具有nos抑制活性的喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物的製作方法

2023-09-13 01:27:10 2

專利名稱：：具有nos抑制活性的喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物的製作方法
技術領域：
：本發明的領域涉及喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物，及其醫學用途。
背景技術：
：一氧化氮(NO)在正常及疾病的過程都有著多種作用，包含調節血壓、神經傳導及巨p藍細胞防雄卩系統(Snyder等人，5We""yc爿men'ca",May1992:68)。NO是由一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase)的三種亞型(isoform)所合成，內皮細胞中的結構型(eNOS)、神經元細胞中的結構型(nNOS)，及巨噬細胞中的誘導型(iNOS)。這些酶為同源二聚體蛋白，其催化L-精氨酸的5電子氧化作用，產生NO及瓜氨酸(citrulline)。各NOS亞型所產生的NO作用是非常獨特的。當過度刺激或過度產生單獨NOS亞型，尤其是nNOS及iNOS,會參與數種失調，包括敗血性休克、關節炎、糖尿病、局部缺血-再灌注損傷、疼痛及各種神經退行性疾病(neurodegenerativedisease)(Kerwin等人，C/7柳.38:4343,1995),而eNOS抑制會導致不期望的效果，例如增強的白血球細胞及血小板活性、高血壓及增加動脈粥樣硬化的生成(Valance及Leiper，AtowWev.Z)rag厶939)。NOS抑制劑具有在多種失調障礙中用作治療藥劑的潛力。然而，保存生理上重要的一氧化氮合成酶功能表明了開發能夠優先地抑制nNOS多於eNOS的亞型選擇性抑制劑的需求。2
發明內容本發明特徵為一具有下式的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage22(i)'其中，Q為(CHR6)w;R'及各RS獨立地為H、可選取代的CL6烷基、可選取代的d—4烷芳基、可選取代的CM烷雜環基，或可選取代的Cw雜環基；各112及113獨立地為H、Hal、可選取代的d-6烷基、可選取代的C6.10芳基、可選取代的d—6烷芳基、可選取代的C2.9雜環基、羥基、可選取代的C,-6烷氧基、可選取代的d-6硫烷氧基、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2》2NHC(S)NHR2A、或可選取代的C,.4烷雜環基，其中r2為0至2的整數，RM為可選取代的C,—6烷基、可選取代的Cwo芳基、可選取代的C!—4烷芳基、可選取代的C2—9雜環基、可選取代的Cw坑雜環基、可選取代的Cw硫烷氧基、可選取代的C4硫烷芳基、可選取代的芳醯基(aryloyl)、可選取代的C,.4硫烷雜環基、或可選取代的氨基；各R4及R5獨立地為H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2)r2NHC(S)NHR2A;其中y"及yz各自為h，或丫]及丫2—起為=0，或y'及y^蟲立地為H、可選取代的d，6烷基、可選取代的Cw。芳基、可選取代的C,-6烷芳基、可選取代的C2.9雜環基、羥基、可選取代的d-6烷氧基、可選取代的d-6硫烷氧基、或可選取代的CM烷雜環基；其中R2、R3、R4及R5僅其中之一為(CH2)r2NHC(NH)R2A或(CH2)24NHC(S)NHR2A;或其藥學上可接受的鹽或前藥。在某些實施方式中，Q為(CHR、.3;11及各116獨立地為H、可選取代的C^烷基、可選取代的Cw烷芳基、可選取代的C,—4烷雜環基、或可選取代的Cw雜環基；各112及113獨立地為H、Hal、可選取代的C^烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的6烷芳基、可選取代的Q.9雜環基，或可選取代的Cm烷雜環基；各R4及R5獨立地為H、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2)r2NHC(S)NHR2A;其中Y'及y2各自為H,或Y'及y2—起為o;其中114及115其中之一但非兩者為H;或其藥學上可接受的鹽或前藥。在某些實施方式中，Y'及Y—起為K),且Q為(CHR、；或Y1及Y2各自為H，且Q為(CHR6)2;或Y)及y2—起為K)，且Q為CHR6;或Y'及Y2各自為H，且Q為CHR6;或Y及丫2—起為=0，且Q為(CHR6》；或Y'及y2各自為H，且Q為(CHR6)3。在某些實施方式，R2、R3、R"或RS具有下式\x4(III);且各X1、X2、乂4及乂5獨立地選自O、S、NR7、N、或CR8;乂3選自N或CR8;R7為H或可選取代的C^烷基；rs為H、Hal、可選取代的d.e烷基、羥基、可選取代的C"6烷氧基、或可選取代的Ci—6硫烷氧基；其中X1、X2、乂4及乂5至少其中之一不為CR8。其中Z為R2A,例如其中R^具有下式:R2A也可具有下式:各X'及X^蟲立地選自O、S、NH、N、或CH;其中X及X至少其中之一不為CH。在示例化合物中，xi為CH及X為S。示例化合物如表2所示。本發明還提供一藥物組合物，包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，及藥學上可接受的賦形劑。本發明另一特徵為一種治療或預防在哺乳動物，例如人類中由於一氧化氮合成酶(NOS)的作用所造成的病症的方法，其中所說方法包括對該哺乳動物給予有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。病症的例子包括偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶有痛覺異常的偏頭痛(migrainewithallodynia)、藥物過量頭痛(medicationoveruseheadache)、神經性疼痛(neuropathicpain)、AIDS關連性神經性疼痛(AIDSassociatedpainfulneuropathy)、慢性頭痛、中風後中樞性疼痛(CPSP)(centralpost-strokepain)、藥物引起的痛覺過敏(hyperalgesia)或痛覺異常(allodynia)、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病神經病變、三叉神經痛、化療引起的神經性疼痛、骨癌痛、化學性依賴或成癮(chemicaldependenciesoraddictions)、CNS紊^L(CNSdisorder)、4申經退4亍小生疾病(neurodegenerativedisease)或神經損傷、心血管相關病症、糖尿病腎病(diabeticnephropathy)、炎症性疾病，或胃腸紊亂。這些病症的特定實例在本文中描述。優選的病症為神經性疼痛、CTTH、內臟痛及IBS。該方法可進一步包括對該哺乳動物給予類鴉片(opioid)、抗抑鬱劑、抗癲癇劑、非甾體類消炎藥(NSAID)、抗心律失常藥、GABA-B拮抗劑、a-2-腎上腺素受體激動劑、血清素5HT,朋D激動劑、N-曱基-D-天冬氨酸拮抗劑、月旦嚢收縮素B拮抗劑、P物質拮抗劑(substancePantagonist)、抗炎化合物、DHP-敏感性L-型釣通道拮抗劑、co-芋螺毒素-敏感性N-型鈣通道拮抗劑、P/Q-型鉤通道拮抗劑、腺香激酶拮抗劑、腺苷受體A^敫動劑、腺香受體A^拮抗劑、腺芬受體A3激動劑、腺苷脫氨酶抑制劑、腺苷核普轉運抑制劑、辣椒素(vanilloid)VRl受體激動劑、大麻素類CB1/CB2激動劑、AMPA受體拮抗劑、卡因酸(kainite)受體拮抗劑、鈉通道阻斷劑、菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑、KATP鉀通道、Kvl.4鉀通道、Ca"-激活的鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道、KCNQ2/3鉀通道開放劑、毒蕈鹼M3拮抗劑、毒蕈鹼Ml激動劑、毒蕈鹼M2/M3部分激動劑/拮抗劑、抗氧化劑、抗精神病藥劑、或多巴胺受體抗帕金森氏症藥劑。這些化合物的特定實例在此提供。優選地，本發明的化合物尤其相對於內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)或誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)或兩者，選擇性地抑制神經元型一氧化氮合成酶(nNOS)。優選地，針對此化合物觀察到的ICs。或Ki值，針對nNOS至少低於eNOS和/或iNOS2倍。更優選，ICso或IQ值至少低5、20、50或100倍。在一種實施方式中，ICs。或Ki值低2倍和100倍之間。於另一實施方式中，eNOS的ICso或IQ大於10|iM。更優選，eNOSIC5Q大於20pM，最優選eNOSICso或Ki大於30^M,可能需要eNOS的閾值水平以避免任何直接eNOS介導的壓縮人體血管組織。示例性化合物在此敘述。本發明還涉及藥物組合物，其包括本發明的化合物，及藥學上可接受的賦形劑。本發明的進一步涉及治療或預防哺乳動物例如人類中由一氧化氮合成酶(NOS)(例如nNOS)作用所致的病症的方法，包括給予有效量的本發明的化合物至該哺乳動物。這樣病症的實例包括例如偏頭痛(帶有及不帶有先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶痛覺異常的偏頭痛、藥物過量頭痛、神經性疼痛、AIDS關聯性神經性疼痛、慢性疼痛、中風後中樞性疼痛(CPSP)、藥物引起的痛覺過敏和/或痛覺異常(例如類鴉片引起的痛覺過敏或者曲坦(triptan)(5-HT1D/1B激動劑)-引起的痛覺過敏/痛覺異常)、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病神經病變、三叉神經痛、化療引起的神經性疼痛(例如紫杉醇(Paclitaxol)、順鉬(cis-Platin)、阿黴素(Doxorubicin)等)、骨癌痛、化學依賴或成癮(例如，藥物成癮、古柯鹼成癮、尼古丁成癮、曱基苯丙胺(metamphetamine)引起的神經毒性、酒精耐受性、依賴或戒斷，或嗎啡/類鴉片引起的耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷)、CNS紊亂(例如，癲癇、焦慮、抑鬱(單獨或合併)、注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神病(psychosis)或痴呆)、神經退行性疾病或神經損傷(例如急性脊髓傷害、AIDS相關痴呆(AIDSassociateddementia)、帕金森氏症(Parkinson，sdisease),阿茨海默病(Alzheimer'sdisease)、月幾萎縮側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病(Huntington'sdisease)、多發性硬化症、神經毒性或頭部外傷(headtrauma))、心血管相關病症(例如中風(stroke)、冠狀動脈旁路移植(CABG)關聯性神經損傷、低溫心臟驟停(HCA)、中風後疼痛(post-strokepain)、心源性l木克、再灌注損、傷或血管性痴呆(vasculardementia))、糖尿病腎病、炎症性疾病(例如骨關節炎或神經炎症(neuroinflammation))、或胃腸紊亂(例如迴腸造口相關性腹瀉，傾倒綜合4正(DumpingSyndrome),或內臟痛)。本發明的化合物還可用於組合一種或多種其它治療性藥劑，以預防或治療上述病症其中之一。與本發明的化合物組合的有用示例性藥劑包括類鴉片，抗抑鬱劑，抗癲癇劑，非甾體類消炎藥(NSAID),抗心4聿失常藥，GABA-B拮抗劑，a-2-腎上腺素受體激動劑，血清素5HT1B/1D激動劑，N-曱基-D-天冬氨酸拮抗劑，膽嚢收縮素B拮抗劑，P物質拮抗劑(NK1)，抗炎化合物，DHP-壽文感性L型4丐通道拮抗劑，w-芋螺毒素-敏感性N型鈣通道拮抗劑，P/Q-型鈣通道拮抗劑，腺普激酶拮抗劑，腺苷受體A^敫動劑，腺苷受體A^拮抗劑，腺苷受體八3激動劑，A泉苷脫氨酶抑制劑，腺苷核普轉運抑制劑，糹束祐又素VR1受體;敫動劑(vanilloidVR1receptoragonist),大麻素類CB1/CB2;敫動劑，AMPA受體拮抗劑，卡因酸受體拮抗劑(kainatereceptorantagonist),鈉通道阻斷劑(例如4十隻於一申經性疼痛的Navl.8阻斷劑)，煙石鹹乙醯膽石威受體激動劑，Katp軒通道、Kv1.4鍾通道、Ca"-激活的《甲通道、SK4甲通道、BK《曱通道、IK4甲通道或KCNQ2/34甲通道開力文藥劑，毒蕈石威M3拮抗劑，毒蕈石鹹Ml激動劑，毒蕈石威M2/M3部分激動劑/拮抗劑，及抗氧化劑。於與本發明的化合物組合的治療性藥劑的有用特定實例列於表1。其它類別包4舌CB1/CB2激動劑，例如地塞比諾(HU-211)、脂肪醯胺水解酶抑制劑、P2X逢，阻斷劑，及NGF4吉4元劑。tableseeoriginaldocumentpage27tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30NMDA拮抗劑組合nNOS抑制劑，在治療一些病症，例如炎性及神經性疼痛、創傷性腦損傷以及帕金森氏症尤為有用(見DrugDiscoveryToday2002:7(7)403-楊)。任何本發明的化合物中可存在不對稱或手性中心。本發明包括其各種立體異構體及其混合物。本發明的化合物各立體異構體可由市售可得的包括不對稱或手性中心的起始原料合成製備，或者製備對映異構體化合物的混合物，衝妻著由該才支術領域人士熟知的方法拆分(resolution)。這些拆分的方法，例如(l)將對映異構體的(外)消旋混合物，標以(+/-),連衝妄至手性助劑，用重結晶或色譜分離所得到的非對映異構體，將光學純的產物與助劑分開，或(2)將光學對映異構體的混合物用手性色鐠柱直接分離。可替換地，手性化合物可以通過非對稱合成來製備，其有利於一種對映異構體優於其他的製備。可替換地，可以使用手性源合成(由對映異構純的構建單元開始)，其中手性基團或中心保留在中間體或最終產物中。對映異構體依照手性碳原子周圍的取代基構型，本文中以符號'7T或"y，標記以。或者，對映異構體依照該對映異構體溶液是否使偏振光旋轉順時4十或反時4十方向，來標以(+)或(-)。本發明的化合物還可存在幾何異構體。本發明包括由於在碳-碳雙鍵周圍的取代基排列而產生的各種幾何異構體及其混合物，並將這樣的異構體標以z或e構型。其中，術語"z"代表取代基在碳-碳雙鍵同側，"e"代表取代基在碳-碳雙鍵相反側。還可了解這些結構可能有互變異構形式，除非特別指明，描述一種互變異構形式等同於描述兩者。例如脒結構-c(=nrq)nhrt及-c(nhrQ)-nrt其中Rt及Rq不同，為等同的互變異構結構，且描述其中之一實質上包括另一種。應當理解，本發明的化合物的取代基及取代形式可由該
技術領域：
普通技術人員加以選擇，以得到化合物其在化學上穩定且容易由該
技術領域：
周知的技術及下列方法、以可容易得到的起始原料容易地合成。如果取代基本身被多於一個(種)的基團所取代，應當理解，這些多重的基團可在相同或不同的碳上，只要能夠得到穩定的結構結果。其它本發明的特徵及優點將由下列的敘述及權利要求而顯而易見。定乂術語"醯基(acyl)"或"垸醯基(alkanoyl)"在此可互相交換使用，代表烷基基團(如本文所限定的)或氫通過羰基連接至母分子基團，如本文所限定的，例如曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。未#皮取代的醯基基團例如包括2至7碳。本文^f吏用的術語"Cx-y烷芳基"或"Cx-y亞烷基芳基"，代表式-rr'的化學取代基，其中r為具有x至y碳的亞烷基基團，r'為芳基基團如另處所定義。類似的，術語"Cx.y垸雜芳基"或"Cx—y亞烷基雜芳基"，意指式-rr"的化學取代基，其中r為具有x至y碳的亞烷基基團，r"為雜芳基基團，如他處所定義。其它基團前綴為"烷(alk-)"或"亞烷基-"的以同樣方式定義。未被取代的烷芳基基團例如為7至16個石灰。術語"烷環烷基，，代表環烷基基團，其通過亞烷基基團連接至母分子基團。本文使用的術語"晞基(alkenyl)"，除非特別指明，代表包括一個或多個碳-碳雙鍵的2至6個碳的單價直鏈或支鏈基團，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等。術語"烷雜環基"代表通過亞烷基基團連接至母分子基團的雜環狀基團。未被取代的烷雜環基團例如具有2至14碳。術語"烷氧基"代表式-OR的化學取代基，其中除非特別指明，R為1至6個^友的烷基基團。術語"烷氧基烷基"代表烷基基團，其以烷氧基團取代。未被取代的烷氧基烷基基團的實例包括2至12碳。本文使用的術語"烷基"及前綴"烷(alk-)",除非特別指明，包括1至6個碳的直鏈及支鏈飽和基團。烷基基團例如曱基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基及叔丁基、新戊基等，且可選地被l、2、3,或當烷基基團為2碳或以上時4個取代基取代，該取代基獨立地選自由以下構成的組(1)1至6個^友原子的烷氧基；(2)1至6個碳原子的烷基亞硫醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)氨基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳醯基；(8)疊氮基(azido);(9)甲醛；(10)3至8個碳原子的環烷基；(11)卣素；(12)雜環基；(13)(雜環)氧；(14)(雜環)醯基；(15)羥基；(16)N-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基；(19)3至8個碳原子的螺烷基；(20)1至6個碳原子的硫烷氧基；(21)硫醇基；(22)-C02RA，其中RA選自由(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、(d)氫所組成的組，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(23)-C(0)NRBRc,其中各RB及Rc為獨立地選自由(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基構成的組，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(24)-S02RD,其中，RD選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(25)-S02NRERF,其中，各RE及RF為獨立i也選自由以下所組成的組(a)氫、(b)》克基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個石友原子；及(26)-NR°RH,其中，各RG及RH為獨立地選自由以下所組成的組(a)氪；(b)N-保護基；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的烯基；(e)2至6個碳原子的炔基(alkynyl);(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個石灰原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中，環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個石友原子，其中在一種實施方式中，沒有2個基團通過羰基團或磺醯基團連接至氮原子。本文使用的術語"亞烷基"，代表飽和的二價烴基團，其通過從直鏈或支鏈飽和的烴移除2個氫原子所衍生，例如亞曱基、亞乙基、異亞丙基等。本文使用的術語"烷基亞硫醯基"，代表烷基基團，其通過-S(O)-基團連接於母分子基團。未被取代的烷基亞硫醯基團例如，具有1至6個碳。本文使用的術語"烷基磺醯基"，代表烷基基團，其通過-S02-基團連接至母分子基團。未被取代的烷基磺醯基團例如，具有1至6個碳。本文使用的術語"烷基亞硫醯基烷基"，代表如本文所定義烷基基團被烷基亞硫醯基團取代。未被取代的烷基亞硫醯基烷基基團例如，具有2至12個碳。本文使用的術語"烷基磺醯基烷基"，代表烷基基團，如本文所定義，被烷基磺醯基團取代。未被取代的烷基磺醯基烷基基團，例如具有2至12碳。本文使用的術語"炔基(alkynyl)"，代表包括碳-碳參4建的2至6個碳原子的單價直鏈或支鏈基團，例如乙炔基、l-丙炔基等。本文使用的術語"脒"，代表-C^NH)NH2基團。本文使用的術語"氨基"，代表-NH2基團，或-NHRW，其中RW可為OH、N02、NH2、NRN22、S02ORN2、S02RN2、SORN2，且其中R^可為H、烷基基團或芳基基團。本文使用的術語"氨基烷基"，代表如本文所定義的被氨基取代的烷基基團。本文使用的術語"芳基"，代表單-或雙環碳環系統，其具1或2個芳香環，例如苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1，2,3，4-四氫萘基、芴基、茚滿基、茚基等，且可被可選地被l、2、3、4或5個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所構成的組(1)l至6個碳原子的烷醯基(alkanoyl);(2)1至6個碳原子的烷基；(3)l至6個,友原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立基亞^L醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地，為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為l至6個碳原子；(9)芳基；(10)氨基；(11)1至6個碳原子的氨基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(l4)芳醯基；(l5)疊氮基；(16)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(17)曱醛；(18)(甲醛)烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個-友原子，亞烷基基團為1至IO個碳原子；(21)卣素；(22)1至6個碳原子的滷素烷基；(23)雜環基；(24)(雜環基)氧；(25)(雜環醯基)；(26)羥基；(27)1至6個碳原子的羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子的硝基烷基；(30)N-保護的氨基；(31)N-保護的氨基烷基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(35)-(CH2)qC02RA,其中q為為0至4的整數，RA選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基以及(d)氫，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC,其中q為為0至4的整數及其中RB及Rc獨立地選自由以下所構成的組(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(37)-(CH2)qS02RD，其中q為0至4的整數，R。選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個》友原子；(38)-(CH2)qS02NRERF其中q為0至4的整數，其中，各RE及RF為獨立地選自由以下所組成的組(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(39)-(ch2)qnrgrh,其中q為0至4的整悽t,各rG及R"為獨立地選自由以下所組成的組(a)氫；(b)N-保護基；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，其中在一種實施方式中沒有2個基團通過羰基團或磺醯基團連接至該氮原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。本文使用的術語"芳基烷氧基"，代表烷通過氧原子連接於母分子基團的烷芳基基團。未被取代的芳基烷氧基團，為例如7至16個碳。術語"芳氧基"代表化學取代基-OR',其中R'除非特別指明，為6至18石友的芳基基團。術語"芳基醯基(aryloyl)"及"芳醯基(aroyl)"在此可互相交換地使用，代表芳基基團，其通過羰基團連接至母分子基團。未被取代的芳醯基團，例如為7或11個石友。術語"疊氮基(azido)"代表N3基團，其也可用N-N-N表示。術語"疊氮基烷基"，代表疊氮基團，其經由烷基基團連接至母分子基團。本文使用的術語"羰基"，代表C(O)基團，也可用OO代表。術語"曱醛(carboxyaldehyde)"代表CHO基團。術語"甲醛(carboxaldehyde)烷基"代表甲醛基團，其經由亞烷基基團連接至母分子基團。本文使用的術語"環烷基"，除非特別指明，代表3至8個碳的單價飽和或不飽和的非芳香族環烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環[2.2.1.]庚基等。本發明的環烷基基團可選地被以下取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)1至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個石友原子；(5)1至6個石友原子的烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)氨基；(11)1至6個碳原子的氨基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(17)曱醛；(18)(甲醛)烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子；pi)卣素；(22)1至6個碳原子的滷素烷基；(23)雜環基；(24)雜環基氧基；(25)雜環基醯基；(26)羥基；(27)1至6個碳原子的羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子的硝基烷基；(30)N-保護的氨基；(31)N-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個》灰原子；(35)-(CH2)qC02RA,其中q為0至4的整數，RA選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基以及(d)氫，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(36)-(ch2)qconrbrc,其中q為0至4的整HrB及R0獨立地選自由以下所組成的組(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個石灰原子；(37)-(CH2)qS02RD，其中q為0至4的整數，RD選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(38)-(CH2)qS02NRERF,其中q為0至4的整悽丈，其中各RE及RF為獨立i也選自由以下所糹且成的組(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q為0至4的整#t,各RG及RH獨立地選自由以下所組成的組(a)氫；(b)NW呆護基；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，條件是沒有2個基團經由羰基團或磺醯基團連接至氮原子；(40)石克醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。術語"環烷基氧基(cycloalkyloxy)"或"環烷氧基(cycloalkoxy)",在此可互相交換使用，代表環烷基基團，如本文所定義，其經由氧原子連接至母分子基團。未被取代的環烷氧基團例如3至8碳。本文使用的術語"有效量(effeciveamount)"或"足夠量(sufficientamount)"的藥劑，指該量對於有益或所需結果為足夠的，例如臨床結果等，"有效量，，依存於其應用的上下文。例如，於給予NOS抑制劑的藥劑的上下文，有效量的藥劑指例如相對於未給予該藥劑所得到的響應，量其足以達到減^f氐NOS活性。本文使用的術語"卣化(halide)"或"滷素(halogen)"或"Hal"或"由(halo)"，代表淡、氯、碘或氟。本文使用的術語"雜芳基"，代表雜環的子集，如本文所定義，其為芳香的，即其包括單-或多環系統中的4n+2pi電子。術語"雜環(heterocycle)"或"雜環基(heterocyclyl)"在此可互相交換使用，代表5-、6-或7-員環，除非特別指明，包括l、2、3或4個獨立地選自由氮、氧及好u所構成的組的雜原子。該5-員環具有0至2個雙鍵，6-及7-員環具有0至3雙鍵。術語"雜環基"還表示具有橋連多環結構的雜環化合物，其中其中一個或多個碳和/或雜原子橋連兩個非相鄰的單環單元，例如套寧環基。術語"雜環"也包4舌^又環、三環類及四環基團，其中，4壬一上述雜環稠合至1、2或3個環，例如，芳基環、環己義克環、環己晞環、環戊》克環、環戊烯環，及其它單環雜環，例如巧l咮基、喹啉基、異^奎啉基、四氫喹啉基、苯並呋喃基、苯並漆吩基等。稠合的雜環的實例包括託烷、1,2,3,5,8，8a-六氫中氮茚(1,2,3，5，8,8a-hexahydroindolizine)。雜環包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、p比哇基、他唑p林基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、哌咬基、同哌啶基(homopiperidinyl)、他漆基、派口秦基、嘧咬基、口達口秦基、噁哇基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpho—1)、口塞口坐基、漆峻烷基、異口塞哇基、異蓉峻烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、p塞口分基、p塞唑步克基、異p塞唑基、異。引峻基(isoindazoyl)、三唑基、四唑基、噁二唑基、尿基(uricyl)、p塞二哇基、嘧啶基、四氬呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、二氫吲哚基、四氫p套淋基、四氫異p查p林基、p比喃基、二氫他喃基、二p塞口坐基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等。雜環基團也包括下式化合物,其中F'選自由以下所組成的組-CH2-、-0^20-及-0-，G'選自由以下所組成的組-C(O)-及-(C(R')(R")V，其中，各R'及R"為獨立地選自由以下所組成的組氫或1至4碳原子的烷基，v為1至3，包括基團例如1,3-苯並二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、1,4-苯並二氧雜環戊烯基等。本文任一所提及的雜環基團可選地被1、2、3、4或5個獨立地選自由以下所組成的組的取代基取代(1)l至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)l至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子的烷基亞硫醯基；(6)烷基亞硫醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為l至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(9)芳基；(10)氨基；(11)1至6個碳原子的氨基烷基；(12)雜芳基；(13)烷芳基，其中亞烷基基團為l至6個碳原子；(14)芳醯基；(15)疊氮基；(16)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(17)曱醛；(18)曱醛烷基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(19)3至8個碳原子的環烷基；(20)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子；(21)卣素；(22)1至6個碳原子的卣素烷基；(23)雜環基；(24)雜環氧基；(25)雜環醯基；(26)羥基；(27)1至6個碳原子的羥基烷基；(28)硝基；(29)1至6個碳原子的硝基烷基；(30)N-保護的氨基；(31)N-保護的氨基烷基，其中，亞烷基基團為1至6個碳原子；(32)氧基；(33)1至6個碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧基烷基，其中烷基及亞烷基基團獨立地為1至6個碳原子；(35)-(CH2)qC02RA，其中q為0至4的整數，RA選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基以及(d)氫，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRc，其中q為0至4的整數，RBARC獨立地選自由以下所組成的組(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(37)-(CH2)qS02RD，其中q為0至4的整數及RD選自由以下所組成的組(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(38)-(CH2)qS02NRERF，其中q為0至4的整數，各RE及RF為獨立地選自由以下所組成的組(a)氫、(b)烷基、(c)芳基及(d)烷芳基，其中亞烷基基團為l至6個碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q為0至4的整數及其中各RG及RH為獨立地選自由以下所組成的組(a)氫；(b)N-保護基；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中亞烷基基團為1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；及(i)烷環烷基，其中環烷基基團為3至8個碳原子，亞烷基基團為1至10個碳原子，其中在一種實施方式中沒有2個基團經由羰基團或磺醯基團連接至氮原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)環烷氧基；(45)環烷基烷氧基；及(46)芳基烷氧基。38術語"雜環基氧基(heterocyclyloxy)"及"雜環氧基(heterocyclo)oxy，，在此可互相交換使用，代表雜環基團，如本文所定義，經由氧原子連接至母分子基團。術語"雜環醯基(heterocyclyloyl)"及"雜環醯基(heterocycle)oyl"在此可互相交換使用，代表雜環基團如本文所定義，經由羰基團連接至母分子基團。本文使用的術語"羥基(hydroxy)"或"羥基(hydroxyl)"代表-OH基團。本文使用的術語"羥基烷基"，代表烷基基團，如本文所定義，為1至3個羥基團所取代，條件是，沒有多於1個羥基團可連接至烷基基團的單個碳原子，例如羥基曱基、二羥基丙基等。術語"抑制(inhibit)"或"防止(suppress)"或"降低(reduce)"，關於功能或活性，例如NOS活性，與除了所關注的條件或參數以外其它條件相同時相比，或與可替換地與其他條件相比時，功能或活降低性。本文使用的術語"N-保護的氨基"，指在如本文所定義的氨基連接有如本文所定義的N-保護或氮保護基。本文使用的術語"N-保護基"及"氮保護基"代表這些基團是為了保護氨基免於在合成步驟發生不期望的反應。常用的N-保護基披露於Greene,"ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis"3rdEdition(JohnWiley&Sons,NewYork,1999)，引入於jHy(乍為參考。寸呆4戶基包括醯基、芳醯基或氨甲醯基團，例如曱醯基、乙醯基、丙醯基、三曱基乙醯基、叔丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、苯二甲醯基、o-硝基苯氧基乙醯基、a-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯曱醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯曱醯基及手性助劑，例如^f呆護的或未保護的D、L或D、L-胺基酸，例如丙氨酸、白胺酸、苯基丙氨酸等；磺醯基團，例如苯磺醯基、p-甲苯磺醯基等；氨基曱酸酯形成基團，例如苄基氧羰基、p-氯千基氧羰基、p-甲氧基苄基氧羰基、p-硝基苄基氧羰基、2-硝基千基氧羰基、p-溴千基氧羰基、3,4-二曱氧基苄基氧羰基、3,5-二甲氧基苄基氧羰基、2，4-二甲氧基苄基氧羰基、4-曱氧基苄基氧羰基、2-硝基—4,5-二甲氧基千基氧羰基、3,4，5-三甲氧基苄基氧羰基、l-(p-二苯基)-1-曱基乙氧基叛基、a,a-二甲基-3,5-二曱氧基苄基氧羰基、苯爺羥基氧羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基曱氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、烯丙基氧羰基、2，2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環戊基氧羰基、金鋼烷基氧羰基、環己基氧羰基、苯基硫羰基等，芳基烷基基團例如節基、三苯基曱基、節基氧曱基等，及甲矽烷基，例如三甲基曱矽烷基等。優選的N-保護基有曱醯基、乙醯基、苯甲醯基、三曱基乙醯基、叔丁基乙醯基、丙氨醯基、苯基磺醯基、千基、叔丁氧基羰基(Boc)及千基氧羰基(Cbz)。本文使用的術語"硝基"，代表-N02基團。本文使用術語"氧代(oxo)"，代表=0。本文使用的術語"全氟烷基"，代表如本文所定義的烷基基團，其中，各連接至烷基基團的氫基取代為氟基。全氟烷基基團例如三氟曱基、五氟乙基等。本文使用的術語"全氟烷氧基"，代表如本文所定義的烷氧基團，其中各連接至烷氧基團的氫基取代為氟基。本文使用的術語"藥學上可接受的鹽"，代表這些鹽在醫學上被充分判定適於接觸人類及動物組織而不會產生不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理優點/風險比例。藥學上可接受的鹽為該才支術4貞域所熟知的。例如S.MBerge等人於乂P/zarwacew"ca/Sc/e"c^66:1-19，1977i羊述藥學上可4妾受的鹽。這些鹽可在本發明的化合物最後分離及純化時原位O^W製備，或分開地通過將游離石鹹基團與適當的有機酸反應以製備。代表性的酸加成鹽包4舌乙酸鹽、己二S臾鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯石黃酸鹽、苯曱酸鹽、石克酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦酸^黃酸鹽、檸檬自臾鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基石克酸鹽、乙烷石黃酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(glucoheptonate)、甘油石粦酸鹽、半石克酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴S交鹽、鹽酸鹽、氫石典酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基碌b酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷J黃酸鹽、2-萘石黃酸鹽、煙石威酸鹽(nicotinate)、硝'酸鹽、油S臾鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙S交鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性40的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等鹽，及無毒性的銨、季銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四曱基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。、本文使用的術語"藥學上可接受的前藥:，，代表本發明的化合物不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理的優點/風險比例，並且對於其所需用途為有效的，如果可能的話，以及本發明的^匕合4勿的兩'l"生離子(zwitterionic)形式。本文使用的術語"Ph"意指苯基。本文使用的術語"前藥"，代表化合物，其在體內Ov/vo)，例如在血液中水解，會迅速地轉變為上述式中的母化合物。本發明的化合物的前藥可為傳統的酯。一些已使用為前藥的通用的酯，為苯基酯、脂肪族(CrC8或QrC24)酯、膽固醇酯、醯基氧曱基酯、氨基曱酸酯及胺基酸酯。例如，本發明的化合物包括OH基團在其前藥形式時該部位可被醯化。更完整的討論見於T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverysystems、Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche.ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987及Judkins爭乂，5y涵e"cC麵m麗/c加.ora26(23》4351-4367，1996，均引入於此作為參考。各術語"選擇性地抑制nNOS"或"選擇性nNOS抑制劑"指物質，於體夕卜(&v/fra)試驗，如本文所述的試驗的中檢測，相較於eNOS和/或iNOS亞型，會更有效地抑制或結合於nNOS亞型。選擇性抑制可用IC5G值、Ki值或抑制值百分比的倒數表示，其當該物質於nNOS試驗中會比在eNOS和/或iNOS試驗的測試中為更低，或相反更高°/。的抑制。優選地，ICso或Ki值為低於2倍。更優選，IC5o或Kj值低5倍、10、50或甚至100倍。本文使用的術語"溶劑化物(solvate)"意指本發明的化合物，其中，適當溶劑分子包含在其晶格中。適當的溶劑為給予劑量下為生理可容許的。適當的溶劑實例有乙醇、水等。當水為溶劑，該分子意指"水合物"。本文使用的術語"亞螺環"，代表亞烷基二基，其兩端連接至母基團的相同碳原子，以形成螺環基團以及還有亞雜環二基，其兩端連接至相同的原子。本文使用的術語"磺醯基"，代表-S(0)2-基團。本文使用的術語"硫烷雜環基"，代表以雜環基團取代的硫烷氧基。本文使用的術語"硫烷氧基"，代表烷基基團，其經由硫原子連接至母分子基團。未被取代的烷基^^基團例如具有1至6個碳。術語"硫醇基"代表-SH基團。本文使用且為該
技術領域：
所熟知的，"治療(treatment)"為用以獲得有益或所需結果，例如臨床結果的方法。有益或所需結果可包括但不限於舒解或減輕一種或多種症狀或病症；降低疾病、失調或病症的程度；穩定(即不變壞)疾病、失調或病症的狀態；預防疾病、失調或病症的散播；延緩或減慢疾病、失調或病症進展；舒解或緩和疾病、失調或病症；及好轉(部分或全部)，無論可檢測或不可檢測。"治療"也可意指相較於未接受治療者期望壽命其存活延長。"緩解(Palliating)"疾病、失調或病症，意指相較於未接受治療時，疾病、失調或病症的程度和/或不期望的臨床表現縮小和/或進展的時程減慢，或為拉長的。該術語還包括預防性的治療，或預防一種或多種疾病、失調或病症的症狀或病症的治療。圖1為熱痛覺過敏的Chimg模型示意圖。圖2為示出Chung模型中實施例11的化合物對痛覺過敏的劑量反應圖。圖3為示出Chung模型中實施例3的化合物對痛覺過敏的作用的圖表。圖4為示出Chung模型中實施例23的化合物對痛覺過敏的作用的圖表。圖5為角蟲覺超每文感'l"生(tactilehypersensitivity)的Chung才莫型示意圖。圖6為示出Chung模型中實施例23的化合物對痛覺異常的作用圖。圖7為觸覺超敏感性的Porreca模型示意圖。圖8為示出Porreca才莫型中實施例23的化合物對痛覺異常的作用圖。圖9為示出Chung模型中實施例37的化合物對痛覺過敏的作用圖。圖10為示出Chung模型中實施例47的化合物對痛覺過敏的作用圖。圖11為示出Chung才莫型中實施例54的化合物對痛覺過^:的作用圖。圖12為示出Chung模型中實施例28的化合物對痛覺過敏的作用圖。圖13為示出Porreca衝莫型中實施例28的化合物對痛覺異常的作用圖。圖14為示出坐骨神經護套模型(SciaticNerveCuffmodel)中單一劑量化合物ll對痛覺異常的作用圖。圖15為示出坐骨神經護套模型中多劑量化合物11對痛覺異常的作用圖。圖16為示出坐骨神經護套模型中化合物11對爪抬起頻率的作用圖。圖17為示出坐骨神經護套模型中化合物11^"後腿重量承擔的作用圖。圖18為示出內臟痛模型的示意圖。圖19為示出化合物ll對於內臟痛大鼠模型的作用圖。具體實施例方式本發明提供新的喹諾酮、四氫喹啉，及相關的具有一氧化氮合成酶(NOS)抑制活性的化合物、含有這些的醫藥及診斷化合物，及其醫藥用途。本發明的示例化合物，如表2所示。formulaseeoriginaldocumentpage44formulaseeoriginaldocumentpage45formulaseeoriginaldocumentpage46及用於合成本發明化合物的例示方法，如本文所述:formulaseeoriginaldocumentpage47製備本發明化合物的方法方法製備，例如，如i案l-:所示的反應順序。,、formulaseeoriginaldocumentpage47HN、，非對映異構體1,formulaseeoriginaldocumentpage47HN、，非對映異構體2，式3的化合物，其中R1及Q於本文限定，可通過在標準烷基化條件下，通過將式1化合物與式2化合物或其適當的經保護衍生物反應，其中W如上限定，除了Ri不為H,及"LG"為離去基團，例如氯、溴、碘，或磺酸根(例如甲磺酸根、曱苯磺酸根，或三氟曱磺酸根(triflate))。影響式1化合物與式2化合物的烷基化條件包括例如，在有或無溶劑下，將式l化合物與式2化合物加熱，可選地存在適當的鹼(見方案1)。優選的條件，包括例如，將式1及2化合物在卩容劑例如DMF,及石灰酸4甲存在下加熱。方案1-製備氧代氮雜(Oxaza)化合物的一般反應方案式4化合物可於方案1所示標準條件下，還原式3化合物或適當經保護的衍生物的硝基以製備。在一種實例中，標準還原條件包括使用雷尼鎳(RaneyNickel)於4^性溶劑中，例如曱醇或乙醇，於回流溫度。可替換地，式4化合物可使用適當的催化劑，例如把-碳，於乙醇或其它溶劑或組合溶劑，將式3化合物氫化來製備。如方案1所示，式6〗t合物，可依照先前糹支術的步艱《(US200610258721Al),4吏式5化合物與式4化合物反應以製備。NHHI5S—EtOH雷尼Ni或Pd/C還原方案2-製備具有丙基氨基側鏈的化合物的一般反應方案。可替換地，式3化合物，其中R為(CH2)nX1，其中Xi為,R1A!—N—N、R1B,(/n1,或、yp1、R1D,其中，R1A、R1B、R1C、R1D,Y!為CH2、O、S、NR1，nl、pl，及ql如本文實例限定，涉及使式7化合物，其中LG為適當的離去基團，例如，像氯、溴、碘或磺酸根(例如曱磺酸根、曱苯磺酸才艮，或三氟甲石黃酸4艮)，與式8的化合物反應，其中X1同前限定，在方案2所示標準烷基化條件下。當LG為醛或酮基，標準還原性胺化條件(Abdel-Majidetal.乂Og.C7^w.61:3849-3862,1996)可4吏用適當的還原劑，例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH4等，於醇類;容劑例如乙醇中，以產生式9的化合物。該還原性胺化，可於一個反應中實施，或將混合式7化合物與式8化合物的混合物原地得到亞胺，接著依序以適當的還原劑還原。化合物9以硝基還原轉換為化合物11後，以類似方案1所述類似方法醯胺化。當烷基化產生式9的化合物，其中R"或R^為H,在還原該硝基之前，可能需要適當的保護基例如Boc基團。然後該保護基可於標準條件(例如當使用Boc基，為酸性條件)去除，以產生本發明的化合物。可替換地，當R1A和/或R^為曱基，可將式9的化合物以去曱基化試劑處理，例如氯甲酸酯試劑，例如氯甲酸苯酯、氯甲基氯曱酸酯等。還原及醯胺化後，可將保護基藉於標準條件下鍵裂以移除。優選的保護基為氨基曱酸苯酯，及優選的脫保護條件包括在44性條件(例如氫氧化鈉)，於適當溶劑，例如水中，在存在共;容劑例如曱醇或乙醇下反應。方案3-製備還原化合物的一般反應方案formulaseeoriginaldocumentpage50通式12的化合物，從式4化合物通過以氫化鋰鋁於非質子溶劑中例如，THF、醚等，進4亍醯胺還原來製備。可^#換地，式12化合物可使用適當的還原劑例如BH3,於適當的非質子溶劑例如THF中還原。這些化合物之後通過與方案1中所述試劑5以偶合轉換為式13化合物。方案4-製備具有連接至氮的環基團的化合物的一般反應方案formulaseeoriginaldocumentpage50通式16的化合物，可在標準還原性胺化條件(Abde1-Majidetal.Og.C7zem.61:3849-3862，1996)下，乂人化合物14及通式154匕合物製備。通式17的化合物，可通過依照已建立的程序，將通式16的4匕合物進4亍芳香囟以製備(delaMare,"ElectrophilicHalogenation,"CambridgeUniversityPress,Cambridge(1976))。優選的條件，為將通式16的化合物與N-溴琥珀醯亞胺在中性條件反應。式18化合物，可通過將式17化合物在適當的氨等同物存在，例如二苯甲酮亞胺、LiN(SiMe3)2、Ph3SiNH2、NaN(SiMe3)2,或4裡醯胺下，進行金屬催化的胺化以製備，其中X為氯、溴或碘(Wolfe，etal.J.C/z亂65:1158-1174,2000),(H畫gandBuchwald,Og.3(21):3417-3419,2001)。優選的卣素為溴，存在鈀(O)或鈀(II)催化劑。適當金屬催化劑的實例包括例如配位至適當的配體的4巴催化劑。適當的4巴催化劑包括三-二千叉丙酮二4巴(Pd2dba3)及乙酸4巴(PdOAc2)，優選為Pd2dba3。釔的適當的酉己體，可以變化很大，包括侈寸^口XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o-耳關苯)-POBu)2、(o-聯苯)畫P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3，及其它(HuangandBuchwald,Org.Z^".3(21):3417-3419，2001)。4尤選i也，it酉己體為P(t-Bu)3。Pd催化的胺化，在適當溶劑例如THF、二噁烷、甲苯、二曱苯、DME等中，於室溫與回流溫度之間實施。化合物18轉換為19，在方案1的條件下進4亍。其中R=H的化合物可通過將適當的保護基PG鍵裂以製備。適當的保護基包括叔丁氧基羰基(Boc)基團，其可於酸性條件下例如HC1水溶液及可選的共溶劑下解離。方案5-製備具有環基團的喹諾酮的一^:反應方案51通式21的化合物，其中X可為氯、溴或石典且R如本文限定的，可通過將通式20化合物與通式15化合物在標準還原胺化條件下製備(Abdel-Majidetal.乂Og.C/z亂61:3849-3862,1996)。通式23化合物可通過在Heck反應條件下，使用一適當的鈀催化劑，交聯偶合丙火希酉臾酉旨22與通式214匕合物來製備(BeletskayaandCheprakov.C/zem.Tev.100:3009-3066,200)。4尤選的卣素為石典，在存在4巴(0)或^巴(II)催化劑下。適當的釔催化劑包括三-二苄叉丙酮二鈀(Pd2dba3)及乙酸4巴(PdOAc2)，優選PdOAc2。4巴的適當配體，可以變化4艮大，可包括例如(o-曱苯基)3P、XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP,(o-聯苯)-P0-Bu)2,(o-聯苯)-P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3，及其它。式24化合物可通過可使用適當的催化劑，例如4巴-碳，於乙醇或其它溶劑或組合溶劑中，將式23化合物氬化來製備。有許多不同的氫化條件可以採用在轉換23為24(見Rylander,"HydrogenationMethods,"AcademicPress、NewYork(1985)，Chpt2)。通式25化合物，可通過在標準條件，例如氫氧化鈉水溶液於曱醇中，水解酯24來製備。之後的環化，可通過在S交性水〉容液條件下加熱以實施(OgawaetalJ.MedC72ew.36:2011-2017，1993),或與脫水劑例如先前才艮道的EDCI偶合來實施(GriceetalMedC/zem.16:2209-2212,2006)。將通式結構25的化合物在先前才艮道的條件下硝基化(Devitaetal.WO03/045313),得到通式結構26的化合物。將通式結構26的化合物轉化為通式結構28化合物，可依照方案1所述步-驟實施。52方案6-製備氧代吲哚(oxindole)—般反應方業具有一4S:結構35的〗匕合物可乂人32開始於兩個步^/f吏用LiAlH4還原，接著進行上述脒偶合反應來製備(US200610258721Al)。具有一4殳結構30的^1合物，可依照J.MedC7^w.2004，47,2973-2976中已知步驟從苯胺例如29製備。化合物30的硝基化，依照InternationalPublicationNo.WO03/045313才艮道的步驟。還原石肖基後，與脒(amidine)試劑偶合，依照先前報導的步驟實施(US200610258721Al)。方案7-製備吲哚啉的一般反應方案。NIR53N-RN—RN-R92N1D3323方案8-製備吲哚酮(indolone)的一般反應方案式40化合物，可從氧代p引咮36開始，依照方案8製備。將36與適當經保護的式15的酮，於鹼，例如氨、吡咯烷等存在下，於適當溶劑例如乙醇或甲醇等中反應，得到式37化合物。優選的條件為氨於回流甲醇中。式38化合物，可通過在標準氫化條件例如Pd碳上，在氫氣氛圍或其它條件例如轉移氫化，將雙4建及硝基還原來製備。如本文先前所述轉換39,並於標準條件下脫保護，得到式40的化合物。優選的保護基，為Boc保護基,其於酸性條件下4定裂，例如於曱醇HC1〉容液中回流。在某些情況下，上列化學藥劑可能需要修飾，例如，使用保護基以避免反應性基團，例如連接的作為取代基的反應性基團造成的副反應。此可通過常規保護基實現，常規保護基描述於"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,"McOmie,Ed.,PlenumPress,1973andinGreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,"JohnWiley&Sons,3rdEdition,1999。本發明的化合物，及製備本發明化合物的中間體，可使用常規j技術，包括萃取、色語分離、蒸餾及重結晶，從其反應混合物中分離並純4匕0見需要)。形成所需化合物鹽使用標準技術實現。例如，將中性化合物於適當溶劑中以酸處理，並將形成的鹽通過過濾、萃取、或任何其它適當的方法分離。54形成本發明化合物的溶劑化物，將取決於該化合物及溶合劑。一4殳而言，溶劑化物通過將化合物溶於適當溶劑，並通過以冷卻或添加抗溶劑以分離溶劑。溶劑化物通常在環境條件乾燥或共沸。本發明化合物的光學異構體的製備，可通過在不會造成消旋化的反應條件下，使適當的光學活性起始原料反應來實施。可替換地，單一的對映異構體，可通過使用標準技術例如分部結晶或手性HPLC,分離消旋混合物以分離。經放射性標記的本發明化合物，可使用該^支術領域已知的標準方法製備。例如，可將氣(tritium)使用標準技術例如^f吏用氚氣及催化劑，使適當的前體氬化為本發明的化合物，以引入到本發明的化合物中。或者，含放射性碘的本發明化合物，可從對應的三烷基錫(適當地為三甲基錫)衍生物，使用標準碘化條件例如[1251]碘化鈉，於氯胺-T(chloramine-T)存在下於適當溶劑例如二曱基甲醯胺中來製備。該三烷基錫化合物，可從對應的非放射性卣素，優選為硪化合物，使用標準釔-催化錫化(stannylation)條件例如，六曱基二錫在肆(三苯基膦)釔(O)存在下於鈍性溶劑例如二噁烷中，及升高的溫度下，優選為50-IO(TC,來製備。本發明的特徵為所有本發明化合物的用途，包括用在治療方法，單獨或與其它治療性物質組合、其於組合物中用於抑制NOS例如nNOS活性的用途、其在診斷性試-驗中的用途及其作為研究工具的用途。本發明的化合物具有有用的NOS抑制活性，因此對於治療或減少通過降低NOS活性而能減弱的疾病或病症風險為有用的。這些疾病或病症包括合成或過度合成一氧化氮為致病角色的那些。因此，本發明的特徵為一種治療或降低由NOS活性所致的疾病或病症的風險的方法，包括給予有效量的本發明的化合物至其需要的細胞或動物。這些疾病或病症包括例如偏頭痛(帶有及不帶有先兆)，慢性緊張型頭痛(CTTH),帶痛覺異常的偏頭痛，藥物過量頭痛，神經性疼痛，AIDS關聯性神經性疼痛，慢性疼痛，中風後中樞性疼痛(CPSP)，藥物引起的痛覺過敏和/或痛覺異常，例如類鴉片引起的痛覺過敏或曲坦(5-HTlD/lB激動劑)-引起的痛覺過敏/痛覺異常，急性疼痛，慢性疼痛，糖尿病神經病變，三叉神經痛，化療引起的神經性疼痛(例如紫杉醇(Taxol)、順鉑、阿黴素等)，骨癌痛，化學依賴或成癮，例如藥物成癮、古柯鹼成癮、尼古丁成癮、曱基苯丙胺-引起的神經毒性、酒精耐受、依賴或戒斷，或嗎啡/類鴉片引起的耐受性、依賴性、痛覺過敏(hyperalgesia)或戒斷，CNS紊亂，包括但不限於癲癇、焦慮、抑鬱(單獨或合併)、注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神病(psychosis)或痴呆，神經退行性疾病或神經損傷，例如急性脊髓傷害、AIDS相關痴呆、帕金森氏症(Parkinson，sdisease)、阿茨海默病(Alzheimer'sdisease)、ALS、亨廷頓氏病、多發性硬化症、神經毒性或頭部外傷，心血管相關病症，例如中風、CABG關聯性神經損傷、HCA、中風後疼痛、心源性休克、再灌注損傷或血管性痴呆(vasculardementia),糖尿病腎病，炎症性疾病，例如骨關節炎或神經炎症，或胃腸紊亂，例如迴腸造口相關性腹瀉、傾倒症候群(DumpingSyndrome)或內臟痛。以下^又述為連結NOS抑制與某些這些病症的總結及基礎。^^光兆減無^兆的偏關^AscianoSobrero於1847首次觀察到少量的硝基甘油(NO釋放劑)會導致劇烈頭痛，由此引出偏頭痛的一氧化氮假說(Olesen等人,Cep/7a/(^/a15:94-100,1995)。血清素5HT1D/1B激動劑，例如舒馬曲坦，使用在臨床治療偏頭痛，已知在偏頭痛發作時，阻止在中腦(lissencephalicbrain)及皺腦(gyrencephalicbrain)的皮質擴散抑制制，造成廣泛散布釋放NO的過程。的確，根據顯示於大鼠中，在灌流硝基甘油後，舒馬曲坦會人為地增加皮質NO水平(Read等人，腸."847:1-8,1999;,,870(1-2):44-53,2000)。在人類隨機雙盲的偏頭痛臨床試驗中，觀察到單一靜脈內給予L-NG曱基精氨酸鹽酸鹽(L-NMMA,NOS抑制劑)之後，有67%響應率。該效果並不是歸因於單純的血管緊縮，因為在決定大腦中間動脈速度的經顱都卜勒(transcranialdoppler)並沒有觀察到此效果(Lassen等人，丄a"cef349:401-402.1997)。在使用NO清除劑羥鈷胺素(cobalamin)開放先導研究中，觀察到53%的患者的50%偏頭痛發作頻率減少，並且總體偏頭痛持續期減少(vanderKuy等人，C印/za/g/a22(7):513-519,2002)。夢^";^覺^,的偏興^臨床研究顯示有75%患者在偏頭痛發作時會產生皮膚痛覺異常(誇大的皮膚敏感性)，且其在偏頭痛期間的發展對於曲坦5HT,朋D激動劑在抗偏頭痛作用是不利的(Burstein等人，j朋.7Ve謡/.47:614-624,2000;56Burstein等人，Sra/".123:1703-1709,2000)。早期給予曲坦，例如舒馬曲坦，能終結偏頭痛疼痛，晚期的舒馬曲坦介入則不能終結偏頭痛疼痛或是^^已帶有痛覺異常的偏頭痛患者的誇大的皮膚敏感性逆轉(Burstein等人，j朋.涵ra/.DOI:10.1002/ana.10785,2003;Burstein及Jakubowski,^肌JVewra/.55:27-36,2004)。發生周圍及中樞過敏化與偏頭痛臨床上表現相關。在偏頭痛患者中，跳動(throbbing)發生在頭痛開始後5-20分鐘，而皮膚痛覺異常在20-120分鐘之間開始(Burstein等人，腸'",123:1703-1709,2000)。在大鼠中，實驗引起的腦膜的疼痛感受器的周圍過敏化發生在施加發炎液(inflammatorysoup)(I.S.)至硬膜的520分鐘內(Levy及Strassman,</屍—o/.，538:483-493，2002)，而三叉血管(trigeminovascular)神經元的中樞過敏化發生在I,S給予後20-120分鐘內(Burstein等人，J7Vwrap/z;^0/.79:964-982，1998)。在早期或晚期給予抗偏頭痛曲坦，如舒馬曲坦，對於產生中樞過敏化有類似效果，已在大鼠獲得證明(Burstein及Jakubowski,#JE#i。。因此，早期但非晚期的舒馬曲坦防止在中樞三叉血管神經元所見到的I.S,引起的自發的活性的長期性增力口(與偏頭痛強度相關的臨床相關)。此外，在大鼠中，晚期的舒馬曲坦介入不會防止在眼窩(periorbital)皮膚，對於機械性刺激的I.S.-引起的神經元的敏感性，也不會降低對熱的閾值(與眼窩區的機械性和熱痛覺異常的患者的臨床相關)。相反地，早期舒馬曲坦抑制I.S引起熱及機械超過敏性。於產生中樞過敏化後，晚期的舒馬曲坦介入使硬膜接收區域的擴大反轉，並增加對硬膜凹陷的敏感性(由於過度彎曲(bendingover)造成的疼痛跳動惡化的臨床相關)，而早期介入會抑制其發展。先前對於偏頭痛化合物的研究，例如舒馬曲坦(Kaube等人，Sr/屍/2wtw"co/./6化788-792,1993)、佐米曲普坦(Goadsby等人，67:355-359，1996)、那拉曲坦(Goadsby等人，Sr.J屍/^nm7c0/.,328:37-40,1997)、利扎曲普坦(Cumberbatch等人，五w:/屍tormaco/.,362:43-46.1998)或L-471-604(Cumberbatch等人，屍/zw附aco/.126:1478-1486，1999)檢驗其對於非敏感性中樞三叉血管神經元的效果(在正常條件)，並未反映其在偏頭痛病理上的效果。雖然曲坦不論在早期或晚期給予在終結偏頭痛跳動有效，但是舒馬曲坦的周圍作用無法在晚期介入經過對於三叉血管神經元過敏化的作用使帶有痛覺異常偏頭痛解除。曲坦的限制表明使用能使中樞過敏化失敗的藥物，例如本發明的化合物，可以實現改善偏頭痛疼痛的治療。根據顯示，系統性硝基甘油會在4小時後，增加大鼠三叉細胞核尾(trigeminalnucleuscaudalis)的nNOStK平及c-Fos-免疫反應性神經元(一申經元激活的標記)，表明NO可能介導三叉神經元的中樞過敏化(Pardutz等人，A^wrapoW11(14):3071-3075,2000)。此外，L-NAME在持續(2小時)電刺激上矢狀竇(superiorsagittalsinus)時，會減弱在三叉細月包核尾的Fos表達(Hoskin等人7Vewra"/.266(3):173-6，1999)。考慮NOS抑制劑使急性偏頭痛發作失效的能力(Lassen等人，C印/z"/"/g/"18(1):27-32,1998),本發明的化合物單獨或與其它抗傷害感受劑組合，代表了治療產生痛覺異常的偏頭痛患者的治療劑優異候選。NO對周圍感覺(Aley等人，J7VeMmc/.1:7008-7014，1998)及中樞神系統(Meller及Gebhart、屍"/"52:127-136,1993)傳遞有貢獻。實質的實驗證據顯示周圍輸入的長期傷害感受產生的中樞過敏化，會增加CNS中的神經元刺激程度，且其與NOS活化及NO合成的增加相關(Bendtsen,C印/za/"g7'"20:486-508,2000;Woolf及Salter,288:1765-1769，2000)。已經表明，實驗性的灌注NO供體(硝酸甘油)會引起患者頭痛。於雙盲試驗中，患有慢性緊張型頭痛的患者在接受L-NMMA(—種NOS抑制劑)頭痛的強度有顯著降低(AshinaandBendtsen,Ji/e^/ac/we屍"/"2:21-24，2001;Ashina等人，丄朋cW243(9149):287-9，1999)。因此，本發明的NOS抑制劑會對於治療慢性緊張型頭痛有用。,惑嫂脊鑕務害、侵^i^一經嫂庫4於人類中，皮內注射NO會引起疼痛(Holthusen及Arndt,iVewrasc/.丄飢165:71-74，1994)，因此顯示NO與疼痛直接相關。再者，NOS抑制劑對於正常情形的傷害感受的傳遞具有很小的效果或無效果(Meller及Gebhart,戶a^52:127-136，1993)。NO牽涉傷害感受信息在周圍、脊髓及脊推級的傳送和調節(Duarte等人，￡wrJP/wmwco/.217:225-227，1992;Haley等人，A^Mmsc&"ce31:251-258，1992)。CNS中的病灶或功能障礙可能導致發生慢性疼痛症狀，已知為中樞疼痛，並包括自發性疼痛、痛覺過敏(hyperalgesia)及機械及冷痛覺異常(Pagni，Tex^ooA;o/戶m'"，ChurchillLivingstone,Edinburgh,1989,pp.634-655;TaskerIn:T7zeMwage認W。/屍a/w,pp.264-283,J丄Bonica(Ed.),LeaandFebiger,Philadelphia,PA,1990;Casey,PainandCentralNuerosystemDisease:TheCentralPainSyndromes，pp.1-11K丄.Casey(Ed.)，RavenPress,NewYork,1991)。已有人證明於有脊髓傷害的大鼠全身性給予(i.p.)NOS抑制劑7-NI及L-NAME會舒緩慢性痛覺異常類症狀(Hao及Xu,Pa/"66:313-319,1996)。7-NI的效果與顯著的鎮靜效果沒有關聯性，且能被L-精氨酸逆轉(NO前體)。據相信維持熱痛覺過敏由於在腰部脊髓的一氧化氮所介導，並且通過脊髓腔內給予一氧化氮合成酶抑制劑，例如L-NAME或可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑亞曱藍所阻斷(TVewtwde"ce50(l):7-10,1992)。因此，本發明的NOS抑制劑會對治療慢性或神經性疼痛有用。潛_#病#經病更內生性多胺代謝物胍丁胺(agmatine)為精氨酸的代謝物，其兼為NOS抑制劑及N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)通道拮抗劑。胍丁胺對於神經性疼痛的脊神經結紮(SNL)模型及糖尿病神經病變的鏈脲佐菌素(Streptozotocin)模型(Karadag等人，TVewm".,丄飢W9(l):88-90，2003)有效。因此，具有NOS抑制活性的這樣的4匕合物，例如化合物式I，及結合NOS抑制劑及NMDA拮抗劑，能有效地治療^f唐尿病神經病變及其它神經性疼痛病症。^症^疾病及X經發義'LPS，一種有名的藥物學工具，當以l爭月永內注射時，會在"i午多組織中引起發炎並在所有腦區活化NFkB。當其局部地注射於紋狀體時，會活化原發炎性的基因(Stern等人，《/Neuroimmunology,109:245-260,2000)。最近顯示，NMDA受體4吉4元劑MK801及月畝告卩選擇性nNOS抑制劑7-NI都會降低NFkB在腦部的活化，因此顯示穀氨S殳及NO路徑在神經發炎中的明顯作用(Glezer等人，A^wra//zarm"co/ogy45(8):1120-1129,2003)。因此，《合予本發明的化合物，以單獨或與NMDA拮抗劑結合，能有效地治療由於神經發炎所致的疾病。中^及存濟S橫仿NO在腦部局部缺血的作用可為保護性或破壞性，其取決於在缺血過程進展階,殳及產生NO的細胞間隔(Dalkara等人，Sra/"屍W/zo/ogy4:49，1994)。然而，由eNOS產生的NO也同才羊i也通過充59而為有益的(Huang等人，J.Ce"6.16:981，1996),由nNOS產生的NO對於初始的缺血性半影(penumbra)有貢獻，會造成更大的一更塞(Hara等人，/F/cwMeto6.16:605,1996)。由於局吾卩在夬血期間及之後的再灌注發生的代i射失調會造成表達及釋放悽t種細胞素，使於數種細胞形式，包括某些中樞神經系統的iNOS活化。NO可能由iNOS產生於細胞毒性等級，並且增加的iNOS水平對於進展性半影組織損害有貢獻，會導致更大的梗塞(Parmentier等人:J.屍/2wwac0/.127:546,1999)。抑制i-NOS已顯示能》爰和大鼠中的腦部缺血損害(jw.,/屍/z"Zo/.268:R286,1995)。才艮據顯示，以聯合給予NMDA拮抗劑(例MK-801或LY293558)及nNOS選擇性抑制劑(7-NI或ARL17477)在總體腦部局部缺血時觀察到協同的神經保護效果(Hicks等人，Ew:屍/za，aco/.381:113-119，1999)。因此，單獨給予本發明的化合物，或與NMDA拮抗劑或具有混合nNOS/NMDA活性的化合物聯合給予，會對於治療中風及其它神經退行性變(neurodegeneration)失調的病症有效。f冠炎'動^:#潛手^導致的合#症大腦損害及i人知功能障礙仍然是進4於冠狀動脈旁3各手術(CABG)患者的主要合併症(Roch等人，iV.J,335:1857-1864，1996;Shaw等人，Md58:59-68,1986)。手術後大腦損傷為預操作大腦微栓塞(microembolism)所致局部缺血的結果。在隨機NMDA拮抗劑立馬醋胺的臨床試驗中，患者顯示有降低的缺陷(deficit)外，還在整體手術後學習能力有顯著的改善(Arrowsmith等人，Stroke29:2357-2362，1998)。由於過量釋出穀氨酸及4丐流入引起的興奮毒性(excitotoxicity),希望神經寸呆護劑，例如本發明的化合物或NMDA拮抗劑，單獨或耳關合(如上所述)，只十改善CABG後的神經功能會有有益的效果。HIV-1感染能造成痴呆。HIV-1外殼蛋白質gp-120在低皮摩爾水平會殺死初級皮質培養物中的神經元，且會吸收外部的穀氨酸及鈣(Dawson等人、90(8):3256-3259,1993)。其毒性可通過單獨給予本發明的化合物或與其它治療劑例如，NMDA拮抗劑(如上述)組合而減弱。對於和本發明組合有用的NMDA拮抗劑包括例如阿替加奈；besonprodil;布i也口口口；芋蟲累睡目民月太G(conantokinG);delucemine;》也塞比諾；非氨酯；氟非氨酯；gacyclidine;甘氨酸；伊-培沙宗；kaitocephalin;lanicemine;利可替奈；口米唾芬酉同(midafotel);米那普4侖；neramexane;奧芬那君；立馬醋胺；託吡酯；(o^)-a-氨基-5-氯-l-(膦醯曱基)-lH-苯並咪唑-2-丙酸；l-氨基環戊烷-羧酸；[5-(氨基曱基)-2-[[[(55)-9-氯-2,3,6,7-四氫-2,3-二氧代-lH-，5H-吡啶並[l,2,3-去]喹噁啉-5-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-乙酸；a-氨基-2-(2-膦醯乙基)-環己烷丙酸；a-氨基-4-(膦醯曱基)-苯乙酸；(3E)-2-氨基-4-(膦醯甲基)-3-庚酸；3-[(lE)-2-羧基-2-苯基乙烯基]4，6-二氯-1H-吲。朱-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫噠。秦並[4，5-b]喹啉-l,4-二酮-5-氧化物與2-羥基-N,N，N-三曱基-乙銨的鹽；N'-[2-氯-5-(曱硫基)苯基]-N-曱基-N-[3-(曱硫基)苯基]-胍；N'-[2-氯-5-(曱硫基)苯基]-N-曱基-N-[3-[(i)-曱基亞硫醯基]苯基]-胍；6-氯-2,3,4，9-四氫-9-曱基-2,3-二氧代-lH-茚並[l,2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫犬尿酸；(3&4a/，6&8ai)-十氫-6-(膦醯曱基)-3-異喹啉羧酸；(—)—6,7-二氯-l，4-二氫-5-[3-(曱氧基曱基)-5-(3-吡啶基)-4-H-l，2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮；4，6-二氯-3-[(￡)-(2-氧基-1-苯基-3-吡咯烷叉)曱基]-1&吲咮-2-羧酸；(2尺，4S>rel-5，7-二氯-l，2，3,4-四氫-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-喹啉羧酸；(3i，4S)-rel-3，4-二氫-3-[4-羥基-4-(苯基甲基)-l-哌啶基-]-2H-1-苯並吡喃-4,7-二醇；2-[(2，3-二氫-lH-茚-2-基)氨基]-乙醯胺；1,4-二氫-6-曱基-5-[(曱基氨基)曱基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮；[2-(8,9-二氧代-2，6-二氮雜二環[5.2.0]壬-l(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸；(2凡65>1,2,3,4,5，6-六氫-3-[(28)-2-曱氧基丙基]-6,11，11-三甲基-2，6-甲醇-3-苯雜左辛-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基)甲基]氨基]-笨曱酸；1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-曱基苯基)曱基]-4-哌啶醇；l-[4-(lH-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基曱基)-哌啶；2-曱基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦醯曱基)-L-苯基丙氨酸；及3，6，7-四氫-2，3-二氧代-N-苯基-lH,5H-吡啶並[l，2，3-de]喹噁啉-5-乙醯胺或敘述於U.S專利編號6,071,966;6,034,134;及5,061,703中的那些。心源嫂#義心源性休克(CS)為急性心肌梗塞患者主要死因，其同時有增多的NO及炎性細胞因子水平。高水平的NO及過氧硝酸根有許多效果，包括直接抑制心臟收縮，抑制心肌的線粒體呼吸、改變葡萄糖代謝、減少兒苯酚胺響應性，及引發全身性的血管舒張(Hochman,a'rcw/a"ow107:2998,2003)。於對11名持續〗木克的患者的臨床研究，給予NOS抑制劑L-NMMA使尿量及血壓增力口，存活率提高72%達30天(Cotter等人，C7腦/""o"101:1258-1361，2000)。在對30名患者的隨才幾試-驗中，據氺艮道L-NAME4吏患者死亡率乂人67%降至27%(Cotter等人，￡wJ.24(14):1287-95m2003)。同才羊地，單獨給予本發明的化合物或與其它治療劑聯合，會對治療心源性休克有用。最近關於大鼠及小鼠在強制遊泳(forcedswimming)測試(FST)的研究顯示，NOS抑制劑在小鼠具有抗抑鬱劑活性(Harkin等人,五z^:/屍/wrw.372:207-213,1999)，並且其作用由血清素依賴機制所介導(Harkin等人,A^Mra//zamwco/ogv44(5):616-623，1993)。7-NI證明在大鼠十字迷宮試-瞼中有解消焦慮活性(Yildiz等人，屍/zarmaco/c^所oc/ze附/s吵朋dSe/za油r65:199-202,2000),而選衝奪性nNOS抑制劑TRIM對於抑鬱及焦慮的FST模型在明暗分隔測試有效(Volke等人、5e/7aWora/Sra/"We化arc/z140(1-2):141-7，2003)。給予本發明的化合物至受折磨的個體，單獨或與其它治療劑，例如抗抑鬱劑耳關合給予，會對治療焦慮或抑鬱有用。使用對環境刺激為非選擇性注意(NSA)的自發的高血壓(SHR)大鼠及那不勒斯(Naples)低興奮力(NHE)大鼠作為注意缺陷多動障礙(ADHD)的動物模型(Aspide等人，Be/zav.Sra/"i仏95(1):23-33,1998)。這些基因變異的動物顯示較正常動物的養育情節(episodesofrearing)增加，其有較短持續期。單一注射L-NAME10mg/kg造成養育持續期增加。類似的，使用更多神經選擇性7-NINA，會在快速給予(i.p.)之後觀察到養育持續期增力口，同時緩慢釋放單一劑量或緩慢多重釋放劑量(s.c於DMSO)會造成相反的效果。因此，給予本發明的化合物會對治療ADHD有用。橫#病^7，/70一苯環利定(Phencyclidine)(PCP)為一種非竟爭性的NMDA通道阻斷劑，其對人類及哺乳動物產生行為副作用，與在精神病患者所觀察到的一致。在2種精神病的動物模型中，nNOS選擇性抑制劑AR-Rl7477會在聽覺回應驚嚇的預脈沖(prepulse)抑制中拮抗PCP-引起的自主活動增力口(hyperlocomotion)及PCP-引起的在夾陷(Johansson等人.屍/^腸co/.7bx/co/.84(5):226-33，1999)。這些結果表明nNOS與精神病有關。因此，給予本發明的化合物至受患病的個體會7於治療此疾病或相關疾病或失調有用。頭部外傷患者的神經損傷機制與中風為類似，並且與線粒體功能障礙與發炎所產生的過度穀氨酸釋放、興奮毒性鈣流入、氧化性壓力及自由基有關(/>"《c&Tkfo^b/Z^ve/opwe"/9(3):60-63,1998)。用一氧化氮合成酶抑制劑，例如7-NI及3-溴-7-硝基吲唑對動物處理，顯示在實驗性外傷性腦傷(TBI)有改善神經缺陷的作用(Mesenge等人，A^Mrafrawma13:209-14，1996)。給予本發明的化合物至患病的個體會對治療頭部外傷的神經損傷有用。瓶溫心嚴凝停(7^/of/e簡/cCaWacAms^低溫心臟驟停(HCA)為一種用於保護心臟手術時免於缺血損害的技術，因為腦部在血流中斷時容易受損害。各種神經保護劑已經使用為HCA期間的調節劑，並且有人預測於HCA期間的一氧化氮產生降低會改善神經功能。此基於先前的研究穀氨酸興奮毒性在HCA-引起的神經損害有其作用(Redmond等人，T7zorac.Orafovcwc.Swrg.107:776-87,1994;Redmond等人.j朋.TTwrac.Swg，59:579-84,1995)及NO調節穀氨酸興奮毒性(Dawson及Snyder,JA^wmsc/.14:5147-59，1994)。在32隻狗的研究的中，在18。C經歷2小時HCA的中，神經元的NOS抑制劑顯示能降低大腦的NO產生，顯著的降低神經元的壞死，並且相較於對照，得到優異的神經功能(Tseng等人,v4m.T7zorac.67:65-71,1999)。給予本發明的化合物也會對保護患者免於在心臟手術的缺血損害有用。63#經^^^#經遂/力/4疾病線粒體功能障礙、穀氨酸興奮毒性及自由基引起的氧化性損害顯示與下列許多神經退行性疾病的路徑有關，包括肌萎縮側索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)(ALS)、帕金森氏症(PD)、阿茨海默病(AD)及亨廷頓氏病(HD)(Schulz等人，Mo/.Ce〃.腸c/z綴174(1-2):193-197,1997;Beal，X朋.Wewra/.38:357-366,1995)，而NO為這些機制的主要介導物。例如，Dawson爭人於屍A^S88(14):6368-6371，1991報導NOS抑制劑，如7-NI及L-NAME防止N-曱基-D-天冬氨酸引發的神經毒性及其它胺基酸刺激性有關的神經毒性。辯^V突沃症研究顯示NO在1-曱基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)神經毒性起重要作用，其為一種常用的帕金森氏症動物模型(Matthews等人，A^wra^'o/ogv0/D&e"w4:114-121，1997)。MPTP通過MAO-B轉換為MPP+並快速地由多巴胺轉運體送到含多巴胺的神經元的線粒體，接著激活nNOS，造成神經元的死亡。缺少nNOS基因但有eNOS基因的突變小鼠，在注射MPP十到紋狀體之後的黑質(substantianigra)壞死減少。在靈長類的研究的中，7-NI於MPTP考驗之後，發揮顯著的神經保護及抗帕金森效果(Hantraye等人.iVam"2:1017-1021，1996),如同非特異性抑制劑L-NAME(T.S.Smithet.al.Neuroreport1994,5，2598-2600)。這些結果表明給予適當劑量的NOS抑制劑，例如本發明的化合物，會對於治療帕金森氏症有益。(b)阿茨海默病(AD)AD的致病與滲入活化的d、神經膠質細胞(microglia)及星形膠質細胞(astrocyte)的(3-澱粉樣斑塊有關。當培養的大鼠小神經膠質細胞暴露於卩-類澱粉物，尤其於存在有Y-幹擾素時，小神經膠質細胞會有顯著的一氧化氮釋出(Goodwin等人，5ra/"/^earc/z692(1-2):207-14，1995)。在皮質神經元的培養物中，以一氧化氮合成酶抑制劑處理能提供由於人類(3-類澱粉物引發的毒性的神經保護(Resink等人，7Vewmy"21:1010,1995)。與神經退行性變失調的穀氨酸興奮毒性假說一致地，弱的NMDA拮抗劑金剛胺增加了PD患者的期望壽命(Uitti等人，AAewra/ogv46(6):1551-6，1996)。於初步的，對患有血管或阿茨海默-型痴呆的患者的安慰劑(placebo)-對照研究的中，NMDA拮抗劑美金胺對於改善臨床整體印象及老人病分數的行為分數有關聯性(Winblad及Poritis，Int.J.Geriatr.Psychiatry14:135-46，1999)。這些結果表明給予適當劑量的NOS抑制劑，例如本發明的化合物，會對於治療AD有益。(c)肌萎縮側索硬化症肌萎縮側索硬化症(ALS)，為一種致命的神經退行性疾病，其特性為選"l奪性運動神經元死亡。累積的證據顯示ALS的致病為穀氨酸轉運體未將穀氨酸充分清除，以及在脊運動神經元的中Ca^-可通透性AMPA受體的特異性分布，顯示穀氨酸-引起的神經毒性。發現ALS患者在脊髓(Sasaki等人，ActaNeuropathol.(Berl)101(4):351-7，2001)及神經膠質細胞(Anneser等人，Exp.Neurol.171(2):418-21,2001)的nNOS免疫活性增加，暗示NO為ALS致病的重要因子。這些結果表明給予適當劑量的NOS抑制劑，例如本發明的化合物，會對於治療ALS有益。(d)亨廷頓氏病亨廷頓氏病(HD)的致病是由於與興奮毒性、氧化性壓力及細胞凋亡有關的Htt蛋白質中發生突變，於以上所有原因顯然過度的NO為原因(Peterson等人,五xp.JVewra/.157:1-18,1999)。氧化性損害為能量代謝缺陷的主要結果，並且存在於注射興奮毒素及線粒體抑制劑的HD模型的中(A。Petersen等人，五平腸ra/.157:1-18,1999)。該線粒體功能障礙與HD的中選擇性及進行性的神經元損失有關(Brown等人，TVewra/.41:646-653，1997)。NO能直接地損傷線粒體呼吸4連複合體IV(Calabrese等人,A^wrac/zew.Wes.25:1215-41,2000)。紋狀體中型多刺神經元(Striatalmediumspinyneuron)顯示為HD之中產生運動功能障礙的主要目標。這些神經元的中的高磷酸化及NMDA受體活化可能參與在產生運動功能障礙。已有人報導臨床上，NMDA拮抗劑金剛胺能改善HD的舞蹈病樣運動障礙(choreiformdyskinesias)(VerhagenMetman等人，7Vewra/。gy59:694-699,2002)。由於nNOS在NMDA介導的神經毒性的作用，期待nNOS抑制劑，尤其是混合nNOS/NMDA或聯合nNOS及NMDA活性的藥物，也能對於減輕HD的作用或進展有效。對大鼠以7-硝基吲唑預處理，能減輕由於立體定位注射丙二酸鹽造成的紋狀體壞死，這傷害會導致類似亨廷頓氏病的病症(Hobbs等人，爿朋.尺ev.屍/zarm.7bx.39:191-220,1999)。在表達人類突變httexonl(116CAG重複)的R6/1的HD轉基因小鼠模型中，11、19及35周的小鼠，11周顯示以正常的過氧化歧化酶(SOD)的液體過氧化有進行性的增加，類似於野生形(WT)小鼠；於19周最高水平，超過在WT小鼠所觀察到並對應於早期的病程；最後，在35周水平降低，低於在WT小鼠所觀察到(P6rez-Sevriano等人，5ra/打A仏951:36-42,2002)。增加的SOD活性貢獻在補償性的神經保護機制，於35周的減少水平對應於失敗的保護機制。伴隨於SOD水平，4丐依存性NOS的水平在ll周的小鼠的中，WT與R6/1小鼠相當，但在19周顯著增加，並於35周，相對於WT控制小鼠，顯著減少。nNOS表達水平還相對於對照，在19周顯著增加，但相對於對照，在35周顯著減少。eNOS表達未觀察到顯著的水平變化，並且在病程中無法檢測到iNOS蛋白質。對於該病程表型表達的測量，例如增加的體重減輕、腳緊繞4亍為(feetclaspingbehavior)及水平及垂直運動，與NOS活性及nNOS表達的改變相一致。最後，將L-NAME給予至R6/2轉基因HD小鼠及WT小鼠的效果，顯示在10mg/kg劑量時，改善緊繞行為至與對照類似，但於最高劑量500mg/kg時變差(Deckel等人力ra/"l。919(1):70-81,2001)。於HD小鼠，體重改善的增加還在10mg/kg劑量為顯著的，但相對於對照，在L-NAME最高劑量水平減少。這些結果證明給予適當的劑量的NOS抑制劑，例如本發明的化合物，會對治療HD有益。(e)多發性硬化症(MS)MS為一種發炎性的CNS脫髓鞘疾病，其與細胞素及其它炎性介質有關。許多研究顯示NO及其反應性衍生物過氧亞硝酸鹽參與MS的致病(Acar等人7Vewra/.250(5):588陽92,2003;Calabrese等人，iVewroc/ze附.W"28(9):1321-8,2003)。在實驗性自體免疫腦脊髓炎(encephalomyelitis)(EAE)中，一種MS模型，於EAE大鼠的脊髓中的nNOS水平輕微增加，且以7-硝基吲唑處理使EAE麻痺的發作顯著延遲(Shin,/2(3):195-9，2001)。這些結果證明給予適當的劑量的NOS抑制劑，例如本發明的化合物，可能對治療MS有益。(f)曱基苯丙胺(Methamphetamine)引起的神經毒性曱基苯丙胺通過在體內破壞多巴胺神經末稍具有神經毒性。根據顯示，於體外(Sheng等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.801:174-186，1996)及體內(Itzhak等人、Neuroreport11(13):2943-6，2000)動物模型，曱基苯丙胺引起的神經毒性可通過於以NOS抑制劑治療而減輕。類似地，nNOS選擇性抑66製劑AR-17477AR，當以5mg/kgs.c於小鼠，能抑制腦部曱基苯丙胺引起的神經纖維蛋白質NF68損失，並防止紋狀體多巴胺及高香草酸(HVA)損失(Sanchez等人，J.Neurochem.85(2):515-524,2003)。這些結杲表明給予適當劑量的NOS抑制劑，例如本發明的化合物，會對治療曱基苯丙胺引起的神經毒性有益。單獨給予本發明的化合物或與其它治療劑例如NMDA拮抗劑聯合給予，會對保護或治療任一上述神經退行性疾病有用。另外，本發明的化合物可在用於評價神經保護的標準試驗中測試(見例如爿m.乂P/^w'o/.268:R286，1995)。^夢羥該謝及秀參成慮卩辦如，該襲秀^、灑橫及yg古77於藥物引起的響應及依賴性過程中關鍵步驟為調節從中腦腹側(mesolimbic)多巴胺能神經元的多巴胺釋放。慢性施用古柯鹼(cocaine)會改變該控制多巴胺-多巴胺轉運體(DAT)在突觸的水平的關鍵蛋白質的表達。(a)古柯鹼(Cocaine)成瘕研究顯示動物依賴地以靜脈內自我給予刺激劑，且多巴胺對其強化刺激效果為關鍵的。最近，含NO神經元據顯示會在紋狀體及腹側被蓋區(ventraltegmentalarea)和多巴胺一起分布，NO能調節刺激劑引起的多巴胺(DA)釋放。給予多巴胺Dl受體拮抗劑會降低紋狀體NADPH-黃遞酶，(一種NOS活性標記)的染色，而D2拮抗劑會產生相反效果。NOS的L-精氨酸基質，也是一種有潛力的DA釋放調節劑。並且，在體外及體內，多種NO-產生劑會增加DA流出或抑制再吸收。L-NAME據顯示通過降低自我給予的量並能增加在接續的古柯鹼的交互響應時間，以顯著的改變古柯鹼的增強刺激(Pudiak及Bozarth,&c.A^wmsc/.22:703,1996)。這顯示由本發明化合物的NOS抑制會對治療古柯鹼成癮有用。(b)嗎啡/類鴉片引起的耐受性及戒斷症狀有許多證據支持NMDA及NO路徑在動物成體及幼體的類鴉片依賴性的作用。注射嗎啡^L酸鹽的齧齒成體或幼體在用納曲酮沉澱後會產生行為戒斷。納曲酮起始的戒斷症狀可通過給予NOS抑制劑，例如7-NI或L-NAME來降低(Zhu及Barr,i^yc/zop/^rmaco/ogy150(3):325-336,2000)。再相關研究中，顯示更多的nNOS選擇性抑制劑7-NI比起較少選擇性化合物，會減輕更多的嗎啡引起的戒斷症狀，包括咀嚼(mastication)、流涎(salivation)及生歹直戔丈果(Vaupel等人，/syc/zop/zarwaco/ogy(Ber/J118(4):361-8,1995)。這顯示本發明的化合物的NOS抑制，在治療嗎啡/類鴉片引起的耐受性及戒斷症狀會有用。(c)乙醇耐受性及依賴性在影響乙醇依賴性的因素中，對於乙醇的效果耐受性為重要的成分，因其會促使誇大的飲用酒精性飲品(LS及Kiianmaa,屍^c/zo//2aw^co/ogy(Ser/J94:479"483，1988)。在大鼠乙醇耐受性研究中，快速產生運動不協調及低體溫的大鼠，能通過i.c.v給予7-NI，在不改變大腦乙醇濃度的下阻斷(Wazlawik及Morato，5ra/"7仏Sw〃.57(2):165-70，2002)。在其它研究中，以L-NAME抑制NOS(Rezvani等人，屍/zarmaco/.Sz'oc/zem.fie/zav.50:265-270,1995)或通過i.c.v.注射反義nNOS(Naassila等人，屍/^w"co/.說oc/zem.5e/wv.67:629-36,2000)會降低這些動物的乙醇消耗。這顯示本發明的化合物的NOS抑制，在治療乙醇耐受性及依賴性會有用。給予本發明化合物，單獨或與其它治療劑聯合，例如NMDA拮抗劑，會對治療化學性依賴及藥物成癮有用。滅痴將7-NI與某些抗癲癇劑，例如與卡馬西平一起給予，顯示於大鼠中以不改變旋轉棒(roto-rod)表現的濃度對於杏仁合點燃急性發作(amygdala-kindledseizure)有協效的保護效果(Borowicz等人,爭7e戸'a41(9:112-8,2000)。因此，將NOS抑制劑，例如本發明的化合物，單獨或其它治療劑，例如抗癲癇藥物劑聯合給予，會對治療癲癇或類似失調有用。可與本發明聯合使用的抗癲癇藥物，包括卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英、託吡酯及顛樸淨。糖尿病腎病經過鏈脲佐菌素處理的糖尿病大鼠的尿排洩物中的NO副產物增加，增加的NO合成表明與糖尿病的腎小球高過濾有關。神經元亞型nNOS表現於腎的亨氏管(loopofHenle)及篩斑(muculadensa)，用7-NI抑制該亞型會減少腎小球過濾，而不影響腎小動脈血壓或腎血流(Sigmon等人，Gen.Pharmacol.34(2):95-100,2000)。非選擇性NOS抑制劑L-NAME及nNOS選擇性7-NI都能使糖尿病動物的腎高過濾正常化(Ito等人，J.LabClin.Med.138(3):177-185，2001)。因此，給予本發明的化合物會對治療糖尿病腎病有效。藥物過量頭痛(MOH)與聯合使用止痛劑、類鴉片、巴比妥鹽、阿司匹林、NSAIDS、咖啡因及曲坦過度使用相關，且為限制使用此類藥物的有用性的共同問題(DienerandLimmroth.Medication-overuseheadache:aworldwideproblem.￡awcefTVewra/.2004:3,475-483)。其每個月大於15天以上存在，通常定義為頭痛(HeadacheClassificationCommittee.TheInternationalClassificationofHeadacheDisorders(2ndEd).Ce//w/a/g7'a2004:24(Supple.l);9-160)。有許多文獻顯示，針對偏頭痛或緊張型頭痛的急性處理，會增加頭痛加劇的風險，發展成每日頭痛，或可能在使用過多急性藥物，產生對治療的耐藥性(Zeeberga/.C—a/a/g/a2006:26,1192-1198)。MOH病人通常對於在過度使用藥物下，對預防性藥物不反應。目前，治療MOH的選擇，為不再繼續給藥，即便常會發生戒斷症狀，例如噁心、嘔吐及失眠障礙。患MOH的偏頭痛或緊張型頭痛患者，當中斷給藥2個月，頭痛頻率減少(45%)，許多患者在戒斷後維持不變(48%)或者頭痛加劇(Zeeberget.al.C—a/a/g/a2006:26,1192-1198)。因此，對於患MOH的患者仍存有未滿足的需求。據信，某些MOH的特徵，例如增加的頭痛頻率、頭痛面積擴大，及發展出皮膚痛覺異常，為藥物引起的三叉神經疼痛路徑及導水管周圍灰質區(periaqueductalgreyarea)的中樞敏感化的結果(WaeberandMoskowitz.Therapeuticimplicationsofcentralandperipheralneurologicmechanismsinmifraine.A^wra/ogy:2003,61(Suppl.4);S9-20)。類似於神經刺激劑的行為敏感化，重複給予頭痛藥(例如曲坦)造成用於治療頭痛的不同藥物間的交叉過敏化。突觸塑造(synapticplasticity)的改變，涉及改變胞內鈣及一氧化氮水平。患慢性頭痛、偏頭痛及MOH的患者，顯示血小板硝酸鹽水平增加。因此，產生MOH敏感化，可能由於在CNS中改變NO及鉀的水平所介導(Sarchiellia/.Nitricoxidepathway,Ca2+,及serotonincontentinplateletsfrompatientssufferingfromchronicdailyheadache.Cep/za/a/g/a1999:19;810-816)。若發展出中樞敏感化由nNOS所介導(Cizkova".5raZ".6m//.2002;58(2):161-171,Choi".a/./jVewY/.Sd.1996;138(1-2):14-20)等，則預期神經元一氧化氮合成酶抑制劑，例如本發明的化合物，當與其它頭痛藥物附隨地使用，將於預防及治療MOH有用。預期以nNOS抑制劑治療CTTH及偏頭痛兩者，將不會造成發展為MOH。鋒賴nNOS構成小腸當中總NOS的90%以上。雖然iNOS為結構性存在，但其負責總NOS活性的10%以下，且eNOS基本上在小腸無法檢測到(QuXWa/.TypeInitricoxidesynthase(NOS)isthepredominantNOSinratsmallintestine.Regulationbyplatelet-activatingfactor.S/0p/2j^1999;1451:211-217)。在腸;nNOS的主要功能據相信，為經由神經系統的NANC成分中的神經元信號傳遞，調節腸運動。NO調節下食道、幽門、Oddi括約肌及肛門的括約肌肌肉張力。NO還調節胃底容納的反射及腸道蠕動反射。NOS抑制劑已知會延遲胃排空及結腸運輸(T.TakahashiJ.G"Wrae"fera/.2003;38(5):421-30)。因此nNOS抑制劑可在GI失調中為治療性的，這對於延遲胃排空及減慢結腸運輸有用。傾倒症候群為這樣的失調，其中食物從胃排空過快，於小腸中填滿尚未準備好在小腸有效吸收養分的未消化的食物，且常會在胃切除術後觀察到。因此，給予本發明的化合物會在治療胃腸紊亂例如傾倒症候群為有用的。除了上述配方，一種或多種本發明的化合物可與其它治療劑組合使用。例如，一種或多種本發明的化合物可與其它NOS抑制劑組合。對此目的有用的示例性抑制劑包括，但不限於U.S專利號6,235,747;U.S專利申請序列號09/127,158、09/325,480、09/403,177、09/802,086、09/826,132、09/740,385、09/381,887、10/476,958、10/483,140、10/484,960、10/678,369、10/819,853、10/938,891;國際公開號WO97/36871、WO98/24766、WO98/34919、WO99/10339、WO99/11620及WO99/62883所述的那些。於另一實例中，一種或多種本發明的化合物可與抗心律失常藥組合。示例性抗心律失常藥包括，但不限於利多卡因(lidocaine)及美西律(mixiletine)。GABA-B激動劑、a-2-腎上腺素受體激動劑、膽嚢收縮素(cholecystokinin)拮抗劑、5HTB/1D激動劑或CGRP拮抗劑也可與一種或多種本發明的化合物組合。非限制性a-2-腎上腺素受體激動劑的實例包括可樂定(clonidine)、洛非西定(lofexidine)及普萘洛爾(propanolol)。70非限制的膽嚢收縮素拮抗劑的實例包括L-365，260;CI-988;LY262691;S0509或U.S專利號5,618,811所述的那些。可與本發明化合物組合使用的非限制的5HT1B/1D激動劑的實例包括二氫角麥胺(dihydroegotamine)、依來曲普坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬曲坦、多尼曲坦或佐米曲普坦。可與本發明化合物組合的非限制的CGRP拮抗劑的實例包括奎寧類似物，如國際公開號WO9709046所述的，非肽拮抗劑，如國際公開號WO0132648、WO0132649、W09811128、WO9809630、W09856779、WO0018764所述的，或其它拮抗劑例如SB-(+)-273779或BIBN-4096BS。P物質拮抗劑也稱為NId受體拮抗劑，對於和一種或多種本發明的化合物組合也是有用的。有用於此目的的抑制劑包括但不限於以下披露的那些4匕合物美國專利號3,862,114、3,912,711、4,472,305、4,481,139、4,680,283、4,839,465、5,102,667、5,162,339、5,164，372、5,166,136、5，232，929、5，242，944、5，300，648、5,310,743、5,338,845、5,340,822、5,378,803、5,410,019、5,411,971、5,420,297、5，422，354、5,446,052、5,451,586、5,525,712、5,527,811、5,536,737、5，541，195、5,594,022、5,561,113、5,576,317、5，604，247、5,624,950及5，635，510;國際公開號WO90/05525、WO91/09844、WO91/12266、WO92/06079、WO92/12151、WO92/15585、WO92/20661、WO92/20676、WO92/21677、WO92/22569、WO93/00330、WO93/00331、WO93/01159、WO93/01160、WO93/01165、WO93/01169、WO93/01170、WO93/06099、WO93/10073、WO93/14084、WO93/19064、WO93/21155、WO94/04496、WO94/08997、WO94/29309、WO95/11895、WO95/14017、WO97/19942、WO97/24356、WO97/38692、WO98/02158及WO98/07694;歐洲專利公開號284942、327009、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706、484719、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808、528495、532456及591040。限於去曱腎上&,素再吸收抑制劑(norepinephrinereuptakeinhibitor)、選擇性血清素再吸收抑制劑(serotoninreuptakeinhibitor)(SSRI)、選擇性降正腎上腺素/去曱腎上腺素再吸收抑制劑(selectivenoradrenaline/norepinephrinereuptakeinhibitor)(NARI)、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)、雙重血清素/降正腎上腺素回收抑制劑(SNRI)、a-腎上腺素受體拮抗劑(a-adrenoreceptorantagonist)、降正腎上去甲腎上腺素再吸收抑制劑的非限制性實例包括季銨三環類及仲胺三環類，例如阿地唑侖(adinazolam)、安樸定、阿莫沙平、布替林、地美替林、去甲阿米替林、去曱氯丙咪嗪(desmethylclomipramine)、地美替林、地昔帕明、多塞平(doxepin)、度硫平、三氟丙嗪、丙咪噪(imipramine)、氧化丙咪溱、伊普巧(咮、洛非帕明、馬普替林(maprotiline)、美利曲辛、美他帕明、去曱氯米帕明(Norclolipramine)、去曱替林(Nortriptyline)、將替林(Noxiptilin)、奧匹旅醇、哌拉平、苯噻啶(pizotifen)、苯噻啶(pizotyline)、丙。比西平(propizepine)、普羅替4木(protriptyline)、奎紐巾白明(quinupramine)、p塞奈普汀、三曱丙。米。秦、trimipramineamiltriptylinoxide,及其藥學上可接受的鹽。選擇性血清素再吸收抑制劑的非限制性實例子包括例如氯丙咪。秦、非莫西汀(femoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine),及舍曲林(sertraline),及其藥學上可接受的鹽。例如阿託莫西汀(atomoxetine)、安非他酮；瑞波西汀、託莫西汀(tomoxetine)及維洛沙秦(viloxazine)及其藥學上可接受的鹽。選擇性單胺氧化酶抑制劑的非限制實例包括例如異卡波肼、吩溱(phenezine)、反笨環丙胺(tranylcypromine)及司來吉林(selegiline),及其藥學上可接受的鹽。其它有用於和本發明組合的單胺氧化酶抑制劑包括氯吉林、西莫沙酮(cimoxatone)、貝氟沙通(befloxatone)、溴法羅明(brofaromine)、巴漆普令(bazinaprine)、BW-616U(BurroughsWellcome)、BW-370U87(BurroughsWellcome)、CS-722(RS-722)(Sankyo)、E-2011(Eisai)、去氬,格駝蓬石鹹(harmine)、-格駝蓬i鹹(harmaline)、嗎氯貝胺(moclobemide)、PharmaProjects3975(Hoechst)、RO41-1049(Roche)、RS-8359(Sankyo)、T-794(TanabeSeiyaku)、4乇洛沙酮、K-Y1349(Kalir及Youdim)、LY-51641(Lilly)、LY-121768(Lilly),M&B9303(May&Baker),MDL72394(MarionMerrell)、MDL72392(MarionMerrell)、鹽酸斯克羅明(sercloremine)及MO1671,及其藥學上可接受的鹽。可用於本發明的適當單胺氧化酶可逆抑制劑包括，例如嗎氯貝胺，及其藥學上可接受的鹽。洛西汀、米那普、倫、米氮平、'奈';:唑酮及文拉法辛。^可用於本發明方法的抗抑鬱劑的其它非限制性實例包括阿地唑侖(adinazolam)、阿4i丙酉旨(alaproclate)、安4卜定、阿米替4木(amitriptyline)阿米替林/利目民寧組合、阿替美唑Utipamezole)、瑞美隆(azamianserin)、巴口秦普令(bazinaprine)、苯p夫4立^木(beforaline)、二苯美〈侖(bifemelane)、苯奈達林(binodaline)、比培那醇(bipenamol)、溴法羅明(brofaromine)、卡羅沙酮(caroxazone)、西文氯胺(cericlamine)、氰丙口木。秦(cianopramine)、西莫沙酮、西酞普蘭(citalopram)、氯曱氨苯醇(clemeprol)、氯伏沙明(clovoxamine)、達澤匹尼(dazepinil)、地阿諾(deanol)、地美替林、二苯西平、二曱他林、度碌^平、屈昔多巴(droxidopa)、乙非辛(enefexine)、艾司口坐侖(estazolam)、依4乇口底酉同(etoperidone)、酚力口賓(fengabine)、非哇拉明(fezolamine)、氟曲辛(fluotracen)、咪峻克生(idazoxan)、。引達口口口(indalpine)、茚》各秦(indeloxazine)、左丙替;+木(levoprotiline)、西汀(litoxetine);美i也沙明(medifoxamine)、美曲吲口朱(metralindole)、米安色一木(mianserin)、米那匹4木(minaprine)、孟^^瑞4木(montirelin)、奈拉西坦(Nebracetam)、奈福泮(Nefopam)、尼亞拉胺(Nialamide)、諾米芬辛(Nomifensine)、去甲氟西汀(Norfluoxetine)、奧一奪瑞片木(orotirelin)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹那西洋(pinazepam)、p比巧l口朱(pirlindone)、利坦色林(Ritanserin)、咯利普蘭(Rolipram)、鹽酸斯克羅明(sercloremine)、司普—#一木(setiptiline)、西布曲明(sibutramine)、舒布石克胺(sulbutiamine)、舒'必牙'j(sulpiride),替尼沙、秦(teniloxazine)、胺苯口惡口坐S同(thozalinone)、thymoliberin、替氟卡賓(tiflucarbine)、託芬那辛(tofenacin)、託非索泮(tofisopam)、4乇〉各沙、@同(toloxatone)、糹,4立'義、矛J、糹1^查淋(viqualine)、齊美利定(zimelidine)和佐美他平(zometmpine)，及其藥學上可接受的鹽，及聖-約翰草(St.John'swortherb)，或Hypencuinperforatum，或其提取物。於另一實施例，類鴉片可和一種或多種本發明的化合物組合。有用於此目的的類鴉片包括但不限於阿芬太尼(alfentanil)、布託啡諾(butorphanol)、丁丙i若啡(buprenorphine)、嗎散痛、i也佐辛(dezocine)、右4t丙氧芬(dextropropoxyphene)、可4寺因(codeine)、二氮可4寺因(codeine)、二苯氧酸酯、埃託啡(etorphine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氬嗎啡酮(hydromorphone)、凱託米酮(ketobemidone)、洛哌丁胺(loperamide)、左口非》亢(levorphanol)、左S走美沙、酉同(levomethadone)、口底替咬(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、嗎啡、嗎啡一6-葡糖苷、糹內布啡(nalbuphine)、納洛酮(naloxone)、羥可待酮(oxycodone)、輕嗎啡嗣(oxymorphone)、噴4也佐辛(pentazocine),喊替口定(pethidine)、氰苯雙咪醯胺(piritramide)、丙氧芬(propoxylphene)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sulfentanyl)、替利定(tilidine)及曲馬多(tramadol)。於另外其它實施例，抗炎化合物，例如甾體類藥劑或非類固醇抗炎藥物(NSAID)可與一種或多種本發明的化合物組合。非限制的甾體類藥的實例包括潑尼松龍及可的松。非限制的NSAID的實例包括阿西美辛(acemetacin)、阿司匹林(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、德4立昔布(deracoxib)、雙氯芬酸、二氟尼柳、乙柳醯胺、依託芬那酯、依他昔布、非諾洛芬、氟滅酸、氟比洛芬、氯那唑酸、氯諾昔康、布洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮保泰松、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、萘丁美酮、尼氟滅酸、舒林酸、託美汀、吡羅昔康、曱氯滅酸、曱芬那酸、美洛昔康、安乃近、苯丁吡唑酮、羥基保泰松、帕瑞昔布、芬尼定、保泰松、吡羅昔康、丙帕他莫、異丙安替比林、羅非昔布、水楊醯胺、噻布洛芬、漆洛芬酸、替諾昔康、戊地昔布、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]曱磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-曱基丁氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮及2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(曱基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-l-酮)。本發明的化合物也可與乙醯氨基苯酚組合。上述任一組合可用於治療任何適當的疾病、失調或病症。本發明的化合物的組合物示例性用途及其它治療劑敘述如下。類病々-WOS於度#、7坤經'/i疼4神經傷害可能導致不正常的疼痛狀態，稱為神經性疼痛。一些臨床症狀包括觸知的痛覺異常(對於正常的無害的機械性刺激的傷害感受反應)、痛覺過敏(對於正常的疼痛刺激的加強疼痛強度反應)及自發的疼痛。大鼠常及痛覺過敏類似於在人類患者觀察^l的臨床症狀(Kim'及'Chung,屍m力50:355-363，1992;Seltzer，臉wr頻'潔^7:211-219，1995)。神經性疼痛尤其可能對類鴉片治療不敏感(Benedetti等人,屍m'w74:205-211，1998),並仍然#皮i人為以類鴉片止痛為相對難治療的(MacFarlane等人，P/zwwaco/.T7zer.75:1-19，1997;Watson,C7/"./屍a/"16:S49-S55，2000)。雖然逐漸增加劑量能克服減低的類鴉片效果，但會受限於增加的副作用及耐受性。嗎啡給予已知會激活NOS系統，其會限制該藥物的止痛作用(Machelska等人,7VeMmRe屍oW8:2743-2747,1997;Wong等人，J.j聽威85:587,2000;Xiangqi及Clark,M/.6ra/".L95:96-102，2001)。然而，根據顯示聯合的全身性給予嗎啡及L-NAME能於低於閾值劑量，減輕機械性及冷痛覺異常，其為單獨給予其中任一藥物所沒有的效果(Ulugol等人，A^Mrwc/.Wes.Com.30(3):143-153，2002)。共同給予L-NAME及嗎啡止痛效果顯示是由nNOS所介導的，因為在nNOS無突變小鼠中，L-NAME喪失其使嗎啡止痛的能力(Clark及Xiangqi，A勤/.SraZ".W化95:96-102,2001)。增加的止痛作用已在證明尾部-輕彈或爪壓模型的中，利用共給予L-NAME或7-NI及p-、5-或K-選擇性類鴉片激動劑其中的獲得證明(Machelska等人，JP/zw附aco/.77ze廣282:977-984,1997)。雖然類鴉片為一種治療中度至嚴重程度的疼痛的重要治療法，但是除了限制其使用的通常副作用，類鴉片的有些似是而非的現象引起的痛覺過敏可能實際上會使患者感到對疼痛更為敏感，並且潛在地會使其疼痛加重(Angst及Clark,Anesthesiology,2006，104(3)，570-587;Chu等人，J.Pain2006,7(1)43-48)。耐受性的產生及類鴉片引起的痛覺過敏與腦部的NO產生水平增加為一致的。對類鴉片止痛效果的減少是由於NO引起的上調痛覺過敏響應(Heinzen及Pollack,BrainRes.2004、1023，175-184)。因此，聯合nNOS抑制劑與類鴉片(例如上述組合)能增強類鴉片在神經性疼痛的止痛，並防止產生類鴉片耐受性及類鴉片引起的痛覺過敏。我^/^^y-7VOS^伊斜浙iS合參，,力抗侵^疼痛、^^經#疼;#、侵^興慮威偏興痛許多抗抑鬱劑用來治療神經性疼痛(McQuay等人，屍&"68:217-227，1996)及偏頭痛(Tomkins等人,^抓/111:54-63，2001)，並經由血清素產生或降正腎上腺素系統作用。NO作為這些系統的神經調節子(Garthwaite及Boulton,iev.i^，Zo/.57:683,1995)。7-NI已顯示加強經由NA轉運體使由菸鹼酸乙醯膽鹼受體激動劑DMPP釋放降正腎上腺素(NA)(Kiss等人，7Vewm^ewce丄e",215:115-118,1996)。根據顯示局部給予抗抑鬱劑，例如帕羅西汀、逸奈普汀及丙咪。秦會降低海馬NO的水平75(Wegener等人，Sra/"7仏959:128-134,2003)。看來NO是在抗抑鬱劑能有效治療疼痛及抑鬱的機制中重要的，且聯合nNOS抑制劑及抗抑鬱劑，例如以上所述組合，將能產生更好的治療。聯合i清,5//r/s//Zy/F浚動^/成CG7屍^^我浙及tVOS—伊^/^/於對我偏興碧給予硝酸甘油(GTN)(NO供體)在正常個體會引起立即的頭痛，並且偏頭痛患者在4-6小時延遲期內會造成延遲的偏頭痛發作(Iversen等人、戶a/"38:17-24,1989)。在發作偏頭痛的患者中，CGRP水平(與降4丐素(Calcitonin)基因相關的肽)，有效的血管舒張劑，與在頸動脈與偏頭痛發作的開始及消融有關(Durham,CwrQp/"/"ve勸'gZ>w^5(7):731-5,2004)。舒馬曲坦，一種對於5HTm、5HT,d及5HT1F受體具有親和性的抗偏頭痛藥物，能減輕GTN-引起的立即頭痛及類似的^f吏大腦及腦外動脈收縮(Iversen及Olesen，Cepte/ag^13(Suppl13):186，1993)。抗偏頭痛藥物利扎曲普坦也能在偏頭痛疼痛減輕後減少細胞質的CGRP水平(Stepien等人,7Vewra/.A^wrac/n>.屍o/.37(5):1013-23,2003)。因此，NO及CGRP都參予在偏頭痛的原因。在腦部皮質切片，血清素5HT1B/1D激動劑已顯示能阻斷NMDA受體引發的NO信號(Strosznajder等人，C印/^/a/^a19(10):859,激動劑或CGRP拮抗劑，例如上述組合，會對治療:扁頭痛有用。藥務逸合務本發明的化合物優選為配製成藥物組合物，以用來以生物學相容形式適當的給予至人類個體體內。因此，在另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物與適當稀釋劑、載體或賦形劑的混合物。本發明的化合物可以以游離鹼形式、鹽形式、溶劑化物及前藥來使用。所有形式皆在本發明範圍之內。依據本發明的方法，所述化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，可由本領域技術人員視根據所選擇的給予途徑以各種形式給予至患者。本發明的化合物可通過例如經口服、非腸胃、含服、舌下、鼻、直腸、貼服、泵送或皮膚給予，並將該藥物組合物相應地加以配製。非腸胃給予包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、穿上皮、經鼻、經肺內、銷內(脊髓腔內)、經直腸及局部模式給予。非腸胃給予可連續灌注一段選擇的期間。本發明的化合物可口服給予，例如，與惰性稀釋劑或可食性可吸收載體一起，或者包在硬或軟的明膠嚢內，或壓製成片劑，或直接和食物一起食用。對於口服治療性給予，本發明化合物可以包括賦形劑一起給予，使用形式可為可消化的片劑、口腔片(buccaltablet)、含片(troche)、膠嚢、酏劑(elixir)、懸浮劑、漿劑、薄片劑等。本發明的化合物可以非腸胃給予。本發明化合物的溶液可以與表面活性劑如羥基丙基纖維素在水中適當混合以製備。分散劑也可以將其在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物(有或無乙醇)中，以及在油中製備。於通常的保存及使用條件，這些製備物可含有防腐劑，以防止微生物生長。常規的步驟及選擇及製備適當製劑的成分敘述在例如Remington'sPharmaceuticalSciences(2003隱20thedition)及美國藥典(TheUnitedStatesPharmacopeia):TheNationalFormulary(USP24NF19)1999出版。適於注射使用的藥物形式包括無菌的水溶液的分散液及用以實時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，必需為無菌且為流體，以能夠容易地經由注射器給予。經鼻給予的組合物可方便地配製為氣溶膠、滴劑、凝膠及粉末。氣溶膠製劑通常包括將活性物質在生理上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或微細懸浮劑，並且通常裝在密封容器，為單一或多種劑量的無菌形式，容器可為卡匣形或可以再充填的噴霧裝置。或者密封容器可為整體分配裝置，例如單一劑量鼻吸入器或附有定量閥的氣溶膠分配器，可在使用後拋棄。其中，包含氣溶膠分配器的劑形，會包含推進劑，其可為壓縮的氣體，例如壓縮空氣或有機推進劑，例如氟氯烴。氣溶膠劑形可為泵送噴霧器。適當的口腔或舌下給予組合物，包括(pastille),其中，活性成分與載體一起配製黃耆膠或明膠及甘油。直腸給予組合物可以(例如可可油)的#全劑。本發明的化合物可以單獨地給予或與藥學上可接受的載體，一起給予給動物，如上所迷，這些載體的比例由化合物的溶解性、化學性質，及所選擇給予途徑及標準的藥學規範而定。本發明的化合物和/或包含本發明的化合物的組合物的劑量，取決於許多因素，例如，該化合物的藥物動力學性質；給予的模式；接受者的年齡、健康及體重；症狀的本性及程度；治療的頻率及，如果有的話，同時片劑、錠劑(1ozenge)及4定片載體例如糖、阿拉伯膠、治療的形式；及該化合物在糹皮治療動物的廓清率(clearancerate)。本領域技術人員，可基於上述因素決定適當的劑量。本發明的化合物起初可給予適當的劑量，其可依照臨床反應來調整。一般而言，當本發明的化合物對人類以每日0.05mg3000mg(以固體形式測量)劑量時能得到令人滿意的結果。優選的劑量在0.05-500mg/kg之間，更優選在0.5-50mg/kg之間。本發明的化合物可單獨或與其它具有NOS活性的藥劑組合，或與其它形式的治療(其可能或不能抑制NOS)組合以治療、防止和/或降低中風、神經性疼痛或偏頭痛疼痛或由抑制NOS獲益的其它失調的風險。將一種或多種治療性化合物的組合治療、劑量較單獨給予的標準劑量降低。在這種情況下，組合時化合物的劑量應可提供治療性效果。除了上述治療性用途，本發明的化合物也可用於診斷試驗、篩選試驗及研究工具。在診斷試驗中，本發明的化合物在鑑別或檢測NOS活性方面會有用的。對於該用途，可將化合物以放射性標記(如本文他處所述)並與生物體的細胞群體接觸。細胞上存在有放射性標記可能顯示NOS活性。在篩選試驗中，本發明的化合物可使用於鑑別其它抑制NOS的化合物，例如第一代藥物。作為研究工具，本發明的化合物可用在酶試驗並研究NOS活性位置的試驗。這樣的信息在例如診斷或監控疾病狀態或進程時會有用。在這樣的檢測中，本發明的化合物可加以放射性標記。iVOS和〃伊斜試驗已發現本發明化合物對於NOS(nNOS)的神經元亞型呈現選擇性抑制。可由本領域技術人員，例如使用在以下實施例19a及19b所述方法，檢驗化合物有利地抑制nNOS多於iNOS和/或eNOS的有效性。以下非限制性實施例是為了說明本發明6-硝基-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(400mg，2.08mmol)、1-(2-氯乙基)艱咬鹽酸鹽(421mg,2.29mmol)及碳酸鉀(862mg,6.24mmol)於10mLDMF中的懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入20mLH20然後用2x50mLCH2Cl2萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌並濃縮以得到黃棕色固體，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2C12)以得到黃色黏性油(560mg，88.7%)。)H-NMR(CDC13)5:8.14(dd,J=2.7,9Hz,1H),8.06-8.05(m,1H),7.24(d,J=9.0Hz,IH)，4.11(t，J=7.2Hz,2H)，3.02-2.95(m,2H)，2.73-2.67(m,2H)，2.57-2.48(m,6H),1.59-1.44(m，6H)。MS(ESI):304.2(M+l,100%)。6-^^-l-(2-(哌咬-l-基)乙基)國3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將6-硝基-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(500mg,1.65mmol)的10mL曱醇的溶液於圓底燒瓶中加至雷尼鎳(於水中的漿料，50mg)。將此懸浮液加熱回流IO分鐘然後經硅藻土墊過濾。將此硅藻土墊用lOmL甲醇洗塗。將濾液濃縮以得到暗棕色剩餘物，進行快速矽膠色譜分離(使用2MNH3的MeOH/CH2C12(即5%含2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到灰白色固體(350mg,77.7%)。'H-NMR(DMSO-d6)5:6.81(d,J=8.2Hz，1H),6.46-6.41(m,2H)，4.84(brs，2H)，3.87(t,J=7.1Hz，2H),2.66(t，J=6.5Hz,2H)，2.40-2.32(m，8H),1.46-1.35(m，6H);79K2C03DMFNH2NH2~雷尼Ni_MeOH,回流實施例實施例1.CIHCIHH，NHI-SNH、N\QS—EtOHMS(ESI):274.2(M+l,100%)。N-(2-氧代-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(N—(2-oxo—1—(2—(piperidin-l—yl)ethyl)-l,2，3,4—tetrahydroquinolin畫6畫yl)thiophene-2-carboximidamide)將6-氨基-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(225mg,0.82mmol)的10mLEtOH溶液用"塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫^典酸鹽(methylthiophene-2-carbimidothioatehydroiodide)(470mg,1.65mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。TLC分析顯示起始的胺仍存在。額外添加235mg噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫碘酸鹽，並持續攪拌1天。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後濃縮以得到棕色油。將此剩餘物在含10%MeOH的CH2C12(50mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)之間分層(partition)。將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到棕色剩餘物將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2至10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色固體，其包含起始的胺及該所需產物的混合物。將此混合物進行製備型TLC，使用10%MeOH:10%Et3N:80%EtOAc作為洗提劑。以純形式得到少量的產物(用HPLC分析)。將此化合物通過溶於10mL的10%MeOH/CH2Cl2溶液轉換為二鹽酸鹽，冷卻至0°C，並用1MHC1的Et20溶液0.5mL處理。將此溶液攪拌20分鐘，濃縮以得到黃棕色油。於高真空下乾燥整夜後，得到黃色固體。產量12mg化合物l。HPLC分析顯示該產物為〉99。/。純。!H-NMR(MeOH-d4)5:8.08-8.05(m，2H),7.40-7,38(m，4H)，4.42(t，J=6.7Hz,2H)，3.77-3.73(m,2H)，3.41(t,J二6.7Hz,2H),3.32-3.02(m，4H)，2.76-2.72(m，2H)，2.00-1.53(m,6H);MS(ESI):383.2(M+1),30%，192.1(M+2)，100%。ESI-HRMS計算值，針對C21H27N4OS(MH+):383.1900,觀測值383.1908。實施例2.formulaseeoriginaldocumentpage81雷尼NiMeOH,回流l-(2-(二乙基^J^)乙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4-二氫奮啉-2(lH)-酮(400mg,2.08mmol)、2-氯-N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽(394mg，2.29mmol)及碳酸鉀(862mg,6.24mmol)的10mLDMF懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入20mLH20然後用2x50mLCH2Cl2萃取。將有機層分離，用濃鹽水洗滌並濃縮以得到黃棕色固體將其於矽膠上進行快速色語分離(使用5%MeOH/CH2C12)以得到黃色黏性油(585mg，96.5%)。'H-NMR(CDC13)5:8.16(dd,J=2.5,9Hz,1H),8.06(d，J=2.5Hz,1H)，7.23(d，J=9.0Hz,1H)，4.07(t,J=7.0Hz，2H),3.00(t,J=7.0Hz,2H),2.73-2.55(m，8H),l.Ol(t，J=7.0Hz,6H)。MS(ESI):292.2(M+l,100%)。6-M-l-(2-(二乙基絲)乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將l-(2-(二乙基氨基)乙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(500mg,1.72mmol)於10mL曱醇中的溶液加至於圓底燒瓶中的雷尼鎳(於水中的漿料，50mg)。將此懸浮液用聯胺水合物(53417.2mmol)處理，並加熱回流10分鐘，然後經硅藻土墊過濾。將該硅藻土墊用10mL曱醇洗滌。將濾液濃縮以得到暗棕色剩餘物，將其進行快速矽膠色譜分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到無色油(365mg，81.2%)。'H-NMR(CDC13)5:6.88(d,J=8.4Hz，1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.51(dd，J=2.7,9Hz,1H),3.98(t,J=7.8Hz,2H)，3.54(brs,2H)，2.78(t,J=7.8Hz,2H),2.66-2.55(m,8H)，1.04(t，J=7.2Hz，6H)。MS(ESI):262.2(M+l,100%)。N-(l-(2-(二乙基^J^)乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒將6-氨基-l-(2-(二乙基氨基)乙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(275mg，1.05mmol)於10mLEtOH中的溶液用噱吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(600mg，2.10mmol)處理，並於室溫攪拌4天。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，將此混合物在CH2C12(50mL)及飽和石友酸氫鈉(10mL)間分層。將水層用額外的20mLCH2C12萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2，接著5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色固體(170mg，43.7%)。HPLC分析顯示該產物為>99%純.'H-NMR(DMSO-d6)5:7.73(d,J=3.6Hz，1H),7.60(d，J=4.8Hz，1H),7.11-7.04(m，2H)，6.76-6.74(m，2H),6.42(brs，2H)，3.92(t,J=7Hz,2H)，2.80(t,J=7Hz,2H),2,56-2.47(m，8H),0.94(t，J=7Hz,6H)。MS(ESI):371.2(M+l)。ESI-H脂S計算值，針對C2QH27N4SO(MH+):371.1900，觀測值371.1906。實施例3.6-硝基-3,4-二氫喹"^2(lH)-酮對於250mL圓底燒瓶中，含3,4-二氫-2-(lH)-喹啉(3.00g,20,38mmol)及磁攪拌棒，添加濃硫酸(60mL)。經氬氣通氣的反應物放入冰-曱醇浴(約-l(TC),並且攪拌以溶解此固體。加入蒸餾水(15mL)。將發煙硝酸的(2.86mL,20.43mmol)45。/。水溶液滴加至此無色反應物。將此4登紅色溶液攪拌於-10-(TC25分鐘。將反應物藉倒到水-水融化物(300mL)使其淬滅使冰熔解，及用真空過濾收集微黃色固體收集。將固體用水洗滌(3.50mL)。抽吸乾燥後，將產物用醚再度洗滌(3x30mL)。TLC(1:1EtOAc:己烷)顯示存在一些起始原料。將產物在濾膜上用二氯曱烷(2x30mL)洗滌。TLC顯示該固體為純所需產物，及該濾洗液包含起始原料及產物兩者。產量:3.20g黃色固體(82%)。畫R(DMSO)5:10.68(brs,1H)，8.11(s,1H),8.07(d，J=8.7Hz,1H)，7.00(d,J=8.7Hz,1H)，3.01(t,J=7.2Hz,2H),2.53(t，J=7.8Hz,2H)。1_(2-(二甲基^J^)乙基)-6-硝基-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4-二氬喹啉-2(lH)-酮(500mg,2.60mmol)、(N，N-二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(412mg，2.86mmol)及碳酸鉀(1.07g,7.74mmol)的8mLDMF的懸浮液，於室溫攪拌48小時。額外加入(N,N-二曱基氨基)乙基氯鹽酸鹽(187mg，1.30mmol)及碳酸卸(359mg,2.60mmol)。反應攪拌額外的16小時。之後，將反應物轉移至分液漏鬥並用冷水及乙酸乙酯稀釋。將水層再用乙酸乙酯萃取2次以上，並將該合併有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色固體。產量370mg(54%)。'HNMR(CDC13)5:8.15(dd，J=2.7,9.0Hz,1H)，8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.17(d,J=9Hz,1H),4.09(t，J=7.2Hz,2H)，3.00(t，J=6.6Hz,2H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H)，2.32(s，6H)。MS(ESI):264.1(M+l)。6-絲-l-(2-(二曱基^^)乙基)-3，4-二氫壹啉-2(lH)-酮將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(320mg,1.215mmol)的無水曱醇(10mL)的懸浮液，用Ra-Ni(雷尼Ni)(~0.05g)處理，再用聯胺水合物(0.38mL,12.2mmol)於室溫處理，並將此混合物回流20分鐘。將該無色反應物冷卻至室溫，經硅藻土墊過濾，用曱醇洗滌(2xiomL)。將合併的甲醇層蒸發並將粗產物以柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,5:95)。產量280mg無色油(98%)。！H畫R(CDCl3)5:6.86(d,J=8.4Hz，1H)，6.57(dd,J=2.7,8.4Hz,1H),6.51(d,J=2.1Hz，1H)，4.01(t,J=7.5Hz,2H)，2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),2.51(t,J=7.2Hz,2H)，2.31(s，6H)。MS(ESI):234.2(M+l)。N-(l-(2-(二曱基^J0乙基)-2-氧代-l，2，3，4-四氫查啉-6-基)噻吩-2-曱脒將6-氨基-l-(2-(二曱基氨基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(0.280g，1.20mmol)的絕對乙醇(5mL)的溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(0.684g,2.40mmol)於室溫處理，及該得到的混合物攪拌整夜(18h)。將反應物用醚(45mL)稀釋，並該沉澱物真空過濾收集。將沉澱物乂人濾膜用曱醇洗滌，並將溶劑蒸發。將剩餘物用1N氫氧化鈉溶液(5mL)稀釋，並將產物萃取入乙酸乙酯(3x10mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2M氨的曱醇二氯曱烷，l:19)。產物於高真空下乾燥。產量230mg黃色油3(56。/。)。)HNMR(CDC13)5:7.44(dd,J=1，5.4Hz，1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H)，7.09(t，J=4.2Hz，1H)，7.03(d,J=8.4Hz，1H)，6.88(dd,J=2.1,8.4Hz，1H),6.83(d，J=2.1Hz,1H),4.87(brs,2H)，4.06(t,J=7.5Hz,2H)，2.86(t，J=7.2Hz,2H),2.63(t，J=7.2Hz,2H),2.55(t，J=7.2Hz,2H),2.33(s，6H)。MS(ESI):357.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對CwH23N4SO(MH+):343.1587,觀測值:343.1598.實施例4:l-(3-氯丙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮在經氬氣通氣的圓底燒瓶中將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1.50g，7.81mmol)溶解於無水DMF(30mL)。將反應於冰-水浴攪拌，並分次添加礦物油中60%的氬化鈉(1.25g,31.25mmol)。反應變成暗紅色-才登色。將此溶液使用套管針轉移到1-氯-3-碘丙烷(2.52mL，23.47mmol)的DMF(20mL)的溶液。將反應於室溫攪拌5小時。將反應用濃鹽水(25mL)淬滅，轉移至分液漏鬥，並用乙酸乙酯(30mL)分層。將水層再用乙酸乙酯(2x20mL)萃取2次。將合併的有機層用濃鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥，倒出並濃縮以得到黃色固體。用快速柱色譜純化，得到黃色固體(乙酸乙酯己烷，30:70—100:0);產量1.58g(75%)。NMR(DMSO)5:8.16(s,1H)，8.13(d,J=2.7Hz,1H)，7.36(d,J=8.7Hz，1H),4.09-4.04(m,2H)，3.71(t，J=6.3Hz，2H),3.01(t,J=7.5Hz,2H),2.66-2.61(m，2H)，2.04—1.99(m，2H)。MS(ESI):291.0及293.0(M+l)。l-(3-(二甲基^S)丙基)-6-硝基-3，4-二氬奮淋-2(lH)-酮將l-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(300mg，1.12mmo1)、去甲基胺鹽酸鹽(911mg,11.16mmo1)、碘化鉀(1.85g,11.16mmol)及碳酸鉀(l,54g,11.16mmol)稱量至經氬氣通氣的小瓶，該小瓶配有磁攪4半棒。加入無水乙腈，及將該黃色懸浮液於室溫攪拌18小時。將反應放入加熱區塊，於溫度6(TC達2小時。冷卻至室溫後，將反應經硅藻土過濾及該硅藻土墊用曱醇洗滌，並將濾液濃縮以得到黃色固體。不實施進一步的純化。產量520mg粗製原料。'HNMR(DMSO)S:8.11(d，J=2.4Hz，1H),8.06(dd，J=2.7Hz,9.3Hz，1H),7.41(d,J=9Hz，1H)，3.94(t,J=7.2Hz,2H)，2.99(t,J=6.9Hz，2H),2.73(s，6H),2.59(t,J=8.1Hz,2H),2.45(t,J=1.5Hz，2H)，1.86(t，J=7.5Hz,2H)。MS(ESI):278.1(M+l)。6-氬基-l-(2-(二甲基絲)乙基)-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將l-(3-(二曱基氨基)丙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(0.510g，1.84mmol)在無水甲醇(10mL)中，用Ra-Ni(0.05g)處理，再用聯胺水合物(0.58mL,18.4mmol)於室溫處理，並將此混合物回流20分鐘。將反應物冷卻至室溫、經硅藻土床過濾，用曱醇洗滌(2x10mL)。將合併的甲醇層蒸發並將粗產物以柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，5:95)。產量90mg黃色固體(20%)。NMR(CDC13)畫R(CDC13)5:6.86(d,J=8.4Hz,1H)，6.56(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，6.52(d，J=2.1Hz,1H),3.92(t，J=7.2Hz，2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.59(t,J=7.2Hz,2H)，2.35(t，J=7.2Hz，2H),2.23(s，6H),1.85—1.75(m,2H)。MS(ESI):248.2(M+l)。N-(l-(2-(二曱基絲)乙基)-2-氧代-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-甲脒將6-氨基-1-(2-(二曱基氨基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.045g，0.182mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用逸吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(0.103g,0.361mmol)於室溫處理，並將該得到的混合物攪拌整夜(18h)。將反應物用醚(45mL)稀釋及將該沉澱物用真空過濾收集。將此沉澱物從濾膜用曱醇洗滌，並將溶劑蒸發。將剩餘物用1N氫氧化鈉溶液(5mL)稀釋，並將產物萃取入乙酸乙酯(3x10mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物以柱色譜純化(2M氨於曱醇二氯曱烷(1:19)中)。產物於高真空下乾燥。產量40mg黃色油4(58%)'H畫R(CDC13)57.44(dd,J=1,5.4Hz，1H),7.41(d,J=3.3Hz，1H),7.09(t,J=4.2Hz，1H)，7.03(d,J=8.4Hz，1H)，6.88(dd,J=2.1,8.4Hz，1H)，6.83(d,J=2.1Hz，1H),4.87(brs，2H),3.98(t,J=7.2Hz,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H),2.63(t，J=7.2Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz，2H),2.25(s，6H),1.89—1.79(m,2H)。MS(ESI):357.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C19H25N4SO(MH+):357.1743,觀測值357.1752。實施例5:雷尼NiMeOH,回;虎1—(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將l-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(100mg,0.359mmol)、嗎啉(313uL，3.59mmol)、硤化鉀(596mg，3.59mmol)及碳酸鍾(496mg，3.59mmol)稱量到經氬氣通氣的小瓶，該小並瓦配有i茲攪拌棒。加入無水乙腈(4mL),及將該黃色懸浮液在加熱區塊上於65。C攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物用水(IOmL)及二氯曱烷(15mL)稀釋並轉移至分液漏鬥。收集有機層，及將水層再用二氯曱烷(2x10mL)萃取2次。將合併的有機相用濃鹽水洗滌(15mL)並用^5克酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得到黃色油。將產物使用快速色語分離純化(含2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5-5:95-97.5)以得到黃色油。產量88mg黃色油(77%)。'H-NMR(CDC13)5:8.13(dd，J=2.7，9Hz,1H),8.07(d,J=2.4Hz，1H),7.21(d,J=9.0Hz，1H)，4.04(t,J=7.5Hz,2H)，3.72(t，J=4.5Hz,4H),3.01(t，J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m,2H)，2.46-2.39(m,6H),1.88-1.79(m,2H)。MS(EI):319(M+)。6-氨基-l-(3-嗎啉基丙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將l-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(78mg,0.244mmol)於無水曱醇(5mL)中用Ra-Ni(0.05g)處理，再用if關胺水合物(76uL,2.44mmol)於室溫處理，並將得到的混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經硅藻土床過濾及該床用曱醇洗滌(2xl0mL)。將合併的曱醇層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3於MeOH:CH2C12，2.5:97.5中)。產量:64mg黃色油(90%)。'H畫R(CDC13)S:6.86(d,J=8.4Hz,1H)，6.56(dd,J=2.7，8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H)，3.93(t，J=7.2Hz，2H)，3.71(t,J=4.5Hz,4H)，2.81-2.76(m，2H),2.61-2.56(m，2H),2.44-2.36(m,6H)1.83-1.65(m，2H)。MS(ESI):290.2(M+l)。N-(l-(3-嗎啉基丙基)-2-氧代-l，2，3，4-四氫全啉-6-基)噻吩-2-曱脒將6-氨基-l-(3-嗎啉基丙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(0.055g，0.190mmol)於無水乙醇(5mL)中的溶液，用瘞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(0.108g,0.379mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏鬥並用乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再用乙酸乙酯(2x20mL)分層2次。將合併的有機相用濃鹽水洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色語純化(2M氨的曱醇:二氯曱烷，0-1:10-9)。將產物於高真空乾燥以得到5黃色油。產量36mg黃色油(48%)。'H薩R(CDC13)S:7.44(d，J=5.4Hz,1H),7.41(d，J=3,3Hz,1H),7.09(t,J=4.2Hz，1H)，7.06(d,J=8.4Hz，1H),6.88(d，J=2.1Hz,1H)，6.84(d,J=4.2Hz,1H)，4.86(brs,2H)，4.02—3.97(m,2H)，3.73—3.70(m,4H)，2.89—2.84(m,2H),2.66—2.61(m,2H)，2.46—2.39(m，6H)，1.90—1.80(m，2H)。MS(ESI):399.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H27N4S02(MH+):399.1849，觀測值399.1836。實施例6:雷尼NiMeOH,回流876-硝基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4匿二氫會啉-2(lH)-酮(230mg,1.06mmol)、l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(234mg，1.37mmol)及碳酸鉀(440mg,3.18mmol)於5mLDMF中的懸浮液，於室溫攪拌4天。之後將此混合物倒入20mLH20然後用2x30mLCH2Cl2萃取。將有機層合併在一起，用濃鹽水洗滌(20mL)並濃縮。產物於biotage進行快速色譜分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色固體。產量218mg黃色固體(71%)。'HNMR(CDC13)5:8.14(dd，J=2.7，9Hz，1H),8.06(d，J=2.4Hz，1H),7.20(d,J=9.0Hz，1H)，4.13(t，J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz，2H),2.73-2.68(m,4H)，2.63-2.60(m，4H)，1.82—1.78(m，4H)。MS(ESI):290.2(M+1，100%)。6-氨基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將6-硝基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(205mg，0.709mmol)的5mL曱醇溶液，於反應小瓶中加至雷尼鎳(於水中的漿料，50mg)。將此懸浮液用聯胺水合物(220pL，7.09mmol)處理，並加熱回流2小時，然後經硅藻土墊過濾。將該硅藻土墊用10mL甲醇洗滌。將濾液濃縮並將得到的產物進行快速矽膠色譜分離(使用2.5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色油。產量180mg(98%)。'H畫R(CDC13)5:6.89(d,J=8.4Hz，1H)，6.56(dd,J=2.7，8.4Hz,1H)，6.52(d，J=2.1Hz，1H)，4.04(t，J=7.5Hz，2H)，2.81—2.76(m，2H),2.71—2.66(m，2H)，2.63—2.56(m,6H),1.81—1.77(m，4H)。MS(ESI):260.2(M+l，100%)。N-(2-氧代-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-l，2，3，4-四氬全啉-6-基)嗜吩-2-曱脒6-氨基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(165mg,0.636mmol)的5mL乙醇溶液，用蓬吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(363mg,1.27mmol)處理，並於室溫攪拌18小時。將此混合物在CH2C12(50mL)及飽和碳酸氬鈉(IOmL)之間分層。將水層用額外的20mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到黃色剩餘物，於Biotage系統進行快速色語分離(使用5-10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色固體。產量157mg黃色油(68%)。麗R(CDC13)5:7.44(d，J=5.4Hz，1H),7.41(d,J=3.3Hz，1H),7,09(t,J=4.2Hz，1H)，7.06(d,J=8.4Hz，1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.84(d，J=4.2Hz，1H)，4.86(brs,2H)，4.12—4.06(m,2H)，2.88—2.83(m，2H),2.75—2.70(m，2H)，2.65—2.60(m,6H),1.82—1.78(m，4H)。MS(ESI):369.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C2H25N4SO(MH+):369.1743，觀測值369.1731。實施例7:l-(3-(二乙基^J^)丙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將l-(3-氯丙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(100mg,0.359mmol)、二乙基胺(263uL,3.59mmol)、碘化鉀(596mg,3.59mmol)及碳酸鉀(496mg,3.59mmo1)稱量到經氬氣通氣的小瓶，該小瓶配有磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL),及將該黃色懸浮液於65。C在加熱區塊攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物用水(IOmL)及二氯甲烷(15mL)稀釋並轉移至分液漏鬥。收集有機層，及將水層再用二氯曱烷(2x10mL)萃取2次。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)並用^5危酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得到黃色油。將產物使用快速色語分離純化(2M麗3的MeOH:CH2Cl2，2.5-5:95-97.5)以得到黃色油。產量102mg黃色油(93。/。)。'HNMR(CDC13)5:8.14(dd，J=2.7,9Hz,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz,1H)，4.02(t，J=7.5Hz,2H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m，2H),2.57-2.48(m，6H)，1.83-1.73(m,2H),1.04(t,J=7.2Hz,6H)。MS(EI):305(M+)。6-氨基-l-(3-二乙基^J^丙基)-3，4-二氫-lH-會啉-2-酮l-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-西同(93mg，0.305mmol)於無水甲醇(5mL)中，用Ra-Ni(水中漿料，~0.05g)處理，再用聯胺水合物(95uL,3.05mmol)於室溫處理，並將此產生的混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經硅藻土床過濾，用曱醇洗滌(2x10mL)。將合併的甲醇層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5:97.5)。產量:62mg黃色油(74%)。'HNMR(CDC13)5:6.87(d，J=8.4Hz，1H),6.56(dd，J=2.7,8.4Hz,1H),6.52(d，J=2.1Hz,1H),3.91(m,2H),2.81—2.76(m，2H),2.61—2.54(m,2H),2.52—2.46(m,6H),1.78—1.61(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI):276.2(M+l)。N-(l-(3-(二乙基^J^)丙基)-2-氧代-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-甲脒將6-氨基-l-(3-二乙基氨基-丙基)-3，4-二氫-lH-喹啉-2-酮(0.058g，0.211mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用漆吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(0.120g，0.421mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏鬥並用乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再用乙酸乙酯(2x20mL)分層2次。將合併的有機相用濃鹽水洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2M氨的曱醇:二氯曱烷，0-1:10-9)。將產物7於高真空下乾燥。產量35mg黃色固體(44%)。'HNMR(CDC13)5:7.44(d,J=5.4Hz,1H)，7.41(d，J=3.3Hz,1H)，7.09(t，J=4.2Hz，1H)，7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d，J=2.1Hz，1H),6,84(d,J=4.2Hz，1H),4.90(brs，2H)，4.03—3.99(m，2H),2.90-2.85(m,2H),2.77—2.62(m,8H),2.03—1.93(m，2H)，1.15(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI):385.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S02(MH+):385.2056，觀測l直385.2040。實施例8:formulaseeoriginaldocumentpage906-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫嗇啉-2(lH)-酮l-(3-氯丙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(100mg，0.359mmol)、吡咯烷(300uL,3.59mmol)、碘化鉀(596mg，3.59mmol)及碳酸鉀(496mg，3.59mmo1)稱量到經氬氣通氣的小瓶，該小瓶配有磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL),及將該黃色懸浮液於65。C在加熱區塊攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應雷尼NiMeOH,回法u物用水(IOmL)及二氯曱烷(15mL)稀釋並轉移至分液漏鬥。收集有才幾層，及將水層再用二氯曱烷(2x10mL)萃取2次。將合併的有機相用濃鹽水洗滌(15mL)並用石克酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得到黃色油。將產物使用快速色語分離純化以得到黃色油(2M順3的MeOH:CH2Cl2,2.5-5:95-97.5)。產量99mg黃色油(91%)。'H麗R(CDC13)5:8.13(dd,J=2.7,9Hz，1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=9.0Hz，1H)，4.05(t，J=7.5Hz，2H)，3.00(t,J=7.2Hz，2H),2.73-2.68(m,2H),2.56-2.51(m,6H),1.92—1.77(m,6H)。MS(EI):303(M+)。6-氨基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫會淋-2(lH)-酮將6-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫p奎啉-2(lH)-酮(89mg，0.293mmol)於無水甲醇(5mL)中，用Ra-Ni(0.05g)處理，再用聯胺水合物(92uL,2.95mmol)於室溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經硅藻土床過濾，用曱醇洗滌(2x10mL)。將合併的曱醇層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5:97.5)。產量:58mg黃色油(73%)。'HNMR(CDC13)5:6.86(d，J=8.4Hz,1H)，6.55(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，6.52(d,J=2.1Hz,1H)，3.94(m，2H),2.81—2.76(m,2H)，2.61—2.56(m,2H),2.53—2.49(m，6H)，1.87-1.82(m，2H),1.79-1.75(m,4H)。MS(ESI):274.2(M+l)。N-(l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-2-氧代-l,2，3，4-四氫全琳-6-基)噢汾-2-甲脒將6-氨基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(0.053g,0.194mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用逸吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫石典酸鹽(O.llOg，0.386mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏鬥並用乙酸乙酯(30mL)及々包和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再用乙酸乙酯(2x20mL)分層2次。將合併的有機相用濃鹽水洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2M氨的曱醇:二氯甲烷，0-1:10-9)。將產物於高真空下乾燥。產量31mg黃色固體(42%)。'H麗R(CDC13)S:7.44(d，J=5.4Hz，1H),7.41(d,J=3.3Hz，1H),7.09(t,J=4.2Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H)，6.88(d，J=2.1Hz,1H)，6.84(d，J=4.2Hz,1H)，4.91(brs，2H),4.05—4.00(m,2H),2.89-2.85(m，2H)，2.70—2.64(m,8H),2.02—1.97(m，2H)，1.90—1.82(m,4H)。MS(ESI):383.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H27N4S02(MH+):383.1900，觀測值383.1895。將l-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(100mg，0.359mmol)、哌咬(355uL，3.59mmol)、碘化鉀(596mg，3.59mmol)及碳酸鉀(496mg,3.59mmo1)稱量到經氬氣通氣的小瓶，該小瓶配有磁攪拌棒。加入無水乙腈(4mL),及將該黃色懸浮液於65。C在加熱區塊攪拌18小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物用水(IOmL)及二氯曱烷(15mL)稀釋並轉移至分液漏鬥。收集有機層，及將水層再用二氯曱烷(2x10mL)萃取2次。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(15mL)並用^^酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮以得到黃色油。將產物使用快速色譜分離純化(2MNHs的MeOH:CH2Cl2，2.5-5:95-97.5)以得到黃色油。產量102mg黃色油(890/。)。H畫R(CDC13)5:8.13(dd，J=2.7,9Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H)，4.02(t,J=7.5Hz,2H),3.00(t,J=7.2Hz,2H),2.73-2.68(m,2H)，2.39-2.35(m,6H),1.88—1.79(m,2H),1.64-1.45(m,6H)。MS(EI):317(M+)。6-t^-l-(3-(哌咬-l-基)丙基)-3，4-二氫會啉-2(lH)畫酮將6-硝基-l-(3-(哌啶-l-基)丙基)-3，4-二氫p奎啉-2(1H)-酮(98mg,0.309mmol)於無水曱醇(5mL)中，用Ra-Ni(0.05g水中漿料)處理，再用聯胺水合物(96uL,3.08mmol)於室溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經硅藻土床過濾，用曱醇洗滌(2x10mL)。將合併的曱醇層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5:97.5)。產量71mg黃色油(80%)。'H麗R(CDC13)S:6.90(d，J=8.4Hz,1H)，6.55(dd，J=2.7,8.4Hz，1H),6.51(d，J=2.1Hz，1H)，3.91(m，2H)，2.80—2.76(m，2H),2.61—2.56(m，2H)，2.38-2.33(m，6H),1.84-1.79(m，2H),1.60-1.55(m，4H)，1.46—1.42(m,2H)。MS(ESI):288.2(M+l)。^(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫會啉_6-基)噻吩-2-甲脒將6-氨基-l-(3-(哌啶-l-基)丙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(0.065g，0.226mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用p塞吩-2-碳醯亞胺碌u羰酸曱酯氫碘酸鹽(0.129g,0.452mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌64小時。將反應物轉移至分液漏鬥並用乙酸乙酯(30mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)稀釋。將水相再用乙酸乙酯(2x20mL)分層2次。將合併的有機相用濃鹽水洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2M氨的甲醇:二氯曱烷，0-1:10-9)。將產物於高真空下乾燥。產量46mg黃色固體(51%)。畫R(DMSO)5:8.02(d,J=3.9Hz,1H),7.99(d,J=3Hz,1H),7.32(d，J=4.8Hz,1H),7.28(d,J=6,3Hz,1H)，7.20(s，1H),7.17(s，1H),4.32(brs,2H),3.98—3.93(m,2H),3.45-3.40(m,4H),3.16-3.10(m，4H),2.95—2.90(m，4H)，2.61—2.56(m,2H),2.01—1.90(m,2H)。MS(ESI):397.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C22H29N4SO(MH+):397.2056，觀測值397.2073。實施例10:02NO，N(1)UHMDS02N、-78°C,THFMe，NHK2C03rsJ、0rtH931-(4-曱氡基苄基)-6-硝基-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4-二氬喹啉-2(lH)-酮(500mg,2.60mmol)、4-曱氧基千基氯(3882.86mmol)及碳酸鉀(1.08g,7.80mmol)於10mLDMF中的懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後，將此混合物倒入20mLH2O然後用2x50mLCH2Cl2萃取。將有機層分離，用濃鹽水洗滌並濃縮以得到黃色固體，將其於矽膠上進行快速色鐠分離(使用l%MeOH/CH2Cl2)以得到灰白色固體(605mg，74.5%)。'H-固R(DMSO-d6)5:8.15(d,J=2.7Hz,1H),8.02(dd,J=2.7，9.0Hz,1H)，7.15(dd,J=3.0,9.0Hz，IH)，6.88-6.85(m，4H)，5.14(s,2H),3.70(s，3H)，3.11-3.06(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)。MS(EI):312.4(M+，10%),121.3(100%)。3-(3-氯丙基)-l-(4-甲fL^節基)-6-硝基-3，冬二氫壹啉-2(lH)-酮將l-(4-曱氧基千基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(350mg，1.12mmol)的10mLTHF溶液，冷卻至一78。C(丙酮/乾冰浴)，然後用六曱基二矽胺鋰(lithiumhexamethyldisilazine)(1.23mL的1M的THF溶液)處理。將得到的暗色溶液攪拌30分鐘，然後用l-碘-3-氯丙烷滴加處理。使該混合物回溫至室溫並維持於此溫度整夜。將反應用濃鹽水淬滅並用3x50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機部用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得到暗色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用CH2C12)。得到黃色黏性油(130mg,29.8%)。'H-NMR(CDC13)5:8.08-8.00(m,2H),7.12-7,09(m，2H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.86-6,84(m，2H),5.15(dd，J=4.2，20.4Hz，2H),3.76(s,3H),3.60(t,J=6.3Hz,2H)，3.17(dd,J二5.4，15.6Hz，1H),2.93-2.71(m,2H),2,05-1.67(m,4H)。MS(EI):388(M+，10%),121.3(100%)。3_(3_(二曱基氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(m)-酮將3-(3-氯丙基)-1-(4-曱氧基苄基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(120mg，0.31mmol)、硪化鈉(47mg,0.31mmol)及石友酸鉀的3mL乙腈懸浮液，用二曱基胺的THF(0.3mL2M溶液，0.62mmol)溶液處理。將此混合物於80。C在密封管加熱22小時。將反應物冷卻至室溫然後經硅藻土墊過濾。將此過濾墊用曱醇洗滌並將濾液濃縮，以得到棕色剩餘物，其使用而不經進一步純化。產量115mg(93.5%)。'H-NMR(CDCl3)5:8.07(d,J=2.4Hz:1H),8.00(dd，J=2.7,9Hz,1H)，7.11-7.08(m,2H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.87-6.84(m，2H)，5.15(dd，J=4.2，20.4Hz,2H)，3.76(s,3H),3.15(dd,J=5.4,15,6Hz,1H)，2.95-2.87(m，4H)，2.48(s,6H)，1.92-1.61(m，4H)。MS(ESI):398.2(MH+，100%)。6-氨基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，4-二氫喹啉-2(m)國酮將3-(3-(二曱基氨基)丙基)-1-(4-曱氧基苄基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(115mg,0.29mmol)的10mL曱醇溶液加至於圓底燒瓶中的雷尼鎳(於水中的漿料，50mg)。將此懸浮液用聯胺水合物(902.90mmol)處理，並加熱回流10分鐘然後經硅藻土墊過濾。將該硅藻土墊用10mL曱醇洗滌。將濾液濃縮以得到黃色剩餘物將其進行快速矽膠色鐠分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色半固體(77mg,72.3%)。!H-NMR(CDC13)5:7.13-7.10(m，2H),6.83-6.80(m，2H)，6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d，J=2.4Hz,lH)，6.42(dd，J=2,4，8.4Hz，1H)，5.05(dd，J=15.6,29.1Hz,2H)，3.76(s，3H)，3.48(brs，2H)，3.01-2.91(m，lH)，2.70-2.58(m,2H)，2.28(t，J=7.2Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.88-1.42(m，4H)。MS(ESI):368.2(MET,100%)。]\-(3-(3-(二曱基氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2,3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒6-氨基-3-(3-(二曱基氨基)丙基)-1-(4-曱氧基苄基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(70mg，0.19mmol)的5mLEtOH溶液，用塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(109mg，0.38mmol)處理，並於室溫攪拌3天。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2C12(50mL)與飽和碳酸氬鈉(lOmL)間分層。將水層用額外的20mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2%MeOH/CH2Cl2接著5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到淡黃色固體(70mg,77.7%)。HPLC分析顯示該產物為>99%純。'H-NMR(DMSO-d6)5:7.71(d,J=3.6Hz,1H)，7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),7.08(t，J=3.9,1H),6.89-6.86(m,3H)，6.75(brs,1H),6.64-6.62(m,lH)，6.46(brs,2H)，5.03(dd，J=15.9，5.1Hz，2H)，3.71(s,3H)，3.00(dd，J=5.1,15.2Hz，IH)，2.73-2.56(m,2H),2.22(t,J=6.6Hz,2H),2.14(s,6H),1.78-1.34(m,4H)。MS(ESI):477.2(M十l)。N-(3-(3-(二曱基氨基)丙基)-2-氧代-l，2^，^四氫喹啉-6-基)噻吩-:2-曱脒二鹽酸鹽將N-(3-(3-(二曱基氨基)丙基)-l-(4-曱氧基苄基)-2-氧代-l,2，3,4-四氫喹啉-6-基)p塞吩-2-曱脒(50mg，0.1mmol)及苯曱醚(23pL，0.2mmol)的7.5mL三氟乙酸溶液，於室溫攪拌2小時，然後於6(TC加熱22小時。TLC分析顯示僅存在起始原料。將此混合物濃縮，並用3NHC1及乙醇(5mL)處理，然後於60。C加熱4小時。將該黃色溶液用飽和NaHC03處理然後用3x20mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用MgS04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到淡黃色固體。將此化合物溶於CH2C12(5mL)並用lmL的1MHC1的Et20溶液處理，以形成沉澱物。將該漿狀物濃縮以得到黃色固體(22mg,51.3%)。HPLC分析顯示該產物為〉99。/。純。HPLC分析顯示該產物為>99%純。'H-NMR(CD3OD)5:7.96-7.95(d，J=4.5Hz,2H),7.31(pseudot,J=4.2Hz,1H),7.24(brs,1H),7.17(dd,J=1.5,8.1Hz，lH),7.00(d，J=5.9Hz，lH),3.17-3.10(m,2H),2.85(s，6H)，2.91-2.83(m，2H)2.67-2.60(m，1H)，1.91-1.56(m，4H)。MS(ESI):357.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C19H24N4SO(MH+):357.1743,觀測值357.1744。實施例11:l-(2-(二甲基^J^)乙基)-6-硝基-3，4-二氫壹啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1.5g,7.80mmol)、2-氯-N,N-二曱基乙胺鹽酸鹽(2.25g，15.60mmol)及碳酸鉀(6.47g,46.80mmol)的25mLDMF的懸浮液，於室溫攪拌3天。之後將此混合物倒入20mLH20然後用3x150mLEtOAc萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉幹96燥、過濾並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色黏性油(1.5g，73.2%)。'H-NMR(CDC13)5:8.14(dd,J=2.4,9.0Hz，1H),8.06(d，J=2.4Hz，1H)，7.15(d,J=9.0Hz,1H)，4.09(t,J=7.5Hz,2H),3,03-2.98(m，2H),2.73-2.68(m，2H)，2.5l(t，J=7.5Hz:2H),2.31(s,6H)。6-絲-l-(2-(二曱基絲)乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將l-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1.48g,5.62mmol)及釔-活性碳(活性碳上的釔)(10%,300mg,0.28mmol)的20mL乙醇懸浮液，於氫氣氣球下攪拌整夜。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用50mL乙醇洗滌並將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化。(1.3g，100%)。'H-畫R(CDC13)5:6.85(d,J=8.7Hz,1H)，6.55(dd,J=2.7，8.7Hz，1H),6.51(d,J=2.7Hz，1H),4.00(t，J=7.5Hz,2H)，3.56(brs，2H)，2.80-2.75(m,2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.47(t,J=7.5Hz，2H),2.3l(s，6H)。l-(2-(二曱基^L^)乙基)-1，2，3，4-四氫奮#~6-胺將6-氨基-l-(2-(二甲基氨基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1.3g，5.57mmol)的10mL無水THF溶液，滴加至冷卻的1MLiAlH4的THF(22.3mL,22.3mmol)懸浮液中。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0。C，並用5mL1NNaOH滴加處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液用Na2S04處理並過濾。將濾^f用10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2(100mL總計)洗滌。將濾液濃縮及該暗色剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5-10。/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到暗色黏性油(930mg，76.2%)。'H畫畫R(CDC13)S:6.49(brs,2H)，6.40(s，1H),3.34-3.30(m,2H),3.30(brs，2H),3.21(t,J=5.7Hz，2H)，2.68(t，J=5.7Hz,2H)，2.49-2.44(m,2H)，2.28(s，6H)，1.95-1.87(m,2H)。MS(ESI):220.2(M+l)。N-(l-(2-(二甲基^J^)乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-甲脒將1-(2-(二曱基氨基)乙基)-1，2，3,4-四氫喹啉-6-胺(900mg,4.10mmol)的25mLEtOH溶液，用蓬吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(2.34g,1.43mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2C12(100mL)及飽和碳酸氫鈉(20mL)間分層。將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2C12萃取。將合併的有機層用水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗色油，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到橙色固體11。'H-NMR(DMSO-d6)5:7.66(d，J=3.6Hz，1H)，7.55(d,J=4.8Hz，1H),7.08-7.05(m,1H)，6.57-6.48(m，3H)，6.25(brs，2H),3.29-3.21(m,4H),2.65(t，J=6,3Hz，2H)，2.39(t，J=6.3Hz，2H),2.19(s,6H),1.85-1.82(m,2H)。MS(ESI):329.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C18H24N4S(MH+):329.1794，觀測值329.1804.實施例12.1國(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，4-二氬會t2(lH)-酮將3,4-二氬喹啉-2(lH)-酮(1.0g，6.79mmol)、l-(2-氯乙基戶比咯烷鹽酸鹽(1.27g,7.47mmol)及碳酸鉀(2.82g，20.37mmol)的10mLDMF懸浮液，於室溫攪拌整夜然後加熱於95°C1天。之後將此混合物倒入20mLH20然後用2x100mLEtOAc萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物於減壓下乾燥18小時然後於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色黏性油(800mg,48.2%)。！H-NMR(CDC13)5:7.24-7.08(m,3H),7.00(m，1H),4.10(t，J=7.8Hz，2H)，2.89(psuedot，J=6.7Hz，2H)，2.74-2.60(m,8H)，1.82-1.78(m,4H)。MS(ESI):245.2(M+l)。l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-l，2，3，4-四氫全啉將l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(700mg，2.87mmol)的12mL無水THF溶液，用LiAlH4(218mg，5.73mmol)分次處理。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0°C，並用2mLlNNaOH滴加處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液用Na2S04處理並過濾。將濾餅用CH2C12(總計150mL)洗滌。將濾液濃縮並將剩餘物於矽膠上進行快速色鐠分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到淡黃色油(563mg,85.1%)。'H-畫R(CDCl3)5:7.06-7.01(m，1H)，6.93(d,J=7.2Hz,1H)，6.63-6.52(m，2H),3.44(t，J=7.5Hz，2H),3.31(t,J=5.7Hz，2H)，2.76-2.56(m,8H)，1.97-1.90(m，2H)，1.83隱1.78(m，4H)。MS(ESI):231.2(M+l,100%)。6-溴-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-l，2,3，4-四氫會啉將l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-l，2,3,4-四氫喹啉(490mg，2.13mmol)的10mL四氯化碳溶液，冷卻至(TC,然後用NBS(378mg，2.13mmol)分次處理。將得到的懸浮液於O'C攪拌達3.5小時。將混合物經硅藻土過濾並將過濾墊用3x20mL己烷洗滌。將濾液濃縮以得到淡棕色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色語分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到淡棕色油(380mg,57.7%)'H-NMR(CDC13)5:7.09(dd,J=2.4,8.7Hz,1H)，7.02(d，J=2.4Hz,1H),6.46(d,J=8.7Hz,1H),3.42(t,J=7.8Hz,2H),3.29(t，J=5.7Hz,2H)，2.76-2.55(m，8H)，1.95-1.89(m,2H),1.82-1.77(m，4H)。MS(ESI):309.1及311.1(M+1,100%)。l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-胺將6-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,2，3,4-四氫喹啉(355mg，1.15mmol)及Pd2(dba)3(52mg，0.12mmol)的10mL無水THF溶液，用六曱基二矽胺鋰(2.3mL的1MTHF溶液，2.3mmol)處理，再用PtBu3(700的10%wt的己烷溶液，0.23mmol)處理。將得到的暗棕色懸浮液於90。C加熱2小時。將此混合物冷卻至室溫，並用7ml的1NHC1溶液處理，然後於室溫攪拌15分鐘。將此混合物在CH2Cl2(100mL)及INNaOH(20mL)間分層。將有機層分離及將水層再用100mLCH2Cl2萃取1次以上。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，用500mg活性碳處理、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5-10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黏性暗棕色剩餘物(180mg，63.8%)。！H-NMR(CDC13)S:6.53-6.49(m,2H),6.40(brs,1H),3.37(t,J=7.5Hz,2H),3.21(brs,2H)，3.20(t,J=5.4Hz,2H),2.70-2.66(m,4H)，2.63-2.55(m,4H),1.95-1.86(m，2H)，1.81-1,77(m，4H)。MS(ESI):246.2(M+l)。N-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-曱脒二鹽酸鹽將1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2,3,4-四氫喹啉-6-胺(175mg，0.71mmol)的10mLEtOH溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(407mg,1.43mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2C12(100mL)與飽和碳酸氫鈉(20mL)間分層。將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到暗色油，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2，接著5-10%2MNH"tMeOH/CH2Cl2)以得到暗棕色剩餘物。將此化合物(185mg)溶解於CH2C12(5mL),並用2mL的1MHC1的Et20溶液處理，以形成沉澱物。將此懸浮液用己烷(15mL)稀釋，並將該固體過濾。該固體為吸溼性，故溶於曱醇(IOmL)、濃縮並於減壓下濃縮。得到綠黃色固體12(230mg，75.9%)。HPLC分析顯示該產物為>99%純。'H-NMR(CD3OD)5:8.03-8,00(m，2H)，7.36-7.33(m,lH)，7,10(dd，J=2.7，8.7Hz,1H)，7.01(d，J=2.7Hz,lH),6.89(d，J=8.7Hz，1H)，3.78-3.71(m,4H)，3.4-3.39(m,4H),3.21-3.13(m,2H),2.81(t,J=6.3Hz，2H)，2.20-1.96(m,6H)。MS(ESI):355.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C^H^KtSi(MH+):355.1950,觀測值355.1945。實施例13:formulaseeoriginaldocumentpage1001-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫全啉-2(lH)-酮6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(2.0g，10.4mmol)、2-(2-氯乙基)-l-曱基吡咯烷鹽酸鹽(3.83g，20.8mmol)、硤化鈉(779mg,5.20mmol)及碳酸鉀(8.63g，62.4mmol)的二曱基曱醯胺(15mL)懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後，將此混合物用水稀釋(15mL)然後用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合併的有機部用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5。/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到橙色油，於減壓下乾燥固化(2.32g,73.7%)。！H陽NMR(CDC13)5:8.13(dd,J=2.7，9Hz:1H),8.05(d，J=2.4Hz，1H),7.11(d，J=9,0Hz,1H),4.15-4.05(m，1H),3.97-3.87(m，1H)，3.05-3.01(m，4H),2.72-2.70(m,2H)，2.28(s,3H),2.17-1.60(m，7H)。MS(EI):303(M+)。6-#J^-l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將1-(2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.25g，7.42mmol)及釔-活性碳(100/。，100mg,0.09mmol)的50mL乙醇懸浮液，於氫氣氣球下攪拌2天。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用50mL乙醇洗滌並將濾液濃縮得到黏性油。將粗製產物於矽膠上進行Biotage快速色譜分離(使用0-5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色泡沫(1.48g,72.9%)。1H-NMR(CDC13)5:6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.55(dd,J=3,0，8.4Hz,1H),6.52(d,J=3.0Hz,1H),4.09-3.99(m,IH)，3.86-3.76(m,IH)，3.54(brs，2H)，3.04-3.01(m，1H),2.81-2.76(m,2H),2.61-2.56(m，2H),2.29(s,3H),2.17-1.60(m,8H)。MS(ESI):274.2(M+l，100%)。N-(l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-氧代-l，2，3,4-四氫全啉-6-基)漆汾國2-曱脒將6-氨基-l-(2-(l-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1.15g,4.21mmol)的絕對乙醇(25mL)溶液，用瘞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(2.40g，8.42mmol)處理，並於室溫攪拌18小時。將反應物用二乙醚(150mL)稀釋，並將該沉澱物用真空過濾收集。將沉澱物用醚(50mL)洗滌。將黃色固體溶解於水(50mL)並轉移至分液漏鬥。將反應物用1NNaOH(10mL)處理，並用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到黃色油將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用0-5o/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色泡沫。產量1.11g黃色泡沫(69%).'H-畫R(DMSO-d6)S:7.73(d,J=3,0Hz,1H),7.60(d，J=5.4Hz,1H)，7.10-7.02(m,2H)，6.72-6.75(m，2H),6.45(brs，2H),3.91-3.80(m2H),2.96-2.90(m,1H),2.82-2.78(m，2H),2.19(s，3H),2.08-1.80(m,6H),1.66-1.49(m,4H)。MS(ESI):383.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H27N4OS(MfT):383.1900，，見測^直383.1902。實施例14:1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-3，4-二氬全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4-二氬p奎啉-2(lH)-酮(2.0g,10.4mmol)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽(3.83g,20.8mmol)、》典化鈉(779mg，5.20mmol)及碳酸鉀(8.63g,62.4mmol)的15mLDMF懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入50mLH20然後用2x100mLEtOAc萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物於減壓下乾燥18小時，然後於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5。/02MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到4登色油，將其於減壓下乾燥固化(2.32g,73.7%)。'H-畫R(CDC13)5:8.13(dd，J=2.7，9Hz,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H)，7.11(d,J=9.0Hz，1H),4.15-4.05(m,1H),3.97-3.87(m,1H)，3.05-3.01(m,4H)，2.72-2.70(m,2H),2.28(s，3H)，2,17-1.60(m，7H)。MS(EI):303(M+)。6-M-l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將1-(2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.25g,7.42mmol)及4巴-活性碳(100/。，100mg,0.09mmol)的50mL乙醇懸浮液，於氬氣氣球下攪拌2天。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用50mL乙醇洗滌並將濾液濃縮得到黏性油。將粗製產物於矽膠上進行Biotage快速色語分離(使用0-5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色泡沫(l,48g,72.9%)。'H-NMR(CDC13)5:6.82(d,J=8.4Hz，IH)，6,55(dd，J=3.0，8.4Hz,IH)，6.52(d,J=3.0Hz，IH)，4.09-3.99(m,IH)，3.86-3.76(m，IH)，3.54(brs，2H),3.04-3.01(m，1H),2.81-2.76(m,2H)，2.61-2.56(m,2H),2.29(s,3H),2.17-1.60(m,8H)。MS(ESI):274.2(M+l,100%)。l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-l，2，3，4-四氫全啉-6-胺將6-氨基-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(lH)-酮(350mg,1.28mmol)的5mL無水THF溶液，滴加至經冷卻的1MLiAlH4的THF(5.1mL，5.1mmol)懸浮液。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0。C，並用1mLlNNaOH滴加處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液用Na2S04處理，用20mL10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2稀釋並過濾。將濾餅用50mL10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2洗滌。將濾液濃縮及該暗色剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到暗色黏性油(172mg，52.0%)。'H-畫R(CDC13)56.48(brs,2H),6.41(brs，1H),3.29-3.03(m,8H),2.68(t，J=6.6Hz,2H)，2,30(s,3H),2.18-1.42(m,9H)。MS(ESI):260.2(M+l,100%)。N-(l-(2-(l-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-l，2，3，4-四氫奮淋-6-基)噻吩-2-甲脒將1-(2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-1,2，3，4-四氫喹啉-6-胺(160mg,0.61mmol)的10mLEtOH溶液，用漆吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(353mg,1.24mmol)處理，並於室溫攪拌2天。將氬氣打氣進入此混合物30分鐘，然後在CH2Cl2(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗色油將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2%MeOH/CH2Cl2接著5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到暗黃色剩餘物。'H-NMR(DMSO-d6)5:7.67(d，J=3.9Hz,1H),7.55(d,J=3.9Hz,1H),7.07(dd,J=3.9，5.4Hz，lH)，6.57-6.48(m,3H)，6.23(brs,2H),3.30-3.17(m,4H),2.97-2.90(m，1H)，2.66(t,J=6.3Hz,2H)，2.21(s，3H)，2.05-1.37(m,10H)。103MS(ESI):369.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C^H29N4S,(MH十):369.2107，觀測值369.2126。實施例15:156-硝基-l-(2-氧代丙基)-3，4-二氬喹^"2(lH)-酮將6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(950mg,4.94mmol)及碳酸鉀(4.10g，29.64mmol)的12mLDMF懸浮液，用氯丙酮(787|iL，9.89mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0°C,並用50mLH2O在快速攪拌下處理。形成沉澱物，並將其過濾後，用50mLH2O洗滌。收集該固體，並於減壓下乾燥整夜(1.01g,82.1%)。'H-NMR(DMSO-d6)5:8.17(d,J=2.4Hz,1H)，8.05(dd,J=2.4,8.7Hz,IH)，7.05(d,J=8.7Hz，1H),3.33(s，2H),3.05(t,J=7.8Hz,2H)，2.66(t，J=7.8Hz,2H)，2.24(s,3H)。MS(EI):248(M+)。6-硝基-l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氬會啉-2(lH)-酮將6-硝基-l-(2-氧代丙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(500mg，2.01mmol)及吡咯烷(333pL，4.03mmol)的10mL1，2-二氯乙烷(DCE)溶液，用乙酸(228|aL，4.03mmol)處理，再用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27g，6.03mmol)處理。將該懸浮液於室溫攪拌整夜，然後用10mLINNaOH淬滅。將此混合物用15mLH20稀釋，然後用2x100mLCH2C12萃取。將合併的有機部分用50mLH20洗滌，用MgS04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%2MNHJ々MeOH/CH2Cl2)。得到黃色油(595mg，97.5%)。'H-NMR(CDC13)5:8.13(dd，J=2.7,9.0Hz,1H)，8.07(d，J=2.7Hz，1H)，7.21(d，J=9.0Hz，1H),4.21(dd，J=8.7,14,1Hz,1H)，4.02(dd，J=5.4，14.4Hz,1H),3.00(t,J=7.2Hz,2H)，2.91-2.62(m,7H),1.92-1.90(m,4H),1.00(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ESI):304.2(M+l,100%)。6-tJ^l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(585mg,1.93mmol)及4巴-活性碳(100/0,103mg，0.096mmol)的15mL乙醇懸浮液，於氫氣氣球下攪拌整夜。將此懸浮液經矽膠墊過濾。將過濾墊用20mL的2MNH3的曱醇洗滌並將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化。(490mg,92.9%)。'H-NMR(CDC13)5:7.20(d,J=8.7Hz,1H)，6.63(dd,J=2.4,8.7Hz，1H)，6.51(d，J=2.4Hz，1H),4.37(d,J=7.2Hz，2H)，3.58(brs,2H),2.82-2.77(m,2H),2.63畫2.58(m,2H),2.1(brs,4H),1,80-1.62(brs，5H),1.30(d,J=6.6Hz，3H)。MS(ESI):274.2(M+l,100%)。N-(2-氧代-l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2，3，4-四氫全啉-6-基)噻吩-2-甲脒將6-氨基-l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氬喹啉-2(lH)-酮(240mg,0.88mmol)的10mLEtOH溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(501mg，1.76mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將此混合物用CH2C12(10mL)稀釋，並將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液在CH2C12(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到黃色物，於矽膠上進行快速色譜分離(使用2%MeOH/CH2Cl2接著5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到黃色固體(200mg,59.4°/。)。'H-畫R(DMSO-d6)5:7.7l(d，J=3.6Hz，1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.08-7.06(m，2H)，6.72-6.71(m,2H)，6.41(brs,2H)，4.05(dd，J=9.0,13.8Hz，1H),3.83(dd，J=4.8,13.8Hz,1H),2.79-2.75(m,3H)，2.54-2.47(m,6H),1.63(br,4H)，0.87(d,J=6.3Hz，3H)。MS(ESI):383.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H27N4SO(MH+):383.1900,觀測值355.1896。實施例16:1-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氫>^#-6-胺將6-氨基-l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(245mg，0.90mmol)的10mL無水THF溶液冷卻至0'C,並滴力。1MLiAlH4的THF(2.7mL，2.7mmol)液處理。將此懸浮液於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0°C,並用滴加1.5mLINNaOH處理，同時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液用10mLCH2Cl2稀釋，用Na2S04處理。將此懸浮液過濾，並將該固體用20mL5%2MNH3的MeOH/CH2C12洗滌。將濾液濃縮及該暗色剩餘物於矽膠上進行快速色傳分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到暗色黏性油(136mg,58.4%)。'H-NMR(CDC13)5:6,84(br,2H),6,41(br,1H),3.48(dd，J=4.2,14.4Hz，1H)，3.24-3.19(m,4H),3.91(dd,J=14.4，4.2Hz，1H)，2.69-2.67(m，6H)，1,95-1.79(m,7H)，1.14(d，J=6.6Hz,3H)。MS(ESI):260.2(M+l)。N畫(l-(2-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2,3，4-四氫會^"6-基)噢汾-2-曱脒將1-(2-(吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3,4-四氫喹啉-6-胺(130mg，0.50mmol)的10mLEtOH溶液，用p塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(285mg,1.00mmol)處理並於室溫攪拌3天。將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液在CH2C12(100mL)與飽和碳酸鈉(15mL)間分層。將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5%MeOH/CH2Cl2,然後5-10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)。得到淡橙色固體(100mg,54.3%)。！H-麗R(DMSO-d6)5:7.67(d，J=3.6Hz，1H),7.55(d，J=4.2Hz，1H),7.08-7.05(m，1H),6.56-6.48(m,3H)，6.25(brs,2H),3.44(dd，J=4.5,14.4Hz,1H),3.33-3.25(m，2H)，2.95(dd，J=8.7,13.8Hz,IH)，2.72-2.58(m,7H)，1.86-1.82(m,2H),1,67(br,4H),1.03(d，J=6.3Hz，3H)。MS(ESI):369.2(M+1)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+):369.2107，觀測值369.2113。實施例17:l一曱基-N-苯基哌咬-4-胺將苯胺(2.0g，1.95mL,21.475mmol)、N-曱基-4-哌咬酮(2.64mL，21.475mmol)及AcOH(1.21mL，21.475mmol)的無水1，2-二氯乙烷(20mL)溶液，用NaBH(OAc)3(6.82g，32.213mmol)於0。C處理。將反應物至室溫並攪拌整夜(16h)。將反應用1NNaOH溶液(40mL)石鹹化，並將產物萃取ACH2C12(2x25mL)。將合併的CH2C12層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物l-曱基-N-苯基哌啶-4-胺(4.0g,98%)固體。NMR(DMSO-^)5:1.29-1.42(m，2H)，1.82-1.88(m,2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.15(s,3H)，2.68-2.74(m，2H)，3.08-3.18(m，1H),5.36(d，1H,/=8.1Hz),6.47(t，1H，/=7.2Hz),6.54(d,2H，7.8Hz),7.03(t，2H,7.2Hz);ESI-MS(m/z,%)191(MH+,100)。2-溴-N-(l-曱基哌咬-4-基)-N-苯基丙醯胺將化合物l-曱基-N-苯基哌啶-4-胺(1.0g，5.255mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液，用Et3N(2.19mL,15.766mmol)處理，再用2-溴丙醯基溴(0.61mL，5.780mmol)於(TC處理，並於同溫攪拌1h。將反應物用水稀釋(25mL)並將產物萃取入CH2C12(2x25mL)。將合併的CH2C12層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色i普純化(MeOH:CH2C12:5:95)以得到化合物2-溴-N-(l-曱基哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺(1.5g,88%)固體。'H畫R(DMSO-A)5:1.09-1,33(m，2H)，1.59(d,3H,/=6.3Hz),1.66-1.74(m，2H)，1.89-1.98(m,2H)，2.09(s，3H),2.68-2.74(m，2H)，4.01(q，1H),4.28-4,36(m,1H),7,26-7.30(m，2H),7.46-7.50(m，3H);ESI-MS(m/z，%)327及325(MH+，100%)。3-甲基-l-(l-曱基哌咬-4-基)吲咪啉-2-酮將2-溴-N-(l-曱基哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺(0.31g,0.953mmol)用無水A1C13(0.5g)處理，並將該得到的混合物於185。C攪拌2.5h。使反應物至室溫，用水稀釋(20mL)，然後用1NNaOH溶液(25mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2x20mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色語純化(MeOH:CH2C12，5:95)以得到3-甲基-l-(l-曱基哌啶-4-基)。引哚啉-2-酮(0.19g,82%)固體。'HNMR(DMSOO5:1.31(d，3H，7.5Hz)，1.50-1.58(m,2H)，1.99(t,2H,/=11.7Hz)，2.20(s，3H)，2.32-2.42(m,2H),2.84-2.90(m,2H),3.44(q,1H),3.99-4.10(m,1H)，7.00(t,lH,/=7.2Hz),7.12(d，1H,/=7.8Hz),7.23(t，1H，《/=7.8Hz),7.30(d,1H,J=7.5Hz);ESI-MS(m/z，％)245(MH+，100)。3-甲基-l-(l-甲基哌咬-4-基)-5-硝基吲咪啉-2-酮將化合物2-溴-N-(l-甲基哌咬-4-基)-N-苯基丙醯胺(0.18g,0.736mmol)的濃H2S04(2mL)溶液，用發煙麗03(0.034mL,0.736mmol)於畫5至-10。C(冰+鹽)處理，並將得到的溶液於此溫度攪拌30分鐘。將反應添加碎冰淬滅，然後用1NNaOH鹼化，並將產物萃取入CH2C12(2x20mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，2.5:97.5)以得到化合物3-曱基-1-(1-曱基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮(0.13g,61%)固體。'H薩R(DMSO-c4)5:1.39(d,3H，《/=7.5Hz),1.55-1.62(m，2H),2.01(t,2H,J=11.4Hz),2.20(s，3H)，2.31-2.39(m,2H),2.87(d,2H，11.4Hz)，3.63(q,1081H),4.06-4.16(m,1H),7.39(d,1H,/=9.3Hz)，8.18-8.22(m，2H);ESI-MS(m/z,%)290(Mg，100)。5-絲-3-甲基-l-(l-甲基哌咬-4-基)吲咮啉-2-酮將化合物3-曱基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-2-酮(0.1g，0.345mmol)的無水甲醇(3mL)溶液，用Ra-Ni(~0.05g溼漿料)處理，再用聯胺水合物(O.lmL，3.456mmol)於室溫處理。將得到的混合物於預熱的油浴中回流2分鐘，並至室溫。將反應物經硅藻土過濾床並用曱醇洗滌(3x10mL)。將合併的曱醇層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物5-氨基-3-曱基-l-(l-曱基哌啶-4-基)。引咮啉-2-酉同(0.085g，96%)漿料。NMR(DMSO-^)5:1.24(d，3H,/=7.8Hz)，1.42-1.54(m，2H),1.96(t,2H,/=10.2Hz),2.18(s,3H)，2.26-2.34(m，2H)，2.85(d，2H,J=11.1Hz),3.25-3.30(m，1H),3.91-4.02(m，1H)，4.75(s，2H)，6.43(dd，1H,J=2.1，8.4Hz),6.56(d，1H,1.5Hz)，6.79(d,1H,/=8.4Hz);ESI-MS(m/z,%)260(MH+,100)。N-(3-甲基-l-(l-曱基哌咬-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)噻吩-2-甲脒將5-氨基-3-曱基-1-(1-曱基哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(0.075g，0.289mmol)的無水乙醇(3mL)溶液，用化合物6(0.16g，0.578mmol)於室溫處理，並攪拌整夜(18h)。將反應物用飽和NaHCO3溶液(20mL)稀釋並將產物萃取入CH2Cb(2x15mL)。將合併的CH2C12層用濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物17(0.095g，90%)固體。'HNMR(DMSO-^)5;1.32(d，3H,J=7.8Hz)，1.50-1.60(m,2H),2.00(t,2H,■/=11,4Hz)，2.20(s，3H),2.31-2.42(m,2H)，2.88(d,2H,/=11.1Hz),3.36(q，1H),4.01-4.10(m，1H),6.41(brs，2H),6.73(d，1H,/=8.1Hz)，6.85(s,1H),7.05-7.10(m,2H),7.59(d，1H,5.1Hz),7-71(d,1H，《/=3.3Hz);ESI-MS(m/z,%)369(MH+，40)，272(67%),185(100),176(30);ESI畫H謹S計算值，針對C20H25N4OS(MH+),計算值369.1743;觀測值369.1759。實施例18:l-(l-曱基哌咬-4-基)-l，2，3，4-四氫會啉將1,2，3，4-四氬查啉(1.0mL,7.94mmol)的20mL1，2-二氯乙烷溶液，用1-曱基。農咬-4-酮(2.76mL，23.8mmol)處理，再用三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4g,39.7mmol)處理，再用乙酸(2.25mL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0°C，用5mL1NNaOH淬滅，並攪拌20分鐘。將此懸浮液用100mLCH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得到淡色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5%2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到黃色油(440mg，24.1%)'H-NMR(CDC13)5:7.07-7.02(m,lH),6.95(d,J=7.5Hz,1H)，6.65(dJ=8.4Hz，1H),6.55(pseudot,J=7.8Hz,IH)，3.65-3.55(m，1H),3.20(t,J=5.7Hz，2H),2.99-2.95(m,2H)，2.73(t,J=6.0Hz,2H),2.3l(s，3H)，2.11-2.05(m,2H)，l,93-l，73(m，6H)。MS(ESI):231.2(M+l，100%)。6-溴-l-(l-曱基哌咬-4-基)-l，2，3，4-四氬全啉將1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3,4-四氫喹啉(500mg，2.17mmol)的7mLDMF;容液冷卻至0°C，然後滴加NBS(386mg，2.17mmol)的7mLDMF液處理。將反應於0。C攪拌2小時，然後用30mLH2O處理。將此懸浮液用100mLEtOAc萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得到暗色剩餘物，使用50/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2(100mL)經短栓矽膠(shortplugofsilicagel)過濾。將濾液濃縮，並於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5%2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到淡黃色油(490mg，73.0%)。^醫NMR(CDC13)5:7.10(dd,J=2.1,10.8Hz),7.04-7.03(m，lH)，6.50(d,J=9.0Hz,IH)，3.57-3.47(m，1H),3.18(t，J=5.7Hz，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.68(t，J=6.0Hz,2H)，2.31(s，3H)，2.10-2.02(m，2H)，1.91-1.69(m,6H)。MS(ESI):309.1及311.1(M+l,100%)。1-(1-曱基哌咬-4-基)-1，2，3，4-四氫會#"6-胺將6-溴-l-(l-甲基哌啶-4-基)-l,2，3,4-四氫喹啉(425mg,1.37mmol)及Pd2(dba)3(63mg,0.07mmol)的10mL無水THF溶液，用六曱基二矽胺鋰(2.8mL1M的THF溶液，2.8mmol)處理，再用Pu3(830|iL10%wt的己烷溶液，0.27mmol)處理。將得到的暗棕色懸浮液加熱於IO(TC2小時。將此混合物冷卻至室溫，並用7ml的INHC1溶液處理，然後於室溫攪拌15分鐘。將此混合物在CH2C12(100mL)與INNaOH(20mL)間分層。將有機層分離及將水層用100mLCH2Cl2多萃取1次。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，用500mg活性碳處理、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用5%MeOH/CH2Cl2,然後5-10。/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到敘性暗棕色剩餘物(163mg，48.5%)。'H-NMR(CDC13)5:6.54(d，J=8.7Hz，1H)，6.49(dd,J=2.7,8.7Hz，1H),6.42-6.41(m，1H)，3.54-3.44(m，1H),3.20(brs,2H),3.11(t,J=5.4Hz,2H),2.97-2.93(m,2H)，2.66(t，J=6,0Hz,2H)，2.30(s,3H),2.08-2.01(m，2H),1.91-1.71(m,6H)。MS卿)246.2(M+1，100%)。N-(l-(l-甲基哌咬-4-基)-l，2，3，4-四氫會^6-基)噻吩-2-曱脒將1-(1-曱基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-胺(150mg,0.61mmol)的10mLEtOH溶液，用嗜吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(349mg，1.22mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2C12(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)間分層。將水層用額外的50mLCH2C12萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到暗色油將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%MeOH/CH2Cl2接著5-10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到18棕色固體。'H-NMR(DMSO-d6)5:7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.54(d,J=5.4Hz,1H),7.06(pseudot,J=4.2Hz,IH)，6.63-6.48(m,3H)，6.21(brs,2H)，3.54-3.47(m，IH)，3.11(t，J=5.7Hz，2H),2,86-2.82(m,2H),2.63(t,J=6.0Hz,2H),2,17(s,3H)，2.03-1.96(m,2H),1.84-1.57(m,6H)。MS(ESI):355.2(M+1,100%)。ESI畫HRMS計算值，針對C2oH26N4S(MH+):355.1950，觀測值355.1938。實施例19a:nNOS(人類)、eNOS(人類)和iNOS(人類)酶分析重組人類可誘導的NOS(iNOS)可產生於杆狀病毒(Baculovirus)感染的Sf9細胞(ALEXIS)。在放射線測量方法中，NO合成酶活性通過測量轉換[SH]L-精氨酸為[^H]L-瓜氨酸來測定。為測量iNOS,將10nL酶加至100pL的100mMHEPES,pH=7，4、含lmMCaCl2、lmMEDTA、lmM二石克蘇4唐醇、1|iMFMN、1pMFAD、10^tM四氫生物卩萊卩令、120pMNADPH,及100nMCaM。為了測量酶抑制，將測試物質的15^L溶液加至酶分析溶液，之後於室溫預培育15分鐘。反應通過加入20pLL-精氨酸(含0.25fiCif[3H]精氨酸/mL及24(iML-精氨酸)開始。反應混合物總計體積為各孔150)iL。將反應於37°C實施45分鐘。將反應通過加入20|iL冰-冷緩沖液(含100mMHEPES、3mMEGTA、3mMEDTA、pH-5.5)停止。[3H]L-瓜氨酸用DOWEX(離子交換樹脂DOWEX50WX8-400,SIGMA)分離，並將該DOWEX通過12,000g離心旋轉10分鐘分離。70fiL量的上清液加至100|iL閃爍流體，並於液體閃爍計數器中計算該樣品(1450MicrobetaJet，Wallac)。比NOS活性，報告為從測試溶液回收的活性及含240mM抑制劑L-NMMA的對照樣品的觀測值間的差異。所有分析至少進行二重複。標準偏差10%以下。這些結果顯示本發明的化合物對nNOS抑制的選擇性。示例性本發明的化合物的結果，如表3及表4所示。人類nNOS及eNOS規程試劑及材料遊一氧化氮合成酶(神經元，人類重組體)nNOSI,CatNo.ALX-201-068,AxxoraLLC,CA92121,USA;一氧化氮合成酶(內皮，人類重組體)eNOSIII,Cat.No.ALX-201-070,AxxoraLLC;丄-tVMM4ng-單甲基-L-精氨酸1/04/05,Cat#A17933,Batch#04-11-9002、Novabiochem;L-A^M￡N人硝基-L-精氨酸曱基酯Cat#N5751，AldrichZY^^凝Y濕..50mMTris-HCl(pH7.4),Cat.No.93313,Sigma陽AldrichCo.1126|iM四氫生物。萊卩令(BH4),Cat.No.T4425,Sigma2黃素腺噤呤二核苷酸(FAD),Cat.No.F6625,Sigma2|iM黃素腺噪呤單核苷酸(FMN)，Cat.No.F8399,Sigma停2凝;f濕,50mMN-2-羥基乙基派。秦-N，-2-乙磺酸(HEPES)(pH5.5)，H7523,Sigma及5mM乙二胺四乙酸(EDTA),Cat.No.EDS，SigmaiV」Z)屍i/,10mM於試-瞼當天新鮮製備，Cat.No.N7505,Sigma6mM，Cat.No.21107，Sigma#,1mM,Cat.No.P2277,Sigma1(iCi/反應，40-70Ci/mmol，Cat.No.TRK-698,AmershamBiosciencesL-Y#瘋^:2.5(最終分析濃度)，Cat.No.A5131，Sigma經"f/務的夕/y像'AG-50WX8樹脂的HEPES緩沖液(pH5.5),Cat.No.1421441,Bio-RadLaboratoriesLtd.旋杯#口乂#,Cat.No.C8163,FisherScientific濕#A7乂矢^^"器.'Tri-Carb2000CA/LL,CanberraPackardCanada.濕沐/￥乂矢^#.'Cat.No.6012239,UltimaGold,Perkin-ElmerLifeandAnalyticalSciences,MALab-LineEnviroShaker.微豸Mikro20.凌^;遂合器迷你旋渦混合器，IKA。用於人類nNOS及eNOS的程序從2至5mg粉末，製備受試化合物的初始原液，濃度6mM。將各受試化合物的初始原液，在實驗當天用蒸餾水新鮮製備，以得到最終濃度6mM。為了測定ICso值，以3倍系列稀釋，製備12個受試化合物濃度。用於nNOS的受試化合物濃度範圍為0.001至300juM,用於eNOS的為0.003至1000(iM。受試化合物或抑制劑的載體，作為空白對照。針對非特異性活性，使用100(iML-NMMA。L-NAME的1(35濃度，平行實驗作為對照。程序所有培養實施兩重複。通過用微量滴管將下列成分加至聚丙烯微量離心管，於冰上製備反應混合物10pL受試化合物，抑制劑或對照(載體或L-NMMA)溶液25(iL反應緩衝液(25mMTris-HCl，0.6|uMBH4,0.2pMF畫，0.2juMFAD}5|iL10mMNADPH溶液{1mM}(新鮮製備於10mMTris-HCl(pH7.4)中)56mMCaCl2{600—5|iL1mM降鈣素{100nM}5jiL0.02嗎/(iLnNOS或0.12jig/|iLeNOS。將上述反應混合物於室溫預培育15分鐘。開始反應，添加基質(5pL，包含l^Ci卩H]-L-精氨酸十2.5未經標定的L-精氨酸)至反應混合物。總反應體積為60。混合，使用旋渦混合器，並將上述反應混合物於37°C於培養箱培育30分鐘。於培育期間結束時，添加400jiL冰冷的停止緩沖液，以中止反應。(停止緩沖液中的EDTA，將所有可得的鈣螯合)混合，使用旋渦混合器，並將反應樣品轉移到旋轉杯，並使用微量離心才幾於室溫13,000rpm離心30秒。從支座移走旋轉杯，並轉移450|iL洗提物(含未結合的L-瓜氨酸)至閃爍小瓶。加入3mL閃爍流體，並用液體閃爍計數器定量放射活性。計算IQ。值分析數據，使用S型劑量-響應(可變斜率)曲線以測定受試化合物的ICso值。Y=底+(頂-底)/(1+10A((LogIC5。-xy丘斜率))X為受試化合物或抑制劑濃度的對數值Y為L-瓜氨酸形成的量(pmol)底代表最低Y值，頂代表最高Y值。這與"四參數對數方程式"相同。斜率因子(也稱為丘斜率(Hillslope))，表述曲線陡度。根據質量作用定律的標準竟爭結合曲線，具有斜率-1.0。若斜率較緩，則斜率因子將會為負的分數，例如-0.85或-0.60。實施例19b:nNOS(大鼠)、eNOS(大鼠)及iNOS(小鼠)酶分析重組大鼠或小鼠NO合成酶(iNOS、eNOS、NNOS),表達於Sf9細胞(Sigma)、36mgprot/ml(Bradford)。溶液具有50mMHepes、pH7.4,具有10%甘油。通過測量從L-[3H]精氨酸形成L-[3H]瓜氨酸來測定NOS的抑制。酶分析於存在0.25pCi[3H]精氨酸/ml、120pMNADPH、1(iMFAD及FMN、10|iMBH4、100nMCaM、100mMHepes、2,4mMCaC12、24fiML-精氨酸、lmMEDTA、lmMDTT下進行。停止緩衝液:100mMHepes、pH5.5、3mMEDTA、3mMEGTA。酶及抑制劑在存在NADPH下，於添加精氨酸開始反應前先預培育35分鐘。培育持續45分鐘，之後將反應混合物淬滅，並於DOWEX50WX8-400離子交換樹脂上以96孔格式從未反應基質分離出[3H]瓜氨酸。示例性本發明的化合物的結果，也顯示於表3及表4。表3.用本發明的化合物選擇性抑制人類NOStableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116實施例20:類神經性疼痛狀態模型先兆的功效述如下。(a)傷害-引起的類神經性疼痛的Chung模型Chung脊神經結4LSNL模型試驗神經性疼痛的實驗設計如圖1及5所示。神經結紮傷害依據Kim及Chung(Kim及Chung,屍a/w50:355-363,1992)所述方法實施。該技術步驟表明神經疾病性觸覺痛感(dysesthesias),包括知覺性痛覺異常、熱痛覺過敏及受影響的爪的控制。將大鼠用卣乙烷麻醉，並將L4至S2區域的脊推暴露。將L5及L6脊神經暴露，小心的分離，並牢固地用4-0縫合線結紮於DRG末稍。於確認體內狀況穩定性後，將傷口縫合併使動物回到各自的籠子。用相同方式準備偽裝手術的大鼠，只不過不將L5/L6脊神經結紮。任何表現運動缺陷的大鼠被進行安樂死。在手術介入後的恢復期之後，大鼠對於疼痛及正常非疼痛的刺激顯示敏感性。依據公開的程序以將標準劑量(3、10,及30mg/kg)IP注射，存在nNOS選擇性化合物ll(見圖2)、23(見圖4)、37(圖9)、47(圖10)、54(圖11)、28(圖12)明顯的抗痛覺過敏效果，或化合物23的抗痛覺異常效果(圖6)。化合物3不顯示抗痛覺過敏效果(圖3)。實施例21:於另一種實施方式中，本發明的化合物對治療CNS疾病有用。優選地，本發明的化合物應為CNS通透的。優選的本發明的化合物實例為實施例11，超過CNS通透較差的化合物例如實施例3。以相同劑量傳遞給神經性疼痛的Chung動物模型(CNS紊亂)的2種不同化合物不同，即使nNOS值類似。雖可能涉及其它因素，活性與親脂性相關。實施例11.nNOS=0.253拜，eNOS=37.7拜；實施例3.nNOS=0.58fiM，eNOS=41.1|uM。實施例22:N-(2-碘苯基)小甲基哌咬-4-胺將2-碘苯胺(1.0g,4.57mmol)的15mL1，2-二氯乙烷溶液，用1-曱基哌咬_4-酮(530!iL，4.57mmol)處理，再用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.55g,7.31mmol)處理，再用乙酸(259pL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌21小時。之後，將此混合物冷卻至0°C,用20mLINNaOH淬滅並用2x100mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用MgS04乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到淡黃色油(579mg,40.2%)。'H-畫R(CDC13)57.64(dd,J=1.2，8.1Hz,1H),7.21-7.15(m，1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.44-6.39(m,1H)，4.12-4.10(m,1H)，3.37-3.35(m,1H),3.79-2.75(m，2H),2.31(s,3H)，2.22-2.03(m,4H)，1.65-1.53(m，2H)。MS(ESI):317.1(M+l，100%)。(E)-3-(2_(l-甲基哌咬鬥基M)苯基)丙烯酸曱酯將N-(2-碘苯基)-l-曱基哌咬-4-胺(550mg，1.74mmol)、丙烯酸曱酯(157nL,1.74mmol)、乙酸釔(39mg，0.17mmol)、三鄰曱笨基膦(106mg,0.35)及二異丙基乙基胺(608(iL，3.48mmol)的7mLDMF溶液，用氬氣脫氧然後於IO(TC加熱5小時。將此混合物冷卻至室溫，然後在EtOAc(150mL)與H20(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，並用濃鹽水洗滌。將有機層用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%，2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到黏性黃色油(350mg，73.4%)。'H-NMR(CDC13)57.85(d，J=15.9Hz,1H)，7.37-7.35(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.72-6.67(m,2H),6.33(d,J=15.9Hz，1H),3.88-3.85(m，1H)，3.81(s,3H),3.36(brs,1H)，2.84-2.81(m，2H),2.31(s，3H):2.18-2.05(m,4H),1.63-1.51(m，2H)。MS(ESI):275.2(M+l，100%)。3-(2-(1-甲基哌啶-4-基-M)苯基丙酸甲酯將(E)-3-(2-(l-曱基哌啶-4-基氨基)苯基)丙烯酸曱酯(330mg,1.20mmol)及釔-碳(腦wt，128mg，0.12mmol)的20mLEtOAc懸浮液，於氫氣氣球下攪拌整夜。將此懸浮液用MeOH(50mL)稀釋並經硅藻土墊過濾。將此硅藻土墊用10mLMeOH洗滌。將濾液濃縮並將剩餘物於石圭膠上進行快速色譜分離(使用5。/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2)得到淡黃色油(300mg,90.4%)。'H-NMR(CDC13)57.14-7.08(m,1H)，7.04-7.01(m，1H),6.67-6.63(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.69(s，3H)，3.35(brs,1H),2,82-2.77(m，4H),2.65-2.60(m，2H),2.31(s，3H)，2.19-2.06(m，4H),1.61-1.49(m，2H)。MS(ESI):277.2(M+l,100%)。l-(l-曱基哌咬-4-基)-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將3-(2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)笨基丙酸甲酯(1.1g，3.98mmol)的20mLMeOH/5mLH20溶液，用INNaOH(8.8mL,8.76mmol)處理，並於室溫攪拌2小時。將此混合物濃縮用6NHC1使成酸性。將約一半此混合物用1NHC1(15mL)稀釋，並於110。C加熱整夜。冷卻後，將此混合物於旋轉蒸發器濃縮，並用飽和Na2C03使成鹼性。將此溶液用2x100mLCH2C12萃取。將合併的有機部分用MgS04乾燥、過濾並濃縮以得到淡棕色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%,2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到淡黃色固體(320mg，78.2%)。'H-麗R(CDC13)57.24-7.16(m:3H)，7.02-6.97(m,1H)，4.47-4.34(m，1H),2.99-2.95(m,2H),2.83-2.70(m,1182H)，2.68-2.55(m,4H),2.33(s,3H),2.13-2,06(m,2H)，1.72-1.69(m，2H)。MS卿)245.2(M+1,100%)。l-(l-甲基哌咬-4-基)-6-硝基-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將l-(l-曱基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酉同(305mg,1.25mmol)的濃H2S04(4mL)溶液，用發煙HN03(531.25mmol)在-5至-10。C(冰/MeOH)處理，並將得到的溶液於同溫攪拌30分鐘。將反應用添加碎冰淬滅，及用lNNaOH鹼化，及將產物萃取至CH2C12(2x50mL)。將合併的CH2Cl2層乾燥(Na2S04)、過濾，並將溶劑蒸發。將粗製物用己烷搗碎，以得到標題化合物(320mg,88.4%)固體。'H-NMR(CDC13)58.10-8.05(m,2H乂7.33(d，J=8.7Hz,1H)，4.50-4.39(m,1H)，3.01-2.90(m,4H),2.67-2.54(m，4H),2.33(s，3H)，2.15-2.08(m,2H)，1.74-1.70(m，2H)。MS(ESI):290.2(M+l，100%)。6-絲-l-(l-曱基哌咬-4-基)-3，4-二氫唾啉-2(lH)-酮將l-(l-曱基哌啶-4-基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(300mg,1.04mmol)及4巴-活性碳(10o/owt,55mg,0.05mmol)的20mL乙醇/4mLTHF懸浮液，於氫氣氣球下攪拌整夜。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用50mL曱醇洗滌，及將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化。(250mg,92.6%)。'H-NMR(CDC13)57.06(d,J=9.3Hz，1H),6.54-6.49(m,2H),4.46-4,36(m,1H),3.42(brs，2H)，2.97-2.94(m，2H)，2.73-2.49(m,6H),2.31(s，3H)，2.27-2.05(m，2H),1.27-1.21(m，2H)。MS(ESI):260.2(M+l，100%)。N畫(l-(l-甲基哌咬-4-基)-2-氧代-l，2，3，4-四氫壹啉-6-基)噻吩-2-曱脒將6-氨基-l-(l-曱基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(240mg，0.93mmol)的15mLEtOH溶液，用噢吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(528mg，1.85mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。TLC分析顯示起始原料(胺)仍存在。添加額外的等同的噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(265mg,0.93mmol),並於室溫持續攪拌整夜。TLC分析顯示起始原料(胺)仍存在。打入氬氣至此混合物20分鐘促進反應；然後將其於CH2C12(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮以得到黃色油，將其於矽膠上進行快速色i普分離(使用5%MeOH/CH2Cl2，然後5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色半固體。用'H-NMR分析，此混合物包含起始的胺及該所需產物。將此混合物溶於曱醇(IOmL)，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(528mg,1.85mmol)處理，並於室溫攪拌2天。將反應促進，並如上述純化以得到標題化合物黃色固體(100mg,29.3%)。！H-NMR(DMSO-d6)57,73(d，J=2.3Hz,1H),7.59(d,J=4.8Hz,1H),7.16-7.15(m,1H)，7.09(dd,J=5.1,6.3Hz，1H),6.74-6.70(m,2H),6.44(brs，2H)，4.05-3.97(m,1H),2.86-2.50(m,8H),2.18(s,3H),2.00-1.93(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)。MS(ESI):369.2(M+l,100%)。ESI-HRMS計算值，針對C2。H25N4SO(MH+):369.1739，觀測值369.1743。實施例23及24N-(l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-l，2，3，4-四氫全啉-6-基)噻吩-2-甲脒(實施例14)標題化合物如實施例14所述製備。分離(+)-異構體及(-)-異構體分離對映異構體通過手性HPLC實現。柱ChimedAD-H20x250mm。(_)_異構體(23):Ist洗提異構體。將游離鹼用標準方法轉換為二鹽酸鹽鹽。旋光度25589=-0.18°^=0.5,在MeOH中。'H-NMR(CD3OD)58.02-7.99(m，2H),7.34(pseudot，J=4.5Hz,1H)，7.11-7.03(m,2H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),3.70-3.65(m，1H),3.51-3.37(m，4H)，3.20-3.11(m,2H),2.93(s，3H)，2.84-2.80(m,2H),2.50-1.75(m，8H)。MS卿)369.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+):369.2107，觀測值369.2118。(+)-異構體(24):2nd洗提異構體。將游離鹼用標準方法轉換為二鹽酸鹽鹽。旋光度25[a]589=+0.17。，c=0.48，在MeOH中。！H-NMR(CD3OD)58.03-7.99(m,2H)，7.34(pseudot,J=4.5Hz,1H)，7.12-7.03(m,2H),6.85(d,J二8.7Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.51-3.39(m，4H),3.20-3.11(m,2H),2.93(s，3H),2.84-2.80(m,2H)，2.50-1.75(m，8H)。MS(ESI):369.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+):369.2107，觀測值369.2113。實施例254，5-二氫-lH-苯並bl氮雜革-2(3H)-酮將3,4-二氫萘-l(2H)-酮(2.0g，13.68mmol)及疊氮化鈉(l.llg，17.10mmol)在14mLCHC13與3mLH20混合物中的懸浮液，於40°C加熱，然後用H2SO4滴加處理20分鐘。將此混合物用50mLH2O稀釋並過濾。將固體於熱H20製成漿料，冷卻並過濾以得到灰色固體(1.45g,65.6°/。)。'H-NMR(DMSO-d6)59.49(s,1H)，7.25-7.22(m，2H),7.19-7.21(m，1H),6.95(d,J=7.8Hz，1H),2.70-2.65(m，2H)，2.15-2.07(m，4H)。MS(EI):161(M+)。7-硝基-4，5-二氫-lH-苯並[bl氮雜革-2(3H)-酮將4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(1.42g，8.81i蘭ol)的濃H2S04(25mL)溶液，用發煙剛03(414|iL,8.81mmol)於-5至-10。C(冰/MeOH)處理。將得到的溶液於同溫攪拌30分鐘。將反應通過添加碎冰淬滅。將得到的懸浮液用水(50mL)稀釋並過濾。將固體用4x50mLH2O洗滌，收集並於減壓下乾燥整夜。產量1.0g,55.1%.'H-僱R(DMSO-d6)510.08(s，1H)，8.19(d,J=2.4Hz，1H),8.11(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，7.15(d,J=8.7Hz，1H),2.83-2.79(m,2H)，2.26-2.13(m,4H)。MS(EI):206(M+)。l-(^(二甲基絲)乙基)-"7-硝基4，S-二氫-lH-苯並[b氮雜革J(3H)-酮將7-硝基-4,5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(490mg,2.38mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(685mg，4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)的15mLDMF懸浮液，於室溫攪拌1天。TLC分析顯示起始原料仍存在。將此混合物用2-氯-N,N-二曱基乙胺鹽酸鹽(685mg，4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)處理，再用5mLDMF處理，於室溫持續攪拌18小時。之後將此混合物倒入50mLH20,然後用2x100mLEtOAc萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮以得到暗色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色諳分離(使用2-5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色黏性油(412mg,62.4%)。'H-NMR(DMSO-d6)58.21-8.15(m，2H),7.67(d，J=8.7Hz,1H),3.92-3.90(m,2H),2.87-2.83(m，2H)，2.27(t，J=6.3Hz，2H)，2.21-2.11(m,4H)，2.03(s，6H)。MS(EI):278.1(M+l)。7曙氨基-l-(2-(二曱基氛基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並b氮雜革-2(3H)-酮將1-(2-(二曱基氨基)乙基)-7-硝基-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(400mg,1.44mmol)及4巴-活性碳(10。/owt,153mg，0.14mmol)的20mL乙醇懸浮液，於氫氣氣球下攪拌整夜。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用50mL曱醇洗滌，並將濾液濃縮以得到灰白色固體(350mg，98.3%)。'H-NMR(CDC13)S6.99(d，J=8.4Hz,1H),6.58(dd,J=2.4，8.4Hz,1H),6.50(d，J=2.4Hz，1H),3.73-3.65(m,2H),3.69(brs,2H),2.72-2.55(m,2H),2.39(t，J=6.9Hz,2H),2.21-2.11(m,4H),2.19(s，6H)。MS(EI):248.2(M+l)。>(畫(1-(2-(二甲基絲)乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-111-苯並[1>氮雜革畫7-基)噢吩-2-曱脒將7-氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5_二氫-舊-苯並問氮雜革-2(3印-酮(IOOmg，0.40mmol)的10mLEtOH溶液，用p塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(231mg,0.81mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應用CH2C12(20mL)稀釋4足進，並通入氬氣於此混合物20分鐘。將此混合物在CH2C12(100mL)與飽和碳酸鈉(15mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用石克S吏鎂乾燥、過濾，並濃縮以得到黃色油，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2%122MeOH/CH2Cl2，接著5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色半固體(IOOmg,69.9%)。!H-NMR(DMSO-d6)57.75(d，J=3.3Hz,IH)，7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.27(d，J=8.4Hz,1H),7.12-7.09(m，IH)，6.79-6.74(m,2H)，6.46(brs，2H),3.30-3.28(m，2H),2.65-2.60(m，2H),2.32-2.27(m，2H),2.15-1.98(m，4H)，2.09(s,6H)。MS(EI):357,2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C19H25N4SO(MH+):357.1743,觀測值357.1753。實施例26formulaseeoriginaldocumentpage1237-硝基-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(1):請見實施例25有完整實驗細節及光譜數據。7-硝基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-4,5-二氫-lH-苯並[b氮雜革-2(3H)-酮(2):將化合物l(0.49g，2.38mmol)、l-(2-氯乙基)p比咯烷鹽酸鹽(0.80g,4.75mmol)及K2C03(1.97g,14.28mmol)的無水DMF(15mL)懸浮液，於室溫攪拌整夜。於此時，觀察到起始原料；然後，加入l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(0.80g，4.75mmol)及K2C03(1.97g,14.28mmol)並攪拌額外的24h。將反應物用水稀釋(50mL)，及將產物萃取入乙酸乙酯(2x100mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(2x50mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2:98至5:95)以得到化合物2(0.35g,49。/。)漿。畫R(DMSO-t4)S1.50-1.56(m,4H)，2.02-2.18(m，4H)，2.26-2.34(m,4H),2.45-2.48(m，2H,與DMSO峰融合),2.85(t,2H，J=6.6Hz),3.96(brs,2H)，7.66(d,1H,J=8.7Hz),8.14-8.20(m，2H);ESI-MS(m/z，％):304(Mtf，100),233(26)。"7-氨基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[W氮雜革-:2(3H)-酮(3):將化合物2(0.33g,1.087mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用Pd-C(0.05g)處理，並用氫氣通氣。將燒瓶除氣，用氫氣吹掃(2次)並且於氫氣氛圍(氣球壓力)中於室溫攪拌3.5h。將反應經硅藻土過濾床，用曱醇洗滌(3x10mL)。將合併的有機層蒸發以得到粗製化合物3(0.283g,95%)泡沫。&NMR(DMSO-^)51.56-1.60(m，4H)，1.90-2.08(m，4H)，2.30-2.56(m,IOH)，5.04(s，2H)，6,39(d,1H,J=2.4Hz)，6.46(dd,1H,J=2.4,9.1Hz),6.98(d，1H,J=8.4Hz);ESI-MS(m/z,%)274(Mlf,100),203(36)。N-(2-氧代-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒(26):將化合物3(0.1g,0.365mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用化合物4(0.2g,0.731mmol)處理，及將此混合物於室溫攪拌18h。將反應物用飽和NaHC03溶液(25mL)稀釋，並將產物萃取入CH2C12(2x20mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色語純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,3:97)以得到化合物5(0.11g,79%)固體。)HNMR(DMSO-c4)51.56-1.68(m，4H)，1.88-2.06(m,2H),2.10-2.18(m,2H)，2.32-2.68(m,10H),6.45(brs，2H),6.73(d,1H,J=1.5Hz)，7.10(d，1H,J=4.2Hz),7.27(d，1H,J=8.4Hz),7.61(d,1H，J=5.1Hz),7.74(d,1H，J=3.3Hz);ESI-MS(m/z，％)383(MH+,100)，312(52)，156(90),148(76);ESI-HRMS計算值，針對C21H27N4OS(MlT)，計算值383.1900，觀測值383.1894;HPLC純度91.2°/。面積。實施例2712277-^^-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[bl氮雜草-:2(3H)-酮(1):請見實施例26有完整實驗細節及光語數據。l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-7-胺(2):將LiAlH4(2.48mL，2.487mmol、1.0M的無水THF懸浮液)的懸浮液，用化合物1(0.17g,0.621mmol)在無水THF(5mL)中於0。C處理2分鐘。將反應物至室溫並攪拌18h。將反應用水(0.1mL)、2NNaOH溶液(0.1mL)及水(O.lmL)淬冷。於室溫攪拌30分鐘後，將反應物過濾，用CH2Cl2(3x15mL)洗滌。將合併的有機層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNHg的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物2(0.15g,94%)稠漿。'HNMR(DMSO-c4)51.40-1.50(m,2H),1.56-1,70(m,6H)，2.40-2.60(m，8H)，2.74(t2H,J=5.1Hz)，3.07(t,2H，J=7.5Hz),4,53(s，2H),6.30-6.34(m，2H),6.65(d,1H,J=8.1Hz);ESI-MS(m/z,%)260(MH+,100)，189(85)。N-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-基)噻吩畫2-甲脒(27):將化合物2(0.13g,0.501mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用化合物3(0.28g,1.002mmol)處理，並將該混合物於室溫攪拌16h。將反應物用飽和HC03溶液(25mL)稀釋，並將產物萃取入CH2C12(2x20mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物27(0.15g,83%)固體。'HNMR(DMSO-^)51.48-1.56(m,2H),1.60-1.68(m,6H),2.40-2.55(m,4H),2.58(t,2H,J=6.6Hz),2.62-2.70(m,2H)，2.82-2.90(m，2H),3.19(t,2H,J=7.5Hz)，6.29(s,2H),6.60-6.66(m,2H),6.89(d,1H,J=9.0Hz),7.07(dd，1H,J=3.9,4.8Hz),7.57(d，1H，J=4.8Hz),7.70(d,1H，J=3.6Hz);ESI-MS(m/z,。/。)369(MH十，77)，272(100);ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MlT),計算值369.2107,觀測值369.2121;HPLC純度98.8%面積。實施例28l-P-(二甲基^J0乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-胺將1MLiAlH4的THF(1.82mL,1.82mmol)懸浮液冷卻至0°C，然後用7-氨基-l-(2-(二曱基氨基)乙基)-4,5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(225mg,0.91mmol)的10mLTHF溶液滴加處理(見合成實施例25的實驗程序)。將懸浮液於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0。C，並滴加1mL1NNaOH處理，同時快速攪拌。攪拌20分鐘後，將懸浮液用Na2S04處理。將此懸浮液過濾，將該固體用50mL10%2MNH3的MeOH/CH2C122MNH3的MeOH/CH2C12)以得到暗色黏性油(75mg，35.4%)。)H-NMR(CDC13)56.80-6.78(m，1H),6.52-6.48(m,2H),3.40(brs,2H)，3.21-3.17(m，2H),2.87-2.83(m,2H)，2.70-2,66(m,2H)，2.47-2.43(m,2H),2.27(s，6H),1.72-1.64(m，2H)，1.59-1.55(m,2H)。MS(EI):234.2(M+l)。N畫(l-(2-(二曱基^J^乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-2，3,4,5-四氬-lH-苯並[b]氮雜革-7-胺(65mg,0.28mmol)的5mLEtOH溶液，用漆吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫硪酸鹽(159mg,0.56mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應用CH2C12(20mL)稀釋促進，並通入氬氣於此混合物20分鐘。將此混合物在CH2C12(100mL)及飽和碳酸鈉(15mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得到黃色油，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2%MeOH/CH2Cl2接著5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色半固體。將此剩餘物，通過溶於CH2C12並用醚制HC1轉換為二鹽酸鹽鹽。得到棕色固體(35mg，36.5%)。'H-NMR(CD3OD)58.05-8.02(m，2H),7.37-7.21(m,4H),3.64(t,J=6.3Hz,2H)，3.39(t,J=6.0Hz,2H)，3.08-3.05(m,2H),2.95-2.85(m,2H)，2.94(s,6H),1.90-1.80(m,2H),1.70-1.60(m，2H)。MS(EI):343.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，4WC19H27N4S(MH+):343.1950，觀測值343.1949。126實施例293-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯將1,2,3，4-四氫喹啉(1.0mL,7.94mmol)的30mL1,2-二氯乙烷溶液,用3-氧代吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(2.94g,15.87mmol)處理，再用三乙醯氧基硼氫化鈉(8.4g，39.68mmol)處理，接著用乙酸(2.25mL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0°C,用20mLINNaOH淬滅並攪拌20分鐘。將此懸浮液用2x100mLCH2Cl2萃取。將有機層用濃鹽水洗滌，用MgS04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用15。/。EtOAc/己烷)，得到黏性油(1.89g,78.8%)。'H-NMR(CDC13)57.07(pseudot,J=7.2Hz，1H)，6.97(d，J=7.2Hz,1H),6.69(d，J=8.1Hz,1H),6.62(pseudot,J=7.5Hz，1H),4.44-4.40(m,1H)，3.63-3.20(m,6H)，2.75(t，J=6.3Hz，2H),2,13-2.08(m，2H),1.94-1.90(m,2H)，1.48(s,9H)。MS(ESI):303.2(M+l)。3-(6-溴-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯將3-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(1.86g,6.15mmol)的15mLDMF溶液冷卻至0。C，然後滴加NBS(1.09g,6.15mmol)的15mLDMF溶液來處理。將反應於0。C攪拌1.5小時，然後用100mLH2O處理。將此懸浮液用2x150mLEtOAc萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(3x20mL),用Na2S04乾燥、過濾並濃縮得到黏性油。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用15%EtOAc/己烷)得到黏性油(1.50g，63.8%)。'H-NMR(CDC13)S7.13(d，J=9.0Hz，1H)，7.07(brs，1H)，6.55(d,J=9.0Hz，1H),4.35-4.33(m,1H),3.58-3.18(m,6H)，2.71(t,J=6.3Hz,2H)，2.11-2.04(m，2H),1.91-1.87(m，2H)，1.47(s,9H)。MS(ESI):325,1及327.1(M+l,100%)。3-(6-M-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯將Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)的2mL無水THF懸浮液，用PtBu3(600pL，10%wt的己烷溶液，0.2mmol)處理，並於室溫攪拌5分鐘。3-(6-溴-3,4-二氬喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(381mg，1.00mmol)的溶液，接著六曱基二矽胺鋰(2.0mL1M的THF溶液，2.0mmol)(處理)。將得到的暗棕色懸浮液於95。C加熱1.5小時。將此混合物冷卻至室溫，並用8ml的1M四丁基氟化銨溶液於THF處理，然後於室溫攪拌20分鐘。將此混合物在Et20(100mL)和H20(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層用Et20(50mL)再萃取1次。將合併的有機部用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用2.5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到翻性暗棕色剩餘物(295mg:93.1%)。'H-NMR(CDC13)56.59-6.44(m,3H),4.35-4.23(m,1H)，3.59-3.11(m,8H),2.69(t,J=6.3Hz，2H),2.09-2.04(m，2H)，1.93-1.87(m，2H),1.47(s:9H)。MS(ESI):318.2(M+l,100%)。叔丁基-3-(6-(瘞吩-2-曱脒)-3，4-二氫會^l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸酯將3-(6-氨基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(210mg，0.66mmol)的12mLEtOH溶液，用瘞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(377mg,1.32mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2Cl2(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用疏酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得到暗黃色油，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2%MeOH/CH2Cl2,然後2.5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色固體(168mg，59.6%)。，H畫NMR(DMSO-d6)57.68(d，J=3.3Hz,1H),7.57(d,J=5.1Hz,1H)，7.07(dd,J=3.9，5.1Hz,1H),6.73(d,J=8.7Hz,1H)，6.59-6.52(m，2H),6.34(brs，2H),4.46-4.34(m，1H),3.51-3.10(m,6H),2.69(t，J=6.3Hz，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1,41(s,9H)。MS(ESI):427.2(M+l，100%)。128N-(l-(吡咯烷-3-基)-l，2，3，4-四氫會^6-基)噢吩-2-甲脒二鹽酸鹽將叔丁基-3-(6-(噻吩-2-曱脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸酯(150mg,0.35mmol)的5mL甲醇溶液，用10mLlNHCl處理，然後於7(TC加熱30分鐘。將此溶液濃縮並於減壓下乾燥以得到黃色固體。將固體用5%MeOH/95%Et20搗碎。收集該黃色固體，並於減壓下乾燥。產量:125mg(89.3%)。'H-NMR(DMSO-d6)511.23(s，1H),9.78(brs，1H)，9.65(brs,1H，9.59(brs，1H)，8.61(s，1H),8.15-8.14(m,2H),7.36(pseudot，J=4.5Hz，1H),7.09-6.88(m，3H)，4.76-4.66(m，1H),3.39-3.06(m，6H),2.72(t，J=5.4Hz,2H)，2.16-2.01(m,2H),1.87-1.83(m,2H)。MS(EI):327.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對dsH23N4S(Mf):327.1637,觀測值:327.1649。實施例30l-(2-(二甲基絲)乙基)-6-辨基-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮'(1.5g,7.80mmol)、2-氯-N，N-二曱基乙胺鹽酸鹽(2.25g，15.60mmol)及碳酸鉀(6.47g,46.80mmol)的25mLDMF懸浮液，於室溫攪拌3天。之後將此混合物倒入20mLH20然後用3x150mLEtOAc萃取。將合併的有機部用濃鹽水洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%2M,3的MeOH/CH2C12)以得到黃色黏性油(1.5g，73.2%)。'H-NMR(CDC13)58.14(dd，J=2.4,9.0Hz，1H),8.06(d,J=2.4Hz，1H)，7.15(d,J=9.0Hz，1H),4.09(t,J=7.5Hz，2H),3.03-2.98(m,2H)，2.73-2.68(m，2H)，2.51(t,J=7.5Hz，2H)，2.31(s，6H)。MS(ESI):364.1(M+l)1.Devitaetal,WO03/045313N，N-二曱基-2-(6-硝基-3，4-二氫會沐l(2H)-基)乙胺將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酉同(1.0g，3.80mmol)的10mLTHF溶液冷卻至0。C，並用1M硼烷的THF(21.5mL,21.50mmol)溶液處理。將此溶液加熱回流6小時，然後於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至0。C並用曱醇淬滅(5mL)。將此混合物濃縮，溶於曱醇(20mL),於室溫攪拌3天，加熱回流6小時。將反應物濃縮，及將該剩餘物進行Biotage矽膠色鐠分離，使用以下梯度1-10%2MNH3的MeOH/CH2Cl2，得到黏性油(598mg，63.1%)。^-畫R(CDC13)57.96(dd，J=2.7,9Hz,1H),7.85(d，J=2.1Hz，1H)，6.48(d,J=9Hz，1H)，3.50-3.43(m，4H)，2.78(t,J=6.3Hz,2H)，2.50(t,J=7.5Hz,2H),2.29(t,6H)，1.99-1.94(m,2H)。MS(ESI):250.2(M+l)。甲基(2-(6-硝基-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙基)氨基曱酸苯酯將N,N-二曱基-2-(6-硝基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙胺(500mg,2.01mmol)的10mL(^2(312溶液，用滴加氯曱酸苯酯(378pL，3.01mmol)處理。將反應於室溫攪拌17小時，然後在CH2C12100mL與INNaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用20%EtOAc/CH2C12)以得到黃色剩餘物(610mg,85.4%)。!H-NMR(CDC13)57.99-7.92(m，1H),7,87(d，J=2.1Hz,IH)，7.39-7.33(m，2H),7.23-7.19(m,IH)，7.06-7.01(m,2H),6.69(m,IH)，3.67-3.52(m,4H)，3,48(t，J=5.7Hz,2H),3.14及3.07(2xs，3H),2,79(t,J=6.3Hz,2H),1.99-1.96(m，2H)。MS(ESI):356.2(M+l)。2-(6-M-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙基(曱基)絲甲酸苯酯將曱基(2-(6-硝基-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)氨基曱酸苯酯(500mg，1.41mmol)及鈀畫活性碳(100/。，75mg，0.07mmol)的THF/EtOH(20mL)1:1混合物懸浮液，於氫氣氣球在攪拌4.5小時。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用25mL甲醇洗滌，並將濾液濃縮以得到暗色黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化(460mg,定量)。'H-NMR(CDC13)S7.39-7.34(m，2H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.61-6.42(m,3H),3.61-3.45(m,4H),3.26(t,J=6.0Hz，2H),3.20(brs，2H)，3.13及3.06(2xs,3H)，2.70(t,J=6.3Hz，2H),1.96-1.87(m，2H)。MS(ESI):326.2(M+l)。甲基(2-(6-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙基)絲曱酸苯酯將2-(6-氨基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(曱基)氨基曱酸苯酯(445mg,1.37mmol)的20mLEtOH溶液，用瘞吩_2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(780mg,2.73mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2Cl2(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層用額外的100mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗色油，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5%MeOH/CH2Cl2接著2.5-7.5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃棕色固體(400mg,67.2%)。，H-NMR(DMSO-d6)57.68(brs,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.24-7.18(m，1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.68(d,J=9.0Hz，1H)，6.57-6.51(m,2H),6.29(brs，2H)，3.58-3.44(m,4H),3.32-3.27(m,2H),3,09and2.97(2xs,3H),2.73-2.65(m,2H)，1.90-1.83(m，2H)。MS(ESI):435.2(M+l，100%)。N-(l-(2-(甲基M)乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-曱脒二鹽酸鹽將甲基(2-(6-(噻吩-2-甲脒)-3A二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯(380mg，0.87mmol)的15mL乙醇溶液，用NaOH(350mg，8.70mmol)處理，再用H20(8mL)處理。將此混合物加熱回流6小時。將此溶液濃縮，並在CH2C12(100mL)與濃鹽水(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，及將水層再用CH2Cl2(100mL)萃取1次。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到暗色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5。/。2MNH3的MeOH/CH2Cl2)以得到黃色固體30(155mg,56.8%)。將游離鹼溶於MeOH並加入1MHC1的Et20轉換為二鹽酸鹽鹽。'H-固R(CD3OD)57.98-7.95(m,2H),7.31-7.28(m，1H),7.05(dd,J=2.4，8.7Hz,1H)，6.97(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz，1H)，3.62(t，J=6.6Hz，2H)，3.34(t，J=5.4Hz,2H),3.20(t，J=6.9Hz,2H)，2.78(t，J=6.0Hz，2H)，2.72(s,3H)，1.99-1.92(m，2H)。MS(EI):315.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對CnH23N4S(MH+):315.1637,觀測值315.1629。131實施例313-(l-甲基^底咬-4-基)-5-硝基吲咮啉-2-酮(2):將化合物1(0.5g，2.806mmol)、N畫曱基-4-哌啶酮(0.69mL，5.613mmol)及吡咯烷(0.7mL,8.420mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，回流4h。將反應物至室溫，用水稀釋(20mL)並將產物萃取入CH2C12(2x25mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(10mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發，並將粗製產物用柱色鐠純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5:97.5)以得到化合物2(0.2g,26%)固體。'HNMR(DMSO-4)511.05(s，1H),8.17(dd,1H,J=2.1，8.5Hz),8.09(s,1H),6.99(d，1H,J=8.7Hz),3.59(d,1H,J=3.6Hz),2.77-2,70(m,2H),2.09(s，3H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.74(m,2H)，1.54-1.36(m，4H);ESI畫MS(m/z，％):276(MlT，100)。5-M-3-(l-甲基哌咬-4-基)吲哚啉-2-酮(3):將化合物2(0.18g,0.654mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用Pd-C(0.02g)處理，並用氫氣通氣。將反應於室溫於氫氣氛圍(氣球壓力)中攪拌整夜(16h)。將反應經硅藻土過濾床，用曱醇洗滌(3x10mL)。將合併的有機層蒸發並將粗產物用柱色語純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,l:9)以得到化合物3(0.08g，50%)泡沫。、HNMR(DMSO-^)59.89(s，1H),6.57(s,1H),6.48(d,1H，J=8.1Hz),6.37(d,1H，J=8.1Hz),4.64(s,2H)，2.78-2.67(m，2H),2.09-2.04(m，4H)，1.87-1.70(m,3H)，1.61-1.52(m，2H)，1.37-1.26(m，2H);ESI-MS(m/z，％):246(MH+，100)。N-(3-(l-曱基哌咬-4-基)-2-氧代吲咮啉-5-基)噻吩-2-甲脒(31):將化合物3(0.07g，0.285mmol)的無水乙醇(3mL)溶液，用化合物4(0.16g，0.570mmol)於室溫處理，並將該得到的混合物攪拌2天。將反應物用飽和NaHC03溶液(20mL)稀釋，並將產物萃取入CH2C12(2x15mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色鐠純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,l:9)以得到化合物31(0.075g,75%)固體。畫R(DMSO畫4)510.19(s，1H)，7.71(d,1H，J=3.3Hz)，7.59(d,1H,J=4.5Hz),7.09(t,1H,J=4.5Hz)，6.75-6.65(m，3H),6.34(brs，2H)，2.74(t，2H,J=10.5Hz),2.56-2.46(m,1H，與DMSO峰結合)，2.10(s，3H),1.90-1.75(m,3H),1.58-1.32(m，4H);ESI-MS(m/z,%):355(顧+，51)，178(100);ESI-HRMS計算值，針對C19H23N4OS(MH")，計算值355.1587;觀測值355.1580;HPLC純度98.34%面積。實施例32l畫(2-(二甲基絲)乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮(2):將化合物1(4g,27.179mmol)的無水DMF(50mL)溶液，用K2C03(11.26g，81.538mmol)處理，再用2-氯-iV,iV-二甲基乙胺鹽酸鹽(4.30g，29.897mmol)於室溫處理。將得到的混合物於85。C攪拌2.5天。將反應至室溫，用水稀釋(250mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(2x50mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色鐠純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物2(2.2g,37%)漿料。NMR(DMSO-A)57.27-7.19(m,2H),7.12(d，1H,J=8.1Hz),6.98(t,1H，J=6.3Hz),3.96(t,2H，J=7.5Hz)，2.82(t,2H,J=7.8Hz)，2.51(t,2H:J=7.8Hz)，2.37(t，2H,J=7.2Hz),2.18(s,6H);EI-MS(m/z,%):218(Mf，2),71(36),58(100)。2-(3，4-二氫全啉-l(2H)-基)-AyV-二曱基乙胺(3):將LiAlH4(39.39mL，39.397mmol,1M的THF溶液)的溶液，用化合物2(2.15g，9.849mmol)在無水THF(25mL)中於0。C處理。將反應物至室溫並攪拌整夜(18h)。將反應用水(1.5mL)、2NNaOH溶液(1.5mL)及水(1.5mL)淬滅。於室溫攪拌30分鐘後，將反應物過濾，用CH2C12(4x20mL)洗滌。將合併的有機層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2:98至5:95)以得到化合物3(0.95g,47%)漿料。！HNMR(DMSOOS6.93(t,1H，J=8.1Hz),6.83(d，1H,J=7.2Hz),6.51(d,1H，J=8.1Hz)，6.43(t,1H,J=7.8Hz),3.33-3.24(m,4H),2.64(t,2H,J=6.3Hz)，2.36(t，2H,J=7.5Hz),2.17(s，6H)，1.85-1.77(m，2H);ES掘(m/z，％)205(MH+，22)，160(層)，132(65)。Ayy-二甲基—2-(7-硝基-3，4-二氫壹啉-l(2H)-基)乙胺(4):將化合物3(0.87g,4.285mmol)的濃H2S04(10mL)溶液，用發煙HN03(0.2mL，4.285mmol,90%)於(TC滴加10分鐘處理，並於同溫攪拌額外的20分鐘。將反應物用水稀釋(50mL)，使用2NNaOH溶液鹼化至pH10,並將產物萃取入CH2Cl2(3x20mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色鐠純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，2.5:97.5以得到化合物4(0.85g,80%)，包括一些二硝基衍生物，在之後的階段分離。1畫(2-(二曱基絲)乙基)-1，2，3，4-四氫會#~7-胺(5):將化合物4(0.8g，3.208mmol)的無水乙醇(20mL)溶液，用Pd-C(-0.08g)處理，並用氫氣通氣。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌3h。將反應經硅藻土過濾床並用曱醇洗滌(3x20mL)。將合併的有機層蒸發並將粗產物用柱色語純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物5(0.6g,86%)。N-(l-(2-(二曱基絲)乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-7-基)噻吩-2-甲脒(36):將化合物5(0.55g,2.507mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，用化合物6(1.43g,5.015mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌整夜(16h)。將反應物用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋，並將產物萃取入CH2C12(2x25mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2SQ4)。將溶劑蒸發134並將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,3:97)以得到化合物32(0.5g，61%)固體。！HNMR(DMSO-^)S7.69(dd,1H,J=0.9，3.6Hz),7.57(dd，1H,J=0.9，5.1Hz),7.07(dd，1H,J=3.9,5.1Hz)，6.78(d,1H,J=7.8Hz),6.25(brs,2H)，6.01-5.98(m，2H)，3.32-3.25(m,4H),2.38(t,2H，J=6.9Hz),2.16(s，6H),1.86-1.80(m,2H);ESI-MS(m/z，％):329(MPf,100)，258(40);ESI-HRMS計算值，針對C18H25N4S(MH+),計算值329.1794;觀測值329.2808;HPLC純度96.37%面積。實施例339-氬基-l-(2-(二曱基M)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[b氮雜革-2(3H)-酮(2):將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-9-硝基-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(100mg，0.361mmol)攪拌至溶於乙醇(4mL)及THF(3mL)的混合物。對此溶液，添加鈀-碳，10wt%(40mg)固體。將此黑色懸浮液於氬氣中攪拌3h。當TLC分析顯示該起始原料已消耗，將反應混合物經由硅藻土墊過濾並用曱醇洗滌。將濾液濃縮，並於矽膠上色諳分離(10%2NNH3/MeOH的二氯曱烷)。產量卯mg(定量)。NMR(DMSO-d6)56.86(d1H,J=8.1Hz)，6.53(d，1H,J=3.0Hz),6.38(dd,1H,J=8.1,3.0Hz)，5.02(brs，2H)，2.50(m，2H)，2.25(m，2H)，1.8-2.2(m，10H);ESI-MS(m/z，％):248(MH+,58),203(100)。>[-(1-(2-(二曱基氨基)乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-111-苯並[1)1氮雜革-9-基)噻吩-2-曱脒(33):對攪拌中的9-氨基-l-(2-(二曱基氨基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(85mg,0.344mmol)的EtOH(6mL)溶液，添加遙口分-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(196mg,0.687mmol)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物用Na2C03(aq,sat)稀釋並用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後色語分離(2-5%2MNH3/MeOH的二氯曱烷中),得到所需產物。產量87mg,71%.'HNMR(DMSO-d6)57.75(d,1H,J=3.3Hz,7.61(d，1H，J=4.5Hz),7.16(d,1H,J=7.8Hz),7.10(m，1H)，6.82(s,1H),6.66(d，1H,J=8.1Hz),6.46(brs,2H)，2.65(m,3H),2.28(m，3H),2.17(m，2H)，1.9-2.15(m，8H)。ESI-MS(m/z，％):357(MH+，100),312(48),156(38)，148(31)。實施例34l-(2-(二曱基^J^)乙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮(3):將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(5g,25.61mmol)及2畫氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(7.38g,51.23mmol)稱量至圓底燒瓶，並且於DMF(50mL)中攪拌。對此溶液/懸浮液添加碳酸鉀(21.59g，156.2mmol)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物倒入冰水(150mL)並用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將合併的有機相用水(lx)及濃鹽水(lx)洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將得到的剩餘物色譜分離(用0-20%(2MNEb的MeOH)的1:1二氯曱烷及乙酸乙酯),得到黃色固體。產量5.8g,84%.'HNMR(CDC13)58.14(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)8.06(d,1H，J=3.0Hz)，7.16(d1H，J=9.0Hz),4.08(t,1H,J=7.5Hz)，3.00(t,1H，J=7.5Hz),2.70(t,1H，J=7.5Hz);2.51(t,1H,J=7.5Hz)，2,31(s，6H)。甲基(2-(6-硝基-2-氧代-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)氨基曱酸苯酯(5):將l-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(U6g,4.40mmol)於室溫溶解於二氯曱烷(20mL)於圓底燒瓶中。將此溶液冷卻至0°C，136然後將反應混合物回溫至室溫並且攪拌整夜。然後將反應混合物用二氯曱烷稀釋，並用稀NaOH(~0.5M)淬滅。將水相用二氯甲烷(3x)萃取，並將該合併有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將得到的剩餘物色譜分離(50-100%乙酸乙酯的己烷)，產量1.29g，78%。HNMR(CDC13)58.13(dd,1H:J=9.0，2.7Hz)，8.05(t，1H，J=3.3Hz)，7.41(m，3H);7.23(m，1H);7.06(m,2H),4.23(m,2H),3.70及3.58(2t，2H,J=7.2Hz),3.19及3.09(2s，3H)，3.00(t，2H，J=7.4Hz)，2.72(t，2H，J=7,4Hz);ESI-MS(m/z,%):392(畫a+，100),370(MH+，28)。2-(6-氨基-2-氧代-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸苯酯(6):將曱基(2-(6-硝基-2-氧代-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯(1.29g，3.49mmol)於乙醇(40mL)及THF(30mL)中攪拌，於圓底燒瓶;容解。將此溶液於氫氣氛圍中於室溫攪拌6h。當TLC確認反應完成，將混合物經硅藻土過濾，及將濾液濃縮。將得到的剩餘物於矽膠上色譜分離，用乙酸乙酯洗提，得到白/粉紅泡沫。產量990mg,84%.'HNMR(DMSO-d6)57.36(m,2H),7.20(m,1H)，7.01(m，2H);6.91(d,1H,J=8.4Hz),6.43(m，2H)，4.87(s,2H),4.11and4.03(2m，2H),3.56及3.44(2t，2H,J=6.0Hz),2.99及2.87(2s,3H),2.66(m,2H),2.43(m，2H);ESI陽MS(m/z,%):362(畫a十，35)，340(MH+，100),202(44)。甲基(2-(2-氧代-6-(噻吩-2-曱脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)氨基甲酸苯酯(8):將噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫碘酸鹽(1.62g,5.71mmol)稱量到具有攪拌棒的圓底燒瓶中。將2-(6-氨基-2-氧代-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(曱基)氨基曱酸苯酯(0.969g,2.85mmol)溶於乙醇(50mL)，並加至燒瓶中。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。當反應完成，將氬氣通入此反應混合物lh，然後將此混合物用碳酸鈉(飽和水溶液)中和。將產物用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物色語分離((l:l)乙酸乙酉旨CH2Cl2,然後10%(2MNH3的曱醇)的二氯曱烷)。產量700mg,55%.'H畫R(DMSO-d6)37.91(m，2H)，7.38(m，2H)，7.26(m，3H)，7.04(m,4H)，4.23and4.14(2m,2H),3.63及3.51(2m,2H),3.06及2.92(2s,3H)，2.84(t,2H,J=6,9Hz),2.56(t,2H,J=6.9Hz);ESI-MS(m/z,%):449(Mf,100)。^(1-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒(34):將甲基(2-(2-氧代-6-(噻吩-2-曱脒)-3,4-二氫喹啉-l(2M)-基)乙基)氨基曱酸苯酯(700mg，1.56mmol)於EtOH(20mL)中攪拌。對此懸浮液添加固體NaOH(624mg,15.6mmol)，再加水(IOmL)。然後將此燒瓶加裝冷凝器，並加熱至回流2h。當TLC分析顯示反應完成，將此混合物冷卻至室溫並用水稀釋。將產物用二氯曱烷(3x)萃取，並將該合併有機相干燥、過濾並濃縮，然後色語分離(EtOAc,然後10%2MNH3/MeOH的二氯曱烷)。將分離的點用甲醇及醚搗碎。產量(223mg，43%)。NMR(DMSOd6)S7.73(d，1H,J二3.6Hz)，7.59(d,1H,J=5.4Hz)，7.10(m，2H)，6.73(m,2H),6.45(brs，2H),3.91(t，1H,J=7.2Hz),2.81(t,1H,J=7.2Hz),2.65(t,1H，J=7.2Hz),2.50(t,1H,J=7.2Hz);ESI-MS(m/z，％):329(MH+，70)，149(100)，141(80)，127(96)。實施例356-溴-l-(吡咯烷-3-基)-l，2，3,4-四氫奎啉將3-(6-溴-3，4-二氫p奎啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(見實施例29;700mg,1.83mmol)的10mL曱醇溶液，用12mLINHC1水溶液處理。添加HC1溶液時形成沉澱。將額外的曱醇(IOmL)添加以溶解此混合物。將此溶液加熱回流30分鐘。將此溶液濃縮並用CH2C12(2x50mL)萃取。將水層用飽和Na2C03鹼化並用CH2C12(2x100mL)萃取。將合併的有才幾部用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到標題化合物油。產量:404mg(78.4%)。(H-麗R(CDC3)S7.11(dd,J=2.7，9.0Hz，1H),7.04(d，J=2.1Hz,1H),6.57(d，J=8.7Hz，1H),4.36-4.27(m,1H),3.21(t,J=5.4Hz,2H),3.16-2.90(m,4H)，2.71(t，J=6.3Hz,2H)，2.11-2.00(m,1H),1,93-1.78(m，4H)。MS(EI):281.1及283.1(M+l)。6-溴-l-(l-曱基吡咯烷-3-基)-l，2，3，4-四氫會啉將6-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1,2，3，4-四氫喹啉(200mg,0.71mmol)的7mL無水甲醇溶液，用曱醛處理(37%水溶液，791.07mmol),再用乙酸(IOOpL,1,78mmol)處理。將此溶液用氰基氫化鈉處理(67mg,1.07mmol)。將此懸浮液於室溫攪拌3小時。將此混合物濃縮至幹，並在20mLlNNaOH及100mLCH2Cl2間分層。萃取之後，將有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到油狀剩餘物，將其於矽膠上進行快速色語分離(使用5%2MNH3的MeOH/CH2C12)。得到黃色油(153mg，72.9%)。'H-NMR(CDC13)S7.10(dd,J=2.4，8.7Hz，1H),7.04(d，J=2.4Hz,1H)，6.57(d，J=9.0Hz，1H),4.47-4.38(m，1H),3.26(t，J=5.7Hz,2H),2.81-2.68(m，4H)，2.60-2.55(m，1H),2.40-2.24(m,1H)，2.35(s，3H),2.24-2.13(m,1H)，1.92-1.79(m,3H)。MS(EI):295.1及297.1(M+l)。1-(1-曱基吡咯烷-3-基)-1，2，3，4-四氫全#~6-胺將Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)的2mL無水THF懸浮液，用PtBu3(285(iL的10%wt的己烷溶液，0.094mmol)處理。將此混合物於室溫4覺4半5分鐘，然後加入六曱基二矽胺鋰(0.95mL的1MLiHMDS的THF溶液,0.95mmol)。將得到的暗色混合物用在8mLTHF中的6-溴-l-(l-曱基吡咯烷-3-基)-l，2，3，4-四氪會啉(140mg，0.47mmol)處理。將此暗棕色懸浮液於95。C於密封管加熱2小時。將此混合物濃縮，並用5ml的1NHC1溶液處理，然後於室溫攪拌10分鐘。將此混合物在CH2Cl2(100mL)與1NNaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離並用石危酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5%MeOH/CH2C12,然後5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到暗棕色剩餘物(95mg,87.2%)。'H-NMR(CDC13)56.59(d,J=8.4Hz，1H),6.47(dd,J=2.7，8.7Hz，1H),6.42(d,J=2.4Hz，1H),4.45-4.38(m，1H),3.28(brs，2H)，3.23-3.12(m,2H)，2.75-2.60(m,5H),2,45-2,39(m,1H),2.34(s,3H),2.19-2.09(m，1H)，1.92-1.82(m,3H)。MS(EI):232.2(M+l)。N-(l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-1,2，3，4-四氫會啉-6-基)噻汾-2-甲脒將1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，2，3,4-四氫喹啉-6-胺(80mg，0.35mmol)的8mL乙醇溶液，用嚷吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氪碘酸鹽(197mg,0.69mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將此混合物用CH2C12(10mL)稀釋，並將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液在CH2C12(100mL)與INNaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5%MeOH/CH2Cl2，然後5%2MNH3的MeOH/CH2C12)得到淡棕色固體。將此化合物轉換為二鹽酸鹽(95mg，65.6°/o)。'H-NMR(DMSO-d6)57.67(d,J=3,3Hz，1H),7.55(d,J=5.1Hz,1H),7.08-7,06(m,IH)，6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.55-6.50(m，2H),6,29(brs,2H),4.46-4.37(m,IH)，3.21-3.15(m,2H),2.74-2.69(m,4H)，2.50-2.43(m，2H)，2.25(s,3H),2.15-2.04(m,1H),1.86-1.67(m，3H)。MS(ESI):341.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C19H25N4S(MH+):341.1794,觀測值341.1788。實施例36Pd/C,H2THF/EtOhl-(t(二甲基絲)乙基H-硝基4，5-二氫-lH-苯並[b氮雜革-2(3H)-酮(見實施例25)將7-硝基-4，5-二氬-lH-苯並[b〗氮雜革-2(3H)-酮(490mg,2.38mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(685mg,4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g，HINHNaOH,EtOH/H201000C14.28mmol)的15mLDMF懸浮液，於室溫攪拌1天。TLC分衝斤顯示起始原料仍存在。將此混合物用2-氯-N,N-二曱基乙胺鹽酸鹽(685mg，4.75mmol)及碳酸鉀(1.97g,14.28mmol)處理，再用5mLDMF處理，於室溫持續攪拌18小時。之後將此混合物倒入50mLH2O然後用2x100mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到暗色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2-5%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色黏性油(412mg，62.4%)。'H-NMR(DMSO-d6)58.21-8.15(m,2H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),3.92-3.90(m，2H),2.87-2.83(m，2H),2.27(t，J=6.3Hz，2H),2,21-2.11(m，4H),2,03(s，6H)。MS(EI):278.1(M+l)。N，N-二曱基-2-(7-硝基-2，3，4，5-四氫-lH-苯並b氮雜革-l-基)乙胺將1-(2-(二曱基氨基)乙基)-7-硝基-4,5-二氫-1!^-苯並問氮雜革-2(3印-酮(0.8g，2.88mmol)的溶液，用1M硼烷的THF(28.8mL，28.80mmol))容液處理。將此溶液加熱回流6小時然後於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻至0。C,並用甲醇淬滅(20mL)。將此混合物濃縮，溶於甲醇(20mL)，及加熱回流4小時。將反應物濃縮，及將該剩餘物進行矽膠色譜分離，使用以下梯度1.5-5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2以得到黃色油(565mg,74.6%)。!H響畫R(CDC13)57.96(dd,J=2.7,8.7Hz，1H),7.91(d,J=2.7Hz,1H),6.75(d，J=9.0Hz，1H),3.44-3.39(m，2H),3,37-3.33(m,2H),2.88-2.85(m,2H)，2.55-2.51(m,2H)，2.29(s，6H),1.85-1,78(m,4H)。MS(ESI):264.2(M+l)。曱基(2-(7-硝基-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)乙基)氨基甲酸苯酯將N，N-二曱基-2-(7-硝基-2,3，4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-l-基)乙胺(400mg,1.52mmol)的10mLCH2Cl2溶液，滴加氯甲酸苯酯(286|iL，2.28mmol)處理。將反應於室溫攪拌21小時，然後在CH2C12(100mL)與INNaOH(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，及將水層用額外的CH2C12(50mL)萃取。將合併的有機層用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物。將剩餘物於矽膠上使用CH2C12進行快速色譜分離以得到黃色剩餘物(460mg，82.0%)。'H-NMR(CDC13)57.99(dd,J=2.7，9.0Hz,1H),7.93(d,J=2.7Hz，1H)，7.40-7.34(m,2H),7.23-7.18(m，1H),7.10-7,04(m,2H),6.87(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),3.65-3.55(m,4H)，3.39-3.31(m,2H),3.11及3.05(2xs,3H)，2.88-2.85(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)。MS(ESI):370.2(M+l)。2-(7-氨基-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)乙基(甲基)氨基甲酸苯酯將曱基0(7-硝基-H4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-l-基)乙基)氨基曱酸苯酯(450mg,1.22mmol)及釔-活性碳(100/0，65mg，0.06mmol)的THF/EtOH(20mL)1:1混合物懸浮液，於氫氣氣球下攪拌整夜。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾。將過濾墊用20mL曱醇洗滌並將濾液濃縮以得到暗色剩餘物。使用此粗製產物而不經進一步純化(325mg，78.5%)。'H-NMR(CDC13)57.38-7.33(m,2H),7.21-7.08(m,3H),6.87-6.81(m,1H),6.53-6.48(m，2H)，3.57-3.47(m,2H),3.42(brs,2H),3.37-3.28(m,2H)，3.07及3.00(2xs,3H),2.89-2.86(m，2H),2.71-2.68(m,2H),1.75-1.60(m，2H)，1.63-1.50(m,2H)。MS(ESI):340.2(M+l)。甲基(2-(7-(噻吩-2-甲脒)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)乙基)氨基曱酸苯酯將2-(7-氨基-2，3,4,5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革-l-基)乙基(曱基)氨基曱酸苯酯(300mg，0.88mmol)的12mLEtOH溶液，用漆吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氬碘酸鹽(504mg,1.77mmol)處理並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物20分鐘，然後在CH2C12(100mL)與飽和碳酸鈉(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層用額外的50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物，將其於矽膠上進行快速色鐠分離(使用2.5%MeOH/CH2Cl2接著2.5%2MNH3的MeOH/CH2C12)，乾燥後得到黃色固體(210mg,53.2%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.71(dd，J=4,5，9.3Hz，1H)，7.57(d，J=4.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H),7.23-7.19(m,1H)，7.14-7.05(m,3H),7.00-6.97(m,1H),6.64(m,2H),6.33(brs，2H),3.59-3.44(m，2H),3.33-3.26(m,2H),3.06及2,94(2xs,3H)，2,93-2.88(m，2H),2.72-2.63(m，2H),1.75-1.60(m,2H),1.63-1.50(m，2H)。MS(ESI):449.2(M+l,100%)。N-(l-(2-(甲基氨基)乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[bl氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒36將曱基(2-(7-(噻吩-2-甲脒)-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b]氮雜革-1-基)乙基)氨基曱酸苯酯(200mg，0.45mmol)的12mL乙醇溶液，用NaOH(178mg，4.46mmo1)，再用H20(5mL)處理。將此混合物加熱回流6小時。TLC分析顯示存在起始原料。於此時，將NaOH(90mg)添加並持續加熱1小時。將此溶液濃縮至約5mL,並在CH2C12(100mL)與濃鹽水(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層再次用CH2Cl2(50mL)萃取。將合併的有機層用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色油。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用2.5-10%2MNH3的MeOH/CH2C12)以得到黃色固體(60mg，40.5%)。'H-畫R(DMSO-d6)S7.70(d,J=3.3Hz，1H),7.57(d，J=4.8Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.91-6.88(m，1H),6.64-6.62(m,2H),6.33-6.31(m,2H),3.14(t,J=6.3Hz,2H),2.85-2.70(m,2H)，2.77-2.61(m，4H),2.31(s,3H)，1.67-1.62(m,2H),1.50-1.46(m,2H)。MS(EI):329.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C18H25N4S(MH+):329,1794，觀測值329.1802。l-(l-曱基哌啶-4-基)吲哚啉(2):將化合物1(1.0g,8.391mmol)、N-曱基-4-哌啶酮(1.23mL，10.069mmol)及冰醋酸(1.18mL，20.978mmol)的無水曱醇(10mL)溶液，用NaCNBH3(0.63g,10.069mmol)於0。C處理。將得到的混合物至室溫並攪拌3h。將反應物用2NNaOH溶液(IOOmL)稀釋並將產物萃取入CH2C12(2x25mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及該粗製材料用矽膠柱色鐠純化(2MNKb的MeOH:CH2C12,3:97)以得到化合物2(1.15g,63.5%)漿料。'HNMR(DMSO-^4)S7.06-7.01(m,2H)，6.59(t，1H，J=6.6Hz)，6.40(d,1H，J=7.8Hz)，3.40-3.34(m，3H)，2.97-2.91(m，4H)，2.30(s，3H),2.09-2.00(m,2H)，1.80-1.72(m，4H);ESI-MS(m/z,%):217(NfflT,42)。98(100)。5-溴-1-(1-甲基哌咬-4-基)吲咮啉(外將化合物2(1.12g，5.176mmol)的無水DMF(10mL)溶液，用NBS(0.92g，5.176mmol)的無水DMF(5mL)溶液於0。C處理5分鐘。於同溫持續攪拌3小時。將反應物用水稀釋(100mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(2x25mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2SO4)。將溶劑蒸發，並將粗製材料用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，3:97)以得到化合物3(1.15g,76%)漿。'HNMR(DMSO-c/6)S7.14-7.06(m,2H)，6.37(d,1H,J=8.4Hz),3.35-3.24(m,3H,與水峰部合併)，2.93-2.80(m,4H),2.16(s,3H),2.00-1.88(m,2H)，1.64-1.55(m,4H);EI-MS(m/z,%):293，295(M+,溴同位素，47),98(59),97(100)，71(47)。曱基哌咬-4-基)吲咮啉-5-胺(4):將Pd2(dba)3(0.077g,0.084mmol)的無水THF(3mL)溶液用PtBu3(1.04mL，0.338mmol，10%wt的己烷(溶液))於室溫處理。將此混合物用在無水THF(7mL)的化合物3處理(0.5g,1.693mmol)，再用LiHMDS(3.4mL，3.387mmol，1M的THF溶液)處理，將該得到的混合物於10(TC(密封管)攪拌2h。將反應物至室溫，用1NHCl溶液(10mL)淬滅並攪拌10分鐘。將此溶液用1NNaOH溶液(50mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2x25mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物於矽膠上用柱色譜純化(2M順3的MeOH:CH2C12，2:98至5:95)以得到化合物4(0.14g，36%)泡沫，直接用在次一步驟。N-(l-(l-甲基哌咬-4-基)吲咮啉-5-基)噻吩-2-曱脒(37):將化合物4(0.12g，0.518mmol)的無水乙醇(3mL)溶液，用化合物5(0.29g，1.037mmol)於室溫處理，並將得到的混合物於室溫攪拌整夜(18h)。將反應物用飽和NaHC03溶液(20mL)稀釋，並將產物萃取入CH2C12(2x15mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物37(0.1g，57%)固體。'H畫R(DMSO-A)57.67(d，1H，J=3.6Hz),7.54(d，1H，J=5.1Hz)，7.06(t,1H,J=3.9Hz)，6.61(s，1H),6.51(d,1H,J=8.1Hz),6.39(d,1H,J=8.1Hz),6.24(brs,2H),3.30-3.24(m，3H),2.86-2.80(m,4H)，2.16(s，3H)，2.00-1.92(m，2H),1.66-1.56(m，4H);ESI陽MS(m/z,%):341(MH+，100)，244(87);ESI-HRMS計算值，針對C19H25N4S(MH+)，計算值341.1794;觀測值4341.1805;HPLC純度93.24%面積。實施例38formulaseeoriginaldocumentpage1457-硝基-4，5-二氫-lH-苯並[b氮雜羊-2(3H)-酮(1):見實施例25有完整實驗細節及光譜數據7-硝基-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜萆J0H)-酮(2):將化合物l(1.0g,4.85mmol)、l-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(1.785g，9.70mmol)及K2C03(4.02g，29.10mmol)的DMF(10mL)懸浮液，加熱至100。C並攪拌整夜(22.5小時)。將反應混合物至室溫並用H2O(100mL)稀釋並用EtOAc(3x50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮以得到棕色剩餘物。將產物用柱色譜與9-硝基位置異構體(regioisomer)—起分離(2NNH3的MeOH:CH2Cl-2，3:97)以得到化合物2(1.44g,93.5%)混棕色漿。ESI-MS(m/z,%):318.2(Mf,100),233.1(38)。7-氨基-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(3):將化合物2(500mg，1.56mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，用Pd-C(0.05g)處理，並用氫氣通氣。將反應混合物於室溫於氫氣氛圍中攪拌(氣球壓力)整夜(18h)。將此混合物經硅藻土床過濾並用曱醇洗滌(3x25mL)。將合併的有機部分於減壓下乾燥以得到粗製化合物3(0.5g,定量)無色泡沫。'H-NMR(DMSO-^)51.34(m，6H)，1.87-2.22(m，10H),5.00-5.03(m,2H)，6.34-6.52(m，2H)，6.98(d,1H，8.4Hz);ESI-MS(m/z,%):288.2(MH+,100)，203.1(37)。N-(2-氧代-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-2，3,4，5-四氫-lH-苯並[bl氮雜革-7-基)噻吩-2-曱脒(38):將化合物3(449mg，1.64mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，用化合物4(0.936g，3.28mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋，並用CH2C12(2x50mL)萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2.S04)並濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(2NNH3的MeOH:CH2C12，2:98，接著4:96)以得到化合物38(410.3mg，66.2%)黃色固體。'H-麗R(DMSO-cQ51.35(m，6H),2.01-2.30(m,10H)，2.72(brs，2H)，6.44(brs,2H)，6.75(m，2H),7.10(m,1H),7.28(d,1H，J=8.3Hz)，7.62(d,1H，J=5.1Hz),7.74(d，1H，J=3.4Hz)。ESI-MS(m/z，%):397.2(MH+,78)，312(28),156(100),148(53);ESI-HRMS計算值，針對C22H29N40S(MH^),計算值397.2070;觀測值397.2056;HPLC糹屯度93.90%面積。實施例394，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(1):見實施例25有完整實驗細節及光譜數據2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革(2):將LiAlH4(49.63mL,49.63mmol)的1.0MTHF懸浮液，用滴加化合物1(2.0g,12.41mmol)的THF(60mL)溶液處理，同時於(TC攪拌。將得到的反應混合物至室溫並攪拌23小時。將反應用H20(1.9mL)、1NNaOH溶液(1.9mL),及&0(1.9mL)淬滅，同時形成白色沉澱。將此懸浮液過濾，並將該沉澱用CH2C12(3x50mL)洗滌。將濾液乾燥(Na2S04)、濃縮，及於減壓下乾燥以得到化合物2(1.55g,84.7%)棕色固體。'H-NMR(DMSO響4)51.53(m,2H),1.64(m,2H)，2,63(m，2H)，2.88(m，2H)，5.15(brs,1H),6.66(td,1H，7.5,1.2Hz),6.78(dd，1H，7.4,1.0Hz),6.93(t,1H，J=7.4Hz),7.00(d,1H，J=7.0Hz);EI-MS(m/z,%):147(M+,100)，146(44),132(42)，119(40),118(89)。l-(l-甲基P底咬-4-^^)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革(3):將化合物2(1.0g，6.79mmol)、N-曱基-4-哌啶酮(1.00mL,8.15mmol)及乙酸(0.96mL，16.98mmol)的無水曱醇(IOmL)溶液，用NaCNBH3(0.51g，8.15mmol)於(TC處理。將反應混合物至室溫並且攪拌整夜(15小時)。將反應用2NNaOH(100mL)淬滅並用CH2C12(2x25mL)萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(30mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物用柱色語純化(2.0NNH3的MeOH:CH2C12，3:97)以得到化合物3(0.82g,49.4%)黃色油。'H-畫R(DMSO-^)51.55(m，4H),1.74(m，4H),1.96(td，2H，J=11.3,2.6Hz),2.15(s，3H),2.66(m,2H),2.78(m,2H),2.93(m,2H),3.17(m,1H)，6.74(t，1H，J=7.3Hz),6.90(d,1H，J=8.2Hz),7.01(m,2H);EI-MS(m/z,%):244(M+,24)，97(100)，71(37)。7-溴-l-(l-甲基p底-定-4-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革(4):將化合物3(0.73g，2.99mmol)的DMF(5mL)溶液，用NBS(0.53g，2.99mmol)的DMF(5mL)溶液於(TC處理。將反應混合物於(TC攪拌2小時並保存於0。C整夜。將反應混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(25mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將產物經短栓矽膠過濾(2.0NNH3的MeOH:CH2C12，2.5:97.5)以得到化合物4(0.915g，95.3。/。)黃色油。'H-畫R(DMSO-A)51,56(m，4H)，1.72(m，4H)，1.96(td,2H,10.9,2.2Hz)，2.15(s,3H),2.65(m，2H)，2.76(m，2H)，2.93(m，2H)，3.14(m，1H)，6.83(d，1H,8.5Hz),7.19(td，2H,J=8.6，2.4Hz);EI-MS(m/z，％)324(M+，14)322(M+,14)，98(25)，97(100)，96(25),71(38)。l-(l-甲基P底咬-4-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-胺(5):將Pd2(dba)3(70mg，0.077mmol)及PtBu310%wt的己烷(0.94mL,0.31mmol)和THF(5.0mL)懸浮液，用化合物4(500.0mg，1.55mmol)的THF(5.0mL)溶液處理，再用THF中的1M的LiHMDS(3.1mL,3.1mmol)於室溫處理。將得到的棕色混合物於100。C攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並用1NHC1(10mL)處理並攪拌15分鐘。將此混合物用1NNaOH(25mL)鹼化並用CH2C12(2x100mL)萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(IOOmL)、乾燥(Na2S04)並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將粗製產物於矽膠上用快速色譜純化(MeOH:CH2C12.,5:95,再用2N麗3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物5(339.6mg，84.7%)暗色黏性油。N-(l-(l-甲基哌啶-^基)-2，3AS-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒(39):將化合物8(321.6mg,1.24mmol)的無水乙醇(10mL)溶液，用化合物6(707mg,2.48mmol)於室溫處理。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋並用CH2Cl2萃取(2x50mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮以得到棕色剩餘物。將粗製產物於矽膠上柱色譜純化(MeOH:CH2C12.,2:98，接著2NNH3的MeOH:CH2C12，4:96至5:95)以得到化合物39(374.6mg，81.9%)黃色剩餘物。'H-麗R(DMSO匿^)S1.56-1.79(m,9H),1.97(t,2H，J=10.5Hz),2.16(s,3H),2.65(brs,2H),2.80(d，2H，J=10.2Hz),2.91(brs,2H)，3.12(m，1H),6.30(brs,2H)，6.59(m,2H),6.89(d，1H,J=8.9Hz),7,07(t,1H,J=4.5Hz)，7.57(d，1H，J=5.1)，7.70(d，1H，J=3.5Hz);ESI-MS(m/z，％)369(Mg,35),272(100)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+)，計算值369.2101;觀測值369.2107;HPLC純度97.31%面積。實施例407-氨基-l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(1):見實施例38有完整實驗細節及光譜數據l-(2-(哌咬-l-基)乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-胺(2):將LiAlH4(1.0MTHF，3.2mL，3.20mmol)的懸浮液，滴加化合物1(230.7mg，0.803mmol)的無水THF(6mL)溶液於(TC處理。將反應物至室溫並且攪拌整夜(16h)，然後用H20(0.1mL)、INNaOH(0.1mL)淬滅，然後附加的H20(0.1mL)時，形成白色沉澱。將此沉澱物濾除，並用CH2C12(3x25mL)洗滌。將合併的有機部分濃縮並用柱色i普純化於矽膠上(2NNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物2(197.7mg，90.0%)棕色剩餘物。'H-NMR(DMSO-^)S1.36(m，2H),1.45(m，6H),1.60(m,2H)，2.36(m:6H)，2.73(m,2H)，3.06(t,2H,J=7.3Hz)，3.33(s，3H),4.55(brs,2H),6.31(m,2H)，6.64(d，1H，J=8.1Hz);ESI-MS(m/z,%):274(MH+，100)。N-(l-(2-(哌啶-l-基)乙基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-基)噻吩-2-曱脒(40):將化合物2(180mg,0.659mmol)的乙醇(10mL)溶液於室溫，用3(0.376g，1.32mmol)處理。將反應混合物於室溫攪拌整夜(16h)，然後用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋，並萃取入CH2C12(2x50mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗塗(50mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將該粗製產物於矽膠上柱色譜純化(2NNH3的MeOH:CH2Cl-2,2.5:97.5)以得到化合物40(209mg,83.3%)才登色固體。！H-NMR(DMSO陽^)51.37(m,2H),1.48(m,6H),1.65(m,2H),2.42(m,6H),2.65(m,2H),2.85(m，2H),3.18(m,2H),6.31(brs，2H)，6.62(m,2H)，6.88(d,1H，/=9.0Hz)，7.08(t，1H，>/=4.3Hz),7.57(d,1H,J=5.05Hz)，7.70(d，1H,J=3.5Hz);ESI-MS(m/z，％):383(MH+,100)，272(85),252(51)，192(91);ESI-H腹S計算值，針對C22H31N4S(MH+),計算值383.2279;觀測值383.2263;HPLC純度97.02%面積。實施例41formulaseeoriginaldocumentpage150S-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺(3)將2-氟笨胺(2g,17.99mmol)在丙酮(30mL)及吡。定(2.91mL，35.99mmol)中攪拌使溶解。對此溶液緩慢地添加3-氯丙醯氯(3.42g,26.99mmol)。反應混合物開始回流，當此混合物已冷卻至室溫(30分鐘)，TLC分析顯示反應完成。將反應混合物接著用水及HC1(aq)(1N)稀釋並用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相萃取物用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上(30%EtOAc的己烷)色譜分離。產量3.5g,97%.!HNMR(CDC13)52.87(t,2H，J=6.7Hz)，3.89(t,2H，J=6.7Hz)，7.10(m,3H)，7.52(brs,1H)，8.30(t,1H,J=7.5Hz)。EI-MS(m/z,%):201.1(M+,22)，111.1(100)。8-氟-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮(4)將3-氯-N-(2-氟苯基)丙醯胺(3.3g，16.4mmol)及三氯化鋁(10.9g,81.8mmol),合併於RB燒瓶，該燒瓶附攪拌棒，並經氬氣通氣。將此2固體的混合物加熱至16(TC以形成熔融物，攪拌1.5h。將此混合物從加熱浴移除，並當冷卻至低於IO(TC時，仔細加入水以淬滅。將得到的混合物冷卻至室溫，用NaOH中和，並用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥，過濾並蒸發，於矽膠上色譜分離(使用20%EtOAc的己烷(溶液))，得到所需產物。1HNMR顯示一些雜質。產量2.35g,88%.'HNMR(CDC13)S2.66(t,2H，J=7.6Hz)，3.01(t,2H,J=7.6Hz),6.96(m，3H)，8.11(brs，1H)。l-(2-(二甲基絲)乙基)-8-氟-3，4-二氫糾-2(lH)-酮(6)將8誦氟-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(2.31g，13.98mmol)、2-氯-N,N-二曱基乙胺鹽酸鹽(4.03g，27.9mmol)及碳酸鉀(11.78g,85.3mmol)，合併於含攪拌棒的圓底燒瓶。將此燒瓶用氬氣通氣，並加入DMF。將此白色懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水(5x)洗滌，再用濃鹽水(2x)洗滌。將有機相干燥、過濾並濃縮，於矽膠上色譜分離，使用EtOAc洗提劑，產量2.86g，860/。。NMR(CDC13)52.24，(s，6H)，2,51(t，2H,J=7.0Hz),2.59(t，2H，J=7.0Hz),2.87(t,2H，J=7.0Hz),4.09(t,2H,J=7.0Hz),6.98(m,3H)。ESI-MS:237(MH+，29),192(100)。l-(2-(二甲基絲)乙基)-8-氟-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮(7)將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-8-氟-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(2.86g，12.11mmol)稱量至圓底燒瓶，該燒瓶配備攪拌棒。對此添加濃縮疏酸(30mL),並將該燒瓶冷卻至-5。C於冰/鹽浴。對此攪拌溶液，添加硝酸(90%,615.5^L,13.2mmol),並將此得到的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用冰及NaOH(aq)淬滅。將產物用CH2C12(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上色語分離(使用0-10%(2MNH3的MeOH)的二氯曱烷)得到所需產物。產量l.lg，32。/。，產物仍有一些雜質)。'HNMR(CDC13)52.20(s,6H),2.48(t,2H，J=7.0Hz),2.67(t,2H,J=7.0Hz)，2.98(t,2H，J=7.0Hz)，4.16(t,2H,J=7.0Hz)，7.89(m，2H)。ESI畫MS:282(MH+,100)，237(50),192(27)。6-i^-l-(2-(二曱基^J^)乙基)-8-氟-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮(8)將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-8-氟-6-賄基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酉同(500mg,1.77mmo1)稱量至圓底燒瓶，該燒瓶配備攪拌棒。加入乙醇(IOmL)和THF(2mL),再加入Pd(10wt.%，活性碳上)。將此燒瓶加裝氫氣氣球，排氣並再填充氫氣。將該黑色懸浮液於室溫攪拌3h。將固體鈀經硅藻栓(plugofcelite)濾除，並將該硅藻土墊用曱醇洗滌。將濾液濃縮，於矽膠上色譜分離(使用0-107。(2MNH3的MeOH)的乙酸乙酯)以得到將產物。產量325mg,72%.EI-MS:251(M+,3),58(100)。N-(l-(2-(二甲基氨基)乙基)-8-氟-2-氧代-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(41)將6-氨基-l-(2-(二曱基氨基)乙基)-8-氟-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(312mg,1.24mmol)攪拌以溶解於乙醇(15mL)。對此溶液添加多吩-2-碳醯亞胺^L羰酸曱酯氫石典酸鹽(708mg,2.48mmol)。將得到的懸浮液於室溫攪拌2天。當TLC分析顯示反應完成，將此混合物用水及碳酸鈉水溶液稀釋，然後用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮及該粗製產物於矽膠上色譜分離(使用0-10%(2MNH3的MeOH)的乙酸乙酯，然後第2次使用20-80%MeCN的碳酸銨及氫氧化銨緩沖液水溶液(調整為pH10.6))。產量27mg)。！H畫R(DMSO-d6)52.14(s,6H)，2.44(t，2H,J=6.7Hz)，2.49(m,2H,被DMSO峰部蓋住)，2.80(t，2H，J=6.6Hz)，3.95(t,2H，J=6.5Hz)，6.61(m，4H),7.09(m,1H),7.62(m,1H)，7.75(m，1H)。ESI-MS:361(MH+,100),316(40),158.6(57)，136(37)。實施例42formulaseeoriginaldocumentpage1531-(2-(二曱基^J^)乙基)-8-氟-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮(1)有完整實驗細節及光譜數據，請見實施例412-(8-氟-6-硝基-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)-N，N-二甲基乙胺(2)將1-(2-(二曱基氨基)乙基)-8-氟-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(600mg，2.13mmol)添加至備有攪拌棒的圓底燒瓶。將燒瓶密封，並用氬氣通氣。將硼烷THF(1M的THF溶液，21.3mL,21.3mmol)添加至起始原料並且攪拌以溶解。將反應混合物加熱至回流整夜。將反應物冷卻至0。C，用曱醇淬滅(20mL)。將此混合物於真空濃縮，再溶於甲醇，並回流4h。將此混合物濃縮於矽膠上，並色i普分離(使用0-10。/。(2MNH3的MeOH)的二氯甲烷)。產量364mg，640/。。H畫R(CDC13)51.95(m，2H)，2.27(s，6H),2.56(m,2H)，2.77(m,2H),3.41(m，4H),7.69(m，1H)，7.77(dd,1H,J=9Hz，2.7Hz)。EI-MS:58(100)。l-(2-(二曱基^J0乙基)畫8國氟-l，2，3，4-四氫全啉-6-胺(3)將2-(8-氟-6-硝基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)-N，N-二曱基乙胺(340mg，1.27mmol稱量至圓底燒瓶，該燒瓶配備攪拌棒。加入乙醇(8mL)，再加Pd(lOwt.。/。於活性碳上)。將此燒瓶配上氫氣氣球，排空空氣，並再充填氫氣。將反應混合物於氣球壓力於室溫攪拌2h。將反應混合物經硅藻土墊過濾，將該墊用曱醇洗滌。將濾液濃縮，於矽膠上色譜分離(使用0-10%(2MNH3的MeOH)的二氯曱烷)。產量270mg,89%.ESI-MS:238(MH+,100),193(37),147(31)。N-(l-(2-(二甲基氨基)乙基)-8-氟-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(42)於圓底燒瓶將l-(2-(二曱基氨基)乙基)-8-氟-l,2，3,4-四氫喹啉-6-胺(222mg，0.935mmol)攪拌以溶解於乙醇。對此溶液添加噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(533mg,1.87mmo1)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。當TLC分析顯反應完成，將此混合物用水及碳酸鈉水溶液稀釋，然後用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮及該粗製產物於矽膠上色譜分離(使用0-10。/。(2MNH3的MeOH)的乙酸乙酯，然後第2次，使用20-80%MeCN的碳酸銨及氬氧化銨緩衝液水溶液(調整為pH10.6))。產量46mg,15%.'H畫R(DMSO-d6)S1.75(m，2H),2.16(s，6H)，2.46(m,2H),2.66(m,2H),3.12(m,4H),6.40(m,4H)，7.07(m，1H)，7.57(m,1H),7.71(m，1H)。ESI-MS:347(MH+,33)，276(100),143(12)。實施例433-(5-硝基-2-氧代吲咮啉-3-亞基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(2):將化合物1(1.0g，5.613mmol)、N-Boc-3-p比咯烷酮(1.039mL，5,613mmol)在7NNH3的曱醇(10mL)溶液回流2h。將反應物至室溫、過濾，用曱醇洗滌(2x5mL)並於真空乾燥以得到化合物2固體(1.88g,97%)。NMR(DMSO-^)511.29(s,1H),8.19(dd，1H，J=2.1，8.7Hz),8.14(d,1H，J=1.8Hz),7.05(d，1H,J=8.4Hz),4.56(s,2H),3.61(t，2H,J=7.2Hz)，3,36-3.30(m，2H，匯合於DMSO峰部)，1,44(s，9H);ESI-MS(m/z,%):368(M+Na,23)，272(48)，246(MH十-Boc,100)。3-(5-M-2-氧代吲哚啉-3-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(3):將化合物2(0.3g,0.868mmol)的7NNH3於甲醇(10mL)溶液，用Pd-C(0.03g)處理，並用氫氣通氣。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌(氣球壓力)3h。將反應經硅藻土過濾床，用甲醇洗滌(3x10mL)。將合併的有機層蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2M雨3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物3(0.25g，91%)固體。！HNMR(DMSO"6)S9.99(s,1H),6.57-6.50(m,2H),6.39(d，1H，J=8.7Hz),4.69(d，2H,J=4.2Hz),3.56-3.35(m,3H)，3.15-3.04(m,2H),2.50-2.49(m，1H),1.98-1.66(m，2H)，1.37(s，9H);ESI-MS(m/z,%):340(M+Na，5),244(100),218(MH+-Boc，84)。3_(2-氧代-5-(瘞吩_2-曱脒)吲咮啉_3_基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5):將化合物3(0.24g，0.756mmol)的無水乙醇(5mL)溶液，用化合物4(0.43g,1.512mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌16h。將反應物用飽和NaHCC>3溶液(25mL)稀釋並將產物萃取入CH2C12(2x20mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，將溶劑蒸發並將粗產物用柱色語純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,3:97)以得到化合物5(0.225g,70%)固體。'HNMR(DMSO-^0510.29(s,1H),7.71(d，1H,J=2.4Hz),7.58(d,1H,J=5.1Hz),7.08(t,1H，J=4.5Hz)，6.78-6.76(m,2H),6.68(d，1H，J=7.8Hz),6.39(s,2H),3.59-3.25(m，3H),3.21-3.05(m,2H),2.56-2.50(m,IH)，2.03-1.68(m,2H)，1.37(s，9H);ESI-MS(m/z，％):427(MH+，100)。N-(2-氧代-3-(吡咯烷-3-基)吲咮啉-5-基)噻吩-2-曱脒(43):將化合物5(0.21g,0.492mmol)的曱醇(10mL)溶液，用1NHC1溶液(10mL)處理，並將得到的溶液回流30分鐘。將反應物至室溫並將溶劑蒸發。將此粗製物溶於水(10mL)、過濾並用水洗滌(2x5mL)。將合併的水層蒸發以得到化合物43(0.173g,88%)固體。'HNMR(DMS0-4)S11.50(brs，1H),10.87(d,1H,J=3.0Hz),9.79(s,1H),9.69-9.46(m,2H),8.80(d,1H，J=7.5Hz),8.19-8.16(m，2H)，7.43(s,IH)，7.37(t，1H，J=4.5Hz)，7.30(d，1H，J=8.1Hz),7.01(d，1H,J=8.1Hz),3.50-3.32(m,IH)，3.30-3.02(m,3H)，2.75-2.50(m,2H),2.18-2.08(m，1H),1.96-1.40(m,1H);HPLC純度95.52%面積。曱基(2-(7-硝基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)乙基)M曱酸苯酯(2):將化合物1(1.5g，6.016mmol)的無水CH2C12(25mL)溶液，用氯曱酸苯酯(1.13mL,9.024mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌24h。將反應物用1NNaOH溶液稀釋(50mL)並將產物萃取入CH2C12(2x50mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物於矽膠上用柱色譜純化(CH2Cl2)以得到化合物2(1.89g,89%)漿料。'HNMR(CDC13)57.49-7.31(m,4H),7.18(t,1H,J=7.2Hz),7.04-6.90(m,3H),3.68-3.55(m,4H)，3.41(t，2H,J=5.7Hz),3.16-3.07(m，3H)，2.79(t,2H，J=6.3Hz),1.99-1.91(m，2H);ESI-MS(m/z，％):378(M+Na,29),356(MI^,100)。2-(7-氨基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)乙基(曱基)氨基甲酸苯酯(3):將化合物2(1.85g，5.205mmol)的無水乙醇(30mL)溶液，用Pd-C(0.2g)處理，並用氫氣通氣。將反應於氫氣於室溫攪拌(氣球壓力)3h。將反應經硅藻土過濾床並用曱醇洗滌(3x20mL)。將合併的有機層蒸發以得到粗製化合物3(1.67g,99%)漿。ESI-MS(m/z，%):326(Mf,100)。甲基P-C7-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)氨基曱酸苯酯(5):將化合物3(1.65g,5,070mmol)的無水乙醇(50mL)溶液，用化合物4(2.89g,10.141mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌24h。將反應物用飽和NaHC03溶液(100mL)稀釋，並將產物萃取入CH2C12(2x50mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(25mL)並千燥(Na2S04)。將溶劑蒸發，並將粗製產物於矽膠上柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5:97.5)以得到化合物5(1.8g,82%)泡沫。'HNMR(畫SO-t4)57.53-7.51(m，1H),7.42-7.37(m,1H),7.31-7.27(m,1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.13-7.02(m,3H),6.96(d,1H,J=7.5Hz)，6.91(d,1H，J=7.8Hz),6.29(d,1H,J=4.5Hz)，6.22(d,1H,J=7.8Hz)，5.71(brs,1H),4.78(brs,1H),3.65-3.52(m,4H),3.35(t,2H,J=5.7Hz)，3.11，3.03(2s,3H)，2.74-2.69(m，2H)，1.97-1.89(m,2H);ESI-MS(m/z,%):435(Mg,100)。N-(l-(2-(曱基^J0乙基H，2，3，4-四氫"i^-7-基)噢吩-2-曱脒(44):將化合物5(1.30g，2.991mmol)的乙醇:H20(30mL,3:1)溶液，用NaOH(1.19g，29.916mmol)於室溫處理，並將得到的溶液回流6h。將反應物至室溫，用CH2Cl2稀釋(25mL)，並用濃鹽水洗滌(15mL)。將水層再次用CH2C12(2x20mL)萃取，將合併012(312層乾燥^32804)。將溶劑蒸發，並將粗製產物於矽膠上柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，5:95至1:9)以得到化合物44(0.6g,64%)固體。'HNMR(DMSO-t/6)37.69(d，1H,J=3.0Hz),7,57(dd,1H,J=0.9,5.1Hz)，7.07(dd,1H,J=3.6，5,1Hz)，6.78(d,1H,J=7.5Hz)，6.22(brs，2H),6.08(d，1H,J=1.2Hz),5.99(dd，1H,J=1.5，7.6Hz)，3.27-3.23(m,4H)，2.68-2.61(m，4H)，2.31(s，3H)，1.87-1.80(m，2H);ESI-MS(m/z,%):315(MH+,100);ESI-HRMS計算值，針對C17H23N4S(MH+)，計算值315.1637;觀測值315.1652;HPLC純度98.67%面積。實施例45formulaseeoriginaldocumentpage1587-硝基-4，5-二氫-lH-苯並[b]氮雜革-2(3H)-酮(1):參照上述實驗例，有完整實驗細節及光譜數據l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-7-硝基-4，5-二氫-lH-苯並b氮雜革-2(3H)-酮(2):將化合物1(1.50g,7.27mmol)、氯乙基-1-曱基吡咯烷鹽酸鹽(2.68g，14.55mmol)、Nal(0.545g，3.64mmol)及K2C03(6.03g,43.65mmol)的無KDMF(30mL)懸浮液，於室溫攪拌整夜(18h)。將反應混合物用水稀釋(200mL)並將產物萃取至EtOAc(2x75mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將產物用柱色譜與9-硝基位置異構體一起分離(2.0NNH3的MeOH:CH2Cl-2，3:97)以得到2(1.54g，66%)混棕色漿料。ESI-MS(m/z，％):318(MH+,100)。7-氨基-l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)4，S-二氫-lH-苯並[b氮雜革畫2(3H)-酮(3):將2(600mg，1.89mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，用Pd-C(~0.06g)處理，用氫氣通氣。將反應混合物於室溫於氫氣氛圍中(氣球壓力)攪拌整夜(18h)。將此混合物經硅藻土床過濾並用曱醇洗滌(3x25mL)。將合併的有機部分濃縮以得到椋色剩餘物。將產物以乾式柱色譜純化(2NNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得化合物3(435mg,80%)無色泡沫。'H-NMR(DMSO-A,300MHz)5:1.29-1.38(m，2H),1.54-1.60(m,2H),1.66-1.82(m:2H),1.89-2.10(m,10H),2.38-2.45(m，2H)，2.84-2.91(m，1H)，5.07(brs，2H)，6.36-6.52(m,2H)，6.85-6.98(m,1H)。1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2,3,4，5-四氫-111-苯並[13]氮雜革-7-胺(4):將化合物3(825mg,2.87mmol)的無水THF(15mL)溶液冷卻至0°C,並滴加LiAlH4(1.0M,THF中，11.5mL，11.5mmol)處理。將反應混合物回溫至室溫並且攪拌整夜(23h)。將反應混合物冷卻至0。C並用H20(0.4mL)、2NNaOH(0.4mL)淬滅，及額外的H20(0.4mL)並攪拌30分鐘，此時形成白色沉澱。將固體濾除，並用CH2C12洗滌(2x50mL)，將該濾液濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(2NNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物4(590mg,75%)稠棕色漿。1\-(1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2，3，4，5-四氫-111-苯並[1)氮雜革-7-基)噻吩-2-曱脒(45):將4(170mg，0.62mmol)的無水乙醇(15mL)溶液用5(0.355g,1.24mmol)處理並於室溫攪拌整夜(17h)。將反應混合物用^t包和NaHC03溶液(100mL)稀釋並用CH2C12(2x50mL)萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2.S04)並濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(MeOH:CH2C12,2:98，再用2NNH3的MeOH:CH2C123:97)以得到化合物45(177mg,74。/。)黃色固體。'H-畫R(DMSO-^)S:1.38-1.69(m,8H),1.83-1.89(m，2H),2.02-2.12(m,2H),2.19(s，3H),2.65-2.68(m，2H),2.80-3.12(m，5H),6.32(brs，2H),6.62-6.64(m,2H),6.85-6.88(d，1H,J=8.9Hz),7.06-7.09(t,1H,J=3.8Hz)，7.56-7.58(d，1H,J=5.0Hz),7.69-7.71(d，1H，J=3.6Hz);ESI-MS(m/z,%):383(MH+，33)，192(100),142(51)。ESI-HRMS計算值，針對C22H3。N4S(MH^)，計算值383.2253;觀測值383.2263;HPLC純度:93.49%面積。實施例46formulaseeoriginaldocumentpage1602，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜革(1):見實施例25有完整實驗細節及光譜數據3-(2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(2):將化合物1(1.74g，11.82mmol)、N-Boc-3-吡咯烷酮(3.28g,17.73mmol)及乙酸(1.35mL，20.68mmol)的無水曱醇(25mL)溶液冷卻至(TC，並用NaCNBH3(1.67g,26.59mmol)的曱醇(5mL)溶液處理。將反應物至室溫並且攪拌整夜(16h)。將反應物用2NNaOH(180mL)稀釋並萃取入EtOAc(2xi00mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(EtOAc:己烷，l:4)以得到化合物2(3.24g,87%)漿料。'HNMR(DMSO-^)51.35-1.39(m,9H),1.44-1.64(m,4H)，1.81-1.88(m，1H)，2,13-2.18(m，1H),2.67-2.75(m，4H),3.04-3.07(m,1H)，3.16-3.22(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.53-3.60(m,1H),4.01-4.04(m,1H),6.83-6.87(m，1H),6.98-7.00(m，1H),7.08-7.13(m,2H);ESI-MS(m/z,%):317(MH+,7),261(100)。3-(7-溴-2，3A5-四氫-lH-苯並b]氮雜革-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(3):將化合物2(3.15g，9.97mmol)的DMF(15mL)溶液冷卻至0°C，並滴加N-溴琥珀醯胺(1.77g,9.97mmol)的DMF(15mL)〖容液處理。將反應混合物於0。C攪拌3小時，然後用水(100mL)稀釋並萃取入EtOAc(2x100mL)。將合併的有4^部分用濃鹽水洗滌(100mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(EtOAc:己烷，l:9)以得到化合物3(3,26g,83%)泡沫。)HNMR(DMSO-c4)51.38(s,9H)，1.41-1.52(m,5H),1.80-1.87(m,1H)，2.12-2.17(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.79-2.92(m,2H)，3.00-3.08(m，1H),3.15-3.25(m，1H)，3.53-3.59(m,1H),3.96-4.04(m,1H),6.93-6.96(d，1H,J=8.4Hz),7.23(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.29(d，1H,J=2.4Hz);ESI-MS(m/z，％):395(MH+,7),341(92),339(100)。7-溴-l-(吡咯烷-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[bl氮雜莩(4):將化合物3(2.2g,5.56mmol)的曱醇(溶劑等級，25mL)溶液，用1NHCl(40mL)處理，並將產生的混合物回流30分鐘。將反應物至室溫，將曱醇蒸發及該溶液用6NNaOH(pH14)鹼化。將產物萃取至CH2C12(3x50mL)及將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮以得到粗製產物4(1.49g,91%)漿料。'HNMR(DMSO-^)51.47-1.62(m，6H)，1.97-2.08(m,1H),2.59-2.68Cm,3H),2.73-2.79(m，2H)，2.84-2.88(m，2H),3.08-3.09(m，1H),3.78-3.87(m,1H),6.85(d,1H,J=8.4Hz)，7.22(dd,1H，J=2.4,8.4Hz)，7.26(d,1H，J=2.4Hz);ESI-MS(m/z,%):297,295(M+,100)。7-溴-l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革(5):將化合物4(0.79g，2.68mmol)的無水曱醇(10mL)溶液，用曱醛(37%,H20中，0.26g,3.22mmol)處理，再用乙酸(0.38mL,6.707mmol)及NaCNBH3(0.20g,3.22mmol)於室溫處理。將反應混合物於室溫攪拌整夜(16h)。將反應用2NNaOH(50mL)鹼化，並將產物萃取入CH2C12(2x25mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(25mL)、千燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(CH2Cl2,再用2NNH3的MeOH:CH2Cl-2,5:95)以得到化合物5(0.74g，90%)棕色固體。^NMR(DMSO-^)51,48-1.49(m，2H),1.59-1.72(m，3H),2.22(s,3H)，2.54-2.66(m,5H),2.89-2.90(m，2H),3.33(brs，2H)，3.90-3.94(m，1H)，6.78(d，1H,J=8.5Hz)，7.20(dd，1H,J=2.5,8.5Hz),7.26(d，1H，J=2.5Hz);ESI-MS(m/z，％):311(MH+,97)，309(100)。l-(l-甲基吡咯烷-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並bl氮雜革-7-胺(6):將Pd2(dba)3(105mg，O.llmmol)及PtBu3(10%wt，己烷中，1.40mL，0.46mmol)的無水THF(5mL)懸浮液，用化合物5(713mg，2.30mmol)的THF(10mL)溶液處理，再用LiHMDS(1M，THF中，4.6mL，4.60mmol)於室溫處理。將得到的暗棕色混合物於密封管加熱至10(TC並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用1NHC1(20mL)處理，並攪拌15分鐘，用1NNaOH(50mL)鹼化。將產物萃取至CH2C12(2x50mL)，將該合併的有機部分用濃鹽水洗滌(25mL)、乾燥(MgS04)、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將粗製產物用柱色譜純化(2NNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物6(531mg，94%)漿料。N-(l-(l-曱基吡咯烷-3-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒(46):將化合物6(494mg,2.01mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，用化合物7(1.15g,4.03mmol)處理，並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(100mL)稀釋並用CH2C12(2x50mL)萃取。將合併的有機部分用濃鹽水洗塗(25mL)、乾燥(Mg—S04)、過濾並濃縮。將粗製產物用柱色譜純化(MeOH:CH2C12,2:98,再用2NNH3的MeOH:CH2C12，2.5:97.5，接著5:95)以得到化合物46(559mg,78%)固體。'H畫R(DMSO-^)S1.50-1.51(m,2H)，1.65-1.72(m，3H),2.13-2.17(m,1H)，2.24(s，2H),2.32-2.35(m,1H)，2.63-2.70(m,5H)，2.83-2.90(m,2H),3.21(s,1H),3.92-3.96(m,1H),6.31(brs,2H),6.60-6.68(m,2H),6.78-6.92(m,1H),7.06-7.11(m,1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.69-7.72(m,1H);ESI-MS(m/z,%):355(MH+,83),272(100),178(82);ESI-HRMS計算值，針對C2。H27N4S(MH+),計算值355.1960;觀測值355.1950;HPLC純度92.12%面積。實施例474-(3，4-二氫全啉-l(2H)-基)哌梵-l-羧酸叔丁酯formulaseeoriginaldocumentpage163將1，2，3，4-四氫喹啉(1.06g，7.51mmol)及4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.24g，11.26mmol)的20mL1，2-二氯乙烷溶液，用三乙醯氧基硼氬化鈉(4.77g,22.53mmol)，再用乙酸(1.28mL，22.53mmol)處理。將此懸浮液於室溫攪拌整夜。在此時，TLC分析顯示1，2，3，4-四氳p套啉與更極性點一同存在。對該反應混合物添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.12g，5.63mmol)及三乙醯氧基硼氬化鈉(2.39g，11.28mmol)。將此懸浮液於室溫攪拌4天。之後將此混合物冷卻至0°C,用20mLINNaOH淬滅並攪拌20分鐘。將有機層分離及將水層用50mLCH2Cl2萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物。將此剩餘物用Biotage純化系統純化，使用矽膠40M柱。使用梯度5%乙酸乙酉旨己烷至30%乙酸乙酯己烷，超過10柱體積，以得到標題化合物(0.89g，37.4%)。'H-NMR(CDC13)S7.09-7.03(m，1H),6.97—6.94(m,1H)，6.65(d，J=8.4Hz，1H)，6.60-6.55(m,1H)，4.30-4.19(m，2H),3.80—3.70(m,1H),3.17(t，J=5.7Hz，2H)，2.84_2.71(m，2H)，2.73(t，J=6.3Hz,2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.78-1.63(m,4H):1.48(s，9H)。MS(ESI):317.2(M+l)。4-(6-溴-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯將4-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.85g，2.69mmol)的15mLDMF溶液冷卻至0°C,然後滴加NBS(478mg,2.69mmol)的12mLDMF處理。將反應於0。C攪拌1小時，然後用100mLH2O處理。將此懸浮液用2x75mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗塗(2x50("Pd2(db3)3EtOHINHCIMeOH回流mL),用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到淡棕色油。將此剩餘物進行矽膠色鐠分離(使用Biotage純化系統(25+M柱，0-20%乙酸乙酯/己烷超過10柱體積))得到黏性油，固體化以得到白色固體(852mg，80.4%)。、H-NMR(CDC13)57.10(dd，J=2.4Hz,8.7Hz,1H)，7.05-7.04(m,1H),6,51(d,J=9.0Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),3.71-3.64(m,1H)，3.14(t,J=6.0Hz,2H),2.82—2.74(m，2H)，2.69(t,J=6.3Hz,2H),1.91—1.77(m，2H),1.61—1.57(m，4H),1.47(s,9H)。MS(ESI):395.1及377.1(M+l)。4-(6-氨基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)哌梵-l-羧酸叔丁酯將Pd2(dba)3(29mg,0.032mmol)的2mL無水THF懸浮液，用PtBu3(400(iL10%wt的己烷溶液，0.13mmol)處理，並於室溫攪拌5分鐘。對此混合物添加4-(6-溴-3,4-二氫會啉-l(2H)-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(250mg,0.63mmol)，再加六曱基二矽胺鋰(1.3mL1M溶液於THF,1.3mmol)。將得到的暗棕色懸浮液於95。C加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並用5ml的1M四丁基氟化銨溶液於THF處理，然後於室溫攪拌30分鐘。將此混合物於乙酸乙酯(IOOmL)與H20(20mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5。/。2MNH3的甲醇/CH2Cl2)以得到黏性暗棕色剩餘物(160mg,76.6%)。'H-麗R(CDC13)56.56(d,J=8.4Hz,1H),6.48(dd，J=2.7,8.7Hz，1H)，6.43-6.42(m,1H)，4.25-4.21(m,2H)，3.69—3.59(m,1H),3.24(brs,2H),3.07(t,J=5.4Hz,2H)，2.78-2.72(m,2H),2.66(t，J=6.6Hz，2H),1.93一1.83(m,2H),1.76一1.55(m，4H)，1.47(s,9H)。MS(ESI):332.2(M+l,100%)。164實施例483-(7-溴-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(l):見實施例46有完整實驗細節及光i普數據3-(7-氨基-2，3，4，5-四氫-lH-苯並b氮雜革-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(2):將Pd2(dba)3(0.13g，0.145mmol)及PtBu3(1.76mL，0.581mmol,10%wt，己烷中)的無水THF(5mL)懸浮液，用化合物1(1.15g,2.908mmol)的THF(溶液)(15mL)溶液處理，再用LiHMDS(5.81mL，5.817mmol,1M溶液，THF中)於室溫處理。將得到的暗棕色混合物於密封管加熱至100°C並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用TBAF(5mL,1MTHF溶液)處理並攪拌20分鐘。將反應物用水稀釋(25mL)並將產物萃取入醚(3x50mL)及將該合併有機部分乾燥(Na2S04)並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將該粗製產物於矽膠上柱色i普純化(2NNH3的甲醇CH2C12,2:98)以得到化合物2(0.96g，定量)泡沫。'HNMR(CDC13)56.77(d，1H，J=8.1Hz)，6.52-6.44(m,2H)，3.97-3.86(m，1H),3.70-3.40(m,2H),3.32-3.09(m，2H),2.85-2.77(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.14-2.04(m,1H)，1.90-1.72(m，1H)，1.68-1.50(m,4H)，1,44(s,9H);ESI-MS(m/z，%):332(MH+，49)，276(100)。3-(7-(噻吩-2-甲脒)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(4):將化合物2(0.94g，2.836mmol)的無水乙醇(25mL)溶液，用化合物3(1.61g,5.672mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋，並萃取入CH2C12(2x50mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2-S04)。將溶劑蒸發，並將粗製產物用柱色譜純化(2NNH3的MeOH:CH2C12，2.5:97.5)以得到化合物4(1.05g,85%)泡沫。!H畫R(CDC13)S7.44-7.36(m,2H)，7.07(dd，1H，J=3.6,5.1Hz)，6.93(d，1H，J=8.1Hz),6.80-6.72(m，2H)，4.85(brs,2H)，4.03-3.97(m，1H),3.75-3.48(m，2H)，3.31-3.18(m,2H),2.90-2.84(m,2H)，2.76-2.72(m,2H)，2.21-2.11(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.70-1.52(m,4H),1.46(s，9H);ESI-MS(m/z，％):441(MH+,100)。N-(l-(吡咯烷J-基)-2^一，5-四氫-lH-苯並[bj氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒(48》將化合物4(0.8g，1.815mmol)的曱醇(10mL)溶液，用1NHCl(10mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物溶於水(10mL),過濾並洗滌。將水蒸發以得到化合物48(0.7g,93%)固體。'H畫R(DMSO-4)511.44(s，1H),9.78-9.65(m,3H)，8.78(s，1H),8.17-8.15(m,2H)，7.37(t，1H,J=4.2Hz),7.20-7.08(m,3H),3.50-3.40(m,1H),3.38-3.26(m，1H),3.17-2.90(m,4H),2.76(brt，2H)，2.30-2.20(m，1H),2.00-1.90(m，1H)，1.70-1.50(m,4H);ESI-MS(m/z，％):341(MH+，38),272(100);ESI-HRMS計算值，針對C19H25N4S(MH+,游離鹼)，計算值341.1794;觀測值341.1801;HPLC純度98.20%面積。實施例493-(吲哚啉-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(2):將化合物1(1.88mL，16.782mmol)、N-Boc-3-吡咯烷酮(3.73g，20.139mmol)的無水甲醇(20mL)溶液，用乙酸(2.37mL,41.956mmol)再用NaCNBH3(1.26g，20.139mmol)於(TC處理。將反應物至室溫並攪拌3h。將反應用1NNaOH溶液(100mL)鹼化並將產物萃取入CH2C12(3x25mL)。將合併的CH2Cl2層乾燥(Na2S04)並將溶劑蒸發以得到粗產物。將粗產物用柱色語純化(乙酸乙酯己烷，l:9)以得到化合物2(4.2g，87%)漿料。函R(CDC13)57.08-7.02(m,2H),6.66(t,1H,J=7.5Hz),6.49(d，1H，J=7.8Hz)，4.17-4.05(m，1H),3.70-3.51(m，2H),3.47-3.37(m,4H),2.95(t，2H，J=8.4Hz),2.18-1.99(m,2H)，1.46(s，9H);ESI-MS(m/z，0/0):289(MH+,16),233(100)。3-(5-溴吲咪啉-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(3):將化合物2(4.15g,14.390mmol)的無水DMF(30mL)〉容液，用NBS(2.56g，14.390mmol)的無水DMF(20mL)溶液於(TC處理，將得到的溶液於同溫攪拌3h。將反應物用水稀釋(150mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(3x30mL)。將合併的乙酸乙酯層用水(2x25mL)、濃鹽水(25mL)洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色鐠純化(乙酸乙酯己烷，1:4)以得到化合物3(5.12g,97%)漿料。、HNMR(CDC13)57.18-7.07(m，2H)，6.33(d,1H,J=8.7Hz)，4.13-3.99(m，1H),3.68-3.26(m，6H),2.94(t,2H,J=8.1Hz),2.17-1.99(m，2H),1.46(s，9H);ESI-MS(m/z，％):390(畫a+，6),368(MH+,3)，313,311(100)。3-(5-M吲咮啉-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(4):將Pd2(dba)3(0.124g，0.136mmol)及PtBu3(1.65mL,0.544mmol，10%wt,己烷中)的無水THF(5mL)懸浮液，用化合物3(1.0g,2.722mmol)的THF(15mL)溶液，再用LiHMDS(5.44mL,5.445mmol，1MTHF溶液)於室溫處理。將得到的暗棕色混合物於密封管加熱至100。C並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用TBAF處理(5mL，1MTHF溶液)並攪拌20分鐘。將反應物用水稀釋(25mL)並將產物萃取入醚(3x30mL)及將該合併有機部分乾燥(Na2S04)並濃縮以得到暗棕色剩餘物。將粗製產物用柱色語純化(2NNH3的甲醇CH2C12,3:97)以得到化合物4(0.68g，82%)泡沫。ESI-MS(m/z,%):304(Mtf，16),248(100)，134(25)。3-(5-(噻吩-2-甲脒)巧l味啉-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(6):將化合物4(0.65g，2.142mmol)的無水乙醇(15mL)溶液，用化合物5(1.22g,4.284mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。.將反應混合物用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋，並萃取至CH2C12(2x50mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2.S04)。將溶劑蒸發，並將粗製產物用柱色譜純化(2NNH3的甲醇CH2C12,5:95)以得到化合物6(0.68g，77%)泡沫。&麗R(DMSO-^)57,42-7.36(m,2H)，7.06(dd，1H，J=3.6，4.9Hz),6.79(brs,1H),6.71(t，1H,J=5,1Hz)，6.48(d，1H,J=8.1Hz),4.89(brs，2H),4.12-4.02(m,1H),3.68-3.35(m,6H)，2,93(t，2H,J=8.1Hz)，2.14-2.04(m,2H),1.46(s，9H);ESI-MS(m/z,%):413(]VfflT，100)。N-(l-(吡咯烷-3-基)吲咮啉-5-基)瘞吩-2-甲脒(49):將化合物6(0.35g,0.848mmol)的曱醇(IOmL)溶液，用1NHC1(10mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物溶於水(10mL)、過濾並洗滌。將水蒸發以得到化合物49(0.3g，92%)固體。!H畫R(DMSOO511.25(s,1H),9.82-9.60(m，3H)，8.63(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.36(t，1H，J=4.5Hz),7,12-7.06(m,2H),6.68(d，1H，J=8.4Hz),4.39-4.35(m,1H),3.56-3.06(m,6H)，2.96(t，2H，J=8.1Hz)，2.18-2.00(m,2H);ESI-MS(m/z，%):313(Mf，游離鹼，100)，244(61);ESI-HRMS計算值，針對C17H21N4S(MH+,游離鹼)，計算值313.1481;觀測值313.1473;HPLC純度94.05%面積。實施例503-(5-溴吲哚啉-l-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(l):見實施例49有完整實驗細節及光語數據5-溴-1-(吡咯烷-3-基)吲咪啉(2):將化合物1(3.0g,8.168mmol)的曱醇(25mL)溶液，用1NHC1(25mL)處理，並將產生的混合物回流lh。將反應物至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物用1NNaOH溶液i成化(pH14)並將產物萃取入CH2C12(3x25mL)。將合併的CH2Cl2層乾燥(Na2S04)並將溶劑蒸發以得到化合物2(1.75g,80%)漿料。麗R(畫SO-^)57.12-7.06(m，2H)，6.45(d,1H,J=8.1Hz)，4.00-3.92(m,1H)，3.34(t，2H，J=8.4Hz)，2.96-2.66(m,7H),1.92-1.80(m，H)，1.69-1.60(m,1H);ESI-MS(m/z,%):267，269(MH+,100)。5-溴-l-(l-曱基吡咯烷-3-基)吲咮啉(3):將化合物2(1.0g,3.743mmoI)的無水甲醇(10mL)溶液，用HCHO(0.36g，4.491mmol，37%，水中)，再用乙酸(0.53mL,9.357mmol)及NaCNBH3(0.28g，4.491mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌整夜(14h)。將反應用2NNaOH溶液鹼化(50mL)並將產物萃取入CH2C12(2x25mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色語純化(2MNH3的曱醇CH2C12，5:95)以得到化合物3(0.7g,66.6%)漿料。!HNMR(CDCl3)57.12-7.08(m,2H)，6.35(d,1H,J=1699.0Hz)，4.19-4.10(m,1H),3.45-3.39(m,2H)，2.91(t,2H，J=8.1Hz)，2.70-2.63(m,3H),2.51-2.43(m,1H)，2.34(s，3H),2.19-2.07(m，1H)，1.93-1.81(m,1H);ESI-MS(m/z，％):281,283(MH+,100)。1-(1-甲基吡咯烷_3-基)吲哚啉-5-胺(4):將Pd2(dba)3(0.1g,0.113mmol)及PtBu3(1.38mL,0.455mmol,10%wt,己烷中)的無水THF(3mL)懸浮液，用化合物3(0.64g，2.276mmol)的THF(7mL)溶液，再用LiHMDS(4.55mL,4.552mmol,1MTHF溶液)於室溫處理。將得到的暗棕色混合物於密封管加熱至10(TC並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用lNHCl溶液(5mL)處理並攪拌20分鐘。將反應用2NNaOH溶液(25mL)鹼化，並將產物萃取入CH2C12(3x20mL)及將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發，將粗製產物於矽膠上柱色鐠純化(2NNH3的MeOH:CH2C12，5:95)以得到化合物4(0.44g,89%)漿料。&NMR(DMSO-^)S6.38(s，1H)，6.30-6.23(m,2H),4.31(brs,2H),4.01-3.92(m，1H)，3.14(t,2H，J=8.1Hz),2.68(t，2H:J=8.1Hz)，2.56-2.50(m,3H)，2.37-2.29(m,1H),2.21(s，3H)，2.02-1.90(m,1H)，1.76-1.66(m，1H);ESI-MS(m/z，％):218(MH+，100)。N-(l-(l-甲基吡咯烷-3-基)吲咮啉-5-基)噻吩-2-曱脒(50):將化合物4(0.4g,1.840mmol)的無水乙醇(10mL)溶液，用化合物5(1.04g,3.681mmol)處理並於室溫攪拌整夜(16h)。將反應混合物用飽和NaHC03溶液(25mL)稀釋，並萃取至CH2C12(2x25mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2.S04)。將溶劑蒸發，並將粗製產物用柱色語純化(2NNH3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物50(0.43g，72%)固體。畫R(DMSO-A)57.68(d，1H,J=3.0Hz),7.58(dd,1H,J=1.2,5.1Hz),7.07(dd,1H,J=3.6,4.9Hz)，6.62(s,1H)，6.52-6.48(m，2H),6.32(brs,2H),4.16-4.08(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，2.81(t,2H,J=8.1Hz),2.63-2.55(m，3H),2.38-2.31(m，1H),2.24(s，3H)，2.09-1.97(m,1H),1.82-1.71(m，1H);ESI-MS(m/z，％):327(MH",100)，244(83);ESI陽HRMS計算值，針對C18H23N4S(MH+)，計算值327.1637;觀測值327.1650;HPLC純度95.54%面積。實施例51Br、已r、ClMeNHEtB「、甲苯Kl丁HF1MBh^THFCl日「、、《"U'HMDS.『Pd2(dba)3/、PtSu3、1THF義WEtOHNH51l-(6-溴-3，4-二氫奮啉-l(2H)-基)-2-氯乙酮將6-溴-1，2,3，4-四氫喹啉(2.09g，9.85mmol)的55mL甲苯溶液，用2-氯乙醯基氯(0.863mL,10.84mmol)滴加處理10分鐘。將得到的懸浮液於室溫攪拌1.5小時然後於95。C加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將該黃色溶液用20mL乙酸乙酯稀釋，並用25mL的飽和重碳酸鈉水溶液處理。將此混合物倒入分液漏鬥並萃取。將有^f幾層分離，用石克酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物於矽膠上用快速色譜分離純化(使用30%乙酸乙酯:70%己烷作為洗提劑)。於減壓乾燥後，得到白色固體(產量2.4g,84%)。'H-NMR(CDC13)57.35—7.33(m，3H)，4.19(s,2H),3.80(t,J=6,3Hz,2H),2.74(t,J=6.6Hz,2H)，2.04—1.98(m,2H)。l-(6-溴-3，4-二氫奮啉-l(2H)-基)-2-(乙基(曱基)絲)乙酮將l-(6-溴-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)-2-氯乙酮(1g，3.47mmol)及磺化鉀(0.115g，0.693mmol)的10mLTHF懸浮液，用JV-甲基乙胺(1.786mL,20.79mmol)處理。將此混合物於室溫攪拌2小時然後於65。C加熱1小時。將此混合物濃縮，並在CH2C12(100mL)與飽和碳酸氬鈉(25mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到淡棕色剩餘物。將剩餘物進行快速色譜分離於矽膠上(使用5%2MNH3的甲醇/95。/。CH2C12)以得到淡棕色剩餘物(1.06g,98。/。)。！H-NMR(CDCl3)57.52—7.40(brs,1H),7.30—7.27(m,2H)，3,80(t,J=6.0Hz，2H),3.28(s,2H),2.72(t，J=6.9Hz,2H)，2.50(四重峰，J=7.2Hz，2H)，2.30(s，3H),1.96(四重峰，J=6.6Hz，2H)，1.03(t,J^7.2Hz，3H)。MS(ESI):311.1及313.1(M+l,100%)。2-(6-溴-3，4-二氫全#"1(211)-基)-]\-乙基-N-甲基乙胺將l-(6-溴-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)-2-(乙基(曱基)氨基)乙酮(1.05g，3.37mmol)的THF(10mL)溶液冷卻至0°C,然後用THF中的BH3(1M)(33.7mL，33.7mmol)處理。使該澄清溶液回溫至室溫並且於此溫度攪拌3天。將此混合物冷卻至0。C,並小心滴加甲醇(5mL)處理。攪拌15分鐘後，將此混合物濃縮至幹，然後溶於曱醇(25mL)並再次濃縮。將剩餘物溶解於25mL曱醇並加熱回流5小時，然後於室溫攪拌整夜。將反應物濃縮至幹以得到淡黃色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%2MNH3的MeOH/95%CH2C12)以得到無色剩餘物(0.89g,89%)。'H-NMR(CDC13)57.09(dd，J=1.8，6.6Hz,1H)，7.02—7.01(m,1H)，6.44(d:J-6.6Hz,1H),3.36(t，J=5.7Hz,2H),3.29(t,J=4.2Hz,2H),2.70(t,J=4.8Hz，2H),2.53—2.43(m,4H)，2.28(s，3H),1.94—1.88(m，2H),1,06(t，J=5.4Hz，3H)。MS(ESI):397.1及399.1(M+l，100%)。l-(2-(乙基(曱基)氨基)乙基)-l，2，3，4-四氫全啉-6-胺將2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)-N-乙基-N-甲基乙胺(500mg，1.682mmol)的THF(15mL)溶液，用三(二千叉丙酮)二4巴(0)(77mg，0.084mmol),再用三叔丁基膦的己烷(溶液)(10%wt)(0.612mL,0.202mmol)處理。將得到的紫色混合物，用LiHMDS(六曱基二矽胺鋰)(1M,THF中(5.05mL,5.05m腦l))處理。將反應小瓶密峰，並將暗色混合物於90。C加熱2小時。將此混合物移到125mL燒瓶，冷卻至0°C,並用10mL的2NHC1溶液處理。攪拌10分鐘後，將此混合物用1NNaOH鹼化，並用2x75mLCH2C12萃取。萃取之後，將合併的有機層用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到暗色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離(使用2.5%甲醇/97.5%CH2C12,接著5。/02MNH3的甲醇/95。/oCH2Cl2)以得到暗棕色剩餘物(351mg,89%)。！H-N證(CDC13)56.49-6.48(2H),6.41(brs,1H),3.36-3.31(m,2H),3.21(t,J=5.7Hz,2H)，3.20(brs,2H)，2.68(t，J=6.3Hz,2H),2.56_2.43(m，4H),2.28(s,3H)，1.95-1.87(m，2H)，1.07(t,J=7.2Hz，3H)。MS(ESI):234,2(M+l)。N-(l-(2-(乙基(曱基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(51)將1-(2-(乙基(曱基)氨基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(335mg,1.436mmol)的乙醇(15mL)溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(819mg,2.87mmol)—部分處理。將此混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物在100mLCH2Cl2與20mL飽和Na2C03溶液之間分層。萃取之後，將有機層分離，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黃棕色剩餘物。將剩餘物進行快速色譜分離於矽膠上(使用2.5%曱醇/97.5。/。CH2Cl2然後5。/。2MNH3的曱醇/95%CH2C12)以得到暗黃色剩餘物(360mg,73.2%)。NMR(DMSO-d6)57.67(d,J=3.6Hz,1H)，7.55(dd,J=0.9,5.1Hz，IH)，7.07(dd，J=3.6,4.8Hz，1H),6.58—6.48(3H),6.30(brs，2H)，3.30-3.22(m,4H),2.65(t，J=6.0Hz,2H)，2.46—2.36(m，4H),2.20(s,3H),1.87—1.80(m，2H),0.97(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI):343.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C19H27N4S(MH+):343.1950，觀測值343.1946。實施例528-氟-6-硝基-3，4-二氫壹啉-2(lH)-酮對攪拌中的8-氟-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(見實施例41細節)(2g,12.11mmol)的硫酸(12ml)溶液，冷卻至-5。C,添加硝酸，為90%(0.565ml,12.11mmol)的水l:l溶液。將反應混合物於-5。C攪拌20分鐘，然後加冰淬冷，沉澱產物用過濾收集。將灰白固體溶解於二氯曱烷、乾燥、過濾並濃縮，及於矽膠上色鐠分離(使用0-10°/。乙酸乙酯的二氯曱烷作為洗提劑)，以得到所需8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(2.33g,11.09mmol,92%產量)。HN03H2S04173NMR(DMSO-^)510.73(brs,1H),8.03(m，1H),8.02(m，1H)，3.08(t，J=7.5Hz，2H)，2.57(t，J=7.5Hz,1H)。8-氟-6-硝基-l，2，3，4-四氫全啉對攪拌中的8-氟-6-竭基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酉同(950mg,4.52mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，添加硼烷-四氫呋喃絡合物(45.2ml,45.2mmol)的THF溶液。將反應混合物加熱至回流溫度整夜。然後將反應混合物冷卻至CTC並用甲醇淬滅。將該經淬滅的混合物於真空濃縮、再溶於甲醇及再濃縮，然後於曱醇中回流2h。將此混合物濃縮於矽膠上，並色譜分離(使用0-200/0乙酸乙酯的己烷)。'HNMR(DMSO-057.77-7.71(m,1H),7.73(m,1H)，7.31(brs,1H),3.35-3.28(m,2H)，2.77(t,J=6.2Hz,2H)，1.85-1.77(m，2H)。2-(8-氟-6-硝基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)-N，N-二曱基乙胺對攪拌中的8-氟-6-硝基-l，2,3,4-四氫喹啉(670mg,3.42mmol)的A^V-二甲基曱醯胺(15ml)溶液，冷卻至0。C，添加氫化鈉，60%(437mg,10.93mmol),同時劇烈攪拌。當起泡消退，加入2-氯-A^V-二曱基乙胺鹽酸鹽(兆4mg，6.83mmol),並將該反應混合物(暗紅)於室溫攪拌。2小時後，無產物觀察到，故將反應加熱至90。C並且攪拌。1h後，TLC顯示反應完成。然後將此混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併的有機相用1:1水濃鹽水(2x)，接著濃鹽水(lx)洗滌。將有機相千燥、過濾並濃縮，然後色譜分離(0-10。/。(2MNH3的甲醇)的1:1乙酸乙酯:二氯曱烷)，得到所需2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫會啉-l(2H)-基)-N，N-二甲基乙胺(514mg,1.923mmol,56.3%產量)。NMR(DMSO-4)57.77(dd,J=15Hz,2.7Hz,1H);7.72(m,1H);3.55-3.48(m,2H);3.43-3.39(m,2H);2.78-2.74(m，2H),2.49-2.44(m,2H);2.16(s,6H);1.88-1.79(m，2H)。ESI-MS(m/z，％):268(MH+，100);223(5)。2-(8-氟-6-硝基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸苯酯對攪拌中的2-(8-氟-6-硝基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)-N，N-二曱基乙胺(500mg，1.871mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液，於室溫緩慢地經由注射器滴加氯曱酸苯酯(0.352m1,2.81mmol)。將得到的溶液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著用水稀釋及碳酸鉀(稀釋)並用二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後色i普分離(0-50%乙酸乙酯的己烷)，得到所需2-(8-氟-6-硝基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(曱基)氨基甲酸笨酯(576mg,1.543mmol，82%產量)。NMR(DMS0-4)S7.85-7.76(m,1H);7.75-7.70(m,1H);7.34(t，J二7Hz，1H);7.22-7.16(m，1H);6.99-6.95(m，2H);3.77-3.65(m,3H);3.60-3.54(m,1H);3.43(t,J=5.5Hz,2H);3.02，2.93(2s，3H);2.75(t，J=5.8,2H);1.90-1.81(m，2H)。ESI-MS(m/z，％):374(MH+,100)。2-(6-絲-8-氟-3，4-二氫喹^l(2H)-基)乙基(曱基)絲甲酸苯酯對攪拌中的2-(8-氟-6-硝基-3，4-二氬喹啉-l(2H)-基)乙基(甲基)氨基甲酸苯酯(560mg，1.500mmol)的〉容液，添加4巴-活性石灰，10wt°/。(160mg，0.150mmol)。將得到的懸浮液於室溫於氫氣氣球壓力氛圍攪拌。3h後，大多數起始原料被消耗，由於存在少量雜質，反應停止。將反應混合物經由硅藻土墊過濾、濃縮以得到棕色油。將剩餘物乾燥，並直接使用在接續的反應。得到粗製產物2-(6-氨基-S-氟-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(曱基)氨基曱酸苯酯(449mg，1.308mmol,87%產量)。NMR(DMSO-^)57.40-7,35(m,2H);7.23-7.17(m,1H);7.10-7.05(m，2H);6.19(d，J=14Hz,1H);6.06(s,1H);4.85-4.72(m，2H);3.57-3.53(m,1H);3.46-3.42(m，1H);3.13-2.93(m，4H);3.07,2.95(2s,3H);2.57(t，J=6.3Hz，1H);1.74-1.65(m，2H)。ESI-MS(m/z,%):344(MH+)。2一(8_氟-6-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫喹啉-1(211)-基)乙基(曱基)氨基甲酸苯酯(52)對攪拌中的2-(6-氨基-8-氟-3，4-二氫喹啉-1(211)-基)乙基(曱基)氨基甲酸苯酯(426mg,1.241mmol)的乙醇(12ml)溶液，添加p塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫碘酸鹽(708mg，2.481mmol)。將反應混合物在室溫於氬氣中攪拌整夜。將反應混合物接著用水及碳酸鈉稀釋，然後用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後色譜分離(40-100%乙酸乙酯的己烷)，得到所需2-(8-氟-6-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(甲基)氨基曱酸苯酯52(422mg，0.933mmol,75%產量)。畫R(DMSO-^)57.74-7.71(m,1H);7.59-7.57(m，1H);7.41-7.36(m,2H);7.23-7.18(m，1H);7.14-7.07(m，3H);6.50-6.42(m,3H);6.37(s，1H);3.62(t，J=6Hz,1H);3.51(t，J=6Hz,1H);3.30(t，J=6Hz,1H);3.23(t，J=6Hz，1H);3.15-3.09(m,2H);3.09,2.97(2s，3H);2.69(t,J=6Hz，2H);1.83-1.75(m,2H)。EI-MS(m/z，％):452(M+，8);288(60);179(100)。N畫(8-氟-l-(2-(曱基^&)乙基)-l，2，3，4-四氫壹啉-6-基)噻吩-2-甲脒對攪拌中的2-(8-氟-6-(噻吩-2-曱脒)-3，4-二氫喹啉-1(211)-基)乙基(曱基)氨基曱酸苯酯(400mg,0.884mmol)的乙醇(llml)溶液，添加氫氧化鈉(354mg，8.84mmol)的水(5.5ml)溶液。將得到的混合物攪拌回流，並用TLC監視。3h後，反應混合物顯示形成一些產物，及一些起始原料。由於形成一些副產物，反應中止，用水稀釋並用二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後色譜分離(0-10。/。(2MNH3的MeOH)的二氯甲烷)，得到所需N-(8-氟-l-(2-(曱基氨基)乙基)-l，2，3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(67mg，0.202mmol,22.80%產量)。僱R(DMSO-c4)S7.71(d，J=3，1H);7.58(d,J=5Hz，1H);7.07(dd,J=5Hz,3Hz，1H);6.48-6.43(m，2H);6.41(brd，J=15Hz，1H);6.34(s，1H);3.09(m,4H);2.73-2,64(m,4H);2.31(s,3H);1.77-1.72(m,2H)。EI-MS(m/z，％):332(M+，9),288(100)。N-(8-氟-l-(2-(甲基氨基)乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒二鹽酸鹽對攪拌中的N-(8-氟-1-(2-(曱基氨基)乙基)-1,2,3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(57mg,0.171mmol)的曱醇(3ml)溶液，添加鹽酸(二乙醚中，1M(0.514ml,0.514mmol))。將得到的溶液濃縮以得到所需N-(8-氟-l-(2-(曱基氨基)乙基)-1，2，3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽(69mg,0.170mmol，99%產量)。NMR(DMSO-^)S9.79(s，1H);9.13(brs，2H);8.84(s,1H);8.16(d，J=4.8Hz);7.37(t，J=4.3Hz,1H);7.14(d,J=14Hz,1H);6.94(s，lH);3.47-3.40(m，2H);3.24-3.18(m,2H);3.18-3.10(m，2H);2.76(t,J=6Hz,2H);2.58(t,J=5.1Hz，3H);1.85-1.78(m，2H)。EI-MS(m/z，％):332(M+,9);288(100)。HRMS計算值，針對C17H21FN4S(M+)，計算值332.1477,觀測值332.1471。HPLC純度95%。176實施例53formulaseeoriginaldocumentpage177l-(2-(二乙基^J^)乙基)-6-硝基-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮1(2g,10.41mmol)、2-(二乙基氨基)乙基氯鹽酸鹽(2.69g,15.61mmol)、及碳酸鉀(6.47g,46.8mmol)的DMF(25mL)懸浮液，於室溫攪拌3天。將此混合物用水稀釋(50mL)，然後萃取入乙酸乙酯(2x75mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(2x20mL)，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黏性黃色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色i普分離(使用2.5。/。2MNH3的曱醇/95。/。CH2Cl2)，減壓乾燥後得到黃色固體(2.35g，78%)。'H-雨R(CDC13)58.15(dd，J=2.7，9.0Hz，1H),8.06—8.05(m，1H)，7.30-7.25(m，1H),4.09(t，J=6.9Hz，2H)，3.00(t,J=6.9Hz，2H),2.73-2.60(m,8H),1.03(t,J=7.2Hz,6H)。1.Devitaetal,WO03/0453137V，iV-二乙基-2-(6-硝基-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙胺將l-(2-(二乙基氨基)乙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1g，3.43mmol)及lMBH3的THF(17.16ml,17.16mmol)溶液於室溫攪拌整夜。之後，將反應物冷卻至0。C,然後小心滴加曱醇(25mL)處理。將此混合物於(TC攪拌10分鐘，然後用旋轉蒸發器濃縮以得到黃色固體。將此化合物溶於40mL甲醇並加熱回流3小時。冷卻後，將溶劑蒸發，及將得到的黃棕色剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%2M順3的甲醇/95%CH2C12)以得到亮黃色剩餘物(0.87g,91%)。'H-NMR(CDC13)57.96(dd,J=2.7，9.0Hz,1H),7.85—7.84(m,1H)，6.51(d,J=9.0Hz,1H)，3.47(t，J=5.4Hz，4H)，2.74(t,J=6.3Hz,2H)，2.68-2.59(m,6H),1.99-1.91(m，2H)，1.05(t,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI):278.2(M+l)。l-(2-(二乙基^J^)乙基)-l，2，3，4-四氬會養6-胺將yV,yV-二乙基-2-(6-硝基-3,4-二氬會啉-l(2H)-基)乙胺(0.85g,3.06mmol)及釔-碳，10%wt(0.163g，0.153mmol)的乙醇(30mL)懸浮液，於室溫於氫氣氣球下攪拌整夜。將此混合物經由硅藻土墊過濾。將此硅藻土墊用20mL甲醇洗滌。將濾液濃縮，並將剩餘物於矽膠上進行快速色i普分離(使用5%2MNH3的甲醇/95%CH2C12)以得到暗棕色剩餘物(685mg，90%)。]H-NMR(CDC13)56.63-6.32(m,3H)，3.37-3.23(m，4H)，2.74-2.56(m,8H),1.93(t，J=5.7Hz,2H),1.08(t,J=7.2Hz,6H)。MS(ESI):248.2(M+l)。N-(l-(2-(二乙基^J^)乙基)-1，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-曱脒(53)將1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(670mg,2.71mmol)的乙醇(25mL)溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫碘酸鹽(1545mg,5.42mmol)—部分處理。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮，然後在150mLCH2Cl2及40mL飽和Na2C03溶液之間分層。萃取之後，將有機層分離，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到黃棕色剩餘物。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5-5%曱醇/97.5-95%012。12接著5%2M畫3的曱醇/95%CH2C12)以得到暗黃色剩餘物，於減壓乾燥後固體化(670mgof53,69.4%)。'H-NMR(DMSO-d6)S7.67(d,J=3.0Hz,1H)，7.54(d,J=4.8Hz,1H)，7.07(dd，J=3.6,4.5Hz,IH)，6.57—6.48(m,3H),5.76(brs,2H)，3.32-3.25(m，4H),2.67—2.63(m，2H),2.52—2.48(m，6H)，1.86-1.82(m,2H),0.97(t,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI):357.2(M+l)。ESI-HRMS計算值，針對C2oH29N4S(MH+):357.2107,觀測值357.2110。實施例544-(P引味啉-l-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯(2):將口引咮啉1(2.0g，16.78mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.68g，18.46mmol)的無水1,2-二氯乙烷(30mL)溶液，用乙酸(2.4mL,42.00mmol)處理，再用NaBH(OAc)3(5.34g,25.2mmol)於(TC處理。將得到的混合物至室溫並攪拌3h。將反應用1NNaOH溶液(50mL)鹼化並將產物萃取入乙酸乙酯(2x50mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色i普純化(乙酸乙酯己烷，l:4)以得到化合物2(5.0g,99%)漿料。'HNMR(CDC13)57,05(t,2H，J=7.8Hz),6.62(t，1H，J=7.2Hz),6.43(d,1H，J=7.5Hz)，4.25-4.20(m，2H)，3.55-3.46(m，2H),3.35(t,2H,J=8.4Hz)，2.95(t，2H,J=8.4Hz),2.77(t,2H,J=12.3Hz),1.81-1.77(m，2H)，1.63-1.51(m,2H)，1.47(s,9H);ESI-MS(m/z,%)303(MH+,5),247(100)。4-(5-溴吲哚啉-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(3):將化合物2(2.0g，6.61mmol)的無水DMF(10mL)溶液，用iV-溴琥珀醯亞胺(U7g，6.61mmol)的DMF(10mL)溶液於0"C處理30分鐘。將反應於同溫攪拌3.5h。將反應物用水稀釋(200mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(3x25mL)。將合併的乙酸乙酯層用水(2x50mL)、濃鹽水(25mL)洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(乙酸乙酯己烷，1:4)以得到化合物3(2.5g,99%)漿料。NMR(CDC13)S7.13-7.10(m，2H)，6.27(d,1H,J=9.0Hz),4.28-4.20(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.35(t,2H,J=8.4Hz),2.93(t，2H,J=8.4Hz)，2.75(t,2H,J=12.9Hz),1.78-1,72(m，2H),1.60-1.49(m,2H),1.46(s,9H);ESI-MS(m/z,%)381，383(固十，3),325,327(100)。4-(5-(噻吩-2-甲脒)吲哚啉-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(6):將Pd2(dba)3(0.08g，0.087mmol)的無7KTHF(5mL)溶液，用PtBu3(1.06mL，0.351mmol,10%，於己烷中)，再用化合物3(0.67g，1,757mmol)的無水THF(5mL》容液及LiHMDS(3.51mL,3.514mmol)於室溫處理。將得到的混合物於密封管中於100。C攪拌3h。將反應物至室溫並用TBAF(5mL，於THF中的1M溶液)淬滅。攪拌15分鐘後，將溶液用1NNaOH溶液(50mL)鹼化並將產物萃取入CH2C12(3x20mL)。將合併的CH2Cb層乾燥(Na2S04)並蒸發以得到粗製產物。將粗產物用柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，2.5:97,5)以得到化合物4(0.4g，72%)泡沫。將化合物4(0.38g,0.683mmol)的無水乙醇(10mL)溶液，用化合物5(0.68g,2.394mmol)於室溫處理，並將此得到的混合物攪拌整夜。將反應物用飽和NaHC03溶液(50mL)鹼化，將產物萃取入CH2C12(2x25mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發並將粗產物用柱色譜純化(2M麗3的MeOH:CH2C12,5:95)以得到化合物6(0.43g,85%)固體。'HNMR(DMSO-c/6)57.72(d,1H,J=3.0Hz)，7.62(d，1H，J=4.8Hz)，7.10(dd,1H，J=3.6,4.9Hz),6.68(s,1H)，6.59(d,1H，J=8.1Hz),6.47(d，1H，J=8.4Hz)，4.05(d,2H，J=12.3Hz)，3.58-3.50(m,1H),3.28-3.24(m,2H),2.90-2.78(m,4H),1.68(d,2H，J=11.1Hz),1.50-1.36(m,11H);ESI-MS(m/z，％)427(MH+,100)。N-(l-(哌咬-4-基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-曱脒二鹽酸鹽(54):將化合物6(0.23g,0.539mmol)的曱醇(IOmL)溶液，用1NHC1溶液(lOmL)處理，並將得到的混合物回流30分鐘。將反應物至室溫並將溶劑蒸發。將粗製物溶於水(10mL),過濾並用水洗滌(2x5mL)。將合併的水層蒸發以得到化合物54(0.18g，84°/。)二鹽酸鹽鹽.)HNMR(DMSO-^)S11.21(s，1H)，9.64(s,1H)，9.20-9.04(m，2H),8.60(s,1H)，8.15-8.12(m,2H)，7.36(t,1H,J=4.5Hz)，7.11-7.03(m，2H),6.66(d,1H,J=8.4Hz),3,86-3.74(m,1H)，3.44-3.32(m，4H),3.06-2.92(m，4H),1.98-1.78(m，4H);ESI-MS(m/z，%)327(Mf,100)，244(81);ESI-HRMS計算值，針對C18H23N4S(MH+)，計算值327.1637;觀測值327.1636;HPLC純度98.86%面積。實施例558陶氟-6-硝基-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮將攪拌中的8-氟-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(見實施例41細節)，(5g,30.3mmol)的硫酸溶液，冷卻至-5。C,添加發煙硝酸的(1.413ml,30.3mmol)水1:1混合物。將得到的混合物於-5"C攪拌20分鐘。20分鐘後，將反應加水淬滅，將過濾收集的產物沉澱。將濾餅溶於二氯曱烷及少量甲醇、乾燥、過濾並濃縮於矽膠上然後色譜分離(使用0-10%乙酸乙酯的二氯曱烷)以得到所需8-氟-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)國酮(5.9g，28.1m腦l,93°/0產量)。'HNMR(DMSO-A)S10.73(brs，1H)，8.03(m，1H),8.02(m,1H)，3.08(t，J=7.5Hz，2H),2.57(t，J=7.5Hz,1H)。8-氟-6-硝基-l，2，3，4-四氫全啉將8-氟-6-硝基-3，4-二氬唾啉-2(lH)-酮(5.9g,28.1mmol)的硼烷-THF絡合物，1M的THF(140ml，140mmol)攪拌。將此溶液加熱至6CTC並且攪拌整夜。將此混合物於冰浴中冷卻，並加入曱醇(30mL)淬滅。將經淬滅的溶液濃縮，然後溶於曱醇，並回流1h。將此溶液濃縮於矽膠上並色譜分離(使用5-30%乙酸乙酯的己烷)以得到所需8-氟-6-硝基-1,2，3,4-四氳p奎啉(4.34g,22.12mmol,79%產量)。'HNMR(DMSO-^)57.77-7.71(m,1H),7.73(m,1H),7,31(brs,1H),3.35-3.28(m,2H),2.77(t，J=6.2Hz，2H),1.85-1.77(m，2H)。8-氟-1-(2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫*啉將攪拌中的8-氟-6-硝基-l,2,3，4-四氫喹啉(500mg,2.55mmol)的W,二甲基曱醯胺(llml)溶液冷卻至0°C，添加氮化鈉，60%(326mg，8.16mmol)，並劇烈攪拌。當起泡消退，加入2-(2-氯乙基)-l-甲基吡咯烷鹽酸鹽(^38mg,5.10mmo1)，並將該反應混合物(暗紅色)於卯。C攪拌1h。TLC分析顯示反應混合完成。將此混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機相用濃鹽水及水(3x)l:l混合物洗滌，再用濃鹽水(lx)洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將剩餘物色語分離(乙酸乙酯，然後用10%曱醇的1:1乙酸乙酯:二氯甲烷)，得到所需8-氟-l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-6-竭基-1，2，3，4-四氬會啉(665mg,2.164mmol,85%產量)。'H雨R(DMSO-c4)S7.77(dd,J=15，2.7Hz，1H),7.71(d，J=2.4Hz，1H),3.43-3.32(m，4H),2.94-2.88(m，1H)，2.78-2.73(m，2H)，2.19(s,3H),2.06-1.97(m,2H),1.91-1.83(m，4H);1.64-1.56(m，4H)。8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-l，2，3，4-四氫會#^6-胺將攪拌中的8-氟-1-(2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(660mg,2.147mmol)的四氬吹喊(6ml)及乙醇(6.00ml)溶液，添加4巴-碳，10wt%(229mg，0.215mmol)。將此懸浮液於氫氣氣球壓力攪拌，並用TLC監控。4h後，反應完成。將此混合物經硅藻土墊過濾，再用曱醇洗滌。然後將濾液濃縮並於高真空泵乾燥。將剩餘物(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1,2，3,4-四氬喹啉-6-胺(590mg,2.127mmol，99%產量))直接用在之後的反應.'HNMR(DMSO-c4)56.16(dd,J=14.7，2.4Hz，1H);6.04(m,1H)，4.70(brs，1H)，2.99-2.93(m，3H)，2.88-2.82(m,2H),2.57-2.53(m，2H),2.24(s，3H),2.15-2.05(m,2H);1,93-1.87(m，2H),1.69-1.60(m，4H),1.44-1.35(m，2H)。AL(8-氟-l-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脈對攪拌中的8-氟-1-(2-(1-曱基吡咯烷-2-基)乙基)-1，2,3,4-四氫喹啉-6-胺(5S0mg，2,091mmol)的乙醇(15ml)溶液，添加瘞吩-2-,灰醯亞胺石克羰酸甲酯氫碘酸鹽(1193mg，4.18mmol)固體。將得到的懸浮液在室溫於氬氣中攪拌整夜。將反應混合物用水及碳酸鈉(飽和)淬滅，並用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮。然後將剩餘物色譜分離(用乙酸乙酯，然後用0-10%(2MNH3的曱醇)的二氯曱烷)，得到所需,(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1，2,3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(485mg,1.255mmol,60.0%產量)。&畫R(DMSO-^)S7.71(d，J=3Hz，1H),7.57(d,J=4.5Hz,1H),7.07(dd,J=4.8,3.9Hz,1H),6.44(brs，2H),6.39-6.34(m,2H):3.07-3.02(m，4H),2.95-2.89(m,1H),2.69-2.65(m，2H),2.21(s，3H),2.03-1.99(m,2H)，1.94-1.87(m,2H),1.76-1.74(m，2H)，1.63-1.59(m，2H),1.46-1.40(m，2H)。AL(S-氟-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽將#-(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1，2，3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(485mg,1.255mmol)溶於曱醇(2.5ml)和鹽酸(1.0M在二乙醚(2.510ml,2.510mmol)中)的混合物。將此溶液濃縮，得到所需,(8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-1，2,3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒二鹽酸鹽55(575mg,1.251mmol,100%產量)。NMR(DMSO-^4)S11.44(brs,1H)，11.07(m，1H)，9.79(brs,1H)，8.82(brs，1H),8.16m，2H),7.36(t，J=4.4Hz,1H)，7.10(d，J=13Hz，1H),6.91(brs，1H),4.19(brs,2H),3.54-3.47(m,1H),3.25-3.16(m，5H),3.02-2.96(m,1H)，2.77-2.73(m,5H),2.29-2.22(m，2H),1.97-1.91(m,3H),1.85-1.81(m,2H),1.72-1.64(m,1H)。MS-EI+(m/z，%)386(100,M+)，288(55)，275(82)，111(68),84(64)。EI+-HRMS計算值，針對C2,H27FN4S+(M+)計算值386.1938,觀測值386.1940。實施例56及實施例57A41-(l-曱基吡咯烷-3-基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒(56及57):將35的對映異構體混合物使用製備性手性HPLC柱色語分離，以得到56及57。柱ChiralpakAS-H(0.46x25cm)S/N07-8314溶劑:40%異丙醇(0.1%DEA)/C02100bar波長220nm流速3mL/min。第1洗提異構體在3.36min(56):ESI-MS(m/z，％)341.2(MH十，100);ESI-HRMS,計算值針對C19H25N4S(MH+)，計算值341.1794;觀測值:341.1798;手性純度100%;化學純度97.0%。第2洗提異構體在4.17min(57):ESI-MS(m/z,%)341.2(MH+,100);ESI-HRMS計算值，針對C19H24N4S(MH+)，計算值341.1794;觀測值:341.1790;手性純度99.86%;化學純度97.1。/。。實施例58formulaseeoriginaldocumentpage1854-(2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b]氮雜羊-l-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯4，5-二氫-lH-苯並b]氮雜革-2(3H)-酮(2):將化合物1(1g，6.793mmol)、N-叔丁氧基羰基-4-哌咬酮(1.35g，6.793mmol)及乙酸(0.44mL，6.793mmol)的25mL1,2-二氯乙烷混合物，冷卻至0°C,並用NaBH(OAc)3(2.16g,10.19mmol)處理。將反應物至室溫並攪拌2天。將此溶液用3NNaOH溶液(125mL)稀釋，並用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層用濃鹽水洗滌(50mL)、乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物於矽膠上進行快速色語分離(使用5%乙酸乙酯/己烷)。將樣品濃縮並乾燥得到無色翁性液體，化合物2(2.12g,94%)。'HNMR(CDCl3)S7.12-7.08(m:2H)，6.93(d,J=7.8Hz,1H)，6.83(t，J=14.7Hz,1H),4.16-4.13(m,2H),3.42(tt,J=7.2,22.2Hz，1H),2.98(brs，2H),2.85-2.75(m,4H),1.88(d,J=12.0Hz，2H),1.73-1.60(m,6H),1.47(s,9H);MS-ESI(m/z,%):331(MH+,17)，275(100)。4-(7-溴-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[bl氮雜革-l-基)哌咬-l-羧酸叔丁酯(3):將化合物2(1.004g，3.026mmol)的DMF(15mL)溶液冷卻至0°C，並滴加NBS(0.5408g，3.026mmol)的DMF(15mL)溶液處理。將反應混合物於0。C攪拌1.5小時。將反應物用H2O稀釋(100mL)並用乙酸乙酯萃取(200mL)。將有機層用濃鹽水洗滌並千燥(Na2S04)。將粗製產物於矽膠上用快速色i普分離純化(使用5。/。EtOAc/己烷)，得到白色固體，化合物3(1.26,101%)。'H畫R(CDC13)57.21-7.15(m，2H),6.78(d，J=8.4Hz,1H)，4.15-4.12(m,2H),3.35(tt，J=7.2，18.3Hz，1H),2.95(brs，2H)，2.90-2.69(m，4H)，1.84(d,J=12.3,2H),1.71-1.62(m,6H),1.46(s,9H);MS-ESI(m/z,%):411(MH+,15),409(M+,15),355(96),353(100)。4-(7-氨基-2，3，4，5-四氬-lH-苯並[b氮雜革-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(4):將Pd2(dba)3(0.107g，0.1172mmol)的無7jcTHF(5mL)溶液，用PtBu3(10%，己烷中，1.42mL，0.4688mmol)處理。將此混合物用化合物3(0.9594g，2.344mmol)的無水THF(15mL)溶液及LiHMDS(4.69mL，4.688mmol)在室溫處理。將此溶液於100。C攪拌3小時。於室溫，將此溶液用1MTBAF的THF溶液(5mL)淬滅並攪拌20分鐘。將反應用3NNaOH溶液(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(150mL)。將有機層千燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5。/。2MNH3甲醇/CH2Cl2)得到暗棕色泡沫，化合物4(0.691g,85%)。^NMR(CDCl3)56.79(d，J=5.1Hz，1H),6.51-6.44(m，2H)，4.06-4.03(m,2H),3.56-3.51(m,1H),3.28(tt，J=7.2,21.3Hz,1H)，2.92-2.77(m,4H),2.68-2.64(m,2H),1.82(d,J=11.1Hz，2H),1.66-1.40(m,7H),1.36(s,9H)。4-(7-(噻吩-2-甲脒)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並[b氮雜革-l-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(5):將化合物4(0.6586g，1.906mmol)的無水乙醇(20mL)溶液，用p塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫石典酸鹽(1.087g,3.812mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。將此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並用二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2SO4)。將該濃縮的粗製產物於矽膠上進行快速色語分離(使用2.5-5%MeOH/CH2Cl2),得到棕色泡沫，化合物5(0.42g，48%)。HNMR(CDC13)57.42-7.40(m,2H)，7.08-7.05(t,J=9.0Hz,1H),6.92(d，J=8.1Hz，1H),6.77-6.73(m，2H),4.13-4.09(m,2H),3.37(tt,J=7.2,21.9Hz，1H)，2.95-2.71(m,6H),1.87(d,J=12.9Hz,2H),1.77-1.53(m,7H),1.47(s,9H);MS-ESI(m/z,%):457(MH+,14),455(M+，100),219(18)。^(1-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-lH-苯並b氮雜革-7-基)噻吩-2-甲脒(58):將含化合物5(0.4199g,0.9236mmol)的曱醇(12mL)溶液，用INHC1溶液(12mL)處理，並將該混合物回流30分鐘。將反應物至室溫，濃縮並於減壓下濃縮。將產物過濾及重結晶得到米黃色二鹽酸鹽鹽，化合物58(0.323g,79%)。}H雨R(CDC13)57.69(d,J=3.3Hz，1H),7.57(d，J=4.2Hz,1H),7.07(t,J=8.7，1H)，6.90(d，J=9.0Hz,1H)，6.59(d，J=6.9Hz，2H):6.36-6.20(m,2H),3.42-3.20(m，4H)，3.03-2.91(m，4H),2.64-2.57(m,4H),1.78(d,J=11.4Hz，2H)，1.57-1,54(m，6H);MS-ESI(m/z,%):355(MH+,72)，272(100)，219(48);ESI-HRMS計算值，針對C20H27N4S(MH+):計算值:355.1950,觀測值355.1968。實施例5959l-(3-氯丙基)-6-硝基-3，4-二氫查啉-2(lH)-酮將攪拌中的6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(5g，26.0mmol)的DMF(100ml)溶液，冷卻至0。C，添加氫化鈉(3.12g,78mmol)。將此混合物攪拌HCI/挺2HCI直到起泡停止，然後加入l-氯-3-碘丙烷(8.23ml，78mmol)。將反應維持在冰浴，並使其緩慢回溫至室溫。然後攪拌整夜。將反應混合物接著用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併的有機相，用濃鹽水及水(3x)l:l混合物，及濃鹽水(lx)洗滌。將有機相干燥、過濾並濃縮，並色i普分離(10-50%乙酸乙酯的己烷)，得到所需l-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(5.22g,19,43mmol,74.7%產量)。l-(3-(二甲基絲)丙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮將攪拌中的l-(3-氯丙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(5.22g,19.43mmol)、石爽化鉀(3.22g，19.43mmol)及碳酸鉀(16.11g，117mmol)的乙腈(IOOml)懸浮液，添加二曱基胺鹽酸鹽(6.34g,78mmo1)。將得到的混合物於50。C攪拌整夜。將此混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，於矽膠上色語分離(使用0-10。/。(2MNH3的MeOH)的二氯曱烷作為洗提劑)。'HNMR(DMSO-^)58.14-8.10(m:2H),7.37(d,J=9.6Hz,1H)，3.94(t，J=7.5Hz，2H),3.00(t,J=7.5Hz,2H)，2.62(t，J=7.5Hz，1H),2.27(t，J=7Hz,2H),2.13(s,6H),1.66(quint，J=7.5Hz,1H)。ESI-MS(m/z，％)278(MH+，100)。Ar，7V-二曱基-3-(6-硝基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)丙-l-胺將l-(3-(二曱基氨基)丙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(4.23g，15.25mmol)在硼烷四氪呋喃絡合物中(1M(76ml,76mmol))於60。C攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至(TC,並藉添加甲醇淬滅。將得到的懸浮液濃縮及於曱醇(50mL)中回流攪拌。對此溶液，添加氫氧化鈉(6.10g，153mmol)於少量水中的溶液。將得到的混合物於90。C回流。lh後，沒有觀察到游離產物，僅有產物硼烷絡合物。將此溶液用水稀釋，並用濃HC1酸化，並於90。C回流。於lh後，TLC分析顯示游離產物，及無硼烷絡合物。將此混合物NaOH(3N)添加中和，並用二氯曱烷萃取(3x)。'HNMR(DMSO-c4)57.87(dd,J=9.3，3Hz，1H)，7.77(d,J=3Hz,1H),6.68(d,J=9.6Hz,1H)，3.43-3.38(m，4H),2.74(t，J=6Hz，2H)，2.23(t,J=6.5Hz，2H)，2.13(s,6H),1.85(quint，J=6Hz，2H),1.68(quint,J=7Hz，2H)。ESI-MS(m/z，％)264(MH+,100)。1畫(3-(二曱基絲)丙基)-1，2，3，4-四氫會#-6-胺對攪拌中的iV,-二曱基-3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙-1-胺(600mg，2.278mmol)的曱醇(12ml)溶液，添加雷尼4臬(60mg,2.278mmol)，再加聯胺水合物(U08ml,22.78mmol)。將得到的混合物於60。C攪拌，並用TLC監控起始原料消耗。將反應混合物然後經硅藻土過濾，將該濾液濃縮。將剩餘物溶解於二氯甲烷、乾燥、過濾並濃縮以得到暗色油。'HNMR(DMSO-4)56.37-6.34(m,1H),6.30-6.26(m，1H),6.22-6.20(m,1H),4.17(brs,2H),3.12-3.03(m,4H),2.55(t,J=6.45Hz，2H),2.20(t，J=6.9Hz，2H)，2.11(s,6H),1.79(quint,J=6Hz，2H),1.56(quint,J=7.12Hz，2H)。ESI-MS(m/z,%)234(MH+,100)，161(60)。iV一(l-(3-(二曱基城)丙基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒對攪拌中的l-(3-(二曱基氨基)丙基)-l,2，3，4-四氫喹啉-6-胺(490mg，2.100mmol)的乙醇(30ml)溶液，添加瘞吩-2-碳醯亞胺疏羰酸曱酯氳碘酸鹽(1198mg,4.20mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物接著用水及碳酸鈉水溶液(飽和)稀釋，然後用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮。將粗製產物於矽膠上色語分離，使用乙酸乙酯作為溶劑，再使用5-10。/。(2MNH3的甲醇)的二氯甲烷，用1MHC1醚溶液處理後，得所需1_(3-(二曱基氨基)丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噢吩-2-曱脒59(613mg,1.790mmol，85%產量)。畫R(DMSO-c4)S7.67(d,J=3Hz，1H)，7.55(d,J=5.1Hz,1H),7.07(dd，J=5.1,3Hz,1H)，6.55(m,2H)，6.48(m,1H),6.31(brs，2H)，3.24-3.17(m,4H),2.66(t,J=6.3Hz,2H)，2.25(t，J=6.9Hz,2H),1.88-1.82(m,2H),1.67-1.60(m，2H)。ESI-MS(m/z,%)343(MH+，89)，258(100),135(48)，127(60)。ESI-HRMS計算值，針對C19H27N4S(MH+)，計算值343.1963,觀測值343.195.HPLC純度97%。l-(6-溴-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)-2-氯乙酮(1):見實施例51有完整實驗細節及光i普數據6-溴-l-(2-氯乙基)-l，2，3，4-四氫全啉(2):將圓底燒瓶裝入1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)-2-氯乙酮(化合物1，0.546g,1.892mmol)，並用硼烷-THF絡合物(1M,THF中，18.9mL,18.9mmol，10當量)處理，將該得到的混合物於室溫攪拌整夜。冷卻至0。C，將反應用滴加曱醇(5mL)淬滅，並於0。C攪拌10分鐘。將此混合物於減壓下濃縮，並直接於矽膠上純化(以10°/。乙酸乙酯/90%己烷洗提)至產生黏性剩餘物，2(0.519g，100%)。'H-麗R(CDC13)S7.11(dd，1H，J=8.7，2.4Hz)，7.08-7.04(m,1H),6.42(d,1H，J=8.7)，3.64-3.56(m,4H)，3.35(t,2H,J=5.6Hz),2.73(t，2H,J=6,3Hz),1.97-1.89(m,2H)。MS(ESI+):274/276(MH+，100)。6-溴-l-(2-碘乙基)-l，2，3，4-四氫全啉(3):將6-溴-l-(2-氯乙基)-l,2,3,4-四氬喹啉(化合物2,1.80g，6.56mmol)及碘化鈉(9.83g,65.6mmol)的丙酮(50mL)懸浮液，加熱至回流2天，於此時TLC分析顯示殘留起始原料2。於此時，加入另一部分碘化鈉(19.66g，132.0mmol),並將該懸浮液回流5天。將此混合物冷卻至室溫，經由硅藻土墊過濾，並將該濾液濃縮以產生黃色固體。將固體放入乙酸乙酯/己烷(Boc)20LiHMDS190(150mL)混合物，並經矽膠墊過濾，將該墊進一步用EtOAc/己烷衝洗。將濾液濃縮至產生黃色油，3(2.19g，91%)。'H-NMR(CDC13)57.12(dd,1H，J=8.7，2.5Hz),7.09-7.04(m,1H)，6.42(d,1H,J=8.7),3.65-3.60(m,2H)，3.33(t,2H，J=5.6Hz),3.25-3.19(m，2H)，2.72(t，2H，J=6.3Hz)，1.98-1.90(m,2H)。MS(ESI+):366/368(NfflT，100)。2-(6-溴-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)-N-乙基乙胺(4):將6-溴-l-(2-碘乙基)-l,2，3，4-四氫喹啉(化合物3，100mg,0.273mmol)的乙腈(4.75mL)和水(0.25mL)溶液，於配有攪拌棒的20mL壓力容器中，用碳酸鉀(0.378g,2.73mmol)及乙基胺鹽酸鹽(0.223g,2.73mmol)處理，並將該密封容器於70。C攪拌整夜。18小時後，將此混合物在CH2C12(50mL)與水(IOmL)之間分層，並轉移至分液漏鬥。將有機層分離及將水層進一步用二氯曱烷萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物。將剩餘物於矽膠上純化，用7.5。/。2MNH3的曱醇/92.5%二氯曱烷洗提，以產生黃色油/剩餘物，4(55mg，71.1%)。化NMR(CDC13)57.09(dd，1H,J=8.7,2.4Hz),7.06-7.01(m，1H)，6.51(d,1H,J=8.7)，3.36(t，2H,J=6.8Hz),3.29(t,2H,J=5.5Hz),2.82(t,2H，J=6.8Hz)，2.80-2.65(2xm，4H)，1.96-1.88(m,2H)，1.11(t，3H，J=7.1Hz)。2-(6-溴-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙基(乙基)U甲酸叔丁酯(5):將2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)-N-乙基乙胺(化合物4,0.250g,0.883mmol)的無水二噁烷(15mL)溶液，用三乙基胺(0.248mL,1.765mmol)及二叔丁基重碳酸酯(0.202g,0.927mmol)處理，將該得到的混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮為剩餘物，並直接於矽膠上純化，用10%乙酸乙酯/7.09(dd,1H,J=8.7,2.3Hz),7.03(brs，1H),6.50(d，1H,J=8.7),3.48-3.11(m,8H),2.70(t,2H,J=6.3Hz),2.05-1.87(m,2H)，1.47(s,9H)，1.10(brs，3H)。MS(ESI+):383/385(MH+，38)，327/329(100)。2-(6-絲-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)乙基(乙基)絲甲酸叔丁酯(6):將三(二千叉丙酮)二把(O)(66mg，0.072mmol)的無水THF(3mL)懸浮液，用三叔丁基膦的己烷溶液(10。/。wt)(0.435mL,0.143mmol)處理，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。添加2-(6-溴-3,4-二氬喹啉-ipH)-基)乙基(乙基)氨基曱酸叔丁酉旨(化合物5，0.275g,0.717mmol)的THF(7mL)溶液，再加入雙(三曱基,圭氧基)醯胺鋰(1M，於THF中，1.435mL，1.435mmol)，將該混合物於密封小瓶中於9(TC加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並用TBAF(1M，於THF中，4mL,4mmol)處理30分鐘。將此混合物在水(IOmL)和乙酸乙酯(100mL)之間分層，轉移至分液漏鬥，並將該有機層分離。將水層(pH-10)進一步用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。於矽膠上純化，用2.5%2MNH3的曱醇/97.5%二氯曱烷洗提，產生棕色剩餘物，6(171mg,74.6%)。'H-NMR((DMSO-d6)S6.42(d，1H，J=8.5Hz),6.31-6.26(m，1H),6,22(brs，1H)，4.20(brs，2H),3.26-3.08(m,8H)，2.55(t，2H，J=6,3Hz)，1.82-1.74(m，2H),1.41(s,9H)，1.02(t,3H,J=7.0Hz)。MS(ESI+):320(Mtf,90),264(100)。乙基(2-(6-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8):將2-(6-氨基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(乙基)氨基曱酸叔丁酯(化合物6,165mg,0.517mmol)的無水EtOH(lOmL)溶液，用蓬吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫碘酸鹽(化合物7，295mg,1.033mmol)—部分處理，並將該混合物於室溫攪拌20小時。將此混合物在CH2C12(100mL)與飽和Na2CO3(20mL)之間分層，並轉移至分液漏鬥。將有機層分離，並將水層(pH^9)進一步用CH2Cl2萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用MgS04乾燥、過濾並濃縮以得到黃色剩餘物。於矽膠上純化，用1%甲醇/99%二氯曱烷洗提，再用2.5。/。2MNH3的曱醇/97.5。/。二氯曱烷產生洗提，產生黃-橙色固體，8(120mg，54.2%)。'H-畫R(DMSO-d6)57.69(d,1H,J=3.2Hz)，7.58(d,1H，J=5.0Hz),7.08(dd，1H,J=5.0，3.7Hz),6.68-6.59(m，1H),6.59-6.47(m,2H)，6.50-6,20(brs,2H)，3.33-3.16(m,8H),2.66(t,2H,J=6.2Hz),1.91-1.79(m，2H),1.41(s,9H),1.04(t，3H，J=7.0Hz)。MS(ESI+):429(Mlf,100)。iV-(l-(2-(乙基絲)乙基)-l，2，3，4-四氫^朱-6-基)噻吩-2-甲脒(9):將乙基(2-(6-(噻吩-2-曱脒)-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)氨基曱酸叔丁酯(化合物8,115mg，0.268mmol)的HPLC等級甲醇(IOmL)溶液，用2NHC17jc溶液(1.35mL，2.7mmol)處理，並將該混合物加熱至回流90分鐘。冷卻至室溫後，將該溶液濃縮，並於高真空泵短暫乾燥。將剩餘物直接於矽膠上純化，用10。/。2MNH3的曱醇/90。/c)二氯曱烷洗提，至產生黃色固體，9(78mg，88%)。'H-畫R(DMSO-d6)37.66(d，1H,J=3.0Hz),7.54(dd，1H,J=5.0,0.9Hz)，7.06(dd,1H，J=5.0,3.7Hz)，6.59-6.52(m，2H)，6.47(brs,1H)，6.21(brs，2H),3.32-3.20(m，4H),2.70-2.64(m,4H),2.56(q,2H，J=7.1Hz),1.88-1.80(m,2H)，1.04(t，3H，J=7.0Hz)。MS(ESI+):329(MH十,100)，258(100);ESI-H腿S計算值，針對C18H25N4S(MH+):329.1794;觀測ii:329.1798。實施例616畫溴-l-(2-碘乙基)-l，2，3，4-四氫會啉(1):見實施例60有完整實驗細節及光i普數據7V-(2-(6-溴-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)乙基)丙-2-胺(2):將6-溴-l-(2-碘乙基)-l,2,3,4-四氫喹啉(化合物1，0.400g，1.093mmol)的乙腈(19mL)和水(lmL)溶液，於配有攪拌棒的50mL壓力容器中，用碳酸鉀(0.755g,5.46mmol)及異丙基胺(0.646g,10.93mmol)處理，將該密封容器於75。C攪拌整夜。24小時後，將此混合物於CH2C12(50mL)與水(IOmL)間分層，並轉移至分液漏鬥。將有機層分離及將水層(pH二12)進一步用二氯曱烷萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮至黃色油。於矽膠上純化，用5。/。2MNH3的曱醇/95。/。二氯曱烷洗提，產生微黃色油，2(270mg，83%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.06(dd，1H，J=8.8,2.5Hz)，6.99(d,1H,J=2.5Hz),6.52(d，1H,J=8.8)，3.31-3.20(m,4H),2.78-2.67(m,1H),2.67-2.59(m，4H)，1.84-1.76(m，2H),0.96(d，6H,J=6.2Hz)。MS(ESI+):297/299(Mtf,10),238/240(20)，159(100)。193將N-(2-(6-溴-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)丙-2-胺(化合物2，0.140g，0.471mmol)的無水二噁烷(10mL)溶液，用三乙基胺(0.132mL,0.942mmol)及二叔丁基重碳酸酯(0.108g,0.495mmol)處理，並將該得到的混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮為剩餘物並直接於矽膠上純化，用10%乙酸乙酉旨/90%己烷洗提以產生無色油，3(0.150g,80%)。^-NMR(CDC13)57.09(dd，1H,J=8.7,2.0Hz)，7.05-7.00(m，1H)，6.55(d，1H,J=8.7),4.50-4.00(brm，1H)，3.42-3.27(m,4H),3.24-3.11(m，2H),2.70(t,2H，J=6.2Hz)，1.97-1.86(m，2H)，1.53-1.51(2xs，9H),1.13(d，6H，J=6.8Hz)。MS(ESI+):397/399(MH十，80)，341/343(100)。2-(6-M-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙基(異丙基)-絲曱酸叔丁酯(4):將三(二千叉丙酮)二釔(O)(35mg，0.038mmol的無水THF(3mL)懸浮液，用三叔丁基膦的己烷(10。/。wt)溶液(0.229mL,0.076mmol)處理，並將該混合物於室溫攪拌5分鐘。添加2-(6-溴-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(異丙基)氨基曱酸叔丁酉旨(化合物3，0.150g，0.378mmol)的THF(7mL)溶液，再加入雙(三曱基矽氧基)醯胺鋰(1M，THF中，0.755mL，0,755mmol)，將該混合物於密封反應小瓶中於90。C加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並用TBAF(1M,THF中，3mL，3mmol)處理30分鐘。將此混合物在水(IOmL)與乙酸乙酯(100mL)之間分層，轉移到分液漏鬥，並將該有機層分離。將水層(pH二10)進一步用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗棕色-紅色剩餘物。於矽膠上純化，用2.5。/。2MNH3的甲醇/97.5。/。二氯曱烷洗提產生暗棕色剩餘物，4(85mg,67.5%)。'H-NMR(DMSO-d6)56.44(d，1H,J=8.0Hz),6.28(dd,1H,J=8.3,2.1Hz),6.24-6.18(m,1H),4.33-3.91(brm+brs,3H),3.24-3.04(m,6H),2.60-2.50(m,2H)，1.85-1.74(m,2H)，1.44(s,9H),1.07(d，6H，J=6.8Hz)。MS(ESI+):334(Mtf,100)。異丙基(2-(6-(漆吩-2-甲脒)-3，4-二氫-會啉-l(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6):將2-(6-氨基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基(異丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4，85mg，0.255mmol)的無水乙醇(IOmL)溶液，用一部分逸吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(化合物5,127mg,0.446mmol)處理，將該混合物於室溫攪拌18小時。TLC分析顯示消耗約80%起始原料，並將另一部分蓬吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(化合物5，18.1mg，0.063mmol)加入，將該混合物於室溫攪拌4小時。將此混合物在CH2Cl2(100mL)與飽和Na2CO3(20mL)間分層，並轉移至分液漏鬥。將有機層分離，及將水層(pH=9)進一步用CH2Cl2萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用石危酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得到棕色剩餘物。於矽膠上純化，用1%曱醇/99%二氯曱烷，接著2.5。/。2MNH3的曱醇/97.5。/。二氯曱烷洗提，產生黃色固體，6(54mg，47.9%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.70(d，1H，J=3.4Hz),7.59(d,1H:J=5.0Hz)，7.09(dd,1H,J=5.0，3.6Hz),6.71-6.51(2xm,3H),6.51-6.28(brs,2H),4.29-3.94(brm，1H),3.43-3.18(2xm，6H),2.66(t,2H，J=5.8Hz)，1.91-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.11(d，6H，J=6.8Hz)。MS(ESI+):443(MW,100)。7V-(l-(2-(異丙基"^)乙基H，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒(61):將異丙基(2-(6{塞吩-2-曱脒)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙基)氨基曱酸叔丁酯(化合物6,50mg，0.113mmol)的HPLC等級甲醇(IOmL)溶液，用2NHC1水溶液(0.565mL,1.13mmol)處理，將該混合物加熱至回流2小時，然後冷卻至室溫整夜。將此溶液濃縮並於高真空泵短暫乾燥。將剩餘物放於7.5%2MNH3的甲醇/92.5%二氯甲烷(5mL)、再濃縮，然後直接於矽膠上純化，用7.5。/。2MNH3的曱醇/92.5。/。二氯曱烷洗提，以產生黃色固體，61(40mg,定量)。)H-NMR(DMSO-d6)57.66(d，1H,J=3.1Hz)，7.54(d，1H,J=5.1Hz),7.06(dd,1H，J=5.0,3.7Hz),6.61-6.50(m，2H),6.47(brs，1H),6.21(brs,2H)，3.30-3.18(m,4H)，2.79-2.70(m，1H)，2.70-2.61(m,4H)，1.88-1.80(m，2H),0.97(d，6H，J=6.2Hz)。MS(ESI+):343(MH+,100);ESI-HRMS計算值，針對CwH27N4S(MH+):343.1950;觀測值343.1953。6-溴-l-(2-碟乙基)-l，2，3，4-四氫喹啉(1):見實施例60有完整實驗細節及光鐠數據2-((2-(6-溴-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)乙基)(曱基)絲)乙醇(2):將6-溴-l-(2-碘乙基)-l,2,3，4-四氫p奎啉(化合物1,0.475g,1.298mmol)的乙腈(19mL)和水(lmL)溶液，於配有攪拌棒的50mL壓力容器中，用碳酸鉀(1.793g,12.98mmol)及2-(曱基氨基)乙醇(0.975g,12.98mmol)處理，並將該密封容器於80。C攪拌整夜。18小時後，將此混合物在CH2C12(100mL)與水(20mL)間分層，並轉移至分液漏鬥。將有機層分離及將水層(pH=12)進一步用二氯曱烷萃取。將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用Na2S04乾燥、過濾並濃縮至棕色剩餘物。於矽膠上純化，用5。/。2MNH3的曱醇/95。/。二氯曱烷洗提，產生微黃色油，2(341mg,84%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.06(dd，1H，J=8.8,2.5Hz)，6.99(d,1H，J=2.4Hz)，6.48(d,1H，J=8.8),4.34(t，1H,J=5.3Hz),3.44(q,2H,J=6.2Hz)，3.32-3.25(m，4H)，2.64(t，2H,J=6.2Hz),2.47-2.41(m，4H),2.23(s,3H)，1.83-1.76(m,2H)。MS(ESI+):313/315(MH+,100)。2畫((2-(6-絲-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)乙基)(甲基)絲)乙醇(3):將三(二千叉丙酮)二鈀(0)(48mg,0.053mmol)的無水THF(3mL)懸浮液，用三^又丁基膦的己烷溶液(10。/。wt)(0.320mL，0.105mmol)處理，將該混合物於室溫攪拌5分鐘。加入2-((2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)(甲基)氨基)乙醇(化合物2，0.165g,0.527mmol)的THF(7mL)溶液，再加入雙(三曱基矽氧基)醯胺鋰(1M，THF中，1.58mL,1.58mmol)，將該混合物於密封小瓶中於9(TC加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，然後至0。C並用3NHC1水溶液(1.5mL)淬滅，攪拌30分鐘緩慢回溫至室溫。將此混合物用乙酸乙酯稀釋，添加1NNaOH水溶液鹼化至pH10，並轉移至分液漏鬥。將有機層分離及將水層進一步用乙酸乙酯(x3)萃取，並將合併的有機層用濃鹽水洗滌，用疏酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到暗棕色剩餘物。於矽膠上純化，用7.5%2MNH3的曱醇/92.5。/。二氯曱烷洗提，產生橙色-紅色剩餘物，3(57mg，43,4%)。'H-NMR(DMSO-d6)56.36-6.27(m,2H)，6.21(brs,1H),4.31(t，1H,J=5.4Hz，exch.D20),4.18(brs,2H,exch.D20)，3.44(q,2H,J=6.3Hz)，3.18(t，2H,J=7.3Hz),3.10(t，2H，J=5.3Hz),2.56-2.40(2xm，6H)，2,22(s，3H),1,84-1.72(m，2H)。MS(ESI+):250(MH十，100)。/^(1-(2-((2-羥基乙基)(曱基)氨基)乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(62):將2-((2-(6-氨基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)乙基)(曱基)氨基)乙醇(化合物3，52mg，0.209mmol)的無水EtOH(10mL)溶液，用一部分噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氫碘酸鹽(化合物4，119mg,0.417mmol)處理，將該混合物於室溫攪拌20小時。將此溶液濃縮及將該剩餘物放於7.5%2MNH3的曱醇/92.5。/。二氯曱烷(5mL)，再濃縮，然後直接於矽膠上純化，用7.5%2MNH3的曱醇/92.5。/。二氯曱烷洗提,以產生黃色固體，62(44mg,58.9%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.67(d，1H,J=3.0Hz),7.55(dd,1H，J=5.0，0.9Hz)，7.07(dd,1H，J=5.0,3.7Hz)，6.60-6.51(m,2H)，6.48(brs,1H),6.29(brs,2H，exch.D20),4.34(t,1H,J=5.3Hz，exch.D20)，3.46(q,2H，J=6.2Hz),3.32-3.22(m，4H)，2.65(t,2H，J=6.2Hz)，2.50-2.44(m，4H)，2.25(s,3H)，1.88-1.80(m，2H)。MS(ESI+):359(Mtf,100)。ESI-HRMS計算值，針對CI9H27N4OS(Mf):359.1900;觀測值359.1908。實施例63formulaseeoriginaldocumentpage1987V，AL二甲基j-(6-硝基-3，4-二氬會淋4(2H)-基)丙-l-胺細節見實施例59甲基(3-(6-硝基-3，4-二氫壹啉-l(2H)-基)丙基)氨基甲酸苯酯對攪拌中的iV，,二曱基-3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙-l-胺(1g,3.80mmol)的二氯曱烷(20ml)溶液，添加氯曱酸苯酯(0.715ml，5.70mmol)。將得到的溶液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著用水稀釋，並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後用50-100%乙酸乙酯的己烷色語分離，得到所需曱基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)氨基甲酸苯酯(1.02g，2.76mmol，72.7%產量)。'HNMR(DMSO-J6)57.88(t，J=7Hz,1H)，7.78(s,1H),7.37(t，J=7Hz，2H)，7.20(t，J=7Hz，1H),7.12-7.06(m,2H)，6.70(d，J=9Hz,1H),3.50-3.33(m,6H)，3.06,2.93(2s,3H),2.76-2.71(m，2H)，1.92-1.81(m，4H)。ESI-MS(m/z,%)370(MH+,100)。3-(6-氨基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)丙基(曱基)氨基曱酸苯酯對攪拌中的甲基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)氨基曱酸苯酯(1.02g，2.76mmol)的THF(15.00ml)和乙醇(15ml)溶液，添加4巴198圍中(氣球壓力)攪拌3h。將此混合物然後經硅藻土過濾並濃縮，得到暗色油。將粗製產物(3-(6-氨基-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基(曱基)氨基曱酸苯酯(830mg，2.445mmol,89%產量))直接用在之後的反應。ESI-MS(m/z，％)340(MH+,100)。甲基(3-(6-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)丙基)氨基曱酸苯酯對攪拌中的3-(6-氨基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基(甲基)氨基曱酸苯酯(830mg,2.445mmol)的乙醇(35ml)溶液，於氬氣中添加噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫石與酸鹽(1395mg,4.89mmo1)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著用水及碳酸鈉(飽和)稀釋，並用二氯曱烷萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後色譜分離(1:1乙酸乙酯的己烷，然後乙酸乙酯，再用5%(2MNH3的曱醇)的1:1乙酸乙酯二氯曱烷)，得到所需甲基(3-(6-(瘞吩-2-甲脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)氨基曱酸苯酯(630mg,1.404mmol,57.4%產量)。雨R(DMSO-c/6)57.67(d,J=3Hz,1H)，7.55(d，J=4.8Hz，1H)，7.41-7.35(m,2H)，7.23-7.21(m，1H)，7.13-7.05(m,3H),6,56(m，2H),6.49(brs,1H),6.25(brs，2H)，3.50-3.45(m，2H),3.38-3.32(m，2H)，3.23-3.19(m,2H)，3.06，2.93(2s,3H),2.69-2.64(m，2H),1.89-1.81(m,4H)。iV畫(l-(3-(曱基M)丙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-甲脒對攪拌中的曱基(3-(6-(噻吩-2-曱脒)-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)氨基曱酸笨酯(630mg,1.404mmol)的乙醇(20ml)溶液，添加氬氧化鈉(562mg,14.04mmol)的水(10ml)溶液。將得到的混合物攪拌於8(TC整夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後色i普分離(於乙酸乙酯及二氯甲烷1:1混合物中，然後5。/。(2MNH3的曱醇)的乙酸乙酯:二氯曱烷1:1,然後5-15%(2MNH3的曱醇)的二氯曱烷)。產量130mg(28.2%)。HNMR(DMS0-4)57.66(d，J=3.3Hz,1H)，7.54(d，J=5.1Hz，1H),7.06(dd，J=5.1,3.6Hz，1H)，6.54(brs,2H),6.47(s,1H),6.21(brs，2H),3.26-3.16(m，4H),2.66(t,J=6.4Hz，2H),2.53-2.48(m,2H),2.28(s，3H),1.85(quint,J=5.5Hz,2H),1.64(quint,J=7.2Hz，2H)。鹽形成向iV-(l-(3-(甲基氨基)丙基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-曱脒(120.5mg,0.367mmol)的甲醇(3mL)溶液，添加HC1(1M，於二乙醚中)(0,734mL,0.734mmol)。將得到的溶液濃縮以得到黃橙色固體63二鹽酸鹽鹽。產量163mg。實施例64formulaseeoriginaldocumentpage200l-(2-嗎啉基乙基)-6-硝基-3，4-二氫壹啉-2(lH)-酮(2):將6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(1.00g,5.20mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.94g，10.40mmol)、捵化鈉(390mg，2.61mmol)及碳酸鉀(4.32g，31.3mmol)的DMF(5mL)懸浮液，於室溫攪拌60小時。將此混合物轉移至分液漏鬥，用水稀釋(45mL)然後用乙酸乙酯萃取(3x35mL)。將合併的有機部分用濃鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)、過濾並濃縮。將粗製產物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5o/。2MNH3曱醇/CH2Cl2)，得到黃色固體，化合物2(0.9211g，58%)。'H雨R(DMSO)58.15(brs，1H)，8.12(d，J=2.7Hz,1H),7.40(d，J=9.0Hz,1H),4.06(t，J=14.1Hz，2H)，3.52(t，J二9.0Hz,4H)，2.99(t,J=14.7Hz，2H),2.64-2.59(m,2H)，2.45-2.40(m,6H);MS-ESI(m/z,%):306(MH+,100)，219(16)。6-4^-l-(2-嗎啉基乙基)-3，4-二氫全啉-2(lH)-酮(3):將化合物2(0.9211g,3.017mmol)及釔-碳(100/。wt，0.092g)的乙醇(10mL)懸浮液攪拌，並裝上氫氣氣球過夜。將此懸浮液經由硅藻土墊過濾並用曱醇(IOOmL)沖洗。將粗製產物於矽膠上進行快速色譜分離(2.5%2MNH3曱醇/CH2Cl2)，得到淡椋色固體，化合物3(0.802g,96。/。)。'HNMR(DMSO)56.82(d，J=8.4Hz，1H),6.45(d,J=2.4Hz，1H),6.41(brs,1H)，4.85(s，2H)，3.89(t,J=14.7Hz,2H),3.54(t,J=9.0Hz,4H),2.66(t，J=14.4Hz,2H)，2.43-2.37(m，8H);MS-ESI(m/z，％):277(11),276(MH\100),189(37)。l-(2-嗎啉基乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-胺(4):將化合物3(0.800g,2.905mmol)的THF(25mL)混合物於O"C攪拌，並用固體氫化鋰鋁(0.4352g，11.62mmol)處理。將此混合物至室溫，於此點加熱至回流1小時。將反應用H20(1mL)、3NNaOH溶液(1mL)及額外的量的H20(1mL)淬滅。將此溶液用硅藻土過濾，並用二乙醚洗滌。將該濃縮的粗製產物進行快速矽膠色譜分離5%2MNH3曱醇/CH2Cl2,得到暗棕色黏性液體，化合物4(0.27g,36%)。'HNMR(DMSO)56.35(d，J=8.4Hz，1H),6.28(dd,J=2.7,8.4Hz,1H)，6.21(brs,1H)，4.18(s，2H)，3.55(t，J=9.3Hz,4H),3.22(t，J=14.4Hz,2H),3.11(t，J=11.1Hz，2H),2.55(m,2H),2.41-2.37(m，6H),1.81-1.73(m,2H);MS-ESI(m/z，％):262(MH+,96),147(30)，114(100)。N-(l-(2-嗎啉基乙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)遙汾-2-曱脒(64):將化合物4(0.23g，0.88mmol)的無水乙醇(20mL)溶液，用p塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸甲酯氬碘酸鹽(0.502g，1.76mmo1)於室溫處理，並攪拌3小時。將此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並用二氯曱烷(100mL)萃取。將有機層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2SO4)。將該濃縮的粗製產物於矽膠上進行快速色譜分離(使用5%曱醇/CH2Cl2),得到椋色泡沫，化合物64(0.194g，59%)。&畫R(CDC13)57.66(d,J=3.9Hz，1H)，7.54(d，J=4.5Hz，1H),7.06(dd,J=3.6，5.1Hz，1H),6.53(s,2H),6.46(s,1H)，6.21(brs,2H)，3.57(t,J=9.3Hz,4H),3.24(t，J=11.4Hz,2H),3.65(t,J=12.6Hz,2H),2.45-2.41(m，6H)，1.88-1.80(m,2H);MS-ESI(m/z,%):372(11),371(MH+，100),258(9);ESI-HRMS計算值，針對C20H27N4OS(MH+):計算值371.1914，觀測值371,1900。實施例65及66-實施例29的分離的對映異構體formulaseeoriginaldocumentpage202將3-(6-(噻吩-2-甲脒)-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(實施例29)的對映異構體混合物使用製備型手性HPLC柱色譜分離以得到異構體1及異構體2。柱ChiralcelOJ-H(0.46x25cm)S/N06-6079溶劑40o/。異丙醇(0.1%DEA)/C02100bar波長220腿流速3mL/min。第1洗提異構體，在4.44min。(異構體1):ESI-MS(m/z,%)427.2(MH+,100%);ESI-HRMS計算值，針對C23H31N402S(MH+),計算值427.2162;觀測值427.2206;手性純度99.42%;化學純度98.2%。第2洗提異構體，在5.08min。(異構體2):ESI-MS(m/z,%)427.2(MH+，100%);ESI-HRMS計算值，針對C23H3,即2S(MH十),計算值427.2162;觀測值427.2177;手性純度99.57%;化學純度97.6%。(+AL(i-(吡咯烷—3-基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽(65):將3-(6-(噻吩-2-甲脒)-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)p比咯烷-l-羧酸叔丁酯(異構體i)(520mg,1.219mmol)的MeOH(26ml)溶液，用3NHC1(4.06ml,12.19mmol)處理，然後於90。C加熱30分鐘。冷卻後，將此混合物濃縮至幹並於減壓下乾燥整夜。將固體用5%異丙醇/95°/。己烷(50mL)搗碎，收集並於減壓下乾燥(450mg，92%)。ESI-MS(m/z,%)327.2(Mtf,65%)，258.1(100%);ESI-HRMS計算值，針對C18H23N4S(MH+)，計算值:327.1637;觀測值326.1650;化學純度97.7%;旋光度25[a]589=-0.19。，c=1.05，在MeOH中。(+)-iY-(l-(吡咯烷-3-基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽(66)將3-(6-(噻吩-2-甲脒)-3,4-二氬喹啉-l(2H)-基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(異構體2)(520mg,1.219mmol)的MeOH(26ml)溶液，用3NHC1(4.06ml，12.19mmol)處理，然後於9(TC加熱30分鐘。冷卻後，將此混合物濃縮至幹並於減壓下千燥整夜。將固體用5。/o異丙醇/95。/。己烷(50mL)搗碎、收集並於減壓下乾燥(391mg,80%)。ESI-MS(m/z，%)327.2(MH+,90%)，258.1(100%);ESI-HRMS計算值，針對C18H23N4S(MH+),計算值327.1637;觀測值326.1635;化學純度97.3%;旋光度25[a]589=+0.19。，c=0.95,於曱醇中。實施例675-硝基H咮啉(2):將化合物1(5g，28.1mmol)的THF(IOmL)懸浮液，用BH3-THF絡合物(84mL,84mmol,於THF中，1.0M)處理，並將得到的棕紅色懸浮液回流整夜。將反應於冰浴中冷卻，加入曱醇(125mL)得到橙色/紅色溶液，攪拌半小時及濃縮。再添加甲醇(200mL),並將該溶液回流2小時然後濃縮。NHNH將剩餘物施於大矽膠過濾器，用曱醇作為洗提劑，得到棕色固體(2.5g,54%產量)。^-NMR(DMSO-d6)57.90(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.83(s,1H)，7.26(s,1H)，6.44(d，J=8.7Hz,1H),3.66(t，J=9.0Hz，2H)，3.04(t,J=9.0Hz，2H)。5-硝基-l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)P引咮啉(3):將化合物2(500mg,3.05mmol)的DMF(10mL)溶液，用NaH(390mg,9.75mmol，礦物油中，60%wt)於0。C處理，得到亮^^登色懸浮液。將此混合物攪拌10分鐘，然後加入2-氯乙基-p比咯烷鹽酸鹽(566mg,3.33mmol),將該反應物轉為亮紅色懸浮液。將反應9(TC加熱1小時。l小時後，將反應冷卻至室溫。然後用水稀釋(20mL)，轉移至分液漏鬥並用乙酸乙酯萃取(2x15mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(3x5mL)、乾燥(Na2S04)、過濾並濃縮。將剩餘物進行快速矽膠色譜分離(使用2.5%2MNH3的曱醇97.5%CH2C12)以得到棕色固體(400mg,50%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.96(dd，J=2.4,9.0Hz,1H)，7.80(d,J=2.1Hz，1H)，6.47(d，J=9.0Hz,1H)，3.73(t，J=9.0Hz,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),3.04(t,J=8,1Hz,2H),2.62(t,J=6.9Hz,2H)，2.58-2.48(m,4H)，1.70-1.64(m,4H)。7V-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基"引哚啉-5-基)噻吩-2-曱脒(6):將化合物3(0.40g，1.531mmo)及Pd-C(0.162g，0.153mmol，10%wt)的無水乙醇(5mL)溶液，用氬氣吹掃。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌整夜(氣球壓力)。然後將反應混合物經硅藻土墊過濾，並用乙醇(35mL)洗滌。將濾液(化合物4)用亞胺酯(imidate)5(0.873g，3.06mmol)處理並且於室溫攪拌整夜。將反應物以飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋並將產物萃取入CH2C12(3x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將剩餘物進4亍快速矽膠色語分離2%曱醇98%CH2C12，再用5%2MNH3的曱醇95%CH2C12，以得到綠/黃色固體(230mg,44%)。'H-NMR(DMSO-d6)57.68(dd，J=0.9,3.6Hz，1H),7,55(dd，J=0.9,5.1Hz,1H)，7.07(dd，J=3.6，4,8Hz，1H),6.62(s,1H),6.50-6.45(m，2H),6.23(s,2H),3.33-3.27(m,2H),3.11(t，J=6.9Hz,2H)，2.84(t,J=8.1Hz，2H),2.62(t，J=7.5,2H),2.55-2.45(m,4H),1.70-1.65(m，4H);ESI-MS(m/z,%):341(MH+,100),244(45),127(57),98(38);ESI-HRMS計算值，針對C19H25N4S(MW):計算值341.1794，觀測值341.1788;HPLC純度95.3%。實施例685-硝基-巧l哚啉(1):formulaseeoriginaldocumentpage205請見實施例67有完整實驗細節及光譜數據。7V,/V-二甲基-2-(5-硝基吲哚啉-l-基)乙胺(2):將化合物1(500mg,3.05mmol)的DMF(lOmL)溶液，用NaH(390mg，9.75mmol，60%wt,礦物油中)於0。C處理，得到橙色混合物。然後用2-氯-^V,A^二曱基乙胺鹽酸鹽(877mg,6.09mmol)處理，得到暗紅色混合物。將反應物加熱至90。C並攪拌1.5小時。將反應冷卻至室溫後，加水(80mL)，將反應物萃取至乙酸乙酯(3x25mL)。將合併的有機層，用水(2x15mL)、然後濃鹽水(10mL)清洗、乾燥(Na2S04)、過濾，並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離CH2Cl2及然後2.50/。2M,3的曱醇97.5%CH2C12，以得到椋/紅色固體(400mg,56%產量)。'H-NMR(DMSO-d6)57.96(dd,J=2.1，8.7Hz，1H)，7.79(d，J=2.1Hz，1H)，6.49(d，J=9.0Hz，1H)，3.72(t,J=8.7Hz，2H),3.39(t,J=6.6Hz,2H)，3.04(t，J=8.7Hz,2H),2.44(t,J=6.3，2H),2.18(s,6H)。7V-(l-(2-(二曱基^J^)乙基)吲哚啉-5-基)瘞吩-2-曱脒(68):將化合物2(183mg，0.778mmol)及Pd-C(82mg,0.078mmol，10%wt)的無水乙醇(5mL)溶液用氫氣吹掃。將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌整夜(氣球壓力)。然後將反應混合物經硅藻土墊過濾，並用乙醇(35mL)洗滌。將濾液(化合物3)用亞胺酯4(444mg,1.559mmol)處理，並且於室溫攪拌整夜。將反應物用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋並將產物萃取入CH2C12(3x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色鐠分離2%甲醇98%CH2C12，再用2.5%2MNH3的曱醇97.5%CH2Cl2，再用5。/。2MNH3的甲醇95。/oCH2Cl2，以得到綠/黃色固體(90mg，產量)。)H-NMR(DMSO-d6)S7.68(d，J=2.7Hz,1H),7.56(dd，J=5.1，1.2Hz,1H),7.07(dd,J=3.6，5.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.55-6.46(m,2H),6.28(s2H),3.32-3.27(m，2H)，3.09(t,J=6.6Hz,2H),2.84(t,J=8.1Hz,2H),2.45(t,J=6.9Hz，2H),2.20(s，6H)。ESI-MS(m/z,%):315(MKT,100),244(29),127(38);ESI-HRMS計算值，針對C17H23N4S(MH+):計算值315.1637,觀測值315.1645:HPLC純度95.3%。實施例69、^^0H69(2HCI)\_^OHl-(3-氯丙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮對攪拌中的6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(2g，10.41mmol)溶液，於0t:於氬氣中添加氬化鈉，60%(0.624g，15.61mmol)。將此混合物於(TC攪拌直到起泡停止，約30分鐘。然後對此混合物添加1-氯-3-碘丙烷(3.29ml，31.2mmo1)。將此混合物緩慢地回溫至室溫，並且攪拌整夜。將反應混合物接著用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(2x)。將合併的有機相用水及濃鹽水(3x)1:1混合物，接著濃鹽水(lx)洗滌。將有機相干燥、過濾並濃縮於矽膠上，然後用10-50%乙酸乙酯的己烷色譜分離，得到所需l-(3-氯丙基)-6-硝基一3，4-二氫壹啉-2(lH)-酮(2.05g,7.63mmol，73.3%產量)黃色固體。'HNMR(DMS0-4)S8.15(m，1H),8.13(dd,J=9,2.7Hz,1H),7.36(d,J=9Hz，1H),4.07(t,J=7.4Hz,2H)，3.71(t,J=6.5Hz，2H)，3.02(t,J=7.4Hz,2H)，2.63(t，J=7.4Hz,2H)，1.99(quint,J=7.2Hz,2H)。l-(3-((2-羥基乙基)(甲基)絲)丙基)-6-硝基-3，4-二氫者啉-2(lH)-酮對攪拌中的1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg，1.861mmol)及碳酸鉀(1286mg,9.30mmol)的乙腈(5ml)中的混合物，添加2-(甲基氨基)乙醇(0.447ml,5.58mmol)。將得到的混合物於室溫攪於氬氣中拌整夜。接著將反應混合物用水稀釋並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上進行色語分離，使用乙酸乙酯作為洗提劑，接著10。/。(2MNH3的曱醇)的二氯曱烷。將大量起始原料回收，並再進行反應條件，使用碘化鉀，及於80。C加熱整夜，再反應及再純化。'HNMR(DMSO-c/6)58.15-8.10(m，2H)，7.41(d,J=8.7Hz，1H),4.37(t,J=5.3Hz，1H)，3.95(t,J=7.4Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.00(t，J=7.4Hz,2H),2.62(t,J=7.4Hz,2H),2.39-2.35(m，4H),2.15(s,3H),1.66(quint,J=7.4Hz,2H)。2曙(甲基(3-(6-硝基-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)丙基)絲)乙醇1-(3-((2-羥基乙基)(曱基)氨基)丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(200mg,0.651mmol)於硼烷-四氫呋喃絡合物(1M的THF溶液(6,507mL，6.51mmo1))中攪拌，直到原料溶解。將得到的溶液於60。C加熱整夜。將反應混合物於水浴中冷卻，並用曱醇淬滅(緩慢地)。將此溶液濃縮、再溶於曱醇(5mL)並且lMHC1(5mL)攪拌回流l小時。將此混合物用1MNaOH鹼化並用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，於矽膠上色語分離，用乙酸乙酯洗提，再用5。/。(2MNH3/曱醇)的二氯甲烷洗提。'HNMR(DMS0-c4)57.88(dd，J=9.3，2.7Hz,1H)，7.77(d,J=2.7Hz，1H)，6.72(d,J=9.3Hz,1H)，4.40(t,J=5.4Hz，1H),3.51-3.32(m,6H),2.74(t,J=6Hz,2H)，2.41-2.33(m,4H),1.89-1.81(m,2H),1.72-1.64(m，2H)。2-((3-(6-i^-3，4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)(曱基)絲)乙醇對攪拌中的2-(曱基(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基)氨基)乙醇(76mg,0.259mmol)的乙醇(2mL)及四氬呋喃(2.0mL)溶液，添加4巴(10wt%,於活性碳上)(27.6mg，0.026mmol)。將反應混合物於氫氣氛圍中(氣球壓力)攪拌2h。將反應混合物經硅藻土墊過濾(用曱醇洗滌)並濃縮以得到暗色油。將粗製產物直接用在之後的反應。7V-(l-(3-((2-羥基乙基)(曱基)氨基)丙基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒(69):對攪拌中的2-((3-(6-氨基-3，4-二氳喹啉-1(2H)-基)丙基)(曱基)氨基)乙醇(67mg,0.254mmol)的乙醇(4ml)溶液，於氬氣中添加彭吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(145mg，0.509mmol)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著用水及碳酸鈉水溶液(飽和)稀釋然後用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，於矽膠上色鐠分離，用乙酸乙酯洗提後，用5-10%(2MNHs的曱醇)的乙酸乙酯二氯曱烷的l:l混合物洗提。'HNMR(DMSO-4)57.67(d，J=3.3Hz,1H),7.55(d,J=5.1Hz，7.07(t，J=4.4Hz，1H)，6.55(m,2H)，6.48(s，1H),6.23(brs，2H),4.35(t,J=5.4Hz,1H),3.51-3.44(m,2H),3.24-3.17(m,4H)，2.66(t，J=6.45,2H),2.41-2.33(m,4H),2.17(s,3H),1.89-1.81(m，2H)，1.63(quint,J=7Hz,2H)。ESI-MS(m/z，%)373(MH+,100),258(31),187(49)，127(42)。ESI-HRMS計算值，針對C20H29N4OS(MH+),計算值373.2056,觀測值373.2052。將化合物1(2-0g,16.78mmol)及化合物2(3.15g,20.139mmol)的無^C甲醇(20mL)溶液，用乙酸(2.4mL，42,00mmol)處理後，NaCNBH3(l,26B「、已r、Br、10。/。HCI丙酮"~*MeNH2HCIAc〇H,NaBH(OAc)31，2-二氯乙烷Br、6a非極性異構體NHHI一1EtOKR丁(B。c)2〇，Et3N1,4—二噁烷NH9a7a、N1NHCINH6a.非極性異構體Me〇HPd2(dba)3,LiHMDS10%PfBi^,THFNJ-BocNH70幼.極性異構體8aN—Boc6b.極性異構體Br、(Boc)20,B:3N1,4-二噁烷NBocHN、7b-N,Pd2(dba)3,LiHMDS10。/。Pteu3,THFN—Boc8bN—Boc實施例70及71g，20.14mmol)於O"C處理。將得到的混合物至室溫並攪拌3h。將反應用1NNaOH溶液(50mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2x50mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及將該粗製產物用柱色譜純化(乙酸乙酯己烷，l:4)以得到化合物3(3,52g，81。/o)固體。'HNMR(CDC13)57.06-7.02(m,2H),6.59(t，J=14.7Hz，1H)，6.42(d，J=8.1Hz，1H)，3.46(s，4H)，3.46-3.35(m，3H),2.93(t，J=16.5Hz，2H),1.87-1.60(m，8H)。MS-ESI(m/z,%):262(8)，260(MH",100),120(28)。5-溴-l-(l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吲咮啉(4):將化合物3(3.45g，13.30mmol)的無水DMF(30mL)溶液，用N-溴琥珀醯亞胺(2.36g，13.30mmol)的DMF(20mL)溶液於0。C處理30分鐘。將反應於同溫攪拌3.5h。將反應物用水稀釋(200mL)並將產物萃取入乙酸乙酯(3x25mL)。將合併的乙酸乙酯層用水(2x50mL)、濃鹽水(25mL)洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發，及該粗製產物於矽膠上柱色譜純化(乙酸乙酯己烷，l:4)以得到化合物4(4.05g,卯％)漿料。'HNMR(CDC13)57.12-7.10(m,2H)，6.25(d，J=9.0Hz,1H)，3.95(s,4H)，3.38(t，J=16.8Hz,3H),2.91(t，J=16.8Hz，2H),1.86-1.57(m,8H)。MS-ESI(m/z,%):340(98),338(M+,100)，198(18)。4-(5-溴吲咪啉-l-基)環己酮(5):將化合物4(4.0g，11.83mmol)的丙酮(50mL)溶液，用10%HC1溶液(50mL)處理，並將此得到的混合物攪拌整夜(16h)。將丙酮蒸發，粗製物用2NNaOH溶液鹼化，將產物萃取入CH2C12(3x25mL)。將合併的CH2Cb層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上柱色謙純化(乙酸乙酯己烷，l:4)以得到化合物5(2.9g，83%)固體。'HNMR(CDC13)57.15(d，J=6.6Hz，2H)，6.32(d，J=8.7Hz，1H)，3.81(tt,J=7.2，23.4Hz，1H)，3.37(t,J=16.8Hz,2H),2.95(t,J=16.5Hz，2H),2.51-2.41(m,4H)，2.18-2.11(m,2H),1.92-1.78(m，2H)。MS-ESI(m/z,%):296(96)，294(M+，100)，200(30)。4-(S-溴吲咮啉-l-基HV-曱基環己胺(63及b):將化合物5(0.5g,1,70mmo1)、曱基胺鹽酸鹽(O.llg,1.70mmol)的無水1，2-二氯乙烷(10mL)溶液，用乙酸(0.097mL，1.70mmol)處理，再用三乙醯氧基硼氬化鈉(0.54g，2.55mmol)於(TC處理。將得到的混合物至室溫210並攪拌3h。將反應用1NNaOH溶液(50mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酯(2x50mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(25mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上柱色譜純化(2MNH3的MeOH:CH2C12，2:98)以得到化合物6a(0.35g，94。/。)及6b(0.43g,92%)部分分離的非對映異構體混合物。化合物6a(非極性異構體，較高rf):'HNMR(DMSO-d6)57.09-7.04(m，2H),6.35(d,J=8.1Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),2.85(t，J=16.8Hz,2H),2.59(t,1H)，2.23(s，3H)，1.80-1.63(m,5H)，1.51-1.33(m，5H)。MS-ESI(m/z，%):311(MH+，94)，309(M十，100)，112(8)。化合物6b(極性異構體，較低H):]HNMR(DMSO-d6)57.09-7.05(m,2H):6,36(d，J=8.1Hz,1H)，3.34-3.29(m,3H),2.85(t，J=16.8Hz,2H),2.30-2.16(m,5H)，1.93(d,J=12.0Hz,2H),1.67(d，J=11.1Hz，2H),1.45-1.32(m,2H),1.32-1.02(m，2H)。MS陽ESI(m/z,%):311(13),309(M+,8):280(93),278(100)。4-(5-溴吲哚啉-l-基)環己基(甲基)氨基曱酸叔丁酯(7a、非極性異構體)將化合物6a(0.28g，0.905mmol)的無水1,4-二噁烷(5mL)溶液，用三乙基胺(0.25mL，1.811mmol)處理，再用二叔丁基重碳酸酯(0.20g,0.951mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應物用1NNaOH溶液(20mL)稀釋並將產物萃取入CH2C12(2x20mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上柱色譜純化(2MNH3的曱醇CH2C12,2.5:97.5)以得到化合物7a(0.35g，94%)漿料。'HNMR(CDC13)57.14-7.10(m，2H),6.32(d,J=8.1Hz,1H),4.02-3.98(m,1H),3.70(s,2H)，3.56(t,J=16.2Hz,2H),3.31(t，J=6.6Hz,1H)2.94(t,J=16.2Hz,2H),2.79-2.74(m，3H)，2.13(d,J=13.2Hz，2H)，1.81-1.67(m，4H)，1.46(s,9H)。MS-ESI(m/z,%):411(61)，409(W,58),331(100),275(37)。4-(5-溴吲哚啉-l-基)環己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7b，極性異構體)將化合物6b(0.355g,1.148mmol)的無水1,4-二噁烷(5mL)溶液，用三乙基胺(0.32mL,2.296mmol)，再用二叔丁基重石灰酸酯(0.26g,1.205mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應物用1NNaOH溶液稀釋(20mL)並將產物萃取入CH2C12(2x20mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2S04)。將劑蒸發及該粗製產物於矽膠上柱色i普純化(2MNH3的MeOH:CH2C12,2.5:97.5)以得到化合物7b(0.43g,92%)漿料。NMR(CDC13)57.12(brs,2H)，6.27(d,J=7.8Hz,1H),3.96-3.92(m,1H),3.70(s,2H)，3.37(t,J=16.8Hz，2H),3.32-3.23(m，IH)，2.93(t，J=16.8Hz，2H),2.80-2.74(m，4H)，1.91-1.73(m，5H),1.52(s,9H)。MS-ESI(m/z,%):411(MH+，14),409(M+，14),331(100),275(37),156(85)。4-(5-氨基吲哚啉-l-基)環己基(甲基)氨基甲酸叔Ti旨(8a、非極性異構體)將Pd2(dba)3(0.040g,0.04397mmol)的無水THF(5mL)溶液，用PtBu3(10%，己烷中，0.534mL,0.1759mmol)處理。將此混合物用在無水THF(15mL)中的化合物7a(0.36g,0.8794mmol)及Li畫DS(1.76mL,1.759mmol)於室溫處理。將此溶液於100°C攪拌3小時。於室溫，將此溶液用1MTBAF的THF溶液(2mL)淬滅並攪拌20分鐘。將反應用3NNaOH溶液(50mL)稀釋，並用乙酸乙西旨(150mL)萃取。將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物於快速矽膠上進行色譜分離(使用2.5%2MNH3MeOH/CH2C12),得到暗棕色泡沫，化合物8a(0.283g,93%)。4-(5-氨基吲哚啉-l-基)環己基(甲基)氨基曱酸農7"酯(8b，極性異構體)將Pd2(dba)3(0.047g,0.0513mmol)的無水THF(5mL)溶液，用PtBu3(10%,己烷中，0.622mL,0.2052mmol)處理。將此混合物用化合物7b(0.42g,1.026mmol)的無水THF(15mL)溶液及Li腹DS(2.05mL,2.052mmol)於室溫處理。將此溶液於IO(TC攪拌3小時。於室溫，將溶液用1MTBAF的THF溶液(2mL)淬滅並攪拌20分鐘。將反應用3NNaOH溶液(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(150mL)萃取。將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將粗製產物於快速矽膠上進行色語分離(使用2.5%2MNH3MeOH/CH2C12)，得到暗棕色泡沫，化合物8b(0.3495g,98°/0)。曱基(4-(5-(噻吩-2-曱脒)吲哚啉-l-基)環己基)^J^曱酸叔丁酯(9a、非極性異構體)將化合物8a(0.283g，0.8192mmol)的無水乙醇(20mL)溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(l.6345g,5.7344mmol)於室溫處理，並攪拌3小時。將此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並用CH2C12(100mL)萃取。將有機層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2SO4)。將該濃縮的粗製產物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5%甲醇/CH2Cl2),得到棕色泡沫，化合物9a(0.2507g,67%)。！HNMR(DMSO)57.68(d，J=3.6Hz,1H):7.56(d，J=5.1Hz,1H)，7.07(dd,J=3,9,8.7Hz,1H)，6.63(brs,IH)，6.51(d，J=7.5Hz，1H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.28(brs,2H)，3.88-3.81(m,IH)，3.45(t,J=15.9Hz，2H),3.26-3.24(m，IH)，2.84(t，J=15.6Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.10-2.06(m,2H)，1.81-1.74(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.51-1.46(m，2H),1.40(s,9H)。MS-ESI(m/z，％):455(MH+,100)。曱基(4-(5-(噢吩-2-甲脒)吲咮啉-l-基)環己基)氨基曱酸叔丁酯(9b，極性異構體)將化合物8b(0.3316g,0.9598mmol)的無水乙醇(20mL)溶液，用噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(1.642g,5.760mmol)於室溫處理，並攪拌3小時。將此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)稀釋並用CH2C12(100mL)萃取。將有機層用濃鹽水洗滌(20mL)並乾燥(Na2SO4)。將該濃縮的粗製產物於矽膠上進行快速色譜分離(使用2.5°/。MeOH/CH2Cl2)，得到棕色泡沫，化合物9b(0.3768g，86%)。'H畫R(DMSO)S7.68(d,J=3.0Hz，1H)，7.56(d，J=5.1Hz，1H),7.07(t,J=9.0Hz,1H)，6.62(brs，1H)，6.54(d，J=8.4Hz，1H)，6.41(d，J=8.4Hz,1H)，6.30(brs，2H),3.81-3.77(m,1H)，3.28-3.25(m，2H)，2.83(t,J=16.2Hz,2H),2.68(s，3H)，1.78(d,J=10,8Hz，2H)，1.64-1.62(m,4H),1.50-1.46(m,2H),1.40(s,9H)。MS-ESI(m/z,%):455(MH+,100)。AL(l-(4-(甲基M)環己基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-甲脒(70、非極性異構體)將含化合物9a(0.2314g，0.5090mmol)的曱醇(12mL)溶液，用INHC1:容液(12mL)處理，並將該混合物回流30分鐘。將反應物至室溫、濃縮並於減壓下濃縮。將產物，化合物70二鹽酸鹽鹽製作成游離4^,於矽膠上進行快速色譜分離(使用10%甲醇/CH2C12(0.1451g，81%))。'HNMR(DMSO)57.67(d,J=3.0Hz，1H)，7.54(d，J=5.1Hz,1H),7.06(t，J=8.7Hz:1H)，6.60(brs,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H)，6.38(d,J=8.1，1H),6.21(brs,2H),3.32-3.25(m，4H),2.82(t,J=16.8Hz,2H)，2.62(brs，1H),2.25(s,3H)，1.81-1.66(m,4H),1.53-1.39(m,4H)。MS-ESI(m/z,%):355(MH+，82),324(100)，244(17)，133(21);ESI-HRMS計算值，針對C20H27N4S(MH+):計算值355.1949，觀測值355.1950。7V-(l-(4-(甲基氨基)環己基)吲哚啉-5-基)噻吩-2-甲脒(71，極性異構體)將含化合物9b(0.3768g,0.8288mmol)的曱醇(12mL)溶液，用INHC1溶液(12mL)處理，並將該混合物回流30分鐘。將反應物至室溫、濃縮並於減壓下濃縮。將產物，化合物71,二鹽酸鹽鹽製作成游離鹼，並於矽膠上進行快速色語分離(使用10%MeOH/CH2C12(0.1933g，66%))。&NMR(固SO)S7.67(d,J=3.3Hz，1H),7.54(d，J=5.1Hz,1H)，7.06(t,J=8.7Hz:1H)，6.60(brs,1H),6.52(d，J=8.1,IH)，6.21(brs,2H)，3.31-3.24(m,4H),3.16(s,1H)，2.82(t,J=16.5Hz，2H)，2.31-2.19(m,4H)，1.95(d,J=11.4Hz,2H),1.73(d，J=11.4Hz,2H)，1.47-1.35(m，2H)，1.16-1.04(m，2H)。MS-ESI(m/z,%):355(MH+，100),324(81),141(26),133(35);ESI-HRMS計算值，針對C20H27N4S(MH^):計算值355.1935,觀測值355.1950。實施例72l一(3—嗎淋基丙基)-6-硝基-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮對攪拌中的1-(3-氯丙基)-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(500mg,1.861mmol)及碳酸鉀(1286mg,9.30mmol)的乙腈(IOml)懸浮液，經注射器添加嗎啉(0.814ml,9.30mmol)。將得到的懸浮液於75。C於密封管攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中色譜分離，再用5%(2MNH3的曱醇)的二氯曱烷，得到所需l-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3,4-二氫會啉-2(lH)-酮(560mg,1.754mmol,94%產量)。'HNMR(DMSO-t4)58.14-8.10(m,2H),7.40(d，J=9Hz,1H)，3.95(t,J=7.4Hz,2H),3.58-3,54(m,4H),3.03-2.97(m，2H),2.64-2.59(m，2H),2.33-2.28(m,6H)，1.74-1.64(m，2H)。4-(3-(6-硝基-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)丙基)嗎啉將l-(3-嗎啉基丙基)-6-硝基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(550mg，1.722mmol)於硼烷四氫呋喃絡合物中，1M的THF(17.200mL，17.20mmol)於回流溫度攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至(TC，並添加甲醇(10mL)淬滅。將此溶液濃縮，及將剩餘物再溶解於少量甲醇，並用2NHCl回流攪拌2h。將此混合物中和，並用3NNaOH;威化並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中色譜分離，再用5-10。/o(2MNH3的曱醇)的二氯曱烷色譜分離，得到所需4-(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)嗎啉(260mg，0.851mmol,49.4%產量)。'HNMR(DMSO-^)57.87(dd，J=9.3,2.7Hz,1H),7.77(d，J=2.7Hz,1H),6.72(d，J=9.3Hz,1H):3.60-3.56(m，4H)，3.45-3.39(m，4H),2.74(t，J=6Hz,2H),2.35-2.26(m,6H)，1.88-1.80(m,2H)，1.76-1.66(m,2H)。l-(3-嗎啉基丙基)-l，2，3，4-四氬會啉-6匿胺對攪拌中的4-(3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基)丙基)嗎啉(250mg，0.819mmol)的乙醇(4ml)及四氬吹喃(4.00ml)溶液，添力口4巴(於活性石友上，lOwt.%)(87mg，0.082mmol)。將反應於氫氣氛圍(氣3求壓力)攪拌2h。當TLC分析顯示該起始原料已消耗，將此混合物經由硅藻土墊過濾然後用曱醇洗滌。將濾液濃縮，得到所需l-(3-嗎啉基丙基)-l,2,3,4-四氫喹啉-6-胺(190mg，0.690mmol,84%產量)暗色油。7V-(l-(3-嗎啉基丙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-甲脒對攪拌中的1-(3-嗎啉基丙基)-1，2，3,4-四氫喹啉-6-胺(190mg，0.690mmol)的乙醇(IOml)溶液，於氬氣中添加漆吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫碘酸鹽(393mg,1.380mmol)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物接著用水及碳酸鈉稀釋，並用二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中色語分離，再用5-10%(2MNH3的MeOH)的二氯曱烷色傳分離，得到所需7V-(l-(3-嗎啉基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)漆吩-2-曱脒72(132mg,0.343mmol，49.8%產量)。NMR(DMSO-c/6)57.67(d,J=3Hz,1H),7.56(d,J=4.8Hz,1H),7,09-7.06(m，IH)，6.56(brs,2H),6.49(s,IH)，6.33(brs,2H),3.60-3.56(m，4H)，3.26-3.17(m，4H),2.66(t:J=6.3Hz，2H),2.34-2.28(m,6H),1.89-1.81(m，2H)，1.69-1.63(m，2H)。EI-MS(m/z，％)384(100，MH+),270(52)。HPLC純度99%。實施例73(異構體1)formulaseeoriginaldocumentpage217l-(l，4-二氧雜螺[4.51癸-8-基)-l，2，3，4-四氫唾啉(3):將化合物1(0.2g,1.502mmol)及化合物2(0.28g,1.802mmol)的無水1，2-二氯乙烷(5mL)溶液，用乙酸(0.085mL，1.502mmol),再用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.38g,1.802mmol)於0。C處理。將得到的混合物至室溫並攪拌3h。將反應用1NNaOH溶液(20mL);威化，並將產物萃取至乙酸乙酯(2x20mL)。將合併的乙酸乙酯層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及將該粗製產物用柱色譜純化(乙酸乙酯己烷，l:4)以得到化合物3(0.22g，53.6%)漿。NMR(CDC13)57.06(t，1H,J=7.8Hz)，6.95(d，1H,J=7.2Hz)，6.67-6.55(m,2H),3.96(s,4H),3.72-3.63(m，1H),3.21(t,2H,J=5.4Hz)，2.72(t,2H，J=6.3Hz),1.92-1.63(m,10H);ESI-MS(m/z，％)274(MH+,100)。6-溴-l-(l，4-二氧雜螺[4.5癸-8-基)-l，2，3，4-四氫全啉(4):將化合物3(0.19g，0.695mmol)的無水DMF(3mL)溶液，用N-溴琥珀醯亞胺(0.124g,0.695mmol)的DMF(2mL)溶液於0。C處理10分鐘。將反應攪拌於同溫3.5h。將反應物用水稀釋(50mL)並將產物萃取至乙酸乙酯(2x20mL)。將合併的乙酸乙酯層用水(2x20mL)、濃鹽水(15mL)洗滌並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發及該粗製混合物於矽膠上用柱色譜純化(乙酸乙酯:己烷，l:9)以得到化合物4(0.225g,92%)漿。、H畫R(CDCl3)57.16-7.05(m:2H),6.60-6.52(m，1H),3.96(s，4H)，3.64-3.55(m,1H)，3.20(t，2H，J=5.7Hz)，2.69(t，2H,J=6.0Hz),1.91-1.54(m,10H);ESI-MS(m/z,%):352,354(MH+,100)。4-(6-溴-3，4-二氫全啉-l(2H)-基)環己酮(5):將化合物4(0.21g,0.596mmol)的丙酮(5mL)溶液，用10%HC1溶液(5mL)處理，並將此得到的混合物攪拌整夜(16h)。將丙酮蒸發，將該粗製產物用2NNaOH溶液鹼化並將產物萃取至CH2C12(2x15mL)。將合併的CH2Cl2層用濃鹽水洗滌(IOmL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發以得到化合物5(0.18g，98%)漿。H畫R(CDCl3)57.16(dd,1H，J=2.4，4.3Hz),7.08(s,1H)，6.60(d,1H,J=9.0Hz)，4.11-4.01(m,1H),3.17(t,2H,J=5.7Hz),2.71(t,2H，J=6.3Hz),2.52-2,48(m,4H),2.14-1.85(m,6H);ESI-MS(m/z，％):308，310(MH+,100)。4-(6-溴-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)-N-甲基環己胺(6及7):將化合物5(0.16g，0.519mmol)及曱基胺鹽酸鹽(0.035g，0.519mmol)的無水1,2-二氯乙烷(3mL)溶液，用乙酸(0.03mL,0.519mmol),再用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.165g,0.779mmol)於0。C處理。將得到的混合物至室溫並且攪拌整夜。將反應用1NNaOH溶液(25mL)石威化並將產物萃取至CH2C12(2x20mL)。將合併的CH2C12層用濃鹽水洗滌(15mL)並乾燥(Na2S04)。將溶劑蒸發，並將該粗製產物用柱色譜純化(乙酸乙S旨:己烷，1:4)以得到化合物6及7(0.14g,83%)部分分離的非對映異構體混合物。化合物6:漿，}HNMR(DMSO-^)57.04(dd,1H,J=2.4,8.8Hz),6.99(d,1H,J=2.4Hz)，6.58(d，1H,J=9.0Hz),3.54-3.48(m，1H)，3.14(t，2H,J=5.7Hz)，2.67-2.60(m,3H)，2.26(s，3H)，1.88-1.71(m，7H),1.57-1.47(m，2H)，1.38-1.32(m,2H);ESI-MS(m/z,%):323，325(MH+，100)。化合物7:漿，畫R(DMSO畫^)57.05(dd，1H，J=2.7，8.8Hz)，6.99(d,1H，J=2.4Hz)，6.57(d，1H,J=9.0Hz),3.54-3.47(m，1H),3.12(t,2H，J=5.7Hz),2.62(t，2H,J=6.3Hz)，2.27(s,3H)，2.24-2.18(m，1H)，1.93(d,2H,J=12.0Hz)，1.79-1.45(m,7H),1.23-1.06(m，2H);ESI-MS(m/z，％):325,323(MH+,30),292，294(100)。4-(6-溴-3，4-二氫#-1(2^)基)環己基(甲基)#^甲酸叔丁酯(8):將化合物6(0.408g，1.262mmol)的二噁烷(10mL)溶液，用三乙基胺(0.532mL，3.79mmol)、及Boc20(0.303g，1.388mmol)處理，以得到橙色-黃色懸浮液並於室溫攪拌整夜。將反應混合物用INNaOH(20mL)稀釋並將產物萃取至CH2C12(3x20mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)、乾燥(Na2S04)，並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離2.5%2MNH3的曱醇97.5%CH2C12,得到固體。(435mg,81%產量)。！HNMR(DMSO-t4)S7.07(dd,J=8.7，2.4Hz,1H),7.02(d，J=2.4Hz,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H)，3.93—3.85(m,1H)，3.72—3.66(m，1H),3.32—3.24(m,2H),2.80(s，3H),2.65(t,J=6.3Hz,2H),1.95-1.73(m，6H),1.67-1.54(m，4H)，1.40(s,9H)。甲基(4-(6-(蓬吩-2-甲脒-)-3，4-二氫壹啉-l(2H)-基)環己基)絲甲酸叔丁酯(ll):於微波小瓶中，將Pd2dba3(0.047g,0.051mmol)及三叔丁基膦(10%wt，於己烷中，0.868ml,0.203mmol)的THF(3mL)懸浮液，加入化合物8(0.430g，1.016mmol)的THF(7mL)溶液得到黑紅色懸浮液。將此混合物用雙(三曱基矽氧基)醯胺鋰(1M,於THF中，2.031ml，2.031mmol)處理，得到黑棕色懸浮液。將該微波小瓶用蓋密封並加熱至90。C3小時。加入四丁基氟化銨(1M，THF中，4mL)，及該溶液攪拌半小時。將反應混合物用1NNaOH(50mL)稀釋，並將產物萃取至CH2Cl2(3x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離CH2C12,再用2.5%2MNH3的MeOH:97.5%CH2C12,得到固體(化合物9)。將化合物9及化合物10(0.678g,2.377mmol)的乙醇(IOmL)懸浮液，於室溫攪拌整夜。將反應物用飽和NaHCO3溶液(50mL)稀釋並將產物萃取至CH2Cl2(3x25mL)。將合併的有機層千燥(Na2S04)並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色語分離50%乙酸乙酯50%己烷，接著2.5%曱醇97.5%092(312以得到固體(250mg,52.5°/。產量)。&薩R(DMSO畫4)57.67(d,J=3.9Hz,1H),7.55(d，J=5.1Hz,1H),7.07(dd,J=4.8,3.9Hz，1H)，6.61-6.50(m，3H)，6.24(s，2H),3.92—3.89(m，1H)，3.67-3.65(m，1H),3.24(t,J=5.7Hz,2H),2.80(s，3H)，2.66(t,J=6.3Hz,2H),1.99-1.70(m，6H)，1.65—1.54(m,4H),1.40(s，9H)。AL(i-(4-(甲基M)環己基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-甲脒(73):將化合物11(250mg,0.533mmol)的曱醇(10mL)及1MHC1(10mL)溶液，回流30分鐘及濃縮。將剩餘物在3NNaOH(50mL)及CH2C12(25mL)之間分層，並將產物萃取至CH2C12(2x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離2%MeOH:98%CH2C12,再用2.5。/。2M氨的曱醇；97.5%CH2C12以得到黃棕色固體(156mg,79%產率)。'HNMR(DMS0-4)S7.66(d，J=2.7Hz,1H)，7.54(dd，J=0.9,5.1Hz,1H)，7.06(dd，J=3.6,4.8Hz，1H)，6.63—6.41(m，3H)，6.21(s，2H),3.55-3.46Cm,1H)，3.35—3.30(m，1H)3.13(t,J=5.7Hz,2H),2.63(t,J=6.0Hz，2H),2.26(s,3H)，2.10—1.75(m，6H),1.60—1.45(m，2H),1.39-1.32(m,2H)。ESI-MS(m/z，％):369(MH^，96),338(48)，258(100),185(20)，148(24),140(20);ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(Mf):369.2107，觀測值369.2112;HPLC純度95.3%。220實施例74(異構體2)Br、、yHN慢I00Et3N1，4-二噁烷Br慢Boc一LHMDSTHF/壓力900CHN、'一、IH.HNEtOHNH慢慢4-(6-溴-3，4-二氫喹啉-l(2/0-基)-7V-甲基環己胺(l):參照實施例73(化合物7)4-(6-溴-3，4-二氫#-1(2^)-基)環己基(曱基)絲曱酸叔丁酯(2):將化合物1(0.38g，1.175mmol)的二噁烷(10mL)溶液，用三乙基胺(0.495mL,3.53mmol)，及Boc20(0.282g,1.293mmol)處理，以得到橙色-黃色懸浮液並於室溫攪拌整夜。將反應混合物用INNaOH(20mL)稀釋，並將產物萃取至CH2C12(3x20mL)。將合併的有機層用濃鹽水洗滌(15mL)、乾燥(Na2S04)，並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離2.5%2MNH3的曱醇97.5%CH2C12，得到固體(456mg,92%產量)。'HNMRHCIMeOH/水異構體2慢(DMSO-O57.07(dd，J=2,7，9.0Hz，1H)，7.00(d,J=2.7Hz,1H),6.62(dJ=9.0Hz,1H)，3.62—3.53(m，2H)，3.134(t,J=5.7Hz,2H),2.69(s,3H),2.63(t,J=6.3Hz，2H),1.80-1.53(m，10H),1.40(s，9H)。曱基(4-(6-(噢吩-2-曱脒-)-3，4-二氫會啉-l(2H)-基)環己基)絲曱酸叔丁酯(5):於微波小瓶中，將Pd2dba3(0.049g,0.053mmol)及三叔丁基膦(10%wt,己烷中，0.91mL，0.203mmol)的THF(3mL)懸浮液，裝入含化合物2(0.430g,1.016mmol)的THF(7mL)，得到黑紅色懸浮液。將此混合物用雙(三甲基矽氧基)醯胺鋰(1M，THF中，2.031ml,2.031mmol)處理，得到黑棕色懸浮液。將該微波小瓶加蓋並加熱至90°C3小時。加入TBAF(1M，於THF中，4mL)，將該溶液攪拌半小時。然後將反應混合物用1NNaOH(50mL)稀釋，並將產物萃取至CH2C12(3x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離CH2C12，再用2.5%2MNH3的曱醇97.5%CH2C12,得到固體(化合物3)。將化合物3及化合物4(0.606g,2.125mmol)的乙醇(IOmL)懸浮液於室溫攪拌整夜。將反應物用飽和NaHC03溶液(50mL)稀釋並將產物萃取至CH2C12(3x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離50。/。乙酸乙酯50%己烷，再用2.5%曱醇97.5%CH2C12以得到固體(250mg，50.0%產量)。NMR(DMSO-4)S7.67(d,J=4.2Hz,1H)，7.55(dd，J=0.6，4.8Hz,1H)，7.07(dd，J=3.9,5.1Hz，1H),4.03-4.01(m，1H)，3.60-3.57(m，1H)，3.12(t，J=5.4Hz，2H)，2.70(s，3H),2.64(t,J=6,3Hz,2H),1.84—1.60(m,IOH)，1.40(s，9H)。7V—(l-(4-(曱基^J^)環己基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-基)噻吩-2-曱脒(74):將化合物5(250mg，0.533mmol)的MeOH(10mL)及1MHCl(10mL)溶液回流半小時及濃縮。將剩餘物在3NNaOH(50mL)與CH2C12(25mL)間分層，並將產物萃取至CH2C12(2x25mL)。將合併的有機層乾燥(Na2S04),並濃縮。將剩餘物於矽膠上進行快速色譜分離2%曱醇98%CH2C12，再用2.5%2M氨的曱醇97.5%CH2C12以得到黃棕色固體。(108mg,55%產量)'H雨R(DMSO陽^)57.67(d,J=3.0Hz，1H)，7.54(d,J=5.1Hz，1H)，7.07(dd,J=3.9,5.1Hz),6.62-6.47(m,3H),6.21(s，2H)，3.57—3.50(m,1H)，3.11(t,J=5.4Hz,2H),2.63(t，J=6.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.24-2.20(m,1H)，1.98—1.92(m,2H),1.82—1.77(m,2H)，1.70—1.65(m,2H)，1.59-1.47(m，2H),1.24-1.11(m，2H)。ESI-MS(m/z，％):369(MH+,82),338(100),258(21),185(50)，148(64),140(46);ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+):369.2107,觀測值369.2104;HPLC純度95.3%。實施例75formulaseeoriginaldocumentpage2236-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫會啉-2(lH)-酮對攪拌中的6-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氬喹啉-2(lH)-酮(516mg，1.701mmol,91%產量)及碳酸鉀(1286mg,9.30mmol)的乙腈(IOml)懸浮液，經注射器添加吡咯烷(0.777ml,9.30mmol)。將反應容器密封並於80。C加熱整夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯曱烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上使用乙酸乙酯進行色譜分離，再用5%(2MNH3的MeOH)的二氯曱烷作為洗提劑，以得到所需6-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮(516mg,1.701mmol,91%產量)。'HNMR(DMSO-4)S8.15-8.10(m,2H)，7.39(d,J=8.7Hz，1H),3.97(t，J=7.4Hz,2H),3.00(t，J=7.5Hz，1H)，2.64-2.59(m，2H)，2.44-2.39(m，6H)，1.72-1.65(m,6H)。6-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2，3，4-四氬查啉將6-硝基-l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮(500mg,1.648mmol)於硼烷四氫呔喃絡合物，1M於THF(16.500mL,16.50mmol)中的溶液，於60。C攪拌整夜。然後將反應混合物冷卻至0。C,及用曱醇淬滅。將得到的溶液濃縮，及將剩餘物於曱醇及1NHC1中回流攪拌1h。將此混合物然後用1N氫氧化鈉中和，然後用二氯曱烷(3x)萃取。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮然後於矽膠上進行色語分離，使用乙酸乙酯，再用5-10%(2MNH3的MeOH)的二氯甲烷作為洗提劑，以得到所需6-硝基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2，3,4-四氫喹啉(270mg，0.933mmol，56.6%產量)。H麗R(DMSO-4)57.87(dd，J=93，2.7Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz，1H)，6.70(d，J=9.3Hz,1H)，3.46-3.38(m，4H)，2.74(t，J=6Hz,2H)，2.43-2.38(m,6H)，1.86-1.82(m，2H)，1.74-1.67(m，6H)。l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2，3，4-四氫會啉-6-胺對攪拌中的6-硝基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2,3，4-四氫喹啉(270mg，0.933mmol)的乙醇(5ml)及四氫呋喃(5.00ml)溶液，添加4巴(於活性碳上，10wt.%(99mg,0.093mmol))。將得到的懸浮液於氫氣氛圍中(氣球壓力)攪拌，並用TLC監控。2小時後，將反應混合物經由硅藻土墊過濾，然後用曱醇洗滌。然後將濾液濃縮，得到所需1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1，2,3,4-四氬p奎啉-6-胺(238mg,0.918mmol,98%產量)暗色油。7V-(l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2，3，4-四氫壹啉-6-基)漆汾-2-甲脒對攪拌中的1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-胺(115mg,0.443mmol)的乙醇(6ml)溶液，於氬氣中添加p塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氫硤酸鹽(253mg，0.887mmol)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物接著用水及碳酸鈉稀釋，並用二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機相干燥、過濾並濃縮，然後於石圭膠上進行色i普分離(使用乙酸乙酯，再用5-10Q/。(2MNH3的甲醇)的二氯曱烷作為洗提劑)，以得到所需iV-(H3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l,2，3，4-四氬會啉-6-基)p塞吩-2-曱脒(119mg,0.323mmol,72.8%產量)。'H麗R(DMSO-4)S7.67(d,J=3.6Hz，1H)，7.55(d,J=5Hz，1H),7.06(dd，J=5，3.6Hz,1H),6.58(brs,2H),6.48(s，1H),6.27(brs,2H),3.26-3.17(m,4H)，2.66(t,J=6.3Hz，2H),2.45-2.40(m,6H)，1.89-1.81(m,2H),1.70-1.62(m,6H)。ESI-MS(m/z,%)369(MH+,47),185(100)。ESI-HRMS計算值，針對C21H29N4S(MH+)，計算值369.2122，觀測值369.2107。HPLC純度>95%。實施例76formulaseeoriginaldocumentpage2251-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2，3，4-四氫全啉-6-胺見實施例755-曱基-N-(l-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l，2，3，4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒對攪拌中的1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1,2，3,4-四氫喹啉-6-胺(115mg，0.443mmol)的乙醇(6ml)溶液，添加5-曱基蓬吩-2-碳醯亞胺硫羰酸曱酯氬碘酸鹽(265mg,0.887mmol)。將得到的懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物接著用水及碳酸鈉稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併的有^/L相干燥、過濾並濃縮，於矽膠上色譜分離(用乙酸乙酯，再用5-10。/。(2MNH3的MeOH)的二氯甲烷作為洗提劑)，以得到所需5-曱基-AKl-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l,2,3,4-四氬p奎啉-6-基)蓬吩-2-曱脒(98mg，0.256mmol,57.8%產量)。NMR(DMS0-4)S7.45(d,J=3.3Hz,1H)，6.74(d，J=2.4Hz,1H)，6.53(m，2H),6.45(s,1H)，6.13(brs,2H)，3.26-3.16(m，4H),2.68-2.63(m，2H),2.43-2.39(m,6H),2.41(s,3H)，1,86-1.82(m，2H)，1.68-1.64(m，6H)。ESI-MS(m/z,%)383(MH+,39),272(49),192(100)。ESI-HRMS計算值，針對C22H31N4S(MH+),計算值383.2264,觀測值實施例77:數據使用實施例19a-b的方法得到。tableseeoriginaldocumentpage225tableseeoriginaldocumentpage226tableseeoriginaldocumentpage227的周圍接受區域，且於脊神經元中放電後的緩慢地持續衰減，還會造成神經性疼痛。大鼠坐骨神經護套模型(Mosconi及Kruger,1996,Pain64，37-57)涉及在坐骨神經周圍植入塑料護套，造成手術後數天的疼痛神經疾病，並且在無害性周圍機械性刺激後，於脊神經元放電後引起痛覺(G.M.PitcherandJ丄.Henry)。機械性的痛覺異常，在同側爪(ipsilateralpaw)中使用經校正的弗雷氏毛(vonFreyhair)測試測量。單一急性施用此藥物(腹腔內投藥)，使對於機械刺激的護套後疼痛閾值朝向正常閾值水平反轉。此研究使用護套模型(MosconiT，KrugerL.Fixed-diameterpolyethylenecuffsappliedtotheratsciaticnerveinduceapainfulneuropathy:ultrastructuralmorphometricanalysisoFaxonalalterations.Pain64:37-57,1996)，以;險查受試化合物11在大鼠中行為終點系列的治療性效果。機械性痛覺異常-弗雷氏毛(vonFreyHair)試驗室由30x30x30cmPlexiglas箱構成，具有透明Plexiglas地板。此地板包括0.5cm直徑的孔，間隔1.5cm,及置於鏡子上，以容無障礙地觀察大鼠的爪。動物置於此試驗室內，並使其在試驗前適應30分鐘。將弗雷氏纖絲(StoeltingCo.,Illinois,USA)施加在後爪的平面的軟組織，以測定縮回闊值。施加的第1纖絲對應於4.31g的力。若觀察到負反應(無移動)，則在纖絲施加更大的力，且若觀察到正面的反應(爪從平臺縮回)，則使用較小力量的纖絲。每一纖絲於3秒間隔，施加3次。依照反應模式觀測值，計算50。/。反應閾值(Chaplanetal.1994敘述)。最大分數可以為15g,最小為0.25g。在模型誘導前，以弗雷氏毛讀取基線值。然後使大鼠適應試驗室，並在任意手術前，針對基線至少採取3天的讀值。手術後，評價針對發展出任意機械敏感性，進行弗雷氏毛測試。開放-封閉提昇平臺此測試裝置包括長、窄、矩形平臺(79cmx17.5cm或31in.x7in.),為離地的(l.lm.或43in.)。一半的平臺包覆著3面壁及天花板，另一半開放。在兩隔間中無阻礙物，因此，大鼠可以在其間自由移動。典型的試驗為，將此大鼠置於該開放的平臺，並觀察其在10分鐘的觀察期中，在各隔間中花多少時間。此試驗通常在兩隔間於室溫為適應目的實施1次。正常的大鼠會較喜歡待在封閉的腔室中。此試驗第二次被實施，此時封閉的隔間為TC-l(TC,以研究經各種疼痛模型引起的大鼠對於溫度及周圍的喜好。此試驗在第2二次，在封閉隔間為於0。C實施。因此，優選的腔室成為嫌惡的情況。正常的大鼠仍然偏好在封閉的冷腔室多於開放空間。此結果於已產生冷敏感性的大鼠不同。因此，記錄花在各腔室的時間，並且手術前後的差異反映出產生疼痛敏感性。此試驗設計測定及測量任何在腳的冷過敏感性。患神經性疼痛的人們常會感覺冷為疼痛。將動物放入約12x12x12英寸的箱。將底充填冰-鹽水混合物，並將金屬板恰放在此混合物上。記錄抬起或舔爪的時間，作為冷敏感性的反向測量。此試驗將實施約2分鐘。測試後處理-將腳用軟布或紙巾包裹，並將該動物放回其平常住的籠子5分鐘。可在傳送及適應下一測試裝置的必要時間加上寬限值。模型誘導誘導周圍神經病變的方法，是通過在坐骨神經周圍植入單一的護套，從Mosconi及Kruger(1996)所述方法修改而來，其中使用2至4個護套。將大鼠用氯胺酮(5mg/100g)及曱苯噻嗪(0.5mg/100g)聯合腹腔注射麻醉。在將上覆肌肉鈍端切開後，露出左坐骨神經，並與周圍組織分離。在此神經周圍以長條縱向地配上一^殳2mm聚乙烯(PE-90)護套(IntramedicPE-90，ClayAdams,DivisionoFBectonDickinson,Parsippany、NJ)。接著縫合肌肉，並將皮膚用縫合夾封閉。在傷口施加抗生素軟膏(Nitroflirazone0.2%)，並以腹腔注射O.O3ml抗生素Tribrissen24%(曱氧千啶-磺胺嘧啶)。將動物置於加熱燈下直到從麻醉中恢復，並放回原來籠子。測試化合物11的結果如圖14至17所示。因此本發明的nNOS抑制劑，對治療與周圍神經病變相關的神經性疼痛是有用的。於植入護套的坐骨神經傷害後，動物顯示觸覺超敏感性，在誘導至少4周維持穩定。實施例11給予(腹腔30mg/kg),於第1次注射後2及4小時逆轉此觸覺超敏感性。第2次藥物給予天的注射前讀值，顯示持續逆轉觸覺超敏感性-即，第1劑量有完全潛在效果。在後續時期給予實施例11,對於觸覺超敏感性無不利作用。產生冷痛覺異常與周圍神經病變及神經性疼痛相關(SeungKeimBacket.al.NeuroscienceLett.2004,368,341—344)。幼稚的(NaiVe)對照大鼠，在冷板測試被顯示爪抬起(4士2。C)，其中，坐骨神經移植有護套的大鼠，在4個測試日平均在10分鐘測試期間，會有平均18次爪抬起。每日給予實施例11(腹腔30mg/kg)減少爪抬起至在1O分鐘測試期間平均約9次爪抬起(圖16)。於後腿植入坐骨護套後，後爪重量的差異分布(在各日給藥前)，顯示在相對側後爪放置的喜好-即，避免站在神經病變的爪。給予實施例11第l天，產生重量放置朝在兩後爪平均分布的偏移。實施例ll的效果，在給藥後2小時及4小時觀察，其中第1劑量後24小時，後爪重量分布，顯示較喜歡在對側後爪放置。給予後幾天，產生後爪重量放置朝平均分布的偏移(圖17)。實施例79腸易激綜合症(irritablebowelsyndrome)(IBS),特點為腹痛及脹氣，常難以治療。直腸灌注丁酸鹽，提供非發炎性結腸過敏感性的臨床相關的大鼠模型(Bourduet.al.2005)(圖18)。於結腸過敏感性模型中的參照的腰過敏感性，通過施加弗雷氏毛至大鼠腰皮區來定量(BourduS,Gastroenterology.2005Jun;128(7))。然後，直腸給予丁酸鹽，造成腹部區域的觸覺超敏感性，可通過給予本發明化合物而逆轉。圖19顯示給予化合物11對內臟痛的效果。實施例80圖7顯示痛覺異常的Porreca模型示意圖(US2008/0031822)。動物.雄性SpragueDawley大鼠(275-300g),購自HarlanSpragueDawley(Indianapolis,IN)。動物給予任食食物及及水。使動物維持在U小時亮(7am至7pm)及12小時暗周期(7pm至7am)。所有程序依照IntemationalAssociationfortheStudyofPain的if文策及建i義及該NationalInstitutesofHealthguidelines,並且實驗室動物，經AnimalCareandUseCommitteeoftheUniversityofArizona核准。230手術準備偏關痛^漆營(migrainecannulation):將力,性SpragueDawley大鼠4吏用氯胺酮/曱苯噻溱(80mg/kg，i.p.)麻醉，使用齧齒動物剪刀將頭頂除毛(OsterGoldenA5w/size50blade),並將剪過的區域以伏碘及70%乙醇清潔。將動物置入立體定位裝置(StoeltingModel51600)，在動物下放置加熱墊，維持體核心溫度為37°C。在頭部的剪過及清潔過的區域中，使用附#10刀片的手術刀，劃出2cm切口，並使用無菌棉紗布清潔任何流血。找出前囪及中線骨縫合位置，作為參考，並使用手鑽子在不破壞硬腦膜但夠深以露出硬腦膜的下，開出直徑1mm小孔。在前部位開出2個4至5mm的附加的孔(直徑1mm)，以裝設不鏽鋼螺絲(SmallParts#A-MPX-080-3F)，將插管固定，通過此插管將發炎性液體傳遞以誘導實驗性偏頭痛。將修飾的側月滷室(modifiedintmcerebroventricular)(ICV)4吞管(PlasticsOne弁C313G)方文置於該孔內而不穿進或通過硬腦膜。此ICV插管通過使用德雷梅爾自動工具(Dremelmototool)及銼刀移去任何鋼毛邊，從塑料線底部切成1mm長。一旦該修飾的偏頭痛插管就定位，將牙科用丙烯酸酯(dentalacrylic)放在該偏頭痛插管和不鏽鋼螺絲周圍，以確保牢固地安裝此插管。一旦牙科用丙烯酸酯乾燥(即10-15分鐘後)，將插管蓋固定在頂部，以防止汙染物進入插管，將皮膚使用3-0縫線縫回。動物進行抗生素注射(AmikacinC，5mg/kg，i.m.)，並從立體定位框移走，使其在加熱墊上從麻醉中甦醒。將動物置於乾淨的分開的鼠籠5天回復期。注射，發T";^射皮下注射(s.c)通過手動握持動物進行，並插入口徑25—次性針頭在一次性1cc注射器中進入動物腹部，以確保針仍在動物的肌肉與皮膚之間。注射化合物以5秒期間實施，並通過在注射部位的皮膚產生外袋(out-pocketing)而記為陽性。口l良遞送使用連接於1cc注射器的口徑18管飼針頭(8gaugegavageneedle)實施。偏興痛插l"^射'將注射插管(PlasticsOne,C313I裁切成符合修飾的ICV插管)使用泰綱管(tygontubing)(Cole-Palmer，95601-14)連接在25:1Hamilton注射器(1702SN)，以注射10:l的發炎媒介溶液到硬腦膜中。行為測試.偏頭痛手術的日前，將幼稚動物置於帶有絲網底(lcm2)的懸空的有機玻璃室(30cmLX15cmWX20cmH),並使適應此測試室30分鐘。義^,-於無##《身覺^/濃的^^^覺/萄值對於觸覺刺激的爪抽回閾值，以相應於探測經校正弗雷氏纖絲來測定(Stoelting,58011)。將弗雷氏纖絲對於動物後爪的平面垂直施加，直到輕微地彎起，維持3至6秒。爪急速地抽回，代表正面反應。50%爪抽回閾值，通過Dixon(1980)的非參數方法測定。施加等同於2.00g的初試探測頭，並且若反應為負，則增加刺激一個增加量，否則於正反應，則降低一個增加量。刺激依序增加直到得到正反應，然後降低直到觀察到負反應。重複此"上-下"方法，直到行為測定了3個變化。將正及負反應的模式制表。50%爪抽回閾值，"(10[Xf+k])/10，000測定，其中XF二最後施加的弗雷氏纖絲的值，k=正/負模式的Dixon值，及M=刺激間的平均(對數)差。僅有具有11至15g的基線的幼稚動物才用於實驗。15g作為最大截止值。偏頭痛手術5天後，再度測試動物爪抽回閾值，使用與上述相同的馴化及弗雷氏程序。將數據使用°/。活性=100x(偏頭痛後值-基線值)/(15g-基線值)轉換為％"抗痛覺異常"。僅有相較於偏頭痛手術前的值，其觸覺超敏感性證明無差異的動物，用在所有的研究。建立基線爪抽回閾值後，將個體動物從測試室移走，將偏頭痛插管蓋移走，經此偏頭痛插管，在5至10秒期間，對動物注射發炎媒介混合物(lmM組胺、lmM5-HT[血清素]、lmM舒緩素(Bmdykinin)、lmMPGE2)或載體體積10uL，此發炎媒介(IM)混合物，在各實驗當天新鮮製備。更換偏頭痛插管蓋，使個體動物回到其對應的試驗室，並在6小時期間，以l小時間隔測量爪抽回閾值。數據以公式轉換為％"抗痛覺異常"％活性=100x(IM後值-IM前基線值)/(15g-IM前基線值)。使用此模型所得到經選擇的本發明化合物的數據，示於圖8(化合物23)及13(化合物28)。施加發炎液(IS)到腦膜上，造成在以弗雷氏纖絲刺激時，降低後爪抽回閾值。在添加此發炎液前5分鐘，給予舒馬曲坦琥珀酸鹽(lmg/kg皮下注射)5分鐘，在IS給予後2小時，測量到造成防止產生後爪痛覺異常。類似地，IS前15分鐘，給予非選擇性NOS抑制劑L-NMMA(IOmg/kg靜脈內注射)或23及28(30mg/kgp.o.)15分鐘，逆轉產生後爪痛覺異常。因此，非選擇性NOS抑制劑，例如L-NMMA，或更選擇性nNOS抑制劑(例如化合物23及28)，在偏頭痛治療應是有效的。其它實施方式雖本發明已以參照優選實施例進行了說明，但應了解本發明不限於這些披露的實施例。相反地，本發明旨在包含任何在所附權利要求的精神及範圍內的各種更改及等同改變。所有在此說明書提及的出版物、專利及專利申請案，全文引入作為參考，如同各獨立出版物或專利申請具體並單獨引入作為參考那樣。當在本義為準。、一、、、、5、、、其它實施方式在權利要求中。23權利要求1.一種具有下式的化合物其中，Q為(CHR6)1-3；R1及各R6獨立地為H、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C1-4烷芳基、可選取代的C1-4烷雜環基、或可選取代的C2-9雜環基；各R2及R3獨立地為H、Hal、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的C1-6烷芳基、可選取代的C2-9雜環基、羥基、可選取代的C1-6烷氧基、可選取代的C1-6硫烷氧基、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2)r2NHC(S)NHR2A、或可選取代的C1-4烷雜環基，其中r2為0至2的整數，R2A為可選取代的C1-6烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的C1-4烷芳基、可選取代的C2-9雜環基、可選取代的C1-4烷雜環基、可選取代的C1-6硫烷氧基、可選取代的C1-4硫烷芳基、可選取代的芳醯基、可選取代的C1-4硫烷雜環基、或可選取代的氨基；各R4及R5獨立地為H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A，或(CH2)r2NHC(S)NHR2A；其中Y1及Y2各自為H，或Y1及Y2一起為＝O，或Y1及Y2獨立地為H、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的C1-6烷芳基、可選取代的C2-9雜環基、羥基、可選取代的C1-6烷氧基、可選取代的C1-6硫烷氧基、或可選取代的C1-4烷雜環基；其中R2、R3、R4及R5僅其中的一個為(CH2)r2NHC(NH)R2A或(CH2)24NHC(S)NHR2A；或其藥學上可接受的鹽或前藥。2.根據權利要求1所述的化合物，其中，Q為(CHRV3;R'及各I^獨立地為H、可選取代的CL6烷基、可選取代的Q.4烷芳基、可選取代的CM烷雜環基、或可選取代的(32.9雜環基；各R"及RS獨立地為H、Hal、可選取代的C^烷基、可選取代的(:6.1芳基、可選取代的Cw烷芳基、可選取代的C2—9雜環基、或可選取代的Cw烷雜環基；各R4及R5獨立地為H、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2)r2NHC(S)NHR2A;其中Y'及y2各自為H，或Y'及y2—起為o;其中尺4及115其中之一但不同時為H;或其藥學上可接受的鹽或前藥。3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中Y1和yS—起為K),且Q為(CHR6)2。4.根據權利要求1或2所述的化合物，其中Y1和丫2各自為H,且Q為(CHR6)2。5.根據權利要求1或2所述的化合物，其中Y1和丫2—起為=0，且Q為CHR6。6.根據權利要求1或2所述的化合物，其中Y1和Y各自為H，且Q為CHR6。7.根據權利要求1或2所述的化合物，其中Y^口Y"—起為K),且Q為(CHR6)3。8.根據權利要求1或2的化合物，其中Yi和Y"各自為H,且Q為(CHR6)3。9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中114或115具有下式\x4(III);且各X1、X2、乂4及乂5獨立地選自O、S、NR7、N或CR8;X:選自N或CR8;R"為H或可選取代的C^烷基；118為H、Hal、可選取代的d—6烷基、羥基、可選取代的C,.,烷氧基、或可選取代的Cw硫烷氧基；其中X1、X2、乂4及乂5至少其中之一不為CR8。其中Z為R2A。10.根據權利要求9所述的化合物，其中R^具有下式:11.根據權利要求10所述的化合物，其中R^具有下式:(III);且各X'及X2獨立地選自O、S、NH、N或CH;其中乂1及乂2至少其中之一不為CH。12.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其中112或R具有下式其中Z為R2A。13.根據權利要求12所述的化合物，其中R^具有下式:\x4(III);並且各X1、X2、乂4及乂5獨立地選自O、S、NR7、N或CR8;X3選自N或CR8;117為H或可選取代的d—6烷基；Rs為H、Hal、可選取代的C^烷基、羥基、可選取代的d.6烷氧基或可選取代的d—6硫烷氧基；其中X1、X2、乂4及乂5至少其中之一不為CR8。14.根據權利要求13所述的化合物，其中R^具有下式:formulaseeoriginaldocumentpage6並且各X'及X2獨立地選自O、S、NH、N或CH;其中X'及XS至少其中之一不為CH。15.根據權利要求11或14所述的化合物，其中X1為CH,且X"為S:16.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式:formulaseeoriginaldocumentpage6formulaseeoriginaldocumentpage7formulaseeoriginaldocumentpage8formulaseeoriginaldocumentpage917.—種藥物組合物，包含式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，及藥學上可接受的賦形劑。18.—種用於治療或預防哺乳動物中由於一氧化氮合成酶(NOS)的作用所導致病症的方法，其中所述方法包括對所述哺乳動物給予有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。19.根據權利要求18所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。20.根據權利要求18所述的方法，其中所述病症為偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張型頭痛(CTTH)、帶有痛覺異常的偏頭痛、藥物過量頭痛、神經性疼痛、AIDS關連性神經性疼痛、慢性頭痛、中風後中樞性疼痛(CPSP)、藥物引起的痛覺過敏或痛覺異常、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病神經病變、三叉神經痛、化療引起的神經性疼痛、骨癌痛、化學性依賴或成癮、CNS紊亂、神經退行性疾病或神經損傷、心血管相關病症、糖尿病腎病、炎症性疾病或胃腸紊亂。21.根據權利要求20所述的方法，其中所述藥物引起的痛覺過敏或痛覺異常為類鴉片引起的痛覺過敏/痛覺異常或曲坦(5-HT，,b激動劑)引起的痛覺過每文或痛覺異常。22.根據權利要求20所述的方法，其中所述化療引起的神經性疼痛是由紫杉醇、順鉑或阿黴素所引起的。23.根據權利要求20所述的方法，其中所述化學性依賴或成癮為藥物成癮，古柯鹼成癮，尼古丁成癮，甲基苯丙胺引起的神經毒性，酒精耐受性、依賴或戒斷，或嗎啡/類鴉片引起的耐受性、依賴性、痛覺過敏或戒斷。24.根據權利要求20所述的方法，其中所述CNS紊亂為癲癇、焦慮、抑鬱、注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神病或痴呆。25.根據權利要求20所述的方法，其中所述神經退行性疾病或神經損傷為急性脊髓傷害、AIDS相關痴呆、帕金森氏症、阿茨海默病、肌萎縮側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病、多發性硬化症、神經毒性或頭部外傷。26.根據權利要求20所述的方法，其中所述心血管相關病症為中風、冠狀動脈旁路移植(CABG)關聯性神經損傷、低溫心臟驟停(HCA)、中風後疼痛、心源性休克、再灌注損傷或血管性痴呆。27.根據權利要求20所述的方法，其中所述炎症性疾病為骨關節炎或神經炎症。28.根據權利要求20所述的方法，其中，所述胃腸紊亂為迴腸造口相關性腹瀉、傾倒症候群或內臟痛。29.根據權利要求20的方法，其中所述病症為中風、再灌注損傷、神經退行性變、頭部外傷、CABG、有或無先兆的偏頭痛、帶有痛覺異常的偏頭痛、慢性緊張型頭痛、神經性疼痛、中風後中樞性疼痛(CPSP)、嗎啡/類鴉片引起的痛覺過敏或慢性疼痛。30.根據權利要求18所述的方法，其中所述病症為中風後中樞性疼痛(CPSP)。31.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予類鴉片。32.根據權利要求31所述的方法，其中所述類鴉片為阿芬太尼、布託啡諾、丁丙諾啡、嗎散痛、地佐辛、右旋丙氧芬、可待因、二氫可待因、地芬諾酯、埃託啡、芬太尼、氳可酮、氬嗎啡酮、凱託米酮、洛哌丁胺、左啡烷、左旋美沙酮、哌替。定、美普他酚、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷、納布啡、納洛酮、羥可待酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、哌替啶、氰苯雙哌醯胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定及曲馬多。33.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予抗抑鬱劑。34.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為選擇性血清素再吸收抑制劑。35.根據權利要求34所述的方法，其中所述選擇性血清素再吸收抑制劑為西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林。36.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為去甲腎上腺素再吸收抑制劑。37.根據權利要求36所述的方法，其中所述去曱腎上腺素再吸收抑制劑為阿米替林、去甲阿米替林、氯丙咪。秦、多塞平、丙咪溱、氧化丙咪。秦、三甲丙咪溱、阿地唑侖、氧化阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去曱替林、普羅替林、安樸定、布替林、地美替林、二苯西平、二曱他林、度硫平、三氟丙。秦、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去曱氯米帕明、肟替林、奧匹哌醇、哌拉平、苯蓬啶、丙吡西平、奎紐帕明、瑞波西汀或p塞奈普汀。38.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為選擇性降正腎上腺素/去曱腎上腺素再吸收抑制劑。39.根據權利要求38所述的方法，其中選擇性降正腎上腺素/去曱腎上腺素再吸收抑制劑為阿託莫西汀、安非他酮、瑞波西汀或託莫西汀。40.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為雙重血清素/去曱腎上腺素再吸收抑制劑。41.根據權利要求40所述的方法，其中所述雙重血清素/去曱腎上腺素再吸收抑制劑為度洛西汀、米那普倫、米氮平、奈法唑酮或文拉法辛。42.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為單胺氧化酶抑制劑。43.根據權利要求42所述的方法，其中所述單胺氧化酶抑制劑，為阿米夫胺、異丙煙肼、異卡波肼、M-3-PPC、嗎氯貝胺、帕吉林、苯乙肼、反苯環丙胺或伐諾司林。44.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為可逆單胺氧化酶A型抑制劑。45.根據權利要求44所述的方法，其中所述可逆單胺氧化酶A型抑制劑為巴嗪普令、貝氟沙通、溴法羅明、西莫沙酮或氯吉林。46.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為三環類。47.根據權利要求46所述的方法，其中所述三環類為阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明、多塞平、丙咪口秦、馬普替林、去曱替林、普羅替林或三甲丙咪。秦。48.根據權利要求33所述的方法，其中所述抗抑鬱劑為阿地唑侖、阿拉丙酯、安樸定、阿米替林/利眠寧組合、阿替美唑、瑞美隆、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美倫、苯奈達林、比培那醇、溴法羅明、卡羅沙酮、西文氯胺、氰丙咪溱、西莫沙酮、西酞普蘭、氯曱氨苯醇、氯伏沙明、達澤匹尼、地阿諾、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑侖、依託哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲達品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、鋰、利託西汀；洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲p引咮、米安色林、米那普倫、米那匹林、米氮平、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、尼亞拉胺、諾米芬辛、去曱氟西汀、奧替瑞林、奧沙氟生、匹那西泮、吡。引咮、笨噻啶、利坦色林、咯利普蘭、鹽酸斯克羅明、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、胺苯噁唑酮、促曱狀腺激素、噻奈普汀、替氟卡賓、曲唑酮、託芬那辛、託非索泮、託洛沙酮、託莫西汀、維拉必利、維洛沙秦、維喹啉、齊美利定或佐美他平。49.才艮據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物玄合予抗癲癇藥物。50.根據權利要求49所述的方法，其中，所述抗癲癇藥物為卡馬西平、氟吡啶、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英、瑞替加濱、託吡酯或顛樸淨。51.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予非甾體類消炎藥(NSAID)或對乙醯氨基酚。52.根據權利要求51所述的方法，其中所述NSAID為阿西美辛、阿司匹林、塞來昔布、德拉昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳、乙柳醯胺、依託芬那酯、依他昔布、非諾洛芬、氟滅酸、氟比洛芬、氯那唑酸、氯諾昔康、布洛芬、吲咮美辛、伊索昔康、酮保泰松、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、萘丁美酮、尼氟滅酸、舒林酸、託美汀、吡羅昔康、曱氯滅酸、曱芬那酸、美洛昔康、安乃近、苯丁吡唑酮、羥基保泰松、帕瑞昔布、芬尼定、保泰松、吡羅昔康、丙帕他莫、異丙安替比林、羅非昔布、水楊醯胺、噻布洛芬、噻洛芬酸、替諾昔康、戊地昔布、4-(4-環己基-2-曱基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)_4-硝基苯基]曱烷磺醯胺、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-曱基丁氧基)-5-[4-(曱基磺醯基)苯基]-3(2H)-噠。秦酮，及2-(3，5-二氟苯基)_3-[4-(曱基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)。53.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予抗心律失常藥。54.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予GABA-B拮抗劑。55.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予ot-2-腎上腺素受體激動劑。56.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予血清素5HT化肌激動劑。57.根據權利要求56所述的方法，其中所述血清素5HT,B仙激動劑為依來曲普坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬曲坦、多尼曲坦或佐米曲普坦。58.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予N-曱基-D-天冬氨酸拮抗劑或穀氨酸受體拮抗劑。59.根據權利要求58所述的方法，其中所述N-曱基-D-天冬氨酸拮抗劑或穀氨酸受體拮抗劑為金剛胺；阿替加奈；besonprodil;布地品；芋螺睡眠肽G;delucemine;地塞比諾；右美沙芬；右旋丙氧芬；非氨酯；氟非氨酯；gacyclidine;甘氨酸；伊培沙宗；kaitocephalin;氯胺酮；凱託米酮；lanicemine;利可替奈；咪唑芬酮；美金胺；D-美沙酮；D-嗎啡；米那普倫；neramexane;奧芬那君；立馬醋胺；sulfazocine;FPL-12,495(消旋代謝物)；託吡酯；(aR)-a-氨基-5-氯-1-(膦醯曱基)-1^苯並咪唑-2-丙酸；l-氨基環戊烷-羧酸；[5-(氨基曱基)-2-[[[(55)-9-氯-2，3,6,7-四氫-2，3-二氧代-lH-,5H-吡啶並[l，2,3-去]喹噁啉-5-基]乙醯基]氨基]苯氧基]-乙酸；a-氨基-2-(2-膦醯乙基)-環己烷丙酸；a-氨基-4-(膦醯甲基)-苯乙酸；(3￡)-2-氨基-4-(膦醯曱基)-3-庚烯酸；3-[(lE)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4，6-二氯-lH-吲哚-2-羧酸；8-氯-2,3-二氫噠嗪並[4，5-b]喹啉-l，4-二酮-5-氧化物與2-羥基-N,N,N-三曱基-乙銨的鹽；N'-[2-氯-5-(曱硫基)苯基]-N-曱基-N-[3-(曱硫基)苯基]-胍；N'-[2-氯-5-(曱硫基)苯基]-N-曱基-N-[3-[(i)-曱基亞磺醯基]苯基]-胍；6-氯-2，3，4，9-四氫-9-曱基-2,3-二氧代-lH-茚並[l，2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫犬尿酸；(3&4a^，6&8a/)-十氫-6-(膦醯甲基)-3-異喹啉羧酸；(-)-6,7-二氯-1,4-二氬-5-[3-(曱氧基曱基)-5-(3畫吡啶基)-4-H-l,2,4-三唑-4-基]-2,3-喹噁啉二酮；4,6-二氯-3-[(E)-(2-氧代-l-苯基-3-亞吡咯烷基)曱基]-lH-吲哚-2-羧酸；(2i,45)-rel-5，7-二氯-1，2，3,4-四氬-4-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-2-喹啉羧酸；(3i,4S>rel-3,4-二氫-3-[4-羥基-4-(苯基曱基)-l-哌啶基]-2H-l-苯並吡喃-4，7-二醇；2-[(2，3-二氫-lH-茚-2-基)氨基]-乙醯胺；1，4-二氬-6-曱基-5-[(曱基氨基)甲基]-7-硝基-2,3-喹噁啉二酮；[2-(8,9-二氧代-2,6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)漏烯-2-基)乙基]-膦酸；(2凡65)-l，2，3,4，5,6-六氫-3-[(2S)-2陽曱氧基丙基]-6，ll，ll-三曱基-2，6-曱醇-3-苯雜左辛-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基)曱基]氨基]-苯甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶醇；l-[4-(lH-咪唑-4-基)-3-丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶；2-曱基-6-(苯基乙炔基)-吡啶；3-(膦醯曱基)-L-苯基丙氨酸；或3，6,7-四氫-2,3-二氧代-^苯基-1&5:-吡啶並[1，2,3^6]喹噁啉-5-乙醯胺。60.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予膽嚢收縮素B拮抗劑。61.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予P物質拮抗劑。62.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予抗炎化合物。63.根據權利要求62所述的方法，其中所述抗炎化合物為阿司匹林、塞來昔布、可的松、德拉昔布、二氟尼柳、依他昔布、非諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、潑尼松龍、舒林酸、託美汀、吡羅昔康、曱芬那酸、美洛昔康、保泰松、羅非昔布、漆布洛芬、戊地昔布、4-(4-環己基-2-曱基噁唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯基]曱烷磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-曱基丁氧基)-5-[4-(曱基磺醯基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮，或2-(3，5-二氟苯基)_3_[4-(曱基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮。64.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予DHP-敏感性L型4丐通道拮抗劑、co-芋螺毒素-敏感性N型鈣通道拮抗劑或P/Q型4丐通道拮抗劑。65.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予腺苷激酶拮抗劑。66.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予腺脊受體A！激動劑、腺苷受體A^拮抗劑或腺苷受體A3激動劑。67.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予腺普脫氨酶抑制劑。68.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予腺苷核苦轉運抑制劑。69.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予辣椒素VR1受體激動劑。70.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予大麻素類CB1/CB2激動劑。71.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予AMPA受體拮抗劑。72.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予卡因酸受體拮抗劑。73.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予鈉通道阻斷劑。74.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。75.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予KATP鉀通道、Kvl.4鉀通道、Ca^-激活的鉀通道、SK鉀通道、BK鉀通道、IK鉀通道或KCNQ2/3鉀通道開放劑。76.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予毒蕈鹼M3拮抗劑、毒蕈鹼Ml激動劑，或毒蕈鹼M2/M3部分激動劑/拮抗劑。77.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予抗氧化劑。78.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予抗精神病藥物。79.根據權利要求78所述的方法，其中所述抗精神病藥物為丙。秦、氯丙嗪、氯普噻噸、甲硫噠嗪、醋奮乃靜、美索達嗪、氟哌利多、洛沙平、嗎吲酮、羥哌氯丙嗪、丙氯拉。秦、硫噻蒽、三氟啦嗪、氟奮乃靜、哌咪清、氟哌噻噸、左美丙溱、哌泊噻嗪、舍吲哚、氯氮平、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、奎硫平、氟哌啶醇、齊拉西酮或伊潘立酮。80.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予多巴胺受體抗帕金森氏症藥劑。81.根據權利要求80所述的方法，其中所述抗帕金森氏症藥劑為左旋多巴或普拉克索。82.根據權利要求18所述的方法，其中所述方法還包括對所述哺乳動物給予脂肪醯胺水解酶(FAAH)抑制劑。全文摘要本發明提供喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物，其抑制一氧化氮合成酶(NOS)，尤其相較於其它NOS亞型，可選擇性抑制神經元型一氧化氮合成酶(nNOS)的那些。本發明的NOS抑制劑，單獨或與其它藥學上的活性試劑結合，可用於治療或預防各種醫學病症。文檔編號C07D413/14GK101679397SQ200880017025公開日2010年3月24日申請日期2008年3月25日優先權日2007年3月23日發明者保羅·瑞恩頓,史恩·瑪達佛,彼德·多夫,傑羅·瑞姆挪斯,瓊安·派特曼,約翰·安德魯斯,蘇哈希·C·安呢迪,蘇曼·拉克希,莎拉·希佛曼申請人:紐爾亞商股份有限公司