他噴他多的滴定的製作方法

2023-09-13 23:02:10 5

專利名稱：：他噴他多的滴定的製作方法
技術領域：
：本發明涉及給予優選作為緩釋(prolonged)劑型的鎮痛藥他噴他多(tapentadol)的給藥方案。所述給藥方案達到所需的鎮痛效果，同時減少或延遲副作用的發作。
背景技術：
：他噴他多(CG5503)，化學名稱是(-)-(1R，2R)_3_(3_二甲基氨基_1_乙基_2_甲基-丙基)-苯酚，是合成的、中樞作用鎮痛藥，對中度至中等重度急性或慢性疼痛有療效。該化合物可以游離鹼或其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物被使用。由EP-A693475中可得知所述游離鹼的製備方法。患有急性或慢性疼痛的患者需要既有效且耐受性良好的鎮痛治療方案。兩種傳統的鎮痛劑，即阿片類藥和非甾體抗炎藥(NSAID)，都是有療效的，但有潛在的嚴重副作用。考慮到耐受性和依賴性，麻醉品如嗎啡和可待因在治療急性或慢性疼痛中的使用被最大限度地減少。長期接受NSAID治療的患者有嚴重的胃腸道症狀風險，包括潰瘍和出血，估計導致每年多達2萬人死亡。針對這一難題的備選藥物是他噴他多，其為適用於治療中度至重度疼痛的非NSAID鎮痛藥。他噴他多是研究性的中樞作用鎮痛藥，其具有由y_阿片樣受體(MOR)激動作用和去甲腎上腺素(NE)重攝取抑制作用構成的雙重作用模式。他噴他多的有效性、安全性和藥物動力學概況表明，該藥物可用於治療急性和慢性疼痛。他噴他多的活性不依賴於代謝活化並以容易穿過血腦屏障的單種對映體存在，因此，他噴他多顯示在給藥後快速發生作用。代謝酶對他噴他多的生物轉化導致其失活，即他噴他多不具有活性代謝物，清除他噴他多的主要代謝途徑是第II相的葡糖醛酸化作用(glucuronidation)。在他噴他多的代謝歸宿中，第I相的生物轉化如羥化作用和N_脫甲基作用只發揮次要作用。由於較少地涉及第I相的代謝途徑，因而他噴他多的藥物間相互作用可能性和個體差異性低(參考TzschentkeT.M.等，T即entadolHydrochloride(他噴他多鹽酸鹽).DrugsoftheFuture2006，31，1053-1061;EvansW.E.和Relling，M.V.，Pharmacogenomics-TranslatingFunctionalGenomicsintoRationalTherapies(藥物基因組學將功能基因組學轉化為理性療法).Science1999，286，487-491)。他噴他多具有良好的耐受性，但是，可能出現諸如嗜睡等困擾性不良事件，例如在治療的起始時期，可能導致治療的早期中止。在他噴他多臨床試驗中觀察到的最常見不良事件都與中樞神經系統(如嗜睡、頭暈/眩暈、頭痛)和胃腸道(如便秘、噁心、嘔吐)有關(參考WeberH.等，JournalofPain2006，7，S3;KleinertR.等，JournalofPain2006，7，44)。嗜睡的發生特別令人關注，因為藥物引起的嗜睡可對日常活動產生負面影響並損害慢性疼痛患者的身體功能。"生活質量"可能因此受到損害。現有技術中已知有多種減少副作用發生的理念。例如，可以改變飲食習慣、藥物制6劑和/或給藥途徑。此外，可以在給予目標藥物的同時、之前或之後共同給予第二種藥物以抑制其不良副作用。不過，這些行為可能通過例如迫使患者改變他的習慣生活方式而損害患者依從性。此外，改變給藥模式，例如由口服改為直腸給藥，被許多患者視為不舒服和不衛生的。減少患者依從性的結果可導致所需藥物治療的終止。本發明的目的是改善他噴他多在治療疼痛(優選慢性疼痛)中的耐受性，特別是減少嗜睡頻率(嗜睡是最常見的不良事件之一)以及其它不良事件，而且不會削弱該化合物的療效和患者的依從性。通過本專利權利要求中的主題可達到上述目的。發明概述本發明涉及他噴他多在製備治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物包含-含有劑量a的他噴他多的至少1個給藥單元A，和-含有劑量b的他噴他多的至少1個給藥單元B，其中劑量a〈劑量b。優選地，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，其中在第一給藥間隔期間給予劑量a的他噴他多，並在所述第一給藥間隔後的第二給藥間隔期間給予劑量b的他噴他多，其中劑量a〈劑量b。預料不到地發現，通過以相對低劑量的他噴他多引發治療並依據滴定方案逐漸增加劑量，可以改善他噴他多的耐受性。附圖簡述圖1、圖2、圖3和圖4顯示泡罩包裝形式的本發明藥物的優選實施方案。圖5和圖6顯示他噴他多緩釋劑(PR)的滴定對臨床試驗中觀察到的嗜睡發生的作用(實施例E-l和E-2與對比實施例C-l和C-2比較)。圖7圖解說明用於他噴他多緩釋劑(PR)的優選滴定方案。圖8顯示羥可酮(oxycodone)控釋劑(CR)滴定對臨床試驗中觀察到的嗜睡發生的作用(實施例E-l與對比實施例C-l比較)。圖9A/B顯示對比臨床試驗中在給藥後對他噴他多的血清濃度(ng/ml)分布的數學分析(對比實施例C-l和C-2)。圖10A/B顯示本發明的臨床試驗中在給藥後對他噴他多血清濃度(ng/ml)分布的數學分析(實施例E-l和E-2)。發明詳述下文所用詞語"他噴他多"是意欲包括(-)-(1尺，21)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2_甲基-丙基)-苯酚、其藥學上可接受的鹽及其溶劑合物。適合的藥學上可接受的鹽包括以下酸的鹽無機酸，如鹽酸(鹽酸他噴他多)、氫溴酸和硫酸；和有機酸，如甲磺酸、延胡索酸、順丁烯二酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、檸檬酸、穀氨酸、乙醯水楊酸、煙酸、氨基苯甲酸(aminobenoicacid)、a-脂酮酸、馬尿酸和天冬氨酸。優選的鹽是鹽酸鹽。為了說明的目的，他噴他多劑量是指其游離鹼。因此，當用藥學上可接受的鹽來代替時，其劑量必須改為其游離鹼的當量劑量。例如，"200mg"劑量是指200mg游離鹼的量或與200mg游離鹼對應的當量的任何藥學上可接受的鹽或溶劑合物(例如，約233mg鹽酸鹽)。如果沒有另外說明，則劑量是指"每次給藥"，而不是"每天"。他纖絲先翻f辦鄉白勺靴腫白勺,他噴他多適用於中度至重度急性和慢性疼痛的治療。臨床研究已顯示他噴他多緩釋劑(PR)能有效治療慢性關節痛(髖或膝的骨關節炎)和腰痛。還有證據表明，他噴他多緩釋劑(PR)可用於慢性癌症疼痛和慢性疼痛性糖尿病性周圍神經病變(DPN)的治療。此外，臨床研究揭示，他噴他多即釋劑(IR)在治療急性牙痛、拇囊炎切除術後急性疼痛和腹部手術後急性疼痛中有效。此外，目前進行的研究正關注於髖關節置換後急性疼痛、子宮切除後急性疼痛(內臟疼痛)和等待關節置換術的患者的急性疼痛。他噴他多的耐受性良好，但是，在用他噴他多治療的起始期間可能發生困擾性不良反應。這些副作用可導致他噴他多治療的早期中止。臨床醫生有時採用治療劑的滴定來儘量減少與諸如抗抑鬱劑和抗驚厥劑的中樞作用藥物相關的不良事件。雖然滴定可以使由特定藥物造成的副作用最小化，但它也可推遲該藥物的起效時間。例如，已報導藥物曲馬多(tramadol)的緩慢滴定可減少諸如頭暈、噁心，嘔吐的某些不良作用的頻率(RuoffG.E.，SlowingtheInitialTitrationRateofTramadolImprovesTolerability(減緩曲馬多的起始滴定速率以提高耐受性).Pharmacother即y1999,19,88-93)。不過，這項研究也顯示，曲馬多的緩慢滴定並沒有顯著地減少嗜睡的頻率。曲馬多的這個特殊藥理行為可能是基於其獨特的性能，特別是其外消旋性質、其活化代謝途徑及其活性代謝物的數量、其各別代謝物對藥物整體療效的相對貢獻隨著時間推移的改變、其5羥色胺重攝取抑制的作用機制等等。Ruoff等人的結果支持這一觀點仍然無法預測藥物滴定是否可影響普遍的不良事件，更不用說影響某項特定的不良事件。現在已發現，依據滴定方案起始他噴他多療法能將與他噴他多相關的副作用(特別是嗜睡)降到最低，同時又保持其療效從而導致該藥物在治療期間的更大耐受性。已意想不到地發現，本發明的滴定可以最大限度地減少特別是與中樞神經系統有關的不良事件，如嗜睡。就關注與胃腸道有關的不良事件而言，本發明的他噴他多滴定也具優勢。此外，已意想不到地發現，與其他阿片類(如羥可酮)相比，在長期給藥方案結束時，停藥後輕中度戒斷症狀的發生明顯減少。因此，不需要在整體給藥方案結束時進行逐漸減少藥物(下調滴定(downwardtitration))。本發明的第一個方面涉及他噴他多在製備用於治療疼痛(優選慢性疼痛)的藥物中的用途，所述藥物包含-含有劑量a的他噴他多的至少1個給藥單元A，和-含有劑量b的他噴他多的至少1個給藥單元B，其中劑量a1，給藥單元X包括適合於並旨在同時給藥的劑型組。在該情況下，"同時"並不意味著完全在同一時間，而應該是接近同一時間，例如，在至多5分鐘內，優選至多1分鐘內。例如，含200mg他噴他多的給藥單元，可以是含全部數量他噴他多(200mg)的單個劑型(nx=1)，或劑型組(nx>1)，例如各含lOOmg他噴他多的兩個劑型(nx=2);或者例如三個劑型(nx=3)，其中的兩個各含50mg他噴他多而其中的另一個含100mg他噴他多；或者例如各含50mg他噴他多的四個劑型(nx=4)。因此，劑量X他噴他多的給藥，可通過以下方式實現給予由含劑量X他噴他多的單個劑型組成的給藥單元X，或者給予由nx個劑型的組(nx>1)組成的給藥單元X，所述個劑型的組整體含有劑量X的他噴他多，該nx個劑型的組適合於並旨在同時給藥。優選地，本發明涉及他噴他多在製備用於治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物包含a的他噴他多的nA個劑型組成，和b的他噴他多的nB個劑型組成，-至少l個給藥單位A，其由整體含劑』-至少l個給藥單位B，其由整體含劑』其中劑量a〈劑量b，並且nA和nB彼此獨立為^1的整數。優選地，nA=nB、nA>nB或nA<nBO優選地，給藥單元A和給藥單元B是固體。在優選的實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛(優選慢性疼痛)的藥物，其中在至少1天的第一給藥間隔期間給予劑量a的他噴他多，並在所述第一給藥間隔後，在至少1天的第二給藥間隔期間給予劑量b的他噴他多，其中劑量a〈劑量b。優選地，劑量a在劑量b的10%_90%重量，更優選在20%_80%重量，還優選在45%_70%重量的範圍內。在優選實施方案中，劑量a低於藥學上有效治療疼痛的他噴他多劑量。所述藥學上有效治療疼痛的他噴他多劑量可隨個體而有所不同，並且可通過常規實驗為既定受治療者而定。通常，最低的藥學上有效治療疼痛的劑量將超過50mg每天2次(bid)。優選地，考慮到低他噴他多血清濃度足以顯示在相對敏感的個體中的效果，而在相對不敏感的個體中效果的顯示需要較高的他噴他多血清濃度，有效鎮痛治療被視為減少個體疼痛的至少5%，更優選至少10%，還優選至少15%，最優選至少20%。初步臨床試驗揭示，觀察到治療疼痛效果顯著的血清濃度範圍是從大約5ng/ml(群體均值中約-2毫米直觀模擬量表(VAS))至大約300ng/ml(群體均值中約_15毫米直觀模擬量表(VAS))。優選地，劑量a:劑量b([mg]:[mg])之比選自*(25±5%):(50±5%)，(25±5%):(75±5%)，(25±5%):(100±5%)，(25±5%):(125±5%)，(25±5%):(150±5%)，(25±5%):(175±5%)，(25±5%):(200±5%)，(25±5%):(225±5%)，(25±5%):(250±5%);*(50±5%):(75±5%)，(50±5%):(100±5%)，(50±5%):(125±5%)，(50±5%):(150±5%)，(50±5%):(175±5%)，(50±5%):(200±5%)，(50±5%):(225±5%)，(50±5%):(250±5%);(75±5%):(100±5%)，(75±5%)(75±5%):(150±5%)，(75±5%):(175±5%)，(75±5%):(200±5%)，(75±5%):(225±5%)，(75±5%)(125±5%)(250±5%)(100±5%):(125±5%)，(100±5%)(100±5%):(175±5%)，(100±5%):(200±5%)，(100±5%):(225±5%)，(100±5%):(250±5%);%)，(125±5(225±5%)，%)(150±5%)，(175±5%)，%)，(150±5(250±5%);%)，(175±5%)%)(200±5%)，(225±5%)，(250±5%);和b的50%相比，給藥(125±5%):(150±5(125±5%):(200±5%)，(125±5%)(125±5%):(250±5%);(150±5%):(175±5(150±5%):(225±5%)，(150±5%)(175±5%):(200±5(175±5%):(250±5%);*(200±5%):(225±5%)，(200±5%)*(225±5%):(250±5%).在優選的實施方案中，在體外條件下，與給藥單元B釋放劑』單元A在較短或較長的時間間隔內釋放劑量a的50%。技術人員對合適的體外條件有充分認識，例如可依據歐洲藥典、槳法(paddlemethod)、100Upm、人工胃液來研究釋放。在優選的實施方案中，給藥單元A和給藥單元B適合於通過不同途徑給藥，所述途徑優選獨立地選自口服、口腔含化、舌下、經黏膜、腰內(intralumbally)、腹膜內、經皮、靜脈內、肌內、臀肌內、皮內和皮下。然而，最優選的是給藥單元A和給藥單元B適合於通過同一途徑給藥，優選口服。在優選的實施方案中，藥物進一步包括含有劑量c的他噴他多的至少1個給藥單元C，其中劑量b<劑量"優選地，劑量a在劑量c的10%_65%重量，更優選20%-55%重量的範圍內，而劑量b在劑量c的35%_90%重量，更優選45%_80%重量的範圍內。在優選的實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛(優選慢性疼痛)的藥物，其中，在至少1天的第一給藥間隔期間給予劑量a的他噴他多，在所述第一給藥間隔後，在至少1天的第二給藥間隔期間給予劑量b的他噴他多，在所述第二給藥間隔後，在至少1天的第三給藥間隔期間給予劑量c的他噴他多，其中劑量a<劑量b<劑量c。優選地，劑量a:劑量b:劑量c([mg]:[mg]:[mg])的比例選自*(25±5%):(25±5%):(50±5%(25±5%):(50±5%):(150±5%)，(25±5%):(50±5%):(175±5%)，(25±5%):(50±5%(25±5%):(75±5%(25±5%):(75±5%50±5%):(75±5%):(125±5%)，(25±5%):(50±5%):(100±5%)，(200±5%)，(25±5%):(50±5%):(225±5%)，(25±5%):(50±5%):(250±5%)(100±5%)，(25±5%):(75±5%):(125±5%)，(25±5%):(75±5%):(150±5%)，(175±5%)，(25±5%):(75±5%):(200±5%)，(25±5%):(75±5%):(225±5%)，10(25±5%(75±5%):(250±5%);:25±5%):Uoo±5%)(125±5%)，(25±5%)(100±5%):(150±5%)，:25±5%):Uoo±5%)(175±5%)，(25±5%)(100±5%):(200±5%)，:25±5%):Uoo±5%)(225±5%)，(25±5%)(100±5%):(250±5%);〔25±5%):U25±5%)"50±5%)，(25±5%)-(125±5%):(175±5%)，〔25±5%):U25±5%)(200±5%)，(25±5%)-(125±5%):(225±5%)，〔25±5%):U25±5%)(250±5%);(25±5%)-(150±5%):(175±5%)，〔25±5%)(1505%).(2005%)，(25±5%)-(150±5%):(225±5%)，(25±5%):(150±5%):(250±5%).(25±5%)-(175±5%):(200±5%)，(25±5%):"75±5%):(225±5%)，(25±5%)-(175±5%):(250±5%);(25±5%):(200±5%):(225±5%)，(25±5%)-(200±5%):(250±5%);(25±5%):(225±5%):(250±5%)''(50±5%):(75±5%)二(100±5%)，(50±5%J-(75±5%):(125±5%)，(50±5%):(75±5%):(150±5%)，(50±5%):(75±5%):(175±5%)，(50±5%)(75±5%)(200±5%)，(50±5%)-(75±5%):(225±5%)，(50±5%):(75±5%):(250±5%)(50±5%)-(100±5%):(125±5%)，0±5%):Uoo±5%)二(150±5%)，(50±5%)-(100±5%):(175±5%)，0±5%):Uoo±5%)二(200±5%)，(50±5%)-(100±5%):(225±5%)，0±5%):Uoo±5%)二(250±5%)(50±5%)-(125±5%):(150±5%)，(50±5%):U25±5%)二(175±5%)，(50±5%)-(125±5%):(200±5%)，(50±5%):U25±5%)二(225±5%)，(50±5%)-(125±5%):(250±5%);(50±5%±5%)二(175±5%)11(50±5%)(150±5%):(200±5%)，(50±5%):(150±5%)(225±5%(50±5%)■(150±5%):(250±5%);(50±5%):(175±5%)(200±5%(50±5%)(175±5%):(225±5%)，(50±5%):(175±5%(250±5%(50±5%)(200±5%):(225±5%)，(50±5%):(200±5%)(250±5%(50±5%)(225±5%):(250±5%);(75±5%):(100±5%)二(125±5%(75±5%)，(ioo±5%):(150±5%)，(75±5%):(100±5%)(1755%(75±5%)(ioo±5%):(200±5%)，(75±5%):(100±5%):(225±5%(75±5%)(ioo±5%):(250±5%);(75±5%):(125±5%)"50±5%(75±5%)，(125±5%):(175±5%)，(75±5%):(125±5%)(200±5%(75±5%)(125±5%):(225±5%)，(75±5%):(125±5%)(250±5%(75±5%)(150±5%):(175±5%)，(75±5%):(150±5%)(200±5%(75±5%)，(150±5%):(225±5%)，(75±5%):(150±5%):(250±5%(75±5%)(175±5%):(200±5%)，(75±5%):(175±5%)(225±5%(75±5%)(175±5%):(250±5%);(75±5%):(200±5%)(225±5%(75±5%)(200±5%):(250±5%);(75±5%):(225±5%):(250±5%)(100±5%):(125±5%):(150±5%(100±5%):(125±5%)(175±5%)，(100±5%):(125±5%)二(200±5%(100±5°%):(125±5%)(225±5%)，(100±5%):(125±5%)二(250±5%(100±5%):(150±5%)(175±5%)，(100±5%):(150±5%)二(200±5%(100±5%):(150±5%)(225±5%)，(100±5%):(150±5%)二(250±5CN101730530A說明書8/29頁(100±5%):(175±5%):(200±5%)，(100±5%):(175±5%)二(225±5%)，(100±5%):(175±5%):(250±5%);(100±5%):(200±5)二(225±5%)，(ioo±5%):(200±5%):(250±5%);(100±5%):(225±5%):(250±5%)(125±5%):(150±5):(175±5%)，(125±5%):(150±5%):(200±5%)，(125±5%):(150±5%)二(225±5%)，(125±5%):(150±5%):(250±5%);(125±5%):(175±5%)二(200±5%)，(125±5%):(175±5%):(225±5%)，(125±5%):(175±5%)二(250±5%);(125±5%):(200±5%):(225±5%)，(125±5%):(200±5%)二(250±5%);(125±5%):(225±5%):(250±5%);(150±5%):(175±5%):(200±5%)，(150±5%):(175±5%):(225±5%)，(150±5%):(175±5%)二(250±5%);(150±5%):(200±5%):(225±5%)，(150±5%):(200±5%)二(250±5%);(150±5%):(225±5%):(250±5%);(175±5%):(200±5%):(225±5%)，(175±5%):(200±5%):(250±5%);(175±5%):(225±5%):(250±5%);禾口*(200±5%):(225±5%):(250±5%).在優選的實施方案中，藥物進一步包括含有劑量d的他噴他多的至少1個給藥單元D，其中劑量c<劑量d。在優選的實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛(優選慢性疼痛)的藥物，其中在至少1天的第一給藥間隔期間給予劑量a的他噴他多，在所述第一給藥間隔後，在至少1天的第二給藥間隔期間給予劑量b的他噴他多，在所述第二給藥間隔後，在至少1天的第三給藥間隔期間給予劑量c的他噴他多，在所述第三給藥間隔後，在至少l天的第四給藥間隔期間給予劑量d的他噴他多，其中劑量a<劑量b<劑量c<劑量d。優選地，劑量a在劑量d的10%-55%重量，更優選15%-50%重量範圍內，劑量b在劑量d的35%-75%重量，更優選在40%-70%重量範圍內，劑量c在劑量d的60%-95%重量，更優選在65%_90%重量範圍內。還優選地，藥物進一步包含含有劑量e的他噴他多的至少1個給藥單元E，其中劑量d〈劑量e。在優選的實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，其中在至少l天的第一給藥間隔期間給予劑量a的他噴他多，在所述第一給藥間隔後，在至少1天的第二給藥間隔期間給予劑量b的他噴他多，在所述第二給藥間隔後，在至少1天的第三給藥間隔期間給予劑量c的他噴他多，在所述第三給藥間隔後，在至少1天的第四給藥間隔期間給予劑量d的他噴他多，在所述第四給藥間隔後，在至少1天的第五給藥間隔期間給予劑量e的他噴他多，其中劑量a〈劑量b〈劑量c〈劑量cK劑量e。優選地，劑量a在劑量e的10%_30%重量，更優選在15%_25%重量範圍內，劑量b在劑量e的30%_50%重量，更優選在35%_45%重量範圍內，劑量c在劑量e的50%_70%重量，更優選在55%_65%重量範圍內，劑量(1在劑量6的70%_90%重量，更優選在75%_85%重量範圍內。優選地，他噴他多的日劑量是在20mg-550mg，更優選30mg-530mg，最優選40mg-520mg的範圍內。在優選的實施方案中，給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E適合於各自每天1次(sid)給藥，而劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是各自獨立在20mg-550mg，更優選30mg-530mg，最優選40mg-520mg的範圍內。在另一優選的實施方案中，給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E適合於各自每天2次(bid)給藥，劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是各自獨立在10mg-275mg，更優選15mg-265mg，最優選20mg-260mg的範圍內。在又一優選的實施方案中，給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E適合於各自每天3次(tid)給藥，劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是各自獨立在6mg-180mg，更優選10mg-175mg，最優選13mg-170mg的範圍內。在本發明藥物的優選實施方案中，給藥單元A包含r^個劑型，給藥單元B包含nB個劑型，任選的給藥單元C包含ne個劑型，任選的給藥單元D包含nD個劑型和任選的給藥單元E包含nE個劑型，其中nA=nB或nAnB。屬於給藥單元X的nx個劑型將被同時給藥，即接近在同一時間。優選地，nA《nB《任選的nc《任選的nD《任選的nE。本發明的藥物適合於按下列方式給予他噴他多以相對低劑量的他噴他多(劑量a)引發治療，優選是以25mg±5%、50%士5mg、75mg士5X或100mg±5%的劑量，更優選是低於藥學上有效治療疼痛的他噴他多劑量，然後依據滴定方案逐漸增加劑量(劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e)。通常情況下，在某段時期內(第一給藥間隔)例如在3天內，初始劑量a的給藥不僅是一次，而是在數天內多次，優選每天2次(bid)。因此，舉例來說，初始劑量a通過以下方式施用-在所述第一給藥間隔的第1天給予2個給藥單元A(例如，在所述第l天的早間給予1個給藥單元A和在晚間給予1個給藥單元A)，-在所述第一給藥間隔的第2天又給予2個給藥單元A(例如，在所述第2天的早間給予1個給藥單元A和在晚間給予1個給藥單元A)，-在所述第一給藥間隔的第三天再給予2個給藥單元A(例如，在所述第3天的早14間給予1個給藥單元A和在晚間給予1個給藥單元A)。因此，在該例示的第一給藥間隔期間，他噴他多的給藥需要總共6個給藥單元A，每個都含有劑量a的他噴他多。接下來，在第一給藥間隔後，依據滴定方案對他噴他多劑量的增加可以通過給予劑量b來實現，例如還是在3天期間內(第二給藥間隔)，例如每天2次(bid)。因此，舉例來說，序貫的劑量b通過以下方式施用-在所述第二給藥間隔的第1天給予2個給藥單元B(例如，在所述第l天的早間給予1個給藥單元B和在晚間給予1個給藥單元B)，-在所述第二給藥間隔的第2天給予2個給藥單元B(例如，在所述第2天的早間給予1個給藥單元B和在晚間給予1個給藥單元B)，-在所述第二給藥間隔的第3天給予2個給藥單元B(例如，在所述第3天的早間給予1個給藥單元B和在晚間給予1個給藥單元B)。因此，在該例示的第二給藥間隔期間，他噴他多的給藥需要總共6個給藥單元B，每個都包含劑量b的他噴他多。接下來，在第二給藥間隔後，依據滴定方案對他噴他多劑量的進一步增加可以通過任選給予劑量c、劑量d和劑量e來實現，即通過分別在第三、第四和第五給藥間隔期間內施用給藥單元C、給藥單元D和給藥單元E來實現。患者可接受1劑、2劑或更多劑他噴他多(例如25mg，至少間隔6小時)作為補充的鎮痛藥(analgesia)。因為給藥單元X可能包括個劑型，因此可分為兩個情況_當nx=l，通過在滴定方案內相應的時間點給予含劑量x的他噴他多的單個劑型，來進行給藥單元X的每次給藥；_當nx>l，通過在滴定方案內相應的時間點同時給予多個劑型(即個劑型)，來進行給藥單元X的每次給藥，其中nx個劑型中的每一個所含他噴他多的量低於劑量x，但全部個劑型整體含有劑量x的他噴他多。給藥單元X的這個劑型可以相同或不同。當>l，屬於給藥單元X的所述劑型可以相同或不同，並可提供在同一包裝中或不同的包裝中。例如，如果給藥單元X的劑量x是250mg並且nx是2，那麼第一個劑型可含有100mg他噴他多而第二個劑型可含有150mg他噴他多，或第一個劑型可含有200mg他噴他多而第二個劑型可含有50mg的他噴他多，致使給藥單元X的2個劑型整體包含所需的250mg劑量x的他噴他多。技術人員知道所述個劑型可提供在同一包裝中或不同的包裝中。例如，可從第一包裝中獲取含200mg他噴他多的第一個劑型，而從第二包裝中獲取含50mg他噴他多的第二個劑型，兩個劑型可結合以形成含250mg劑量的他噴他多的給藥單元。該實施方案進一步例述於圖1中。例如，含150mg劑量的他噴他多的給藥單元的施用可通過下列方式實現給予-各含50mg他噴他多的三個劑型(左邊)；-—個劑型含50mg他噴他多(左邊)和一個劑型含有100mg他噴他多(中間)；或-含150mg他噴他多的單個劑型(右邊)。優選地，nA、ne、任選的nc、任選的n。、和任選的nE各自獨立地為1、2、3、4或5。在優選的實施方案中，包含於本發明的藥物中的所有劑型是不同的和/或^=^=任選的nc=任選的nD=任選的nE=1。在另外優選的實施方案中，包含於本發明的藥物中的所有劑型是相同的，即包含相同量的他噴他多，且nA<nB<任選的nc<任選的nD<任選的nE，更優選nA=l、nB=2、任選的nc=3、任選的nD=4和任選的nE=5。優選地，劑量a/nA=劑量b/nB=任選的劑量c/nc=任選的劑量d/nD=任選的劑量e的/nE。優選地，本發明的藥物以下述包裝形式來提供含有一個或多個給藥單元A、一個或多個給藥單元B、任選的一個或多個給藥單元C、任選的一個或多個給藥單元D和任選的一個或多個給藥單元E。例如，本發明的藥物可以以含36個相同劑型(每一個例如都含有50mg士5X他噴他多)的泡罩包裝的形式來提供。當劑量a的量為例如50mg士5X他噴他多時，每個給藥單元A包含單個劑型(nA=1)。例如，在泡罩包裝中的6個劑型可標識為給藥單元A和/或可與泡罩包裝中的其它劑型局部分開。當劑量b的量為例如100mg士5X他噴他多時，每個給藥單元B包含2個劑型(nB=2)。例如，在泡罩包裝中的12個劑型可被分為6個組，每組包含2個劑型。每組可標識為給藥單元B和/或可與泡罩包裝中的其它劑型局部分開。當劑量c的量為例如150mg士5X他噴他多時，每個給藥單元C包含3個劑型(nc=3)。例如，在泡罩包裝中的18個劑型可被分為6個組，每組包含3個劑型。每組可能標識為給藥單元C和/或可與泡罩包裝中的其它劑型局部分開。本發明的藥物的該實施方案進一步例述於圖2和圖3。或者，本發明的藥物可以以含例如18個給藥單元(每個單元由單個劑型組成，nx=1)的泡罩包裝的形式來提供。這些給藥單元可分為三組，每組包含6個劑型。例如，泡罩包裝中的6個劑型可每個包含劑量a，例如50mg士5X他噴他多，並且可標識為給藥單元A和/或可與泡罩包裝中的其它劑型局部分開。泡罩包裝中另外的6個劑型可每個包含劑量b，例如100mg士5X他噴他多，並且可標識為給藥單元B和/或可與泡罩包裝中的其它劑型局部分開。泡罩包裝中其餘的6個劑型可每個包含劑量c，例如150mg士5X他噴他多，並且可被標識為給藥單元C和/或可與泡罩包裝中的其它劑型局部分開。本發明的藥物的該實施方案進一步例述於圖4中。優選地，本發明的藥物包含多個給藥單元A、多個給藥單元B、任選的多個給藥單元C、任選的多個給藥單元D和任選的多個給藥單元E。優選地，這些給藥單元適合於序貫給藥，優選按字母排列順序。優選地，所有給藥單元A(每一個都含r^個劑型組)整體適合於在第一給藥間隔期間給予，而所有給藥單元B(每一個都含nB個劑型組)整體適合於在所述第一給藥間隔後(即在完成所有給藥單元A整體給藥後)在第二給藥間隔期間給予。在本發明優選的實施方案中，所述藥物以下述包裝形式來提供包含多個給藥單元A、多個給藥單元B、任選的多個給藥單元C、任選的多個給藥單元D和任選的多個給藥單元E，其中這些給藥單元適合於序貫(字母順序)給予，優選每天2次(bid)，以使所有給藥單元A都適合於在第一給藥間隔期間給予、所有給藥單元B都適合於在所述第一給藥間隔後的第二給藥間隔期間給予、任選所有給藥單元C都適合於在所述第二給藥間隔後的第三給藥間隔期間給予、任選所有給藥單元D都適合於在所述第三給藥間隔後的第四給藥間隔期間給予和任選所有給藥單元E都適合於在所述第四給藥間隔後的第五給藥間隔期間給予。優選地，給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E都各自適合於每天1次給藥(sid)、每天2次給藥(bid)或每天3次給藥(tid)，每天2次(bid)是特別優選的。在本發明的優選的實施方案中，所述藥物包含(i)上文界定的多個給藥單元A，其適合於在至少2天，優選至少3天的第一給藥間隔期間給予，優選每天2次(bid)，(ii)上文界定的多個給藥單元B，其適合於在所述第一給藥間隔後，在至少2天，優選至少3天，更優選至少11天的第二給藥間隔期間給予，優選每天2次(bid)，(iii)任選的上文界定的多個給藥單元C，其適合於在所述第二給藥間隔後，在至少2天，優選至少3天，更優選14天的第三給藥間隔期間給予，優選每天2次(bid)，(iv)任選的上文界定的多個給藥單元D，其適合於在所述第三給藥間隔後，在至少2天，優選至少3天的第四給藥間隔期間給予，優選每天2次(bid)，和(v)任選的上文界定的多個給藥單元E，其適合於在所述第四給藥間隔後，在至少2天，優選至少3天的第五給藥間隔期間給予，優選每天2次(bid)。特別優選地，所述藥物包含(i)含劑量a的他噴他多的多個給藥單元A，其適合於在至少連續a天的第一給藥間隔期間每天2次(bid)口服給藥，(ii)含劑量b的他噴他多的多個給藥單元B，其適合於在所述第一給藥間隔後，在至少連續P天的第二給藥間隔期間每天2次(bid)口服給藥，(iii)含劑量c的他噴他多的任選的多個給藥單元C，其適合於在所述第二給藥間隔後，在至少連續x天的第三給藥間隔期間每天2次(bid)口服給藥，(iv)含劑量d的他噴他多的任選的多個給藥單元D，其適合於在所述第三給藥間隔後，在至少連續S天的第四給藥間隔期間每天2次(bid)口服給藥，禾口(v)含劑量e的他噴他多的任選的多個給藥單元E，其適合於在所述第四給藥間隔後，在至少連續e天的第五給藥間隔期間每天2次(bid)口服給藥；其中a、b、c、d、e禾Pa、p、x、S、e能滿足選自必要條件組P卜9、Q卜9、9和S丄—9的任何必要條件tableseeoriginaldocumentpage17dQ丄Q2Q3Q4Q5Q6Q7Q8Q9a=50±5%a》2》2》3》3》4》4》5》5》6b=100±5%》2》2》3》4》4》5》5》6》6c=150±5%X0/》20/》20/》30/》40/》40/》50/》50/》60/》6d=200±5%0/》20/》20/》30/》40/》40/》50/》50/》60/》6e=250±5%s0/》20/》20/》30/》40/》40/》50/》50/》60/》6dR2R3R4R5R6R7R8R9a=50±5%a》2》2》3》3》4》4》5》5》6b=100±5%》2》3》3》4》4》5》5》6》6c=200±5%X0/》20/》30/》30/》40/》40/》50/》50/》60/》6ds丄s2s3s4s5s6S7s8s9a=100±5%a》2》2》3》3》4》4》5》5》6b=150±5%》2》3》3》4》4》5》5》6》6c=200±5%X0/》20/》30/》30/》40/》40/》50/》50/》60/》6d=250±5%S0/》20/》30/》30/》40/》40/》50/》50/》60/》6在上表中，例如"0/>2"是指或者未給予相應劑量(即該滴定方案中不包括這一步("0"))，或者在至少2天的給藥間隔期間給予相應劑量(2")。優選地，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，其中劑量a的他噴他多以每天2次(bid)給藥a天；然後劑量b的他噴他多以每天2次(bid)給藥13天；然後，任選地，劑量c的他噴他多以每天2次(bid)給藥x天；然後，任選地，劑量d的他噴他多以每天2次(bid)給藥S天；然後，任選地，劑量e的他噴他多以每天2次(bid)給藥e天；其中a、b、c、d、e禾Pa、|3、x、S、e能滿足選自必要條件組9、9、9和S卜9的任何必要條件。實施方案P「P9對治療慢性疼痛特別有用，尤其是由骨關節炎(髖關節或膝關節)或腰痛引起的慢性疼痛。實施方案Q「Q9對治療慢性疼痛特別有用，尤其是由骨關節炎(髖關節或膝關節)、18腰痛或疼痛性糖尿病性周圍神經病變(DPN)引起的慢性疼痛。實施方案R「R9對治療慢性疼痛特別有用，尤其是由骨關節炎(髖關節或膝關節)或腰痛引起的慢性疼痛。實施方案S「Sg對治療慢性疼痛特別有用，尤其是惡性腫瘤有關的慢性疼痛。優選地，給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E以及屬於所述給藥單元的劑型，分別各自_適合於口服；和/或-是固體和/或壓片的和/或薄膜包衣的；和/或-從緩釋基質中釋放他噴他多；和/或-基於給藥單元的總重量計算，所含他噴他多的量為0.001%-99.999%重量，更優選O.1%-99.9%重量，還優選1.0%-99.0%重量，還更優選2.5%_80%重量，最優選5.0%_50%重量，尤其是7.5%-40%重量；和/或-包含藥學上可接受的載體和/或藥學上可接受的賦形劑；和/或-總重量的範圍為25mg-2000mg，更優選50mg-1800mg，還優選60mg-1600mg，還更優選70mg-1400mg，最優選80mg-1200mg以及最優選100mg-1000mg;和/或_選自片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑。在本發明藥物的另外優選的實施方案中，劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是獨立選擇的，致使他噴他多的平均血清濃度在一個或多個給藥間隔期間的任何時間點為至少0.lng/ml，優選為至少1.Ong/ml，更優選為至少2.Ong/ml，最優選為至少5.Ong/ml，尤其為至少10ng/ml，在至多1、2或3天的初始階段內除外。更優選地，在一個或多個給藥間隔期間的任何時間點，他噴他多平均血清濃度在O.lng/ml-10000ng/ml，更優選1.0ng/ml-9000ng/ml，還優選2.0ng/ml-8000ng/ml，還更優選3.0ng/ml-5000ng/ml，最優選4.0ng/ml-500ng/ml，尤其是5.0ng/ml-300ng/ml的範圍內，在至多1、2或3天的初始階段內除外。根據本發明優選的實施方案，在按照本發明的方案以每天2次(bid)持續施用該藥物至少3天後，他噴他多平均血清濃度為至少15ng/ml或至少20ng/ml，優選為至少25ng/ml或至少30ng/ml，更優選為至少35ng/ml或至少40ng/ml，最優選為至少45ng/ml或至少50ng/ml，特別優選為至少55ng/ml或至少60ng/ml。本領域技術人員知道如何測量他噴他多及其代謝物的血清濃度。這方面可參考如T.M.Tschentke等，DrugsoftheFuture,2006，31(12)，1053。在優選的實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，通過給予所述藥物-在為期至少2天，更優選至少3天的在前的給藥間隔期間的24小時後，他噴他多的平均血清濃度達到最多27ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，更優選最多24ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，還優選最多20ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，和-在所述在前的給藥間隔之後，在為期至少2天，更優選至少3天的連續的給藥間隔期間的24小時後，他噴他多的平均血清濃度達到至少27ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，更優選至少30ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，還優選至少33ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)。19實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，通過給予所述藥物-在為期至少2天，更優選至少3天的在前的給藥間隔期間的24小時後，他噴他多的平均血清濃度達到最多45ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，更優選最多41ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，還優選最多37ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，和_在所述在前的給藥間隔之後，在為期至少2天，更優選至少3天的連續給藥間隔期間的24小時後，他噴他多的平均血清濃度達到至少45ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，更優選至少49ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，還優選至少53ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)。在又一優選的實施方案中，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，通過給予所述藥物-在為期至少2天，更優選至少3天的在前的給藥間隔期間的24小時後，他噴他多的平均血清濃度達到最多62ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，更優選最多60ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，還優選最多57ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，和_在所述在前的給藥間隔之後，在為期至少2天，更優選至少3天的連續給藥間隔期間的24小時後，他噴他多的平均血清濃度達到至少62ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，更優選至少64ng/ml±75%(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)，還優選至少67ng/ml士75X(±67%、±50%、±40%、±30%或±20%)。通常情況下，當將他噴他多劑量由在前的給藥間隔期間所給予的劑量增加(或減少)至連續的給藥間隔期間所給予的劑量時，在既定給藥間隔內需要約24小時以達到穩態條件。優選地，他噴他多用於製備治療疼痛的藥物，其中-在為期a天的第一給藥間隔期間優選以每天2次(bid)給予他噴他多，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度C。；-然後，在所述第一給藥間隔後，在為期13天的第二給藥間隔期間優選以每天2次(bid)給予他噴他多，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Ce;-然後，任選地，在所述第二給藥間隔後，在為期x天的第三給藥間隔期間優選以每天2次(bid)給予他噴他多，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Cx;-然後，任選地，在所述第三給藥間隔後，在為期S天的第四給藥間隔期間優選以每天2次(bid)給予他噴他多，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Cs;禾口-然後，任選地，在所述第四給藥間隔後，在為期e天的第五給藥間隔期間優選以每天2次(bid)給予他噴他多，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Ce;其中a、13、x、S、e和C。、Ce、Cx、Cs、Ce滿足選自必要條件組T卜9、仏—9、V卜9和W卜9的任何必要條件20[ng/ml]dT2T3T4T5T6T7T8T9Ca=9±75%a>2>2>2>3>3>3>4>4>4Ce=18±75%>2>2>3>3>3>4>4>4>5Cx=35±75%>2>3>3>3>4>4>4>5>5Cs=55±75%0/^20/^30/^30/^30/^40/^40/^40/^50/^5CE=69±75%￡0/^20/^30/^30/^30/^40/^40/^40/^50/^5du2u3u4u5u6U7u8u9Ca=18±75%a>2>2>3>3>4>4>5>5>6Ce=35±75%>2>2>3>4>4>5>5>6>6Cx=55±75%0/^20/^20/^30/^40/^40/^50/^50/^60/^6Cs=69±75%0/^20/^20/^30/^40/^40/^50/^50/^60/^6CE=90±75%￡0/^20/^20/^30/^40/^40/^50/^50/^60/^6dv2v3v4v5v6v7v8v9Ca=18±75%a>2>2>3>3>4>4>5>5>6Ce=35±75%>2>3>3>4>4>5>5>6>6Cx=69±75%0/^20/^30/^30/^40/^40/^50/^50/^60/^6[ng/ml]dw丄w2w3w4w5w6W7w9Ca=35±75%a>2>2>3>3>4>4>5>5>6Ce=55±75%>2>3>3>4>4>5>5>6>6tableseeoriginaldocumentpage22在進一步優選的實施方案中，上表中血清濃度C。、Ce、Cx、Cs、Ce的上下限在不是±75%的情況下為±67%，更優選為±50%，還優選為±40%或±35%，最優選為±30%或±25%，特別是±20%、±15%、±10%或±5%。舉例來說，在所述第一給藥間隔後的為期13天的第二給藥間隔期間給予他噴他多，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Ce，這意味在第二給藥時間間隔起始後24小時，平均血清濃度已達到Ce值。通常情況下，當將他噴他多劑量由在前的給藥間隔期間所給予的劑量增加(或減少)至下一個給藥間隔期間所給予的劑量時，在既定給藥間隔期間內需要約24小時以達到穩態條件。本發明藥物的進一步優選的實施方案在與本發明相關的其它方面進行描述。綱麵齊H本發明的藥物中的給藥單元A和給藥單元B以及任選出現的給藥單元單元C、D和E可各自包含1個或多個劑型，從而除了他噴他多，還可含有添加劑和/或輔料。適用於本發明的添加劑和/或輔料都是本領域技術人員已知的用於獲得藥物製劑(galenicalformulation)的物質。所用的這些輔料及其數量的選擇是取決於給藥單元/劑型是否經口服、靜脈內、腹腔內，皮內、肌內、鼻內、口腔含化或局部給藥。片劑、咀嚼片、包衣片、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、汁液或糖漿劑的劑型適用於口服給藥；溶液劑、混懸劑、易於重構的無水製劑和噴霧劑適用於胃腸外、局部和吸入給藥。還可採用用於直腸的栓劑。用於透皮給藥的合適形式的實例有溶解形式的長效製劑、載體膜或貼劑，任選加入增強皮膚滲透的作用劑。用於口服的給藥單元/劑型中的輔料和添加劑的實例有崩解齊U、潤滑齊IJ、粘合劑、填充劑、拋出劑(moldreleaseagent)、任選的溶劑、矯味劑、糖、特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。在栓劑中，可使用特別是蠟和脂肪酸酯，而載體、防腐劑、助懸劑等可用於胃腸外給藥的的組合物中。這些劑型包含的他噴他多優選為0.05%-99.5%重量，更優選是0.1%_90%重量，還優選是O.5%_80%重量，最優選是1.0%_50%重量以及特別優選是5.0%-20%重舉例來說，輔料可以是水、乙醇、異丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糖蜜、澱粉、改性澱粉、明膠、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、蟲膠、十六醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蠟、蠟、天然和合成樹膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、飽和及不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯和聚丙烯脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、單寧酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化矽、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、碳酸鉀、磷酸鈣、磷酸氫鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、交聚維酮、瓊脂和膨潤土。本發明的給藥單元/劑型可以是控釋、延遲釋放(delayedrelease)、緩釋/延時釋放、持續釋放、重複作用釋放(r印eatactionrelease)等。優選是緩釋給藥單元/劑型。本發明的給藥單元/劑型可用藥物製劑的現有技術中眾所周知的手段、設備、方法禾口工藝來製備，如在"Remington'sPharmaceuticalSciences〃A.R.Gennaro編輯，第17版，MackPublishingCompany,Easton，Pa.(1985))中的描述，特別是第76至93章的第8部分。因此，例如，在固體藥物(如片劑)中，他噴他多可用以下物質進行顆粒化藥物載體，例如傳統片劑成分(如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或藥學上可接受的樹膠)和藥用稀釋劑(如水)，以形成包含他噴他多均勻分布其中的固體組合物。這裡的均勻分布應理解為是指他噴他多均勻分布於整個組合物中，以使所述組合物可容易地分為具有相同活性的單位劑型，如片劑、丸劑或膠囊劑。然後，可將所述固體組合物分為多個單位劑型。本發明的給藥單元也可用另外的方式來包衣或複合以便提供延遲釋放劑型。合適的包衣組合物有，特別是高分子酸和高分子酸與諸如蟲膠、十六醇和/或醋酸纖維素的材料的混合物。他噴他多可按延遲、延長或持續的方式從可口服、經直腸或透皮施用的給藥單元/劑型中釋放。相應的製劑，尤其是以每天只能服用2次(bid)的"每天兩次(bid)"形式的製劑，對於本發明的適應症而言特別優選(參見US-A-2005-58706)。可通過給予使他噴他多包含於基質中的給藥單元/劑型來實現延遲釋放、緩釋或持續釋放他噴他多，所述基質包含例如1%_80%重量、特別為5%_80%重量的一種或多種親水或疏水性聚合物作為藥學上可接受的基質形成劑和包含在2(TC下在2%重量水溶液中粘度為3000mPas至150000mPas(用Pharm.Eu.毛細管粘度計測定)的纖維素醚和/或纖維素酯作為藥學上可接受的基質形成劑。優選的藥學上可接受的基質形成劑包括分子量超過O.5miog/摩爾的聚環氧乙烷、在2(TC下在2^重量水溶液中的粘度為10000mPas-150000mPas、優選50000mPas-150000mPas的纖維素醚和/或纖維素酯。特別合適的藥學上可接受的基質形成劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素，尤其是選自HPMC、羥乙基纖維素和HPC。在2(TC下在2%重量水溶液測得的粘度為約100，OOOmPas的HPMC是最優選的。本發明的給藥單元/劑型可以是簡單片劑，也可以是包衣片劑，例如薄膜片劑或錠劑。所述片劑通常是圓形且兩面凸出的，但也可為可使片劑分開的長方形片狀。被傾入小藥囊或膠囊中或可被壓縮為崩解片劑的顆粒、小球、藥丸也可本發明的範圍內。還可以使用含阻礙活性成分釋放的包衣的普通釋放基質代替緩釋基質。例如，他噴他多可以被包含在傳統的微晶纖維素和任選此外的藥用輔料中，所述輔料例如為粘合劑、填充劑、助流劑、潤滑劑和流動調節物(flowregulator)，其被能控制他噴他多在水溶液中緩慢釋放的材料覆蓋或包衣。合適的包衣材料包括例如非水溶性蠟和聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯(Eudragit等))或非水溶性纖維素，特別是乙基纖維素。該包被材料還可任選包含水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纖維素(如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素)、其他水溶性作用劑(如聚山梨酯80)或親水性成孔劑(如聚乙二醇、乳糖或甘露醇)。作為在延遲釋放或緩釋或持續釋放的劑型中的緩慢釋放基質或含阻礙他噴他多23釋放的包衣的普通釋放基質的替代或補充，還可以用滲壓驅動釋放系統實現緩慢釋放。在US4，765，989、US4，783，337和US4，612，008中可以找到滲壓驅動釋放系統在實際生產中的實施方案和實例。蘊本發明的另一方面涉及一種藥盒，其包括如上所定義的至少1個給藥單元A、至少1個給藥單元B、任選的至少1個給藥單元C、任選的至少1個給藥單元D和任選的至少1個給藥單元E。本發明的藥盒優選包含下述包裝，所述包裝包含各含個劑型的多個給藥單元A、各含nB個劑型的多個給藥單元B、任選的各含ne個劑型的多個給藥單元C、任選的各含nD個劑型的多個給藥單元D和任選的各含nE個劑型的多個給藥單元E，其中r^、rv任選的nc、任選的nD、和任選的nE優選各自獨立地為1、2、3、4或5。優選地，屬於特定給藥單元X的nx個劑型被分組和/或標識和/或分別與包裝中所含的其它給藥單元和劑型局部分開(參見圖2和圖3)。在優選的實施方案中，包含在本發明的藥盒中的所有劑型都是相同的，即含有相同量的他噴他多，而且nA<nB<任選的nc<任選的nD<任選的nE，更優選nA=l、nB=2、任選的nc=3、任選的nD=4和任選的nE=5。優選地，劑量a/nA=劑量b/nB=任選的劑量c/nc=任選的劑量d/nD=任選的劑量e/nE。在另一優選的實施方案中，屬於一個或多個給藥單元A的劑型不同於屬於一個或多個給藥單元B的劑型，其繼而不同於屬於一個或多個給藥單元C的劑型，以此類推。優選地，nA=nB=任選的nc=任選的nD=任選的nE=1或2(參見圖4)。優選地，本發明的藥盒包含多個給藥單元和劑型，其分別適用於以每天2次(bid)給予劑量a的他噴他多a天，然後以每天2次(bid)給予劑量b的他噴他多13天，然後任選以每天2次(bid)給予劑量c的他噴他多x天，然後任選以每天2次(bid)給予劑量d的他噴他多S天，然後任選以每天2次(bid)給予劑量e的他噴他多e天，其中a、b、c、d、e禾Pa、|3、x、S、e滿足選自上述必要條件組P卜9、Q卜9、R卜9和S卜9的任何必要條件。本發明的藥盒的進一步優選的實施方案在與本發明相關的其它方面進行描述。具有預定斷裂位點的劑型本發明另一方面還涉及含有他噴他多的藥用口服劑型，其包含能將該劑型分為至少兩個部分並從機械上弱化該劑型的刻痕，以便可在沿著預定斷裂位點的刻痕(掰斷刻痕)處用手掰斷該劑型。該劑型優選適合於每天兩次(bid)給藥，而且他噴他多被包埋在阻礙基質中。所述基質確保當在刻痕處掰斷給藥單元時他噴他多從所述劑型中的延緩釋放沒有被削弱。所述刻痕可以是線形或呈交叉形狀。當刻痕是線形時，該劑型可被掰成兩半，這兩半優選有相同的形狀、尺寸和他噴他多的含量。當刻痕呈交叉形狀時，劑型可被掰成兩半，每一半繼而又可以被掰成兩個四分之一部分(quart)，其優選有相同的形狀、大小和他噴他多含量。優選地，所述劑型含有40mg-260mg他噴他多。優選地，在沿預定斷裂位點的刻痕處被掰斷後，每一半分別含有約20mg-約130mg他噴他多，每一四分之一部分分別含有大約lOmg-約65mg他噴他多。本發明的該劑型可用於實現滴定方案。例如，如果要在第一給藥間隔期間以每天2次(bid)給予劑量為100mg士5X的他噴他多，並且在第二給藥間隔期間以每天2次(bid)24給予劑量為200mg±5%的他噴他多，那麼本發明的劑型可含有總量200mg±5%的他噴他多。對於在第一給藥間隔期間的給藥，每個劑型被用手掰斷，因而僅給予了含約100mg±5%他噴他多的一半部分。在第一給藥間隔後，不再掰斷所述劑型，而是按原樣給藥。當本發明的劑型被沿著刻痕掰斷時，得到所述劑型各個斷片，優選每個斷片含有的他噴他多劑量分別對應於如上所定義的劑量a、劑量b、劑量c、劑量d和劑量e中的任一。治療疼痛的方法本發明的另一方面涉及治療疼痛的方法，其包括根據滴定方案給予他噴他多有需要的患者，優選利用本發明的藥物。優選地，在該方案中，他噴他多以每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)進行給藥，特別優選是每天2次(bid)。就對劑量的考慮而言，每個方案可分為滴定階段和連續階段。為了說明的目的，"滴定"是指經過某個給藥間隔後，增加(或減少)他噴他多的劑量，直至達到最佳劑量。所述方案可以是靜態的(強迫的(forced))或動態的。優選地，所述方案是動態的，即連續增加劑量直至達到對個體而言最佳的、藥學上有效的劑量。所述最佳劑量可因個體而異，並且還取決於待治療疼痛的類型和程度。優選地，最佳劑量被定義為在患者感覺上疼痛得到有意義的改善同時副作用是可接受(最大治療益處)的劑量。該方案導致副作用(如嗜睡)的發生率或嚴重程度較低。優選地，受治療者(subject)監測疼痛好轉的成效和由當前劑量的他噴他多所造成副作用的發生情況。依據一方面針對所需的疼痛減少而另一方面針對副作用事件的評估情況，受治療者決定所述他噴他多劑量是否應該_進一步增加(在下一個滴定步驟進行上調)，-保持在現有水平(不再進行進一步的滴定步驟)或-降低(在下一個滴定步驟進行上調)。優選地，在滴定階段中，以恆定的第一(初始)劑量在第一給藥間隔期間內以每天2次(bid)給予他噴他多。在所述第一給藥間隔後，以恆定的第二劑量在第二給藥間隔期間內以每天2次(bid)給予他噴他多，前提是第二劑量比第一劑量高。在所述第二給藥間隔後，可終止滴定階段，即繼續以所述恆定的第二劑量每天2次(bid)給予他噴他多，從而啟動連續階段。在這些情形下，滴定階段實際上已終止，因為在第二給藥間隔期間給予的他噴他多劑量不再增加(或減少)。或者，在所述第二給藥間隔後，滴定階段可繼續，即以恆定的第三劑量在第三給藥間隔期間以每天2次(bid)給予他噴他多，前體是第三劑量比第二劑量高。在所述第三給藥間隔後，可終止滴定階段，即繼續以所述恆定的第三劑量每天2次(bid)給予他噴他多，從而啟動連續階段。或者，在所述第三給藥間隔後，滴定階段可繼續，即以恆定的第四劑量在第四給藥間隔期間以每天2次(bid)給予他噴他多。在該階段中，劑量可進一步增加或減少，視受治療者的個體需要而定。優選地，滴定階段包括至少2個給藥間隔，優選是3個、4個或5個給藥間隔，在所述間隔中分別給予不同劑量的他噴他多，優選每天2次(bid)，分別產生兩階段、三階段、四階段和五階段的方案。優選地，給藥方案的滴定階段包括至少1、2、3、4、5、6或7天，更優選至少14天，還優選7-28天，最優選是14-28天，特別是14-21天。在優選的實施方案中，給藥方案是兩階段的(2個連續的給藥間隔)，包括1、2、3、4、5、6或7天-28天，更優選7-21天，最優選是7_14天。在第一給藥間隔期間他噴他多的劑量在50mg士5X-10011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第二給藥間隔期間他噴他多的劑量在100mg±5%-15011^±5%範圍內，優選每天2次(bid)。優選地，在起始給予他噴他多後2-11天、更優選是3-7天，開始第二給藥間隔。在另一優選的實施方案中，給藥方案是三階段的(3個連續的給藥間隔)，包括1、2、3、4、5、6或7天-28天，更優選7_21天，最優選是7_14天，在第一給藥間隔期間他噴他多的劑量在25mg士5X-10011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第二給藥間隔期間他噴他多的劑量在50mg士5X-15011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第三給藥間隔期間他噴他多的劑量在100mg±5%-20011^±5%範圍內，優選每天2次(bid)。優選地，在起始給予他噴他多後2-11天、更優選3-7天，開始第二給藥間隔；在起始給予他噴他多後5-22天、更優選6-14天，開始第三給藥間隔。在又一優選的實施方案中，給藥方案是四階段的(4個連續的給藥間隔)，包括1、2、3、4、5、6或7天-28天，更優選7_21天，最優選7_14天，在第一給藥間隔期間他噴他多的劑量在25mg士5X-10011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第二給藥間隔期間他噴他多的劑量在50mg士5X-15011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第三給藥間隔期間他噴他多的劑量在100mg±5%-20011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第四給藥間隔期間他噴他多的劑量在150mg±5%-25011^±5%範圍內，優選每天2次(bid)。優選地，在起始給予他噴他多後2-11天、更優選3-7天，開始第二給藥間隔；在起始給予他噴他多後5-16天、更優選6-14天，開始第三給藥間隔；在起始給予他噴他多後8-22天、更優選9_14天，開始第四給藥間隔。在又一優選的實施方案中，給藥方案是五階段的(5個連續的給藥間隔)，包括1、2、3、4、5、6或7天-28天，更優選7_21天，最優選是14-21天，在第一給藥間隔期間他噴他多的劑量在25mg士5X-50mg士5X範圍內，優選每天2次(bid);在第二給藥間隔期間他噴他多的劑量在50mg士5X-10011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第三給藥間隔期間他噴他多的劑量在100mg±5%-15011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第四給藥間隔期間他噴他多的劑量在150mg±5%-20011^±5%範圍內，優選每天2次(bid);在第三給藥間隔期間他噴他多的劑量在200mg士5X-25011^±5%範圍內，優選每天2次(bid)。優選地，在起始給予他噴他多後2-11天、更優選3-7天，開始第二給藥間隔；在起始給予他噴他多後5-16天、更優選6-14天，開始第三給藥間隔；在起始給予他噴他多後8-22天、更優選9-14天，開始第四給藥間隔；在起始給予他噴他多後11-27天，更優選12-17天，開始第五給藥間隔期間。待給藥的各別的劑量可按含有整個劑量的單個給藥單元進行給藥，或者按各含有所述整個劑量的一部分的多個給藥單元進行給藥。例如，100mg劑量他噴他多可按一個含100mg的片劑來給予，或者按各含50mg的2個片劑來給予。本發明治療疼痛(優選慢性疼痛)的方法遵循滴定方案。優選地，該方法包括對有需要的患者按以下來進行給藥-在第一給藥間隔期間，給予劑量a的他噴他多，優選每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，和26-在所述第一給藥間隔後的第二給藥間隔期間，給予劑量b的他噴他多，優選每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)其中劑量a〈劑量b。優選地，第一給藥間隔期間和第二給藥間隔期間各自獨立持續至少1天，更優選至少2天，特別優選至少3天。優選地，他噴他多是口服給藥。優選地，他噴他多以每天2次(bid)給藥。優選地，劑量a在劑量b的10%_90%重量，更優選是20%_80%重量，還優選是45%_70%重量範圍內。在優選的實施方案中，本發明的方法進一步包括在所述第二給藥間隔後的第三給藥間隔期間，口服給予劑量c的他噴他多每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，其中劑量b〈劑量c。優選地，劑量a在劑量c的10%_65%重量，更優選20%-55%重量範圍內，而劑量b在劑量c的35%_90%重量，更優選45%_80%重量範圍內。在進一步優選的實施方案中，本發明的方法進一步包括在所述第三給藥間隔後的第四給藥間隔期間，口服給予劑量d的他噴他多每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，其中劑量c〈劑量d(或其中劑量c〉劑量d)。優選地，劑量a在劑量d的10%_55%重量範圍內，更優選是15%-50%重量；劑量b在劑量d的35%-75%重量範圍內，更優選是40%_70%重量；劑量c在劑量d的60%_95%重量範圍內，更優選是65%-90%重量。在更進一步優選的實施方案中，本發明的方法進一步包括在所述第四給藥間隔後的第五給藥間隔期間，口服給予劑量d的他噴他多每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，其中劑量d劑量e)。優選地，劑量a在劑量e的10%_30%重量範圍內，更優選是15%-25%重量；劑量b在劑量e的30%-50%重量範圍內，更優選是35%_45%重量；劑量c在劑量e的50%_70%重量範圍內，更優選是55%-65%重量；劑量d在劑量e的70%_90%重量範圍內，更優選是75%_85%重量。優選地，第一給藥間隔、第二給藥間隔、任選的第三給藥間隔、任選的第四給藥間隔和任選的第五給藥間隔各自獨立包括1-21天，更優選2-14天。優選地，本發明的方法包括按如下方式的給藥(i)在為期至少2天，優選至少3天的第一給藥間隔期間，給予劑量a的他噴他多每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，(ii)在第一給藥間隔後，在為期至少2天，優選至少3天的第二給藥間隔期間，給予劑量b的他噴他多每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，(iii)任選地，在第二給藥間隔後，在為期至少2天，優選至少3天的第三給藥間隔期間，給予劑量c的他噴他多每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，(iv)任選地，在第三給藥間隔後，在為期至少2天，優選至少3天的第四給藥間隔期間，給予劑量d的他噴他多每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，和(v)任選地，在第四給藥間隔後，在為期至少2天，優選至少3天的第五給藥間隔期間，給予劑量e的他噴他多每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，優選地，每天的給藥次數是一致的，即當在第一給藥間隔期間以每天2次(bid)給予他噴他多時，在第二給藥間隔期間也優選以每天2次(bid)給予他噴他多，即既非每天l27次(sid)也非每天3次(tid)。在本發明方法的優選實施方案中，劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量b是獨立選定的，以使在每個給藥間隔內的每天的他噴他多日劑量在20mg-550mg範圍內，更優選是30mg-530mg，最優選是40mg-510mg。特別優選地，本發明的方法包括按如下方式的口服給藥(i)在至少連續a天的第一給藥間隔期間，每天2次(bid)口服給予劑量a的他噴他多，(ii)在所述第一給藥間隔後，在至少連續13天的第二給藥間隔期間，每天2次(bid)口服給予劑量b的他噴他多，(iii)任選地，在所述第二給藥間隔後，在至少連續x天的第三給藥間隔期間每天2次(bid)口服給予劑量c的他噴他多，(iv)任選地，在所述第三給藥間隔後，在至少連續S天的第四給藥間隔期間每天2次(bid)口服給予劑量d的他噴他多，禾口(v)任選地，在所述第四給藥間隔後，在至少連續e天的第五給藥間隔期間每天2次(bid)口服給予劑量e的他噴他多；其中a、b、c、d、e和a、|3、x、S、e滿足選自如上所定義的必要條件組P卜9、9、和S卜9的任何必要條件。在特別優選的實施方案中，受治療者以每天2次(bid)口服50mg士5X劑量的他噴他多來起始治療。經過3天後，劑量增加至100mg±5%。這是用以持續下去的最低劑量。根據受治療者自己決定，可按最低限度為3天的間隔(6個連續劑量)以50mg士5X的增量進行上調滴定(upwardtitation)。允許的最大劑量優選為250mg±5%。根據受治療者自己決定，也可在無時間限制下使用相同的減量來進行下調滴定(優選不低於最低劑量)。在又一特別優選的實施方案中，受治療者以每天2次(bid)口服50mg士5X劑量的他噴他多來起始治療。經過3天後，劑量增加至100mg士5X。這是用以持續下去的最低劑量。在接下來的4天內，受治療者持續服用100mg士5X的劑量。然後根據受治療者自己決定，可按最低限度為3天的間隔(6個連續劑量)以50mg士5X的增量進行上調滴定。允許的最大劑量優選為250mg±5%。根據受治療者自己決定，也可在無時間限制下使用相同的減量來進行下調滴定(優選不低於最低劑量)。上述兩個實施方案在治療慢性疼痛中特別有用，特別是由骨關節炎(髖關節或膝關節)、腰痛、疼痛性糖尿病性周圍神經病變(DPN)和惡性疼痛引起的慢性疼痛。在另一特別優選的實施方案中，受治療者以每天2次(bid)口服100mg士5X劑量的他噴他多來起始治療。這是用以持續下去的最低劑量。根據受治療者自己決定，可按最低限度為3天的間隔(6個連續劑量)以50mg士5X的增量進行上調滴定。允許的最大劑量優選為250mg±5%。根據受治療者自己決定，也可在無時間限制下使用相同的減量來進行下調滴定(優選不低於最低劑量)。該實施方案在是治療慢性疼痛中特別有用，尤其是惡性腫瘤相關的慢性疼痛。優選地，通常的初始劑量為50mg的他噴他多緩釋劑(PR)，每天2次(bid)。患者被按個人情況滴定到其最佳個人劑量，該劑量被定義為可提供在患者感覺上有意義的疼痛改善同時副作用是可接受的(最大治療益處)。上調滴定可按以50mg的他噴他多緩釋劑(PR)的增量每天2次(bid)的間隔來進行。下調滴定應使用相同的減量。所用劑量應該是使疼痛緩解的最低劑量。他噴他多可以伴隨食物一起給藥，或不用食物。優選地，通常的初始劑量為50mg的他噴他多緩釋劑(PR)，每天2次(bid)。患者被按個人情況滴定到其最佳個人劑量，該劑量被定義為可提供在患者感覺上有意義的疼痛改善同時副作用是可接受的(最大治療益處)。上調滴定可按最低限度為3天的間隔(6個連續劑量)以50mg的他噴他多緩釋劑(PR)的增量每天2次(bid)來進行。使用相同減量的下調滴定可在沒有時間限制下進行。所用劑量應該是使疼痛緩解的最低劑量。最大劑量為250mg的他噴他多緩釋劑(PR)，每天2次(bid)。他噴他多可以伴隨食物一起給藥，或不用食物。在本發明的方法的另一優選的實施方案中，劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是獨立選定的，以至於在任何時間點上他噴他多的平均血清濃度在0.lng/ml-10000ng/ml範圍內，更優選是1.0ng/ml-9000ng/ml，還優選是多2.Ong/ml-8000ng/ml，最優選是3.Ong/ml-1000ng/ml，尤其優選是5.0ng/ml-300ng/ml，初始階段的1、2或3天除外。在本發明方法的優選實施方案中，-在為期a天的第一給藥間隔期間給予他噴他多，優選每天2次(bid)，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度C。；-然後，在所述第一給藥間隔後，在為期13天的第二給藥間隔期間給予他噴他多，優選每天2次(bid)，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Ce;-然後，任選地，在所述第二給藥間隔後，在為期x天的第三給藥間隔期間給予他噴他多，優選每天2次(bid)，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Cx;-然後，任選地，在所述第三給藥間隔後，在為期S天的第四給藥間隔期間給予他噴他多，優選每天2次(bid)，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Cs;禾口-然後，任選地，在所述第四給藥間隔後，在為期e天的第五給藥間隔期間給予他噴他多，優選每天2次(bid)，在24小時後提供他噴他多的平均血清濃度Ce，其中a、13、x、S、e和Ca、Ce、Cx、Cs、CE滿足選自條件組T卜9、U卜9、V卜9和W卜9的任何條件dT2T3T4T5T6T7T8T9Ca=9±75%a>2>2>2>3>3>3>4>4>4Ce=18±75%>2>2>3>3>3>4>4>4>5Cx=35±75%>2>3>3>3>4>4>4>5>5Cs=55±75%0/^20/^30/^30/^30/^40/^40/^40/^50/^5CE=69±75%￡0/^20/^30/^30/^30/^40/^40/^40/^50/^529tableseeoriginaldocumentpage30在進一步的優選的實施方案中，上表中血清濃度C。、Ce、Cx、Cs、Ce上下限在不是±75%的情況下為±67%，更優選為±50%，還優選為±40%或±35%，最優選為±30%或±25%，特別是±20%、±15%、±10%或±5%。通常情況下，當將他噴他多劑量由在前的給藥間隔期間所給予的劑量增加(或減少)至下一個給藥間隔期間所給予的劑量時，在既定給藥間隔內需要約24小時以達到穩態條件。如上所述，整體給藥方案通常包括在滴定階段之後的連續階段。在優選的實施方案中，整體給藥方案(滴定階段+連續階段)包括至少連續10天，優選至少連續20天，更優選至少連續30天，還優選至少連續50天，最優選至少連續70天，特別是至少連續90天。在優選的實施方案中，在滴定階段和隨後連續階段完成後，終止整體給藥方案，即在連續階段後優選不再有第二個滴定階段(例如，逐漸減少藥物的下調滴定)。換言之，在整體給藥方案結束時，他噴他多給藥也優選地立即終止，即從連續階段的全劑量(最後常規劑量)降為零而沒有任何中間劑量。意想不到地發現，在長期的給藥方案結束時，他噴他多與其它阿片類(如羥可酮)相比，停藥後輕-中度戒斷症狀的發生明顯更少。因此，沒有什麼跡象表明在整體給藥方案結束時需要逐漸減少藥物(下調滴定)。本發明的方法的進一步優選的實施方案在與本發明相關的其它方面進行描述。他噴他多的滴定能有效地減少因副作用導致的停藥，並同時保持該化合物的鎮痛特性。其對於下述狀況尤為如此患者以前因為例如嗜睡等副作用而難以忍受鎮痛藥。該結果是基於不良副作用而停藥的患者的積累比例(cumulativeproportion)來計算的。實施例下面的例子更詳細地描述了本發明，並且是為了說明本發明而非限制其範圍。A)對比實施例C-l(無滴定)設計隨機、雙盲、多劑量、平行組研究，用於評估3個他噴他多緩釋劑(bid)劑量(25mg、50mg和lOOmg)與羥可酮緩釋劑(bid)20mg和安慰劑相比在28天內對髖關節和/或膝關節的骨關節炎患者的有效性和安全性緩釋。受治療者40-75歲，男性和女性患者。375名患者，隨機分為安慰劑組，標準阿片組，他噴他多組。治療方案第1天僅晚上給藥第2天-第28天bid(每天2次)第29天僅早上給藥。B)對比實施例C-2(無滴定)設計隨機、雙盲、多劑量、平行組研究，用於評估他噴他多緩釋劑25mg、50mg和100mg與安慰劑和曲馬多緩釋劑lOOmg相比對慢性腰痛患者的有效性和安全性。受治療者有至少6個月腰痛病史的18-75歲的男性和女性患者，最近90天中的至少60天需要進行常規治療。430名患者，隨機分為安慰劑組，lOOmg曲馬多緩釋劑組，3個劑量的他噴他多組。治療方案每天bid(每天2次)，持續28天C)實施例E-l(強迫性滴定_靜態方案)設計隨機、雙盲、平行組研究，用於評估以每天2次(bid)口服給藥的他噴他多緩釋劑(25mg、50mg、100mg和100mg、150mg、200mg他噴他多的游離鹼)的2個滴定方案與安慰劑和羥可酮控釋劑(10mg、10mg、20mg)相比對膝關節骨關節炎所引起慢性疼痛的患者的有效性和安全性。受治療者確診為膝關節骨關節炎的^40歲的男性和女性患者。治療方案患者以持續最初3天的滴定階段的最低劑量作為起始，在第4天上調滴定至中間劑量。受治療者在接下來的11天保持該中間劑量。在這11天後，這些患者開始進入維持階段，並在剩餘14天內接受各方案的最高劑量。無法耐受最高劑量的受治療者在接受該劑量至少3天後允許下調滴定到中間劑量。在固定劑量的維持階段只允許進行一次下調滴定。D)實施例E-2(強迫性滴定_靜態方案)設計隨機、雙盲、平行組研究，用於比較每天2次(bid)口服給藥的他噴他多緩釋劑(25mg-50mg-100mg和100mg-150mg-200mg)的2個滴定方案和每天2次(bid)口服給藥(P.o.)的曲馬多緩釋劑(100mg-150mg-200mg)與安慰劑對慢性腰痛所引起中度至重度慢性疼痛的患者的有效性和安全性。受治療者確診為腰痛至少3個月的^18歲的男性和女性患者。治療方案患者服用第一劑量並以其治療方案中的該最低劑量持續3天(即6劑)。在第六個劑量後，對患者滴定至其治療方案中的中間劑量並持續該中間劑量ll天(即22劑)。上調滴定是強制性的。從研究中去除無法耐受該研究藥物的患者。在第22個劑量後，對患者滴定至其治療方案中的終劑量並持續該終劑量14天。E)使用建模與模擬(M&S)以評價用他噴他多的劑量滴定對嗜睡發生的影響通過利用PK/PD建模和模擬來研究劑量滴定是否會對副作用的發展有利。對劑量滴定的優勢的評價基於將嗜睡作為與典型阿片類相關的副作用的指標。它也是最常見發生的副作用之一，因此，使建模和模擬有足夠的可靠性。從對比實施例C-l和C-2中獲取濃度測量值，二者均沒有採用劑量滴定。具相同指徵的實施例E-l和E—2用於獲得劑量滴定下的PK/PD信息。在所有研究中都對副作用進行記錄。在所有研究中用NONMEMV水平1.1來建立群體PK模型，而對於實施例E-1和E-2研究為嗜睡建立群體PK/PD模型。考慮到為嗜睡而確立的PK/PD模型是針對來自實施例E-l和E—2研究的數據，而群體PK模型沒有針對所有4項研究的協變量，因而用TrialSimulator2.1來進行模擬。PK/PD嗜睡的結果圖5(他噴他多_在2次多項式擬合下的嗜睡對濃度的觀察結果)和圖6(他噴他多_在6次多項式擬合下的嗜睡對濃度的觀察結果)清楚表明，與使用了劑量滴定的實施例E-l和E-2的研究相比，儘管在對比實施例C-l和C-2的研究中劑量和濃度顯然較低，但不良事件通常發生在低得多的濃度。從圖6可以看出，在濃度足以發生嗜睡的範圍內，有劑量滴定和沒有劑量滴定的研究曲線幾乎平行，但沒有採用滴定的曲線移向較低濃度。在多項式回歸的末端處向下彎曲是由缺乏高濃度造成的，這是在高次多項式中常見的現象。由於曲線的相似性以及在對比實施例C-l和C-2的研究中數據點數目較少，因而沒有建立該PD/PK關係的模型。相反，對實施例El和E2確定的數目進行了調整，因此模擬比較實施例C-l和C-2的結果將類似於圖5和6的曲線。通過建模而獲得的下述公式，用於確定劑量滴定的嗜睡概率分對數=-3.4+0.000445*濃度~1.74對於固定劑量，下述公式基於圖5和圖6由上述公式推導得到分對數=-3.4+0.0009*濃度~1.74圖7顯示了臨床研究中的用於他噴他多的滴定方案的圖式說明。PK/PD模擬的結果群體PK模型連同濃度與嗜睡之間的關係一起用於模擬2000名患者，其中1000名患者用劑量滴定(1周58mg、l周116mg、2周233mg他噴他多HC1)，1000例患者不用劑量滴定(4周233mg)。其模擬了當受治療者被問到他在第4周治療期間是否在7天內每天3次嗜睡時，兩種設計中出現概率如何。模擬程序沒有考慮中途離開的。結果清楚地表明，劑量滴定組的嗜睡發作次數要低得多。在治療最後一周，劑量滴定組中嗜睡發作的總次數是15.5%而固定劑量組的是33.2%。在每次提問嗜睡問題時，兩個劑量組的濃度的平均值幾乎相同。當只看最後一次探問的最後濃度時，劑量滴定組的嗜睡發生率是7.6%而固定劑量組的是12.9%。在沒有使用滴定的研究中，接受總日劑量為172mg他噴他多游離鹼的患者中有4.3%發生嗜睡(從兩個研究匯集的數據)。然而，在使用強迫滴定的研究中，接受總日劑量為200mg他噴他多鹼的患者中有6X發生嗜睡，而接受總日劑量為400mg他噴他多鹼的患者中有12%發生嗜睡(匯集的數據)。F)比較-羥可酮滴定圖8(羥可酮-在線性擬合下的嗜睡對濃度的觀察結果)表明，當依據實施例E-l的滴定方案給予羥可酮時，不存在對嗜睡抑制的相當的功效。G)他噴他多的血清濃度圖9的A/B顯示了在對比臨床試驗(對比實施例C-l和C_2)中給藥後他噴他多濃度(ng/ml)分布的數學分析。圖10的A/B顯示了在針對本發明的臨床試驗(實施例E-l和E_2)中給藥後他噴他多濃度(ng/ml)分布的數學分析。H)實施例E-3(給藥方案的終點)對用他噴他多即釋劑(IR)長期治療(90天)後的阿片類的戒斷症狀與羥可酮IR進行了比較評估，所述評估在隨機、雙盲、活力對照(activecontrol)、平行組、靈活劑量、多中心三期臨床試驗中進行，對象為由膝或髖關節的骨關節炎引起的慢性疼痛的慢性腰痛患者。每4-6個小時，按4:l的比例將患者(N=849)隨機分配為他噴他多IR靈活劑量組(50或lOOmg/劑；最高600mg/天)或羥可酮IR組(10或15mg/劑；最高90mg/天)。用臨床阿片類戒斷分數(ClinicalOpioidWithdrawalScore，COWS)和主觀阿片類戒斷分33數(SubjectiveOpioidWithdrawalScore,SOWS)問巻調查了阿片類停藥後戒斷症狀。根據COWS評估，在研究性藥物治療停止後2-4天，在他噴他多IR組中報告為輕度至中度戒斷症狀的患者(17%)顯著少於羥可酮IR組的(29X;用Cochran-Mantel-Haenszel試驗，標準P<0.05)。在最後的研究性藥物攝入後的2-4天，他噴他多IR組的SOWS平均總得分(6.9)低於羥可酮IR組(8.7)。相應的P值(方差模型分析)顯示各治療組之間沒有顯著差異。此外，在最後的研究性藥物攝入後的5天或更久，他噴他多IR組的SOWS平均總得分是6.3，羥可酮IR組是7.0(無顯著差異)。這些結果表明，儘管有戒斷的可能性，但沒有跡象表明需要逐漸減少藥物。權利要求他噴他多在製備用於治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物包含-含有劑量a的他噴他多的至少1個給藥單元A，和-含有劑量b的他噴他多的至少1個給藥單元B，其中劑量a＜劑量b。2.權利要求1的用途，其中劑量a在劑量b的10%_90%重量範圍內。3.權利要求1或2的用途，其中所述藥物進一步包含含有劑量c的他噴他多的至少1個給藥單元C，其中劑量b<劑量"4.權利要求3的用途，其中劑量a在劑量c的10%_65%重量範圍內，而其中劑量b在劑量c的35%_90%重量範圍內。5.前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥物進一步包含含有劑量d的他噴他多的至少1個給藥單元D，其中劑量c<劑量d。6.權利要求5的用途，其中劑量a在劑量d的10%_55%重量範圍內，其中劑量b在劑量d的35%_75%重量範圍內，而其中劑量c在劑量d的60%_95%重量範圍內。7.權利要求5的用途，其中所述藥物進一步包含含有劑量e的他噴他多的至少1個給藥單元E，其中劑量d<劑量e。8.權利要求7的用途，其中劑量a在劑量e的10%_30%重量範圍內，其中劑量b在劑量e的30%-50%重量範圍內，其中劑量(;在劑量6的50%_70%重量範圍內，而其中劑量d在劑量e的70%_90%重量範圍內。9.前述權利要求中任一項的用途，其中劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是各自獨立在10mg-275mg的範圍內。10.前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥物為以下包裝形式含有一個或多個給藥單元A、一個或多個給藥單元B、任選的一個或多個給藥單元C、任選的一個或多個給藥單元D和任選的一個或多個給藥單元E。11.前述權利要求中任一項的用途，其中給藥單元A包含nA個劑型，給藥單元B包含nB個劑型，任選的給藥單元C包含ne個劑型，任選的給藥單元D包含nD個劑型和任選的給藥單元E包含nE個劑型，其中nA=nB或nAnB。12.權利要求11的用途，其中nA《nB《任選的nc《任選的nD《任選的nE。13.權利要求11的用途，其中所有劑型是相同的，而且r^<nB<任選的nc<任選的nD<任選的nE。14.權利要求11-13中任一項的用途，其中nA、ne、任選的n。任選的n。、和任選的nE各自獨立為1、2、3、4或5。15.前述權利要求中任一項的用途，其中給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E適合於序貫給藥。16.權利要求15的用途，其中給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E適合於按字母排列順序給藥。17.前述權利要求中任一項的用途，其中給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E適合於每天1次(sid)給藥、每天2次(bid)給藥或每天3次(tid)給藥。18.前述權利要求中任一項的用途，其中劑量a低於藥學上有效治療疼痛的他噴他多劑量。19.前述權利要求中任一項的用途，其中給藥單元A、給藥單元B、任選的給藥單元C、任選的給藥單元D和任選的給藥單元E各自為固體。20.前述權利要求中任一項的用途，其中所述藥物包含(i)含劑量a的他噴他多的多個給藥單元A，所述給藥單元A適合於在為期至少2天的第一給藥間隔期間給予，(ii)含劑量b的他噴他多的多個給藥單元B，所述給藥單元B適合於在所述第一給藥間隔後的為期至少2天的第二給藥間隔期間給予，(iii)含劑量c的他噴他多的任選的多個給藥單元C，所述給藥單元C適合於在所述第二給藥間隔後的為期至少2天的第三給藥間隔期間給予，(iv)含劑量d的他噴他多的任選的多個給藥單元D，所述給藥單元D適合於在所述第三給藥間隔後的為期至少2天的第四給藥間隔期間給予，禾口(v)含劑量e的他噴他多的任選的多個給藥單元E，所述給藥單元E適合於在所述第四給藥間隔後的為期至少2天的第五給藥間隔期間給予。21.權利要求20的用途，其中所述藥物包含(i)含劑量a的他噴他多的多個給藥單元A，所述給藥單元A適合於在至少連續a天的第一給藥間隔期間以每天2次(bid)口服給予，(ii)含劑量b的他噴他多的多個給藥單元B，所述給藥單元B適合於在所述第一給藥間隔後的至少連續P天的第二給藥間隔期間以每天2次(bid)口服給予，(iii)含劑量c的他噴他多的任選的多個給藥單元C，所述給藥單元C適合於在所述第二給藥間隔後的至少連續x天的第三給藥間隔期間以每天2次(bid)口服給予，(iv)含劑量d的他噴他多的任選的多個給藥單元D，所述給藥單元D適合於在所述第三給藥間隔後的至少連續S天的第四給藥間隔期間以每天2次(bid)口服給予，禾口(v)含劑量e的他噴他多的任選的多個給藥單元E，所述給藥單元E適合於在所述第四給藥間隔後的至少連續e天的第五給藥間隔期間以每天2次(bid)口服給予；其中a、b、c、d、e禾Pa、p、x、S、e滿足必要條件P、Q、R或S:tableseeoriginaldocumentpage322.前述權利要求中任一項的用途，其中所述疼痛是神經性疼痛、惡性疼痛或慢性疼痛。23.—種試劑盒，其包含如前述權利要求中任一項所定義的至少1個給藥單元A、至少1個給藥單元B、任選的至少1個給藥單元C、任選的至少1個給藥單元D和任選的至少1個給藥單元E。24.含有他噴他多的口服藥物劑型，所述劑型包含刻痕，所述刻痕將該劑型分為至少兩個部分並從機械上弱化該劑型，以至於可在沿著預定斷裂位點的刻痕處用手掰斷該劑型，所述劑型含有40-260mg他噴他多，因此，在沿著預定斷裂位點的刻痕處被掰斷後，每個部分含有約20-約130mg的他噴他多。25.權利要求24的劑型，其中所述刻痕可為線形或呈交叉形狀。26.—種治療疼痛的方法，其包括對有需要的患者給予以下藥物-在第一給藥間隔期間給予的劑量a的他噴他多，禾口-在所述第一給藥間隔後的第二給藥間隔期間給予的劑量b的他噴他多，其中劑量a〈劑量b。27.權利要求26的方法，其中劑量a和劑量b的他噴他多是口服給藥的。28.權利要求26或27的方法，其中劑量a和劑量b的他噴他多以每天1次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)來給予。29.權利要求26-28中任一項的方法，其中劑量a在劑量b的10%_90%重量範圍內。30.權利要求26-29中任一項的方法，其進一步包括在所述第二給藥間隔後的第三給藥間隔期間，口服給予劑量c的他噴他多，每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，其中劑量b<劑量"31.權利要求30的方法，其中劑量a在劑量c的10%_65%重量範圍內，其中劑量b在劑量c的35%_90%重量範圍內。32.權利要求30或31的方法，其進一步包括在所述第三給藥間隔後的第四給藥間隔期間，口服給予劑量d的他噴他多，每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，其中劑量c<劑量(1。33.權利要求32的方法，其中劑量a在劑量d的10%_55%重量範圍內，其中劑量b在劑量d的35X-75%重量範圍內，而其中劑量(；在劑量(1的60%_95%重量範圍內。34.權利要求32或33的方法，其進一步包括在所述第四給藥間隔後的第五給藥間隔期間，口服給予劑量e的他噴他多，每天l次(sid)、每天2次(bid)或每天3次(tid)，其中劑量d<劑量e。35.權利要求34的方法，其中劑量a在劑量e的10%_30%重量範圍內，其中劑量b在劑量e的30%-50%重量範圍內，其中劑量(;在劑量6的50%_70%重量範圍內，其中劑量d在劑量e的70%_90%重量範圍內。36.權利要求26-35中任一項的方法，其中劑量a、劑量b、任選的劑量c、任選的劑量d和任選的劑量e是獨立選定的，以使他噴他多的日劑量一直在20mg-550mg範圍內。37.權利要求26-36中任一項的方法，其包括按以下方式來口服給藥(i)在至少連續a天的第一給藥間隔期間以每天2次(bid)給予劑量a的他噴他多，(ii)在所述第一給藥間隔後，在至少連續P天的第二給藥間隔期間以每天2次(bid)給予劑量b的他噴他多，(iii)任選地，在所述第二給藥間隔後，在至少連續x天的第三給藥間隔期間以每天2次(bid)給予劑量c的他噴他多，(iv)任選地，在所述第三給藥間隔後，在至少連續S天的第四給藥間隔期間以每天2次(bid)給予劑量d的他噴他多，禾口(v)任選地，在所述第四給藥間隔後，在至少連續e天的第五給藥間隔期間以每天2次(bid)給予劑量e的他噴他多；其中a、b、c、d、e禾Pa、p、x、S、e滿足必要條件P、Q、R或S:tableseeoriginaldocumentpage538.權利要求26-37中任一項的方法，其中他噴他多在包含至少連續30天的方案中被給予。39.權利要求38的方法，其中在所述方案結束時，在沒有逐漸減少藥物下停止給予他噴他多。全文摘要本發明涉及他噴他多在製備用於治療疼痛的藥物中的用途，所述藥物包含含有劑量a的他噴他多的至少1個給藥單元A，和含有劑量b的他噴他多的至少1個給藥單元B，其中劑量a＜劑量b。文檔編號A61K31/137GK101730530SQ200880021172公開日2010年6月9日申請日期2008年4月21日優先權日2007年4月23日發明者C·蘭格,F·羅姆鮑特申請人:格呂倫塔爾有限公司