，其無需進一步純化即可使用。分析數據1H NMR(CDCl3)δ2.77(q，2H)，3.33(s，3H)，3.93(s，3H)，4.003H)，4.99(s，1H)，6.96(d，1H)，7.23-7.42(m，2H)，7.47(d，1H)，7.49(d，1H)，7.64(d，1H)，7.69(d，1H)，7.72(d，1H)；MS(M+H)+＝397。
實施例92化合物II-66的合成。
從化合物P開始，這個化合物按照上述化合物47的製備方法、根據實施例35中的化合物I-37的合成方法製備。由此，0.050mg化合物P在第一個步驟中用氨處理，然後在下一個步驟中用m-CPBA氧化產生0.011g化合物II-66。分析數據1H-NMR(CDCl3)δ2.75(d，1H)，2.88(d，1H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，5.67(s，11-1)，6.80(s，1H)，6.94(d，1H)，7.37(t，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.58(d，1H)，7.64(s，1H)，7.79(d，1H)；MS(M+H)+＝420。
使用適當的環狀順丁烯二醯亞胺可容易地製備式(VI)和(VIII)(表2A和2B)的化合物。例如，用於製備化合物VI-1、2、6、7、8(表2A)和VIII-1、2、6、8(表2B)的環狀順丁烯二醯亞胺是市售的。其它的環狀順丁烯二醯亞胺在文獻中已知(參見如Bayer等人的Montash.Chem.1997，91和Kakiuchi等人的Chem.Lett.1998，1001，所述文獻都被全文引入本文作為參考)。
另外，在化合物VI-3、5(表2A)和VIII-3、4(表2B)的合成中使用的環狀醯亞胺(C3和C4)的製備總合成路線在路線6中表示。
路線6 在路線6中，順丁烯二酸酐(化合物G1)與適當的胺(化合物H1，其中R為-(CH2)2OMe或(s)-CH(Me)CH2OH)反應生成相應的順丁烯二酸(化合物M1)。化合物M1在Ac2O/NaOAc的存在下在室溫下或在甲苯/三乙胺中在回流條件下環合產生化合物C3和C4。化合物C3的製備向順丁烯二酸酐(化合物G1)，1當量)在乙酸中的溶液中滴加2-甲氧基乙胺(化合物H1，R＝(CH2)2OMe，1當量)。在室溫下攪拌過夜之後，濃縮反應混合物產生粗產品化合物M1，其被加入到乙酸酐和NaOAc(0.6當量)的混合物中。得到的混合物在90℃攪拌2h，冷卻到室溫，用冷水猝滅並用乙醚萃取。合併的有機層用鹽水洗，乾燥(硫酸鎂)並濃縮產生化合物C3，其無需純化即可直接使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.02(s，2H)，3.54(m，2H)，3.44(m，2H)，3.20(s，3H)。
化合物C4的製備將(s)-2-氨基丙醇(化合物H1，R＝(s)-CH(Me)CH2OH，1當量)在絕對乙醇中的溶液緩慢滴加到順丁烯二酸酐(化合物G1，1當量)的溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾分離的固體，用乙醚洗，加入甲苯並用三乙胺處理。得到的混合物在Dean-Stark分水器內回流4h，冷卻到室溫，濃縮並通過矽膠墊料(洗脫液乙酸乙酯)，得到化合物C4。1H-NMR(丙酮-d6)δ6.80(s，2H)，4.20(m，1H)，3.91(m，2H)，3.64(m，1H)，1.29(d，3H)。
以下實施例92a-92q按照路線7中所示方法合成。
路線7 在路線7中，適當的硫醇(從相應的硫脲鎓鹽產生)與適當的環狀二醯亞胺在鹼的存在下反應產生相應的硫醚。硫醚可被氧化得到相應的亞碸。例如，從相應的硫脲鎓鹽(如在路線1中公開的，從化合物A製備)產生的硫醇B1與N-甲基順丁烯二醯亞胺(化合物C2)在三乙胺的存在下反應產生硫醚D2，隨後在冰醋酸中被過氧化氫氧化產生相應的亞碸，即化合物VIII-2(表2B)。可選擇地，硫醚可通過適當的硫脲鎓鹽與適當的環狀二醯亞胺在鹼的存在下反應直接產生。由此，硫醚D1直接從其相應的硫脲鎓鹽A1與順丁烯二醯亞胺(C1)在10N NaOH的存在下反應產生。D1氧化產生相應的亞碸VIII-1(表2B)。
實施例92a化合物VIII-1的合成。
化合物A1(4g，12.46mmol)、10N NaOH(4mL)和水(10mL)的混合物在70℃下攪拌0.5h。然後，順丁烯二醯亞胺(化合物C1，1.2g，12.37mmol)的乙醇(20mL)溶液被加到反應混合物中，並在70℃持續攪拌另外的2h。冷卻到室溫後，過濾分離的固體，連續地用水、正己烷和乙醚洗。用乙酸乙酯萃取包含期望產物的濾液。合併的有機層連續地用水和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，並濃縮得到粗產品，其通過快速色譜(正己烷∶乙酸乙酯為1∶1)純化得到0.510g化合物D1，1H-NMR(DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，7.90-7.32(一系列m，8H)，5.49(s，1H)，3.79(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.24(dd，1H)。
如上所述，用過氧化氫氧化化合物D1產生標題化合物，其為非對應異構體的混合物，Rt＝10.16min，1H-NMR(DMSO-d6)δ11.82(s，0.11H)，11.44(s，0.89H)，8.03-7.39(一系列的m，8H)，5.99(s，0.11H)，5.72(s，0.89H)，4.58(m，0.11H)，3.22(dd，0.89H)，2.79(dd，3.32，0.11H)，2.55(dd，0.89H)，1.67(dd，0.89H)；MS312(M+H)，334(M+Na)。
實施例92b化合物VIII-2的合成。
化合物A1(1當量)和10N NaOH(4-5當量)的水溶液混合物在70℃攪拌3-5h。冷卻混合物到0℃，用稀HCl酸化並用乙醚萃取。合併的有機層用鹽水洗，乾燥(硫酸鎂)，並濃縮得到化合物B1，其無需進一步純化即可使用，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87-7.35(一系列的m，8H)，5.21(d，1H)，3.55(d，1H)。
乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)中的化合物B1(1當量)、化合物B2(1當量)和三乙胺的混合物在室溫攪拌2-5h，濃縮並通過快速色譜(正己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到化合物D2，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90-7.35(一系列的m，8H)，5.49(s，1H)，3.76(m，1H)，2.73(s，3H)，2.61(dd，1H)，2.24(dd，1H)。
如上所述，用過氧化氫氧化化合物D1產生標題化合物，其為非對應異構體的混合物，Rt＝10.30min；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04-7.37(一系列的m，8H)，5.98(s，0.08H)，5.77(s，0.92H)，4.61(m，0.08H)，3.31-2.50(一系列的m和dd，5.08H)，1.58(dd，0.92H)；MS348(M+Na)。
實施例92c化合物VI-1的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt9.20min和9.41min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.62和11.53(2個單峰，1H)，7.57-7.32(一系列的m，10H)，6.07(s，0.4H)，5.33(s，0.6H)，3.74(m，0.6H)，3.55(m，0.4H)，3.14(dd，0.4H)，2.96(dd，0.6H)，2.82(dd，0.4H)，2.57(dd，0.6H)；MS312(M-H)。
實施例92d化合物VI-2的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt8.05min和8.17min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.26(一系列的m，10H)，6.04(s，1H)，3.31-2.49(一系列的m，6H)；MS350(M+Na)。
實施例92e化合物VI-3的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt8.38min和8.46min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.01(一系列的m，10H)，6.03(s，0.23H)，5.38(s，0.77H)，3.84-3.01(一系列的m，9.23H)，2.61(dd，0.77H)；MS394(M+Na)。
實施例92f化合物VI-4的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt7.38min；(非對映異構體重疊)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.33(一系列的m，10H)，6.02(s，0.33H)，5.38(s，0.67H)，4.67(m，1H)，3.79-2.94(一系列的m，5.33H)，2.60(dd，0.67H)；MS380(M+Na)。
實施例92g化合物VI-5的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 7.98min、8.16min和10.42min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.35(一系列的m，8H)，6.03和6.02(兩個重疊的s，0.46H)，5.36(s，0.54H)，4.70(m，0.54H)，4.14-2.50(一系列的m，6H)，1.22-1.12(重疊的d，3H)；MS372(M+H)，394(M+Na)。
實施例92h化合物VI-6的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt7.78min和7.88min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.22(兩個m，8H)，6.06(s，0.66H)，5.47(s，0.34H)，3.82(m，0.34H)，3.69(m，0.66H)，3.14(dd，0.66H)，2.95(m，1H)，2.84和2.81(兩個s，3H)，2.9(dd，0.34H)；MS386(M+Na)。
實施例92i化合物VI-7的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 8.48min和8.70min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.52(br，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.29(m，2H)，6.32(s，0.1H)，5.60(s，0.9H)，3.75(m，1H)，3.81(dd，1H)，2.66-2.32(m，1H)；MS348(M+Na)。
實施例92j化合物VI-8的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 8.70min(非對映異構體重疊)；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.62和11.53(兩個br，1H)，7.74-7.25(m，8H)，6.18和6.13(兩個s，0.4H)，5.47和5.45(兩個單峰，0.6H)，3.78-2.49(一系列的m，3H)；MS342(M+Na)。
實施例92k化合物VIII-3的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 10.79min和10.98min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04-7.37(一系列的m，8H)，5.97(s，0.5H)，5.75(s，0.5H)，4.65(m，0.5H)，3.69-2.55(一系列的m，2.08H)，1.65(dd，0.5H)；MS392(M+Na)。
實施例921化合物VIII-4的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 9.18min和9.30min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05-7.37(一系列的m，8H)，5.96(s，0.09H)，5.77(s，0.91H)，4.80和4.48(兩個m，1H)，3.57-2.49(一系列的m，5.09H)，1.51(dd，0.91H)；MS378(M+H)，403(M+Na)。
實施例92m化合物VIII-5的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt10.03min、10.30min、10.42min和11.11min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05-7.37(一系列的m，8H)，5.95和5.94(兩個重疊的單峰，0.36H)，5.76(s，0.64H)，4.85-2.49(一系列的m，6H)，1.29和1.08(2組重疊的d，3H)；MS370(M+H)，392(M+Na)。
實施例92n化合物VIII-6的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt7.22min(非對映異構體重疊)；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.23和10.89(兩個單峰，1H)，8.04-7.38(一系列的m，8H)，6.00(s，0.37H)，5.77(s，0.63H)，4.65(m，0.37H)，3.32(m，0.63H)，3.22(dd，0.37H)，2.86(dd，0.37H)，2.59(dd，0.63H)，1.76(dd，0.63H)；MS328(M+H)，350(M+Na)。
Example92o化合物VIII-7的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 13.90min和14.12min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04-6.80(一系列的m，12H)，5.98(s，0.11H)，5.76(s，0.89H)，4.65(d，0.22H)，4.37(s，1.78H)，3.69(s，3H)，3.31(m，1H)，2.93(m，0.11H)，2.63(dd，0.89H)，1.78(dd，1H).MS554(M+Na).
實施例92p化合物VIII-8的合成。
使用適當的起始原料並按照上述方法製備標題化合物。分析數據Rt 9.48min和9.62min(非對映異構體)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04-7.09(一系列的m，13H)，5.97(s，0.1H)，5.84(s，0.9H)，4.70(m，0.1H)，3.38-3.24(m，1H)，3.04(m，0.1H)，2.72(dd，0.9H)，1.63(dd，0.9H)；MS388(M+H)，410(M+Na)。
實施例92q化合物VII-1的合成。
除在第一個步驟中用3-溴-1-苯基-吡咯烷基-2-酮代替順丁烯二醯亞胺外，按照上述合成化合物Vm-1的方法從化合物A1(路線7)製備標題化合物。分析數據Rt 9.36min和9.72min(非對映異構體的混合物)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.03-7.12(一系列的m，13H)，6.19(s，0.1H)，5.66(s，0.9H)，3.71-3.28(三個m，3H)，2.32(m，1H)，1.30(m，1H)；MS374(M+H)，396(M+Na)。
以下實施例92r-92s按照路線8合成。
路線8 在路線8中，適當的硫醇(化合物U)與3-溴穀氨醯胺(T)在鹼的存在下反應，生成相應的化合物W。適當的化合物W的氧化分別生成化合物VI-9和VIII-9。通過日本專利申請8308(1961)和日本專利申請5277(1960)所述方法製備3-溴穀氨醯胺，所述文獻都被全文引入本文作為參考。
實施例92r化合物VI-9的合成。
向二苯甲硫醇(1當量)和3-溴穀氨醯胺(1當量)的乾燥四氫呋喃冷(0℃)溶液中滴加DBU(1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯)(1.05當量)。除去冷卻浴，室溫攪拌混合物1-2h，用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)稀釋，並連續地用水和鹽水洗。乾燥(硫酸鎂)並蒸除溶劑得到粗產品，其與乙酸乙酯研磨生成中間化合物W(其中R＝Ph2CH)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.53-7.22(一系列m，10H)，5.52(s，1H)，3.3-1.81(一系列m，5H)。
上述製備的化合物W按照預先公開的方法用過氧化氫氧化產生標題化合物，其為非對映異構體的混合物，Rt 9.20min和9.44min；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.17 11.12(兩個單峰，1H)，7.57-7.33(一系列m，10H)，5.75(s，0.35H)，5.43(s，0.65H)，3.45-2.53(一系列m，5H)；MS350(M+Na)。
實施例92s化合物VIII-9的合成。
按照上述合成VI-9的相同方法，從9-芴硫醇開始製備標題化合物，其為非對映異構體的混合物，Rt 7.18min和7.47min；1H-NMR(DMSO-d6)11.32和11.16(兩個單峰，1H)，7.99-7.35(一系列的m，8H)，5.79和5.66(兩個單峰，1H)，4.26和4.07(兩個多重峰，1H)，2.70-2.10(一系列m，4H)；MS326(M+H)，348(M+Na)。
實施例93驗證化合物I-9的促進覺醒的活性。
使用Edgar和Seidel在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，1997年283期第757到769頁中描述的方法，所述文獻被全文引入本文作為參考。
動物手術 使成年雄性的Wistar大鼠(275-320g，得自Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)被麻醉(戊巴比妥，60mg/kg，ip)，並通過手術準備有植入物以記錄長期的EEG和EMG記錄。EEG植入物由不鏽鋼螺絲組成(2個額骨的(距離Bregma+3.9AP，±2.0ML)和3個枕骨的(-6.4AP，±5.5ML))。把兩個塗有聚四氟乙烯的不鏽鋼絲放置在頸部梯形肌肉下以記錄EMG。把所有鉛絲焊接到小型連接器(Microtech，Boothwyn，PA)上，並在手術之前用環氧乙烷氣體滅菌。通過EEG記錄螺絲、施用於垂直密封的植入連接器和頭骨之間的氰基丙烯酸酯劑、和牙科用丙烯酸脂的結合粘結使植入設備粘附於頭骨。手術後給予抗生素(慶大黴素)3到5天。手術後至少恢復3周。
記錄環境。大鼠被各自豢養在經過特別改進的Nalgene微型隔離籠子中，該籠子裝備有低轉距的滑動環轉換器(Biella Engineering，Irvine，CA)和普通的聚碳酸酯頂濾器升降機。這些籠子被隔離在不鏽鋼睡眠-覺醒記錄室內的單個的通風室內。不限量地供應食物和水，室溫為24±1℃。在整個研究期間保持24h的照明-黑暗循環(照明/黑暗為12h-12h)，使用4瓦的螢光燈，該螢光燈位於每個籠子頂部約5cm處。籠子內中部的光密度為30-35勒。在治療前和後的3天內不打擾動物。
數據的自動記錄。睡眠和覺醒階段使用SCORE進行測定，SCORE是一種微機基礎的睡眠-覺醒和生理監控系統。SCORETM設計特點、齧齒動物的確立標準和在臨床前藥物評價中的應用性可見於各處(VanGelder等人，1991；Edgar等人，1991，1997；Sedel等人，1995，這些被全文引入本文作為參考)。在本實驗中，所述系統監測放大(X10,000)的EEG(帶通為1-30Hz；數位化速率為100Hz)和積分的EMG(帶通為10-100Hz，均方根積分)。每10秒通過使用EFG周期和波幅特徵開方、排序關係以及算術法將覺醒狀態聯機分為NREM睡眠、REM睡眠、覺醒或θ支配的覺醒。分別用EEG-覺醒狀態模板和EMG標準區別REM睡眠和θ支配的覺醒(Welsh等人，1985年，所述文獻被全文引入本文作為參考)。數據質量通過頻繁地聯機檢查EEG和EMG信號得以保證。另外通過數據的曲線評價和統計學評價以及肉眼檢查原始EEG波形和積分EMG值的分布核對原始數據的質量和睡眠-覺醒評價。
給藥和研究設計以1mL/kg的量腹腔內注射懸浮在無菌的0.25％甲基纖維素(pH＝6.2；Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中的化合物I-9或單獨的甲基纖維素賦形劑。樣本量(n)為每試驗組13隻動物。
EEG譜分析 每10s間隔將原始EEG信號進行數位化處理(100Hz)共24h，按照Edgar和Seidel(1996)先前的描述評價覺醒狀態，所述文獻被全文引入本文作為參考。
數據分析和統計 記錄的主變量為每小時覺醒的分鐘數。通過重複測量ANOVA將治療組與治療後的試驗組進行比較。在存在顯著的主要效應時，除非另作說明，使用Dunnett限制(a＝0.05)評價有效試驗組和賦形劑對照組之間的差異。
結果 圖1說明的是在零時間用100mg/kg ip化合物I-9(實線)或甲基纖維素賦形劑(點畫線)治療的大鼠的覺醒程度。化合物I-9產生的覺醒超出用賦形劑治療的動物組內所觀察到的覺醒，化合物產生的覺醒持續到給藥後約110分鐘。
實施例94化合物II-23的覺醒促見活性的論證。
使用Edgar和Seidel在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，1997，283757-769中描述的方法，所述文獻被全文引入本文作為參考。
動物手術 使成年雄性Wistar大鼠(275-320g，得自Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)麻醉(戊巴比妥，45mg/kg，ip)並通過手術準備有植入物以長期記錄EEG和EMG。EEG植入物由市售組件製成(Plastics One，Roanoke，VA)。EFG的記錄得自不鏽鋼螺絲電極(2個額骨的(距離bregura+3.0AP，±2.0ML))和2個枕骨的(-4.0mm AP，±2.0ML))。把兩個塗有聚四氟乙烯的不鏽鋼絲放置在頸部梯形肌肉下以記錄EMG。所有的電極鉛絲被插入到連接器基坐內，所述基坐、鉛絲和線纜通過施用牙科用丙烯酸脂被固著到頭骨上。術後給予抗生素和將抗生素霜劑施用於傷口邊緣以防止感染。在手術和記錄之間至少空有一周時間。檢測動物約6-8周然後處死。
記錄環境 術後，大鼠被各自圈養在一個隔離屋中。在記錄前至少24小時將它們置於Nalgene容器(31×31×31cm)，該容器帶有線網頂部。除給藥外在記錄結束前禁止進入房間。容器位於2層架上，每層4個。不限量供應食物和水，室溫為21℃，溼度為55％。提供白噪聲作為背景(容器內68db)以屏蔽環境聲音。屋頂上方的螢光燈設置為24小時照明/黑暗循環(7AM打開，7PM關閉)。容器內的光亮級在隔板頂部和底部分別為38和25勒。
數據採集 通過電纜將EEG和EMG信號導入轉換器(PlasticsOne)，然後導入前置放大器(1700型，A-M Systems，Carlsborg，WA)。放大EEG和EMG信號(分別為10k和1k)和在0.3和500Hz之間濾過的帶通用於EFG，在10和500Hz之間濾過的帶通用於EMG。使用在Labview 5.1軟體和數據採集硬體(PCI-MIO-16E-4；NationalInstruments，Austin，TX)運行下的ICELUS睡眠研究軟體(M.Opp，U.Texas；參見Opp，Physiology and Behavior，1998，6367-74頁和Imeri，Mancia和Opp，Neuroscience，1999，745-749；所述文獻被全文引入本文作為參考)使這些信號以每秒128個樣品進行數位化處理。給藥當天，從11AM到6PM記錄數據。
睡眠/清醒評價 使用ICELUS軟體手動測定睡眠和覺醒階段。這個程序以6秒時間段分組顯示EEG和EMG數據和EEG-FFT。根據視覺分析EEG頻率和波幅特徵和EMG活動(Opp和Krueger，AmericanJournal of Physiology 1994，266R688-95；Van Gelder等人，1991；Edgar等人1991，1997；Seidel等人，1995。所述文獻被全文引入本文作為參考)將覺醒狀態分為覺醒(WAK)、快動眼睡眠(REM)或慢波或非REM睡眠(NREM)。基本上覺醒活動由具有較低率帶為0.5-6Hz的相對低波幅EEG活動和相對較低功率組成，並伴隨有中度到高水平的EMG活動。在特定的覺醒狀態(「θ-覺醒」)中，EEG功率可相對集中在6-9Hz(θ)範圍，但顯著的EMG活動總是存在。NREM睡眠的特徵在於在0.5-6Hz的低頻帶內相對高波幅的EEG活動和相對較大的功率，幾乎沒有或沒有EMG活動伴隨。REM睡眠的特徵在於中度和恆定波幅的EEG集中在θ(6-9Hz範圍)內，與覺醒的θ類似，但沒有EMG活性。
給藥和研究設計 分兩部分以至少2天的間隔對4或8隻大鼠的組評價化合物。最初的研究使用正交設計，使得每個檢測部分期間大鼠可接受賦形劑或測試化合物。動物進行偽隨機分組，以使它們不能兩次接受相同的藥物。化合物II-23以30mg/ml懸浮在無菌的0.25％甲基纖維素(pH＝6.2，Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中。這個研究分兩個部分以至少5天的間隔測試8隻大鼠來進行(總地來說，7個大鼠接受化合物II-23和6個大鼠接受甲基纖維素賦形劑)。給藥在中午進行，當大鼠顯著地熟睡時。從容器中取出每個大鼠，腹腔內注射3.33ml/kg的量，然後放回原處。給藥需要約8分鐘。
數據分析和統計 主要的測量結果是每小時覺醒的分鐘數。在這些實驗中為測定活性而測量的主要結果由相對於賦形劑對照組的給藥後第一個3小時內總的積分覺醒時間組成。由此，用賦形劑治療的動物在記錄周期期間內一般地為平均20％的覺醒時間，或總地為0.2*180＝36min。對用藥物和賦形劑治療的動物的覺醒時間值進行雙尾不對稱t檢驗(Statview 5.0，SAS Institute，Inc.，Cary，NC)，認為p＜0.05的化合物能顯著地促進覺醒。還從給藥時間開始的連續半小時時間段評價覺醒活動，並在每一個時間點進行獨立的t檢驗以建立顯著的覺醒促進活性的持續時間。
結果 圖2說明中午用100mg/kg ip.化合物II-23(實心三角形)或甲基纖維素賦形劑(空心圈)治療的大鼠的覺醒程度。每個點代表連續半小時的平均覺醒時間。在兩個試驗組中，與給藥前基線活動相比，給藥過程產生短暫(約20min)時間的覺醒增加。化合物II-23比用賦形劑治療的動物產生顯著較大的覺醒(p＜0.05)。
參考 在對本文所述提供示例性方法或其它的細節補充程度上，以下參考被全文引入本文作為參考Touret，等人，Neuroscience Letters，1995年18943-46。
Van Gelder，R.N.等人，Sleep，1991年1448-55。
Edgar，D.M.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997年282420-429。
Edgar和Seidel，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997年283757-69。
Hernant等人，Psychopharmacology，1991年10328-32。
Lin等人，Brain Research，1992年591319-326。
Opp和Krueger，American Journal of Physiology，1994年266R688-95。
Panckeri等人，Sleep，1996年19(8)626-631。
Seidel，W.F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995年275263-273。
Shelton等人，Sleep，1995年18(10)817-826。
Welsh，D.K.等人，Physiol.Behav.，1985年35533-538。
雖然已經非常詳細地描述了本發明，本領域技術人員可以理解可對本發明的實施方案和優選實施方案進行多種改變和改進，而這種改變和改進不脫離本發明的精神。因此，附加的權利要求書覆蓋所有的相同意義的變體，其落入本發明的範圍內。
權利要求
1.一種下式(I-A)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中Ar1和Ar2每個獨立地選自C6-C10的芳基或雜芳基；其中Ar1或Ar2每個可獨立地任選地用1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基、-C(R1)(R)2-、C6-C10亞芳基、亞雜芳基、C3-C8亞環烷基、亞雜環基、-O-、-N(R8)-、-S(O)y、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-；條件是當Y為-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時，m和n不能為0；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R6為H、C1-C4烷基或α-胺基酸的側鏈；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基，C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2；條件是當Ar1為苯基和Ar2為苯基或吡啶基時，Y不能為C1-C4亞烷基；另外的條件是當Ar1和Ar2為苯基、q＝1、m和n＝O、Y為 和R3為H時，R4不是C1-C6烷基。
2.一種下式(I)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中Ar1和Ar2可相同或不同，每個選自噻吩、異噻唑、苯基、吡啶基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑或其它包含1-3個-N-、-O-、或-S-原子的五或六元雜環，條件是Ar1和Ar2兩者不都是苯基並且當Ar1是苯基時，Ar2不能是吡啶基；R1-R4可相同或不同，每個選自H、低級烷基、-OH、-CH(R6)-CONR6AR6B、或任何的R1-R4可一起形成3-7元碳環或雜環，條件是R3和R4兩者不都是OH；R6A和R6B獨立地為H或低級烷基；和n為0、1、或2；和另外，Ar1或Ar2每個可獨立地任選地用一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、芳基、雜環基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、或-CH＝NNR12R12A，其中R12和R12A可相同或不同，每個獨立地選自H、1到4個碳原子的烷基、-OH、1到4個碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-OC(＝S)NR9R10、-O(CH2)pNR9R10、-O(CH2)pOR8、取代或未取代的6到10個碳原子的芳烷基、和取代或未取代的雜環烷基；d)-S(O)yR12、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR11，其中y為0、1或2；和；e)1到8個碳原子的烷基、2到8個碳原子的鏈烯基或2到8個碳原子的鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團選自6到10個碳原子的芳基、雜環基、芳烷氧基、雜環烷氧基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、羥烷硫基、烷氧烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、OR7、-X2(CH2)pNR9R10、-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X2(CH2)pCO2R7、-X2(CH2)pS(O)yR7、-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR12、O-四氫吡喃基、-NR9R10、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-CO2R12、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-C(＝O)R12、-CH2OR8、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和5到7個碳原子的單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、1到4個碳原子的烷基、2到5個碳原子的烷羰氧基、或1到4個碳原子的烷氧基替換，其中X2為O、S或NRa；其中R7為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜環基；R8為H或1到4個碳原子的烷基；p為1到4；並且其中可是下列情況之一1)R9和R10每個獨立地為H、1到4個碳原子的未取代烷基、或取代烷基；或2)R9和R10一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基團，其中X1選自-O-、-S-、和-CH2-。
3.一種下式(II-A)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、-CHN(R8)-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、C(＝O)、-C(R8)＝N-、-N＝C(R8)-、-C(＝O)-N(R8)-、或-NR8-C(＝O)-；環A和B與和其連接的碳原子一起每個獨立地選自a)6元芳香碳環，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替換；和b)5元芳香碳環，其中可是下列情況之一i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替換；ii)兩個碳原子被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子替換；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子替換；其中環A和環B每個可獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；R3和R4可相同或不同，每個選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4兩者不都是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R6為H、C1-C4烷基或α-胺基酸的側鏈；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基、C6-C10亞芳基、亞雜芳基、C3-C8亞環烷基、亞雜環基、-O-、-N(R8)-、-S(O)y、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-；條件是當Y為-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時、m和n不為0；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；p為1-4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2。
4.一種下式(II)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中X為-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-N(R5)-、-CH＝CH-、或-CH2-CH＝CH-；m為0、1、2、或3；n為0、1或2；R1-R4可相同或不同，每個選自H、低級烷烴、-OH、-CH(R6)-CONR7R8、或任何的R1-R4可一起形成3-7元碳環或雜環；R5為H、低級烷烴、或-OH；R6、R7和R8為H或低級烷烴；和環A與和其連接的碳原子一起選自a)6元碳環，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫的雜原子替換；和b)5元碳環，其中可是以下情況之一i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替換；ii)兩個碳原子被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子、或兩個氮原子替換；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子替換。
5.權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2每個獨立地選自包含1-3個-N-、-O-或-S-原子的5或6元雜芳基。
6.權利要求5的化合物，其中Ar1和Ar2是3-噻吩基。
7.權利要求1的化合物，其中Ar1是苯基，Ar2是包含1-3個-N-、-O-或-S-原子的5或6元雜芳基。
8.權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2每個獨立地選自苯基、噻吩基、異噻唑基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和咪唑基。
9.權利要求8的化合物，其中Ar1和Ar2是苯基。
10.權利要求1的化合物，其中Y是-O-、-S(O)y-或-N(R8)-。
11.權利要求1的化合物，其中Y是-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-、或-C≡C-。
12.權利要求1的化合物，其中Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基。
13.權利要求12的化合物，其中Y是以下的基團 或
14.權利要求12的化合物，其中Y是亞苯基。
15.權利要求1的化合物，其中Y是C1-C4亞烷基。
16.權利要求15的化合物，其中Y是C1亞烷基；以及m和n是0。
17.一種下式(V)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中Ar1和Ar2每個獨立地選自C6-C10芳基或雜芳基；其中Ar1或Ar2每個可獨立地任選地被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、-OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基、或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X1(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；J為C2-C4亞烷基或Q-CO-；Q為C1-C3亞烷基；R2A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；p為1、2、3、或4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2。
18.權利要求17的化合物，其中Ar1和Ar2是苯基，q是1。
19.權利要求17的化合物，其中q是1，J是Q-CO從而形成下式(VI)的化合物
20.權利要求1的化合物，其中q是1。
21.權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2每個獨立地選自苯基和3-噻吩基，q為1。
22.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自表1中的化合物。
23.權利要求19的化合物，其中所述化合物選自表2A中的化合物。
24.權利要求2的組合物，其中Ar1和Ar2相同或不同，每個選自噻吩、異噻唑、苯基、噁唑、異噁唑、噻唑和咪唑。
25.權利要求3的化合物，其中q為1。
26.權利要求3的化合物，其中環A和B與和它們連接的碳原子一起每個獨立地選自亞苯基、亞噻吩基、亞異噻唑基、亞吡啶基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞噻唑基和亞咪唑基。
27.權利要求26的化合物，其中環A是亞苯基。
28.權利要求27的化合物，其中環B是亞苯基。
29.權利要求3的化合物，其中X是鍵、-CH2CH2-、-O-、-N(CH3)-或-CH＝CH-。
30.權利要求3的化合物，其中Y是亞苯基。
31.權利要求3的化合物，其中Y是C1-C4亞烷基。
32.權利要求3的化合物，其中環A和B是亞苯基；X是鍵；Y是C1亞烷基；和m和n是0。
33.一種下式(VII)的化合物及其立體異構形式、立體異構形式的混合物、或其藥學上可接受鹽和酯的形式 其中X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-S(O)y-、-N(R8)-、CHN(R8)-、-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、C(＝O)、-C(R8)＝N-、-N＝C(R8)-、-C(＝O)-N(R8)-、或-NR8-C(＝O)-；環A和B與和它們連接的碳原子一起每個獨立地選自a)一個6元芳香碳環，其中1到3個碳原子可被選自氧、氮和硫原子的雜原子替換；和b)一個5元芳香碳環，其中可是下列情況之一i)一個碳原子被氧、氮或硫原子替換；ii)兩個碳原子被一個硫原子和一個氮原子、一個氧原子和一個氮原子，或兩個氮原子替換；或iii)三個碳原子被三個氮原子、一個氧原子和兩個氮原子、或一個硫原子和兩個氮原子替換；其中環A和環B每個可獨立地被1-3個取代基取代，所述取代基選自a)H、C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、-OH、OR7、-O(CH2)pNR9R10、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)NR9R10、-O(CH2)pOR8、-CH2OR8、-NR9R10、-NR8S(＝O)2R7、-NR8C(＝O)R7、或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)--NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-CO2R12、-C(＝O)R13、-C(＝O)NR9R10、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-(CH2)pNR9R10、-(CH2)pNHR11、-CH＝NNR12R12A、-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A、-NR8C(＝NH)NR8AR8B、 或 d)-S(O)yR7、-(CH2)pS(O)yR7、-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中1)每個烷基、鏈烯基、或鏈炔基是未被取代的；或2)每個烷基、鏈烯基或鏈炔基獨立地被1到3個基團取代，所述基團獨立地選自C6-C10芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、-OH、OR7、-CH2OR8、-NR9R10、-O-(CH2)p-OH、-S-(CH2)p-OH、-X(CH2)pOR7、X1(CH2)pNR9R10、-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10、-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10、-X1(CH2)pCO2R8、-X1(CH2)pS(O)yR7、-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R13、-CO2R12、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)NR12R12A、O-四氫吡喃基、-C(＝S)NR9R10、-CH＝NNR12R12A、-CH＝NOR12、-CH＝NR7、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-NR8CO2R7、-NR8C(＝O)NR9R10、-NR8C(＝S)NR9R10、-NHC(＝NH)NH2、-NR8C(＝O)R7、-NR8C(＝S)R7、-NR8S(＝O)2R7、-S(O)yR7、-S(＝O)2NR12R12A、-P(＝O)(OR8)2、-OR11、和C5-C7單糖，其中單糖的每個羥基獨立地是未被取代的或由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或-O-C(＝O)R7替換；J為C2-C4亞烷基或Q-CO-；Q為C1-C3亞烷基；R2A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R4A為H、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R7為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或雜芳基；R8、R8A和R8B每個獨立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨立地選自H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環；R11為胺基酸羧基的羥基被去掉後的殘基；R12和R12A每個獨立地選自H、C1-C6烷基、環烷基，C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環；R13為H、C1-C6烷基、環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10、或-C(＝S)NR9R10；X1為-O-、-S-、-N(R8)-；p為1-4；q為0、1、或2；t為2、3、或4；y為0、1或2。
34.權利要求33的化合物，其中環A和B是苯並；X是鍵、或-O-；q是1。
35.權利要求33的化合物，其中q是1；J是Q-CO-從而形成下式(VIII)的化合物
36-權利要求35的化合物，其中環A和B是苯並；X是鍵或-O-。
37.權利要求3的化合物，其中所述化合物選自表2所示的化合物。
38.權利要求35的化合物，其中所述化合物選自表2B所示的化合物。
39.權利要求4的化合物，其中環A選自噻吩、異噻唑、苯基、噁唑、異噁唑、噻唑和咪唑。
40.一種治療受試者體內疾病或病症的方法，所述方法包括對所述受試者投用治療有效量的權利要求1、2、3、4、17或33的化合物。
41.權利要求40的方法，其中給予所述化合物用於治療以下疾病嗜睡、疲倦、帕金森氏病、腦局部缺血、中風、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂、注意缺陷和活動障礙、認知機能障礙或疲勞；以及用於促進覺醒、刺激食慾或體重增加。
42.權利要求40的方法，其中給予所述化合物用於治療與大腦皮層功能減退有關的病症。
43.權利要求42的方法，其中給予所述化合物用於治療抑鬱症、精神分裂症和慢性疲勞綜合症。
44.一種藥物組合物，其包括與一種或多種藥學上可接受賦形劑混合的權利要求1、2、3、4、17或33的化合物。
全文摘要
本發明涉及取代的硫代乙醯胺的化學組合物、其製備方法以及所述組合物在治療疾病中的應用。
文檔編號A61P11/00GK1575279SQ02821229
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月25日 優先權日2001年10月26日
發明者愛德華·R·培根, 桑卡爾·查特吉, 德雷克·鄧恩, 約翰·P·馬拉莫, 馬修·S·米勒, 拉賓德拉納特·特裡帕西, 傑弗瑞·L·沃特 申請人:賽福倫公司