磷脂酶a的製作方法

2023-09-21 22:27:55 7

專利名稱：磷脂酶a的製作方法
本申請為1997年8月26日申請的申請序列號08/918,400的部分繼續，後一申請為1996年8月26日申請的申請序列號80/703,115的繼續。發明背景本發明涉及各種磷脂酶、特別是磷脂酶A2的活性的化學抑制劑。
白三烯和前列腺素是炎症的重要介質。白三烯將炎性細胞諸如嗜中性粒細胞募集至發炎部位，促進這些細胞外滲並刺激損害該組織的過氧化物和蛋白酶的釋放。白三烯在氣喘經歷的過敏反應中也起病理生理作用[參見B.Samuelson等，Science,237:1171-76(1987)]。前列腺素通過增加血流並因此增加白細胞浸潤到發炎部位而加重炎症。前列腺素也加重由刺激物誘導的疼痛反應。
前列腺素和白三烯不穩定，並不在細胞中貯藏，而是對刺激物應答而由花生四烯酸合成[W.L.Smith,Biochem.J.,259:315-324(1989)]。前列腺素通過COX-1和COX-2酶的作用由花生四烯酸產生。花生四烯酸也是導致產生白三烯的不同的酶途徑的底物。
磷脂酶A2酶(下文為PLA2)由膜磷脂sn-2位釋放送入這兩種不同炎症途徑的花生四烯酸。人們認為PLA2催化的反應代表脂質介導的炎性前列腺素和白三烯生物合成和產生過程中的限速步驟。當PLA2的磷脂底物屬於sn-1位具有醚鍵的磷脂醯膽鹼類時，所產生的溶血磷脂是血小板激活因子(下文為PAF)的直接前體，這是炎症的另一種有效介質[S.I.Wasserman,Hospital Practice,15:49-58(1988)]。
大多數抗炎治療的焦點集中於防止由這些不同的途徑產生前列腺素或白三烯，但並不都集中於此。例如，布洛芬、阿斯匹林和吲哚美辛均是抑制COX-1/COX-2產生前列腺素的NSAID，但對其它途徑中由花生四烯酸炎性產生白三烯無效應。相反，齊留通僅抑制花生四烯酸轉化為白三烯的途徑，而不影響前列腺素的產生。這些廣泛使用的抗炎藥中沒有一個影響PAF的產生。
因此，已經提出將對PLA2活性的直接抑制作為治療劑的有用機制，即幹擾所述炎症反應。[參見例如J.Chang等，Biochem.Pharmacol.,36:2429-2436(1987)]。
對於特徵在於存在已測序的分泌信號並最終由細胞分泌的PLA2酶家族已經進行了測序和結構確定。這些分泌的PLA2的分子量約14kD，含有7個活性所必需的二硫鍵。在哺乳動物胰腺、蜂毒和各種蛇毒中大量發現這些PLA2[參見例如上述引用的Chang等的參考文獻13-15；和E.A.Dennis,Drug Devel.Res.,10:205-220(1987)]。然而，人們認為該胰腺酶起消化作用，因此在必須密切調節其產生的炎性介質的產生中應該不重要。
已經確定了第一種人非胰腺PLA2的一級結構。這種非胰腺PLA2發現於血小板、滑液和脾中，也是一種分泌酶。該酶是上述家族的一員。[參見J.J.Seilhamer等，J.Biol.Chem.,264:5335-5338(1989)；R.M.Kramer等，J.Biol.Chem.,264:5768-5775(1989)；和A.Kando等，Biochem.Biophys.Res.Comm.,163:42-48(1989)]。然而，有疑問的是，該酶在前列腺素、白三烯和PAF的合成中是重要的，因為所述非胰腺PLA2是一種胞外蛋白，難以調節，並且這些化合物的生物合成途徑中的下一個酶是胞內蛋白。此外，有證據表明，PLA2受蛋白激酶C和G蛋白調節[R.Burch和J.Axelrod,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,84:6374-6378(1989)]，蛋白激酶C和G蛋白是胞質蛋白，必須作用於胞內蛋白。所述非胰腺PLA2不可能在細胞溶膠中起作用，因為高還原潛力將還原所述二硫鍵並使所述酶失活。
已經在名為RAW264.7的鼠巨噬細胞細胞系中鑑定了鼠PLA2。抗還原條件的2μmols/min/mg的比活據報導與約60kD的分子有關。然而，該蛋白未純化至均質。[參見C.C.Leslie等，Biochem.Biophys.Acta.,963:476-492(1988)]。以上引用的參考文獻涉及所述磷脂酶、特別是PLA2的功能的資料通過引用結合到本文中。
也已鑑定並克隆了胞質磷脂酶A2(下文為「cPLA2」)。參見美國專利第5,322,776和5,354,677號，這些專利如同整個提出一樣通過引用結合到本文中。這些專利的酶是胞內PLA2酶，由其天然來源純化或者以純化形式產生，在胞內起作用，對炎性刺激應答而產生花生四烯酸。
最好是由於已經鑑定出數種磷脂酶，因此最好是鑑定酶作用的化學抑制劑，所述抑制劑可以用來治療炎症，特別是前列腺素、白三烯和PAF的產生均需要抑制的病症。在本領域中仍需要鑑定這類抗炎藥，以用於治療多種疾病狀態。
發明概述本發明提供具有選自以下化學結構式的化合物或其藥學上可接受的鹽 和 其中A與任何其它基團無關，選自-CH2-和-CH2-CH2-；B與任何其它基團無關，選自-(CH2)n-、-(CH2O)n-、-(CH2S)n-、-(OCH2)n-、-(SCH2)n-、-(CH=CH)n-、-(C≡C)n-、-CON(R6)-、-N(R6)CO-、-O-、-S-和-N(R6)-；R1與任何其它R基團無關，選自-X-R6、-H、-OH、滷素、-CN、-NO2、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和取代的芳基；R2與任何其它R基團無關，選自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、鏈烯基和取代的芳基R3與任何其它R基團無關，選自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、鏈烯基和取代的芳基；R4與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-CONR6R7、-NO2、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、鏈烯基和取代的芳基；R5與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、-O(CH2)nR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-NO2、-COOH、-CONR6R7、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、取代的芳基、-CF3、-CF2CF3和 R6與任何其它R基團無關，選自-H、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和取代的芳基；R7與任何其它R基團無關，選自-H、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和取代的芳基；R8與任何其它R基團無關，選自C1-C3烷基、芳基和取代的芳基；R9與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、滷素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；R10與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、滷素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；W當包括在同一化合物中時每次獨立使用，選自-O-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-和-N(R6)-；X與其它任何基團無關，當包括在同一化合物中時每次獨立使用，選自-O-、-S-和-N(R6)-；Z與其它任何基團無關，當包括在同一化合物中時每次獨立使用，選自-CH2-、-O-、-S-、-N(R6)-、-CO-、-CON(R6)-和N(R6)CO-；m當包括在同一化合物中時每次獨立使用，為0-4的整數；且n與m無關，當包括在同一化合物中時每次獨立使用，為0-4的整數。
本發明化合物最好具有磷脂酶抑制活性。其它優選實施方案包括具有以下化學結構式的化合物 具有以下化學結構式的化合物 具有以下化學結構式的化合物 在特別優選的實施方案中，A為-CH2-，而R2為-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5。這些優選的化合物包括其中n為1,m為1,W為-S-且Z為-CO-的化合物；其中R5為-NHR6的化合物；其中R6為取代的芳基的化合物；和其中所述芳基用一個或多個獨立選自以下的取代基取代的化合物滷素、-CF3、-CF2CF3、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pCH3、-O(CH2)pCH3、-(CH2)pOH、-(CH2)pS(C6H6)、-(CH2)pCONH2和-CHR11COOH，其中R11選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、-(CH2)pOH和-O(CH2)pCH3，並且其中p為0-4的整數。其它優選的化合物包括其中R1選自-H和-OCH2(C6H6)、R3為-COR5、R5為-OCH2R6、而R6為取代的芳基的化合物。在特別優選的化合物中，所述芳基用一個或多個選自以下的取代基取代-CF3、-CF2CF3和-C(CH3)2CH2CH3。
在本發明的化合物中有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R1，獨立選自C1-C6烷基、-Z-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苯基、苄基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苄基、萘基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-萘基、嘧啶基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-嘧啶基，所述烷基、苯基、苄基、萘基和嘧啶基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；Z為O或S；n為0-3的整數；R2選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每種情況下，獨立選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前體是包含R3的部分或包含R3的部分的組合包括選自羧酸或下式部分的一個酸性基團 R5選自a)式L2-M2的部分；L2選自化學鍵或選自以下的橋連基團-(CH2)n-Z-、-(CH2)n-Z-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2選自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8和R9如上定義，並且可以在所述環或雙環上的任何位置被取代；或b)下式的部分 其中L3為化學鍵或選自以下的基團-CH2-、-CH2-Z-、-C(O)-、-O-、-S-或-(CH2)n-Z-(CH2)n-；M3選自-(CH2)n-C3-C5環烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 剛剛定義的該組的化合物中，優選的一個亞組包括其中核心分子為吲哚的化合物。在該吲哚組中有另一亞組，其中R1』和R2為氫，部分R3、R4、R5、R8、R9和R10、n、L1、L2、M1和M2如上定義。在該亞組中有另一優選組，其中R1在吲哚的5位。
在本發明化合物中也有下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-S-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R2選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每種情況下獨立選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4為式-L1-M1的部分或 L1選自化學鍵或選自以下的橋連基團-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為下式的部分 R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分的組合包括羧酸或下式的部分 R5為式-L2-M2的結構；L2選自化學鍵或選自以下的橋連基團-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2選自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8、R9和R10如上定義。
也優選具有以下結構的上述組的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 其中R4、R5、R8、R9和R10如權利要求19所定義。
在本發明化合物中也有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R1』獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接連接至所述吲哚環或通過-S-、-O-或-(CH2)n-橋連接至所述吲哚環的以下a)、b)或c)的環部分a)含一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉，所述6元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原予的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘(napthyridine)，所述雙環部分可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z為O或S；R6獨立選自以下相關成員H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，這些基團的苯基或苄基的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；
R7獨立選自以下相關成員-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基；或a)含一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C2-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉，所述6元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10個環原子且可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原子的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘，所述雙環部分可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n為0-3的整數，優選為1-3，更優選為1-2；R2選自H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；
R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C6環烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環烷基)，相關R3基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每種情況下，為獨立選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式-L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R8在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每種情況下獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 R11選自H、C1-C6低級烷基、C1-C6環烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的組合包括選自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5選自C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-環烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10環烷基或以下基團a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯並噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數，優選1-3，更優選1-2，Y為C3-C5環烷基或a)含一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或
b)含1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉，所述6元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10個環原子且可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原子的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘，所述雙環部分可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；d)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C獨立選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個基團可任選地被1-3個、最好1-2個選自以下的取代基取代H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
優選化合物包括具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接連接至所述吲哚環或通過-S-、-O-或-(CH2)n-橋連接至所述吲哚環的以下a)、b)或c)的環部分a)呋喃、吡咯或噻吩，它們可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)吡啶、嘧啶、哌啶或嗎啉，它們每個可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)苯並呋喃、吲哚、萘、嘌呤或喹啉，它們可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z為O或S；R6獨立選自以下相關成員H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，這些基團的苯基或苄基的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7獨立選自以下相關成員-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或嗎啉，這些基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n為0-3的整數，優選為1-3，更優選為1-2；R2選自H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5環烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環烷基)，相關R3基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每種情況下，獨立地選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R8在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每種情況下獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的組合包括選自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5選自C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-環烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯並噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 D為H、C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C獨立選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個基團可任選地被1-3個、最好1-2個選自以下的取代基取代H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
其它優選化合物包括具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C2-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或通過化學鍵連接至所述吲哚環或通過化學鍵合或-S-、-O-或-(CH2)n-橋連接至所述吲哚環的呋喃、吡咯或噻吩，所述苯基、苄基、呋喃、吡咯或噻吩環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C2-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或n為0-3的整數，優選1-3，更優選1-2；R2選自H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5環烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環烷基)，相關R3基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每種情況下，獨立地選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；
M1為-COOH或選自以下的部分 R8在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每種情況下獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的組合包括選自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5選自C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-環烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯並噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 D為H、C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C獨立選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個基團可任選地被1-3個、最好1-2個選自以下的取代基取代H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
本發明也提供抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予哺乳動物患者治療有效量的本發明化合物。也提供了治療炎症反應或病症的方法，包括給予哺乳動物患者治療有效量的本發明化合物，還提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本文所述的化合物的藥學上可接受的鹽也是本發明的部分，並可以用於實施本文所述的化合物和方法。附圖簡述

圖1-13描述了合成本發明化合物的流程。以下更加詳細地描述所描述的流程。優選實施方案的詳細描述本文所用的術語「芳基」和「取代的芳基」理解為包括單環特別包括5元和6元單環、芳環和雜芳環部分以及雙環芳環和雜芳環部分，特別包括9-10個環原子的雙環部分。其中，芳基理解為苯基環，包括在苯氧基、苄基、苄氧基、聯苯基和其它這類部分中發現的苯基環。本發明的芳基和雜芳基也包括以下基團a)含有一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑或噁噻唑；或b)含有1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉；或c)可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原子的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘。
本發明的「取代的芳基」包括可任選地被1-3個選自以下的取代基取代的這類部分滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-COOH或其酯、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH或它們的組合，諸如-CH2CF3、-NH(CH3)等。
一個優選亞組的如剛剛描述的可任選取代的這些基團，包括由苯、吡啶、萘或喹啉環形成的部分。進一步優選的基團包括呋喃、吡咯、噻吩、嘧啶和嗎啉環的基團。一組優選的芳族雙環基團包括苯並呋喃、吲哚、萘和喹啉環。
本文提及的烷基、鏈烯基和鏈炔基是指具有1-10個、最好1-6個碳原子的這類基團，可以為直鏈、支鏈或環狀。除非另有說明，否則這些基團最好是直鏈或支鏈的。本文的滷素理解為包括F、Cl、Br和I。
本發明的優選化合物公開於以下表Ⅰ-Ⅵ中。以下描述表Ⅰ-Ⅵ中所列化合物的合成方法。表中化合物編號對應於以下描述該特定化合物合成的實施例編號。
表Ⅰ-Ⅵ也報導了所列化合物在「LysoPC」測定和香豆素(Coumarine)測定(參見以下實施例88)中的數據。在表中的數據欄中，測定結果以「IC50」值報導，該值是化合物在這種測定中抑制50％磷脂酶酶活性的濃度。當沒有出現IC50值時，「NA」表示在相應的測定中未從這種化合物中檢測到抑制活性，空白框表示在本申請提交時在這種測定中沒有測試該化合物。
表1
表Ⅱ
表Ⅲ 表Ⅳ
表Ⅴ
表Ⅵ
也按照實施例89中所述的方法，在大鼠爪墊水腫實驗中，測試本發明化合物的體內活性。結果報導於表Ⅶ中。
表Ⅶ
本文所用的「磷脂酶活性」是指在磷脂代謝測定(最好是以下實施例88中所述的一個測定)中的陽性活性。當化合物在任何可利用的測定(最好是以下實施例88或89中所述的一個測定)中抑制磷脂酶(最好是cPLA2)活性時，則該化合物具有「磷脂酶抑制活性」。在優選的實施方案中，一種化合物具有(1)在LysoPC測定中IC50值低於約25μM，最好低於約6μM；(2)在所述囊泡測定中IC50值低於約50μM；(3)在PMN測定中IC50值低於約1μM；(4)在香豆素(Coumarine)測定中IC50值低於約15μM；和/或(5)在大鼠角叉藻聚糖誘導的爪墊水腫實驗中具有可檢測的活性(最好水腫減小至少約5％，更優選至少約10％，更優選至少約15％，最優選約20-30％)。
本發明化合物可用於抑制磷脂酶(最好是cPLA2)活性，並因此可用於「治療」(即治療、預防或緩解)炎症或炎症相關反應或病症(例如類風溼性關節炎、牛皮癬、哮喘、炎性腸病以及由前列腺素、白三烯或PAF介導的其它疾病)和其它病症，諸如骨質疏鬆、結腸炎、髓細胞白血病、糖尿病、消瘦和動脈粥樣硬化。
本發明包括使用本發明化合物的藥用組合物以及治療方法或應用。
本發明的化合物當與藥學上可接受的載體混合時可以用於藥用組合物中。這種組合物也可以含有(除本發明化合物和載體外)稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑和本領域熟知的其它物質。術語「藥學上可接受的」是指不幹擾所述活性組分生物活性效力的無毒物質。所述載體的特徵將取決於給藥途徑。所述藥用組合物還可以含有其它抗炎藥。這類額外的因子或藥物可以包括在所述藥用組合物中，以與本發明化合物一起產生協同效應，或儘可能減小本發明化合物引起的副作用。
本發明的藥用組合物可以為脂質體形式，其中本發明的化合物除與其它藥學上可接受的載體混合外，還與雙親性試劑諸如以聚集形式如膠束、不溶性單層、液晶或層狀多層存在的脂質在水溶液中混合。用於脂質體製劑的合適脂質包括但不限於甘油一酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、膽汁酸等。這類脂質體製劑的製備在本領域的技術水平內，如公開於美國專利第4,235,871號、美國專利第4,501,728號、美國專利第4,837,028號和美國專利第4,737,323號，所有這些專利均通過引用結合到本文中。
本文所用的術語「治療有效量」是指所述藥用組合物或方法的每種活性組分足以顯示出有意義的患者益處的量，即治療、治癒、預防或緩解炎症反應或病症、或提高這類病症的治療、治癒、預防或緩解率的量。當用於單獨給予的各個活性組分時，該術語是指所述單獨組分。當用於組合物時，該術語是指產生所述治療效應的、順序或同時聯合給予的所述活性組分的混合量。
在本發明治療方法或應用的實施中，將治療有效量的本發明化合物給予具有待治療病症的哺乳動物。按照本發明的方法單獨或聯合其它療法諸如使用其它抗炎藥、細胞因子、淋巴因子或其它造血因子的療法，給予本發明的化合物。當與一種或多種其它抗炎藥、細胞因子、淋巴因子或其它造血因子一起共同給予時，可以與所述其它抗炎藥、細胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶栓劑或抗血栓形成因子一起同時或順序給予本發明的化合物。如果順序給予，則主治醫師將決定本發明化合物聯合其它抗炎藥、細胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶栓劑或抗血栓形成因子給藥的合適順序。
在所述藥用組合物中使用的或實施本發明方法的本發明化合物的給予可以以多種常規方法進行，諸如口服、吸入或皮膚、皮下或靜脈內注射。
當將治療有效量的本發明化合物經口給予時，本發明化合物為片劑、膠囊、散劑、溶液或酏劑形式。當以片劑形式給予時，本發明的藥用組合物可以另外含有固體載體，諸如明膠或輔助劑。所述片劑、膠囊和散劑含有約5-95％的本發明化合物，最好是約25-90％的本發明化合物。當以液體形式給予時，可以加入液體載體，諸如水、石油、動物或植物來源的油諸如花生油、礦物油、豆油或芝麻油、或合成油。液體形式的所述藥用組合物還可以含有生理鹽水溶液、葡萄糖或其它糖溶液、或二醇諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。當以液體形式給予時，所述藥用組合物含有約0.5-90％(重量)的本發明化合物，最好是約1-50％的本發明化合物。
當經靜脈內、皮膚或皮下注射給予治療有效量的本發明化合物時，本發明的化合物將為無熱原的胃腸外可接受的水溶液形式。這類胃腸外可接受的、具有適當pH、等張性、穩定性等的蛋白溶液的製備在本領域技術範圍在內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射的優選的藥用組合物除含有本發明化合物外，還應該含有等滲溶媒，諸如氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、乳酸化Ringer氏注射液或本領域已知的其它溶媒。本發明的藥用組合物也可以含有穩定劑、防腐劑、緩衝劑、抗氧化劑或本領域技術人員已知的其它添加劑。
本發明藥用組合物中的本發明化合物的量將取決於待治療病症的性質和嚴重程度、以及所述患者經歷的先前療法的性質。主治醫師將最終確定用以治療個別患者的本發明化合物的量。最初，主治醫師將給予低劑量的本發明化合物並觀察患者的反應。可以給予更大劑量的本發明化合物直至獲得對於所述患者的最佳治療效應，此時不再增加劑量。設想了用以實施本發明方法的各種藥用組合物應含有約0.1μg至約100mg(優選約0.1mg至約50mg，更優選約1mg至約2mg)本發明化合物/kg體重。
採用本發明藥用組合物的靜脈內治療的持續時間將隨待治療疾病的嚴重程度和各個患者的病症和潛在的特應性反應而變化。設想了本發明化合物的每次應用持續時間的範圍為連續靜脈內給藥12-24小時。主治醫師最終確定採用本發明藥用組合物的靜脈內治療的合適持續時間。實施例1-87的合成方法本發明的化合物可以按照以下描述的方法製備。溫度為攝氏度。方法A以兩步將吲哚-2-羧酸乙酯轉化為醛Ⅱ於0℃使其在合適的溶劑諸如四氫呋喃(THF)中與氫化鋰鋁(LAH)或其它氫化物反應，然後在溶劑諸如THF中用氧化劑諸如二氧化錳氧化。用強鹼諸如六甲基二甲矽烷基氨化鉀(KHMDS)在THF中將醛Ⅱ去質子化，然後在鹼諸如三乙胺中與氯甲酸酯反應，產生氨基甲酸酯Ⅲ。以兩步將Ⅲ轉化為溴化物Ⅳ(1)在醇溶液中與硼氫化鈉反應，和(2)在膦試劑諸如雙(二苯基膦基)丙烷的二氯甲烷溶液中與四溴化碳反應。用通過在合適溶劑諸如THF或DMF中使苯酚與KHMDS反應製備的苯酚鉀取代溴化物Ⅳ，得到醚Ⅴ。可以以不同方法將Ⅴ轉化為或者三氟甲基酮Ⅶ或者羧酸Ⅸ。在溴化四丁基銨存在下使Ⅴ與三氟甲基三甲基甲矽烷(TMSCF3)反應，得到三氟甲基醇，然後在二氯甲烷中用全碘烷(periodinane)(Dess-Martin試劑)將其氧化得到酮Ⅵ。在該階段，可以用或者三氟乙酸(TFA)或者鹼諸如氫氧化鈉去除氨基甲酸酯。然後在鹼諸如氫化鈉存在下用合適的烷基溴將吲哚氮烷基化，產生Ⅶ。或者，可以用TFA或鹼水溶液將Ⅴ去保護，然後與烷基溴反應得到Ⅶ，在THF水溶液中用亞氯酸鈉將其氧化得到酸Ⅸ。方法B在THF中用強鹼諸如氫化鈉(NaH)將2-吲哚基羧酸乙酯Ⅰ去質子化，然後將其與合適的烷基溴反應得到Ⅹ。用鹼諸如氫氧化鈉水溶液水解Ⅹ，然後在碳二亞胺諸如二甲基氨基丙基乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)存在下，在合適的溶劑諸如二氯甲烷中與苯胺或取代的苯胺反應，得到醯胺Ⅺ。在鹼諸如氫氧化鈉水溶液中將Ⅺ水解為相應的酸Ⅻ。方法C在合適的溶劑諸如四氯化碳或二氯甲烷中使吲哚Ⅰ與溴或N-溴琥珀醯亞胺反應，將吲哚Ⅰ在3位溴化，得到溴化物ⅩⅢ。在強鹼諸如NaH存在下，在THF或DMF中使ⅩⅢ與合適的烷基溴反應得到吲哚ⅩⅣ。在膦和鹼諸如三乙胺存在下進行鈀介導的ⅩⅣ與合適的鏈烯偶合，產生3-取代的吲哚ⅩⅤ。以兩步反應可以將ⅩⅤ轉化為醯胺ⅩⅦ(1)用鹼諸如NaOH水溶液水解，和(2)在碳二亞胺諸如EDCI存在下與胺偶合。通過用鹼水溶液水解然後在合適的溶劑諸如乙醚中與氫氧化鋰反應，可以將酯ⅩⅥ轉化為鋰鹽ⅩⅧ。用正丁基鋰在合適的溶劑諸如THF中鋰化，然後用醯氯在THF中醯化，得到酮ⅩⅨ。碳二亞胺(EDCI)催化的ⅩⅨ和合適胺的偶合得到醯胺ⅩⅩ。方法D可以以兩步將吲哚Ⅰ轉化為ⅩⅪ(1)在溶劑諸如THF中與LAH反應，和(2)在鹼諸如咪唑存在下在溶劑諸如二氯甲烷或DMF中用叔丁基二甲基甲矽烷基氯(TBDMSCl)甲矽烷基化。用格利雅試劑諸如溴化乙基鎂在溶劑諸如THF於-60℃處理ⅩⅪ，在乙醚中用合適的醯氯諸如乙醯氯將所得的鎂鹽醯化，在強鹼諸如NaH存在下在DMF中用烷基滷諸如乙基溴在氮上烷基化，得到酮ⅩⅫ。在溶劑諸如THF中用溴化四丁基銨去除ⅩⅫ上的甲矽烷基，在溶劑諸如二氯甲烷中使用四溴化碳和雙(二苯基膦基)乙烷將所得的醇轉化為溴化物，得到溴化物ⅩⅩⅢ。在鹼諸如碳酸銫存在下用硫醇化合物取代ⅩⅩⅢ的溴，或在強鹼諸如NaH存在下在DMF中用醇取代ⅩⅩⅢ的溴，得到ⅩⅩⅣ(分別為硫化物或醚)。方法E在強鹼諸如氫化鈉或KHMDS存在下，在溶劑諸如DMF中用合適的烷基溴(或碘)諸如苄基溴或乙基碘，將用方法A製備的醛Ⅱ烷基化，得到ⅩⅩⅤ。通過兩步可以將ⅩⅩⅤ轉化為不飽和酸ⅩⅩⅣ(1)在鹼諸如氫化鈉存在下在溶劑諸如THF中，與合適的試劑諸如膦醯基乙酸三甲酯進行Wittig反應，和(2)用氫氧化鈉水溶液水解。用二亞醯胺諸如EDCI(二甲基氨基丙基乙基碳二亞胺鹽酸鹽)催化ⅩⅩⅥ與胺的偶合反應，然後用鹼諸如氫氧化鈉水溶液水解，得到ⅩⅩⅦ。方法F在溶劑諸如THF中用LAH使吲哚Ⅰ還原。在溶劑諸如乙酸中用氰基硼氫化鈉進行第二次還原，得到醇ⅩⅩⅧ。在鹼諸如三乙胺存在下用二叔丁基二碳酸酯((BOC)2O)，以叔丁氧羰基(BOC)保護ⅩⅩⅧ的氮，得到氨基甲酸酯ⅩⅩⅨ。在溶劑諸如二氯甲烷中用甲磺醯氯和三乙胺將ⅩⅩⅨ的羥基甲磺醯化，然後如方法D中所述用或者硫醇或者醇進行取代，產生二氫吲哚ⅩⅩⅩ。用三氯乙酸將ⅩⅩⅩ去保護得到ⅩⅩⅪ，將其或者醯化(醯氯、三乙胺、二氯甲烷)或者烷基化(烷基滷、碳酸鉀、DMF)，分別得到ⅩⅩⅫ或ⅩⅩⅩⅢ。方法G以兩步將羧酸ⅩⅩⅩⅣ轉化為醛ⅩⅩⅩⅤ(1)在EDCI存在下在溶劑諸如二氯甲烷中與N,O-二甲基羥胺反應，和(2)在溶劑諸如THF中用氫化二異丁基鋁(DIBAL)還原。在強鹼諸如KHMDS存在下在溶劑諸如THF中，用膦醯基乙酸三甲酯處理ⅩⅩⅩⅤ，導致生成酯ⅩⅩⅩⅥ。在氯化氫中用錫還原ⅩⅩⅩⅥ，然後在加熱的惰性溶劑諸如甲苯中環化，得到ⅩⅩⅩⅦ。在方法F描述的條件將ⅩⅩⅩⅦ的氮烷基化，然後用鹼如NaOH水溶液水解酯得到酸ⅩⅩⅩⅧ。可以通過在EDCI存在下與合適的胺偶合，將ⅩⅩⅩⅧ轉化為醯胺ⅩⅩⅩⅨ。方法H在強鹼諸如KHMDS或NaH存在下，在溶劑諸如THF中，用碘化甲基三苯基鏻使方法G中製備的醛ⅩⅩⅩⅤ進行Wittig反應，得到鏈烯ⅩL。在氯化銨溶液中用鐵粉還原ⅩL的硝基，然後在鹼諸如三乙胺存在下用氯甲酸苄酯處理，產生氨基甲酸酯ⅩLⅠ。在鹼性溶液諸如碳酸氫鈉水溶液中在THF中，用碘處理ⅩLⅠ得到碘化物ⅩLⅡ。在溶劑諸如DMF中用苯甲酸鋰取代ⅩLⅡ上的碘，然後用NaOH水解，得到醇ⅩLⅢ。方法Ⅰ通過在鹼諸如三乙胺存在下用醯氯將方法F或方法H中製備的二氫吲哚ⅩⅩⅧ醯化，或者在碳酸鉀存在下在溶劑諸如DMF中用烷基滷將其烷基化，產生醇ⅩLⅣ。在溶劑諸如二氯甲烷中用甲磺醯氯和三乙胺處理ⅩLⅣ，然後在鹼諸如碳酸銫存在下在溶劑諸如乙腈中用硫醇諸如巰基乙酸甲酯取代，得到酯ⅩLⅤ。用鹼諸如NaOH水溶液水解ⅩLⅤ得到酸ⅩLⅥ，可以在溶劑諸如二氯甲烷中用二亞醯胺諸如EDCI催化將其與胺偶合，得到醯胺ⅩLⅦ。通過用烷基滷和強鹼如NaH在DMF中處理，可以將ⅩLⅦ在醯胺氮上烷基化。用鹼諸如NaOH水溶液水解所得的醯胺得到酸ⅩLⅨ。也可以用NaOH將ⅩLⅣ直接水解為酸ⅩLⅧ。方法J方法J描述了α-取代的氨基苯基乙酸酯的合成。在溶劑諸如THF中可以用強鹼諸如二異丁基氨化鋰(LDA)將酯L去質子化，隨後用烷基滷諸如甲基碘烷基化，得到LⅠ。通過在溶劑諸如乙醇中用鈀催化氫化，可以完成將LⅠ還原為胺LⅢ。可以在溶劑諸如THF中用LDA和氧雜氮丙啶(oxaziridine)將L氧化為醇LⅡ。在強鹼諸如NaH存在下在DMF中用烷化劑諸如甲基碘將LⅡ烷基化，然後在鈀存在下進行催化氫化產生胺LⅣ。方法K方法K描述取代的氨基苯甲酸酯的合成。通過以下步驟將單酸LⅤ轉化為醯胺LⅥ(1)在二氯甲烷中與草醯氯反應生成醯氯，和(2)用合適的胺諸如二甲基胺處理。如方法J所述通過鈀催化氫化完成硝基還原為胺。在THF中用氫硼烷-THF複合物可以將LⅤ還原為醇LⅧ。在咪唑存在下用TBDMSCl將羥基保護為甲矽烷基醚，然後將硝基還原(H2/Pd-C)為胺，得到LⅨ。可以以兩步將LⅧ轉化為仲醇LⅩ(1)在乙酸乙酯中用合適的試劑諸如二氧化錳(MnO2)氧化，和(2)在THF中加入所需的格利雅試劑諸如溴化甲基鎂。在THF中用二氧化錳氧化LⅩ並還原硝基(H2/Pd-C)，產生酮LⅩⅢ。將LⅦ還原(H2/Pd-C)得到LⅪ。方法L在溶劑諸如乙醇中，通過披鈀碳催化的氫解，將方法Ⅰ中製備的醇LⅩⅣ去苄基化。在碳酸鉀存在下，在溶劑諸如THF中用對甲氧基苄基氯處理所得的醇，得到LⅩⅤ。可以用方法D中所述的方法將醇LⅩⅤ轉化為醚或硫化物LⅩⅥ。在溶劑諸如二氯甲烷中用TFA將對甲氧基苄基去保護，然後在碳酸鉀存在下，在溶劑如THF中用合適的試劑諸如4-苄基苄基溴在氧上烷基化，得到LⅩⅦ。
實施例部分以下實施例進一步描述本發明。實施例中提出的所有溫度均為攝氏度。所有化合物均通過Varian Gemini 300分光計或相當的儀器上取得的質子磁共振譜表徵。實施例12-(2-(1-苯基甲氧羰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲氧基苯甲酸步驟12-(5-苯基甲氧基)吲哚基甲醛將12.3g(42mmol)的2-(5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸乙酯溶於100ml THF中，於0℃向其中加入130ml(130mmol)1M氫化鋁鋰的THF溶液。於該溫度下將反應物攪拌2小時，通過緩慢加入65ml 6N NaOH溶液猝滅。用乙酸乙酯萃取產物，有機相用氯化銨水溶液洗滌。蒸發溶劑得到粗製醇，該醇不用進一步純化，將其溶於400ml THF中，加入52g氧化錳(Ⅳ)，將混合物於室溫下攪拌過夜。過濾去除氧化錳並用3∶1己烷∶乙酸乙酯進行快速層析純化，得到8.15g標題化合物。
步驟2(1-(2-甲醯基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯於-35℃向6.9g(27.5mmol)步驟1的醛的140ml THF溶液中緩慢加入61ml(30.5mmol)0.5M雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀的甲苯溶液。於該溫度攪拌10分鐘後，於-35℃加入4.4ml(29.5mmol)氯甲酸苄酯，然後將混合物從-35℃溫至0℃3.5小時。通過傾至氯化銨水溶液中猝滅反應。水溶液處理和使用12∶1甲苯∶乙酸乙酯進行快速層析，得到4.8g標題化合物。
步驟3(1-(2-羥甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯於0℃向2.9g(7.5mmol)步驟2的醛在40ml THF溶液和20ml三氟乙醇的溶液中加入760mg(20mmol)硼氫化鈉。將混合物於0℃攪拌30分鐘，通過加入氯化銨水溶液猝滅。採用2∶1己烷-乙酸乙酯進行快速層析，得到2.2g標題化合物。
步驟4(1-(2-溴甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯向2.2g(5.7mmol)的步驟3的醇和2.05g(5.0mmol)的1,3-雙(二苯基膦基)丙烷在60ml二氯甲烷中的溶液中，於15℃加入2.0g(6mmol)四溴化碳的4ml二氯甲烷溶液。將混合物於室溫下攪拌2小時，並於室溫下加入1g(3mmol)1,3-雙(二苯基膦基)丙烷。攪拌1小時後，通過加入氯化銨水溶液猝滅反應。水溶液處理和採用4∶1己烷∶乙酸乙酯的快速層析，得到1.7g標題化合物。
步驟5(1-(2-(2-甲醯基苯氧基)甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯於0℃向439mg(3.6mmol)的2-羥基苯甲酸甲酯的18ml THF溶液中，加入6ml(3mmol)0.5M雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀的甲苯溶液。將溶液於0℃攪拌10分鐘，於0℃向其中加入1.25g(2.8mmol)步驟4中製備的溴化物的THF溶液。將反應物溫至室溫並於該溫度攪拌2小時。水溶液處理(氯化銨/乙酸乙酯)處理後，收集有機溶劑，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將產物固化並用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗滌。得到690mg(51％)。
步驟6將120mg(0.24mmol)的步驟5的醛溶於11ml 5∶1∶5 THF-乙腈-2,2-二甲基乙醇中。向其中加入56mg(0.5mmol)亞氯酸鈉的0.5ml水溶液和1滴過氧化氫水溶液。4小時後，加入另外56mg(0.5mmol)亞氯酸鈉。將混合物於室溫下攪拌3天。水溶液處理和用2.5∶1∶0.5己烷∶乙酸乙酯∶乙酸，得到110mg標題化合物。實施例24-(2-(1-苯基甲氧羰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲氧基苯甲酸按照實施例1所述的方法製備標題化合物，但使用4-羥基苯甲醛。實施例33-(2-(1-苯基甲氧羰基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲氧基苯甲酸按照實施例1所述的方法製備標題化合物，但使用3-羥基苯甲醛。實施例41-(2-(2-(1-氧代-2,2,2-三氟乙基)苯氧基)甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯步驟11-(2-(2-(1-羥基-2,2,2-三氟乙基)苯氧基)甲基-5-苯基甲氧基)吲哚基)甲酸苄酯將0.4g(0.8mmol)的實施例1步驟1中製備的醛在4ml THF中的溶液冷卻至0℃。向其中加入0.24ml(1.6mmol)三氟甲基三甲基矽烷和5mg四丁基氟化銨三水合物。將反應物於0℃攪拌2.5小時，加入額外的0.2ml(1.3mmol)三氟甲基三甲基矽烷和5mg四丁基氟化銨三水合物。於0℃攪拌2小時後，用氯化銨水溶液和乙酸乙酯處理反應物。用4∶1己烷-乙酸乙酯進行矽膠層析純化得到相應的TMS醚。用1.3ml的1N HCl溶液於室溫下處理TMS醚，用鹽水和乙酸乙酯處理水溶液，經層析純化，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到230mg標題化合物。
步驟2向150mg(0.27mmol)步驟1中製備的三氟乙醇在5.5ml二氯甲烷中的溶液中，加入255mg(0.6mmol)Dess-Martin全氟碘酸酯。將混合物於室溫下攪拌1小時，然後分配於碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，用3∶1己烷-乙酸乙酯層析純化，得到150mg標題化合物。實施例53-(2-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲醯氨基)苯甲酸步驟12-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲酸乙酯於室溫下向1g(3.4mmol)5-苄氧基吲哚-2-甲酸乙酯的12mlDMF溶液中加入氫化鈉(0.163g,60％油分散體，4.07mmol)。將反應物攪拌30分鐘。此時加入苄基溴(0.44ml,3.73mmol)並再將反應物攪拌1小時。完成反應(經TLC監測=0.5Rf，在己烷∶乙酸乙酯中)，用水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取(3×)。有機相經硫酸鎂乾燥、濃縮並用於下一步。
步驟22-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲酸將步驟2中製備的酯(3.4mmol)溶於THF(20ml)中，加入甲醇(20ml)，然後加入1N NaOH。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，此時將其濃縮，用水稀釋，用10％HCl酸化至pH5並用乙酸乙酯萃取(3×)，有機萃取液經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到所述吲哚酸(1.14g,94.2％,TLC=0.5Rf，在具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟33-(2-(1-苄基-5-苄氧基)吲哚甲醯氨基)苯甲酸乙酯將步驟2的酸(0.54g 1.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.32g,1.66mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.081g,0.15mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(0.27g,1.66mmol)在四氫呋喃中於室溫下攪拌過夜。第二天，反應物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質在矽膠上用3∶1己烷∶乙酸乙酯純化，得到純的醯胺(0.578g 76％,TLC=0.4Rf，在3∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟4將步驟3中製備的酯(0.578g,1.15mmol)溶於THF(13.6ml)中，加入甲醇(13.6ml)，然後加入1N NaOH(9.6ml)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，此時將其濃縮，用水稀釋，用10％HCl酸化至pH5並用乙酸乙酯萃取(3×)，有機萃取液經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.437g,80％,TLC=0.5Rf，在具有1％乙酸的3∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
用實施例5的方法，用合適的胺和烷基滷製備表Ⅰ中實施例6、7、8、9、10和11。實施例123-(2-(3-(2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙醯基)-5-甲氧基-1-甲基)吲哚基)甲硫基乙醯氨基-4-甲氧基苯甲酸步驟12-(5-甲氧基)吲哚基甲醇將5-甲氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶於250ml THF中並冷卻至0℃，在40分鐘內通過加液漏鬥加入氫化鋁鋰(LAH)(255ml1.0M THF溶液)。將反應物於0℃再攪拌2小時，然後加入4N NaOH(190ml)進行處理。將所得的鹽過濾，用乙酸乙酯(3×400ml)洗滌，合併濾液並經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到24.8g醇，將其直接用於下一步反應。
步驟22-(5-甲氧基)吲哚基甲氧基-叔丁基二甲基矽烷將步驟1中製備的粗製吲哚醇(6.2g,32.6mmol)溶於DMF(10.5ml)中。向該溶液中加入咪唑(5.5g,81.5mmol)和叔丁基二甲基甲矽烷基氯(5.4g,35.8mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物傾至水中並用乙酸乙酯萃取(3×)。有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質在矽膠柱上用19∶1己烷∶乙酸乙酯純化，得到純的產物(9.5g,31mmol，得率為94％，TLC:0.8Rf，在甲苯∶乙酸乙酯2∶1中)。
步驟33-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-5-甲氧基)吲哚基(2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基)甲基酮將2.32g(7.95mmol)2,4-雙叔戊基苯氧基乙酸溶於二氯甲烷(21ml)中，加入草醯氯(1.4ml,16.1mmol)，然後於室溫下加入二甲基甲醯胺(0.5ml)。1小時後將反應物濃縮並與甲苯共沸，置於高度真空下2小時。
在另一反應容器中，將步驟2中製備的甲矽烷基保護的吲哚(2g,6.56mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加至乙基溴化鎂(2.4ml 3M乙醚溶液，7.2mmol)的乙醚(10ml)溶液中，後者維持在-78℃。將反應物於-60℃攪拌2小時。向該反應溶液中滴加以上製備的醯氯的乙醚(4ml)。將反應物再在-50℃至-60℃之間維持2小時。然後反應物用飽和碳酸氫鈉猝滅。用乙酸乙酯萃取(3×)。有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質在矽膠柱上用19∶1己烷∶乙酸乙酯純化，得到純的產物(2.36g,50％,TLC0.15Rf，在己烷∶乙酸乙酯19∶1中)。
步驟43-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-5-甲氧基-1-甲基)吲哚基(2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基)甲基酮於室溫下向步驟3的酮(1.97g,3.4mmol)的12ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.163g,60％油分散體，4.07mmol)。將反應物攪拌30分鐘。此時加入甲基碘(0.23ml,3.73mmol)並再將反應物攪拌1小時。反應完成(通過TLC監測)時用水猝滅反應，反應物用乙酸乙酯萃取(3×)。有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮，粗產物用於下一步。
步驟53-(2-羥甲基-5-甲氧基-1-甲基)吲哚基(2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基)甲基酮將步驟4中製備的N-甲基吲哚(2.01g,3.4mmol)和叔丁基氟化銨(TBAF)(8.5ml 1M THF溶液，8.5mmol)在THF(17.9ml)中的混合物於室溫下攪拌1小時。此時反應物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質用己烷∶乙酸乙酯2∶1在矽膠上純化，得到純的醇(0.82g,60％，TLC:0.3Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟63-(2-(3-(2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基)乙醯基-5-甲氧基-1-甲基吲哚基)甲基硫代乙醯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯將步驟5中製備的吲哚醇(0.20g,0.43mmol)溶於二氯甲烷(0.7ml)中，用三乙胺(0.1ml,0.64mmol)處理並冷卻至0℃，此時在5分鐘內加入甲磺醯氯(0.04ml,0.52mmol)，然後加入2滴DMF。將反應物再於0℃攪拌2小時，然後將其濃縮並直接用於下一個反應。
將以上製備的甲磺酸酯溶於DMF(0.8ml)中。通過通入氮氣10分鐘將溶液脫氣。加入碳酸銫(0.25g,1.29mmol)，然後加入在中間體Ⅰ中製備的硫醇(0.11g,0.43mmol)。將混合物攪拌過夜，然後傾至飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(3×)，乾燥，濃縮。粗製物質用己烷∶乙酸乙酯=2∶1在矽膠柱上純化，得到純產物(0.12g,40％,TLC:0.3Rf，在己烷∶乙酸乙酯1∶1中)。
步驟7將步驟6的酯(0.12g,0.17mmol)溶於THF(1.0ml)中，加入甲醇(1.0ml)，然後加入1N NaOH(0.4ml)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，此時將其濃縮，用水稀釋，用10％HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(3×)，有機萃取液經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題化合物(85mg,72％,TLC=0.3Rf，在具有1％乙酸的己烷∶乙酸乙酯1∶1中)。
通過實施例12的方法，用2-(5-苄氧基)吲哚甲酸乙酯、乙醯氟和合適的烷基滷，製備表Ⅰ中的實施例13、14、15和16。實施例173-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸步驟12-(5-苄氧基)二氫吲哚基甲醇將5-苄氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶於250ml THF中並冷卻至0℃，在40分鐘內通過加液漏鬥加入氫化鋁鋰(LAH)(255ml1.0M THF溶液)。將反應物於0℃攪拌2小時，然後加入4N NaOH(190ml)進行處理。將所得的鹽過濾，用乙酸乙酯(3×400ml)洗滌，合併濾液並經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到24.8g。然後將該粗製物質溶於冰乙酸(260ml)中，將所得的黃色溶液冷卻至15℃，在10分鐘內滴加氰基硼氫化鈉(18.5g,294mmol)，將所得的反應混合物攪拌3小時。反應物通過緩慢傾至1.5升幾乎飽和的碳酸氫鈉中猝滅，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到橙色固體(29.6g)。
步驟21-(5-苄氧基-2-羥甲基)二氫吲哚基甲酸叔丁酯將25g(85mmol)步驟1中製備的粗製醇和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.19g,9.78mmol)溶於二氯甲烷(180ml)中。將溶液冷卻至0℃，然後加入三乙胺(13.6ml,98mmol)。攪拌10分鐘後，在2小時內通過注射器加入溶於二氯甲烷(20ml)的二碳酸二叔丁酯(21.3ml,98mmol)溶液。攪拌1小時後，通過加入1/2飽和的氯化銨溶液猝滅反應物，用二氯甲烷萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到36.3g黃色油狀物，用9∶1-4∶1-1∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度液通過柱層析純化，得到所述產物(15.25g,44％)。
步驟32-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氫吲哚基甲硫基乙酸乙酯將步驟2中製備的氨基甲酸酯(15.25g,43mmol)溶於二氯甲烷(180ml)中並用三乙胺(9.0ml,64.4mmol)處理。將溶液冷卻至-10℃，此時在5分鐘內加入甲磺醯氯(4.3ml,56mmol)。將反應物於-10℃再攪拌2小時，然後將其濃縮並直接用於下一步取代反應。
將以上製備的甲磺酸酯溶於DMF(85ml，強烈建議將溶劑脫氣)中，加入碳酸銫(35g,107.3mmol)，然後加入硫代乙酸乙酯(4.70ml,42.9mmol)。將混合物攪拌1天，然後傾至1/2飽和的氯化銨中並用乙酸乙酯萃取(3×)，乾燥，濃縮並層析分離(己烷∶乙酸乙酯梯度液10∶1-4∶1)，得到8.55g黃色油狀產物。
步驟42-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氫吲哚基甲硫基乙酸向步驟3中製備的二氫吲哚酯(5g,11mmol)的1M氫氧化鉀的甲醇(100ml)溶液中加入水(10ml)。將反應物於室溫下攪拌2小時，此時用水稀釋，用10％HCl酸化至pH5，並用乙酸乙酯萃取(3×)，有機萃取液經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到所述二氫吲哚酸(4.5g,95.5％,TLC=0.5Rf，在具有1％乙酸的2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。所述粗製物質直接用於下一步。
步驟53-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氫吲哚基甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯將步驟4中製備的酸(3g,7mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.6g,8.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.85g,7mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(1.27g,7.7mmol)在四氫呋喃中於室溫下攪拌過夜。第二天，反應物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質用3∶1己烷∶乙酸乙酯在矽膠上純化，得到所述產物(3.4g,85％,TLC=0.3Rf，在3∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟63-(2-(5-苄氧基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯向步驟5的二氫吲哚(3.4g,5.9mmol)中加入三氟乙酸(24ml)，將反應物於0℃攪拌1小時。通過加入水猝滅反應，通過加入碳酸氫鈉中和所述TFA，水層用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質用2∶1己烷∶乙酸乙酯在矽膠上純化，得到所述產物(2.7g,96％,TLC=0.3Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟73-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯將2，4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸(0.228g,0.78mmol)溶於二氯甲烷(2ml)中，於室溫下向其中加入草醯氯(0.14ml,1.6mmol)，然後加入二甲基甲醯胺(0.1ml)。1小時後，將反應物濃縮並與甲苯共沸，置於高度真空下2小時。將步驟6中製備的二氫吲哚至(0.308g,0.65mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.008g,0.066mmol)溶於二氯甲烷(1.2ml)中，加入以上製備的醯基氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液，然後加入三乙胺(0.28ml,1.95mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜，然後用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質用2∶1己烷∶乙酸乙酯在矽膠上純化，得到所述產物(0.291g,60％,TLC=0.4Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟8將步驟7的酯(0.231g,0.31mmol)溶於THF(4.3ml)中，加入甲醇(4.3ml)，然後加入1N NaOH(3.2ml)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，此時將其濃縮，用水稀釋，用10％HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(3×)，有機萃取液經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題產物(0.207g,93.2％,TLC=0.3Rf，在具有1.5％乙酸的2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。實施例183-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基-4-甲基苯甲酸步驟12-(5-苄氧基)二氫吲哚基甲硫基乙酸乙酯將實施例17步驟3中製備的N-叔丁氧羰基二氫吲哚(3.0g,6.6mmol)加入燒瓶中並冷卻至0℃。向該反應混合物中加入三氟乙酸(35ml)，將反應物於0℃攪拌1小時，然後於室溫下攪拌1小時。反應物通過加入水猝滅，通過加入固體碳酸氫鈉中和所述TFA，水層用乙酸乙酯萃取(4×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮為橙色油狀物(1.85g,79％)，將其直接用於下一步。
步驟22-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基甲硫基乙酸乙酯將2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙酸(2.0g,6.8mmol)、二氯甲烷(15ml)、草醯氯(1.2ml,13.6mmol)、二甲基甲醯胺(0.1ml)於0℃攪拌45小時，此時將反應物濃縮並與甲苯共沸(1×)，於使用前在高度真空下濃縮。將步驟1中製備的二氫吲哚酯(1.85g,5.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.08g)溶於二氯甲烷(15ml)中，然後加入以上產生醯氯的二氯甲烷(5ml)溶液，隨後加入三乙胺(0.95ml,6.8mmol)。將反應物於室溫下攪拌16小時，處理並濃縮(4.0g，橙色油狀物)，用9∶1-6∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度層析，得到所述產物(2.5g,75％)，將其不經進一步純化而用於下一步。
步驟32-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基甲硫基乙酸將步驟2的酯(2.5g,3.9mmol)溶於THF(20ml)中，加入甲醇(6ml)，然後加入1N NaOH(12ml)。將反應混合物攪拌24小時，此時將其濃縮，用水稀釋，用濃HCl酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取(4×)，有機萃取液經硫酸鎂乾燥、濃縮並經層析純化(具有1％乙酸的3∶1己烷；乙酸乙酯)，得到1.17g白色固體的所述產物。
步驟43-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基-4-甲基苯甲酸甲酯將步驟3的酸(0.20g,0.33mmol)、EDCI(0.08g,0.43mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯(0.06g,0.33mmol)溶於THF(3ml)中並回流16小時。用氯化銨和乙酸乙酯進行水溶液處理，並經矽膠層析純化(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.13g(52％)白色固體的所述產物。
步驟5按照步驟3所述方法，由步驟4製備的酯製備標題化合物。
按照或者實施例17或者實施例18中所述的方法，製備表2中的實施例17-36的產物。實施例372-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙酸步驟12-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲醇向配有磁力攪棒和均衡滴液漏鬥的1L烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入17.0g(59mmol)3,5-雙(三氟甲基)苄氧基乙酸、DMF(5滴)和無水二氯甲烷(300ml)。在10分鐘內滴加草醯氯(23ml,263mmol)。於室溫下攪拌2.5小時後，真空去除溶劑，即過量的草醯氯，得到白色固體的醯氯。將其立即用於下一個反應。
向配有磁力攪棒和均衡滴液漏鬥的1L烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入15.3g(60ml)實施例17步驟1中製備的2-(5-苄氧基)二氫吲哚基甲醇、DMAP(0.73g,6mmol)和無水二氯甲烷(300ml)。冷卻至0℃後，滴加以上製備的醯氯(59mmol)的無水二氯甲烷(100ml)溶液，然後滴加NEt3(9ml,64.7mmol)。於0℃攪拌1小時後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)、1N HCl溶液(100ml)和水(100ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。用25-40％AcOEt的己烷溶液進行矽膠柱層析純化，得到淺黃色固體的產物。產量為22.0g(71％)。
步驟22-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙酸乙酯向配有磁力攪棒的500ml烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的醇(19.0g,36.15mmol)，滴加無水二氯甲烷(300ml)和NEt3(7.5ml,54.23mmol)。在2分鐘內滴加MsCl並將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。溶液用二氯甲烷(500ml)稀釋，用1N HCl(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。二氯甲烷溶液經硫酸鈉乾燥並過濾。去除溶劑，所述甲磺酸酯不經進一步純化而用於下一步。
向配有磁力攪棒的500ml烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入硫代乙酸乙酯(4.2ml,38.5mmol)和無水THF(75ml)。在乾冰/丙酮浴中冷卻後，加入NaN(SiMe3)2(1M THF溶液，50ml,50mmol)。15分鐘後，加入以上製備的甲磺酸酯(21g,35mmol)的無水THF(60ml)溶液。15分鐘後讓混合物冷卻至室溫。於室溫下攪拌100分鐘後，將反應物回流加熱4小時。讓溶液冷卻至室溫。將其用氯仿(500ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和1N HCl溶液(200ml)洗滌。有機溶液經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。粗製物質經矽膠柱層析純化，用15％AcOEt的己烷溶液洗脫，得到13.8g(63％)產物。
步驟3向配有磁力攪棒的250ml圓底燒瓶中裝入步驟2中製備的酯(12.45g,19.8mmol)、THF(100ml)、MeOH(33ml)和水(33ml)。加入LiOH·H2O(1.08g,25.7mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。真空去除溶劑。將殘留物吸收於1N HCl溶液(200ml)中並用AcOEt(2×400ml)萃取。合併的萃取液用1N HCl溶液(100ml)萃取，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑，得到標題化合物。產量為11.9g(100％)。實施例385-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二羧酸步驟15-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二甲酸酯向配有磁力攪棒的100ml烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入實施例37步驟3中製備的酸(1.2g,2mmol)、無水THF(40ml)、EDCI(0.544g,2.8mmol)、DMAP(0.024g,0.2mmol)和5-氨基-1,3-苯二甲酸(0.46g,2.2mmol)。將反應物回流加熱直至經TLC檢測無變化。真空去除溶劑。將殘留物溶於二氯甲烷(200ml)中，用1N HCl溶液(25ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。粗製物質經矽膠柱層析純化，用1-2％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫，得到1.2g(77％)產物。
步驟2向配有磁力攪棒的25ml圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的酯(0.6g,0.76mmol)、THF(7.5ml)、MeOH(2.5ml)和水(2.5ml)。加入LiOH·H2O(0.084g,2mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌6小時。真空去除溶劑。將殘留物吸收於1N HCl溶液(10ml)中，用AcOEt(2×50ml)提取，經硫酸鈉乾燥合併的提取物，過濾並在真空中去除。粗製物質經矽膠柱層析純化(洗脫液5％MeOH的氯仿溶液+0.5-0.7％AcOH)，得到0.28g(46％)標題化合物。
按照實施例38中所述的方法製備表3中的實施例39、40、43。實施例415-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)-3-羥甲基苯甲酸步驟15-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)-3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基苯甲酸甲酯按照實施例38步驟1中所述的方法製備該化合物。
步驟25-(2-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)-3-羥甲基苯甲酸甲酯向配有磁力攪棒的25ml烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的甲矽烷基保護的酯(1.32g,1.5mmol)、無水THF(10ml)和TBAF(1M THF溶液，2.5摩爾當量)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。真空去除溶劑。油狀殘留物經矽膠柱層析純化，用0-30％AcOEt的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.94g(92％)產物。
步驟3按照實施例38步驟2中所述的方法製備標題化合物。
按照實施例41中所述的方法製備表3中的實施例42。實施例445-(2-(5-羥基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二羧酸步驟12-(5-羥基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲醇向500ml Parr氫化瓶中裝入實施例37步驟1中製備的2-(5-苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲醇(10g,19.1mmol)、5％披鈀碳(1.0g)、AcOEt(150ml)和MeOH(100ml)，隨後於50psi下氫化18小時。使反應混合物通過硅藻土過濾並真空濃縮，得到粗產物。該產物不經進一步純化而用於下一步反應。
步驟22-(5-(4-甲氧基)苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲醇向配有磁力攪棒和回流冷凝器的1L烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的醇(8.56g,23.6mmol)，最後加入對甲氧基苄基氯(3.2ml,23.6mmol)的450ml無水乙腈溶液。將反應混合物回流加熱4小時。將反應混合物分配於AcOEt(500ml)和水(200ml)。水層用AcOEt(3×500ml)萃取。合併的AcOEt萃取液用鹽水(500ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫液40％AcOEt的己烷溶液)，得到所需產物。產量為8.7g(83％)。
步驟35-(2-(5-(4-甲氧基)苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二甲酸甲酯向配有磁力攪棒的100ml圓底燒瓶中裝入步驟2中製備的醇(3.2g,5.77mmol)、無水二氯甲烷(44ml)。將反應混合物冷卻至0℃並加入無水Et3N(1.2ml,8.61mmol)，然後加入MsCl(0.53ml,6.84mmol)。將反應混合物於0℃攪拌5分鐘。將反應混合物分配於二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之間。水層用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合併的二氯甲烷萃取液用1N HCl溶液(100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑，得到甲磺酸酯。將其不經進一步純化用於下一步反應。
向配有磁力攪棒的100ml圓底燒瓶中裝入以上製備的甲磺酸酯(3.60g,5.70mmol)、無水碳酸銫(5.19g,15.9mmol)和無水DMF(20ml)。向反應溶液中通入氮氣15分鐘。一次加入中間體2中製備的5-硫代乙醯氨基-1,3-苯二甲酸甲酯，將反應混合物於50℃加熱18小時。反應混合物分配於AcOEt(500ml)和水(200ml)之間。水層用AcOEt(3×100ml)萃取。合併的AcOEt萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)、鹽水(500ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫液5％AcOEt的二氯甲烷溶液)，得到產物。產量2.5g(53％)。
步驟45-(2-(5-羥基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-甲酸甲酯向配有磁力攪棒的100ml圓底燒瓶中裝入步驟3中製備的酯(2.60g,3.17mmol)和無水二氯甲烷(30ml)。在1小時內向反應混合物中加入TFA(25ml)。將反應混合物傾至500ml飽和碳酸氫鈉溶液中，並用二氟甲烷萃取(3×100ml)。合併的二氯甲烷萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、水(200ml)、鹽水(500ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫液12.5-20％AcOEt的二氯甲烷溶液)，得到所述產物。產量1.5g(68％)。
步驟5向配有磁力攪棒的25ml圓底燒瓶中裝入步驟4中製備的酯(270mg,0.40mmol)、LiOH水合物(3.3相當量)、THF(3.6ml)、MeOH(1.2ml)和水(1.2ml)。反應混合物為均相，白色固體懸浮於該溶液中。攪拌4小時後，以加入更多的3∶1∶1=THF∶MeOH∶水的溶劑，製成澄清的溶液。將反應混合物於室溫下攪拌18小時並經TLC檢測。用1NHCl溶液將反應混合物酸化至pH=2，或用乙酸酸化至pH=4，然後將其分配予AcOEt(20ml)和水(20ml)之間。水層用AcOEt(3×20ml)萃取。合併的AcOEt萃取液用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，真空去除溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化，然後從丙酮/己烷中重結晶，得到130mg標題化合物(50％)。實施例455-(2-(5-(3,5-二溴)苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二羧酸步驟15-(2-(5-(3,5-二溴)苄氧基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二甲酸甲酯向配有磁力攪棒和回流冷凝器的25ml烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入實施例4步驟4中製備的5-(2-(5-羥基-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯-1,3-二甲酸甲酯(0.19g,0.27mmol)、200目碳酸鉀(2.4當量)和3,5-二溴苄基溴(1.2當量)的7.5ml無水乙腈溶液。將反應混合物於70℃加熱2小時。將反應混合物分配於AcOEt(30ml)和水(20ml)之間。水層用AcOEt(3×20ml)萃取。合併的AcOEt萃取液用鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化，用155EtOAc的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.2g所述產物(77％)。
步驟2按照實施例44步驟5中所述方法，由步驟1的酯製備標題化合物。
按照實施例44中所述的方法，但用相應的烷化劑製備表4中的實施例46-50。實施例513-(2-(5-苄氧基-1-(4-苄基苯甲醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯甲酸甲酯將4-苄基苯甲酸(0.19g,0.91mmol)溶於二氯甲烷(2.3ml)中，接著加入草醯氯(0.16ml,1.82mmol)，然後於室溫下加入二甲基甲醯胺(0.5ml)。1小時後，將反應物濃縮並與甲苯共沸，置於真空下2小時。
將實施例17步驟6中製備的3-(2-(5-苄氧基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯(0.308g,0.65mmol，按照實施例17步驟6的方法製備)和4-二甲基氨基吡啶(8mg,0.066mmol)溶於二氯甲烷(1.2ml)中，然後加入上述製備的醯氯的二氯甲烷(0.5ml)溶液，然後加入三乙胺(0.28ml,1.95mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜。反應物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質經矽膠純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.354g標題產物(81.7％,TLC=0.4Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。實施例523-(2-(5-苄氧基-1-(4-苄基苯甲醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)苯甲酸將實施例51中製備的酯(0.354g,0.53mmol)溶於THF(5.6ml)中，加入甲醇(5.6ml)，然後加入1N NaOH(4.2ml)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，此時將其濃縮，用水稀釋，用10％HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(3×)。有機萃取液經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題產物(0.32g,94.4％,TLC=0.3Rf，在具有1.5％乙酸的2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
按照實施例51和52中所述的方法製備表5中的實施例53-58。實施例593-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)-4-甲氧基苯甲酸步驟13-(2-(5-苄氧基二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯按照實施例17步驟6中所述的方法，但用4-甲氧基苯甲酸甲酯製備標題化合物。
步驟23-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯將步驟1中製備的吲哚酯(0.22g,0.45mmol)、2-萘氧基乙酸(0.11g,0.53mmol)、EDCI(0.10g,0.53mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)稱量加入配有冷凝器的燒瓶中，充入氮氣，然後加入四氫呋喃(5ml)，使反應物回流18小時；將反應物用1/2飽和氯化銨和乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯萃取3次，經硫酸鎂乾燥，濃縮，得到(0.30g,100％粗製產物)白色固體，將其不經純化使用。
步驟3將步驟2中製備的酯(0.12g,0.20mmol)溶於THF/甲醇中，然後加入1N氫氧化鈉(0.8ml)，將所得的混合物於室溫下攪拌16小時，再於45℃攪拌5小時，處理得到0.12g黃色固體，將其通過製備型TLC純化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.12g標題產物(95％)。
按照實施例59或實施例51和52中所述的方法，製備表5中的實施例60-63。實施例643-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氫吲哚基)甲基磺醯基乙醯氨基苯甲酸步驟13-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氫吲哚基)甲基磺醯基乙醯氨基苯甲酸乙酯向實施例17步驟5中製備的3-(2-(5-苄氧基-1-叔丁氧羰基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯0.05g,0.09mmol)的二氯甲烷(0.1ml)溶液中於室溫下加入間氯過苯甲酸(0.06g的60％m-cPBA,0.21mmol)，將反應物攪拌過夜。第二天，反應物用碳酸氫鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製碸(0.52g,98％,TLC=0.3RF，在1∶1己烷∶乙酸乙酯中)直接用於下一個反應。
步驟2按照實施例59步驟3中所述的方法製備標題化合物。
按照實施例18中所述的方法製備實施例66和65。實施例673-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基苯甲酸步驟15-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)-2-羥甲基二氫吲哚基將二異丙基乙胺(3.5ml,20.5mmol)、DMAP(0.25g,2.05mmol)和實施例17步驟1中製備的吲哚醇(4.53g,17.7mmol)稱量加入燒瓶中，充入氮氣並冷卻至0℃，此時通過插管加入二叔戊基苯氧基乙醯氯(2.05mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。讓所得的溶液溫至室溫過夜，然後通過加入1/2飽和氯化銨和二氯甲烷猝滅，溶液用二氯甲烷萃取(3×)，合併的層經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到(10.4g)黃色泡沫狀物，用梯度(己烷∶乙酸乙酯7∶1-3∶1-1∶1)經層析純化，得到3.62g所述產物。
步驟22-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基甲基甲磺酸酯向製備1中製備的醇(1.2g,2.26mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.44ml,3.16mmol)。使該溶液至-50℃，然後加入甲磺醯氯(0.23ml,2.93mmol)。將混合物於-50℃攪拌2小時，用飽和氯化銨猝滅並讓其溫至室溫。將混合物吸收於氯仿(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉(1×10ml)、鹽水(1×10ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)、過濾並濃縮，得到所述產物(1.19g,86％)。
步驟32-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯向步驟2中製備的甲磺酸酯的脫氣DMF(2ml)溶液中加入碳酸銫(0.724g,2.22mmol)和硫代水楊酸甲酯(0.134ml,0.98mmol)。將混合物攪拌4小時，吸收於乙酸乙酯(20ml)中，用鹽水洗滌(3×30ml)，乾燥(硫酸鎂)，過濾並濃縮。層析分離(梯度，己烷∶乙酸乙酯15∶1-4∶1)得到0.53g(86％)黃色油狀物的標題化合物。
步驟4按照實施例59步驟3中所述的方法製備標題化合物。
按照實施例67中所述的方法製備實施例68。實施例693-(N-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙基)氨基苯甲酸按照實施例59步驟3中所述的方法，使用中間體15製備標題化合物。實施例703-N-甲基-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基-4-甲氧基苯甲酸向配有攪棒和氮氣入口的烘箱乾燥的100ml 3頸圓底燒瓶中裝入用實施例18的方法在實施例20的合成中製備的3-(2-(5-苄氧基-1-(2,4-雙(1,1-二甲基)丙基)苯氧基乙醯基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(581mg,0.757mol)，通過注射器加入10ml THF。向所得的黃色溶液中加入NaH(60％在礦物油的懸浮液，39mg,0.975mmol)。將反應混合物於25℃攪拌1.5小時，得到淡色懸浮液。加入甲基碘(161mg,1.14mmol)，將反應混合物於25℃攪拌2天。冷卻至0℃後，加入水(10ml)，然後加入50ml半飽和氯化銨和100mlEtOAc。分離各層，水相用EtOAc(50ml)萃取。將合併的有機相干燥(硫酸鈉)、過濾並濃縮，得到0.6g橙色油狀物的粗產物。將該物質溶於15ml THF和10ml甲醇中，在氮氣下加入7ml 1N NaOH。於25℃攪拌2小時後，將反應混合物旋轉濃縮至幹，加入100ml 1N HCl和100 EtOAc。分離各層，將有機相干燥(硫酸鎂)、過濾並濃縮。獲得的粗製物質經矽膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿至3％MeOH的氯仿溶液)，得到標題化合物(0.415g，得率為70％)。
按照實施例70中所述的方法，使用烯丙基溴製備實施例71。實施例723-(2-(5-苄氧基-1-(2-(4-吡啶基)乙基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸步驟13-(2-(5-苄氧基-1-(2-(4-吡啶基)乙基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯向實施例17步驟6中製備的3-(2-(5-苄氧基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯(0.30g,0.63mmol)在二氯甲烷(3.0ml)和乙酸(2.0ml)溶液中加入4-乙烯基吡啶(0.08ml,0.75mmol)。將反應物於室溫下攪拌過夜。反應物用半飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質經矽膠純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度洗脫，得到0.023g產物(25％,TLC=0.7Rf，在乙酸乙酯中)。
步驟2按照實施例59步驟3中所述的方法製備標題化合物。實施例733-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘基)甲基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸步驟13-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘基)甲基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸乙酯將實施例17步驟6中製備的3-(2-(5-苄氧基)二氫吲哚基)甲硫基乙醯氨基苯甲酸酯(0.2g,0.42mmol)、2-(溴甲基)萘(0.1g,0.42mmol)和碳酸鉀(0.17g,1.26mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2ml)中的混合物於室溫下攪拌過夜。接著反應物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗製物質經矽膠純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.22g產物(85％,TLC=0.5Rf，在2∶1己烷∶乙酸乙酯中)。
步驟2按照實施例59步驟3中所述的方法製備標題化合物。
按照實施例73中所述的方法製備表6中的實施例74和75。實施例762-(2-(5-苄氧基-1-(2-萘基)甲基)二氫吲哚基)甲硫基苯甲酸步驟12-(2-(5-苄氧基-1-(1,1-二甲基)乙氧羰基)二氫吲哚基)甲磺酸酯將實施例17步驟2中製備的1-(5-苄氧基-2-羥甲基)二氫吲哚基甲酸叔丁酯(6.72g,19mmol)溶於二氯甲烷(80ml，使用前經硫酸鎂乾燥)中。將澄清的溶液在乾冰浴中冷卻。然後加入Et3N(4.0ml)，然後加入甲磺醯氯(2.0ml)。將反應混合物於-40℃攪拌2小時，然後用水猝滅。將其用飽和碳酸氫鈉(300ml)洗滌，水層用二氯甲烷萃取2次。合併的二氯甲烷層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至幹，得到所述產物(7.30g，89.1％得率)，將其直接用於下一個反應。
步驟22-(2-(5-苄氧基-1-(1,1-二甲基)乙氧羰基)二氫吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯將步驟1中製備的甲磺酸酯(7.2g,1.8mmol)溶於DMF(50ml)中。通過劇烈通入氬氣30分鐘將該澄清的淺棕色溶液脫氣。加入碳酸銫(13.8g)，然後加入硫代水楊酸甲酯(2.4ml)。該溶液變為亮黃色，將懸浮液攪拌過夜。加入硫代乙酸甲酯(0.15ml)以完成反應，將混合物攪拌過夜。然後通過加入飽和碳酸氫鈉(400ml)猝滅反應。混合物用二氯甲烷萃取(3×)，合併的二氯甲烷溶液用水(200ml)回洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至幹，得到所述產物(9.71g,99％)。
步驟32-(2-(5-苄氧基)二氫吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯將乙酸乙酯(75ml，使用前經硫酸鎂乾燥)加入500ml圓底燒瓶中。通入HCl氣體，將EtOAc/HCl溶液在冰浴中冷卻。將步驟2中製備的甲酯(8.4g)溶於EtOAc(25ml，使用前經硫酸鎂乾燥)。將該溶液通過注射器轉移至HCl/EtOAc溶液中。溶液變為紅色，在冰浴中攪拌。1小時內出現白色沉澱，將溶液攪拌過夜以完成反應。過濾收集固體，用乾燥的EtOAc洗滌，將其懸浮於飽和碳酸氫鈉(175ml)中並與EtOAc(400ml)一起攪拌。乳白色乳液逐漸溶解，混合物變為澄清溶液。分離各層，水層用EtOAc萃取(2×)，而合併的EtOAc層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至幹，得到所述產物(6.06g，得率為90％)。
步驟42-(2-(5-苄氧基-1-(4-苄基)苄基)二氫吲哚基)甲硫基苯甲酸甲酯在50ml圓底燒瓶中，將步驟3中製備的酯(1g)溶於DMF(6ml)中。加入對苄基苄基溴(1eq)，然後加入碳酸鉀(1eq)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。為了完成反應，加入額外的對苄基苄基溴(0.5eq)，將反應物再攪拌2小時。反應完成後，反應物用水稀釋，用EtOAc萃取(2×)。合併有機層，經硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂並蒸發溶劑，得到油狀物質，將其在高度真空下乾燥過夜，得到所述產物(1.59g，得率為109％)。
步驟5在50ml圓底燒瓶中，將步驟4中製備的酯(1.52g)溶於THF(10ml)中。向其中加入NaOH(1eq,2N)，然後加入MeOH(3ml)，將反應混合物攪拌過夜。加入額外的NaOH(0.3eq)以完成反應，在整個周末期間攪拌混合物。然後將其酸化，用水稀釋並用EtOAc萃取(2×)。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂並蒸發溶劑，在高度真空下乾燥，得到粗製紅色固體。將固體溶於EtOAc中，加入己烷以沉澱產物。過濾所得的固體，合併不純的濾餅，同時將濾液蒸發至幹。該物質用EtOAc和EtOH處理。過濾所得的固體，然後懸浮於EtOH中，同時攪拌並於低溫下加熱。然後將其冷卻至室溫。將懸浮液過濾，用EtOH洗滌，得到標題產物(280mg,19％得率)。
按照實施例76中所述的方法製備表6中的實施例77、78和79。實施例804-(1-(5-苄氧基-2-(雙-2,4-三氟甲基)苄氧基甲基)二氫吲哚基)甲基苯甲酸步驟11-(5-苄氧基-2-(羥甲基)二氫吲哚基)甲基苯甲酸甲酯將在DMF(20ml)中製備的2-(5-苄氧基)二氫吲哚基甲醇(3-21g,12.6mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.88g,14.5mmol)和碳酸鉀(1.77g，使用前加熱至125℃)混合併於室溫下攪拌2小時。反應物用100ml水稀釋並用EtOAc萃取3次。將合併的EtOAc層蒸發至幹，得到粗產物(5.66g)。粗製物質經矽膠柱純化，用3∶1至2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫。合併合適的流分，將其蒸發至幹並在高度真空下進一步乾燥，得到所述產物(3.00g,64％)。
步驟24-(1-(5-苄氧基-2-(雙-2,4-三氟甲基)苄氧基甲基)二氫吲哚基)甲基苯甲酸甲酯將步驟1中製備的酯(700mg)和雙-(2,4-三氟甲基)苄基溴(0.35ml)溶於DMF(5ml)中。將所得的透明黃色溶液在冰浴中冷卻，然後在5分鐘內以小份加入NaH(85mg)。將懸浮液於0℃攪拌4小時。為了完成反應，加入額外的0.35ml 2,4-雙(三氟甲基)-苄基溴，再繼續攪拌3小時40分鐘。然後反應物用水稀釋並用EtOAc萃取3次。將合併的EtOAc層蒸發，得到粗產物，然後用己烷∶乙酸乙酯8∶1在矽膠上純化。合併合適的流分並蒸發至幹，得到所述產物(0.417g,38.2％得率)。
步驟3按照實施例76步驟5中所述的方法製備標題化合物。
按照實施例80中所述的方法製備表6中的實施例81和82。實施例835-(2-(1-(2,4-雙(三氟甲基)苄基)二氫吲哚基)甲醯氨基-1,3-苯二甲酸步驟12-(1-(2,4-雙(三氟甲基)苄基)二氫吲哚基)甲酸將2-二氫吲哚基甲酸(0.43g,2.6mmol)溶於DMF(5ml)中，將其置於氮氣下並冷卻至0℃，加入氫化鈉(0.26g的60％分散體，6.5mmol)，於該溫度下繼續攪拌1小時。接著加入2,4-雙(三氟甲基)苄基溴(1.22ml,6.5mmol)，將反應物溫至室溫過夜。然後反應物用1/2飽和氯化銨/乙酸乙酯稀釋，水層用乙酸乙酯萃取(3×)，有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物經層析純化(己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到0.96g所述酯。將所得的酯(0.87g,0.1.41mmol)溶於THF/甲醇中，然後加入1N氫氧化鈉(4.21ml)，將所得的混合物於室溫下攪拌2小時，處理並經層析純化(具有1％乙酸的7∶1己烷；乙酸乙酯)，得到0.58g所述產物。
步驟2將步驟1中製備的酸(0.25g,0.64mmol)、EDCI(0.16g,0.83mmol)、DMAP(7mg,0.06mmol)和5-氨基間苯二酸二甲酯(0.16g,0.77mmol)溶於THF(2ml)中並回流16小時，經水溶液處理後得到0.33g粗產物。將該酯(0.29g,0.50mmol)溶於THF/甲醇中，然後加入1N氫氧化鈉(1.5ml)，將所得的混合物於室溫下攪拌16小時，處理並經層析純化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.22g標題化合物。實施例84N-甲基磺醯基-2-(1-(2,4-雙(三氟甲基)苄基)二氫吲哚基)甲醯胺將實施例83步驟1中製備的酸(0.13g 0.32mmol)、EDCI(0.07g,0.39mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和甲基磺醯基苯胺(0.04g,0.39mmol)溶於THF(5ml)中並回流16小時，處理後得到(1.6g)，經層析純化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)得到0.04g標題化合物(29％)。實施例85N-苯基磺醯基-2-(1-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)二氫吲哚基)甲醯胺按照產84中所述的方法，使用苯基磺醯胺製備標題化合物。實施例865-(2-(5-甲氧基苄氧基-1-(2,4-雙(三氟甲基)苄基)二氫吲哚基)甲基氨基甲醯氨基-1,3-苯二甲酸步驟11-(5-苄氧基-2-羥甲基)二氫吲哚基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯向配有攪棒的烘箱乾燥的1L圓底燒瓶中裝入實施例17步驟1中製備的2-(5-苄氧基)二氫吲哚基甲醇(33.2g,130mmol)、2-(三氟甲基甲矽烷基)乙基對硝基苯基碳酸酯(36.8g 130mmol)、NEt3(38ml,273mmol)和300ml無水DMF。將反應混合物於60℃攪拌28小時，於室溫下攪拌過夜。將所得的溶液真空下濃縮至幹，加入1L氯仿和200ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離各層，將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。粗製物質(55.7g)經矽膠柱層析純化(洗脫液0-5％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到產物(33.5g,60％得率)。
步驟21-(5-羥基-2-羥甲基)二氫吲哚基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯向烘箱乾燥的500ml Parr壓力燒瓶中加入步驟1中製備的醇(30g75mmol)、Pd/C(10％,2.2g)、100ml MeOH和300ml EtOAc。在Parr裝置於H2氛圍下(50psi)中振搖過夜後，反應混合物通過Florisil過濾。將濾液旋轉濃縮至幹。獲得的粗製物質(24g)經矽膠柱層析純化(洗脫液0-3％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到產物(20.9g,90％得率)。
步驟31-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-羥甲基)二氫吲哚基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯向烘箱乾燥的配有攪棒的1L圓底燒瓶中加入步驟2中製備的二醇(27.1g,87.7mmol)、4-甲氧基苄基氯(Aldrich,15ml,110mmol)、碳酸鉀(200目，30.4g,220mmol)、KI(Aldrich,18.3g,110mmol)和800ml無水乙腈。將反應混合物回流加熱4小時。讓溶液冷卻至室溫並加入水(800ml)和氯仿(1.5L)。分離各層，水相用氯仿(800ml)萃取。合併的萃取液用水(200ml)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。獲得的粗製物質(45g)經矽膠柱層析純化(洗脫液20-25％EtOAc的己烷溶液)，從EtOAc/己烷中重結晶得到產物(22.2g,59％得率)。
步驟41-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-溴甲基)二氫吲哚基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯向3.0g(6.4mmol)步驟3中製備的醇的30ml二氯甲烷溶液中加入2.53g(7.6mmol)四溴化碳和3.15g(7.6mmol)1,3-雙(二苯基膦基)丙烷。將反應物於室溫下攪拌18小時。反應物用飽和氯化銨水溶液猝滅，產物用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。粗產物經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯3∶2洗脫，得到1.51g所述產物。
步驟51-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-疊氮基甲基)二氫吲哚基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯向步驟4中製備的1.4g(2.6mmol)溴化物的15ml二甲基甲醯胺溶液中加入0.51g(7.9mmol)疊氮化鈉。將反應物加熱至75℃並攪拌18小時。反應物用水猝滅，所述產物用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。粗產物經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯4∶1洗脫，得到1.08g所述產物。
步驟61-(5-(4-甲氧基)苄氧基-2-氨基甲基)二氫吲哚基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯向0.88g(1.9mmol)步驟5中製備的疊氮化物的20ml乙醇溶液中加入90mg(10％wt)Pd/碳酸鈣。將混合物置於氫氣氛圍下，並攪拌18小時。然後反應物通過硅藻土墊過夜並將橙色相濃縮。粗產物經快速層析純化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到0.717g所述產物。
步驟75-(2-(5-甲氧基苄氧基-1-(2-三甲基甲矽烷氧基)乙氧羰基)二氫吲哚基)甲基氨基甲醯氨基-1,3-苯二甲酸甲酯在30分鐘內，通過注射泵向0.164g(0.6mmol)三光氣的5ml二氯甲烷溶液中加入0.31g(1.5mol)二甲基-5-氨基間苯二酸酯和0.39g(3.0mmol)二異丙基乙胺的20ml二氯甲烷溶液。加入後將反應物於室溫下攪拌1小時，然後一次加入0.64g(1.5mmol)步驟6中製備的氨基的5ml二氯甲烷溶液。將反應物攪拌2小時，然後用水猝滅。產物用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。粗產物經快速層析純化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到0.78g所述產物。
步驟85-(2-(5-甲氧基苄氧基)二氫吲哚基)甲基氨基甲醯氨基-1,3-苯二甲酸甲酯向0.485g(0.7mmol)步驟7中製備的酯的20ml乙腈溶液中加入1.0M四丁基氟化銨的THF溶液2.2ml(2.2mmol)。將反應物於室溫下攪拌18小時。反應物用鹽水猝滅，產物用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。粗產物經快速層析純化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到0.342g所述產物。
步驟95-(2-(5-甲氧基苄氧基-1-(雙-2,4-三氟甲基)苄基)二氫吲哚基)甲基氨基甲醯氨基-1,3-苯二甲酸甲酯向0.15g(0.3mmol)步驟8中製備的二氫吲哚二酯的5ml二甲基甲醯胺溶液中加入0.097g(0.3mmol)2,4-雙(三氟甲基)苄基溴和0.12g(0.9mmol)碳酸鉀。將反應物於室溫下攪拌18小時。反應物用水猝滅，產物用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。粗產物經快速層析純化，用己烷∶乙酸乙酯1∶1洗脫，得到0.066g所述產物。
步驟10向0.063g(0.1mmol)的步驟9中製備的二酯的5ml四氫呋喃溶液中加入0.8ml(0.8mmol)1.0N NaOH溶液和0.5ml甲醇。將反應物於室溫下攪拌18小時。蒸發有機溶劑，將所得的固體懸浮於水中並用10％HCl酸化至pH3。產物用乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取液用水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。粗產物經快速層析純化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到0.049g標題化合物。
按照實施例86中所述的方法，用4-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基甲基)苄基溴製備實施例87。中間體14-甲氧基-3-硫代乙醯氨基苯甲酸甲酯步驟1雙(4-甲氧基-3-二硫代乙醯氨基苯甲酸甲酯)向2L烘箱乾燥的配有磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入二硫代乙酸(10-2-15.5g,56-85mmol)和無水二氯甲烷(50ml)。在10分鐘內滴加草醯氯(2.1摩爾當量)。將反應混合物於室溫下攪拌4-5小時。於室溫下加入4-甲氧基-3-醯氨基苯甲酸甲酯(2.1摩爾當量)的無水二氯甲烷溶液(300-500ml)和DMAP(0.1摩爾當量)。在30分鐘內滴加NEt3(4.2摩爾相當量)。於室溫下攪拌過夜後，反應混合物用1N HCl溶液(2×300ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。真空去除溶劑。殘留物經矽膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯=5∶1洗脫，得到所需產物，得率為56％。
步驟2向配有磁力攪棒的1L圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的二硫化物(15.7-26.3g,36.6-57.5mmol)和PPh3(1.1摩爾相當量)。將反應物懸浮於二噁烷/水(4/1,375-500ml)中，並加入濃鹽酸溶液(5滴)。將反應混合物於40℃加熱直至二硫化物耗盡。真空去除溶劑。殘留物立即經矽膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯2∶1洗脫，得到標題化合物，得率為89％。中間體25-硫代乙醯氨基-1,3-苯二甲酸甲酯按照中間體1中所述的方法，用5-氨基-1,3-苯二甲酸酯合成標題化合物。中間體32-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯步驟12-(3-硝基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯向配有機械攪拌馬達、低溫溫度計和均衡滴液漏鬥的烘箱乾燥的2L 3頸圓底燒瓶中裝入乙酸酐(631ml)，隨後冷卻至-78℃。通過用填有氯化鈣的乾燥管保護的滴液漏鬥滴加發煙硝酸(Baker,90％,27ml)。滴加完成後，在1小時內將反應溫度溫至20℃。將反應混合物再次冷卻至-78℃，通過滴液漏鬥滴加4-甲氧基苯基乙酸(50g,0.28mmol)。於-50℃攪拌1小時後，在20分鐘內讓反應混合物溫至-30℃，然後再冷卻至-50℃。反應混合物用水(500ml)於-50℃猝滅，溫至室溫並攪拌0.5小時。將反應混合物分配於二氯甲烷(500ml)和水之間。水層用二氯甲烷萃取(3×500ml)。將合併的二氯甲烷萃取液真空濃縮，得到黃色油狀物。將其緩慢加入冷卻至0℃的2M NaOH(2L)溶液中並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物分配於二氯甲烷(500ml)和水之間。水層用二氯甲烷萃取(3×500ml)。將合併的二氯甲烷萃取液與2M NaOH溶液(1L)一起攪拌1小時。分離各層，有機層用水(500ml)、鹽水(500ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑，得到淺黃色固體的粗產物(56g)。經從MeOH(600ml)中重結晶純化，得到產物。得量為48g(77％)。
步驟22-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的25ml圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的酯(2.3g,10mmol)和無水THF(100ml)。將反應混合物冷卻至-78℃，在10分鐘內滴加NaN(SiMe3)2(10M THF溶液，12ml,12mmol)。於-78℃攪拌30分鐘後，向通過將市售的(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧雜氮丙啶(1.7g)與(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧雜氮丙啶(1.7g)在50mlTHF中混合製備的外消旋樟腦磺醯基氧雜氮丙啶溶液中滴加該深紫色溶液。於-78℃攪拌30分鐘後，反應混合物用飽和氯化銨溶液(45ml)於-78℃猝滅，然後讓其溫至室溫。使反應混合物分配於乙醚(250ml)和水(50ml)之間。水層用乙醚萃取(3×250ml)。合併的乙醚萃取液用鹽水(250ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。真空去除溶劑。經矽膠柱層析純化(洗脫液50％AcOEt的己烷溶液)，得到所需產物。產量為2.2g(88％)。
步驟32-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的10ml圓底燒瓶中裝入步驟2中製備的醇(0.30g,1.24mmol)、AgO(0.68g,3.0mmol)和甲苯(3ml)。向其中滴加CH3I(0.36g 5.75mmol)。將反應燒瓶緊緊蓋上蓋並置於超聲處理室。將反應混合物超聲處理18小時，同時於室溫下攪拌。將反應混合物通過硅藻土過濾並真空濃縮至幹。殘留物經矽膠柱層析純化(洗脫液30％AcOEt的己烷溶液)，得到所需產物。產量為0.26g(82％)。
步驟4向配有磁力攪棒和連接至氫氣囊和水吸抽裝置的三通接頭的烘箱乾燥的100ml圓底燒瓶中，裝入硝基化合物(0.7g,2.6mmol)、5％披鈀碳(10％(重量))和MeOH(20ml)。將反應燒瓶通過水吸抽裝置置於真空下，隨後充滿氫氣。將其重複3次。將反應混合物在正氫氣壓下攪拌18小時，直至所有原材料均反應。將反應混合物通過硅藻土過濾並真空濃縮至幹。殘留物經矽膠柱層析純化，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.57g,97％)。中間體42-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基乙酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的25ml圓底燒瓶中裝入中間體3步驟2中製備的醇(0.30g,1.24mmol)和無水二氯甲烷(10ml)。將反應混合物冷卻至0℃並加入2,6-二甲基吡啶(經NaOH片乾燥，0.36ml,3.11mmol)，然後滴加BuMe2SiOTf(0.43ml,1.87mmol)。於0℃攪拌30後，將反應混合物分配於二氯甲烷(20ml)和水(15ml)之間。水層用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合併的二氯甲烷萃取液用鹽水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。經矽膠柱層析純化(洗脫液30％AcOEt的己烷溶液)，得到所述產物。產量為0.42g(95％)。
步驟2按照中間體3步驟4中所述的方法，由步驟1的硝基化合物製備標題化合物。中間體52-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯按照中間體3步驟4中所述的方法，由中間體3步驟1中製備的硝基化合物製備標題化合物。中間體62-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙酸甲酯步驟12-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲基乙酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的25ml圓底燒瓶中裝入重蒸二異丙胺(0.84ml,6.0mmol)和無水THF(10ml)並冷卻至0℃。在5分鐘內滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，2.4ml,6.0mmol)。於0℃攪拌15分鐘後，將反應溫度冷卻至-78℃，滴加中間體3步驟1中製備的酯(1.13g,5.0mmol)。於-78℃攪拌45分鐘後，滴加硫酸二甲酯(1.60g,12.5mmol)，讓反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。使反應混合物分配於二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間。水層用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合併的二氯甲烷萃取液用鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。真空去除溶劑。經矽膠柱層析純化(洗脫液30％AcOEt的己烷溶液)，得到0.7g所述產物(58％)。
步驟2按照中間體3步驟4中所述的方法，由步驟1製備的硝基化合物製備標題化合物。中間體72-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-烯丙基乙酸甲酯步驟12-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-烯丙基乙酸甲酯按照中間體6步驟1中所述的方法，使用烯丙基溴，由中間體3步驟1中製備的酯合成該化合物。
步驟2向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的25ml圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的酯(0.30,1.13mmol)、SnCl22H2O(1.28g,5.66mmol)和EtOH(5ml)。將反應混合物於70℃加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，傾至冰/水(20ml)中，用飽和碳酸鈉溶液鹼化至pH=8。加入AcOEt(50ml)。所得的乳液通過硅藻土過濾。將濾液分配於AcOEt(20ml)和水(15ml)之間。水層用AcOEt萃取(3×50ml)。合併的AcOEt萃取液用鹽水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。真空去除溶劑。經矽膠柱層析純化(洗脫液10％AcOEt的二氯甲烷溶液)，得到標題化合物。產量為0.16g(60％)。中間體82,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸將2,4-雙(1,1-二甲基)丙基苯酚(12g,51.2mmol)的二甲基甲醯胺(100ml)溶液冷卻至-30℃，用雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀(12.3g,61.5mmol)處理，攪拌30分鐘，然後加入溴乙酸甲酯(5.7ml,61.5mmol)，將反應物於該溫度下攪拌1小時，去除冷卻浴後5小時，處理得到(16.6g,≈100％)黃色油狀物。將油狀物溶於THF/甲醇中，用1N氫氧化鈉(155ml)處理並攪拌48小時。將反應物濃縮，用水稀釋，用濃鹽酸酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取(4×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮。從乙酸乙酯和己烷中結晶得到12.85g標題化合物(86％)。中間體94-苄基苯氧基乙酸按照中間體8中所述的方法，由4-苄基苯酚製備標題化合物。中間體102-萘氧基乙酸按照中間體8中所述的方法，由2-萘酚製備標題化合物。中間體113,5-雙(三氟甲基)苯氧基乙酸按照中間體8中所述的方法，由3,5-雙(三氟甲基)苯酚製備標題化合物。中間體125-氨基-3-(N,N-二甲基)氨基甲醯基苯甲酸甲酯步驟15-硝基-3-(N,N-二甲基)氨基甲醯基苯甲酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的100ml圓底燒瓶中裝入5-硝基-3-甲氧羰基苯甲酸(3.15g,10mmol)、DMF(1滴)、無水二氯甲烷(70ml)和草醯氯(3.7ml,42.3mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。真空去除溶劑，得到白色固體的醯氯。將其不經純化而立即用於下一步。
向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入以上製備的醯氯(14mmol)、無水二氯甲烷(50ml)和二甲胺鹽酸鹽(70mmol)。滴加NEt3(2ml,144mmol)。於室溫下攪拌30-60分鐘後，加入過量的NEt3(1ml,72mmol)並繼續攪拌。30-60分鐘後，溶液用飽和碳酸鈉溶液(2×20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑，得到3.3g產物。將其不經純化而用於下一步。
步驟2按照中間體3步驟4中所述的方法，由步驟1中製備的硝基化合物製備標題化合物。中間體135-氨基-3-乙醯基苯甲酸甲酯步驟15-硝基-3-乙醯基苯甲酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的250ml圓底燒瓶中裝入丙二酸二叔丁酯(2.16g,10mmol)、無水甲苯(50ml)和NaH(60％在礦物油的懸浮液，0.88g,22mmol)。將反應混合物於80℃攪拌1小時。加入中間體12步驟1中製備的5-硝基-3-氯甲醯基苯甲酸甲酯(10mmol)的無水甲苯(20ml)溶液，繼續加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫並加入對甲苯磺酸(0.21g,1.2mmol)。將所得的混合物過濾，用甲苯洗滌油性殘留物，直至留下白色固體。合併濾液，真空去除溶劑。將所得的油狀物溶於無水甲苯(50ml)中並加入對甲苯磺酸(0.3g,1.74mmol)。加熱至回流18小時後，讓反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉溶液(2×25ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。粗製物質經矽膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷)，得到產物。產量為1.06g(50％)。
步驟2按照中間體3步驟4中所述的方法，由步驟1中製備的硝基化合物製備標題化合物。中間體145-氨基-3-(1-叔丁基二甲基甲矽烷氧基)乙基苯甲酸甲酯步驟15-硝基-3-(1-羥基)乙基苯甲酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入中間體13步驟1中製備的化合物5-硝基-3-乙醯基苯甲酸甲酯(0.5g)、BH3THF(1MTHF溶液，5摩爾當量)和無水THF。於室溫下攪拌24小時，加入水(20ml)並將溶液真空濃縮。將殘留物吸收於水(20ml)中並用氯仿(3×100ml)萃取。合併的氯仿萃取液用飽和碳酸鈉溶液(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑，得到產物。將其不經純化而用於下一步。
步驟25-硝基-3-(1-叔丁基二甲基甲矽烷氧基)乙基苯甲酸甲酯向配有磁力攪棒的烘箱乾燥的圓底燒瓶中裝入步驟1中製備的醇(0.5g,5mmol)、tert-BuMe2SiCl(1.3摩爾當量)、咪唑(2.15摩爾當量)和無水THF。於室溫下攪拌28小時，真空去除溶劑。合併的氯仿萃取液用水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑。粗製物質經矽膠純化，用25-50％二氯甲烷的己烷溶液洗脫，得到所述產物(0.69g,91％)。
步驟3按照中間體3步驟4中所述的方法，由步驟2中製備的硝基化合物製備標題化合物。中間體154-甲氧基-3-(2-硫代乙基)氨基苯甲酸甲酯步驟1雙(2-溴乙基)二硫化物將二硫代乙醇(0.79ml,6.48mmol)、四溴化碳(4.3g,13.0mmol)和1,3雙(二苯基膦基)丙烷(5.34g,13.0mmol)稱量加入燒瓶中，充入氮氣，然後吸收於二氯甲烷(15ml)中並攪拌16小時，處理包括傾至1/2飽和氯化銨中，用二氯甲烷萃取(3×)，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到(9.0g)粗產物，將其層析(己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到1.49g產物。
步驟2雙-(4-甲氧基-3-(2-二硫代乙基)氨基苯甲酸甲酯將步驟1中製備的溴化物(0.39mg,1.387mmol)和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g,5.51mmol)加入燒瓶中，充入氮氣並吸收於DMF(5ml)中，然後加熱至60℃24小時，此時反應物用乙酸乙酯稀釋，將其於水中猝滅，用乙酸乙酯萃取(3×)，合併的有機層用水洗滌(3×)，乾燥並濃縮得到1.27g產物，將其經層析純化(己烷∶乙酸乙酯5∶1-3∶1)，得到0.15g所需產物。
步驟3將步驟2中製備的二硫化物(0.15g,0.24mmol)和三苯基膦(0.14g,0.53mmol)吸收於THF(3ml)中。加入水(0.3ml)和2滴濃鹽酸，將所得的混合物於40℃攪拌2小時，反應物用水和乙酸乙酯稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×)並經硫酸鎂乾燥，得到0.27g粗產物，將其經層析純化(己烷∶乙酸乙酯9∶1-6∶1)，得到0.11g標題化合物。實施例88-135的合成方法按照以下方法可以製備另外的本發明化合物。以下也描述依照這些方法合成化合物的具體實施例。方法A在鹼諸如碳酸鉀或氫氧化鉀存在下，在溶劑體系諸如水∶乙醇或乙醇中，使醛與雜環諸如2,4-噻唑烷二酮或繞丹寧或2-硫代乙內醯脲的α-碳反應。然後在溶劑諸如DMF或DMSO中，用鹼諸如氫化鈉將所得的產物N-烷基化。然後通過用氟化氫在溶劑諸如乙腈中裂解所述酯，得到最終的酸。方法B用合適的烷基溴將吲哚-2-羧酸烷基化，然後在混合溶劑(乙醇-苯-水)中，於提高的溫度下，用Pd(PPH3)4作為催化劑使其經受Suzuki偶合條件，得到1-烷基-5-取代的吲哚。方法C用合適的鹼諸如氫化鈉將該類抑制劑的原材料2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚Ⅰ去質子化，用選定的親電子試劑諸如烷基滷或苄基滷在氮原子上烷基化，得到化合物Ⅱ。用在可混溶溶劑諸如四氫呋喃和甲醇中，用鹼諸如氫氧化鈉水溶液將酯官能度皂化，得到抑制劑Ⅲ。通過用合適的試劑諸如草醯氯形成醯氯而形成酸官能性，並在鹼如吡啶存在下在合適的溶劑如二氯甲烷中與氨基酯反應，進行2位上的進一步延伸。皂化提供鏈延伸的酸部分Ⅴ。方法D通過腈Ⅲ，由羧酸Ⅰ製備酸等排物諸如四唑。通過用合適的試劑諸如草醯氯形成醯氯並與氨反應使酸官能度形成伯醯胺，然後用合適的試劑諸如草醯氯和鹼諸如吡啶進行脫水，完成向腈的轉化。通過在合適的高沸點溶劑如N-甲基吡咯烷酮中與疊氮化物源諸如疊氮化鈉反應，將腈如Ⅲ轉化為四唑，得到化合物如Ⅳ。方法E通過對諸如化合物Ⅳ2位上不飽和醛的排序(sequence)，製備具有較長鏈碳原子橋的其它酸等排物如噻唑烷二酮。用合適的試劑諸如氫化二異丁基鋁部分還原Ⅰ中的酯基，或用合適的試劑諸如氫化鋁鋰還原為羥基，然後用合適的氧化劑氧化為醛，得到醛Ⅱ。在合適的溶劑諸如四氫呋喃中與三甲氧基膦基乙酸酯進行Homer-Wittig反應，得到不飽和酯Ⅲ，在Ⅱ描述的條件下將其轉化為醛Ⅳ。然後用鹼諸如哌啶將所述醛轉化為噻唑烷二酮Ⅴ，並用酸諸如乙酸分離。方法F用強鹼諸如氫化鈉(NaH)在THF中將2-吲哚基羧酸乙酯Ⅰ去質子化，然後與合適的烷基溴反應得到Ⅵ。用鹼諸如氫氧化鈉水溶液水解Ⅵ，並在碳二亞胺諸如二甲基氨基丙基乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)存在下，在合適的溶劑轉二氯甲烷中與苯胺或取代的苯胺反應，得到醯胺Ⅶ。在鹼諸如氫氧化鈉水溶液中將醯胺Ⅶ水解為相應的酸Ⅷ。方法G以兩步由吲哚基-2-羧酸乙酯Ⅰ製備醛Ⅸ(1)在合適的溶劑諸如THF中於0℃與氫化鋁鋰或其它氫化物反應，和(2)在溶劑諸如THF中用氧化劑諸如二氧化錳氧化。在強鹼諸如氫化鈉或KHMDS存在下，在溶劑如DMF中用合適的烷基溴(或碘)諸如苄基溴或乙基碘將醛Ⅸ烷基化，得到吲哚Ⅹ。以兩步可以將吲哚Ⅹ轉化為不飽和酸Ⅺ(1)在鹼諸如氫化鈉存在下，在溶劑諸如THF中與合適的試劑諸如三甲基膦基乙酸酯進行Wittig反應，(2)用氫氧化鈉水溶液水解。方法H以兩步將吲哚Ⅰ轉化為Ⅱ(1)在溶劑諸如THF中用LAH還原，(2)在溶劑諸如二氯甲烷或DMF中，在鹼諸如咪唑存在下，用叔丁基二甲基甲矽烷基氯(TBDMSCI)甲矽烷基化。在溶劑諸如THF中於-60℃用格利雅試劑諸如乙基溴化鎂處理，在醚中用合適的醯基氯諸如乙醯氯將所得的鎂鹽醯化，最後在強鹼諸如NaH存在下在DMF中用烷基滷諸如乙基溴在氮上烷基化，得到酮Ⅲ。在溶劑諸如THF中用氟化四丁基銨去除Ⅲ上的甲矽烷基，在溶劑諸如二氯甲烷中用四溴化碳和雙(二苯基膦基)乙烷將所得的醇轉化為溴化物，得到溴化物Ⅳ。在鹼諸如碳酸銫存在下用硫醇化合物，或在強鹼諸如NaH在DMF中用醇取代Ⅳ的溴，得到Ⅴ(分別為硫化物或醚)。
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、滷素、CN、NO2、烷基或芳基R』=烷基、苄基、烯基、炔基、R」=滷素、CN、烷基、烷氧基、烷氧羰基、醯氨基、醯基、H、OH
方法G R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、滷素、CN、NO2、烷基或芳基R』=烷基、芳基方法H R=烷氧基、苄氧基、苯氧基、滷素、CN、NO2、烷基或芳基R』=烷基、芳基R」=烷基、苄基、鏈烯基、鏈炔基R」』=烷基、芳基X=O、SY=滷素、甲磺酸酯實施例884-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolane-3-基)甲基]苯甲酸步驟1-將實施例124的醛(5.2g)懸浮於乙醇(150ml)中。向該稠淤漿中加入2,4-噻唑烷二酮(1.28g)和碳酸鉀(6.1g)。於60℃浴中加熱混合物(隨後降至45℃)。1小時後，TLC顯示無反應。加入氫氧化鈉(2.1g)並將混合物於58℃加熱。45分鐘後，TLC顯示反應進行。加入額外的2,4-噻唑烷二酮(0.1g)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物傾至水(500ml)中，用6N HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取，乾燥(硫酸鎂)並過濾。從乙醇中研磨得到橙色固體，將其過濾並用乙醇洗滌，得到橙色固體的所需產物(5.74g,94％)。
步驟2-向0℃步驟1中製備的物質(1.1g)的DMF(15ml)溶液中加入氫化鈉(0.08g,60％在礦物油中的分散體)。將懸浮液攪拌30分鐘。向反應混合物中加入苄基溴(0.54g)並將反應物攪拌過夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層濃縮。柱層析(1∶6乙酸乙酯∶己烷至1∶4乙酸乙酯∶己烷)得到黃色固體的所需產物(1.18g,75％)。
步驟3-通過注射器向步驟2中製備的物質(0.34g)的乙腈(15ml)溶液中加入HF(48％水溶液，3.7ml)。將反應物攪拌過夜。TLC顯示反應未完成，因此加入THF以溶解原材料並加入額外的HF(0.6ml)。將反應物攪拌2小時，此後TLC顯示反應完成。加入水，導致形成黃色固體。將黃色固體溶於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將所得的粗製固體懸浮於乙醇中並攪拌30分鐘，過濾並乾燥，得到黃色固體的標題化合物(140mg,48％)。實施例895-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亞甲基]-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例905-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例915-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例925-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例935-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例945-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例955-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備標題化合物。實施例962-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸步驟1-按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備所需中間體。
步驟2-實施例88步驟2所述，用合適的烷化劑，由以上中間體製備所需中間體。
步驟3-按照實施例88步驟3所述，由以上中間體製備標題化合物。實施例974-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸步驟1-按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備所需中間體。
步驟2-按照實施例88步驟2所述，用合適的烷化劑，由以上中間體製備所需中間體。
步驟3-按照實施例88步驟3所述，由以上中間體製備標題化合物。實施例982-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazo1an-3-基)乙酸步驟1-按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備所需中間體。
步驟2-按照實施例88步驟2所述，用合適的烷化劑，由以上中間體製備所需中間體。
步驟3-按照實施例88步驟3所述，由以上中間體製備標題化合物。實施例994-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2，4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸步驟1-按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備所需中間體。
步驟2-按照實施例88步驟2所述，用合適的烷化劑，由以上中間體製備所需中間體。
步驟3-按照實施例88步驟3所述，由以上中間體製備標題化合物。實施例1002-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸步驟1-按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚開始，製備所需中間體。
步驟2-按照實施例88步驟2所述，用合適的烷化劑，由以上中間體製備所需中間體。
步驟3-按照實施例88步驟3所述，由以上中間體製備標題化合物。
按照實施例88步驟1中所述，以合適的吲哚和繞丹寧開始，製備以下實施例101-106的化合物。實施例1015-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮實施例1025-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮實施例1035-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亞甲基]-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮實施例1045-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮GI1418實施例1055-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮實施例1065-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮實施例1074-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸步驟1-按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚和繞丹寧開始，製備所需中間體。
步驟2-按照實施例88步驟2所述，用合適的烷化劑，由以上中間體製備所需中間體。
步驟3-按照實施例88步驟3所述，由以上中間體製備標題化合物。實施例1085-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-2-硫代四氫-4H-咪唑-4-酮按照實施例88步驟1所述，以合適的吲哚和2-硫代繞丹寧開始，製備標題化合物。實施例1091-苄基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸將含有2-[5-溴-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸(100mg,0.303mmol)和2-噻吩硼酸(116mg,0.909mmol)、(C6H5)4Pd(42mg,0.036mmol)、碳酸鈉(2.42mmol)的苯-乙醇-水(5/1/2=v/v,4.5ml)混合物的密封試管於100℃加熱23小時。將混合物傾至乙醚中並調至pH3，然後用乙醚萃取。有機層用磷酸二氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發，得到粗產物，將其經矽膠柱純化(具有1％HCOOH的15％EtOAc的己烷溶液)，得到65mg所述產物。實施例1105-(1-苯並呋喃-2-基)-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例109中所述的方法，只是使用苯並[b]呋喃-2-硼酸製備標題化合物。實施例1111-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例109中所述的方法，只是使用4-氟苯基硼酸製備標題化合物。實施例1121-苄基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例109中所述的方法，只是使用3-甲氧基苯基硼酸製備標題化合物。實施例1131-苄基-5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例109中所述的方法，只是使用苯基硼酸製備標題化合物。實施例1141-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸於0℃向5-溴吲哚-2-甲酸(1.024g,4.26mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(13ml)溶液中，加入iPr2NEt(25.6mmol)、碘化四丁基銨(157mg,0.426mmol)和溴代二苯基甲烷(1.20g,4.86mmol)。將反應混合物於50℃加熱21小時，然後將其分配於乙醚和冰水之間。調至pH3後，水層用乙醚萃取。合併有機層，用磷酸二氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至幹。在矽膠柱上純化(15％EtOAc的己烷溶液)得到1.51g(87％)所述產物。實施例1155-[3-(乙醯氨基)苯基]-1-二苯甲基-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例109中所述的方法，只是使用3-乙醯氨基苯硼酸和1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸製備標題化合物。實施例1161-二苯甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例109中所述的方法，只是使用1-二苯甲基-5-溴-1H-2-甲酸和2-噻吩硼酸製備標題化合物。實施例117A5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸步驟1向冰冷的(0℃)2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚(5.0g,16.9mmol)的二甲基甲醯胺(50ml)溶液中加入氫化鈉(0.62g,18.6mmol)。10分鐘後去除冰浴，將反應物於室溫下再攪拌30分鐘，此時滴加雙(三氟甲基)苄基溴(3.8ml,20.3mmol)。將綠色混合物於室溫下攪拌4小時，加入水，混合物用EtOAc萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。將產物從EtOAc/Hex中重結晶，得到6.87(81％)的灰白色粉末的所需中間體。
步驟2向以上中間體(1.3g,2.5mmol)的THF(50ml)溶液中加入1NNaOH(5ml)和MeOH(6ml)。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後濃縮。將殘留物懸浮於水中並用HOAc酸化。產物用EtOAc萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到定量得率的灰白色固體的標題化合物。實施例117B5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸步驟1向以上標題化合物(0.4g,0.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液和數滴DMF中加入草醯氯(0.2ml,2.4mmol)。將反應物攪拌1.5小時並濃縮。將所得的黃色固體溶於二氯甲烷(2ml)中，並加至吡啶基氨基苯甲酸酯ether(0.24g,0.8mmol)和吡啶(0.1ml,0.9mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。將反應物於室溫下攪拌過夜，加入水，產物用二氯甲烷萃取。合併的有機層用飽和氯化銨水溶液、水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。濃縮和快速層析(Hex/EtOAc,3/2)得到0.182g(51％)的黃褐色固體的所需中間體。
步驟2向以上中間體(0.136g,0.2mmol)的THF(3ml)溶液中加入LiOH(0.022g,0.5mmol)和水(5ml)。將混合物於室溫下攪拌過夜，濃縮，將所得的殘留物懸浮於水中並用HOAc酸化。所述產物用EtAOc萃取，合併的有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。濃縮得到0.122g白色晶狀固體的標題化合物(94％)。實施例117C5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例117A步驟1和步驟2中的方法，使用2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚(2.0g,3.2mmol)和合適的烷化劑，得到1.7g(兩步的得率為41％)黃色固體的標題化合物。實施例117D5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸按照實施例117A步驟1和步驟2中的方法，使用2-乙氧羰基-5-苄氧基吲哚(2.0g,3.2mmol)和合適的烷化劑，得到1.7g(兩步的得率為41％)黃色固體的標題化合物。實施例1185-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚步驟1向實施例117A中製備的酸(1.5g,3.0mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中加入草醯氯(0.8ml,9.1mmol)和三滴DMF。混合物變為均相併將其於室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮並再溶於二氯甲烷(5ml)中，加入氫氧化銨(2.0ml)。將二相性混合物攪拌24小時並濃縮。剩餘的水性殘留物用二氯甲烷萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到1.4g(95％)的黃色粉末的所需中間體。
步驟2向冰冷的DMF(0.23ml,3.0mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入草醯氯(0.24ml,0.28mmol)。立即生成白色沉澱，將溶液再攪拌5分鐘。加入上面中間體(1.2g,2.5mmol)的CH3CN(5ml)。將所得的橙黃色溶液攪拌10分鐘並加入吡啶(0.44ml,5.5mmol)。5分鐘後，將混合物分配於10％HCl水溶液和EtOAc之間。將有機層乾燥並濃縮，得到1.0g(84％)黃色粉末的所需中間體。
步驟3GI15635-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸向以上中間體(0.94g,2.0mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)溶液中加入疊氮化鈉(0.39g,5.9mmol)。將混合物回流加熱2小時。讓反應物冷卻至室溫，並傾至50ml冰水中。將所得的溶液用10％HCl水溶液調至pH=2，形成黃褐色沉澱。將混合物過濾並用EtOAc洗滌。快速層析(二氯甲烷/MeOH,10∶1)，得到0.78g(78％)白色粉末的標題化合物。實施例119按照實施例118的類似方式，按照步驟1-3，由實施例117C中製備的酸開始，製備1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚-5-基醚酸。實施例1204-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸步驟1通過用氫化鈉(0.006g,0.22mmol)和溴代甲基SEM酯(0.058g0.2mmol)的DMF(2ml)溶液處理，將實施例101中製備的噻唑烷二酮(0.1g,0.2mmol)烷基化。快速層析(Hex/EtOAc,4/1)得到0.073g(50％)稠油狀物的所需中間體。
步驟2向以上中間體(0.07g,0.1mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入48％HF(2ml)溶液。2小時後加入水，產物用EtOAc萃取，合併的有機層用水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。濃縮得到0.025g橙色粉末的標題化合物(42％)。實施例1215-((Z,2E)-3-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-2-亞丙烯基)-1,3-thiazolan-2,4-二酮步驟1將實施例117A步驟1中製備的中間體(4.4g,8.4mmol)的THF(30ml)溶液冷卻至0℃，在劇烈攪拌下滴加氫化鋁鋰的THF(1.0M,8.4ml)溶液。於0℃1小時後，小心地將反應物用飽和氯化銨溶液猝滅。將鹽過濾並用EtOAc洗滌。濃縮溶劑得到3.9g(96％)黃色泡沫狀物的醇。將醇(1.6g,3.3mmol)溶於THF(50ml)中並加入二氧化錳(2.91g,33.4mmol)。將反應物攪拌12小時，並通過硅藻土過濾。濃縮濾液得到1.47g(92％)的稠透明油狀物的所需中間體。
步驟2向冰冷的三甲基膦基乙酸酯(0.5ml,3.1mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(0.14g,3.4mmol)，將反應物攪拌20分鐘。加入以上中間體(1.47g,3.1mmol)的DMF(3ml)溶液，去除冰浴，將反應物於室溫下攪拌過夜。加入水，水相用EtOAc萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。快速層析(Hex/EtOAc,3/2)得到1.5g(93％)黃色固體的所需中間體。
步驟3將以上中間體(0.5g,0.9mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中，將溶液冷卻至-20℃。滴加氫化二異丁基鋁(1.0M甲苯溶液，1.9ml)，將反應物於室溫下攪拌過夜。加入水，混合物通過硅藻土墊過濾。濾液用EtOAc稀釋，用水洗滌，合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。快速層析(Hex/EtOAc,3/2)得到0.49g(75％)橙色油狀物。將該物質溶於THF(12ml)中並加入二氧化錳(1.1g,12.3mmol)。將混合物攪拌過夜，並通過硅藻土墊過濾。濃縮溶劑得到0.4g(65％)稠黃褐色油狀物的所需中間體。
步驟4將以上中間體(0.1g,0.2mmol)溶於甲苯(1ml)中，然後加入哌啶(6μl,0.1mmol)、乙酸(1.2μl)和2,4-噻唑烷二酮(0.023g,0.2mmol)。將混合物加熱至回流2小時。將反應物冷卻至室溫，加入水，水層用EtOAc萃取。合併的有機層用水和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。快速層析(Hex/EtOAc,3/2)得到0.056g(47％)紅色粉末的標題化合物。實施例1225-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸步驟1於室溫下向5-苯氧基-2-吲哚甲酸(1g,3.4mmol)的12mlDMF溶液中加入氫化鈉(0.163g,60％的油分散體，4.07mmol)。將反應物攪拌30分鐘。此時加入a-溴-a』-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-對二甲苯(1.54g,3.73mmol)，將反應物攪拌過夜。反應完成時(經TLC監測)，將其用水猝滅，用乙酸乙酯萃取(3×)。有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮並用於下一步。
步驟2將所述酯(2.1g,3.39mmol)溶於40ml 1/1 THF/甲醇中，然後加入1N氫氧化鈉(15ml)，將所得的混合物於室溫下攪拌16小時，處理得到粗產物，將其經層析純化(具有1％乙酸的1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到(1.73g,85％)固體。實施例1235-({[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)間苯二甲酸步驟1按照實施例122中所述方法，使用苄基溴製備該中間體。
步驟2將步驟1中製備的酸(0.27g,0.75mmol)、EDCI(0.18g,0.97mmol)、DMAP(3mg,0.02mmol)和二甲基-5氨基間苯二甲酸酯(0.18g,0.75mmol)溶於THF(8.8ml)中並回流16小時，處理後純化(己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到(0.25g,60％)純產物。
步驟3按照實施例122步驟2中所述的方法，由以上步驟2製備的酯製備標題化合物。實施例124(E)-3-[-5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸步驟1將5-苄氧基-2-吲哚甲酸乙酯(30g,102mmol)溶於250mlTHF中，冷卻至0℃，在40分鐘內通過加液漏鬥加入氫化鋁鋰(LAH)(255ml 1.0M THF溶液)。將反應物再於0℃攪拌2小時，通過加入4N NaOH(190ml)進行處理。將所得的鹽過濾，用乙酸乙酯洗滌(3×400ml)，將濾液合併並經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到24.8g(96％)。
步驟2將步驟1的吲哚醇(26.1g,103mmol)溶於THF(900ml)中。加入二氧化錳(106.6g)並將混合物於室溫下攪拌2小時。反應完成後，將混合物通過硅藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃縮，乾燥得到所需醛(22.9g,89％)。
步驟3按照實施例122步驟1中所述方法，由以上步驟2中製備的吲哚和2-(溴甲基)萘製備中間體。
步驟4於室溫下向氫化鈉(0.025g,60％油分散體，0.63mmol)的7.5ml THF溶液中加入三甲基膦基乙酸酯(0.1ml,0.62mmol)的2.5mlTHF溶液。將反應物攪拌10分鐘，於室溫下滴加以上步驟3中製備的醛(0.24g,0.62mmol)的2.5ml THF溶液。將反應物再攪拌30分鐘實施例1332-({[3-乙醯基-1-[4-(1,3-苯並噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)乙酸]步驟1在20分鐘內，於0℃將對甲苯醯基氯(0.8M)加至溶於二氯甲烷中的三乙胺(2.44eq)和甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.1eq)的溶液中。將反應物溫至25℃。於25℃攪拌1天後，用二氯甲烷和水處理，得到約100％得率的粗產物。
步驟2在無水條件下，將苯並噻唑溶於THF(0.35M)中。於-78℃加入BuLi(1.1eq)。於-78℃1小時後，在15分鐘內加入在THF中的步驟1的醯胺。讓反應物溫至25℃。於25℃攪拌1天後，用乙酸乙酯和水處理並層析分離，得到純的甲苯基酮產物(52％)。
步驟3將步驟2的甲苯基酮溶於四氯化碳(0.19M)中，加入NBS(1.2eq)和AIBN(0.11eq)。於60℃1天後，存在約1∶1的原材料和產物。再經受相同的條件，然後過濾並從乙酸乙酯中重結晶，得到純的溴苄基酮產物(28％)。
步驟4將實施例131步驟3的中間體溶於乾燥的DMF(0.1M)中，然後加入NaH(1.2eq)。於25℃1.5小時後，加入步驟3的溴苄基酮並於25℃攪拌1天。處理(乙酸乙酯/己烷)和研磨(乙酸乙酯/己烷)，得到所述產物，得率為46％。
步驟5將步驟4的產物溶於二氯甲烷和1N HCl(約0.04M)中並於25℃攪拌1小時。處理(碳酸氫鈉)和用乙醚研磨得到產物醇(89％)。
步驟6將步驟5的醇溶於乾燥的二氯甲烷(0.014M)中，用亞硫醯氯(1.2eq)處理並於25℃攪拌1小時。濃縮並用乙酸乙酯/己烷研磨得到產物醇(100％)。
表Ⅷ(實施例136中描述的測定)和表Ⅸ(實施例137的測定)報導了實施例88-135的化合物的活性數據。實施例136活性測定(a)囊泡測定將1-棕櫚醯-2-[14C]花生四烯醯磷脂醯膽鹼(58mCi/mmol)(終濃度為6μM)和1，2-二油醯甘油(終濃度為3μM)混合併在氮氣流下乾燥。向所述脂質中加入50mM Hepes pH7.5(2×終濃度的脂質)，將懸浮液於4℃超聲處理3分鐘。向該懸浮液中加入50mM Hepes pH7.5、300mM NaCl、2mM DTT、2mM CaCl2和2mg/ml牛血清白蛋白(BSA)(Sigma A7511)(1.2×終濃度的脂質)。典型的測定包括脂質混合物(85μl)，向其中連續加入所述抑制劑(5μl的DMSO溶液)和cPLA2，在10μl BSA緩衝液中對於自動系統加入10ng cPLA2，而對於人工測定加入1ng cPLA2。該測定通過以下描述的或者人工測定或者自動測定方案進行。
(b)可溶性底物測定(LvsoPC)在氮氣流下乾燥1-[14C]-棕櫚醯-2-羥基磷脂醯膽鹼(57mCi/mmol)(終濃度為4.4μM)。通過渦旋混合將脂質再懸浮於80mM Hepes pH7.5、1mM EDTA(1.2×終濃度)中。典型的測定包括脂質懸浮液(85μl)，向其中連續加入所述抑制劑(5μl的DMSO溶液)以及在80mMHepes pH7.5、2mM DTT和1M EDTA中的200ng cPLA2。該測定通過以下描述的或者人工測定或者自動測定方案進行。
(f)RBL測定在5％CO2氛圍中，在含有非必需胺基酸和12％胎牛血清的基本必需培養基中於37℃常規培養RBL-2H3細胞。在實驗前一天，將細胞以3×105細胞/ml接種到旋動燒瓶中，並加入100ng/ml DNP特異性IgE。20小時後，通過離心收穫細胞並在無血清基本必需培養基中洗滌1次，再懸浮於無血清培養基中至2×106細胞/ml。然後將細胞與或者抑制劑的DMSO溶液(1％v/v)或DMSO溶液(1％v/v)於37℃預溫育15分鐘，然後用DNP-BSA(300ng/ml)刺激。6分鐘後，離心去除細胞，按照已知方法分析上清液的PGD2含量。
(g)香豆素(Coumarine)測定如先前報導的(Huang,Z等，1994,Analytical Biochemistry 222,10-115)，將6-庚酸7-羥基香豆素酯用作cPLA2的單體底物。將抑制劑與含有60μM 6-庚酸7-羥基香豆素酯的200μl測定緩衝液(80mMHepes,pH7.5,1mM EDTA)混合。通過加入50μl測定緩衝液中的4μgcPLA2起始反應。在螢光計中，通過於360nm激發並於460nm監測發射而監測6-庚酸7-羥基香豆素酯的水解。酶活性與每分鐘460nm發射的增加成比例。在cPLA2抑制劑存在下，增加的速率較小。實施例137大鼠角叉藻聚糖誘導的爪墊水腫實驗將每種化合物懸浮於0.3ml無水乙醇、0.1ml吐溫-80和2.0mlDulbecco的PBS(無鈣或鎂)中。向該混合物中加入0.1ml 1N NaOH。溶解完成後，加入額外量的PBS，將濃度調至1mg/ml。所有化合物均保持在溶液中。以5ml/kg的體積將化合物靜脈內給予雄性SpragueDawley大鼠，同時通過將0.05ml 1％Ⅳ型角叉藻聚糖注射入後爪墊中誘導水腫。在給予所述化合物之前和給予角叉藻聚糖後3小時測量爪墊體積。
表Ⅷ
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表Ⅷ 本文引用的所有專利和參考文獻均如同本文提出的一樣結合到本文中。
權利要求
1．具有選自以下化學結構式的化合物或其藥學上可接受的鹽 和 其中A與任何其它基團無關，選自-CH2-和-CH2-CH2-；B與任何其它基團無關，選自-(CH2)n-、-(CH2O)n-、-(CH2S)n-、-(OCH2)n-、-(SCH2)n-、-(CH=CH)n-、-(C≡C)n-、-CON(R6)-、-N(R6)CO-、-O-、-S-和-N(R6)-；R1與任何其它R基團無關，選自-X-R6、-H、-OH、滷素、-CN、-NO2、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和取代的芳基；R2與任何其它R基團無關，選自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、鏈烯基和取代的芳基；R3與任何其它R基團無關，選自-H、-COOH、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5、-(CH2)n-W-R5、-Z-R5、C1-C10烷基、鏈烯基和取代的芳基；R4與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-CONR6R7、-NO2、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、鏈烯基和取代的芳基；R5與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、-O(CH2)nR6、-SR6、-CN、-COR6、-NHR6、-COOH、-NO2、-COOH、-CONR6R7、-CONHSO2R8、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、取代的芳基、-CF3、-CF2CF3和 R6與任何其它R基團無關，選自-H、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和取代的芳基；R7與任何其它R基團無關，選自-H、C1-C5烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和取代的芳基；R8與任何其它R基團無關，選自C1-C3烷基、芳基和取代的芳基；R9與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、滷素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；R10與任何其它R基團無關，選自-H、-OH、滷素、-CN、-OR6、-COOH、-CONR6R7、四唑、-CONHSO2R8、-COR6、-(CH2)nCH(OH)R6和-(CH2)nCHR6R5；W當包括在同一化合物中時每次獨立使用，選自-O-、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-和-N(R6)-；X與其它任何基團無關，當包括在同一化合物中時每次獨立使用，選自-O-、-S-和-N(R6)-；Z與其它任何基團無關，當包括在同一化合物中時每次獨立使用，選自-CH2-、-O-、-S-、-N(R6)-、-CO-、-CON(R6)-和N(R6)CO-；m當包括在同-化合物中時每次獨立使用，為0-4的整數；且n與m無關，當包括在同一化合物中時每次獨立使用，為0-4的整數。
2．具有磷脂酶抑制活性的權利要求1的化合物。
3．權利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下化學結構式
4．權利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下化學結構式
5．權利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下化學結構式
6．權利要求1的化合物，其中A為-CH2-，而R2為-(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5。
7．權利要求6的化合物，其中n為1,m為1,W為-S-，而Z為-CO-。
8．權利要求7的化合物，其中R5為-NHR6。
9．權利要求8的化合物，其中R6為取代的芳基。
10．權利要求9的化合物，其中所述芳基用一個或多個獨立選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-CF2CF3、-(CHO2)pCOOH、-(CH2)pCH3、-O(CH2)pCH3、-(CH2)pOH、-(CH2)pS(C6H6)、-(CH2)pCONH2和-CHR11COOH，其中R11選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、-(CH2)pOH和-O(CH2)pCH3，並且其中p為0-4的整數。
11．權利要求6的化合物，其中R1選自-H和-OCH2(C6H6)。
12．權利要求6的化合物，其中R3為-COR5，R5為-OCH2R6，而R6為取代的芳基。
13．權利要求12的化合物，其中所述芳基用一個或多個選自以下的取代基取代-CF3、-CF2CF3和-C(CH3)2CH2CH3。
14．抑制酶的磷脂酶活性的方法，包括給予哺乳動物患者治療有效量的權利要求1的化合物。
15．治療炎症的方法，包括給予哺乳動物患者治療有效量的權利要求1的化合物。
16．藥用組合物，包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
17．下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R1獨立選自C1-C6烷基、-Z-C1-C6烷基、苯基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苯基、苄基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-苄基、萘基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-萘基、嘧啶基、-(CH2)n-Z-(CH2)n-嘧啶基，所述烷基、苯基、苄基、萘基和嘧啶基可任選地被1-3個選自以下的取代基滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；Z為O或S；n為0-3的整數；R2選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每種情況下，獨立選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R3的部分或包含R3的部分的組合包括選自羧酸或下式部分的酸性基團 R5選自a)式L2-M2的部分；L2選自化學鍵或選自以下的橋連基團-(CH2)n-Z-、-(CH2)n-Z-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2選自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8和R9如上定義，並且可以在所述環或雙環上的任何位置被取代；或b)下式的部分 其中L3為化學鍵或選自以下的基團-CH2-、-CH2-Z-、-C(O)-、-O-、-S-或-(CH2)n-Z-(CH2)n-；M3選自-(CH2)n-C3-C5環烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
18．下式的權利要求17的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1』和R2為氫，R3、R4、R5、R8、R9和R10、n、L1、L2、M1和M2如權利要求17定義。
19．下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-S-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R2選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 n在每種情況下獨立選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4為式-L1-M1的部分或 L1選自化學鍵或選自以下的橋連基團-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為下式的部分 R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分的組合包括羧酸或下式的部分 R5為式-L2-M2的結構；L2選自化學鍵或選自以下的橋連基團-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)-O-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M2選自-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 其中R8、R9和R10如上定義。
20．下式的權利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-O-苯基、-O-苄基、-S-苄基，所述烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基或下式的部分 其中R4、R5、R8、R9和R10如權利要求19所定義。
21．藥用組合物，包含藥用有效量的權利要求17的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
22．藥用組合物，包含藥用有效量的權利要求19的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
23．下式的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R1』獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接連接至所述吲哚環或通過-S-、-O-或-(CH2)n-橋連接至所述吲哚環的以下a)、b)或c)的環部分a)含一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3；或b)含1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉，所述6元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原子的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘(napthyridine)，所述雙環部分可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z為O或S；R6選自以下相關成員H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，這些基團的苯基或苄基的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7獨立選自以下相關成員-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基；或a)含一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉，所述6元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10個環原子且可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原予的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘，所述雙環部分可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n為0-3的整數，優選為1-3，更優選為1-2；R2選自H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苯氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C6環烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3、-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環烷基)，相關R3基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每種情況下，為獨立選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R8在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每種情況下獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 R11選自H、C1-C6低級烷基、C1-C6環烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的組合包括選自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5選自C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-環烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10環烷基或以下基團a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯並噻唑或下式的部分 其中n為0-3的整數，優選1-3，更優選1-2，Y為C3-C5環烷基或a)含一個或兩個選自N、S或O的環雜原子的5元雜環，包括但不限於呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3個選自N、S或O的環雜原子的6元雜環，包括但不限於吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或嗎啉，所述6元雜環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含有8-10個環原子且可任選地含有1-3個選自N、S或O的環雜原子的雙環部分，包括但不限於苯並呋喃、色烯、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮雜萘或1,5-二氮雜萘，所述雙環部分可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；d)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 其中D為H、C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C獨立選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個基團可任選地被1-3個、最好1-2個選自以下的取代基取代H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
24．具有下式的權利要求23的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接連接至所述吲哚環或通過-S-、-O-或-(CH2)n-橋連接至所述吲哚環的以下a)、b)或c)的環部分a)呋喃、吡咯或噻吩，它們可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)吡啶、嘧啶、哌啶或嗎啉，它們每個可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)苯並呋喃、吲哚、萘、嘌呤或喹啉，它們可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z為O或S；R6選自以下相關成員H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，這些基團的苯基或苄基的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7選自以下相關成員-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或嗎啉，這些基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n為0-3的整數，優選為1-3，更優選為1-2；R2選自H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苯氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5環烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環烷基)，相關R3基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每種情況下，獨立地選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R8在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每種情況下獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的組合包括選自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5選自C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-環烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯並噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 D為H、C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C獨立選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個基團可任選地被1-3個、最好1-2個選自以下的取代基取代H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
25．具有下式的權利要求24的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或通過化學鍵或-S-、-O-或-(CH2)n-橋連接至所述吲哚環的呋喃、吡咯或噻吩，所述苯基、苄基、呋喃、吡咯或噻吩環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或n為0-3的整數，優選1-3，更優選1-2；R2選自H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3選自H、滷素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)-(CH2)n-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-HN-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苯氧基-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-CH2-(C3-C5環烷基)、-C(O)-OH、C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-CF3或-(CH2)n-S-CH2-(C3-C5環烷基)，相關R3基團的環可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3、-C(O)-OH或-OH；或下式的部分 n在每種情況下，獨立地選定為選自0-3的整數；R8和R9在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R4選自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CH=CH-COOH、四唑、-(CH2)n-四唑、式L1-M1的部分或下式的部分 R12選自H、-CF3、C1-C6烷基、-(CH2)n-C3-C6環烷基、苯基或苄基，所述環烷基、苯基或苄基可任選地被1-3個選自以下的取代基取代滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；L1選自-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-、-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-O-、-C(O)-N-或-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-；M1為-COOH或選自以下的部分 R8在每種情況下獨立選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9在每種情況下獨立選自H、滷素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-HN(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10選自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-CF3、-OH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、 前提是包含R4的部分或包含R4的部分的組合包括選自羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 R5選自C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-環烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10環烷基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯並噻唑或式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A為下式的部分 D為H、C1-C6低級烷基、C1-C6低級烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C獨立選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每個基團可任選地被1-3個、最好1-2個選自以下的取代基取代H、滷素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
26．權利要求1的化合物，為4-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
27．權利要求1的化合物，為5-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亞甲基]-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
28．權利要求1的化合物，為5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
29．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
30．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
31．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
32．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
33．權利要求1的化合物，為5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
34．權利要求1的化合物，為2-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
35．權利要求1的化合物，為4-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
36．權利要求1的化合物，為2-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
37．權利要求1的化合物，為4-[(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)甲基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
38．權利要求1的化合物，為2-(5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
39．權利要求1的化合物，為5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
40．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
41．權利要求1的化合物，為5-[(E)-(5-(苄氧基)-1-{3-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙基}-1H-吲哚-2-基)亞甲基]-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
42．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
43．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
44．權利要求1的化合物，為5-{(E)-[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]亞甲基}-2-硫代-1,3-thiazolan-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
45．權利要求1的化合物，為4-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
46．權利要求1的化合物，為5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-2-硫代四氫-4H-咪唑-4-酮或其藥學上可接受的鹽。
47．權利要求1的化合物，為1-苄基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
48．權利要求1的化合物，為5-(1-苯並呋喃-2-基)-1-苄基-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
49．權利要求1的化合物，為1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
50．權利要求1的化合物，為1-苄基-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
51．權利要求1的化合物，為1-苄基-5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
52．權利要求1的化合物，為1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
53．權利要求1的化合物，為5-[3-(乙醯氨基)苯基]-1-二苯甲基-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
54．權利要求1的化合物，為1-二苯甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
55．權利要求1的化合物，為5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
56．權利要求1的化合物，為5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
57．權利要求1的化合物，為5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
58．權利要求1的化合物，為5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
59．權利要求1的化合物，為5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
60．權利要求1的化合物，為4-{[5-((E)-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}亞甲基)-4-氧代-2-硫代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
61．權利要求1的化合物，為5-((Z,2E)-3-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-2-亞丙烯基)-1,3-thiazolan-2,4-二酮或其藥學上可接受的鹽。
62．權利要求1的化合物，為5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
63．權利要求1的化合物，為5-({[1-苄基-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)間苯二甲酸或其藥學上可接受的鹽。
64．權利要求1的化合物，為(E)-3-[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸或其藥學上可接受的鹽。
65．權利要求1的化合物，為(E)-3-{5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基}-2-丙烯酸或其藥學上可接受的鹽。
66．權利要求1的化合物，為(E)-3-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸或其藥學上可接受的鹽。
67．權利要求1的化合物，為1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-甲酸或其藥學上可接受的鹽。
68．權利要求1的化合物，為5-({[5-(苄氧基)-1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
69．權利要求1的化合物，為3-({[1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
70．權利要求1的化合物，為2-[4-({[1-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸或其藥學上可接受的鹽。
71．權利要求1的化合物，為3-{[3-乙醯基-5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-2-基]甲氧基}苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
72．權利要求1的化合物，為4-{[5-(苄氧基)-1-(2-萘基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-2-基]甲氧基}苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
73．權利要求1的化合物，為3-{[5-(苄氧基)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-2-基]甲氧基}苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
74．權利要求1的化合物，為2-({[3-乙醯基-1-[4-(1,3-苯並噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
75．權利要求1的化合物，為2-({[3-乙醯基-1-[4-(1,3-苯並噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)苯甲酸或其藥學上可接受的鹽。
76．權利要求1的化合物，為4-{[3-乙醯基-1-[4-(1,3-苯並噻唑-2-基羰基)苄基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基}硫烷基)苯甲酸或其藥學上可接量的鹽。
全文摘要
公開了具有選自(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)的化學結構式的cLPA
文檔編號C07D209/42GK1298404SQ99805379
公開日2001年6月6日 申請日期1999年2月17日 優先權日1998年2月25日
發明者J·S·賽拉, Y·B·向, J·貝米斯, J·麥庫, N·凱拉, L·陳 申請人:遺傳研究所有限公司