用於抑制磷脂酶a2的組合物和方法

2023-09-21 22:27:05

專利名稱：：用於抑制磷脂酶a2的組合物和方法
技術領域：
：本發明涉及7元環和8元環的二肽衍生的含氮雜環化合物，及其可用於抑制磷脂酶A2(PLA2)的藥學上可接受的鹽。此外，本發明還涉及用於4中制PLA2酶，用於治療或子貞防，或治療並予貞防個體炎症的組合物。
背景技術：
：磷脂酶A2酶類(PLA2)是催化磷脂水解以釋方文游離脂肪酸和溶血磷脂的一類酶。這種催化反應對於與各種生理學和病理生理學過程有關的脂質的產生是必需的，所述脂類例如是前列&，素、白三烯、血栓素、血小板激活因子、脂氧素或溶血磷脂酸。可將PLA2分成兩組月包內酶，包4舌依賴鉤的IV族PLA2組和非依賴鈣的VI族PLA2;以及分泌的PLA2(sPLA2),其是一種具有Ca"依賴的催化活性的^[氐分子量蛋白。迄今為止，已經確定了12種哺乳動物的sPLA2並將其分為三個主要的形態集合(collection):組MI/V/X、組III,以及組XII。儘管已在患有感染性休克、類風溼性關節炎、急性胰腺炎、多發性損傷、患有鐮狀紅細胞貧血症患者中的急性胸綜合症、支氣管肺泡灌洗(BAL)的患者以及患有急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)的患者中4全測到血清中的sPLA2顯著增力口，^旦sPLA2在生理-病理學過程中的確切功能還不確定。GIIA似乎在革蘭氏陽性細菌的月莫水解中非常有效並可能與對;微生物的宿主防雄卩有關。重要的是，在眼、免疫赦免器官中發現hGIIA濃度升高。對成長中的身體的研究涉及在許多重要的生理學和病理學條件下的PLA2功能。正因為如此，PLA2抑制劑的開發不4又對於研究和進一步闡明PLA2的功能化和其病理生理學作用4艮重要，而且對開發用於治療涉及PLA2功能的病症(例如炎性疾病)的藥物也很重要。還需要設計並開發一種能夠識別PLA2功能一莫式(即抑制酶活力，以及誘導M-型受體的配體的異構變化)中的一種的療法，並且可替^地，開發對抑制所有PLA2功能的兩種一莫式都有效的療法。
發明內容本發明涉及一種用於有效治療和/或預防個體中的疾病的化合物以及合成該化合物的方法。一方面，本發明涉及用本發明的方法合成的新型二肽衍生的雜環化合物。本發明還涉及包含有效量的所述化合物的藥物組合物，以及通過向需要該藥物組合物的個體給予該組合物的治療方法。本發明一方面涉及用於合成由化學式I表示的新型二肽衍生的雜環^ft合物的方法。imageseeoriginaldocumentpage0其中，W是選自以下組中一個成員-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、畫N(R")及它們的組合；X是選自以下組中的一個成員-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、■OC(=Y)N(R4)-、-N(Rla)C(=Y)0-、-N(Rla)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)-、-C(R^)(R3a)C^Y)N(R4)誦及它們的組合；Y和Z^皮此獨立地代表選自由氧("O")和石克("S")組成的組中的一個成員；以及R1、Rla、R2、Rj、Rja、R4、R)、R3a、Rb、Roa、R/、R/a、R8、R9,和R"彼此獨立地代表選自由以下基團組成的組中的一個成員氫原子、胺基酸側鏈、(Cl-C10)》克基、(Cl-C10)烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環或雙環芳基、(C5-C14)單環或雙環芳烷基、單環或雙環(C5-C14)雜芳烷基，以及具有多達5個選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環或雙環雜芳基，所述基團可以是非取代的或進一步^皮選自以下基團組成的組的1-6個耳又代基取代卣原子、N02、OH、脒、節脒、咪唑、1，2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基胺、胍基、二烷基化或二醯化的胍基、羧酸、氨曱醯、酯、氧肟酸、次膦酸、膦酸酯(鹽)、膦醯胺酯(膦醯胺鹽，phosphonamidate)、巰基和它們的4壬意組合。在任意優選實施方式中，本發明包括由上述化學式表示的二肽衍生雜環化合物的自由的鹼或酸的形式，及其鹽的形式。本發明還包括旋光異構體、類似物、以及由上述化學式表示的化合物的衍生物。在本發明的其他實施方式中，包括得自單個準備步驟、組合，或互換的對映異構體和/或非對映異構體的混合物。在本發明的其他實施方式中，藥學可接受的形式中包括由化學式I描述的化合物，並可選地包括至少一種其^f也成分，例如一種適合的載體、〗陚形劑、其他藥物活性成分或它們的組合。本發明還提供了上述類似物和衍生物的前藥形式，其中該前藥在體內被代謝以產生如上所述的類似物或衍生物。事實上，上述的類似物或衍生物中的一些可以是另一種類似物或衍生物的前藥。術語"前藥"是本領域中公知的並且在哺乳動物系統中包括轉化為本發明的藥物活性化合物的化合物。例如，參見Remington，sPharmaceuticalSciences，1980，vol.16，MackPublishingCompany,Easton,Pa.，61和424。在本發明的另一方面，提供了包含上述化合物的組合物。優選地，通過包含適合的載體或賦形劑，可將該組合物配製成適合用於製藥或農業用途。在本發明的另一方面，提供了為了治療和/或預防疾病，而將本文中描述的化合物的藥學可接受的形式以適合的量對需要它的哺乳動物(例如人)《會藥的方法。在一種實施方式中，本發明包含用於#卩制PLA2酶的方法。在另一實施方式中，本發明包含為了治療和/或預防炎性疾病，將本文中描述的化合物的藥學可4妄受的形式以適合的量對需要它的哺乳動物給藥的方法。下文的詳細描述將4吏本發明的其他有利特點和與系統有關的功能、方法以及過矛呈顯而易見。圖1:1,3，5-三唑-2,6二酮骨架B與2，5-二酮p底，秦A的對比。圖2:a)EtOCOCl、NMM、THF，-20°C,然後H20中的NaN3;b)曱苯，65。C,然後HOSu和吡p定；c)TFA,30分4中；d)DIEA，MeCN;e)PS-DIEA,CH2C12。g=雙(gem),是指相應於才艮據由Chorev和Goodman4是出的命名法的相應胺基酸的2-烷基雙-二氨基衍生物。圖3:1,3,5-三唑-2，6二酮4、7和9的各自的X射線晶體結構。圖4:a)NaH(4當量)、RX(4當量)；b)KF/A1203(10當量)或NaH(2當量)、RX(1.5當量)。圖5:與Me-IDX相比，對抑制劑分子的半最大承卩制曲線(HalfMaximumInhibitionCurves,半悽史抑制曲線)(IC50)。比專交PLA2酶hGX和hGV(Y軸代表PLA2的當前活性；X軸是抑制劑濃度)；抑制劑分子的數目(例如"mol33#")決定了表(table)1中使用的特定4b合物。圖6:與Me-IDX相比，對抑制劑分子的半最大抑制曲線(IC50)。比4交PLA2酶hGX和hGV(Y軸代表PLA2的當前活性；X軸是抑制劑濃度)；抑制劑分子的數目(例如"mol33#")決定了表1中使用的特定化合物。具體實施方式當描述本發明的化合物、組合物和方法時，除非另外指出，以下術語具有下述含義。"藥學可接受的鹽，，意指保留生物學有效性和母體化合物特性以及作為給藥劑量的生物學或其他無害的鹽。由於氨基和羧基的存在，本發明的化合物能夠分別形成酸式鹽和鹼式鹽。藥學可接受的石鹹加成鹽可通過無4幾或有枳J威來製備。由無積^威制^尋的鹽包4舌，4旦不限於，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。由有機^鹹製得的鹽包括，^f旦不限於，伯胺、仲胺和^又胺的鹽；取^的胺，包括天然存在的:f又代的胺；環胺，包括異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二曱氨乙醇、氨基丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(p合胺，hydrabamine)、膽石鹹、甜菜石威、氨茶石威、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可石鹹、嘌呤、哌嗪、哌啶，和N-乙基哌啶的鹽。也可以認為其他羧酸衍生物可用於本發明的實踐中，例如羧酸胺，包括氨曱醯、低級烷基氨曱醯、二(低級烷基)氨甲醯等。藥學可4妄受的酸加成鹽可通過無4幾或有才幾酸來製備。鹽書t生自包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸。鹽衍生自包括醋酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁衝兆酸、曱磺酸、乙磺酸、p-苯曱磺酸、水楊酸等的有機酸。本文中使用的術語"治療"包括對動物，尤其是哺乳動物，更具體地是人的病症或疾病的治療，包4舌(i)預防在受治療者中發生的疾病或病症，該受治療者可能患有疾病^f旦還未i貪斷出來；(ii)承P制該疾病或病症，即，》見察它的發展；》爰解i亥疾病或病症，即，引起病症的消退；或糹爰解由疾病導至丈的病症，即，疾病的症狀。如本文中所定義的，術語"治療有效量"是指當對需要這種治療的哺乳動物給藥時，足以影響治療的量。治療有效量將隨受治療者和，接受治療的疾病的狀態、痛苦的嚴重程度和糹合藥方式而不同，並可由本領域普通技術人員常規確定。"雜環"是指具有4至9個石友原子和至少一個選自N、O或S的雜原子的雜環基團。"烷基"是指具有1至6個碳原子的分支或非分支的烷基、具有1至6個碳原子的分支或非分支的烯基、具有1至6個碳原子的分支或非分支的炔基(alkinylgroup)。"氫氧基"是指當其作為有機化合物中的取代基時的官能團-OH。"雜環基團"可以可選地由1至5個，優選為1至3個取代基所取代，所述取代基選自由以下基團組成的組烷氧基、取代的烷氧基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、醯基、醯胺、醯氧基、氨基、耳又代的氨基、氨醯基、氨基醯氧基(aminoacyloxy)、氧氨醯基(oxyaminoacyl)、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、石克代酮基、羧基、羧基烷基(carboxyalkyl)、硫代芳氧基(thioaryloxy)、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、硫氫基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環、雜環氧基(heterocyclooxy)、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO國取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SOr烷基、-scv取代的烷基、-S02-芳基、氧代(=0),以及-S02-雜芳基。這樣的雜環基團可具有單環或多元縮合(condense)的環。優選的雜環化合物包括嗎啉代、口底咬基(piperidinyl)等。氮雜環和雜芳基的實例包糹舌，^旦不限於，p比，咯、口米p坐、p比嗤、p比口定、p比口秦、口密"定、p達。秦、"卜秦、異p引p呆、p引p呆、p引峻、"票p令、p奎嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基卩比咬、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、啼唑、咔啉、菲啶、吖啶、鄰二氮雜菲、異噻唑、鹽酸異丙。秦(phenazine)、異噁唾、吩噁口秦、吩漆口秦、咪峻咬、咪唾啉、口底口定、哌嗓、二氫吲咮、嗎啉代、哌啶基、四氬呋喃基等以及含有雜環的N-烷氧基-氮。術語"硫氫基"是指-SH基團。術語"硫代烷氧基"是指-S-烷基基團。"胺基酸"是指任何包含氨基和羧酸官能團的分子，並包括任何D、L或DL型的天然存在的胺基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)。天然存在的胺基酸的側《連是本領域中公知的並且包括，例如，氫(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如在蘇氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨酸、穀氨醯胺、精氨酸和賴氨酸中)、烷芳基(例如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例如在酪氨酸中)以及取代的雜芳基烷基(heteroarylalkyl)(例如在組氨酸中)。"脒"是指具有兩個連接到帶有一個碳-氮雙鍵結合(HN=CR'-NH"2)的同一碳原子的氨基的官能團。"烷氧基"是指連接有氧的烷基R-O-,其中R是烷基。"取代的烷基"是指具有1至10個碳原子且被選自由以下基團組成的組中的一個或多個:f又代基所取代的分支或非分支烷基、烯基或炔基，所述組包括羥基、巰基、二價碳巰基(carbylmercapto)、囟素、二價碳氧基(carbyloxy)、氨基、醯氨基、羧基、環烷基、磺基或醯基。這些取代基一般基團具有與本文中定義的相應基團相同的定義的含義。"滷素"是指氟、溴、氯和碘原子。"芳基"代表-C(O)Re基團，其中Re是卣素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環烷基、取代的環烷基，而這些一般的基團具有與中定義的相應基團相同定義的含義。"acloxy"是指-OAc基團，其中Ac是醯基、取代的醯基、雜醯基、取代的雜醯基，而這些一般的基團具有與中定義的相應基團相同定義的含義。"烷基氨基，，是指-NRfRg基團，其中Rf和Rg彼此獨立，代表氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，而這些一般的基團具有與本文中定義的相應基團相同定義的含義。"芳基，，是指具有1至18個碳原子並由至少一個芳香族或其中至少一個是芳環的多元縮合環構成的芳香族碳環基團。"取代的芳基"是指有1至18個碳原子並由至少一個芳香族或其中至少一個是芳環的多元縮合環構成的芳香族石友環基團。該環一皮選自由囟素、》克基、氫氧基、二1"介碳統L基(carbylmercapto)、》克基氨基、二價碳氧基(carbyloxy)、氨基、醯氨基、羧基、硝基、巰基或石黃基組成的組中的一個或多個取代基可選地取代，而這些一般的基團具有與中定義的相應基團相同定義的含義。"雜芳基，，是指至少一個環是芳環的具有4至9個碳原子以及至少一個選自N、O或S的雜原子的雜環基團。"取代的雜芳基"是指至少一個環是芳環的具有4至9個碳原子以及至少一個選自N、O或S的雜原子的雜環基團，並且該基團被選自以下組中的基團所取代，所述組為囟素、烷基、二價碳氧基(carbyloxy)、二j介石友統u基(carbylmercapto)、》克基氨基、醯氨基、羧基、闢基、巰基或磺基，而這些一般的基團具有與中定義的相應基團相同定義的含義。"羧基"是指-C(O)ORj基團，其中Rj為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，而這些一般的基團具有與本文中定義的相應基團相同定義的含義。"環烷基，，是指具有3至15個碳原子的單環或多環烷基。"取代的環烷基"是指具有3至15個碳原子並選自以下組中的基團所取代的單環或多環烷基，所述組為卣素、烷基、二價碳氧基(ca勿loxy)、二價碳巰基(carbylmercapto)、坑基氨基、醯氨基、羧基、硝基、巰基或磺基，而這些一般的基團具有與中定義的相應基團相同定義的含義。"雜環烷基"是指具有3至15個碳原子且其環結構中的至少一個環>暖原子#皮選自N、O、S或P的雜原子所^,代的單環或多環烷基。"取代的雜環烷基"是指具有3至15個碳原子且其環結構中的至少一個環>碳原子#皮選自由N、O、S或P組成的組的雜原子所^,f^的單環或多環夂克基，並且該《且包含選自由以下基團組成的《且中的一種或多種取代基面素、烷基、取代的烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、芳基、硝基、巰基或磺基，而這些一^殳的基團具有與附圖說明中定義的相應基團相同定義的含義。術語"芳基"是指具有單環(例如苯)或多元縮合環(稠合)的具有6至20個碳原子的不飽和芳香族碳環基團，其中至少一個環是芳環(例如，萘基、二氫菲基、芴基、蒽基)。優選苯基、萘基等。術語"烯基"是指單價基團的分支或非分支不飽和烴基，優選具有2至40個碳原子，更優選具有2至IO個碳原子，並更優選具有2至6個碳原子。優選的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3"CH2)等。"咪唑"是指由通式C3H4N2表示的雜環基。"芳烷基"是指，例如，結合至具有6至10個碳原子並且石友原子的總數為7至14個的1或2芳香烴環的Cl-C6烷基，例如苯基、a-萘亞曱基、茚曱基、二苯曱基、2-乙基,2-a-萘乙基、3-苯丙基、3-a-萘丙基、苯丁基、4-a-萘丁基或5-苯戊基。"胍"通常是指氨基曱酸的脒並具有通式C(NH2)3。術語"芳烷基"和"雜芳烷基"根據上述定義分別是指包含芳本發明涉及由以下通式I表示的含氮的雜環化合物:其中，W選自由以下基團組成的組-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、-1^(111°)及其組合；X選自*-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、-OC(=Y)N(R4)-、-N(Rla)C(=Y)0-、-N(Rla)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)-、-C(Rla)(R3a)C(=Y)N(R4)-組成的組及其組合；Y和Z各自獨立地代表選自由氧("O")和硫("S")組成的糹且的成員；以及R1、Rla、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、!^和R"各自獨立地代表選自以下基團組中的成員氫原子、胺基酸側鏈、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環或雙環芳基、(C5-C14)單環或雙環烯基、單環或雙環(C5-C14)雜芳烷基，以及具有多達5個選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環或雙環雜芳基，所述基團可以是非取代的或進一步被選自以下基團組成的組的l-6個取代基取代卣原子、N02、OH、脒、千脒、咪唑、1，2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌。秦、p底咬、二烷基胺、胍基、二烷基化或二醯化的胍基、羧酸、氨曱醯、酯、氧將酸、次膦酸、膦酸酯(鹽)、膦醯胺酯(膦醯胺鹽，phosphonamidate)、巰基和它們的組合。化所述過程中的中間物和希望得到的化合物，例如，中和、過濾、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、重結晶以及各種層析法。可使中間物經歷隨後的反應而不需進4於純化。本發明覆蓋了全部可能的異構體(包括互變異構體)以及它們的混合物。手性碳使它們自身具有兩種不同的對映異構體，這兩種對映異構體預期並且實施了分離成兩種對映異構體。在需要一種化合物的鹽並且該化合物是以鹽的形式製成的情況下可以經歷這樣的純化過程。在該化合物是以游離態的性質製成且需要其鹽的情況下，將該化合物溶解或懸浮在適合的有機溶劑中，然後通過添加酸或石威以形成鹽。本發明還涉及藥學可接受的鹽、外消旋化合物、及其化學式I的旋光異構體。本發明的化合物通常包含一個或多個手性碳。因此，本發明傾向於包4舌消;旋混合物、非對映異構體(diasteromer)、乂於映異構體以及富含一種或多種立體異構體的混合物。本發明所描述和要求保護的範圍包括化合物以及單個異構體和其非消旋混合物的消旋式。在本發明的另一方面，提供了利用上述類似物和衍生物以及組合物的方法。這些方法包括利用本發明的化合物來抑制PLA2酶、治療或預防人類和農作物疾病和病症或二者。人類疾病或病症的實例包括，但不限於，炎症、感染性休克、類風溼性關節炎、急性胰腺炎、鐮狀紅細胞貧血症患者中的急性胸綜合症、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、月巴胖症、與肥胖症有關的胰島素4氐抗、痛覺過每丈、肺水胂、大腸炎、局部在夾血、胸膜炎、樣t生物感染、類風溼性關節炎、皮力夫感染、牛皮癬、癌症、骨質疏+〉症、哮喘、自身免疫疾病、HIV、AIDS、類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、I型胰島素依賴性泮唐尿病、組織移糹直、瘧疾、非洲昏睡病、查力o斯病、弓形體病、牛皮褲、再狹窄、作為美容抑制以抑制不需要的毛髮生長、曱狀旁腺功能亢進症、炎症、消化性潰瘍的治療、青光眼、阿爾茨海默(氏)病、房性心動過速的抑制、腸能動性的刺激或抑制、克羅恩病以及其他炎性腸疾病、高血壓(血管舒張)、中風、癲癇、焦慮、^申經變性疾病、痛覺過每丈狀態、聽力喪失的防護(尤其是癌症^:療"i秀導的聽力喪失)，以及古柯鹼強化的藥理學處理和治療在古柯鹼成癮性和超量的成癥以及其4也真菌、病毒和寄生蟲病。在本發明的另一方面，提供了含有上述化合物的組合物。優選地，該組合物可通過加入適合的載體或賦形劑而糹皮配製成適合用於製藥或農業應用。在本發明的另一方面，提供了以藥學可接受的形式以適合的量對需要其的哺乳動物(例如人)給予本文描述的化合物以用於治療和/預防疾病的方法。在一種實施方式中，本發明包含抑制PLA2酶的方法。在另一實施方式中，本發明包含表l中列出的分子，其可用於水卩制PLA2。具體;也，分子49、33、40、9、5、4和3可用於抑制組V和組XsPLA2。這些分子分別表明在sPLA2抑制中的以下等級(hierarchy):分子40>分子33>分子40;以及分子9>分子5分子4分子3。在另一實施方式中，本發明包含以藥學可接受的形式以適合的量對有需要的哺乳動物(例如人)給予本文描述的化合物以用於治療和/予貞防炎症的方法。通過在3D空間中有效地排布所選擇的藥效基團來設計併合成環狀/多環分子骨架的組合化學技術是一種確定小分子能夠調節生物過程和分析生物學途徑的重要方法。由於容易進入、肽的書f生物的化學和立體化學多樣性以及由於增加的操作帶來的多樣性增強，對衍生自肽的小環或中環分子(例如，2,5-二酮哌嗪類)尤其感興趣。為了進一步增加肽底物可達到的骨架多樣性，我們研究可合成稠密官能化(五點差異)的二肽卩汙生的1,3,5-三氮雜環庚烷-2,6-二酮骨架並表明其通過篩選一個小的"探測(prospecting)"庫來對抗PLA2的應用。本文中所包含的實施方式的描述是以舉例的方式給出的，並不限制本發明的範圍。通過以下實施例將使與本發明的系統、方法和過程有關的其他有利特徵和功能性顯而易見。實施例迄今為止，已經確定了12種哺乳動物sPLA2並將其分為三個主要的分類(collection):組I/II/V/X、組III，以及組XII。儘管已經在感染性休克、類風溼性關節炎、急性胰腺炎、多發性損傷、患有鐮狀紅細胞貧血症患者中的急性胸綜合症、以及患有急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)的患者的支氣管肺泡灌洗(BAL)的血清中sPLA2活性的顯著增加，但sPLA2在生理-病理學過程中的確切功能還不確定。GIIA似乎在革蘭氏陽性細菌的膜水解中非常有效並可能與對微生物的宿主防禦有關。重要的是，在眼、免疫赦免器官中的hGIIA濃度升高。人們發現在GIB胰腺中處於高水平，在膽汁中存在脫氧膽酸鹽、洗滌劑的情況下,其對底物具有增強的活性，並且在腸中4皮月夷島素激活。由此可以提出GIB在磷脂消化作用中的作用。敲除用於編碼這種酶的基因不能顯示出開始時其在脂質吸收中的重要作用，但用高脂飲食飼餵小鼠卻表現出GIB敲除的小鼠較少發生肥胖症和與月巴胖症有關的胰島素4氐4元。向各種哺乳動物細胞中外源性加入GV和GX會導致花生四烯酸鹽(酯)和類花生酸代(generation)的釋放，甚至沒有激活cPLA2。此外，來自GV敲除的小鼠的用酵母聚糖處理過的腹膜巨噬細胞的前列腺素E2(PGE2)和白三烯C4(LTC4)的產生減少。因此，GV和GX在某些情況下可能與類花生酸類物質的產生有關。GIIC、GIIE、GIIF、GUI、GXIIA和GXIIB的生理學作用還不清楚，但一些證據表明GXII可能與脊推動物的神經(neuronal)發育有關，甚至是在缺乏任何催化活性的情況下。最近有證據表明PLA2蛋白不僅水解蛋白質，而且還作為不同結合蛋白的配體。人們最為熟知的sPLA2結合蛋白是M-型受體(MtR)。這種受體最初被克隆為具有與巨噬細胞甘露糖受體，以及最近克隆的受體Endo-180和Dec-205相同的一般特性的跨膜糖蛋白。這種受體具有包含富含半胱氨酸域、II型纖維連接樣蛋白域、八個凝集素樣域(CTLD)、單個跨膜區以及短細胞質尾區的N-末端的大的月包外i或。該M型受體可快速^)奪sPLA2內4匕(internalize)，乂人而起到清除sPLA2的作用。識別該可抑制sPLA2結合的酶活的受體的可溶形式也與這種觀點相同。此外，從受體基因靶向和其他利用胰腺sPLA2進行的研究中獲得的結果表明，M-型受體通過sPLA2結合起到胞內信號分子的作用，例如通過激活MAPK級聯(cascade),-秀導促炎性反應表型，以及增量調節細月包表面的Fas受體表達。對於發現組HA特異性sPLA2抑制劑的基於結構的策略導致抑制這種具有納摩爾親和力的sPLA2吲咮類似物識別。一種類似物LY311727能夠抑制由在含有巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和上皮細胞的豚鼠BAL液中外源性添加的hGIIA觸發的血坤全素A2的釋i文。LY311727還能夠抑制由ARDA豚鼠模型中的脂多糖類i秀導的sPLA2活性。此外，對過表達hGIIA的轉基因小鼠進行靜脈給藥LY311727會導致血液中的sPLA2催化活性喪失，表明這種抑制劑可以在這些動物體內被激活，至少是在血液循環中。在鼠類弓形體病的實-驗才莫型中，注射LY311727會導致早期死亡，在這些小鼠中的對這種抑制劑壽文感的sPLA2中的至少一種起到防護的作用。此外，^見察到在3個不同的痛覺增壽丈的實-驗大鼠才莫型中LY311727的腰推鞘內注射給藥使所有與炎症有關的症狀減弱。第二代吲咮誘導的抑制劑稱為S-5920/LY315920Na，使肺順應性、肺水肺、血管滲透性、以及在家兔的由油酸-漆導的劑型肺損傷才莫型中的肺表面活性物質的分解顯著減弱。sPLA2的其他兩種抑制劑LY333013(S-3013)和5-(4-千氧苯基)-4s-(7-苯基庚醯胺)-戊酸可保護大鼠免患硫酸葡聚糖和三硝基苯磺酸誘導的大腸炎。口服5-(4-千氧苯基)-4s-(7-苯基庚醯胺)-戊酸也可以使大鼠的腸免受局部缺血和再灌注的損傷。在小鼠中由四cenoyl佛波醇-13-醋酸鹽i秀導的耳水腫可通過YM畫267344尋到減少，YM-26734是一種已知為mGIIA、mGIID、mGIIE、mGV和mGX的蛋白抑制劑的分子。同一種藥物也可以顯著減少在carageenin誘導的胸膜炎大鼠模型中滲出液和粒細胞的蓄積。儘管預見了sPLA2的效果，但在將S-5920/LY315920Na用於與人類敗血症和器官衰竭有關的臨床研究中沒有發現用PLA2抑制劑治療和對照組之間的顯著差異。然而，由於GIIA和PLA2具有抗菌特性，並且感染性4木克是由孩t生物入侵引起的，則可以i侖"i正sPLA2抑制劑用於感染性休克治療藥是否有意義。最近，利用其他sPLA2抑制劑口月良分布的LY333013的臨床試驗在患有類風溼性關節炎的患者中在試驗的第一周使病狀顯著減少，但此後這種益處消失。在隨後的報告中，作者報告了靜脈給藥這種抑制劑時對病狀的積極影響。在患有哞喘的患者中，同樣的抑制劑不能表現出對吸入的變應原激發的任何益處。注意到這些患者對LY333013的強耐藥性是很重要的。因此，給藥途徑(例如口服、腸胃外、腸內、皮下、靜脈、直腸等)和用於抑制劑的生物系統能夠影響它的效力。例如，BMS-1881162(—種GIIA和cPLA2的抑制劑)在患有由反覆照射誘導佛波酯(phorbolester)誘導的慢性皮膚感染的小鼠模型中被用於局部製劑時，具有非常有效的抗炎活性。這種抑制劑對牛皮褲患者沒有效果。在志願者中4吏用的標記的BMS-1881162表現出幾乎不可識別的藥物滲透性，這4艮可能是由於與鼠相比，人類的角質層較厚。一種抑制由大鼠胃上皮細^I包中的TGF-a和IL-Ii秀導產生的PGE2的吲p朵抑制劑稱為indoxam(IDX)。Me-indoxam(Me-IDX)是indoxam的一種書1"生物，其對於抑制hGIIA的歲文力約為LY311727的20倍。這種吲哚類似物適合用於對哺乳動物細胞的研究，並且其不僅抑制hGIIA的酶活性，而且還抑制其他組I/II/V/XsPLA2。IDX及其相關的吲咮化合物影響哺乳動物細胞和動物模型中的各種炎性信號這一事實指出，至少一種來自組I/II/V/X的sPLA2與這些過程有關。由於已知Me-IDX結合至sPLA2並從sPLA2伸出，其能夠幹擾分子之間而不是磷脂之間的相互作用。事實上，已經示出了IDX能夠阻斷豬胰臟組IB和組XsPLA2對表達具有良好效力(ICso分別=130nM和900nM)的M-型受體的鼠細力包的結合。然而，還不知道這種觀察在內源性環境中是否可推延至其他的sPLA2，例如，利用來自鼠的sPLA2和M-型受體。這種研究對於可能與結合至受體的sPLA2有關的病理生理學紊亂非常重要。確實，缺乏M-型受體的小鼠對於內毒素性休克有抵抗力，並且與M-型受體表達小鼠相比，其在LPS處理之後具有較低的循環IL-I和TNF-a濃度。儘管如此，在野生型小鼠中由脂多糖類誘導的感染性休克可以通過indoxam治療而得以緩解。最近，我們發現不僅是組IB和組IIAsPLA2，而且若干種來自組I/II/V/X的小鼠sPLA2最初老P可以結合至由蛇毒sPLA2OS2識別的M-型受體，這導致了以下推斷一種或多種sPLA2與這些過程有關，以及indoxam的效果可能是由於酶活性的抑制或與M-型受體的結合。通過分析在存在Me-IDX的細胞膜上進行的放射示蹤的哺乳動物sPLA2的直接結合特性得到的結果，以及明顯地表明在不同的研究中用sPLA2抑制劑所^見察到的效果的已知作為sPLA2的抑制劑的各種其他分子的抑制效果的評價可能不僅是由於sPLA2催化活性的抑制，而且還由於sPLA2與其受體的結合特性的調節。對於設計和評價二肽衍生的1,3,5-三氮雜環庚烷-2,6-二酮骨架的興趣來源於乂人由具有二氮雜卓(diazepine)和三氮雜卓(triazepine)骨架的分子的標記的生物學活性。近年來尤其更加關注應用於HIV蛋白酶的開發，以及轉錄酶抑制劑、因子Xa抑制劑、p-內醯胺酶抑制劑、磷脂酶C抑制劑以及趨化因子受體拮抗劑的轉化的七元環脲類。以下的研究確立了本發明的新型7元環和8元環含氮雜環化合物可用於PLA2，並且只于于治療和予貞防炎性疾病是有-文的。i.用3h-油酸才示i己五.膜1)用Eco//菌才朱的單克隆在LuriaBroth(LB)w/或w/o氨苄西林中製備10ml的隔夜預培養物。DH10B和XL-1菌林似乎要優於JM101菌株，即它們能夠給出較少背景的膜並且在PLA2測試中更容易成片(pellet)。飽和的隔夜預培養物的OD6nm為大約2UDO。稀釋1/5並測定OD細隱。2)將100ml的新鮮LB中稀釋預;咅養物直至0.05UOD6。0nm並添加25(il的[3H]-油酸(NET289,NEN,5mCi/ml,酒精溶液)。在罩中打開裝有儲備溶液的管型瓶並在關閉之前用N2衝洗該管型瓶。保留10pi的培養物以用於之後與油酸混合的定量化。3)在37°C下^f吏細胞在劇烈搖動(200-300rpm)下生長5小時達到lUOD600nm。4)將培養物旋轉15分鐘/4,000rpm/50ml隼式管/RT。保留50pl的上清液用於之後與油酸混合的定量化。除去上清液並將片狀沉澱在50ml的LB中再懸浮，並使細胞在搖動下在37°C再生長30分鐘(這個步驟使得剩餘的未混和的標記的油酸混合至磷脂中)。5)如上述旋轉。4呆留50pl上清液用於之後的定量化。除去上清液並將片狀沉澱在50ml的洗滌糹爰衝液中再懸浮。6)如上述旋轉。保留50W上清液用於之後的定量化。除去上清液並將片狀沉澱在2ml的洗滌l^沖液(不含有BSA)中再懸浮。保留2pl的部分用於計數並將剩餘的溶液轉移至Corex玻璃管中。用鋁箔作為蓋子並進行高溫滅菌(20分鐘，120。C,1.5巴)。這個步驟可以通宵進4亍。7)第二天，保留2^1的部分用於計數並將剩餘的溶液轉移至2個離心分離管(埃彭道夫管)中。用1ml的洗滌緩衝液與2ml溶液混合來清洗Corex管。8)以14,000rpm(RT)旋轉1分鐘。保留10(il上清液用於之後的定量化。除去上清液並用1.5ml的洗滌緩沖液將每一片狀沉澱。重複這個步-腺四次或更多次。9)在5ml洗滌緩衝液中再懸浮片狀沉澱並計數5pl用於與油酸混合的定量化。將該溶液稀釋至10,000dpm/pl並耳又30pl。10)對不同的上清液計悽t並計算在第9步中與輸入量相比力文射性的百分比。通常，混合的放射性比在第2步中加入的輸入放射性大30-40%。II.PLA2觀J試1)製備底物移取所需量的》文射性(100,000dpm標記的膜每反應x編號的反應)並在離心分離管中稀釋至1ml的PLA2活性緩衝液。以14,000rpm(RT)旋轉1分鐘。除去上清液。將片狀沉澱小心地再懸浮於150pi的PLA2活性緩衝液中並加入對於反應總數的PLA2活性緩沖液。在室溫下儲存反應池(pool)(不要事先製備太多的反應池)。2)PLA2測i式反應在離心分離管中進行典型反應並且150W的總體積包括由50^il製成的PLA2活性緩衝液、可忽略酶溶液的體積以及100pl的上述底物池(力。入相當大量的多個移液管(multipipette)的底物導致足夠的混合以<吏在添加底物之後不必進4亍渦i走混合(vortex))。在25°C或37。C下將反應混合物用不同量的酶培養不同的時間周期達到1小時(培養是在室溫(RT)下常規進行的)。將培養時間和試樣的體積調節到確保水解率在酶測試的線^亍範圍內(通常為10-20%總底物水解)。平行進行不添加sPLA2的對照培養並用於計算特異性水解。3)通過加入300pi的終止緩沖液來終止反應。將管在室溫下在14,000rpm下^走轉3分鐘。收集含有釋》文的標記的油酸的上清液並計數。對3或4份100(al的底物池進行計數以確定諸如的放射性/反應的總量。注意，我們通常認為在上清液中的計數是從膜磷脂中釋放出的上述相應於游離3H-油酸根的總數。人們可以通過在可將游離的油酸和-疇脂分離的條件下在石圭月交60上實施薄層層析來i正實這些計悽史是真正游離的油酉臾。還應注意這種實-瞼設計不是對特別針對sPLA24全測的，其也可以用於4企測月包質PLA2的活性。DH10B或XL-1菌抹(可以是攜帶或不攜帶質4立的菌株)；[3司-油酸(乙醇中的NET289,NEN，5mCi/ml);成分V脂肪酸游離BSA(Sigma#A6003或A7511);成分VBSA(sigma#A7906);Corex玻璃管或等同物。緩沖液洗滌緩沖液0.1MTris/HClpH8.0，ImM含有0.5%脂肪酸游離BSA的EDTA;PLA2活性緩沖液:0.1MTris/HClpH8.0，10mMCaC12,0.1%BSA;終止緩衝液0.1M含有0.2%脂肪酸游離BSA的EDTA。治療給藥本發明的一種實施方式包括一種抑制PLA2酶的方法。本發明的另一實施方式包括含有本發明的藥學可接受形式的治療組合物。在另一實施方式中，本發明包括用於在諸如人類的哺乳動物中治療和/或預防諸如炎性疾病的疾病的方法，包括以藥學可接受形式給予有效量的本發明的化合物。本發明的化合物可選地可與至少一種載體、賦形劑、另一種生物活性劑及其任意組合一起給藥。適合的給藥途徑包括口服、直腸、血管、局部(包括目艮、口和舌下)、陰道和母體(包括皮下、肌內、玻璃體內、靜脈、皮內、膜內和硬膜外)。除了臨床醫生已知的其他情況之外，優選的給藥途徑還取決於患者的病況、化合物的毒性以及感染的部位。本發明的治療組合物包含約1%至約95%的活性成分，單劑量形式的糹會藥優選包含約20%至約90%的活性成分並且糹合藥的形式單劑量形式優選包含約5%是約20%的活性成分。單位劑量形式是，例如包衣片劑、片劑、針劑、管形瓶(西林瓶，vial)、栓劑或膠嚢劑。其他形式的給藥是，例如，軟膏劑、乳膏劑、糊劑、霜劑、酊劑、唇膏劑(lipstick)、滴劑、噴霧劑、散劑等。力交嚢劑的實例包含約0.05g至約l.Og的活性成分。本發明的藥物組合物是以本身已知的方式製備的，例如是通過常規的混合、造粒、塗覆、溶解或凍幹過程來製備。優選地，^吏用該活性成分的溶液，並且此外還有除混懸液或分散液，尤其是等滲水溶液、分散液或混懸液，例如在包含活性物質本身或與載體(例如甘露醇)一起的^f氐壓凍幹組合物的情況下。可將該藥物組合物滅菌和/或使其包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、潤溼劑、和/或乳^b劑、增溶劑、用於調節'滲透壓和/或糹爰衝液的鹽，並且其是以本身已知的方式製備的，例如通過常規的溶解或低壓凍幹過程。所述溶液或混懸液可以包括粘度增加的物質，例如羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。藥學可接受的形式包括，例如，凝力交(gel)、洗液、噴霧、粉末、丸劑、片劑、控釋片劑、緩釋片劑、速率控釋片劑(ratecontrollingreleasetablet)、腸溶衣、乳劑、液體、鹽、糊劑、凝膠劑、氣霧劑、軟膏劑、膠嚢劑、膠體嚢(gelcap)或本領域普通技術人員清楚知道的^f壬何其他適合的形式。在油中的混懸劑包含，通常用於注射目的的作為含油組分的檔L物油、合成或半合成油。具體地，所述的油是包含作為酸組分的具有8-22個，尤其是具有12-22個,友原子長鏈脂肪酸的液態脂肪酸酯，例如，月桂酸、十三(烷)酸、豆蔻酸、十五(烷)酸、棕櫚酸、十七(烷)酸、石更脂酸、花生四晞酸、山嵛酸或相應的不々包和酸，例如，油酸、反油酸、芥酸(euricacid)、巴西酸(brasidicacid)和亞油酸，如果適宜添加抗氧化劑，例如，維生素E、|3-胡蘿蔔素或3,5-二4又-丁基_4-苯曱醇。這些脂肪酸酯的醇成分具有不多於6個碳原子並且是單羥基或多羥基的，例如一元醇、二元醇或三元醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其異構體，4旦尤其是乙二醇和丙三醇。因此，脂肪酸酯是，例如油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯、"LabrafilM2375""(聚氧乙烯甘油三油酸酯，來自Gattefosee,巴黎)、"LabrafilM1944CS"(通過杏仁油醇解而製備的不飽和聚乙二醇化的甘油酯且由甘油酯和聚乙二醇酯組成；來自Gattefosee,巴黎)、"Labrasol"(通過TCM醇解而製備的不飽和聚乙二醇化的甘油酯且由甘油酯和聚乙二醇酯組成；來自Gattefosee，巴黎)和/或"Miglyol812"(來自鏈長Cs至d2的不飽和脂肪酸的甘油三酯，來自HuIsAG，德國)，並且具體地是植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，尤其是花生油。注射組合物的製備是在無菌的條件下通過常用的方式來進行的，正如裝瓶(例如安瓿瓶或管型瓶)，並閉合容器。例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體組合而獲得用於口月良的藥物組合物，如果得到的混合物適合造粒，並且如果需要的話，則可將混合物或顆粒製成包衣片的核，如果適合加入額外的輔料的話。具體地，適合的載體是諸如糖的充填劑(例如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨4唐醇纖維素)和/或石粦酸鈣(例如石粦酸三鈣或石粦酸氫鈣)，以及此外的諸如澱4分的粘結劑(例如玉米、小麥、稻米或土豆澱粉、)、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯-p比p各烷，和/或4分石卒才幾(desintegrator)(如果需要的話)，例如上述澱粉、以及羧曱基澱粉、交聯的聚乙烯-p比咯烷酮、海藻酸或它們的鹽，例如海藻酸鈉。具體地，額外的輔並+是流量調節劑、潤滑劑，例如水楊酸、滑石、硬脂酸或它們的鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)，和/或聚乙二醇，或它們的書f生物。可以4是供具有適合的包衣的包衣片劑的核，如果適合的話，包衣可4氐雄卩胃液，此夕卜，該包衣可以由以下;容、液製成濃縮的4唐、溶液，如果適合的話，包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇、和/或二氧化鈦；在適合的有機溶劑或溶劑混合物中的用於製備抵抗胃液的包衣的包衣溶液；或製備適合的纖維素(例如鄰苯二酸乙醯纖維素或羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯)的溶液。通過"控釋，，意指為實現本發明的目的，以受控速率或在特異性位點(例如在腸中)從該製劑釋放治療活性化合物或二者，從而使對治療有利的血中濃度(但低於毒性濃度)保持超過時間的延長期，例如，l是供12小時或24小時的劑量形式。本文中使用的術語"速率控制聚合物"包括能夠延緩組合物在體內釋放的親水聚合物、疏水聚合物或親水和/或疏水聚合物的混合物。此外，許多相同的聚合物也可4皮用於製造藥物、藥物混懸劑或藥物基質的腸溶衣。通過改變包衣的厚度、滲透率以及溶解特性以提供所需的控釋結構(例如藥物釋放率和部位)是本領域技術人員所具備的技能而不需要進行過度實驗。本發明是使用的適合的控釋聚合物的實例包括羥基烷基纖維素，例如羥丙纖維素和羥丙基曱基纖維素；聚(乙烯)氧化物；烷基纖維素，例如乙基纖維素和曱基纖維素；羧甲基纖維素；親水纖維素4汙生物；聚乙二醇；聚乙烯吡啗4克酮；乙酸纖維素；乙酸丙酸纖維素、苯二曱酸醋纖維素；乙酸苯三酸纖維素；聚乙烯乙酸鄰苯二曱酸酯；羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯；羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯；聚(烷基異丁烯酸酯)以及聚(乙酸乙烯酯)。其他疏水聚合物包括4汙生自丙烯酸酯或異丁烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯或異丁烯酸酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蠟、蟲月交和氫化植物油。為了確保正確的釋放動力學，本發明的控釋製劑含有以重量計約5%和75%,優選以重量計約20%和50%,更優選以重量計約30%至45%的控釋聚合物以及以重量計約1%至40%，優選以重量計約3%至25%的活性化合物。本發明的控釋製劑可優選包括佐劑，例如稀釋劑、潤滑劑和/或炫結劑(meltingbinder)。優選地，選擇輔料以使該製劑的含水量最小化。優選地，該製劑包括抗氧化劑。適合的稀釋劑包括藥學可接受的惰性充填劑，例如微晶纖維素、乳糖、二鹼式磷酸釣、糖類，和/或前述任意混合物。該稀釋劑適合是一種水溶性稀釋劑。稀釋劑的實例包4舌_渚如Avicelph112、AvicelpHl01和AvicelpH102的孩i晶纖維素；i者如乳津唐一水合物、無水乳淨唐和PharmatoseDCL21的專Uf唐；i者如Emcompress的二石威式石粦酸鉤；甘露醇；澱粉；蔗糖和葡萄糖。仔細選擇稀釋劑以配合特定製劑的壓制特性。適合的潤滑劑包括起到將要被擠壓的粉末的流動性作用的試劑，例如，諸如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣的膠體二氧化矽。適合的低溫熔結劑包括諸如PEG6000的聚乙二醇；十^\十六醇(石更脂fr復十六醇，cetostearylalcohol);鯨蠟醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯；聚氧乙烯石更脂酸酯、聚羥體和蠟。為了改善控釋製劑的穩、定性，可以包^"抗氧^f匕劑。適合的抗氧化劑包括偏亞碌^酸氫鈉；諸如a、[3或S生育酚酯類和醋酸a-生育酚的生育酚；抗壞血酸和其藥學可4妄受的鹽；抗壞血酸棕櫚酸鹽；諸如丙基沒食子酸酯、TenoxPG、Tenoxs-l的烷基沒食子酸酯；亞碌u酸酯或其藥學可接受的鹽；BHA;BHT以及二羥丙基石克醇。本發明的控釋製劑優選可以通過將該含有控釋聚合物的化合物和輔藥摻合後直接進行壓制而成。用於製造該製劑的其他方法包括熔融造粒。優選的熔融造粒4支術包括與速率控制聚合物和稀釋劑一起進行熔融造粒然後壓成顆粒，並隨後將糹參有速率控制聚合物和稀釋劑進行熔融造粒，然後對摻和物進行壓制。在壓制之前，需要將摻和物和/或顆粒與佐劑進行篩分和/或混合直至得到易於流出的均勻'混合物。本發明的控釋製劑的口服劑型可以是以下的形式片劑、包衣片、腸;容衣片或多孩M立(multiparticulate)(例如是小丸或小片的形式)。如果需要的話，膠嚢(例如硬膠嚢或軟膠嚢)可含有該多微粒。如果需要的話，多微粒口服劑量形式可包含一種在體外和/或體內釋放曲線中具有不同控釋的小丸或小片的至少兩個群(population)的摻和物。如果需要的話，小丸或小片群中的至少一個可以包含立即釋放的多顆粒，例如通過常規方式產生的多顆粒。如果需要的話，本發明的控釋基質片和多顆粒可以被一層控釋聚合物所包裹從而提供額外的控釋特性。可被用於形成該控釋層的聚合物包括以上列出的速率控制聚合物。如果需要的話，可為本發明的片劑、小丸或小片提供避光和/或屏蔽層(cosmeticfilm)塗層，例如，成月莫物、顏料、防粘劑和增塑劑、這樣的成膜物可由速溶成分組成，例如低粘度的羥基丙基曱基纖維素，例如曱基纖維素MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin-Etsu)。該膜塗層還可以包括通常在膜-塗層過程中使用的賦形劑，例如避光顏並牛，例如氧化4失、二氧化4太、防粘劑(例如滑石)，以及適合的增塑劑(例如PEG400、PEG6000、二乙基鄰苯二甲酸酯和4寧檬酸三乙酯)。本發明的控釋聚合物可由水凝膠基質構成。例如，該化合物可被壓製成含有速率控制聚合物的劑量形式(例如HPMC)，或聚合物的混合物(當潮氣使其膨脹以形成水凝膠時)。可通過溶脹藥片的質量(mass)的擴散和藥片表面隨時間的侵蝕來控制從這種劑量形式的釋放速率。可通過每片含有的聚合物的量和所用的聚合物的固有粘度來控制釋放速率。可將染料或顏料摻入片劑或片劑的塗層中，例如用於確認或鑑定活性成分的不同劑量。用於口服的藥物組合物也可以是硬膠嚢或軟膠嚢、明膠的閉合月交嚢以及增塑劑(plasticizer)，例力口甘油或山梨醇。碩J交嚢可以含有顆粒形式的活性物質，例如與諸如玉米澱粉、粘結劑和/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸4美)之類的充填劑以及穩定劑(如果適當的話)混合。在軟膠嚢中，優選將活性成分溶解或懸浮於適合的液體賦形劑中，例如滑脂油(greasyoil)、液狀石蠟或液態聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，同樣也可以加入穩定劑和去汙劑，例如聚乙烯山梨^f唐醇肝脂肪酸酯型。例如，給藥的其他口服形式是以習慣的方式製備的糖漿基劑，其含有活性成分，例如以懸浮的形式或濃度為約5%至20%,優選約10%的形式或可帶來適合的個體劑量的類似濃度的形式，例如按配量給予5ml或10ml時。其他形式是，例如，也是通過振動而製備的4分狀或液狀的濃縮劑，例如在乳中。這樣的濃縮劑也可以單4立劑量的份量進行分裝。可用於直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，可由含有栓劑基質的活性成分的組合。適合的栓劑基質是，例如，天然存在或合成的甘油三酯、鏈烷烴類、聚乙二醇或高級鏈烯醇類。適合用於腸胃外給藥的組合物是水溶性形式(例如水溶性鹽)的活性成分的水溶液或水性注射混懸液，其含有粘度增加的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。以及穩定劑(如果適合的話)。活性成分能也可以冷凍乾燥的形式存在(如果適合與賦形劑一起冷凍乾燥的話)，並在腸胃外糹合藥之前通過加入適合的溶劑將其溶解。例如，用於腸胃外^會藥所用的溶液也可用作注射溶液。優選的防腐劑是，例如，諸如抗壞血酸的抗氧化劑和諸如山梨酸和苯曱酸的殺^f鼓生物劑。軟膏劑是水包油乳液，其包含不多於70%，但優選20-50%的水或水相。脂肪相包含烴類以改善與水結合的能力，具體地，包含凡士林、液狀石蠟或硬質石蠟(hardparaffin's),優選包含適合的羥基化合物，例如脂肪醇或其酯的羥基化合物，例如鯨蠟醇或諸如羊毛蠟的羊毛蠟醇。乳化劑是相應的親脂物質，例如山梨糖醇酐脂肪酸西旨(Spans),例如去水山梨糖醇單油酸酯和/或去水山梨糖醇。水相中的添力。劑是，諸如潤溼劑的多元醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐劑和芳香物質。脂肪軟膏劑是無水的或包含作為基質的烴類，具體地，例如是石蠟、凡士林或石蠟油，以及其他天然存在或班合成的脂肪類，例如氫化椰子脂肪酸甘油三酯，或優選氫化油，例如氫化花生油或氫化蓖麻油，以及其他脂肪酸甘油的部分酯類(partialester),例如甘油單硬脂酸酯或二硬脂酸酯，以及例如脂肪醇。其也可含有所述的與增加水的吸收的乳膏劑相聯繫的乳化劑和/或添加劑。霜劑是油包水乳液，其含有多於50%的水。具體地，Y吏用的油基是諸如月桂醇、鯨蠟醇或硬脂醇的脂肪醇；諸如棕櫚酸或硬脂酸的脂肪酸；諸如十四酸異丙酯、羊毛蠟或蜂蠟的液-固蠟(liquidtosolidwaxe)和/或諸如凡士林(礦物油)或石蠟油的烴類。乳化劑是主要具有親水特性的表面活性物質，例如相應的非離子乳化劑，例如多元醇或其乙烯基氧加成物的脂肪酸酯，例如聚甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯山梨醇脂肪酯(Tweens),以及其他聚氧乙烯脂肪醇酯或聚氧乙烯脂肪酸酯；或相應的離子型乳化劑，例如脂肪醇碌^酸酯的鹼金屬鹽，例如月桂基硫酸鈉、鯨蠟基硫酸鈉或十八烷基硫酸鈉其通常^皮用於例如鯨蠟基石更脂醇或石更脂醇的脂肪醇存在的情況下。此外，添加至水相的添加劑是防止霜劑變千的試劑，例如是諸如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇的多元醇，以及其他防腐劑和芳香物質。糊劑是具有分泌吸收4分狀成分(例如諸如氧^^太或氧化鋅的金屬氧化物)的霜劑和乳膏劑，以及具有與水分或存在的分泌物結合作用的滑石和/或石圭酸鋁。從噴霧劑容器進行泡沫的給藥並且其為以氣溶膠形式存在的液態水包油乳液。使用的噴射氣體是輸入低級氯氟烴類的鹵代烴，例如二氯氟甲烷和二氯四氟乙烷，或優選地，是非卣代的氣態烴、空氣、N20或二氧化碳。此外，所使用的油相是上述軟膏劑和霜劑，以及可以〗吏用的所述添力口劑。酊劑和；容液通常包含用於減少蒸發的水-醇基(aqueous-ethanolicbase)，侈'J長口諸吵口甘〉'由、山梨酉孚、丙二酉事和/或聚乙二醇的多元醇，以及諸如具有低級聚乙二醇的脂肪酸酯的再加油(re-oiling)物質，即可溶於水性混合物以取代用乙醇從皮膚除去的親脂物質，並且如果需要的話，也可以混入其他輔料和添加劑。本發明還涉及用於治療上述疾病狀態的過程和方法。可出於預防或治療目的以這才羊的方式或以藥物糹且合物的形式糹合予該<匕合物，優選以有效抵抗所述疾病的量。對於需要這種治療的溫血動物(例如人)，具體地，以藥物組合物的形式使用該化合物。對於約70kg的體重，本發明的化合物的日劑量為約0.1至約5g,優選0.5g至約2g。可以i人為本文中描述的實施例和實施方式〗又用於舉例i兌明的目的，並且各種些許的(inlight)替代、修改或變化將使本領域4支術人員將從中得到暗示，並且包括在本申請的精神和範圍內以及#皮認為是落在所附權利要求的範圍內。以下實施例是以優選實施方式的方式給出的，而不是以任何方式限制本發明。例如成分的相對數量可以不同以達到不同的所需歲爻果，可以加入額外的成分，和/或可以用一種或多種所需成分取4<類似的成分。本文中引用的所有的出版物、專利和專利申請都以引用的方式將其全文結合於此作為參考。一般合成方案(scheme)和^呈序的實施例實施例1:[1,3,5]氧二氮雜環庚烷-2，6-二酮(化學式Ia)的合成Ia的一^:方案合成方案:a)雙三氟乙酸石典苯(舊TFA)，THF/H20;b)BoC20;c)p國硝基苯基氯曱酸酯，CH2Cl2,二異丙基乙胺；d)三氟乙酸；e)DIEA、HOBt;f)NaH、R3Br。實施例2:2-硫代-[l,3,5]三疊氮-6-酮(化學式Ib)的合成Ib的一^L合成方眾:formulaseeoriginaldocumentpage0步驟a)在起始材料耗盡之後，將二肽醯胺Ib-pl溶解於THF/水(3:l))並用雙三氟乙酸石典苯(1.2當量)處理3小時。在真空裝除去卩容劑並加入Et20。收集形成的固體並用Et20洗滌以產生用於下一步驟的相應的雙一二氛基衍生物，而不進行進一步的純化。定量產率。步艱《b)在室溫(rt)下將雙(笨並三唑-l-基)曱石克酮(bis(benzotriazol畫l-yl)methanethione)(1當量)溶解於CH2C12。逐滴加入之前合成的雙-二氨基衍生物並將反應混合物攪拌18小時。在真空下除去溶劑並將殘餘物重新溶解於EtOAc並在用無水碌u酸鈉之上進行乾燥之前用5%水性碳酸鈉、水和鹽水洗滌。在真空下除去溶劑並將Ib-p2從乙酸乙酯進行重結晶。步驟c)在0。C用TFA處理1-硫代氨曱醯苯並三唑。30分鐘後，通過與己烷共蒸發除去TFA並加入二乙醚以使TFA鹽沉澱。通過過濾收集得到的鹽Ib-p3並在高真空下進行乾燥。其將被用於下一步駛A而不需進4於純化。步驟d)將TFA鹽Ib-p3溶解於MeCN然後加入二異丙基乙胺(2.5當量)並將反應混合物攪拌24小時。在真空中除去溶劑並將殘CF3COO餘物重新溶解於EtOAc,在用無水硫酸鈉之上進4亍乾燥之前用的水性石友酸鈉、1MHC1、水和鹽7JC洗滌。在真空中除去溶劑並通過乂人醚中重結晶來純化環狀Ib-l。實施例3:4-苄基-6-曱基-[1，3,6]噁二唑-2,5-二酮(化學式Ib-l)的合成formulaseeoriginaldocumentpage39Ib-l的一^:合成方案:formulaseeoriginaldocumentpage39步驟a)在起始材料耗盡之後，將二肽醯胺Ib-pl溶解於THF/水(3:l))並用雙三氟乙酸石典苯(1.2當量)處理3小時。在真空裝除去i^劑並加入Et2e。收集形成的固體並用Et20洗滌以產生用於下一步驟的相應的雙-二氨基衍生物，而不進行進一步的純化。定量產率。步驟b)在室溫下將雙(苯並三唑-1-基)甲碌"酮(bis(benzotriazol-l隱yl)methanethione)(1當量)；容解於CH2C12。逐滴加入之前合成的雙-二氨基衍生物並將反應混合物攪拌18小時。在真空下除去溶劑並將殘餘物重新溶解於EtOAc並在用無水為乾酸鈉之上進4於乾燥之前用5%水性>碳酸鈉、水和鹽水洗滌。在真空下除去溶劑並將Ib-p2從乙酸乙酯進行重結晶。步驟c)在0°C用TFA處理1-琉代氨曱醯苯並三唑。30分4中後，通過與己烷共蒸發除去TFA並加入二乙醚以4吏TFA鹽沉澱。通過過濾收集得到的鹽Ib-p3並在高真空下進行乾燥。其將被用於下一步艱《而不需進^f於純化。步驟d)將TFA鹽Ib-p3溶解於MeCN，然後加入二異丙基乙胺(2.5當量)並將反應混合物攪拌24小時。在真空中除去溶劑並將殘餘物重新溶解於EtOAc,在用無水硫酸鈉之上進行乾燥之前用的水性石友酸鈉、1MHC1、水和鹽7jc洗滌。在真空中除去溶劑並通過乂人CH2CV二異丙基醚中重結晶來純化環狀Ib-l。實施例4:2-硫代-[l,3，5]氧二疊氮-6-酮(化學式Ic)的合成formulaseeoriginaldocumentpage40Ic的一jfe合成方案:formulaseeoriginaldocumentpage0a)雙三氟乙酸石輿苯(舊TFA),THF/H20;三4禺氮基)曱碌b酮(methanethione)、CH2C12;異丙基乙胺、MeCN、NaH。b)BoC20;c)雙(苯d)三氟乙酸；e)二實施例5:[1,3,6]氧雜二氧雜環辛烷-2,5-二酮(化學式Id)的合成formulaseeoriginaldocumentpage0Id的一般合成方案:formulaseeoriginaldocumentpage0a)對-硝基苯基氯曱酸酯(2當量)、吡啶(l.l當量)、CH2C12、TA過夜；b)TFA、TA30分鐘；c)D正A(2.6當量)、HOBt,(1當量)、MeCN、TA3天。實施例6:4-千基-6-甲基-[1,3,6]氧二疊氮-2，5-二酮(化學式Id-I)的合成formulaseeoriginaldocumentpage0Id-l的一^L合成方案:formulaseeoriginaldocumentpage0formulaseeoriginaldocumentpage43a)鄰-硝基苯基氯曱酸酯(2當量)、吡啶(1.1當量)、CH2C12，TA過夜；b)TFA，TA30分鐘；c)DIEA(2.6當量)、HOBt(1當量)，MeCN，TA3jours。1)p-硝基苯基碳S交酯Id-p2的合成formulaseeoriginaldocumentpage433尋起始二肽醇Id-pl(300mg，0.93mmol，1eq)〉容解於5mL的CH2C12~82(iL的吡口定(1.02mmol，1.1叫)中。2mL的4畫》肖基苯基氯甲酸西旨溶液(0.37g，1.86mmol,2eq)。在攪拌24小時之後，將反應混合物用15mL的CH2Cl2進行稀釋，並用1N的NaHC03洗滌。將有機相在Na2S04上進行乾燥，通過快速色譜法進行濃縮和純化(洗脫液l:2AE/環己烷)以產生純的碳酸酯Id-p2(產率為59%)。HPLCtR14.1(梯度30-100%B,20分鐘)。'HNMR(300MHz,CDC13)S8.3(m,2H，原子-Ha-N02),7.39(m，2H,原子隱Hp-N02)，7.24(m，5H，原子-H),5.34(m，J=10.55Hz，IHNH),4.85(q,J=14.9,7.9Hz，IHa-NH)，4.314.14(dd,J=9.97,5.1Hz,2Ha-O)，3.773.54(dd,J=14.5,5.2Hz，2Ha-NMe)，2.98(m，2Ha-Phe)，2.79(s,3HNMe),1.43(s,9HBoc)。13CNMR(100MHz，CDC13)S171.8(CO醯胺)，154.8(CO氨基曱酸酯)，154.5(CO碳酸酯),151.6(C原子a-N02),144.8(C原子5-N02),135.5(C原子Phe),128.8(2CHPhe),128.7(2CHPhe),127.8(CH畫Phe),124.7(CH原子)，121.1(CH-原子)，79.3(CBoc)，66.0(CH2a-O)，50.9(CHa畫NH)，46.447.0(CH2a-N),39.4(CH2Phe),35.833.6(CH3NMe),27.7(3CH3Boc)。2)成環化成為Id-pl用三氟乙酸處理p-硝基苯基碳酸酯30分鐘。力a入醚可使相應的TFA沉澱為白色固體。對其進行過濾以用於下一步驟而不需進4亍純化。將;容解於MeCN(10mL)中的TFA鹽(220mg，0.44mmol,1eq)糹爰十曼加入到二異丙基乙胺溶液中(194nL,1.14mmol,2.6叫)和25mLMeCN中的羥基苯並三哇(HOBt)(60mg,0.44mmol,1eq)。^誇反應混合物攪拌3天並在真空中進行濃縮。然後加入CH2Cl2並用1N的NaHC03、鹽水洗滌有才幾相，Na2S04上方進4亍乾燥並在真空中濃縮。然後通過石圭月交層析法對殘餘物(UOmg)4是純。[CHCl3/MeOH/AcOH(20:0.5:0.1)然後加上CHCl3/MeOH[20:1])以才是供42mg的Id-I。HPLCtR(Id國I)5.88(梯度30-100%B，20分鐘)。用H函S(ESI)計算(諷6即3249.1234,得到249.1230。HNMRId-I(300MHz，CDC13)S7.25(m，5H，arom-H)，6.10(d，H4),4.75(dd，J=8.9，7.4Hz,H5)，4.20(m,2H3),4.15(m,H2),3.28(dd，J=14.0,7.6Hz,IH6),3.17(m,H2)，3.02(dd,IH6)，3.0(8,3H1)。13CNMRId-I(100MHz，CDC13)S172.3(CO醯胺)，157.7(CO碳酸酯)，136.9(C-原子)，129.3(2CH原子)，128.6(2CH原子)，126.8(CH原子)，69.6(CH2a-O)，54.0(CHa畫N)，52.9(CH2a畫N)，36.6(CH3Me)，35.7(CH2Phe)。實施例7:l,l-二氧-lX-[1,2,5,8]石克雜三疊氮-4-酉同(化學式If)的合成If的一^L合成方案:i)(a)TFA;(b)飽和的NaHC03,DCM;ii)Burgess試劑(2.5eq)THF，70°C兩小時。"、/義NEt/、NOMeBurgessi式劑實施例8:10-曱基-6,6,ll-三氧-8,9,10,ll，lla,12-六氫-5H-6X-硫雜-5a,7,10-三氮雜-環辛基[b]萘-7-羧酸曱酯(化學式If-l)的合成隔郎^If-l的一般合成方案:S印義N人Burgess試劑R=BocIf國p1R=HIf-p20>Me02C、N''匿f-(i)(a)TFA,0°C,30分鐘；(b)飽和的NaHC03,DCM;ii)Burgess試劑(2.5eq)，THF，70。C2小時。i)在0°C下用TFA對N-Boc4呆護的二肽醇處理30分鐘。在真空下除去TFA並將殘餘物溶解於AcOEt。邊攪j半邊加入々包和的NaHC03並在IO分鐘後用Na2S04乾燥有機相，並在真空下進行濃縮得到If-pl。ii)^誇4匕合4勿If匿pl(175mg,0.75mmol，1eq)溶解於10mL的無KTHF併力口入Burgessi式劑(534mg,2.24mmol,2.5eq)。然後在約70°C至約90°C下在回流下將該溶液加熱2天。然後將反應混合物倒入飽和的NH4Cl(40mL)溶液中。用CH2C12萃耳又該混合物並用H20洗滌有機相，在Na2S04上方進行乾燥並在真空下進行濃縮。然後通過矽膠層析法(CHCl3艇eOH/AcOH(18:1:0.2)對粗製混合物進4亍純4b以產生If-l。權利要求1.一種用於抑制PLA2酶的化合物，包含化學式I或其藥學可接受的鹽，其中，W是選自以下組成的組中的一個成員-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)＝C(R9)-、-N(R10)及其組合；X是選自以下組成的組中的一個成員-N(R1a)C(＝Y)N(R4)-、-OC(＝Y)N(R4)-、-N(R1a)C(＝Y)O-、-N(R1a)S(＝O)N(R4)-、-N(R1a)S(＝O)2N(R4)-、-C(R1a)(R3a)C(＝Y)N(R4)-及其組合；Y和Z彼此獨立地代表選自由氧(「O」)和硫(「S」)組成的組中的一個成員；以及R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9，和R10彼此獨立地代表選自由以下基團組成的組中的一個成員氫原子、胺基酸側鏈、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環或雙環芳基、(C5-C14)單環或雙環芳烷基、單環或雙環(C5-C14)雜芳烷基，以及具有多達5個選自N、O、S和P的雜原子的(C1-C10)單環或雙環雜芳基，所述基團可以是非取代的或進一步被選自以下基團組成的組中的1-6個取代基取代滷原子、NO2、OH、脒、苄脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(C1-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基胺、胍基、二烷基化或二醯化的胍基、羧酸、氨甲醯、酯、氧肟酸、次膦酸、膦酸酯(鹽)、膦醯胺酯、巰基和它們的任意組合。2.—種用於治療或預防個體炎症的治療組合物，包含有歲文量的具化學式I的化合物或其藥學可接受的鹽，其中，W是選自以下組成的組中一個成員-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、誦N(R,及其組合；X是選自以下《且成的《且中的一個成員-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、-OC(=Y)N(R4)-、-N(Rla)C(=Y)0-、-N(Rla)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)-、C(R!a)(R3a)C—Y)N(R4)-及其組合；Y和Z4皮此獨立地代表選自由氧("O")和石克("S，，)組成的《且中的一個成員；以及R1、Rla、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9,和R"彼此獨立地代表選自由以下基團組成的組中的一個成員氫原子、胺基酸側鏈、(Cl-ClO)烷基、(CI-CIO)烯基、(Cl-ClO)炔基、(C5-C12)單環或雙環芳基、(C5-C14)單環或雙環芳烷基、單環或雙環(C5-C14)雜芳烷基，以及具有多達5個選自N、O、S和P的雜原子的(Cl-ClO)單環或雙環雜芳基，所述基團可以是非取代的或進一步一皮選自以下基團組成的組中的1-6個取代基取代卣原子、N02、OH、脒、千脒、咪唑、1,2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌嗪、哌咬、二烷基胺、胍基、二烷基化或二醯化的胍基、羧酸、氨甲醯、酯、氧將酸、次膦酸、膦酸酯(鹽)、膦醯胺酯、統u基和它們的^f壬意組合。3.根據權利要求2所述的治療組合物，進一步包含藥學可接受的載體、賦形劑、佐劑、另一種生物學活性劑或它們的組合中的至少之一。4.根據權利要求3所述的治療組合物，其中，所述生物學活性劑包括類固醇、非類固醇抗炎劑、乙醯水楊酸、環氧合酶抑制劑或它們的組合中的至少之一。5.根據權利要求3所述的治療組合物，其中，所述治療組合物以藥學可接受的形式存在。6.衝艮據4又利要求5所述的治療組合物，其中，所述藥學可4妾受的形式包括具有腸溶衣的片劑或膠嚢劑。7.—種用於治療或予貞防炎'l"生疾病或病症的方法，包括-對有需要的個體給藥有效量的權利要求2所述的治療組合物。8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述治療組合物進一步包括選自以下組成的組中的至少一種其4也成分藥學可4妄受的載體、賦形劑、佐劑、另一種生物活性劑或它們的組合。9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述生物活性劑包括類固醇、非類固醇抗炎劑、乙醯水楊酸、環氧合酶抑制劑或它們的組合。10.4艮據4又利要求7所述的方法，其中，所述治療組合物以藥學可接受的形式給藥。11.根據權利要求10所述的方法，其中，所述藥學可4姿受的形式包括用於口服給藥的片劑或具有腸溶衣的力交嚢劑。12.根據權利要求7所述的方法，其中，所述治療組合物是腸胃外給藥的。13.根據權利要求7所述的方法，其中，所述炎性疾病或病症選自由以下組成的組組織損傷、類風溼性關節炎、骨關節炎、溼滲、狼疾、IBD、克羅恩病、ARDS、大腸炎、牛皮褲、哞喘、嚢性纖維化病、AIDS、狹窄、再狹窄、阿爾茨海默病、帕金森病、癌症、動l永粥才羊石更化、動"永石更化，以及與心肺有關的疾病。14.一種用於治療或預防與炎症有關的生理學疾病的試劑盒，所述試劑盒包括多個容器，其中，至少一個所述容器裝有權利要求2所述的治療組合物或其藥學可接受的鹽。全文摘要本發明涉及新型取代的二肽衍生的含氮雜環化合物、它們的藥學可接受的鹽的衍生物以及它們的應用方法。文檔編號C07D255/00GK101405276SQ200680053553公開日2009年4月8日申請日期2006年12月28日優先權日2005年12月29日發明者吉勒·吉夏爾,埃裡克·布瓦拉爾,帕斯卡爾·穆勒,格爾桑德·列娜,熱拉爾·朗博,迪迪埃·羅格南申請人:安姆弗拉瑪法國股份公司;國立科學研究中心