雌激素調節劑的製作方法

2023-09-17 05:53:55

專利名稱：：雌激素調節劑的製作方法
技術領域：
：本申請涉及一類新穎的異喁唑衍生物、其作為雌激素調節劑的用途和含有這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
：人類皮膚由兩個主要層，即真皮與表皮組成。真皮為較厚的內層。其為對皮膚提供強度、彈性及厚度的層。真皮的主要細胞類型為纖維母細胞，其負責真皮基質成分的合成與分泌，例如膠原、彈性蛋白及糖胺聚糖。膠原提供皮膚的強度，彈性蛋白提供彈性，以及糖胺聚糖提供潤溼性與膨脹性。隨著衰老，真皮層的厚度減小，並認為這是老化皮膚中形成皺紋的部分原因。人類皮膚的頂層，即表皮層，提供對外部環境的屏障，且由許多不同細胞類型所組成，包括角質形成細胞、黑素細胞及郎格漢斯(Langerhan)細胞。角質形成細胞為表皮的主要細胞類型(人類表皮中細胞總數的75-80%)。與絕經有關的皮膚變化，例如乾燥、喪失彈性、變薄、起皺紋等歸因於雌激素產生的缺乏。雌激素療法預防、減緩或逆轉許多與衰老有關的變化。雌激素對皮膚的一些作用包括皮膚厚度的增加、細皺紋的消失、表皮層有絲分裂速率的增加、刺激膠原轉化、增加透明質酸的產生，以及纖維母細胞合成糖胺聚糖。雖然局部雌激素將減輕皺紋及與衰老有關的其它問題，但此種療法典型地是不適當的，由於激素的系統吸收及其相應的藥理學作用所致。本領域中對適合於局部給藥以減輕皺紋的合成雌激素仍然存在需求。
發明內容根據本發明，已發現一類新的雌激素調節劑。這些雌激素調節劑、其鹽及溶劑合物可以下式I表示complexformulaseeoriginaldocumentpage6其中X表示氫，義1不存在，或表示選自卣素、Ci-C6炕基、Ci-C6烷氧基、C廣C6硫代烷基、三氟甲基、幾基、氨基及氰基的取代基；A表示取代基，該取代基選自i)氫，U)氰基，iii)(Ci-C6)烷基，其任選被取代，iv)(C3-Cio)環烷基，其任選被取代，v)(C3-Cio)環烷基(Ci-C6)烷基，其中該烷基與環烷基部分可各自任選被取代，vi)(C6-CiQ)芳基，其任選被取代，vH)(C6-Cio)芳基(Ci-C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選4皮取代，viii)雜芳基，其任選被取代，ix)雜芳基(Ci-C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選被取代，x)雜環族，其任選被取代，xi)雜環族(Ci-C6)烷基，其中該烷基與雜環族部分可各自被取代，xii)(CH2)f-Y2，xiii)(CH2)z-S(0)tR,xiv)(CH2)廣OR,xv)(CH2)z-戲1，xvi)(CH2)z-C00R，xvii)(CH2)z0C0R，以及xviii)(CH2)zC0R，yl與y2各自獨立地表示取代基，該取代基選自i)(C3-Cio)環烷基，其任選被取代，ii)(C6-Cig)芳基，其任選被取代，iU)雜芳基，其任選被取代，以及iv)雜環族，其任選被取代，z表示0至5的整數，t表示整數0、1或2,W表示氫或任選被取代的(Ci-C6)烷基，R表示取代基，該取代基選自i)氫，H)(Ci-C6)烷基，其任選被取代，iii)(C3-Cio)環烷基，其任選被取代，iv)(C3-Cio)環烷基(Cl-C6)烷基，其中該烷基與環烷基部分可各自任選被取代，v)(C6-Cio)芳基，其任選被取代，vi)(C6-Cio)芳基(C廣C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選糹皮取代，vii)雜芳基，其任選被取代，viii)雜芳基(C廣C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選尋皮取代，ix)雜環族，其任選被取代，x)雜環族(Ci-C6)烷基，其中該烷基與雜環族部分可各自被取代，以及xi)(Ci-C6)亞烷基-Y3-(Ci-C6)烷基，其中該亞烷基與烷基部分可被取代；並且；yS表示o或s。式I化合物為雌激素受體調節劑。這些化合物將通過與雌激素受體相互作用引起生物學作用。典型地，這些化合物將充當激動劑。在經選擇的實施方案中，它們將充當部分激動劑、組織選擇性激動劑或拮抗劑。作為雌激素受體調節劑，這些化合物可用於治療或減輕與雌激素受體的不適當或不充分活化作用有關的病症。此類病症的實例包括子宮癌、輔助乳癌、乳腺障礙、男性乳癌、偏頭痛、失禁、陰道萎縮、膀胱感染、老年男子女性型乳房、糖尿病、低血糖、黑色素瘤、陽萎、炎性腸病、因過量速激肽所造成的CNS與GI障礙、性慾減退、免疫系統障礙、生育力降低、肺高血壓疾病、自身免疫疾病、Turner氏症候群、脫髮、婦女多毛症、與過量神經激肽有關的障礙、強迫觀念與行為障礙，包括吸菸與酒精濫用。或者，這些化合物可用作雌激素替代療法用於正在經歷絕經的女性。該化合物亦可用於絕經後女性中刺激骨頭質量，從而減輕骨質疏鬆症。這些化合物亦可聯用合成黃體酮，且作為生育控制方案的一部分使用，正如本領域中所已知的。典型地，局部使用這些化合物以減輕皺紋、促進傷口癒合、降低皮脂分泌、減輕光傷害的皮膚、治療痤瘡等。本發明亦涉及藥物組合物，其含有至少一種有效調節雌激素受體活化量的所述化合物。在進一步的實施方案中，本發明涉及一種藥劑盒(kit),其含有至少一種經包裝以供零售分銷的化合物，附有說明書，該說明書建議消費者如何使用該化合物以減輕與雌激素受體的不適當活化作用有關的病症。另外的實施方案涉及化合物作為診斷劑用於檢測雌激素受體的不適當活化作用的用途。在本文件內的標題僅被讀者利用加速其閱覽。它們不應被解釋為以任何方式限制本發明或權利要求。定義與例證當在整個本申請包括權利要求中使用時，下列術語具有下文所定義的含義，除非另有明確指明。複數與單數應被視為可互換，而不是指示數目a."滷素"是指氯、氟或溴原子。b."C廣C6烷基"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、戊基等。c."Ci-C6烷基，其任選被取代"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、戊基等。該烷基可任選被取代，其中至多6個氫原子被取代基置換，該取代基選自卣素、卣代烷基、羥基、疏醇、氰基，以及NR2R3，其中R2與P各獨立表示氫或Ci-C6烷基。d."Ci-C6亞烷基，其任選被取代"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、正-亞丙基、異亞丙基、正-亞丁基、異亞丁基、亞己基等。該亞烷基可任選被取代，其中至多6個氫原子被取代基置換，該取代基選自卣素、卣代烷基、羥基、硫醇、氰基，以及NR2113，其中112與113如上所定義。e."羥烷基"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中至少一個氫原子被羥基(意即-OH)置換。適當羥烷基的實例包括羥曱基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、5-羥基-己基、3-羥基-異丙基、3-羥基-異丁基等。f."卣代烷基，，是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中至少一個氫原子被滷素置換(意即Ci-C6滷代烷基)。適當滷代烷基的實例包括氯代甲基、二氟曱基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-異丙基、3-氯-異丁基等。g."被一個或多個閨素原子取代的(Ci-C2)烷基"是指含有1或2個碳原子的直鏈烷基，意即甲基或乙基，其中至少一個氫原子被滷素置換(意即，例如三氟甲基、二氯甲基等)。h."被一個或多個滷素原子取代的(Ci-C2)烷氧基"是指含有1或2個碳原子的直鏈烷氧基，意即甲氧基或乙氧基，其中至少一個氫原子被滷素置換(意即，例如三氟甲氧基、二氟曱氧基等)。i."Ci-C6烷氧基"是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、戊氧基等。j."囟代烷氧基"是指含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基，其中至少一個氫原子被卣素置換(意即C廣C6卣代烷氧基)。適當卣代烷氧基的實例基包括氯代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟基-2-氯-乙氧基、5-氟-己氧基、3-二氟-異丙氧基、3-氯-異丁氧基等。k."C廣C6硫代烷基"是指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其通過疏原子連接至所指示的苯基環(意即-S-甲基、-S-乙基、S-異丙基等)。1.任選被取代的"(C6-Cio)芳基"意指含有6至10個碳原子的環狀芳族烴。芳基的實例包括苯基、萘基及聯苯基。該芳基部分可任選被至多4個非氫取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、(Cl-C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、被一個或多個卣素取代的(C廣C2)烷基、被一個或多個卣素取代的(Ci-C2)烷氧基、-C(O)-R2、-C(O)-0-R2、SR2、S02R2及NR2R3。112與113各自獨立地表示Ci-C6烷基或氫。這些取代基可為相同或不同，且可位於所述環的化學上可允許的任何位置處。m.任選被取代的"(C3-Cio)環烷基"是指飽和或部分飽和的單環狀、雙環狀或三環狀烷基部分，其中各環狀部分具有3至10個碳原子。環烷基部分的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基等。該環烷基可任選被取代，其中至多4個氫原子被取代基置換，該取代基選自卣素、氰基、硝基、羥基、(C廣C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、被一個或多個卣素取代的(Ci-C2)烷基、被一個或多個卣素取代的(Ci-C2)烷氧基、-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、SR2、S02R2及Nr2r3，其中r2與R3如上所定義。n."雜芳基"是指芳族環，具有一個或多個選自氧、氮及疏的雜原子。更具體而言，其是指5-或6-元環，含有l、2、3或4個氮原子；1個氧原子；l個硫原子；l個氮與l個疏原子；l個氮與l個氧原子；2個氮原子與l個氧原子；或2個氮原子與1個硫原子。5-元環具有2個雙鍵，而6-元環具有3個雙鍵。術語雜芳基亦包括雙環狀基團，其中雜芳基環稠合至苯環、雜環、環烷基環或另一個雜芳基環。該雜芳基環系統的實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、嗥吩基、咪唑基、唑基、吲咮基、噻唑基、吡唑基、p比"定基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、苯並咬喃、四唑、異會啉基、二唑基、漆二唑基、異噢唑基、異鳴唑基、三唑基、苯並[b]噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯並唑基、7-苯並咪唑基或苯並噻唑基。o."雜芳基，其任選被取代"是指如剛才在上文所定義的雜芳基部分，其中雜芳基部分的至多4個碳原子可被取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、氰基、硝基、羥基、(Ci-C6)烷基、(Ci-C6)烷氧基、被一個或多個卣素取代的(Cl-C2)烷基、被一個或多個卣素取代的(C!-C2)烷氧基、S02R2-C(0)-r2、-C(0)-0-r2、Sr2及Nr2r3，其中r2與R3如上所定義。p."雜環"或"雜環狀環"是指任何3-或4-元環，含有選自氧、氮及疏的雜原子；或5-，6-，7-，8-，9-或10-元環，含有l、2或3個氮原子；l個氧原子；l個硫原子；l個氮與l個硫原子；l個氮與l個氧原子；在非相鄰位置處的2個氧原子；在非相鄰位置處的l個氧與l個硫原子；或在非相鄰位置處的2個硫原子。5-元環具有0至l個雙鍵，6-與7-元環具有0至2個雙鍵，而8、9或10元環可具有0、1、2或3個雙鍵。術語"雜環族"亦包括雙環狀基團，其中任何上述雜環稠合至苯環、環己烷或環戊垸環或另一個雜環(例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基或苯並噻吩基等)。雜環族類包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌咬基、哌嗪基、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉基、異鉻醯基、喹啉基、四氫三嗪、四氫吡唑、二氫-氧雜硫醇(oxathiol)-4-基、二氫-1H-異吲哚、四氫-唑基、四氫-噁嗪基、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧環戊烯基、八氫苯並呋喃基、八氫苯並咪唑基及八氫苯並噻唑基。q."雜環族，其任選被取代"是指如剛才在上文所定義的雜環族部分，其中雜環部分的至多4個碳原子可被取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、氰基、硝基、羥基、(Ci-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、被一個或多個囟素取代的(Ci-C2)烷基、被一個或多個鹵素取代的(Ci-C2)烷氧基、-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、SR2、S02R2及Nr2r3，其中W與I^如上所定義。在該雜環內的任何氮原子可任選被(Ci-C6)烷基取代，如果該取代為化學上允許時。r.雌激素激動劑在本文中被定義為能夠結合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，並於一個或多個組織中模擬雌激素作用的化學化合物。s.雌激素拮抗劑在本文中被定義為能夠結合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，並於一個或多個組織中阻斷雌激素作用的化學化合物。t.雌激素部分激動劑被定義為能夠結合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，並誘發與具有較弱雌激素受體親和力的雌激素樣物質一致的藥理學響應的化學化合物。u.雌激素組織選擇性激動劑被定義為能夠結合至哺乳動物組織中的雌激素受體位點，並在一些但並非所有組織中，或在較大或較小程度上在一些組織中，誘發與雌激素受體激動劑一致的藥理學響應的化學化合物。v."藥學上可接受，，意指適合在哺乳動物中或在其上使用。w."鹽，，欲指藥學上可接受的鹽，以及適用於工業方法例如化合物製備中的鹽。x."藥學上可接受的鹽"欲指無論是"藥學上可接受的酸加成鹽，，或"藥學上可接受的鹼加成鹽"，取決於化合物的實際結構。y."藥學上可接受的酸加成鹽"意欲適用於以式I表示的鹼性化合物或任何其中間體的任何無毒性有機或無機酸加成鹽。形成適當鹽的說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及酸金屬鹽，例如正磷酸一氫鈉與疏酸氫鉀。形成適當鹽的說明性有機酸包括單-、二-及三羧酸類。該類酸的說明性例子為例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯曱酸、羥基-苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、對-曱苯磺酸，以及磺酸類，例如甲磺酸與2-羥基乙烷磺酸。這類鹽可以水合的或實質上無水的形式存在。一般而言，這些化合物的酸加成鹽可溶於水及各種親水性有機溶劑中。z."藥學上可接受的鹼加成鹽"意欲適用於以式I表示的化合物或任何其中間體的任何無毒性有機或無機鹼性加成鹽。形成適當鹽的說明性鹼類，包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如鈉、鉀、鈣、鎂或鋇氫氧化物；氨，以及脂族、脂環族或芳族有機胺類，例如甲胺、二甲胺、三曱胺及甲基吡澱。aa."式I化合物"、"本發明化合物"及"化合物"可在整個申請中交換使用，且應被視為同義的。bb."患者"是指溫血動物，例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩、短尾猴及人類。cc."治療"是指化合物緩解、減輕或減緩患者疾病(或病症)或與該疾病有關的任何組織傷害進展的能力。dd."異構體"意指如下文定義的"立體異構體"與"幾何異構體"。ee."立體異構體"意指具有一個或多個手性中心的化合物，且各中心可以R或S構型存在。立體異構體包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式，以及外消旋物及其混合物。ff."幾何異構體"意指可以順、反、對側(anti)、反式(entgegen)(E)及順式(zusanmien)(Z)形式存在的化合物及其混合物。某些式(I)化合物可以幾何異構體存在。式(I)化合物可具有一個或多個不對稱中心，因此以兩種或更多種立體異構形式存在。本發明包括式(I)化合物的所有單獨立體異構體與幾何異構體及其混合物。單獨對映異構體可通過手性性分離，利用可利用的合成結構單元在合成中併入具有適當立體化學的相關不對稱中心，或以非手性合成結構單元開始通過不對稱合成而獲得。此外，本發明化合物可以未溶劑化合的形式以及與藥學上可接受的溶劑，例如水、乙醇等溶劑化合的形式存在。這些化合物亦可以一種或多種結晶性狀態，意即多晶型物存在，或它們可以無定形固體形式存在。所有此類形式都被權利要求所涵蓋。所有式I化合物均為異P惡唑衍生物。為進一步舉例說明本發明，將關於此環及其取代型式的編號系統顯示如於異"惡唑環的位置3總是被苯環取代，該苯環在4'-位置被羥基(或本領域中已知的任何其它適當保護基)取代。此苯環可如上述任選進一步被取代。異鳴唑環的位置4亦將被苯環取代。如上文所描繪，此苯環將不會被取代。異噁唑環的位置5被環丙基部分取代。此環丙基部分可如上文所描繪任選被取代基A取代。A可結合至環丙基環的l'、2'或3'的任何位置(典型地為位置IO。本發明的更特定實施方案包括式I化合物，其中i)其中xi不存在，且X表示氫，ii)其中xi不存在，X表示氫，且A表示任選被取代的Ci-C6烷基，iii)其中xi不存在，X表示氫，且A表示羥烷基，iv)其中X!不存在，X表示氫，而A結合至1'位置，且表示曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基或仲-丁基，其中任何烷基可任選^皮羥基或卣素取代，v)其中X!不存在，X表示氫，而A結合至1'位置，且表示(CH2)Z-C00R，其中z為0或l，且R為(Ci-C6)烷基，其任選被取代，vi)其中X!不存在，X表示氫，而A結合至1'位置，且表示(CH2)zOCOR,其中z為l或2，且R為(Ci-C6)烷基，其任選被取代，或(C3-ClQ)環烷基，vii)其中xi不存在，X表示氫，且A結合至1'位置，且表示(CH2)z-OR，其中z為l、2或3，且R為(C!-C6)烷基，其任選被取代。合成式I化合物可使用類似於本領域中已知用於製備異噍唑類的那些的方法製成。請讀者注意Wakefield，B.J.產物種類9:異噍喳.合成科學(Productclass9:isoxazoles.Sc/e/2ceiy"f力es/s)，11，2002，229-288關於此類反應的描述。下文方案I提供一種此類技術的概論方案I.異喁唑類的一般製備法complexformulaseeoriginaldocumentpage15脫保護反應方案I中的原料為苄基4-羥苯基酮(xi為H)，其結構表示為如上化合物l。此化合物可市購獲得。其合成的方法描述於合成通信期刊C咖/zW7/c"/o/^人33(14)，2003，2519-2530;有機化學期刊(V卯r"a7ofOrga/2/cC力e邁/〃/y乂，65(8),2000，2322-2330;re"a力e^ro/，56(37)，2000，7199-7203;5>/27e〃，(12)，2000,1777-1778中。合成中的起始步驟是將保護基(Pg)放置在化合物l的羥基官能團上，如上文步驟A中所描繪。可利用任何數目的已知保護基。實例包括叔-丁基二曱基矽烷基("TBDMS")、甲氧基曱基("MOM")、甲基、千基等。請讀者注意T.W.Greene,有機合成的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，JohnWiley&Sons,NewYork,1991，關於可能保護基的描述，以及將此類基團放置在化合物l上的方法。或者，可省略保護反應，且可直接在化合物l上進行被描繪於步驟B中的肝形成反應。在步驟B中，化合物2的酮使用本領域中已知的技術，被轉化成肟官能團。請讀者注意"化學上的最近進展，國際有機製備與程序Uecentadvanceinthechemistryofoxime，OrganicPreparationsandProceduresInternational)"(2000)，32(3)，235-264，關於此類反應的描述。典型地，使化合物2與過量鹼例如乙酸鈉，於室溫下，在質子性溶劑例如乙醇中接觸。然後，引進過量羥胺鹽酸鹽，並將反應物攪拌一段足夠時間，以使反應進行至完成。所要的產物，化合物3，可通過如本領域中已知的萃取、蒸發、過濾等，自反應區中回收。化合物3可任選被純化，或可將此粗製物直接使用在步驟C中。可利用任何數目的已知純化技術(例如HPLC、MPLC、結晶、重結晶等)。在步驟C中進行一種形成異喁唑環的前體的反應，該異喁唑環為所有式I化合物的組分(意即5-羥基異p惡唑啉)。此異p惡唑環可使用類似於本領域中已知的技術形成。請讀者注意化學與藥物公報(^力e/z/ca/》屍力ar則cew〃ca/^/"e〃/,，36(8)，1988，3142-6;雜環化學期刊(7o則a/of射e，7"/cC力e/z^."r/入22(2)，1985，501-4;雜環r^e^roc7"esJ，23(3)，1985,571-83關於此類反應的描述。典型地，首先使化合物3與過量強鹼例如正-丁基鋰，在降低的溫度下，於非質子性溶劑中接觸，以允許肟的去質子化作用。一旦化合物3被去質子化，即將一當量或多當量通過化合物4所述的環丙基衍生物添加至反應中。將反應物在降低的溫度下攪拌，直到使反應完成為止。所要的產物，化合物5，可通過如本領域中已知的萃取、蒸發、蒸餾等，從反應中分離。化合物5可任選通過色譜法或其它本領域中已知的技術純化。如由化合物4所述的環丙基衍生物提供在最終化合物中異噍唑環5-位置處的取代基。A'應表示終產物中所要的部分，或可在任選步驟E中容易地被轉變成所要取代基的部分。此類環丙基衍生物為本領域中已知。在步驟D中，位於5-羥基異嚙唑啉環5位置處的羥基部分被消除，以允許產生所要的異喁唑。這可通過使化合物5與強酸例如對-曱苯磺酸，在高溫(意即回流)下接觸一段足夠時間，以使反應進行至完成來實現。通過化合物6所描述的所要產物可通過如本領域中已知的萃取、蒸發、蒸餾等，從反應中分離。化合物6可任選通過色譜法或其它本領域中已知的技術純化。在步驟E中進行的反應數目及進行這些反應的順序將取決於所要的終產物，以及A'是否表示終產物中所需要的取代基。若A'表示終產物中所要的部分，則使化合物6經受去除保護反應，其中將保護基Pg自分子中移除。此脫保護可按本領域中所已知的方式進行。典型地，使化合物6與酸例如鹽酸，在高溫下接觸一段足夠時間，以允許反應進行至完成。所要的式I產物可通過如本領域中已知的萃取、蒸發、蒸餾等，從反應中分離。此化合物可接著通過色譜法或其它本領域中已知的技術純化。若A'不表示最後部分，則將進行一種或多種反應以產生終產物。將此類官能團併入環丙基環上的方法為本領域中已知。作為說明性實例，下文方案II描述醇類、酯類、硫醚類、磺酸酯類、胺類、酮類、醯胺類等的製備，且提供文獻引證，其提供進行此類反應的一般化方法。方案II.一般任選官能化作用(得自方案I的步驟E)dZakharkin，L.I.;Khorlina，I.M.，refra力ecfro刀Zefters,1962，619-20。BSingh,Jaimala等人/0i/r/2a//wer/VaA〃"力eC力e邁/e(Weinheim，Germany),2000，342(4)，340—347。CWills,Martin;Ha謎douche，Jerome.藥物發現與發展的現4亍見解frwrrei3f//3/riyg//scoyery《Zeye/opyze/2tJ，2002，5(6)，881-891。DMarch,高等有才幾化學期子寸(AdvancedOrganicChemistry)，第三版，JohnWiley&Sons,1985，第444頁。E同前出處，第816-822頁。FTidwell,ThomasT.有機反應(NewYork)(1990)，39，297-572。GHudson,R.F.C力/歷/a，1961,15，394-399。HMarch,高等有才幾化學期刊，第三版，JohnWiley&Sons,1985,第342-343頁。同前出處，第360-362頁。同前出處，第364-366頁。同前出處，第798-800頁。醫療與美容用途正如上文所述，式I化合物為雌激素受體調節劑，且可用於減輕雌激素反應性病症、疾病等。為顯示上述治療性質，化合物必須以足夠調節雌激素受體活化作用的量給予。此量可依被治療的特定疾病/症狀、患者的疾病/症狀的嚴重性、患者、被給予的特定化合物、給藥途徑及在患者內的其它潛在疾病狀態的存在等而改變。當系統地給藥時，化合物典型地在劑量範圍為約O.1毫克/千克/天至約1000毫克/千克/天，對上文所列示的任何疾病或症狀顯現其作用。重複的每日給藥可能是所期望，且將根據上文所概述的症狀而改變。本發明化合物可通過多種途徑給予。其可以口服方式給藥。這些化合物亦可以腸胃外方式(意即皮下方式、靜脈內方式、肌內方式、腹膜內方式或鞘內方式)、直腸方式或局部方式給藥。在典型實施方案中，化合物以局部方式給藥。局部給藥尤其適於皮膚症狀，例如皺紋、光傷害、過量皮脂等。此劑量將會改變，但作為一般指引，化合物將存在於皮膚上可接受的栽體中，其量為約O.01至50w/w%，且更典型地為約O.I至IOw/w%。此皮膚製劑將每日1至4次被塗敷至受感染區域。"皮膚上可接受"是指可被塗敷至皮膚或毛髮，且將允許藥物擴散至作用位置的載體。更具體而言，其是指其中需要調節雌激素受體活化作用的位置。如上文所提及，衰老可對皮膚的外觀具有不利影響。此可因環境因素而更為惡化，例如頻繁太陽浴、使用曬黑沙龍、抽菸等。衰老與降低的雌激素含量可造成呈現皺紋、枯萎、多斑點、受光傷害等的皮膚。衰老與降低的雌激素含量亦與真皮及表皮組織中的生理學與生物化學變化有關聯。其包括降低角質形成細胞的有絲分裂速率、真皮厚度上的改變、減少糖胺聚糖、降低可溶性膠原，以及減少羥脯氨酸的尿排洩，其為降低膠原轉換的一種度量方式。胞外成分合成上的降低會導致上述美容問題。式I化合物可用於抵抗衰老與雌激素水平降低的作用。這些化合物將刺激纖維母細胞中的有絲分裂，導致增加膠原、彈性蛋白及糖胺聚糖的含量。其依次將逐漸導致真皮厚度上的增加、提高的彈性、經改良的溼度等。其依次將導致經提升的主觀性外觀(意即皺紋的減輕)。這些化合物亦可以局部方式使用，以減少皮脂產生。皮脂由三酸甘油酯類、蠟酯類、脂肪酸類、甾醇酯類及角篁烯所組成。皮脂在皮脂腺的腺胞細胞中產生，且當這些細胞衰老時會蓄積。成熟時，腺胞細胞會溶解，釋出皮脂進入腔管中，以致其可被沉積在皮膚表面上。在一些個體中，過量皮脂被分泌至皮膚上。這可具有許多不利結果。其可更加重痤療，因為皮脂為;^y^丙^7f芽f/V0/7/0/7&C/^iV'Wi7ac"esj的主要食物來源，該桿菌為痤瘡的病因劑。其可造成皮膚具有油膩外觀，典型地被認為是美容上不討人喜歡的。皮脂的形成通過生長因子與多種激素包括雌激素所調節。雌激素從而對皮脂腺施加其影響的細胞與分子機制，尚未完全被闡明。但是，臨床經驗考證雌激素具有對皮脂生產的影響。因此，式I化合物抑制皮脂的分泌，且因此降低皮脂在皮膚表面上的量。該化合物可用於治療多種皮膚疾病，例如痤瘡或皮脂溢性皮炎。除了治療與過量皮脂生產有關的疾病以外，該化合物亦可用於達到美容的作用。有些消費者認為它們為活動過度皮脂腺所苦惱。他們感覺其皮膚為油性，且因此不引人注目。這些個體可利用式I化合物，以降低其皮膚上皮脂的量。降低皮脂的分泌將在受此種症狀折磨的個體中減輕油性皮膚。亦可使用這些化合物以治療皮脂增生。皮脂增生為關於在中年與年長者的皮膚上所見的皮脂腺擴大所使用的術語。其最典型地發生在前額或面頰上。雖然這些擴大的腺並非有害，但許多個體感覺其在美觀上不吸引人。異維A酸會降低皮脂分泌，已被證實會降低這些擴大腺的大小。因此，通過降低皮脂分泌，這些化合物亦將減輕皮脂增生。除了治療皮膚病症以外，這些化合物可系統性地用以治療至少部分因雌激素不足或過量所介導的病症、障礙或疾病狀態。本發明的化合物可用於治療近絕經、絕經或絕經後患者，其中所產生內源雌激素的含量大為減少。絕經一般被定義為最後自然月經期間，且其特徵為卵巢功能的停止，導致循環雌激素在血流中的實質減少。在本文中使用的絕經亦包括減少雌激素產生的情況，其可在手術上、化學上或因導致卵巢功能的過早減少或停止的疾病狀態所造成。本發明化合物亦可用於抑制或治療雌激素缺乏的其它作用，包括熱潮紅、陰道或外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道乾燥、搔癢、性交困難、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿道感染。其它生殖道用途包括治療或抑制機能障礙性子宮出血。這些化合物亦可用於治療或抑制子宮內膜異位。本發明化合物亦可用於抑制或治療阿爾茨海默氏疾病、認知衰退、性慾減退、老年痴呆症、神經變性障礙、抑鬱、焦慮、失眠症、精神分裂症及不孕症。本發明化合物亦可用於治療或抑制良性或惡性異常組織生長，包括腎小球硬化、前列腺肥大、子宮平滑肌瘤、乳癌、硬皮病、纖維瘤病、子宮內膜癌、多嚢卵巢症候群、子宮內膜息肉、良性乳房疾病、子宮內膜異位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、結腸癌，CNS癌症，例如神經膠質瘤或成星形細胞瘤。本發明化合物可用於降低膽固醇、三酸甘油酯、Lp(a)及LDL水平；抑制或治療高膽固醇血、血脂過多、心血管疾病、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、再狹窄及血管痙攣，且抑制由導致免疫所介導的血管傷害的細胞事件引起的血管壁損害。本發明化合物亦可用於治療與發炎或自身免疫疾病有關的病症，包括炎性腸病(局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、不確定性結腸炎)、關節炎(類風溼性關節炎、脊推關節病、骨關節炎)、胸膜炎、缺血/再灌注損傷(例如中風、移植排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨細胞動脈炎、前列腺炎、葡萄膜炎、牛皮癬、多發性硬化、系統性紅斑狼療及敗血病。本發明化合物亦可用於治療或抑制眼睛障礙，包括白內障、葡萄膜炎及斑點變性。本發明化合物亦可用於治療或抑制代謝紊亂，例如脂質代謝的II型糖尿病、食慾(例如神經性厭食與貪食)。本發明中的化合物亦可用於治療或抑制出血障礙，例如遺傳性出血毛細管擴張、機能障礙子宮出血，以及對抗出血性休克。本發明化合物可用於其中閉經為有利的疾病狀態中，例如白血病、子宮內膜剝落、慢性腎或肝病或凝血疾病或障礙。本發明化合物可作為避孕藥劑使用，特別是當與孕激素聯用時。這些化合物亦可用於刺激傷口癒合。製劑若需要，可直接地給予這些化合物，且無需任何載體。但是，為便於給藥，典型地將其配製至藥物載體中。同樣地，其最典型地被配製至皮膚用或美容用載體中。在本申請中，術語"皮膚用栽體"與"美容，，用載體被交換地使用。其是指經設計以供直接給予於皮膚或毛髮上的製劑。藥物與美容組合物可利用本領域中已知的技術製造。典型地，將有效量的化合物與藥學上/美容上可接受的載體互混。對口服給藥而言，化合物可被配製成固體或液體製劑，例如膠嚢、丸劑、片劑、錠劑、熔融體、粉末、懸浮液或乳化液。固體單位劑型可為一般明膠類型的膠嚢，含有例如表面活性劑、潤滑劑，以及惰性填料，例如乳糖、蔗糖及玉米澱粉，或其可為持續釋出製劑。在另一個實施方案中，可將式I化合物與常規片劑基料例如乳糖、蔗糖及玉米澱粉一起壓片，且聯用粘合劑，例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠，崩解劑，例如馬鈴薯澱粉或海藻酸，以及潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸鎂。液體製劑通過使活性成分溶解於水性或非水性藥學上可接受的溶劑中而製成，其亦可含有如本領域中已知的懸浮劑、增甜劑、矯味劑及防腐劑。對腸胃外給藥而言，可使化合物溶於生理學上可接受的藥物載體中，且以溶液或懸浮液給予。適當藥物栽體的說明性實例為水、鹽水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇，或動物、植物性或合成來源的油類。藥物載體亦可含有如本領域中所已知的防腐劑、緩衝劑等。當化合物以鞘內方式給予時，亦可使其溶於如本領域中所已知的腦脊髓液中。本發明化合物典型地以局部方式給藥。當在本文中使用時，局部是指化合物(及任選的載體)直接應用至皮膚及/或毛髮。根據本發明的局部組合物可呈溶液、洗劑、藥膏、乳膏、軟青、脂質體、噴霧劑、凝膠劑、泡沫物、滾筒棒形式，或例行性地使用於皮膚病學中的任何其它製劑。因此，進一步的實施方案涉及美容組合物或藥物組合物，特別是皮膚組合物，其包含至少一種對應於上文式I的化合物。此種皮膚組合物將含有與皮膚上可接受的載體混合的o.001%至10%w/wy。的化合物，且更典型地為O.l至5w/w。/。的化合物。此種組合物典型地將^f皮應用每曰1至4次。請讀者注意Remington氏藥物科學(Remington，sPharmaceuticalScience)，第17版，Mack出版公司(Easton，PA)，關於如何製備此類製劑的討論。根據常用方法製成這些組合物。在根據本發明的皮膚組合物中，各種組分的量為在所考慮領域中所常規使用的量。含有本發明化合物的藥物與美容品，典型地被包裝以供零售分銷(意即製造品)。此種該製造品以指示患者如何使用該產物的方式進行標識及包裝。此類說明書包括欲被治療的症狀、治療的持續時間、服藥時間表等。式I化合物亦可與任何惰性栽體互混，且被使用於實驗室檢測中，以測定化合物在患者的血清、尿液等內的濃度，正如本領域中所已知的。這些化合物亦可作為研究工具使用。具體實施方式實施例在上文討論與下文實施例中，下列縮寫具有下述含義。若縮寫未被定義，則其具有其一般所接受的含義。化學試劑與溶劑ACN=乙腈BuU或nBuLi=正-丁基鋰CDI=i，r-羰基二咪唑DCC=1,3-二環己基碳二亞胺DCM-二氯甲烷DIBAL-H=氬化二異丁基鋁DMA=N，N-二曱基乙醯胺腿P=4-二甲氨基p比咬DMF=N，N-二曱基甲醯胺DMSO=二曱亞碸EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇HC1=鹽酸IPA=異丙醇IBx=1-羥基-1,2-苯並碘氧戊環(benziodoxo1)-3(1H)-酮1-氧化物LDA=二異丙基氨基鋰MeOH=甲醇MTBE=曱基叔丁基醚NaOAc=乙酸鈉NMP=l-曱基-2-吡咯烷酮p-TsOH=對-曱苯磺酸p-TsOHH20=對-曱苯磺酸一水合物pyr=吡啶TBAF=氟化四丁銨TBDMSC1=氯化叔-丁基二曱基矽烷TFA-三氟乙酸TFAA=三氟乙酸酐THF=四氫p夫喃MSOH-曱磺酸TSOH-甲苯磺酸化學官能團Ac=乙醯基AcO=乙醯氧基BOC或Boc-*又-丁氧羰基CBZ-千氧羰基Et=乙基EtO-乙氧基LG-離去基團Me-曱基MeO=甲氧基MOM=甲氧基曱基Pg=保護基TBDMS或TBS=4又-丁基二曱基矽烷基色鐠法HPLC=高壓液相色鐠法LC/MS或LCMS=液相色譜法-質譜法MPLC=中壓液相色語法p-TLC=製備性薄層色譜法TLC=薄層色譜法質普法APCI大氣壓力化學電離APCI+大氣壓力化學電離APCI一正離子化大氣壓力化學電離ESI負離子化ES+電噴霧離子化ES—電噴霧正離子化max最高(最大)MSm/z核磁共振bdbmbsddddqdtHzmMHz腿qs度量單位eq.ghM%meqmgminmlmmmmol=質譜法=質荷比(m/e)==寬二重峰=寬多重峰=寬單峰=二重峰=二重峰的二重峰=四重峰的二重峰=三重峰的二重峰=赫茲=偶合常數=多重峰=百萬赫茲=核磁共振=四重峰-單重峰=當量=克=小時-摩爾濃度=摩爾百分比=毫當量=毫克=分鐘=毫升-毫米=毫摩爾S=當量濃度JUL=微升其它o/n=過夜rt=室溫v/v=體積—對-體積比用於實施例中的一般分析方法敘述於下文，除非另有特別敘述，否則熔點在Thomas-HooverUni-Melt或MettlerToledo熔點測定裝置上測定，且未經校正。400MHz4(與IOOMHz13C)NMR光譜在裝有一個ATB探針、兩個RF通道及一個Zymark的SMS-100試樣變換器的VarianInova光譜4義上獲得。光譜一般性地於25。C下獲取。採用自動化H2梯度補償，自動化閉鎖自動增進例行工作。對1D實驗，試樣通常在20Hz下旋轉。！HNMR光譜使用450尖端角度脈衝、1.0秒再循環延遲及16次掃描，在O.2Hz/點的解析度下獲取。獲取窗口典型地為6400Hz，從+M至-2ppm(參考TMS@0ppm)，且處理未使用線條變寬。典型獲取時間為100秒。19FNMR光譜使用30-度尖端角度脈沖、1.0秒再循環延遲及16次掃描，在O.6Hz/點的解析度下獲取。獲取窗口典型地為82KHz，從+20至-200ppm(參考CFCl3s0PPm)，且處理使用0.6Hz線條變寬。典型獲取時間為40秒。規則i3CNMR光譜使用450尖端角度脈衝、0.2秒再循環延遲及512次掃描，在0.7Hz/點的解析度下獲取。光譜寬度典型地為23KHz，從+220至-10ppm(參考TMS⑨0ppm)。質子去偶合作用連續地施加，且O.7Hz線條變寬在處理期間施加。典型獲取時間為102分鐘。正與負離子大氣壓力化學電離(APCI)質譜在以開放通路模式操作的MicromassPlatformLC質i瞽4義上獲得。試樣通過迴路注射，4吏用Gilson215自動取樣器，引進至80:20乙腈水的流動相中，在200微升/分鐘下流動，通過Hewlett-PackardHP1100HPLC傳輸。質譜儀源與探針溫度分別為150。C與450。C。圓錐體電壓典型地為15V，同時電暈針在正離子中被保持於3.5kV下，且在負離子模式中為3.0kV。正與負離子電噴霧離子化(ES)質譜在WatersMicromassZQ單一四極質譜儀上獲得。特定旋轉在589毫微米下，於PerkinElmer341型或Rudolph研究分析模式AutopolIV偏光計上，於25。C下度量。液相色譜質譜法在AgUentLC-MSD儀器上，使用50x4.6毫米PhenomenexDevelosilCombiRP3柱，在45。C下，以及具有O.1%甲酸的乙腈與水的梯度(98，90，70，50，25或10至2°/。水，歷經3.5分鐘，然後保持O.5分鐘)進行，測量254與214毫微米下的吸光率。HPLC使用150x4.6毫米PhenomenexLuna5微米C18反相柱，或150x4.6毫米ACE5微米C18反相柱進行，以及具有O.1%TFA或曱酸的水與乙腈的梯度(典型地為80:20至90:10，歷經15分鐘)，使用1.5毫升/分鐘流速，測量280、254及214毫微米下的吸光率。P車歹寸式製備型HPIX在150x21.2毫米PhenomenexUmaC18鬥主上，以具有O.1%甲酸的乙腈與水的梯度洗脫，或150x21.2毫米GeminiCl8柱，以具有O.1%氫氧化銨的乙腈與水的梯度洗脫而進行。分析手性HPLC使用150x4.6毫米ChiralcelOJ-H柱，以及己烷與異丙醇的梯度進行。製備型手性HPLC使用250x21.2毫米ChiralcelOJ-H柱，以及己烷與異丙醇的梯度，或通過超臨界流體色譜法，於250x21.2毫米ChilralcelOJ-H柱上，以及甲醇與二氧化碳的梯度進行。急驟色譜法使用預填充矽膠柱(Analogix，Isco或Biotage)進行，典型地以己烷與乙酸乙酯的梯度洗脫，除非另有指出。實施例l實施例1說明反應方案I的步驟A-E，其中A'在步驟E中經修飾，以引進所要的部分至環丙基環上。在此實施例中所產生的中間體被使用於後續實施例中，且在後續實施例中通過下文所示的字母指稱。方案III.實施例l，化合物A-E的製備complexformulaseeoriginaldocumentpage29步驟A)化合物A:1-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氣基)-苯基]-2-苯基-乙裡向正在攪拌的包含苄基4-羥基苯基酮(650克)的THF(5.5升)溶液中，在室溫及氮氣氣氛下，添加氯化叔-丁基二甲基矽烷(692克，4.59摩爾)與咪唑(354克)。將反應混合物攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。使蒸發物溶於乙醚中，以水及鹽水洗滌，以無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到固體。將固體以戊烷研製。通過過濾收集經研製的固體，得到固體(850克)。使濾液在減壓下濃縮，獲得固體。將此固體以戊烷研製，並通過過濾收集所形成的固體，以提供第二份收取的固體產物(108克)，其提供總計958克化合物A。步驟B)化合物B:l-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將向正在攪拌的包含1-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮(化合物A，955克)的乙醇(8升)懸浮液中添加吡啶(4升)與羥胺鹽酸鹽(610克)。將所形成的混合物於100'C下加熱兩小時，並接著在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘留物，使其溶於乙酸乙酯中。將溶液以5%檸檬酸水溶液與鹽水洗滌。分離有機層，以無水Na2SO4千燥，並在減壓下濃縮。將濃縮物以戊烷研製。通過過濾收集經研製的固體，得到固體產物(480克)。於減壓下濃縮濾液，並將該濃縮物以戊烷研製。通過過濾收集固體，以提供固體產物的另一份收取產物(320克)，其提供總計800克化合物B。步驟C)化合物C:1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異鳴唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯在裝有磁攪拌棒、氮氣入口閥及數字溫度計探針與添液漏鬥的經烘箱乾燥過的l升三頸燒瓶中已裝填1-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟(化合物B，26.6克)與無水THF(140毫升)。將反應容器浸沒於裝有溫度計讀數為-18X:的冰-曱醇浴中。使內部溶液溫度冷卻至-9.(TC。逐滴添加包含2.5M正-丁基鋰在己烷中的溶液(31毫升，78毫摩爾)，歷經25分鐘(浴溫-18至-16。C，內部混合物溫度-9.O至-O.6'C)，在此段時間，溶液顏色從添加最初數滴後的黃色轉變成第一個終點時的橘色。當內部混合物溫度被冷卻至-3.3'C(浴溫-14。C)時，將反應混合物攪拌三分鐘。添加另一份31毫升於己烷中的2.5M正-丁基鋰，歷經11分鐘(浴溫-14至-16。C，內部混合物溫度-3.3至-0.3。C，在該時期具有尖峰溫度為+O.2。C)。當內部混合物溫度被冷卻至-10.1°C(浴溫-14。C)時，將反應混合物攪拌31分鐘。添加環丙烷-l，l-二羧酸二甲酯(26.O毫升)，歷經少於一分鐘，獲得內部混合物溫度為+4.6°C(浴溫-13。C)。將反應混合物攪拌一'卜時，並以添加鹽水溶液(IOO毫升)使反應淬滅。分離液層，並使有機相以無水硫酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮，得到油(59.9克)。使產物通過急驟矽膠柱色譜法純化，得到泡沫產物(24.0克)。步驟D)化合物D:1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯使l-[3-(4-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫異噁唑-5-基]環丙烷羧酸甲酯(化合物C，42克)溶於曱苯(IOO毫升)中，且添加對-曱苯磺酸水合物(1.7克)，並漩渦打轉。將混合物於蒸氣浴上加熱，直到內部混合物溫度以數字溫度計測量，被提升至80。C為止。然後，將混合物移離蒸氣浴，並以水(50毫升)處理。使液層振蕩，並分離，且使曱苯相以無水硫酸鎂千燥，以及在減壓下濃縮，得到油，使其通過急驟矽膠柱色諳法純化。經過400克Analogix矽膠柱體，以梯度(100%己烷至35%乙酸乙酯，經過1800毫升或三個柱體積)洗脫，獲得油性產物。使產物溶於氯仿中，並於減壓下再濃縮，得到殘留物，其在高真空下過夜固化成固體產物(32克)。步驟E)化合物E:(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙基)-曱醇於正在攪拌的包含1-[3-(4-{[叔-丁基(二曱基)矽烷基]氧基}苯基)-4-苯基異嚙唑-5-基]環丙烷羧酸曱酯(化合物D,29.9克)的二氯曱烷(200毫升)溶液內，在-78。C及氬氣氣氛下，添加包含1.0M氫化二異丁基鋁在己烷中的溶液。當其逐漸溫熱至10。C過夜時，將反應混合物攪拌。使攪拌中的反應混合物以水水浴冷卻，並以緩慢添加曱醇(50毫升)小心地使反應淬滅。在曱醇添加的五分鐘內，形成稠的白色沉澱物。然後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250毫升)中。添加二氯甲烷以稀釋兩相混合物，並通過真空過濾除去不溶性物質。分離液層，並使二氯甲烷層以無水硫酸鎂乾燥，以及真空過濾。使濾液在減壓下濃縮成油，其在高真空下固化，得到固體產物(25.3克)；MS(APCI+)m/z422(MH+);HPLC:波長(％純度)214毫微米(100%)，254毫微米(100%)，280毫微米(100%);保留時間1.5分鐘；流動相50-2%H20,於3.5分鐘內，停留O.5分鐘，操作時間4分鐘；固定相PhenomenexDevelosilCombiRP350x4.6毫米柱；45°C。實施例24-[5-(l-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異"惡唑-3-基]-苯酚於正在攪拌的包含(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-甲醇(化合物E，實施例l)(18.2克)的四氫呋喃(200毫升)溶液內，在室溫及氮氣氣氛下，添加包含氟化四丁銨的四氬吹喃l.0M溶液(45.3毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(l:lv/v)洗脫，獲得12克殘留物。使殘留物溶於溫熱甲醇中。己烷的添加造成固體的沉澱，將其通過過濾收集(ll克)。使固體再溶於溫熱曱醇中，並以己烷再一次沉澱，得到新收取的固體產物(8.l克)；熔點210-2irC;MS(APCI+)m/z308(MH+)。實施例34-[5-(1-異丙氧基曱基-環丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚試劑的製備三(2-丙醇化(propanolato))磷(l+)四氟硼酸曱酯於包含四氟硼酸三甲基氧鑰(6.0克)在二氯甲烷(50毫升)中的正在攪拌溶液內，在室溫下，慢慢添加亞磷酸三異丙酯(ll毫升)。將所形成的混合物攪拌三小時。使混合物在減壓下濃縮，得到三(2-丙醇化)磷(1+)四氟硼酸甲酯(7.0克)；丄HNMR(橋MHz，CDCl3)55.10(m，3H)，2.20(m，3H)，1.50(d，18H)。標題化合物的製備將包含4-{5-[1-(羥甲基)環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}苯酚(其可按實施例2製成，0.50克)與三(2-丙醇化)磷(l+)四氟硼酸甲酯(7.0克)的混合物，於室溫下攪拌一天。然後，將混合物以甲醇(3毫升)處理，並將混合物倒入水水中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化，得到4-[5-(l-異丙氧基甲基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚(O.43克)；MS(ES+)m/z350(MH+);關於C22H23NO3的元素微量分析°化(計算值/實測值)75.62/75.19，%H6.63/6.76，%N4.01/4.10。實施例4-13一般程序除非另有說明，否則實施例4-13通過下述一般程序製成經保護的酚，例如(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基)-環丙基)-曱醇(實施例1,化合物E)或{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-曱醇(此實施例，偶聯方法C，步驟iii)，與試劑的偶聯，根據偶聯方法A-D之一，獲得合成中間體。合成中間體的脫保護，根據脫保護方法A或脫保護方法B，獲得所要的產物偶聯方法A:於正在攪拌的包含過量的醇衍生物與三苯膦在四氫呋喃的混合物內，在0。C及惰性氣氛下，逐滴添加過量偶氮二羧酸二異丙酯。將混合物攪拌一段時間，並添加限制試劑(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-曱醇(實施例1，化合物E)。將所形成的混合物於室溫下攪拌過夜。然後在減壓下濃縮混合物，並使濃縮物溶於有機溶劑中，例如二氯曱烷或乙酸乙酯。以碳酸氫鈉水溶液洗滌所形成的混合物。於一些實驗中，將有機混合物進一步以水及以鹽水溶液洗滌，然後分離。使有機層以乾燥劑例如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂乾燥，並過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠色鐠法純化，其中流動相包含己烷-乙酸乙酯混合物，得到所要的合成中間體。偶聯方法B:進行方法A，惟將過量的醇衍生物與實施例1化合物E合併添加至包含過量三苯膦與偶氮二羧酸二異丙酯的混合物中。偶聯方法C:步驟i)1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯的製備於包含l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]H-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯(實施例l，化合物C，7.16克)在二氧六環(120毫升)中的混合物中添加濃鹽酸水溶液(30毫升)。使混合物來到IO(TC,歷經三小時。使混合物冷卻，並倒入冰水中。將混合物以碳酸氫鈉處理，並以乙酸乙酯萃取。使有機層以無水疏酸鈉乾燥，並過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色語法純化。以己烷-乙酸乙酯(9:1v/v)洗脫，獲得固體合成中間體，l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(3.23克，9.63毫摩爾)。步驟ii)1-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)_4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯的製備於包含此合成中間體(l.20克)在四氫呋喃(30毫升)的混合物內，在(TC下，添加礦物油懸浮液中的60%氬化鈉(0.22克)。將所形成的混合物於0r下攪拌40分鐘。然後逐滴添加包含氯甲基曱基醚(O.33毫升)的四氬呋喃(3毫升)溶液。將所形成的混合物在0。C下攪拌兩小時。接著將混合物以飽和氯化銨水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到合成中間體，1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(l.54克)。步驟iii){1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基卜曱醇的製備於包含此合成中間體(1.50克)的四氫呋喃(30毫升)混合物內，在0。C下，添加包含氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(1M，5.7毫升)。將混合物於(TC下攪拌一小時，然後以飽和氯化銨水溶液處理。以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，以及過濾。於減壓下濃縮濾液，獲得合成中間體，U-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-甲醇。步驟iv)親電子性加成至{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異噶唑-5-基]-環丙基}-甲醇於包含{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙基}-甲醇(實施例4-13—般程序，偶聯方法C，步驟iii)的溶劑例如四氫呋喃或二氯曱烷混合物內，在o。c下，添加過量鹼，例如礦物油懸浮液中的60。/。氫化鈉或三乙胺。將混合物攪拌一段時間，然後逐滴添加包含過量親電子劑例如碘曱烷或曱磺醯氯的液體。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使混合物接受後處理，其方式是首先以水或例如飽和氯化銨的水溶液處理，並以有機溶劑例如乙酸乙酯或二氯曱烷萃取。使有機層以乾燥劑例如無水疏酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，得到所要的合成中間體。步驟v)合成中間體甲磺酸l-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基甲酯的甲磺酸酯官能團的親核性取代在惰性氣氛下，於經冷卻至(TC的包含過量親核劑，例如2，2，2-三氟乙醇的溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺的混合物中添加過量鹼，例如礦物油懸浮液中的60%氫化鈉，獲得最初反應混合物。將此混合物攪拌少於一小時，並於(TC下，逐滴添加第二種混合物(其在溶劑例如N，N-二甲基曱醯胺或另一種可與最初反應混合物的溶劑溶混的溶劑中包含限制試劑甲磺酸l-[3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基曱酯(實施例4-13—般程序，偶聯方法C，步驟iv))，獲得合併的反應混合物。將合併的反應混合物加熱至例如70。C的溫度，歷經至少一,h時。然後，以溶劑例如乙酸乙酯稀釋合併的反應混合物，並以稀含水酸例如1N鹽酸、水及鹽水溶液洗滌。分離有機層，並以乾燥劑例如無水硫酸鈉乾燥，且過濾，以及在減壓下濃縮，得到所要的合成中間體。偶聯方法D:於正在攪拌的包含限制試劑(1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇(實施例1，化合物E)的溶劑例如四氫呋喃的混合物內，在(TC下，添加過量鹼，例如二異丙基乙胺。於此混合物中，逐滴添加過量親電子體，例如氯甲基甲基醚。將此混合物攪拌超過一小時。然後，以有機溶劑例如乙酸乙酯稀釋混合物，並以稀含水酸例如1N鹽酸、水及鹽水溶液洗滌。分離有機層，並以乾燥劑例如無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色謙法純化。以己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，獲得所要的合成中間體。脫保護方法A:於包含通過偶聯方法A、B及D所製成的任何合成中間體(實施例4-13—般程序)在有機溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中的正在攪拌混合物內，在室溫及惰性氣氛下，以固體或在四氫呋喃中的1M溶液添加過量氟化四丁銨。將混合物攪拌至少30分鐘。任選，接著於激烈攪拌的混合物中，添加鹼水溶液，例如2M碳酸氬鈉溶液，並分離有機層，以乾燥劑例如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂乾燥，以及過濾。在所有情況中，使經水溶液處理或未經處理的有機混合物於減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜、結晶或重結晶純化。於包括色譜法的情況中，以溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的產物。在包括結晶或重結晶的情況中，自溶劑或溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯的結晶或重結晶，獲得所要的產物。脫4呆護方法B:例4-13—般程序)和有機溶劑例如甲醇或溶劑混合物例如曱醇-異丙醇的混合物內，在室溫下，添加過量6N鹽酸溶液。於室溫下，將所形成的混合物攪拌至少一小時。接著將混合物以鹼水溶液例如碳酸氫鈉水溶液處理，並以有機溶劑例如乙酸乙酯萃取。將有機層任選以水及鹽水溶液相繼洗滌。使有機層以乾燥劑例如無水硫酸鈉或疏酸鎂乾燥，並過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法、結晶或重結晶純化。在包括色譜法的情況中，以溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的產物。於包括結晶或重結晶的情況中，自溶劑或溶劑混合物例如己烷-二氯曱烷的結晶或重結晶，獲得所要的產物。實施例44-{5-[1-(2-乙氧基苯氧基甲基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物使用偶聯方法A與脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規格製成偶聯方法A:醇衍生物2-乙氧基苯酚(0.15克)，三苯膦(Q.56克)，偶氮二羧酸二異丙酯(0.28毫升)，(l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-曱醇(O.30克)，所獲得的合成中間體3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-5-[1-(2-乙氧基苯氧基甲基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑(0.20克)脫保護方法A合成中間體(O.20克)溶劑二氯曱烷(20毫升)氟化四丁銨(O.12克)所獲得的標題化合物0.12克炫點148-149。C;MS(ES+)m/z428(MH+)。實施例54-{5-[1-(2-氟基-6-三氟甲氣基-苯氧基曱基)_環丙基]-4-苯基-異噍唑-3-基}-苯酚標題化合物根據實施例4中所述的程序，但是以2-氟-6-三氟甲氧基苯酚取代2-乙氧基苯酚而製成；熔點132-133。C;MS(ES+)m/z486(MH+)。實施例64-{5-[1-(2-乙氧基吡啶-3-基氧基曱基)-環丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚標題化合物(0.052克)根據實施例4中所述的程序，以2-乙氧基吡啶-3-醇取代2-乙氧基苯酚而製成；熔點190-192°C;MS(ES+)m/z429(MH+)。實施例74-{5-[1-(2-氟-6-曱氧基-苯氧基曱基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物使用偶聯方法B及脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規格製成偶聯方法B醇衍生物2-氟-6-曱氧基-苯酚(O.15克)，三苯膦(O.50克)，偶氮二羧酸二異丙酯(O.3毫升)，(l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇(0.40克),所獲得的合成中間體3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基曱基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑(0.28克)脫保護方法A的後續利用，獲得標題化合物；^NMR(400MHz，CDCl3):57.35-7.26(m，7H)，6.95-6.89(m，1H)，6.76-6.75(m，2H)，6.68-6.60(m，2H)，4.87(s，1H)，4.11(s，2H)，3.73(s，3H)，1.01-0.99(m，4H);MS(ES+)m/z432(MH+)。實施例84-[5-(l-曱氧基曱基-環丙基)-4-苯基-異唾唑-3-基]-苯酚標題化合物使用偶聯方法B及脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規格製成偶聯方法C步驟iv){1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基}-甲醇(O.406克)溶劑四氫呋喃(15毫升)鹼礦物油懸浮液中的60%氫化鈉(0.052克)親電子體碘甲烷(O.075毫升)脫保護方法B得自偶聯方法C的合成中間體(O.170克)溶劑混合物甲醇-異丙醇(2:1v/v，6毫升)所獲得的標題化合物0.120克丄H纖(400MHz，CDCl3)5:7.30(m，7H)，6.72(d，2H)，5.10(s，1H)，3.42(s，2H)，3.20(s，3H)，1.00(m,2H)，0.85(m，2H);MS(ES+)m/z322(MH+)實施例94-[4-苯基-5-(1-丙氧基曱基-環丙基)-異嗜唑-3-基]-苯酚標題化合物(0.21克)根據實施例8中所述的程序，但以碘化丙烷取代碘曱烷而製成；熔點111-112。C;4-NMR(400MHz,CDCl3)57.38(m，4H)，7.26(ra，3H)，6.76(d，2H),3.51(s，2H)，3.26(t，2H)，1.56(m,2H),0.98(m，2H),0.84(m,5H)。實施例IO4-[5-(1-甲氧基曱氧基曱基-環丙基)-4-苯基-異"惡唑-3-基]-苯變標題化合物使用偶聯方法D及脫保護方法A中所述的一般程序，使用下述規格製成偶聯方法D(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-曱醇(O.21克)溶劑四氫呋喃(2毫升)鹼二異丙基乙胺(O.l毫升)親電子體氯甲基曱基醚(O.056毫升)脫保護方法A得自偶聯方法D的合成中間體(0.23克)溶劑四氫呋喃(4毫升)氟化四丁銨(O.14克)所獲得的標題化合物0.15克丄H-NMR(400MHz，CDC13)57.38-7.22(m，7H)，6.78(d，2H)，4.44(s，2H)，3.38(s，2H)，3.24(s，3H)，0.99(m，2H)，0.92(m，2H)實施例ll4-{4-苯基-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-環丙基]-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物使用偶聯方法C及脫保護方法B中所述的一般程序，使用下述規格製成偶聯方法C(使用任選步驟v)步驟iv){1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-曱醇(4.42克)溶劑二氯曱烷(50毫升)鹼三乙胺(2.18毫升)親電子體甲磺醯氯(1.24毫升)所獲得的合成中間體甲磺酸l-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基曱酯(此步驟的產物，5.40克)步驟v)甲磺酸l-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基曱酯(步驟iv的產物，0.33克)親核劑:2，2，2-三氟-乙醇(0.28毫升)溶劑N，N-二曱基甲醯胺鹼礦物油懸浮液中的60%氫化鈉(0.07克)所獲得的合成中間體(此步驟的產物，0.35克)M/f呆護方法B得自偶聯方法C的合成中間體(步驟v的產物，0.35克)所獲得的標題化合物0.23克熔點112-113°C;!H-腿(400MHz，CDCl3)57.41-7.32(m,7H)，6.87(d，2H)，5.20(s，1H)，3.62(m，4H)，1.02(m，2H),0.96(m，2H)。實施例124-{5-[1-(2-曱基-吡啶-3-基氧基甲基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基)-苯酚標題化合物(0.26克)根據實施例11中所述的程序，但以2-曱基-吡啶-3-醇取代2，2，2-三氟-乙醇而製成；熔點1M-1"。C;4-NMR"00MHz，DMSO-d6)59.91(s，1H),7.98(s，1H)，7.40—7.32(m，5H)，7.10(m，4H)，6.64(d，2H)，4.04(s，2H)，2.34(s，3H),1.02(m，2H)，0.96(m，2H)。實施例134-{5-[1-(2-甲氣基-吡啶-3-基氧基曱基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚標題化合物(0.22克)根據實施例11中所述的程序，但以2-甲氧基-吡啶-3-醇取代2，2,2-三氟-乙醇而製成；熔點189-190。C;4-NMR(400MHz，DMS0-d6)59.91(s，1H)，7.72(d，1H)，7.43(m，2H)，7.38(m，3H)，7.17—7.12(m，3H),6.82(m，1H)，6.68(d，2H)，4.04(s，2H)，3.91(s，3H),1.03(m，2H)，0.96(m，2H)。實施例14-17一般程序實施例14-17根據下述一般程序製成步驟A)1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷曱醛(關於實施例14-17、20-30、32-33、45及47的共享合成中間體)於包含(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-甲醇(實施例1，化合物E,4.0克)和二氯曱烷(60毫升)的混合物中添加l，1，1-三乙醯氧基-1，l-二氫-1，2-苯並碘氧戊環-3(1H)-酮(7.0克)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物以;&充代硫酸鈉水溶液(20亳升)處理，並將液層充分混合，且分離。以水及鹽水溶液相繼洗滌有才幾層，並以無水石克酸鈉乾燥。過濾此混合物，以及在減壓下濃縮濾液，得到固體共享合成中間體(4.l克)。步驟B)關於烷基溴化鎂加成至l-U-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷甲醛的一般方法於包含步驟A中所製成的共享合成中間體和四氫呋喃的經冷卻至例如O'C或-78。C溫度的混合物中添加由烷基溴化鎂(過量)和四氫呋喃組成的混合物。將混合物於室溫下攪拌至少一小時，然後冷卻至O'C。於經冷卻的正在攪拌混合物中，逐滴添加飽和氯化銨水溶液。以有機溶劑例如乙酸乙酯萃取所形成的混合物。分離有機層，並以稀含水酸例如1N鹽酸、水及鹽水相繼洗滌。接著使有機層以乾燥劑例如無水硫酸鈉乾燥，並過濾，以及在減壓下濃縮。任選，使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以溶劑混合物例如己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的合成中間體。步驟C)關在步驟B中所製成合成中間體脫保護的一般方法於由步驟B中所製成的合成中間體和四氫呋喃組成的混合物內，在室溫下，添加過量氟化四丁銨。將混合物攪拌至少30分鐘，然後以有機溶劑例如乙酸乙酯稀釋。將有機混合物以水及鹽水相繼洗滌，接著以乾燥劑例如無水硫酸鈉乾燥。過濾此混合物，並於減壓下濃縮濾液。使濃縮物通過急驟矽膠柱色傳法純化。以溶劑混合物例如二氯甲烷-甲醇-氨或己烷-乙酸乙酯洗脫，獲得所要的產物。實施例14(±)-4-{5-[1-(環丙基-羥基-曱基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基)-苯酚實施例14根據上文所述的一般程序，使用下述規格製成步驟B)共享合成中間體(O.45克)溫度0'C烷基溴化鎂環丙基溴化鎂(1M，在四氫呋喃中，2.7毫升)經分離的合成中間體(±)-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-環丙基-曱醇(0.27克)步驟C)步驟B中所製成的合成中間體(O.27克)氟化四丁銨(O.17克)所獲得的標題化合物0.065克丄H-NMR(400MHz，CDCI3)57.39-7.27(m，5H)，7.22(m，2H)，6.77(d，2H)，2.84(d，1H)，0.99(m，3H)，0.80(m，2H)，0.52(m，2H)，0.28(m，1H)，0.18(m，1H)。實施例15(±)-4-{5-[1-(l-羥基-丁基)-環丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-笨酚標題化合物(0.132克)根據上文所述的一般程序製成。在步驟B中所使用的烷基溴化鎂為正-丙基溴化鎂；熔點139-M(TC;4-NMR(400MHz，CDCl3)57.36-7.28(m，5H),7.20(m，2H)，6.77(d，2H)，3.36(m,1H)，1.64-1.23(m，5H)，0.91-0.76(m，6H)。(±)-4-{5-[1-(羥基-苯基-甲基)-環丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚標題化合物(O.24克)根據上文所述的一般程序製成。在步驟B中所使用的烷基溴化鎂為苯基溴化鎂；4-NMR(400MHz，CDCI3)57.36-7.12(m，IIH)，6.70(m，3H)，4.79(s，1H)，1.04(m，2H)，0.81-0.72(m，2H)。實施例17(±)-4-{5-[1-(l-羥基-2-曱基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基卜苯酚實施例17根據上文所述的一般程序，使用下述規格製成步驟B)共享合成中間體(O.5克)溫度-78。C烷基溴化鎂異丙基溴化鎂(2M,在四氫呋喃中，1.5毫升)經分離的合成中間體(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-2-曱基-丙-l-醇(0.21克)步驟C)所獲得的標題化合物0.12克丄H-腿(400MHz，CDC13+CD3OD)57.38(m，3H),7.28(m，2H),7.20(d，2H)，6.76(d，2H)，3.02(d，1H)，1.80(m，1H)，0.99-0.81(m，IOH)。實施例184-{5-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚標題化合物根據下述程序製成步驟A)向由底物{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-甲醇(實施例4-13—般程序，偶聯方法C,步驟iii，0.500克)和二氯甲烷(8毫升)組成的混合物中添加1-羥基-1，2-苯並碟氧戊環-3(1H)-酮l-氧化物(l.19克)。使攪拌中的混合物達到回流，直到通過一些方法例如薄層色譜法或質譜法不會檢出底物為止。然後，使混合物冷卻至室溫，並過濾。於減壓下濃縮濾液，得到固體1-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷甲醛。步驟B)向由1-[3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]環丙烷曱醛(此實施例，步驟A，0.490克)和二氯曱烷(15毫升)組成的混合物中添加l-甲基-哌噪(0.173毫升)與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.420克)。將混合物攪拌兩小時。將另一份l-甲基-哌*(0.08毫升)與三乙醯氧基硼氫化鈉(O.18克)添加至混合物中，並將混合物攪拌過夜。將混合物以水處理，並以二氯甲烷萃取。分離有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾此混合物，並於減壓下濃縮濾液。使濃縮物通過急驟矽膠柱色i普法純化，得到l-{1-[3-(4-曱氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基曱基}-4-甲基-哌嗪(0.500克)。步驟C)向由1-{1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-笨基-異喁唑-5-基]-環丙基甲基}-4-曱基-哌嗪(此實施例，步驟B)和異丙醇組成的混合物中添加6N鹽酸溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。以氫氧化鈉水溶液將混合物滴定至pH8，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。過濾此混合物，並於減壓下濃縮濾液。使濃縮物純化，得到標題化合物。HNMR(400MHz,CDC13)57.40-7.20(m,7H),6.70(d,2H)，2.45(m，8H)，2.25(s，3H)，1.05(m，2H)，0.78(m，2H);MS(EH+)m/z390(MH+)。實施例194-[5-(l-環戊基氨基曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚標題化合物(0.52克)根據實施例18中所述的程序，但以環戊胺取代l-曱基-哌嗪而製成；^NMR(400MHz，CDCl3)57.38(m，5H),7.20(m，2H)，6.60(d，2H)，3.10(bs，1H)，3.00(m，1H)，2.70(s，2H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)，1.00(m，2H)，0.80(m，2H);MS(EH+)m/z375細+)。實施例204-[5-(l-二曱氨基甲基-環丙基)-4-苯基-異噁唑-3-基]-苯酚鹽酸鹽步驟A)向由1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環丙烷曱醛(實施例14-17—般程序，步驟A，0.51克)和二氯甲烷(20毫升)組成的混合物內，依次添加由二甲胺和四氬咬喃組成的溶液(2.0M，2毫升)，接著添加三乙醯氧基硼氬化鈉(O.75克)。於室溫及氮氣氣氛下，將混合物攪拌過夜。以二氯曱烷(20毫升)稀釋混合物，並以鹽水溶液洗滌兩次。分離有才幾層，以無水石充酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化，得到合成中間體，(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基甲基)-二甲基-胺(0.251克)步驟B)向由步驟A中所製成的合成中間體(O.246克)和二氯甲烷組成的混合物中添加氟化四丁銨(O.15克)。將混合物於室溫下攪拌二十分鐘，然後以由氯化氫(1M)和乙醚組成的溶液處理，直到發現沉澱為止。通過過濾收集沉澱物，以二氯甲烷(3x5毫升)洗滌，並在高真空下乾燥過夜，得到標題化合物(0.070克)；熔點234t:;MS(ES+)m/z335(MH+)。實施例214-[5-(1-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基-環丙基)-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚鹽酸鹽標題化合物(O.115克)根據實施例20中所述的程序，但以[1，4]二氮雜環庚烷-l-羧酸叔-丁酯(O.21毫升)取代四氫呋喃溶液中的二甲胺而製成；熔點193-194。C;MS(ES+)m/z390(MH+)。實施例224-(5-{1-[(3-甲氧基-丙氨基)-曱基]-環丙基}-4-苯基-異噶唑-3-基)-苯酚標題化合物根據實施例20中所迷的程序製成，但以3-甲氧基丙胺取代四氫呋喃溶液中的二甲胺，且於第二個步驟中，產物並未通過以鹽酸鹽沉澱而被分離；取而代之地，將混合物以稀含水鹼例如碳酸氬鈉溶液處理。分離有機層，並以水及以鹽水溶液相繼洗滌。然後，4吏有機層以乾燥劑例如無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。4吏濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以溶劑混合物例如二氯曱烷-甲醇或二氯曱烷-曱醇-氨的混合物洗脫，獲得標題化合物。實施例234-{5-[1-(茚滿-5-基氨基甲基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚鹽酸鹽標題化合物(0.1Ol克)根據實施例20中所述的程序，但以茚滿-5-基胺(O.17克)取代四氫呋喃溶液中的二甲胺而製成；熔點204-205°C;MS(ES+)m/z423(MH+)。實施例24(±)-4-(5-{1-[(1，2-二曱基-丙氨基)-曱基]-環丙基}-4-苯基-異"惡唑-3-基)-苯酚標題化合物根據實施例22中所述的程序，但以(±)-1，2-二甲基-丙胺取代3-甲氧基丙胺而製成。實施例25(±)-4-(4-苯基-5-{1-[(l-苯基-丙氨基)-甲基]-環丙基}-異"惡唑-3-基)-苯酚標題化合物(0.126克)根據實施例20中所述的程序製成，但以(±)-l-苯基-丙胺(O.16毫升)取代四氫呋喃溶液中之二甲胺，且將得自步驟A的反應混合物直接以氟化四丁銨處理，且未接受水溶液處理。將混合物在室溫下攪拌一小時，並以2M碳酸氫鈉水溶液洗塗。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色鐠法純化，得到標題化合物；熔點126-127°C;MS(ES+)m/z425(MH+h實施例264-[4-苯基-5-(1-{[(1R)-l-苯基-丙氨基]-曱基}-環丙基)-異喁唑-3-基]-苯酚標題化合物根據實施例22中所述的程序，但以(R)-1-苯基-丙胺取代(±)-1-苯基-丙胺而製成。實施例274-[4-苯基-5-(l-吡咯烷-1-基曱基-環丙基)-異p惡唑-3-基]-笨酚標題化合物根據實施例22中所述的程序，但以吡咯烷取代3-曱氧基丙胺而製成。實施例284-(5-{1-[(3-二曱氨基-丙氨基)-甲基]-環丙基}-4-苯基-異喁唑-3-基)-苯酚標題化合物根據實施例22中所述的程序，但以『，r，-二曱基-丙烷-1，3-二胺取代3-曱氧基丙胺而製成。實施例294-(4-苯基-5-{1-[(3-三氟曱基-苯基氨基)-曱基]-環丙基}-異喁唑-3-基)-苯酚標題化合物根據實施例22中所述的程序，但以3-三氟甲基-苯胺取代3-甲氧基丙胺而製成。實施例30(±)-4-[4-苯基-5-(1-{[(四氫-呋喃-2-基曱基)-氨基]-曱基}-環丙基)-異喁唑-3-基]-苯酚標題化合物(O.192克)根據實施例20中所述的程序，但以(土)-(四氫-呋喃-2-基)-曱胺取代四氫呋喃溶液中的二甲胺而製成。並未收集沉澱物；取而代之地，將在乙醚溶液中以氯化氬處理的混合物於減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色語法純化，得到標題化合物；熔點276-277。C;MS(ES+)m/z391(MH+)實施例314-[5-(1-嗎啉-4-基曱基-環丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚標題化合物(O.18克)根據實施例18中所述的程序，但以嗎啉取代l-曱基-哌溱而製成;丄HNMR(400MHz，CDCI3)57.40-7.20(m，7H)，6.70(d，2H)，5.30(bs，1H)，3.60(m，4H)，2.40(m，6H)，1.05(m，2H)，0.70(m，2H);MS(ES+)m/z377(MH+)。實施例324-[4-苯基-5-(l-硫代嗎啉-4-基曱基-環丙基)-異鳴唑-3-基]-苯酚鹽酸鹽步驟A)向由(1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喝唑-5-基}-環丙基)-甲醇(實施例1，化合物E,2.0克)和二氯甲烷(30毫升)組成的混合物內，在0。C及氮氣氣氛下，依次添加吡啶(O.60毫升)、曱磺醯氯(O.55毫升)及4-二甲氨基吡啶(0.06克)。將混合物於O。C下攪拌30分鐘，並溫熱至室溫。將混合物在室溫下攪拌四小時，接著以二氯甲烷(30毫升)稀釋。以O.5N鹽酸溶液及以鹽水溶液洗滌混合物。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。4吏濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化，得到合成中間體，甲磺酸l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基曱酯(2.35克)。步驟B)向由步驟A中所製成的合成中間體(O.2克)和二甲亞碸(3毫升)組成的混合物內，在室溫及氮氣氣氛下，依次添加碳酸鈉(0.043克)與碗^代嗎啉(O.04毫升)。將混合物攪拌18小時，然後以二氯曱烷(20毫升)稀釋。以鹽水溶液洗滌混合物，並使有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化，得到合成中間體，4-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙基甲基)-硫代嗎啉(O.081克)。步驟C)向由步驟B中所製成的合成中間體(O.075克)和二氯甲烷(6毫升)組成的混合物中添加由1M氯化氫和乙醚組成的溶液，以沉澱固體。通過過濾收集固體，以二氯甲烷(3x5毫升)洗滌，並在高真空下乾燥過夜，得到標題化合物(0.029克)；熔點249-250。C;MSm/z(ES+)393(MH+)。實施例334-{4-苯基-5-[1-(吡啶-4-基氨基甲基)-環丙基]-異喁唑-3-基}-苯酚鹽酸鹽標題化合物根據實施例32中所述的程序製成，但以4-氨基吡突:(0.173克)取代硫代嗎啉；再者，將步驟B中之混合物加熱至60"C，歷經六小時，接著在室溫下攪拌18小時。此外，在步驟C中，使步驟B中所形成的合成中間體，(1-(3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環丙基甲基)-吡啶-4-基-胺溶於曱醇中，代替二氯甲烷。在減壓下濃縮此混合物。使濃縮物自丙酮-乙酸乙酯(5:1v/v，毫升)結晶。通過過濾收集固體，並在高真空下乾燥，得到標題化合物(0.075克)；熔點316-317。C;MS(ES+)m/z384(MH+)。實施例34l-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基曱基}-吡啶鐵；氯化物步驟A)向正在攪拌的由實施例1化合物E(0.3克)和二氯甲烷(20毫升)組成的溶液內，在-70。C及氮氣氣氛下，依次添加吡澱(O.062毫升)與三氟曱烷磺醯基酐(O.13毫升)。將混合物於-70X:下攪拌三小時。接著添加另外的吡啶(O.02毫升)，並使攪拌中的混合物溫熱至-20。C過夜。以二氯曱烷(20毫升)稀釋混合物，並以鹽水溶液洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化，得到合成中間體，1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基甲基)-吡啶鎗；三氟-甲磺酸鹽(O.216克)。步驟B)向正在攪拌的由步驟A中所製成的合成中間體(O.169克)和二氯曱烷組成的混合物中添加氟化四丁銨(O.15克)。將混合物在室溫下攪拌二十分鐘。添加由1M氯化氫和乙醚組成的溶液，以沉澱物固體。通過過濾收集沉澱物，以二氯甲烷(3x5毫升)洗滌，並在高真空下乾燥過夜，得到標題化合物(O.061克)；熔點244-245。C;MS(ES+)m/z369(M+)。實施例354-(5-環丙基-4-苯基-異"惡唑-3-基)-苯酚步驟A)向由實施例1化合物B(3.O克)和無水四氫呋喃(14毫升)組成的混合物內，在-5。C及氮氣氣氛下，添加由l.6M正-丁基鋰和己烷組成的溶液(12毫升)。將混合物在-5與0。C之間攪拌，歷經30分鐘。於正在攪拌的混合物中，在(TC下，添加包含環丙烷羧酸甲酯(l.3克)在四氬呋喃(7毫升)中的混合物，並將所形成之混合物攪拌兩小時。將混合物提升至室溫，並攪拌18小時。然後，將混合物以飽和氯化銨水溶液(50毫升)處理，並以乙酸乙酯(300毫升)稀釋。分離有機層，且以另一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)相繼洗滌。分離有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟珪膠柱色鐠法純化。以二氯曱烷，接著以己烷-乙酸乙酯之混合物(4:1v/v)洗脫，獲得合成中間體，3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-環丙基-4-苯基-4，5-二氫-異p惡唑-5-醇(1.15克)。步驟B)向由此實施例步驟A中所製成的合成中間體(0.30克)和無水四氫呋喃(10毫升)組成的混合物內，依次添加分子篩與對-甲苯磺酸一水合物(O.Ol克)。將混合物於回流下攪拌兩小時，然後冷卻至室溫。以四氫呋喃(30毫升)稀釋混合物，接著以氟化四丁銨(O.38克)處理。將混合物在室溫下攪拌兩小時，並以飽和氯化銨水溶液(30毫升)處理，且以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。分離有機層，並以另一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)相繼洗滌。使有機層以無水疏酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(7:3v/v)之洗脫，獲得標題化合物(O.160克)；熔點197-200。C;MS(APCI+)m/z278(MH+)。實施例364-[5-(1-曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]苯酚步驟A)合成中間體，3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-5-(1-甲基-環丙基)-4-苯基-4，5-二氫-異p惡唑-5-醇(O.833克)通過實施例35的步驟A中所述的一般方法，制自實施例l化合物B與l-甲基-環丙烷羧酸曱酯。步驟B)標題化合物(0.454克)通過實施例35的步驟B中所述的一般方法，制自上文步驟A中的合成中間體；熔點212-214。C;MS(APCI+)m/z292(MH+)。實施例37疏代乙酸S-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基曱基}酯步驟A)向由硫代乙酸鉀(0.55克)和N，N-二曱基甲醯胺(15毫升)組成的混合物內，在(TC下，添加由實施例32步驟A(1.63克)和N，N-二甲基甲醯胺(30毫升)組成的混合物。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後以乙酸乙酯(60毫升)稀釋。將混合物以1N鹽酸(3x20毫升)、水(20毫升)及鹽水溶液(20毫升)相繼洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(9:1v/v)洗脫，獲得合成中間體，硫代乙酸S-(l-(3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基甲基)酯(0.71克)。步驟B)向由此實施例步驟A中所製成的合成中間體(0.71克)和四氫呋喃(IO毫升)組成的混合物內，依次添加乙酸(O.092毫升)與氟化四丁銨(0.42克)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。以1N鹽酸(15毫升)、水(15毫升)及鹽水溶液(15毫升)相繼洗滌混合物。接著使混合物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯混合物(9:1至4:lv/v逐步)洗脫，獲得標題化合物(O.38克)；4-NMR"GOMHz,CDCl3)57.40(m，3H)，7.22(m，5H)，6.72(d，2H)，5.14(s，1H)，3.16(s，2H)，2.30(s，3H),1.02(m，2H)，0.96(m,2H)。實施例384-[5-(1-曱硫基曱基-環丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚步驟A)在(TC下，向由疏代甲醇鈉(O.33克)和N，N-二甲基甲醯胺(3毫升)組成的混合物中添加由甲磺酸l-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基曱酯(實施例11步驟iv中所製成的合成中間體，1克)和N，N-二甲基甲醯胺組成的混合物。將混合物於80。C下攪拌四小時，並冷卻至室溫。然後以乙酸乙酯(50毫升)稀釋混合物，並以1N鹽酸溶液(3x15毫升)、水(15毫升)及鹽水溶液(15毫升)相繼洗塗。使混合物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-5-(1-曱硫基甲基-環丙基)-4-苯基-異"惡唑(O.89克)。步驟B)標題化合物使用脫保護方法B(實施例4-13—般程序)，制自此實施例步驟A中所製成的合成中間體。產物自己烷-二氯甲烷(4:1v/v)沉澱，得到所要的產物(O.24克)；熔點176-177。C;4-醒(400MHz，CDCl3)57.42-7.22(m，7H)，6.74(d，2H),5.24(寬s，1H)，2.75(s，2H)，2.01(s，3H)，1.04(m，2H)，0.82(m，2H)。實施例394-[5-(l-曱烷磺醯基曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚步驟A)向由實施例38步驟A中所製成的合成中間體(0."克)和四氫呋喃-甲醇-水(2:1:1v/v，12毫升)組成的混合物中添加過氧單石克酸鉀(0X0NE,2.96克)。將混合物於室溫下攪拌過夜，並過濾。以乙酸乙酯(30毫升)衝洗所收集的固體，並將濾液以水(15毫升)、硫酸4失(n)水溶液(2x15毫升)及鹽水溶液(15毫升)相繼洗滌。使有機混合物以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體。步驟B)使濃縮物(得自步驟A的合成中間體)經受實施例38步驟B中所述的條件，得到標題化合物(O.29克)；熔點172-173°C;工H-腿(400MHz，CDCl3)57.42(m,3H),7.32-7.18(m，5H)，6.74(d，2H)，5.16(s，1H)，3.22(s，2H)，2.76(s，3H)，1.36(m，2H)，1.18(m，2H)。實施例404-[4-苯基-5-(l-苯基硫基曱基-環丙基)-異"惡唑-3-基]-苯酚標題化合物(O.146克)使用實施例38中所述的程序，但以苯硫醇鈉鹽取代石克代曱醇鈉而製成；熔點180-181。C;!H-NMR(400MHz，CDCI3)57.41(m，3H)，7.22(m，7H)，7,06(m，2H)，6.73(d，2H)，3.18(s，2H)，0.98-0.86(m，4H)。實施例414-[5-(1-苯磺醯基曱基-環丙基)-4-苯基-異嗜唑-3-基]-苯酚標題化合物(0.29克)使用實施例39中所述的程序，制自3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-5-(l-苯基硫基曱基-環丙基)-異喁唑(實施例40中所製成的合成中間體)；熔點174-175;丄H-腿(400匪z，CDCI3)57.78(m，2H),7.59(m，1H),7.48(m,2H),7.39(m，3H)，7.08(m，4H)，6.78(m，2H)，5.17(s,1H)，3.18(s，2H)，1.38(m，2H)，1.12(m，2H)。實施例42{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基}-乙腈步驟A)向由甲磺酸l-[3-(4-甲氧基曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基甲酯(實施例ll步驟iv中所製成的合成中間體，0.45克)和N，N-二甲基甲醯胺(4毫升)組成的混合物中添加氰化鉀(0.n克)。將混合物於80。C下攪拌五小時，並接著以乙酸乙酯(30毫升)稀釋。以水(15毫升)與鹽水溶液(15毫升)相繼洗滌混合物，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，{1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙腈(0.38克)。步驟B)標題化合物(0.23克)使用實施例38步驟B中所述的程序，制自此實施例步驟A中所製成的合成中間體；熔點189-190。C;丄H-NMR(400MHz，DMS0-d6)59.92(s，1H)，7.44(m，3H)，7.34(m，2H)，7.16(d，2H)，6.72(d,2H)，2.92(s，2H)，0.98-0.94(m，4H)。實施例434-{4-苯基-5-[1-(1H-四唑-5-基曱基)-環丙基]-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)向由{1-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基)-乙腈(實施例42步驟A中所製成的合成中間體，0.7克)在甲苯(10毫升)組成的混合物中添加二-正-丁基錫氧化物(0.48克)與疊氮基三甲基矽烷(O.51毫升)。使攪拌中的混合物達到回流，並持續攪拌過夜。使混合物隨後冷卻至室溫，以乙酸乙酯(40毫升)稀釋，並以水(20毫升)與鹽水溶液(20毫升)相繼洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(1:1v/v)洗脫，以及進一步以乙酸乙酯洗脫，獲得合成中間體，5-{1-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基曱基)-lH-四唑(O.6克)。步驟B)標題化合物使用實施例38步驟B中所述的程序，制自此實施例步驟A中所製成的合成中間體(O.6克)。所要的產物自乙醚-丙酮(4:lv/v)沉澱，得到標題化合物，為固體(O.28克)；iH-NMR(400MHz，DMSO-d3)510.36(寬s，1H)，7.38(m，3H)，7.08(m，4H)，6.68(d，2H)，3.02(s，2H)，0.78(m，2H)，0.61(m，2H)。實施例444-[5-(1-{[(2R)-嗎啉-2-基曱氧基]曱基}環丙基)-4-苯基異喁唑-3-基]-苯酚步驟A)向由2R-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔-丁酯(O.61克，未經保護(S)-對映異構體的製備描述於^rga"ycZe〃e",7(5)，937-939;2005中)和N，N-二甲基曱醯胺(6毫升)組成的混合物內，在0。C下，添加礦物油中之60%氫化鈉懸浮液(0.09克)。將混合物於室溫下攪拌十分鐘，且隨後逐滴添加由甲磺酸l-[3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基甲酯(實施例ll步驟iv，0.8克)和N，N-二甲基甲醯胺(4毫升)組成的混合物。將混合物於8(TC下攪拌五小時，接著冷卻至室溫，並以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。以水(20毫升)與鹽水溶液(20毫升)相繼洗滌混合物，以無水;危酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。4吏濃縮物通過急驟矽膠柱色鐠法純化。以己烷-乙酸乙酯(4:lv/v，7:3v/v逐步)洗脫，獲得第一種合成中間體，(2R)-{l-[3-(4-曱氧基甲氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基甲氧基甲基}-嗎啉-4-羧酸叔-丁酯(O.62克)。步驟B)使此實施例步驟A中所製成的合成中間體經受脫保護方法B(實施例4-13—般程序)，獲得第二種合成中間體，(2R)-{l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環丙基甲氧基曱基}-嗎啉-4-羧酸叔-丁酯(0.19克)。使此中間體溶於二氯甲烷(4毫升)中，並使所形成的混合物冷卻至(TC，且以三氟乙酸(l毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌一小時，並隨後於減壓下濃縮。使濃縮物溶於由氨和甲醇組成的溶液內，並在減壓下濃縮混合物。使濃縮物通過急驟矽膠柱色語法純化。以二氯甲烷-曱醇(9:1v/v)洗脫，以氨處理，獲得標題化合物(0.06克)；工H-腿(400MHz，CDCI3+CD3OD)57.40-7.38(m，3H)，7.34(m，2H)，7.20(d，2H)，6.78(d，2H)，3.94(m，1H)，3.76-3.64(m，2H),3.60-3.48(m，2H)，3.43-3.34(m，3H)，3.02-2.82(m，2H)，2.73(t，1H),0.98(m，2H)，0.84(m，2H)。實施例45(±)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚實施例45根據關於實施例14-17的製備所述的一般程序製成，使用下述規格步驟B)共享合成中間體(O.25克)溫度0°C烷基溴化鎂溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中，0.22毫升)純化急驟矽膠柱色譜法；以己烷-乙酸乙酯(4:1v/v)洗脫所獲得的合成中間體(±)-1-(1-(3-[4-W又-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環丙基)-乙醇(0.184克)步驟C)步驟B中所製成的合成中間體(O.184克)氟化四丁銨(O.46毫升，1.0M，在四氫呋喃中)純化自己烷-無水乙醇沉澱所獲得的標題化合物Q.065克熔點196-197'C;LC/MS(APCI+)m/z322(MH+)實施例46(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異p惡唑-3-基}-苯酚步驟A)向由l-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(市購可得，lOll克，4468毫摩爾)和無水乙醇(2加侖)組成的溶液中添加羥胺鹽酸鹽(373克，5362毫摩爾)與乙酸鈉(440克，5362毫摩爾)。將反應混合物於室溫下攪拌兩天。以水(8升)稀釋混合物，並將所形成的混合物在室溫下攪拌一小時。接著過濾混合物，獲得固體，將其以水(3x4升)沖洗。使產物乾燥，得到合成中間體，1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(948克)。步驟B)喃(8升)組成的溶液內，在-14。C下，添加由2.5M正-丁基鋰(593克)和己烷組成的溶液，歷經兩小時期間。將混合物再攪拌30分鐘，且接著添加至由環丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(832克)和四氬呋喃(l升)組成的冷(-5。C)溶液內。將混合物攪拌30分鐘，接著添加至乙酸(650毫升)與水(1升)的冷(0。C)混合物中。使攪拌中的混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘。除去水層，並以水(2升)洗滌有機層，分離，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，1_[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(2354克)。步驟C)向由1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(2354克)和甲苯(8升)組成的溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(40.8克)。將混合物於64X:下攪拌6.5小時，接著於硅藻土助濾劑上過濾。以甲苯(2xl升)洗滌硅藻土餅，並以異丙醇(6升)與庚烷(6升)的混合物稀釋濾液，以形成沉澱物。將沉澱物研製，得到固體。將固體在異丙醇(6升)與庚烷(2升)的混合物中研製3.5小時，且隨後通過過濾收集。使固體乾燥，得到合成中間體，1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(889克)。步驟D)向由嗎啉(15克)和無水四氫呋喃(300毫升)組成的溶液內，在0。C下，添加(110毫升)由1.4M渙化甲基鎂(18克)和曱苯-四氫呋喃(3:1v/v)組成的溶液。使攪拌中的混合物溫熱至2。C，歷經15分鐘，接著添加由步驟C中所製成的合成中間體(20克)和四氫呋喃(100毫升)組成的溶液。使攪拌中的混合物溫熱至室溫，歷經2.25小時。使混合物隨後冷卻至0。C，並以飽和氯化銨水溶液(100毫升)使反應淬滅，且以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。分離液層，並以新的一份乙酸乙酯(100毫升)萃取水層。合併有機層，以及以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液相繼洗滌。使有機層以無水硫酸鈉乾燥，並經過矽膠填充柱過濾。於減壓下濃縮濾液，得到合成中間體，{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(25.4克)。步驟E)向由步驟D中所製成的合成中間體(13克)和無水甲苯(300毫升)組成的溶液中添加氯化鋁(26克)。使攪拌中的混合物達到回流，歷經一小時，並隨後冷卻至室溫。於此混合物中，添加乙酸乙酯(600毫升)，接著逐次添加冰塊，直到不溶物完全溶於所形成的兩相混合物中為止。分離有機層，並以新的一份乙酸乙酯(200毫升)萃取水層。合併乙酸乙酯萃取液，並以鹽水溶液(200毫升)洗滌。分離有機層，乾燥，過濾，並於減壓下濃縮濾液。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0-100。/。乙酸乙酯)洗脫，接著自二氯曱烷的沉澱，獲得合成中間體，{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(9.6克)。步驟F)向正在攪拌的由步驟E中所製成的合成中間體(20.3克)和無水四氫呋喃(174毫升)組成的溶液內，在(TC下，依次添加三乙胺(12克)、4-二甲氨基吡啶(1.6克)及包含氯化四丁基二甲基矽烷(12克)在無水四氫呋喃(87毫升)中的溶液。當其持續攪拌18小時之時，使混合物溫熱至室溫。以乙酸乙酯稀釋混合物，並以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液相繼洗滌。分離有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中之0-60%乙酸乙酯)洗脫，獲得合成中間體，(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-曱酮(22.9克)。步驟G)呋喃(200毫升)組成的溶液內，在-10。C下，添加由l.4M溴化甲基鎂和甲苯-四氫呋喃組成的溶液(3:1v/v，200毫升)，歷經30分鐘。當其持續攪拌18小時之時，使混合物溫熱至室溫。將混合物以飽和氯化銨水溶液(100毫升)處理，並以乙酸乙酯(500毫升)稀釋。分離有機層，並以新的一份飽和氯化銨水溶液(100毫升)與鹽水溶液(100毫升)相繼洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色i普法純化。以己烷-乙酸乙酯(4:1v/v)洗脫，獲得合成中間體,[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(15.14克)。步驟H)向由已使用O.005M1，2，2，6，6-五曱基哌啶與由1^(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷咬和曱苯組成的溶液(7.9毫升)穩定化的lM硼烷-四氫呋喃複合物和四氫呋喃組成的混合物(35毫升)內，在室溫及氮氣氣氛下，逐滴添加由步驟G中所製成的合成中間體(17克)和甲苯(120毫升)組成的混合物，歷經110分鐘。將混合物攪拌十五分鐘，且隨後冷卻至0。C。於此混合物中，添加由1M氟化四丁銨和四氫呋喃組成的溶液(53毫升)，歷經25分鐘。將混合物再攪拌十五分鐘，接著以飽和氯化銨水溶液(500毫升)處理，並以乙酸乙酯(800毫升)稀釋。分離液層，並將有機層以鹽水溶液(100毫升)洗滌。分離有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮，獲得固體。將固體在己烷-二氯甲烷(l:1v/v，140毫升)中研製五分鐘，並通過過濾收集所形成的固體，以及乾燥，得到固體(ll.9克)。使固體溶於熱乙腈(250毫升)中。添加熱水(300毫升)，並攪拌，且4吏混合物冷卻，以及攪動，以沉澱固體。通過過濾收集固體，並在真空烘箱(7(TC)中乾燥過夜，得到標題化合物(8.16克)；熔點213。C;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[cc]=-25.2°(曱醇)。實施例47(±)-4-{5-[l-(l-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚實施例47(0.068克)根據關於實施例45的製備所述的一般程序，但以溴化乙基鎂取代溴化甲基鎂而製成；熔點175-176。C;LC/MS(APCI+)m/z336(MH+)。實施例48(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)向正在攪拌的由草醯氯(5.0毫升)和二氯曱烷(115毫升)組成的溶液內，在-78。C下，逐滴添加由二甲亞碸(8.2毫升)和二氯甲烷(25毫升)組成的溶液，歷經十分鐘。將混合物於-78"C下攪拌40分鐘，且隨後逐滴添加由(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-丙-1-醇(實施例47中所製成的合成中間體，18.70克)和二氯甲烷(150毫升)組成的溶液，歷經一小時。將混合物於-78。C下再攪拌30分鐘，並接著逐滴添加過量三乙胺。使攪拌中的混合物逐漸溫熱至室溫過夜。將攪拌中的混合物以水處理。分離液層，並以新的一份二氯甲烷萃取水層。將合併的有機萃取液以鹽水溶液洗滌，以無水石克酸鎂乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(17:3v/v)洗脫，獲得合成中間體，1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-丙-l-酮(17.90克)。步驟B)向由四氫呋喃中的1M硼烷-四氫呋喃複合物(13毫升，以1，2，2，6，6-五甲基哌啶穩定化)和四氫咬喃組成的溶液內，添加由1M(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼烷"定(oxazaborolidine)和甲苯組成的溶液(2.9毫升)。於此混合物中，逐滴添加由步驟A中所製成的合成中間體(6.54克)和甲苯(50毫升)組成的混合物。將混合物攪拌二十分鐘，並隨後冷卻至0。C。於此混合物中，添加由1M氟化四丁銨和四氬呋喃組成的溶液(20毫升)。將混合物再攪拌十五分鐘。將數毫升的甲醇添加至混合物中，且接著以乙酸乙酯稀釋混合物，並以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液洗滌。分離有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及於減壓下濃縮。將濃縮物在己烷-氯仿中研製，直到固體形成為止。使此懸浮液在減壓下濃縮，並將固體以氯仿研製。通過過濾收集所形成的固體，自乙醇-己烷沉澱兩次，得到標題化合物(3.95克)；熔點163-164匸；MS(APCI+)m/z336(MH+);[a〗252'^89毫微米=-43.70(甲醇)實施例494-{5-[l-(l-羥基-l-曱基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)向正在攪拌的由1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基〗-4-苯基-異噍唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(實施例1步驟D，1.0克)和無水四氫呋喃(5毫升)組成的溶液內，在0。C下，逐滴添加由1.4M溴化甲基鎂和甲苯-四氫呋喃組成的溶液(3:1v/v，3.2毫升)。使攪拌中的混合物逐漸溫熱至室溫過夜。使混合物隨後冷卻至0。C，並以水使反應淬滅。接著以乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取液以飽和氯化銨水溶液與鹽水溶液相繼洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色i普法純化。以梯度(在己烷中之0-15%乙酸乙酯)洗脫，荻得合成中間體，2-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-丙-2-醇(0.480克)。步驟B)標題化合物(O.313克)使用實施例45步驟C中所述的程序，制自步驟A中所製成的合成中間體；熔點212-213。C，LC/MS(APCI+)m/z336細+)。實施例504-{5-[1-(l-乙基-l-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚標題化合物根據實施例49中所述的程序，但以溴化乙基鎂取代溴化曱基鎂而製成；熔點118-119匸;LC/MS(APCI+)m/z346(MH+)。實施例51-59實施例51-59使用下述組合合成法製成。於2打蘭(dram)反應小玻瓶中，添加由O.045M實施例1化合物E在二氯曱烷組成的溶液(3.3毫升)。於此溶液中，添加三乙胺(O.035毫升)與0.2毫摩爾在二氯甲烷中的下文所確認的醯基氯(在表A欄2中)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在40。C下20小時。添加另一份O.2毫摩爾的醯基氯與三乙胺兩者，並將反應混合物進一步於環境溫度下攪拌三天。以Si-丙胺樹脂(Aldrich,負載量1.0毫摩爾/克，600毫克/反應)使反應淬滅，並將後續的混合物攪拌過夜。通過過濾除去樹脂，以及在Genevac中濃縮濾液。將各反應物隨後以四氫呋喃U毫升)稀釋，並添加由l.OM氟化四丁銨和四氫呋喃組成的溶液。將反應小玻瓶攪拌l.5小時。使反應物通過製備型HPLC純化。終產物通過下列LC/MS技術之一進行表徵，如下文第4欄中所鑑定所產生的MS值報告於第5欄中。MS方法方法#1)-OA才幾器PhenomenexDevelosilCombiRP3，50x4.6毫米柱，45°C，X-2%H20，歷經3.5分鐘，停留O.5分鐘)方法#2-WatersXterraMSC-18，150x4.6毫米，5;aM,90-10%H20，歷經8.O分鐘，停留1.5分鐘，流速=1.5毫升/分鐘，注射體積20;敞升)表Acomplextableseeoriginaldocumentpage65complextableseeoriginaldocumentpage66實施例60l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環丙烷羧酸異丁酯向正在攪拌的由實施例87(1.5克)和異丁醇(10毫升)組成的溶液內，小心地添加亞硫醯氯(3毫升)。將攪拌中的混合物加熱至60。C，歷經7.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以乙酸乙酯稀釋，並以5%碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水溶液連續洗滌。使有機層以無水硫酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色語法純化。以梯度(在己烷中的0-25%乙酸乙酯)洗脫，獲得殘留物。殘留物自己烷-乙醚沉澱，得到標題化合物(O.98克)；熔點109-ll(TC;LC/MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例61l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸異丙酯標題化合物(2.0克)使用實施例60中所述的一般程序，但以異丙醇取代異丁醇而製成；熔點175。C;LC/MS(APCI+)m/z350(MH+)。實施例62-86實施例62-86使用下述組合合成法製成。於2打蘭小玻瓶中，添加0.l毫摩爾如第2欄中所鑑定的適當胺，於其中，添加由O.l毫摩爾醛、l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷甲醛(實施例14-17—般程序，步驟A)和DCM(l毫升)組成的溶液，與由O.3毫摩爾三乙醯氧基硼氫化四曱基銨和DCM組成的溶液(1亳升)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後添加O.3毫摩爾乙酸。將反應在室溫下攪拌過夜，並接著添加由O.3毫摩爾三乙醯氧基硼氫化四甲基銨和DCM組成的溶液(1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，且隨後添加由IM氟化四丁銨和四氫呋喃組成的溶液(O.15毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，接著添加水(3毫升)。DCM二氯曱烷層通過相分離柱而分隔，然後在Genevac中濃縮。4吏試樣通過HPLC純化。終產物通過LCMS進行表徵，其以下述方式進行。柱AtlantisC18,100毫米x4.6毫米，3孩丈米流速l毫升/分鐘溶劑A-乙腈B-水，具有IOinMNH4OAC方法0-3分鐘，25%A，75%B;3-8分鐘95%A,5%B8-10分鐘，25%A，75%Bcomplextableseeoriginaldocumentpage67complextableseeoriginaldocumentpage68complextableseeoriginaldocumentpage69complextableseeoriginaldocumentpage70complextableseeoriginaldocumentpage71實施例871-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噶唑-5-基]-環丙烷羧酸向由1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基)-環丙烷羧酸甲酯(實施例l化合物D，10克)和四氫呋喃(100毫升)組成的溶液中添加水溶液中的50重量％氫氧化鈉(10毫升)。將混合物加熱至60。C,歷經18小時。在減壓下濃縮反應混合物，並於乙醚與水之間進行分配。以乙醚洗滌水層，並以濃鹽酸水溶液酸化至pH5。以乙酸乙酯萃取水相。以水及鹽水溶液洗滌合併的萃取液，以無水硫酸鈉乾燥，以及在減壓下濃縮，得到標題化合物(5.64克)；MS(APCI+)m/z322(MH+)。實施例881-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸2-曱氧基-乙酯向由實施例87的產物(0.50克)和2-曱氧基乙醇(5毫升)組成的溶液中添加亞硫醯氯(l.O毫升)。將混合物加熱至60。C,歷經18小時，並接著冷卻，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色諳法純化。以梯度(在己烷中之0至50%乙酸乙@旨)洗脫，獲得標題化合物(O.37克)；MS(APCI+)m/z380(MH+)。實施例89l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環丙烷羧酸環戊酯標題化合物(O.31克)根據實施例88中所述的一般程序，但以環戊醇取代2-曱氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z390(MH+)。實施例90l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸異丁酯標題化合物(O.37克)根據實施例88中所述的一般程序，但以異丁醇取代2-曱氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例91l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸丙酯標題化合物(0.43克)根據實施例88中所述的一般程序，但以正-丙醇取代2-曱氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z364(MH+)。實施例92l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸爺酯標題化合物(0.22克)根據實施例88中所述的一般程序，但以千醇取代2-甲氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z412(MH+)。實施例931-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸2，2-二曱基-丙酯標題化合物(0.43克)根據實施例88中所述的一般程序，但以2，2-二甲基丙醇取代2-甲氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z392(MH+)。實施例941-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸丁酯標題化合物(0.41克)根據實施例88中所述的一般程序，但以正-丁醇取代2-甲氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例951-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸環丁基曱酯標題化合物(0.20克)根據實施例88中所述的一般程序，但以環丁基甲醇取代2-甲氧基乙醇而製成；MS(APCI+)m/z378(MH+)。實施例961-[3-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯步驟A)向經冷卻至內部溫度為-10。C的正在攪拌的由三氯化鋁(15.9克)和二氯甲烷(200毫升)組成的懸浮液內，在氮氣氣氛下，添加2_氟甲苯醚(10克)，歷經一分鐘。在保持內部溫度低於0。C的速率下，將苯乙醯氯(ll.6毫升)隨後添加至混合物中。使反應混合物溫熱至室溫過夜。將水(100毫升)小心地添加至攪拌中的混合物內。接著分離液層，並在減壓下濃縮二氯曱烷層。使濃縮物溶於乙酸乙酯中，並以水、1M氫氧化鈉、水及鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，l-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(14.l克)。步驟B)向由步驟A中所製成的合成中間體(14.l克)和乙醇(200毫升)組成的混合物中添加羥胺鹽酸鹽(4.81克)與乙酸鈉(5.92克)。將混合物於室溫下攪拌18小時，接著於乙酸乙酯與水之間進行分配。分離有機層，並以水及鹽水溶液洗滌，以無水石克酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0至50%乙酸乙酯)洗脫，獲得合成中間體，1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(9.81克)。步驟C與D)合成中間體，1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基〗-環丙烷羧酸乙酯(0.60克)使用實施例1步驟C與D中所述的一般程序，制自步驟B中所製成的合成中間體。實施例971-[3-(3-氟-4-羥基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環丙烷羧酸乙向經冷卻至-10。C之正在攪拌的由實施例96(0.60克)和二氯甲烷(IO毫升)組成的混合物內，在氮氣氣氛下，添加三溴化硼(O.60毫升)。將混合物於-10。C下攪拌一小時，接著以飽和氯化銨水溶液處理。以乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，以水及鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0至20%乙酸乙酯)洗脫，獲得標題化合物(0.028克)；MS(APCI+)m/z368(MH+)。實施例982-氟-4-[5-(1-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異鳴唑-3-基]-苯酚步驟A)向經冷卻至-l(TC之正在攪拌的由實施例96(3.OO克)在四氫呋喃(50毫升)組成的溶液內，在氮氣氣氛下，添加四氬呋喃溶液中的l.OM氫化鋰鋁(15.7毫升)，歷經五分鐘。將混合物於-10。C下攪拌45分鐘，並小心地以飽和氯化銨水溶液(25毫升)使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取混合物，並以水及鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-甲醇。步驟B)向正在攪拌的由步驟A中所製成的合成中間體(O.50克)和二氯甲烷(10毫升)組成的溶液內，在氮氣氣氛下，添加三氟化硼-硫化二曱烷複合物(1.86毫升)。將混合物於室溫下攪拌兩天，且隨後於乙酸乙酯與水之間進行分配。以水及鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟珪膠柱色鐠法純化。以梯度(在己烷中的0至50%乙酸乙酯)洗脫，獲得標題化合物(0.25克)；MS(APCI+)m/z326(MH+)。實施例994-{5-(1-(二環丙基-羥基-甲基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚步驟A)合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯，根據實施例1步驟A-D中所述的一般程序，但以環丙烷-1，1-二羧酸二乙酯取代步驟C中的環丙烷-1，1-二羧酸二甲酯而製成。步驟B):.o克)和無水四氫呋喃(IO亳升)組成的溶液中添加由O.5M環丙基溴化鎂和四氫呋喃組成的溶液(9.5毫升)。將混合物於(TC下攪拌兩小時，接著在室溫下18小時。將混合物隨後以飽和氯化銨水溶液(25毫升)處理，並以乙酸乙酯(200毫升)萃取。分離有機層，並以新的一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以二氯曱烷洗脫，獲得合成中間體，(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-二環丙基-甲醇(0.337克)。步驟C)向正在攪拌的由步驟B中所製成的合成中間體(O.30克)和無水四氫呋喃(IO毫升)組成的溶液中添加氟化四丁銨水合物(O.30克)。將混合物於室溫下攪拌兩小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液(20毫升)處理，接著以乙酸乙酯(200毫升)萃取。分離有機層，並以新的一份飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水溶液(50毫升)洗滌。使有機層以無水疏酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(7:3v/v)洗脫，獲得標題化合物(0.192克)；熔點169-170X:;MS(APCI+)m/z388(MH+)。實施例IOO實施例100提供實施例45產物的化合物，4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚，及其單獨對映異構體，(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚與(S)-(+)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的多種替代合成法。此實施例亦說明(±)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚的對映異構體的製備。替代合成法A(R)-(-)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異哺唑-3-基}-苯酚complexformulaseeoriginaldocumentpage77步驟A)將具有機械攪拌器、恆定添液漏鬥、氮管線、冷卻浴及溫度探針的五升四頸反應燒瓶組裝在一起。將燒瓶以氮氣吹掃，並裝填苯甲醚(1050毫升)。將液體攪拌，並使用乾冰/丙酮浴冷卻至-8.6'C。分次添加三氯化鋁(474.0克)，歷經25分鐘，同時內部溫度被保持低於+2.4。C。將混合物攪拌，並冷卻至-5.(TC，且接著使用恆定添液漏鬥，添加苯乙醯氯(433毫升)，歷經75分鐘，同時溫度被保持低於+4.5'C。將反應混合物趁冷持續攪拌。將具有機械攪拌器與數字溫度計的十升旋轉式蒸發器燒瓶組裝在一起。於燒瓶中添加甲苯(2.25升)、水(3.5升)及冰(840克)，且慢慢添加反應混合物，並攪拌，歷經30分鐘，同時保持溫度低於+50。C。將反應燒瓶以甲苯(1.O升)與水(O.5升)的混合物衝洗，並將衝洗物轉移至旋轉式蒸發器燒瓶中。將兩相混合物攪拌30分鐘，且隨後使其靜置。通過真空除去水層，並將有機層以新的一份水(1.5升)、5%碳酸鉀水溶液(1.5升)及另一份水(1.5升)洗滌。使有機層在減壓(50託)下，於旋轉式蒸發器上濃縮，使用浴溫為50。C。除去約l升甲苯，並使混合物靜置過夜。使混合物進一步於旋轉式蒸發器上濃縮，直到壓力被降至34託且極少量的溶劑正蒸餾出為止。所除去溶劑的總量為約3升。將燒瓶自旋轉式蒸發器移離，並裝上機械攪拌器。添加庚烷(2.0升)，並攪拌。沉澱物形成，且懸浮液隨著時間變濃稠。將此懸浮液進一步以庚烷(3.O升)稀釋。將所形成的懸浮液攪拌30分鐘，並接著過濾。以庚烷(2xl升)洗滌固體，以及在真空烘箱中，於45。C下乾燥19小時45分鐘，得到合成中間體，l-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(561.67克)。步驟B)向步驟A的產物，1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(1011克，4468毫摩爾)在無水乙醇(2加侖)中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽(373克，5362毫摩爾)與乙酸鈉(440克，5362毫摩爾)。將反應混合物於室溫下攪拌兩天。以水(8升)稀釋混合物，並將所形成的混合物於室溫下攪拌一小時。隨後過濾混合物，獲得固體，將其以水(3x4升)沖洗。使產物乾燥，得到合成中間體，1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(948克)。步驟C)喃(8升)組成的溶液內，在-14。C下，添加由2.5M正-丁基鋰(593克)和己烷組成的溶液，歷經兩小時期間。將混合物再攪拌30分鐘，並接著添加至由環丙烷-1，1-二羧酸二曱酯(832克)和四氫呋喃(l升)組成的冷(-5。C)溶液內。將混合物攪拌30分鐘，且隨後添加至乙酸(650毫升)與水(1升)的冷(0。C)混合物中。使攪拌中的混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘。除去水層，並以水(2升)洗滌有機層，分離，以及在減壓下濃縮，得到合成中間體，1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-異嗜唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(2354克)。步驟D)向步驟C的產物，1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氬-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(2354克)在甲苯(8升)中的溶液中添加對-曱苯磺酸一水合物(40.8克)。將混合物於64'C下攪拌6.5小時，且接著於硅藻土助濾劑上過濾。以甲苯(2xl升)洗滌硅藻土餅，並以異丙醇(6升)與庚烷(6升)的混合物稀釋濾液，以形成沉澱物。將沉澱物研製，得到固體。將固體在異丙醇(6升)與庚烷(2升)的混合物中研製3.5小時，接著通過過濾收集。使固體乾燥，得到合成中間體，l-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(889克)。步驟E)將兩個二十升ChemGlass反應器的每一個，反應器A與反應器B，裝上機械攪拌器、氮氣管線、輪轂冷卻器及溫度探針。將反應器A以氮氣吹掃30分鐘，並裝填上文步驟D中所製成的合成中間體(869克)與二氯甲烷(4.0升)。輪轂冷卻器被設定為-25。C，並將攪拌中的混合物冷卻至內部溫度為-14.rC，接著分次添加三溴化硼(5x500克)，歷經一小時，同時保持溫度低於-12。C。於三溴化硼添加完成時，內部混合物溫度為-13.6°C。將混合物趁冷攪拌90分鐘，並轉移至反應器B(當溫度被保持低於+37。C時，輪轂冷卻器經設定以幫助反應器B中的放熱控制)中的正在攪拌的水(10升)內，歷經40分鐘，其具有兩個後方開放孔，以幫助氣體逸出。將反應器A以二氯甲烷(2.O升)沖洗，並將衝洗物轉移至反應器B中。以緩慢添加之水(5.O升)稀釋反應器B中的正在攪拌的混合物。將兩相混合物攪拌30分鐘，並使其靜置。分離液層，並以水(4x5升)洗滌有機層。分離有機層，以及在減壓下濃縮。使濃縮物接受大氣壓力，得到固體合成中間體，l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(1004克)。步驟F)向由上文步驟E中所製成的合成中間體(980克)和二氯甲烷(4.5升)組成的保持於16-25X:間的混合物內，在氮氣氣氛下，添加氯化叔-丁基二甲基矽烷(464克)。隨後添加l-曱基咪唑(245毫升)，歷經約五分鐘期間，接著為二氯曱烷(O.5升)。並將混合物攪拌五天。在減壓下濃縮混合物。使濃縮物於水(4.0升)與甲基叔-丁基醚(8.O升)之間進行分配。將混合物攪拌十分鐘，並分離液層。以水(2x2升)洗滌有機層，並在減壓下濃縮。使濃縮物溶於甲基叔-丁基醚(1.0升)中，且於減壓下濃縮混合物。將其再重複一次，得到合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯(1302克)。步驟G)向正在攪拌的由O，N-二曱基-羥胺鹽酸鹽(43.6克)和THF(435毫升)組成的混合物內，在-25。C及氮氣氣氛下，添加己烷中的1.6M正-丁基鋰(560毫升)，歷經五十分鐘，同時保持內部溫度低於-16。C。將添液漏鬥以THF(25毫升)衝洗，並使衝洗物流至攪拌中的反應混合物內。添力o(236.6克總溶液質量，42，4重量％合成中間體，在THF中)，歷經大約一分鐘，保持內部反應混合物溫度在-irc與+rc之間。將反應混合物冷攪拌50分鐘，並接著以飽和氯化銨水溶液(250毫升)與水(250毫升)處理，保持反應混合物溫度在4。C與18。C之間。將混合物攪拌十分鐘，並以曱基叔-丁基醚(l升)稀釋。將液層混合，並分離，且以水(2x250毫升)洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥，以及經過硅藻土過濾。於減壓下濃縮濾液，得到合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱氧基-甲基-醯胺(103.5克)。步驟H)向正在攪拌的由步驟G中所製成的合成中間體(103.5克)和THF(500毫升)組成的混合物內，在室溫及氮氣氣氛下，添加由3M溴化曱基鎂和乙醚組成的溶液(110毫升)，歷經二十分鐘。於添加溴化曱基鎂溶液期間，反應混合物溫度增加至43"C，接著於添加完成後，再攪拌二十分鐘。將反應混合物添加至正在攪拌的由飽和氯化銨水溶液(500毫升)與水(500毫升)組成的混合物中，歷經九分鐘，並將含有反應混合物的燒瓶以THF(2x50毫升)沖洗，且將衝洗物添加至含水混合物中。將合併的混合物攪拌五分鐘，並以曱基叔-丁基醚(i.O升)稀釋。分離液層，並使有機層以無水硫酸鎂乾燥，經過硅藻土過濾，以及在減壓下濃縮。使殘留THF以己烷溶出，並使粗產物通過急驟矽膠(230-400網目，350克)柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(10:1v/v)洗脫，獲得合成中間體，1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基_異鳴唑-5-基}-環丙基)-乙酮(72.9克)。步驟I)向正在攪拌的由硼烷-二乙基苯胺複合物(23毫升)和THF(125毫升)組成的混合物與由1M(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼烷啶和甲苯組成的溶液(28毫升)中，在氮氣氣氛下，逐滴添加由步驟H中所製成的合成中間體(61.2克)和甲苯(400毫升)組成的混合物，歷經一小時，同時保持反應混合物溫度低於25。C。將混合物攪拌十分鐘，並隨後添加至由飽和氯化銨水溶液(200毫升)與水(200毫升)組成的混合物中，歷經十分鐘。接著將混合物攪拌五分鐘，並分離液層。以鹽水溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥，經過硅藻土過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色i昝法純化。以己烷，接著以7:3v/v己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，獲得合成中間體，00-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環丙基)-乙醇(66.7克)。步驟J)向正在攪拌的由步驟I中所製成的合成中間體(77.7克)和THF(160毫升)組成的混合物中添加48重量％四氟硼酸水溶液(93毫升)，歷經十分鐘。將反應混合物攪拌一小時，接著以水(160毫升)處理。使混合物以冰水浴冷卻至+4匸，歷經約一小時，且沉澱物形成。通過過濾收集沉澱物，以水(2x200毫升)洗滌，並在真空烘箱(50。C)中乾燥過夜，獲得固體(45.7克)。將得自重複實驗的數份批料固體合併，獲得總計172.9克，使固體溶於熱乙腈(4升)中。於熱溶液中添加水(3.2升)，歷經十九分鐘，並使混合物冷卻至4Q。C，然後進一步於冰水浴上冷卻，以形成沉澱物。通過過濾收集沉澱物，以乙腈-水(5:4v/v，500毫升)洗滌，並乾燥，獲得標題化合物(126.4克)；MS(ES+)m/z322(MH+);手性純度標題化合物的手性純度通過正相HPLC與254毫微米下的紫外光檢測定量。在試樣溶液與標準溶液中標題化合物的峰保留時間與檢測器響應的比較實現了鑑別與定量。高效液相色譜法(HPLC)系統包括a.能夠均勻地傳輸1.2毫升/分鐘的流動相傳輸系統，例如AgilentG1311A型或相當物b.試樣注射器，例如AgilentG1313A型或相當物c.分析柱，DiacelChiralpakOJ4.6x250毫米d.能夠提供254毫微米下的線性響應的UV檢測器，例如AgilentG1314A型或相當物e.柱烘箱(如果不是泵系統的一部分時)，例如AgilentG1316Acomplextableseeoriginaldocumentpage82替代合成法B合成B提供關於製備(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的替代方式complexformulaseeoriginaldocumentpage82步驟A)合成中間體，1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯的製備此合成中間體(230.8克)根據實施例1步驟C中所述的一般程序，但以環丙烷-1，l-二羧酸二乙酯取代環丙烷-l，1-二羧酸二甲酯而製成。步驟B)合成中間體，l-{3-[4-^又-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯的製備此合成中間體(277.2克)根據實施例1步驟D中所述的一般程序，但以此實施例步驟A的合成中間體取代l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基H-苯基-4，5-二氫-異嗜唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(或者，稱為1-[3-(4-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫異喁唑-5-基]環丙烷羧酸甲S旨)而製成。步驟C)在步驟C中，描述關於得自實施例1的化合物E，(l-U-[4-Gk-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇的兩種製備替代方式。不管化合物E是如何製成，其均可用於就在下文所述的步驟D中替代方式l此合成中間體(18.Q克)根據實施例1步驟E中所述的一般程序，但以此實施例步驟B中所製成的合成中間體取代1-{3-[4_(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(或者，稱為1-[3-(4-{[叔-丁基(二曱基)矽烷基]氧基}苯基)-4-苯基異喁唑-5-基]環丙烷羧酸甲酯)而製成。替代方式2(300毫升)中的混合物內，在-15。C及氮氣氣氛下，逐滴添加由1M氫化鋰鋁和THF組成的溶液(100毫升)，歷經25分鐘，保持反應混合物溫度低於-5。C。將混合物於-10。C下攪拌1.5小時，並接著通過逐滴添加，以飽和氯化銨水溶液(50毫升)處理。添加另外的THF(200毫升)。隨後於正在攪拌的混合物中，添加水(50毫升)與乙酸乙酯(150毫升)。過濾反應混合物，以除去固體，並將濾液以鹽水溶液(100毫升)洗滌。分離液層，並以新的一份乙酸乙酯萃取水層。在減壓下濃縮合併的有^L層，並使濃縮物再一次溶於乙酸乙酯(200毫升)中。以水與鹽水溶液相繼洗滌混合物，以無水硫酸鈉乾燥，以及在減壓下濃縮。接受高真空，獲得(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基)-環丙基)-曱醇(21克)。步驟D)在步驟D中，描述關於1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷曱醛之兩種製備替代方式。不管化合物如何製成，其均可用於就在下文所述的步驟E中替代方式l向正在攪拌的由根據就在上文步驟C中所述方法的任一個方法製成的合成中間體(O.5克)、4-甲基-嗎啉4-氧化物(0.18克)、粉末狀4埃分子篩(0.2克)和二氯曱烷(2o毫升)組成的混合物內，在ox:下，添加過釘酸四丙基銨(O.07克)。將混合物於(TC下攪拌四小時，並於急驟矽膠(4克)上蒸發。以己烷-乙酸乙酯(4:1v/v)洗脫，獲得所要的合成中間體(O.343克)。替代方式2向正在攪拌的草醯氯(8.4克)在二氯甲烷(1"毫升)的溶液中，在-78。C及氮氣氣氛下，逐滴添加由二曱亞碸(IO.3克)和二氯甲烷(32毫升)組成的溶液。將混合物於-78X:下攪拌一小時。接著於此混合物中，逐滴添加由步驟C中所製成的合成中間體(就在上文，任一種方法，23.2克)和二氯甲烷(180毫升)組成的混合物，歷經1.5小時。將混合物於-78。C下再攪拌一小時，並添加三乙胺(27.9克)，歷經十分鐘。將所形成的反應混合物在-78。C下攪拌十分鐘，並除去冷卻浴。當反應混合物達到室溫時，將反應混合物攪拌一小時。將混合物以水處理，並分離液層。以新的一份二氯甲烷萃取水層，並將合併的有機萃取液以鹽水溶液洗塗。分離液層，並使有機層以無水硫酸鎂千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以梯度(在己烷中的0-15%乙酸乙酯)，接著以己烷溶液中的恆定15。/。乙酸乙酯洗脫，獲得所要的合成中間體(17.3克)。步驟E)合成中間體，(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氣基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙基)-乙醇的製備向正在攪拌的由根據就在上文步驟D的任一種方法所製成的合成中間體(15.5克)和THF(300毫升)組成的溶液內，在(TC及氮氣氣氛下，添加1.4M溴化甲基鎂在曱苯-THF中的混合物(39毫升，3:1v/v)，歷經十五分鐘。將攪拌中的反應混合物逐漸達到室溫過夜。將混合物以飽和氯化銨水溶液處理，並於乙酸乙酯中萃取兩次。以鹽水溶液洗滌合併的有機萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮，得到所要的合成中間體(17.9克)。步驟F)標題化合物的製備向正在攪拌的由此實施例步驟E中所製成的合成中間體(2.2克)在無水THF(60毫升)組成的溶液內，在室溫及氮氣氣氛下，添加氟化四丁銨水合物(2.6克)。將反應混合物於室溫下攪拌四小時，並接著以飽和氯化銨水溶液(50毫升)與乙酸乙酯(300毫升)處理。分離有機層，並以新部分的飽和氯化銨水溶液(2x50毫升)及以鹽水溶液(50毫升)洗滌。使有機層以無水疏酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(3:2v/v)洗脫，獲得標題化合物(1.42克)；MS(APCI+)m/z322(MH+)。替代合成法C(R)-(-)-4-(5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的製備可如剛才在上文所述製成的替代合成法B的標題化合物(1.31克)通過製備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-甲醇9:1v/v)，70%二氧化碳)分離成其對映異構體，得到標題化合物(O.3克)；熔點219-22TC;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[ct〗=-30.70(曱醇，溫度=24°C)。替代合成法D(S)-(+)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異p惡唑-3-基}-苯酚的製備可如其中所述製成的替代合成法B的標題化合物(1.31克)通過製備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-曱醇9:iv/v),70%二氧化碳)分離成其對映異構體，得到標題化合物(O.3克)；熔點220-221。C;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[a]=+24.60(曱醇，溫度=24。C)。替代合成法E(R)二(-)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異噁唑-3-基}-苯酚的製備實施例47的標題化合物(1.38克)通過製備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-曱醇9:1v/v)，70%二氧化碳)分離成其對映異構體，得到標題化合物(Q.558克)；熔點163-165。C;旋光率(Rudolph研究分析模式AutoPolIV):[a]=-37.40(甲醇，溫度=24'C)。替代合成法F(S)-(+)-4-{5-[1-(l-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的製備實施例47的標題化合物(1.38克)通過製備型手性HPLC(固定相SCFChiralcelAD-H;流動相30%共溶劑(異丙醇-曱醇9:1v/v)，70%二氧化碳)分離成其對映異構體，得到標題化合物(O.476克)；熔點165-166°C;旋光率(Rudolph研究分牙斤才莫式AutoPolIV):[cc]=+40.50(曱醇，溫度=24°C)。實施例IOIl-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮步驟A)向由實施例87(3.4克)和無水二氯甲烷(110毫升)組成的混合物內，依次添加無水N，N-二甲基曱醯胺(4滴)與草醯氯(1.9克)。將混合物於室溫下攪拌18小時，並接著過濾。於減壓下濃縮濾液，得到合成中間體，1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷碳醯氯(2.98克)。步驟B)向由乙酸乙酯(16毫升)與水(8毫升)組成的混合物內，依次添加碳酸鈉(2.Q克)與嗎啉(G.84克)。使反應混合物冷卻至G。C，並接著添加由步驟A中所製成的合成中間體(3.O克)和乙酸乙酯(16毫升)與二氯甲烷(16毫升)的混合物組成的溶液。將反應混合物於0。C下攪拌兩小時，然後在室溫下18小時。沉澱物形成。過濾反應混合物，以除去固體。以乙酸乙酯(250毫升)稀釋濾液，並以飽和氯化銨水溶液(3x50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌有機層。分離有機層，以無水硫酸鈉千燥，過濾，以及在減壓下濃縮。通過急驟色譜法(矽膠，在己烷中的60-80%乙酸乙酯)純化，獲得合成中間體，{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(2.25克)；熔點195-196。C;MS(APCI+)m/z391(MH+)。步驟C)向正在攪拌的由步驟B中所製成的合成中間體(O.50克)和無水四氫呋喃(5毫升)組成的溶液中添加由1.OM溴化乙基鎂和甲苯-四氫呋喃組成的溶液(7:3v/v,2.6毫升)。將反應混合物於0。C下攪拌兩小時，然後在室溫下18小時。添加飽和氯化銨水溶液(50毫升)，並將反應混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。除去水層，且隨後以另外的飽和氯化銨水溶液(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層以無水疏酸鈉乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以己烷-乙酸乙酯(4:lv/v)洗脫，於乾燥後，獲得標題化合物(0.071克);MS(APCI+)m/z320(MH+);關於C20H17NO30.18，的元素微量分析％C(計算值/實際值)74.46/74.43，％H5.42/5.27,%N4.34/4.20。實施例1021-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環丙基)-乙酮的替代合成法步驟A)使由三溴化硼(114毫升，在二氯甲烷中的IM溶液)與二氯甲烷(IOO毫升)組成的溶液，在冰/鹽/甲醇浴中冷卻至-l(TC，並逐滴添加由l-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(10克)、二氯曱烷(150毫升)組成的溶液，同時溫度保持在-IOTC下，歷經l小時。使反應混合物溫熱至O'C，並攪拌4小時，直到所有原料均被消耗為止。使溶液冷卻至-10。C，並通過添液漏鬥慢慢添加5%碳酸氫鈉溶液(250毫升)，同時保持溫度低於(TC。將反應燒瓶自冷卻浴移離，並添加水，分離有機層，乾燥，以及濃縮，獲得1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(9.6克)。步驟B)將咪唑(2.l克)添加至由1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(9.6克)、氯化叔-丁基二甲基矽烷(4.7克)和THF(IOO毫升)組成的溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加鹽水溶液，並以乙酸乙酯萃取反應混合物兩次。使合併的萃取液乾燥，以及濃縮。重複從己烷，接著從戊烷濃縮，獲得1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯(12.8克)。步驟C)使由嗎啉(7.5毫升)和THF(IOO毫升)組成的溶液冷卻至(TC(冰/鹽浴)，並通過添液漏鬥添加溴化曱基鎂的溶液(55毫升，在甲苯/THF3:1v/v中的l.4M溶液)同時溫度被保持在0與5。C之間(歷經15分鐘)。將橘色反應混合物於0。C下攪拌30分鐘，且隨後通過添液漏鬥添加由1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異^|唑-5-基)-環丙烷羧酸甲酯(12.8克)和THF(50毫升)組成的混合物，歷經5分鐘。將燒瓶自冰浴移離。使反應混合物冷卻至(TC，並添加包含溴化曱基鎂的溶液(55毫升，在甲苯/THF3:1v/v中的1.4M溶液)，歷經IO分鐘。20分鐘後，添加另一份溴化甲基鎂(55毫升，在甲苯/THF3:1v/v中的1.4M溶液)，歷經10分鐘。除去冰浴，並使反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應混合物倒入水/氯化銨溶液中。以乙酸乙酯萃取混合物兩次，且使合併的萃取液千燥，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色謙法純化。以梯度(在己烷中的1%至5%乙酸乙酯)洗脫，獲得1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(4.8克)；MS(APCI+)m/z434(MH+)。實施例1034-[5-(l-甲氨基甲基-環丙基)-4-苯基-異"惡唑-3-基]-苯酚將由實施例32步驟A中所製成的合成中間體(8.96克)和甲醇(10毫升)組成的混合物轉移至密封管中，並冷卻至0。C。接著添加甲胺(7.9克)，並將管件密封，攪拌，以及加熱至60X:，歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。使濃縮物於乙醚與水之間進行分配。過濾兩相混合物，以除去不溶性物質，並將不溶物以乙醚衝洗。將固體抽吸，且接著在真空烘箱(60'C)中乾燥，得到標題化合物(3.81克)；13C-NMR(100MHz;DMS0-d6)5170.8，161.5，159.2，131.0，130.9，130.0,129.1，128.5，120.1，116.2，116.0，57.8，36.5，18.8，11.8;MS(APCI+)m/z321.1(MH+)。實施例1044-[5-(1-{[(2-羥乙基)氨基]曱基}環丙基)-4-苯基異喁唑-3-基]苯酚使由實施例3卩步驟A中所製成的合成中間體(8.96克)、乙醇胺(2毫升)和THF(150毫升)組成的溶液，於室溫下靜置過夜。使混合物在減壓及60。C下濃縮，並使濃縮物溶於新乙醇胺(17毫升)中。使混合物在室溫下靜置30分鐘，並隨後於蒸氣浴上溫熱五分鐘，且使其冷卻至室溫，同時靜置過夜。使混合物於乙醚(250毫升)與水(250毫升)之間進行分配，並分離液層。使有機層以無水硫酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮，得到標題化合物；MS(APCI+)m/z351(MH+)。實施例1054-{5-[1-(氨基曱基)環丙基]-4-苯基異喁唑-3-基}苯酚步驟A)將由實施例32步驟A中所製成的合成中間體(10.04克)、疊氮化鈉(3.3克)和無水二甲亞碸(1OO毫升)組成的混合物，於室溫下攪拌過夜。以水(200毫升)稀釋反應混合物，並以乙醚(400毫升)萃取。分離液層，並將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)與鹽水溶液(100毫升)連續洗滌。使有機層以無水疏酸鎂乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色譜法純化。以二氯曱烷洗脫，獲得合成中間體，4-[5-(l-疊氮基曱基-環丙基)-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚(2.96克)。步驟B)使由步驟A中所製成的合成中間體(4.5克)和甲醇(1OO毫升)組成的混合物，以5%鈀/碳氫化2.2小時。通過過濾除去催化劑。使濾液在減壓下部分濃縮，獲得沉澱物。通過真空過濾於兩份收取產物中收集沉澱物，獲得標題化合物(3.0克)；熔點220-225。C;MS(APCI+)m/z307(MH+)。實施例106-129實施例106-129通過多種結合化學方法製成。每一種的詳細說明描述於下文。鑑別各方法的字母使用於下文實施例中，以說明如何製造、純化及表徵這些化合物。全部組合方法以下文所示的反應方案IV為基礎，其中R表示結合至1，3二唑環的2-位置的取代基。反應方案IVl-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基-環丙烷羧酸(l-3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基-環丙基}咪唑-l-基-甲酮還原BEt3N1,3,4-噁二唑類似物步驟A)共享中間體{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-咪唑-1-基-曱酮的製備使l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異^i唑-5-基]-環丙烷羧酸(實施例87，2.41克)溶於乙腈(50毫升)中。添加l，l-羰基二咪唑(2.42克)，並將混合物於回流下攪拌一小時。於冷卻至室溫後，將混合物帶至下一反應上。步驟B)1，3,4-二唑類似物的製備方法A向各醯基醯肼(150微摩爾，參閱表上的結構)中，添加乙腈(2.5毫升)中的U-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-咪唑-1-基-曱酮(150微摩爾)。將混合物在微波的腔穴中加熱至1WC,歷經600秒。添加氯化2-氯基-l，3-二甲基咪唑啉(450微摩爾)與三乙胺(900微摩爾)，並將反應物在微波的腔穴中加熱至MO。C,歷經600秒。^吏用GenevacEZ-2，於真空中除去溶劑。於各反應混合物中，添加二氯甲烷(2毫升)與水(2毫升)。經過相分離器SPE(固相萃取)柱通過過濾分離液層。經過矽膠(500毫克)SPE柱過濾各有機層，並以二氯甲烷(6毫升)洗脫。使用GenevacEZ-2，於真空中除去溶劑，獲得試樣，然後使其通過反相HPLC純化。方法B向各醯基醯肼(600微摩爾，參閱表上的結構)中，添加乙腈(2毫升)中的{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異哺唑-5-基]-環丙基}-咪唑-l-基-曱酮(300微摩爾)。將反應混合物加熱至回流，歷經18小時。添加氯化2-氯基-l，3-二甲基咪唑啉(900微摩爾)在乙腈(l毫升)與三乙胺(0.250毫升，1800微摩爾)組成的溶液，並將混合物加熱至回流，歷經18小時。使用GenevacEZ-2，於真空中除去溶劑。於各反應混合物中，添加二氯甲烷(2毫升)與水(2毫升)。經過相分離器SPE(固相萃取)柱通過過濾分離液層，使有機層在真空中蒸發，使用GenevacEZ-2，獲得試樣，然後使其通過反相HPLC純化。純化方法II)製備型HPLC方法(高效液相色譜法)方法A:柱XterraC185孩i米，19xIOO毫米流速30毫升/分鐘溶劑A=乙腈\^/3%l-丙醇；B"Kw/3°/。1-丙醇方法0-l分4f:30%A，70%B;卜6.5分鐘100%A，0%B;6-10分鐘100%A方法B:柱XterraMSC185孩i米，19x150毫米流速28毫升/分鐘溶劑AwKw/O.ly。曱酸c;B-乙腈w/0.1%甲酸方法通過儀器測定的自動純化梯度表徵方法I)LCMS(液相色譜法質i昝)方法方法A:柱AtlantisdC18,5公分x4.6毫米，3|J流速l毫升/分鐘溶劑A"Kw/O.005M甲酸c;B=乙腈議/0.005M甲酸方法0-3.5分鐘90%A，10%B;3.5-5分鐘:2%A，98%B;5.1-7分鐘90%A，10%B方法B:柱XterraMSC185孩t米，4.6x150毫米流速溶劑方法1.5毫升/分鐘A"JCw/O.1。/。甲酸c;B=乙腈雙/0.1%甲酸90。/。A至10。/。A，於8分鐘內，停留在90。/。A下，歷經L5分鐘,complextableseeoriginaldocumentpage94complextableseeoriginaldocumentpage95complextableseeoriginaldocumentpage96complextableseeoriginaldocumentpage97complextableseeoriginaldocumentpage98complextableseeoriginaldocumentpage99complextableseeoriginaldocumentpage100實施例130關於皺紋逆轉的動物模型Uzuka等人描述在局部塗敷或皮下注射雌二醇之後，小鼠背部皮膚含水量、透明質酸(HA)含量及透明質酸合成酶活性增加(BiochimicaetBiophysicaActa,627，199-206，1980;BiochimicaetBiophysicaActa,673，387-393，1981)。Gendimenico等人擴展了這些發現，證實在局部塗敷雌二醇之後，背部皮膚厚度增加(Arch.Derm.Res.294，231-236，2002)。因此，此模型可用於作為評估雌激素調節劑減輕人類皮膚上皺紋的潛力的初步篩檢。皮膚厚度模型利用無毛雌性SKHl-hr小鼠。將年齡大約ll周的小鼠引進實驗室環境，並在可用於研究之前，適應環境至少l周。各組典型地由7隻動物組成，其可與介質及陽性對照雌二醇平行操作。以結合及/或細胞檢測數據為基礎，選擇化合物用於在次模型中進行篩選。這些化合物包括實施例2、9、15、46、47、48、51、52、61、135及137的產物。在局部塗敷至小鼠背側皮膚上之前，使足量的各化合物溶於溶劑中，該溶劑一般由乙醇與丙二醇(70/30%v/v)(介質)組成，以達到下文表C中所指定的最後濃度。動物以局部方式每天(QD)或每天兩次(BID)給藥三天。各劑量由100微升介質或藥物組成，均勻地將其塗敷至整個背側表面(~18平方釐米)上。於最後劑量後大約18-24小時，處死所有動物。皮膚厚度(ST)使用測徑器測量。自皮膚中萃取HA，並使用市購可得之酶聯免疫吸附測定法(ELISA)定量(HA)。數據以減去介質處理的小鼠皮膚的ST後的雌二醇反應的百分比呈現。該雌二醇反應被設定為100。/。，且介質反應為0%。例如，實施例2的化合物導致的ST增加為雌二醇反應的19。/(i，且導致的HA增加為雌二醇反應的15%。表ccomplextableseeoriginaldocumentpage102實施例131下述實施例說明了適合用於人類受試者的多種局部製劑的製備。下文的所有量以克/100毫升表示。表Dcomplextableseeoriginaldocumentpage103*活性物為(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異嚙唑-3-基}-苯酚，其可按實施例46中的方法製成最左欄鑑別了存在於製劑中的成分。後續6欄表示製劑中各單獨成分的量。空白表示該製劑未摻有該成分。製劑#1與#6通過下述方法製成將適當重量的所指定成分與活性物稱重。然後，將這些物質添加至100毫升燒瓶中。接著添加乙醇，以達到製劑的目標體積100毫升。將混合物按需要攪拌，以溶解諸成分。製劑#2、#3、#4及#5通過下述方法製成將適當重量的所指定成分與活性物稱重。將所有這些物質(Klucel除外)添加至100毫升容量的燒瓶中。然後添加乙醇，以達到製劑的目標體積100毫升。接著將混合物攪拌，並添加Klucel，同時持續攪拌，直到獲得均勻混合物為止。實施例132在下文緊接著描述的全細胞測定法中測定了化合物模擬雌激素對雌激素受體作用的能力。ER激動劑細胞測定的實驗程序細胞系與質粒人類肝癌細胞系Huh-7用於共轉染。使細胞保持在培養基中，且當其達到80-90%匯合時使其分裂。三種質粒例行性地使用於該測定法中。pG51uc含有荄火蟲螢光素酶基因，且得自Promega。使雌激素受體ct鏈的配體結合結構域(ERccLBD)克隆至pBIND栽體中，雌激素受體P鏈的配體結合結構域(ERPLBD)也克隆至pBIND載體中，其在胺基酸殘基418(pm418)處含有點突變。細胞培養基與試劑培養基DMEM(不含酚紅)，10。/。炭處理的HyClone血清，1%L-穀氨醯胺及1%青黴素/鏈黴素轉染培養基DMEM(不含酚紅)與10。/。炭處理的HyClone血清螢光素酶試劑Dual-Glo螢光素酶試劑盒(Promega目錄#E2980)用於測定螢光素酶活性。轉染程序使用親脂性試劑FuGENE6(Roche)預先形成短暫轉染。使細胞分裂，並接種於7.2x106/150平方釐米燒瓶中，在20毫升轉染培養基內。5-6小時後，將細胞以pG51uc與ERocLBD或pG51uc與ERpLBD(pm418)共轉染。使經轉染的細胞生長過夜，然後於第二天使用。測定程序不透明96孔培養板具有已被添加至各孔的10微升化合物。將較前24小時轉染的細胞採集，計數，以及在lx104個細胞/孔的密度下接種於含有化合物的孔中。最後DMSO濃度為O.5%，且化合物的最後濃為10，000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM及O.64nM。細胞在化合物存在下，在37。C及WC02下培養過夜。第二天，將培養基自孔吸出，並添加100微升Dual-GloTM螢光素酶試劑至各孔中。將板在室溫下培養20分鐘，並在發光計上測量螢火蟲發光。接著，將50微升Dual-GloTMStop&Glo⑧試劑添加至各孔中，並於20分鐘後，在室溫下，於發光計上測量海紫羅蘭屬"e/7/〃W發光。通過將螢火蟲發光除以海紫羅蘭屬"<3/2///3發光見得自各孔的數值歸一化。使用雌二醇作為標準，且在各檢測中操作。於各檢測中，將各化合物超過背景的倍數誘發與雌二醇的最高倍數誘發作比較。結果使用兩種參數表示最大雌二醇倍數改變的百分比(最大E2響應的百分比)，以及各化合物產生一半最高倍數改變的測試化合物的濃度(50%有效濃度，或EC50)。未經測試的化合物或不可利用的數據以NT標示。complextableseeoriginaldocumentpage105complextableseeoriginaldocumentpage106complextableseeoriginaldocumentpage107complextableseeoriginaldocumentpage108complextableseeoriginaldocumentpage109實施例133-206實施例133-206揭示了關於製造4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚、4-{5-[1-(1-(l-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚、各化合物的單獨對映異構體及可用於製備這些化合物的各種中間體的替代方法。如通過第11頁上方案I異鳴唑一般製備法中結構2所述的經保護酮類的製備實施例133此實施例說明了1-(4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮的替代製備法。實施例133A:將裝有機械攪拌器、恆定添液漏鬥及數字溫度計探針的經烘箱乾燥過的l升三頸燒瓶以氮氣吹掃，並裝填苯曱醚(190毫升)。將液體攪拌，並以曱醇-冰浴冷卻至-5.(TC。以四份添加總計102克的三氯化鋁，歷經25分鐘，保持內部混合物溫度在於或低於+1.2'C。黃色漿液形成，並4吏內部混合物冷卻至-4.rc。自添液漏鬥逐滴添加苯乙醯氯(92毫升)，歷經85分鐘，保持內部溫度低於+6.8。C。當將其攪拌20小時之時，使反應混合物慢慢溫熱至室溫。於裝有機械攪拌器、恆定添液漏鬥及數字溫度計探針的2升三頸燒瓶中，添加曱苯(500毫升)與冰冷水(800毫升)。將燒瓶浸沒於冰水浴中，進行另外的冷卻。將兩相混合物激烈攪拌，並慢慢添加已轉移至添液漏鬥中的深紅色反應混合物，歷經5分鐘，保持內部溫度低於+25.5°C。將反應燒瓶以曱苯沖洗，並將沖洗液同樣地添加至攪拌中的兩相混合物內。使用2升分液漏鬥，分離液相(兩層為混濁黃褐色油性懸浮液)，並以~20%碳酸鉀水溶液(5OO毫升)與一份新的水(500毫升)洗滌有機相，以無水碳酸鉀乾燥，且在真空(水浴溫度=75'C,200毫巴真空)中濃縮，直到無其它甲苯被除去為止，成為透明黃色油。趁此油仍然溫熱，添加己烷，並旋渦打轉，以形成油性懸浮液，當白色結晶性固體沉澱時，使其在室溫下，於通風櫥中開放靜置數小時。通過真空過濾收集結晶。以己烷沖洗後，使產物抽吸乾燥，獲得白色結晶性固體標題化合物(114.65克)；iH-NMR(400MHz，CDCl3)58.00(m，2H)，7.34—7.22(m，5H)，6.92(m,2H)，4.23(s，2H)，3.85(s，3H);13C-NMR(100MHz，CDC13)5196.4，163.7，135.2，131.2，129.9，129.6，128.9，127.0，114.0，55.7，45.5;MS(APCI+)227(MH+)。結晶的第二份收取產物的分離靜置度過周末後，母液產生白色結晶性沉澱物。通過真空過濾收集這些結晶，並抽吸乾燥，獲得白色結晶性固體標題化合物(9.18克)。或者，於裝有熱電偶的兩升三頸圓底燒瓶中，添加苯甲醚(985毫升，Sigma-Aldrich化學，目錄#12，322-6，批號並05107AV)。使反應容器冷卻至接近(TC，並以50克珠粒添加三氯化鋁(477克，Sigma-Aldrich化學，目錄#195352,批號"7019MO),同時保持溫度低於5。C。添加苯乙醯氯(503克，Sigma-Aldrich化學，目錄並P16753，批號並03618HA)，同時保持溫度在5。C與10。C之間。添加在兩個半小時期間內完成。在添加期間，混合物從稀淡黃色漿液變成極深紅色溶液。使反應物留置溫熱至室溫。於攪拌過夜後，通過緩慢泵送(通過注射泵，J-KEM)2.25升冷(-5。C)水使反應淬滅。於添加期間，溫度被保持在5。C與10。C之間。添加在十小時期間內完成，此是由於泵的緩慢輸出所致。於添加完成後，添加甲苯(l升)。將混合物攪拌一小時。停止攪拌器，並使液相留置分離過夜。將物質轉移至六升分離器中，並添加甲苯，直到全部固體溶解(l.25升)為止。分離液相，且將水溶液以甲苯(500毫升)洗滌。將水相取樣，並通過HPLC確認產物。無任何發現。合併有機物質，以及通過真空(40毫米Hg)旋轉式蒸發(在50'C下浴)濃縮。關閉對接受器的閥，並通過進料管線添加庚烷(兩升)。當其正被添加時，庚烷開始回流，且這會使燒瓶中的液體冷卻。於冷卻至室溫後，過濾固體，以庚烷(2x300毫升)洗滌，並留置風乾，得到千燥固體標題化合物(662.6克)。實施例133B將含有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶以氮氣吹掃，並裝填IO.27克苯基乙酸與50毫升Eaton氏試劑。將混合物攪拌，並添加8.2毫升苯曱醚。將溶液攪拌過夜，然後倒入100毫升曱苯與100毫升水的混合物中。將混合物攪拌30分鐘，接著分離液層。以100毫升水、100毫升5%碳酸鉀及100毫升水洗滌有機層。使有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，以及在旋轉式蒸發器下濃縮。將油以100毫升庚烷研製。將漿液攪拌一小時，然後過濾。以石油醚洗滌固體，然後風乾過夜，獲得13.26克。實施例133C:向正在攪拌的包含四氫呋喃(IOO毫升)中的千基4-羥基苯基酮(1.O克)與碳酸銫(l.5克)的懸浮液內，在氮氣氣氛及環境溫度下，通過注射器添加MTBE溶液中的2.0M碘曱烷(2.2毫升)。將反應混合物攪拌16小時。添加第二個當量的碘甲烷(2.2毫升，在MTBE中的2.OM碘甲烷溶液)，並將反應混合物攪拌三小時。添加另外兩當量的碘曱烷(作成2.OMMTBE溶液)，並將反應混合物攪拌過夜(再15小時)。將反應混合物與下述實驗的後處理合併向正在攪拌的包含四氫呋喃(300毫升)中的節基4-羥基苯基酮(22.2克)與碳酸銫(35克)的懸浮液內，在氮氣氣氛及環境溫度下，添加碘曱烷(20毫升)。將反應混合物攪拌3.5小時，並通過薄層色語法分析。將另一份10毫升碘甲烷添加至反應混合物中，將其再攪拌2.5小時。反應混合物通過質鐠法、LC/MS及薄層色譜法分析。將另一份12毫升碘曱烷添加至反應混合物中，並將混合物再攪拌15分鐘。薄層色語法分析仍然顯示與原料共洗脫的一些物質存在。將另一份20毫升碘甲垸添加至反應混合物中，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物與上述第一個實驗的反應混合物合併，並使合併的混合物於飽和碳酸鉀水溶液(300毫升)與乙醚(300毫升)之間進行分配。分離液層，並以水(300毫升)與鹽水(200毫升)洗滌有機相，並以無水硫酸鎂乾燥。真空過濾，以除去硫酸鎂，接著為濾液於減壓下的濃縮，獲得透明油(25.38克)。該油在靜置時慢慢地固化成黃色固體。使產物通過急驟矽膠色語法純化。使25克物質溶於二氯曱烷中，並將溶液分離成兩部分。使該部分單獨地進行色譜法。將所述部分裝載至其各自的柱上，且使柱以己烷洗脫，以除去二氯甲烷。以己烷中的O-5%乙酸乙酯洗脫，獲得所要物質與原料的分離。將得自第一個柱含有產物的純淨級分合併，以及在減壓下濃縮，得到淡黃色固體(8.31克)。將得自第二個柱含有產物的純淨級分合併，並在減壓下濃縮(具有氯仿溶出)，獲得淡黃色固體(於靜置時，10.25克)；MS(APCI+)227(MH+)。實施例134此實施例說明了1-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮的替代製備法。向裝有機械攪拌器、溫度計及氮氣入口管的5升四頸圓底燒瓶中，添加1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮(Aldrich，185，77克)與2325毫升THF。添加145克氯化叔-丁基二曱基矽烷，未發現溫度變化。分次添加咪唑(65.5克)，歷經30分鐘，溫度上升至22。C。水/水浴冷卻，以保持溫度低於25。C。在室溫及氮氣下攪拌過夜。與得自下述實驗的反應混合物合併以供後處理在氮氣流下，於包含1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮(75.O克)與氯化叔-丁基二曱基矽烷(58.6克)在四氫呋喃(950毫升)中的正在溫和攪拌透明黃色溶液內，於經冰水浴(內部溫度15。C)冷卻的裝有機械攪拌器與數字溫度計的三頸2升燒瓶中，直接添加固體咪唑(25.9克)。未發現放熱。當反應溫度慢慢地增加至室溫時，將漿液攪拌過夜。將所形成的反應混合物與前述的反應混合物合併，並將合併的混合物如下進行後處理將l.5升鹽水與250毫升水添加至合併的混合物中，並分離液層。在減壓下蒸發有機層。將l.5升乙酸乙酯添加至殘留物中，並以600毫升水洗滌。蒸發有機層。將所獲得的固體以己烷研製，過濾，並在40'C真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(358.5克)。或者，將500毫升4頸燒瓶與攪拌棒、氮管線及溫度探針組裝。以氮氣吹掃。添加23.71克1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮、18.41克氯化叔-丁基二曱基矽烷及250毫升二氯曱烷。攪拌。添加IO.0毫升1-甲基咪唑，歷經約一分鐘。溫度自+16.0'C增加至+23.5。C,並將混合物攪拌兩天。在減壓下濃縮混合物。於300毫升MTBE與250毫升水之間進行分配。分離液層。以250毫升水洗滌有機層。分離液層。使有機層以無水硫酸鎂乾燥，經過硅藻土過濾，然後在減壓下濃縮，得到標題化合物(36.82克)。實施例135此實施例說明了1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮的替代製備法。實施例135A:將Z升4N燒瓶與機械攪拌器、加熱罩及回流冷凝管組裝。添加49.91克1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮、36.98克粉末狀碳酸鉀及500毫升丙酮，並攪拌。使用注射器添加31毫升千基溴。帶黃色漿液。將混合物加熱至回流(57。C)，歷經2小時。以500毫升水稀釋反應混合物，並攪拌過夜。過濾固體。以500毫升1:l丙酮水，接著為500毫升水洗滌。將白色固體置於氮氣壓機上。淨重=69.04克。替代方式l:於250毫升圓底燒瓶中，添加千基4-羥基苯基-乙酮(10.0克)與丙酮(100毫升)，並將混合物攪拌，直到完全溶解為止。添加苄基溴(8.4毫升)、碳酸鉀(7.82克)及TBAI(350毫克)，並將混合物於室溫及N2下攪拌。原始溶液為透明且無色，使用K2C03於燒瓶底部攪拌。將反應物攪拌過夜。反應混合物已固化為白色沉澱物，添加EtOAc(300毫升)，並用以轉移粗製反應混合物至分液漏鬥。燒瓶亦以水沖洗。添加水(200毫升)，並分離液層；白色沉澱物的不溶性造成乳化液。接著將有機物質以飽和NH4Cl(200毫升)、飽和NaHC03(200毫升)、水(200毫升)及飽和鹽水(200毫升)洗滌。使所形成的有機物質於旋轉式蒸發下濃縮，以100毫升丙酮配成漿液，過濾，並以丙酮衝洗，以及在真空下乾燥。產物為白色、白堊沉澱物；獲得11.96克。替代方式2:使1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮與碳酸鉀懸浮於100毫升乙醇中。添加千基溴。將混合物於回流下攪拌。替代方式3:將25毫升圓底燒瓶與攪拌棒組裝。添加1005毫克1-(4-羥基-苯基)-2-苯基-乙酮、7.5毫升MeOH及0.56毫升BnBr。攪拌。添加2x0.54毫升25重量％NaOMe。攪拌過夜。實施例135B:將75毫升二氯甲烷中的千基苯基醚於0。C及氮氣下攪拌。於混合物中，以2份添加AlCl3。於冷卻至0。C後，以4份添加苯乙醯氯。除去冰浴，並使反應混合物溫熱至室溫。HPLC顯示無任何始物質殘留。使反應混合物冷卻至(TC,並以添加水碎塊^f吏反應淬滅。將反應混合物倒入分液漏鬥中，添加鹽水。分離液層，使有機層在減壓下濃縮，溶於曱苯中，並於減壓下再一次濃縮，獲得9克油。產物的HPLC與TLC顯示許多不同實體存在。產物峰為MS中的主峰，HPLC具有53個峰，最大積分提供15%。實施例135C:將25毫升Eaton氏試劑中的卡基苯基醚與苯基乙酸於60。C下攪拌，歷經4小時。TLC與HPLC顯示無任何產物，但證實千基苯基醚已消失。拋棄反應混合物。如通過第11頁上方案I異喁唑一般製備法中結構3所述的經保護將的製備實施例136此實施例說明了1-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將的製備。使可按實施例134中製成的1-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮的溶液(l.01千克)懸浮於3.8升乙醇中。添加羥胺鹽酸鹽(255克)，接著添加乙酸鈉(303克)。於添加完成後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加水(3.0升)，歷經1小時，並將混合物再攪拌30分鐘。於濾器上收集固體，並在真空烘箱中，於50。C下乾燥過夜，獲得872克標題化合物，使用之而無需進一步純化。此反應亦可於50。C代替室溫下進行。實施例137此實施例說明了1-(4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟的替代製備法。於一頸250毫升圓底燒瓶中，添加可通過實施例133所述的任何方法製成的1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(限制試劑，9.5克)與無水乙醇(80毫升)。於漿液中，添加羥胺鹽酸鹽(3.47克)，接著添加乙酸鈉(4.1克)。將反應物於室溫下攪拌24小時。將水(150毫升)添加至漿液中。在攪拌15分鐘後，通過過濾分離固體，並以10%檸檬酸溶液(100毫升)、水(100毫升)及乙腈(50毫升)洗滌。將固體置於真空烘箱中2小時，提供標題化合物(8.9克)，為幾何異構體的混合物。或者，下述溶劑/鹼的組合可作為乙醇/乙酸鈉的替代物使用四氫呋喃/乙酸鈉；曱醇/乙酸鈉；異丙醇/乙酸鈉；乙腈/乙酸鈉；異丙醇/碳酸鉀；異丙醇/三乙胺；四氫呋喃/吡啶；乙醇/三乙胺；或乙醇/戊氧化鈉。實施例138此實施例說明了1-(4-節氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟的製備。於裝有可通過實施例135中所述任何替代方法製成的1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(ll.96克)的一頸250毫升圓底燒瓶中，添加無水EtOH(IOO毫升)。應注意的是酮僅微溶於EtOH中。於此混合物中，以一份添加作為固體的羥胺HC1(3.3克)，接著添加NaOAc(無水；粉末狀；3.89克)。將反應混合物加熱至50X:，並攪拌過夜。使用4:l己烷EtOAc，粗製反應混合物的TLC顯示完全轉化成將。使反應物冷卻至室溫，並通過旋轉式蒸發濃縮。於所形成的白色固體中，添加EtOAc(250毫升)，以轉移至分液漏鬥中；大部分物質為可溶性。將此有機層以飽和NaHCO3(150毫升)、飽和NH4Cl(150毫升)、水(150毫升)及鹽水(200毫升)洗滌；並使有機物質以MgS04乾燥，過濾，以及濃縮。使粗製白色固體進一步在真空中乾燥過夜。m=10.22克白色固體。或者，產物可通過使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以及過濾所形成的漿液而分離。如通過第11頁上方案I異嗜唑一般製備法中結構5所述的5-羥基異喁唑的製備實施例139此實施例說明了1-[3-(4-節氧基-苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯的製備。將四氫呋喃(70毫升)添加至可按實施例138中製成的1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟(10克)內，並將混合物攪拌，直到所有固體已溶解為止。將溶液以氮除氣，並冷卻至-10。C，此時懸浮液形成。將正-丁基鋰的溶液(25毫升，2.5M，在己烷中)添加至攪拌中的懸浮液內，同時溫度被保持低於0。C。於添加完成後，將混合物攪拌15分鐘，同時溫度被保持在-15°C與-20'C之間。添加1，1-環丙烷二羧酸二曱酯(10.4毫升)，同時溫度系保持低於ox:。將反應混合物攪拌2小時，然後冷卻至0。C，並以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和氯化銨溶液洗滌有機萃取液，乾燥，經過矽膠填充柱過濾，然後濃縮，獲得黃色油。將乙酸乙酯/己烷(4:l)添加至黃色殘留物中，並通過過濾收集所形成的白色固體，且乾燥，獲得l-[3-(4-卡氧基-苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氬-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(5.98克)。使母液濃縮，並於BiotageHorizon系統上純化，使用0%至100%乙酸乙酯/己烷梯度，得到另外的1-[3-(4-千氧基-苯基)-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(1.53克)。實施例140此實施例說明了1-[5-羥基-3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯的製備。使可按實施例136中製成的1-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟的溶液(25.0克)溶於300毫升THF中，以N2吹掃，並冷卻至-15°C。添加正-丁基鋰(l.6M，在己烷中，96.08毫升)，歷經15分鐘，保持內部溫度低於-8.8'C。30分鐘後，添加環丙烷-l，1-二羧酸二乙酯(14.12毫升)，歷經約5分鐘。使反應物溫熱至室溫過夜。以300毫升乙酸乙酯稀釋反應物，以水及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並蒸發，得到標題化合物，為稠的膠質，使用之而無需進一步純化。實施例141此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異嚙唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯的替代製備法。於裝有磁攪拌棒、氮氣入口閥及數字溫度計探針與添液漏鬥的經烘箱乾燥過的1升三頸燒瓶中，添加可按實施例136中製成的1-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將(26.59克)與無水四氫呋喃(140毫升)。將反應容器浸沒於裝有溫度計讀數為-18'C的冰-曱醇浴中。使內部溶液溫度冷卻至-9.(TC。逐滴添加包含2.5M正-丁基鋰在己烷組成的溶液(31毫升)，歷經25分鐘，(浴溫-18至-16。C，內部混合物溫度-9.0至-0.6'C),在此段時間，溶液顏色從添加最初數滴後的黃色轉變成第一個終點下的橘色。當內部混合物溫度冷卻至-3.3'C(浴溫-14。C)時，將反應混合物攪拌三分鐘，添加另一份31毫升己烷中的2.5M正-丁基鋰，歷經11分鐘，(浴溫-14至-16。C，內部混合物溫度-3.3至-0.3'C,具有在該時期的尖峰溫度為+O.2'C)。當內部混合物溫度冷卻至-10.1°C(浴溫-14'C)時，將反應混合物攪拌31分鐘。添加環丙烷二羧酸二曱酯(26.O毫升)，歷經少於一分鐘，獲得內部混合物溫度為+4.6'C(浴溫-13。C)。將反應混合物攪拌一小時，並以添加鹽水溶液(100毫升)使反應淬滅。分離液層，並使有機相以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，得到透明黃橘色液體(59.9克粗製物)。將此物質與使用相同方法製成的另一份批料的粗產物合併aoo克粗製物)，並經過l千克矽膠填充柱通過過濾純化(在己烷中逐漸濃化之乙酸乙酯)，獲得黏稠殘留物(60克)。將此物質分成兩部分，且接著使各部分通過急驟矽膠色語法純化。以梯度(100%己烷至100%乙酸乙酯，經過4200毫升，或七個柱體積)洗脫，獲得標題化合物，為泡沫物(42克)。或者，反應混合物可以乙酸代替鹽水溶液使反應淬滅。或者，將THF添加至1-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟(5.O克)中，並攪拌，直到其完全溶解為止。將溶液以氮除氣，並冷卻至-15°C。添加正-丁基鋰，同時保持溫度低於O。C。在添加第二個當量的正-丁基鋰時，反應混合物從淡黃色轉變成橘色。於添加完成後，將混合物在-15至-10。C之間攪拌15分鐘。添加l，1-環丙烷二羧酸二曱酯，保持溫度低於0。C。於添加時，反應混合物轉變成黃色。將反應物攪拌20分鐘。使反應物升溫至達到(TC，並以鹽水(25毫升)使反應淬滅。於所形成的渾濁溶液中，添加乙酸乙酯(25毫升)，接著為1MHC1,直到獲得透明溶液為止。分離液層，並將有機物質以另外的鹽水洗滌。使有機層乾燥(無水硫酸鎂)，過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的黃色殘留物通過急驟色譜法(0%至50%乙酸乙酯-己烷)純化。5.7克標題化合物被分離為白色泡沫狀固體；TLCRf=0.08(4:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+10V)=450(MH+-18)。使無定形產物自甲醇結晶。實施例142此實施例說明了1-[5-羥基-3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯的製備。使可按實施例137中製成的1-(4-曱氧基-苯基)-2-苯基-乙酮(IIO克，456毫摩爾，l當量)溶於四氫呋喃(825毫升)中，並使溶液在冰/異丙醇浴中冷卻至約Ot:，添加丁基鋰(2.5M，在己烷中，383毫升，957毫摩爾，2.l當量)，其速率系保持溫度低於10。C(約l小時添加時間)。將此溶液攪拌約15分鐘。快速添加環丙烷-1，l-二羧酸二曱酯(86.5克，547毫摩爾，1.2當量)，並將反應物攪拌約15分鐘。通過添加乙酸(65.3毫升，1140毫摩爾，2.5當量)使反應淬滅，並添加水(200毫升)。使混合物靜置過夜。除去水層，並以水(300毫升)洗滌有機層。添加甲苯(100毫升)，且濃縮有機層，得到粗製標題化合物，1-[5-羥基-3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-異鳴唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯，其可使用無需純化。如通過結構5所述5-幾基異p惡唑的脫水成為第ll頁上方案I(異p惡唑的一般製備法)中結構6的相應經保護異p惡唑的說明實施例143此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯，結構6經保護異喁唑之一的製備。使由可按實施例141中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(103.4克)和曱苯(300毫升)組成的溶液，於蒸氣浴上溫熱。使由對-甲苯磺酸水合物(4.21克)和甲苯(100毫升)組成的懸浮液，於蒸氣浴上溫熱，並接著添加至溫熱酯溶液中，且漩渦打轉。將混合物於蒸氣浴上加熱，直到內部混合物溫度提升至8(TC為止。接著將混合物自蒸氣浴移離，並以水(100毫升)處理。將液層激烈攪拌，並分離，且使甲苯相以無水疏酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮，得到黃色油，使其通過急驟色i瞽法純化。經過400克Analogix矽膠柱體，以梯度(100%己烷至35%乙酸乙酯，經過1800毫升，或三個柱體積)的洗脫，獲得濃縮物，使其再溶於氯仿中。在減壓下濃縮混合物，得到透明黏稠殘留物，其在高真空下固化過夜成灰白色固體標題化合物(84.95克)。或者，使1_(3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基_4-苯基-4,5-二氫-異"惡唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯(57.23克)溶於甲苯(500毫升)中，並以一份添加對-甲苯磺酸水合物(l.16克)。使反應物溫熱至80。C，並攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮，並使黃色殘留物溶於乙酸乙酯中。以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌有機物質。使有機層乾燥(無水硫酸鎂)，過濾，以及濃縮。將物質分成四等份(約各13.7克)。通過急驟色譜法(0%至30°/。乙酸乙酯-己烷)使每一個純化。49.5克標題化合物被分離為白色固體；TLCRf-0.34(4:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+)=450(MH+)。實施例144此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯，結構6經保護異喁唑之一的製備。將250毫升3N燒瓶與攪拌棒、冷卻浴、氮管線及溫度探針組裝。將燒瓶以氮氣吹掃。添加5.09克可按實施例136中製成的肟，l-[4-W又-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮肟，與50毫升THF。將透明無色溶液攪拌，並冷卻至-24.(TC。添加19.O毫升l.6M正-丁基鋰(己烷)，歷經七分鐘。趁冷攪拌25分鐘。冷卻至-25.(TC，然後全部立即添加2.50毫升環丙烷-1，1-二羧酸二甲酯。攪拌50分鐘。通過添加2.IO毫升乙酸使混合物淬滅。添加50毫升水。以100毫升MTBE轉移至分液漏鬥中。充分混合，接著使其靜置。分離液層。以50毫升水洗滌有機層。在減壓下濃縮有機層，獲得黃色油。溶於50毫升甲苯中，並添加157毫克對-甲苯磺酸一水合物。加熱至回流，歷經1.5小時，並使其冷卻至室溫。添加25毫升1M碳酸鈉，且充分混合。經過硅藻土過濾，以甲苯洗滌。轉移至分液漏鬥中。使其靜置。以2x25毫升乙酸乙酯稀釋，並充分混合。以2x25毫升THF稀釋，以及充分混合。加熱。在減壓下濃縮。以50毫升乙酸乙酯稀釋，並轉移至分液漏鬥中。衝洗，並以另一份50毫升乙酸乙酯稀釋，且添加50毫升水。充分混合。添加50毫升鹽水，以及充分混合。分離液層。以50毫升水洗滌有機層。添加50毫升鹽水，並充分混合。分離液層。以60毫升乙酸乙酯反萃取水層。合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥，經過硅藻土過濾，以及在減壓下濃縮，獲得橘色油。實施例145此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯，結構6經保護異喁唑之一的製備。於0。C下，將正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，983.8毫升)添加至可按實施例136中製成的l-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-2-苯基-乙酮將(400克)在THF(4升)組成的溶液內，並將反應溶液於此溫度下攪拌一小時。將1，l-環丙烷二羧酸二乙酯(227毫升)添加至反應溶液中，在0。C下攪拌一小時，然後以飽和氯化銨使反應淬滅，以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，以無水疏酸鈉乾燥，過濾，並4吏濾液在減壓下蒸發。使粗產物通過柱色譜法純化，使用己烷中的5-10%乙酸乙酯，獲得淡黃色固體，將其以戊烷研製，並過濾，獲得1-{3-[4-Gk-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-5-幾基-4-苯基-4，5-二氫-異嗝唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯(230.8克)。將對-曱苯磺酸一水合物(12.47克)添加至1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-5-羥基-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯(288克)在甲苯(3升)組成的溶液內，並於80。C下加熱，歷經兩小時。使反應溶液冷卻，溶於乙酸乙酯中，以飽和碳酸氬鈉、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉千燥，過濾，且使濾液在減壓下蒸發，得到標題化合物(277.2克)。實施例146此實施例說明了1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯，結構6經保護異"惡唑之一的替代製備法。實施例146A:將可按實施例139中製成的1-[3-(4-千氧基-苯基)-3-羥亞氨基-2-苯基-丙醯基]-環丙烷羧酸曱酯(7.Q克)與曱苯磺酸一水合物(0.3克)在曱苯(100毫升)中的混合物，於回流下加熱3小時，直到TLC與LCMS未顯示原料殘留為止。停止加熱，且當反應混合物冷卻時，形成白色固體。LCMS顯示固體為含有將原料與產物的混合物。在減壓下除去溶劑。自異丙醇-己烷之重結晶，獲得含有起始肟與產物的混合物。嘗試自乙醇/水之重結晶造成物質油析出。將二氯曱烷添加至粗製油中，且形成少量的白色固體，將其通過過濾收集。使殘留油色鐠法。以5%至35°/。乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，起始肟與產物共洗脫。將混合物以異丙醇研製，並留置周末。通過過濾收集白色固體，並以異丙醇洗塗，得到標題化合物。另外的物質得自母液，獲得總計3.l克標題化合物(兩份批料)。或者，將甲苯(50毫升)中的l-[3-(4-節氧基-苯基)-3-羥亞氨基-2-苯基-丙醯基]-環丙烷羧酸甲酯(5.0克)與曱苯磺酸一水合物(0.1克)於回流下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並通過過濾收集產物。實施例146B:於可按實施例139中製成的1-[3-(4-千氧基-苯基)-5-幾基-4-苯基-4，5-二氳-異噁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(21.2克)在甲苯(220毫升)中的混合物內，在室溫下，逐滴添加濃HC1(37.8%水溶液，8.0毫升)。使所形成的溶液溫熱至70'C，歷經10分鐘，於此段時間內，形成透明淡黃色溶液。4吏反應混合物冷卻至室溫，並以300毫升水/乙酸乙酯(l:l)稀釋。將液層進行分液處理，並以另外的鹽水洗滌有機層。使有機層乾燥(MgS04),過濾，以及在減壓下濃縮，得到泡沫狀白色固體。使殘留物溶於最少量的乙酸乙酯中，且添加異丙醇。白色固體立即自溶液沉澱析出。通過過濾收集所形成的白色固體，並乾燥。MS(APCI+)426(MH+)。實施例147A此實施例說明了1-[3-(4-苄氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯，結構6經保護異噶唑之一的替代製備法。將50毫升錐形底燒瓶與三角形攪拌棒組裝。以氮充分吹掃，然後添加21毫升1.6MnBuLi/己烷。於冰水浴中冷卻，並攪拌，且添加4.70毫升二異丙胺，歷經15分鐘。添加另外10毫升THF。將渾濁溶液趁冷攪拌30分鐘，接著自浴液移離。將250毫升3N燒瓶與攪拌棒、氮管線及溫度探針組裝。以氮氣吹掃。添加5.01克可按實施例147中製成的1-(4-節氧基-苯基)-2-苯基-乙酮肟與40毫升新的THF。冷卻至-lO.7'C，並添加二異丙基氨基鋰溶液，歷經5分鐘。添加2.750毫升環丙烷-1，1-二羧酸二甲酯。IO分鐘後，以50毫升飽和NH4C1使反應淬滅。攪拌5分鐘，然後使其靜置。將混合物以100毫升EtOAc轉移至分液漏鬥中。充分混合，並分離液層。以50毫升水洗滌有機層。在旋轉式蒸發器下濃縮有機層。使殘留物溶於50毫升甲苯中，並添加175毫克TsOH:H20。加熱至回流過夜。使其冷卻至室溫。以50毫升EtOAc轉移至分液漏鬥中。以25毫升水+25毫升鹽水洗滌。分離液層。以50毫升EtOAc反萃取水層。合併有機層。以MgS04乾燥。經過硅藻土過濾。在旋轉式蒸發器下濃縮成暗橘色油。淨重=8.22克。溶於30毫升IPA中。攪拌。以30毫升庚烷稀釋。加熱至回流。使其冷卻。攪拌2小時，然後在冰水中冷卻30分鐘。過濾固體。以2x30毫升l:1IPA:庚烷，接著以200毫升石油醚洗滌。置於氮氣壓機上過夜。淡褐色粉狀固體。淨重=3.95克。替代方式2:燒瓶l:將250毫升3N燒瓶與攪拌棒、氮管線、溫度探針及冷卻浴組裝。以氮氣吹掃，並添加35.0毫升二異丙胺與70毫升THF。攪拌，且使用冰水浴冷卻至+5.3'C。添加100毫升nBuLi(2.5M,在己烷中)，歷經30分鐘。除去冷卻浴，並攪拌混合物。燒瓶2:將1升4N燒瓶與機械攪拌器、氮管線、冷卻浴及溫度探針組裝。以氮氣吹掃，然後添加36.91克1-(4-千氧基-苯基)-2-苯基-乙酮將與300毫升THF。攪拌。使用乾冰丙酮浴冷卻至-8.8°C,並添加上文(燒瓶1)所製成的LDA溶液，歷經7分鐘。燒瓶3:將1升4N燒瓶與機械攪拌器、氮管線、冷卻浴及溫度探針組裝。以氮氣吹掃，然後添加20.O毫升環丙烷-l，1-二羧酸二曱酯與80毫升THF。攪拌。將得自燒瓶2之冷溶液轉移至燒瓶3中，歷經8分鐘。以25毫升THF沖洗燒瓶2。燒瓶2:將100毫升水與100毫升飽和NH4C1水溶液添加至空的1升4N燒瓶中。攪拌。轉移反應混合物至驟冷溶液。以25毫升THF沖洗反應燒瓶。使兩相混合物混濁。以31.2毫升MsOH酸化至pH5。放熱。將混合物以2x100毫升EtOAc轉移至分液漏鬥中。充分混合，然後使其靜置。分離水層。以2x200毫升水洗滌有機層。將有機層轉移至2升4N燒瓶中，並以50毫升EtOAc沖洗。將燒瓶與機械攪拌器、加熱罩、J-KEM溫度控制器、蒸餾送出器及回流冷凝管安裝。將混合物加熱，並攪拌。收集總計約485毫升餾出物。以500亳升EtOAc稀釋混合物，並使其冷卻至室溫。使混合物靜置過夜。一部分物質在燒瓶壁上結晶。攪拌，並開始加熱。添加O.75毫升MsOH。將混合物加熱至75。C。回流。加熱l小時30分鐘。停止加熱，並冷卻至25匸。轉移至分液漏鬥中。以50毫升EtOAc，接著以200毫升水衝洗燒瓶。將兩份衝洗液轉移至分液漏鬥中。充分混合，並使其靜置。添加6.12克固體Na2C03，且振蕩數次，直到溶解-小心地放出C02。除去水層，然後將另一份200毫升水添加至有機層中。充分混合，接著使其靜置。添加6.18克Na2C03，並振蕩，直到溶解(一些廢氣)為止。使其靜置。除去水溶液。經過硅藻土過濾有機層。以50毫升EtOAc衝洗分液漏鬥，並將衝洗液放置經過濾器。以另一份50毫升EtOAc洗滌硅藻土餅。合併濾液。轉移回復至2升4N燒瓶中。以50毫升EtOAc沖洗。將溶液攪拌，並加熱至回流。蒸餾，且收集約650毫升餾出物。將230毫升IPA添加至罐中，並開始再一次蒸餾。收集約150毫升餾出物。使另一份約150毫升餾出物蒸餾。以250毫升IPA稀釋罐。將250毫升庚烷使用添液漏鬥添加至罐中，歷經5分鐘。透明橘色溶液。使其冷卻至室溫，並攪拌。添加10毫克晶種。固體沉澱物。攪拌20分鐘，然後使其靜置2天。過濾固體。以300毫升1:1IPA:庚烷，接著以300毫升庚烷洗滌固體。將固體置於玻璃皿中。淡橘色固體。在45'C下，將固體置於真空烘箱中。淨重=37.73克。實施例147B此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯，結構6經保護異p惡唑之一的製備。使可按實施例142中製成的1-[5-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯溶於曱苯(1000毫升)中，並添加對-甲苯磺酸(l.IO克，6.38毫摩爾，0.014當量)。將反應使用Dean-Stark集氣瓶加熱至回流，歷經約1.5小時，以除去水。於冷卻至室溫後，過濾反應物，並濃縮，得到黃色固體。將殘留物於異丙醇(405毫升)中配成漿液，並將漿液加熱至75。C,獲得透明溶液。添加庚烷(270毫升)，同時保持溫度約76X:。使此溶液於10。C/小時下冷卻至25。C，並攪拌度過周末。過濾漿液，並以庚烷洗滌濾餅，且通過將空氣抽取通過而乾燥，獲得標題化合物，1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯；微分析實測值C-71.97%;H-5.33°/。；N-4.05%.理論值C-72.19%;H-5.48%;N4.01%。實施例147C1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噶唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯標題化合物使用實施例147B中所述的實驗程序，但使用環丙烷-1，1-二羧酸二乙酯代替實施例147A中的環丙烷-1，1-二羧酸二曱酯而製成。充當關於實施例147B原料的中間體因此為l-[5-幾基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-4,5-二氫-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯，代替l-[5-羥基-3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯。如通過結構5所述5-羥基異嚙唑的脫水成為式I異嚙唑(意即終產物)的說明實施例148此實施例說明了1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯，式I終產物之一的製備。將可按實施例140中製成的1-[5-羥基-3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-4，5-二氬-異噶唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(26.89克)在甲苯(200毫升)組成的溶液，以曱苯磺酸(13.92克)處理，並於100。C下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，以水及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並蒸發。急驟矽膠色譜法(300克RediSep柱，以0至50%乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)，提供標題化合物。得自反應方案I步驟E的任選脫保護與官能化反應的說明實施例133至147說明了如通過方案I中結構6所述異喁唑之一的製備，其中A表示酯。如下文方案IV中所示，此酯可通過多種替代途徑被轉化成經羥基官能團取代的低級烷基。實施例149-178描述了可如何進4亍jt匕類反應。方案IV.酯中間體至醇化合物的一般途徑(實施例149-178)complexformulaseeoriginaldocumentpage127A)環丙基酯或游離酸部分(AQ轉化為醇、醯基氯、醯胺、游離酸蔓實施例149此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯轉化為1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸(意即方案I結構6的A'自酯被轉化成酸)實施例149A:將250毫升圓底燒瓶與攪拌棒組裝，並添加IO.04克可按實施例146中所述製成的1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯與50毫升THF。將反應物攪拌。添加3.02克LiOH:H20,接著為50毫升水，提供渾濁溶液。將反應物加熱至64X:，並攪拌1小時又50分鐘。使已冷卻的反應混合物以24毫升3NHC1酸化。將溶液以100毫升EtOAc轉移至分液漏鬥中，並分離液層。以2x25毫升水洗滌有機層，以MgS04乾燥，經過硅藻土過濾，以及於旋轉式蒸發下濃縮，提供灰白色固體。或者，此化學轉變可使用氫氧化鈉替代氫氧化鋰一水合物進行。實施例150此實施例說明了l-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯轉化為{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(意即方案I結構6的A'自酯被轉化成醯胺)。於氮氣下，使嗎啉(O.615毫升)在THF(8.5毫升)中的溶液，於3頸圓底燒瓶中冷卻至0。C。於此溶液中，添加MeMgBr(2.l毫升，3.0M，在醚中)。於添加完成時，將混合物攪拌15分鐘。混合物為黃色且膠黏。通過添液漏鬥添加可按實施例146中製成的1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(1克)在THF(4.5毫升)組成的溶液。於酯添加時，混合物開始呈透明及轉變成橘色。使其獨自溫熱(歷經35分鐘)。使反應混合物冷卻回復下降至0。C，並以飽和NH4Cl水溶液使反應淬滅。以EtOAc稀釋，且分離液層。以另外的NH4Cl，接著以鹽水洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgS04)，經過矽膠墊片過濾，以及在真空中濃縮。所要的醯胺被分離為白色泡沫物。實施例151此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯或游離酸轉化為1-[3-(4-卡氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(意即方案I結構6的A'自酯被轉化成醯胺)。實施例151A將25毫升烘箱乾燥反應管件與攪拌棒組裝，並以氮充分吹掃。添加247毫克N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽與2.5毫升THF。將白色懸浮液攪拌，並在-40。C浴液中冷卻。添加2.55毫升PhMgCl溶液(2.0M，在THF中)，歷經10分鐘。灰白色懸浮液。趁冷攪拌25分鐘。然後添加503毫克1-[3-(4-苄氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(可按實施例146中製成)，溶於2.O毫升THF中。一部分氣體釋出。在2分鐘內，形成透明淡橘色溶液。攪拌，並使其溫熱至室溫。l小時又20分鐘後，以3毫升NH4Cl+3毫升水使反應淬滅。以20毫升EtOAc轉移至分液漏鬥中。分離液層。以10毫升水洗滌有機層。使有機層以MgS04乾燥。過濾，接著濃縮成橘色油。於機械泵上泵送一'J、時。或者，可使用溴化曱基鎂(3M，在乙醚中)代替PhMgCl溶液。實施例151B於具有攪拌棒的20毫升小玻瓶中，裝填241毫克1-[3-(4-卡氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸(可按實施例149中製成)、66毫克N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽及3.5毫升EtOAc。攪拌。灰白色懸浮液。添加204;微升NEt3。渾濁溶液。添加O.770毫升2-丙烷膦酸酐(50重量％，在EtOAc中)。攪拌過夜。以10毫升EtOAc轉移至分液漏鬥中，並添加IO毫升水。充分混合，然後分離液層。以2xIO毫升水洗滌有機層。使有機層以MgS04乾燥，過濾，接著在旋轉式蒸發器下濃縮成混濁帶黃色油。或者，此轉變可以二氯甲烷替代乙酸乙酯進行。實施例152此實施例說明了1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙烷羧酸轉化為1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙烷碳醯氯(意即方案I結構6的A'自酯被轉化成醯基氯)。於可按實施例190或191中製成的l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸(1.2克，3.6毫摩爾)在40毫升無水二氯曱烷的混合物中添加無水DMF(4滴，催化劑)，接著添加O.38毫升草醯氯(0.55克，4.3毫摩爾)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後蒸發，得到黃色泡沫狀固體，使其乾燥，以提供標題化合物。實施例153此實施例說明了1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯轉化為{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(意即方案I結構6的A'自酯被轉化成醯胺)。實施例153A:在0。C及氮氣流下，於正在攪拌的包含嗎啉(22克，249毫摩爾)在710毫升四氬呋喃中的溶液中添加160毫升溴化甲基鎂(27克，224毫摩爾)75。/。曱苯在THF中的1.4M溶液。將淡黃色混濁混合物在O'C下攪拌20分鐘，並添加可按實施例147B中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(29克，83毫摩爾)在四氫呋喃(180毫升)組成的溶液，獲得透明黃色溶液。除去水水浴，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經一小時。以飽和氯化銨水溶液(150毫升)使反應混合物淬滅，並將兩相混合物攪拌過夜。將攪拌中的兩相混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀釋，並分離液層。以新乙酸乙酯(300毫升)萃取水相，且以飽和氯化銨水溶液(200毫升)、水(200毫升)及鹽水溶液(200毫升)洗塗合併的有機相，以無水硫酸鈉乾燥，以及經過矽膠填充柱過濾。使濾液在真空中濃縮，並使濃縮物再溶於二氯曱烷中，且於真空中再濃縮，得到黃色泡沫物，為標題化合物。下列條件任選被取代至前述程序中1)在0。C下，歷經2小時，然後於室溫下，歷經18小時，使用6當量嗎啉與5.5摩爾當量溴化曱基鎂。標題化合物可通過急驟色語法(矽膠，在己烷中的60。/。乙酸乙酯)純化。2)在(TC下，歷經15分鐘，接著於室溫下，歷經18小時，使用5摩爾當量嗎啉與4.5摩爾當量溴化甲基鎂。3)在0-5。C下，歷經15分鐘，然後於室溫下，歷經1小時。4)在(TC下，歷經15分鐘，接著於室溫下，歷經2.25小時。5)在(TC下，歷經15分鐘，然後於室溫下，歷經45分鐘。實施例153B:於可按實施例147B中製成的l-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(1.0克，2.9毫摩爾)在20毫升無水曱苯中的溶液，添加O.27毫升嗎啉(0.27克，l.l毫摩爾)。將反應混合物於回流下加熱18小時。通過TLC分析顯示無反應發生，沒有環丙烷環分裂的證據。添加另一份O.97毫升嗎啉(0.97克，3.9毫摩爾)，接著添加碳酸鉀(2.0克，14毫摩爾)，然後將反應混合物於回流下加熱3天。通過TLC分析顯示標題化合物已形成。但是，主要存在原料。實施例154此實施例說明了1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙烷碳醯氯的轉化成U-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(意即方案I結構6的A'自醯基氯轉化為醯胺)。於16毫升乙酸乙酯與8毫升水的混合物中添加碳酸鈉(2.0克，18毫摩爾)，接著添加嗎啉(O.84克，9.6毫摩爾)。使反應混合物冷卻至O。C，然後將可按實施例152中製成的l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷碳醯氯(3.0克，8.8毫摩爾)在16毫升乙酸乙酯與16毫升二氯甲烷的混合物(以提升溶解度)中的溶液添加至反應混合物中。將反應混合物以0。C攪拌2小時，接著在室溫下18小時。形成白色沉澱物。過濾反應混合物，以除去固體。以250毫升乙酸乙酯稀釋濾液，然後以飽和氯化銨(3x50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗塗有機層。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，然後蒸發濾液，獲得粗製灰白色固體。通過急驟色語法(矽膠，在己烷中的60-80%乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物，為白色固體。實施例155此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯的轉化成(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-曱醇(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醇)。於正在攪拌的包含可按實施例143或144中製成的l-(3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯(29.92克)在二氯曱烷(200毫升)中的溶液內，在-78X:及氬氣氣氛下，通過注射器添加氫化二異丁基鋁溶液(l,OM,在己烷中)。當其逐漸溫熱至10。C過夜時，將反應混合物攪拌。使攪拌中的反應混合物以冰水浴冷卻，並以緩慢添加甲醇(~50毫升)小心地使反應淬滅。在曱醇添加的五分鐘內，稠的白色沉澱物形成。然後將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250毫升)中。添加二氯甲烷以稀釋兩相混合物，且通過真空過濾除去不溶性物質。分離液層，並使二氯甲烷層以無水硫酸鎂乾燥。使經乾燥，過濾的溶液在減壓下濃縮成油，其在高真空下固化，得到標題化合物；MS(APCI+)422(MH+)。實施例156此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯的轉化成1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基)-環丙基)-曱醇(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醇)。實施例156A於可按實施例145中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯(20克，43毫摩爾)在200毫升無水二氯甲烷中的冷(-78。C)溶液中添加91毫升氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)(13克，91毫摩爾)在己烷中的1M溶液。於添加完成時，使反應混合物獨自溫熱至室溫，然後於室溫下攪拌18小時。將曱醇(50毫升)添加至水冷(O'C)反應混合物中。添加飽和碳酸氫鈉(200毫升)，接著添加lMRochelle鹽(酒石酸鉀鈉四水合物)與二氯曱烷。分離有才幾層，乾燥(硫酸鎂)，過濾，然後使濾液濃縮，以提供18.Ol克黃色油，其系固化成蠟狀固體，為標題化合物。或者，反應在-60'C下，採用上文的反應條件，或在THF中，於-60。C下，使用DIBAL-H在THF中的1M溶液進行。標題化合物亦可在矽膠上通過急驟色謙法純化，使用己烷中的20-30%乙酸乙酯作為洗脫劑。實施例156B於可按實施例145中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯(20.0克)在300毫升THF中的-5'C，經N2吹掃的溶液中添加氬化鋰鋁(1.0M，在THF中，86.3毫升)，歷經15分鐘。l小時後，逐滴添加O毫升飽和NH4Cl，接著添加50毫升水與100毫升乙酸乙酯。於攪拌30分鐘後，濾出固體，並將所形成的溶液以水及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，以及蒸發，以接近定量收率獲得標題化合物，無需進一步純化。實施例157此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異嗜唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯的轉化成(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醯胺)。實施例157A將嗎啉的溶液(6.36克)以N2吹掃，並冷卻至內部溫度為0。C。添加溴化甲基鎂(1.4M，在THF中的75。/。甲苯內，46.9毫升)。15分鐘後，添加可按實施例143或144中所述製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(10.94克)在50毫升THF中的溶液。於攪拌l小時後，以飽和NH4Cl使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併的有機萃取液以水及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，以及蒸發，得到標題化合物，為橘色膠。實施例157B將嗎啉的溶液(l.16克)以N2吹掃，並冷卻至內部溫度為OC。添加溴化乙基鎂(1.0M,在MTBE中，12.O毫升)，歷經2分鐘。15分鐘後，添加可按實施例143或144中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(2.0克)在10毫升THF中的溶液，歷經5分鐘。於(TC下攪拌l.5小時後，通過LC/MS,反應被認為已完成，且直接使用無需分離。實施例158此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噶唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯的轉化成l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲氧基-曱基-醯胺(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醯胺)。實施例158A於可在實施例143或144中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基卜環丙烷羧酸曱酯(0.l克)與N，O-二曱基幾基胺鹽酸鹽(43毫克)在四氫呋喃(1毫升)中的漿液內，在室溫下，添加溴化乙基鎂的溶液(O.9毫升，在四氫呋喃中的1M溶液)。將反應混合物於4(TC下加熱過夜。LCMS顯示轉化成標題化合物。實施例158B將反應容器以N2吹掃，然後裝填羥胺鹽酸鹽(43.4克)與435毫升THF。使此懸浮液冷卻至-24.9°C,接著添加正-丁基鋰(l.6M，在己烷中，356毫升)，歷經50分鐘。將反應'/昆合物攪拌35分鐘，然後添加可按實施例143或144中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(100克)在136克THF中的溶液，歷經約一分鐘。50分鐘後，以250毫升飽和NH4C1與250毫升水使反應淬滅。於攪拌10分鐘後,將混合物以1升MTBE轉移至分液漏鬥中。分離液層，以2x250毫升水洗滌有機相，並以MgS04乾燥。經過硅藻土過濾，且濃縮，得到標題化合物，為油。實施例159此實施例說明了1-U-[4-(叔-丁基_二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯的轉化成l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱氧基-曱基-醯胺(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醯胺)。於N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(O.93克，9.5毫摩爾)在5毫升THF中的冷(-60。C)混合物中添加7.60毫升正-丁基鋰(l.2克，20毫摩爾)在己烷中的2.5M溶液。反應混合物變成單相。將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加可按實施例145中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯(0.88克，1.9毫摩爾)在S毫升THF中的溶液。將反應混合物於-60。C下攪拌2小時，然後在室溫下18小時。使反應混合物冷卻至-78X:，接著以飽和氯化銨(25毫升)使反應淬滅。使反應混合物溫熱至室溫，然後以250毫升乙酸乙酯稀釋。除去水層，接著以另外的氯化銨，然後以鹽水("毫升)洗滌有機層。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，接著蒸發濾液，得到油，使其急驟色譜法(矽膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，獲得214毫克無色黏性固體，為混合物。未分離任何所要的產物。實施例160此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯的轉化成{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-曱醇(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醇)。實施例160A反應在兩份批料各25克原料中進行。使可按實施例147B中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(25克)在200毫升二氯甲烷中的溶液，於N2氣氛下冷卻至-78。C(乾冰/丙酮)。添加氫化二異丁基鋁(150毫升，l.OM/己烷)，並使其逐漸溫熱至室溫過夜，攪拌18小時。使反應物冷卻至O匸，並小心地以55毫升曱醇使反應淬滅。將反應物攪拌大約30分鐘，且造成反應混合物變成混濁。以飽和碳酸氬鈉稀釋反應物。在反應混合物中，添加酒石酸鈉鉀、水及更多二氯甲烷。分離液層，並使有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及濃縮。合併兩份批料。所形成的淡黃色固體自乙醇-己烷沉澱。使濾液濃縮，並通過柱色譜法(0-25%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得另一份標題化合物。實施例160B於包含可按實施例147B中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(17.5克)在四氫呋喃(300毫升)中的經甲醇-冰浴冷卻至-10。C的正在攪拌溶液中添加包含1.OM氫化鋰鋁在四氫呋喃中的溶液(1OO毫升)，歷經五分鐘。透明溶液轉變成透明淡黃色。將反應混合物趁冷攪拌30分鐘。使曱醇-水浴冷卻至-25°C,並添加添加一些乾冰，且通過相繼添加飽和氯化銨水溶液(50毫升，於此段時間後，甲醇-水-幹水浴被冰水浴取代，以熔解冷凍中的反應混合物)、水(50毫升)及乙酸乙酯(100毫升)慢慢地使攪拌中的反應混合物淬滅。使攪拌中的混合物溫熱至室溫過夜。以乙酸乙酯(100毫升)稀釋反應混合物，並真空過濾，以除去鋁鹽。分離液層，並以新的一份乙酸乙酯萃取水相。合併有才幾相，並以鹽水溶液洗滌，以無水石克酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮，得到黏稠黃色油。將產物在氯仿中重構，並於減壓下再濃縮，且使其接受室高真空，得到標題化合物。MS(APCI+)322(MH+)。或者，反應混合物之內部溫度在氬化鋰鋁添加階段中監測，且被保持低於-1.5。C。此外，無水硫酸鈉系作為乾燥劑使用，代替無水疏酸鎂。實施例161此實施例說明了1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯的轉化成{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基)-甲醇(意即方案I結構6的A'自酯轉化為醇)。將可按實施例147C中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(20.0克)在300毫升THF中的溶液以N2吹掃，並冷卻至-5'C。添加氫化鋰鋁(1.0M，在THF中，110.l毫升)，歷經15分鐘。l小時後，小心地添加飽和NH4Cl(總計50毫升)，接著為50毫升水與100毫升乙酸乙酯。將其在室溫下攪拌過夜，此時過濾固體，並以IOO毫升水與IOO毫升乙酸乙酯洗滌。分離液層，並將有機相以鹽水洗滌，且以Na2SO4乾燥。使溶液濃縮，以及通過急驟矽膠色諉法(300克Redi-Sep柱，在己烷中的0至75%乙酸乙酯)純化，以己烷研製後，提供固體標題化合物。B)環丙基醯胺部分(A')轉化為酮實施例162此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環丙烷羧酸甲氧基-曱基-醯胺轉化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。使可按實施例159中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(100.75克)在四氫呋喃(800毫升)中的溶液冷卻至0。C，並添加渙化甲基鎂的溶液(448毫升，在甲苯/四氫呋喃中的1.4M溶液)，同時溫度被保持低於10。C，添加花費55分鐘而完成。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。隔天，使反應混合物冷卻至ox:，且慢慢添加飽和氯化銨，直到起泡停止(約60毫升)，勦性白色固體形成，添加水(大約20毫升)，形成其它白色固體。將溶液自黏性固體傾析離開，以乙酸乙酯充分洗滌固體。合併有機物質，乾燥，以及濃縮，得到白色固體。使固體於BiotageHorizon系統上通過急驟色鐠法純化，使用0至25n/。乙酸乙酯/己烷梯度，得到標題化合物。或者，使用3M溴化曱基鎂在醚組成的溶液代替溴化甲基鎂在甲苯/四氬吹喃中的l.4M溶液。實施例163此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-曱酮轉化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。實施例163A於可按實施例157中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(2l克，42毫摩爾)在200毫升無水THF中的冷(-1(TC)溶液中添加Z00毫升溴化甲基鎂(33克，280毫摩爾)在75:25甲苯THF中的1.40M溶液，歷經30分鐘。使反應混合物獨自溫熱，然後攪拌18小時。以飽和氯化銨(IOO毫升)使反應混合物淬滅。以乙酸乙酯(500毫升)稀釋反應混合物，接著除去水層。以另一份飽和氯化銨(100毫升)，然後以鹽水(100毫升)洗滌有機層。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，接著蒸發濾液，得到油狀物。通過柱色謙法(矽膠，70-230網目；在己烷中的20%乙酸乙酉旨)純化，於乾燥後提供淺綠色油，其在靜置在室溫下時固化成白色固體。合併不純級分，且按上述再進行色鐠法，獲得另外的產物，為白色固體。或者，反應於回流下加熱三天，使用6,O摩爾當量溴化甲基鎂(Grignard試劑)，在室溫下，使用8.0摩爾當量Grignard試劑，或於O。C下，使用3.O摩爾當量Grignard試劑。使標題化合物於矽膠上通過急驟或重力色譜法純化，使用己烷中的5%乙酸乙酯或己烷中的5-15%乙酸乙酯作為洗脫劑。標題化合物亦通過使反應混合物以醚與己烷的混合物研製而純化，濾出不溶性不純物，接著於矽膠上急驟色鐠法，使用己烷中的1-15%乙酸乙酯作為洗脫劑。再者，可以1MHC1使反應混合物淬滅，然後以飽和碳酸氫鈉洗滌。除去有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，接著蒸發濾液，提供殘留物，使其在矽膠上通過急驟色語法純化，使用己烷中的0-100。/n乙酸乙酯作為洗脫劑。實施例163B:於可按實施例l57中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(0.50克，0.99毫摩爾)在3毫升無水THF中的冷(-10。C)溶液中添加3.8毫升甲基鋰(O.13克，6.O亳摩爾)在乙醚中的l.60摩爾濃度溶液。將反應混合物於-l(TC下攪拌h卜時，然後在室溫下18小時。使反應混合物冷卻至IO。C，接著以飽和氯化銨GO毫升)使反應淬滅。以乙酸乙酯(250毫升)稀釋反應混合物，然後除去水層。於有機層中形成沉澱物，並過濾，獲得159毫克未知黃色固體。以另一份飽和氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(100毫升)洗滌有機濾液。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，然後除去濾液，獲得粗製深黃褐色油，為標題化合物。實施例164此實施例說明了{1-[3-(4-幾基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}_嗎啉-4-基-曱酮轉化為1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。於可按實施例154或186中製成的{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(0.50克，1.3毫摩爾)在5毫升無水THF中的冷(0。C)溶液中添加2.6毫升溴化乙基鎂(0.32克，2.7毫摩爾，1.0M，在70:30曱苯-THF中)。將反應混合物於0。C下攪拌2小時，然後在室溫下18小時。添加飽和氯化銨(50毫升)，接著以200毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物。除去水層，然後以另外的氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，然後蒸發濾液，以提供油，使其急驟色譜法(矽膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，於乾燥後獲得白色泡沫狀固體，為標題化合物。或者，前述程序採用4.3摩爾當量甲基鋰，或於回流下加熱3小時。實施例165此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基)-環丙烷羧酸曱氧基-甲基-醯胺轉化為l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嚙唑-5-基}-環丙基)-丙-1-酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。使可按實施例159中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙烷羧酸甲氧基-曱基-醯胺(53克)在四氫呋喃(700毫升)中的溶液冷卻至0。C，然後添加溴化乙基鎂的溶液(lll毫升，在乙醚中的3M溶液)，同時溫度被保持低於5。C，添加花費"分鐘而完成。使反應混合物溫熱至室溫過夜。第二天，使反應混合物冷卻至(TC，並通過添加飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。分離有機層，並將水溶液以另外的乙酸乙酯再萃取。使合併的萃取液乾燥，以及濃縮，得到黃色油，其固化，通過自醚/己烷，接著戊烷的濃縮，獲得乳黃色固體。經過矽膠填充柱快速過濾色譜法，獲得標題化合物，為白色固體。實施例166此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮轉化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異-惡唑-5-基}-環丙基)-丙-1-酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。實施例166A於可按實施例157中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-曱酮(18.0克)在25毫升THF中的溶液內，在-10。C及氮氣流下，添加溴化乙基鎂(1.0M，在THF中，259毫升)。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌12天。使反應混合物在冰浴中冷卻，並以飽和NH4Cl使反應淬滅。分離液層，且使有機相以Na2SO4乾燥。蒸發，以及急驟矽膠色譜法(400克，Analogix柱體，在己烷中的100%己烷至30%乙酸乙酯，於1800毫升內)，提供標題化合物，為黃色油。或者，將氯化鋰(l摩爾當量)添加至反應混合物中。實施例166B將可按實施例157中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮(400毫克)在10毫升THF中的溶液以N2吹掃，並冷卻至-78。C。添加乙基鋰(0.5M,在90:IO苯環己烷中，2.38毫升)。6小時後，在-78。C下，4吏反應溫熱至室溫過夜。實施例167此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮轉化為1-{1-[3-(4-苄氧基-苯基)-4-苯基-異嚙唑-5-基]-環丙基)-乙酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。實施例167A將500毫升3頸圓底燒瓶裝上回流冷凝管與添液漏鬥。於可按實施例150中製成的{1-[3-(4-爺氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(19.7克)在THF(205毫升)中的溶液內，在室溫下，通過添液漏鬥慢慢添加溴化曱基鎂(55毫升，在乙醚中的3.OM溶液)。使所形成的橘色溶液溫熱至4(TC，歷經18小時。使反應混合物冷卻至(TC，並通過添液漏鬥慢慢添加飽和NH4Cl水溶液(lOO毫升)。(注意發現氣體釋出，且溫度上升至22'C)。將所形成的黃色懸浮液攪拌2小時。分離液層，並以另外的乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgS04)，經過矽膠墊過濾，以及在減壓下濃縮。標題化合物被分離為淡黃色泡沫物，無需進一步純化；MS(APCI+)410m/z(MH+)。實施例167B使可按實施例150中製成的{1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(105毫克)在THF(1.2毫升)中的溶液冷卻至-78。C,並以甲基鋰(O.59毫升，1.6M,在乙醚中)處理。使反應混合物溫熱至室溫，歷經18小時。使反應混合物冷卻至O'C，並以飽和NH4Cl水溶液使反應淬滅。以乙酸乙酯(3x)萃取水層，並以鹽水洗塗合併的有機物質。使有機層乾燥(MgS04)，過濾，以及濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色鐠法(0%至40%乙酸乙酯-己烷)純化。標題化合物被分離為淡黃色油；MS(APCI+)m/z410(MH+)。實施例168此實施例說明了1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環丙烷羧酸曱氧基-曱基-醯胺轉化為1-{1-[3-(4-苄氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基}-乙酮(意即方案I結構6的A'自醯胺轉變成為酮)。將已溶於THF中的可按實施例151中製成的l-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙烷羧酸曱氧基-甲基-醯胺攪拌，並添加ll.6毫升3MMeMgBr("甲基溴化鎂")(在Et20中)，歷經10分鐘。將透明淡橘色溶液攪拌30分鐘。逐滴添加l.O毫升飽和NH4Cl水溶液，歷經10分鐘。添加4毫升冊4C1+5毫升水。攪拌激烈。以5.O毫升水與5.O毫升NH4Cl稀釋。將混合物以100毫升曱基叔-丁基醚轉移至分液漏鬥中。添加20毫升水，並充分混合。分離液層。以50毫升水洗滌有機層。以MgS04乾燥，經過硅藻土過濾，在旋轉式蒸發器下濃縮。濃稠帶黃色透明油。置於高真空下一小時。自真空移離。使其靜置過夜。帶黃色蠟狀固體。或者，溴化曱基鎂在乙醚中的3.OM溶液可被氯化甲基鎂在THF中的3.OM溶液取代。C)環丙基醇部分(AQ轉化成為酮或醛實施例169此實施例說明了1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-乙醇轉化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(意即方案I結構6的A'自醇轉變為酮)。使草醯氯(0.24毫升)在CH2"2(IO毫升)中的溶液冷卻至-78'C。慢慢添加DMSO(0.39毫升)，並使所形成的混合物在-78。C下保持15分鐘。然後添加可按實施例178中製成的1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙醇(990毫克)在CH2Cl2(12毫升)中的溶液。15分鐘後，添加三乙胺(l.58毫升)。除去冷卻浴，並使溶液溫熱至環境溫度，歷經2小時。添加鹽水，並分離液層。將水層進一步以CH2CI2萃取。使合併的有機物質乾燥(MgS04)，過濾，以及濃縮。使所形成的無色殘留物通過急驟色譜法(0%至40%乙酸乙酯-己烷)純化，且荻得標題化合物，為無色l^性油；MS(APCI+)m/z434(MH+)。實施例170此實施例說明了{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-甲醇轉化為1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷曱醛(意即方案I結構6的A'自醇轉變為醛)。實施例170A:在裝有磁攪拌棒與500毫升添液漏鬥的經烘箱千燥過的1升圓底燒瓶中，於包含草醯氯(15.5毫升)在二氯曱烷(320毫升)中的正在攪拌溶液內，在-78。C及氬氣流下，逐滴添加包含二曱亞碸(25毫升)在二氯曱烷(70毫升)中的溶液，歷經1小時47分鐘。將反應混合物於-78。C下攪拌30分鐘。自添液漏鬥逐滴添加包含可按實施例160中製成的底物{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-甲醇(50.07克)在二氯曱烷(390毫升)中的透明黃色溶液，歷經50分鐘。將反應混合物於-78。C下攪拌兩小時，並逐滴添加三乙胺(103毫升)，歷經十分鐘。使攪拌中的反應混合物於氬氣流下溫熱至室溫過夜。將反應混合物以水(250毫升)處理，並分離液層。以二氯曱烷(250毫升)萃取水相，並使合併的有機相以無水硫酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮，得到橘黃色半固體(60克)。粗產物自乙醇-己烷沉澱。將母液自所形成的固體傾析。以己烷(400毫升)洗滌固體，接著通過過濾收集。使固體在真空烘箱中，於環境溫度下乾燥約一小時，得到標題化合物；卩HNMR(400匪z，DMS0-d6)51.41(7H，d，J=3.3Hz)，1.42(2H，s)，1.59—1.66(8H，m)，2.48(IIH，dt，J-3.7，1.9Hz)，3.30(19H，s)，3.73(13H,s)，6.87—6.94(8H,m),7.13—7.20(8H，m)，7.22-7.29(8H，m)，7.34-7.38(9H，m)，7.38(3H，s)，8.82(4H，s)。第二份收取的標題化合物的分離合併母液傾析液與己烷洗液，以及在減壓下濃縮成橘色油，4吏其溶於二氯甲烷(20毫升)中，並通過急驟矽膠色譜法純化。施加粗製油的二氯甲烷溶液，並經過330克Analogix急驟矽膠柱體，使用梯度(100。/。己烷至35%乙酸乙酯，經過2001毫升，然後至60%乙酸乙酯，經過另一份2001毫升，接著至80%乙酸乙酯，經過501毫升，使用以80%乙酸乙酯持續洗脫，歷經另一份501毫升)的洗脫，獲得所要的物質自主要不純物的分離(通過TLC)。合併含有所要物質的級分，並在減壓下濃縮成油，其自乙醇-己烷沉澱，得到固體。第三份收取的標題化合物的分離第三份收取的標題化合物通過第二份收取產物的分離所留下母液的真空過濾而獲得。實施例170B:於l，1，1-三(乙醯氧基)-l，1-二氫-1，2-苯並碘氧戊環-3-(lH)-酮(44.75克)在500毫升CH2Cl2中的懸浮液中添加可按實施例160中製成的{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-曱醇(21.2克)。於室溫下攪拌18小時後，添加NaHC03的5。/。溶液。添加另外的固體NaHC03，至pH9。以CH2CI2萃取混合物。以飽和Na2SO3、水及鹽水洗滌合併的萃取液，以Na2SO4乾燥，並蒸發，得到標題化合物，為灰白色固體。純化可按實施例170A或B中製成的粗製l-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環丙烷甲醛(約47克)自乙醇-己烷沉澱。將母液傾析，並以400毫升己烷洗滌固體。使固體在真空下，於環境溫度下乾燥至恆重。收集標題化合物，為淡黃色固體。實施例171此實施例說明了4-[5-(1_羥曱基-環丙基)-4-苯基-異鳴唑-3-基]-苯酚轉化為1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷曱醛(意即方案I結構6的A'自醇轉變為醛)。於l，1，1-三(乙醯氧基)-l，l-二氫-l，2-苯並碘氧戊環-3-(lH)-酮(33.89克，79.91毫摩爾)在400毫升CH2Cl2中的懸浮液內，在氮氣氣氛及室溫下，添加可按實施例184、185或206中製成的4-[5-(1-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異p惡唑-3-基]-苯酚(15.4克，49.94毫摩爾)。在室溫下攪拌5小時後，添加另一份7克(16.5毫摩爾)，並將反應物攪拌過夜。添加約200毫升NaHCO3的5。/。溶液，並以CH2CI2萃取混合物。以飽和Na2SO3、水及鹽水洗滌合併的萃取液，以Na2SO4乾燥，蒸發，且急驟色i普法(40克矽膠柱，以100°/。己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脫)，得到標題化合物。實施例172此實施例說明了(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基〗_4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇轉化為1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷曱醛(意即方案I結構6的A'自醇轉變為醛)。實施例172A:於3頸部圓底燒瓶中，添加115毫升CH2Cl2中的草醯氯。冷卻至-78。C。通過添液漏鬥逐滴添加25毫升CH2Cl2中的DMSO，歷經15分鐘。於-78。C下攪拌30分鐘。通過添液漏鬥添加可按實施例155中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇在140毫升CH2Cl2中的溶液(混濁)，歷經50分鐘。攪拌—20分鐘，並添加三乙胺，歷經10分鐘。使其逐漸溫熱至室溫過夜。TLC顯示原料的完全消耗(25y。EtOAc/己烷)。以水稀釋混濁反應物。分離液層。再一次於CH2Cl2中萃取。以鹽水洗滌合併的有機萃取液(混濁)，其系清除有機層。以MgS04乾燥。過濾，以及濃縮成橘色油。、添加己烷。除去溶劑至乾燥，生成油。操作短柱，以除去橘顏色(BiotageHorizon系統，120克，Analogix柱，以100%己烷達成平衡，以15。/。Et0Ac/己烷洗脫)。級分l-3含有較少非極性不純物。合併，並濃縮成淡黃色油，將其以己烷稀釋。形成白色固體。通過過濾收集，產生標題化合物。產物系可溶於己烷中。使濾液濃縮至乾燥，且自己烷沉澱。通過過濾收集，以最少冷己烷沖洗，得到另一份批料的標題化合物。合併級分4-19，並濃縮成油，將其以己烷稀釋，且一旦白色固體開始形成，立即將其置於電冰箱中。收集白色固體，以最少冷己烷沖洗，得到另一份批料的標題化合物。合併所有濾液、沖洗液，並濃縮至乾燥。以最少冷己烷研製，於過濾時，獲得另一份批料的標題化合物。濃縮濾液，獲得勦性黃色固體。實施例172B:於可按實施例155中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-曱醇(0.50克，1.2毫摩爾)在20毫升無水二氯甲烷中的冷(0。C)溶液中添加200毫克經壓碎的分子篩(4埃)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.18克，1.5毫摩爾)，接著添加過釕酸四丙基銨(TPAP)(0.07克，0.20毫摩爾)。將反應混合物在0。C下攪拌4小時，於此段時間後，反應物中的原料通過TLC顯示完全被消耗。使反應混合物於4克矽膠上蒸發，然後急驟色語法(矽膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，提供無色油，為標題化合物。油在靜置時，在室溫下固化成白色固體，歷經3天。或者，反應在o-iox:下，歷經4小時，於0。C下，歷經1或2小時，或在24。C下，歷經2小時進行。產物替代地通過經過矽膠床過濾反應混合物，接著於矽膠上急驟色譜法，使用己烷中的O-25%乙酸乙酯作為洗脫劑而純化。產物亦可通過經過矽膠墊片過濾反應混合物，接著於矽膠上急驟色鐠法，使用二氯甲烷作為洗脫劑而純化。實施例172C-(以Krish譜eni，N.S，；Surendra，K.;Rao，K.R.Adv.Synth.Catal.2004,346，346-350為基礎)於包含P-環糊精(2.5克)在水(30毫升)中的溶液內，在60。C(於蒸氣浴上)及空氣下，添加包含可按實施例155中製成的(1-D-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-曱醇(O.9克)在曱醇/丙酮l:1v/v(2毫升)中的溶液。使此懸浮液冷卻至30。C，並添加N-溴基琥珀醯亞胺(O.4克)。添加另外的甲醇，且混合物仍然保持懸浮液狀，將反應混合物在室溫下攪拌一小時，並以乙酸乙酯萃取。實施例172D:將可按實施例155中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇(0.5克)在5毫升CH2Cl2中的溶液，於N2氣氛下，通過注射器添加至Dess-Martin試劑(0.8克)在5毫升CH2Cl2中的懸浮液內。反應混合物慢慢地變得溶液。在室溫下攪拌5小時45分鐘。TLC顯示原料被消耗(25。/。EtOAc/己烷)。添加飽和NaHC03。攪拌~5分鐘，並分離液層。以飽和Na2SO3與鹽水洗滌有才幾層。以MgS04乾燥。濃縮，以及柱(BiotageHorizon系統，40克Redi-Sep柱，以100°/。己烷達成平衡，以20%EtOAc/己烷洗脫)。分離油，其以CHCl3溶出2X。獲得標題化合物，為淡黃色油。實施例172:-純化使可通過上文任何方法製成的粗製1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷甲酪的黑色溶液，在真空中濃縮成暗色油。將此油裝填於120-克RediSep急驟矽膠柱體上。出口連接器在裝填期間斷裂，因此柱不能在Biotage餾份收集器上進行。將柱以乙酸乙酯沖洗，且於大燒杯中接收洗脫劑。大部分深顏色表示此矽膠過濾自產物移離。使所收集的洗脫劑在真空中濃縮，得到3.0克黃褐色油。使此油通過急驟矽膠色譜法(BiotageHorizon色^普法站)純化。將已溶於二氯甲烷(40毫升)中的油裝填於120-克RediSep急驟矽膠柱體上。柱表示梯度(在己烷中的0-5%乙酸乙酯，經過1251毫升，接著為乙酸乙酯中的5-25°/。線性增加，經過另一個1251毫升)洗脫，獲得一組含有單一斑點(TLC;溶劑系統-4:1v/v己烷-乙酸乙酯，Rf=0.46)的級分。合併級分，以及在真空中濃縮，得到透明無色黏稠油。使產物再溶於氯仿中，以溶出任何殘留乙酸乙酯。在真空中濃縮，獲得標題化合物，為透明無色黏稠殘留物。實施例173此實施例說明了1-U-[3-(4-甲氧基-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-甲醇轉化為1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(意即方案I結構6的A'自醇轉變為酮)。在裝有磁攪拌棒與500毫升添液漏鬥的經烘箱乾燥過的1升圓底燒瓶中，於包含草醯氯(7.5毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的正在攪拌溶液內，在-78。C及氮氣流下，逐滴添加包含二甲亞碸(12毫升)在二氯甲烷(70毫升)組成的溶液，歷經1小時47分鐘。將反應混合物於-78。C下攪拌45分鐘。自添液漏鬥逐滴添加包含可按實施例160或161中製成的1-{1-[3-(4-甲氧基-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-曱醇在二氯甲烷(250毫升)中的透明黃色溶液，歷經90分鐘。將反應混合物於-78。C下攪拌兩小時，並逐滴添加三乙胺(5Q毫升)，歷經十分鐘。使攪拌中的反應混合物於氮氣流下溫熱至室溫過夜。將反應混合物以水(250毫升)處理。將所形成的兩相溶液以鹽水溶液(100毫升)處理，並分離液層。以新的二氯甲烷(150毫升)萃取水相，並使合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥，以及在減壓下濃縮。使濃縮物(大約23克)溶於熱乙酸乙酯(大約125毫升)中。接著慢慢添加熱己烷，直到溶液轉變成混濁為止。使混合物冷卻至室溫，且固體自溶液沉澱。通過真空過濾收集固體。合併固體與濾液，以及在減壓下除去溶劑。使濃縮物溶於乙酸乙酯(大約50毫升)中，並使混合物達到回流。添加熱己烷(大約50毫升)，且發現一些沉澱物。添加熱乙酸乙酯(大約50毫升)，直到混濁性消失為止；但是，一些固體仍然保持未溶解。過濾熱混合物，並於減壓下濃縮濾液，獲得固體。使固體在真空烘箱中乾燥過夜，得到標題化合物。實施例174此實施例說明了1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環丙基)-丙-1-醇轉化為1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙基)-丙-1-酮(意即方案I結構6的A'自醇轉變為酮)。於可按實施例178B中製成的l-(l-D-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異哺唑-5-基}-環丙基)-丙-l-醇(0.84克，1.9毫摩爾)在30毫升無水二氯曱烷中的冷(10。C)溶液中添加0.50克經壓碎的分子篩(4埃)、4-曱基嗎啉-N-氧化物(0.28克，2.4毫摩爾)，接著添加過釕酸四丙基銨(TPAP)(0.ll克，0.31毫摩爾)。將反應混合物於1(TC下攪拌30分鐘，然後在室溫下4小時。蒸發反應混合物，獲得黑色固體。通過急驟色譜法(矽膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)純化，提供淡黃色固體，為標題化合物。D)環丙基酯部分A轉化為酮實施例175此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯轉化為1-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(意即方案I結構6的A'自酯轉變為酮)。於嗎啉(O,78克，8.9毫摩爾)在15毫升無水THF中的冷(0'C)溶液中添加5.7毫升溴化曱基鎂(0.96克，8.0毫摩爾)在THF中的75。/。曱苯中的1.4M溶液。將反應混合物於0。C下攪拌15分鐘。添加可按實施例160中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯(l.0克，3.O毫摩爾)(不含溶劑)，並使反應混合物獨自溫熱至室溫，且攪拌18小時。通過TLC分析顯示單一斑點，這指出完全且純淨轉化成醯胺中間體。使反應混合物冷卻((TC)，然後添加另外的溴化甲基鎂(13.8亳升，0.96克，19毫摩爾)。將反應混合物於(TC下攪拌2小時，接著在室溫下18小時。通過TLC分析顯示單一斑點，這指出完全且純淨轉化成甲基酮。以50毫升飽和氯化銨使反應混合物淬滅，然後以250毫升乙酸乙酯稀釋。除去水層，接著以新的一份飽和氯化銨(so毫升)萃取有機層。分離有機層，乾燥，過濾，然後蒸發濾液，以提供油，使其急驟色譜法(矽膠，在己烷中的30%乙酸乙酯)，得到標題化合物，為白色固體。E)環丙基醛部分(A)轉化為醇實施例176此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜唑-5-基}-環丙烷甲醛轉化為(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇(意即方案I結構6的A'自醛轉變為醇)。於可按實施例172中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異鳴唑-5-基}-環丙烷曱酪(0.73克，1.7毫摩爾)在7毫升無水THF中的冷(0X:)溶液中添加5毫升環丙基溴化鎂(0.36克，1.4毫摩爾，0.50M,在THF中)。將反應混合物於0。C下攪拌2小時，然後在室溫下18小時。添加飽和氯化銨(25毫升)，接著以200毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物。除去水層，然後以另外的氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，然後蒸發濾液，以提供黃色油，使其急驟色譜法(矽膠，在己烷中的20%乙酸乙酯)，得到標題化合物，為無色勦性固體。實施例177此實施例說明了1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環丙烷曱醛轉化為(±)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙醇(意即方案I結構6的A'自醛轉變為醇)。於包含可按實施例170中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷曱醛(23.15克)在四氫呋喃(300毫升)中的經冷卻至0。C之正在攪拌溶液內，在氮氣氣氛下，添加包含1.4M溴化曱基鎂在甲苯-四氫呋喃組成的溶液(78毫升)，歷經大約五分鐘。使混合物慢慢溫熱至室溫，歷經33小時。以飽和氯化銨水溶液使反應混合物淬滅，並以乙醚(700毫升)稀釋。以數份飽和氯化銨水溶液洗滌有機相，直到水相達成中性pH為止。然後以水(300毫升)及鹽水溶液(300毫升)洗滌有機相，並以無水硫酸鈉乾燥。使已乾燥之醚相在減壓下濃縮，得到標題化合物，為油狀物；MS(APCI+)336(MH+)。實施例178此實施例說明了1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷曱醛轉化為(±)-1-(l-{3-[4-(叔-丁基_二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異-惡唑-5-基}-環丙基)-乙醇(意即方案I結構6的A'自醛轉變為醇)。於可按實施例172中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷曱醛(l.07克)在THF(13毫升)中的溶液內，在On及氮氣下，添加溴化曱基鎂的溶液(2.7毫升，1.4M,在75:25曱苯/THF中)。使所形成的溶液溫熱至環境溫度，歷經18小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並添加1MHC1。分離液層，並以鹽水洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色譜法(0%至50°/。乙酸乙酯-己烷)純化，得到標題化合物，為無色泡沫物。MS(APCI+)m/z436(MH+)。實施例178B此實施例說明了1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷曱醛轉化為(±)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙基}-丙-l-醇(意即方案I結構6的A'自醛轉變為醇)。將可按實施例170中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷曱醛(19.41克)在300毫升THF中的溶液以N2吹掃，並冷卻至0。C。添加溴化乙基鎂(l.0M，在THF中，91.17毫升)，歷經15分鐘。使反應物慢慢地溫熱至室溫過夜，此時以飽和NH4Cl使反應淬滅至pH7。添加乙醚與水。分離液層，並以飽和NH4Cl、水及鹽水洗滌醚，以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發，以及在高真空下泵送，得到標題化合物，為膠質。F)保護基"Pg"加成至得自方案I結構6的未經保護的異喁唑實施例179此實施例說明了放置叔-丁基二曱基-矽烷基保護基於鄰近如由結構61-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱氧基-甲基-醯胺所述中間體的異喁唑環3-位置的酚部分上。於可以類似實施例154方式製成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲氧基-甲基-醯胺(惟以N，0-二曱胺取代嗎啉)(0.26克，0.71毫摩爾)在10毫升無水DMF中的溶液中添加咪唑(0.21克，3.l毫摩爾)，接著為氯化四丁基二曱基矽烷(0.24克，1.6毫摩爾)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。以200毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物，然後將有機溶液以飽和碳酸氫鈉(2x50毫升)、飽和氯化銨(2x50毫升)，接著以鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾，然後蒸發濾液，得到油狀物。通過急驟色譜法(矽膠，在己烷中的30%乙酸乙酯)純化，提供標題化合物，為無色黏稠油。實施例180此實施例亦說明放置叔-丁基-二曱基矽烷基保護基於鄰近如由結構6所述中間體的異嚙唑環3-位置的酚部分上，產生(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-嗎啉-4-基-甲酮。於包含可按實施例154中製成的{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(20克)、三乙胺(15.7毫升)及4-二曱氨基吡啶(DMAP，0.3克)在四氫呋喃(200毫升)中的正在攪拌溶液內，在0。C及氮氣流下，逐滴添加包含氯化叔-丁基二曱基矽烷(12克)在四氫呋喃(150毫升)中的溶液，歷經一小時。當將其攪拌過夜時，使反應混合物逐漸溫熱至室溫。通過添加水(300毫升)使反應混合物淬滅，並以乙醚(300毫升)萃取。使有機相以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油。使粗產物通過急驟矽膠柱色譜法純化。於400克Analogix矽膠柱體上，以梯度(100%己烷至100°/。乙酸乙酯，經過3000毫升)洗脫，獲得油。使油性產物於室溫下接受高真空過夜，獲得固體標題化合物。MS(APCI+)505(MH+)。使含有不純物得自色譜法的級分，伴隨著所要的物質在減壓下濃縮。使濃縮物通過急驟矽膠柱色鐠法純化。以梯度(100°/。己烷至100%乙酸乙酯)洗脫，獲得另外的標題化合物。或者，於裝有添液漏鬥之3頸1升燒瓶中，使包含亦可按實施例154中製成的U-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(20.3克)、DMAP(1.59克)及三乙胺(16毫升)在THF(174毫升)中的溶液，於氮氣氣氛下冷卻至O'C。在(TC下，以逐滴添加氯化叔-丁基二甲基矽烷(12克)在THF(87毫升)組成的溶液，並使所形成的混合物獨自溫熱18小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和氯化銨水溶液與鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及濃縮。通過急驟色語法(0%至60%乙酸乙酯-己烷)純化，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(22.9克);TLCRf=0.33(1:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+)=505(MH+)。或者，0%至50%乙酸乙酯-己烷的梯度用於色譜法步驟。實施例181此實施例說明了放置甲氧基保護基於鄰近異喁唑環3-位置的酚部分上，產生結構6(R)-(-)-1-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙醇的異鳴唑中間體。將100毫升圓底燒瓶與攪拌棒組裝。添加可按實施例193中製成的6.OO克(11)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異噁唑-3-基}-苯酚、10.0毫升THF，接著添加IO.O毫升l.89NNaOH。形成透明黃色溶液。添加2.150毫升疏酸二曱酯。將混合物攪拌2小時20分鐘。在10分鐘內注意到混濁度。添加2.50毫升1.89NNaOH，以分解任何過量硫酸二曱酯。攪拌25分鐘，然後以75毫升MTBE轉移至分液漏鬥中。充分混合，接著分離液層。以25毫升水洗滌有機層。以硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，獲得透明黃色油。將油置於機械泵上，獲得泡沫物。真空乾燥2小時，得到標題化合物，為玻璃物質。實施例182此實施例說明了放置叔-丁基二曱基矽烷基保護基於鄰近異嚙唑環3-位置的酚部分上，產生結構6(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯的異嚙唑中間體。將可按實施例187、188或189中製成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(9.60克)、DMAP(0.87克)及TEA(8.8毫升)在100毫升THF組成的溶液以N2吹掃，並在冰浴中冷卻。添加氯化叔-丁基二甲基矽烷(6.47克)在50毫升THF中的溶液，歷經5分鐘。使反應物溫熱至室溫過夜，此時將其以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水洗滌。在以Na2SO4乾燥及蒸發後，使粗產物通過急驟矽膠色譜法(Analogix150克柱，以己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物，為膠質。或者，所得的產物自石油醚或戊烷結晶。或者，l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯可用於取代乙酯。實施例183此實施例說明了放置節基保護基於鄰近異噍唑環3-位置的酚部分上，產生結構61-[3-(4-苄氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯的異嚙唑中間體。將可按實施例205中製成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(1.18克)在30毫升DMF中的溶液，以K2CO3(2.43克)處理，並以N2吹掃。添加千基溴(O.42毫升)。將反應物在室溫下攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋反應物，並以水及鹽水洗滌以Na2SO4乾燥，以及蒸發，得到標題化合物，為灰白色固體。G)從得自方案I結構6的未經保護的異p惡唑中除去保護基"Pg"實施例184此實施例說明了曱氧基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去，產生4-[5-(1-羥甲基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚。使其可按實施例160中製成的{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙基卜曱醇的溶液(17.9克)溶於200毫升CH2Cl2中，並冷卻至-l(TC。添加BBr3(55.8克)，歷經10分鐘。2小時後，使反應物進一步冷卻至-20。C,並通過小心添加飽和NH4Cl使反應淬滅。產物自CH2Cl2層沉澱析出。收集固體，以CH2Cl2洗滌，以及在真空下乾燥，以提供標題化合物。實施例185此實施例說明了叔-丁基-二曱基-矽烷基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去，產生4-[5-(l-羥甲基-環丙基)-4-苯基-異噁唑-3-基]-苯酚。將可按實施例155中製成的(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-甲醇(18.19克)在200毫升THF中的溶液以N2吹掃，並以氟化四丁銨(1.0M，在THF中，45.3毫升)處理。於室溫下攪拌過夜後，使溶液蒸發至乾燥，並色i普法(300克矽膠柱，以0至50。/。乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)，提供物質，其自曱醇與己烷重結晶，得到標題化合物，為固體；^NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.67(m，2H)，0.78(m，2H)，3.46(d，J=5'8Hz，2H)4.94(m,1H)6.68(m，2H)7.09(m，2H)7.29(m，5H)9.73(s,1H);MS(APCI+)m/z308細+)。實施例186此實施例說明了關於自鄰近異嗜唑3-位置的酚除去曱氧基保護基的多種方式。實施例186A{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-甲酮的製備方法A1於可按實施例153中製成的粗製{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮(13克，31毫摩爾)在300毫升無水曱苯中的溶液中添加氯化鋁(24克，177毫摩爾)。將反應混合物於回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。添加乙酸乙酯(600毫升)，接著逐次添加冰塊，直到焦油狀固體溶於兩相(乙酸乙酯/水)混合物中為止。除去有機層，然後以另一份乙酸乙酯(200毫升)萃取水層。合併乙酸乙酯萃取液，並以200毫升鹽水洗滌。分離有機層，乾燥，過濾，然後蒸發濾液，得到橘紅色油。自二氯曱烷沉澱，獲得標題化合物，為白色固體。或者，下文被取代於前述程序中1)於回流下，歷經l、2或3小時，採用6.1-6.2當量氯化鋁。2)在室溫下，歷經15分鐘，接著於回流下加熱30分鐘，釆用3當量氯化鋁。3)在室溫下，歷經2天，於曱基醚在二氯甲烷中的混合物內，使用3當量氯化鋁。4)在室溫下，歷經1小時，接著於30。C下30分鐘，具有2.5當量氯化鋁與5當量2-二甲氨基乙疏醇鹽酸鹽的二氯甲烷中，未提供標題化合物。5)在矽膠上通過急驟色語法純化，使用己烷中的60%乙酸乙酯作為洗脫劑6)在矽膠上通過急驟色譜法純化，使用己烷中的60%乙酸乙酯作為洗脫劑。接著於二氯甲烷中研製。7)在矽膠上通過急驟色譜法純化，使用己烷中的0-100%乙酸乙酯，接著使用乙酸乙酯中的2。/。曱醇作為洗脫劑，然後於二氯甲烷中研製。8)在矽膠上通過急驟色i普法純化，使用己烷中的0-100%乙酸乙酯。9)在矽膠上通過急驟色譜法純化，使用己烷中的0-100%乙酸乙酯，接著為乙酸乙酯中的5%曱醇。方法A2:於250毫升圓底燒瓶中，添加可按實施例153中製成的U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-甲酮與10毫升二氯曱烷。使溶液於乾冰-異丙醇浴(約-3(TC)中冷卻。添加2.5毫升二氯曱烷溶液中的1M三溴化硼。0.5小時後，發現少量產物。添加另一份2.5毫升二氯曱烷溶液中的1M三溴化硼。於添加8摩爾當量後，使混合物溫熱至-5'C，並添加另一份8摩爾當量三溴化硼。將混合物攪拌兩天。添加10毫升二氯甲烷溶液中的1M三溴化硼。將混合物攪拌度過周末。添加l摩爾當量碘化鈉，並將混合物攪拌4小時標題化合物/原料(HPLC)58:16。方法A3:將可按實施例153中製成的{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-甲酮(0.2克)與氰化鈉(0.12克)在DMS0(IO毫升)中的混合物，於回流下加熱過夜。LCMS顯示一部分轉化成{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5_基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮。方法A4:將可按實施例153中製成的{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮與過量無水碘化鋰在2，4，6-三曱基吡p定中的混合物，於回流下加熱。方法A5:使過量2-(二甲氨基)乙硫醇鹽酸鹽在DMF中的溶液，在冰浴中冷卻，然後添加過量叔-丁醇鈉。除去冰浴，並將渾濁溶液於室溫下攪拌15分鐘。添加DMF中的限制試劑{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-嗎啉-4-基-曱酮，並將反應混合物於回流下加熱。實施例186B此實施例說明了關於自1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嗜、唑-5-基]-環丙基}-乙酮(可按實施例173或175中製成的)除去甲氧基保護基，以產生l-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮的數種替代方法。方法B1將包含l-U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)在溶劑例如甲苯、對-二曱苯或二氯曱烷中的正在攪拌的混合物內，於氮氣氣氛下，以路易斯酸(1-4.l摩爾當量)例如三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼-硫化二甲烷複合物、9-溴基-9-硼雙環並[3.3.Q]壬烷或三氯化鋁處理。使混合物冷卻至-78。C或-lQX:，保持在室溫下，或加熱至回流。方法B2於包含2-二乙氨基-乙硫醇鹽酸鹽(1.2-6摩爾當量)與叔-丁醇鈉(2-12摩爾當量)在N，N-二曱基曱醯胺中的正在攪拌混合物內，在(TC及氮氣氣氛下，添加包含1-U-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)在N，N-二甲基曱醯胺中的混合物。將攪拌中的混合物加熱至回流。方法B3:將包含1-U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)、2-二乙氨基-乙硫醇鹽酸鹽(3摩爾當量)、四丁銨氫硫酸鹽(0.2摩爾當量)及50%氫氧化鈉(過量)在曱苯中的混合物，於室溫下攪拌。方法B4:將包含l-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)與鹽酸吡澱総(1-14摩爾當量)在溶劑例如N，N-二曱基曱醯胺、二曱亞碸、四氫呋喃、曱苯或二曱苯中的混合物，於氮氣氣氛及回流下攪拌。或者，原料未與溶劑熔解在一起。方法B5:將包含l-U-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)與鋰鹽，例如氯化鋰(3摩爾當量)、溴化鋰(15摩爾當量)或碘化鋰(2-5摩爾當量)在溶劑例如N，N-二甲基曱醯胺或2，4，6-三甲基吡啶中的正在攪拌混合物，於氮氣氣氛下加熱至回流。方法B6:將包含1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)與三甲基矽烷醇化鉀(1.l摩爾當量)在溶劑例如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中的混合物，於室溫下或在60。C下攪拌。方法B7:將包含1-U-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(限制試劑)與氰化鈉(5摩爾當量)在二甲亞碸中的正在攪拌混合物，於回流下加熱。實施例187此實施例說明了多種關於自鄰近異哺唑3-位置的酚除去甲氧基保護基的方式，產生1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯。方法A1:將可按實施例160中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(20.0克)在400毫升CH2Cl2中的溶液以N2吹掃，並冷卻至內部溫度為-10。C。於一小時內，在足以保持內部溫度低於-8'C的速率下，將BBr3(21.65毫升)在lOO毫升CH2Cl2中的溶液添加至反應混合物中。除去浴液，並於一小時內，使反應物溫熱至5'C。通過LCMS，反應被認為已完成，並冷卻至-l(TC。在足以保持內部溫度低於-9'C的速率下，以5。/。NaHC03使反應淬滅。於使反應淬滅完成後，除去浴液，且添加另外的水，以溶解所有固體。分離液層，並以CH2Cl2洗滌水層。將合併的有機萃取液以水及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，以及蒸發，得到泡沫狀固體標題化合物。方法A2:將二氯曱烷(15毫升)添加至氯化鋁(0.84克)中，然後添加可按實施例160中製成的1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(1.0克)在二氯甲烷(1Q毫升)中的溶液。將所形成均質帶有黃色的溶液於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示14%標題化合物系形成。方法A3:將可按實施例160中製成的1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯與過量無水碘化鋰在2，4，6-三甲基吡啶中的混合物，於回流下加熱。方法A4:使過量2-(二曱氨基)乙硫醇鹽酸鹽在DMF中的溶液，於水浴中冷卻，接著添加過量叔-丁醇鈉。除去冰浴，並將渾濁溶液於室溫下攪拌15分鐘。添加DMF中的限制試劑1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯，並將反應混合物於回流下加熱。方法B將25毫升反應管件與攪拌棒組裝。以氮充分吹掃，然後添加575毫克2-二乙氨基-乙疏醇與2.O毫升DMF。在水水浴中冷卻，並添加622毫克叔-丁醇鈉。除去冷卻浴，並攪拌15分鐘。添加533毫克可按實施例181中製成的底物(R)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基)-乙醇，溶於2.O毫升DMF中。將混合物加熱至內部10(TC。攪拌兩小時。實施例188此實施例說明了叔-丁基二曱基矽烷基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去，產生1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯。將可按實施例143或144中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(1.OO克)在10毫升THF中的溶液以N2吹掃，並以氟化四丁銨(l.0M，在THF中，4."毫升)處理，且於室溫下攪拌過夜。使溶液蒸發至乾燥，並色譜法(40克矽膠柱，以0至50%乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)，提供標題化合物。實施例189此實施例說明了節基保護基自鄰近異嚙唑3-位置的酚的除去，產生1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸甲酯。將可按實施例146中所述製成的1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸曱酯(l.33克)在THF(25毫升)與乙醇(25毫升)中的溶液，以10。/。Pd/C(0.2克，55%水)處理，並於H2壓力(17psi)下振蕩1小時。過濾反應物，以及濃縮，提供標題化合物。實施例190此實施例說明了叔-丁基二曱基-矽烷基保護基自鄰近異嚙唑3-位置的酚的除去。方法A1:於可按實施例143或144中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸甲酯的溶液(10.00克)中，添加50%氫氧化鈉(10毫升)。將反應物於6or下攪拌過夜。使反應物冷卻，並在減壓下濃縮。使膠黏殘留物於醚與水之間進行分配。以醚洗滌水相，然後以濃HCl酸化至pH5。以乙酸乙酯萃取水相，並以水及鹽水洗滌合併的萃取液，以Na2SO4乾燥，以及蒸發，以提供l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噍唑-5-基]-環丙烷羧酸，為泡沫狀固體。方法A2:使可按實施例143或144中製成的白色固體1-U-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(41.28克)溶於四氫呋喃(150毫升)中，並將溶液添加至包含氫氧化鉀(27.0克)在水(150毫升)中的溶液內。將兩相混合物於水蒸汽上加熱1.5小時。將混合物以濃鹽酸水溶液處理，以使水相來到pH約O-1,並以乙醚萃取兩相混合物。使有機相自水相分離，並以無水疏酸鎂乾燥，且真空過濾。使濾液在減壓下濃縮成灰白色無定形固體，具有透明油狀殘留物環繞固體外部邊緣。使物質於水蒸汽上溶於沸騰無水乙醇(IOO毫升)中。慢慢冷卻至室溫，未產生沉澱物。添加己烷，以獲得混濁懸浮液，但以玻璃棒刮搔未獲得固體。於水蒸汽上蒸發溶劑，留下黃色油性液體。將此液體以乙醇沖洗轉移至蒸發燒瓶中，並於70t:下使其接受高真空，獲得透明淡橘色泡沫物，散布著一些小白色固體圓圏。將物質以異丙醇-庚烷處理，並於水蒸汽上加熱約一分鐘，然後以玻璃棒刮搔，得到白色沉澱物。通過真空過濾收集沉澱物，並將固體以新的庚烷及最少異丙醇沖洗，且抽吸乾燥，獲得l-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸，為白色粉末(32.23克)；MS(APCI+)322(MH+)，(APCI-)320(M一)。方法A3:於可按實施例143或144中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸曱酯(0.25克，0.56毫摩爾)在IO毫升甲醇中的溶液中添加氬氧化鋰一水合物(O.049克，1.2毫摩爾)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物，獲得粗製黃色油，使其溶於50毫升水中。以lNHCl使水溶液酸化至pH-2。白色沉澱物形成，使其再溶於溶液中，然後約30分鐘後，以膠黏黃色固體析出溶液。以乙醚(2x50毫升)萃取產物，接著合併醚萃取液，並以50毫升鹽水洗滌。使有機層乾燥(疏酸鈉)，過濾，然後蒸發，得到1-[3-(4-幾基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸，為粗製黃色固體。實施例191A此實施例說明了叔-丁基二甲基-矽烷基保護基自鄰近異喁唑3-位置的酚的除去。於可按實施例145中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷羧酸乙酯(5.2克，11毫摩爾)在150毫升甲醇與22毫升水的混合物中的溶液中添加固體氫氧化鈉(0.93克，23毫摩爾)。將反應混合物於回流下攪拌18小時。通過TLC分析顯示急化作用為不完全。但是，矽烷基保護基完全地除去。添加另一份2.l摩爾當量氫氧化鈉，然後將反應混合物於回流下再加熱18小時。通過TLC顯示反應已完成。蒸發反應混合物，獲得粗製黃色油，使其溶於200毫升水中。以1NHCl使水溶液酸化至pH=2。白色沉澱物形成，將其在室溫下研製l小時。過濾此混合物，以收集白色固體，使其乾燥，得到1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸。實施例191B此實施例說明了節基保護基自鄰近異噁唑3-位置的酚的除去。使可按實施例192中製成的(R)-1-{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙醇(9.4克)溶於甲醇(150毫升)中，並添加1克5%Pd/BaS04催化劑。將所形成的混合物於室溫及氫大氣(20psi)下攪拌30分鐘。通過過濾除去催化劑，並使所形成的濾液濃縮至乾燥。於所形成的殘留物中，添加l:1己烷-CH2Cl2(200毫升)，並將所形成的混合物攪拌15分鐘。通過過濾除去所形成的灰白色固體，並乾燥。分離(R)-(一)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)_環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚，為白色固體；MS(APCI+)m/z322(MH+)。或者，反應可使用氧化鋁催化劑上的5%鈀，在50psi氫壓力下進行。H)環丙基酮部分(A)還原為醇實施例192此實施例說明了1-{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異p惡唑-5-基]_環丙基}-乙酮轉化為(R)-1-{1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基)-乙醇(意即方案I結構6的A'自酮轉變為醇)。方法A1:可按實施例167或168中製成的1-{1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(13.2克)溶於甲苯(100毫升)與THF(10毫升)的混合物中(或者，THF或曱苯可用於代替甲苯與THF的混合物)。於室溫及氮氣氣氛下，將此溶液通過添液漏鬥逐滴添加至BH3-二乙基苯胺複合物(5.16毫升)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(6.4毫升，1M，在曱苯中)在29毫升曱苯中的正在攪拌溶液內，。於添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以飽和NH4Cl水溶液使反應混合物淬滅，並添加乙酸乙酯。分離液層，並以另外的NH4Cl(2x)與鹽水(2x)洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色譜法(0%至100%乙酸乙酯-己烷)純化。分離標題化合物，為白色黏性泡沫物；MS(APCI+)m/z412(MH+)。方法A2:於1升4頸燒瓶中，在氮氣下，使可按實施例167或168中製成的l-{1-[3-(4-節氧基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮溶於IOO毫升THF中。將此溶液以100毫升甲苯稀釋，並攪拌。添加IO.O毫升(S)-CBS催化劑溶液(1M，在曱苯中)，歷經3分鐘。添加8.Q毫升BH3:二乙基苯胺複合物，歷經4分鐘。以約10毫升甲苯沖洗添液漏鬥。攪拌1小時30分鐘。通過將反應混合物轉移至100毫升半飽和NH4C1水溶液中使反應淬滅5分鐘，以60毫升曱苯沖洗反應燒瓶。將混合物攪拌15分鐘。然後經過硅藻土過濾。以110毫升甲苯沖洗及洗滌。轉移至分液漏鬥中。排乾水層。以100毫升水洗滌有機層。以100毫升1NHC1洗滌有機層。將有機層以100毫升水洗滌兩次。將有機層轉移至1升^燒瓶中，並以50毫升曱苯沖洗。在真空下加熱及蒸餾。收集總計約365毫升餾出物。添加225毫升2:l庚烷MTBE。激烈攪拌2.5小時。過濾固體。以300毫升3:l庚烷MTBE洗滌固體。或者，關於純化與分離產物，庚烷與異丙醇的3:l混合物可用於取代2:l庚烷/MTBE混合物。實施例193A-D此實施例說明了四種關於將可如實施例162或163中所陳述製成的l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮轉化成為式I終產物(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的替代方法(方案1結構6的A'自酮轉變為醇，且除去保護基Pg)。實施例193A:將1-(1-(3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙基)-乙酮(56.l克)與曱苯(4OO毫升)合併，並攪拌成溶液。將硼烷-N,N-二乙基苯胺複合物(18.7克)、四氫呋喃(115毫升)及(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶(1M，在曱苯中，25.9毫升)於另一個容器中合併，並於氮氣下攪拌。於22。C至25。C下，將酮溶液添加至硼烷溶液中，歷經1.5小時。將混合物在2(TC至22。C下攪拌約3O分鐘，然後以氯化銨溶液(250毫升，含有35克，654毫摩爾氯化銨)使反應淬滅。將有機層自水溶液分離，並過濾。以飽和氯化鈉溶液(250毫升，1523毫摩爾氯化鈉)洗滌濾液，以硫酸鎂(大約25克)乾燥，以及過濾。使濾液通過真空蒸餾濃縮成液體。使該液體溶於甲醇中，並通過真空蒸餾濃縮，以除去甲苯。使殘留液體溶於己烷中，以及通過真空蒸餾濃縮成黏稠液體(76.l克)。使用90°/。己烷/10%乙酸乙酯(1升)，接著為70%己烷/30份乙酸乙酯(3升)將黏稠液體推送經過矽膠床(350克)。以增量試樣(各500毫升)收集濾液。合併試樣3-7，並通過真空蒸餾濃縮，且產生醇中間體1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙醇(66.7克)。將醇中間體(57.5克)、四氫呋喃(115毫升)及四氟硼酸(68毫升，48%，371毫摩爾)合併，並於30'C-4(TC下攪拌3小時。將水(50毫升)添加至漿液中。使漿液冷卻至-5。C，並過濾，以收集固體。以70毫升冷水洗滌固體，並在真空及5(TC下乾燥至恆重，得到固體標題化合物。純度通過手性HPLC(99.3W及化學HPLC(99.9%)測得。實施例193B:將1-(1-U-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異"惡唑-5-基}-環丙基)-乙酮(7.9克)與甲苯(55毫升)合併，並攪拌成溶液。將硼烷-N,N-二乙基苯胺複合物(2.6克)、四氫呋喃(16毫升)及(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶(1M，在曱苯中，3.3毫升)，於另一個容器中合併，並在氮氣下攪拌。於19。C-22。C下，將酮溶液添加至硼烷溶液中，歷經50分鐘。將混合物於20"C下-22。C下再攪拌2小時。添加THF中的氟化四丁銨(1M，7.4毫升)。將混合物攪拌15分鐘，然後以氯化銨溶液(30毫升，含有14克，26毫摩爾氯化銨)使反應淬滅。將有機層自水溶液分離。以乙酸乙酯(30毫升)洗滌水層，並分離液層。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，以及過濾。使濾液通過真空蒸餾濃縮成油。使油溶於甲苯中，並真空蒸餾，以除去水。使殘留物溶於曱醇中，且真空蒸餾，以除去曱苯。所形成的油系通過HPLC保留時間經確認為標題化合物。實施例193C使l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(41.75克，96.28毫摩爾)溶於曱苯(294毫升)中，並在室溫下，將溶液通過添液漏鬥逐滴添加至BH3-THF複合物(87毫升，1M,在THF中，以1，2，2，6，6-五曱基哌啶穩定化，87毫摩爾，0.9當量)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(19毫升，1M,在甲苯中，19毫摩爾，0.2當量)之正在攪拌溶液中，歷經2小時期間。然後將混合物於室溫下攪拌3Q分鐘。使反應混合物冷卻至Q。C，並通過添液漏鬥分次添加TBAF溶液(130毫升，1M，在THF中，130毫摩爾，1.35當量)，且激烈攪拌。再30分鐘後，以氯化銨(飽和水溶液，250毫升)使混合物淬滅，並添加乙酸乙酯(250毫升)。分離液層，並以另外的飽和氯化銨水溶液(2x)及鹽水(2x)洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgSO4)，過濾，以及在減壓下濃縮，得到白色固體。將己烷/二氯甲烷的溶液(l:lv/v，500毫升)添加至固體中，並攪拌五分鐘。濾出白色固體，並於減壓下乾燥，獲得標題化合物，為白色固體。LC/MS顯示100。/。純度；MS(APCI+)m/z322(MH+)。或者，摩爾當量之數目如下述BH3-THF複合物(0.6摩爾當量)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(0.l摩爾當量)。實施例193D將硼烷(O.75毫升，1M,在THF中，以NaBH4穩定化)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(O.17毫升，1M，在甲苯中)在甲苯(2毫升)中的溶液，於環境溫度及氮氣氣氛下攪拌。慢慢添加1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙酮(360毫克)在2毫升THF中的溶液。將所形成的溶液於環境溫度下攪拌1.5小時。於粗製反應混合物中，小心地添加氟化四丁銨溶液(2.5毫升，1M,在THF中)。於攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(15毫升)稀釋反應混合物，並以1MHC1(IO毫升)使反應淬滅。分離液層，並以鹽水洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮，得到淡黃色殘留物。添加二氯甲烷，並濾出所形成的白色固體，以及乾燥。分離標題化合物，具有93。/。對映異構體過量(手性HPLC分析)；TLCRf=0.30(1:l己烷-乙酸乙酯)；MS(APCI+)m/z322(MH+)。實施例194此實施例說明了1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基}-乙酮轉化為式I終產物(R)-(-)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]_4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚(意即A'自酮轉化為醇)。方法A:使包含可按實施例164中製成的1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-乙酮，鹼，例如叔-丁醇鉀(O.78當量)或碳酸鉀(0.25當量)，催化劑，例如Ru-(S)-BINAP(1摩爾％)或Ru-(S)-BINAP-(S)-DIAPEN(1摩爾％)，在IPA或IPA/THF(4:1)中的正在攪拌混合物，於室溫下以氫氣(50psi)加壓16小時。以乙酸乙酯稀釋混合物，並經過硅藻土充填物過濾。在減壓下濃縮有機溶液，並4吏濃縮物通過手性HPLC純化。方法B:使可按實施例164中製成的1-{1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異喁唑-5-基]-環丙基}-乙酮(18毫克)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(0.051毫升,1M,在甲苯中)在THF(0.25毫升)中的溶液冷卻至-10X:。添加硼烷(0.IO毫升，1M,在THF中，以NaBH4穩定化)。於-l(TC下攪拌5分鐘後，以乙酸乙酯與1MHC1稀釋溶液。分離液層，並以鹽水洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgS04),過濾，以及在減壓下濃縮。使所形成的殘留物通過急驟色語法(0%至50%乙酸乙酯-己烷)純化，且標題化合物被分離為白色固體，具有88%對映異構體過量(手性HPLC);MS(APCI+)m/z322(MH+)。式I最終化合物的製備實施例195此實施例說明了(R)-(_)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異噍唑-3-基}-苯酚自此化合物的外消旋物的分離。將可按實施例198中製成的外消旋物(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚(0.190克)分離成其對映異構體(SFCChiralcelAD-H,30%共溶劑[90%IPA/10%MeOH]，70%CO2)對映異構體l:保留時間4.51分鐘對映異構體2:保留時間5.53分鐘已分離的對映異構體以千燥試樣恢復，且自乙醇-己烷重結晶。對映異構體l:(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)_環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚50.2毫克白色粉末對映異構體過量97.33%旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ct]=-34。，在MeOH中[其中單元長度-25毫米；C=4.7毫克/毫升；發現值a=-0.0400;入=598毫微米；t=23.3。C;[a]=(4000xa)/C]。實施例196此實施例說明了嘗試提高得自此化合物的外消旋物的(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥甲基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的對映異構體純度。使可按就在上文所示製成的(S)與(R)-(-)-4-[5-(1-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚(其>90%之(R)-對映異構體)的混合物(38克)溶於熱乙腈(1200毫升)中，然後添加熱水(1000毫升)，直到發現少量沉澱物為止。將此懸浮液放在一旁，以冷卻4小時。通過真空過濾收集結晶，並在60。C真空烘箱中乾燥過夜，得到第一份收取之(R)-(-)-4-[5-(l-羥甲基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚。收集.在過濾期間於母液中所形成的固體，為第二份收取產物。將第一份收取產物與第一份得自其它批料重結晶之收取產物合併，溶解於熱乙腈中，以及在減壓下濃縮，得到一份大均質批料，於其上進行分析。純度=100%(通過HPLC分析證明)，以及手性純度-99.7%(99.4%對映異構體過量，通過手性HPLC證明)；熔點213.5X:(ThomasHoover熔點測定裝置)；旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[oc]=-32.O0，在曱醇中[其中單元路徑長度=25毫米；C=5.0毫克/毫升；發現值a--0.0400;入=598毫微米；T=24.1。C;[oc]=(4000xot)/C]。或者，此物質使用乙醇/己烷或THF/己烷重結晶。實施例197此實施例說明了嘗試(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙醇轉化為(S)-(+)-4-{5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚，式I產物。方法A:步驟l:以TBAF脫保護於可按實施例178A中製成的(±)-l-(l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙醇(2.2克)在60毫升無水THF中的溶液中添加氟化四丁銨水合物a6克)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將飽和氯化銨(50毫升)添加至反應混合物中，接著為300毫升乙酸乙酯。分離水層，然後以另外的飽和氯化銨(2x50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，以及蒸發濾液，獲得白色固體，使其通過急驟色鐠法(矽膠，在己烷中的40°/。乙酸乙酯)純化，得到白色固體，為(±)-4-{5-U-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚。步驟2:手性分離使l.31克(±)4-{5-{1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喝唑-3-基}-苯酚之試樣接受製備型手性分離(SFCChiralcelAD-H，30%共溶劑[90%IPA簡MeOH〗，70%C。2)，產生標題化合物；熔點220-221。C;MS(APCI+)m/z322(MH+);旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ct]=+24.60，在曱醇中[其中單元長度-25毫米；C=7.8毫克/毫升；發現值oc-+0.0480;入=598毫微米；t=23.5X:;[ct〗=(4000xoc)/C〗。或者，標題化合物自乙醇-己烷重結晶。實施例197B:此實施例說明了(S)-(+)-4-[5-(1-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚的製備。將可按實施例184或206中製成的4-[5-(1-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚之外消旋混合物(190毫克)施加至ChiracelOJ20x250毫米1jLiM粒子預備柱，並以己烷-乙醇(85:15)洗脫，在15毫升/分鐘之流速下，得到單獨對映異構體，為白色固體。自乙醇-己烷重結晶，獲得(S)-(+)-4-[5-(1-羥曱基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚，具有100。/。對映異構體過量(當通過手性分析HPLC測量時)。旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ot]=36.0Q，在甲醇中[其中單元路徑長度-25毫米；0=4.8毫克/毫升；發現值0^0.0440;入=598毫微米；T=23.4°C;[a]=(4000xcx)/C]。實施例198此實施例說明了(±)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚自1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異p惡唑-5-基}-環丙烷甲醛的製備。步驟l:將曱基Grignard加成至醛於可按實施例172中製成的1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙烷曱醛(2.5克)在22毫升無水THF中的冷((TC)溶液中添加4.8毫升溴化曱基鎂(0.79克，1.4M，在THF/己烷中)。將反應混合物於0。C下攪拌2小時，然後在室溫下18小時。添加飽和氯化銨(50毫升)，接著以300毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物。除去水層，然後以另外的氯化銨(50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，然後蒸發濾液，以提供黃色油，使其急驟色譜法(矽膠，在己烷中的20。/。乙酸乙酯)，獲得2.16克無色黏性固體，為(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異哺唑-5-基卜環丙基)-乙醇；MS(APCI+)m/z436(MH+)。或者，將反應物在0。C下僅攪拌2小時。步驟2:以TBAF脫保護於上文步驟中製成的(±)-1-(1-(3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-乙醇(662毫克)在無水THF(15毫升)中的正在攪拌溶液內，在室溫下，添加氟化四丁銨(l.7毫升，在THF中的1M溶液)，歷經1小時。在反應物中，添加飽和氯化銨(IO毫升)、水(75毫升)及乙酸乙酯(300毫升)。分離有機相，並以水(75毫升)，接著以鹽水(25毫升)洗滌。使有機層以MgS04乾燥，過濾，以及濃縮降至體積為大約5-IO毫升乙酸乙酯。將混合物以己烷研製，並過濾，以收集白色固體。以己烷洗滌固體，並罩框高真空下乾燥，獲得標題化合物，為白色固體(HPLC純度〉99%)。使物質自熱乙醇-己烷重結晶。在電冰箱中冷卻時，白色結晶形成。將第一份收取之(±)-4-{5-[1-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異"惡唑-3-基}-笨酚過濾，並於罩框高真空下乾燥(278毫克)。LC/MS(Phe醒enexDevelosilCombiRP3，50x4.6毫米柱，45°C,50-2%H20，歷經3.5分鐘，停留0.5分鐘)254毫微米，保留時間1.60分鐘，純度99%,m/z322(MH+);關於C20H!9NO3的微量分析計算值C，74.75;H，5.96;N，4.36。實測值C，74.44;H,6.03;N，4.41。實施例199此實施例說明了(±)-1-{1-[3-(4-曱氧基-苯基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環丙基}-乙醇之轉變成為(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚。於氬氣氣氛下，使包含可按實施例177中製成的(±)-1-{1-[3-(4-甲氧基-笨基)-4-苯基-異唾唑-5-基]-環丙基}-乙醇(限制試劑)、2-二乙氨基-乙硫醇鹽酸鹽(1-2.2摩爾當量)及鹼(2-3.5摩爾當量)(例如叔-丁醇鈉或氫化鈉)在N，N-二甲基曱醯胺中的正在攪拌混合物達到回流，歷經一至十六個小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。以水及鹽水溶液洗滌有機相，並以乾燥劑例如無水^L酸鎂或硫酸鈉乾燥。使有機溶液在減壓下濃縮，並使濃縮物通過急驟矽膠柱色i脊法純化。實施例200此實施例說明了(R)-(-)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚的製備。方法A1:使可按實施例165中製成的1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-丙-1-酮(限制試劑，36.93克)溶於甲苯(252毫升)中，並在室溫下，將溶液通過添液漏鬥逐滴添加至硼烷-THF複合物(74毫升，1M，在THF中，以1，2，2，6,6-五曱基哌啶穩定化)與(S)-CBS-氧氮硼烷啶(16毫升，1M，在甲苯中)之正在攪拌溶液中。添加時間=4小時。在添加最後一滴後，將混合物於室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0X:，並分次添加TBAF溶液(111毫升，1M，在THF中)，且激烈攪拌。將其再攪拌30分鐘。以氯化銨(飽和水溶液，30毫升)使混合物淬滅，並添加乙酸乙酯(30毫升)。分離液層，並以另外的飽和氯化銨(2x)與鹽水(2x)洗滌有機物質。使有機層乾燥(MgS04)，過濾，以及在減壓下濃縮，得到白色固體。將己烷-二氯曱烷的溶液(l:lv/v，500毫升)添加至固體中，並攪拌五分鐘。濾出白色固體，並開放乾燥19小時。使固體在乾燥烘箱中乾燥。分離白色固體；97.84%對映異構體過量，通過手性HPLC(98.92%所要的異構體)。LCMS顯示99.4%純度。MS(APCI+)336.2(MH+)。使產物溶於乙腈(大約650毫升)中，並加熱，直到完全溶解為止。添加水，直到混濁性持續(大約600毫升)為止。將混合物加熱，直到造成透明溶液為止。然後使溶液在室溫下保持18小時。通過過濾收集所形成的物質，並在乾燥烘箱中，於70'C下乾燥三天，得到標題化合物；熔點166.3'C;旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[oc]=-51.30，在甲醇中[其中單元長度-25毫米；C=6.4毫克/毫升；發現值a=-0.082o;入-598毫微米；T=23.6°C;[a]-(4000xa)/C]。收集第二份收取的標題化合物，為白色固體；熔點165.4。C;旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[a]=-46.O0,在甲醇中[其中單元長度=25毫米；C=6.0毫克/毫升；發現值"=-0.069o;入-598毫微米；T=23.6°C;[oc]=(4000xcc)/C]。或者，使可按實施例165中製成的原料1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異唾唑-5-基}-環丙基)-丙-l-酮溶於二氯曱烷或四氫呋喃代替曱苯中，0.6摩爾當量硼烷-THF系用以代替0.9摩爾當量硼烷-THF，0.l摩爾當量(S)-CBS-氧氮硼烷啶系用以代替0.2摩爾當量，以及兒茶酚硼烷系用以代替硼烷-THF複合物。產物亦自有機萃取液結晶，其可包括乙酸乙酯、曱苯、四氫呋喃、二氯曱烷、乙醚或任何這些溶劑的混合物。自過濾以收集結晶所留下的有機母液溶液，系按方法A3中所述處理。結晶系進一步使用如方法A4中所述的重結條件重結晶。替代重結晶溶劑包括乙醇及異丙醇代替乙腈。方法A2:將l-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-丙-l-酮(2.4克)與曱苯(17毫升)合併，並攪拌成溶液。將硼烷-N，N-二乙基苯胺複合物(O.85克)、四氫呋喃(5毫升)及(S)-2-曱基-CBS-氧氮硼烷啶(lM，在曱苯中，7.4毫升)於另一個容器中合併，並於氮氣下攪拌。於19'C-22。C下，將酮溶液添加至硼烷溶液中，歷經50分鐘。將混合物於20。C下-22。C下再攪拌2小時。添加氟化四丁銨在THF(1M,7.4毫升)。將混合物攪拌15分鐘，然後以氯化銨溶液(30毫升，含有14克，26毫摩爾氯化銨)使反應淬滅。將有機層自水層分離。以乙酸乙酯(30毫升)洗滌水層，並分離液層。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，以及過濾。使濾液通過真空蒸餾濃縮成油。使油溶於甲苯中，且真空蒸餾，以除去水。使殘留物溶於甲醇中，並真空蒸餾，以除去甲苯。所形成的油(3.2克)系通過HPLC保留時間，經確認為標題化合物，純度系通過化學HPLC測定(84.1%)。方法A3:合併得自利用方法A1或A2五個實驗的有機母液溶液，並使合併的溶質通過急驟矽膠柱色譜法純化。於IscoRediSep矽膠柱體(120克矽膠)上洗脫，使用己烷至己烷中的4oy。乙酸乙酯梯度，獲得殘留物，將其以氯仿處理。使混合物靜置過夜，並在減壓下濃縮。將濃縮物以氯仿研製，並通過過濾收集固體，得到標題化合物；LCMS(APCI+)336(MH+);手性HPLC90.6%對映異構體過量。方法A4:將通過各種方法Al替代方式所獲得的七份批料(大約lO.5克)標題化合物，與通過方法A3所獲得的一個浴液(大約2.6克)的標題化合物合併。使合併的固體溶於沸騰乙醇中。微細不溶性粒子系經過濾紙通過過濾除去。使濾液在減壓下濃縮成油。使油溶於沸騰乙醇中。將水添加至熱溶液中，直到混濁性持續，並接著將乙醇添加至熱溶液中，直到透明溶液再一次形成為止。隨後使溶液在室溫下靜置一小時，獲得乳白色溶液。將混合物置於電水箱，歷經一小時。乳白色溶液持續，並在減壓下濃縮，得到固體。使固體溶於沸騰乙醇中，並添加水，直到即將持續混濁性之前。於靜置時，混合物獲得固體，將其通過過濾收集。使固體在真空烘箱(50X:)中乾燥，得到固體(9.2克)。使固體自乙醇-水再一次重結晶。通過真空過濾收集結晶，並以數毫升室溫無水乙醇衝洗。將固體抽吸，以及進一步於真空烘箱(60。C)中乾燥四小時，得到固體標題化合物；熔點163-164'C;MS(APCI+)336(MH+);關於C2lH2lN03的微量分析。/。C(計算值/實測值)75.20/75.14，％H6.31/6.35，%N(4.18/4.12);旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ot]=-43，70,在甲醇中[其中單元長度-25毫米；C-6.0毫克/毫升；人=598毫微米；T-25.2°C;[a]=(4000xa)/C]。實施例201此實施例說明了(S)—(+)+{5-[l-(1-羥基-丙基)_環丙基]一4一苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚的製備。步驟l:以TBAF脫保護於可按實施例174中製成的(±)-l-(l-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]_4-苯基-異喁唑-5-基}-環丙基)-丙_1-醇(2.l克)在60毫升無水THF中的溶液中添加氟化四丁銨水合物(2.4克)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將飽和氯化銨(50毫升)添加至反應混合物中，接著為300毫升乙酸乙酯。分離水層，然後以另外的飽和氯化銨(2x50毫升)，接著以鹽水(50毫升)洗滌有機層。使有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾，以及蒸發濾液，獲得白色固體，使其通過急驟色譜法(矽膠，在己烷中的40%乙酸乙酯)純化，得到白色固體(±)-4-{5_{1-(1-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚；MS(APCI+)m/z336(MH+)。步驟2:通過手性HPLC對映異構體之分離使l.38克(±)-4-{5-U-(l-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異"惡哇-3-基}-苯酚之試樣接受製備型手性分離(SFCChiralcelAD-H，30%共溶劑[90%IPA/10%MeOH]，70%C02)。對映異構體表示千燥試樣恢復。使各試樣溶於甲醇與乙酸乙酯的混合物中，然後過濾，以除去任何可能不溶性物質，然後乾燥，獲得558毫克白色固體，為(-)-對映異構體與476毫克白色固體，為(+)-對映異構體(標題化合物)(+)-4-{5-{1-(l-幾基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異噁唑-3-基}-苯酚；熔點165-166°C;MS(APCI+)m/z336(MH+);旋光率(Rudolph研究分析模型AutoPolIV):[ct]=+40.50，在甲醇中[其中單元長度=25毫米；C-7.4毫克/毫升；發現值oc-+0.0750;入=598毫微米；T-23.5。C;[a]=(4000xct)/C]。實施例202此實施例說明了(±)-4-{5-[1-(l-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異喁唑-3-基}-苯酚的製備。方法A:步驟l:將乙基Grignard添加至醛使可按實施例172中製成的l-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異嗜.唑-5-基}-環丙烷曱醛(20.38克)在300毫升四氫呋喃中的溶液，於N2氣氛下冷卻至0。C。添加溴化乙基鎂(53.4毫升，1.OM/甲基叔-丁基醚)，歷經大約15分鐘。將反應物在(TC下攪拌1小時IO分鐘。添加飽和氯化銨(一600毫升)，並將產物於乙酸乙酯中萃取兩次。以鹽水洗滌合併的有機萃取液，以無水疏酸鎂乾燥，過濾，以及濃縮。使粗製物質通過柱色譜法(15%,接著為20%乙酸乙酯/己烷)純化，獲得黏稠油，其在罩框真空下部分固化。使物質於50。C真空烘箱中乾燥大約1小時，獲得(±)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噍唑-5-基}-環丙基)-丙-l-醇，為灰白色固體。或者，使反應物溫熱至室溫，並再攪拌24小時。LCMS(Phe議enexDevelosilCombiRP3，50x4.6毫米柱，45。C，10-2%H20，歷經3.5分鐘，停留O.5分鐘)，214毫孩1米，保留時間2.292分鐘，純度100%，m/z450(MH+)。步驟2:以TBAF脫保護於可按上述製成的(+/-)-1-(1-{3-[4-(叔-丁基-二曱基-矽烷基氧基)-苯基]-4-苯基-異噁唑-5-基}-環丙基)-丙-1-醇(3.73克)在20毫升四氫呋喃中的溶液內，在N2氣氛下，添加氟化四丁銨(9.l毫升，l.OM/四氫呋喃)。將反應物於室溫下攪拌l小時。添加飽和氯化銨，並將產物於乙酸乙酯中萃取兩次。以鹽水洗滌合併的有機萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及濃縮。使粗製物質通過柱色諳法(35%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物，(±)-4-{5-[1-(1-羥基-丙基)-環丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚被分離為白色固體(2.45克)；NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm0.62(2H，m)，0.83(5H，m)，1.33(1H，m)，1.50(1H，m),3.25(1H，m)，4.84(1H，d，J-5.7Hz)，6.68(2H，d，J=8.4Hz)，7.10(2H，d，J-8.4Hz)，7.30(2H，m)，7.38(3H，m)，9.75(1H，s)。方法B:使可按實施例178B中製成的1-U-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-異喝唑-5-基]-環丙基}-丙-1-醇(21.09克)溶於300毫升CH2Cl2中，以N2吹掃，並在水/甲醇浴中冷卻至內部溫度為-10。C。在足以保持內部溫度低於-5t:的速率下添加BBr3,歷經5分鐘。1小時後，通過添加數塊乾冰至浴液中，內部溫度系降低至-20。C。在足以保持內部溫度低於-5。C的速率下添加飽和NH4C1。添加水(100毫升)，並4吏混合物溫熱至室溫過夜。使可按實施例171中製成的1-[3-(4-羥基-苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基]-環丙烷甲醛(1.18克)溶於15毫升THF中，以N2吹掃，並於水浴中冷卻至(TC。添加溴化乙基鎂(l.0M，在MTBE中，9.66毫升)，並除去冰浴。將反應物在室溫下攪拌過夜。實施例203此實施例說明了1-[4-苯基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異噁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯自市購可得原料的製備。步驟A)complexformulaseeoriginaldocumentpage179將1-(4-羥基苯基)-乙酮(50克)與咪唑(500克)在7.5升THF中的溶液以N2吹掃，以氯化三異丙基矽烷(779克)逐滴處理，並於35。C下攪拌20小時。過濾固體，並以THF(2x750毫升)洗滌。在減壓下蒸發濾液，溶於乙酸乙酯(5升)中，以水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，並濃縮。使殘留物通過矽膠床，以含有2%三乙胺之己烷洗滌，並以己烷(3x4升)與己烷中的5%乙酸乙酯(2x4升)洗脫，獲得1060克1-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)_乙酮。方法C:其它官能化反應步驟B)於按上述製成的1-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-乙酮(1060克)在乙醇(10升)中的溶液，在乾燥N2氣氛下，分次添加乙酸鈉(371克)與羥胺鹽酸鹽(302克)。將反應溶液於室溫下攪拌，然後為6(TC20小時，冷卻至室溫，以及濃縮。以6升乙酸乙酯稀釋殘留物，以水及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，並蒸發。使殘留物懸浮於己烷中的5。/。乙酸乙酯(5升)內，並經過小矽膠床過濾，以及蒸發，得到1-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-乙酮，為無色混濁半固體900克。將按上述製成的1-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-乙酮(519克)在3.6升THF中的溶液以N2吹掃，並冷卻至-70。C。逐滴添加二異丙基氨基鋰(2M，在THF中，2.53升)，歷經4小時，保持溫度在-70與-40。C之間，再歷經4小時。使反應物冷卻至-70。C，並添加環丙烷羧酸二乙酯(377克)，歷經2小時。使反應混合物溫熱至環境溫度過夜，然後添加至2.5升飽和NH4Cl中。將混合物以乙酸乙酯(3升，接著3xl升)萃取。以水、1MHC1(2xl升)、水及鹽水洗滌合併的有機萃取液，以Na2SO4乾燥，過濾，並蒸發，得到1.2千克粗產物。使殘留物通過矽膠色譜法純化，以己烷中的0至25%乙酸乙酯洗脫，於蒸發後，提供320克1-[5-羥基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-4，5-二氫-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯，為淡褐色液體。步驟C)步驟D)將按上述製成的1-[5-羥基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-4，5-二氫-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(320克)在含有PTSA(10.0克)之甲苯(3升)中的溶液，於回流下加熱l小時。使反應物冷卻至室溫，以醚(500毫升)稀釋，倒入冷飽和NaHCO3(500毫升)中，並攪拌。分離液層，並以鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，以及濃縮成濃稠糊劑，其於矽膠上快速色譜法，使用己烷中的5%乙酸乙酯，獲得1-[3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異噁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(298克)，為淡褐色濃稠液體。步驟E)使1-[3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異嗜唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(288克)在3升DMF中的溶液，於N2氣氛下冷卻至5。C。將反應溶液以N-溴基琥珀醯亞胺(131.5克)處理，並使其慢慢溫熱至室溫，歷經20小時。在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物溶於乙酸乙酯(2升)中，冷卻至-15°C，且以10%偏亞硫酸氫鈉溶液(150毫升)使反應淬滅，並攪拌。分離有機層，以飽和NaHCO3(250毫升)與鹽水(250毫升)洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾，以及蒸發。使殘留物通過柱色譜法(在己烷中的O至20%乙酸乙酯)純化，得到1-[4-溴基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異"惡唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(285克)，為淡褐色濃稠液體。實施例204此實施例說明了{1-[4-溴基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異喁唑-5-基]-環丙基}-曱醇的製備。實施例204A於包含可按實施例203中製成的1-[4-溴基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(10克)在二氯曱烷(150毫升)中的正在攪拌溶液內，在-78。C及氮氣流下，添加己烷溶液(41毫升)中的1.OM氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)。當冷卻浴中的千冰消散過夜(14小時)時，使反應混合物逐漸溫熱至室溫。使反應混合物以冰水浴冷卻至(TC，並在正氮氣流下，於攪拌中的黃色溶液內，通過注射器慢慢添加曱醇(60毫升)，歷經約十分鐘期間。然後將混濁懸浮液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(350毫升)中，並將混合物於1升錐形瓶中激烈攪拌30分鐘。以另外的二氯甲烷(300毫升)稀釋兩相混合物，且通過添加50%wt/v酒石酸鉀鈉水溶液(200毫升)脫乳化。分離有機相，並以無水」琉酸鎂乾燥，以及濃縮，得到混濁油(IO.OO克)。使此粗產物通過急驟矽膠色譜法純化。經過330-克RediSep矽膠柱體，使用梯度(100%己烷至30%乙酸乙酯，經過2001毫升，接著為30%至75%乙酸乙酯，經過另一份2001毫升)洗脫，獲得透明油(7.06克)。使經純化的產物在氯仿中重配，並於減壓下再濃縮，得到標題化合物，為油狀物JH-NMR(400MHz;CDCl3)57.68(m，2H)，6.95(m，2H),3.81(s，2H)，1.86(寬s,1H)，1.27(m，5H)，1.10(d，18H，J=7.2Hz)，1.04(m，2H);MS(APCI+)466(MH+)。實施例204B將按實施例203製成的l-[4-溴基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異喁唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(2.10克)在20毫升THF中的溶液以N2吹掃，並冷卻至-l(TC。添加氫化鋰鋁(1.0M，在THF中，8.26毫升)，歷經5分鐘。30分鐘後，以飽和NH4Cl,接著以水及乙酸乙酯小心地使反應淬滅。LC/MS顯示無所要的產物，只有4-脫Br產物，1-[3_(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異嚙唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯。實施例205此實施例說明了l-[4-苯基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異p惡唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯的製備。於裝有苯基二羥基硼烷(0.0240克)與磁攪拌棒之微波小玻瓶中，添加包含可按實施例203中製成的1-[4-溴基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異嗜唑-5-基]-環丙烷羧酸乙酯(0.1OO克)在無水乙醇(0.5毫升)中的溶液，接著為2.5M碳酸鈉溶液與肆-三苯膦鈀(0)(0.Oil4克)。將小玻瓶密封，並將混合物裝載至微波中。將混合物以內部溫度為15(TC攪拌七分鐘。在減壓下除去溶劑，並使產物通過色譜法例如急驟矽膠柱色譜法或通過製備型HPLC(反相)純化。實施例206此實施例說明了4_[5-(1-羥甲基-環丙基)-4-苯基-異喁唑-3-基]-苯酚的製備。於裝有苯基二羥基硼烷(0.0183克)與磁攪拌棒之微波小玻瓶中，添加包含可按實施例204中製成的{1-[4-溴基-3-(4-三異丙基矽烷基氧基-苯基)-異鳴唑-5-基]-環丙基}-曱醇(0.0700克)在無水乙醇(2毫升)中的溶液，接著為2.5M碳酸鈉溶液(0.33毫升)與肆-三苯膦鈀(0)(大約9毫克)。將小玻瓶密封，並將混合物裝載至微波中。將混合物以內部溫度為150。C攪拌七分鐘。在減壓下除去溶劑，且使產物通過色譜法例如急驟矽膠柱色語法或通過製備型HPLC(反相)純化。實施例207外消旋1-{1-[3-(4-爺氧基-苯基)-4-苯基-異鳴唑-5-基]-環丙基}-乙醇l-{1-[3-(4-千氧基-苯基)-4-苯基-異嗜唑-5-基]-環丙基}-乙酮的製備complexformulaseeoriginaldocumentpage183於20毫升小玻瓶中，裝填攪拌棒、可按實施例167或168中製成的0.735克酮底物及7.4毫升曱醇。將混合物攪拌，並分次添加O.121克硼氫化鈉。將混合物攪拌過夜。分次添加另一份O.197克硼氫化鈉，然後將混合物再攪拌5小時。通過添加10毫升水使反應淬滅，接著以50毫升MTBE及25毫升水轉移至分液漏鬥中。分離液層，並將有機層以25毫升水洗滌兩次。於旋轉式蒸發器下濃縮有機層。使白色固體再溶於50毫升MTBE中，然後在旋轉式蒸發器下再一次濃縮，提供O.72克。權利要求1.下式的化合物或其鹽，其中X表示氫，X1不存在，或表示選自滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6硫代烷基及氰基的取代基；A表示取代基，該取代基選自i)氫，ii)氰基，iii)(C1-C6)烷基，其任選被取代，iv)(C3-C10)環烷基，其任選被取代，v)(C3-C10)環烷基(C1-C6)烷基，其中該烷基與環烷基部分可各自任選被取代，vi)(C6-C10)芳基，其任選被取代，vii)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選被取代，viii)雜芳基，其任選被取代，ix)雜芳基(C1-C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選被取代，x)雜環族，其任選被取代，xi)雜環族(C1-C6)烷基，其中該烷基與雜環族部分可各自被取代，xii)(CH2)zY1-Y2，xiii)(CH2)z-S(O)tR，xiv)(CH2)z-OR，xv)(CH2)z-NRR1，xvi)(CH2)z-COOR，xvii)(CH2)zOCOR，以及；xviii)((CH2)zCOR，Y1與Y2各自獨立地表示取代基，該取代基選自v)(C3-C10)環烷基，其任選被取代，vi)(C6-C10)芳基，其任選被取代，vii)雜芳基，其任選被取代，以及；viii)雜環族，其任選被取代，z表示0至5的整數，t表示整數0、1或2，R1表示氫或任選被取代的(C1-C6)烷基，R表示取代基，該取代基選自i)氫，ii)(C1-C6)烷基，其任選被取代，xii)(C3-C10)環烷基，其任選被取代，xiii)(C3-C10)環烷基(C1-C6)烷基，其中該烷基與環烷基部分可各自任選被取代，xiv)(C6-C10)芳基，其任選被取代，xv)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該烷基與芳基部分可各自任選被取代，xvi)雜芳基，其任選被取代，xvii)雜芳基(C1-C6)烷基，其中該雜芳基與烷基部分可各自任選被取代，xviii)雜環族，其任選被取代，xix)雜環族(C1-C6)烷基，其中該烷基與雜環族部分可各自被取代，以及；xx)(C1-C6)亞烷基-Y3-(C1-C6)烷基，其中該亞烷基與烷基部分可被取代；Y3為O或S。2.根據權利要求l的化合物，其為藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求1或2的化合物，其中xi不存在。4.根據權利要求l、2或3的化合物，其中X為氫。5.根據權利要求l、2、3或4的化合物，其中A為任選被取代的(C1-C6)烷基。6.根據權利要求l、2、3、4或5的化合物，其中A為甲基、乙基、丙基或異丙基，其中任一個被羥基取代。7.(±)-4-{5-[1-(1-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚，或其藥學上可接受的鹽。8.(R)-(-)-4-(5-[l-(l-羥基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異嗜唑-3-基}-苯酚，或其藥學上可接受的鹽。9.(S)-(+)-4-{5-[l-(l-輕基-乙基)-環丙基]-4-苯基-異鳴唑-3-基}-苯酚，或其藥學上可接受的鹽。10.藥物組合物，其包含與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合的根椐權利要求1-9中任一項的化合物。11.局部用的藥物組合物，其包含與適合局部應用的至少一種藥學上可接受的賦形劑混合的根據權利要求l-9中任一項的化合物。12.治療哺乳動物中雌激素反應性病症的方法，它包括將有效量的根據權利要求l-9中任一項的化合物給予需要該治療的哺乳動物。13.減輕皺紋的方法，它包括將根據權利要求l-9中任一項的化合物給予有此需要的患者。14.根據權利要求12或13的方法，其中局部給予所述化合物。15.增加膠原產生的方法，它包括將根據權利要求1-9中任一項的化合物局部應用於有此需要的患者。16.藥劑盒，其包含根據權利要求l-9中任一項的化合物，其經包裝以供零售分銷，其建議消費者如何使用該化合物來減輕皺紋。全文摘要本申請涉及一類新的異噁唑類化合物，以及其作為雌激素調節劑的用途。文檔編號C07D413/08GK101346358SQ200680048838公開日2009年1月14日申請日期2006年12月11日優先權日2005年12月22日發明者L·D·布拉頓,L·H·米切爾,R·K·拉赫加,S·A·費克郝利,S·D·巴雷特,S·M·詹寧斯,S·貝利,V·山姆加桑德倫申請人:輝瑞產品公司