作為抗癌劑的螺吲哚滿酮衍生物的製作方法

2023-08-10 00:07:16 2

專利名稱：作為抗癌劑的螺吲哚滿酮衍生物的製作方法
作為抗癌劑的螺吲哚滿酮衍生物p53是在防止癌症發展中起關鍵作用的腫瘤抑制蛋白。它保護細胞的完整性並通 過誘導生長停滯或編程性細胞死亡預防細胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，P53 是可以激活一組涉及調節細胞周期和編程性細胞死亡的基因的轉錄因子。P53是在細胞水 平上受MDM2緊密調節的有效細胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環。MDM2可以結 合p53並抑制其反式激活p53-調節基因的能力。此外，MDM2介導依賴遍在蛋白的p53降 解。p53可以激活MDM2基因表達，由此增加MDM2蛋白的細胞水平。這種反饋控制環確保了 MDM2與p53在正常增殖細胞中均保持在低水平上。MDM2也是在細胞周期調節中起關鍵作 用的E2F的輔因子。MDM2與p53(E2F)之比在許多癌症中受到異常調節。例如，已經證實pl6INK4/ P19ARF基因座上經常發生分子缺陷影響了 MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制在腫瘤細胞 中MDM2-p53的相互作用應導致p53累積、細胞周期停滯和/或編程性細胞死亡。因此，MDM2 拮抗劑作為單一藥劑或與廣譜的其它抗腫瘤療法聯用可以為癌症療法提供新手段。已經通 過使用用於抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類) 證實了這種策略的可行性。MDM2還通過作為p53的保守結合區結合E2F並激活細胞周期蛋 白A的E2F-依賴性轉錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細胞中具有作用。作為MDM2拮抗劑的一系列螺吲哚滿酮已經先前公開於J. Am Chem. Soc.，2005， 127，10130中並且還公開于于2007年9月13日公布的US-2007-0213341-A1中。本發明提供了螺吲哚滿酮衍生物，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無 細胞和基於細胞的試驗中，本發明的化合物顯示出抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用。 在基於細胞的試驗中，這些化合物證明了機制活性(mechanistic activity)。將癌細胞與 野生型p53 —起溫育導致p53蛋白累積，誘導p53-調節的p21基因，和細胞周期停滯在Gl 和G2期，從而導致了在體外對野生型p53細胞的有效的抗增殖活性。相反，在相當的化合 物濃度下，在帶有突變體P53的癌細胞中沒有觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑的活性 很可能與其作用機制有關。這些化合物可以是有效和選擇性的抗癌劑。本發明涉及式(I)的螺吲哚滿酮類化合物， 其中X 是-Cl，-F 或-Br ；
X，是氫或-F ；V 是-F，-Cl 或-Br ；V，是氫或-F;Y是氫，甲基，甲氧基，-F或-Cl ；W是-F，-Cl，-Br, -I,乙炔基或異丙烯基；A 是-0-，-NH-, -CH2-, -C ( = 0) -，-C ( = 0) NH_，-NHC ( = 0)-或-NHS ( = 0) 2_ ；B 是鍵或-(CH2) JR1R2 (CH2) n_ ；111 = 0或1;η = 0 或 1 ；R1, R2是氫或低級烷基，並且在R1和R2的情況下，它們可以獨立地連接形成選自取代或未取代的環烷基的環狀 結構；條件是如果B是鍵，則R選自雜環，取代的雜環，雜芳基，取代的雜芳基，芳基，取代的芳基或取代的環 烷基；並且如果B不是鍵，則R選自-0R，，，-NR，R，，，_C( = 0)NR，R，，，-NHC( = 0)R，，，-NHS( = 0)2R，，，-NHC(= 0) NR，R」 或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R」，並且R』，R」獨立地選自氫，低級烷基，芳基，低級烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜 芳基，雜環，取代的雜環，環烷基和取代的環烷基，條件是R」不是氫，並且在R』和R」的情況下，它們可以獨立地連接以形成環狀結構，所述環狀結構選自 取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的環烷基，取代或未取代的環烯基或取代或未取代 的雜環；和其藥用鹽、酯和對映異構體。在根據本發明的一個優選實施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中A是0。在根據本發明的另一個優選實施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B是鍵。在根據本發明的另一個優選實施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B 是-(CH2)mCR1R2 (CH2) n-。在再一個優選實施方案中，提供式(I)化合物，其中X 是-Cl;X，是氫或-F ；A 是 0 ；V 是-F 或-Cl ；V，是氫或-F ；Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F;W 是-Cl，-F 或-Br ；並且餘下的取代基具有上面給出的含義。在再一個優選實施方案中，提供式(I)化合物，其中
A 是 0 ；B 是-(CH2)mCR1R2(CH2)n-；m = 0 或 1 ；η = 0 或 1 ；R1, R2是氫或低級烷基；R 是-C ( = 0) NR，R，，或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R，，；禾口R』，R」獨立地選自氫，低級烷基，芳基，低級烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜 芳基，雜環，取代的雜環，環烷基和取代的環烷基，條件是R」不是氫，並且在R』和R」的情況下，它們可以獨立地連接形成環狀結構，所述環狀結構選自取 代或未取代的雜芳基，取代或未取代的環烷基，取代或未取代的環烯基或取代或未取代的 雜環；並且餘下的取代基具有上面給出的任何含義。在此最後的實施方案中，特別優選所述化合物，其中R是_C( = 0)NR』 R」。最優選的化合物是下式的那些化合物外消旋(2』S，3S，4』R)-6-氯-4』-{5-氯-2-[l-甲基_1-(1_ 甲基-哌啶 _4_ 基氨 基甲醯基)_乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-環丁基氨基甲醯基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [ 1 - (2-羥基-乙基氨基甲醯基)-1 -甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1Η)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[ 1 -(2-乙醯基氨基-乙基氨基甲醯基)_1_甲基-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[l-(S_2，3_ 二羥基-丙基氨基甲醯基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯-2_[1_(2-甲氧基-乙基氨基甲醯 基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _{5_氯_2-[1-(3_ 二甲基氨基-丙基氨基甲 醯基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 甲基 +(2-哌啶 基-乙 基氨基甲醯基)_乙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴-2_(2-甲磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)_苯基]-6-氯_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 _[5_氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基-環丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) _6_氯_4』 - {5_氯_2_ [1_ (4_氟-苯磺醯基氨基羰基)_環 丁氧基]-苯基}-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_ 氯-2-(2_ 甲磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2_(3_甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_異丙烯基-2-(3_甲基-氧雜環丁烷-3-基 甲氧基)-苯基]-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-4，- [5-乙炔基 _2_ (3-甲 基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)_苯基]-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 -[2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，夕卜消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙醯基_4_哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 _[5_氯_2_(1_甲磺醯基_4_哌啶基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯 _2_(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』 R)_6_ 氯 _4』 _[5_ 氯 _2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代 _3_ 吡咯 烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(2_ 二甲基氨基甲醯基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_{[ (2_羥基-乙基)-甲基-氨基甲 醯基]_甲氧基}_苯基]-2』-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二 酮，外消旋(2』 R，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_ 二甲基氨基甲醯基甲氧基-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-(2_ 氧代 _2_ 吡咯烷 基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-溴-2-(l-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，- {2_ [2_ (4_ 乙醯基-哌嗪 基)-1，1- 二甲基-2-氧 代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯-2_[1_ 甲基 (2，2，2_ 三氟-乙基氨 基甲醯基)_乙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[2-(4，4_ 二氟-哌啶 基)_1， 1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [2_ (4，4_ 二氟-哌啶 基)-1，1- 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(3_甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(2，5-二氟-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_甲磺醯基氨基-乙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-[2_ (3，3_ 二甲基-脲基)-乙氧 基]-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(2-氟-5-氯-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_2』 _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，夕卜消旋(2』S，3S，4』 R)_2』 _[5_溴_2-(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』 R) -4』 - [5-溴 _2_ (4_ 哌啶基氧基)-苯基]-6-氯 _2』 - (5_ 氟 苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙醯基_4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，
外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』 R) -4』 - [5-溴 _2_ (4_ 哌啶基氧基)-苯基]_6_ 氯 _2』 - (5_ 氯 苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙醯基_4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2_(2_甲磺醯基氨基-乙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯_2，-(2_ 氯 _5_ 氟-苯基)_4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯 基氨基-I，1- 二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-甲氧基氨基甲醯基甲基-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-氰基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-羥基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』R)-6-氯-4』-[5-氟-2-(2-甲磺醯基氨基 _1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2』S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯 _2-(4_ 甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2、，35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_ {5_氯_2_[ (2_環丁烷羰基-氨基)-乙氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_ 氯-2_(2_ 氰基 _2_ 環丙基-甲氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 _[5_氯_2-(1_氰基-環戊基-甲氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯 _2_ 氰基甲氧基-苯基]_2』 - (5_ 氟 _2_ 甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_ 氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2』-(5_ 氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[2_ (4_叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』S，3S，4』R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[2_(4-乙醯基-哌嗪基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[4-(2_羥基-乙基)_哌嗪-1-基]-苯 基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(2_環丙磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_ 氯-2_(2_ 三氟-甲磺醯基氨基-1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2_甲磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2』 _(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_甲磺醯基氨基-2-氧代-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯_4，-[5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基二甲基氨基甲醯基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基二甲基氨基甲醯基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1-(2_ 羥基-乙基氨基 甲醯基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_ 氯-2_[1_ 乙基 ((S)_2，3_ 二羥基-丙 基氨基甲醯基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R) _6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [ 1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羥基-丙基氨 基甲醯基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙 氧基]-苯基}-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _l-((S)-3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(⑶_3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基-l_((R)-3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _l-((R)-3_ 羥基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，_[5_氯_2-(1_氨基甲醯基乙基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氨基甲醯基-1-乙基-丙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-l-乙醯基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺醯基氨 基羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2_乙磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4 』 R) -6-氯-4 』 - [5-氯-2- (3-甲磺醯基氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧 代-丙氧基)-苯基]-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮，外消旋(2』S，3S，4』R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基 _1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_ 甲磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2』S，3S，4』R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基 _1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_ 氯-2-(2_ 甲磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，- {5-氯 _2_ [2~ (2~ 甲氧基-乙磺醯基氨基)_1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4』 R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(1-甲磺醯基氨基羰基-1-丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R) _6_氯_4』 _[5_氯_2_ (1_甲磺醯基氨基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(l-甲磺醯基氨基羰基-1-丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_溴-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，_(5_氯_2_甲烷亞磺醯基甲氧基-苯 基)-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)_[2_(叔丁基氨磺醯基-甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，和外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2- (2-甲磺醯基氨基 _1，1_ 二乙基 _2_氧 代-乙氧基)_苯基]-5-氟_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮。在本說明書中，在指示時，各種基團可以被1-5個或優選1-3個取代基「任選取 代」，所述的取代基獨立地選自低級烷基，低級_烯基，低級_炔基，二氧代_低級_亞烷基(形成例如苯並二氧基)，滷素，羥基，-CN, -CF3, -NH2, -N (H，低級-烷基)，N (低級-烷基)2， 氨基羰基，羧基，-NO2,低級-烷氧基，硫代_低級-烷氧基，低級_烷基磺醯基，氨基磺醯 基，低級_烷基羰基，低級_烷基羰基氧基，低級_烷氧羰基，低級-烷基-羰基-NH，氟-低 級-烷基，氟_低級-烷氧基，低級_烷氧基_羰基-低級-烷氧基，羧基-低級-烷氧基，氨 基甲醯基-低級-烷氧基，羥基-低級-烷氧基，-NH2-低級-烷氧基，-N(H，低級-烷基)-低 級_烷氧基，"N (低級_烷基)2_低級_烷氧基，苄氧基_低級_烷氧基，單-或二-低級烷 基取代的氨基_磺醯基和可以任選被滷素，羥基，-NH2,-N(H，低級-烷基)或-N(低級-烷 基)2取代的低級-烷基。對於芳基，雜芳基和雜環的優選取代基是滷素，低級烷氧基，低級 烷基和氨基。如果烷基，烯基，炔基或類似基團用兩端連接到相同的部分上，則可以得到環狀結 構，其中所述部分的兩個氫被烷基，烯基，炔基或類似基團的兩端代替，由此產生環狀結構， 如四氫化萘，大環或螺環化合物。術語「烷基」是指具有1至約20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實施方 案中，烷基取代基可以是低級烷基取代基。術語「低級烷基」是指具有1至8個，優選1至4 個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基， 叔丁基，正戊基和仲戊基。如本文使用的，「環烷基」意欲表示任何穩定的、只由碳原子，優選3-14個碳原子， 更優選6-12個碳原子組成的單環或多環，優選單環或雙環體系，它的任何一個環是飽和 的，並且術語「環烯基」意欲表示任何穩定的、只由碳原子，優選4-14個碳原子，更優選6-12 個碳原子組成的單環或多環，優選單環或雙環體系，其中它的至少一個環是部分不飽和的。 環烷基的實例包括但不限於環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，金剛烷基，環辛基， 雙環烷基，包括雙環辛烷如[2. 2. 2]雙環辛烷或[3. 3. 0]雙環辛烷，雙環壬烷如[4. 3. 0]雙 環壬烷和雙環癸烷如[4. 4. 0]雙環癸烷(萘烷)，或螺環化合物。環烯基的實例包括但不限 於環戊烯基或環己烯基。如本文所用的術語「烯基」是指含有一個雙鍵並且具有2至8個，優選2至6個碳 原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的「烯基」的實例是乙烯基，烯丙基，異丙烯基，
1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲 基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，
2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。如本文所用的術語「炔基」是指含有一個叄鍵並且具有2至6個，優選2至4個碳 原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的「炔基」的實例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，
1-丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，
2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。如在定義中所用的術語「滷素」是指氟、氯、碘或溴，優選氟和氯。「芳基」表示一價單環或雙環芳族烴基，優選6-10元芳族環體系。優選的芳基包括
但不限於苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。「雜芳基"是指含有至多兩個環的芳族烴，其優選由6-12個原子構成，其中至多4 個碳原子被雜原子代替。優選的雜芳基包括但不限於噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡 啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
作為雙環的芳基或雜芳基的情況下，應當理解一個環可以是芳基，而另一個是雜 芳基並且兩個都是取代或未取代的。「雜環」是指取代或未取代的4至12元，優選5至8元單環或雙環非芳族烴，其中 1至4個，優選1至3個碳原子被雜原子代替。實例包括氧雜環丁烷基；吡咯烷其(特別是 吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)；哌啶基；哌嗪基；嗎啉基(特別是嗎啉-4-基)；四氫吡喃
基等ο「雜原子」是指選自N、0和S中的原子。「烷氧，烷氧基或低級烷氧基」是指連接到氧原子上的任何上述低級烷基。典型的 低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含義內進一步 包括的是多個烷氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和 取代的烷氧基側鏈，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基_磷醯基甲氧基寸。「藥用的」如藥用載體、賦形劑等是指對給予特定化合物的受試者而言是藥理上可 接受的且基本上無毒性的。「藥用鹽」是指保留本發明化合物的生物有效性和特性且由適宜的無毒性有機酸 或無機酸或有機鹼或無機鹼形成的常規酸加成的鹽或鹼加成的鹽。酸加成的鹽的實例包括 那些來源於無機酸、諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的鹽以及那些 來源於有機酸、諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬 酸、三氟乙酸等的鹽。鹼加成的鹽的實例包括那些來源於銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽、諸 如氫氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學修飾成鹽是藥物師眾所周知的獲得化合 物改善的物理和化學穩定性、吸溼性、流動性和溶解性的技術。例如，參見Ansel等《藥物劑 型禾口藥物轉運系統〉〉(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第 6 版 1995) 196 和 1456-1457 頁。式(I)化合物及它們的鹽具有至少一個不對稱碳原子，因此可以作為外消旋混合 物或不同的立體異構體存在。可以由已知的分離方法如色譜分離各種異構體。本發明包括 所有的立體異構體。本發明的化合物可用於治療或控制細胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合 物和含有這些化合物的製劑可以用於治療或控制實體瘤，諸如乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。因此，在一個實施方案中，本發明提供式(I)化合物，其用作藥劑，更特別的是用 作抗癌藥劑，特別是用於治療實體瘤如乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。根據本發明的化合物的治療有效量指的是有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長 治療對象存活的用量。治療有效量的測定屬於本領域技術的範圍。本發明化合物的治療有效量或劑量可以在寬限內改變並且可以按照本領域公知 的方式測定。可以在每種特定情況中根據個體需要調整這類劑量，包括所給予的具體化合 物、給藥途徑、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對體重約為70Kg的成年人的口 服或非腸道給藥而言，約IOmg至約10，OOOmg，優選約200mg至約1，OOOmg的每日劑量應是 合適的，不過，當需要時，可以超過上限。可以將每日劑量作為單劑量或分劑量給藥，或就非 腸道給藥而言，可以作為連續輸注給藥。
本發明的製劑包括適宜於口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或胃 腸外給藥的那些。該製劑可以方便地以單位劑量形式存在，並且可以由製藥學領域中周知 的任何方法製備。可以與載體材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的量將根據將治療 的主體以及給藥的具體方式而變化。可以與載體材料組合以產生單一劑量形式的活性成分 的量通常將是產生治療效果的式I或II或III化合物的量。通常，在100百分比中，該量 的範圍為約1百分比至約99百分比活性成分，優選約5百分比至約70百分比，最優選約10 百分比至約30百分比。製備這些製劑或組合物的方法包括以下步驟將本發明的化合物與載體，以及任 選的一種或多種輔助成分組合。通常，通過將本發明的化合物與液體載體或細碎的固體載 體，或它們兩者，均勻並且密切地組合，然後，如果需要，成型為產品。本發明適宜於口服給藥的製劑可以是以下形式膠囊劑、扁囊劑、小藥囊、丸劑、片 劑、錠劑(使用矯味的基質(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆 粒劑或作為在水性或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑，或作為水包油或油包水液體乳劑， 或作為酏劑或糖漿劑，或作為軟錠劑(使用惰性基質(inert base)，如明膠和甘油，或蔗糖 和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預定量的本發明化合物作為活性成分。還可以將 本發明的化合物作為大丸劑(bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。「有效量」是指有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長治療對象存活的用量。"IC5tl」是指具體化合物抑制50%的特定測量活性所需的濃度。IC5tl可以尤其如隨 後所述進行測量。「藥用酯」是指常規酯化的具有羧基或羥基的式I化合物，該酯保留式I化合物的 生物學功效和性質並且在體內(在生物體中)裂解為相應的活性羧酸或醇。本發明式(I)中的化合物可以根據下面的通用方案合成，其中除非另外明確指 出，所有取代基具有上面給出的含義。本領域普通技術人員容易清楚的是，式(I)中的化合 物可以通過在通用合成路線上的試劑或藥劑的代替而製備。使用由手性色譜的純化，可以 以旋光純或富集的對映異構體的形式得到式(I)中的化合物。 方案1通常，適宜選擇的醛I可以與六甲基二矽氨基化鋰、氯三烷基矽烷和乙醯氯在一
釜中，以多步的方式反應，以產生2-氮雜-1，3- 丁二烯II (方案I)，並且可以作為粗製產
物使用。GhoSez，L.等人報導了 2-氮雜-1，3-丁二烯類的製備及它們的氮雜第爾斯-阿
爾德(aza Diels-Alder)反應中形成雜環的應用(參考 tetrahedron 1995,11021 J. Am.
Chem. Soc. 1999,2617 ；和其中引用的文獻)。適宜選擇的醛I或是可商購的，或可以由是沿用已久的多種文獻方法合成t

加熱方案2在鹼存在下，在加熱條件下，在質子溶劑如甲醇，乙醇或非質子溶劑如甲苯，鄰二 甲苯中，羥吲哚III可以與適宜取代的醛反應，得到中間體IV。通常使用的鹼是吡咯烷或 哌啶。可以將中間體IV進行保護，以得到中間體V。根據沿用已久的文獻程序，通過使用 氯甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，SEM-C1，苄基溴和鹼如4-( 二甲基胺)吡啶(DMAP)，三乙胺， NaH或LiH，可以連接保護基團。保護基團形成和它們的脫保護的實例已經得到描述並且由 Greene, T. W.等綜述於"Protective Groups in OrganicSynthesis,第 2 版，John Wiley & Sons Inc.中。
外消旋混合物方案 3
在甲苯或鄰二甲苯中，在110°C至160°C的加熱並且無水條件下，中間體V可以與 在方案ι中製備的選定的2-氮雜-丁二烯II反應，以形成中間體VI和VI』，其為顯示為 兩種對映異構體的外消旋混合物形式的主要產物。隨後除去保護基團(Pg)的反應得到各 種R2衍生的化合物VII和VII』(方案3)。在Pg是Boc基團的情況下，Boc基團可以通過 三氟乙酸或在110至116°C之間的溫度延長加熱而除去。VI和VI』或VII和VII』的外消 旋混合物可以由手性超級液相色譜(SFC)或手性HPLC或手性柱色譜容易地拆分為兩種手 性對映異構體。 方案4當A是0，B選自低級烷基或低級環烷基時，可以通過如下方法製備中間體I 試 劑VIII和化合物R-B-L，鹼如K2CO3或Cs2CO3在無水N，N- 二甲基甲醯胺或N，N- 二甲基乙 醯胺中，在加熱條件下反應。L是良好的離去基團如Cl，Br，I，OMs或OTs。化合物VIII或
者是可商購的，或者根據沿用已久的文獻程序容易製備的。 方案5當式I中的A是0，B是鍵，並且R選自芳基，取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基 時，中間體I可以由化合物XI和R-OH在加熱條件下的Ullman反應製備(方案5)。當式I中的B選自低級烷基或低級環烷基，如下製備同類物X-a:首先根據方案 1-3中的方法，接著是水解反應，得到相應的酸，通過使用用於甲醯胺形成的周知方法，將相 應的酸轉化為同類物X-b。 試劑和條件l)NaOH, Me0H/THF/H202) NHR' R，，，EDCl，HOBt，iPr2NEt，在 THF 中，於室溫方案6同類物ΧΙ-a首先根據方案1-3中的方法製備，然後可以將XI_a轉化為XI_b， XI-c，XI-d (方案 7)。 試劑和條件1)R，R」C( = 0)(1，吡啶，0011，室}
2)R」S( = 0)2C1，NEt3,在 DMF 中，室溫3) R，R」 NC ( = 0) Cl，NEt3 或 R」 NC0,室溫方案7提供下列實施例和參考例以幫助理解本發明，本發明的真實範圍如後附權利要求 所述。實施例Ia製備中間體2-(4-氯-2-甲醯基_苯氧基)-2_甲基-丙酸乙酯 M. W. 270. 72 C13H15ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(7g，45mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(11. 4g， 58mmol), K2CO3 (18. 6g, 135mmol)和 KI (0. 97g，5. 8mmol)混合在 DMF(20mL)中。然後，將反 應混合物於110°C加熱3h。將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯並且用 IN NaOH洗滌。然後，分離有機層，用Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物(7g)。實施例Ib製備中間體E/Z-2- {4-氯-2- [6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-亞基甲基]-苯 氧基}-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 420. 30 C21H19Cl2NO4於室溫，將2-(4-氯-2-甲醯基_苯氧基)-2_甲基-丙酸乙酯(7g，26mmol)和 6-氯羥吲哚(3. 6g,22mmol)混合在無水甲醇(30mL)中。然後，慢慢地加入吡咯烷(1. 85g， 26mmol)。將反應混合物於70°C加熱3h。然後，將混合物冷卻至室溫和過濾。將沉澱物幹 燥並且收集，得到E/Z-2-[4-氯-2- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，為黃色固體(7. 2g)。實施例Ic製備中間體E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_亞苄 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M. W. 520. 41 C26H27Cl2NO6向於室溫的E/Z 2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)_苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(7. 2g，17. 2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(4. 5g，20. 6mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 2g，1. 72mmol)。將反應混合 物於室溫攪拌0. 5h，則將混合物用0. 5N HCl水溶液洗滌。分離有機層，乾燥並且濃縮，得到 標題化合物，為黃色固體(Sg)。實施例Id製備中間體1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二 烯 M. W. 251. 38 C13H18FNOSi在氮氣下，於室溫，向1，1，1，3，3，3_六甲基二矽氮烷(2. 18mL，10. 5mmol) (Aldrich)中加入正丁基鋰(2. 5M，4. 2mL，10. 5mmol) (Aldrich)。將反應混合物於室溫攪 拌10分鐘。然後，加入無水四氫呋喃(30mL)，接著加入5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g， lOmmol) (Platte)。在將混合物於室溫攪拌0. 5h之後，滴加氯化三甲基甲矽烷(1. 33mL， 10. 5mmol) (Aldrich)。然後，在冷卻的冰浴上將混合物的溫度降低至0°C。向此混合物中一 次性加入三乙胺(1. 9mL, 13. 6mmol)，接著滴加乙醯氯(0. 97mL, 13. 6mmol)在二乙醚(50mL) 中的溶液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫攪拌lh。在氮氣下，將混合物在硅藻土上快速 過濾，並且將在減壓下濃縮濾液，得到粗製的1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲矽烷氧 基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠狀物，並且在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟。實施例Ie製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W 599. 49 C31H29Cl2FN2O5向1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (77mmol)的甲苯溶液(50mL)中，加入Ε/Ζ 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙 氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15-44mmol)。然後，將反 應混合物於130°C加熱2。在將溶液冷卻至室溫之後，加入甲醇，然後將混合物濃縮。然後， 加入三氟乙酸(IOmL)和二氯甲烷(30mL)的混合物。將反應混合物於室溫攪拌lOmin。將 溶液濃縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(2. 7g)。m/z (M+H)+ 599實施例If 製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羥基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮
M. W 571. 44 C29H25Cl2FN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (2. 7g，4. 5mmol)溶解於THF(20mL)中。然後，添加KOH(0. 5g)的水溶液(IOmL)。將混合物回 流lh。在冷卻至室溫後，將溶液濃縮，然後通過加入濃HCl水溶液將剩餘物酸化至「pH」2-3。 通過過濾收集白色固體，得到標題化合物(1.6g)。m/z (M+H)+ 571實施例Ig製備外消旋(2』 S，3S，4 』 R) -6-氯-4 』 - {5-氯-2- [ 1 -甲基-1 - (1 -甲基-哌啶-4-基 氨基甲醯基)-乙氧基]-苯基} -2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 667. 605 C35H37Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入1-甲基-哌啶_4_基胺(21mg，0. 18mmol)。將混合物於室溫 攪拌過夜，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 667實施例2製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_環丁基氨基甲醯基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 624. 537 C33H32Cl2FN3O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入環丁基胺(13mg，0. ISmmol)。將混合物於室溫攪拌過夜，由制 備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(16mg)。m/z (M+H)+ 624實施例3製備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-(2-羥基-乙基氨基甲醯 基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 614. 498 C31H30Cl2FN3O5向外消旋(2，3，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基) 苯基]-2』 -[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚 _3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，H0Bt(14mg,0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg，0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入2-氨基-乙醇(llmg，0. 18mmol)。將混合物於室溫攪拌過夜， 由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(9mg)。m/z (M+H)+ 614實施例4製備外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[l-(2-乙醯基氨基-乙基氨基甲醯基)-1_甲 基-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌 唳]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 655. 551 C33H33Cl2FN4O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，H0Bt(14mg,0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg，0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入N- (2-氨基-乙基)_乙醯胺(19mg，0. 18mmol)。將混合物於 室溫攪拌過夜，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(Ilmg)。m/z (M+H)+ 655實施例5製備(2』S，3S，4』 R)_6_ 氯 _4』 _{5_ 氯-2_[1_(S-2，3-二羥基-丙基氨基甲醯 基)-1-甲基_乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6『(1H)－二酮 M. W. 644. 524 C32H32Cl2FN3O6向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入S_3_氨基-1，2-丙二醇(17mg，0. 18mmol)。將混合物於室溫 攪拌過夜，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 644實施例6製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯_2-[1-(2_甲氧基-乙基氨基甲 醯基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 628. 525 C32H32Cl2FN3O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入2-甲氧基-乙基胺(14mg，0. ISmmol)。將混合物於室溫攪拌 過夜，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 628.實施例7製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _{5_氯-2-[1_(3_ 二甲基氨基-丙基氨基 甲醯基)-1_甲基-乙氧基]-苯基} _2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 655. 594 C34H37Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(19mg，0. 18mmol)。將混合物於 室溫攪拌過夜，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 655實施例8製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，-{5_ 氯 _2-[1_ 甲基 + (2-哌啶 基-乙 基氨基甲醯基)_乙氧基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 681. 632 C36H39Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羥基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入2-哌啶-1-基-乙基胺(24mg，0. 18mmol)。將混合物於室溫 攪拌過夜，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(7mg)。m/z (M+H)+ 681實施例9a製備中間體2-[4-溴-2-(6-氯_2_氧代-1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯氧 基]-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 315. 17 C13H15BrO4將5-溴-2-羥基-苯甲醛(20g，1 OOmmo 1)，2-溴_2_甲基-丙酸乙酯(29g， 150mmol), K2CO3 (27. 6g,200mmol)和 KI (3. 2g，19mmol)混合在 DMF (IOOmL)中。然後，將反 應混合物於110°C加熱3h。將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯中並且 用IN NaOH洗滌。然後，分離有機層，用Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物(21g)實施例9b製備中間體E/Z-2- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 464. 75 C21H19BrClNO4向6-氯羥吲哚(10. 6g,63mmol)和2_(4_溴_2_甲醯基-苯氧基)_2_甲基-丙 酸乙酯(20g，63mmol)在甲醇(150mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. 5g，63mmol)。然後 將混合物於70°C加熱lh。在冷卻至4°C後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到E/ Z-2- [4-溴-2- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]_2_甲基-丙酸 乙酯的混合物(18. 5g，63% )。實施例9c製備中間體E/Z 3-[5-溴-2-(l-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 564. 87 C26H27BrClNO6向於室溫的Ε/Ζ-2- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，llmmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(2.4g，llmmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(lg，8.2mm0l)。將反應混合物於室 溫攪拌2h，用HCl水溶液(0. 5M)和水洗滌。分離有機層，用Na2SO4乾燥，濃縮，得到E/Z3- [5-溴-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物(5. 5g,88% )0實施例9d製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R) _4』 _[5_溴_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮 M. W. 643. 94 C31H29BrClFN205以與實施例1 e中所述的方法類似的方式，將E/Z-3-[5_溴_2_(1_乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 5g， 2.6mmol)。)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (2M在甲苯中的溶液，5mL，10mmol)反應，然後與三氟乙酸在二氯甲烷中反應，得到標題化 合物(R05233645-000) (700mg)。m/z(M+H)+ 643實施例9e製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮 M. W. 615. 89 C29H25BrClFN2O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (120mg，0. 19mmol)在甲醇(4mL)中的混合物中，加入NaOH(24mg，0. 6mmol)在水(2mL)中的 溶液。將混合物於70°C加熱3h，蒸發以除去大部分甲醇，冷卻至室溫，並且用HCl水溶液酸 化至「pH」l。收集沉澱物並且乾燥，得到產物，為白色固體(75mg)。m/z(M+H)+:615實施例9f製備外消旋(2』S，3S，4』R)-4』_[5-溴-2-(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，
6，(IH)-二酮 M. W. 692. 987 C30H28BrClFN3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(1_羥基羰基甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (20mg,0. 032mmol)和 CDI (llmg，0. 064mmol)在 DMF(0. 2mL)中的溶液於 60°C加熱 30min， 然後冷卻至室溫。向此溶液中，加入甲磺醯胺(19mg,0. 2mmol)和NaH(8mg，60%，0. 2mmol) 在DMF(0.2mL)中的混合物。將得到的混合物於室溫攪拌lOmin，由製備型HPLC純化，得到 標題化合物，為白色固體(IOmg)。實施例IOa製備中間體1-(4-氯-2-甲醯基_苯氧基)_環丁烷羧酸甲酯 M. W. 268. 70 C13H13ClO4向5-氯-2-羥基-苯甲醛(10g，64讓ol)，KI (3g)禾Π K2CO3 (13g, 94mmol)在 DMF(IOOmL)中的混合物中，加入1_溴-環丁烷羧酸甲酯(15g，77mm0l)。將混合物於140°C 加熱1.5h。然後，加入另外的1-溴-環丁烷羧酸甲酯(0.5g，2.6mmol)，並且將混合物於 140°C加熱另外的lOmin，冷卻至室溫並且在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機層，用無 水Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物，為深色油狀物(18g)。實施例IOb製備中間體E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-環丁烷羧酸甲酯 M. W. 418. 28 C21H17Cl2NO,
向6-氯羥吲哚(10g，60mmOl)和1_(4_氯_2_甲醯基-苯氧基)_環丁烷羧酸甲 酯(18g,67mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. 5mg,63mmol)。然後將混合 物於80°C加熱lh。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標題化合 物(6g)。實施例IOc製備中間體E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (1_甲氧基羰基-環丁氧基)-亞苄基]_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 518. 40 C26H25Cl2NO6向於室溫的E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-環丁烷羧酸甲酯(6g，14mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (4. 7g，21mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(lg，8. 2mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 2h,用HCl水溶液(0. 5M)和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體 (5g)實施例IOd製備中間體外消旋(2』 S, 3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基-環丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 597. 48 C31H27Cl2FN2O5向1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯在甲苯 中的甲苯溶液(2M，5mL，IOmmol)中，加入Ε/Ζ 6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-環丁氧 基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.9mm0l)。在氬氣保護 下，將反應混合物於80°C加熱過夜，然後加入TFA(5mL)，並且將得到的混合物於室溫攪拌 20min，真空中蒸發。將剩餘物在乙基乙酸酯和NaOH水溶液(IM)之間分配。用水洗滌有機 層，用無水Na2SO4乾燥，濃縮並且由柱色譜純化，得到標題化合物，為白色固體(340mg)。實施例IOe製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_羥基羰基-環丁氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 583. 45 C30H25Cl2FN2O5向外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基-環丁氧基)-苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(200mg， 0. 33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入Na0H(40mg，lmmol)在水(2mL)中的溶液。將混 合物於70°C加熱2h，蒸發以除去甲醇，冷卻至室溫，並且用HCl水溶液酸化至「pH」l。收集 沉澱物，用水洗滌並且乾燥，得到標題化合物，為白色固體(175mg)。實施例IOf製備外消旋(2』 S，3S，4』 R) _6_氯_4』 _[5_氯_2_ (1_甲磺醯基氨基羰基-環丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 660. 547 C31H28Cl2FN3O6S將外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_羥基羰基-環丁氧基)-苯 基]-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg， 0. 086mmol)和 CDI (28mg,0. 17mmol)在 DMF (0. 5mL)中的溶液於 60°C加熱 30min，然後冷卻 至室溫。向此溶液中，加入甲磺醯胺(95mg，lmmol)和NaH(40mg，60%，lmmol)在DMF(ImL) 中的混合物。將得到的混合物於室溫攪拌lOmin，由製備型HPLC純化，得到標題化合物t， 為白色固體(20mg)。實施例11製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _{5_氯_2-[1-(4_氟-苯磺醯基氨基羰 基)_環丁氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 740. 608 C36H29Cl2F2N3O6S將外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_羥基羰基-環丁氧基)-苯 基]-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(50mg， 0. 086mmol)和 CDI (28mg,0. 17mmol)在 DMF (0. 5mL)中的溶液於 60°C加熱 30min，然後冷卻 至室溫。向此溶液中，加入4-氟-苯磺醯胺(175mg，Immo 1)和NaH(40mg，60%，lmmol)在 DMF(ImL)中的混合物。將得到的混合物於室溫攪拌lOmin，由製備型HPLC純化，得到標題 化合物，為白色固體(20mg)。實施例12a製備中間體手性(2』S，3S，4』R)-6-氯-4』-[5-氯-2-d-羥基羰基-丨-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W 571. 44 C29H25Cl2FN2O5由手性HPLC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(1_羥基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯_2_(1_輕 基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]_2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮，為白色固體(8mg) (R05221490-000)和手性(2，R，3R， 4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(8mg) (R05221491-000)。m/z (M+H)+ 571實施例12b製備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺醯基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， M. W. 648. 536 C30H28Cl2FN3O6S將手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，- [5-氯 _2_ (2_ 羥基 ，1_ 二甲基-乙氧基)_ 苯 基]_2，-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮(20mg， 0. 035mmol)和 CDI (llmg，0. 068mmol)在 DMF(0. 2mL)中的溶液於 60°C 加熱 30min，然後 冷卻至室溫.向此溶液中，加入甲磺醯胺(19mg,0. 2mmol)和NaH(8mg，60 %，0. 2mmol)在 DMF(0. 2mL)中的混合物。將得到的混合物於室溫攪拌lOmin，由製備型HPLC純化，得到標 題化合物，為白色固體(7mg)。實施例13a製備5-氯-2-甲基-苯甲醛的中間體 M. W. 154. 60 C8H7ClO將低聚甲醛(11. 5g，0. 38mol)和羥胺鹽酸鹽(26. 3g，0. 38mol)在水(170mL)中的 混合物加熱，直到得到清澈溶液。然後，加入水合乙酸鈉(51g，0. 38mol)，並且將混合物在回 流下溫和沸騰15分鐘，得到甲醛肟的10%溶液。攪拌2-氯-4-甲基苯胺(35. 5g，0. 25mol) 和水(50mL)的混合物，並且慢慢地加入濃鹽酸(57mL)。將混合物冷卻至室溫，加入IOOg 的冰，並且通過冰鹽浴，將混合物的溫度保持在_5°C至+5°C。向攪拌的混合物中，加入亞硝 酸鈉(17.5g，0.25mol)在水(25mL)中的溶液。在加入完成後，將攪拌繼續15分鐘的時間。 通過加入水合乙酸鈉在水中的溶液(35mL)，使此重氮鹽的攪拌溶液為中性至剛果紅。加入 10 %甲醛肟水溶液，水合硫酸銅(6. 5g，0. 026mol)，亞硫酸鈉(1. Og, 0. 0079摩爾)，以及水 合乙酸鈉(160g)在水(ISOmL)中的溶液。通過冷水浴，將溶液保持在10_15°C，並且強力 攪拌。在甲醛肟的表面之下，慢慢地引入中性的重氮鹽溶液。在重氮鹽溶液的加入完成之 後，將攪拌繼續另外1小時，然後將混合物用濃鹽酸(230mL)處理。將混合物在回流下溫和 加熱2小時。將混合物用三份的乙醚(150mL)萃取，並且將乙醚萃取物用飽和NaCl溶液洗 滌，然後將有機層用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到黃色固體(收率21g，36% )。m/z (M+H)+ 155實施例13b製備中間體1-(5_氯-2-甲基苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二 烯 M. W. 267. 83 C13H18ClNOSi以與實施例Ic中所述的方法類似的方式，將5-氯-2-甲基苯甲醛(15g，97mm0l) 用作原料，以與LiHMDS的IM THF溶液(97mmol，97mL)，氯化三甲基矽烷(10. 3g，97mmol)， 三乙胺(13. 2g,126mmol)和乙醯氯(9. 5g, 126mmol)反應，得到粗製的1_(5_氯-2-甲基苯 基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠並且在沒有進一步純化的情況 下使用實施例13c製備中間體甲苯-4-磺酸3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲酯 M. W. 256. 32 C12H16O4S向(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基)-甲醇(10. 2g，0. Imo 1) ^PDMAP(18. 3g，0. 15mol) 在DCM(IOOmL)中的混合物中，加入4-甲基-苯磺醯氯(19g，0. lmol)。將混合物於室溫攪 拌lh，然後過濾。將濾液用HCl水溶液(IM)和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到 標題化合物(18g)。實施例13d製備中間體5-溴-2- (3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛 M. W. 285. 14 C12H13BrO3向 5-溴-2-羥基-苯甲醛(14g,70mmol)，KI (5g)和 K2CO3 (19g, 140mmol)在 DMF(IOOmL)中的混合物中，加入甲苯_4_磺酸3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲酯(18g， 70mmol)。將混合物於140°C加熱2h，然後冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌 有機層3次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由柱色譜純化，得到標題化合物(10g)。實施例13e製備中間體Ε/Ζ 3-[5_溴-2_(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-亞苄 基]-6-氯-1，3- 二氫-吲哚-2-酮 M. W. 434. 72 C20H17BrClNO3向6-氯羥吲哚(1. 2g,7mmol)和4_氯_2_甲醯基-苯甲酸甲酯(1. 4g,7mmol)在甲 醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(490mg，7mmol)。然後將混合物於70°C加熱3h。在冷卻 至4°C後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標題化合物，為亮黃色固體(500mg)。實施例13f製備中間體E/Z-3- [5-溴-2- (3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 448. 31 C22H19Cl2NO5向於室溫的E/Z-4-氯-2-(6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 甲酸甲酯(500mg, 1. 4mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(470mg, 2. lmmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(lOOmg，0. 82mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2h， 然後由柱色譜純化，得到標題化合物，為黃色固體(450mg)。實施例13g製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴-2_(3_甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-6-氯-2』- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮 M. W. 630. 37 C30H27BrCl2N2O4以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯-3-(5_氯-2-甲氧基 羰基-亞苄基)-2_氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，lmmol)與中間體 1- (5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯(1M在甲苯中的溶液，4mL，4mmol)反應，得到標題化合物(60mg)。m/z (M+H)+ 459實施例14製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_異丙烯基_2-(3_甲基-氧雜環丁 烷-3-基甲氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 591. 532 C33H32Cl2N2O4向外消旋(2』S，3S，4』R)-4』_[5-溴-2-(3_甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (50mg，0. 08mmol)，異丙烯基硼酸頻哪醇酯(40mg，0. 24mmol)和 K3PO4 (50mg，0. 24mmol)在 THF中的混合物中，加入Pd (PPh3) 4(15mg)。將混合物在氬氣氣氛下，於80°C加熱8h，由製備 型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(6mg)。實施例15a製備中間體三甲代甲矽烷基乙炔硼酸二甲酯 M. W. 155. 06 C6H12BO2Si將三甲代甲矽烷基乙炔(0. 5ImL)在THF(4mL)中的溶液在氬氣下冷卻至_78°C，然 後經由注射器加入n-BuLi在正己烷中的溶液(1. 6M，2. 25mL，3. 6mmol)。將得到的混合物於 相同的溫度攪拌15min，然後加入硼酸三甲酯(0.4mL，3.6mmol)。移走冷卻浴，並且將混合 物於室溫攪拌15min，得到標題化合物的溶液。實施例15b製備中間體外消旋(2』S，3S，4』R)-6_氯-2』_(5-氯-2-甲基-苯基)-4』-[2-(3_甲 基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-5_三甲基矽烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 Μ. W. 647. 68 C,,H,6Cl2N204Si
向外消旋(2』S，3S，4』R)-4』_[5-溴-2_(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2』 - (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(50mg， 0. 08mmol)，三甲代甲矽烷基乙炔硼酸二甲酯(0. 7M，0. 7mL,0. 49mmol)和 K3PO4(1 OOmg, 0. 48mmol)在THF中的混合物中，在氬氣下加入Pd (PPh3) 4(15mg)。將反應混合物於80°C加 熱20h，由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。實施例15c製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _2，_(5_ 氯 _2_ 甲基-苯基)_4，_[5_ 乙炔 基-2-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 575. 489 C32H28Cl2N2O4向外消旋(2』S，3S，4』R)-6-氯-2』_(5-氯-2-甲基-苯基)-4』-[2-(3_甲基-氧 雜環丁烷-3-基甲氧基)-5_三甲基矽烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2， 6』(IH)- 二酮在甲醇(5mL)中的溶液中，加入K2CO3(IOOmg)。將混合物於室溫攪拌2h，由制 備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(2. 5mg)。實施例16a製備中間體4-甲磺醯基氧基_哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 279. 36 C11H21NO5S向 4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，20mmol)禾Π DMAP (3g，24mmol)在 DCM(50mL) 中的溶液中，在冰浴中滴加甲磺醯氯(2.7g，24mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2h。然後， 將混合物過濾且由0. 5N HCl(50mL)、lN Na2CO3(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4幹 燥，濃縮，得到標題化合物，為白色固體(收率5g，90% )。實施例16b製備中間體4-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯
M. W. 339. 82 C17H22ClNO4向 5-氯-2-羥基-苯甲醛(3. 15g, 20mmol)，KI (0. Ig)和 K2CO3 (8. 28g, 60mmol)在 DMF (IOOmL)中的混合物中，加入4-甲磺醯基氧基-哌啶甲酸叔丁酯(7. 26g，26mmol)。 將混合物於100°C加熱2h，然後冷卻至室溫並且在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用IN NaOH(30mL)，水洗滌，並且用無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物，為白色固體(收率 5. 3g,78% )。實施例16c製備中間體E/Z-4- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 489. 40 C25H26Cl2N2O4向6-氯羥吲哚(0.84g，5mmol)和4_(4_氯_2_甲醯基-苯氧基)_哌啶甲酸 叔丁酯(1. 7g,5mmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0. 4mL,5mmol)。然後將混 合物於70C加熱3h。在冷卻至4C之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標題化合 物，為亮黃色固體(Ig)。實施例16d製備中間體E/Z-3- [2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 589. 52 C30H34Cl2N2O6向於室溫的E/Z-4- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.44g，5mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁 酯(1.6g，7. 5mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0. 06g，0. 5mmol)。將反應混合物攪拌 2h且用0. 5N鹽酸洗滌，用無水Na2SO4乾燥，然後除去溶劑，得到標題化合物(收率2. 7g， 92% )。實施例16e製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 -[2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-5_氯-苯基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W. 668. 60 C35H36Cl2FN3O5 向1- (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜_1，3_ 丁二烯(15mL， 30mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入E/Z_3-[2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧 基)-5-氯-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.6g，6mmol)。將 反應混合物在氬氣下於65°C攪拌3h，然後於130°C加熱4h。在冷卻至室溫之後，將混合物 濃縮。將剩餘物由色譜純化，得到標題化合物，為白色固體(收率lg)。m/z (M+H)+ 669實施例17a製備外消旋(2，S，3S，4』 R)_6_氯-4』 -[5-氯_2-(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 568. 48 C30H28Cl2FN3O3將外消旋(2』 S，3S，4』 R) -4』 - [2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(0. 7g， lmmol)在TFA(IOmL)中的溶液於室溫攪拌0. 5h。將溶液用DCM稀釋，用IN Na2CO3水溶液 (50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(收率 0. 6g)。實施例17b製備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙醯基_4_哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮
M. W. 610. 52 C32H30Cl2FN3O4於室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(llOmg， 0. 2mmol)，乙醯氯(0. 017mL, 0. 24mmol)在DCM (5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg， 0. 3mmol)。將反應混合物攪拌4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並 且用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層用MgSO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC 純化，得到標題化合物，為白色固體(收率10mg)。m/z (M+H)+ 611實施例18製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-甲磺醯基-4-哌啶基氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 646. 57 C31H30Cl2FN3O5S於室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(llOmg， 0. 2mmol),甲磺醯氯(0. 0185mL,0. 24mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg， 0. 3mmol)。將反應混合物攪拌4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並 且用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層用MgSO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC 純化，得到標題化合物，為白色固體(收率8mg)。m/z (M+H)+ 494實施例19a 製備中間體5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)_苯甲醛 M. W. 234. 64 C11H7ClN2O2將5-氯-2-羥基-苯甲醛(4g，25. 6mmol)，2_ 氯-嘧啶(5. 4g，4anmol)， t-BuOK(3. 5g,29mmol)混合在DMF(20mL)中。然後，將混合物於120°C加熱2小時。將混合 物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯並且用IN NaOH洗滌。然後，將有機層用 無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為白色固體(收率1. 5g，25% )0實施例19b製備中間體E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)-亞苄基]_1，3_ 二氫-吲 哚-2-酮 M. W. 384. 22 CiqH1 ΧΙ,Ν,Ο,
向6-氯羥吲哚(1. Ig, 6. 4mmol)和5_氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)_苯甲醛(1. 5g， 6. 4mmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0. 5mL，6. 4mmol)。然後將混合物於 70°C加熱3h。在冷卻至4°C之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標題化合物，為 亮黃色固體(1.3g)。實施例19c製備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(嘧啶_2_基氧基)_亞苄基]_2_氧代_2， 3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 484. 34 C24H19Cl2N3O4於室溫，向Ε/Ζ-6-氯-3-[5-氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)-亞苄基]_1，3_ 二 氧-吲哚-2-酮(1.33g，3. 5mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0. 9g， 4. 2mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 04g，0. 35mmol)。將反應混合物攪拌2h並且用 0. 5N鹽酸洗滌，用無水Na2SO4乾燥，然後除去溶劑，得到標題化合物。(收率1. 4g)實施例19d製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯-4』 _[5_氯_2_(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 Μ. W. 563. 42 C29H21Cl2FN4O3以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使6-氯-3-[5_氯_2-(嘧啶-2-基氧 基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(lg，2mm0l)與1_(5_氟-2-甲 基苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(10mL，20mmOl)在甲苯中反應，得到 標題化合物，為白色固體(收率40mg)。m/z (M+H)+ 563實施例20a製備中間體2，2_ 二甲基-3_(甲苯-4-磺醯基氧基)_丙酸甲酯 M. W. 286. 35 C13H18O5S向3-羥基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(13. 2g，0. lmol)，K2CO3 (20g，0. 14mol)和 DMAP(6. 2g,0. 05mol)在DCM(IOOmL)中的混合物中，加入對甲苯磺醯氯(19g，0. Imol)。將 混合物於室溫攪拌過夜，然後過濾。將濾液用HCl水溶液(IM)和水洗滌，用無水Na2SO4幹 燥並且濃縮，得到標題化合物(15g)。實施例20b製備中間體3-(4-氯-2-甲醯基_苯氧基)_2，2-二甲基-丙酸甲酯 M. W. 270. 72 C13H15ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(3.化，2讓01)，2，2-二甲基-3-(甲苯_4_磺醯基氧 基)-丙酸甲酯(5. 46g，24mmol)，K2CO3(5. 5g,40mmol)和 KI (0. Ig)混合在 DMF(20mL)中。 然後，將混合物由微波於150°C輻照1小時。將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物溶解於 乙酸乙酯並且用IN NaOH洗滌。然後，將有機層用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合 物(收率5g，92.5% )。實施例20c製備中間體E/Z-3- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯M. W. 420. 30 C21H19Cl2NO4將3-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)_2，2-二甲基-丙酸甲酯(6. 7g，25mmol)和 6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4. 35g，25mmol)混合在20mL的無水甲醇中。然後，於室溫 滴加吡咯烷(2mL，25mmol)。將混合物加熱至70°C 3h並且冷卻至室溫。通過過濾收集沉澱 物並且乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(收率7g，67% )。m/z (M+H)+ 420實施例20d製備中間體E/Z-6-氯-3_[5-氯-2_(2-甲氧基羰基_2_甲基-丙氧基)_亞苄 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 520. 41 C26H27Cl2NO6 向於室溫的E/Z-3- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(7g，16. 7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(5. 4g，25mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 2g，1. 7mmol)。將反應混合物攪拌2h 並且用0. 5N鹽酸洗滌，然後除去溶劑，得到標題化合物(收率8g)。實施例20e製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(2_甲氧基羰基_2_甲 基-丙氧基)_苯基]-2』_(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮 M. W. 599. 49 C31H29Cl2FN2O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯_3_[5_氯_2_ (2_甲氧基羰 基-2-甲基-丙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4. 5g，9mmol) 與l-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(63mmol)在甲苯 中反應，得到標題化合物，為白色固體(收率300mg，5.5% )。m/z (M+H)+ 599實施例20f製備中間體外消旋(2 』 S，3S，4 』 R) -6-氯-4 』 - [5-氯-2- (2-羥基羰基_2_甲基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3!1-吲3哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 585. 46 C30H27Cl2FN2O5將330mg 外消旋(2，R，3R，4，S) _6_ 氯 _4，- [5_ 氯 _2_ (2_ 甲氧基羰基 _2_ 甲基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (330mg,0. 55mmol), NaOH(80mg, 2mmol), H2O(5mL)和甲醇(IOmL)的混合物於 60°C加熱 2h。 然後，真空中除去甲醇。將水溶液由濃鹽酸酸化至「pH」2。通過過濾收集白色沉澱物，得到 標題化合物(收率250mg)。實施例20g製備外消旋(2』S，3S，4』 R)_6_ 氯 _4』 _[5_ 氯 _2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代 _3_ 吡 咯烷-1-基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 638. 57 C34H34Cl2FN3O4於室溫，向外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (40mg,0. 07mmol)，批咯烷(0. 0083mL,0. Immo1)，EDC. HCl(20mg,0. Immo1)和 HOBt(14mg, 0. Immo 1)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 018mL，0. 2mmol)。將反應混合物攪拌 4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水層。將有 機層用MgSO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體 (收率:8mg)。m/z (M+H)+ 638實施例21製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(2_ 二甲基氨基甲醯基_2_甲 基_丙氧基)-苯基]-2』 - (5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮 M. W. 612. 53 C32H32Cl2FN3O4於室溫，向外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2』 - (5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二酮(40mg， 0. 07mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(8. 2mg, 0. Immo 1)，EDC. HCl (20mg, 0. Immo 1)和 HOBt (14mg, 0. lmmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 018mL，0. 2mmol)。將反應混合物攪拌 4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水層。將有 機層用MgSO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體 (收率IOmg)。m/z (M+H)+ 612實施例22a製備中間體(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)_乙酸甲酯 M. W. 228. 63 C10H9ClO4在丙酮(IOOmL)中混合5_氯_2_羥基-苯甲醛(30g，192mmol)，溴-乙酸甲酯 (29. 4g, 192mmol), K2CO3 (53g, 384mmol)和 KI (9. 6g，57mmol)。然後，將混合物於 80 °C 加 熱30min。將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物溶解於乙酸乙酯中並且用鹼水溶液(1N NaOH)洗滌。分離有機層，乾燥並且濃縮，得到(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)_乙酸甲酯黃色 固體。(44g)實施例22b 製備中間體E/Z- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯
氧基]-乙酸甲酯 M. W. 378. 21 C18H13Cl2NO4以與實施例227b中所述的方法類似的方式，使(4-氯_2_甲醯基-苯氧基)-乙 酸甲酯(34g，149mmol)與 6-氯羥吲哚(20. 7g，124mmol)和吡咯烷(10. 58g，149mmol)在甲 醇中反應，得到標題化合物，為黃色固體(35g)。實施例22c製備中間體E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_甲氧基羰基甲氧基-亞苄基)_2_氧代_2， 3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 478. 33 C23H21Cl2NO6以與實施例227c中所述的方法類似的方式，使E/Z_[4_氯_2_(6_氯_2_氧代-1， 2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯(35g，92. 8mmol)與二碳酸二叔丁酯 (22. 3g，102mmol)和DMAP (2. 3g，18. 6mmol)在CH2Cl2中反應，得到標題化合物，為黃色油狀 物(30g)。實施例22d製備中間體1-(2，5- 二氟-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜_1，3_ 丁二烯 M. W. 255. 34 C12H15F2NOSi在氮氣下，於室溫，向無水四氫呋喃(IOOmL)中加入LiHMDS的IMTHF溶液 (105讓01，1051^)，接著加入2，5-二氟苯甲醛(14. 9g，105mmol)。在將混合物於室溫攪拌 Ih之後，滴加氯化三甲基矽烷(13. 3mL, 105mmol)。然後，將混合物的溫度在冷卻的冰浴上 降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(19mL，136mm0l)，接著滴加乙醯氯(3. 88mL， 54. 4mmol)在二乙醚(300ml)中的溶液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫攪拌過夜。將 混合物在氮氣下在硅藻土上快速過濾，並且將在減壓下濃縮濾液，得到1- (2，5- 二氟-苯 基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，並且在沒有進一步純化的情 況下用於下一步驟。
Si
實施例22e製備中間體外消旋(2』 R，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(2_甲氧基羰基-甲氧 基)-苯基]-2』 -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 M. W. 561. 37 C27H20Cl2F2N2O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基 甲氧基-亞苄基)-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9. 5g，20mmol)與1- (2，5- 二 氟-苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(60mmol)在甲苯中反應，得到標 題化合物，為白色固體(收率1.5g)。m/z (M+H)+ 561實施例22f製備中間體外消旋(2』 R，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(2_羥基羰基-甲氧 基)-苯基]-2』 -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 M. W. 547. 35 C26H18Cl2F2N2O5將(2，R，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- [5_ 氯 _2_ (2_ 甲氧基羰基 _ 甲氧基)_ 苯基]_2 』 - [2， 5_二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(600mg, 1. 07mmol) ,Na0H(120mg, 3mmol), H20(5mL)和甲醇(5mL)的混合物於60°C加熱2h。然後，真空中除去甲醇。將水溶 液由濃鹽酸(1.5mL)酸化至「pH」2。通過過濾收集白色沉澱物，得到標題(收率500mg)。m/z (M+H)+ 547實施例22g製備外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-{[(2_羥基-乙基)_甲基-氨基 甲醯基]-甲氧基} _苯基]-2』_[2，5- 二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮
M. W. 604. 44 C29H25Cl2FN3O5於室溫，向外消旋(2』R，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(2_羥基羰基-甲氧基)_苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]-2，6，(1H)_ 二酮(76mg，0. 14mmol), 2-甲基氨基-乙醇(0. 018mL，0. 21mmol)，EDC. HCl(40mg,0. 21mmol)禾Π HOBt (28mg, 0. 21mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 036mL，0. 4mmol)。將反應混合物攪拌 4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水層。將有 機層用MgSO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體 (收率:36mg)。m/z (M+H)+ 604實施例23製備外消旋(2』 R，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_ 二甲基氨基甲醯基甲氧基-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮M. W. 574. 42 C28H23Cl2FN3O4於室溫，向外消旋(2』札35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-羥基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]-2，6，(1H)_ 二酮(76mg，0. 14mmol), 二 甲基胺鹽酸鹽(17mg,0. 21mmol), EDC. HCl (40mg，0. 21mmol)和 HOBt (28mg，0. 21mmol)在 THF (5mL)中的混合物中加入DIPEA (0. 036mL, 0. 4mmol)。將反應混合物攪拌4h，然後濃縮並 且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用MgSO4幹 燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(收率10mg)。m/z (M+H)+ 574實施例24製備外消旋(2，R，3S，4，R) _6_氯_4，_[5_氯_2_ (2_氧代_2_吡咯烷基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 600. 45 C30H25Cl2F2N3O4於室溫，向外消旋(2』札35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-羥基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二酮(76mg，0. 14mmol)，吡 咯烷(0. 017mL，0. 21mmol) ,EDC. HCl(40mg，0. 21mmol)和 HOBt (28mg，0. 21mmol)在 THF(5mL) 中的混合物中加入DIPEA (0. 036mL,0. 4mmol)。將反應混合物攪拌4h，然後濃縮並且在乙酸 乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用MgSO4乾燥並且 濃縮。將剩餘物用製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(收率33mg)。m/z (M+H)+ 600實施例25a製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2-(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』 - (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮 M. W. 660. 40 C31H29BrCl2N2O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使3-[5_溴-2-(l-乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3. 9g, Smmol) 與1-(5_氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(21mmol)在甲苯 中反應，得到標題化合物，為白色固體(收率600mg)。實施例25b製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(2_羥基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』 - (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮 M. W. 632. 34 C29H25BrCl2N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴-2_(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (200mg，0. 3mmol)，NaOH(40mg, Immo 1)，H2O(5mL)和 THF(5mL)的混合物於 80°C加熱 2h。然 後，真空中除去THF。將水溶液由濃鹽酸(1.5mL)酸化至「pH」2。通過過濾收集白色沉澱 物，得到標題化合物，為白色固體(收率1 OOmg)。m/z (M+H)+ 631實施例25c製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 -[5-溴-2-(l-二甲基氨基甲醯基-1-甲 基-乙氧基)_苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 Μ. W. 659. 41 C31H30BrCl2N3O4於室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(2_羥基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮(44mg, 0. 07mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(17mg, 0. 21mmol)，EDC. HCl (20mg, 0. Immo 1)和 H0Bt(14mg，0. Immo 1)在 THF(5mL)中的混合物中加入 DIPEA (0. 018mL，0. 2mmol)。將反應混 合物攪拌4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水 層。將有機層用MgSO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用製備型HPLC純化，得到標題化合物，為 白色固體(收率14mg)。m/z (M+H)+ 659實施例26a製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 -[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲醯基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4將實施例If中的外消旋(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(2_羥基羰基-2-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮(150mg, 0. 263mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(43mg, 0. 526mmol)，EDC. HCl (lOOmg, 0. 526mmol)， H0Bt(71mg,0. 526mmol)和 DIPEA (204mg，1. 579mmol)在無水 THF(3mL)中的混合物於室溫攪 拌過夜。然後，將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合 物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 598實施例26b製備手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (1_ 二甲基氨基甲醯基甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4由手性柱從外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲醯 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮(R05215923-000，10mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手 性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(1. 4mg) (R05217765-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，_[5_ 氯-2_(1_ 二甲基氨基 甲醯基-1-甲基-乙氧基)_苯基]_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(2mg) (R05217766-000)。m/z (M+H)+ 598實施例27製備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_{2-[2-(4_乙醯基-哌嗪 基)_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6_氯-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮
M. ff. 681. 60 C35H35C12FN405將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-羥基羰基_2_甲基-乙氧基)-苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg， 0. 263mmol)，N-乙醯基哌嗪(67mg，0. 526mmol)，EDC. HC1 (100mg,0. 526mmol)，H0Bt(71mg, 0. 526mmol)和DIPEA (204mg，1. 579mmol)在無水THF(3mL)中的混合物於室溫攪拌過夜。然 後，將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固 體(40mg)。m/z (M+H)+ 681實施例28製備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_{5_ 氯-2_[1_ 甲基 (2，2，2_ 三氟-乙 基氨基甲醯基)_乙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(1H)-二酮M. W. 652. 48 C31H27C12F4N304以與實施例27中所述的方法類似的方式，使外消旋(2』 S，3S， 4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，_ 哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg，0. 263mmol)與 2，2，2_三氟 乙基胺鹽酸鹽(71mg, 0. 526mmol)，EDC. HC1 (lOOmg, 0. 526mmol)，HOBt (71mg, 0. 526mmol)和 DIPEA(204mg,l. 579mmol)在無水THF(3mL)中反應，得到標題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 652實施例29a製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [2_ (4，4_ 二氟-哌啶 基)_1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(1H)-二酮 M. ff. 674. 55 C34H32C12F3N304由手性柱從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[2_(4，4-二 氟-哌 唳-1-基)-1，1_ 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺 [3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(R05215926-000, 30mg)中進行兩種對映異構體 的分離，提供手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _{5_ 氯-2_[2_(4，4-二氟-哌啶-1-基)_1， 1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(1H)- 二酮，為白色固體(9mg) (R05217767-000)和手性(2，R，3R， 4，S)-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1_ 二甲基-2-氧代-乙氧 基]-苯基}-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮，為 白色固體(8mg) (R05217769-000)。m/z (M+H)+ 674實施例30aM. ff. 674. 55 C34H32C12F3N304以與實施例27中所述的方法類似的方式，使外消旋(2』 S，3S， 4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(2-羥基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg，0. 263mmol)與 4，4_ 二 氟哌啶鹽酸鹽(83mg, 0. 526mmol)，EDC. HC1 (lOOmg, 0. 526mmol)，HOBt (71mg, 0. 526mmol)和 DIPEA(204mg, 1. 579mmol)在無水THF(3mL)中反應，得到標題化合物，為白色固體(40mg)。m/z (M+H)+ 674實施例29b製備手性(2，3，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(1H)-二酮 製備中間體5-氯-2- (3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛 M. W. 240. 69 C12H13C103將5-氯-2-羥基-苯甲醛(4. 5g，29mmol)，在實施例13c中的甲苯_4_磺酸3_甲 基-氧雜環丁烷-3-基甲酯(6. 4g，25mmol)和K2C03 (8g，58mmol)在無水N，N-二甲基甲醯 胺(40mL)中的混合物於100°C加熱lh。然後，將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物溶解 於Et0Ac(50mL)中。用水洗滌溶液，乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(5. 2g)。實施例30b製備中間體E/Z-6-氯-3- [5-氯_2_ (3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-亞苄 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 M. W. 390. 27 C20H17C12N03向5-氯-2-(3_甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)_苯甲醛(2g，8. 3mmol)和 6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.27g，7.6mm0l)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷 (0. 6g，9. lmmol)。然後將混合物於70°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，並且 收集得到的沉澱物，乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(2. 3g)。實施例30c製備中間體E/Z-6-氯-3- [5-氯_2_ (3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-亞苄 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 490. 39 C25H25C12N05於室溫，向E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(3_甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-亞 苄基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮(2.3g)在DCM(30mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (1.5g)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0.072g)。於室溫攪拌0.5h後，將溶液用0.5N HC1水溶液洗滌兩次，用無水Na2S04乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(2. 5g)。實施例30d製備外消旋(2』S，3S，4』 R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 569. 47 C30H27C12FN204向1-(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3_ 丁二烯 (7. lmmol)在無水甲苯(7mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧雜環丁 烷-3-基甲氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0. 7g，1. 4mmol)。 將溶液在Ar下，在密封管中於140°C攪拌3h。在將溶液冷卻至室溫並且濃縮後，將剩餘物 由色譜(DCM CH30H = 50 1)純化，得到粗製產物。將粗製產物再由製備型HPLC純化， 得到標題化合物，為白色固體(12mg)。m/z (M+H)+ 569實施例31a製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_乙氧基羰基_2_甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二
酮 M. W. 603. 45 C30H26C12F2N205向在實施例22d中的1-(2，5_ 二氟-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(30.8mmol)在無水甲苯(30mL)中的溶液中，加入實施例lc中的E/Z 6-氯-3- [5-氯-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15. 4mmol)。在Ar下，將溶液加熱至80°C 5h。在將溶液冷卻至室溫 並且濃縮之後，將剩餘物由色譜(DCM CH30H = 50 1)純化，得到標題化合物，為白色固 體(1. 7g)。m/z (M+H)+ 603實施例31b
製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-羥基羰基_2_甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(2，5-二氟苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 575. 40 C28H22C12F2N205將外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-2』-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮(400mg)， Na0H(lllmg),H20(5mL)和THF(lOmL)的混合物於80°C加熱lh。然後，真空中除去THF。將 水溶液由濃鹽酸酸化至「pH」l。通過過濾收集白色沉澱物，得到標題化合物，為白色固體 (300mg)。m/z (M+H)+ 575實施例31c製備外消旋(2』 R，3S，4』 R)-6_氯-4』 -[5-氯-2-(1_ 二甲基氨基甲醯基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二 酮 M. W. 602. 47 C30H27C12F2N304將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_羥基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二酮(lOOmg， 0. 174mmol)，二 甲基胺鹽酸鹽(28mg, 0. 348mmol)，EDC. HC1 (66mg, 0. 348mmol)，HOBt (47mg, 0. 348mmol)和DIPEA(135mg，1. 044mmol)在無水DMF(3mL)中的混合物於室溫攪拌過夜。然 後，將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固 體(50mg)。m/z (M+H)+ 602實施例32a製備中間體(2-溴_乙基)_氨基甲酸叔丁酯 M. W. 224. 10 C7H14BrN02於室溫，向二碳酸二叔丁酯(17. 8g)和DIPEA(11. 6g)在Et0H(200mL)中的混合物 中，加入2-氨基乙基溴氫溴酸鹽(20g)。在攪拌3h之後，將溶液濃縮，並且將剩餘物溶解 於EtOAc中。用水洗滌有機層3次，用無水Na2S04乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為淡黃 色油狀物(15g)。實施例32b製備中間體[2_(4_氯-2-甲醯基_苯氧基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯 M. W. 299. 76 C14H18C1N04以與實施例la中所述的方法類似的方式，使(2-溴-乙基)_氨基甲酸叔丁酯 (10g，44. 8mmol)與 5-氯-2-羥基-苯甲酸(7g，44. 8mmol)，K2C03(18. 6g, 134mmol)和 KI (1. 48g，8. 96mmol)反應，得到標題化合物，為油狀物(9. 56g)實施例32c製備中間體E/Z- {2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲 基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 M. W. 449. 34 C22H22C12N204以與實施例lb中所述的方法類似的方式，使[2-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯(8g，27mmol)與6-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4. 5g,27mmol)和吡 咯烷(2. lg,30mmol)在甲醇(70mL)中反應，得到標題化合物，為黃色固體(16g)。實施例32d製備中間體E/Z-3-[2_(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)_5_氯-亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. ff. 549. 46 C27H30C12N206以與實施例1 c中所述的方法類似的方式，使E/Z- {2- [4-氯-2- (6-氯-2-氧代-1， 2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(12g，30，27mmol)與用 二碳酸二叔丁酯(5. 8g,27mmol)和 DMAP(0. 66g，5. 4mmol)在 CH2C12(150mL)中反應，得到標 題化合物，為黃色固體(12. 4g)實施例32e製備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 528. 42 C27H24C12FN303以與實施例le中所述的方法類似的方式，將E/Z-3-[2_(2-叔丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-5_氯-亞苄基]-6_氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g， 7. 3mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (29mmol)在甲苯中反應，然後與三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷(30mL)中反應，得到標題化合 物，為白色固體(130mg) (R05246764-000)。m/z (M+H)+ 528實施例32f製備外消旋(2、，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 606. 50 C28H26C12FN305S
於0 °C，向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_ 氨基-乙氧基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(1H) - 二酮(40mg， 0. 076mmol)和甲磺醯氯(85mg，0. 76mmol)在DMF(lmL)中的混合物中，慢慢地加入三乙胺 (75mg, 0. 76mmol)。在攪拌0. 5h之後，將混合物過濾，濃縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純 化，得到標題化合物，為白色固體(20mg)。m/z (M+H)+ 606實施例32g製備手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(2_甲磺醯基氨基-乙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮
M. W. 606. 50 C28H26C12FN305S由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_氯-2-(2_甲磺醯基氨基-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』_哌啶]-2，6』(1H)_ 二酮中 進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2、，35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，_哌啶]-2，6，(1H)_二 酮，為白色固體(5mg) (R05253420-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲 磺醯基氨基_乙氧基)_苯基]_2 』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3 』 -哌啶]-2， 6，(1H)-二酮，為白色固體(5mg) (R05253422-000)。m/z (M+H)+ 606實施例33製備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_ 氯-2-[2-(3，3_ 二甲基-脲基)_ 乙氧 基]-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 599. 49 C30H29C12FN404於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(1H)-二酮 (40mg，0. 076mmol)，二甲基氨基甲醯氯(41mg，0. 379mmol)和三乙胺(38mg，0. 379mmol)的 混合物攪拌0. 5h。然後，將混合物過濾，濃縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題 化合物，為白色固體(10mg)。
m/z (M+H)+ 599實施例34a製備中間體1-(5_氯-2-氟-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3_ 丁 烯 M. W. 271. 80 C12H15ClFN0Si以與實施例Id中所述的方法類似的方式，使2-氟-5-氯-苯甲醛(3g，19mmol) 與LiHMDS(lM在THF中的溶液，19mL，19mmol)，氯化三甲基矽烷(2. 4mL，19mmol)，三乙胺 (3. 44mL,24. 6mmol)和乙醯氯(1. 75mL，24. 6mmol)反應，得到標題化合物，並且在沒有進一 步純化的情況下用於一步驟。實施例34b製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-[吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H) - 二 酮 M. W. 619. 91 C30H26C13FN205以與實施例le中所述的方法類似的方式，使在實施例lc中製備的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2mmol)與1_ (2-氟-5-氯苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(lOmmol)在甲苯中反應，然後與三氟乙酸在二氯甲烷中反應，得到標題化 合物，為白色固體(0. 48g)。m/z (M+H)+ 619實施例34c製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羥基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮
M. W. 591. 86 C28H22C13FN205將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(1H)-二酮 (185mg)，Na0H(120mg)，H20(15mL)和甲醇(5mL)的混合物於80°C加熱2h。然後，將混合物 濃縮。將餘下的水溶液由濃HC1水溶液酸化至「pH」l。通過過濾收集白色沉澱物，得到標 題化合物，為白色固體(150mg)。m/z (M+H)+ 591實施例34d製備外消旋(2』 R，3S，4』 R)-6_氯-4』 -[5-氯-2-(1_ 二甲基氨基甲醯基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (2-氟-5-氯-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H) - 二 酮 M. W. 618. 92 C30H27C13FN304將外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(1 -羥基羰基甲基-乙氧基)_苯 基]-2』-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮(30mg)，二甲 基胺鹽酸鹽(8. 5mg)，4-二 甲基氨基吡啶(18mg)，EDCI(21mg)和 DIPEA (129mg)在 THF(4mL) 中的混合物於室溫攪拌過夜。然後，除去溶劑，並且將剩餘物由製備型HPLC分離，得到標題 化合物，為白色固體(7mg)。m/z(M+H)+:618。實施例35a製備中間體4-(4-溴-2-甲醯基_苯氧基)_苯甲酸甲酯 M. W. 335. 16 C15HnBr04向5-溴-2-氟苯甲醛(4. 04g,20mmol) (Alfa)在N，N_ 二甲基乙醯胺(30mL)中的 溶液中加入無水1(20)3(2. 76g，20mmol)和4-羥基苯甲酸甲酯(3. lg，20mmol，Aldrich)。將 反應混合物於170°C加熱lh。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽水洗滌。分 離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。將合併的有機層用水洗滌，用MgS04乾燥，濃縮。將剩餘物 由色譜(EtOAc 己烷=1 8，然後1 4)純化，得到4-(4-溴-2-甲醯基-苯氧基)-苯 甲酸甲酯，為白色固體(收率6. 4g，95% )。類似的轉變已經由Marsh，G等描述於Eur. J. Org. Chem. 2003,2566-2576中。該程 序在一點改變的情況下使用。實施例35b 製備中間體E/Z-4- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-苯甲酸甲酯
M. W. 484. 74 C23H15BrClN04以與實施例la中所述的方法類似的方式，使6-氯羥吲哚(1. 6g，9. 2mmol) (Crescent)與4_ (4_溴-2-甲醯基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(2. 8g，8. 4mmol)和吡咯烷在甲 醇中，於90°C反應2h，得到E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1,2- 二氫-吲哚-3-亞基甲 基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯，為亮黃色固體(收率3g，81% )。實施例35c製備中間體E/Z-3_[5-溴_2-(4_甲氧基羰基-苯氧基)-亞苄基]_6_氯_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. ff. 584. 86 C28H23BrClN06以與實施例lb中所述的方法類似的方式，使E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1， 2- 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯(3g，6. lmmol)與二碳酸二叔丁酯 (1.9g，8. 7mmol) (Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶反應，得到E/Z_3_[5-溴-2_(4_甲氧基 羰基-苯氧基)-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為橙色固體 (收率 3. 2g，88% )。實施例35d製備中間體1-(3_氯苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯 M. W. 253. 81 C12H16ClN0Si在氮氣下，於室溫向1，1，1，3，3，3_六甲基二矽氮烷(2. 18mL, 10. 5mmol) (Aldrich)中加入正丁基鋰(2. 5M，4. 2mL, 10. 5mmol) (Aldrich)。將反應混合物於室溫攪 拌10分鐘。然後，加入無水四氫呋喃(30mL)，接著加入3-氯-苯甲醛(1. 19mL，10. 5mmol) (Aldrich)。在將混合物於室溫攪拌0. 5h之後，滴加氯化三甲基矽烷(1. 33mL, 10. 5mmol) (Aldrich)。然後，在冷卻的冰浴上將混合物的溫度降低至0°C。向此混合物中一次性加入 三乙胺(1.9mL，13. 6mmol)，接著滴加乙醯氯(0. 97mL，13. 6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶 液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫攪拌lh。將混合物在氮氣下在硅藻土上快速過濾， 並且將在減壓下濃縮濾液，得到粗製的1-(3_氯苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1， 3- 丁二烯，為黃色膠，並且在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟。實施例35e製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_2』 _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. ff. 666. 35 C32H23BrCl2N205以與實施例le中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯_3-[5_溴_2-(4_甲氧基 羰基-苯氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2mm0l)與 1-(3_氯苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(15mmol)在甲苯中反應，然後 與三氟乙酸在二氯甲烷中反應，得到標題化合物，為灰白色固體(0. 6g,45%)0HRMS(ES+)m/z 對於 C32H23BrCl2N205+H[(M+H)+]的計算值665. 0240。實測值665.0235實施例36a製備中間體1-(3_氟苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯 M. W. 237. 35 C12H16FN0Si以與實施例35d中所述的方法類似的方式，將3-氟-苯甲醛(1. llmL, 10. 5mmol) (Fluka)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以與1，1，1，3，3，3_六甲基二矽氮烷(2. 18mL, 10. 5mmol)，正丁基鋰(2. 5M，4. 2mL, 10. 5mmol)，氯化三甲基矽烷(1. 33mL, 10. 5mmol)，三乙 胺(1. 9mL, 13. 6mmol)和乙醯氯(0. 97mL，13. 6mmol)反應，得到1_ (3-氟苯基)-3-三甲基 甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，並且在沒有進一步純化的情況下用於下一步 馬聚o實施例36b製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_2』 _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮
M. ff. 649. 90 C32H23BrClFN205以與實施例le中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3_[5-溴-2_(4-甲氧基 羰基-苯氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(lg，1.7mm0l)與 1-(3_氟苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(10. 5mmol)在甲苯中反應，然 後與三氟乙酸在二氯甲烷中反應，得到標題化合物，為灰白色固體(0. 68g,58%)0HRMS (ES+) m/z 對於 C32H23BrClFN205+H [ (M+H) +]的計算值糾9. 0536。實測值649.0538。實施例37a製備中間體4-(4-溴-2-甲醯基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 384. 27 C17H22BrN04以與實施例4a中所述的方法類似的方式，使5-溴水楊醛(5. 65g，28mmol) (Aldrich)與4-(甲苯-4-磺醯基氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，14mmol,ASTATECH)和 K2C03在N，N- 二甲基甲醯胺中反應，得到4-(4_溴-2-甲醯基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔 丁酯，為黃色膠(收率5. 15g，51% )。實施例37a製備中間體E/Z-4- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 533. 85 C25H26BrClN204向6-氯羥吲哚(4. 58g,20mmol)和4_(4_溴_2_甲醯基-苯氧基)_哌啶甲 酸叔丁酯(10g，26mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中，滴加哌啶(2. 56mL,26mmol)。然後將 混合物於100°C加熱3h。在冷卻至4°C之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標題 化合物，為亮黃色固體(12. 4g,90% ) 實施例37c製備中間體E/Z-3- [5-溴_2_ (1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 633. 97 C3(lH34BrClN206向於室溫的E/Z-4- [4-溴_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.4g，23mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(9. 27g，42. 4mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0. 13g)和三乙胺(16mL，114mmol)。 將反應混合物於0°C攪拌0. 5h，並且用0. 5N鹽酸洗滌，用無水Na2S04乾燥，然後除去溶劑。 將剩餘物由色譜(20%Et0Ac:己烷)純化，得到標題化合物，為黃色固體(收率10.8g， 74% )。實施例37d製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2-(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-苯基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3H-[吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(1H)-二酮 M. W. 699. 01 C34H34BrClFN305向實施例36a中的1_ (3_氟-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基_2_氮雜_1，3_ 丁二 烯(24mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，加入E/Z_3_[5-溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌 啶-4-基氧基)_亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3. 85g,6mmol)。 將反應混合物在氬氣下，於140°C攪拌5h。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮。將剩餘物由 色譜(20% -30% EtOAc DCM)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(收率0. 38g)。HRMS (ES+)m/z 對於 C34H34BrClFN305+H[ (M+H)+]的計算值698. 1427。實測值698.1423。實施例38a製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4，-[5-溴-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 598. 90 C29H26BrClFN303將外消旋(2、，35，4』幻-4』-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-6-氯-2，-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，_ 哌啶]_2，6，(1H)-二酮(0. 35g，0. 5mmol) 在TFA(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液於室溫攪拌0. 5h。將溶液用DCM稀釋，用IN Na2C03 水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2S04乾燥，濃縮，得到標題化合物，為黃色固體 (收率0. 21g,70% )0實施例38b製備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙醯基_4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M.W. 640. 93 C31H28BrClFN304於室溫，向外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2-(4_哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2，-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚_3，3，_哌啶]_2，6，(1H)-二酮(60mg，0. lmmol)，乙 醯氯(9. 4mg,0. 12mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0. 027mL，0. 2mmol)。 將反應混合物攪拌4h，然後濃縮並且在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，並且用乙酸 乙酯萃取水層。將合併的有機層用18504乾燥並且濃縮。將剩餘物在二氯甲烷和己烷中研 磨，得到標題化合物，為灰白色固體(收率43mg)。HRMS (ES+)m/z 對於 C31H28BrClFN304+H[ (M+H)+]的計算值640. 1009。實測值640.1007實施例39製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 612. 92 C3(lH28BrClFN303向外消旋(2』S，3S，4』 R) -4』 - [5-溴 _2_ (4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯 _2』 - (3-氟 苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg,0. 25mmol)在甲醇(10mL)中 的混合物中，加入甲醛(0. 03mL，0. 38mmol)的水溶液(37wt%，Aldrich)和 NaCNBH3(25mg， 0.38mmol)。將反應混合物於室溫攪拌lh，然後濃縮。將剩餘物在乙酸乙酯和水之間分配。 分離有機層，並且用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，用MgS04乾燥，並且濃 縮。將剩餘物由色譜(MeOH EtOAc 三乙胺=12 88 5)純化，得到外消旋(2，S，3S， 4』R)-4』-[5-溴-2-(l-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2』-(3-氟苯基)螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二酮，為白色固體(收率100mg,65% )0HRMS (ES+)m/z 對於 C3(lH28BrClFN303+H[ (M+H)+]的計算值612. 1060。實測值612.1059.實施例40
製備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-苯基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 715. 47 C34H34BrCl2N305以與實施例37d中所述的方法類似的方式，使在實施例35d中的1_(3_氯-苯 基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(43mmol)與在實施例37c中的E/ Z-3- [5-溴-2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二 氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10. 8g,17mmol)在甲苯中，於140°C反應5h，得到標題化合物，為 黃色固體(收率1.5g)。HRMS (ES+)m/z 對於 C34H34BrCl2N305+H[ (M+H)+]的計算值714. 1132。實測值714.1128實施例41a製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4，-[5-溴-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氯苯基)螺[311-口引哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 615. 36 C29H26BrCl2N303以與實施例38a中所述的方法類似的方式，使外消旋(2』 S，3S， 4』 R)-4』 -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2』 _(3_氯苯 基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(0. 75g, lmmol)與三氟乙酸在二氯甲烷 中反應，得到標題化合物，為黃色固體(收率0-6g，93% )。實施例41b製備外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(1_乙醯基-4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(1H)-二酮 M. W. 657. 39 C31H28BrCl2N304以與實施例38b中所述的方法類似的方式，使外消旋(2』 S，3S， 4』 R)-4』 -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(85mg，0. 14謹ol)與乙醯氯(13mg，0. 17謹ol)，三乙胺在四氫 呋喃中反應，得到標題化合物，為白色固體(收率43mg)。HRMS(ES+)m/z 對於 C31H28BrCl2N304+H[(M+H)+]的計算值656. 0713。實測值656.0708實施例42製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 _[5_溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3H-[吲哚 _3，3』 -哌啶]_2，6』(1H)-二酮 M. W. 629. 38 C3(lH28BrCl2N303以與實施例39中所述的方法類似的方式，使在甲醇(10mL)中的外消旋(2』S，3S， 4』 R) -4』 - [5-溴-2- (4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(氯苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(1H)-二酮(100mg,0. 16mmol)與甲醛(0. 02mL,0. 24mmol)的水溶液(37wt%, Aldrich)和NaCNBH3(15mg，0. 24mmol)在甲醇中反應，得到標題化合物，為白色固體(收率 57mg,57% )。HRMS(ES+)m/z 對於 C3。H28BrCl2N303+H[(M+H)+]的計算值628. 0764。實測值628.0765.實施例43a製備中間體1-(2_氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3_ 丁二 烯 M. W. 271. 80 C12H15ClFNOSi在Ar保護下，於室溫，向無水四氫呋喃(200mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (210mL，210mmol)，接著加入2-氯-5-氟-苯甲醛(33g，210mmol)。在將混合物於室溫攪 拌Ih之後，滴加氯化三甲基矽烷(26.6mL，210mmol)。然後，在冷卻的冰浴上將混合物的溫 度降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(38mL，273mmol)，接著滴加乙醯氯(20mL， 273mmol)在二乙醚(500mL)中的溶液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫攪拌4h。將混合物 在氮氣下，在硅藻土上快速過濾，並且在減壓下濃縮濾液，得到粗製的1-(2_氯-5-氟-苯 基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，並且在沒有進一步純化的情 況下用於下一步驟。實施例43b製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 619. 91 C30H26Cl3FN2O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 76mmol) 與1-(2-氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(23mmol)在甲苯 中反應，得到標題化合物，為白色固體(400mg)。m/z (M+H)+ 619實施例43c製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯-2，-(2-氯_5_氟-苯 基)-4，-[5-氯-2- (1-羥基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 591. 86 C28H22Cl3FN2O5將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]_2，6，(IH)-二酮(150mg， 0. 24mmol)，Na0H(70mg，1. 75mmol), H2O (2mL)和 THF (6mL)的混合物於 70C 加熱 lh。在冷卻 至室溫之後，將溶液濃縮，並且將剩餘物通過加入濃HCl水溶液酸化至「pH」2-3。通過過濾 收集白色固體，得到標題化合物，其在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟反應。m/z (M+H)+ 591實施例43d製備外消旋(2』R，3S，4』R)-6_氯-2』-(2_ 氯-5-氟-苯基)-4』-[5_ 氯-2-(2_ 甲 磺醯基氨基-1，1- 二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮

M. W 668. 96 C29H25Cl3FN3O6S將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_ 氯 _2，- (2_ 氯 _5_ 氟-苯基)_4，- [5_ 氯 _2_ (1_ 羥 基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮(143mg, 0. 24mmol)和CDI (78mg，0. 48mmol)在DMF(5mL)中的溶液於室溫攪拌30min。然後，向此 溶液中，加入甲磺醯胺(475mg,5mmol)和NaH(200mg，60 %，5mmol)在DMF(5mL)中的混合 物，該混合物已經在室溫攪拌了 lh。在將得到的混合物於60°C加熱Ih之後，將其傾倒入水 (5mL)中，並且將混合物由濃HCl水溶液酯化，用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取物用無水 Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 668實施例44製備手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (2-甲磺醯基氨基，1_ 二甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 634. 56 C30H30Cl2FN3O5S於0°C，向在實施例12b中製備的手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_氯-2-(2_甲 磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺 [3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮(20mg，0. 03mmol)在 THF(ImL)中的溶液中一次 性加入DIBALH(0. 18mL，0. 18mmol)的甲苯溶液(IM)。在攪拌0. 5h之後，將混合物用水猝 滅。然後，將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為 白色固體(9mg)。m/z (M+H)+ 634實施例45製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_甲氧基氨基甲醯基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二
酮 M. W. 600. 48 C30H28Cl2FN3O5向在實施例If中製備的外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)- 二 酮(30mg，0.05mmol)，EDCI (20mg，0. Immol)，HOBt (16mg，0. Immol) 和DIPEA(40mg，0. 3mmol)在THF(ImL)中的混合物中，加入ο-甲基羥胺鹽酸鹽(22mg， 0. 25mmol)。將混合物於室溫攪拌過夜並且由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固 體(Ilmg)。m/z (M+H)+ 600實施例46製備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氰基氨基甲醯基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 595. 46 C30H25Cl2FN4O4向在實施例If中製備的外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)- 二 酮(30mg,0. 05mmol), EDCI(20mg，0. Immo 1)，H0Bt(16mg，0. Immo 1)和 DIPEA(20mg,0. 15mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入氨腈(50 %，在 H2O 中)(20mg， 0. 24mmol)。將混合物於室溫攪拌過夜並且由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固 體(14mg)。m/z (M+H)+ 595實施例47製備外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羥基氨基甲醯基-1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 586. 45 C29H26Cl2FN3O5向在實施例If中製備的外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮(30mg,0. 053mmol), EDCI(20mg，0. Immo 1)，H0Bt(16mg，0. Immo 1)和 DIPEA(40mg，0. 3mmol)在THF(ImL)中的混合物中，加入羥胺鹽酸鹽((18mg，0. 26mmol)。將 混合物於室溫攪拌過夜並且由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(14mg)。m/z (M+H)+ 586實施例48a製備中間體E/Z-2- [2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-4-氟-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 Μ. W 403. 84 C21H19ClFNO4向6-氯羥吲哚(5. 3g,31.7mmol)和2_(4_氟_2_甲醯基-苯氧基)_2_甲基-丙 酸乙酯(8g，31.7mm0l)在甲醇(30mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(2. 6mL，31. 7mmol)。然 後，將混合物於70。°C加熱3h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥， 得到標題化合物，為黃色固體(IOg)。實施例48b製備中間體E/Z-6-氯-3-[2-(l-乙氧基羰基甲基-乙氧基)_5_氟-亞苄 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 503. 96 C26H27ClFNO6向於室溫的E/Z-2- [2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-4-氟-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，12mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁 酯(3. lg, 14mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 15g，1. 2mmol)。在將反應混合物於室 溫攪拌2h之後，將溶液用HCl水溶液(IM)和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮， 得到標題化合物，為黃色固體(6. 5g)。實施例48c製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮
M. W. 583. 04 C31H29ClF2N2O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯-3-[2-(l-乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-5-氟-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g， 1 Ommol)與1-(5-氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (40mmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(SOOmg)。m/z (M+H)+ 583實施例48d製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氟-2- (1 -羥基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W 554. 98 C29H25ClF2N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg, 0. 52mmol)，NaOH(4Img, 1. 03mmol)，H2O(ImL)和 THF(IOmL)的混合物於 65°C加熱 lh。在冷 卻至室溫之後，將溶液濃縮，並且將剩餘物通過加入濃HCl水溶液而酸化至「pH」2-3。通過 過濾收集白色固體，乾燥，得到標題化合物(200mg)。m/z (M+H)+ 555實施例48e製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氟-2_(2-甲磺醯基氨基-1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 632. 09 C30H28ClF2N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2_(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (100mg，0. 18mmol)和 CDI(58mg，0. 36mmol)在 DMF(5mL)中的溶液於 60°C加熱 0. 5h。然後， 向此溶液中，加入甲磺醯胺(475mg，5mmol)和NaH(200mg，60%，5mmol)在DMF(5mL)中的混合物，該混合物已經在室溫攪拌lh。在將得到的混合物於室溫攪拌0.5h之後，將其傾倒入 水(5mL)中，並且將水溶液由濃鹽酸水溶液酸化至「pH」 2-3。在將水相用EtOAc萃取兩次 之後，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化 合物，為白色固體(80mg)。m/z (M+H)+ 632實施例49a製備中間體5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛 M. W 262. 69 C14H11ClO3於室溫，將無水Na2CO3 (16g，0. 15mol)加入到 4_ 甲氧基-苯酚(14. 8g，0. 12mol) 和5-氯-2-氟-苯甲醛(16g，0. IOmol)在N，N-二甲基乙醯胺(IOOmL)中的混合物中。在 將混合物回流3h之後，將其冷卻至室溫。然後，加入DCM和水。分離有機相，用NaOH水溶 液(IN)和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物(16g)。實施例49b製備中間體E/Z-6-氯-3- [5-氯-2- (4-甲氧基-苯氧基)-亞苄基]-1，3- 二 氫-吲哚-2-酮 M. W 412. 28 C22H15Cl2NO3向6-氯羥吲哚(8. 3g，49. 7mmol)和5_氯_2_ (4-甲氧基-苯氧基)_苯甲醛(13g， 49. 7mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. ImL, 49. 5mmol)。然後將混合物於 70°C加熱3h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標題化合物，為 黃色固體(15. 5g)。實施例49c製備中間體E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (4-甲氧基-苯氧基)-亞苄基]_2_氧代_2，
3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 512. 39 C27H23Cl2NO5向於室溫的E/Z-6-氯-3- [5-氯-2- (4-甲氧基-苯氧基)-亞苄基]-1，3- 二 氫-吲哚-2-酮(15.5g，38mm0l)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (12. 3g，56mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 46g，3. 8mmol)。在將反應混合物於室溫 攪拌2h之後，將溶液用IM HCl溶液和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標 題化合物，為黃色固體(16. 5g)。實施例49d製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯-4』 _[5_氯-2_(4_甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 591. 47 C32H25Cl2FN2O4以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(4_甲 氧基-苯氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(50mmol)在甲苯 中反應，得到標題化合物，為白色固體(160mg)。m/z (M+H)+ 591實施例50a製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 628. 53 C32H32Cl2FN3O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使在實施例32d中製備的E/ Z-3- [2- (2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氯-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(8g，14. 6mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧 基-2-氮雜-1，3-丁二烯(43.8mmol)在甲苯(22mL)中反應，得到標題化合物，為白色固體 (830mg) οm/z (M+H)+ 628實施例50b製備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 628. 53 C32H32Cl2FN3O5由手性SFC 從外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_ 氯-4』 _[5_ 氯 _2-(2_ 叔 丁氧基 羰基氨基-乙氧基)_苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌 啶]-2，6』(IH)-二酮(40mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S，3S， 4』 R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2』 _(5_氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(R05252565-000， 13mg)和手性(2，R，3R，4，S)_6_氯-4，_[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(R05252566-000，IOmg)。m/z (M+H)+ 628實施例51製備外消旋(2，S, 3S，4，R) _6_氯_4，- {5_氯_2_ [ (2_環丁烷羰基-氨基)_乙氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 610. 52 C32H30Cl2FN3O4於室溫，將在實施例32e中製備的外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧 基)-5_氯-苯基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)- 二 酮(100mg，0. 189mmol),環丁 烷羧酸(98mg,0. 948mmol), EDC. HCl (181mg， 0. 948mmol), HOBt (128mg, 0. 948mmol)和 DIPEA (245mg，1. 897mmol)在無水 DMF(4mL)中的 混合物攪拌過夜。然後，將混合物過濾並且濃縮濾液。將剩餘物由製備型HPLC純化，得到 標題化合物，為白色固體(19mg)。m/z (M+H)+ 610實施例52a製備中間體甲苯-4-磺酸1-氰基_環丙基甲酯 M. W 251. 31 C12H13NO3S於0°C，向I-羥基甲基-環丙烷腈(3. 7g,38mmol)在CH2Cl2 (40mL)中的溶液中， 加入吡啶(3. 62g，45. 8mmol)和對甲苯磺醯氯(7. 27g，38mmol)。在攪拌3h之後，將溶液濃 縮，並且將剩餘物在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟反應。實施例52b製備中間體1-(4_氯-2-甲醯基_苯氧基甲基)_環丙烷腈 M. W 235. 67 C12H10ClNO2向粗製的甲苯-4-磺酸1-氰基-環丙基甲酯在DMF(30mL)中的溶液中，慢慢地 加入5-氯-2-羥基-苯甲醛(5. 9g，38mmol)和K2CO3 (10. 5g，76mmol)。將反應混合物置於 密封管中，並且由微波反應器於75°C輻照30min。在冷卻至室溫之後，將混合物傾倒入水 中。用Et0Ac(200mL)稀釋溶液，用水洗滌，乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為黑色油狀物 (4. 76g)。該油狀物在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟反應。實施例52c
製備中間體E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯
氧基甲基]-環丙烷腈 M. W. 385. 25 C20H14Cl2N2O2以與實施例Ib中所述的方法類似的方式，使1-(4_氯-2-甲醯基-苯氧基甲 基)_環戊烷腈(4. lg, 20mmol)與6-氯羥吲哚(2. 78g，16. 67mmol)和吡咯烷(1. 54g， 21.67mmol)在甲醇中反應，得到標題化合物，為黃色固體(3. 43g)。實施例52d製備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2-(1_氰基-環丙基甲氧基)_亞苄基]_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 485. 37 C25H22Cl2N2O4以與實施例Ic中所述的方法類似的方式，使E/Z-1-[4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1， 2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基甲基]-環丙烷腈(3.43g，8.93mmol)與二碳酸二叔 丁酯(4. 68g,21. 44mmol)和 4-二 甲基氨基吡啶(0. 109g,0. 893mmol)在 CH2Cl2 中反應，得 到標題化合物，為紅色油狀物(4g)。實施例52e製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-氰基-2-環丙基-甲 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 564. 45 C30H24Cl2FN3O3以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-氰基-環 丙基甲氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g，8.25mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(40mmol)在甲苯 (40mL)中反應，然後與三氟乙酸(IOmL)在二氯甲烷(30mL)中反應，得到標題化合物，為白 色固體(60mg)。m/z (M+H)+ 564實施例52f製備手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(2_氰基-2-環丙基-甲氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 564. 45 C30H24Cl2FN3O3由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (2_氰基_2_環丙基-甲 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (40mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2、，35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(2-氰 基-2-環丙基-甲氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮，為白色固體(9mg) (R05259160-000)和手性(2，R，3R， 4』 S) -6-氯-4』 - [5-氯-2- (2-氰基-2-環丙基-甲氧基)-苯基]-2 』 - (5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(5mg) (R05259161-000)。m/z (M+H)+ 564實施例53a製備中間體甲苯-4-磺酸1-氰基_環戊基甲酯 M. W 279. 36 C14H17NO3S於01，向1-羥基甲基-環戊烷腈(1(^，79.911111101)在012(12(1001^)中的溶液中， 加入吡啶(6. 3g，79. 9mmol)和對甲苯磺醯氯(12. 18g，63. 9mmol)。在攪拌3h之後，將溶液 濃縮，並且將剩餘物在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟反應。實施例53b製備中間體1-(4_氯-2-甲醯基_苯氧基甲基)_環戊烷腈[1004] M. W 263. 73 C14H14ClNO2向粗製的甲苯-4-磺酸1-氰基-環戊基甲酯在DMF (70mL)中的溶液中，加入 5-氯-2-羥基-苯甲醛(12. 48g,80mmol)和 K2CO3(13. 25g，96mmol)。於 100°C加熱 3h 之 後，將反應混合物傾倒入水中。將溶液用Et0Ac(200mL)稀釋，用水洗滌，乾燥並且濃縮，得 到標題化合物，為黃色油狀物(17. 4g)。將該油狀物在沒有進一步純化的情況下用於下一步 驟反應。實施例53c製備E/Z-1- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯氧基 甲基]-環戊烷腈[1009] M. W. 413. 31 C22H18Cl2N2O2以與實施例Ib中所述的方法類似的方式，使1-(4_氯-2-甲醯基-苯氧基甲 基)_ 環戊烷腈(17. 4g,66mmol)與 6-氯羥吲哚(8. 5g,51mmol)和吡咯烷(4. 69g,66mmol) 在甲醇中反應，得到標題化合物，為黃色固體(19g)。實施例53d製備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(1_氰基-環戊基甲氧基)_亞苄基]_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 513. 43 C27H26Cl2N2O,[1016]以與實施例Ic中所述的方法類似的方式，使E/Z-l_[4-氯-2-(6_氯-2-氧代-1， 2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯氧基甲基]-環戊烷腈(19g，46mm0l)與二碳酸二叔丁酯 (15g,69mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 56g，4. 6mmol)在CH2Cl2中反應，得到標題化合物， 為黃色油狀物(14g)。實施例53e製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R) _6_氯_4』 _[5_氯_2_ (1_氰基-環戊基-甲氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3_ 二氫_2，6』 - 二氧代螺[吲哚_3，3』 -哌 啶]-ι-甲酸叔丁酯 M. W. 692. 62 C37H36Cl2FN3O5向1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (30mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-環戊基甲氧 基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6g，11. 7mmol)。然後，反應混合 物於70°C加熱過夜。在將溶液冷卻至室溫之後，加入甲醇。將溶液濃縮，並且將剩餘物由急 驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(500mg)。m/z (M+H)+ 692實施例53f製備外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯_2_ (1_氰基-環戊基-甲氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 592. 50 C32H28Cl2FN3O3將外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_氰基-環戊基-甲氧基)-苯 基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氫-2，6』-二氧代螺[吲哚_3，3』 -哌啶]-1-甲 酸叔丁酯(IOOmg)溶解於三氟乙酸(5mL)。於室溫攪拌0. 5h之後，將反應混合物濃縮，並且將剩餘物由重結晶純化，得到標題化合物，為黃色固體(38mg)。m/z (M+H)+ 592實施例54a製備中間體4-氯-2-[1，3] 二氧戊環-2-基-苯酚 M. W. 200. 62 C9H9ClO3將溶解於甲苯(200mL)中的5_氯_2_羥基苯甲醛(20. 0g，0. 128mol)，乙烷_1， 2-二醇(40. Og, 0. 644mol)和一水合對甲苯磺酸(0. 44g，2. 56mmol)的混合物用迪安-斯達 克(dean-stark)回流40h，以除去水。在將反應混合物冷卻至室溫後，加入EtOAc (200mL)。 然後，將有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為 淡黃色固體(24. 6g)。實施例54b製備中間體(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環-2-基-苯氧基)_乙腈 M. W. 239. 66 C11H10ClNO3於室溫，將2-氯乙腈(12g，0.16mol)加入到4_氯_2_[1，3] 二氧戊環_2_基-苯 酚(24. 6g，0. 123mol)和 K2CO3 (34g，0. 246mol)在 DMF(150mL)中的混合物中。在將反應混合 物於100°C加熱3h並且冷卻至室溫之後，加入水。將水相用EtOAc萃取兩次，用飽和K2CO3 溶液、水洗滌，並且用無水Na2SO4乾燥，得到粗製的(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧 基)-乙腈。將該粗製產物在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟。實施例54c製備中間體(4-氯-2-甲醯基_苯氧基)_乙腈 M. W. 195. 61 CqH6ClNft[1043]於室溫，將(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環-2-基-苯氧基)_乙腈(28. 68g,0. 12mol) 和三氟乙酸(41.04g，0. 36mol)在EtOAc (500mL)中的混合物攪拌過夜。然後，用水洗滌溶 液，用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥，並且濃縮，得到粗製產物(22g)。將該 粗製產物在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。實施例54d製備中間體E/Z-[4_氯-2-(6-氯_2_氧代-1，2_ 二氫-吲哚-3-亞基甲基)-苯 氧基]-乙腈 M. W. 345. 19 C17H10Cl2N2O2向6-氯羥吲哚(18. 4g,0. IlOmol)和(4_氯_2_甲醯基-苯氧基)-乙腈(21. 5g， 0. IlOmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(8. 60g,0. 121mol)。然後，將混合物 於70°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾.收集沉澱物並且乾燥，得到標題化合 物，為黃色固體(8. 5g)。實施例54e製備中間體E/Z-6-氯-3- (5-氯-2-氰基甲氧基-亞苄基)-2-氧代-2，3- 二 氧-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 445. 31 C22H18Cl2N2O4向於室溫的E/Z- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-乙腈(8. IOg, 23. 46mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (6. 15g，28. 16mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0. 86g，7. 037mmol)。在將反應混合物於 室溫攪拌2h之後，將溶液用HCl水溶液(0. 5M)和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃 縮，得到標題化合物，為紅色固體(8. 70g)。實施例54f製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，-[5-氯_2_氰基甲氧基-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 524. 38 C27H20Cl2FN3O3以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_氰基甲氧 基-亞苄基)-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，llmmol)與1_(5_氟-2-甲 基-苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(44mmol)在甲苯中反應，得到標 題化合物，為白色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 524實施例54g製備手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-氰基甲氧基-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 524. 38 C27H20Cl2FN3O3由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_氰基甲氧基-苯 基]-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二酮(70mg)中進 行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S, 3S，4』 R) -6-氯-4』 -[5-氯-2-氰基甲氧基-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(18mg) (R05259573-000)，和手性(2，R，3R，4，S) -6-氯 _4，-[5-氯 _2_ 氰基甲氧基-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(30mg)(R05259574-000)m/z (M+H)+ 524實施例55a製備中間體4-(4-氯-2-甲醯基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 M. W. 324. 81 C1fiH 1ClN 0.[1070]將5-氯-2-氟-苯甲醛(10g，63mmol)，哌嗪 甲酸叔丁酯(12g，63mmol)， K2CO3(17g,123mmol)在DMF(60mL)中的混合物於150°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混 合物傾倒入水(300mL)中並且在二乙醚和水之間分配。將合併的有機相用水洗滌，用無水 Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為黃色固體(9g)。實施例55b製備中間體E/Z-4- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 M. W. 474. 39 C24H25Cl2N3O3以與實施例Ib中所述的方法類似的方式，使4-(4_氯-2-甲醯基-苯基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(8g,25mmol)與 6-氯羥吲哚(4. lg,25mmol)和吡咯烷(1. 8g, 25mmol) 在甲醇(50mL)中反應，得到標題化合物，為黃色固體(Hg)。實施例55c製備中間體E/Z-3-[2_(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 574. 51 C29H33Cl2N3O5於室溫，向E/Z-4- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(llg，23mm0l)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(5.6g，25mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(2g，16mmol)。在攪拌Ih之後，將混 合物由IN HCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到 標題化合物，為黃色固體(Sg)。實施例55d製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_4』 -[2_(4_叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 [1083] M. W. 653. 59 C34H35Cl2FN4O4以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，將E/Z-3-[2_(4-叔丁氧基羰基-哌 嗪-I-基)-5-氯-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 2mmol) 與1- (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯(Hmmol)在甲 苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(600mg)。m/z (M+H)+ 653實施例55e製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，-[5-氯 _2_(哌嗪 基)_ 苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 553. 47 C29H27Cl2FN4O2於室溫，將三氟乙酸(2mL)加入到外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[2_(4_叔丁氧基 羰基_哌嗪-1-基)-5_氯-苯基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(280mg,0. 43mmol)在 DCM(IOmL)中的溶液中。在攪拌 2h 之 後，將混合物濃縮。將剩餘物溶解於EtOAc，用IN NaOH和水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且 濃縮，得到標題化合物，為淡黃色固體(230mg)。實施例55f製備外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(4_乙醯基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 595. 51 C31H29Cl2FN4O3於室溫，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(哌嗪-1-基)-苯 基]-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(30mg， 0. 054mmol)在THF中的溶液中，加入乙酸酐(6mg，0. 06mmol)。在攪拌Ih之後，將混合物濃 縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 595實施例56製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[4-(2_ 羥基-乙基)_ 哌 嗪-1-基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二
酮 M. W. 597. 52 C31H31Cl2FN4O3將外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(哌嗪 基)-苯 基]-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg， 0. 09mmol)，2-碘-乙醇(155mg,0. 9mmol)和 Et3N(18mg，0. 18mmol)在丙酮(ImL)中的混合 物於80°C加熱lh。然後，將混合物濃縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合 物，為白色固體(26mg)。m/z (M+H)+ 597實施例57製備手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯-2_(2_環丙烷磺醯基氨基-1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 674. 58 C32H30Cl2FN3O6S將在實施例12a中製備的手性(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(45mg,0. 079mmol)和 CDI(26mg，0. 16mmol)在 DMF(0.5mL)中的溶液於 60°C 加熱2h。然後，向此溶液中，加入環丙磺醯胺(48mg,0. 4mmol)和NaH(13mg，60%，0. 3mmol) 在DMF(ImL)中的混合物，該混合物已經於室溫攪拌lh。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih 之後，將其傾倒入水(5mL)中，並且將水溶液通過加入濃鹽酸溶液而酸化至「PH」2-3。在將 水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併的萃取物用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急 驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(38mg)。m/z (M+H)+ 674實施例58製備手性(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-三氟-甲磺醯基氨基-1，1-二 甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 702. 51 C30H25Cl2F4N3O6S將在實施例12a中製備的手性(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(120mg,0. 21mmol)和 CDI (68mg，0. 42mmol)在 DMF(5mL)中的溶液於 65 °C 加熱2h。然後，向此溶液中，加入三氟-甲磺醯胺(314mg,2. IOmmol)和NaH(84mg，60%， 2. IOmmol)在DMF(5mL)中的混合物，該混合物已經於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室 溫攪拌2h之後，將其傾倒入水中，並且將水相通過加入濃鹽酸酸化至「PH」 2-3。在將水相 用EtOAc萃取兩次之後，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由製備型 HPLC純化，得到標題化合物，為黃色固體(14mg)。m/z (M+H)+ 702實施例59a[1117]製備中間體1-(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1， 3- 丁二烯 M. W. 269. 37 C13H17F2NOSi在Ar保護下，於室溫，向無水四氫呋喃(15mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (24.7讓01，24.7!^)，接著加入5，6-二氟-2-甲基-苯甲酸(3. 86g，24. 7mmol)。在將混合 物於室溫攪拌Ih之後，滴加氯化三甲基矽烷(3. ImL, 24. 7mmol)。然後，將混合物的溫度在 冷卻的冰浴上降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(4. 47mL, 32mmol)，接著滴加乙 醯氯(2. 35mL,32mmol)在二乙醚(30mL)中的溶液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫攪拌 4h。將混合物在氮氣下，在硅藻土上快速過濾，並且在減壓下濃縮濾液，得到粗製的1_(2， 3- 二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，並且在 沒有進一步純化的情況下用於下一步驟。實施例59b製備中間體外消旋(2』 R，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，_(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 603. 45 C30H26Cl2F2N2O5以與實施例Ie中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-甲氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 94mmol) 與1-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(18mm0l) 在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(51 Omg)。m/z (M+H)+ 603實施例59c製備中間體外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1Η)-二 酮[1129] M. W 589. 43 C29H24Cl2F2N2O5將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮(110mg，0. 18mmol)，NaOH(15mg，0. 375mmol)，H2O(2mL)和甲醇(5mL)的混合物於 80°C加 熱2h。在冷卻至室溫之後，將溶液通過加入濃HCl水溶液酸化至「pH」l-2。將水相用EtOAc 萃取。分離有機層，用水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到粗製產物。將粗製產物用 乙醚洗滌兩次，得到標題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 589實施例59d製備外消旋(2』札35，4』幻-4』-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，_(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 666. 53 C30H27Cl2F2N3O6S將外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二 酮(30mg，0. 05mmol)和 CDI (16. 2mg，0. Immo 1)在 DMF (ImL)中的溶液於 60°C加熱 2h。然後， 向此溶液中，加入甲磺醯胺(28. 5mg，0. 3mmol) *NaH(10mg，60%，0. 25mmol)在DMF (0. 5mL) 中的混合物，該混合物已經在室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌2h之後，將其傾 倒入水中，並且將水溶液通過加入濃鹽酸酸化至「ΡΗ」1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次後， 將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合 物(25mg)。m/z (M+H)+ 666實施例60a製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 _[5_氯_2_(2_甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2』 -[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 [1141] M. W. 557. 41 C28H23Cl2FN2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5_氯-2-甲氧 基羰基甲氧基-亞苄基)-2_氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，6.2mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(18mm0l)在甲苯 中反應，得到標題化合物，為白色固體(700mg)。m/z (M+H)+ 557實施例60b製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(2_羥基羰基-甲氧 基)-苯基]-2』 -[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 M. W 543. 38 C27H21Cl2FN2O5將外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(2_甲氧基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg， 0. 54mmol)，NaOH(43mg, 1. 07mmol)，H2O(5mL)和甲醇(IOmL)的混合物於 80°C加熱 2h。在 冷卻至室溫之後，將溶液通過加入濃HCl溶液酸化至「pH」l-2。將水相用EtOAc萃取，用水 洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為白色固體(280mg)。m/z (M+H)+ 543實施例60c製備外消旋(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W 620. 49 C28H24Cl2FN3O6S將外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(2_羥基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg， 0. 55mmol)和CDI (178mg, 1. Immo 1)在DMF(5mL)中的溶液於70°C加熱Ih0然後，向此溶液 中，加入甲磺醯胺(313mg，3. 3mmol)禾Π NaH(110mg，60%，2. 75讓ol)在 DMF(3mL)中的混合 物，該混合物已經於室溫攪拌lh。在將得到的混合物於室溫攪拌IOmin後，將其傾倒入水 中，並且水溶液通過加入濃鹽酸而酸化至「PH」2。在將水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併 的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為 白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 620實施例61a製備中間體1- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜_1，3_ 丁 二烯 M. W. 283. 83 C13H18ClNO2Si在Ar保護下，於室溫，向無水四氫呋喃(50mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (45mmol，45mL)，接著加入5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(7. 65g，45mmol)。在將混合物於室 溫攪拌Ih之後，滴加氯化三甲基矽烷(5.6mL，45mmol)。然後，將混合物的溫度在冷卻的 冰浴上降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(8. lmL，58.5mmol)，接著滴加乙醯 氯(4. 17mL，58. 5mmol)在二乙醚(200mL)中的溶液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫 攪拌4h。將混合物在氮氣下在硅藻土上快速過濾，並且在減壓下濃縮濾液，得到粗製的 1- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠，並且 在沒有進一步純化的情況下用於下一步驟。實施例61b製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2，6'(1H)－二酮[1164] Μ. W. 631. 95 C31H29Cl3N2O6以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使Ε/Ζ-6-氯-3_[5-氯-2-(1-乙氧 基羰基-1-甲基-乙氧基)_亞苄基]-2_氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7g， 13. 5mmol)與1_(5_氯-2-甲氧基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (45mmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(850mg)。m/z (M+H)+ 631實施例61c製備中間體外消旋(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』_[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮 Μ. W 603. 89 C29H25Cl3N2O6將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (150mg,0. 24mmol), Na0H(20mg,0. 48mmol), H2O(3mL)禾Π THF(IOmL)的混合物於 65°C加熱 2h。在冷卻至室溫之後，將溶液濃縮，並且將剩餘物通過加濃HCl溶液而酸化至「pH」 2-3。 收集沉澱物並且乾燥，得到標題化合物，為白色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 603實施例6Id製備外消旋(2』S，3S，4』R)-4』_[5-氯-2-(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 680. 99 C30H28Cl3N3O7S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (122mg,0. 2mmol)禾Π CDI (65mg，0. 4mmol)在 DMF(5mL)中的溶液於 60°C加熱 2h。然後，向 此溶液中，加入甲磺醯胺(144mg, 1. 2mmol)禾Π NaH(48mg，60%，1· 2匪ol)在DMF(5mL)中的 混合物，該混合物已經於室溫攪拌3h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾倒入 水(5mL)中，並且將水溶液通過加入濃鹽酸而酸化至「PH」 2-3。在將水相用EtOAc萃取兩 次之後，將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到 標題化合物，為白色固體(Ilmg)。m/z (M+H)+ 680實施例62a製備中間體2- (4-氯-2-甲醯基-苯氧基)_ 丁酸甲酯 M. W 256. 69 C12H13ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(156g，lmol)，2-溴-丁酸甲酯(271g，1. 5mol)，KI (2g， 0. 012mol)和K2CO3(276g，2mol)在DMF(500mL)中的混合物於130C加熱2h。在冷卻至室 溫之後，將混合物濃縮。將剩餘物在EtOAc和水之間分配。用水、鹽水洗滌有機層，用無水 Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物(240g)。實施例62b製備2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)_ 丁酸甲酯的中間體 M. W 300. 74 C14H17ClO5將2-(4_氯-2-甲醯基_苯氧基)_ 丁酸甲酯(50g，0. 195mol)，1，2-亞乙基二醇 (89mL, 1. 56mol)和對甲苯磺酸(2. 8g, 16. 5mmol)在甲苯(400mL)中的混合物用連接的迪 安_斯達克分水器回流，以除去水。在3h後，將反應物冷卻，並且用水、飽和NaHCO3和水洗 滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(40g)。實施例62c製備2- (4-氯-2- [ 1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)_2_乙基-丁酸甲酯的中間體 M. W 328. 80 C16H21ClO5將雙(三甲代甲矽烷基)氨基鋰(60mL，60mmol，lM，在THF中)於-78°C慢慢地 加入到2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環-2-基-苯氧基)-丁酸甲酯(15g，50mmOl)在無水 THF(150mL)中的溶液中。在將混合物攪拌15min之後，加入碘乙烷(9. 3g，60mmol)。將混 合物溫熱至室溫並且攪拌2h。然後，用乙酸乙酯稀釋混合物，用NH4Cl的飽和水溶液洗滌， 用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到粗製產物，為油狀物(16g)。實施例62d製備2-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯的中間體 M. W 284. 74 C14H17ClO4將2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)_2_乙基-丁酸甲酯(16g， 48. 8mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液於室溫攪拌3h。然後，將混合物濃縮，並且將剩餘物 在EtOAc和水之間分配。將有機層用IN NaOH溶液，水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮， 得到標題化合物(13g)。實施例62e製備E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯_2_氧代-1,2- 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯氧
基]-2-乙基-丁酸甲酯的中間體 M. W 434. 32 C22H21Cl2NO4向6-氯羥吲哚(8. 3g,49. 7mmol)和2_ (4_氯_2_甲醯基-苯氧基)_2_乙基-丁 酸甲酯(13g，45. 8mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. ImL, 49. 7mmol)。然 後將混合物於70°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到 標題化合物，為黃色固體(15. 5g)。實施例62f製備中間體E/Z-3_[5-氯-2-(l-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)_亞苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 534. 44 C27H29Cl2NO6向於室溫的Ε/Ζ-2- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(15.5g，36mm0l)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(8.6g，39mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0.4g，3. 3mmol)。在將反應混合物 於室溫攪拌Ih之後，將溶液用IM HCl和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到 標題化合物，為黃色固體(15g)。實施例62g製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)-苯基]-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮 M. W. 613. 52 C32H31Cl2FN2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，將E/Z-3_[5-氯-2-(l-甲氧基羰 基-1-乙基-丙氧基)-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7. 6g， 15mmol)與1_ (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯 (60mmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(2. 2g)。m/z (M+H)+ 613實施例62h製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 599. 49 C31H29Cl2FN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (200mg，0. 33mmol)，LiOH. H2O (69mg, 1. 16mmol)，H2O (2mL)和甲醇(20mL)的混合物回流 2h。 在冷卻至室溫之後，將溶液濃縮，並且將剩餘物通過加入濃HCl溶液酸化至「pH」2-3。通過 過濾收集沉澱物，得到標題化合物，為白色固體(57mg)。m/z (M+H)+ 599實施例62i製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺醯基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 676. 60 C32H32Cl2FN3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (30mg,0. 05mmol)禾Π CDI (20mg，0. 12mmol)在 DMF(ImL)中的溶液於 60°C加熱 2h。然後，向 此溶液中，加入甲磺醯胺(28mg，0. 3匪ol)和NaH(12mg，60%，0. 3匪ol)在DMF(ImL)中的混 合物，該混合物已經於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾倒入水 中，並且將水溶液通過加入濃HCl溶液而酸化至「PH」 1-2。將水相用EtOAc萃取兩次，將合 並的有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白 色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 676實施例62 j製備手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 Μ. W 676. 60 C32H32Cl2FN3O6S由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙基 甲 磺醯基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3』-哌啶]_2，6』(IH)-二酮(400mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-乙基甲磺醯基氨基羰基-丙氧基)_苯 基]-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(130mg) (R05306899-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 乙基 甲 磺醯基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IlOmg) (R05306900-000)。m/z (M+H)+ 676實施例63a[1235] 製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基二甲基氨基甲 醯基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，[1236] M. W 626. 56 C33H34Cl2FN3O4於室溫，將在實施例62h中製備的夕卜消旋(2』S，3S， 4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-羥基羰基-丙氧基)_苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1Η)-二酮(50mg，0. 084mmol)，二甲基胺鹽酸 鹽(13. 5mg，0. 17mmol)，HATU (63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP (40. 8mg，0. 33mmol)在 DMF (2mL) 中的混合物攪拌5h。然後，將混合物傾倒入水中，並且用EtOAc萃取三次。將合併的有機相 用鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物， 為白色固體(40mg)。m/z (M+H)+ 626實施例63b製備手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-二甲基氨基甲醯基-丙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 Μ. W 626. 56 C33H34Cl2FN3O4由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙基 + 二 甲基氨基甲醯基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3』-哌啶]_2，6』(IH)-二酮(30mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基二甲基氨基甲醯基-丙氧基)_苯 基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(Ilmg) (R05314967-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 乙基-1- 二 甲基氨基甲醯基_丙氧基)-苯基]-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』 -哌 唆]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05314968-000)。[1245]m/z (M+H)+ 626實施例64製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯_2-[1_乙基(2_羥基-乙基氨 基甲醯基)_丙氧基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 642. 56 C33H34Cl2FN3O5於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (50mg，0. 084mmol)，乙醇胺(10mg，0. 17mmol)，HATU(63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP(40. 8mg, 0. 33mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌5h。然後，將混合物傾倒入水中，並且用EtOAc萃 取3次。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由 急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 642實施例65a製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羥 基-丙基氨基甲醯基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮[1254] M. W. 672. 59 C34H36Cl2FN3O6於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[1-乙基-5-氯-2- (1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (50mg, 0. 084mmol)，(S) -3-氨基-1，2-丙二醇(27mg, 0. 3mmol)，HATU (114mg，0. 30mmol)和 DMAP (72mg, 0. 59mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌5h。然後，將混合物傾倒入水中，並且 用EtOAc萃取3次。將合併的有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃 縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(40mg)。[1257]m/z (M+H)+ 672實施例65b製備手性(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_ {5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羥基-丙 基氨基甲醯基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-[吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 672. 59 C34H36Cl2FN3O6由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(⑶_2， 3- 二羥基-丙基氨基甲醯基)-丙氧基]-苯基} -2 』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲 哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮(30mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基((S)-2，3-二羥基-丙基氨基甲醯基)-丙氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 為白色固體(IOmg) (R05314969-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙 基-l-((S)-2，3-二羥基-丙基氨基甲醯基)-丙氧基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(13mg) (R05314970-000)。實施例66a製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(吡咯烷 羰 基)-丙氧基]-苯基} -2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮[1265] M. W 652. 60 C35H36Cl2FN3O4於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (50mg，0. 084mmol)，批咯烷(12mg，0. 17mmol)，HATU (63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP (40. 8mg, 0. 33mmol)在DMF (2mL)中的混合物攪拌5h。[1268]然後，將混合物傾倒入水中，並且用EtOAc萃取3次。將合併的有機層用飽和NaCl 溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為 白色固體(30mg)。m/z (M+H)+ 652實施例66b製備手性(2，S，3S，4，R) _6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [1_ 乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙 氧基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 [1272] M. W 652. 60 C35H36Cl2FN3O4由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 +(吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3』-哌啶]_2，6』(IH)-二酮(30mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基_1_(吡咯烷羰基)_丙氧基]-苯 基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(IOmg) (R05315526-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05315527-000)。m/z (M+H)+ 652實施例67a製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮[1278] M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二 酮(120mg,0. 2mmol), (S)-3-羥基批咯烷(35mg,0. 4mmol), HATU(152mg,0. 4mmol)和 DMAP (73mg, 0. 6mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌4h。然後，將混合物傾倒入水中，並且用 EtOAc萃取3次。將合併的有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。 將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 668實施例67b製備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((S) _3_ 羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(30mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S，3S， 4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基-l_((S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯 基}-2』-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)_ 二酮，為白色固體 (IOmg) (R05317810-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙基-1-((S)-3-羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05317813-000)。m/z (M+H)+ 668實施例68a製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((R)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (120mg, 0. 2mmol)，R-3-羥基吡咯燒(35mg, 0. 4mmol)，HATU (152mg，0. 4mmol)和 DMAP (73mg, 0. 6mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌4h。然後，將混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取 3次。將合併的有機相用飽和NaCl水溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘 物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 668實施例68b製備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((R)_3_ 羥基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((R) _3_ 羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(30mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2，S，3S， 4』 R)-6-氯-4』 -{5-氯-2-[l-乙基-l-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯 基}-2』-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)_ 二酮，為白色固體 (IOmg) (R05317816-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙基-1-((R)-3-羥 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(IOmg) (R05317818-000)。m/z (M+H)+ 668實施例69a製備外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氨基甲醯基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 [1302] M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4於室溫，將外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二 酮(100mg，0. 167mmol)，在 THF 中的 NH3 (8. 5mg，0. 5mmol)，HATU(lOOmg,0. 25mmol)和 DMAP (60mg, 0. 50mmol)在DMF(3mL)中的混合物攪拌4h。然後，將混合物傾倒入水中，並且 用EtOAc萃取3次。將合併的有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且濃 縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(70mg)。m/z (M+H)+ 598實施例69b製備手性(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_氨基甲醯基乙基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4由手性SFC從外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯-4』 _[5_氯_2-(1_氨基甲醯 基-1-乙基-丙氧基)_苯基]_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』S，3S， 4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-氨基甲醯基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』 (IH)- 二酮，為白色固體(15mg) (R05324251-000)和手性(2，R，3R，4，S) -6-氯 _4，- [5-氯-2- (1-氨基甲醯基 乙基-丙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 為白色固體(15mg) (R05324253-000)。m/z (M+H)+ 598實施例70a製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)_苯基]-2』- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二酮 M. W 629. 97 C32H31Cl3N2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使在實施例62f中製備的E/ Z-3-[5-氯-2-(l-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)_亞苄基]-6_氯-2-氧代-2，3- 二 氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2. 63g，4. 9mmol)與在實施例13b中製備1-(5-氯-2-甲基-苯 基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(20mmol)在甲苯(20mL)中反應，得到標 題化合物，為白色固體(600mg)。m/z (M+H)+ 629實施例70b製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 615. 95 C31H29Cl3N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (100mg，0. 159mmol), LiOH(19. 87mg,0. 8mmol), H2O(2mL)和甲醇(3mL)的混合物於 40°C加 熱4h。然後，真空中除去甲醇，將水溶液通過加入濃鹽酸而酸化至「PH」l-2。通過過濾收集 沉澱物並且由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 615實施例70d製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺醯基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 693. 05 C32H32Cl3N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_(5_氯_2-(1_乙基羥基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (150mg，0. 244mmol)和 CDI (80mg,0. 49mmol)在 DMF (2mL)中的溶液於 60°C加熱 2h，然後冷 卻至室溫。在分開的燒瓶中，將甲磺醯胺(231mg,2. 44mmol)和NaH(78mg，60%，1. 95mmol) 的混合物在DMF(3mL)中於室溫攪拌2h，然後將得到的混合物加入到上述溶液中。將反應混 合物於室溫攪拌lh，然後傾倒入水中，並且通過加入濃HCl溶液將「pH」酸化至2-3。將混 合物用EtOAc萃取兩次，將合併的萃取物用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱 純化，得到標題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 692實施例71a 製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) 乙醯基_6_氯_4，- [5_氯_2_ (1_乙基甲 磺醯基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮[1332] M. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S於室溫，向外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_乙基甲磺醯基氨 基羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(400mg,0. 58mmol)和乙酸酐(71mg,0. 69mmol)在 DCM(20mL)中的混合物中， 慢慢地加入DMAP (7mg，0. 06mmol)。在將混合物攪拌2h後，用0. 5N HCl溶液洗滌溶液兩次， 用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體 (IOOmg)。實施例71b製備中間體手性(2，S，3S，4，R)-1-乙醯基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺醯基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3』 -哌
啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S由手性SFC 從外消旋(2，S，3S，4，R)_l_ 乙醯基 _6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙 基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧基)_苯基]_2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-口引 哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4』 R)-l-乙醯基-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧基)_苯 基]-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(15mg)(R05319795-000)。m/z (M+H)+ 734實施例71c製備手性(2，S，3S，4，R)-1-乙醯基-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基 氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2 』 - (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3 』 -哌啶]-2， Μ. W. 693. 05 C32H32Cl3N3O6S於室溫，將手性(2，S，3S，4，R)-1-乙醯基-6-氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺 醯基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2』_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』_哌啶]-2， 6，(IH)- 二 酮(20mg，0. 027mmol) (R05319795-000)，Na0H(2mg，0. 05mmol)，H2O(0. 5mL)和 甲醇(2mL)的混合物攪拌過夜。然後，真空除去甲醇。將水溶液通過加入濃HCl而酸化至 "pH」 1-2，並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題 化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 692[1347]實施例72a製備中間體手性(2，R，3R，4，S)-1-乙醯基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲 磺醯基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 Μ. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S在實施例70b中通過手性SFC從夕卜消旋(2，S，3S，4，R)_l_乙醯 基-6-氯-4』 - [5-氯-2- (1-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基_丙氧基)_苯基]_2』 - (5-氯-2-甲 基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg)中分離兩種對映異構體， 得到作為第二產物的手性(2，R，3R，4，S)-1-乙醯基-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-I-甲 磺醯基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(15mg) (R05319796-000)。m/z (M+H)+ 734實施例72b製備手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 Μ. W 693. 05 C32H32Cl3N3O6S於室溫，將手性(2，R，3R，4，S)-1_乙醯基-6-氯-4，-[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺 醯基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2』_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』_哌啶]-2， 6，(IH)- 二 酮(20mg，0. 027mmol) (R05319796-000)，Na0H(2mg，0. 05mmol)，H2O(0. 5mL)和 甲醇(2mL)的混合物攪拌過夜。然後，真空除去甲醇。將水溶液通過加入濃HCl而酸化至 「pH」 1-2，並且用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題 化合物，為白色固體(IOmg)。[1358]m/z (M+H)+ 692實施例73製備手性(2，S，3S，4，R)_4，_[5_氯-2_(2_乙磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2，[1361] M. W 662. 57 C31H30Cl2FN3O6S將在實施例12a中製備的手性(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(57mg，0. Immo 1)和CDI(32mg，0. 2mmol)在DMF(ImL)中的溶液於60°C加熱2h。 然後，向此溶液中加入乙磺醯胺(66mg，0. 6匪ol)禾Π NaH(24mg，60%，0. 6匪ol)在DMF (ImL) 中的混合物，該混合物已經於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾 倒入水中，並且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至「pH」 1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次 之後，將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化 合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 662實施例74a製備中間體1-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1， 3- 丁二烯 M. W. 277. 44 C15H23NO2Si在Ar下，於室溫，向無水四氫呋喃(60mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液(51mmol， 51mL)，接著加入2-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(7. 65g，51mmol)。在將混合物於室溫攪拌 Ih之後，滴加氯化三甲基甲矽烷(6.3mL，51mmol)。然後，將混合物的溫度在冷卻的冰浴上 降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(9. 3mL，66mmol)，接著滴加乙醯氯(4. 71mL， 66mmol)在二乙醚(300mL)中的溶液。移走冷卻浴，並且將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物在氮氣下在硅藻土上快速過濾，並且將在減壓下濃縮濾液，得到粗製的1-(5-甲基-2-甲 氧基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3- 丁二烯，為黃色膠狀物，並且在沒有進 一步純化的情況下用於下一步驟。實施例74b製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 597. 50 C31H30Cl2N2O6以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使在實施例Ic中製備的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10. 31mmol)與1_(5_甲基-2-甲氧基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧 基-2-氮雜-1，3-丁二烯(51mmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(143mg)。m/z (M+H) +597實施例74c製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-羥基羰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮 M. W 583. 47 C30H28Cl2N2O6將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮(100mg，0. 167mmol)，Na0H(33. 5mg，0. 837mmol), H2O (2mL)和甲醇(3mL)的混合物於 70°C 加熱lh。然後，真空除去甲醇，並且將水溶液通過加入濃HCl水溶液而酸化至「pH」l-2。通 過過濾收集沉澱物並且用CH2Cl2洗滌兩次，得到標題化合物，為白色固體(21mg)。m/z (M+H)+583實施例74d[1383]製備外消旋(2』S，3S，4』R)-4』_[5-氯-2-(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 660. 58 C31H31Cl2N3O7S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』- (5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH) - 二酮 (70mg，0. 12mmol)和 CDI(39mg，0. 24mmol)在無水 DMF(2mL)中的混合物於 65°C加熱 2h。在 分開的燒瓶中，將甲磺醯胺(91mg，0. 962mmol)和NaH(60%，在礦物油中)(38mg，0. 95mmol) (Aldrich)在DMF(3mL)中的混合物於室溫攪拌2h，然後慢慢地加入到上述溶液中。將反 應混合物於室溫攪拌2h，然後傾倒入水(3mL)中，並且將水相通過加入濃HCl而酸化至 「pH」l-2。將混合物用EtOAc (20mL)萃取兩次。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，真空 濃縮，並且將剩餘物由製備型HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(8. 5mg)。實施例75製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6_氯-4』 -[5-氯-2-(3_甲磺醯基氨基-2，2_ 二甲 基-3-氧代-丙氧基)_苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 662. 57 C31H30Cl2FN3O6S將在實施例20f中製備的外消旋(2』 S，3S，4』 R) _6_氯_4』 _[5_氯_2-(2_羥基羰 基-2-甲基-丙氧基)_苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(300mg,0. 5mmol)和 CDI (160mg，lmmol)在 DMF(2mL)中的溶液於 60°C加熱 2h。然後，向此溶液中加入甲磺醯胺(285mg，3謹ol)和NaH(120mg，60%，3謹ol)在DMF(ImL) 中的混合物，該混合物已經混合併且於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih後， 將其傾倒入水中，並且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至「pH」 1-2。將水相用EtOAc萃取兩次，將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化 合物，為白色固體(70mg)。m/z (M+H)+ 662實施例76a製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2_(2-甲磺醯基氨基-1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 648. 54 C30H28Cl2FN3O6S將在實施例If中製備的外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_羥基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]-2，6，(IH)-二酮(16g，0. 028mol)和 CDI(9g，0. 056mol)在 DMF(70mL)中的溶液於 65°C 加熱2h。然後，向此溶液中加入甲磺醯胺(16g，0. 168mol)和NaH(5. 6g,60%,0. 14mol)在 DMF(IOOmL)中的混合物，該混合物已經混合併且於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫 攪拌2h之後，將其傾倒入水中，並且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至「pH」 1-2。在將水 相用EtOAc萃取兩次之後，將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物通過重 結晶而純化，得到標題化合物(11. 4g)。m/z (M+H)+ 648實施例76b製備手性(2』R，3R，4』 S)_6_ 氯 _4』 _[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺醯基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 648. 54 C30H28Cl2FN3O6S由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_甲磺醯基氨 基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性 (2，R，3R，4，S)-4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基-1，1_二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(R05302327-000，15mg)，和手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨 基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(R05248115-000，IOmg)。m/z (M+H)+ 648實施例77a製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)_苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 601. 92 C30H27Cl3N2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使在實施例Ic中製備的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亞苄基]-2-氧代-2，3- 二氫-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(7g，14mmol)與在實施例13b中製備的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-三 甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(42mmol)在甲苯中反應，然後與三氟乙酸在二氯甲 烷中反應，得到標題化合物(1.8g)。m/z (M+H)+ 601實施例77b製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 Μ. W 587. 89 C29H25Cl3N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(600mg, lmmol), NaOH(80mg, 2mmol), H2O(3mL)和甲醇(IOmL)的混合物於 70°C加熱 2h。在 冷卻至室溫之後，將溶液濃縮，然後將剩餘物通過加入濃HCl而酸化至「pH」2-3。通過過濾 收集白色固體，得到標題化合物，為白色固體(50mg)。m/z (M+H)+ 587實施例77c製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 665. 00 C30H28Cl3N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(1_羥基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (300mg，0. 5mmol)和 CDI (160mg, lmmol)在 DMF(2mL)中的溶液於 60°C加熱 2h。然後，向此 溶液中加入甲磺醯胺(285mg，3mmol)和NaH(120mg，60%，3mmol)在DMF(5mL)中的混合物， 該混合物已經於室溫攪拌3h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾倒入水中，並 且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至「pH」 1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併 的有機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色 固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 664實施例77d製備手性(2』S，3S，4』 R)_6_ 氯 _4』 _[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺醯基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 665. 00 C,nH RCl,N,0fiS[1427]由手性SFC從外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯-4』 _[5_氯-2_(2_甲磺醯基氨 基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲 哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮(50mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色 固體(R05305963-000，13mg)，和手生(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯-2_(2_ 甲磺醯基 氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，為白色固體(R05305964-000，Ilmg)。m/z (M+H)+ 664實施例78製備手性(2、，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺醯基氨基)_1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基)-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 692. 60 C32H32Cl2FN3O7S將在實施例12a中製備的手性(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(1_羥基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(50mg,0. 09mmol)和 CDI (32mg，0. 2mmol)在 DMF(2mL)中的溶液於 60 °C 加 熱2h。然後，向此溶液中加入2-甲氧基-乙磺酸醯胺(139mg，lmm0l)和NaH(35mg，60%， 0. 9mmol)在DMF(2mL)中的混合物，該混合物已經於室溫攪拌3h。在將得到的混合物於室 溫攪拌Ih之後，將其傾倒入水中，並且將水溶液通過加入濃HCl而酸化至「pH」 1-2。在將 水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急 驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(IOmg)。m/z (M+H)+ 692實施例79a製備中間體2-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)_戊酸乙酯 M. W 284. 74 C14H17ClO4將5-氯-2-羥基-苯甲醛(15g，0. lmol)，2-溴-戊酸乙酯(27g，0. 13mol)和 K2CO3(27g,0. 2mol)在DMF(IOOmL)中的混合物於140°C加熱lh。在冷卻至室溫之後，將混 合物傾倒入水中，並且將水相用EtOAc萃取3次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水 Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為無色油狀物(24g)。實施例79b製備中間體2-(4-氯_2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)_戊酸乙酯 M. W 328. 80 C16H21ClO5將2-(4_氯-2-甲醯基_苯氧基)_戊酸乙酯(15g，53mm0l)，l，2-亞乙基二醇 (25mL,440mmol)和對甲苯磺酸(0. 8g，4. 65mmol)在甲苯(150mL)中的混合物用連接的迪 安_斯達克分水器回流。在3h之後，將反應物冷卻，並且用水、飽和NaHCO3溶液和水洗滌， 並且將有機層用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(16g)。實施例79c製備中間體2-(4-氯_2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)_2_丙基戊酸乙酯 M. W 370. 88 C19H27ClO5將雙(三甲代甲矽烷基)氨基鋰(26mL，26mmol，IM的THF溶液)慢慢地加入到 於-78 °C的2-(4-氯-2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)-戊酸乙酯(6. 6g，20mmol)在 無水THF(60mL)中的溶液中。在將混合物於_78°C攪拌30min之後，加入1-碘丙烷(4mL， 40mmol)。將混合物溫熱至室溫並且攪拌2h。然後，用乙酸乙酯稀釋混合物，用NH4Cl飽和 水溶液洗滌，並且分離有機層，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀 物(5g)。實施例79d製備中間體2-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)-2_丙基-戊酸乙酯 M. W 326. 82 C17H23ClO4將2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊環_2_基-苯氧基)_2_丙基-戊酸乙酯(15g，42mmol) 在TFA(30mL)中的溶液於室溫攪拌過夜。然後，將混合物濃縮，並且將剩餘物在EtOAc和水 之間分配。將有機層用NaOH溶液(IN)、水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化 合物(14g)。實施例79e製備中間體E/Z-2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-2-丙基-戊酸乙酯 M. W 476. 40 C25H27Cl2NO4向6-氯羥吲哚(9. 3g,55. 7mmol)和2_(4_氯_2_甲醯基-苯氧基)_2_丙基-戊 酸乙酯(14g，42. 9mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中滴加吡咯烷(3. 3g，47. 2mmol)。然後 將混合物於80°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得 到標題化合物(4. 2g)。實施例79f製備中間體E/Z-6-氯-3-[5-氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧基)_亞苄 基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 576. 52 C30H35Cl2NO6向於室溫的E/Z-2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基甲基)-苯 氧基]-2-丙基-戊酸乙酯(4.2g，8.8mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(2. 2g，9. 68mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 5g，4. Immo 1)。在將反應混合 物於室溫攪拌Ih之後，將溶液濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為黃色固體 (2. 6g)。實施例79g製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙氧基羰基-1-丙 基_ 丁氧基)_苯基]-2』- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮 Μ. W. 672. 05 C35H37Cl3N2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使Ε/Ζ-6-氯-3-[5_氯-2-(1-乙氧 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)「亞苄基]-2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 3g， 2. 3mmol)與在實施例13b中製備的1_(5_氯-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(IOmmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(3IOmg)。m/z (M+H)+ 671實施例79h製備中間體外消旋(2、，35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(1-羥基羰基-1-丙基-丁 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 644. 00 C33H33Cl3N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (280mg,0. 41mmol), LiOH. H2O (lg，24. 6mmol)，H20(12mL)和甲醇(38mL)的混合物回流 2h。 在冷卻至室溫之後，將溶液濃縮，然後將混合物通過加入濃HCl溶液而酸化至「pH」 1-2，然 後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題 化合物，為淡黃色固體(220mg)。m/z (M+H)+ 643實施例79i製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基丙 基-丁氧基)_苯基]-2』_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮 M. W 721. 11 C34H36Cl3N3O6S將外消旋(2、，35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(1-羥基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯 基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮(140mg， 0. 22mmol)和CDI (70mg，0. 44mmol)在DMF(2mL)中的溶液於60°C加熱2h。然後，向此溶液 中加入甲磺醯胺(207mg,2. 2mmol)和NaH(78mg，60 %，2mmol)在DMF(2mL)中的混合物，該 混合物已經於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾倒入水中，並且 將混合物通過加入濃HCl溶液而酸化至「pH」 1-2。在將水相用EtOAc萃取兩次之後，將合 並的有機層用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白 色固體(IOOmg)。m/z (M+H)+ 720實施例79 j製備手性(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯_2_ (1_甲磺醯基氨基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮[1485] M. W 721. 11 C34H36Cl3N3O6S由手性SFC從外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_甲磺醯基氨 基羰基-1-丙基-丁氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3』-哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2』 S， 3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2-(l-甲磺醯基氨基羰基丙基-丁氧基)_苯 基]-2』-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(25mg) (R05315392-000)，和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 甲磺醯基氨 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(Ilmg) (R05315394-000)。m/z (M+H)+ 720實施例80a製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) _4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基+丙基_ 丁氧 基)-苯基]-6-氯-2』 - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』 -哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮 M. W. 655. 60 C35H37Cl2FN2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙氧 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)「亞苄基]"2-氧代_2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 3g， 2. 3mmol)與在實施例Id中製備的1_ (5-氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(IOmmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(150mg)。m/z (M+H)+ 655實施例80b製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯-2- (1-羥基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮[1497] M. W. 627. 55 C33H33Cl2FN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (130mg，0. 198mmol), LiOH. H2O (lg，24. 6mmol)，H2O (5mL)和甲醇(15mL)的混合物回流 2h。 在冷卻至室溫之後，將溶液濃縮，然後將水相通過加入濃HCl溶液而酸化至「pH」 1-2，然後 用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化 合物，為淡黃色固體(115mg)。m/z (M+H)+ 627實施例80c製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_甲磺醯基氨基羰基丙 基-丁氧基)_苯基]-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮 M. W 704. 65 C34H36Cl2FN3O6S將外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _[5_氯_2-(1_羥基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (80mg，0. 13mmol)和 CDI (40mg，0. 25mmol)在 DMF(2mL)中的溶液於 60°C加熱 2h。然後，向 此溶液中加入甲磺醯胺(123mg, 1. 3mmol)和NaH(52mg，60%，1. 3mmol)在DMF(2mL)中的混 合物，該混合物已經於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾倒入水 中，並且將水溶液由濃HCl溶液酸化。在將水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併的有機層用 無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(60mg)。m/z (M+H)+ 704實施例80d製備手性(2』S，3S，4』R)-6_氯-4』-[5_氯-2-(l-甲磺醯基氨基羰基-1-丙基-丁 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮[1509] M. W 704. 65 C34H36Cl2FN3O6S由手性SFC從外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲磺醯基氨 基羰基-1-丙基-丁氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3』-哌啶]_2，6』(IH)-二酮(50mg)中進行兩種對映異構體的分離，提供手性(2， S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基丙基-丁氧基)_苯 基]-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]_2，6』(IH)-二酮，為白色固 體(13mg) (R05315395-000)，和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(1_ 甲磺醯基氨 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，為白色固體(Ilmg) (R05315396-000)。m/z (M+H)+ 704實施例81a製備中間體E/Z-2-{2_[6-溴_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_(3E)_亞基甲 基]-4-氯-苯氧基} -2-乙基-丁酸甲酯 M. W 478. 77 C22H21BrClNO4向6-溴羥吲哚(10. 5g,49. 7mmol)和在實施例62d中製備的2_(4_氯_2_甲醯 基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(13g，45.8mm0l)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加吡咯 烷(4. ImL, 49. 7mmol)。然後將混合物於70°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾並 且收集沉澱物，乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(16g)。實施例81b製備中間體E/Z-6-溴-3-[l-[5-氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧基)-苯 基]-甲-(E)-亞基]-2-氧代_2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 578. 89 C27H29BrClNO6向於室溫的E/Z-2-{2_[6-溴_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_(3E)_亞基甲 基]-4-氯-苯氧基}-2-乙基-丁酸甲酯(16g，33.5mm0l)在二氯甲烷(200mL)中的溶液 中，加入二碳酸二叔丁酯(8. 6g，39mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 4g，3. 3mmol)。在 將反應混合物於室溫攪拌Ih之後，將溶液用IMHC和鹽水洗滌兩次，用無水Na2SO4乾燥並且 濃縮，得到標題化合物，為黃色固體(16g)。實施例81c製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)-苯基]-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二[1525] M. W. 657. 97 C32H31BrClFN2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-溴-3-[l-[5-氯-2-(l-乙 基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-甲-(E)-亞基]-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲 酸叔丁酯(6g，10mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1， 3_ 丁二烯(40mmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(1. 2g)。m/z (M+H)+ 657實施例8Id製備中間體外消旋(2、，35，4，1 )-6-溴-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-羥基羰基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 643. 94 C31H29BrClFN2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮 (1. 2g, 1. 8mmol), LiOH. H2O (1. 5g, 36mmol), H2O (3mL)和甲醇(IOmL)的混合物回流 2h。在冷 卻至室溫之後，將溶液濃縮。將水相通過加入濃HCl溶液而酸化至「pH」 2-3並且用EtOAc 萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物用甲醇洗 滌，得到標題化合物(660mg)。m/z (M+H)+ 643實施例8Ie製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺醯基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-[吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 721. 05 C32H32BrClFN3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)-6_溴-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-羥基羰基-丙氧基)_苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(480mg， 0. 75mmol)和CDI (242mg, 1. 5mmol)在DMF(5mL)中的溶液於60°C加熱2h。然後，向此溶液 中加入甲磺醯胺(712mg，7. 5mmol)禾Π NaH(300mg，60%，7. 5mmol)在 DMF(5mL)中的混合物， 該混合物已經於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌Ih之後，將其傾倒入水中並 且將水溶液由濃HCl溶液酸化。在將水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併的有機層用無水 Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物，為白色固體(300mg)。m/z (M+H)+ 720實施例82a製備中間體5-氯-2-甲硫基甲氧基_苯甲醛 M. W. 216. 69 C9H9ClO2S將5-氯-2-羥基-苯甲醛(15. 6g，0. lmol)，氯-甲硫基-甲烷(9. 6g，0. lmol)， K2CO3(14g,0. lmol)和 KI (lg，0. 006mol)在 DMF(70mL)中的混合物於 70°C加熱 2h。在冷卻 至室溫之後，將混合物傾倒入冰水中。將水相用二乙醚萃取。將合併的有機層用NaOH溶液 (IN)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為黃色油狀物(14. 2g)。實施例82b製備中間體5-氯-2-甲磺醯基甲氧基-苯甲醛 M. W. 248. 69 C9H9ClO4S於0°C，向5-氯-2-甲硫基甲氧基-苯甲醛(4. 32g，2(kimol)在DCM(IOOmL)中的 溶液中慢慢地加入！^⑶似^收，了了^，仙讓「)。將溶液於室溫攪拌lh。然後，將溶液用飽 和K2CO3溶液、IN NaOH溶液洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得 到5-氯-2-甲磺醯基甲氧基-苯甲醛，為白色固體(2. 78g)。實施例82c製備中間體E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_甲磺醯基甲氧基-亞苄基)_1，3_ 二氫-吲 哚-2-酮 M. W. 398. 27 C17H13Cl2NO4S以與實施例9b中所述的方法類似的方式，使5-氯-2-甲烷亞磺醯基甲氧基-苯 甲醛(1.25g，5mmol)與 6-氯羥吲哚(0. 9g，5. 4mmol)和吡咯烷(0. 5mL，6. Immo 1)在甲醇 (50mL)中反應，得到標題化合物，為黃色固體(1.8g)。實施例82d製備中間體E/Z-6-氯-3- (5_氯_2_甲磺醯基甲氧基-亞苄基)_2_氧代_2，3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 [1558] Μ. W. 498. 39 C22H21Cl2NO6S以與實施例9c中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3_(5-氯-2-甲磺醯基 甲氧基-亞苄基)-1，3_ 二氫-吲哚-2-酮(1.0g，2. 5mmol)與二碳酸二叔丁酯(0. 6g， 2. 8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. Ig, 0. 8mmol)在CH2Cl2中反應，得到標題化合物，為黃 色固體(1.20。實施例82e製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_6_氯_4』 _(5_氯_2_甲磺醯基甲氧基-苯 基)-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 577. 46 C27H23Cl2FN2O5S以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯_3-(5_氯_2_甲磺醯 基甲氧基-亞苄基)-2_氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，1. 2mmol)與 l-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中 反應，得到標題化合物，為白色固體(40mg)。m/z (M+H)+ 577實施例83a製備中間體5-氯-2-甲烷亞磺醯基甲氧基_苯甲醛 M. W. 232. 69 C9H9ClO3S在如實施例81b中所述製備5-氯-2-甲磺醯基甲氧基-苯甲醛的過程中，得到第 二產物5-氯-2-甲烷亞磺醯基甲氧基-苯甲醛，為淡黃色固體(0. 62g)。實施例83b製備中間體E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亞磺醯基甲氧基-亞苄基)_1，3- 二 氫_吲哚-2-酮 M. W. 382. 27 C17H13Cl2NO3S以與實施例9b中所述的方法類似的方式，使5-氯-2-甲烷亞磺醯基甲氧基-苯 甲醛(0. 4g，1. 72mmol)與 6-氯羥吲哚(0. 31g，1. 86mmol)和吡咯烷(0. 13g，1. 86mmol)在 甲醇(IOmL)中反應，得到標題化合物，為黃色固體(0.6g)。實施例83c製備中間體E/Z-6-氯-3- (5-氯_2_甲烷亞磺醯基甲氧基-亞苄基)_2_氧代-2，
3_ 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 482. 39 C22H21Cl2NO5S以與實施例9c中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亞磺醯 基甲氧基-亞苄基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(400mg，1. 05mmol)與二碳酸二叔丁酯(300mg， 1. 39mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0. 41mmol)在CH2Cl2中反應，得到標題化合物，為 黃色固體(500mg)。實施例83d製備外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_(5_氯_2_甲烷亞磺醯基甲氧基-苯 基)-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. w. 561. 46 C27H23C12FN204S以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯_3-(5_氯_2_甲烷亞磺 醯基甲氧基-亞苄基)-2-氧代-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)與 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中 反應，得到標題化合物，為白色固體(45mg)。m/z (M+H)+ 561實施例84a製備中間體N-叔丁基-C-氯_甲磺醯胺 M. W. 185. 67 C5H12ClNO2S於0°C，向叔丁基胺(10. 3g，141mmol)和 N-甲基嗎啉(14. 9g，147mmol)在二乙醚 (200mL)中的混合物中滴加氯甲磺醯氯(20g，134mmol)在二乙醚(400mL)中的溶液。在攪 拌5h之後，將溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機相用HCl溶液(IN)、水和鹽水洗滌，用 無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物，為無色油狀物(16g)。實施例84b製備中間體N-叔丁基-C-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)-甲磺醯胺 M. W. 305. 78 C12H16ClNO4S將5-氯-2-羥基-苯甲酸(13. 9g,89. 2mmol), K2CO3 (24. 6g, 178. 3mmol)禾口 N-叔 丁基-C-氯-甲磺醯胺(16. 5g，89. 2mmol)在DMF(20mL)中的混合物於60°C加熱過夜。在 冷卻至室溫之後，將混合物通過加入HCl水溶液而中和並且用乙酸乙酯萃取。將有機相用 水、鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到粗製產物。將該粗製產物用二乙醚洗滌，得 到標題化合物(13. 5g)。實施例84c製備中間體E/Z-N-叔丁基-C- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞 基甲基)-苯氧基]-甲磺醯胺 M. W. 455. 36 C20H20Cl2N2O4S向6-氯羥吲哚(3. 05g, IOmmol)和N-叔丁基_C_ (4_氯_2_甲醯基-苯氧基)-甲 磺醯胺(1.65g, IOmmol))在甲醇(20mL)中的混合物中滴加吡咯烷(1. 41g，20mmol)。然後 將混合物於70°C加熱lh。在冷卻至4°C之後，將混合物過濾並且收集沉澱物，乾燥，得到標 題化合物(4g)。實施例84d製備中間體E/Z-3- [2-(叔丁基氨磺醯基_甲氧基)-5-氯-亞苄基]_6_氯_2_氧 代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 555. 48 C25H28Cl2N2O6S向於室溫的N-叔丁基-C-[4-氯-2-(6-氯_2_氧代_1，2_ 二氫-吲哚_3_亞基 甲基)-苯氧基]-甲磺醯胺(4g，8. 79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(6. 54g，30mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(3. 66g，30mmol)。在於室溫攪拌過 夜之後，將混合物濃縮。將剩餘物由柱色譜純化，得到標題化合物，為黃色固體(3. Sg)。實施例84e製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R)_[2_(叔丁基氨磺醯基-甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3- 二氫-4』 -2，6』 - 二氧代螺[吲哚_3，3』 -哌 啶]-ι-甲酸叔丁酯 M. W. 734. 68 C35H38Cl2FN3O7S向在實施例Id中製備的1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮 雜-1，3-丁二烯(lO.Smmol)的甲苯溶液中，加入E/Z_3_[2-(叔丁基氨磺醯基-甲氧 基)-5-氯-亞苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2g，3. 61mmol)。 在於室溫攪拌4h之後，加入甲醇。繼續攪拌lh，並且白色固體從溶劑中沉澱出來。將沉澱 物過濾和用二乙醚洗滌，得到標題化合物(1.3g)。實施例84f製備外消旋(2』 S，3S，4』 R)_[2_(叔丁基氨磺醯基-甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 634. 56 C30H30Cl2FN3O5S於室溫，將TFA(114mg，lmm0l)加入到外消旋(2，S，3S，4，R)_[2_(叔丁基氨磺醯 基-甲氧基)-5_氯-苯基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)_2，6』 - 二氧代螺[口引 哚-3，3』_哌啶]-1-甲酸叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液中。然後，將混合物於40°C加熱3h。 在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮並且加入EtOAc。收集沉澱物並且乾燥，得到標題化合物 (65mg) ο實施例85a製備中間體(四氫-吡喃-4-基)_甲醇 M. W. 116. 16 C6H12O2於0°C，向4-四氫吡喃羧酸甲酯(28. 83g，0. 2mol)在THF(200mL)中的溶液中，分 幾份加入LiAlH4(7.6g，0. 2mol)。在攪拌2h之後，將反應用水慢慢地猝滅。然後，加入二乙 醚(300mL)並且將混合物過濾。將濾液用2N HCl和鹽水洗滌，乾燥並且濃縮，得到標題化 合物，為黃色油狀物(12. Sg)。實施例85b製備中間體甲苯-4-磺酸四氫-吡喃-4-基甲酯 M. W. 270. 35 C13H18O4S於室溫，將(四氫-吡喃-4-基)_甲醇(2.4g，20. 7mmol)，對甲苯磺醯氯(6. 73g， 35. 4mmol)，三乙胺(6. 6mL，47. 6mmol)和 DMAP (0. 288g，2. 36mmol)在 DCM(50mL)中的混合 物攪拌過夜。將溶液用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮。將剩餘物由柱色譜純 化，得到標題化合物，為油狀物(4. 2g)。實施例85c製備中間體5-氯-2-(四氫-吡喃-4-基-甲氧基)_苯甲醛 M. W. 254. 72 C13H15ClO3將5-氯水楊醛(5. 0g,32mmol),甲苯_4_磺酸四氫-吡喃_4_基甲酯(8. 6g， 32mmol)和K2CO3(9. 5g,68. 8mmol)在DMF(50mL)中的混合物於75°C加熱過夜。在冷卻至室 溫之後，將混合物傾倒入水中。將水相用EtOAc萃取兩次。將合併的有機相用水和鹽水洗 滌，乾燥並且濃縮。將剩餘物由柱色譜純化，得到標題化合物(7.0g)。實施例85d製備中間體E/Z-6-氯-3_[5-氯-2_(四氫-吡喃_4_基甲氧基)亞苄基]_1， 3- 二氫-吲哚-2-酮 M. W. 404. 30 C21H19Cl2NO3向6-氯(xhloro)羥吲哚(0. 96g,5. 7mmol)和 5_ 氯 _2_ (四氫-吡喃 _4_ 基-甲 氧基)-苯甲醛(2. 03g, 8. Ommol)在甲醇(90mL)中的混合物中滴加吡咯烷(0. 67mL, 8. Ommol)。然後，將混合物於100°C加熱2h。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾並且收集沉 澱物，乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(1. 81g)。實施例85e製備中間體E/Z-l-(l-叔丁氧基-乙烯基)-6_氯-3_[5-氯-2_(四氫-口比 喃-4-基甲氧基)-亞苄基]-1，3- 二氫-吲哚-2-酮 M. W. 504. 41 C26H27Cl2NO5向於室溫的E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(四氫-吡喃_4_基甲氧基)-亞苄基]_1， 3-二氫-吲哚-2-酮(1.69g，4. 2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(1. 83g，8. 4mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(1. 23g，10. Immo 1)。在將反應混合物 於室溫攪拌Ih之後，將溶液濃縮。將剩餘物由柱色譜純化，得到標題化合物，為褐色固體 (2. 02g)。實施例85f製備中間體外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 -[5-氯-2-(四氫-吡喃_4_基甲氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 M. W. 583. 49 C31H29Cl2FN2O4以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-l-(l-叔丁氧基-乙烯 基)-6-氯-3-[5-氯-2-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-亞苄基]-1，3- 二氫-吲哚-2-酮 (2g，3. 97mmol)與1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲矽烷氧基_2_氮雜-1，3- 丁二烯 (20mmol)在甲苯中反應，得到標題化合物，為白色固體(770mg)。m/z (M+H)+ 583實施例86a製備中間體E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯_5_氟_2_氧代-1,2- 二氫-吲哚_3_亞基 甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯 M. W 452. 31 C22H20Cl2FNO4向6-氯-5-氟-1,3- 二氫-吲哚 _2_ 酮(500mg，2. 7讓ol)和 2_(4_ 氯 _2_ 甲醯 基-苯氧基)-2_乙基-丁酸甲酯(844mg，2.97mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中滴加吡咯 烷(95mg，1. 35mmol)。然後將混合物於70°C加熱lh。在冷卻至室溫之後，將混合物在EtOAc 和稀HCl溶液之間分配。將有機相用水、鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到粗製 產物，為紅黃色固體，其在沒有進一步純化下用於下一步驟反應。實施例86b製備中間體E/Z-6-氯-3_[5-氯-2-(l-乙基甲氧基羰基丙氧基)_亞苄 基]-5-氟-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 552. 43 C27H28Cl2FNO6向於室溫的E/Z-2-[4-氯_2-(6_氯_5_氟_2_氧代-1,2- 二氫-吲哚_3_亞基 甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(1.22g，2. 7mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中，加 入二碳酸二叔丁酯(0. Ig, 3. 24mmol)，接著加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 05g, 0. 41mmol)。在 將反應混合物於室溫攪拌Ih之後，將溶液濃縮。將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物， 為黃色固體(1々)。實施例86c製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-甲氧基羰基-1-乙 基-丙氧基)_苯基]-5-氟_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 631. 51 C32H30Cl2F2N2O5以與實施例IOd中所述的方法類似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙 基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-亞苄基]-5-氟-2-氧代-2，3- 二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (1.4g，2. 5mmol)與1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲矽烷氧基-2-氮雜-1，3-丁二 烯(8mmol)在甲苯(8mL)中反應，得到標題化合物(300mg)。m/z (M+H)+ 631實施例86d製備中間體外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-5-氟-4，- [5-氯_2_ (1_羥基羰基乙 基_丙氧基)-苯基]-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮 M. W. 617. 48 C31H28Cl2F2N2O5將外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基乙基-丙氧 基)-苯基]-5-氟-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮(120mg，0. 19mmol)，LiOH. H20(140mg，3. 3mmol)，H2O (1. 25mL)和甲醇(3. 75mL)的混合物 於80°C加熱lh。在冷卻至室溫之後，將混合物通過加入0.5N HCl而酸化並且在EtOAc和 水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並且濃縮，得到粗製產物，其在沒有 進一步純化下用於下一步驟反應。m/z (M+H)+ 617實施例86e製備外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(2-甲磺醯基氨基-1，1-二乙 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-5-氟-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 694. 59 C32H31Cl2F2N3O6S將外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-5-氟-4，-[5-氯-2-(l-羥基羰基-1-乙基-丙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮 (100mg,0. 16mmol)和 CDI (123mg，0. 64讓ol)在 DMF(3mL)中的溶液於 75°C加熱 3h。然後， 向此溶液中加入甲磺醯胺(144mg, 1. 5mmol)和 NaH(53mg，60%，1. 3mmol)在 DMF(1.5mL)中 的混合物，該混合物已經預先於室溫攪拌2h。在將得到的混合物於室溫攪拌20mins後，將 其傾倒入水中，並且將水溶液由稀HCl溶液酸化。在將水相用EtOAc萃取兩次之後，將合併 的有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮，並且將剩餘物由急驟柱純化，得到標題化合物(50mg)。m/z (M+H)+ 694實施例87體外活件試騎由HTRF (均相時間分辨螢光)試驗，測量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作用的能力，在HTRF (均相時間分辨螢光)試驗中，重組GST-標記的MDM2結合到肽上，所述 的肽類似於P53的MDM2-相互作用區(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53_肽(在其N-末端 上生物素醯化)的結合是由在銪(Eu)-標記的抗-GST抗體和鏈酶抗生物素-結合的別藻 藍蛋白(APC)之間的FRET(螢光共振能量傳遞)記錄的。在總容積為40uL，容納有90nM生物素醯化肽，160ng/mlGST_MDM2，20nM鏈酶抗 生物素-APC (PerkinElmerWallac)，2nM Eu-標記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac)， 0.2%牛血清清蛋白(BSA)，ImM 二硫蘇糖醇(DTT)和2OmM Tris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩 衝液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下進行測試將IOuL在反應緩衝液中的 GST-MDM2 (640ng/ml工作溶液)加入到每個孔中。將IOuL稀釋的化合物(在反應緩衝液 中以1 5稀釋)加入到每個孔中，通過振動混合。將20uL在反應緩衝液中的生物素醯 化P53肽(ISOnM工作溶液)加入到每個孔中，並且在振動器上混合。於37°C溫育lh。加 入20uL在含有0. 2 % BSA的TBS緩衝液中的鏈酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物 (6nMEu-抗-GST和60nM鏈酶抗生物素-APC工作溶液)，於室溫振動30分鐘，並且使用能 夠TRF的板讀數器於665和615nm(Victor 5, PerkinElmerffallac)讀數。如果沒有指定， 試齊Ll購自 Sigma Chemical Co.。顯示本發明的生物活性的IC5tl顯示出小於約10 μ M的活性。代表性值是例如實施例ICsoXiLiUX 02% BSA)Ig0.27880.327110.06529b0.05434d0. 15權利要求
式(I)化合物，其中X是 Cl， F或 Br；X』是氫或 F；V是 F， Cl或 Br；V』是氫或 F；Y是氫，甲基，甲氧基， F或 Cl；W是 F， Cl， Br， I，乙炔基或異丙烯基；A是 O ， NH ， CH2 ， C(＝O) ， C(＝O)NH ， NHC(＝O) 或 NHS(＝O)2 ；B是鍵或 (CH2)mCR1R2(CH2)n ；m＝0或1；n＝0或1；R1，R2是氫或低級烷基，並且在R1和R2的情況下，它們可以獨立地連接形成選自取代或未取代的環烷基的環狀結構；條件是如果B是鍵，則R選自雜環，取代的雜環，雜芳基，取代的雜芳基，芳基，取代的芳基或取代的環烷基；並且如果B不是鍵，則R選自 OR」， NR』R」， C(＝O)NR』R」， NHC(＝O)R」， NHS(＝O)2R」， NHC(＝O)NR』R」或 C(＝O)NR』S(＝O)2R」，並且R』，R」獨立地選自氫，低級烷基，芳基，低級烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環，取代的雜環，環烷基和取代的環烷基，條件是R」不是氫，並且在R』和R」的情況下，它們可以獨立地連接形成環狀結構，所述環狀結構選自取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的環烷基，取代或未取代的環烯基或取代或未取代的雜環；和其藥用鹽、酯和對映異構體。FPA00001160581100011.tif
2.根據權利要求1所述的化合物，其中B是鍵。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中B是-(CH2)mCR1R2(CH2)n^
4.根據權利要求1至3中任何一項所述的化合物，其中X 是-Cl ； X，是氫或-F; A是0 ；V 是-F 或-Cl ； V，是氫或-F;Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F;W是-Cl，-F或-Br ；並且餘下的取代基具有權利要求1中給出的含義。
5.根據權利要求1或4所述的化合物，其中 A是0 ；B 是-(CH2)mCR1R2(CH2)n-; m = 0 或 1 ； η = 0 或 1 ；R1, R2是氫或低級烷基；R 是-C ( = 0) NR，R，，或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R，，；禾口R』，R」獨立地選自氫，低級烷基，芳基，低級烯基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基， 雜環，取代的雜環，環烷基和取代的環烷基，條件是R」不是氫，並且在R』和R」的情況下，它們可以獨立地連接形成環狀結構，所述環狀結構選自取代或 未取代的雜芳基，取代或未取代的環烷基，取代或未取代的環烯基或取代或未取代的雜環； 並且餘下的取代基具有權利要求1中給出的含義。
6.權利要求1的化合物，所述的化合物選自外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -{5-氯-2_[1_甲基_1-(1_甲基-哌啶_4_基氨基 甲醯基)_乙氧基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯_2_(1_環丁基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯-2_[1_(2-羥基-乙基氨基甲醯基)_1_甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[l-(2-乙醯基氨基-乙基氨基甲醯基)-l-甲基-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _{5-氯-2_[1_(S-2，3-二羥基-丙基氨基甲醯基)-1-甲 基-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基甲醯基)甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _{5_氯-2_[1_(3-二甲基氨基-丙基氨基甲醯 基)-1-甲基-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_甲基(2-哌啶-1-基-乙基氨基 甲醯基)_乙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-溴-2- (2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基-環丁氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S, 3S，4』 R) -6-氯_4』 - {5-氯-2- [1- (4-氟-苯磺醯基氨基羰基)-環丁氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 手性(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯-2- (2-甲磺醯基氨基-1，1- 二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴-2-(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 -[5-異丙烯基_2_ (3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-4，- [5-乙炔基-2- (3-甲 基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)_苯基]-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯-2- (4-哌啶基氧基)-苯基]-2』 - (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙醯基-4-哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_甲磺醯基_4_哌啶基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，夕卜消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代-3-吡咯 烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯-2-(2-二甲基氨基甲醯基-2-甲基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-{[ (2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲醯 基]-甲氧基}_苯基]-2』 -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二 酮，外消旋(2』札35，4』1 )-6-氯-4』-[5-氯-2-二甲基氨基甲醯基甲氧基-苯基]-2』-(2， 5-二氟苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯_4，- [5-氯-2- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_溴-2-(1-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，- {2- [2- (4-乙醯基-哌嗪基)_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-(5-氯-2_[1_甲基_1_(2，2，2-三氟-乙基氨基 甲醯基)_乙氧基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯 _4』 - {5-氯-2- [2- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-1，1- 二甲 基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _{5_ 氯 _2-[2-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2、，35，4』幻-6-氯-4』-[5-氯-2-(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(1-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(2，5-二氟-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(2_氨基-乙氧基)-5-氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基-乙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2_[2_(3，3-二甲基-脲基)-乙氧基]-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(1-二甲基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(2-氟-5-氯-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-2』 -[5-溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-2』 -[5-溴_2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2』 _(5_氟苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙醯基-4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2』 _(5_氯苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙醯基-4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2』 -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(2_甲磺醯基氨基-乙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 R，3S，4』 R) -6-氯-2』 - (2-氯-5-氟-苯基)-4』 - [5-氯-2- (2-甲磺醯基 氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二 酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2_(2_甲磺醯基氨基_1，二甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(1_甲氧基氨基甲醯基甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯_2_(1_氰基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_羥基氨基甲醯基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氟-2_(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2-(4_甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _{5-氯_2_[ (2-環丁烷羰基-氨基)-乙氧基]-苯 基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2-(2_氰基_2_環丙基-甲氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_氰基-環戊基-甲氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2』 - (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯_2-[4-(2_羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯_2_(2_環丙磺醯基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-三氟-甲磺醯基氨基-I，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2』 R，3S，4』 R)-4』 -[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2』 _(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯-2- (2-甲磺醯基氨基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(1_乙基羥基羰基-丙氧基)_苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』R)--6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基_丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'『_ 哌啶]_2，6，(IH)--二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6--氯_4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺醯基氨基羰基_丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'『-哌啶]_2，6，(IH)-.二酮，外消旋(2』 S，3S，4』R)--6-氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1_二甲基氨基甲醯基_丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'『-哌啶]_2，6，(IH)--二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6--氯_4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲醯基_丙氧基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_乙基(2-羥基-乙基氨基甲醯 基)-丙氧基]-苯基} -2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]-2，6』(IH) - 二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-2，3-二羥基-丙基氨 基甲醯基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-2，3-二羥基-丙基氨基 甲醯基)_丙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_乙基(吡咯烷羰基)_丙氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R) -6-氯_4，- {5-氯-2- [1-乙基(吡咯烷羰基)_丙氧 基]-苯基}-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1-(⑶-3-羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-3-羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((R) -3-羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((R)_3_ 羥基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2』_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』_哌啶]-2，6』(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_氨基甲醯基-1-乙基-丙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯_2_(1_氨基甲醯基-1-乙基-丙氧基)-苯 基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 _[5_氯_2_(1_乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2，6』(IH)-二酮， 手性(2，S，3S，4，R)-l-乙醯基-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-I-甲磺醯基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 手性(2，S，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2-乙磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)- 二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-4』 -[5-氯-2-(2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2』 -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2_(3_甲磺醯基氨基_2，2-二甲基-3-氧 代-丙氧基)-苯基]-2』- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』 (IH) - 二 酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2_(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，R，3R，4，S) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-2』-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯-2_(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2』 S，3S，4』 R) -6-氯-4』 - [5-氯-2- (2-甲磺醯基氨基-1，1- 二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺醯基氨基)_1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3』 -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 手性(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -[5-氯_2_(1_甲磺醯基氨基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-溴-4』 -[5-氯_2_(1_乙基-1-甲磺醯基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮， 外消旋(2』 S，3S，4』 R)-6-氯-4』 -(5-氯_2_甲烷亞磺醯基甲氧基-苯 基)-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，外消旋(2』 S，3S，4』 R)-[2-(叔丁基氨磺醯基-甲氧基)-5_氯-苯 基]-6-氯-2』 -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3』-哌啶]-2，6』(IH)-二酮，和 外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(2_甲磺醯基氨基_1，1_ 二乙基_2_氧 代-乙氧基)_苯基]-5-氟_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮。
7.藥物組合物，其包含根據權利要求1至6中任何一項的化合物以及藥用載體或賦形劑。
8.用作藥物的根據權利要求1至6中任何一項的化合物。
9.用作藥物的根據權利要求1至6中任何一項的化合物，所述藥物用於治療癌症，特別 是實體瘤，更具體地是乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。
10.根據權利要求1至6中任何一項的化合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療 癌症，特別是實體瘤，更具體地是乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。
11.基本上如上所述的新型化合物、方法、工藝和應用。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物及其藥用鹽、酯和對映異構體，製備這些化合物的方法和使用它們的方法，其中W，X，X』，Y，V，V』，A，B和R如本文中所述。這些化合物具有作為抗增殖劑，特別是作為抗癌劑的效用。
文檔編號A61P35/04GK101903388SQ200880121783
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月9日 優先權日2007年12月19日
發明者張築明, 楊頌, 賀耘, 陳力, 韓興春 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司