差水溶性藥物的固態溶液和分散液的製作方法
2023-07-11 04:23:31
專利名稱：差水溶性藥物的固態溶液和分散液的製作方法
技術領域：
本發明涉及特別適用作藥物溶解性賦形劑的組合物，生產該組合物的方法，以及由此獲得的藥物組合物。尤其是，本發明適合增大差溶解性治療活性化合物的溶解度。
本發明提供了用於包含差水溶性治療活性化合物的藥物組合物的藥物溶解性增強賦形劑，所述賦形劑包含(a)飽和的或不飽和的多糖解(polyglycolyzed)甘油酯，和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物。
本發明還提供了一種藥物組合物，它包含差水溶性治療活性化合物和藥物上可接受的賦形劑的固態溶液或固態分散液，所述賦形劑包含(a)飽和的或不飽和的多糖解甘油酯，和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物，於是提高了藥物組合物中差溶解性治療活性化合物的溶解度。
本發明還提供了製備上述組合物的方法。首先，將(a)和(b)混合而形成賦形劑混合物。其次，為了形成藥物組合物，充分加熱所述多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物而熔化該組分，將治療劑添加到多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的熔融混合物中，在足夠的溫度下保持該混合物達足夠的時間而溶解或分散所述藥劑。
本發明的該方法方面進一步包括添加一種或多種任選的賦形劑，於是
(A)增大了治療活性化合物在多糖解甘油酯聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物混合物中的溶解度，或者(B)固定了非藥物組分的熔點，所以當通過熱分析技術分析時，最終組合物中在30～80℃之間存在至少一個屬於非藥物組分的熔點峰。
本發明的該方法方面還包括保持形成的混合物在熔融態，同時不斷攪拌以保證藥物在體系中的均勻分布，然後使該熔融混合物經歷如下操作的一步或多步I) 讓該混合物凝固成固體物質，然後通過熱熔體擠出機擠出該混合物而成為粉末；II) 應用一個裝置研磨該混合物，該裝置應保持研磨條件在室溫或低於該體系的非藥物組分的熔點從而能將該組合物研磨成粉末；III)在噴霧乾燥器或流化床乾燥器中噴霧凝固該混合物而成粉末；IV) 在噴霧乾燥器、流化床乾燥器、迴轉器、高剪切造粒機、行星式混合器、摻合機或者任何常規食品和藥物加工裝置中將該混合物凝固在一種或多種任選的賦形劑上；V) 將上述粉末配製成藥物片劑、膠囊、供吸入的粉劑、栓劑、懸浮劑和乳劑；或者VI)使所述混合物凝固在固體藥物片劑、膠囊或顆粒上。
已發現了，通過應用(a)飽和的或不飽和的多糖解甘油酯(例如商品「Gelucire」組合物)和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如商品「P1uronic」表面活性劑)的混合物，可以製備含差溶解性治療活性化合物的固態溶液或固態分散液，這些組合物又賦予治療劑高溶解度。
「Gelucires」是通過天然油與聚氧乙烯二醇的醇解反應製備的多糖解甘油酯。它們是長鏈C12～C18脂肪酸甘油酯的單酯、二酯和/或三酯，以及長鏈脂肪酸的聚乙二醇單酯和/或二酯的混合物。這些製劑具有約33℃～64℃的寬熔點範圍，以及約1～約14的寬親水親油平衡值(HLB)範圍。本發明中特別關注的Gelucires具有大於10的HLB。
「Gelucire」的命名中第一個數表示它的熔點，第二個數則提供HLB值。本發明優選的Gelucires是44/13和50/13級。
「Pluronic」表面活性劑是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，通常具有約3,000～約15,000的平均分子量。該嵌段共聚物的乙氧基化部分通常佔該分子重量的約30～約80％。用Pluronic F68、F108和F127獲得了特別好的結果，但在任何情況下，應注意不論選擇哪個特定品級，該Pluronic成分應當還具有大於10的HLB。例如，PluronicF108的平均分子量為14,600，聚氧乙烯含量約為80wt％，HLB值高於24；Pluronic F127的平均分子量為12,600，聚氧乙烯含量約為70wt％，HLB值為18～23。
組合的飽和多糖解甘油酯∶聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的重量比通常在0.10-99.9～99.9∶0.10的範圍內，優選的比是1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2和9∶1。這些組合體(尤其是5∶5比率的)，形成的混合物熔點在44～70℃的範圍內，優選為50℃～70℃。
將飽和多糖解甘油酯和聚氧丙烯-嵌段共聚物的組合物與治療劑結合，其中，所述組合物在最終組合物中存在的量(後者包括治療劑)佔最終組合物的約0.10～99.9wt％，優選的範圍是5～75wt％。差溶解性劑(例如固有水溶解度小於10.0g/l的治療劑)特別受益於本發明。該類型的藥物實例有屬於二氫吡啶類化合物的藥物(例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平)，奧美拉唑，螺內酯，呋塞米，特布他林，核黃素，吉非貝齊，吲哚美辛，布洛芬，苯妥英，格列本脲。此外，水溶解度小於10.0g/l的任何藥物，例如屬於如下種類的治療劑心血管的、降低膽固醇的、抗高血壓的、抗癲癇的、激素的、降血糖藥、抗病毒的、免疫抑制劑、抗組胺的、鼻減充血劑、抗微生物的、抗心律失常的、止痛的、抗分枝桿菌的、抗癌的、利尿的、抗真菌的、抗寄生物的、蛋白質、肽、CNS興奮劑、CNS抑制劑、5-HT抑制劑、抗精神分裂症、抗早老性痴呆、治牛皮癬的、類固醇的、寡核苷酸、抗潰瘍、質子泵抑制劑、抗哮喘的、支氣管擴張藥、血栓溶解藥、維生素，及其任意組合可被用於該組合物以便形成固態溶液和分散液。
最終組合物任選包含如下的另外的賦形劑，佔最終組合物的5～95wt％，尤其10～70wt％。該另外的賦形劑實例包括但不限於抗壞血酸棕櫚酸酯、甘油、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、PEG的二酯、PEG的單酯、聚乙二醇、甘油聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油聚氧乙烯聚乙二醇脂肪酸酯和醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯醇，陰離子化合物、陽離子化合物、兩親化合物，碳水化合物(乳糖、麥芽糖糊精、蔗糖、澱粉等)，多元醇(山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等)，微晶纖維素，維生素(抗壞血酸、煙醯胺等)，以及無機化合物(碳酸鈣、磷酸二鈣)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，碳酸異丙烯酯，陰離子型乳化蠟、白蠟、黃蠟，氫化植物油，三醋精，檸檬酸三乙酯和其它增塑劑(食品級和藥物級的)，卵磷脂、磷脂、豆油、芝麻油、棉籽油、葵花油、花生油、礦物油、氫化蓖麻油，纖維素的水溶性和不溶性衍生物(例如乙基纖維素、甲基纖維素、HPMC、HPC、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯等)，甲基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)，低芥酸菜子油，苯甲酸及其鹽，甲基-、丙基-和丁基-對-氨基苯甲酸(對羥基苯甲酸酯)(防腐劑)，有機酸(例如富馬酸、己二酸、馬來酸等)，乙醇，糖精、環己氨磺酸鈉和其它人造甜味劑，食品和藥物調味劑，生物類黃酮(bioflavanoids)(例如槲皮素、異槲皮素)，柑桔屬生物類黃酮(例如柚苷)，柑桔屬生物類黃酮複合物，以及抑制酶細胞色素P450 4A4(也稱為CYP3A4)的其它物質，半乳糖寡糖(功能性碳水化合物的實例)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，抗結塊劑(例如二氧化矽、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、滑石等)，樹膠(角豆莢膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯半乳聚糖等)；以及所述賦形劑的任意組合。
為了提高治療活性劑的溶解度，本發明的一個方面保證了治療活性劑、多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的組合物被加工成固態溶液或固態分散液。
固態溶液被定義為呈固體形式的藥物溶液。藥物的固態溶液特徵在於，在藥物的熔點處沒有熔點峰，表明不存在固態藥物。固態溶液-分散液被定義為這樣一種體系其中，部分該體系可能呈固體溶液形式，部分可能在該體系中呈細分散的固體形式。該固態溶液-分散液被進一步定義為這樣一種體系其中，總藥物含量的1％以上可以作為固體溶液存在，並且，多於1％的藥物可以作為固體分散液存在，粒徑分布是90％的粒子直徑小於10微米。固態溶解的藥物∶分散的藥物的重量比可能在1.0～100∶99～0的範圍內。希望30～100％的藥物作為固態溶液存在。以固態溶液形式存在的藥物量與作為固體分散液存在的量的比率容易通過應用熱分析技術確定，例如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)和差示掃描微量熱法。藥物的結晶度容易通過X射線衍射測定。此外，當通過熱分析技術測定時，希望最終組合物在30～80℃的範圍內具有至少「一個」清晰的熔融峰，該熔融峰與最終組合物中非藥物組分的熔點相關。
要生產最終組合物，充分加熱多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物至形成所述組分的熔體，例如加熱至高於組合熔點至少約20℃。逐步將治療劑加到多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的熔融混合物中。優選將藥物研磨或超微粉碎至一定的粒徑範圍而使90％的粒子粒徑小於75微米。將該混合物在足夠的溫度(例如高於多糖解甘油酯∶聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物混合物的組合熔點至少約20℃)下保持足夠的時間而溶解或分散藥劑。
可往上述體系中添加任選的賦形劑從而(A)增大藥物在多糖解甘油酯∶聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物體系中的溶解度。
(B)固定非藥物組分的熔點，因此當通過熱分析技術分析時，最終組合物中在30～80℃之間存在至少「一個」屬於非藥物組分的熔點峰。
然後將形成的混合物保持在熔融態(例如高於非藥物組分的組合熔點至少20℃)，同時不斷攪拌以保證藥物在體系中的均勻分布。此後，可使該混合物經歷如下操作的一步或多步I) 使它凝固成固體物質，然後通過熱熔體擠出機擠出成粉末。
II) 應用裝置研磨，該裝置應保持研磨條件在室溫或低於該體系的非藥物組分的熔點從而能將該組合物研磨成粉末。
III)在噴霧乾燥器或流化床乾燥器中噴霧凝固成粉末。
IV) 在噴霧乾燥器、流化床乾燥器、迴轉器、高剪切造粒機、行星式混合器、摻合機或任何常規食品和藥物加工裝置中凝固在一種或多種所述賦形劑上。
V) 然後可將上述粉末用於配製常規的、特殊的和新型藥物劑型，例如片劑、膠囊、供吸入的粉劑、栓劑、懸浮劑和乳劑。
VI) 也可將所述熔融混合物凝固成或凝固到固體藥物劑型(例如片劑、膠囊、和/或顆粒)上。
上下文引用的所有申請、專利和公開出版物的全部公開內容，以及1997年10月27日提交的美國臨時申請60/063,338都併入本文作參考。
不用進一步詳細描述，認為本領域技術人員能應用前面的描述而在最完整的程度上利用本發明。因此，下列優選的具體實施方案應被認為僅僅是闡述性的，而不是以任何方式限制該公開內容的其餘部分。
在前述和下述實施例中，所有的溫度都以未校正的攝氏度給出，並且，除非另外說明，所有的份數和百分數都以重量計。
實施例實施例1將三克Gelucire 50/13和3克Pluronic F68熔化，再將兩克硝苯地平溶於其中。在攪拌下將形成的溶液加到4克山梨糖醇中。然後冷卻形成的溶液，通過20目篩。形成的粒狀固體就是固體溶液。實施例2在該實施例中，將非洛地平用作活性藥劑。於是，將1.5克Gelucire 50/13和1.5克Pluronic F68一起熔化，再將1克非洛地平加到其中。然後在攪拌下將形成的該溶液加到4克山梨糖醇P300中。混合後，冷卻該溶液，最後通過20目篩。形成的粒狀固體處於固態溶液-分散液體系中。實施例3在該實施例中，將非洛地平用作活性藥劑。例如，將1.5克Gelucire 50/13和1.5克Pluronic F68一起熔化，再將1.5克非洛地平加到其中。然後在攪拌下將形成的該溶液加到4克山梨糖醇P300中。混合後，冷卻該溶液，最後通過20目篩。形成的粒狀固體處於固態溶液體系中。實施例4在該實施例中，將非洛地平用作活性藥劑。例如，將1克Gelucire50/13和1克Pluronic F68一起熔化，摻和1.5克非洛地平。再將形成的該溶液加到2.67克Avecil(微晶纖維素的一種牌號)中。混合後，冷卻該溶液，最後通過20目篩。形成的粒狀固體處於固態溶液-分散液體系中。
為了提高實施例2、3和4的組合物的熔點，可用Pluronic F127代替Pluronic F68。
要測定通過本發明達到的對純非洛地平溶解度的改善，通過下列方法評估了實施例3和4的製劑。
評估了與純非洛地平相比實施例3和4的組合物的溶解特性，如下所示分別將6.8mg非洛地平和34.8mg實施例3、34.2實施例4的組合物置於500ml保持在37℃的40％PEG溶液中。
用槳式攪拌機在50rpm下攪拌該溶液。用Hitachi分光計測定362nm處的吸光度。釋放的百分率基於標準曲線吸光度(absorbents)＝0.216濃度(mg/900ml)-0.00274，得到如下結果
從上表清楚可見，與純藥物相比，本發明提供了大為增大的溶解度。實施例5為了生產片劑，將121.5mg HPMC(羥丙基甲基纖維素)與21.1gm速溶山梨糖醇P300、246.88mg微晶纖維素和59.62mg實施例3的組合物混合。再在攪拌下將1mg硬脂酸鎂加到上述混合物中。在2噸壓力下的Carver壓片機中將形成的混合物壓片。實施例6通過實施例5的方法從實施例3的組合物生產了另一種片劑，只是在該情況中，實施例3的組合物量是59.52mg，微晶纖維素231.98mg，速溶山梨糖醇P30045mg，HPMC112.5mg，以十八烷基富馬酸鈉(sodium stearyl fumerate)(PRUV)代替硬脂酸鎂。
形成的片劑含10％山梨糖醇。實施例7在該實施例中，按與上面最後一個實施例相同的方法生產了15％山梨糖醇的片劑，只是山梨糖醇的量是67.5mg，微晶纖維素的量是209.48mg。實施例8水溶布洛芬(Hydrosolve-Ibuprofen)的固有溶解作用a.配方賦形劑量(g)供應商布洛芬2.5 AlbermarlePluronic F68 2BASFGelucire 50/130.5 Gatterfosse速溶山梨糖醇P300 5EM Industriesb.步驟1.熔化Gelucire和Pluronic，並將布洛芬溶解入該混合物中。
2.在攪拌下將上述溶液加到速溶山梨糖醇中。
3.冷卻並通過#20目篩。c.應用如下溶解試驗進行了溶解測試1.分別測定3.3mg和17.2mg布洛芬(20微米)和水溶布洛芬。
2.應用700ml pH7.2緩衝液並在50rpm下攪拌而測定溶解分布。
3.測定221nm處的吸光度。
結果
時間(min)布洛芬 水溶10 75.93 85.1920 81.14 95.2830 81.14 99.07實施例9苯妥英和水溶苯妥英(HydroSolve-Phenytoin)的固有溶解分布a.配方#4賦形劑量(g) 供應商苯妥英 1 光譜級產品Gelucire 50/131 GattefossePluronic F68 1 BASFb.步驟1.將Gelucire和Pluronic一起熔化。
2.將苯妥英溶入上述溶液。
3.凝固該懸浮液並通過#20目篩。
4.分別測定約32和110mg苯妥英和水溶苯妥英。
5.應用900ml去離子水(Dl water)和在50rpm下槳式攪拌法測定溶解分布。
6.應用去離子水作空白，測定已濾過0.45微米過濾器的各樣品在220nm處的吸光度。
7.通過標準曲線計算釋放的百分率吸光度＝0.4072×濃度(mg/100ml)+0.0227c.結果
溶解的百分率(％)時間(h) 苯妥英水溶0.5 3.03 60.6715.92 67.27214.4272320.5873.38實施例10苯妥英的水溶體系的DSC圖式1a.配方#1賦形劑 量(g) 供應商苯妥英 1 光譜級產品Gelucire 50/13 1 GatterfossePluronic F68 1 BASF速溶山梨糖醇P300 2.5EM Industries1b.步驟1.將Gelucire和Pluronic一起熔化。
2.將苯妥英分散入上述溶液(因為苯妥英不能完全溶解)。
3.在攪拌下將上述懸浮液與山梨糖醇P300混合。
4.測定DSC圖式。2a.配方#4賦形劑 量(g) 供應商苯妥英 1 光譜級產品Gelucire 50/13 1 GatterfossePluronic F68 1 BASF2b.步驟
1.將Gelucire和Pluronic一起熔化。
2.將苯妥英溶解/分散入上述體系。
3.凝固該懸浮液並通過#20目篩。
4.測定DSC圖式。c.結果峰原料 吸熱(℃)放熱(℃)苯妥英298.5Pluronic F68 56.6 163.4F#1 52.3 179.2F#4 52.4 174.2通過用一般性或具體描述的本發明的反應物和/或操作條件替代上述實施例中應用的那些可以同樣成功地重複前述實施例。
從前面的描述，本領域技術人員能容易弄清本發明的根本特性而不會偏離其精神和範圍，並能對本發明作出各種改變和修飾使它適合各種用途和情況。
權利要求
1.一種適用作包含差水溶性治療活性化合物的藥物組合物的溶解增強劑的藥物賦形劑，所述賦形劑包含(a)多糖解甘油酯，和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物。
2.權利要求1的賦形劑，其中，(a)是Gelucire組合物。
3.權利要求1的賦形劑，其中，(b)是Pluronic表面活性劑。
4.權利要求1的賦形劑，其中，(a)是Gelucire組合物，其中，所述甘油酯中的C8-18長鏈脂肪酸成分包括＜10％C8-脂肪酸，＜10％C10-脂肪酸，＜50％C12-脂肪酸，＜25％C14-脂肪酸，＜50％C16-脂肪酸，以及＜58％C18-脂肪酸。
5.權利要求1的賦形劑，其中，(a)是Gelucire組合物，其中，所述甘油酯中的C8-18長鏈脂肪酸成分包括所述脂肪酸的聚乙二醇單酯或二酯中的至少一種。
6.權利要求4的賦形劑，其中，(a)是Gelucire組合物，其中，所述甘油酯中的C8-18長鏈脂肪酸成分包括所述脂肪酸的聚乙二醇單酯和二酯中的至少一種。
7.一種藥物組合物，它包含差水溶性治療活性化合物和藥物上可接受的賦形劑的固態溶液或固態分散液，所述賦形劑包含(a)多糖解甘油酯，和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物，於是提高了所述藥物組合物中差溶解性治療活性化合物的溶解度。
8.權利要求7的藥物組合物，其中，(a)是Gelucire組合物。
9.權利要求7的藥物組合物，其中，(b)是Pluronic表面活性劑。
10.權利要求7的藥物組合物，其中，(a)是Gelucire組合物，其中，所述甘油酯中的C8-18長鏈脂肪酸成分包括＜10％C8-脂肪酸，＜10％C10-脂肪酸，＜50％C12-脂肪酸，＜25％C14-脂肪酸，＜50％C16-脂肪酸，以及＜58％C18-脂肪酸。
11.權利要求7的藥物組合物，其中，(a)是Gelucire組合物，其中，所述甘油酯中的C8-18長鏈脂肪酸成分包括所述脂肪酸的聚乙二醇單酯和二酯中的至少一種。
12.權利要求10的藥物組合物，其中，(a)是Gelucire組合物，其中，所述甘油酯中的C8-18長鏈脂肪酸成分包括所述脂肪酸的聚乙二醇單酯和二酯中的至少一種。
13.權利要求7的藥物組合物，其中，包含差水溶性治療活性化合物和所述賦形劑的固態溶液或固態分散液的組合物被造粒、壓丸、擠出、擠出球化或噴霧凝固。
14.權利要求7的藥物組合物，其中，包含差水溶性治療活性化合物和所述賦形劑的固態溶液或固態分散液的組合物與改良所述治療活性化合物的釋放分布的作用劑組合。
15.權利要求14的藥物組合物，其中，改良所述治療活性化合物的釋放分布的作用劑是纖維素聚合物或其衍生物，藻酸或其衍生物，聚乙烯醇或其衍生物，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯，丙烯酸或其衍生物，乳酸或其衍生物或者明膠。
16.權利要求14的藥物組合物，其中，包含差水溶性治療活性化合物和所述賦形劑的固態溶液或固態分散液的組合物呈顆粒、粒子、丸、片或球的形式，並且被塗覆了改良所述治療活性化合物的釋放分布的作用劑。
17.一種製備用於藥物組合物的賦形劑的方法，所述組合物包含差水溶性治療活性化合物的固態溶液或固態分散液，所述賦形劑包含(a)多糖解甘油酯，和(b)聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物，於是提高了所述藥物組合物中差溶解性治療活性化合物的溶解度，該方法包括充分加熱所述多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物而熔化該組分，將治療劑加到多糖解甘油酯和聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的熔融混合物中，在足夠的溫度下保持該混合物達足夠的時間而溶解或分散所述藥劑。
18.權利要求17的方法，它進一步包括添加一種或多種任選的賦形劑，於是(A)增大了治療活性化合物在多糖解甘油酯聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物混合物中的溶解度，或者(B)固定了非藥物組分的熔點，因此當通過熱分析技術分析時，最終組合物中在30～80℃之間存在至少一個屬於非藥物組分的熔點峰。
19.權利要求17的方法，它進一步包括保持形成的混合物在熔融態，同時不斷攪拌以保證藥物在體系中的均勻分布，然後使該熔融混合物經歷如下操作的一步或多步I) 讓該混合物凝固成固體物質，然後通過熱熔體擠出機擠出該混合物而成為粉末；II) 應用一個裝置研磨該混合物，該裝置應保持研磨條件在室溫或低於該體系的非藥物組分的熔點從而能將該組合物研磨成粉末；III)在噴霧乾燥器或流化床乾燥器中噴霧凝固該混合物而成粉末；IV) 在噴霧乾燥器、流化床乾燥器、迴轉器、高剪切造粒機、行星式混合器、摻合機或者任何常規食品和藥物加工裝置中將該混合物凝固在一種或多種任選的賦形劑上；V) 將上述粉末配製成藥物片劑、膠囊、供吸入的粉劑、栓劑、懸浮劑和乳劑；或者VI) 使所述混合物凝固在固體藥物片劑、膠囊或顆粒上。
20.呈固態溶液形式的權利要求7的藥物組合物。
21.呈固態分散液形式的權利要求7的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了適用作藥物賦形劑的組合物,生產該組合物的方法,以及由該方法獲得的藥物組合物。尤其是,本發明適合藉助於賦形劑增大差溶解性治療活性化合物的溶解度,所述賦形劑包括:(a)飽和多糖解甘油酯,以及(b)聚氧丙烯—聚氧乙烯嵌段共聚物的混合物,於是提高了藥物組合物中差溶解性治療活性化合物的溶解度。
文檔編號A61K31/185GK1278164SQ98810593
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月15日 優先權日1997年10月27日
發明者S·N·塔拉瓦傑拉, X·劉 申請人:默克專利股份有限公司