用作酪氨酸激酶抑制劑的環狀二芳基脲的製作方法

2023-09-17 06:09:40 2

專利名稱：用作酪氨酸激酶抑制劑的環狀二芳基脲的製作方法
發明概述本發明涉及新的化合物、方法和用途。更特別的是，本發明涉及描述為二芳基脲衍生物的化合物，它們可以用於治療蛋白激酶依賴性疾病或用於製備治療所述疾病的藥物組合物，本發明還涉及這些二芳基脲衍生物在治療所述疾病中的使用方法、用於治療所述疾病的二芳基脲衍生物藥物製劑，用於治療所述疾病的二芳基脲衍生物，包含這些新的二芳基脲衍生物的藥物製劑、製備新的二芳基脲衍生物的方法、上述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法和/或用於治療動物或人體的新的二芳基脲衍生物。本發明也涉及下文中所公開的其它主題。
背景技術：
蛋白激酶(PK)為催化細胞蛋白中的特定絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白的翻譯後修飾可以用作分子開關以調節細胞增生、活化和/或分化。在許多疾病狀態(包括良性和惡性增生性障礙)中已經觀察到異常或過度的PK活性。通過應用PK抑制劑，經常能夠調節體外細胞活性並且在很多情況中能夠治療體內疾病，例如增生性障礙。
由於大量蛋白激酶抑制劑以及多種增生性和其它PK相關疾病的存在，使得提供新一類用作PK抑制劑並因此可用於治療這些蛋白酪氨酸激酶(PTK)相關疾病的化合物成為一種長期的需要。所需要的是新一類的具有藥學優勢的PK抑制化合物。
費城染色體為慢性髓性白血病(CML)的標誌並且具有包含bcr基因的N端外顯子和c-abl基因的主要C端部分(外顯子2-11)的雜合基因。該基因編碼210kD的蛋白，即p210 Bcr-Abl，該Abl序列包含Abl-酪氨酸激酶域，該區域在野生型c-Abl中被嚴格控制，但在Bcr-Abl融合蛋白中被構成性活化。該失控的酪氨酸激酶與多種細胞信號傳導途徑相互作用導致細胞的轉化和失控的增生(Lugo等人，Science247，1079)。
Bcr-Abl蛋白的突變形式也已經被確定。Bcr-Abl突變形式的詳細綜述已經發表(Cowan-Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry，2004，4，285-299)。
發明概述現在已經發現了屬於二芳基脲衍生物類化合物的許多化合物，這些化合物可以抑制多種蛋白酪氨酸激酶。在下文中有更詳細地描述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物特別顯示了對蛋白激酶(例如蛋白酪氨酸激酶)的抑制。被本發明的化合物所抑制的激酶的實例可以提及c-Abl和Bcr-Abl，特別是可以提及對Bcr-Abl的抑制。本發明化合物也抑制Bcr-Abl激酶的突變形式。其它被抑制的激酶是受體酪氨酸激酶VEGF-R，特別是VEGF受體KDR(VEGF-R2)、PDGFR、c-Kit和Ret。公開的化合物適於抑制一種或多種上述激酶和/或其它受體蛋白酪氨酸激酶和/或非受體酪氨酸激酶(例如Raf)和/或抑制這些酶的突變體。由於這些活性，所述化合物可以用於治療特別是與此類激酶(特別是以上提及的酶)的異常或過度活性有關的疾病。
本發明化合物的一類目標激酶為Bcr-Abl突變體。特別提及的是突變體Glu255→賴氨酸、Glu255→纈氨酸或Thr315→異亮氨酸，最特別的是Thr315→異亮氨酸突變體。
其它Bcr-Abl突變體包括Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
發明詳述本發明涉及式I化合物、其鹽、酯、N-氧化物或前藥
其中p為1、2或3；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；A為CRc、S、NRc或O，其中Rc為H或低級烷基；X、Y和Z各自獨立選自N或C-R3，其中X、Y和Z中至少兩個為N；並且Ra和Rd各自獨立選自氫和低級烷基；每個Rb為氫或低級烷基；R1、R2和R3各自獨立選自有機或無機基團，其中無機基團特別選自滷素、特別是氯，羥基，醚化和酯化的羥基，氰基，偶氮(N＝N＝N)和硝基；並且其中有機基團為取代的或未取代的並且可以通過連接基團-L1-連接，該有機基團特別是選自氫；低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基；低級鏈烯基或低級炔基，任選被一個或多個取代基取代和/或被一個或多個雜原子間隔；低級烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；低級烷醯基；芳醯基；雜芳醯基；羧基；未取代的或被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的醯胺基；氨基；環狀基團，例如環烷基，如環己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶(indolizidine)、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶(quinolizidine)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷(pyrollidine)、嗎啉基和硫代嗎啉基；或者單取代或二取代的氨基，該氨基任選被烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基；環烷基，特別是環己基；羧基；低級烷醯基，特別是乙醯基；低級烷氧基羰基；低級烷基磺醯基；芳醯基，例如苯甲醯基或煙醯基；碳環基團。例如苯基；雜環基團和雜環基羰基；其中烴基基團為取代的或未取代的；並且-L1-在鏈中具有1、2、3或4個原子(例如選自C、N、O和S)並且任選選自C1、C2、C3或C4烷基，該烷基任選被-O-或-NH-鍵間隔和/或終端；O；N或S；並且其中-L1-也可以為羰基；其中R1、R2或R3中至少一個不為氫；並且當Z為C-R3時，R1不為H或R2不為Cl，或R1不為H且R2不為Cl；其中，當X代表CR3時，R3和R1與它們連接的碳原子一起形成包含至少一個氮原子的五元或六元不飽和環；R4選自有機或無機基團，例如R4選自滷素、低級烷基、滷代-低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、醚化或酯化的羥基、低級烷氧基、苯基、取代的苯基例如苯基-低級烷氧基、低級烷醯基氧基、低級烷醯基、氨基、單取代或二取代的氨基、脒基、脲基、巰基、N-羥基-脒基、胍基、脒基-低級烷基、磺基、氨磺醯基、氨基甲醯基、氰基、氰基-低級烷基和硝基。
R4通常選自羥基、低級烷基或滷素(特別是F或Cl)。n優選為0或1。
在一個化合物亞組中，至少一個Ra基團為氫。在第二個亞組中，至少兩個Ra基團為氫。在另一類化合物中，連接至碳的Ra基團之一為氫，從而形成(CHRa)p。在另外的式I化合物亞組中，所有Ra基團為氫，從而形成(CH2)p。在式I化合物另一亞組中，在至少一個單元(CRa)中，兩個基團Ra獨立選自低級烷基。
在本發明優選的實施方案中，Rb為氫。
優選的是，其中低級烷基為C3烷基，可以為iPr或環丙基且其中烷基氨基為C4烷基，即為tBu。當低級烷基為另一基團(例如烷基氨基)的取代基時也同樣是適用的。因此優選的低級烷基氨基的亞類為iPr、環丙基或tBu氨基。這也特別適用於R1、R2和R3。
在一類化合物中，R1、R2和R3中至少一個選自氫、滷素、氨基和單取代或二取代的氨基，該氨基任選被烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基，特別是環己基、羧基、低級烷醯基，特別是乙醯基，碳環基團，例如環烷基或苯基，雜環基團；其中烴基基團為取代的或未取代的。最常見的是單取代的氨基。
特別優選的R1、R2和R3基團為 R1特別包含低級醯氨基，例如烷醯基氨基或芳醯基氨基，例如煙醯基氨基。其它特別的基團為氨基甲酸的酯(Z-O-C(O)-NH-，其中Z為酯形成基團)。代表性的酯為低級烷基酯、例如甲酯。酯衍生物包括氨基甲酸酯，例如氨基甲酸烷基酯，如甲酯(MeOC(O)-NH-)。
在一類代表性的化合物中，p為1。
在另一類代表性的化合物中，A為氧。
優選的是，每一連接基團L1選自-CH2-、O、羰基或共價鍵。
在優選的一類化合物中，X、Y和Z之一為-CR3且其它兩個為-N＝。
R3最常見為氫。
G部分G優選為下文定義的基團Ar。廣義上講，G也可以代表CN或未取代的或取代的低級烷基。
Ar為飽和的或不飽和的環狀基團，其為取代的或未取代的並且可以為五元或六元單環或8、9、10、11或12元二環或三環並且可以包含0、1、2或3個選自O、N和S的雜原子。Ar可以包括芳族環。
在大多數情況下，環狀基團選自苯基、C3-C6-環烷基、四氫萘基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪和吡啶基。也可以選擇金鋼烷基、[2.2.1]二環庚基、呋喃、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、苯並二唑基、苯並咪唑基、苯並_唑基、苯並[c]1-噻-2，5-二唑基、噻吩基、2-氧代-四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、吡咯烷、1，3-二氧雜環戊基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所有這些基團均可以是取代的或未取代的。環狀基團為最常見為芳族環。
最優選的是，環狀基團選自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪和吡啶基，其中最常見為苯基。如前文所述，環狀基團可以是取代的。
環狀基團可以被一個或多個在標題「取代基」中所列出的取代基取代。取代基的實例為滷素，特別是氯、羥基、醚化或酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；並且取代的或未取代的基團選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、特別是三氟甲基，低級鏈烯基，低級炔基，低級烷氧基、特別是甲氧基或乙氧基，氨基，碳環基團，雜環基團或者單取代或二取代的氨基，該氨基基團可以被取代的或未取代的烴基基團取代，所述烴基基團可以為例如選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基；環烷基，特別是環己基；低級烷醯基，特別是乙醯基；苯基。
在一類化合物中，優選環狀基團的至少一個氫被取代基代替。在另一類化合物中，優選至少兩個氫被取代基代替。在另一類化合物中，優選取代基在間位或對位，特別的是環狀基團為苯基。
Ar特別選自
其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自有機或無機基團；其中無機基團特別選自氫、滷素，特別是氯、羥基、醚化或酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；並且其中有機基團為取代的或未取代的並且特別選自低級烷基、特別是C1、C2、C3或C4烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級烷氧基、特別是甲氧基或乙氧基，氨基，碳環基團，雜環基團或者單取代或二取代的氨基，該氨基可以被取代的或未取代的烴基基團取代，所述烴基基團可以為例如選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基；環烷基，特別是環己基；低級烷醯基，特別是乙醯基；苯基；或-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何兩個一起通過氧原子連接形成低級亞烷基-二氧基橋；或-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何兩個一起形成五、六或七元環，例如雜環，或未取代的，特別是取代的吲唑環；L為共價鍵或在鏈中含有1、2、3或4個選自碳、氧、硫和氮原子的基團(例如-NH-)。優選的是連接基團L或每個連接基團L選自-CH2-、O或共價鍵。L也可以代表羰基。
通常，Ar基團具有至少一個不為H的-L-Rn取代基，例如不為H的兩個取代基。在式XX和XXI的情況中，兩個-L-Rn取代基確切地可以不為H。在式XXII的情況中，一個-L-Rn取代基確切地可以不為H。
任何碳環基團特別在環中可以包括C3、C4、C5、C6和C7碳原子並且可以為芳族(芳基)或非芳族。當碳環為非芳族時，其可以為飽和的或不飽和的。特別優選的碳環為苯基、環己基和環戊基。如上文所述，任何碳環基團均可以被一個或多個在標題「取代基」中所列出的取代基取代。
任何雜環基團在環中特別包含五、六或七個原子，所述原子至少一個為選自N、O或S的雜原子。特別優選的雜環為吡啶、吡咯烷、吡唑、噻唑、咪唑，特別是1-咪唑、1-噻-2，3-二唑基、哌嗪、哌啶、嗎啉和1，1-二氧代-硫代嗎啉。如上文所述，任何雜環基團均可以被一個或多個在標題「取代基」中所列出的取代基取代。
在本發明的一類化合物中，R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自低級烷基、特別是tBu和iPr，滷素、特別是氯或氟，滷代-低級烷基、特別是三氟甲基，低級烷氧基、特別是甲氧基，滷代-低級烷氧基、特別是2，2，2-三氟乙氧基，醯氨基，取代的醯氨基、特別是二甲基氨基甲醯基(-CO-NMe2)，苯基，取代的苯基，氰基，氨基，羥基，偶氮(N＝N＝N)，硝基，氨基甲酸酯，或者單取代或二取代的氨基，其被烴基基團取代，該烴基基團為例如低級烷基、特別是C1、C2、C3或C4烷基，環烷基、特別是環己基，苯基，取代的苯基；低級烷醯基、特別是乙醯基，滷代烷基；雜環基團，可以是取代的或未取代的，其選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、特別是4-甲基-哌啶-1-基，哌嗪基、特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基，吡咯烷、特別是二甲基氨基吡咯烷，嗎啉基或硫代嗎啉基。
在一類化合物中，Ar為式XX
對於所有的本發明化合物而言，儘管特別與其中Ar為式XX的一類化合物相關，但是R5通常選自CF3、Me、Cl、F、OMe，更常見為CF3，其中R5為CF3時，優選R6和R7隻有一個存在。
在本發明的一個實施方案中，X代表CR3並且R3和R1與它們連接的碳原子一起形成五元或六元不飽和環，該環包含至少一個氮原子。在該實施方案中，優選五元不飽和環，並且該環優選確切地包含一個氮原子。
在本發明的一個化合物中，R5為CF3並且R6為 在一些本發明化合物中，R5、R6、R7或R8之一為雜環基團，例如哌嗪基或吡咯烷基。哌嗪基可以通過連接基團與芳族環連接，例如通過烷基連接基團，如-CH2-，因此提供了哌嗪-1-基甲基。也包括通過氧或氮連接基團(例如-NH-)的連接。哌嗪基可以被下列基團取代例如烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，因而形成例如3-(異丙基哌嗪-1-基)甲基取代基。吡咯烷基可以通過連接基團與芳基連接並且被例如烷基取代。吡咯烷基的實例為吡咯烷-1-基甲基。預期的全部取代基在標題「取代基」中列出。
在一些本發明化合物中，R9選自取代的或未取代的基團，其選自苯基、吡啶基、吡咯、咪唑和吡唑。任何取代基均可以選自在標題「取代基」中所列出的取代基。代表性的R9基團為對甲基苯。
在本發明的第一個實施方案中，R1為NHCO-R10，其提供了式II化合物、其鹽、酯或前藥
其中R2、R3、R4、Rb和Ar如上文定義；並且R10可以選自取代的或未取代的有機基團，特別是選自低級烷基、特別是C1、C2、C3或C4烷基，低級鏈烯基，低級炔基，滷代-低級烷基，酯形成基團例如低級烷氧基，滷代-低級烷氧基，單取代或二取代的氨基，苯基，取代的苯基；或者雜環基團，其為取代的或未取代的，選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、特別是4-甲基-哌啶-1-基，哌嗪基、特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基，吡咯烷、特別是二甲基氨基吡咯烷，嗎啉基，硫代嗎啉基。
式III化合物優選為例如其中R2和R3(如果存在)獨立選自氫、低級烷基、氨基、環烷基氨基、低級烷醯基氨基、滷素和偶氮，特別的是，R2和R3為氫。
n優選為0。
R10如上文定義並且最優選選自低級烷基、酯形成基團(例如低級烷氧基)、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。R10更優選為低級烷基，例如甲基。
在一類特別的化合物中，X為CR3並且Y和Z為N。在另一類化合物中，X和Y為N並且Z為CR3。在上述兩類化合物中，R3優選為H。
在變通實施方案中，R10CONH-被R10CONH-烷基-所代替，其中-烷基為C1-C4烷基。
特別的是，式II化合物具有式IIA的通用結構
在進一步優選的實施方案中，式II為式III化合物 其中R10如上文定義並且最優選選自低級烷基、酯形成基團(例如低級烷氧基)、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。R10更優選為低級烷基，例如甲基。
R6和R7如上文定義。在化合物的一個選擇中，至少R6和R7之一為氫。在化合物的另一個選擇中，至少R6和R7之一選自氰基，取代的或未取代的雜環基團，該雜環基團選自吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基；其它的R6和R7可以為氫。
如前所述，R6和R7可以直接與環連接或者可以通過連接基團L(例如-CH2-基團或-O-)與環連接。
式III化合物的優選的選擇為例如其中R2和R3(如果存在)獨立選自氫、低級烷基、氨基、環烷基氨基、低級烷醯基氨基、滷素和偶氮；特別的是，R2和R3為氫。
n優選為0。
特別的是，式III化合物可以具有式IIIA的通用結構
R2和R3(如果存在)特別優選的取代基為氫和 更常見的是，R2和R3(如果存在)為H。
在本發明另外的實施方案中，式I化合物特別為式IV化合物 具有式IV的特別的化合物亞類如下所示
對於本發明的一類化合物而言，對於式IV化合物最特別的是，R1特別選自R10-CO-NH-、Cl或H並且R2特別選自H或NH2。最特別的是，當R1為H時，R2優選為NH2或Cl，並且當R2為NH2時，R1為H或Cl。R3最常見為H。
特別的是，式IVA化合物具有式IVB的通用結構 在本發明的另一個實施方案中，式I化合物特別地被提供為式V化合物 具有式V的特別的化合物亞類如下
在一類化合物中，至少R1、R2和R3之一選自氫、滷素、氨基和單取代或二取代的氨基，該氨基任選被烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基、特別是C1、C2、C3或C4烷基，羧基，低級烷醯基、特別是乙醯基；碳環基團，例如苯基環烷基，特別是環己基；雜環基團；其中烴基基團為取代的或未取代的。最常見為單取代的氨基。
對於本發明的一類化合物而言，對於式V化合物最特別的是，R1特別選自Cl和H，最常見為H，並且R2和R3特別選自氫和 R2最特別為NH2。R3最常見為H。
特別的是，式VA化合物具有式VB的通用結構
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra或Rb的定義如上文但不局限於上文所述，這些另外的預期的前述取代基的定義也可以進一步在標題「取代基」中確定。
對於本發明常見的一類化合物而言，n為0並且如果存在R3，則R3為氫並且R7和R6中至少一個也為氫。
在本發明另外的一類化合物中，特別的是，式I化合物具有式VI 式VI化合物的特別的實例如下 在本發明另外的第二類化合物中，特別的是，式I化合物具有式VII
式VII化合物特別的實例如下 在本發明另外的第三類化合物中，特別的是，式I化合物具有式VII 式VIII化合物的特別的實例如下
在本發明另外的第三類化合物中，特別的是，式I化合物具有式IX 式IXI化合物的特別的實例如下
可以理解，如上文中所述的結構式，特別是式VI、VII、VIII和IX及其用後綴A、B和C標註的實例，基團R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、p、A和Ar的定義如上文所定義，包括涉及這些基團的如上文所述的任何選擇的基團、類和亞類。
儘管沒有特別指出，但可以理解當鍵與芳環連接時，取代基可以通過連接基團與芳環連接，該連接基團為例如低級烷基，例如甲基或乙基間隔基的形式，也可以為例如氧、氮或硫基團。
取代基「取代的」，在任何情況下用於基團時指的是各基團中的一個或多個氫原子、特別是至多5個氫原子、更特別是1、2或3個氫原子可以互相獨立被相應數量的取代基代替，該取代基優選獨立選自低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)、滷代-低級烷基(例如三氟甲基)、C6-C16-芳基(特別是苯基吡啶)。
C6-C16-芳基為未取代的或被一個或多個，特別是1、2或3個基團取代，所述基團選自例如低級烷基、滷素、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、醚化或酯化羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷醯基氧基、低級烷醯基、氨基、單取代或二取代的氨基、滷素、滷代-低級烷基(例如三氟甲基)、磺基、氨磺醯基、氨基甲醯基、N-單取代的或N，N-二取代的氨基甲醯基、N-低級烷基-氨基甲醯基、N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基(例如N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基)、氰基、氰基-低級烷基和硝基；取代基也包括羥基、C3-C10-環烷基(特別是環丙基或環己基)、羥基-C3-C8-環烷基(例如羥基-環己基)、具有5或6個環原子以及選自O、N和S的1-3個環雜原子的取代的或未取代的雜環基(特別是哌啶基(特別是哌啶-1-基))、未取代的或被低級烷基(例如異丙基或甲基)取代的哌嗪基(特別是哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基)、嗎啉基(特別是嗎啉-1-基)、羥基、低級烷氧基(例如甲氧基)、滷代-低級烷氧基(特別是2，2，2-三氟乙氧基)、苯基-低級烷氧基、苯氧基、氨基-低級烷氧基(例如2-氨基乙氧基)、低級烷醯基氧基、羥基-低級烷基(例如羥基甲基或2-羥基乙基)、氨基、單取代或二取代的氨基、氨基甲醯基-低級烷氧基、N-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基、脒基、脲基、巰基、N-羥基-脒基、胍基、脒基-低級烷基(例如2-脒基乙基)、N-羥基脒基-低級烷基(例如N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基)、滷素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、酯化羧基、低級烷氧基羰基、苯基-、萘基-或芴基-低級烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基)、苯甲醯基、低級烷醯基、磺基、低級鏈烷磺醯基(例如甲磺醯基(CH3-S(O)2-))、低級烷硫基、苯硫基、苯基-低級烷硫基、低級烷基苯硫基、低級烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、苯基-低級烷基亞磺醯基、低級烷基苯基亞磺醯基、滷素-低級烷基巰基、滷素-低級烷基磺醯基(例如特別是三氟甲磺醯基)、二羥基硼(-B(OH)2)、磷(-P(＝O)(OH)2)、羥基-低級烷氧基磷醯基或二低級烷氧基磷醯基、氨基甲醯基、單或二低級烷基氨基甲醯基、單或二(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基、氨磺醯基、單或二低級烷基氨基磺醯基、硝基、氰基-低級烷基(例如氰基甲基)、氰基、低級鏈烯基、低級炔基和亞甲二氧基。
毫無疑問，取代基僅存在於化學上可能的位置，本領域技術人員可以容易地確定(在試驗上或理論上)哪些取代基適合，那些取代基不適合。例如，具有游離氫的氨基或羥基用不飽和的(例如烯屬的)鍵與碳原子連接時不穩定。另外，當然可以理解，上文所列的取代基本身可以被任何取代基取代，也適於本領域技術人員所熟知的那些上文所述的對適合的取代基的限制。
其它定義除非特別說明，上下文中所應用的通用術語在本文中優選具有下述定義前綴「低級」表示在鏈中具有至多7個(包括7個在內)原子，特別是在鏈中具有至多4個(包括4個在內)原子的基團。特別的一類烷基包含最多4個碳原子。所述基團可以是直鏈或是具有一個或多個分支的支鏈。
低級烷基優選為1個(包括1個在內)至至多7個(包括7個在內)碳原子的烷基，優選並包括1、2、3或4個碳原子，且為直鏈或支鏈的；優選的低級烷基為丁基(例如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基)、丙基(例如正丙基或異丙基)、乙基或甲基。優選的低級烷基為甲基、丙基或叔丁基。
當複數形式用於表示化合物、鹽等時，也表示單數的化合物、鹽等。
任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型存在，優選以(R)-或(S)-構型存在。具有任何不飽和現象的基團可以以順式-、反式-或(順式，反式)形式存在。因此，化合物可以以異構體混合物或純異構體形式、優選以對映異構體純的非對映異構體形式存在。
本發明也涉及公開化合物的可能的互變異構體。
由於二芳基脲衍生物的游離形式和它們的鹽形式(包括它們可以用作中間體的鹽，例如在純化或鑑定新化合物、互變異構體或互變異構體混合物和它們的鹽時)之間具有緊密關係，所以在上下文中提到這些化合物(特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物)時，可以理解為也指這些化合物(特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物)的相應的互變異構體、這些化合物(特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物)的互變異構體混合物或任何它們的鹽，如果沒有提到則為適當的和有利的形式。
互變異構體可以在例如下面的情況中存在氨基或羥基(每個具有至少一個連接的氫)與碳原子連接(該碳原子通過雙鍵與相鄰的原子連接)(例如酮-烯醇或亞胺-烯胺互變異構體)。優選的互變異構體為化合物的吡啶-酮-基或嘧啶-酮-基形式，其中R1或R2為羥基並且其它基團分別如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物中所定義。
所提及的「化合物...，它們的互變異構體；或它們的鹽」等意指「化合物...、它們的互變異構體，或化合物或互變異構體的鹽」。
醯基意指衍生自下列基團的有機基團例如，除去羥基基團的有機酸，即，具有式R-C(O)-的基團，其中R選自低級C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、苄基或苯乙基。醯基為烷基-羰基。醯基的實例包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙醯基和丁醯基。低級醯基優選為甲醯基或低級烷基羰基，特別是乙醯基。
烷基優選具有至多20個、更優選具有至多12個碳原子，並且為直鏈或為具有一個或多個分支的支鏈；優選為低級烷基，特別是C1-C4-烷基，特別是甲基、乙基或異丙基或叔丁基。其中烷基可以被一個或多個獨立選自上述標題「取代基」中的那些取代基取代。未取代的烷基(優選低級烷基)是特別優選的。術語烷基也包括下文進一步定義的環烷基烷基任選在鏈中被一個或多個雜原子(例如-O-)間隔，從而形成例如醚鍵。
環烷基優選為C3-C10-環烷基，特別是環丙基、二甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，環烷基為未取代的或被一個或多個、特別是被1、2或3個獨立選自以上標題「取代基」中定義的基團取代。
取代的烷基為上文定義的烷基，特別是低級烷基，優選甲基；其中可以存在一個或多個、特別是至多三個取代基，該取代基選自滷素(特別是氟)、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基氨基、N-低級烷醯基氨基、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基和苯基-低級烷氧基羰基。特別優選三氟甲基。一類化合物包括取代的烷基，其中烷基可以被雜環(例如吡嗪環)取代，從而形成亞烷基-het基團，即-CH2-Het，烷基可以有效地用作雜環和第二基團的連接基團。
對於相應的取代的烷基基團來說，特別優選羥基-低級烷基(特別是2-羥基乙基)和/或滷代-低級烷基(特別是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基)。
鏈烯基可以具有一個或多個雙鍵並且優選具有2-20個、更優選具有至多12個碳原子；其可以為直鏈或為具有一個或多個分支的支鏈(可以根據碳原子的數量而定)。優選C2-C7-鏈烯基，特別是C3或C4-鏈烯基，例如烯丙基或丁烯基。鏈烯基可以為未取代的或被特別是一個或多個、更特別是至多三個上述標題「取代基」中的取代基取代。取代基例如氨基或羥基(具有游離可分離的氫)優選不與雙鍵中的碳原子連接，並且也優選不包括其它不夠穩定的取代基。優選未取代的鏈烯基，特別是C2-C7-鏈烯基。
炔基優選具有一個或多個三鍵並且優選具有2-20個、更優選具有至多12個碳原子的基團；其為直鏈或具有一個或多個分支的支鏈(可以根據碳原子的數量而定)。優選為C2-C7-炔基，特別是C3或C4-炔基，例如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或特別是被一個或多個、更特別是至多3個上述標題「取代基」中的取代基取代。取代基例如氨基或羥基(具有游離可分離的氫)優選不與三鍵中的碳原子連接，並且也優選不包括其它不夠穩定的取代基。優選未取代的炔基，特別是C2-C7-炔基。
芳基為芳族基團並且可以為雜環或碳環。芳基優選為碳環並且通過位於基團芳族環碳原子上的鍵與分子連接(或任選通過連接基團連接，該連接基團例如-O-或-CH2-)。優選芳基為具有不多於16個碳原子的環系，並且優選為單、二或三環，其可以完全或部分被取代，例如可以被至少兩個取代基取代。芳基優選選自苯基、萘基、茚基、甘菊環基和蒽基，並且在每種情況下優選為未取代的或低級烷基(特別是甲基、乙基或正丙基)、滷素(特別是氟、氯、溴或碘)、滷代-低級烷基(特別是三氟甲基)、羥基、低級烷氧基(特別是甲氧基)、滷代-低級烷氧基(特別是2，2，2-三氟乙氧基)、氨基-低級烷氧基(特別是2-氨基-乙氧基)、低級烷基(特別是甲基或乙基)氨基甲醯基、N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基(特別是N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基)和/或氨磺醯基-取代的芳基，特別是相應的取代的或未取代的苯基。此處也可提到雜環基團，其如下文定義。
任何碳環基團特別含有3、4、5、6或7個環內碳原子，並且可以為芳族(芳基)或非芳族的。其中碳環為非芳族時，可以為飽和的或不飽和的。特別優選的碳環為苯基、環己基和環戊基。
雜環基(或雜環基團)優選為不飽和的、飽和的或部分飽和的雜環基團，並且優選為單環或在本發明廣義方面為二環或三環；其具有3-24個、更優選為具有4-16個環原子。雜環可以包含一個或多個、優選1-4個、特別是一個或兩個選自氮、氧和硫的環形成雜原子，該環優選具有4-12個、特別是5-7個環原子。雜環可以為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個獨立選自上述標題「取代基」中定義的取代基取代。雜環特別為選自下列的基團環氧乙烷基、環氮乙烷基、1，2-氧硫雜環戊烷(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯並咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基(pyranyol)、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基(特別是哌啶-1-基)、哌嗪基(特別是哌嗪-1-基)、噠嗪基、嗎啉基(特別是嗎啉代)、硫代嗎啉基(特別是硫代嗎啉代)、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹_啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、苯並吡喃基、異苯並二氫吡喃基和苯並二氫吡喃基，每個這些基團均可以是未取代的或被1-2個選自以下的基團取代低級烷基(特別是甲基或叔丁基)、低級烷氧基(特別是甲氧基)以及滷素(特別是溴或氯)。優選未取代的雜環基，特別是哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉代或嗎啉代。
任何雜環基團在環中特別含有五或六個原子，其中至少一個為選自N、O或S的雜原子。特別優選的雜環為吡啶、吡咯烷、哌啶和嗎啉。
單取代或二取代的氨基可以為被一個或多個在標題「取代基」中列出的取代基取代的氨基，並且可以形成仲或叔胺基團和/或特別是氨基，並且具有下式結構NRk2、NRkOH、NRkCORk(例如NHCO-烷基)、NRkCOORk(例如NRkCOO-烷基)、NRkC(NRk)H(例如NHC(NH)H)、NRkC(NRk)NRkOH(例如NHC(NH)NHOH)、NRkC(NRk)NRkCN(例如NHC(NH)NHCN)、 NRkC(NRk)NRkCORk(例如NHC(NH)NHCORk)、NRkC(NRk)NRkR2(例如NHC(NH)NHRk)、N(COORk)C(NH2)＝NCOORk(例如N(COORk)C(NH2)＝NCOORk)，其中每個Rk獨立選自在標題「取代基」中列出的取代基並且可以特別選自氫、羥基、烷基、取代的烷基、低級烷基(例如甲基)、羥基-低級烷基(例如2-羥基乙基)、滷代-低級烷基、低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基乙基)、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、雜環基、低級烷醯基(例如乙醯基)、苯甲醯基、取代的苯甲醯基、苯基、苯基-低級烷基(例如苄基或2-苯基乙基)。任何Rk基團可以被標題「取代基」中定義的取代基取代，取代基可以選自優選一個或兩個硝基、氨基、滷素、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基和氨基甲醯基以及苯基-低級烷氧基羰基。
同樣地，代表性的取代的氨基為N-低級烷基氨基(例如N-甲基氨基)、N，N-二低級烷基氨基、N-低級烷基氨基氨基-低級烷基(例如氨基甲基或2-氨基乙基)、羥基-低級烷基氨基(例如2-羥基乙基氨基或2-羥基丙基)、低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基乙基)、苯基-低級烷基氨基(例如苄基氨基)、N，N-二低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基-N-低級烷基氨基、N，N-二低級烷基苯基氨基、低級烷醯基氨基(例如乙醯氨基)、苯甲醯氨基、苯基-低級烷氧基羰基氨基、氨基甲醯基或氨基羰基氨基、氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基、氨磺醯基苯基氨基、[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基。取代的氨基的實例為被4-取代的環己基(例如環己-4-醇)取代的氨基。
二取代的氨基也可以為低級亞烷基-氨基(例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基)、低級氧雜亞烷基-氨基(例如嗎啉代)、或低級氮雜亞烷基-氨基(例如哌嗪子基)或N-取代的哌嗪子基(例如N-甲基哌嗪)、N-甲氧基羰基哌嗪子基、N-單取代的或N，N-二取代的氨基甲醯基、N-低級烷基-氨基甲醯基或N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基(例如N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基)。烷醯基氨基也可以為氨基甲酸酯，例如氨基甲酸甲酯。
滷素(滷代)特別為氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴，最特別是氯或氟。
醚化羥基特別為C8-C20烷基氧基(例如正癸基氧基)、低級烷氧基(優選)(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁基氧基)、苯基-低級烷氧基(例如苄基氧基)、苯基氧基、滷素-低級烷氧基(例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基)或被包含一個或兩個氮原子的單或二環雜芳基取代的低級烷氧基，優選被下列基團取代的低級烷氧基咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、吡咯基、苯並咪唑基(例如1-苯並咪唑基)、吡啶基(特別是2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基(特別是2-嘧啶基)、吡嗪基、異喹啉基(特別是3-異喹啉基)、喹啉基、吲哚基或噻唑基。
酯化羥基特別為低級烷醯基氧基、苯甲醯基氧基、低級烷氧基羰基氧基(例如叔-丁氧基羰基氧基)或苯基-低級烷氧基羰基氧基(例如苄基氧基羰基氧基)。
酯化羧基特別為低級烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基、異-丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基-低級烷氧基羰基或苯基氧基羰基。
烷醯基為烷基羰基，特別是低級烷醯基，例如乙醯基。烷醯基的烷基基團可以被取代以形成基團R10。
N-單或N，N-二取代的氨基甲醯基特別為被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代低級烷基、苯基-低級烷基和羥基-低級烷基，或低級亞烷基、氧雜-低級亞烷基或任選在末端的氮原子處被取代的氮雜-低級亞烷基。
鹽特別為式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物藥學上可接受的鹽，特別是如果它們是能夠形成鹽的基團。
鹽形成基團為具有鹼或酸性質的基團。具有至少一個鹼基團(例如氨基、不形成肽鍵的仲氨基或吡啶基)的化合物可以形成酸加成鹽，例如與下列酸形成酸加成鹽無機酸，例如鹽酸，硫酸或磷酸，或與適當的有機羧酸或磺酸，例如脂族單或二羧酸(例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸)、或胺基酸(例如精氨酸或賴氨酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸)、芳族-脂族羧酸(例如扁桃酸或肉桂酸)、雜芳族羧酸(例如煙酸或異煙酸)、脂族磺酸(例如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸)或芳族磺酸(例如苯-、對甲苯-或萘-2-磺酸)。當存在幾種鹼性基團時，可以形成單或多酸加成鹽。
具有酸性基團、羧基或酚羥基的化合物可以形成金屬或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)或與下列基團的銨鹽氨或適當的有機胺，該有機胺例如叔單胺(例如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺)或雜環鹼(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)。也可以為鹽的混合物。
既具有酸性基團又具有鹼性基團的化合物可以形成內鹽。
為進行分離或純化，以及在化合物進一步用作中間體的情況中，也可以採用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽。但是，只有藥學上可接受的、無毒的鹽可以用於治療目的，而且因此優選那些鹽。
此類鹽可以按照以下方法形成例如，作為酸加成鹽，優選與有機或無機酸，自具有鹼性氮原子的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物形成，特別是藥學上可接受的鹽。適當的無機酸為例如滷酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適當的有機酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如穀氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、酞酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機質子酸，例如抗壞血酸。
在帶負電的基團(例如羧基或磺基)存在下，也可以與鹼形成鹽，例如金屬或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)或與下列基團的銨鹽氨或適當的有機胺，該有機胺例如叔單胺(例如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺)或雜環鹼(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)。
當鹼性基團和酸性基團存在於同一分子中時，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物也可以形成內鹽。
為進行分離或純化，也可以採用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途，只有藥學上可接受的鹽或游離化合物才可以應用(以藥物製劑的形式應用)，而且因此優選那些鹽。
由於新的化合物的游離形式和它們鹽(包括那些可以用作中間體的鹽)形式的密切關係，例如在新化合物的純化或鑑定中，任何在上下文中提及的游離化合物可以被適當地和有利地理解為也指其相應的鹽。
如上下文所述，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物和它們的N-氧化物具有有價值的藥理學性質。
生物學本發明化合物作為c-Abl、Bcr-Abl和VEGF-受體酪氨酸激酶活性抑制劑的功效可證明如下抗c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性試驗
試驗(體外酶試驗)可以採用過濾結合試驗進行，方法如下如Bhat等人，J Biol Chem.272，16170-5(1997)中所述，將c-Abl的組氨酸標記的激酶域克隆並在杆狀病毒/Sf9系中表達。將37kD的蛋白(c-Abl激酶)經兩步驟方法純化先經鈷金屬螯合柱，再經陰離子交換柱純化，得到1-2mg/LSf9細胞。通過SDS-PAGE後採用考馬斯藍染色測定，c-Abl激酶的純度＞90％。試驗包含c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris·HCl，pH 7.5、10mMMgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/試驗[γ33P]-ATP(5μMATP)，在1％DMSO存在下，採用30μg/mL聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，總體積為30μL。通過加入10μL 250mMEDTA終端反應，並且將30μL反應混合物轉移至Immobilon-PVDF膜上(Millipore，Bedford，MA，USA)，所述膜用甲醇先浸泡5分鐘，用水清洗，然後再用0.5％H3PO4浸泡5分鐘，並裝入具有未接通真空源的真空裝置中。所有樣品點樣後，連接真空並用200μL 0.5％H3PO4衝洗各孔。取出膜並在振蕩器上用0.5％H3PO4洗滌4次，再用乙醇洗滌1次。於環境溫度下乾燥，將膜裝入Packard TopCount 96-孔裝置中，加入10μL/孔MicroscintTM(Packard)，將膜計數。應用該試驗系統，本發明化合物顯示的IC50值在11nM至600nM的範圍內，通常為11nM至60nM。此處本發明化合物抑制自磷酸化和抑制Abl突變體(特別是T315I)的IL-3非依賴性增生的優選的IC50值低於250nM。
抗Bcr-Abl活性試驗用p210 Bcr-Abl表達載體pGDp210Bcr/Abl轉染的鼠科骨髓祖細胞系32Dcl3(32D-bcr/abl)可以得自J.D.Griffin(Dana Faber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。細胞採用組成型活性Abl激酶表達融合Bcr-Abl蛋白並且非依賴性增生生長因子。將細胞在RPMI1640(AMIMED)、10％胎牛血清(FCS)、2mM穀氨醯胺(Gibco)(「完全培養基」)中培養，並且工作原液通過在冷凍培養基(95％FCS，5％DMSO(SIGMA))中冷凍等分量的每小瓶2×106個細胞來製備。解凍後，將在最多10-12傳代中的細胞用於試驗。將得自Upstate Biotechnology的抗體抗-Abl SH3域cat.#06-466用於ELISA。為測定Bcr-Abl磷酸化，採用得自ZYMED(cat.#03-7722)的鹼性磷酸酶(PY10(AP))標記的抗-磷酸酪氨酸抗體Ab PY20。作為對照和參考化合物，採用(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，為甲烷磺酸鹽(單甲磺酸鹽)(STI571)形式(商標為Gleevec_或Glivec_，Novartis)。在DMSO中製備10mM的儲備液並在-20℃貯存。為進行細胞試驗，以兩步驟將儲備液在完全培養基中稀釋(1∶100和1∶10)以得到起始濃度10μM，然後在完全培養基中製備三倍逐級稀釋液。採用該步驟不存在溶解性問題。用類似方法處理試驗化合物。為進行試驗，將每孔50μL的200』000 32D-bcr/abl細胞接種於96孔圓底組織培養板中。將試驗化合物的每孔50μL的三倍逐級稀釋液加入細胞中，一式三份。試驗化合物的終濃度範圍為例如5μM至0.01μM。未處理的細胞作為對照。於37℃、5％CO2中，將化合物與細胞一起培養90分鐘，隨後以1300rpm(Beckman GPR離心機)將組織培養板離心，並通過小心抽吸將上清液除去，注意不要除去任何沉澱的細胞。通過加入150μL裂解緩衝液(50mMTris/HCl，pH7.4、150mM氯化鈉、5mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40(非離子清潔劑，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)、2mM原釩酸鈉、1mM苯基甲基磺醯氟、50μg/mL抑酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)將細胞沉澱裂解，該裂解的細胞或者直接用於ELISA或者在-20℃凍存直至使用。將每孔200ng抗-abl SH3域抗體的50μL PBS包被在黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)上，於4℃過夜。用含有0.05％Tween20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，Cat.#TB 232010)的200μL/孔PBS洗滌3次，於室溫下，將殘留的蛋白結合位點用200μL/孔PBST、3％TopBlock封閉4小時，隨後於4℃，與50μL未處理或試驗化合物處理的細胞(每孔20μg總蛋白)裂解物培養3-4小時。洗滌3次後，加入在封閉緩衝液中稀釋至0.5μg/mL的50μL/孔PY20(AP)(Zymed)，並培養過夜(4℃)。在所有培養步驟中，板均用板密封膜覆蓋(Costar，cat.#3095)。最後，用洗滌緩衝液將板再洗滌三次並且用去離子水洗滌一次，然後加入90μL/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然後於室溫、暗處下，將用Packard Top SealTM-板密封膜(cat.#6005185)密封的板培養45分鐘，用Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(TopCount)通過每秒的測量計數(CPS)來定量發光。對於最優化的ELISA方法，將在96孔組織培養板上生長、處理和裂解的50μL細胞裂解物直接自這些板轉移至ELISA板上，該ELISA板用得自Upstate的50ng/孔的兔多克隆抗-Abl-SH3域AB06-466預包被。抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的濃度可以降低至0.2μg/mL。採用如上方法洗滌、封閉並與發光底物一起培養。通過以下方法進行定量計算未處理的32D-bcr/abl細胞裂解物的ELISA讀數(CPS)與試驗背景(所有成分，但不含細胞裂解物)的讀數的差異並作為100％反映這些細胞中存在的組成型磷酸化Bcr-Abl蛋白。Bcr-Abl激酶活性中的化合物活性可以以Bcr-Abl磷酸化降低百分比表示。IC50值由劑量響應曲線通過圖形的內推法和外推法確定。此處本發明化合物優選的IC50值範圍為15nM至500μM，最優選為15nM至200μM。
對於細胞試驗，將化合物溶於DMSO中並用完全培養基稀釋得到10μM的起始濃度，隨後在完全培養基中製備3倍逐級稀釋液。將以每孔200,000個細胞接種於50μL完全培養基中的表達『wt』-Bcr-Abl或Bcr-Abl突變體(例如T-315-I)的32D或Ba/F3細胞接種在96孔圓底組織培養板的各孔中。將每孔50μL的試驗化合物的3倍逐級稀釋液加入到細胞中，一式三份。未處理的細胞用作對照。於37℃、5％CO2中，將化合物與細胞一起培養90分鐘，隨後以1300rpm(Beckman GPR離心機)將組織培養板離心，並通過小心抽吸將上清液除去，注意不要除去任何沉澱的細胞。通過加入150μL裂解緩衝液(50mM Tris/HCl，pH7.4、150mM氯化鈉、5mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40、2mM原釩酸鈉、1mM PMSF、50μg/mL抑酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)將細胞沉澱裂解，該裂解的細胞或者直接用於ELISA或者在板中-20℃凍存直至使用。
將得自Upstate的每孔50ng兔多克隆抗-Abl-SH3域Ab 06-466的50μL PBS包被在黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)上，於4℃過夜。用含有0.05％Tween20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro)的200μL/孔PBS洗滌3次後，於室溫下，將殘留的蛋白結合位點用200μL/孔PBST、3％TopBlock封閉4小時，隨後於4℃，與50μL未處理或試驗化合物處理的細胞(每孔20μg總蛋白)裂解物培養3-4小時。洗滌3次後，加入用封閉緩衝液稀釋至0.2μg/mL的用鹼性磷酸酶(Zymed)標記的50μL/孔抗-磷酸酪氨酸Ab PY20(AP)並培養過夜(4℃)。在所有培養步驟中，板均用板密封膜覆蓋(Costar)。最後，用洗滌緩衝液將板再洗滌三次並且用去離子水洗滌一次，然後加入90μL/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然後於室溫、暗處下，將用Packard Top SealTM-板密封膜(cat.#6005185)密封的板培養45分鐘，用Packard Top Count Microplate ScintillationCounter(Top Count)通過每秒的測量計數(CPS)來定量發光。
計算未處理的32D-bcr/abl細胞裂解物的ELISA讀數(CPS)與試驗背景(所有成分，但不含細胞裂解物)的讀數的差異並作為100％反映這些細胞中存在的組成型磷酸化Bcr-Abl蛋白。Bcr-Abl激酶活性中的化合物活性可以以Bcr-Abl磷酸化降低百分比表示。IC50(和IC90)值由劑量響應曲線通過圖形的外推法確定。
此處本發明化合物在Ba/F3轉染細胞(特別是T315I)中抑制自磷酸化和抑制Bcr-Abl突變體的IL-3非依賴性增生的優選的IC50值小於500nM。
32D cl3細胞得自American Type Culture Collection(ATCCCRL11346)並且Ba/F3細胞得自German Collection of Microorganismsand Cell Cultures(DSMZ，Braunschweig and DSMZ No.ACC 300)。
Palacios等人，Nature，1984；309126。
Palacios等人，Cell，198541727Ba/F3.p210細胞和鼠科造血32D cl3細胞(32D p210細胞)通過用含有p210BCR-ABL(B2A2)cDNA的pGD載體轉染IL-3-依賴性鼠科造血Ba/F3細胞系而獲得。
Daley，G.Q.，Baltimore，D.(1988)Transformation of an interleukin3-dependent hematopoietic cell line by chronic myeloid leukemia-specificp210 BCR-ABL protein.PNAS 1988；859312-9316Sattler M，Salgia R，Okuda K，Uemura N，Durstin MA，Pisick E等人，The proto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKLand c-CRK link c-ABL，p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to thephosphatidylinositol-3′kinase pathway.Oncogene 1996；12839-46。
Okuda K，Golub TR，Gilliland DG，Griffin JD.p210BCR-ABL，p190BCR-ABL，and TEL/ABL activate similar signal transductionpathways in hematopoietic cell lines.Oncogene 1996；131147-52。
VEGF-誘導的受體自磷酸化的抑制可以用進一步的在細胞(例如轉染CHO細胞)中的體外試驗確定，將這些永久性表達人VEGF-R2受體(KDR)的細胞接種於96孔細胞培養板中的完全培養基(含有10％FCS)中並且於37℃、5％CO2中培養直至約80％匯合。然後將試驗化合物於培養基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)中稀釋並加入至細胞中。(對照包括不含試驗化合物的培養基)。於37℃，培養兩小時後，加入重組VEGF；最終的VEGF濃度為20ng/mL。再於37℃培養5分鐘後，將細胞用冰冷的PBS(磷酸緩衝鹽)洗滌兩次並在每孔100μL的裂解緩衝液中立即裂解。然後將裂解物離心以除去細胞核，採用商業蛋白試驗(BIORAD)確定上清液的蛋白濃度。裂解物可以立即使用，如果需要，也可以於-20℃貯存。
可以採用夾心ELISA測定VEGF-R2磷酸化將VEGF-R2的單克隆抗體(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin，Novartis製備或相似的單克隆抗體)固定於黑色ELISA板上(得自Packard的OptiPlateTMHTRF-96)。然後洗滌板並將游離的蛋白結合位點用含有Tween20_(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)的3％TopBlock_(Juro，Cat.#TB232010)的磷酸緩衝鹽飽和。然後於4℃，在這些板中將細胞裂解物(每孔20μg蛋白)與鹼性磷酸酶(得自Zymed的PY20AP)偶聯的抗磷酸酪氨酸抗體一起培養過夜。然後，將板再次洗滌並且抗磷酸酪氨酸抗體與捕獲的磷酸化受體的結合採用發光的AP底物(CDP-Star，可以直接使用，含有Emerald II；Applied Biosystems)測定。在Packard Top Count MicroplateScintillation Counter上測定發光。陽性對照(用VEGF刺激)的信號和陰性對照(未用VEGF刺激)的信號的差異與VEGF-誘導的VEGF-R2磷酸化(＝100％)相對應。試驗物質的活性可以以VEGF-誘導的VEGF-R2磷酸化的抑制百分比計算，其中誘導最大抑制的一半時的物質濃度定義為IC50(50％抑制的抑制劑量)。
基於上文所述抑制研究，本發明的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、或IX(或它們的代表性結構式)化合物顯示出治療功效，特別是對蛋白激酶依賴性障礙，特別是增生性疾病的治療。
例如，作為VEGF-受體酪氨酸激酶活性抑制劑，本發明化合物可以主要抑制血管生長並因此例如有效地對抗與血管生成失控相關的多種疾病，特別是由眼新血管形成導致的疾病，特別是視網膜病變，例如糖尿病性視網膜病變或年齡相關的黃斑變性、銀屑病、血管母細胞瘤例如血管瘤、腎小球膜細胞增生性障礙，例如慢性或急性腎疾病，例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管症候群或移植排斥反應，或特別是炎性腎疾病，例如腎小球腎炎，特別是腎小球膜增生性腎小球腎炎、溶血性尿毒症候群、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、動脈粥樣化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、糖尿病、子宮內膜異位症、慢性哮喘，特別是腫瘤疾病(實體腫瘤，但也包括白血病和其它「液體腫瘤」，特別是那些表達c-Kit、KDR、Flt-1或Flt-3的腫瘤)，例如特別乳腺癌、結腸癌、肺癌(特別是小細胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物(或它們的N-氧化物)抑制腫瘤生長並特別適於預防腫瘤的轉移擴散和微轉移的生長。
本發明應用的二芳基脲衍生物，特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物，抑制所述蛋白激酶活性，特別是抑制上下文中所述的酪氨酸蛋白激酶活性，因此可以用於治療蛋白激酶依賴性疾病。蛋白激酶依賴性疾病特別是增生性疾病，優選良性或特別是惡性腫瘤(例如腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、膠質母細胞瘤和大量的頸部和頭部腫瘤，以及白血病)。它們可以引起腫瘤退化並且預防腫瘤轉移的形成和轉移(也包括微轉移)的生長。另外，它們也可以用於表皮高度增生(例如銀屑病)、前列腺增生以及治療瘤形成，特別是上皮性狀，例如乳腺癌。也可以應用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物治療涉及幾種或特別是單一酪氨酸蛋白激酶的免疫系統疾病；另外，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物也可以用於治療中樞或外圍神經系統疾病，所述疾病涉及信號被至少一種酪氨酸蛋白激酶、特別是選自那些特別提到的酪氨酸蛋白激酶傳遞。
血管內皮生長因子受體-2(VEGF-R2；KDR)在主要血管內皮上選擇性表達，並且對於正常血管的生長至關重要。為生長超過最小體積，腫瘤必須產生新的血管供給。血管生成或新血管的產生是實體腫瘤生長的重要步驟。對於許多癌症，腫瘤血管形成的範圍是表示進行性疾病和轉移的潛在增加的負向預兆標誌。最近努力理解與腫瘤相關的血管生成的分子基礎已經確定了幾個潛在的治療靶標，包括血管生成因子血管內皮生長因子的受體酪氨酸激酶(VEGF)(參見Zeng等人，J.Biol.Chem.2001；27632714-32719)。用作KDR抑制劑的本發明的二芳基脲衍生物、特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物、更特別是式I或IV化合物特別適於治療與VEGF受體酪氨酸激酶過度表達相關的疾病。在這些疾病中，特別重要的是視網膜病變、年齡相關的黃斑變性、銀屑病、血管母細胞瘤、血管瘤、動脈硬化、炎性疾病，例如類風溼或風溼性炎性疾病，特別是關節炎，例如類風溼性關節炎或其它的慢性炎性障礙，例如慢性哮喘、動脈或移植後動脈硬化、子宮內膜異位症，以及特別是腫瘤疾病，例如所謂的實體腫瘤(特別是胃腸道癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、腦癌、黑素瘤、卡波西肉瘤、頭部和頸部鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或多發性骨髓瘤)和液體腫瘤(例如白血病)。
在慢性粒細胞白血病(CML)中，在造血幹細胞(HSCs)中相互平衡的染色體易位產生了BCR-ABL雜交基因。後者編碼致瘤性Bcr-Abl融合蛋白。然而，ABL編碼密切調節的蛋白酪氨酸激酶，其在調節細胞增生、黏附和凋亡過程中起到了至關重要的作用。BCR-ABL融合基因編碼為組成型活化的激酶，其可以將HSC轉化以產生表現失控的克隆增生的表型，降低黏附骨髓基質的能力並且降低對誘變刺激的凋亡應答，這使更多的惡性轉化的日益增加成為可能。產生的粒細胞不能發育成為成熟的淋巴細胞並被釋放入循環，從而引起成熟細胞的缺陷並增加感染的易感性。已經述及，Bcr-Abl的ATP-競爭性抑制劑可以阻止激酶活化致有絲分裂的和抵抗-凋亡的路徑(例如P-3激酶和STAT5)，從而引起BCR-ABL表型細胞的死亡並因此提供對CML有效的治療。作為Bcr-Abl抑制劑的本發明應用的二芳基脲衍生物，特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物、特別是式II、III、IV或V化合物、更特別是式III或V化合物(包括它們的突變體)特別適於治療與過度表達相關的疾病，特別是白血病，如白血病，例如CML或ALL。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物，由於它們作為PDGF受體抑制劑的活性，也特別適於治療增生性疾病，特別是小細胞肺癌、動脈粥樣硬化、血栓形成、銀屑病、硬皮病或纖維變性。
也可以通過試驗證明式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物在體內的抗腫瘤活性體內抗腫瘤活性可以這樣測定，例如，採用乳腺癌細胞系，例如人類雌激素依賴性乳腺癌MCF-7(ATCCHTB22)或ZR-75-1(ATCCCRL1500)，或雌激素依賴性乳腺癌MDA-MB468(ATCCHTB132)或MDA-MB231(ATCCHTB26)；結腸癌細胞系，例如結腸癌Colo 205(ATCCCCL222)；膠質母細胞瘤細胞系，例如膠質母細胞瘤U-87MG(ATCCHTB14)或U-373MG(ATCCHTB17)；肺癌細胞系，例如「小細胞肺癌」NCI-H69(ATCCHTB119)或NCI-H209(ATCCHTB172)，或肺癌NCI-H596(ATCCHTB178)；皮膚腫瘤細胞系，例如黑素瘤Hs294T(ATCCHTB140)或A375(ATCCCRL1619)；泌尿生殖系統腫瘤細胞系，例如卵巢癌NIH-Ovcar3(ATCCHTB161)，以及前列腺癌 DU145(ATCCHTB81)或PC-3(ATCCCRL1435)，或膀胱癌T24(ATCCHTB4)；上皮癌，例如上皮癌KB31；或(特別是白血病)K562細胞(American Type Culture Collection，Mannassas，VA)或人CFU-G細胞(CFU-G表示粒細胞集落形成單位，並且代表早期但定型的粒細胞形成前體細胞，其在血液或骨髓中循環)，每種均可植入雌性或雄性Balb/c裸鼠。其它細胞系包括白血病細胞系例如K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
腫瘤可以在向載體小鼠皮下注射不同的細胞(最小的2×106個細胞的100mL磷酸緩衝生理鹽水)(例如每個細胞系4-8隻小鼠)獲得。於治療開始前得到的腫瘤至少要連續通過三次隨後的移植。在Forene(Abbott，Switzerland)麻醉下採用13-標準Trocar針將腫瘤碎片(每個約25 mg)皮下注射於動物左側肋腹。然後將以雌激素小球(採用裝有適當的藥用目的的1.0cm試管，Dow Chemicals，5mg雌二醇，Sigma)形式提供的雌激素依賴性腫瘤移植入小鼠中。當腫瘤一達到平均體積100mm3時，便以常規方式開始治療(即在腫瘤低或中間水平)。通過測定垂直直徑，每周測定腫瘤生長一次、兩次或三次(這取決於細胞系的腫瘤生長)以及在最後一次治療後24小時。對於腫瘤，其體積根據式L×D×p/6(參見Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，198245466-468)確定。抗腫瘤活性可以表達為T/C％(所治療動物的腫瘤體積的平均增長除以對照動物的腫瘤體積的平均增長乘以100)。腫瘤退化(％)代表最小的平均腫瘤體積與治療開始時平均腫瘤體積之比。腫瘤直徑超過1.5至2cm3的每個動物都會被處死。白血病的嚴重程度根據外周白細胞計數和植有白血病細胞系腫瘤的動物的脾和胸腺的重量來評定。
代表性的(但不局限於此)施用二芳基脲衍生物，特別是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)或它們的鹽的時間為每日施用，對於較長時間優選1-3日劑量，直至疾病治癒，或者，如果僅獲得了減輕的治療，可以根據需要長時間施用；另外，例如治療5天和/或於第1、4和9天施用，在停藥一段時間後重複給藥。另外，也可以每天治療幾次(例如2-5次)或通過連續施用治療(例如輸注)，例如在上述的各時間點給藥。通常，施用為口服或非腸道的，優選口服。試驗化合物優選用水或無菌0.9％生理鹽水稀釋。
如果沒有另外指出，所有人腫瘤細胞系得自American Type CultureCollection(ATCC，Rockville，MD.，USA)，並且如果沒有另外指出，於具有相應的添加劑的建議的介質中(ATCC培養條件)培養。c-sis-和v-sis-轉化的BALB/c 3T3細胞得自C.Stilesles(Dana Farber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。它們可以在「Dulbecco′s modified Eagle′s medium」(DMEM)中培養，用10％牛血清和濃度為0.2mg/mL的潮黴素B或濃度為0.5mg/mL的G418補充。將BALB/c AMuLV A.6R.1細胞(ATCC)保存在DMEM中，用10％FCS補充。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)的二芳基脲衍生物的藥理學活性可以例如在臨床研究或在下文所述試驗方法中進行測定。
適當的臨床研究為例如在患有上述一種腫瘤疾病的患者中的開放標記非隨機劑量增加研究。對增生性疾病的有益作用可以直接通過這些研究結果或通過本領域技術人員已知的研究設計中的變化確定。治療有效性可以通過以下研究確定例如，在腫瘤植入後18或24周的情況中，通過每6周進行放射評估，在白血病的情況下，例如通過下列方法測定確定異常白血細胞計數，以及將單核細胞染色和/或通過例如FACS-LPC MRD或PCR測定最小殘留疾病(MRD)。
另外，可以應用安慰劑對照的雙盲研究以證明本發明應用的二芳基脲衍生物，特別是本文所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物的療效。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物可以單獨施用或與一種或多種其它治療劑聯合施用，可能的聯合治療可以以固定聯合的形式進行，或將本發明化合物與一種或多種其它治療劑交叉或彼此互相獨立施用，或將固定的聯合與一種或多種其它治療劑聯合施用。特別對於腫瘤治療，例如白血病治療，也可以另外或附加施用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物，其與化療、放療、免疫療法、手術介入或以上方法的聯合一起應用。長期治療可以作為上下文所述其它治療方式的輔助治療。其它可能的治療為維持腫瘤退化後的患者狀態的治療，或甚至於在例如處於危險中的患者中進行化學預防性治療。
可能的聯合治療劑為特別是一種或多種抑制細胞的或細胞毒性的化合物，例如化療劑或幾個選自下列的藥物去甲氧柔紅黴素、阿糖胞苷、幹擾素、羥基脲、百消安或多胺生物合成抑制劑、蛋白激酶抑制劑，特別是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑，例如蛋白激酶C抑制劑，或酪氨酸蛋白激酶抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、細胞因子、負生長調節劑，例如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制劑、典型的細胞生長抑制劑以及SH2域與磷酸化蛋白相互作用的抑制劑。聯合藥物的特別實例為(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲醯氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(Glivec_/Gleevec_)。
本發明化合物不僅用於(預防性並優選治療性)處理人類，也可以用於治療其它溫血動物，例如商業上有用的動物，例如齧齒動物，如小鼠、兔或大鼠或豚鼠。此類化合物也可以在上文所述試驗系統中用作與其它化合物比較的參考標準。
通常，本發明也涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物在體外或體內抑制酪氨酸激酶活性中的用途。
對於優選的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物以及它們的N-氧化物的基團，上文所提及的取代基的通用定義可以合理地被應用，例如，可以用更特別的定義或特別是以優選的為特徵的定義取代更常用的定義。
特別地，本發明涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物或它們可能的互變異構體或此類化合物的藥學上可接受的鹽在製備用於治療對蛋白激酶活性的抑制有響應的疾病的藥物組合物中的用途，其中所述疾病為腫瘤疾病。
更特別地，本發明涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物或它們可能的互變異構體或此類化合物的藥學上可接受的鹽在製備用於治療對Abl、Abl-Bcr(包括它們的突變體形式)和VEGF-R2酪氨酸激酶活性的抑制有響應的白血病的藥物組合物中的用途。
本發明化合物特別指下列化合物6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-醯胺6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-醯胺7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺7-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺7-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺5-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
5-(6-異丙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-醯胺5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-醯胺6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(3，5-二-三氟甲基-苯基)-醯胺6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-醯胺6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-醯胺6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺
2-甲基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺3-羥基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺4-甲基-4-硝基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]戊醯胺4-氨基-4-甲基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯4-甲基-N-[[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪甲醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯[6-[[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺(±)-[6-[[1-[[4-[(2-羥基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺(±)-[6-[[1-[[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-丙烯基酯[6-[[1-[[4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯[6-[[1-[[4-哌嗪基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯[6-[[1-[[4-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[2-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸6-[1-[[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸，甲酯5-[(4-氨基-6-嘧啶基)氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺5-[(4-疊氮基-6-嘧啶基)氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺或它們的鹽、酯、N-氧化物或前藥。
特別地，本發明化合物可以選自[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺2-甲基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺3-羥基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺4-甲基-4-硝基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]戊醯胺4-氨基-4-甲基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯4-甲基-N-[[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪甲醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯[6-[[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺(±)-[6-[[1-[[4-[(2-羥基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺(±)-[6-[[1-[[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯[6-[[1-[[4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯[6-[[1-[[4-哌嗪基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯[6-[[1-[[4-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[2-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸6-[1-[[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯或它們的鹽、酯、N-氧化物或前藥。
本發明化合物可以進一步選自[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺3-羥基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-[(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺或它們的鹽、酯、N-氧化物或前藥。
另外，本發明提供了治療對蛋白激酶活性抑制有響應的疾病的方法，包括給需要該治療的溫血動物施用有效治療所述疾病的量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物或藥學上可接受的鹽，其中基團和符號具有如上文所述定義。
本發明化合物可以通過本身已知的方法製備，儘管該方法對於本發明的新化合物迄今並未使用過，如果需要，其中化合物和中間體也可以以官能團的保護形式存在，和/或以鹽形成存在，前提是存在鹽形成基團並且以鹽形式反應是可能的；將式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物的保護的衍生物中的任何保護基團除去；並且，如果需要，將可得到的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物轉化為另一個式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物，將游離的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物轉化為鹽，將可得到的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物的鹽可以轉化為游離化合物或另一種鹽，和/或將式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物的異構體的混合物分離為單獨的異構體。
保護基團如果式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物中有一個或多個其它官能團例如羧基、羥基、氨基或巰基由於不應參與反應而被保護或需要被保護，那麼這些保護基是合成醯胺特別是肽化合物和頭孢菌素和青黴素以及核酸衍生物和糖中通常使用的那些基團。
保護基團可以已經存在於前體中，應保護有關官能團不發生不必要的副反應，如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解以及類似反應。保護基團的特徵在於它們例如在類似於生理條件的條件下易於除去，即沒有不期望的副反應，通常是通過溶劑分解、還原、光解或者還通過酶活性除去，且不出現於終產物中。專業人員知道或可容易地確定哪些保護基團適用於上下文中所提及的反應。
此類保護基團對官能團的保護、保護基團本身以及它們的除去反應在例如在上文中提到的肽合成的標準參考書中以及在特定的保護基團的專著，例如如下專著中有述及J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，倫敦和紐約1973，″Methoden derorganischen Chemie″(有機化學方法)，Houben-Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，以及T.W.Greene，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，紐約。
藥物製劑、方法和用途本發明也涉及含有式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物作為活性成分的藥物組合物，可以用於治療前述疾病。
藥理學上可接受的本發明化合物可以用於例如製備含有藥用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們藥學上可接受的鹽作為活性成分並且還含有一種或多種無機或有機固體或液體的藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明也涉及適於給予溫血動物、特別是人類(或衍生自溫血動物、特別是人類的細胞或細胞系，例如淋巴細胞)以用於治療或在本發明廣義方面講，預防(抵禦)疾病的藥物組合物，所述疾病對酪氨酸蛋白激酶活性抑制產生響應，特別是上文所述特別適於使用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物治療的疾病，所述組合物包含一定量的有效產生所述抑制作用的新的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們藥學上可接受的鹽，並且還含有至少一種藥學上可接受的載體。
用於溫血動物、特別是人類腸內(例如鼻、口、直腸，特別是口服)以及腸胃外(例如靜脈內、肌肉或皮下)給藥的組合物特別優選。組合物可以只含有活性成分或者還含有藥學上可接受的載體。活性成分的劑量取決於所治療疾病以及種屬、年齡、體重和個體狀況、個體藥物動力學數據以及給藥方式。
本發明特別涉及含有式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物、其互變異構體、N-氧化物或藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明也涉及用於預防或特別是治療人類或動物體的藥物組合物，以及製備它們的方法(特別是治療腫瘤的組合物)和治療腫瘤疾病、特別是上文所述那些疾病的方法。
本發明也涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物用於製備含有式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物作為活性成分(活性成分)的藥物製劑的方法和用途。
所述藥物組合物含有約1％至約95％的活性成分，在優選的實施方案中，單劑量給藥形式包含約20％至約90％活性成分，在優選的實施方案中，非單劑量形式包含約5％至約20％活性成分。劑量單位形式可以為例如包衣和非包衣片劑、安瓿、小瓶、栓劑或膠囊。另外的劑量形式為例如軟膏、霜劑、膏劑、泡沫劑、酊劑、噴霧劑等。實例有包含約0.05g至約1.0g活性成分的膠囊。
本發明的藥物組合物可以以已知的常規方法製備，例如通過常規的混合、粒化、包衣、溶解或凍乾等方法製備。
優選使用活性成分溶液，以及懸浮液或分散液，特別是等滲水溶液，分散液或懸浮液，例如凍幹組合物包含活性成分本身或者還包含用於在使用前複製的載體。藥物組合物可以為消毒的和/或可以含有賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、潤溼劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲壓的鹽和/或緩衝劑，可以以已知常規方法製備，例如通過常規溶解和凍幹方法製備。所述溶液或懸浮液可以含有增粘劑或增溶劑，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
油的懸浮液包括通常可用於注射的植物油、合成或半合成油。本文可特別提到的此類油是包含作為酸成分的具有8-22、特別是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸的液體脂肪酸酯，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十戊酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相應的不飽和的酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic酸或亞油酸，如果需要，還可以加入抗氧劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3，5-二叔-丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇成分具有最多6個碳原子和為單或多-羥基，例如單、二或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構體，但特別是二醇和甘油。因此文中提到了脂肪酸酯的下列實例油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、″Miglyol 812″(飽和脂肪酸的甘油三酸酯，鏈長為C8-C12，Hüls AG，德國)，但特別優選的植物油有，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更特別是落花生油。
注射組合物可以以常規方法，於無菌條件下進行；這適用於將組合物裝入安瓿或小瓶並密封容器。
適於口服給藥的藥物組合物可以這樣獲得將活性成分與固體載體混合，如果需要，還可以將得到的混合物粒化，然後如果需要或必要，加入適當的賦形劑，將混合物加工成片劑、糖衣丸或膠囊。也可以加入可使活性成分定量分散或釋放的增塑劑。
適當的載體特別是填充劑，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素製劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如澱粉糊例如玉米澱粉、小麥、大米或馬鈴薯澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，例如上文所述澱粉，和/或羧基甲基澱粉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或它們的鹽，例如藻酸鈉。賦形劑特別是流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或它們的鹽，例如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸可包有適當的、任選的腸衣，可以為濃糖漿溶液，該溶液可含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或適當有機溶劑中的包衣溶液，或者，為製備腸包衣，可採用適當的纖維素製劑溶液，例如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。膠囊為明膠製成的幹填充膠囊，或由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成的軟密封膠囊。幹填充膠囊可含有顆粒劑形式的活性成分，可含有填充劑，如乳糖、粘合劑，例如澱粉，和/或助流劑，例如滑石粉或硬脂酸鎂，並且如果需要，可以採用穩定劑。在軟膠囊的情況下，活性成分優選溶於或懸浮於適當的油賦形劑，例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，也可以加入穩定劑和/或抗菌劑。染料或色素可以被加入片劑或糖丸包衣或膠囊包裝中，例如用於區別或表示活性成分的不同劑量。
片劑可以進行適當的包衣(任選包腸衣)，包衣可採用含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖漿液，或者在適當的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，在製備腸包衣時，可以採用適當的纖維素製劑溶液。
用於口服給藥的藥物組合物包括明膠製成的硬膠囊，以及由明膠和增塑劑製成的軟密封膠囊。硬膠囊可以包含顆粒劑形式的活性成分，例如還可以含有填充劑、粘合劑和/或助流劑以及任選的穩定劑。在軟膠囊中，活性成分優選可溶於或懸浮於適當的液體賦形劑中，也可以加入穩定劑和洗滌劑。
適於直腸給藥的藥物組合物為例如包含活性成分和栓劑基質的組合物的栓劑。
適於腸胃外給藥的藥物組合物為水溶性形式活性成分(例如水溶性鹽)的水溶液或含水注射懸浮液，所述懸浮液包含增稠劑，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或右旋糖苷，並且如果需要，還可包含穩定劑。任選與賦形劑一起的活性成分也可以以凍幹形式存在，可以在腸胃外給藥前加入適當的溶劑製成溶液。
可用於例如腸胃外給藥的溶液也可以用作輸注溶液。
優選的防腐劑為例如抗氧劑(例如抗壞血酸)或殺菌劑(例如山梨酸或苯甲酸)。
本發明也涉及治療一種上文所提及的病理狀況、特別是應答酪氨酸激酶抑制的疾病、特別是新生瘤疾病的方法。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物可以直接給藥或特別是以藥物組合物的形式給藥，用於預防或治療所述疾病，優選以有效量給予需要此治療的溫血動物，例如人類。體重為約70kg的個體的給藥日劑量為約0.05g至約5g本發明化合物，優選約0.25g至約1.5g。
本發明也提供了治療蛋白激酶依賴性疾病的方法，該方法包括給予溫血動物(例如人類)一種或多種抑制細胞生長或細胞毒性化合物(例如Glivec_)與本發明化合物的組合，可以同時或分別給藥。術語「同時」指依次給藥或一個緊接一個給藥。
本發明也特別涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物或它們的N-氧化物、它們藥學上可接受的鹽，特別優選式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物(或它們的代表性結構式)或它們藥學上可接受的鹽或者還含有至少一種藥學上可接受的載體的藥物製劑，所述製劑可用於治療和預防一種或多種上文所述疾病，優選應答蛋白激酶抑制的疾病，特別是新生瘤疾病，更特別是應答Abl酪氨酸激酶抑制的白血病。
每種情況下，所採用的優選的劑量、組合物和藥物製劑(藥物)如上文所述。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物(或它們的代表性結構式)也可以優選用於與其它抗增生性藥物聯合使用。此類抗增生性藥物包括但不限於芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、微管活性藥物、烷化劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、減少蛋白激酶活性的化合物和抗血管生成化合物、戈那瑞林激動劑、抗雄激素、bengamides、雙膦酸鹽、抗增生性抗體和替莫唑胺(TEMODAL_)。
此處使用的術語「芳香酶抑制劑」指抑制雌激素產生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睪丸激素分別轉化為雌激素酮和雌二醇的化合物。術語包括但不限於類固醇，特別是依西美坦和福美斯坦，特別是非類固醇，特別是氨基格魯米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和，更特別是來曲唑。依西美坦可以直接以其例如商品形式給藥，如商品名AROMASINTM。福美斯坦可以直接以其例如商品形式給藥，如商品名LENTARONTM。法倔唑可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名AFEMATM。阿那曲唑可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ARIMIDEXTM。來曲唑可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名FEMARATM或FEMARTM。氨基格魯米特可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ORIMETENTM。
包含為芳香酶抑制劑的抗腫瘤藥物的本發明的組合產品可以特別適用於治療激素受體陽性乳腺癌。
此處使用的術語「抗雌激素」指於雌激素受體水平能夠抵抗雌激素作用的化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名NOLVADEXTM。雷洛昔芬鹽酸鹽可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名EVISTATM。氟維司群可以以公開於US 4,659,516中的方法製備或可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名FASLODEXTM。
此處使用的術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於拓撲替康、依利替康、9-硝基喜樹鹼和大分子喜樹鹼軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依利替康可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名CAMPTOSARTM。拓撲替康可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名HYCAMTINTM。
此處使用的術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於antracycline阿黴素(包括脂質體製劑，例如CAELYXTM)、表阿黴素、伊達比星和奈莫柔比星、蒽醌米託蒽醌和洛索蒽醌，以及podophillotoxines 依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ETOPOPHOSTM。替尼泊苷可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名VM 26-BRISTOLTM。阿黴素可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ADRIBLASTINTM。表阿黴素可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名FARMORUBICINTM。伊達比星可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ZAVEDOSTM。米託蒽醌可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名NOVANTRONTM。
術語「微管活性藥物」指微管穩定和微管去穩定藥物，包括但不限於紫杉類泰素和多烯紫杉醇、長春鹼類，例如，長春鹼，特別是硫酸長春鹼，長春新鹼，特別是硫酸長春新鹼，以及長春瑞賓、discodermolide和埃博黴素，例如埃博黴素B和D。多烯紫杉醇可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名TAXOTERETM。硫酸長春鹼可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名VINBLASTIN R.P.TM。硫酸長春新鹼可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名FARMISTINTM。Discodermolide可以例如根據公開於US 5,010,099中的方法獲得。
此處使用的術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺和美法侖。環磷醯胺可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名CYCLOSTINTM。異環磷醯胺可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名HOLOXANTM。
術語「組蛋白脫乙醯酶抑制劑」指可以抑制組蛋白乙醯基酶和具有抗增生活性的化合物。
術語「法尼基轉移酶抑制劑」指抑制法尼基轉移酶和具有抗增生性活性的化合物。
術語「COX-2抑制劑」指抑制環氧酶2型酶(COX-2)和具有抗增生活性的化合物，例如塞來考昔(Celebrex_)、羅非昔布(Vioxx_)和羅美昔布(COX189)。
術語「MMP抑制劑」指抑制基質金屬蛋白酶(MMP)和具有抗增生活性的化合物。
術語「mTOR抑制劑」指抑制雷帕黴素(mTOR)的哺乳動物靶和具有抗增生性活性的化合物，例如西羅莫司(Rapamune_)、艾羅莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術語「抗腫瘤抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟達拉濱磷酸鹽、氟尿苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達曲沙和此類化合物的鹽，以及還有ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514 (ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
此處使用的術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。卡鉑可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名CARBOPLATTM。奧沙利鉑可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ELOXATINTM。
此處使用的術語「降低蛋白激酶活性和進一步抗血管生成化合物的化合物」包括但不限於降低下列物質活性的化合物例如血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生長因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰島素類生長因子I受體(IGF-IR)和細胞周蛋白依賴性激酶(CDKs)，以及具有除降低蛋白激酶活性機制之外的另一種作用機制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物為特別是抑制VEGF受體、特別是VEGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物，以及與VEGF結合的化合物，特別是一般地和具體地公開於下列文獻中的化合物、蛋白和單克隆抗體WO98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947；描述於下列文獻中的那些M.Prewett等在Cancer Research59(1999)5209-5218中；F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁中，1996年12月；Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中，以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21頁，1999；WO 00/37502和WO 94/10202；AngiostatinTM，描述於M.S.O』Reilly等，Cell79，1994，315-328；以及EndostatinTM，描述於M.S.O』Reilly等，Cell88，1997，277-285；
降低EGF活性的化合物為特別是抑制EGF受體的化合物，特別是EGF受體的酪氨酸激酶活性的化合物以及與EGF結合的化合物，特別是那些一般的和描述於下列文獻中的化合物WO 97/02266、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，特別是WO96/33980；降低c-Src活性的化合物包括但不限於下文定義的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制劑，例如公開於WO97/07131和WO97/08193中的化合物；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限於屬於吡咯並嘧啶類結構的化合物，特別是吡咯並[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑並嘧啶，特別是吡唑並[3，4-d]嘧啶、吡唑並嘧啶，特別是吡唑並[3，4-d]嘧啶和吡啶並嘧啶，特別是吡啶並[2，3-d]嘧啶。優選，該術語指那些公開於WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物特別是那些公開於EP 0 296 110(描述於WO 00/48571中的藥物製劑)中的星形孢菌素衍生物，這些化合物為蛋白激酶C抑制劑；降低蛋白激酶活性的另外的並且可以用於與本發明的化合物聯合使用的化合物為伊馬替尼(Gleevec_/Glivec_)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；具有除降低蛋白激酶活性之外的另一種作用機理的抗血管生成化合物包括但不限於例如沙利度胺(THALOMID)、塞來考昔(Celebrex)和ZD6126。
此處使用的術語「戈那瑞林激動劑」包括但不限於abarelix、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸酯。戈舍瑞林公開於US 4,100,274並且可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ZOLADEXTM。
此處使用的術語「抗雄激素」包括但不限於必卡他胺(CASODEXTM)，可以如公開文獻US 4,636,505中所述方法製備。
此處使用的術語「雙膦酸鹽」包括但不限於etridonic acid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來瞵酸。「Etridonicacid」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名DIDRONELTM。「氯膦酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名BONEFOSTM。「替魯膦酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名SKELIDTM。「帕米膦酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名AREDIATM。「阿侖膦酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名FOSAMAXTM。「伊班膦酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名BONDRANATTM。「利塞膦酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ACTONELTM。「唑來瞵酸」可以直接以其例如商品形式給藥，例如商品名ZOMETATM。
此處使用的術語「抗增生性抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼(TarcevaTM)、阿瓦斯汀(AvastinTM)、利妥昔單抗(Rituxan_)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。
為治療急性骨髓白血病(AML)，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物可以與標準的白血病治療聯合，特別是與用於AML的治療聯合。特別地，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物可以與例如法尼基轉移酶抑制劑和/或其它用於治療AML的藥物聯合給藥，所述藥物例如柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米託蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412。
由編號、通用名或商品名表示的活性藥物的結構可以自現行版本的標準目錄「Merck Index」或自資料庫，例如國際專利(例如IMS WorldPublications)獲得。
可以用於與式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物聯合使用的上文所述化合物可以如上文所提到的文獻中的方法製備和給藥。
通用反應條件此處所述所有的方法步驟可以於已知的反應條件下進行，優選那些特別指出的條件，反應在不存在溶劑或稀釋劑或通常在存在下進行，優選例如那些對所用試劑呈惰性並可以溶解它們的溶劑或稀釋劑，可以存在或不存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，典型的為陽離子交換劑，例如H+形式)，這取決於反應類型和/或反應物，於低溫、常溫或高溫下進行反應，例如自-100℃至約190℃，優選自約-80℃至約150℃，例如於-80至-60℃，於室溫、於-20至40℃或於所用溶劑的沸點下進行反應，於大氣壓下或在密封容器中，適當時，於壓力下進行反應，和/或在惰性氣氛下(例如於氬氣或氮氣中)進行反應。
應當強調的是，類似於本文所述轉化反應的反應也可以在適當的中間體水平下進行。
製備方法詳述可以根據本領域已知的常規方法，例如實施例中所述的方法製備本發明的二芳基脲衍生物。
根據通用的示例方法，可以通過下列方法製備通式I的化合物，其中R1代表R10C(O)NH-，A為氧，Ra和Rb均為氫且p為1使通式(ii)的滷化物， 其中Hal代表滷素原子，優選Cl、Br或F，與通式R10CONH2(iii)的醯胺反應，其中基團R10具有式II化合物中所述的定義，該反應在適當的催化劑存在下進行，例如根據J.Yin和S.Buchwald(J.Amer.Chem.Soc.20021246043-6048)所述方法進行。
通式(ii)的滷化物可以這樣製備使相應的式(iv)的氮雜雜環狀化合物，
與通式RsOCONHAr(v)的氨基甲酸酯反應，其中Rs代表任選取代的低級烷基基團(例如苄基或叔-丁基)或任選取代的芳基基團(例如苯基或4-硝基苯基)，該反應在適當的鹼例(如叔胺，例如三乙胺)或Hunig’s鹼存在下，在質子溶劑(例如四氫呋喃)中，或在鹼金屬醇鹽或鹼金屬氫氧化物(例如叔丁氧化鉀或氫氧化鈉)存在下，也可以在非質子溶劑(例如DMF)或醇(例如乙醇)存在下進行。
另外，通式(ii)的化合物可以通過使通式IV化合物與通式ArN＝C＝O(vi)的適當的取代的異氰酸酯反應製備，該反應在有機鹼(例如吡啶)、在非質子溶劑(例如四氫呋喃)中進行。
另外，也可以通過使通式(iv)化合物與雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)反應製備通式(ii)化合物，該反應可以在非質子鹼(例如三乙胺)或Hunig’s鹼存在下、在非質子溶劑中進行，隨後加入適當的ArNH2。類似地，該反應也可以使胺ArNH2與雙(三氯甲基)碳酸酯反應，隨後加入通式(iv)化合物進行。
可以通過下列方法製備通式(iv)的氮雜雜環化合物使適當的取代的苯酚化合物(例如5-羥基吲哚)與適當的通式(vii)的雜環反應 其中Q代表適當的離去基團，例如滷素原子或基團S(O)nR2，其中R代表烷基基團且n為整數0-2，在適當的鹼或催化劑存在下進該行反應。
式(vii)的原料為已知的或可以根據常規方法自已知的化合物製備，如實施例所述。式I化合物，其中基團和符號R1、A、Ra、Rb和p具有不同含義，可以採用本領域已知的原料和反應條件類似地獲得。
另外的反應步驟在另外的反應步驟中，如果需要，不應參加反應的起始化合物中存在的官能團可以以未保護的形式存在或可以採用例如上文「保護基團」部分所提及的一個或多個保護基團保護。然後根據所述方法之一將保護基團全部或部分除去。
可以用已知的方法製備具有成鹽基團的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物。因此，可以通過用酸或適當的陰離子交換劑處理獲得式I、II、HI、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物的酸加成鹽。
鹽通常可以被轉化為游離化合物，例如通過用適當的鹼性試劑處理，例如用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物(通常為碳酸鉀或氫氧化鈉)處理。
立體異構混合物，例如非對映異構體混合物，可以採用適當的分離方法，以已知的方式分離為它們相應的異構體。例如，非對映異構體混合物可以通過分餾結晶、色譜、溶劑分配和類似方法分離為它們的單一非對映異構體。這種分離方法可以在起始原料化合物或式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物水平上進行。對映異構體可以經非對映異構體鹽的形成進行分離，例如通過與對映異構體純的手性酸形成鹽或色譜方法(如HPLC)，採用具有手性配體的底物進行。
其中存在氫的本發明化合物可以通過反應轉化為其中R1為低級烷基的化合物，例如通過與重氮低級烷基化合物(特別是重氮甲烷)，在惰性溶劑、優選在貴金屬催化劑存在下(特別是以分散形式，例如銅或貴金屬鹽，例如氯化亞銅(I)或硫酸銅(II)中)進行。與低級烷基滷化物或與其它攜帶離去基團的低級烷的反應也是可能的，例如用強有機磺酸酯化的低級烷基醇類，例如低級烷磺酸(任選被滷素例如氟取代)、芳族磺酸，例如未取代的或取代的苯磺酸，所述取代基優選選自低級烷基(例如甲基)、滷素(例如溴)和/或硝基，例如被甲烷磺酸或對-甲苯磺酸酯化。烷基化反應可以於通常的醯胺烷基化的條件下進行，特別是在水溶液和/或極性溶劑(典型的為醇)或偶極性非質子溶劑存在下進行，所述醇例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙烯乙二醇，所述兩極性質子溶劑為例如四氫呋喃、二氧六環或二甲基甲醯胺，反應適於在酸或鹼催化劑存在下進行，通常於溫度自約0℃至反應混合物的沸點之間，優選20℃至回流溫度，如果需要可以在高壓下(例如在密封試管中)和/或於惰性氣氛(典型為氮或氬)中進行反應。
如果包含鹽形成基團，這些鹽也可以在所有起始化合物和中間體中存在。鹽也可以在此類化合物的反應中存在，前提是反應並受其幹擾。
在所有的反應過程中，異構體混合物均可以分離為它們單一的異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離為任何異構體的混合物，例如外消旋物或非對映異構體混合物。
本發明也涉及製備方法的變通方案，即採用在任何階段獲得的中間體作為起始化合物，進行其餘的步驟，或者在任何階段間隔反應，或者在反應條件下製備起始化合物，或者採用活性衍生物或鹽形式的原料化合物，得到根據本發明的方法可獲得的化合物，並就地進一步處理這些化合物。在優選的實施方案中，採用那些能夠得到上述優選的化合物、特別優選的化合物、首要優選的化合物和/或最優選的化合物的化合物作為原料。
在優選的實施方案中，可以根據或類似於實施例中所定義的方法和步驟製備式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它們的代表性結構式)化合物，包括它們的鹽，可以以水合物的形式獲得，或者它們的晶體可以包括例如用於結晶的溶劑(以溶劑化物的形式存在)。
實施例下列實施例用於說明本發明，但並不用於限制本發明的範圍。
溫度以攝氏度表示。除非特別指出，反應於室溫、N2-氣氛下進行。
分別採用給出的溶劑系統，由矽膠薄色譜(Merck，Darmstadt，Germany)，通過薄層層析測定代表每種物質移動的距離與洗脫前沿移動的距離之比的Rf值。
使用的大部分苯胺描述於WO 03/099771或可以通過類似於示例的衍生物的製備方法製備。所有其它苯胺在其它地方有所描述。
縮寫Anal.元素分析(對於所示原子，計算測定值之間的差異≤10.4％)鹽水 飽和的NaCl的水溶液conc.濃的d日DIPE 二異丙基醚DMAP 二甲基氨基吡啶DMEU 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸醚 乙醚Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇Ex. 實施例h小時HPLC 高壓液相層析l升Me 甲基MeOH 甲醇min 分鐘m.p. 熔點MPLC 中壓液相層析-Combi Flash system正相SiO2
-Gilson system反相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)，用NaHCO3中和後以游離鹼形式得到的產物MS 質譜NEt3三乙胺Rffronts比率(薄層層析)rt 室溫THF四氫呋喃(自Na/苯甲酮蒸餾)TFA三氟乙酸薄層層析 薄層層析tRet保留時間(HPLC)三光氣 雙(三氯代甲基)碳酸鹽sat. 飽和的HPLC條件AtRet系統A的保留時間[min]線性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)13min+5min 100％CH3CN(0.1％TFA)；於215nm監測，於25或30℃，流速1ml/min。柱Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
BtRet系統B的保留時間[min]線性梯度5-40％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)9min+7min 40％CH3CN(0.1％TFA)；於215nm監測，於25或30℃，流速1ml/min。柱Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
CtRet系統C的保留時間[min]線性梯度15-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)2.25min+1.25min 100％CH3CN(0.1％TFA)；於215nm監測，於25或30℃，流速2ml/min。柱CC(50×4.6mm)UptisphereUP3ODB-5QS。
DtRet系統D的保留時間[min]線性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)14min+5min 100％CH3CN(0.1％TFA)；於215nm監測，於25或30℃，流速1ml/min。柱CC(250×4.6mm)Nucleosil 100-5C18。
下文所示本發明化合物的中間體的實施例式(ii)中間體
中間體IIa2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺。
於0℃，將含有5-氨基-2-(4-嗎啉基)三氟化苯(3.16g，12.8mmol)和三乙胺(2.48mL，17.8mmol)的CH2Cl2(87mL)溶液滴加至攪拌的雙(三氯代甲基)碳酸酯(1.26g，4.25mmol)的CH2Cl2(43mL)溶液中。30分鐘後，滴加入包含5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚(中間體IVa；3.48g，14mmol)和三乙胺(1.96mL，14mmol)的CH2Cl2(52mL)溶液。進一步攪拌15分鐘後，加入氨水溶液(100mL，2.5％)，並將混合物用CH2Cl2萃取。合併的提取物用飽和的NaCl水溶液洗滌，乾燥(K2CO3)，減壓蒸發溶劑，得到粗品產物，自EtOH再結晶得到目標化合物，為無色晶狀固體NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.11(m，4H)，3.20(t，J＝8.3Hz，2H)，3.68(m，4H)，4.16(t，J＝8.5Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(s，1H)和8.77(s，1H)。
下列化合物可以類似地採用適當的胺製備中間體IIb2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用5-氨基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]三氟化苯。
中間體IIc2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，熔點237-243℃，採用4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈。
中間體IId2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIe2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(4-環丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIf2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIg2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIh2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIi2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIj2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIk2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIl2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(二乙基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-(二乙基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIm(±)-2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(2-羥基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用(±)-1-[[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-丙醇。
中間體IIn(±)-2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用(±)-1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺。
中間體IIo2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIp[4-[[[2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸，1，1-二甲基乙基酯，採用2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯。
中間體IIq[4-[[(2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-丙烯基酯，採用2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-丙烯基酯。
中間體IIr2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用3-(三氟甲基)-苯胺。
中間體IIs[4-[[(2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，採用4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。
中間體IIt2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺將三乙胺加入攪拌的[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中間體Va；672mg，1.60mmol)和5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-2，3-二氫-1H-吲哚(437mg，1.76mmol)的無水THF(12mL)混合物中。於65℃，將混合物加熱14h，冷卻至25℃，減壓蒸發溶劑。殘留物用NaOH(10mL，1M)水溶液處理並用CH2Cl2萃取。合併的提取物用水洗滌，乾燥(K2CO3)，減壓蒸發溶劑得到目標化合物，為泡沫1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.24-0.29(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)1.55-1.62(m，1H)，2.28-2.41(m，4H)，2.50-2.58(m，4H)，3.21(t，J＝8.6Hz，2H)3.51(s，2H)4.18(t，J＝8.6Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)7.82-7.87(m，1H)7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63-8.66(m，1H)，8.83(s，1H)可以採用適當的氨基甲酸苯基酯以類似方法製備下列化合物中間體IIu[4-[[(2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，採用4-[[4-[(苯氧基羰基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體Vb)。
中間體IIv2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1，1-二氧化物-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，m.p.248-255℃，採用[4-(1，1-二氧化物-4硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中間體Vc)。
中間體IIw2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中間體Vd)。
中間體IIx2，3-二氫-5-(2-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺，採用5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚和[4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯鹽酸鹽(中間體Ve)。
式(v)中間體中間體Va[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯。
於-25℃、氬氣氛下，將5-氨基-2-[(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]三氟化苯(1.80g，6.0mmol)和吡啶(5.0mL)的無水THF(25mL)的混合物滴加至攪拌的氯代甲酸苯基酯(0.83mL，6.6mmol)的無水THF(25mL)的溶液中。攪拌混合物90min，用EtOAc處理並用Na2CO3水溶液處理。乾燥EtOAc溶液(Na2SO4)，減壓蒸發溶劑得到產物，經色譜純化(矽膠，EtOAc/CH2Cl21∶1)，得到目標化合物，為油1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.22-0.29(m，2H)，0.35-0.42(m，2H)，1.55-1.62(m，1H)，2.25-2.49(m，4H)，2.50-2.61(m，4H)，3.51(br s，2H)，7.21-7.30(m，3H)，7.40-7.46(m，2H)，7.65-7.74(m，2H)，7.87-7.92(m，1H)10.52(br s，1H)可以採用適當的胺以類似方法製備下列化合物中間體Vb4-[[4-[(苯氧基羰基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，m.p.143-147℃，採用4-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。
中間體Vc[4-(1，1-二氧化物-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯，採用4-(1，1-二氧化物-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯胺。
中間體Vd[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯，採用4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺。
中間體Ve[4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯鹽酸鹽，採用5-氨基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]三氟化苯式(iv)中間體中間體5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-2，3-二氫-1H-吲哚。
於15℃，將氰基硼氫化鈉(3.60g，57mmol)分份加至攪拌的5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚(3.68g，15mmol)的乙酸(20mL)溶液中。然後將混合物傾至冰(100g)上，用NaOH(100mL，30％)鹼化，並用醚萃取。合併的提取物用飽和的NaCl水溶液洗滌，乾燥(K2CO3)並減壓蒸發溶劑，得到產物，為油，可以不經進一步純化直接使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.91(t，J＝8.4Hz，2H)，3.44(t，J＝8.4Hz，2H)，5.60(br s，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.16(s，1H)，8.62(s，1H)。
以類似方法，但採用5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚代替5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚得到5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-2，3-二氫-1H-吲哚，為油。
中間體5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚於10℃，將5-羥基吲哚(91.8g，0.69mol)分份加至攪拌的NaOH(27.9g，0.69mol)的水(560mL)溶液中，然後將得到的溶液冷卻至-10℃。經65分鐘，加入4，6-二氯代嘧啶(95.3g，0.63mol)的丙酮(560mL)溶液。於0℃，攪拌混合物30min，然後減壓蒸發丙酮，得到的混合物用CH2Cl2萃取，合併的提取物用冷的NaOH(0.5M)水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，減壓蒸發溶劑，得到粗品產物，經色譜純化(矽膠；洗脫液10％EtOAc的CH2Cl2溶液)並自CH2Cl2-己烷再結晶，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.149-150℃。
以類似方法，但採用2，4-二氯代嘧啶代替4，6-二氯代嘧啶得到5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚，為乳白色晶狀固體，m.p.169-176℃。
實施例16-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向200mg(0.83mMol)6-氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)嘧啶(步驟1.3)的5ml THF溶液中加入170mg(94％；0.85mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯。於室溫攪拌1h，加入1.5g SiO2並將反應混合物於真空濃縮。得到的粉末置於SiO2色譜柱頂部，目標化合物經EtOAc洗脫MS[M+1]+＝430；Anal.C，H，N，F。
原料可以如下製備步驟1.16-氯代-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶將溶於200ml H2O/丙酮1∶1的7.45g(50mMol)4，6-二氯-嘧啶、7.64g(50mMol)6-羥基-喹啉和2.0g(50mMol)NaOH溶液攪拌3h。得到的固體濾出，經H2O/丙酮洗滌並乾燥m.p.136-137℃；MS[M+1]+＝258。
步驟1.26-疊氮基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶向9.4g(36.4mMol)6-氯代-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶的110ml DMF溶液中加入4.74g(73mMol)NaN3。於60℃攪拌60min分鐘後，溶液用EtOAc和水稀釋。分離水層，用EtOAc萃取2×。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮得到粗品目標化合物，直接用於下一步驟MS[M+1]+＝265。
步驟1.36-氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶在6g Pd/C(10％Engelhard 4505)存在下，將粗品6-疊氮基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶(36.4mMol)在324ml THF/乙酸4∶1中氫化。然後濾除催化劑並真空濃縮濾液。加入飽和的Na2CO3溶液將殘留物pH調節至10並用EtOAC萃取3×。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，加入40g SiO2後真空濃縮。得到的粉末置於SiO2色譜柱頂部，目標化合物用EtOAc洗脫MS[M+1]+＝243。
實施例26-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-醯胺 將83mg(0.28mMol)三光氣的10ml CH2Cl2溶液冷卻至2℃。然後用5分鐘，加入260mg(0.86mMol)3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺和171μl(1.23mMol)Et3N的4ml CH2Cl2溶液。於2℃攪拌混合物3分鐘，然後經水浴溫熱至室溫。經5分鐘，加入200mg(0.82mMol)6-氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步驟1.3)和114μl(0.82mMol)Et3N的4ml CH2Cl2溶液，於室溫下持續攪拌2h。然後將EtOAc和稀釋的Na2CO3溶液加入反應混合物。分離水層，用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/EtOH/Et3N 90∶10∶0→90∶10∶1)，得到目標化合物TLC(EtOAc/EtOH/Et3N 90∶10∶1)Rf＝0.15；MS[M+1]+＝570；Anal.C，H，N，F。
實施例36-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺 將90mg(0.35mMol)6-甲基氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步驟3.2)的2ml THF溶液和63.3mg(97％；0.35mMol)4-叔丁基-苯基-異氰酸酯的4ml醚溶液混合併攪拌30min。濃縮反應混合物後，色譜(CombiFlash；己烷/EtOAc 1∶2→EtOAc)，得到目標化合物m.p.175-176℃；MS[M+1]+＝432；Anal.C，H，N。
可以如下製備原料
步驟3.16-甲基氨基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶在密封容器中，將7.83g(30.4mMol)6-氯代-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步驟1.1)和121ml 1N MeNH2的THF溶液攪拌7.5h。加入30g SiO2後，濃縮混合物並得到粉末，置於色譜柱上(SiO2；EtOAc)。洗脫(EtOAc→EtOAc/EtOH 50∶1→20∶1→9∶1)得到目標化合物m.p.173℃；MS[M+1]+＝253；Anal.C，H，N。
步驟3.26-甲基氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶在1g PtO2(Engelhard 7018)存在下，將2.63 g(10.4 mM)6-甲基氨基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶的175ml THF/乙酸4∶1氫化。濾除催化劑，真空濃縮濾液。殘留物用EtOAc和飽和的Na2CO3溶液稀釋並用EtOAc萃取3×。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並部分真空濃縮。濾出晶狀目標化合物並用EtOAc和DIPE洗滌TLC(EtOAc)Rf＝0.18；MS[M+1]+＝257。更多產物可以經柱色譜自濾液分離(SiO2；EtOAc).
實施例46-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-醯胺 將41mg(0.138mMol)三光氣的5ml CH2Cl2溶液冷卻至2℃。然後用5分鐘，加入123mg(0.41mMol)3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺和82μl(0.59mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。於2℃，攪拌混合物3min，然後在水浴中溫熱至室溫。用5分鐘，加入100mg(0.39mMol)6-甲基氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步驟3.2)和54μl(0.39mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。於室溫下繼續攪拌2h。將EtOAc和飽和的Na2CO3溶液加入反應混合物。分離水層，用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(Combi Flash；EtOAc/EtOH/Et3N 95∶5∶0→90∶10→90∶10∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝584；TLC(EtOAc/EtOH/NH3conc.90∶10∶1)Rf＝0.11；HPLCAtRet＝10.1。
實施例5可以類似於實施例1-4獲得下列化合物。
表I
**)製備3-氨基-5-叔-丁基-2-(4-甲基-苯基)-2H-吡唑J.Med.Chem.2002，45，2994-3008實施例67-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
於60℃，將567mg(1.62mMol)7-羥基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(步驟6.2)、532mg(3.24mMol)2-氨基-4，6-二氯代-嘧啶和145mg(3.62mMol)NaOH的5ml丙酮、7ml H2O和3ml DMF的混合物攪拌24h。然後將其傾至水和EtOAc，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 2∶1→3∶2)得到目標化合物m.p.175℃；MS[M+1]+＝478/480；Anal.C，H，N，Cl。
原料可以如下製備步驟6.17-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺在冰浴中，將2.0g(11.3mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜_[Monatsheft Chemie，97(1966)，150]和2.28g(97％；11.8mMol)3-三氟甲基-苯基-異氰酸酯的20ml醚溶液攪拌30min。加入己烷後，真空濃縮部分混合物並將結晶產物濾出m.p.108℃；MS[M+1]+＝365；Anal.C，H，N，F。
步驟6.27-羥基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺在乾冰和丙酮中，將10ml BBr3的40ml CH2Cl2溶液冷卻。然後滴加入2.43g(6.67mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺的20ml CH2Cl2。溫熱混合物(-45至-40℃)，然後於該溫度下攪拌1.5h。將溶液傾至300g冰、150ml飽和的Na2CO3溶液和200mlEtOAc的混合物中，分離水層，用EtOAc萃取。有機層用水(2×)和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。自己烷結晶得到目標化合物m.p.172-173℃；MS[M+1]+＝351；Anal.C，H，N，F。
實施例77-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 在70mg Pd/C(Engelhard 4505)存在下，將0.26g(0.54mMol)7-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺在15ml甲醇中氫化，濾液過濾和柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 3∶2→2∶3)得到目標化合物m.p.207℃；MS[M+1]+＝444/480；Anal.C，H，N，F。
實施例87-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 於室溫下，將1.00g(2.85mMol)7-羥基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(步驟6.2)和447mg(3.0mMol)4，6-二氯代-嘧啶的8ml丙酮、5ml H2O和3ml NaOH 1M的混合物攪拌5h。反應混合物用水和EtOAc稀釋，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。色譜(Combi Flash；己烷/EtOAc 19∶1→7∶3→1∶4)得到目標化合物m.p.120℃；MS[M+1]+＝463/465；Anal.C，H，N，F，Cl。
實施例97-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
於室溫下，將0.23g(0.50mMol)7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺的5ml THF和2mlMeNH2(2M，THF)溶液置於密封試管中15h。然後加入SiO2並真空濃縮混合物。得到的粉末置於色譜柱頂部(SiO2；己烷/EtOAc 95∶5)，目標化合物用己烷/EtOAc 95∶5→75∶25→2∶8洗脫MS[M+1]+＝458；Anal.C，H，N，F。
實施例107-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 於60℃，將300mg(0.65mMol)7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺和84mg(1.3mMol)NaN3的3.8ml DMF溶液攪拌90min。然後溶液用EtOAc和水稀釋，分離水層，用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到目標化合物MS[M+1]+＝470；HPLCAtRet＝16.9。
實施例117-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0.1g Pd/C(10％Engelhard 4505)存在下，將0.65mMol 7-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺在5ml THF中氫化。過濾並色譜(Combi Flash；己烷/EtOAc 19∶1→11∶9→1∶3)濃縮的濾液得到目標化合物MS[M+1]+＝444；HPLCAtRet＝10.6；Anal.C，H，N，F。
實施例127-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺 於60℃，將300mg(0.65mMol)7-羥基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺(步驟12.2)、106mg(0.65mMol)2-氨基-4，6-二氯代-嘧啶和26mg(0.65mMol)NaOH的2ml丙酮、2ml H2O和1.2ml DMEU混合物攪拌12h。然後加入水和EtOAc將懸浮液溶解，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。反相MPLC(Gilson system)，得到目標化合物MS[M+1]+＝590/592；HPLCAtRet＝12.7。
原料可以如下製備步驟12.17-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺將586mg(1.97mMol)三光氣溶於70ml冰冷的CH2Cl2。然後用11分鐘，加入1618mg(5.92mMol)3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯胺和1.179ml(8.46mMol)Et3N的12ml CH2Cl2溶液。另外3分鐘後，經水浴溫熱混合物至室溫，然後用10分鐘，加入1.00g(5.64mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[b]氮雜_[Monatsheft Chemie，97(1966)，150]和786μl(5.64mMol)Et3N的18ml CH2Cl2溶液。於室溫2h後，將混合物用水和EtOAc稀釋，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/EtOH/NH3conc.95∶5∶1→90∶10∶1)，得到目標化合物MS[M+1]+＝477；HPLCAtRet＝12.0。
步驟12.27-羥基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺在乾冰和丙酮中，將38ml BBr3(1M的CH2Cl2)溶液冷卻。然後滴加入1.828g(3.8mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺的20ml CH2Cl2溶液。於-78℃，攪拌混合物90min，溫熱(-40至-30℃)，然後於該溫度攪拌3.5h。將溶液傾至300g冰、150ml飽和的Na2CO3溶液和200ml EtOAc混合物中，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水(2×)和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並加入15g SiO2後濃縮，得到粉末，置於SiO2色譜柱頂部。洗脫EtOAC/EtOH19∶1→EtOAC/EtOH/Et3N 90∶10∶1。得到目標化合物MS[M+1]+＝463；Anal.C，H，N，F。
實施例137-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺 在160mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，將250mg(0.42mMol)7-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氫-苯並[b]氮雜_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺在35ml甲醇中氫化。濾除催化劑，濾液用EtOAc和飽和的Na2CO3/H2O 1∶1稀釋，分離的水層用水萃取2次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。反相MPLC(Gilson system)，得到目標化合物MS[M+1]+＝556；HPLCAtRet＝9.0。
實施例145-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺 將104mg(0.35mMol)三光氣溶於13ml冰冷的CH2Cl2。然後經8分鐘，加入230mg(1.05mMol)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺和209μl(1.50mMol)Et3N的6ml CH2Cl2溶液。再經3分鐘後，經水浴將混合物溫熱至室溫，然後經8分鐘，加入1.0mMol 5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚(步驟14.1)和139μl(1.00mMol)Et3N的6ml CH2Cl2溶液。於室溫2h後，將混合物用飽和的Na2CO3溶液/水1∶1和EtOAc稀釋，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。自DIPE結晶，得到目標化合物MS[M+1]+＝493/495；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3conc.90∶10∶1)Rf＝0.24；HPLCAtRet＝10.5。
可以如下製備原料步驟14.15-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚將246mg(1.0mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(WO03/099771；Stage 163.1)的5.5ml乙酸溶液冷卻至10-15℃。然後分份加入314mg(5mMol)NaBH3CN。攪拌1h後，加入9g冰，並真空濃縮部分混合物。殘留物溶於25ml 1N NaOH並用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌2次，乾燥(Na2SO4)並於室溫下真空濃縮MS[M+1]+＝248；TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf＝0.31。
實施例155-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺 於室溫下，向218mg(0.44mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺的2.5ml DMF溶液中加入57mg(0.88mMol)NaN3。於68℃ 2.5h後，將得到的紅色溶液傾至水中，並用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到目標化合物MS[M+1]+＝500；HPLCAtRet＝10.5。
實施例165-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺 於70mg Pd/C 10％存在下，將0.38mMol 5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺在10mlTHF中氫化，過濾，濃縮濾液，色譜(Combi Flash；CH2Cl2/MeOH/NH3conc.98∶2∶0→90∶10∶1)並自DIPE結晶得到目標化合物MS[M+1]+＝474；TLC(EtOAc/EtOH/NH3conc.80∶20∶1)Rf＝0.09；Anal.C，H，N。
實施例175-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺
於室溫下，密封的試管中，將134mg(0.27mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-醯胺的5mlTHF溶液和1.2ml甲胺溶液(2M的THF)攪拌3d。濃縮反應混合物，殘留物經反相MPLC(Gilson system)色譜，得到目標化合物MS[M+1]+＝488；HPLCBtRet＝11.5。
實施例185-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 於50℃，在10ml異丙醇中，將304mg(0.70mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(WO 03/099771；步驟163)、477μl(2.8mMol)1-(3-氨基丙基)-4-甲基-哌嗪和痕量NaI加熱22h。然後真空濃縮部分混合物。殘留物溶於EtOAc和NaHCO3並將水層用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌兩次、乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3conc.9∶1∶0→90∶10∶1)，得到目標化合物m.p.163℃；MS[M+1]+＝556；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3conc.90∶10∶2)Rf＝0.29。
實施例195-(6-異丙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
於室溫下，將261mg(0.60mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(WO 03/099771；ex.163)的15ml異丙胺溶液攪拌18h，然後真空濃縮。將殘留物溶於EtOAc和水，水層用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/己烷1∶1)得到目標化合物m.p.189℃；MS[M+1]+＝458；TLC(EtOAc)Rf＝0.45。
實施例205-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺 於室溫下，將70mg(0.3mMol)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚(步驟20.3)和70mg(0.4mMol)4-叔丁基-異氰酸酯的2ml THF溶液攪拌90min。將反應混合物溶於EtOAc和水，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/己烷1∶1→3∶1→9∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝404；TLC(EtOAc)Rf＝0.16。
原料可以如下製備步驟20.15-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚於90℃，將490mg(2.0mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-氧基)-吲哚(WO03/099771；步驟163.1)和260mg(4.0mMol)NaN3在3ml DMF中攪拌3h。然後將反應混合物傾至水中並用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到目標化合物MS[M+1]+＝253。
步驟20.25-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚在75mg Pd/C 10％存在下，將480mg(1.9mMol)5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚在25ml THF中氫化。過濾、濃縮濾液並柱色譜(SiO2；EtOAc/己烷3∶1→EtOAc)得到目標化合物MS[M+1]+＝227；TLC(EtOAc)Rf＝0.11。
步驟20.35-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚類似於步驟14.1，自136mg(0.60mMol)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚製備MS[M+1]+＝229。
實施例215-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-醯胺 於室溫下，將70mg(0.3mMol)5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚(步驟21.2)和70mg(0.4mMol)4-叔丁基-苯基異氰酸酯的2ml THF溶液攪拌75min。反應混合物溶於EtOAc和水，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/己烷1∶1→3∶1→4∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝418；TLC(EtOAc)Rf＝0.20。
原料可以如下製備步驟21.15-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚於室溫下，將溶於6ml甲胺溶液(2M的THF)的245mg(1.0mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-吲哚(WO 03/099771；步驟163.1)攪拌24h，再於50℃攪拌8.5h。將濃縮的反應混合物溶於水和EtOAC，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/己烷1∶1→3∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝241；TLC(EtOAc)Rf＝0.15。
步驟21.25-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚類似於步驟14.1自72mg(0.3mMol)5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚製備MS[M+1]+＝243。
實施例225-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-醯胺
將49mg(0.16mMol)三光氣溶於5ml冰冷的CH2Cl2。然後經5分鐘，加入149mg(0.49mMol)5-三氟甲基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺和98μl(0.70mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。再經3分鐘後，用水浴將混合物溫熱至室溫，然後用5分鐘，加入0.47mMol 5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚(步驟20.3)和65μl(0.47mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。於室溫下，2h後，混合物用飽和的Na2CO3溶液/水1∶1和EtOAc稀釋，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。反相MPLC(Gilson system)得到目標化合物MS[M+1]+＝556；HPLCAtRet＝9.7。
實施例23下列化合物可以類似於實施例14-22獲得。
表II
*)製備4-氨基-2-三氟甲基-吡啶J.Med.Chem.1993，36，733-746。
**)製備3-氨基-5-叔-丁基-2-(4-甲基-苯基)-2H-吡唑J.Med.Chem.2002，45，2994-3008實施例245-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將226mg(1.21mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的5ml THF溶液滴加至302mg(1.15mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚(步驟24.2)的5ml THF中。30min後，將反應混合物用EtOAc和水稀釋，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。色譜(Combi Flash；EtOAc/己烷1∶4→2∶5)得到目標化合物MS[M+1]+＝450；TLC(己烷/EtOAc 3∶2)Rf＝0.08；HPLCAtRet＝15.6。
可以如下製備原料步驟24.15-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚將10g(61mMol)2-氨基-4，6-二氯代-嘧啶和8.1g(61mMol)5-羥基吲哚懸浮於250ml丙酮。然後加入120ml 1N NaOH的水溶液並於油浴溫度70℃下攪拌混合物2h。部分濃縮反應混合物並將殘留物用水稀釋。用3份EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌有機層兩次，乾燥(Na2SO4)，加入100gSiO2並真空濃縮，得到粉末。將其置於色譜柱頂部(SiO2；EtOAc/己烷3∶7)並用EtOAc/己烷3∶7洗脫。自己烷結晶得到目標化合物m.p.192℃；MS[M+1]+＝261；HPLCAtRet＝12.4。
步驟24.25-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚類似於步驟14.1，自300mg(1.15mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚製備。
實施例255-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 在80mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，將170mg(0.38mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺的19ml EtOH/EtOAc 1∶1溶液氫化。濾出催化劑，並將濾液用EtOAc和飽和的Na2CO3/H2O 1∶1稀釋。水層用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。色譜(Combi Flash；EtOAc/己烷3∶2→EtOAc)得到目標化合物MS[M+1]+＝416；TLC(己烷/EtOAc 3∶7)Rf＝0.14；HPLCAtRet＝12.0。
實施例265-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-醯胺 將72mg(0.24mMol)三光氣溶於10ml冰冷的CH2Cl2。然後用5分鐘，加入119mg(0.74mMol)4-氨基-2-三氟甲基-吡啶[J.Med.Chem，36(1993)，733]和146μl(1.05 mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。再過3分鐘後，用12分鐘將0.7mMol 5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚(步驟26.2)和98μl(0.7mMol)Et3N的2ml CH2Cl2和3ml THF溶液加入。於室溫16h後，混合物用飽和的Na2CO3溶液和EtOAc稀釋，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並加入1.5g SiO2後濃縮。將得到的粉末置於色譜柱頂部(SiO2；EtOAc)並用EtOAc洗脫得到目標化合物MS[M+1]+＝417；HPLCAtRet＝10.6。
可以如下製備原料步驟26.15-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚於0.7g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，將1.00g(3.84mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(步驟24.1)和562μl(4.0mMol)Et3N的170ml THF溶液氫化。濾除催化劑，濃縮濾液並將殘留物溶於EtOAc和H2O。水層用水萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；EtOAc/己烷4∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝227；TLC(EtOAc/己烷4∶1)Rf＝0.4；HPLCAtRet＝8.5。
步驟26.25-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚將160mg(0.70mMol)5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚的4ml乙酸溶液冷卻至10-15℃。然後加入222mg(3.5mMol)NaBH3CN。於室溫下攪拌1h，加入8g冰。然後加入1N NaOH將混合物鹼化並用EtOAc萃取3次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並於真空室溫濃縮MS[M+1]+＝229。
實施例27可以類似於實施例24-26獲得下列化合物。
表III 實施例286-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將85mg(0.35mMol)6-氨基-4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步驟1.3)和0.33mMol(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯基酯的2ml DMSO溶液加熱至60℃。然後加入65μl(0.38mMol)二異丙基-乙基-胺並於60℃持續攪拌3h。得到的溶液傾至包含30mg KOH和EtOAc的水中，分離水層並用EtOAc萃取2×。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。色譜(Combi Flash；EtOAC→EtOAc/(EtOH+1.5％Et3N)19∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝513；HPLCAtRet＝8.8；Anal.C，H，N，F。
原料可以如下製備步驟28.1(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯基酯將49μl(0.39mMol)氯代甲酸苯基酯的1.5ml THF溶液冷卻至-70℃。然後滴加入81mg(0.33mMol)4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺和0.3ml吡啶的1.5ml THF溶液。1h後，將其傾至20g冰、40ml飽和的Na2CO3/水1∶3和40ml EtOAc的混合物中。分離水層並用EtOAc萃取2×。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮得到目標化合物MS[M+1]+＝365；HPLCAtRet＝11.1。
實施例296-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 於RT，向242mg(1mmol)4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺(步驟29.2)的5mL無水THF溶液中加入205mg(1.1mmol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯。於RT攪拌溶液2h，然後蒸發THF。殘留物經快速矽膠色譜純化，採用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫液。合併包含純化合物的級分並蒸發得到目標化合物，為無定形物MS[M+1]+＝430；HPLCCtRet＝2.14；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf＝0.45。
可以如下製備原料步驟29.14-氯代-6-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺 向含有7.25g(0.05mol)6-羥基-喹啉、8.25g(0.05mol)2-氨基-4，6-二氯代嘧啶的300mL水/丙酮1∶1混合物中加入2.0g(0.05mol)氫氧化鈉。加熱後，首先獲得澄清溶液，從中分離大量沉澱物。持續回流攪拌總共6h。冷卻混合物，過濾，固體用丙酮/水1.1洗滌並乾燥。獲得目標化合物，為固體m.p.248-250℃；MS[M+1]+＝273；HPLCCtRet＝1.30；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf＝0.46。
步驟29.24-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺 在1.2g Pd/C(10％Engelhard 4505)存在下，經21h，將5.4g(0.02mol)4-氯代-6-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺的600mL THF溶液氫化。然後濾除催化劑並將濾液真空濃縮。殘留物分配於乙酸乙酯和濃碳酸氫鈉溶液，有機層用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。粗品產物採用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫液，經快速矽膠色譜純化。合併包含純化合物的級分並蒸發。用乙醚研磨晶體產物，過濾並乾燥得到目標化合物m.p.180-182℃；MS[M+1]+＝243；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf＝0.4。
實施例306-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-醯胺 可以類似於實施例29獲得目標化合物MS[M+1]+＝498；HPLCCtRet＝2.15；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf＝0.45。
實施例316-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-醯胺 可以類似於實施例29獲得目標化合物MS[M+1]+＝462和464；HPLCCtRet＝2.02；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf＝0.45。
實施例326-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺 可以類似於實施例29獲得目標化合物MS[M+1]+＝449；HPLCCtRet＝1.94；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)Rf＝0.45。
實施例336-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-醯胺
可以類似於實施例26獲得目標化合物，採用4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺作為原料m.p.120-123℃；MS[M+1]+＝542；HPLCCtRet＝1.37；TLC(二氯甲烷/乙醇9∶1+1％conc.氨水)Rf＝0.25。
實施例346-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸(4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-醯胺 可以類似於實施例26獲得目標化合物，採用4-(1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺和4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺作為原料MS[M+1]+＝529；HPLCDtRet＝7.71；TLC(二氯甲烷/乙醇96∶4)Rf＝0.16。
實施例35[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 於70℃、氬氣下，將2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIa；1.30g，2.5mmol)、乙醯胺(0.22g，3.75mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙[二苯基膦](90mg，0.15mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(45mg，0.05mmol)、碳酸銫(1.14g，3.5mmol)的無水二_烷(10mL)混合物加熱15h。過濾冷卻的懸浮液並將殘留物溶於DMF(50mL)。過濾(hyflo)得到的溶液並減壓蒸發溶劑得到粗品產物，經製備性HPLC(VP Reprosil 100_-5μm；洗脫液0.1％TFA/H2O→0.09％TFA/CH3CN)純化並用飽和的NaHCO3溶液中和，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.272-275℃。
可以類似於實施例25所述方法，採用適當的甲醯胺製備實施例36-42化合物。
實施例362-甲基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺，m.p.156-158℃。
實施例373-羥基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺； NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.81(m，4H)，3.20(t，J＝8.6Hz，2H)，3.67(m，6H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.7(br.s，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.8(br.s，1H)和10.8(br.s，1H)。
實施例384-甲基-4-硝基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]戊醯胺，m.p.193-197℃。
實施例394-氨基-4-甲基-[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙醯胺，m.p.211-214℃。
實施例40[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺，m.p.253-258℃。
實施例41[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯，m.p.206-209℃。
實施例424-甲基-N-[[6-[1-[[4-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪甲醯胺，m.p.175-177℃。
實施例43[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但採用2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIb)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.221-223℃。
實施例44[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲醯胺
採用實施例43所述方法，但採用3-吡啶甲醯胺代替乙醯胺，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.194-195℃，實施例45[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯 採用實施例43所述方法，但採用氨基甲酸甲基酯代替乙醯胺，得到目標化合物，為乳白色粉末，m.p.138-140℃。
實施例46[6-[[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIc)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.204-209℃。
實施例47[6-[[1-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺
採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IId)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.238-240℃。
實施例48[6-[[1-[[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-環丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIe)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.236-240℃。
實施例49[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIf)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.171-172℃。
實施例50[6-[[1-[[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIg)代替中間體IIa，得到目標化合物，為淡黃色晶狀固體；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.10(s，3H)，2.15(m，3H)，3.22(t，J＝8.6Hz，2H)，4.21(t，J＝8.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.08(s，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.62(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，9.08(s，1H)和10.93(s，1H)。
實施例51[6-[[1-[[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIh)代替中間體IIa，得到目標化合物，為淡黃色晶狀固體，m.p.223-229℃。
實施例52[6-[[1-[[5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺
採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIi)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.144-146℃。
實施例53[6-[[1-[[4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIj)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.219-221℃。
實施例54[6-[[1-[[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIk)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.244-246℃。
實施例55[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(二乙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIl)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.229-231℃。
實施例56(±)-[6-[[1-[[4-[(2-羥基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以(±)-2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(2-羥基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIm)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.226-230℃。
實施例57(±)-[6-[[1-[[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以(±)-2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIn)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.182-184℃。
實施例58[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIo)代替中間體IIa，得到目標化合物，為乳白色結晶固體，m.p.200-201℃。
實施例59[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯 採用實施例35所述方法，但以[4-[[[2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯(中間體IIp)代替中間體IIa，得到目標化合物，為黃色泡沫NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.52(s，6H)，2.10(s，3H)，3.19(t，J＝8.5Hz，2H)，4.17(t，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝9.1，1H)，6.91(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.72(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.85(m，2H)，8.46(s，1H)，8.65(s，1H)和10.9(s，1H)。
實施例60[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸
採用實施例35所述方法，但以[4-[[(2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸，2-丙烯基酯(中間體IIq)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體。m.p.＝219-220℃。
實施例61[6-[[1-[[4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIr)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色粉末，m.p.＝200-201℃實施例62[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯 採用實施例35所述方法，但以[4-[[(2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯(中間體IIs)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.＝207-210℃。
實施例63[6-[[1-[[4-哌嗪基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 將HCl(10mL，4M的二氧六環溶液)溶液加入攪拌的[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯(實施例62；320mg，0.5mmol)的二氧六環(10mL)溶液中。45分鐘後，用NaOH(2M)水溶液中和混合物。過濾沉澱產物，用水洗滌並乾燥得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.149-152℃。
實施例64[6-[[1-[[4-[(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-環丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIt)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色粉末。m.p.122-126℃。
實施例65[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯
採用實施例35所述方法，但以[4-[[(2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體IIu)代替中間體IIa，得到目標化合物，為淡黃色粉末NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.11(s，3H)，2.33(m，4H)，3.20(t，J＝8.5Hz，2H)，3.32(m，4H)，3.56(s，2H)，4.18(t，J＝8.6Hz，2H)，6.93(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.5Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝1.0Hz，1H)，8.81(s，1H)和10.89(s，1H)。
實施例66[6-[[1-[[4-(1，1-二氧化物-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1，1-二氧化物-4-硫代嗎啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIv)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色結晶固體，m.p.＝284-285℃。
實施例67[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺
採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIw)代替中間體IIa，得到目標化合物，為白色粉末，m.p.123-124℃。
實施例68[6-[[1-[[4-[(1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺 採用實施例63所述方法，但以[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例65)代替實施例62，得到目標化合物，為無色晶狀固體，m.p.＝173-180℃。
實施例69[2-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙醯胺採用實施例35所述方法，但以2，3-二氫-5-(2-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲醯胺(中間體IIx)代替中間體IIa，得到目標化合物，為無色晶狀固體，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.06(s，3H)，2.16(s，3H)，2.28-2.43(m，8H)，3.20(t，J＝8.2Hz，2H)，3.53(s，2H)，4.17(t，J＝8.2Hz，2H)，6.62(d，J＝5.5Hz，1H)，6.99(d，J＝9.4Hz，1H)，7.13(s，1H)7.62(d，J＝8.6，1H)，7.84(d，J＝9.0，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.45(d，J＝6.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，10.4(s，1H)實施例70[4-[[[2，3-二氫-5-(6-乙醯氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸 可以類似於上文所述實施例方法獲得目標化合物。
實施例716-[1-[[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯 經60分鐘，將1.10ml(14mMol)氯代甲酸甲基酯滴加至攪拌的415mg(1.00mMol)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(步驟71.2)的15ml CH2Cl2和5ml吡啶混合物中。於室溫攪拌16h，懸浮液溶於EtOAc和H2O。分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，加入3g SiO2後濃縮。將得到的粉末置於SiO2柱頂部(CH2Cl2/MeOH 19∶1)，目標化合物用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫m.p.240-241℃。
可以如下製備原料步驟71.15-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺於室溫下，向4.70g(10.8mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(WO 03/099771；Ex.163)的50ml DMF溶液中加入1.4g(21.6mMol)NaN3。然後於70℃，攪拌混合物3h，冷卻至室溫並傾至水中，用EtOAc萃取三次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到目標化合物m.p.167-168℃。
步驟71.25-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺在0.8g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，將4.58g(10.4mMol)5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺在150ml THF中氫化。濾除催化劑並濃縮濾液。殘留物溶於EtOAc和H2O，水層用EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到目標化合物m.p.186-187℃。
實施例726-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙基酯 向21.9mMol 6-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯(步驟72.2)和3.05ml(21.9mMol)Et3N的30ml THF溶液中緩慢加入3.3ml(24mMol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯。於室溫1h後，減壓濃縮混合物，殘留物再溶於EtOAc和水，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並加入25g SiO2後濃縮。得到粉末，置於色譜柱頂部(SiO2；EtOAc/己烷1∶4)，將目標化合物用EtOAc/己烷1∶4→1∶3→1∶1洗脫m.p.121-123℃；MS[M+1]+＝473。
原料可以如下製備步驟72.16-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯於110bar的CO氣氛、120℃下、在高壓釜中，將25g(0.10Mol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-吲哚(WO 03/099771；步驟163.1)、30ml(21mMol)Et3N和3.6g(5.1mMol)PdCl2[P(C6H5)3]2的480ml乙醇溶液加熱15h。冷卻混合物至室溫並過濾。向濾液中加入SiO2，真空濃縮。將得到的粉末置於色譜柱頂部(SiO2；EtOAc/CH2Cl21∶9)。用EtOAc/CH2Cl21∶9洗脫並部分濃縮得到晶體目標化合物MS[M+1]+＝284；TLC(EtOAc/CH2Cl21∶9)Rf＝0.30。
步驟72.26-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯於冰浴下，將6.21g(21.9mMol)6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯的70ml乙酸溶液冷卻。然後加入6.88g(109mMol)NaBH3CN並持續攪拌1h。加入17ml水後，真空濃縮混合物。將得到的棕色油再溶於EtOAc和1∶1的水和飽和的NaHCO3混合物中，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮得到粗品目標化合物MS[M+1]+＝286。
實施例736-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸 將8.9ml LiOH(1M，在H2O中)加至2.80g(5.9mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙基酯的20ml THF溶液中。於室溫下1h後，減壓濃縮混合物，殘留物再溶於EtOAc和1M HCl，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用1M HCl、水和鹽水洗滌兩次，乾燥(Na2SO4)並濃縮得到目標化合物MS[M-1]＝443；HPLCAtRet＝12.9。
實施例745-(6-苯基氨基甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 向冰冷的400mg(0.90mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸的4ml DMF溶液中加入402μl(2.7mMol)氰基膦酸二乙基酯和248μl(2.7mMol)苯胺。於室溫下攪拌溶液3h後，再加入402μl氰基膦酸二乙基酯並持續攪拌16h。然後將混合物用EtOAc的飽和的NaHCO3稀釋，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並部分濃縮至形成晶體。過濾並用EtOAC/DIPE洗滌，得到目標化合物m.p.227-229℃；MS[M-1]＝518；HPLCAtRet＝17.2。
實施例75下列化合物可以類似於實施例74獲得(目標化合物最後經色譜分離)。
*向反應混合物中加入催化量的DMAP實施例765-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將60μl(0.7mMol)草醯氯加至200mg(0.45mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸的4ml CH2Cl2和1滴DMF溶液中。於室溫下1h後，將溶液真空濃縮。殘留物再溶於THF並滴加入108μl(0.97mMol)1-甲基哌嗪。經2h攪拌後，混合物用EtOAc和飽和的Na2CO3稀釋，分離水層並用EtOAc萃取。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。色譜(Combi Flash；EtOAc→EtOAc/EtOH+2％Et3N 4∶1)並自EtOAc結晶，得到目標化合物m.p.203-204℃；TLC(EtOAc/EtOH/NH3conc.90∶10∶1)Rf＝0.21。
實施例775-(6-二羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 於-78℃，向100mg(0.21mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙基酯(實施例72)的3mlTHF溶液中加入1.39ml 1M二異丁基氫化鋁的THF溶液。於-78℃、20h後，將混合物緩慢溫熱至0℃並於該溫度下攪拌2h。然後將混合物用EtOAc和水稀釋，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，加入0.25g SiO2後濃縮。得到粉末置於色譜柱頂部(SiO2；EtOAc/己烷1∶4)，目標化合物經EtOAc/己烷1∶1洗脫MS[M+1]+＝446；HPLCAtRet＝13.0。
實施例785-(6-羥甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 向冰冷的400mg(0.9mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲醯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸(實施例73)的12ml THF溶液中加入137μl(0.99mMol)Et3N和130μl(0.99mMol)氯代甲酸異丁基酯。1h後，將得到懸浮液滴加至75mg(1.98mMol)NaBH4的10ml水中。30min後，將混合物用EtOAc和1M HCl稀釋，分離水層並用EtOAc萃取兩次。有機層用1M NaOH、水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。色譜(CombiFlash；己烷/EtOAc 1∶1→1∶9)得到目標化合物MS[M+1]+＝431；HPLCAtRet＝13.6。
實施例795-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-醯胺 將90mg(0.30mMol)三光氣溶於5ml冰冷的CH2Cl2中。然後用15分鐘，加入148mg(0.76mMol)5-氨基-2-氯代-三氟化苯和0.3 ml(1.72mMol)EtN(iPr)2的5ml CH2Cl2溶液。再攪拌反應混合物15min後，加入200mg(0.88mMol)5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚(步驟26.2)和0.3ml(1.72mMol)EtN(iPr)2的5ml THF溶液。於室溫16h後，混合物用10％NaHCO3溶液和CH2Cl2稀釋，分離水層並用CH2Cl2萃取兩次。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；1％MeOH的CHCl3)，得到目標化合物MS[M+1]+＝450；HPLCEtRet＝3.7。
實施例805-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-醯胺 類似於實施例79的方法，採用5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚(步驟24.1)作為原料，得到目標化合物MS[M+1]+＝484；HPLCEtRet＝4.6。
實施例815-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸金剛烷-2-基醯胺
將130mg(0.44mMol)三光氣溶於5ml冰冷的CH2Cl2。然後用15分鐘加入170mg(1.12mMol)金剛烷-1-基胺和0.5ml(2.87mMol)EtN(iPr)2的5ml CH2Cl2溶液。再攪拌反應混合物15min後，加入300mg(1.33mMol)5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚(步驟26.2)和0.5ml(2.87mMol)EtN(iPr)2的5ml THF溶液。於室溫下16h後，將混合物用10％NaHCO3溶液和CH2Cl2稀釋，分離水層並用CH2Cl2萃取。有機層用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。柱色譜(SiO2；己烷/EtOAc 19∶1→3∶1)得到目標化合物MS[M+1]+＝406；HPLCEtRet＝3.7。
實施例82可以類似地獲得下列化合物。




*GradFtRet實施例83根據上文實施例所述方法，可以如下製備其中p為1，n為0，A為氧，Y為氮並且Ra和Rb均為氫的下列化合物
1R3和R1一起代表鏈-NH-CH＝CH-實施例84軟膠囊可以如下製備5000個軟明膠膠囊，每個包含作為活性成分的0.05g上文實施例所述式I化合物之一。
將250g研磨成粉的活性成分懸浮於2L Lauroglykol_(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法國)並置入潤溼的粉碎機中，製備成約1-3μm的微粒。然後採用膠囊填充機將0.419g混合物填充入軟明膠膠囊中。
權利要求
1.式I化合物、其鹽、酯、N-氧化物或前藥 其中p為1、2或3；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；A為CRc、S、NRc或O，其中Rc為H或低級烷基；X、Y和Z各自獨立選自N或C-R3，其中X、Y和Z中至少2個為N；和Ra和Rd各自獨立選自氫和低級烷基；每個Rb均為氫或低級烷基；R1、R2和R3各自獨立選自有機或無機基團，其中無機基團特別選自滷素，特別是氯、羥基、醚化和酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)和硝基；和其中有機基團為取代的或未取代的，並且通過基團-L1-連接，有機基團特別是選自氫；低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基，低級鏈烯基或低級炔基，任選被一個或多個取代基取代和/或一個或多個雜原子間隔；低級烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；低級烷醯基；芳醯基；雜芳醯基；羧基；未取代的或被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的醯胺基；氨基；環狀基團，例如環烷基，如環己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基和硫代嗎啉基；或者單取代或二取代的氨基，該氨基任選被烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基；環烷基，特別是環己基；羧基；低級烷醯基，特別是乙醯基；低級烷氧基羰基；低級烷基磺醯基；芳醯基，例如苯甲醯基或煙醯基；碳環基團，例如苯基；雜環基團和雜環基羰基；其中烴基基團為取代的或未取代的；並且-L1-在鏈中具有1、2、3或4個原子(例如選自C、N、O和S)，並且任選選自C1、C2、C3或C4烷基，該烷基基團任選被-O-或-NH-間隔和/或終端；O；N；或S；且其中-L1-也可以為羰基；其中R1、R2或R3至少一個不為氫；和當Z為C-R3時，R1不為H或R2不為Cl，或R1不為H且R2不為Cl；其中，當X代表CR3時，R3和R1與它們所連接的碳原子一起形成具有至少一個氮原子的五元或六元不飽和環；R4選自有機或無機基團，例如，R4選自滷素、低級烷基、滷代-低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、醚化或酯化羥基、低級烷氧基、苯基、取代的苯基，例如苯基-低級烷氧基、低級烷醯基氧基、低級烷醯基、氨基、單取代或二取代的氨基、脒基、脲基、巰基、N-羥基-脒基、胍基、脒基-低級烷基、磺基、氨磺醯基、氨基甲醯基、氰基、氰基-低級烷基和硝基。G為基團Ar或CN；Ar為飽和的或不飽和的環狀基團，該基團為取代的或未取代的並且可以為五元或六元單環或8、9、10、11或12元二環或三環，並且可以包含0、1、2或3個選自O、N和S的雜原子。
2.權利要求1的化合物，其中p為1。
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中A為氧。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R4選自羥基、低級烷基或滷素。
5.任何前述權利要求的化合物，其中n為0。
6.任何前述權利要求的化合物，其中至少一個Ra為氫。
7.任何前述權利要求的化合物，其中R2選自氫、低級烷基、氨基、環烷基氨基、低級烷醯基氨基、滷素和偶氮。
8.任何前述權利要求的化合物，其中R2為氫。
9.任何前述權利要求的化合物，其中Rb為氫。
10.任何前述權利要求的化合物，其中基團Ar選自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基和硫代嗎啉基。
11.任何前述權利要求的化合物，其中Ar選自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基。
12.任何前述權利要求的化合物，其中Ar為芳族。
13.任何前述權利要求的化合物，其中Ar為苯基。
14.權利要求1-11中任一項的化合物，其中Ar選自 其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自有機或無機基團；其中無機基團特別選自氫、滷素，特別是氯、羥基、醚化或酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；和其中有機基團為取代的或未取代，特別是選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基、氨基、碳環基團、雜環基團，或者單取代或二取代的氨基，該氨基基團被取代的或未取代的烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基；環烷基，特別是環己基；低級烷醯基，特別是乙醯基；苯基；或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何兩個一起通過氧原子形成低級亞烷基-二氧基橋；或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何兩個一起形成五元、六元或七元環，該雜環是取代的或未取代的，特別是取代的吲唑環；其中碳環基團在環中含有C3-C6碳原子且為取代的或未取代的；以及其中雜環基團在環中特別含有五、六或七個原子，其中至少一個為選自N、O或S的雜原子，該雜環基團為取代的或未取代的。且其中L為共價鍵或在鏈中含有1、2、3或4個選自碳、氧、硫和氮的原子的基團(例如-NH-)。
15.權利要求14的化合物，其中碳環基團選自苯基、環己基和環戊基。
16.權利要求14的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自低級烷基，特別是tBu和iPr，滷素，特別是氯或氟，滷代-低級烷基，特別是三氟甲基，低級烷氧基，特別是甲氧基，滷代-低級烷氧基，特別是2，2，2-三氟乙氧基，醯氨基，取代的醯氨基，特別是二甲基氨基甲醯基(-CO-NMe2)，苯基，取代的苯基，氰基；氨基、羥基、偶氮(N＝N＝N)、硝基、氨基甲酸酯，或者單取代或二取代的氨基，該氨基被烴基基團取代，例如低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基，滷代烷基、環烷基，特別是環己基、低級烷醯基，特別是乙醯基、苯基；雜環基團。
17.權利要求16的化合物，其中雜環基團選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、哌嗪基，特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
18.權利要求17的化合物，其中雜環基團選自吡啶、吡咯烷、吡唑、噻唑、咪唑，特別是1-咪唑、哌嗪、哌啶、嗎啉和1，1-二氧代-硫代嗎啉。
19.權利要求11-18的化合物，其中R5、R6、R7或R8中至少一個為選自哌嗪基團或吡咯烷基團的雜環基團。
20.權利要求19的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基團被烷基基團取代，所述烷基基團為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
21.權利要求11-20中任一項化合物，其中-L-選自甲基或乙基、氧、硫或氮或為共價鍵。
22.權利要求11-21中任一項化合物，其中R5，如果存在，選自CF3、Me、Cl、OMe。
23.權利要求22的化合物，其中R5為CF3。
24.權利要求23的化合物，其中R6和R7隻存在一個。
25.權利要求11-24中任一項的化合物，其中R9為取代的苯基。
26.權利要求11-25中任一項的化合物，其中R5、R6和R7隻存在兩個。
27.任何前述權利要求中的化合物，其中R1選自氫、滷素、氨基和單取代或二取代的氨基，該氨基任選被烴基基團取代，所述烴基基團為，例如，選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基，特別是環己基、羧基、低級烷醯基，特別是乙醯基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺醯基、碳環基團，例如環烷基或苯基、雜環基團、雜環基羰基；其中烴基基團為取代的或未取代的。
28.權利要求1的化合物，具有下式IIA結構 其中R10選自取代的或未取代的有機基團，特別是選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、低級鏈烯基、低級炔基、滷代-低級烷基、酯形成基團例如低級烷氧基、滷代-低級烷氧基、單取代或二取代的氨基、苯基；或者取代的或未取代的雜環基團，選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、哌嗪基，特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
29.權利要求28的化合物，其中基團Ar選自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基，也包括吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基和硫代嗎啉基。
30.權利要求29的化合物，其中Ar選自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基。
31.權利要求28的化合物，其中Ar為芳族。
32.權利要求28-31中任一項的化合物，其中Ar為苯基。
33.權利要求28-30中任一項的化合物，其中Ar選自 其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自有機或無機基團；其中無機基團特別選自氫、滷素，特別是氯、羥基、醚化或酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；和其中有機基團為取代的或未取代，特別是選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基、氨基、碳環基團、雜環基團，或者單取代或二取代的氨基，該氨基基團被取代的或未取代的烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基；環烷基，特別是環己基；低級烷醯基，特別是乙醯基；苯基；或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何兩個一起通過氧原子形成低級亞烷基-二氧基橋；或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何兩個一起形成五元、六元或七元環雜環，該雜環可以為取代的或未取代的，特別是取代的吲唑環；L為共價鍵或在鏈中含有1、2、3或4個選自碳、氧、硫和氮原子的基團(例如-NH-)；其中碳環基團在環中含有C3-C6碳原子且為取代的或未取代的；以及其中雜環基團在環中特別含有五、六或七個原子，其中至少一個為選自N、O或S的雜原子，且該雜環基團為取代的或未取代的。
34.權利要求33的化合物，其中碳環基團選自苯基、環己基和環戊基。
35.權利要求33的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨立選自低級烷基，特別是tBu和iPr、滷素，特別是氯或氟、滷代-低級烷基，特別是三氟甲基、低級烷氧基，特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基，特別是2，2，2-三氟乙氧基、醯氨基、取代的醯氨基，特別是二甲基氨基甲醯基(-CO-NMe2)、苯基、取代的苯基、氰基；氨基、羥基、偶氮(N＝N＝N)、硝基、氨基甲酸酯，或者單取代或二取代的氨基，該氨基被烴基基團取代，所述烴基基團為例如低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、滷代烷基、環烷基，特別是環己基、低級烷醯基，特別是乙醯基、苯基；雜環基團。
36.權利要求35的化合物，其中雜環基團選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、哌嗪基，特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
37.權利要求36的化合物，其中雜環基團選自吡啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉。
38.權利要求33-37中任一項的化合物，其中R5、R6、R7或R8中至少一個為選自哌嗪基團或吡咯烷基團的雜環基團。
39.權利要求38的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基團被烷基基團例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基取代。
40.權利要求33-39中任一項的化合物，其中-L-選自甲基或乙基、氧、硫或氮或為共價鍵。
41.權利要求33-40中任一項的化合物，其中R5選自CF3、Me、Cl和OMe，
42.權利要求41的化合物，其中R5為CF3。
43.權利要求42的化合物，其中R6和R7隻存在一個。
44.權利要求33-43中任一項的化合物，其中R9為取代的苯基。
45.權利要求33-44中任一項的化合物，其中R5、R6和R7隻存在兩個。
46.權利要求33-45中任一項的化合物，其中R2選自氫、低級烷基、氨基、環烷基氨基、低級烷醯基氨基、滷素和偶氮。
47.權利要求46的化合物，其中R2為氫。
48.權利要求33-47中任一項的47化合物，其中n為0。
49.權利要求33-48中任一項的化合物，其中R10選自低級烷基、酯-形成基團例如低級烷氧基、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基和硫代嗎啉基。
50.權利要求1的化合物，具有式IIIA結構 其中R10選自取代的或未取代的有機基團，特別是選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基，低級鏈烯基、低級炔基、滷代-低級烷基、酯形成基團例如低級烷氧基、滷代-低級烷氧基、單取代或二取代的氨基、苯基、取代的苯基；或者取代的或未取代的雜環基團，選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、哌嗪基，特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基，其中R6和R7為無機或有機基團。
51.權利要求50的化合物，其中R10選自低級烷基、酯形成基團例如低級烷氧基、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
52.權利要求50或權利要求51的化合物，其中無機基團特別是選自滷素，特別是氯、羥基、醚化或酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；以及有機基團為取代的或未取代的且特別是選自氫、取代的或未取代的低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基、氨基、碳環基團、雜環基團，或者單取代或二取代的氨基，該基團被烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、環烷基，特別是環己基、低級烷醯基，特別是乙醯基、苯基；其中烴基基團為取代的或未取代的；或者R6和R7通過氧原子一起形成低級亞烷基-二氧基橋；或者R6和R7一起形成五、六或七元雜環，該雜環可以是取代的或未取代的，特別是取代的吲唑環；其中碳環基團在環中含有C3-C6碳原子且為取代的或未取代的。其中雜環基團在環中特別含有五或六個原子，其中至少一個為選自N、O或S的雜原子，且為取代的或未取代的。
53.權利要求52的化合物，其中碳環基團選自苯基、環己基和環戊基。
54.權利要求52的化合物，其中R6和R7各自獨立選自低級烷基，特別是tBu和iPr、滷代，特別是氯代或氟、滷代-低級烷基，特別是三氟甲基、低級烷氧基，特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基，特別是2，2，2-三氟乙氧基、醯氨基、取代的醯氨基，特別是二甲基氨基甲醯基(-CO-NMe2)、苯基、取代的苯基、氰基；氨基、羥基、偶氮(N＝N＝N)、硝基、氨基甲酸酯，或者單取代或二取代的氨基，該氨基被烴基基團取代，所述烴基基團為例如低級烷基，特別是C1、C2、C3或C4烷基、滷代烷基、環烷基，特別是環己基、低級烷醯基，特別是乙醯基、苯基、雜環基團。
55.權利要求54的化合物，其中雜環基團選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、哌嗪基，特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
56.權利要求55的化合物，其中雜環基團選自吡啶、吡咯烷、哌啶和嗎啉。
57.權利要求52-56中任一項的化合物，其中-L-選自甲基或乙基、氧、硫或氮或為共價鍵。
58.權利要求52-57中任一項的化合物，其中R6和R7隻存在一個。
59.權利要求50-58中任一項的化合物，其中R4選自氫、羥基、低級烷基或滷素。
60.權利要求50-59中任一項的化合物，其中n為0。
61.權利要求50-60中任一項的化合物，其中R6或R7中至少一個為雜環基團，選自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、吡喃、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特別是哌啶-1-基、哌嗪基，特別是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
62.權利要求60的化合物，其中R6或R7中至少一個為選自哌嗪基團或吡咯烷基團的雜環基團。
63.權利要求60的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基團通過烷基或雜原子與芳族環連接。
64.權利要求60或權利要求61的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基團被烷基基團取代，烷基基團為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
65.權利要求50-64中任一項的化合物，其中R6和R7中至少一個選自氰基、取代的或未取代的雜環基團，該雜環基團選自吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基、硫代嗎啉基。
66.權利要求50-65中任一項的化合物，其中R6和R7中至少一個為氫。
67.權利要求50-66中任一項的化合物，其中R2選自氫、低級烷基、氨基、環烷基氨基、低級烷醯基氨基、滷素和偶氮。
68.權利要求67的化合物，其中R2為氫。
69.基本上如上文所描述的化合物，參考實施例。
70.用作藥物的任何前述權利要求的化合物。
71.任何前述權利要求的化合物在製備用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物中的用途。
72.權利要求71的用途，其中所述蛋白激酶依賴性疾病為酪氨酸激酶依賴性疾病。
73.權利要求71的用途，其中所述酪氨酸激酶依賴性疾病為依賴於任何一個或多個下列酪氨酸蛋白激酶的增生性疾病ras、Abl、VEGF-受體酪氨酸激酶、Flt3、Bcr-Abl和/或Bcr/Abl突變體。
74.權利要求71-73中任一項的用途，其中所述疾病為白血病。
75.權利要求72或權利要求73的用途，其中Bcr-Abl突變體選自Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
76.權利要求74的用途，其中Bcr-Abl突變體為Thr315→異亮氨酸。
77.權利要求1-69中任一項的化合物與一個或多個抑制細胞生長或細胞毒性的化合物的組合產品。
78.權利要求77的組合產品，其中所述組合產品含有Glivec_。
79.權利要求1-69的任一化合物的用途，用於與一個或多個抑制細胞生長或細胞毒性的化合物例如Glivec_聯合製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物。
80.基本上如上所述的製備權利要求1-69中任一項的化合物的方法。
81.藥物製劑，該藥物製劑包括權利要求1-69的中任一項的化合物，基本上如上所述。
82.治療蛋白激酶依賴性疾病的方法，該方法包括給予溫血動物，例如人類，治療有效量的權利要求1-69中任一項的化合物。
83.權利要求82的方法，進一步包括同時給予或分別給予一個或多個抑制細胞生長或細胞毒性的化合物，例如Glivec_。
84.權利要求1的式I化合物、其鹽、酯、N-氧化物或前藥其中p為1、2或3；n為0、1、2或3；A為CRc、S、NRc或O，其中Rc為H或低級烷基；X、Y和Z各自獨立選自N或C-R3，其中X、Y和Z中至少兩個為N；且每個Ra獨立選自氫和低級烷基；每個Rb為氫或低級烷基；R1、R2和R3各自獨立選自有機或無機基團，其中無機基團特別選自滷素，特別是氯、羥基、醚化和酯化羥基、氰基、偶氮(N＝N＝N)和硝基；以及其中有機基團為取代的或未取代的並且可以通過基團-L1-連接，有機基團特別選自氫；低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基；低級鏈烯基或低級炔基，任選被一個或多個取代基取代和/或被一個或多個雜原子間隔；低級烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基；低級烷醯基；芳醯基；雜芳醯基；羧基；未取代的或被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代的醯胺基；氨基；環狀基團，例如環烷基，例如環己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異_唑、_唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚裡西啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹諾裡西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、嗎啉基和硫代嗎啉基；或者單取代或二取代的氨基，該氨基任選被烴基基團取代，所述烴基基團為例如選自低級烷基，特別是直鏈或支鏈C1-C6烷基；環烷基，特別是環己基；羧基；低級烷醯基，特別是乙醯基；芳醯基，例如苯甲醯基或煙醯基；碳環基團，例如苯基；雜環基團；其中烴基基團為取代的或未取代的；並且-L1-在鏈中具有1、2、3或4個原子(例如選自C、N、O和S)，並且任選選自C1、C2、C3或C4烷基，此烷基基團任選被-O-或-NH-間隔和/或終端；O；N；或S；其中R1、R2或R3至少一個不為氫；和當Z為C-R3時，R1不為H或R2不為Cl，或R1不為H且R2不為Cl；R4選自有機或無機基團，例如，R4選自滷素、低級烷基、滷代-低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、醚化或酯化羥基、低級烷氧基、苯基、取代的苯基，例如苯基-低級烷氧基、低級烷醯基氧基、低級烷醯基、氨基、單取代或二取代的氨基、脒基、脲基、巰基、N-羥基-脒基、胍基、脒基-低級烷基、磺基、氨磺醯基、氨基甲醯基、氰基、氰基-低級烷基和硝基。Ar為飽和的或不飽和的環狀基團，所述環狀基團為取代的或未取代的，可以為五元或六元單環或8、9、10、11或12元二環，可以包含0、1、2或3個選自O、N和S的雜原子。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)化合物，在式(I)中，p為1、2或3；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；A為CR
文檔編號C07D409/12GK101031560SQ200580032726
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月27日 優先權日2004年9月28日
發明者G·博爾德, G·卡拉瓦蒂, A·弗勞爾斯海默, P·菲雷, P·W·曼雷, C·皮索特索德曼, A·沃佩爾 申請人:諾瓦提斯公司