雙環氧代吡啶和氧代嘧啶衍生物的製作方法

2023-09-17 08:15:30 2

專利名稱：：雙環氧代吡啶和氧代嘧啶衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一系列5-6元稠環雙環雜芳族衍生物、含有它們的組合物、它們的製備方法以及它們在醫學中的用途。免疫應答和炎症反應涉及通過細胞間接觸(例如整聯蛋白與其受體的相互作用)以及通過細胞間信號分子來控制和協調各種相互作用的各種細胞類型。涉及到許多不同的信號分子，包括細胞因子、淋巴細胞、趨化因子和生長因子。細胞通過包括蛋白激酶、磷酸酶和磷脂酶在內的細胞內信號機制，響應這樣的細胞間信號分子。存在5類蛋白激酶，其中重要的激酶是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶[Hunter，T.，MethodsinEnzymology(ProteinKinaseClassification(蛋白激酶分類))第3頁，Hunter，T.和Sefton，B.M.編輯，第200卷，AcademicPress；SanDiego，1991]。絲氨酸/蘇氨酸激酶的一個亞類是促細胞分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其中存在至少3個在序列和激活環大小方面不同的家族[Adams，J.L.等，ProgressinMedicinalChemistry第1-60頁，King，F.D.和Oxford，A.W.編輯，第38卷，ElsevierScience，2001]細胞外調節激酶(ERK)、c-JunNH2末端激酶或應激活化激酶(JNK或SAP激酶)和具有蘇氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TGY)激活基序的p38激酶。JNK和p38MAP激酶均主要經應激刺激而活化，所述應激刺激包括但不限於促炎細胞因子例如腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)、紫外線、內毒素以及化學或滲透休克。p38的四種同種型已有描述(p38α/β/γ/δ)。人p38α酶最初被鑑定為細胞因子-抑制性抗炎藥(CSAID)的一個靶，並且所發現的兩種同工酶最初被稱為CSAID結合蛋白-1(CSBP-1)和CSBP-2[Lee，J.C.等，Nature(London)1994，372，739-46]。CSBP-2現在一般被稱為p38α，並且由於在小鼠和人類中均是保守的兩個外顯子的差別剪接而在25個胺基酸的內部序列中與CSBP-1不同[McDonnell，P.C.等，Genomics1995，29，301-2]。CSBP-1和p38α廣泛表達，並且就組織分布、激活分布型、底物選擇或CSAID結合而論，這兩個同種型之間並沒有差別。第二個同種型是與p38α有70％同一性的p38β。p38β的第二種形式(稱為p38β2)也是已知的，據認為，在這兩種形式中p38β2是主要的形式。p38α和p38β2在許多不同的組織中表達。然而，在單核細胞和巨噬細胞中，p38α有超優勢激酶活性[Lee，J.C.，(出處同上)；Jing，Y.等，J.Biol.Chem.1996，271，10531-34；Hale，K.K.等，J.Immun.1999，162，4246-52]。p38γ和p38δ(也分別稱為SAP激酶-3和SAP激酶-4)分別與p38α有～63％和～61％同源性，p38γ主要在骨骼肌中表達，而p38δ存在於睪丸、胰腺、前列腺、小腸和某些內分泌組織中。所有p38同源物和剪接變異體都含有包括一個Thr-Gly-Tyr基序的12個胺基酸激活環。通過雙特異性上遊激酶而使TGY基序中的Thr-180和Tyr-182兩者發生雙重磷酸化對於p38的活化是必需的，並且導致這些酶的比活增加＞1000倍[Doza，Y.N.等FEBSLett.，1995，364，7095-8012]。通過MKK6並在某些條件下，通過相關酶MKK3實現這種雙重磷酸化作用(參見圖1)[Enslen，H.等J.Biol.Chem.，1998，273，1741-48]。MKK3和MKK6同屬於一個稱為MAPKK(促細胞分裂原活化蛋白激酶激酶)的酶家族，MAPKK進而被另外也稱為MAP3K的MAPKKK(促細胞分裂原活化激酶激酶激酶)活化。幾種MAP3K由於被包括環境脅迫、炎性細胞因子和其它因子在內的各種各樣的刺激活化而被鑑定出來。MEKK4/MTK1(MAP或ERK激酶激酶/MAP3激酶-1)、ASK1(細胞凋亡受激激酶)和TAK1(TGF-β-活化激酶)是其中某些鑑定為MAPKK上遊激活序列的酶。據認為，MEKK4/MTK1被幾個GADD-45-樣基因活化，該基因在響應環境刺激被誘導，並且最終導致p38活化[Takekawa，M.和Saito，H.Cell，1998，95，521-30]。已經表明，TAK1在響應轉化生長因子-β(TGF-β)時激活MKK6。據認為，TNF刺激的p38活化由TRAF2[TNF受體相關因子]和Fas銜接蛋白Daxx的募集介導，從而導致激活ASK1，隨後激活p38。已鑑定出p38的幾種底物，包括其它激酶[例如MAPK活化蛋白激酶2/3/5(MAPKAP2/3/5)、p38調節/活化蛋白激酶(PRAK)、MAP激酶-相互作用激酶1/2(MNK1/2)、促細胞分裂原和應激活化蛋白激酶1(MSK1/RLPK)和核糖體S6激酶-B(RSK-B)]、轉錄因子[例如轉錄激活因子2/6(ATF2/6)、單核細胞-增強子因子-2A/C(MEF2A/C)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、Elk1和Sap-1a1]和其它底物[例如cPLA2，p47phox]。MAPKAPK2在響應環境脅迫時被p38活化。缺乏MAPKAPK2的工程小鼠在響應脂多糖(LPS)時不產生TNF。幾種其它細胞因子例如IL-1、IL-6、IFN-g和IL-10的產生也被部分抑制[Kotlyarov，A.等NatureCellBiol.1999，1，94-7]。此外，來自p38α裸鼠胚胎幹細胞的MAPKAPK2在響應應激時不被激活，並且這些細胞在響應IL-1時不產生IL-6[Allen，M.等，J.Exp.Med.2000，191，859-69]。這些結果表明，MAPKAPK2不僅對於TNF和IL-1的產生是必需的，而且對於由細胞因子誘導的信號也是必需的。另外，MAPKAPK2/3磷酸化，從而調節參與細胞骨架再組構的熱激蛋白HSP25和HSP27。p38的幾種小分子抑制劑在低μM範圍的濃度下抑制人單核細胞中IL-1和TNF的合成已有報導[Lee，J.C.等，Iht.J.Immunopharm.1988，10，835]，並且在抵抗環加氧酶抑制劑的動物模型中表現出活性[Lee，J.C.等，AnnalsN.Y.Acad.Sci.1993，696，149]。另外，已知這些小分子抑制劑也減少包括IL-6、IL-8、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和環加氧酶-2(COX-2)在內的各種促炎蛋白的合成。TNF誘導的磷酸化作用和胞質PLA2的活化、TNF誘導的VCAM-1在內皮細胞上的表達以及IL-1刺激的膠原蛋白酶和基質溶素的合成也受到p38的這類小分子抑制劑的抑制[Cohen，P.TrendsCellBiol.1997，7，353-61]。包括單核細胞和巨噬細胞在內的許多細胞都產生TNF和IL-1。過量的和不受調節的TNF產生與許多疾病狀態有關，包括節段性迴腸炎(Crohn′sdisease)、潰瘍性結腸炎、pyresis、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它關節疾病、中毒性休克症候群、內毒素性休克、膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥、成人呼吸窘迫症候群、慢性肺部炎症疾病、矽肺、肺部結節病、腦型瘧、瘢痕組織形成、瘢痕疙瘩形成、因感染(例如流感)引起的發熱和肌痛、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)繼發性惡病質、感染或惡性腫瘤繼發性惡病質、AIDS或AIDS相關症候群。過量的和不受調節的IL-1產生與以下疾病有關類風溼性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、牛皮癬性關節炎、惡病質、賴特症候群(Reiter′s症候群)、內毒素血症、中毒性休克症候群、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性和其它急性或慢性炎性疾病例如由內毒素誘發的炎症反應或炎性腸疾病。另外，IL-1與糖尿病和胰β細胞相關[Dinarello，C.A.J.ClinicalImmunology，1985，5，287-97]。IL-8是由包括內皮細胞、單核細胞、成纖維細胞和角質化細胞在內的各種細胞類型產生的趨化因子。IL-1、TNF和LPS全都誘導內皮細胞產生IL-8。已經表明，體外IL-8具有包括針對嗜中性粒細胞、T-淋巴細胞和嗜鹼性粒細胞的趨化物在內的多種功能。也已經顯示，IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒細胞表面的表達，無需從頭蛋白質合成，因而可引起嗜中性粒細胞與血管內皮細胞的粘附增加。許多疾病的特徵為大量嗜中性粒細胞浸潤。來自嗜鹼性粒細胞的組胺釋放(在過敏性個體和正常個體兩者中)由IL-8誘導，來自嗜中性粒細胞的溶酶體酶釋放和呼吸爆發也是如此。IL-1和TNF以及其它白細胞源性細胞因子一起作為重要的和關鍵性的炎性介質的中心作用已有詳細記載。已經表明並且預期對這些細胞因子的抑制在控制、緩解或減輕這些疾病狀態中的許多疾病狀態方面是有益的。p38在信號分子介導細胞外至細胞內信號的級聯方面佔據的中心位置及其不僅影響IL-1、TNF和IL-8的產生而且影響其它促炎蛋白(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原蛋白酶和基質溶素)的合成和/或作用，使其成為一種被小分子抑制劑抑制的有吸引力的靶，預期這樣的抑制將會是一種非常有效的調節過量和破壞性激活免疫系統的機制。這樣一種預期得到對於p38激酶抑制劑描述的有效和不同抗炎活性的支持[Adams，(出處同上)；Badger等，J.Pharm.Exp.Ther.1996，279，1453-61；Griswold等，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-29]。日本專利申請號JP09059276描述了一系列具有除草劑效用的吡嗪並吡啶酮(pyrazalopyridinone)和類似物。現在，我們已經發現一組這樣的化合物所述化合物為p38激酶(p38α、β、δ和γ)及其同種型和剪接變異體、尤其是p38α、p38β和p38β2的有效選擇性抑制劑。因此，所述化合物可用於醫學，例如用於預防和治療如本文中所述的免疫性疾病或炎性疾病。因此，依照本發明的一個方面，我們提供一種式(1a)或(1b)的化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，或其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團或取代的N原子；每個Y獨立地為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為氫原子或任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團；所述化合物用於製備預防或治療p38激酶介導的疾病或障礙的藥物。本發明也涉及一種用於預防或治療有需要的哺乳動物的p38激酶介導的疾病或障礙的式(1a)或(1b)化合物。本發明也涉及一種用於預防或治療有需要的哺乳動物的細胞因子介導的疾病或障礙的式(1a)或(1b)化合物。更準確地講，本發明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內產生IL-1的方法。更準確地講，本發明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內產生IL-6的方法。更準確地講，本發明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內產生IL-8的方法。更準確地講，本發明涉及一種抑制有需要的哺乳動物體內產生TNF的方法。更準確地講，本發明涉及給予哺乳動物有效量的一種p38激酶或細胞因子、準確地講是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制劑即式(1a)或(1b)化合物。本發明的化合物是有效的選擇性p38激酶(包括它們的所有同種型和剪接變異體)抑制劑。更準確地講，本發明的化合物是p38α、p38β和p38β2的抑制劑。通過採用諸如下文實施例中介紹的那些實驗，可以簡便地測定所述化合物以這種方式發揮作用的能力。式(1)化合物可用於調節p38激酶的活性，尤其是可用於預防和治療人類或其它哺乳動物的任何p38激酶介導的疾病或障礙。本發明延伸至這樣的用途，並且延伸至所述化合物在製備用於治療這類疾病或障礙的藥物中的用途。此外，本發明延伸至給予人有效量的一種p38抑制劑，以治療任何這樣的疾病或障礙。本發明也延伸至預防或治療人或其它哺乳動物的其中p38激酶起作用的任何疾病或障礙，包括由過量的和不受調節的促炎細胞因子產生引起的病症，包括例如過量的和不受調節的TNF、IL-1、IL-6和IL-8產生引起的病症。本發明延伸至這樣的用途，並且延伸至所述化合物在製備用於治療這樣的細胞因子介導的疾病或障礙的藥物中的用途。此外，本發明延伸至給予人有效量的一種p38抑制劑，以治療任何這樣的疾病或障礙。其中p38激酶直接起作用或者通過促炎細胞因子(包括細胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)間接起作用的疾病或障礙包括但不限於自身免疫病、炎性疾病、破骨病、增生性疾病、神經變性性疾病、病毒性疾病、變態反應、感染性疾病、心臟病發作、血管生成疾病、再灌注/中風性局部缺血、血管增生、器官低氧、心臟肥大、凝血酶誘導的血小板聚集和與前列腺素內過氧化物酶合成酶-2(COX-2)相關的病症。可預防或治療的自身免疫病包括但不限於類風溼性關節炎、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎、多發性硬化、糖尿病、腎小球性腎炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病(Grave′sdisease)、溶血性貧血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性白細胞減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症肌無力、特發性皮炎、移植物抗宿主疾病或牛皮癬。本發明進一步延伸至具體的自身免疫病即類風溼性關節炎。可預防或治療的炎性疾病包括但不限於哮喘、變態反應、呼吸窘迫症候群或急性或慢性胰腺炎。可預防或治療的破骨病包括但不限於骨質疏鬆症、骨關節炎和多發性骨髓瘤相關的骨病。可預防或治療的增生性疾病包括但不限於急性或慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、轉移性黑素瘤和多發性骨髓瘤。可預防或治療的神經變性性疾病包括但不限於帕金森病、早老性痴呆(Alzheimer′sdisease)、腦缺血或由創傷性損傷引起的神經變性性疾病。可預防或治療的病毒性疾病包括但不限於急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎和C型肝炎)、HIV感染和CMV視網膜炎。可預防或治療的感染性疾病包括但不限於膿毒性休克、膿毒病和志賀氏菌病。另外，本發明的p38抑制劑也表現出抑制誘導型促炎蛋白例如前列腺素內過氧化物酶合成酶-2(也稱為環加氧酶-2(COX-2))的表達，因此具有治療用途。衍生自花生四烯酸的環加氧酶途徑的促炎介質由誘導型COX-2酶產生。COX-2的調節將調節這些影響各種各樣細胞的且是各種各樣的疾病狀態和病症的重要和關鍵性的炎性介質的促炎介質，例如前列腺素。特別是，這些炎性介質可引起疼痛例如疼痛感受器的敏化或水腫。因此，可預防或治療的其它p38介導的病症包括水腫、痛覺缺失、發熱和疼痛例如神經肌肉痛、頭痛、牙痛、關節炎疼痛和由癌症引起的疼痛。由於本發明化合物的p38抑制活性，因此本發明化合物在預防和治療與細胞因子產生相關的疾病中具有效用，所述疾病包括但不限於那些與TNF、IL-1、IL-6和IL-8產生相關的疾病。因此，TNF介導的疾病或病症包括例如類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它關節疾病、膿毒病、膿毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、腦型瘧、慢性肺部炎症疾病、矽肺、肺部結節病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥、因感染引起的發熱和肌痛、感染繼發性惡病質、AIDS、ARC或惡性腫瘤、疤痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、pyresis、病毒性感染例如HIV、CMV、流感和皰疹；vetinary病毒性感染，例如慢病毒屬感染包括但不限於馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、維斯那病毒(visnavirus)或梅迪病毒(maedivirus)；或逆轉錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。本發明化合物也可用於治療病毒性感染，其中這樣的病毒誘發體內TNF產生或者對TNF正調節敏感。這樣的病毒包括那些因感染而產生TNF的病毒，以及那些對例如由於抑制TNF的本發明化合物直接或間接減少複製引起的抑制敏感的病毒。這樣的病毒包括但不限於HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和諸如帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒的皰疹病毒組。IL-1介導的疾病或病症包括例如類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、炎性腸疾病、休克、內毒素血症和/或中毒性休克症候群、由內毒素誘發的炎症反應、糖尿病、胰β細胞病、早老性痴呆、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉變性和惡病質。IL-8介導的疾病和病症包括例如那些特徵為大量嗜中性粒細胞浸潤的疾病和病症，例如牛皮癬、炎性腸疾病、哮喘、心臟、腦和腎臟的再灌注損傷、成人呼吸窘迫症候群、血栓形成和腎小球性腎炎。與這些疾病中的每種疾病相關的IL-8產生增加引起炎症部位的嗜中性粒細胞的趨化性。這是由於促進嗜中性粒細胞趨化性和激活的IL-8的獨特特性(相對於TNF、IL-1和IL-6而言)所致。因此，對IL-8產生的抑制將會導致嗜中性粒細胞浸潤直接減少。人們也知道，IL-6和IL-8均在鼻病毒(HRV)感染期間產生，並且影響感冒的發病機理以及與HRV感染相關的哮喘的惡化[Turner等，Clin.Infec.Dis.，1997，26，840；Grunberg等，Am.J.Crit.CareMed.1997，155，1362；Zhu等，J.Clin.Invest.1996，97，421]。體外實驗也證明，肺上皮細胞(代表HRV感染的原發部位)感染HRV導致產生IL-6和IL-8[Sabauste等，J.Clin.Invest.1995，96，549]。因此，本發明的p38抑制劑可用於治療或預防感冒或由以下病毒性感染引起的呼吸道病毒性感染人鼻病毒(HRV)感染、其它腸病毒感染、冠狀病毒感染、流感病毒感染、副流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染或腺病毒感染。為了預防或治療p38或促炎細胞因子介導的疾病，可以將本發明的化合物作為藥用組合物給予人或哺乳動物，並且依照本發明的再一方面，我們提供一種包含式(1a)或(1b)化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物。本發明的藥用組合物可採用適於口服、口腔含化、胃腸外、鼻腔、局部、眼或直腸給藥的形式，或採用適於吸入或吹入給藥的形式。對於口服給藥而言，所述藥用組合物可採用例如片劑、錠劑或膠囊劑的形式，它們通過常規方法用藥學上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羥基乙酸鈉)或潤溼劑(例如十二烷基硫酸鈉)製備。通過本領域熟知的方法，可將片劑包衣。用於口服給藥的液體製劑可採用例如溶液劑、糖漿劑或混懸劑的形式，或它們可作為臨用前用水或其它適宜的溶媒重建的乾燥產品提供。通過常規方法用藥學上可接受的添加劑例如懸浮劑、乳化劑、非水溶媒和防腐劑，可製備這樣的液體製劑。合適時，所述製劑也可包含緩衝鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑。用於口服給藥的製劑可適宜配製以便得到控制釋放所述活性化合物。對於口腔含化給藥而言，所述組合物可採用以常規方法配製的片劑或錠劑的形式。式(1a)或(1b)化合物可配製用於經注射(包括大劑量注射或輸注)胃腸外給藥。注射製劑可以作為單位劑型如以玻璃安瓿或以多劑量容器如玻璃管形瓶提供。所述注射組合物可採用這樣的形式例如在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑，且可包含配方劑例如懸浮劑、穩定劑、防腐劑和/或分散劑。或者，所述活性成分可以作為臨用前用適宜的溶媒例如無菌無熱原水重建的粉針劑形式提供。除以上描述的製劑以外，式(1a)或(1b)化合物也可配製為貯庫製劑。通過植入或者通過肌內注射，可給予這類長效製劑。對於鼻腔給藥或經吸入給藥而言，本發明使用的化合物方便地以用於加壓容器或霧化器的氣溶膠噴霧的傳遞形式提供，同時使用適宜的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的適宜的氣體或氣體混合物。如果需要，所述組合物可以包含一種或多種含有活性成分的單位劑型的填充或分散裝置的形式提供。該填充或分散裝置可附有給藥說明書。對於局部給藥而言，本發明使用的化合物可方便地配製在含有在一種多種藥學上可接受的載體中懸浮或溶解的所述活性成分的合適軟膏劑中。具體的載體包括例如礦物油、液態石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟和水。或者，本發明使用的化合物可以配製在含有在一種多種藥學上可接受的載體中懸浮或溶解的所述活性成分的合適洗劑中。具體的載體包括例如礦物油、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、吐溫-60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟芳基醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。對於眼部給藥而言，本發明使用的化合物可方便地配製為微粒子化混懸劑，所述混懸劑包含等滲劑、pH調節的無菌鹽水、加有或不加防腐劑例如殺細菌劑或殺真菌劑，例如硝酸苯汞、苄扎氯銨或醋酸氯己定。或者，對於眼部給藥而言，化合物可以配製在軟膏劑例如凡士林中。對於直腸給藥而言，本發明使用的化合物可方便地配製為栓劑。可以通過將所述活性化合物與合適的非刺激性賦形劑混合，來製備這些栓劑，所述栓劑在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因此其在直腸中將會熔化，從而釋放所述活性成分。這樣的材料包括例如可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發明化合物用於預防或治療具體症狀所需要的量將依所選擇的化合物和待治療患者的症狀而變化。然而，一般而言，日劑量可在大約100ng/kg-100mg/kg範圍內，對於口服或口腔含化給藥大約為0.01mg/kg-40mg/kg體重，對於胃腸外給藥大約為10ng/kg-50mg/kg體重，而對於鼻腔給藥或經吸入或吹入給藥為大約0.05mg至大約1000mg，例如大約為0.5mg至大約1000mg。具體的式(1a)化合物和式(1b)化合物構成本發明的再一方面。因此，我們提供一種式(1a)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團或取代的N原子；Y為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為氫原子或任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團。特別是其中Cy1為任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團的式(1a)化合物構成本發明的再一方面。在本發明另一個具體的方面，我們提供一種式(1b)的化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；每個Y獨立地為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為氫原子或任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團；條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1c)化合物，其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，n為整數1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CCl-、-CH2CC-或-CF2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，n為整數1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為環丙基；或者其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為氫原子；並且再一條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1d)化合物，其中L1為一個共價鍵，n為整數1，且Alk1為-CH2-鏈，則Ar不為3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基或2-氯-4-三氟甲基苯基。具體的式(1b)化合物構成本發明的再一方面，因此，我們提供一種式(1b′)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；每個Y獨立地為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團；條件是如果所述式(1b″)化合物為一種式(1c)化合物，其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為環丙基。可以理解在本發明的以下詳細描述中，式(1b)的所有參考化合物也指式(1b′)，除非另有說明。人們還將認識到，式(1a)和(1b)的化合物可以具有一或更多個手性中心，以至於可存在對映體或非對映體。人們應理解本發明延伸至所有這樣的對映體、非對映體和它們的混合物，包括外消旋體。式(1a)和(1b)化合物和下述結構式意指代表所有單個的異構體和它們的混合物，除非另有說明或顯示。另外，式(1a)和(1b)化合物可以為互變異構體，例如酮(CH2C＝O)-烯醇(CH＝CHOH)互變異構體。式(1a)和(1b)化合物和下述結構式意指代表所有單個的互變異構體和它們的混合物，除非另有說明。本文所用的以下通用術語具有所述的含義，除非另有說明。本文所用的術語「烷基」，無論以基團存在還是以基團的一部分存在，包括直鏈或支鏈C1-6烷基，例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。同樣，術語「鏈烯基」或「鏈炔基」意指直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，例如C2-4鏈烯基或C2-4鏈炔基。可以在這些基團上存在的任選取代基包括那些下文提及的任選取代基，就Alk1而言，當Alk1為任選取代的脂族鏈時。術語滷素意指包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。術語「滷代烷基」意指包括被剛才描述的滷素原子中的一個、兩個或三個取代的剛才提及的那些烷基。這類基團的具體實例包括-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F和-CH2Cl基團。本文所用的術語「烷氧基」意指包括直鏈或支鏈C1-6烷氧基，例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。本文所用的「滷代烷氧基」包括被如上所述的一個、兩個或三個滷素原子取代的這些烷氧基中的任一個。具體的實例包括-OCF3、-OCCl3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2F和-OCH2Cl基團。本文所用的術語「烷硫基」意指包括直鏈或支鏈C1-6烷硫基，例如C1-4烷硫基，例如甲硫基或乙硫基。本文所用的術語「烷基氨基或二烷基氨基」意指包括基團-NHR1和-N(R1)2[其中R1為任選取代的直鏈或支鏈烷基]。在存在兩個R1基團的情況下，這些基團可以相同或不同。另外，在存在兩個R1基團的情況下，這些基團還可以與連接它們的N原子結合在一起，形成可含有另一雜原子或者含有雜原子的基團例如-O-或-S-原子或-N(R1)-基團的任選取代的雜環烷基。這類任選取代的雜環烷基的具體實例包括任選取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和N′-C1-6烷基-哌嗪基。可以在這類雜環烷基上存在的任選取代基包括如下文對脂族鏈描述的那些任選取代基。當在式(1a)和(1b)化合物中存在作為任選取代的脂族鏈的Alk1時，它可以是任選取代的C1-10脂族鏈。具體的實例包括任選取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基、C2-6亞烯基或C2-6亞炔基鏈。由Alk1表示的脂族鏈的具體實例包括任選取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-(CH2)2CCH-鏈。在式(1a)和(1b)的化合物中，由Alk1表示的雜脂族鏈的具體實例包括剛才描述的但每條鏈另外含有1個、2個、3個或4個雜原子或者含有雜原子的基團的脂族鏈。具體的雜原子或基團包括原子或基團L2，其中L2為連接原子或基團。每個L2原子或基團可以間隔所述脂族基團，或者可以在其末端碳原子上定位，以使所述基團連接到相鄰的原子或基團上。具體的實例包括任選取代的-L2CH2-、-CH2L2-、-L2CH(CH3)-、-CH(CH3)L2-、-CH2L2CH2-、-L2CH2CH2-、-L2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2L2-、-CH2CH2L2-、-CH2L2CH2CH2-、-CH2L2CH2CH2L2-、-(CH2)2L2CH2-、-(CH2)3L2CH2-、-L2(CH2)2CH2-、-L2CH2CHCH-、-CHCHCH2L2-和-(CH2)2L2CH2CH2-鏈。當在雜脂族鏈中存在作為連接原子或基團的L2時，它可以是任何二價連接原子或基團。具體的實例包括-O-或-S-原子或-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R2)-[其中R2為氫原子或直鏈或支鏈烷基]、-N(R2)O-、-N(R2)N-、-CON(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-CSN(R2)-、-N(R2)CO-、-N(R2)C(O)O-、-N(R2)CS-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)CSN(R2)-或-N(R2)SO2N(R2)-基團。在L2含有2個R2基團的情況下，這些基團可以相同或不同。在可以在由Alk1表示的脂族鏈或雜脂族鏈上存在的任選取代基包括1個、2個、3個或更多個取代基，其中每個取代基可以相同或不同，並且選自滷素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或-OH、-CO2H、-CO2R4[其中R4為任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基](例如-CO2CH3或-CO2C(CH3)3)、-CONHR4(例如-CONHCH3)、-CON(R4)2(例如-CON(CH3)2)、-COR4(例如-COCH3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、滷代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、巰基(-SH)、-S(O)R4(例如-S(O)CH3)、-S(O)2R4(例如-S(O)2CH3)、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、氨基、-NHR4(例如-NHCH3)或-N(R4)2(例如-N(CH3)2基團)。在任一上述取代基上存在2個R4基團的情況下，這些基團可以相同或不同。另外，當在剛才描述的任一任選取代基中存在兩個R4烷基時，這些基團可以與連接它們的N原子結合在一起，形成一個雜環。這樣的雜環可以被另一個雜原子或選自-O-、-S-、-N(R4)-、-C(O)-或-C(S)-基團的含雜原子基團間隔。這類雜環的具體實例包括哌啶環、吡唑烷環、嗎啉環、硫代嗎啉環、吡咯烷環、咪唑烷環和哌嗪環。當在式(1a)和(1b)化合物中存在作為連接原子或基團的L1時，它可是如上對L2連接原子和基團描述的任何這樣的原子或基團。在本發明化合物中，由基團Cy1表示的任選取代的環脂族基團包括任選取代的C3-10環脂族基團。具體的實例包括任選取代的C3-10環烷基，例如C3-7環烷基或C3-10環烯基，例如C3-7環烯基。由基團Cy1表示的任選取代的雜環脂族基團包括任選取代的C3-10雜環脂族基團。具體的實例包括任選取代的C3-10雜環烷基，例如C3-7雜環烷基或C3-10雜環烯基，例如C3-4雜環烯基，每個所述基團含有1個、2個、3個或4個雜原子或含有代替所述環碳原子的基團L4或者除含有所述環碳原子外還含有基團L4的雜原子，其中基團L4是如上對L2定義的原子或基團。由基團Cy1表示的任選取代的多環脂族基團包括任選取代的C7-10雙環烷基或C7-10三環烷基或C7-10雙環烯基或C7-10三環烯基。由基團Cy1表示的任選取代的雜多環脂族基團包括任選取代的C7-10雙環烷基或C7-10三環烷基或C7-10雙環烯基或C7-10三環烯基，所述基團含有1個、2個、3個、4個或更多個代替所述環碳原子的L4原子或基團或者除含有所述環碳原子外還含有所述L4原子或基團。由基團Cy1表示的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團和雜多環脂族基團的具體實例包括任選取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、2-環丁烯-1-基、2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、金剛烷基(adamantyl)、降冰片烷基(norbornyl)、降冰片烯基(norbornenyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯啉基(例如2-或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、二氧戊環基(例如1，3-二氧戊環基)、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(例如2-吡唑啉基)、吡唑烷基、5，6-二氫-2(1H)-吡嗪酮基、四氫嘧啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基(例如2-或4-吡喃基)、哌啶基、高哌啶基、環庚亞胺基、哌啶酮基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、嗎啉酮基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、噁嗪基(例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基)、1，2，5-噁噻嗪基、異噁嗪基(例如鄰異噁嗪基或對異噁嗪基)、噁噻嗪基(例如1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、1，3，5-噁二嗪基、二氫異噻唑基、二氫異噻唑、1，1-二氧化物(例如2，3-二氫異噻唑基1，1-二氧化物)、二氫吡嗪基和四氫吡嗪基。可在由基團Cy1表示的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團或雜多環脂族基團上存在的任選取代基包括1個、2個、3個或更多個選自以下的取代基滷素原子、或C1-6烷基(例如甲基或乙基)、滷代C1-6烷基(例如滷代甲基或滷代乙基，例如二氟甲基或三氟甲基)、任選被羥基取代的烷基(例如-C(OH)(CF3)2)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、滷代C1-6烷氧基(例如滷代甲氧基或滷代乙氧基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、巰基、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、羰基(＝O)、硫代羰基(＝S)、亞氨基(＝NR4a)[其中R4a為-OH基團或C1-6烷基]、或-(Alk3)vR5基團[其中Alk3為直鏈或支鏈C1-3亞烷基鏈，v為0或整數1，且R5為C3-8環烷基]、-OH、-SH、-N(R6)(R7)[其中R6和R7各自獨立選自氫原子或任選取代的烷基或C3-8環烷基]、-OR6、-SR6、-CN、-NO2、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-OCO2R6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(S)R6、-C(O)N(R6)(R7)、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)C(O)R7、-C(S)N(R6)(R7)、-N(R6)C(S)R7、-SO2N(R6)(R7)、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)N(R7)(R8)[其中R8如對R6的定義]、-N(R6)C(S)N(R7)(R8)、-N(R6)SO2N(R7)(R8)或任選取代的芳族基團或雜芳族基團。Alk3鏈的具體實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-鏈。當R5、R6、R7和/或R8作為C3-8環烷基存在時，它可以是例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。可以在這些基團上存在的任選取代基包括例如1個、2個或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，而且選自滷素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或羥基或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)。當基團R6和R7或者R7和R8均為烷基時，這些基團可以與連接它們的N原子結合在一起，形成一個雜環。這樣的雜環可以任選被另一個雜原子或者選自-O-、-S-、-N(R7)-、-C(O)-或-C(S)-基團的含雜原子基團間隔。這樣的雜環的具體實例包括哌啶環、吡唑烷環、嗎啉環、硫代嗎啉環、吡咯烷環、咪唑烷環和哌嗪環。當R5為任選取代的芳族基團或雜芳族基團時，它可以是如下文對Cy1描述的任何這樣的基團。另外，當基團Cy1為含有一個或多個氮原子的雜環脂族基團或雜多環脂族基團時，每個氮原子可以任選被基團-(L5)p(Alk4)qR9取代，其中L5為-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R6)-或-SO2N(R6)-；p為0或整數1；Alk4為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈；q為0或整數1；且R9為氫原子或任選取代的環脂族基團、雜環脂族基團、多環脂族基團、雜多環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團(如本文對Cy1描述的)。當Alk4作為脂族或雜脂族鏈存在時，它可以是例如如上文對Alk1描述的任何脂族鏈或雜脂族鏈。由基團Cy1表示的任選取代的芳族基團包括例如單環或雙環稠環C6-12芳族基團，例如苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氫萘基、茚滿基或茚基。由基團Cy1表示的雜芳族基團包括例如含有例如1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的C1-9雜芳族基團。一般而言，所述雜芳族基團可以為例如單環或雙環稠環雜芳族基團。單環雜芳族基團包括例如含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的5元或6元雜芳族基團。雙環雜芳族基團包括例如含有1個、2個或更多個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的8-13元稠環雜芳族基團。這些類型的雜芳族基團的具體實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N-C1-6烷基咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並呋喃基、[2，3-二氫]苯並呋喃基、苯並噻吩基、[2，3-二氫]苯並噻吩基、苯並三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡喃基、[3，4-二氫]苯並吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咪唑並[1，5-a]吡啶基、咪唑並[1，5-a]吡嗪基、咪唑並[1，5-c]嘧啶基、吡啶並[3，4-b]吡啶基、吡啶並[3，2-b]吡啶基、吡啶並[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、醯亞氨基、例如琥珀醯亞氨基、苯二甲醯亞氨基或萘二甲醯亞氨基，例如1，8-萘二甲醯亞氨基、吡唑並[4，3-d]嘧啶基、呋喃並[3，2-d]嘧啶基、噻吩並[3，2-d]嘧啶基、吡咯並[3，2-d]嘧啶基、吡唑並[3，2-b]吡啶基、呋喃並[3，2-b]吡啶基、噻吩並[3，2-b]吡啶基、吡咯並[3，2-b]吡啶基、噻唑並[3，2-a]吡啶基(pyyridinyl)、吡啶並[1，2-a]嘧啶基、四氫咪唑並[1，2-a]嘧啶基和二氫咪唑並[1，2-a]嘧啶基。可以在由基團Cy1表示的芳族基團或雜芳族基團上存在的任選取代基包括1個、2個、3個或更多個取代基，每個取代基選自原子或基團R10，其中R10為R10a或-L6Alk5(R10a)r，其中R10a為滷素原子或氨基(-NH2)、取代的氨基、硝基、氰基、羥基(-OH)、取代的羥基、甲醯基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、巰基(-SH)、取代的巰基、-COR11[其中R11為-L6Alk3(R10a)r、芳基或雜芳基]、-CSR11、-SO3H、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR110、-CSNHR11、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-N(R12)SO2R11[其中R12為氫原子或直鏈或支鏈烷基]、-N(SO2R11)2、-N(R12)SO2NH2、-N(R12)SO2NHR11、-N(R12)SO2N(R11)2、-N(R12)COR11、-N(R12)CONH2、-N(R12)CONHR11、-N(R12)CON(R11)2、-N(R12)CSNH2、-N(R12)CSNHR11、-N(R12)CSN(R11)2、-N(R12)CSR11、-N(R12)C(O)OR11、-SO2NHet1[其中-NHet1為任選合有一個或多個-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-或-C(S)-基團的任選取代的C5-7環氨基基團]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R12)SO2NHet1、-N(R12)CONHet1、-N(R12)CSNHet1、-SO2N(R12)Het[其中-Het為任選含有一個或多個-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-基團的任選取代的單環C5-7碳環基剛、-Het、-CON(R12)Het、-CSN(R12)Het、-N(R12)CON(R12)Het、-N(R12)CSN(R12)Het、-N(R12)SO2N(R12)Het、芳基或雜芳基；L6為一個共價鍵或連接原子或基團(如上對L2定義的)；Alk5為任選取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基鏈、C2-6亞烯基鏈或C2-6亞炔基鏈，任選被以下原子或基團間隔1個、2個或3個-O-或-S-原子或-S(O)n-[其中n為整數1或2]或-N(R12)-(例如-N(CH3)-基團)；且r為0或整數1、2、或3。可以理解當在上述取代基之一中存在兩個R11或R12基團時，所述R11和R12基團可以相同或不同。當在基團-L6Alk5(R10a)r中r為整數1、2或3時，應理解一個或多個取代基R10a可存在於-Alk5中的任何合適的碳原子上。當存在不止一個R10a取代基時，這些取代基可以相同或不同，並且可以存在於-Alk5中的相同或不同原子上。顯然，當r為0且不存在取代基R10a時，由Alk5表示的亞烷基鏈、亞烯基鏈或亞炔基鏈變成烷基、烯基或炔基。當R10a為取代的氨基時，它可以是例如基團-NHR11[其中R11如上定義]或基團-N(R11)2，其中每個R11基團相同或不同。當R10a為滷素原子時，它可以是例如氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。當R10a為取代的羥基或取代的巰基時，它可以分別是例如基團-OR11或-SR12基團。由基團R10a表示的酯化羧基包括式-CO2Alk6基團，其中Alk6為任選取代的C1-8直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基，例如任選取代的苄基、苯基乙基、苯基丙基、1-萘基甲基或2-萘基甲基；C6-12芳基，例如任選取代的苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，例如任選取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；任選取代的C1-8烷醯氧基C1-8烷基，例如新戊醯氧基甲基、丙醯氧基乙基或丙醯氧基丙基；或C6-12芳醯氧基C1-8烷基，例如任選取代的苯甲醯氧基乙基或苯甲醯氧基丙基。Alk6基團上存在的任選取代基包括如上所述的R10a原子和基團。當Alk5存在於取代基中或者作為取代基時，它可以是例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CCH2-、-CH2C＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH2-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-CH2CH2CC-鏈，任選被以下原子或基團間隔1個、2個、或3個-O-或-S-原子或-S(O)-、-S(O)2-或-N(R12)-，例如-N(CH3)-基團。由Alk5表示的脂族鏈除可以被可以存在任何R10a基團取代外，還可以任選被1個、2個或3個滷素原子取代。由基團R10a或R11表示的芳基或雜芳基包括單環或雙環任選取代的C6-12芳族基團或C1-9雜芳族基團(如上對基團Cy1所述的)。適當時，芳族基團和雜芳族基團可以與式(1)化合物中的基團Cy1通過任何碳原子或雜原子(例如氮原子)連接。可以理解當-NHet1或-Het構成取代基R10的一部分時，雜原子或可以在環-NHet1或-Het中存在的含雜原子基團取代母體碳環中的碳原子。因此，當-NHet1或-Het構成取代基R10的一部分時，每個取代基可以例如是任選取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或噻唑烷基。另外，Het可以代表例如任選取代的環戊基或環己基。可以在-NHet1上存在的任選取代基包括那些當Cy1為雜環脂族基團時的上述取代基。由R10表示的特別有用的原子或基團包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、或C1-6烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基、任選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、或噻吩基、C1-6羥基烷基、例如羥基甲基或羥基乙基、羧基C1-6烷基、例如羧基乙基、C1-6烷硫基例如甲硫基或乙硫基、羧基C1-6烷硫基、例如羧基甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基、C1-6烷氧基、例如甲氧基或乙氧基、羥基C1-6烷氧基、例如2-羥基乙氧基、任選取代的苯氧基、吡啶基氧基、噻唑基氧基、苯硫基或吡啶硫基、C3-7環烷基、例如環丁基、環戊基、C5-7環烷氧基、例如環戊氧基、滷代C1-6烷基、例如三氟甲基、滷代C1-6烷氧基、例如三氟甲氧基、C1-6烷基氨基、例如甲基氨基、乙基氨基、-CH(CH3)NH2或-C(CH3)2NH2、滷代C1-6烷基氨基、例如氟代C1-6烷基氨基、例如-CH(CF3)NH2或-C(CF3)2NH2、氨基(-NH2)、氨基C1-6烷基、例如氨基甲基或氨基乙基、C1-6二烷基氨基、例如二甲基氨基或二乙基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、例如乙基氨基乙基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基、例如二乙基氨基乙基、氨基C1-6烷氧基、例如氨基乙氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、例如甲基氨基乙氧基、C1-6二烷基氨基C1-6烷氧基、例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二異丙基氨基乙氧基、或二甲基氨基丙氧基、醯亞氨基、例如苯二甲醯亞氨基或萘二甲醯亞氨基、例如1，8-萘二甲醯亞氨基、硝基、氰基、羥基(-OH)、甲醯基[HC(O)-]、羧基(-CO2H)、-CO2Alk6[其中Alk6如上定義]、C1-6烷醯基例如乙醯基、任選取代的苯甲醯基、巰基(-SH)、硫代C1-6烷基、例如硫代甲基或硫代乙基、磺醯基(-SO3H)、C1-6烷基磺醯基、例如甲基磺醯基、氨基磺醯基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺醯基、例如甲基氨基磺醯基或乙基氨基磺醯基、C1-6二烷基氨基磺醯基、例如二甲基氨基磺醯基或二乙基氨基磺醯基、苯基氨基磺醯基、甲醯胺基(-CONH2)、C1-6烷基氨基羰基、例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、例如二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基、氨基C1-6烷基氨基羰基、例如氨基乙基氨基-羰基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基氨基羰基、例如二乙基氨基乙基-氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、例如甲基氨基羰基氨基或乙基氨基羰基氨基、C1-6二烷基氨基-羰基氨基、例如二甲基氨基羰基氨基或二乙基氨基-羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基氨基、例如甲基氨基-羰基甲基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基-氨基、例如甲基氨基硫代羰基氨基或乙基氨基硫代羰基氨基、C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基、例如二甲基氨基硫代羰基氨基或二乙基氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基C1-6烷基氨基、例如乙基氨基硫代羰基甲基氨基、-CONHC(＝NH)NH2、C1-6烷基磺醯基氨基、例如甲基磺醯基氨基或乙基磺醯基氨基、C1-6二烷基磺醯基氨基、例如二甲基磺醯基氨基或二乙基磺醯基氨基、任選取代的苯基磺醯基氨基、氨基磺醯基氨基(-NHSO2NH2)、C1-6烷基氨基磺醯基氨基、例如甲基氨基磺醯基氨基或乙基氨基磺醯基氨基、C1-6二烷基氨基磺醯基氨基、例如二甲基氨基磺醯基氨基或二乙基氨基磺醯基氨基、任選取代的嗎啉磺醯基氨基或嗎啉磺醯基C1-6烷基氨基、任選取代的苯基氨基磺醯基氨基、C1-6烷醯基氨基、例如乙醯基氨基、氨基C1-6烷醯基氨基例如氨基乙醯基氨基、C1-6二烷基氨基C1-6烷醯基-氨基、例如二甲基氨基乙醯基氨基、C1-6烷醯基氨基C1-6烷基、例如乙醯基氨基甲基、C1-6烷醯基氨基C1-6烷基氨基、例如乙醯氨基乙基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基或任選取代的苄氧基、吡啶基甲氧基、噻唑基甲氧基、苄氧羰基氨基、苄氧羰基氨基C1-6烷基例如苄氧羰基氨基乙基、苯硫基、吡啶基甲硫基或噻唑基甲硫基。當存在於芳族基團或雜芳族基團上時，由R10表示的取代基的另一個特別有用的基團包括式-L6Alk5R10a取代基，其中L6優選為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-N(R2)CO-、-CON(R2)-或-N(R2)S(O)2-基團，Alk5為任選被以下原子或基團間隔的任選取代的C1-6烷基一個或兩個-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-、-C(S)-、-CON(R12)-或-N(R12)CO-基團，且R10a為任選取代的Het基團(如本文定義)或任選取代的雜芳族基團(如上文對Cy1的定義)。如有需要，兩個R10取代基可以結合在一起，形成環狀基團，例如環醚，例如C1-6亞烷基二氧基，例如亞甲二氧基或亞乙二氧基。可以理解當存在兩個或更多個R10取代基時，這些基團不必是相同的原子和/或基團。一般而言，所述取代基可以存在於由基團Cy1表示的芳族或雜芳族基團上的任何可利用的環位置上。當在式(1a)化合物中X為取代的-N-原子或者在式(1a)或(1b)化合物中Y為取代的C原子時，可以在N或C原子上存在的取代基包括那些如上文定義的R10原子和基團。當在式(1a)或(1b)化合物中Ar作為任選取代的芳族基團或雜芳族基團存在時，它可以是如上對Cy1描述的任何這樣的基團。可以存在的任選取代基包括那些對Cy1芳族基團和雜芳族基團描述的R10原子和基團。本發明化合物的一個有用的基團是其中Y為CH基團或取代的C原子，其中所述C原子上的取代基一般可以是如上所述的任何R10原子或基團或者特別是如上定義的R20基團。本發明化合物的一個特別有用的基團由式(1a)化合物表示。本發明化合物的一個尤其有用的基團具有式(2a)其中R20為氫原子或者如上定義的原子或基團R10；虛線、A、Ra、Alk1、n、L1、Cy1、X和Ar如前一般而具體定義；及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物。一般而言，在式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，Ra優選為氫原子或C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或異丙基。最優選Ra為甲基或最尤其是氫原子。在一類特別優選的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，虛線代表一個鍵，而A為-C(Rb)＝基團。在該類化合物中，Rb優選為C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或異丙基。最優選Rb為甲基或最尤其是氫原子。在一類優選的式(1a)和(2a)化合物中，X為-O-或-S-原子，最優選-S-原子。在另一組優選的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，n為0。在另一組優選的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，n為整數1，而Alk1優選為任選取代的C1-6亞烷基鏈，尤其是任選取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-鏈，最尤其是-CH2-或-CH2CH2-鏈。在式(2a)化合物且一般在本發明的化合物中，L1優選為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-N(R2)-，尤其是-NH-或-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-基團。最優選L1為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-NH-基團。L1最尤其是優選為一個共價鍵。在式(2a)化合物且一般在本發明的化合物中，Cy1優選為如前一般而具體定義的任選取代的環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團。特別優選的Cy1任選取代的環脂族基團包括任選取代的C3-7環烷基，尤其是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。可以在Cy1任選取代的環脂族基團上存在的特別優選的任選取代基包括滷素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或滷代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基團、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、或滷代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基團、或氰基(-CN)、酯化羧基、尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-C(O)R6、尤其是-C(O)CH3或-N(R6)C(O)R7、尤其是-NHCOCH3基團。特別優選的Cy1芳族基團包括任選取代的苯基。特別優選的雜芳族基團包括任選取代的單環雜芳族基團，尤其是含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的任選取代的5元或6元雜芳族基團。特別優選的任選取代的單環雜芳族基團包括任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。可以在Cy1芳族基團或雜芳族基團上存在的特別優選的任選取代基包括如上定義的原子或基團-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特別有用的任選取代基包括滷素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或滷代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基團、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、或滷代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基團、或氰基(-CN)、羧基(-CO2H)、酯化羧基(-CO2Alk6)、尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-COR11、尤其是-COCH3或-N(R12)COR11、尤其是-NHCOCH3基團。此外，可以在Cy1芳族基團或雜芳族基團上存在的優選任選取代基包括式-L6Alk5(R10a)r基團，其中r為整數1，L6為一個共價鍵或-O-或-S-原子或-N(R2)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R2)CO-、尤其是-NHCO-或-CON(R2)-、尤其是-CHNH-基團，Alk5為C1-6烷基鏈、尤其是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-鏈，且R10a為取代的羥基，尤其是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2基團或取代的氨基，尤其是-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2基團或-Het基團，尤其是在如上所述的環結構中含有1個、2個或3個-O-、-S-、-N(R12)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-或-C(O)-基團的任選取代的單環C5-7碳環基團、最尤其是任選取代的吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、例如N-甲基哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，或者R10a為任選取代的雜芳族基團、尤其是含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的5元或6元單環雜芳族基團，例如任選取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噠嗪基或吡嗪基。在剛才描述的-Het基團上特別優選的任選取代基包括羥基(-OH)和羧基(-CO2H)基團或剛才對基團Cy1描述的那些優選的任選取代基。在一類優選的式(2a)化合物中，R20為如上定義的原子或基團-R10a或-L6Alk5(R10a)r。優選R20為剛才對Cy1定義的優選原子或基團。在一類特別優選的式(2a)化合物中，R20為氫原子或羧基(-CO2H)、酯化羧基(-CO2Alk6)、尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-CO2C(CH3)3、-CN、-NH2、-CONH2、-CONHR11、-N(R12)SO2R11、N(R12)C(O)OR11或-SO2R11基團。在一組特別優選的式(1)、(1a)和(2a)化合物中，Cy1為任選取代的苯基，尤其是任選被1個、2個或3個任選取代基取代的苯基，其中至少1個、優選2個任選取代基位於式(1)、(1a)或(2a)化合物的其餘位置的結合Cy1的鍵的鄰位。特別優選的鄰位取代基包括滷素原子、尤其是氟原子或氯原子、或C1-3烷基、尤其是甲基、C1-3烷氧基、尤其是甲氧基、滷代C1-3烷基、尤其是-CF3、滷代C1-3烷氧基、尤其是-OCF3、或氰基(-CN)。在該類化合物中，第二個或第三個任選的取代基(當存在於除環Cy1的鄰位以外的位置時)可以優選為如本文一般而具體定義的原子或基團-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特別優選的Ar芳族基團包括任選取代的苯基。特別優選的雜芳族基團包括任選取代的單環雜芳族基團，尤其是含有1個、2個、3個或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的任選取代的5元或6元雜芳族基團。特別優選的任選取代的單環雜芳族基團包括任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。可以在Ar芳族基團或雜芳族基團上存在的特別優選的任選取代基包括如上定義的原子或基團-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特別有用的任選取代基包括滷素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或滷代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基、最尤其是-CF3基團、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、或滷代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基團、或氰基(-CN)、酯化羧基、尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-COR11、尤其是-COCH3或-N(R12)COR11、尤其是-NHCOCH3基團。在一類特別優選的式(2a)化合物中，存在虛線，A為-CH＝基團，Ra為氫原子，而X為-S-原子。本發明另一類特別有用的化合物具有式(1b)，其中存在虛線，A為-CH＝基團，Ra、Ar、Alk1、n和L1如對式(1b)的定義，每個Y獨立地為CH基團或取代的C原子，且Cy1為任選取代的芳族基團或雜芳族基團。本發明特別有用的化合物包括6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；7-環丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺；6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈；3，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮；3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；1，4-二苯基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物。本發明化合物可以通過許多方法、如下文描述的通用方法、更準確地講下文實施例中描述的方法來製備。在以下的方法說明中，當用於所描述的式中時，符號Ar、Cy1、Alk1、n、L1、Ra、Rb、Rc、A、X和Y可理解為代表那些對式(1a)和(1b)描述的上述基團，除非另有說明。在下面介紹的反應中，可能需要保護反應性官能團例如羥基、氨基、巰基或羧基(這些基團是最終產物所需要的)，以避免反應中它們不合需要的參與作用。常規的保護基可依照標準實踐使用[參見例如Green，T.W.載於″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)″，JohnWileyandSons，1999]。在某些情況下，脫保護可以是式(1)化合物合成中的最後一步，並且下文描述的本發明方法應理解為可延伸至這類保護基的除去。為了方便起見，下述方法全都是指式(1a)或(1b)化合物的製備方法，但是顯然所述描述可同樣地用來製備式(2a)化合物。因此，根據本發明的另一方面，按照方案1中敘述的反應，可製備式(1a)化合物，其中Y為取代的例如-CO2CH2CH3取代的C原子方案1因此，通過使式(7)化合物與式Cy1L1(Alk1)nZ的烷化劑反應，可製備其中Y為取代的C原子的式(1a)化合物，其中Z為離去基團例如滷素原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)或磺醯基氧基例如烷基磺醯基氧基(例如三氟甲磺醯基氧基)或芳基磺醯基氧基(例如苯基磺醯基氧基)。在溶劑例如取代的醯胺、例如二甲基甲醯胺存在下，任選在鹼例如無機鹼或有機鹼存在下，所述無機鹼例如氫化鈉，而所述有機鹼例如有機胺、例如環胺、例如1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或樹脂結合的有機胺、例如樹脂結合的2-叔丁基亞氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮雜-2-磷雜環己烷(PS-BEMP)，在升高的溫度例如80-100℃下，可進行該反應。在本發明的另一方面，其中例如L1為一個共價鍵且n為0的式(1a)化合物可以通過使式(7)化合物與式Cy1B(OH)2的硼酸反應來製備。在有機溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下，在銅試劑例如銅(II)試劑、例如乙酸銅(II)存在下，任選在氧化劑例如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基或吡啶-N-氧化物存在下，任選在鹼例如有機胺、例如烷基胺、例如三乙胺或芳族胺、例如吡啶存在下，在約環境溫度至回流溫度的溫度下，可進行該反應[參見例如Chan，D.T.等TetrahedronLetters，1998，2933；Lam，P.Y.S.等，TetrahedronLetters，2001，3415]。顯然，可以用剛才描述的反應來從式(7a)或(7b)的中間體開始製備本發明的其它化合物或例如式(7a)化合物，其中Y為CH基團。從式(6)的吡啶-N-氧化物開始，通過序貫反應，與酸酐例如乙酸酐在升高的溫度、例如回流溫度下反應，然後與無機鹼、例如碳酸鹽、例如碳酸鉀水溶液在溶劑例如醚、例如環醚、例如四氫呋喃中、大約在環境溫度下反應，可製備式(7)的中間體吡啶酮。按照如下所述的N-氧化物的標準製備方法，可以從式(5)的吡啶製備式(6)的吡啶-N-氧化物。從式(4)的2-滷代吡啶基-(雜)芳基甲酮開始，通過與式HXCH2CO2R30[其中R30為C1-6烷基，例如甲基或乙基]反應，可製備式(5)的吡啶。在溶劑例如取代的醯胺、例如二甲基甲醯胺或醚、例如環醚、例如四氫呋喃中，在鹼例如無機鹼或有機鹼存在下，所述無機鹼例如氫化物、例如氫化鈉，所述有機鹼例如1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或三烷基胺、例如三乙胺，在約0℃和環境溫度之間的溫度下，可進行該反應。從式(3)的2-滷代吡啶開始，通過與鹼例如強鹼、例如二異丙氨基鋰或丁基鋰反應，形成2-滷代吡啶基陰離子，然後用(雜)芳基醯胺、例如Weinreb醯胺猝滅，可製備式(4)的2-滷代吡啶基-(雜)芳基甲酮。在溶劑例如取代的醯胺、例如二甲基甲醯胺或醚、例如環醚存在下，在約-78℃的溫度下，可進行該反應。根據本發明的另一方面，按照方案2中敘述的反應，可製備式(1a)的其它化合物。方案2因此，按照如上對於將式(7)化合物轉化為式(1a)化合物描述的方法，通過在六元環氮上進行官能化，可以從式(13)的中間體製備式(1a)的其它化合物，並且可以從式(12)的中間體製備式(14)的中間體。通過與式ArB(OH)2的硼酸反應，也可以從式(14)的滷素取代的例如溴取代的中間體製備式(1a)的其它化合物，並且可以從式(12)的滷素取代的例如溴原子取代的中間體製備式(13)的中間體。在溶劑例如無環醚、例如乙二醇二甲醚或環醚、例如四氫呋喃或芳族烴、例如甲苯中，在無機催化劑例如鈀催化劑、例如四(三苯基膦)合鈀(O)存在下，在鹼例如無機鹼水溶液、例如碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液或碳酸銫水溶液存在下，在升高的溫度、例如約80℃下，可進行該反應。按照如上所述的方法，可製備式(12)的吡啶酮以及式(11)的吡啶-N-氧化物。按照如Sandmeyer反應等熟知的方法，可製備式(10)的滷化物例如溴化物。因此，在溶劑例如腈、例如乙腈存在下，在約0℃至約65℃的溫度下，用亞硝酸烷基酯、例如亞硝酸叔丁酯和銅鹽例如溴化銅(II)處理式(9)的芳基胺，可製備例如式(10)的溴化物。按照如本文中所述的用來製備式(5)化合物的類似方法，可以從式(8)的滷代腈製備式(9)的芳基胺。按照方案3中所示的方法，可以從式(4)的中間體製備式(15)和(17)的其它5-6元稠環雙環雜芳族中間體。方案3因此，通過使式(4)的2-滷代吡啶基(或2-滷代嘧啶基)-(雜)芳基甲酮與式R10NHNH2的任選取代的肼反應，可製備式(15)的吡唑並[3，4-b]吡啶。在溶劑例如醯胺、例如取代的醯胺、例如二甲基甲醯胺中，在升高的溫度、例如約60℃至回流溫度下，可進行該反應。同樣，式(17)的中間體異噁唑並[3，4-b]吡啶可以如下製備在質子源例如氯化氫存在下，在溶劑例如醇、例如甲醇或乙醇中，在環境溫度至回流溫度下，使式(4)的2-滷代吡啶基(或2-滷代嘧啶基)-(雜)芳基甲酮與羥胺反應，得到式(16)的中間體，該中間體可以在下述條件下被環化成式(17)的中間體在溶劑例如醯胺、例如取代的醯胺、例如二甲基甲醯胺或醚例如環醚、例如四氫呋喃中，在約0℃至環境溫度的溫度下，與鹼例如有機鹼、例如1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBU)或無機鹼，例如氫化物、例如氫化鈉反應。按照方案4中所示的方法，可以從式(18)的中間體製備式(20)的其它吡咯並[3，2-b]嘧啶中間體。方案4因此，通過與式Ar-L的化合物反應(其中L為離去基團，例如滷素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或芳基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯)，可以使式(19)的1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(A＝CH)或1H-吡咯並[3，2-b]嘧啶(A＝N)轉化為式(20)的中間體。在鹼例如氫化物、例如氫化鈉或碳酸鹽、例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑例如亞碸、例如二甲基亞碸或醯胺、例如二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺中，在升高的溫度、例如約60℃至120℃下，可進行該反應[按照下述文獻中介紹的方法Glamkowski，E.J.等，J.Med.Chem.，1985，28，66和Stabler，S.R.等，Synth.Commun.，1994，24，123-29]。或者，在催化劑例如銅催化劑、例如溴化銅(I)存在下，在無機鹼例如碳酸鹽、例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑例如芳胺、例如吡啶中，與式Ar-L的化合物反應(其中L為離去基團，例如滷素原子，例如溴原子或芳基磺酸酯、例如三氟甲磺酸酯)，可進行該反應[按照下述文獻中介紹的方法Ishii，H.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1989，2407]。或者，在催化劑例如鈀催化劑、例如乙酸鈀(ii)存在下，在鐵催化劑、例如1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵存在下，在溶劑例如芳族烴、例如甲苯中，在升高的溫度、例如80℃和回流溫度之間的溫度下，與式Ar-L的化合物(其中L為離去基團，例如滷素原子，例如溴原子或芳基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯)可進行該反應[按照下述文獻中介紹的方法Mann，G.等，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，827-8]。通過序貫反應，與二烷氧基甲基-二甲胺，例如二甲氧基甲基-二甲胺反應，然後用鈀催化劑、例如披鈀碳進行催化性還原，可以從式(18)的硝基吡啶(A＝CH)或硝基嘧啶(A＝N)製備式(19)的中間體[按照下述文獻中介紹的方法Mahadevan，I.等，J.HeterocyclicChem.，1992，29，359-67]。按照日本專利申請JP9059276中介紹的方法，可製備用於製備式(1a)和(1b)化合物的其它5-6元稠環雙環雜芳族中間體。按照如上所述的具體方法和如下所述的通用方法，可以將剛才描述的式(15)、(17)、(19)和(20)的這類5-6元稠環雙環雜芳族中間體轉化為本發明的其它化合物。按照方案5所示的方法，可製備本發明其中A為-N＝原子的其它化合物。方案5因此，按照本文對於將式(7)化合物轉化為式(1a)化合物中描述的方法，可以將式(25)的中間體轉化為本發明的一種化合物。通過去除醚基團，可以從式(24)的中間體製備式(25)的中間體。因此，當R31為苄基時，可以通過熟知的方法將其去除，所述方法例如在催化劑例如鈀催化劑、例如披鈀碳存在下，與氫氣進行催化性還原。當R31為烷基醚、例如甲基醚時，任選在無機滷化物、例如碘化鈉存在下，在溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷或腈、例如乙腈中，與三烷基甲矽烷基滷、例如三甲基甲矽烷基氯反應，可以將其去除[按照下述文獻中介紹的方法Kundu，N.G.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1990，1822]。在溶劑例如醇、例如甲醇或乙醇中，在升高的溫度、例如回流溫度下，順序通過鹼水解，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水解，接著在升高的溫度、例如回流溫度下，通過與酸化醇、例如氯化氫飽和的乙醇再酯化，也可以從式(23)的中間體製備式(25)的中間體。通過在溶劑例如醇、例如甲醇或乙醇中，在約0℃和回流溫度之間的溫度下，與醇鹽、例如甲醇鈉或苯甲醇鈉反應，可以從式(23)的中間體製備式(24)的中間體。或者，在強鹼例如氫化物、例如氫化鈉存在下，在惰性溶劑例如醯胺、例如二甲基甲醯胺中，在約0℃和80℃之間的溫度下，可以與醇例如甲醇或苯甲醇進行反應。以與對從式(4)的中間體製備式(5)的中間體描述的類似方法，可以從式(22)的中間體製備式(23)的中間體。在溶劑或溶劑混合物、例如醚、例如四氫呋喃的乙醚或其混合物中，在低溫、例如約-100℃下，與強鹼例如四甲基哌啶鋰(LITMP)反應，生成鋰陰離子，可以從式(21)的中間體製備式(22)的中間體[按照下述文獻中介紹的方法Queguiner等，J.Het.Chem.1990，27，1377和Mattson等，J.Org.Chem.1990，55，3410]，該化合物可以在約-78℃至環境溫度的溫度下與Weinreb醯胺進一步反應。作為一個替代的方法，如剛才描述的鋰陰離子可以與式ArCHO的醛在剛才描述的反應條件下反應，得到中間體醇，該中間體醇可以通過眾所周知的方法如氧化鎂、在溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷中被氧化，得到式(22)的中間體。通過還原、例如通過催化氫化，使用金屬催化劑例如披鈀碳，在氫氣存在下，在升高的壓力下，在溶劑例如醇、例如乙醇中，任選在升高的溫度、例如40℃和60℃之間的溫度下，可以從其中A代表-N＝或-C(Rb)＝基團的本發明化合物或其中間體產生其中A代表-N(Rb)-或-C(Rb)(Rc)-基團的本發明化合物及其中間體。如果在上述通用方法中，諸如式Cy1L1(Alk1)nZ的烷化劑、式ArC(O)N(OMe)Me的醯胺、式HXCH2CO2Et的試劑和式(18)的硝基芳族基團等中間體以及合成本發明化合物中所需的任何其它中間體並不是市售的或是文獻中已知的，但它們可以容易地通過一種或多種標準合成方法、利用取代、氧化、還原或裂解反應從較簡單的已知化合物獲得。具體的取代方法包括常規的烷基化、芳基化、雜芳基化、醯基化、硫代醯基化、滷化、磺醯基化、硝化、甲醯基化和偶聯方法。應該理解這些方法也可以用來獲得或修飾其它中間體、特別是式(1a)和(1b)的化合物，其中在這些化合物中存在合適的官能團。這類方法的具體實例在下文的實施例中給出。因此，例如所述化合物中的芳族滷素取代基可以與鹼例如鋰鹼、例如正丁基鋰或叔丁基鋰在下述條件下進行滷素-金屬交換任選在低溫、例如約-78℃下，在溶劑例如四氫呋喃中，然後用親電子試劑猝滅，以引入所需的取代基。因此，例如，可以通過採用二甲基甲醯胺作為親電子試劑引入甲醯基，可以採用二甲基二硫化物作為親電子試劑引入硫代甲基，可以採用醛作為親電子試劑引入羥基，而可以採用二氧化碳作為親電子試劑引入酸。通過用二氧化碳猝滅式ArMgHal的格氏試劑，也可以產生式ArCO2H的芳族酸。任選在惰性溶劑例如芳族烴、例如甲苯或氯化烴、例如二氯甲烷中，在約0℃至回流溫度的溫度下，通過與滷化劑、例如亞硫醯滷、例如亞硫醯氯、三滷化磷、例如三氯化磷或五滷化磷、例如五氯化磷反應，通過該方法產生的式ArCO2H的芳族酸和所述含酸化合物一般可以轉化為活性衍生物，例如醯基滷；或者任選在鹼例如有機胺、例如三乙胺存在下，在惰性溶劑例如芳族烴、例如甲苯或氯化烴、例如二氯甲烷中，在約0℃至回流溫度的溫度下，轉化為剛才描述的醯基滷，隨後與式HN(OMe)Me的胺反應，可以將其轉化為式ArC(O)N(OMe)Me的Weinreb醯胺。可以通過烷基化、芳基化或雜芳基化製備諸如式(5)、(6)、(7)、(13)和(14)的化合物的本發明化合物及其中間體。例如，含有-L1H基團(其中L1為連接原子或基團)的化合物可以用烷化劑Cy1Z2進行處理，其中Z2為離去原子或基團例如滷素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或磺醯基氧基例如烷基磺醯基氧基(例如三氟甲磺醯基氧基)或芳基磺醯基氧基(例如對甲苯磺醯基氧基)。在鹼例如碳酸鹽、例如碳酸銫或碳酸鉀、醇鹽例如叔丁醇鉀或氫化物、例如氫化鈉存在下，在偶極非質子溶劑例如醯胺、例如取代的醯胺例如二甲基甲醯胺或醚、例如環醚、例如四氫呋喃中，可進行該反應。在另一個實例中，含有如上定義的-L2H基團的化合物可以通過醯基化或硫代醯基化、例如通過與剛才描述的烷化劑反應而官能化，只是其中Z2被-C(O)Z3、C(S)Z3、-N(R2)COZ3或-N(R2)C(S)Z3基團置換，其中Z3為如對Z2描述的離去原子或基團。在鹼例如氫化物、例如氫化鈉或胺、例如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷或四氯化碳或醯胺、例如二甲基甲醯胺中，在例如環境溫度下，可進行該反應。或者，在縮合劑例如二醯亞胺、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或N，N′-二環己基碳二亞胺或苯並三唑、例如[O-(7-氮雜苯並-三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]六氟合磷酸存在下，最好在催化劑例如N-羥基化合物例如N-羥基三唑、例如1-羥基苯並三唑存在下，在與酸(例如上述烷基化試劑之一，其中Z2被-CO2H基團置換)相同的條件下，可以進行醯基化反應。或者，在所需的醯基化反應之前，可以使所述酸與氯甲酸酯、例如氯甲酸乙酯反應。在再一個實例中，在鹼例如無機鹼、例如氫化鈉存在下，在溶劑例如醯胺、例如取代的醯胺、例如二甲基甲醯胺中，在例如環境溫度下，通過與上述烷化劑之一反應，只是其中Z2被-S(O)Hal或-SO2Hal基團[Hal為滷素原子，例如氯原子]置換，可以通過使含有-OH基團的化合物磺醯化，來得到各種化合物。在另一個實例中，在溶劑例如四氫呋喃中，在膦、例如三苯基膦和活化劑例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，可以使含有如上定義的-L2H基團的化合物與剛才描述的烷化劑之一進行偶聯，只是其中Z2被-OH基團置換。根據基團Alk6或R4的性質，可以通過酸或鹼催化的水解，使式(1)化合物及其中間體中諸如-CO2Alk6和-CO2R4的酯基團轉化為相應的酸[-CO2H]。在有機溶劑例如二氯甲烷或無機酸例如鹽酸中，在溶劑例如二噁烷或鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰中，在醇水溶液、例如甲醇水溶液中，例如用有機酸或無機酸、例如三氟乙酸進行處理，可以實現酸或鹼催化的水解。在再一個實例中，在溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷中，在低溫例如約-78℃下，通過與三溴化硼反應，式(1)化合物及其中間體中的-OR6[其中R6代表烷基、例如甲基]被裂解成相應的醇-OH。使用金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀，在溶劑例如乙醇中，在甲酸銨、環己二烯或氫氣存在下，在約環境溫度至回流溫度下，通過對相應的-OCH2R31基團(其中R31為芳基)進行氫化，也可以得到醇[-OH]基團。在另一個實例中，使用例如絡合金屬氫化物例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，在溶劑例如甲醇中，通過還原，可以從相應的酯[例如-CO2Alk6]或醛[-CHO]產生-OH基團。在另一個實例中，在溶劑例如四氫呋喃中，在膦、例如三苯基膦和活化劑例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，與試劑R6OH進行偶聯，可以將所述化合物中的醇-OH基團轉化為相應的-OR6基團。在另一個實例中，在有機鹼例如吡啶存在下，在升高的溫度、例如回流溫度下，通過使相應的胺[-NH2]與磺醯胺反應，可以得到所述化合物中的氨基磺醯基氨基[-NHSO2NH2]基團。在另一個實例中，在無水溶劑例如環醚、例如四氫呋喃中，在升高的溫度、例如回流溫度下，用硫雜化試劑例如Lawesson試劑或P2S5處理含有-NHCOR7或-CONHR7基團的相應化合物，可製備含有-NHCSR7或-CSNHR7基團的化合物。在再一個實例中，採用還原性烷基化方法，使用醛和還原劑，可以使胺(-NH2)基團烷基化。合適的還原劑包括硼氫化物，例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。在溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷、酮、例如丙酮、或醇、例如乙醇中，必要時在酸例如乙酸存在下，在約環境溫度下，可以進行該還原反應。或者，所述胺和醛可以先在溶劑例如芳族烴例如甲苯中反應，然後在金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀存在下，在溶劑例如醇、例如乙醇中進行氫化。在再一個實例中，在溶劑例如醇、例如乙醇中，在環境溫度下，從相應的二醯亞胺，通過與肼反應，水解，可以得到式(1)化合物及其中間體中的胺[-NH2]基團。在另一個實例中，在金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀存在下，在溶劑例如醚、例如四氫呋喃或醇、例如甲醇中，使用例如氫氣，例如通過催化氫化；或者在酸例如鹽酸存在下，使用例如金屬例如錫或鐵，通過化學還原，可以將硝基[-NO2]基團還原成胺[-NH2]。在再一個實例中，在金屬催化劑、例如支持體例如碳上的鈀或Raney_鎳存在下，在溶劑例如醚、例如環醚、例如四氫呋喃或醇、例如甲醇或乙醇中，任選在氨溶液存在下，在環境溫度至回流溫度的溫度下，使用例如氫氣，例如通過催化氫化；或者在溶劑例如醚、例如環醚、例如四氫呋喃中，在0℃至回流溫度的溫度下，使用例如金屬氫化物例如氫化鋁鋰，通過化學還原，可以得到式(1)化合物及其中間體中的胺(-CH2NH2)基團。在另一個實例中，使用氧化劑例如過氧酸、例如3-氯過氧基苯甲酸，在惰性溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷中，大約在環境溫度下，例如當存在基團L1或L2時，所述化合物中的硫原子可以被氧化成相應的亞碸或碸。在再一個實例中，使用氧化劑例如過氧化氫，在酸例如乙酸存在下，在升高的溫度、例如約70℃至80℃下，例如通過氧化相應的含氮鹼；或者在溶劑例如滷化烴、例如二氯甲烷或醇、例如叔丁醇中，在環境溫度至回流溫度的溫度下，通過與過酸例如過乙酸或間氯過氧苯甲酸反應，一般可製備式(1)化合物的N-氧化物。在另一個實例中，採用這樣的眾所周知且常用的鈀介導的反應條件，如可以在以下通用參考教科書中找到Rodd′sChemistryofCarbonCompounds，第1-15卷和增補本(ElsevierSciencePublishers，1989)，FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis，第1-19卷(JohnWILEYandSons，1999)，ComprehensiveHeterocyclicChemistry，Katritzky等編輯，第1-8卷，1984和第1-11卷，1994(Pergamon)，ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations，Katritzky等編輯，第1-7卷，1995(Pergamon)，ComprehensiveOrganicSynthesis，Trost和Flemming編輯，第1-9卷，(Pergamon，1991)，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，Paquette編輯，第1-8卷(JohnWileyandSons，1995)，Larock′sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)和March′sAdvancedOrganicChemistry(JohnWileyandSons，第5版，2001)，可以將式(12)化合物轉化為如式(13)其它的化合物，其中Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團，以供合成例如式(1)化合物用。在合適溶劑或溶劑混合物、例如有機溶劑例如醚、例如乙醚或醇、例如乙醇中，採用常規的方法，可以使式(1a)或(1b)的化合物與合適的鹼反應，可製備式(1a)或(1b)化合物的鹽。在希望得到式(1a)或(1b)化合物的特定對映體的情況下，可以採用拆分旋光對映體的任何合適的常規方法，從相應的旋光對映體混合物中製備所需對映體。因此，例如，可以通過使式(1a)或(1b)的旋光對映體、例如外消旋體和合適的手性化合物例如手性鹼的混合物反應，可以產生非對映體衍生物例如鹽。通過任何常規方法，例如通過結晶並回收所需的對映體，例如在其中所述非對映體為鹽的情況下用酸處理，則可以分離出非對映體。在另一個拆分方法中，採用手性高效液相色譜，可以分離出式(1a)或(1b)的外消旋體。或者，如有需要，在一種上述方法中，可以通過使用合適的手性中間體，得到特定的對映體。或者，通過進行對映體特異性酶促生物轉化、例如採用酯酶的酯水解，然後從未反應酯對映體中僅純化對映體純的水解酸，可以得到特定的對映體。在希望獲得本發明的特定幾何異構體的情況下，色譜、重結晶和其它常規的分離方法也可以與中間體或最終產物一起使用。下面的實施例舉例說明本發明。所有溫度都以℃表示。使用以下縮寫NMM-N-甲基嗎啉；EtOAc-乙酸乙酯；MeOH-甲醇；BOC-丁氧基羰基；DCM-二氯甲烷；AcOH-乙酸；DIPEA-二異丙基乙胺；EtOH-乙醇；Pyr-吡啶；Ar-芳基；DMSO-二甲基亞碸；iPr-異丙基；Et2O-乙醚；Me-甲基；THF-四氫呋喃，DMF-N，N-二甲基甲醯胺；MCPBA-3-氯過氧苯甲酸NBS-N-溴代琥珀醯亞胺FMOC-9-芴基甲氧基羰基r.t.-室溫DBU-1，8-二氮雜雙環[5，4-0]十一-7-烯EDC-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBT-1-羥基苯並三唑水合物所有NMR都在300MHz或400MHz獲得。化合物的命名或者藉助於MDLInformationSystemsGmbH，Theodor-Heuss-Allee108，D-60486Frankfurt，Germany提供的BeilsteinAutonom，或者藉助於AvancedChemicalDevelopment，Toronto，Canada提供的ACDLabsName(v.5.0)。所引用的LCMS保留時間(RT)用下述方法在HewlettPackard1100LC/MS上產生PhenomenexLuna3μC18(2)50×4.6mm柱；流動相A＝0.1％甲酸水溶液；流動相B＝0.1％甲酸的MeCN溶液；流速為0.9ml/分鐘，柱溫40℃。梯度時間％B開始52.00953.00955.055.5結束中間體13-苯甲醯基-2-氟吡啶在氮氣下，向新鮮製備的且冷卻至-78℃的二異丙氨基鋰(22mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入2-氟吡啶(1.94g，20mmol)的無水THF(10ml)溶液。將反應物於-78℃攪拌2.5h，然後加入N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(3.47g，21mmol)的THF(8ml)溶液。讓反應混合物在1.5h內升溫至室溫，然後在室溫下攪拌1h。反應物用水(50ml)猝滅，用EtOAc(2×50ml)萃取，將萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(5-20％EtOAc的異己烷)，得到為無色油狀物的標題化合物(1.05g，26％)。δH(CDCl3)8.44(1H，ddd，J4.9，2.0，1.1Hz)，8.06(1H，ddd，J9.3，7.4，2.0Hz)，7.84(2H，dm，J8.4Hz)，7.66(1H，tt，J7.4，1.3Hz)，7.52(2H，tm，J7.8Hz)，7.38(1H，ddd，J6.8，4.9，1.9Hz)。LCMS(ES+)RT3.27分鐘，202(M+H)+。中間體23-苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在氮氣下，向用冰浴冷卻的2-巰基乙酸乙酯(0.6ml，5.5mmol)的無水DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(220mg60％油分散體，5.75mmol)。氫氣逸出停止後，除去冷卻浴，將反應物在室溫下攪拌30分鐘。加入中間體1(920mg，4.6mmol)的DMF(5ml)溶液，然後將反應物在室溫下攪拌3h。反應物用水(50ml)猝滅並用EtOAc(3×50ml)萃取。將合併的EtOAc層用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到標題化合物和未環化的2-(3-苯甲醯基吡啶-2-基硫烷基)乙酸乙酯的混合物。將該粗混合物溶於EtOH(10ml)中，然後加入乙醇鈉(10ml0.5MEtOH溶液，5.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌45分鐘，此後觀察到來環化的物質完全轉化為標題化合物。反應物用EtOAc(50ml)稀釋，用水(20ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(10％EtOAc的異己烷)，得到為白色固體的標題化合物(780mg，60％)。δH(CDCl3)8.63(1H，dd，J4.5，1.4Hz)，7.78(1H，dd，J8.2，1.5Hz)，741(3H，m)，7.33-7.32(2H，m)，7.24(1H，dd，J8.2，4.6Hz)，4.18(2H，q，J7.1Hz)，1.15(3H，t，J7.1Hz)LCMS(ES+)RT3.90分鐘，284(M+H)+。中間體33-苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯N-氧化物向中間體2的DCM(10ml)溶液中加入MCPBA(738mg60％w/w，2.57mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌6h。反應混合物用DCM(20ml)稀釋，用2MNaOH(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(80％EtOAc的異己烷-EtOAc)，得到為白色固體的標題化合物(670mg，90％)。δH(CDCl3)836(1H，d，J6.1Hz)，7.55-7.49(4H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.26(1H，dd，J8.2，6.2Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，1.16(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.18分鐘，300(M+H)+。中間體46-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體3(400mg，1.34mmol)和乙酸酐(20ml)的混合物加熱至回流達18h。真空濃縮反應混合物，殘餘物與甲苯(4×20ml)一起共蒸發。將粗品溶於THF(20ml)中並用10％K2CO3水溶液(20ml)處理。將反應物在室溫下攪拌18h，然後用EtOAc(3×25ml)萃取。將EtOAc萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(40-50％EtOAc的異己烷)，得到為白色固體的標題化合物(193mg，48％)。δH(CDCl3)7.48(1H，d，J9.5Hz)，7.43-7.36(3H，m)，7.31-7.28(2H，m)，6.53(1H，d，J9.5Hz)，4.13(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.25分鐘，322(M+Na)+，24％)，300(M+H)+，100％)。中間體53-氨基噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯2-氯-3-氰基吡啶(330g)、2-巰基乙酸乙酯(361.2g)、碳酸鈉(265g)和EtOH(1.2L)的混合物加熱至回流達4.5小時。然後將其冷卻至環境溫度，加入到水(10L)中，加入後，再用水(5L)洗滌。將所得的漿液攪拌30分鐘，然後將其過濾。濾餅用水(2×2.5L)洗滌兩次，然後在泵中乾燥。然後將固體在真空下於45℃乾燥至恆重，得到為褐色固體的標題化合物(493.1g，93.2％)。δH(CDCl3)8.68(1H，dd，J4.7，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J8.5，1.2Hz)，7.29(1H，dd，J8.5，4.7Hz)，5.90(2H，b)，4.38(2H，q，J7.0Hz)，1.40(3H，t，J7.0Hz)。LCMSRT2.9分鐘，223(M+H)+。中間體63-溴噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體5(363.6g)在2小時內分若干次加入到在20-25℃的溫度下攪拌的溴化銅(II)(403.3g)、亞硝酸叔丁酯(220.6g)和乙腈(3.6L)的混合物中。將混合物於20℃攪拌2小時，然後將其緩慢加入到2MHCl(水溶液)(4.2L)中。將反應混合物漿液過濾，固體用水(500ml)洗滌。合併的濾液用EtOAc(8L)萃取，EtOAc溶液用2MHCl(水溶液)(2.2L)洗滌。將固體溶於EtOAc(6L)中，該溶液用2MHCl(水溶液)(4.4L和2.2L)洗滌兩次。將兩個EtOAc溶液合併後，先用2MHCl(水溶液)(2.2L)洗滌，再用水(2×2L)洗滌兩次。然後將EtOAc溶液乾燥(MgSO4)，過濾並在40毫巴和60℃下真空濃縮，得到固體殘餘物。將其破碎，並在真空下於45℃乾燥至恆重，得到為褐色固體的標題化合物(458.5g，97.9％)。δH(DMSO-d6)8.89(1H，d，J4.7Hz)，8.47(1H，d，J8.6Hz)，7.71(1H，dd，J8.6，4.7Hz)，4.46(2H，q，J7.2Hz)，1.40(3H，t，J7.2Hz)。LCMSRT3.8分鐘，288(M+H)+。中間體73-溴噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯N-氧化物在氮氣下，向中間體6(214g，0.747mol)的DCM(2140ml)漿液中在0.5h內分次加入MCPBA(240g@70％＝168g，0.97mol)。然後將反應物在室溫下攪拌18h。反應混合物用水(800ml)猝滅，並用10％w/v碳酸鈉溶液(1250ml)將pH調至8.5。除去鹼性水層，有機層用水洗滌直至pH7。真空濃縮有機層，回收為黃褐色固體的粗標題產物。該粗產物通過在甲基·叔丁基醚(600ml)中於0-5℃勻漿1hr而純化，得到標題化合物(174g，77％)。δH(CDCl3)8.44(1H，dd，J6.2，0.8Hz)，7.87(1H，dd，J8.3，0.8Hz)，7.48(1H，dd，J8.3，6.2Hz)，4.49(2H，q，J7.1Hz)，1.48(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.61分鐘，302(M)+。中間體83-溴-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯中間體7(500mg，1.66mmol)和DMF(10ml)的混合物在氮氣、0℃下進行攪拌。向該反應混合物中通過注射器一次性加入三氟乙酸酐(3.49g，2.36ml，16.6mmol)，攪拌16小時後，真空除去揮發物，將殘餘物與甲苯(2×20ml)一起共蒸發。然後粗品用EtOAc(2×100ml)萃取。將EtOAc萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過在甲苯(10ml)中再次勻漿而純化，得到為淡棕色固體的標題化合物(260mg，52％)。δH(DMSO-d6)12.20(1H，brs)，7.75(1H，d，J9.0Hz)，6.50(1H，d，J9.0Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.86分鐘，302((M+H)+，100％)。MP＝261.7-268.1℃。中間體93-溴-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向雙頸圓底燒瓶中按順序加入中間體8(302mg，1.00mmol)、乙酸銅(II)(278mg，1.50mmol，150mol％)、苯基硼酸(488mg，4.00mmol)、DCM(5ml)和吡啶(158mg，2.00mmol)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌18h。然後反應物用DCM(50ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)(50ml)洗滌，水層再用DCM(50ml)萃取。合併的有機層再用水(50ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過在甲醇(12ml)中勻漿而純化，得到為淡棕色固體的標題化合物(270mg，72％)。δH(CDCl3)7.82(1H，d，J8.5Hz)，7.70-7.62(3H，m)，7.54-7.42(2H，m)，6.70(1H，d，J8.5Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.14(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.75分鐘，378(M+H)+。MP＝201.6-206.0℃。中間體103-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體8(241mg，0.8mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(92mg，0.08mmol，10mol％)、2MK2CO3(水溶液)(0.8ml，1.6mmol)和4-氟苯基硼酸在乙二醇二甲醚(10ml)的混合物在氮氣下加熱至回流達20h。真空除去溶劑，粗產物經矽膠色譜純化(10％THF的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(210mg)。LCMS(ES+)RT3.24分鐘，318(M+H)+。中間體116-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺向中間體4(5.13g，17mmol)的1∶1THF水溶液(200ml)中加入氫氧化鋰一水合物(1.6g，37.4mmol)，將反應物在室溫下攪拌過夜。此時反應是不完全的，因此在旋轉蒸發器上濃縮到大約一半時，再將反應物於60℃加熱20h。此時顯示反應物完全轉化為所述羧酸。反應物用水(50ml)稀釋，然後邊攪拌邊加入2MHCl(水溶液)直到形成沉澱(pH1-2)。將固體過濾，用水洗滌數次，並在真空爐中乾燥，得到為固體的6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸(3.0g)。LCRT2.72分鐘。將該化合物懸浮於無水DMF溶液(30ml)中，然後加入1，1′-羰基二咪唑(2.14g，13.2mmol)，將反應物攪拌30分鐘。加入氨(75ml25％水溶液)，將反應物在室溫下攪拌1h，然後真空濃縮。將所得的固體懸浮於2MHCl(水溶液)中，通過過濾收集固體並在真空爐中乾燥，得到為白色固體的標題化合物(2.63g)。δH(DMSO-d6)7.63-7.49(4H，m)，7.45-7.42(2H，m)，6.51(1H，d，J9.2Hz)，6.28(1H，bs)。LCMS(ES+)271(M+H)+。中間體126-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈向中間體11(270mg，1.0mmol)和吡啶(141μl，1.0mmol)的無水DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(160μl，2.0mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌16h。真空除去溶劑，將所得的固體懸浮於水(30ml)中，並用2MHCl(水溶液)(10ml)酸化。通過過濾收集固體，用水(25ml)洗滌並真空乾燥，得到為白色固體的標題化合物(220mg，87％)。δH(DMSO-d6)7.85(1H，d，J9.1Hz)，7.63-7.58(5H，m)，6.69(1H，d，J9.1Hz)。LCMS(ES+)253(M+H)+。中間體136-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-磺醯氯向冷卻至-78℃的實施例84的化合物(675mg，2.5mmol)的無水DCM(20ml)溶液中在5分鐘內加入氯磺酸(1.72g，14.7mmol)。15分鐘後，從冷卻浴取出反應物，然後在室溫下攪拌1h。將反應物傾入到冰-水上並用DCM萃取。將合併的DCM萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到為黃色固體的標題化合物(65mg)。中間體143-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯按照對於中間體10描述的類似方法，從中間體8和2，4-二氟苯基硼酸製備標題化合物。這得到為白色固體的標題化合物LCMS(ES+)336(M+H)+。中間體151-苯基-1H-吡咯並[3.2-b]吡啶將1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(0.5g，4.24mmol)、苯基硼酸(1.03g，8.44mmol)、乙酸銅(II)(1.54g，8.48mmol)和4A分子篩(2g)懸浮於DCM(10ml)中。加入三乙胺(1.19ml，8.5mmol)和吡啶(0.7ml，8.65mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌3天。反應混合物再用DCM稀釋，過濾並真空濃縮。經色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到標題化合物(325mg)。δH(CDCl3)7.80(1H，d，J8.2Hz)，7.54-7.30(7H，m)，7.15(1H，brs)，6.88(1H，brs)。LCMS(ES+)RT1.20分鐘，195(M+H)+。中間體161-苯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶4-氧化物將中間體15(307mg，1.58mmol)溶於DCM(5ml)中並用MCPBA(356mg，2.06mmol)處理。在室溫下攪拌18小時後，反應物用DCM稀釋，用2M氫氧化鈉洗滌兩次，乾燥(硫酸鈉)並真空濃縮，得到標題化合物(285mg)。δH(CDCl3)8.15(1H，d，J6.2Hz)，7.55-7.47(2H，m)，7.42-7.37(5H，m)，7.07，(1H，dd，J0.7，3.5Hz)，7.01(1H，dd，J6.2，8.4Hz)。LCMS(ES+)RT2.527分鐘，211(M+H)+。中間體171-苯基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-酮將中間體16(273mg，1.3mmol)溶於DMF(3ml)中並於0℃用三氟乙酸酐(1.8ml，13mmol)處理，讓其升溫至室溫，然後攪拌2小時。反應物用甲苯稀釋並真空濃縮，再溶於EtOH中並再次濃縮，得到為橄欖色固體的標題化合物(420mg)。δH(CDCl3)8.10(1H，d，J9.2Hz)，7.72-7.51(6H，m)，6.85-6.82(2H，m)。LCMS(ES+)RT2.668分鐘211(M+H)+。實施例16-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘乾燒瓶中按順序加入4_分子篩(33mg)、苯基硼酸(82mg，0.67mmol)，DCM(3ml)、吡啶(53mg，0.67mmol)、中間體4(100mg，0.33mmol)、乙酸銅(II)(6mg，0.033mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(34mg，0.36mmol)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌18h。然後反應物用DCM(20ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)(2×10ml)、2MNaOH(水溶液)(3×10ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(DCM-1％MeOH的DCM)，得到為暗黃色固體的標題化合物(95mg，77％)。δH(CDCl3)7.68-7.56(3H，m)，7.54-7.42(6H，m)，7.40-7.38(2H，m)，6.70(1H，d，J9.6Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.14(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，376(M+H)+。實施例27-環丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向中間體4(90mg，0.3mmol)的無水DMF(3ml)溶液中加入聚苯乙烯支持的2-叔丁基亞氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮雜-2-磷雜環己烷(PS-BEMP，177mg)和環丙基甲基溴(101mg，73μl，0.75mmol)。然後將反應物在氮氣下加熱至80℃達18h。將粗反應混合物過濾以除去PS-BEMP，然後用EtOAc洗滌該樹脂。真空濃縮濾液，殘餘物經色譜純化(DCM-1％MeOH的DCM)，得到為褐色樹膠狀物的標題化合物(57mg，54％)。從二異丙基醚重結晶，得到為褐色針狀物的標題化合物(30mg)。δH(CDCl3)7.44-7.35(3H，m)，7.31-7.24(4H，m)，6.45(1H，d，J9.5Hz)，4.14(2H，q，J7.1Hz)，4.04(2H，d，J7.1Hz)，1.42(1H，m)，1.12(3H，t，J7.1Hz)，0.53(4H，m)。LCMS(ES+)RT4.04分鐘，354(M+H)+。實施例37-(4-二甲氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘乾燒瓶中按順序加入4-二甲氨基苯基硼酸(551mg，3.34mmol)、DCM(10ml)、吡啶(0.27ml，3.34mmol)、中間體4(500mg，1.67mmol)、乙酸銅(II)(34mg，0.17mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(318mg，3.34mmol)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌24h。然後反應物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(5-10％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(150mg，21％)。δH(DMSO-d6)7.51-7.49(3H，m)，7.42-7.40(3H，m)，7.30(2H，d，J9.0Hz)，6.89(2H，d，J9.0Hz)，6.53(1H，d，J9.6Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，3.31(6H，s)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.10分鐘，419(M+H)+。用於製備7-芳基-6-氧代-3-苯基-6，7-四氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法按照對於實施例3描述的類似方法，採用RadleysCarousel反應站(RadleysLtd.，SaffronWalden，U.K.)，通過平行合成製備以下實施例4-16的化合物。因此，向Carousel中的每支烘乾反應試管中加入一個磁力攪拌器、合適的芳基硼酸(1.0mmol)、DCM(5ml)、吡啶(0.08ml，1.0mmol)、中間體4(150mg，0.5mmol)、乙酸銅(II)(10mg，0.05mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(95mg，1.0mmol)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌18h。然後每個反應物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物在用0-25％EtOAc的DCM洗脫的矽膠上純化，得到為固體的標題化合物。實施例47-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.51-7.39(8H，m)，7.19(2H，d，J9.0Hz)，6.55(1H，d，J9.6Hz)，4.08(2H，q，J7.1Hz)，3.88(3H，s)，1.05(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.85分鐘，406(M+H)+。實施例57-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.59(1H，t，J8.3Hz)，7.51(3H，m)，7.49(1H，m)，7.46(2H，m)，7.18(2H，m)，7.11(1H，m)，6.57(1H，d，J9.7Hz)，4.06(2H，q，J7Hz)，3.82(3H，s)，1.07(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，406(M+H)+。實施例66-氧代-3-苯基-7-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.53-7.40(10H，m)，6.55(1H，d，J9.7Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，2.45(3H，s)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.11分鐘，390(M+H)+。實施例77-(5-吲哚基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)11.48(1H，bs)，7.71(1H，s)，7.64(1H，d，J8.6Hz)，7.55-7.16(7H，m)，7.13(1H，d，J2.1Hz)，6.58(1H，m)，6.57(1H，d，J9.6Hz)，4.05(2H，q，J7.1Hz)，1.03(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.73分鐘，415(M+H)+。實施例86-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)8.04(1H，dd，J3.1，1.4Hz)，7.85(1H，dd，J5.1，3.1Hz)，7.41(3H，m)，7.39(3H，m)，7.28(1H，d，J1.4Hz)，6.55(1H，d，J9.7Hz)，4.09(2H，q，J7.1Hz)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.83分鐘，382(M+H)+。實施例96-氧代-3-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.20分鐘460(M+H)+。實施例107-(3-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.91分鐘394(M+H)+。實施例117-(4-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.88分鐘394(M+H)+。實施例127-(4-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.14分鐘410(M+H)+。實施例137-(3-氰基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.72分鐘401(M+H)+。實施例146-氧代-3-苯基-7-(3-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.09分鐘，390(M+H)+。實施例156-氧代-3-苯基-7-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.22分鐘，444(M+H)+。實施例167-(3-溴苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.24分鐘，454(M+H)+。實施例173-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘乾燒瓶中按順序加入苯基硼酸(78mg，0.64mmol)、DCM(5ml)、吡啶(0.64mmol)、中間體10(100mg，0.32mmol)、乙酸銅(II)(0.032mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(0.35mmol)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌48h。然後反應物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(0-5％THF的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(75mg)。δH(CDCl3)7.70-7.56(3H，m)，7.50-7.42(3H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.25-7.15(2H，m)，6.64(1H，d，J9.6Hz)，4.16(2H，q，J7Hz)，1.17(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.77分鐘，394(M+H)+。C22H16NFO3S理論值C67.16％，H4.10％，N3.56％；實測值C67.16％，H4.10％，N3.54％。實施例187-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘乾燒瓶中按順序加入3-氯苯基硼酸(108mg，0.688mmol)、二氯乙烷(5ml)、吡啶(0.056ml，0.688mmol)、中間體10(109mg，0.344mmol)、乙酸銅(II)(8mg，0.034mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(36mg，0.38mmol)。將反應物在隔離水分的情況下於70℃加熱48h。然後反應物用DCM(20ml)稀釋，用飽和NH4Cl(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(0-5％THF的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(75mg)。LCMS(ES+)RT3.93分鐘，428(M+H)+。實施例196-氧代-7-苯基-3-(2-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將2MK2CO3(水溶液)(0.25ml，0.5mmol)加入到中間體9(100mg，0.266mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(30mg，0.027mmol，10mol％)和2-甲苯基硼酸(44mg，0.32mmol)的乙二醇二甲醚(4ml)溶液中，然後將反應物在氮氣下加熱至回流達24h。混合物用水(10ml)稀釋，用DCM(2×8ml)萃取，將合併的DCM萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(0-20％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(57mg)。δH(CDCl3)7.60-7.48(3H，m)，7.40(2H，m)，7.27-7.10(4H，m)，7.07(1H，m)，6.51(1H，d，J9Hz)，4.03(2H，q，J7Hz)，2.06(3H，s)，0.99(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，390(M+H)+。C23H19NO3S理論值C70.93％，H4.92％，N3.60％；實測值C70.66％，H4.95％，N3.52％。用於製備3-芳基-6-氧代-7-苯基-6，7-四氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法按照對於實施例19的化合物描述的類似方法，採用RadleysCarousel反應站(RadleysLtd.，SaffronWalden，U.K.)，通過平行合成製備以下實施例20-43的化合物。向Carousel中的每支反應試管中加入合適的芳基硼酸(0.32mmol，1.2當量)，中間體9(100mg，0.266mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(30mg，10mol％)和一根磁力攪拌棒。向每支試管中加入乙二醇二甲醚(4ml)，再加入2MK2CO3(水溶液)(0.25ml，5mmol)，然後將反應物在氮氣下加熱至回流達24h。然後每個反應物用水(10ml)稀釋，用DCM(2×8ml)萃取，將合併的DCM萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物在用0-25％EtOAc的DCM洗脫的矽膠上純化，得到為固體的標題化合物。實施例206-氧代-7-苯基-3-(3-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(DMSO-d6)7.70-7.60(3H，m)，7.56(2H，m)，7.45(1H，d，J10Hz)，7.37(1H，d，J7Hz)，7.36(1H，m)，7.27(2H，m)，6.55(1H，d，J10Hz)，4.03(2H，q，J7Hz)，2.38(3H，s)，1.05(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.93分鐘，390(M+H)+。C23H19NO3S理論值C70.93％，H4.92％，N3.60％；實測值C70.74％，H4.95％，N3.60％。實施例216-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.70-7.50(3H，m)，7.48-7.30(3H，m)，7.25-7.15(4H，m)，6.52(1H，d，J10Hz)，4.07(2H，q，J7Hz)，2.36(3H，s)，1.08(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.94分鐘，390(M+H)+。C23H19NO3S理論值C70.93％，H4.92％，N3.60％；實測值C70.42％，H4.92％，N3.58％。實施例223-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.50(3H，m)，7.48-7.30(3H，m)，7.27(1H，d，J10Hz)，7.16(1H，m)，7.01-6.94(2H，m)，6.51(1H，d，J10Hz)，4.05(2H，q，J7Hz)，3.71(3H，s)，1.03(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.67分鐘，406(M+H)+。C23H19NO4S理論值C68.13％，H4.72％，N3.45％；實測值C67.87％，H4.71％，N3.37％。實施例233-(2-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.80-7.50(3H，m)，7.49-7.25(3H，m)，7.48-7.10(4H，m)，6.55(1H，d，J10Hz)，4.07(2H，q，J7Hz)，1.06(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.71分鐘，394(M+H)+。C22H16NFO3S理論值C67.16％，H4.10％，N3.56％；實測值C66.99％，H4.05％，N3.49％。實施例243-(3-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.68-7.58(3H，m)，7.48-7.32(5H，m)，7.28(2H，m)，6.66(1H，d，J10Hz)，4.17(2H，q，J7Hz)，1.16(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.96分鐘，410(M+H)+。C22H16NClO3S理論值C64.47％，H3.93％，N3.42％；實測值C64.47％，H3.94％，N3.35％。實施例253-(2-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.05(10H，m)，6.53(1H，d，J10Hz)，4.04(2H，q，J7Hz)，1.01(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.87分鐘，410(M+H)+。C22H16NClO3S理論值C64.47％，H3.93％，N3.42％；實測值C64.19％，H3.97％，N3.41％。實施例263-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.45(3H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.32(1H，dd，J9，3Hz)，7.26(1H，d，J10Hz)，7.14(1H，d，J3Hz)，6.88(1H，d，J8Hz)，6.53(1H，d，J10Hz)，4.08(2H，m)，3.69(3H，s)，1.06(3H，tJ7Hz)。LCMS(ES+)RT4.27分鐘，440(M+H)+。實施例273-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.48(3H，m)，7.45-7.37(2H，m)，7.18(1H，m)，7.04(1H，dd，J8，6Hz)，6.98-6.89(2H，m)，6.52(1H，d，J9Hz)，4.04(2H，q，J7Hz)，2.06(3H，s)，1.03(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.28分鐘，408(M+H)+。實施例283-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.53(2H，m)，7.51-7.46(2H，m)，7.45-7.30(2H，m)，7.25(1H，t，J7.5Hz)，7.19(1H，d，J10Hz)，7.13(1H，dd，J7.5，1.5Hz)，6.54(1H，d，J10Hz)，4.04(2H，m)，1.02(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.49分鐘，444(M+H)+。實施例293-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.60-7.47(3H，m)，7.42-7.33(2H，m)，7.31(1H，dd，J10，1H)，7.23(1H，q與F偶聯，J8Hz)，6.98-6.85(2H，m)，6.56(1H，d，J10Hz)，4.12(2H，m)，1.08(3H，tJ7Hz)。LCMS(ES+)RT4.09分鐘，412(M+H)+。實施例303-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.74分鐘，406(M+H)+。實施例313-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.72分鐘，406(M+H)+。C23H19NO4S理論值C68.13％，H4.72％，N3.45％；實測值C67.96％，H4.70％，N3.40％。實施例323-(3-氰基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.57分鐘，401(M+H)+。實施例333-(4-氰基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.58分鐘，401(M+H)+。實施例343-(3-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.78分鐘，394(M+H)+。C22H16NFO3S理論值C67.16％，H4.10％，N3.56％；實測值C67.06％，H4.10％，N3.54％。實施例353-(4-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.05分鐘，410(M+H)+。C22H16NClO3S理論值C64.47％，H3.93％，N3.42％；實測值C64.31％，H3.93％，N3.45％。實施例363-(2，4-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.70分鐘，445(M+H)+。實施例373-(2，5-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.57分鐘，445(M+H)+。實施例383-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.98分鐘，424(M+H)+。實施例393-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.04分鐘，404(M+H)+。實施例406-氧代-7-苯基-3-(3-吡啶基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.00分鐘，377(M+H)+。實施例416-氧代-7-苯基-3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.80分鐘，444(M+H)+。實施例426-氧代-7-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.97分鐘，444(M+H)+。實施例436-氧代-7-苯基-3-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.99分鐘，444(M+H)+。實施例446-氧代-3-苯基-7-(3-吡啶基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(299mg，1.0mmol)、吡啶-3-硼酸(246mg，2.0mmol)、吡啶-N-氧化物(115mg，1.2mmol)、乙酸銅(II)(182mg，1.0mmol)和吡啶(0.160ml，2.0mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌3天。混合物用DCM(30ml)稀釋並用飽和NH4Cl(水溶液)加上氨水(pH10，2×100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(35mg，9％)。δH(CDCl3)9.00(1H，d，J4.5Hz)，8.95(1H，s)，8.01(1H，ddd，J1.5，2.4，8.1Hz)，7.76(1H，dd，J4.7，8.1Hz)，7.68-7.52(4H，m)，7.55-7.52(2H，m)，6.77(1H，d，J9.7Hz)，4.31(2H，q，J7.1Hz)，1.30(3H，t，J7.1Hz)。m/z(ES+)377.0(M+H)+。實施例457-苄基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在氮氣下，將氫化鈉(32mg60％w/w油懸浮液，0.8mmol，1.2當量)加入到中間體4(200mg，0.67mmol)的無水DMF(5ml)溶液中並用冰浴冷卻。將反應物攪拌5分鐘，然後加入苄基溴(0.12ml，1.0mmol，1.5當量)。將反應物於60℃加熱18h。讓反應物在水和EtOAc之間分配，將EtOAc萃取液乾燥(MgSO4)，然後真空濃縮。粗殘餘物經矽膠色譜純化(0-20％EtOAc的DCM)，得到為灰白色固體的標題化合物(80mg)。δH(CDCl3)7.60-7.20(11H，m)，6.51(1H，d，J10Hz)，5.33(2H，s)，4.08(2H，q，J7Hz)，1.07(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.05分鐘，390(M+H)+。用於製備7-烷基-6-氧代-3-苯基-6，7-四氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法按照對於實施例2的化合物描述的類似方法，採用RadleysCarousel反應站(RadleysLtd.，SaffronWalden，U.K.)，通過平行合成製備以下實施例46-56的化合物。向Carousel中的每支反應試管中加入合適的烷基滷或芳基烷基滷(1.5mmol，1.5當量)、中間體4(200mg，0.67mmol)、聚苯乙烯支持的2-叔丁基亞氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮雜-2-磷雜環己烷(PS-BEMP，364mg，0.8mmol，1.2當量)和一根磁力攪拌棒。向每支試管中加入無水DMF(4ml)，然後將反應物在氮氣下於65℃攪拌48h。讓每個反應物在水和DCM之間分配，然後將合併的DCM萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物在用0-20％EtOAc的DCM洗脫的矽膠上純化，得到為固體的標題化合物。實施例467-(環己基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)740-7.35(3H，m)，7.27-7.24(3H，m)，6.42(1H，d，J10Hz)，4.12(2H，q，J7Hz)，3.95(2H，d，J7.5Hz)，2.08-2.05(1H，m)，1.67-1.53(5H，m)，1.16-1.09(5H，m)，1.11(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES)RT5.17分鐘，396(M+H)+。實施例476-氧代-7-(1-苯基乙基)-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.30-7.18(11H，m)，6.72(1H，m)，6.49(1H，d，J10Hz)，4.05-3.99(2H，m)，1.91(3H，d，J7Hz)，1.01(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.29分鐘，404(M+H)+。實施例487-(3-甲氧基苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.40-7.35(3H，m)，7.29(1H，d，J10Hz)，7.25-7.17(3H，m)，6.93(1H，m)，6.90(1H，bs)，6.77(1H，m)，6.50(1H，d，J10Hz)，5.30(2H，s)，4.08(2H，q，J7Hz)，3.72(3H，s)，1.07(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.09分鐘，420(M+H)+。實施例497-(2，6-二氟苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯δH(CDCl3)7.41-7.35(3H，m)，7.29-7.15(4H，m)，6.85(2H，t，J8Hz)，6.45(1H，d，J10Hz)，5.45(2H，s)，4.08(2H，q，J7Hz)，1.06(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT4.06分鐘，426(M+H)+。實施例507-(3-甲基丁基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.64分鐘，370(M+H)+。實施例517-烯丙基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.84分鐘，340(M+H)+。實施例526-氧代-7-(2-苯基乙基)-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT3.45分鐘，404(M+H)+。實施例537-(2-氯苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.40分鐘，424(M+H)+。實施例547-(3-氯苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.45分鐘，424(M+H)+。實施例557-(4-氯苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯LCMS(ES+)RT4.49分鐘，424(M+H)+。實施例567-(2-嗎啉基乙基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯該化合物經用0-20％THF的DCM洗脫的矽膠色譜純化。LCMS(ES+)RT2.52分鐘，413(M+H)+。實施例577-(4-溴苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘乾燒瓶中按順序加入4-溴苯基硼酸(5.0g，25mmol)、DCM(100ml)、吡啶(2.7ml)、中間體4(3.74g，12.5mmol)、乙酸銅(II)(2.26g，12.5mmol)和吡啶-N-氧化物(1.46g)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌72h。然後反應物用DCM(100ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)，NaHCO3(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(0-20％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(2.03g)。δH(DMSO-d6)7.89(2H，J8.7Hz)，7.58(2H，J8.7Hz)，7.53-7.49(3H，m)，7.46(1H，d，J9.7Hz)，7.42-740(2H，m)，6.57(1H，d，J9.7Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.25分鐘，456(M+H)+。實施例587-(4-嗎啉基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在氮氣下，向實施例57的化合物(100mg，0.22mmol)、碳酸銫(101mg，0.31mmol)，Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol，10mol％)和2，2′-雙(二苯膦基)-1-1′-聯萘(BINAP)(21mg，0.033mmol，15mol％)在甲苯(2ml)中的混合物中加入嗎啉(0.024ml，0.27mmol)。將反應混合物加熱至100℃達18h。真空除去溶劑，粗產物經矽膠色譜純化(0-20％THF的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(40mg)。δH(CDCl3)7.50-7.18(8H，m)，7.01(2H，d，J9Hz)，6.52(1H，d，J10Hz)，4.06(2H，q，J7Hz)，3.82(4H，m)，3.22(4H，m)，1.06(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT3.82分鐘，461(M+H)+。實施例596-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸向實施例1的化合物(4.53g，12.1mmol)的2∶1THF-水溶液(150ml)中加入LiOH.H2O(1.50g，36.2mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌36h。反應物用50ml水稀釋，然後邊攪拌邊加入2MHCl(水溶液)直至形成沉澱(pH1-2)。將固體過濾，用水洗滌若干次並在真空爐(50℃)中乾燥，得到為白色固體的標題化合物(4.2g)。δH(DMSO-d6)13.00(1H，bs)，7.70-7.40(11H，m)，6.55(1H，d，J10Hz)。LCMS(ES+)RT3.10分鐘，348(M+H)+。實施例602-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮向實施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DCM(2ml)懸浮液中加入EDC(67mg，0.348mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入N-甲基哌嗪(28mg，0.32mmol)的DCM(0.5ml)溶液，然後將反應物在室溫下攪拌18h。反應混合物用DCM(10ml)稀釋，用水(2×5ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(0-20％THF的DCM)，得到為灰白色固體的標題化合物(82mg)。δH(DMSO-d6)7.67(1H，dd，J10，1Hz)，7.62-7.52(3H，m)，7.51-7.40(5H，m)，7.35-7.31(2H，m)，5.51(1H，dd，J10，1Hz)，2.44(8H，m)，1.88(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.18分鐘，430(M+H)+。實施例61N-乙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺將EDC(66mg，0.35mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)加入到實施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DCM(2ml)中。15分鐘後，加入乙胺鹽酸鹽(26mg，0.32mmol)和NMM(0.070ml，0.63mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(2ml)和DCM(2ml)。懸浮液通過疏水性玻璃原料過濾，並真空濃縮有機相。粗產物經矽膠柱色譜純化(1％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(95mg，88％)。δH(DMSO-d6)7.69-7.61(3H，m)，7.59-7.49(3H，m)，745(1H，d，J9.6Hz)，7.44-7.42(4H，m)，7.05(1H，t，J5.4Hz)，6.54(1H，d，J9.6Hz)，3.03(2H，q，J7.1Hz)，0.84(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.33分鐘，375.0(M+H)+。按照實施例61的方法，從實施例59的化合物和合適的胺或胺鹽酸鹽製備以下實施例62-74的化合物。實施例62N-(3-羥基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.99分鐘，405.0(M+H)+。實施例636-氧代-3，7-二苯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.29分鐘，444.1(M+H)+。實施例646-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.33分鐘，458.1(M+H)+。實施例65N-(3-甲氧基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT3.28分鐘，419.0(M+H)+。實施例66N-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT3.24分鐘，405.0(M+H)+。實施例673，7-二苯基-2-(1-吡咯烷基羰基)噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮LCMS(ES+)RT3.43分鐘，401.0(M+H)+。實施例68N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.28分鐘，455.1(M+H)+。實施例69N-(2-嗎啉基乙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.28分鐘，460.1(M+H)+。實施例70N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.16分鐘，487.1(M+H)+。實施例71N-(3-嗎啉基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT2.26分鐘，474.1(M+H)+。實施例72N，N-二乙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT3.62分鐘，403.0(M+H)+。實施例73N，N-二甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT3.17分鐘，375.0(M+H)+。實施例74N-甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺LCMS(ES+)RT3.15分鐘，361.0(M+H)+。實施例756-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺將1，1′-羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)加入到實施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DMF(2ml)中。15分鐘後，加入氨水(0.190ml，25％溶液，3.0mmol)，然後將溶液在室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物，然後與庚烷共沸兩次。粗產物經矽膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(74mg，74％)。δH(DMSO-d6)7.87-7.76(3H，m)，7.75-7.68(5H，m)，7.64-7.61(2H，m)，7.54(1H，d，J9.6Hz)，6.69(1H，d，J9.6Hz)，6.25(2H，brs)。LCMS(ES+)RT2.95分鐘，347.0(M+H)+。實施例76N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(31mg，0.32mmol)加入到實施例59的化合物(101mg，0.29mmol)、HOBT(55mg，0.41mmol)、EDC(78mg，0.41mmol)和NMM(0.090ml，0.81mmol)在DCM(3ml)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌6h。加入DCM，然後用2MHCl(水溶液)洗滌混合物。有機相再次用DCM萃取。將合併的有機相干燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(3.5％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(95mg，84％)。δH(DMSO-d6)7.48-7.35(3H，m)，7.34-7.30(3H，m)，7.29-7.23(3H，m)，7.16-7.13(2H，m)，6.33(1H，d，J9.6Hz)，3.26(3H，s)，2.79(3H，s)。LCMS(ES+)RT3.27分鐘，391.0(M+H)+。實施例776-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈將氰尿醯氯(28mg，0.15mmol)和實施例75的化合物(52mg，0.15mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物於110℃加熱18h。分兩次再加入氰尿醯氯(14mg，0.075mmol)，然後再繼續加熱26h。加入水，然後濾出沉澱，用水洗滌並乾燥。粗產物經矽膠柱色譜純化(1％THF的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(35mg，71％)。δH(DMSO-d6)7.78(1H，d，J9.6Hz)，7.71-7.67(1H，m)，7.66-7.64(1H，m)，7.64-7.59(7H，m)，7.59-7.58(1H，m)，6.67(1H，d，J9.6Hz)。LCMS(ES+)RT3.65分鐘，329(M+H)+。實施例782-(1-羥基-1-甲基乙基)-3，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將甲基鎂化碘(0.084ml3M醚溶液，0.25mmol)溶液於0℃滴加到實施例1的化合物(47mg，0.13mmol)的DCM(2ml)溶液中。讓混合物升溫至室溫並攪拌18h。於0℃加入更多的甲基鎂化碘(0.084ml3M醚溶液，0.25mmol)，然後將混合物在室溫下攪拌1h。加入DCM和NH4Cl(水溶液)，水相再用DCM萃取，然後將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(1％MeOH的DCM)，得到為黃色固體的標題化合物(36mg，80％)。δH(DMSO-d6)7.74-7.64(3H，m)，7.60-7.52(5H，m)，7.39(2H，dd，J7.8，1.6Hz)，7.10(1H，d，J9.5Hz)，6.45(1H，d，J9.5Hz)，2.58(6H，s)。LCMS(ES+)RT3.46分鐘，362(M+H)+。實施例792-(羥基甲基)-3，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將硼氫化鋰(0.100ml，2M的THF溶液，0.2mmol)加入到實施例1的化合物(75mg，0.198mmol)的THF(2ml)溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。分兩次再加入硼氫化鋰(0.100ml，2M的THF溶液，0.198mmol)，將混合物再攪拌6h。通過加入2MHCl(水溶液)猝滅反應，通過加入Na2CO3而中和混合物。濾出所得的沉澱，用水洗滌並乾燥，得到為白色固體的標題化合物(55mg，97％)。δH(DMSO-d6)7.68-7.41(11H，m)，6.49(1H，d，J9.5Hz)，5.57(1H，brs)，4.50(2H，brs)。LCMS(ES+)RT3.10分鐘，334.0(M+H)+。實施例80N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯將三乙胺(0.076ml，0.55mmol)和二苯氧基磷醯迭氮(0.119ml，0.55mmol)加入到實施例59的化合物(174mg，0.5mmol)的無水叔丁醇(5ml)中，將混合物在氮氣下回流加熱6h。將冷卻的混合物傾入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，然後用DCM(2×20ml)萃取。將合併的有機部分乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗產物經快速矽膠柱色譜純化(EtOAc)，得到標題化合物(196mg，94％)。δH(CDCl3)7.5-7.25(11H，m)，6.70(1H，brs)，6.46(1H，d，J9Hz)，1.29(9H，s)。m/z(ES+)419(M+H)+。實施例812-氨基-3，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將三氟乙酸(2ml)加入到實施例80的化合物(170mg，0.406mmol)的DCM(2ml)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌2h。將混合物加入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，產物用DCM(2×20ml)萃取。將合併的有機部分乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗產物經快速矽膠柱色譜純化(EtOAc)，接著經徑向色譜純化(20％EtOH的DCM)，得到為暗黃色固體的標題化合物(30mg，23％)。δH(CDCl3)7.8-7.3(13H，m)，6.58(1H，d，J9Hz)。m/z(ES+)319(M+H)+。實施例82N-甲磺醯基-N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯在氮氣氛下，將雙(三甲基矽基)氨基鈉(0.25ml1M的THF溶液，0.25mmol)於0℃加入到實施例80的化合物(105mg，0.25mmol)的無水THF(5ml)溶液中。30分鐘後，加入甲磺醯氯(28.6mg，0.25mmol)。讓反應混合物在1h內升溫至室溫，然後傾入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，產物用DCM(2×20ml)萃取。將合併的有機部分乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗產物經矽膠徑向色譜純化(EtOAc)，得到標題化合物(115mg，92％)。δH(CDCl3)7.6-7.28(11H，m)，6.55(1H，d，J9Hz)，2.68(3H，s)，1.32(9H，s)。m/z(ES+)497(M+H)+。實施例83N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)甲烷磺醯胺將三氟乙酸(2.5m1)加入到實施例82的化合物(105mg，0.212mmol)的DCM(2.5ml)溶液中，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。將混合物加入到飽和NaHCO3溶液(20ml)中，產物用DCM(2×20ml)萃取。將合併的有機部分乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗產物經矽膠徑向色譜純化(EtOAc)，得到標題化合物(62mg，74％)。δH(CDCl3)7.6-7.25(11H，m)，6.58(1H，d，J9Hz)，6.31(1H，brs)，2.53(3H，s)。m/z(ES+)397(M+H)+。實施例843，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮將2MHCl(水溶液)(10ml)加入到實施例59的化合物(300mg，0.864mmol)的二噁烷(30ml)溶液中，然後將混合物在回流下加熱16h。將冷卻的反應混合物傾入到10％NaOH(水溶液)(50ml)中，然後用DCM(2×50ml)萃取。將合併的有機部分乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，得到為白色固體的標題化合物(定量收率)。δH(CDCl3)7.83(1H，d，J9Hz)，7.7-7.35(10H，m)，6.80(1H，s)，6.67(1H，d，J9Hz)。m/z(ES+)304(M+H)+。實施例85N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)乙醯胺將乙醯氯(0.10ml)加入到實施例81的化合物(116mg，0.38mmol)和吡啶(0.10ml)的DCM(5ml)溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌過夜。反應物用MeOH猝滅並在DCM和水之間分配。將有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(0-5％MeOH的EtOAc)，得到標題化合物(39mg，21％)。δH(CDCl3)7.65(1H，brs)，7.63-7.39(11H，m)，6.63(1H，d，J9.5Hz)，1.99(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.621分鐘，361(M+H)+。實施例861-甲基-N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-磺醯胺將1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(96mg，0.53mmol)加入到實施例81的化合物(136mg，0.44mmol)和吡啶(52mg，0.66mmol)的DCM(10ml)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。讓混合物在DCM和NaHCO3(水溶液)之間分配。將有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(10％MeOH的DCM)，得到標題化合物(75mg，37％)。δH(MeOH-d4)7.60-7.48(5H，m)，7.38-7.25(6H，m)，7.23(1H，m)，7.13(2H，m)，6.48(1H，d，J9.5Hz)，3.55(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.90分鐘，463(M+H)+。實施例877-[4-(苄氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(2.50g，8.36mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(2.86g，12.5mmol)、乙酸銅(II)(3.04g，16.7mmol)和吡啶(2.7ml，33.4mmol)在DCM(200ml)中的混合物在室溫下攪拌5天。混合物用DCM(100ml)稀釋，然後通過硅藻土過濾。濾液用2MHCl(水溶液)(2×200ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(1.35g，34％)。δH(CDCl3)7.52-7.35(13H，m)，7.21-7.16(2H，m)，6.60(1H，d，J9.6Hz)，5.15(2H，s)，4.14(2H，q，J7.1Hz)，1.13(3H，t，J7.1Hz)。m/z(ES+)482.1(M+H)+。實施例887-[4-(羥基甲基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(300mg，1.0mm0l)、4-(羥基甲基)苯基硼酸(304mg，12.5mmol)、乙酸銅(II)(913mg，5.0mmol)和吡啶(0.404ml，5.0mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室溫下攪拌3天。混合物用DCM稀釋，用HCl(2M)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(50-100％EtOAc的異己烷)，得到為白色固體的標題化合物(255mg，63％)。δH(CDCl3)7.54(2H，d，J8.9Hz)，7.44-7.28(8H，m)，6.53(1H，d，J10.6Hz)，4.72(2H，s)，4.06(2H，q，J7.1Hz)，1.05(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.45分鐘，406(M+H)+。實施例897-(4-羥基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將中間體4(554mg，1.86mmol)、4-羥基苯基硼酸(511mg，3.71mmol)、乙酸銅(II)(37mg，0.187mmol)、吡啶-N-氧化物(350mg，3.71mmol)和吡啶(0.370ml，3.71mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用DCM稀釋，用NH4Cl(水溶液)和水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(5％MeOH的DCM)，得到為奶油狀固體的標題化合物(484mg，73％)。δH(DMSO-d6)10.06(1H，s)，7.54-7.50(3H，m)，7.47-7.45(3H，m)，7.37(2H，d，J9Hz)，7.02(2H，d，J9Hz)，6.58(1H，d，J10Hz)，4.11(2H，q，J7Hz)，1.09(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)392.1(M+H)+。實施例907-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將2-溴乙醇(0.148ml，2.08mmol)加入到實施例89的化合物(370mg，0.95mmol)和Cs2CO3(342mg，1.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物於80℃加熱2天。真空除去溶劑，讓殘餘物在EtOAc和HCl(10％)之間分配。水相用EtOAc(2×20ml)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(2％-10％MeOH的DCM)，得到標題化合物(73mg，18％)。δH(CDCl3)7.44-7.28(8H，m)，7.07(2H，d，J8Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)，4.12-3.93(6H，m)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.42分鐘，436(M+H)+。實施例917-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將吡啶(0.136ml，1.68mmol)於0℃加入到實施例90的化合物(73mg，0.168mmol)和甲苯磺醯氯(40mg，0.21mmol)在DCM(2ml)中的混合物中。將反應混合物於0℃攪拌5h，然後讓其升溫至室溫。混合物用DCM(20ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)、10％NaOH(水溶液)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(50-80％EtOAc的異己烷)，得到為固體的中間體甲苯磺酸酯即7-[4-(2-[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫-1-苯並噻吩-2-甲酸乙酯(73mg，12％)。δH(CDCl3)7.78(2H，d，J8.6Hz)，7.43-7.27(10H，m)，6.93(2H，d，J8.6Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)，4.38-4.35(2H，m)，4.18-4.15(2H，m)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，2.40(3H，s)，1.06(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT4.15分鐘，590(M+H)+。將該甲苯磺酸酯(70mg，0.12mmol)、2-甲基咪唑(11mg，0.13mmol)和Cs2CO3(43mg，0.13mmol)在DMF(1ml)中的混合物於80℃加熱6h。真空除去溶劑，讓殘餘物在DCM(15ml)和NaHCO3(水溶液)(15ml)之間分配。有機相用DCM(2×10ml)萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠柱色譜純化(10％MeOH的DCM)，得到標題化合物(20mg，34％)。δH(CDCl3)7.43-7.28(8H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.01-6.90(2H，m)，6.51(1H，d，J9.6Hz)，4.25-4.20(4H，brm)，4.06(2H，q，J7.1Hz)，2.43(3H，s)，1.05(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.62分鐘，500(M+H)+。實施例927-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向實施例89的化合物(100mg，0.256mmol)和碳酸銫(202mg，0.62mmol)在無水DMF(5ml)中的混合物加入2-(氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(58mg，0.31mmol)，然後將反應物在氮氣下於60℃加熱48h。讓反應物在水和EtOAc之間分配，將EtOAc萃取液乾燥(MgS04)並真空濃縮。然後，粗產物經用0-5％MeOH的DCM洗脫的矽膠柱色譜純化，得到為白色固體的標題化合物(68mg)。δH(CDCl3)7.44-7.20(8H，m)，7.04(2H，d，J9Hz)，6.51(1H，d，J10Hz)，4.15-4.03(4H，m)，3.68(4H，m)，2.79(2H，t，J6Hz)，2.54(4H，m)，1.05(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)RT2.53分鐘，505(M+H)+。實施例936-氧代-3，7-二苯基-4，5，6，7-四氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將氫氣在20-25巴下施加到實施例1的化合物(185mg)、10％披釕碳(64mg)和EtOH(25ml)的混合物中，於60-90℃攪拌30小時。將該混合物過濾，以除去催化劑，濾液用EtOH(70ml)洗滌。真空濃縮溶液，得到粗產物。該粗產物經製備HPLC純化(0.08％甲酸的乙腈溶液，pH2，Luna2Cl85μm250mm)，得到為白色固體的標題化合物(48mg，26％)。δH(CDCl3)7.59-7.48(3H，m)，7.47-7.36(5H，m)，7.30(2H，dd，J8.5，2.1Hz)，4.10(2H，q，J7.3Hz)，2.84(2H，m)，2.75(2H，m)，1.10(3H，t，J7.3Hz)。LCMSRT4.1分鐘，378(M+H)+。實施例947-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈將氫化鈉(24mg60％w/w油分散體，0.6mmol)加入到中間體12(126mg，0.5mmol)的無水DMF(4ml)溶液中，然後在室溫、氮氣下攪拌10分鐘。加入4-甲氧基苄基氯(68μl，0.5mmol)，將反應混合物加熱至60℃達2小時。讓反應物冷卻至室溫並在EtOAc(75ml)和鹽水(50ml)之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)，真空濃縮，粗產物經柱色譜純化(矽膠，10％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的標題化合物(93mg，50％)。δH(CDCl3)7.48(1H，d，J9.6Hz)，7.42-7.33(5H，m)，7.26(2H，d，J8.8Hz)，6.77(2H，d，J8.8Hz)，6.55(1H，d，J9.6Hz)，5.19(2H，s)，3.68(3H，s)。LCMS(ES+)395(M+H)+。實施例95N-烯丙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺向實施例59的化合物(174mg，0.5mmol)在無水DCM(5ml)中的攪拌溶液中加入烯丙胺(29mg，0.5mmol)、三乙胺(101mg，1mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶，再加入EDC(96mg，0.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4h，然後傾入到2MHCl(水溶液)(20ml)中。產物用DCM(2×20ml)萃取，將合併的有機部分乾燥(MgSO4)，過濾並真空除去溶劑。經徑向色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到為固體的標題化合物(70mg)。δH(CDCl3)7.7-7.1(11H，m)，4.48(1H，d，J10Hz)，5.6-5.4(1H，m)，5.28(1H，bs)，4.84(1H，dd，J10，1Hz)，4.69(1H，dd，J10，1Hz)，3.8-3.6(2H，m)。LCMS(ES+)387(M+H)+。實施例96N-(2，3-二羥基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺向實施例95的化合物(50mg)在8∶1丙酮-水(10ml)的攪拌溶液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(100mg)，再加入催化量的OsO4。將反應混合物攪拌16h，然後傾入到飽和NaHCO3溶液(20ml)中。產物用DCM(2×20ml)萃取，合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。粗產物經柱色譜純化(矽膠，10％EtOH的DCM)，得到為固體的標題化合物(32mg)。δH(CDCl3)7.8-7.1(11H，m)，6.44(1H，d，J10Hz)，5.62(1H，bs)，3.7-3.1(5H，m)。LCMS(ES+)421(M+H)+。實施例97(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)-脲向實施例81的化合物一鹽酸鹽(0.177g，0.5mmol)在無水吡啶(5ml)中的攪拌溶液中加入過量的異氰酸三甲基矽酯，然後將反應物在室溫下攪拌16h。將反應物傾入到2MHCl(水溶液)(20ml)中，然後用DCM(2×20ml)萃取。合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。粗產物經徑向色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到為固體的標題化合物(6mg)。δH(DMSO-d6)8.78(1H，s)，7.8-7.55(5H，m)，7.5-7.4(6H，m)，6.48(1H，d，J10Hz)，6.32(2H，bs)。LCMS(ES+)362(M+H)+。實施例981-乙基-3-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)-脲按照對於實施例97的化合物描述的方法，從實施例81的化合物鹽酸鹽和異氰酸乙酯製備標題化合物，得到為固體的產物(24mg)。δH(DMSO-d6)8.59(1H，s)，7.8-7.4(11H，m)，6.67(1H，t，J5Hz)，6.38(1H，d，J10Hz)，3.1-2.9(2H，m)，0.97(3H，t，J7Hz)。LCMS(ES+)390(M+H)+。實施例991-(2-羥基乙基)-3-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-基)-脲向實施例81的化合物一鹽酸鹽(177mg，0.5mmol)在無水DCM中的攪拌懸浮液中加入光氣(0.26ml1.93的甲苯溶液，0.5mmol)，再加入三乙胺(101mg，1.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌1h，然後加入更多的三乙胺(51mg，0.5mmol)和乙醇胺(31mg，0.5mmol)。將反應物再攪拌1小時，然後傾入到飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)中。產物用DCM(2×20ml)萃取，合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。粗產物經徑向色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到為固體的標題化合物(34mg)。δH(DMSO-d6)8.84(1H，s)，7.8-7.3(11H，m)，6.85(1H，t，J5Hz)，6.41(1H，d，J10Hz)，4.69(1H，t，J5Hz)，3.4-3.2(2H，m)，3.1-2.9(2H，m)。LCMS(ES+)406(M+H)+。實施例1006-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-磺酸甲醯胺向中間體13(32mg，0.085mmol)的DCM(5m1)溶液中加入甲胺(40％的水溶液，0.17mmol，0.1ml)，然後將反應物在室溫下攪拌18h。讓反應物在DCM和飽和NaHCO3(水溶液)之間分配，DCM層經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物經柱色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到為灰白色固體的標題化合物(10mg)。δH(CDCl3)7.71(2H，dt，J8.5，1.8Hz)，7.73(1H，d，J9.6Hz)，7.48-7.62(5H，m)，7.40(2H，m)，6.86(1H，s)，6.63(1H，d，J9.6Hz)，4.41(1H，q，J5.3Hz)，2.68(3H，d，J5.3Hz)。LCMS(ES+)RT3.14分鐘，397(M+H)+。實施例1016-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-磺酸吡咯烷醯胺按照對於實施例100的化合物描述的方法，從中間體13(18mg)和吡咯烷(0.1ml)製備標題化合物，得到灰白色固體產物(4mg)。δH(CDCl3)7.89(2H，m)，7.74(1H，d，J9.6Hz)，7.48-7.60(5H，m)，7.40(2H，m)，6.87(1H，s)，6.64(1H，d，J9.6Hz)，3.24(4H，m)，1.77(4H，m)。LCMS(ES+)RT3.47分鐘，437(M+H)+。實施例1027-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶將實施例92的化合物(91mg，0.18mmol)溶於二噁烷(1ml)，然後加入4MHCl(水溶液)(1ml)，將混合物在回流下加熱48h。讓反應物在2MNaOH(水溶液)和THF之間分配，將合併的THF層乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。粗產物經柱色譜純化(矽膠，0-10％MeOH的EtOAc溶液)，得到為灰白色固體的標題化合物(73mg，94％)。δH(CDCl3)7.74(1H，d，J9.6Hz)，7.33-7.28(7H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.75(1H，s)，6.58(1H，d，J9.6Hz)，4.12(2H，t，J5.7Hz)，3.76-3.67(4H，m)，2.78(2H，t，J5.7Hz)，2.56-2.52(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.46分鐘，433(M+H)+。實施例1037-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸將實施例92的化合物(230mg，0.46mmol)、氫氧化鈉(91mg，2.28mmol)和EtOH(5ml)的混合物在回流下加熱18h。真空除去EtOH，殘餘物用2MHCl(水溶液)(2ml)處理，得到白色固體。反應物用水稀釋，然後冷凍乾燥。所得的固體用異丙醇萃取，真空濃縮萃取液，得到為白色固體的標題化合物(97mg)，δH(DMSO-d6)7.62-7.37(8Hm)，7.21-7.16(2H，m)，6.50(1H，J9.6Hz)，4.20(2H，t，J5.7Hz)，3.62-3.59(4H，m)，2.76(2H，t，J5.7Hz)，2.54-2.51(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.35分鐘，477(M+H)+。實施例1047-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺向實施例103的化合物(120mg，0.25mmol)在無水DMF(3ml)中的懸浮液中加入1，1′-羰基二咪唑(41mg)，然後將反應物攪拌1h。再一次性加入1，1′-羰基二咪唑(5mg)，將反應物攪拌30分鐘，然後加入氨水(1.5ml25％溶液)。將反應物攪拌2h，然後用水(20ml)稀釋。產物用EtOAc(2×15ml)萃取，合併的有機萃取液用水(×2)、鹽水(×2)洗滌並經MgSO4乾燥。真空除去溶劑，得到為固體的標題化合物(128mg)。δH(CDCl3)7.52-7.49(3H，m)，7.40-7.18(5H，m)，7.10-7.00(2H，m)，6.51(1H，d，J9.6Hz)，5.34(2H，bs)，4.12(2H，t，J5.7Hz)，3.71-3.67(4H，m)，2.79(2H，t，J5.7Hz)，2.56-2.53(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.28分鐘，476(M+H)+。實施例1057-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈向實施例104的化合物(128mg，0.27mmol)的無水DCM(1.5ml)溶液中加入吡啶(44μl，0.54mmol)，再加入三氟乙酸酐(46μl，0.32mmol)。TLC顯示反應在5分鐘後完成，然後反應物用DCM(20ml)稀釋，用2MNaOH(水溶液)(20ml)洗滌。分離DCM層，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。將所得殘餘物與甲苯(2×15ml)一起共蒸發，得到為固體的標題化合物(73mg)。δH(CDCl3)7.62(1H，d，J9.7Hz)，7.51-7.45(5H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.62(1H，d，J9.7Hz)，4.14(2H，t，J5.6Hz)，3.71-3.68(4H，m)，2.81(2H，t，J5.6Hz)，2.58-2.54(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.47分鐘，458(M+H)+。實施例1067-[4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實施例89的化合物(680mg，1.74mmol)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基甲基對甲苯磺酸酯(600mg，2.09mmol)和碳酸銫(680mg，2.09mmol)在DMF(3ml)中的混合物於80℃加熱18h。讓反應混合物冷卻，然後在DCM(30ml)和水(30ml)之間分配。水層用DCM(10ml)萃取兩次，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經柱色譜純化(矽膠，10-15％EtOAc的DCM)，得到為白色固體的7-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基甲氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(474mg，54％)。δH(CDCl3)7.52-7.43(8H，m)，7.25-7.20(2H，m)，6.67(1H，d，J9.6Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.32-4.01(5H，m)，1.58(3H，s)，1.51(3H，s)，1.22(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.99分鐘，505(M+H)+。將該中間體(450mg)溶於EtOH(10ml)，加入催化量的Dowex_50WX4-200樹脂的H+形式，再加入水(1ml)。將反應物於50℃加熱過夜，然後用EtOH(10ml)稀釋並趁熱過濾，以除去Dowex_樹脂。真空濃縮濾液，得到為灰白色固體的標題化合物(388mg)。δH(CDCl3)7.60-7.38(8H，m)，7.27-7.24(2H，m)，6.72(1H，d，J9.6Hz)，6.30-4.23(5H，m)，4.03-3.89(2H，m)，1.26(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.18分鐘，488(M+Na)+，466(M+H)+。實施例1077-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺向實施例91的化合物(134mg，0.27mmol)在EtOH(0.5ml)和水(0.73ml)中的溶液中加入氫氧化鈉(0.27ml1M溶液，0.27mmol)，將混合物在回流下加熱5h。將反應物冷凍乾燥，得到為固體的7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸。LCMS(ES+)RT2.34分鐘，472(M+H)+。將該化合物溶於DMF(2ml)中，然後加入亞硫醯氯(30μl，0.405mmol)，將反應物在室溫下攪拌5分鐘。加入氨水(2ml25％溶液)，然後將反應物攪拌30分鐘。反應物用水(20ml)稀釋，用EtOAc(3×30ml)萃取。合併的EtOAc萃取液用水(2×10ml)、鹽水(20ml)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到為固體的標題化合物(104mg，82％)。δH(CDCl3)7.52-7.48(3H，m)，7.37-7.33(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.20-7.18(1H，m)，7.01-6.96(3H，m)，6.90-6.88(2H，m)，6.50(1H，d，J9.6Hz)，4.23-4.20(4H，m)，2.42(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.28分鐘，471(M+H)+。實施例1087-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈向實施例107的化合物(93mg，0.20mmol)和吡啶(32μl，0.4mmol)在DCM(1ml)中的懸浮液中加入三氟乙酸酐(34μl，0.24mmol)，然後將反應物在室溫下攪拌30分鐘。再加入60μl三氟乙酸酐，將反應物攪拌18h，然後用DCM(10ml)和THF(5ml)稀釋。混合物用2MNaOH(水溶液)、鹽水洗滌，分離有機層並經MgSO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物經柱色譜純化(矽膠，2-5％MeOH的DCM)，得到為固體的標題化合物(60mg，67％)。δH(CDCl3)7.62(1H，d，J9.7Hz)，7.51-7.44(5H，m)，7.30-7.27(2H，m)，7.01-6.98(2H，m)，6.89(2H，d，J0.9Hz)，6.61(1H，d，J9.7Hz)，4.30-4.20(4H，m)，2.43(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.46分鐘，453(M+H)+。實施例1097-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶向實施例91的化合物(60mg，0.12mmol)的二噁烷(1ml)溶液中加入4MHCl(水溶液)(1ml)，然後將混合物在回流下加熱48h。反應物用2MNaOH(水溶液)(5ml)稀釋，用DCM(2×10ml)萃取。將合併的DCM萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。所得的固體在真空爐中於60℃乾燥，得到標題化合物(32mg，62％)。δH(CDCl3)7.76(1H，d，J9.6Hz)，7.42-7.30(6H，m)，7.00-6.92(4H，m)，6.76(1H，s)，6.58(1H，d，J9.6Hz)，4.26-4.20(4H，m)，2.46(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.48分鐘，428(M+H)+。實施例1107-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向實施例88的化合物(130mg，0.32mmol)在THF(2ml)中的懸浮液中加入NaH(14mg60％油分散體，0.35mmol)。加入DMF(0.5ml)，以增加溶解度，然後將反應物攪拌1h。向在冰浴中冷卻的反應混合物中加入亞硫醯氯(25μl，0.35mmol)。將混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然後反應物用水(20ml)猝滅，用NaHCO3(水溶液)鹼化。將產物萃取到DCM(2×15ml)中，合併的DCM層經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到7-(4-氯甲基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。LCMS(ES+)RT3.97分鐘，424(M+H)+。向該化合物的DMF(1ml)溶液中加入2-甲基咪唑(13mg，0.16mmol)和碳酸銫(52mg，0.16mmol)，然後將混合物於80℃加熱3h。真空除去DMF，殘餘物經柱色譜純化(矽膠，40-100％EtOAc的異己烷，然後5％MeOH的DCM)以及質量定向hplc(massdirectedhplc)純化，得到為固體的標題化合物(3mg)。δH(MeOH-d4)7.47-7.27(10H，m)，7.06(1H，d，J1.4Hz)，6.82(1H，d，J1.4Hz)，6.50(1H，d，J9.6Hz)，5.26(2H，s)，4.00(2H，q，J7.1Hz)，2.28(3H，s)，0.99(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.53分鐘，470(M+H)+。實施例1117-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向一個烘乾燒瓶中按順序加入4-溴苯基硼酸(4.2g，20.88mmol)、DCM(100ml)、吡啶(1.7ml)、中間體14(3.5g，10.44mmol)、乙酸銅(II)(3.8g，20.88mmol)和吡啶-N-氧化物(992mg)。將反應物在隔離水分的情況下於室溫攪拌7天。再分別加入等當量的Cu(OAc)2、吡啶-N-氧化物和吡啶，將反應物攪拌20h。然後反應物用DCM(100ml)稀釋，用2MHCl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物經矽膠色譜純化(0-3％THF的DCM)，得到為灰白色固體的標題化合物(1.03g)。LCMS(ES+)RT4.13分鐘，489(M+H)+。實施例1123-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽按照對於實施例58的化合物描述的類似方法，從實施例111的化合物(1.0g，2.04mmol)和N-甲基哌嗪(230μl，2.45mmol)製備標題化合物。粗產物經柱色譜純化(矽膠，1％NH3(水溶液)10％MeOH90％DCM)，得到黃色固體產物(320mg)。將該固體溶於DCM中，然後用4MHCl(水溶液)處理。真空除去溶劑，將殘餘物再溶於熱DCM中。讓溶液冷卻，通過過濾收集所得固體，得到為灰白色固體的標題化合物(310mg)。δH(DMSO-d6)7.66-7.52(5H，m)，7.39-7.33(3H，m)，6.67(1H，d，J9.6Hz)，4.10(2H，q，J3.1Hz)，3.50-3.10(8H，m)，2.94(3H，s)，1.19(3H，q，J3.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.57分鐘，510(M+H)+。實施例1133-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶向實施例112的化合物(310mg，0.61mmol)的二噁烷(35ml)溶液中加入4MHCl(水溶液)(20ml)，然後將混合物在回流下加熱18h。反應一直沒有完成，因此加入幾滴濃鹽酸並繼續回流5h。反應物用飽和Na2CO3(水溶液)猝滅，用DCM(×3)萃取。將合併的DCM萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。粗產物含有少量的殘留的酯原料。因此，將產物溶於EtOH(15ml)中，與NaOH(50mg)一起在回流下加熱16h。真空除去溶劑，讓殘餘物在DCM和飽和Na2CO3(水溶液)之間分配。DCM層用Na2CO3(水溶液)(×3)洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮，得到為灰白色固體的純標題化合物(280mg)。δH(DMSO-d6)8.10-7.95(2H，m)，7.86(1H，dt，J9.5，2.6Hz)，7.74-7.63(4H，m)，7.55-7.52(2H，m)，6.92(1H，d，J9.5Hz)，3.72-3.67(8H，m)，2.67(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.47分鐘，438(M+H)+。實施例1141，4-二苯基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-酮將中間體17(230mg，1.1mmol)、乙酸銅(II)(22mg，0.11mmol)、吡啶-N-氧化物(209mg，3.3mmol)和苯基硼酸(344mg，2.2mmol)懸浮於DCM(5ml)中，用吡啶(0.33ml，3.3mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，再加入乙酸銅(II)(415mg，2.08mmol)，然後將反應物再攪拌4小時。反應混合物用DCM稀釋，用氯化銨溶液洗滌，分離，乾燥並真空濃縮。經色譜純化(乙酸乙酯-矽膠)，得到標題化合物。δH(DMSO-d6)7.75(1H，d，J9.6Hz)，7.57-7.34(11H，m)，6.20(1H，d，J9.6Hz)，5.66(1H，dd，J0.6，3.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.278分鐘，287(M+H)+。實施例1154-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-酮按照對於實施例114的化合物描述的方法，從4-甲氧基苯基硼酸和中間體17製備標題化合物。δH(DMSO-d6)7.01(1H，d，J9.6Hz)，7.8-7.6(6H，m)，7.49(1H，d，J8.9Hz)，7.27(1H，d，J8.9Hz)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，5.91(1H，d，J2.8Hz)，4.01(3H，s)。LCMS(ES+)RT3.299分鐘，317(M+H)+。實施例1166-氧代-3-苯基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氫-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向中間體4(200mg，0.67mmol)的DMF(5ml)溶液中於0℃加入氫化鈉(60mg，1.5mmol，60％礦物油分散體)，然後將溶液攪拌5分鐘。加入3-(溴甲基)-吡啶(202mg，0.8mmol)，然後將反應物於65℃加熱18小時。將反應物傾入到飽和氯化銨溶液中，水相用EtOAc(×3)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾並真空除去溶劑。經柱色譜純化(矽膠，20％THF的DCM)，得到為灰白色固體的標題產物(110mg)。δH(CDCl3)9.00-8.25(2H，bm)，7.76(1H，d，J7.8Hz)，7.40-7.35(3H，m)，7.32(1H，d，J9.2Hz)，7.26-7.18(3H，m)，6.51(1H，d，J9.2Hz)，5.33(2H，s)，4.11(2H，q，J7.1Hz)，1.09(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.25分鐘，391(M+H)+。實施例1177-(1-苄氧羰基-哌啶-4-基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯向中間體4(1.0g，3.35mmol)的DMF(10ml)溶液中於0℃加入氫化鈉(160mg，4.0mmol，60％礦物油分散體)，然後將溶液攪拌5分鐘。加入N-苄氧羰基-4-溴甲基哌啶(1g，4mmol)，然後將反應物於65℃加熱18小時。將反應物傾入到飽和氯化銨溶液中，水相用EtOAc(×3)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾並真空除去溶劑。經柱色譜純化(矽膠，0-15％EtOAc的DCM)，得到為灰白色固體的標題產物(410mg)。δH(CDCl3)7.40-7.36(3H，m)，7.30-7.23(8H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，5.06(2H，s)，4.28-3.80(4H，bm)，4.13(2H，q，J7.0Hz)，2.80(2H，m)，2.26(1H，m)，1.70(2H，m)，1.42(2H，m)，1.12(3H，t，J7.0Hz)。LCMS(ES+)RT4.24分鐘，531(M+H)+。實施例1186-氧代-3-苯基-7-哌啶-4-基甲基-6，7-二氫-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實施例117的化合物(400mg)溶於EtOH(20ml)中，然後加入10％披鈀碳(40mg)。施加氫氣壓(1大氣壓)，將反應物在環境溫度下攪拌18小時。將反應物過濾，真空除去溶劑，得到為白色固體的標題產物(210mg)。δH(CDCl3)7.50-7.45(3H，m)，7.28-7.20(3H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，4.12(2H，q，J7.1Hz)，3.98(2H，d，J7.4Hz)，3.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.18(1H，m)，1.60(2H，m)，1.30(2H，m)，1.11(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.43分鐘，397(M+H)+。實施例1197-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫-噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實施例118的化合物(104mg，0.26mmol)溶於DCM(5ml)和三乙胺(73μl)，然後加入甲磺醯氯(40μl，0.28mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌18小時。反應物用鹽水稀釋，用DCM(×3)萃取。有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。將反應物過濾並真空除去溶劑，得到為白色固體的標題產物(120mg)。δH(CDCl3)7.45-7.30(3H，m)，7.27-7.10(3H，m)，6.43(1H，d，J9.4Hz)，4.12(2H，q，J7.1Hz)，4.02(2H，d，J7.2Hz)，3.75(2H，m)，2.70(3H，s)，2.61(2H，m)，2.20(1H，m)，1.82(2H，m)，1.55(2H，m)，1.12(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.55分鐘，475(M+H)+。實施例1207-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯在室溫下，將氫化鈉(440mg60％礦物油懸浮液，11mmol)分批加入到中間體4(2.99g，10mmol)的DMF(50ml)懸浮液中，然後加入1-氟-2-硝基苯(1.48ml，15mmol)，將混合物於80℃加熱4天。反應物用幾滴水猝滅並真空除去溶劑。經矽膠柱色譜純化(DCM至5％MeOH的DCM，然後在2％THF的DCM中)，得到為黃色固體的標題化合物(807mg，19％)。δH(DMSO-d6)8.44(1H，dd，J1.3，8.2Hz)，8.17-8.08(2H，m)，8.03-7.98(1H，m)，7.61-7.57(4H，m)，7.53-7.50(2H，m)，6.62(1H，d，J9.7Hz)，4.14(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J，7.1Hz).)。LCMS(ES+)RT3.748分鐘，421.0(M+H)+。實施例1217-(2-氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將實施例120的化合物(455mg，1.08mmol)和披鈀碳(10％Pdwt/wt，90mg)在EtOH(20ml)中的混合物在氫氣氛(氣球)下攪拌45h。濾出催化劑並真空濃縮濾液。經矽膠柱色譜純化(3％-5％THF的DCM)，得到為淺黃色固體的標題化合物(257mg，61％)。δH(DMSO-D6)7.59-7.52(3H，m)，7.48-7.44(3H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.16(1H，dd，J1.5，7.8Hz)，6.98(1H，dd，J1.2，8.2Hz)，6.77-6.73(1H，m)，6.59(1H，d，J9.6Hz)，5.33(2H，brs)，4.12(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz).)。LCMS(ES+)RT3.581分鐘，391.0(M+H)+。實施例1227-(2-乙基氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯按照實施例121的方法，採用較長的反應時間，得自實施例120的化合物。白色固體。δH(DMSO-d6)7.60-7.54(3H，m)，7.50-7.45(3H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.18(1H，dd，J1.5，7.7Hz)，6.93(1H，d，J7.7Hz)，6.79-6.75(1H，m)，6.59(1H，d，J9.6Hz)，5.47(1H，t，J5.8Hz)，4.13(2H，q，J6.9Hz)，3.18(2H，qn，J6.7Hz)，1.13(3H，t，J7.0Hz)，1.11(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.947分鐘，419.1(M+H)+。實施例1237-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸將實施例120的化合物(150mg，0.357mmol)和氫氧化鋰一水合物(30mg，0.714mmol)在二噁烷(3ml)和水(3ml)中的混合物在回流下加熱1.5h。真空除去二噁烷，將含水殘餘物酸化(2MHCl)，濾出沉澱並乾燥，得到為淺橙色固體的標題化合物(112mg，80％)。δH(DMSO-d6)13.06(1H，brs)，8.29(1H，dd，J1.3，8.2Hz)，8.02-7.93(2H，m)，7.88-7.84(1H，m)，7.46-7.35(6H，m)，6.46(1H，d，J9.7Hz)。LCMS(ES+)RT3.137分鐘，393.0(M+H)+。實施例1247-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺將實施例123的化合物(105mg，0.268mmol)和1，1′-羰基二咪唑(65mg，0.40mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入濃氨水溶液(1ml)，然後將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去揮發物，將殘餘物溶於DCM中，用2MHCl(水溶液)洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。經矽膠柱色譜純化(4％MeOH的DCM)，得到為黃色固體的標題化合物(42mg)。δH(DMSO-d6)8.28(1H，dd，J1.3，8.2Hz)，7.99(1H，dt，J1.4，7.8Hz)，7.92(1H，dd，J1.4，7.8Hz)，7.87-7.82(1H，m)，7.54-7.47(3H，m)，7.46-7.37(3H，m)，6.44(1H，d，J9.7Hz)，6.21(2H，vbr)。LCMS(ES+)RT2.997分鐘，392.0(M+H)+。實施例1257-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯將亞硝酸叔丁酯(0.145ml，1.22mmol)於0℃加入到氯化銅(II)(120mg，0.894mmol)在乙腈(10ml)中的懸浮液中。10分鐘後，加入實施例121的化合物(317mg，0.813mmol)的乙腈(5ml)溶液。將混合物於0℃攪拌30分鐘，然後升溫至室溫。真空除去溶劑，將殘餘物溶於DCM中，用HCl(2M)洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。經矽膠柱色譜純化(2％-3％THF的DCM)，得到為黃色固體的標題化合物(163mg，49％)。δH(DMSO-d6)7.91(1H，ddd，J1.7，7.7Hz)，7.86-7.83(1H，m)，7.78-7.70(2H，m)，7.60-7.57(4H，m)，7.53-7.49(2H，m)，6.66(1H，d，J9.7Hz)，4.13(2H，q，J7.1Hz)，1.11(3H，t，J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.944分鐘，410.0(M+H)+。實施例1267-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-羧酸按照實施例123的方法，得自實施例125的化合物。灰白色固體。δH(DMSO-d6)13.09(1H，brs)，7.86-7.82(1H，m)，7.78-7.76(1H，m)，7.71-7.64(2H，m)，7.52-7.41(6H，m)，6.58(1H，d，J，9.7Hz)。LCMS(ES+)RT3.247分鐘，381.9(M+H)+。實施例1277-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺將實施例126的化合物(125mg，0.328mmol)和1，1′-羰基二咪唑(80mg，0.49mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室溫下攪拌90分鐘。加入濃氨水溶液(0.5m1)，然後將混合物攪拌1h。真空除去揮發物。殘餘物用2MHCl(水溶液)處理，濾出所得固體並乾燥。經矽膠柱色譜純化(3％MeOH的DCM)，得到為淺褐色固體的標題化合物(105mg，84％)。δH(DMSO-d6)7.91-7.89(1H，m)，7.83-7.80(1H，m)，7.76-7.69(2H，m)，7.66-7.59(3H，m)，7.56-7.53(2H，m)，7.51(1H，d，J9.7Hz)，6.62(1H，d，J9.6Hz)，6.2(2H，brs)。LCMS(ES+)RT3.120分鐘，380.8(M+H)+。實施例1286-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-硫代甲醯胺將硫化氫通入實施例77的化合物(539mg，1.64mmol)在吡啶(10ml)和三乙胺(0.5ml)中的溶液中達30分鐘。讓反應物在室溫下靜置60h。然後將氮氣通入該混合物中，以確保吹掃出溶液中的H2S。該溶液用DCM稀釋，用水(×2)、2MHCl(水溶液)(×2)和鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗產物從DCM-己烷中重結晶，得到為固體的標題化合物(327mg，40％)。δH(DMSO-d6)9.70(1H，s)，7.70-7.47(9H，m)，7.45(2H，m)，7.38(1H，dJ9.6Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)。LCMS(ES+)RT3.33分鐘，385(M+Na)+，363(M+H)+。實施例1297-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-硫代甲醯胺向Lawesson試劑(26.3mg，0.065mmol)和實施例127的化合物(50mg，0.13mmol)的混合物中加入甲苯(10ml)，將反應物於110℃加熱1h。一次性再加入Lawesson試劑(52.6mg，0.13mmol)，將反應物加熱6.5h。反應物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。粗產物經柱色譜純化(矽膠，5-10％EtOAc的DCM)，得到為黃色固體的標題化合物(10mg，20％)。δH(MeOH-d4)7.67(1H，m)，7.58-7.46(7H，m)，7.40(3H，m)，6.48(1H，d，J9.6Hz)。LCMS(ES+)RT3.41分鐘，397(M+H)+。以下測定和動物模型可以用來證明本發明化合物的效力和選擇性。在每項測定中，測定每種試驗化合物的IC50值，並且該IC50值代表達到50％抑制所需的化合物濃度。製備供抑制劑測定用的活化人p38α人p38α的純化按照生產商的說明，讓添加了N-末端(His)6標誌的人p38α在受杆狀病毒感染的High-FiveTM細胞(Invitrogen)中表達。感染後72小時收穫細胞，並在含有1％(w/v)β-辛基葡糖苷和Complete，EDTA-FreeTM蛋白酶抑制劑(RocheMolecularBiochemicals)的磷酸緩衝鹽溶液(PBS)中裂解。裂解液以35000xg於4℃離心30分鐘，上清液加樣到NiNTATM柱(Qiagen)。通過含150mM咪唑的PBS洗脫結合的蛋白(在用含15mM咪唑的PBS洗滌之後)，然後直接加樣到HiTrapQTM柱(APBiotech)。用20倍柱體積、0-1MNaCl梯度洗脫結合的蛋白。等分含有(His)6-p38的流分，在其活化之前將其貯存於-70℃。含有GST-MKK6EE的裂解液的製備通過離心收穫表達組成型活化形式的與N-末端穀胱甘肽-S-轉移酶標誌融合的人MKK6(GST-MKK6EE)的大腸桿菌(E.coli)(BL21pLysS)並將其冷藏於-70℃。通過將細胞重懸於1/10培養體積的含有Complete，EDTA-FreeTM蛋白酶抑制劑的PBS中，然後在冰上超聲處理4×15秒，使細胞裂解。通過以35,000xg離心去除細胞碎片，將所得的上清液等分後貯存於-70℃。(His)6-p38的活化在1mMβ-甘油磷酸、10mMMgCl2和9mMATP存在下，將0.45ml純化(His)6-p38與50μl含有GST-MKK6EE的裂解液一起於23℃孵育30分鐘。通過質譜法檢測(His)6-p38的雙重磷酸化形式，監測活化程度，該形式通常包含大於90％的最終(His)6-p38製備物。然後將活化(His)6-p38在PBS中稀釋10倍，再次採用上述方法進行純化。運用A280，0.1％＝1.2，在280nm的UV吸光度測量純化的活化(His)6-p38的濃度，製備物等分後貯存於-70℃，直到將其用於抑制劑測定。p38抑制測定生物素化髓鞘鹼性蛋白(MBP)磷酸化的抑制採用基於DELFIA的形式，測量生物素化MBP的p38催化的磷酸化作用的抑制情況。在包含20mMHEPES(pH7.4)、5mMMgCl2和3mMDTT的緩衝液中進行所述測定。對於典型的IC50測定，將生物素化MBP(2.5μM)在下述條件下與活化gst-p38(10nM)和ATP(1μM)一起孵育在室溫下，在鏈黴抗生物素蛋白包被的微量滴定板中，在一定濃度範圍的抑制劑(DMSO的終濃度為2％)存在下。15分鐘後，通過加入EDTA(75mM)終止反應。用Tris緩衝鹽溶液(TBS)洗滌微量滴定板，然後加入100μl抗磷酸MBP抗體(小鼠)以及銪標記的抗小鼠IgG抗體。在室溫下，1小時後，該板再次用TBS洗滌，然後加入Enhancement溶液(PerkinElmerWallac)。在室溫下，再過15分鐘後，進行螢光測量。根據Log10抑制劑濃度(x-軸)與在不存在抑制劑的情況下由對照樣品產生的螢光的抑制百分率(y-軸)的曲線圖，確定IC50值。人外周血單核細胞的純化從正常健康志願者中分離出外周血單核細胞(PBMC)。通過靜脈穿刺採集全血，將其裝入肝素化vacutainers(BectonDickinson)中，用RPMI1640(Gibco，UK)按1∶4對其進行稀釋，然後在Ficoll-paque梯度(Amersham-PharmaciaBiotech，UK)內以400g離心35分鐘。取出界面上的細胞，洗滌一次，然後低速離心(250g)，以去除血小板。然後將細胞重懸於含有10％FCS、100單位/m1青黴素、50μg/ml鏈黴素和2mM穀氨醯胺的DMEM(Gibco，UK)中。抑制劑稀釋液抑制劑貯備液(20mM)作為在DMSO中的冷凍溶液(-20℃)保存。在DMSO中對抑制劑進行連續稀釋，作為250倍濃貯備液。將抑制劑在組織培養基中以1∶250稀釋，預先升溫至37℃，然後轉移到含有PBMC的板中。將PBMC和抑制劑一起孵育30分鐘，然後加入LPS。按照不同的方案製備用於全血測定的抑制劑。採用同一貯備液，在DMSO中對抑制劑進行連續稀釋。然後將抑制劑以1∶500直接稀釋到1μl體積的全血中。將抑制劑與全血一起孵育30分鐘，然後加入LPS。PBMC的LPS刺激將PBMC以2×105細胞/孔的密度重懸於平底96孔組織培養處理板中。在加入抑制劑之後，用最適劑量的LPS(大腸桿菌菌株B5055，Sigma，終濃度為1μg/ml)刺激細胞，然後在5％CO2/95％空氣下於37℃孵育18小時。通過夾心ELISA(BioSource#CHC1751)，測量無細胞上清液中的TNF-α水平。全血的LPS刺激通過靜脈穿刺採集全血，將其裝入肝素化vacutainers(BectonDickinson)中，向24孔組織培養處理板的各孔中加入500μl等分血樣。在加入抑制劑後，用最適劑量的LPS(大腸桿菌菌株B5055，Sigma，終濃度為1μg/ml)刺激細胞，然後沒有CO2的情況下於37℃孵育18小時。通過夾心ELISA(BioSource#CHC1751)，測量無細胞上清液中的TNF-α水平。大鼠LPS誘導的TNF釋放雄性Lewis大鼠(180-200g)用異氟烷麻醉，然後靜脈內注射0.5ml含LPS*的無菌鹽水。90分鐘後，採血，裝入EDTA試管中，用於製備血漿樣品。將血漿貯存於-70℃，直到用市售ELISA分析TNFα。大鼠CIA雌性Lewis大鼠(180-200g)用異氟烷麻醉，然後在尾的基部皮內注射2×100μl含有4mg/ml牛膠原蛋白II的0.01M乙酸的乳劑和弗氏不完全佐劑(比率為1∶1)，進行免疫。致敏後約13天開始發生多關節炎。該病主要發生在踝關節，並且可通過器官充滿度測量法進行定量。結果以規定時間內的爪體積的變化表示。在所述p38抑制劑測定中，本發明化合物的IC50值約為30μM和30μM以下。更多的活性化合物的IC50值約為500nM和500nM以下。本發明的化合物顯然是有效的p38激酶抑制劑、尤其是p38a激酶抑制劑。權利要求1.一種式(1a)化合物或式(1b)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團或取代的N原子；每個Y獨立地為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為氫原子或任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團；所述化合物用於預防或治療p38激酶介導的疾病或障礙。2.一種權利要求1的化合物，所述化合物用於預防或治療細胞因子介導的疾病或障礙。3.一種權利要求1的化合物，所述化合物用於預防或治療免疫性疾病或炎性疾病。4.一種權利要求1的化合物，所述化合物用於預防或治療類風溼性關節炎。5.一種權利要求1的化合物在用於製備預防或治療權利要求1-5的疾病或障礙的藥物中的用途。6.一種式(1a)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；X為-O-或-S-原子或-NH-基團或取代的N原子；Y為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為氫原子或任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團。7.一種權利要求6的化合物，其中Cy1為任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團。8.一種權利要求6或權利要求7的化合物，其中X為-O-或-S-原子。9.一種式(1b)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基團；Ra、Rb和Rc各自獨立地為氫原子或任選取代的C1-6烷基；每個Y獨立地為N原子或CH基團或取代的C原子；n為0或整數1；Alk1為任選取代的脂族鏈或雜脂族鏈L1為一個共價鍵或連接原子或基團；Cy1為氫原子或任選取代的環脂族基團、多環脂族基團、雜環脂族基團、多雜環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團；Ar為任選取代的芳族基團或雜芳族基團；條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1c)化合物，其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，n為整數1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CCl-、-CH2CC-或-CF2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，n為整數1，且Alk1為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-鏈，則Cy1不為氫原子；或者其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為環丙基；或者其中每個Y為N原子或CH基團，Ar為2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1為一個共價鍵，且n為0，則Cy1不為氫原子；並且再一條件是如果所述式(1b)化合物為一種式(1d)化合物，其中L1為一個共價鍵，n為整數1，且Alk1為-CH2-鏈，則Ar不為3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基或2-氯-4-三氟甲基苯基。10.一種權利要求6-9中任一項的化合物，其中Cy1為任選取代的環脂族基團、芳族基團或雜芳族基團。11.一種權利要求10的化合物，其中Cy1為任選取代的苯基。12.一種權利要求6-11中任一項的化合物，其中Ar為任選取代的苯基或者5元或6元單環雜芳族基團。13.一種權利要求12的化合物，其中Ar為任選取代的苯基。14.一種權利要求6-13中任一項的化合物，其中Ra為氫原子或甲基。15.一種權利要求6-14中任一項的化合物，其中L1為一個共價鍵或-O-或-S-原子或者其中R2為氫原子或直鏈或支鏈烷基的-N(R2)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-基團。16.一種權利要求15的化合物，其中L1為一個共價鍵。17.一種權利要求6-16中任一項的化合物，其中n為0。18.一種權利要求6-17中任一項的化合物，其中每個Y為CH基團或取代的C原子。19.一種權利要求6-18中任一項的化合物，其中虛線代表一個鍵，而A為-C(Rb)＝基團。20.一種權利要求19的化合物，其中Rb為氫原子。21.一種化合物，所述化合物是6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；7-環丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；3-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；6-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲醯胺；6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲腈；3，7-二苯基噻吩並[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮；3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；1，4-二苯基-1，4-二氫-吡咯並[3，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氫噻吩並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；和它們的鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物。22.一種藥用組合物，所述組合物包含一種依照權利要求6-21中任一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。全文摘要描述了式(1a)化合物和式(1b)化合物、及其鹽、溶劑合物、水合物和N－氧化物，其中虛線代表一個任選的鍵；A為－N＝原子或－N(R文檔編號A61P37/02GK1604901SQ02825094公開日2005年4月6日申請日期2002年10月16日優先權日2001年10月16日發明者J·M·達維斯,D·C·布羅金斯,B·J·朗哈姆申請人:細胞技術研究及開發有限公司