二氮雜二環中樞神經系統活性劑的製作方法

2023-09-21 18:27:30 2

專利名稱：二氮雜二環中樞神經系統活性劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列的N-取代的二氮雜二環化合物、採用這些化合物選擇性控制哺乳動物神經遞質釋放的方法，以及包含所述化合物的藥用組合物。
背景技術：
選擇性控制化學突觸傳遞的化合物能用於治療與突觸傳遞功能失常有關的疾病。這種應用緣於對突觸前或突觸後化學傳遞的控制。對突觸化學傳遞的控制又為調節突觸膜興奮性的直接結果。膜興奮性的突觸前控制是活性化合物對神經末梢中存在的細胞器和酶直接作用的結果，所述細胞器和酶用於合成、儲存和釋放神經遞質以及主動再攝取過程。膜興奮性的突觸後控制是活性化合物對神經遞質作用敏感的胞質細胞器影響的結果。
對化學突觸傳遞有關過程的解釋有助於更全面地說明本發明的潛在應用。(化學突觸傳遞的更全面說明參考Hoffman等，「神經傳遞自主及軀體運動神經系統」，Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon和A.Goodman Gilman，主編，Pergamon Press，New Yock，(1996)，pp.105-139)。
一般化學突觸傳遞起始於使突觸連接的跨膜電位去極化而超過閾值的刺激，所述閾值以上刺激能誘發神經軸突全或無動作電位。動作電位傳導至神經末端，離子流激活帶動轉移過程，導致神經遞質分泌而「傳遞」至突觸後細胞。這些從中樞和外周神經系統中接受神經遞質形式信息的細胞被稱之為「可興奮細胞」。可興奮細胞為例如神經細胞、平滑肌細胞、心肌細胞和腺體。根據特定神經遞質突觸後電位的性質以及其它神經遞質存在的程度，神經遞質對可興奮細胞的作用可引起興奮性或抑制性突觸後電位(分別為EPSP或IPSP)。特定的神經遞質是產生興奮作用還是抑制作用主要取決於突觸後膜(即可興奮細胞)打開的離子通道。
EPSP一般由膜的局部去極化作用而產生，緣於對陽離子(特別是Na+和K+)通透性增加，而IPSP是由膜興奮性穩定和超極化而引起，緣於對主要小離子(包括K+和Cl-)通透性增加。例如，神經遞質乙醯膽鹼通過打開對Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌匯合處興奮。在其它突觸中，如心臟細胞，乙醯膽鹼可具有抑制作用，主要原因是K+傳導性增加。
本發明化合物的生物作用是對乙醯膽鹼受體特定亞型的調節結果。因此，重要的是要弄清兩種受體亞型之間的差別。這兩種不同的乙醯膽鹼受體亞家族被稱為菸鹼性乙醯膽鹼受體和毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體。(見前面引用的書Goodman and Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics)。
這些受體亞型的作用通過兩種完全不同類別的第二信使系統介導。當菸鹼性乙醯膽鹼受體被激活時，其作用是特定細胞外離子(如Na+、K+和Ca++)通過神經元膜的流量增加。相反，毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體激活導致含有複合分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的細胞內系統變化。因此，菸鹼性乙醯膽鹼受體激活的生物作用不同於毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體激活的生物作用。相似地，抑制菸鹼性乙醯膽鹼受體還產生其它生物作用，其也與毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體抑制產生的生物作用不同。
如上所述，影響化學突觸傳遞的藥物化合物涉及的兩個主要位置是突觸前膜和突觸後膜。涉及突觸前位置的藥物作用可通過突觸前受體介導，所述受體對相同分泌結構釋放的神經遞質起反應(即通過自身受體)；或者可通過對另一類神經遞質起反應的突觸前受體介導(即通過異位受體)。涉及突觸後膜位置的藥物作用模擬內源性神經遞質作用，或抑制內源性神經遞質與突觸後受體的相互作用。
調節突觸後膜興奮性的藥物典型實例為神經肌肉阻斷劑，其與骨骼肌上的菸鹼性乙醯膽鹼-門控通道受體作用，例如，競爭(穩定)劑，如箭毒，或者去極化劑，如琥珀醯膽鹼。
在中樞神經系統(CNS)中，突觸後細胞可具有作用於它的許多神經遞質。這使得很難了解控制給定細胞所需的化學突觸傳遞的準確淨平衡。儘管如此，通過設計選擇性僅影響一種突觸前-受體或突觸後-受體的化合物，可調節所有其它輸入的淨平衡。顯然，對CNS紊亂中化學突觸傳遞了解越多，越容易設計出治療所述疾病的藥物。
了解特定神經遞質在CNS中如何作用可幫助預測可用某些CNS活性藥物治療的疾病。例如，廣泛認為多巴胺是人和動物中樞神經系統的重要神經遞質。Roth和Elsworth在「Biochemical Pharmacologyof Midbrain Dopamine Neurons」，PsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress，F.E.Bloom and D.J.Kupfer主編，Raven Press，NY，1995，pp 227-243中綜述了多巴胺多方面的藥理作用。帕金森氏病患者主要喪失黑質紋狀體途徑含多巴胺的神經元，結果導致運動控制明顯喪失。已發現用多巴胺模擬物替代多巴胺缺乏的治療策略以及給予可調節多巴胺釋放和其它神經遞質的藥物具有治療效果(前面引用的書「Parkinson Disease」，PsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress，pp 1479-1484)。
目前正在尋找新的選擇性神經遞質控制劑，希望找出一或多種能用於嚴重但尚未能有效控制的疾病狀態或表現模型的化合物。例如，痴呆症，如見於阿耳茨海默氏病或帕金森氏病的痴呆，仍然基本上不能治癒。慢性酒精中毒和尼古丁戒斷症狀涉及中樞神經系統多個方面的問題，行為疾病注意力缺陷障礙(ADD)同樣如此。治療這些疾病及相關疾病的專一藥劑目前很少或不存在。
有關具有神經元菸鹼受體選擇性膽鹼能配體作用的化合物作為CNS-活性劑的可能應用(即控制化學突觸傳遞)的更全面的討論，可見美國專利5,472,958，該專利公開內容結合到本發明中作為參考。
現有的乙醯膽鹼激動劑在治療上述病症上是不理想的。例如，上述化合物藥動學較差(如檳榔鹼和菸鹼)、效用差且缺乏選擇性(如菸鹼)、CNS滲透性差(如氨甲醯膽鹼)或口服生物利用度低(如菸鹼)。另外，其它藥物具有許多不需要的中樞激動作用，包括低體溫、運動降低(hypolocomotion)、震顫和外周副作用，包括瞳孔縮小、流淚、排便和心動過速(Benowitz等，Nicotine Psychopharmacology，S.Wonnacott，M.A.H.Russell， I.P.Stolerman主編，Oxford UniversityPress，Oxford，1990，PP.112-157；和M.Davidson，等，Current Researchin Alzheimer Therapy，E.Giacobini和R.Becker，ed.；Taylor FrancisNew York，1988；pp 333-336)。
Williams等報導應用膽鹼能通道調節劑治療帕金森氏病和阿耳茨海默氏病(M.Williams等，「Beyond the Tobacco DebateDissectingOut the Therapeutic Potential of Nicotine」，Exp.Opin.Invest.Drugs 5，pp.1035-1045(1996))。Salin-Pascual等報導用菸鹼貼劑治療對非吸菸抑鬱症患者的短期改善。R.J.Salin-Pascual等「Antidepressant Effect ofFransdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with MajorDepression」，J.Clin.Psychiatry，v.57 pp.387-389(1996)。
WO 94/08922介紹了增強認知功能的吡啶醚化合物。美國專利申請08/474,537和08/485,537介紹某些取代吡啶醚化合物以及也作用於菸鹼性乙醯膽鹼受體以刺激或抑制神經遞質釋放的其他化合物。WO 96/31475介紹某些3-取代吡啶衍生物，據稱它們作為乙醯膽鹼受體調節劑可用於各種疾病。儘管某些上述參考文獻提及其中所述化合物或類似物對控制疼痛的潛在應用，但是本申請人發現，下面所示的式I化合物具有驚人的、意想不到的鎮痛作用。
此外，膽鹼能通道調節劑可用於治療疼痛。一直以來尋找更強、更有效的疼痛控制劑或鎮痛劑是醫學領域主要研究目的。眾多醫學疾病和病症產生疼痛，疼痛為疾病或病症的部分。緩解疼痛是緩解或治療整個疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的緩解還與各個患者的精神狀態和身體狀況有關。一種疼痛緩解劑或者一類疼痛緩解劑可能對特定患者或者患者群無效，使得需要尋找為有效鎮痛劑的其它化合物或藥物。阿片類和非阿片類藥物是兩類主要的鎮痛劑(Day，A.和Urban，L.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36253-280，1996)。阿片類，例如嗎啡，作用於大腦的阿片樣物質受體，阻止大腦和脊髓疼痛信號傳遞(Cherney，N.I.，Drug，51713-737，1996)。阿片類如嗎啡存在濫用和成癮傾向。非阿片類如非甾體抗炎藥物(NSAID)通常但不是唯一地阻斷產生前列腺素，以防止促進疼痛信號傳遞大腦的神經末梢敏化(Dray等，Trends in Pharmacol.Sci.，15190-197，1994；Carty，T.J.和Marfat，A.，「COX-2 Inhibitors.Potential for reducing NSAIDside-efects in treating inflammatory diseases」，Emerging DrugsProspectfor Improved Medicines.(W.C.Bowman，J.D.Fitzgerald和J.B.Taylor，主編)，Ashey Publications Ltd.，London，Chap.19.，pp.391411)。大多數的常用非處方藥物(OTC)NSAID也常常伴有至少一種副作用或其它副作用，例如胃潰瘍或胃痛。例如，還知道NSAID如阿斯匹林引起胃和十二指腸刺激和潰瘍。
已經證實，主要治療適應症非鎮痛的某些化合物有效控制某些類型的疼痛。它們屬於鎮痛輔助劑，包括三環抗抑鬱藥物(TCA)和某些抗痙攣劑如加巴噴丁(Williams等，J.Med.Chem.(1999)，42，1481-1500)。上述藥物的確切機制不完全清楚，但是將其愈來愈多用於治療疼痛，尤其是用於治療創傷、輻射或疾病引起的神經損傷性疼痛。
本發明化合物是新的，可用於治療疼痛，也可用於治療上述疾病和醫學病症。本發明化合物也可用於與阿片類如嗎啡、非甾體抗炎藥物如阿斯匹林、三環抗抑鬱藥物或抗驚厥藥如加巴噴丁或普加巴林聯合用藥，用於治療本文所述疾病和醫學病症。
發明概述本發明公開N-取代的二氮雜二環化合物、使用這些化合物選擇性控制哺乳動物中神經遞質釋放的方法、控制哺乳動物疼痛的方法以及含有這些化合物的藥用組合物。更詳細地講，本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥物前體 其中A選自共價鍵、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；B選自CH2和CH2CH2，前提是當A為CH2CH2CH2時，則B為CH2；Y選自共價鍵、CH2和CH2CH2；Z選自共價鍵、CH2和CH2CH2，前提是當Y為CH2CH2時，則Z為共價鍵，再一前提是當Z為CH2CH2時，則Y為共價鍵；R1選自 和 R3選自氫、烷基和滷素；R4選自氫、烷氧基、烷基、氨基、滷素和硝基；
R5選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR6SO2R7、-C(NR6)NR7R8、-CH2C(NR6)NR7R8、-C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、-S(O)2OR6和-S(O)2R6；R6、R7和R8獨立選自氫和烷基；以及R9選自氫、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氫-3-吡啶基羰基、羥基、羥烷基和苯氧基羰基。
發明詳述在本發明的一個實施方案中，公開了式I化合物，其中R1選自 和 A、B、Y、Z、R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式II化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為CH2；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2；R1和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2；R1為
R3、R4、R5和R9同式I定義。
在另一個實施方案中，公開了式II化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
式II代表化合物包括但不限於(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；5-[(1S，5R)]-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈(nicotinonitrile)；(1S，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；2-溴-5-[(1R，5S)]-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6基]煙醯腈；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二-氮雜二環[3.2.0]庚烷；5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈；(順式)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(-)(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；5-[(1R，6S)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈；(1S，6R)-5-[3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，6R)(順式)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；本領域技術人員可以使用已知的合成化學方法或使用本文中的方案和實施例介紹的合成化學方法製備下列其它式II代表性化合物。(順式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-8-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(5-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(6-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3，6-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(5-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(6-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-7-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3，7-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；
在本發明的另一個實施方案中，公開了下式III化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為CH2；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式III化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
典型式III化合物包括但不限於(1R，5R)-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈；(3aS，6aS)-1-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈；本領域技術人員可以使用已知的合成化學方法或使用本文中的方案和實施例介紹的合成化學方法製備下列其它式III代表性化合物(順式)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(5-氟-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(6-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；在本發明的另一個實施方案中，公開了下式IV化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1選自 和 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y為CH2；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IV化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 和 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
典型式IV化合物包括但不限於(順式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-2-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-甲基-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(3-喹啉基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-乙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-丙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；5-[(1R，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]煙醯腈；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)煙醯腈；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴煙醯腈；(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]甲醇；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈；(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯。
下列另外的式IV代表性化合物可由本領域熟練技術人員採用已知的化學合成方法或者採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備(順式)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(6-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-二氯-5-氟-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-氟-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-5-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-5-(5-氟-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-5-(6-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-5-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯。
在本發明另一實施方案中，公開了式V化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y為CH2；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式V化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
下列式V代表性化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備(順式)-1-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(6-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-1-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-4-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(6-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；(順式)-4-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶。
在本發明的另一實施方案中，公開了式VI化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中變Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y為CH2；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式VI化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
下列式VI代表性化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備(順式)-5-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(6-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫-1 H-吡咯並[3，2-c]吡啶；(順式)-5-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(6-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-5-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶；(順式)-2-(3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(6-氯-3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(5-氟-3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(6-甲基-3-吡啶基)十氫[2，6]萘啶；(順式)-2-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)十氫[2，6]萘啶。
在本發明的另一實施方案中，公開了式VII化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VII化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VII化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VII化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VII化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1為 R3、R4、R5和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VII化合物，其中Y為CH2CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式VII化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
式VII代表性化合物包括但不限於(順式)-3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-5-[3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-3-基]煙醯腈；(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶。
下列另外的式VII代表性化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備(順式)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(6-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；(順式)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；(順式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；(順式)-6-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；(順式)-6-(5-氟-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；(順式)-6-(6-甲基-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；(順式)-6-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶。
在本發明的另一實施方案中，公開了式VIII化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VIII化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VIII化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式VIII化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式VIII化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、氰基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
下列式VIII代表性化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學方法或者採用本發明的方案和實施例中說明的化學方法製備(順式)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(5-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(6-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-3-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-3，9-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-7-(3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(6-氯-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(5，6-二氯-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(5-氟-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(6-甲基-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜；(順式)-7-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)十氫吡咯並[2，3-c]氮雜。
在本發明的另一實施方案中，公開了式IX化合物或其藥學上可接受的鹽和藥物前體 其中Y、Z、R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IX化合物，其中Y為共價鍵；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IX化合物，其中Y為CH2；Z為共價鍵；R1和R9同式I定義。
在本發明的另一個實施方案中，公開了式IX化合物，其中Y為共價鍵；Z為CH2；R1和R9同式I定義。
在本發明另一個實施方案中，公開了式IX化合物，其中Y和Z同式I定義；R9選自氫和低級烷基，其中優選氫和甲基；R1為 R3選自氫或滷素；R4選自氫、滷素和低級烷基；R5選自氫、氰基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈炔基和硝基。
下列式IX代表性化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學方法或者採用本發明的方案和實施例中說明的化學方法製備(順式)-4-(3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(6-氯-3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(5，6-二氯-3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(5-氟-3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(6-甲基-3-吡啶基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-4-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)-4，8-二氮雜二環[5.2.0]壬烷；(順式)-6-(3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(6-氯-5-氟-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(5-氟-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(6-甲基-3-吡啶基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜；(順式)-6-(氟[3，2-b]吡啶-6-基)十氫吡咯並[2，3-d]氮雜。
式I-IX化合物可以為順式或反式構型。
本發明另一個實施方案涉及包含治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
本發明再一實施方案涉及選擇性控制哺乳動物神經遞質釋放的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的式I化合物。
本發明再一實施方案涉及治療需要這種治療的宿主哺乳動物以下疾病的方法，所述疾病例如為阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶功能障礙、Tourette氏症候群、睡眠紊亂、注意力不集中性多動症、神經變性、炎症、神經保護、肌萎縮性側索硬化、焦慮症、抑鬱症、躁狂症、精神分裂症、厭食和其它飲食紊亂、AIDS性痴呆、癲癇、尿失禁、Crohn氏病、偏頭痛、經前症候群、勃起功能異常、物質濫用、戒菸以及腸炎症候群，該方法包括給予治療有效量的式I化合物。
本發明再一實施方案涉及控制需要這種治療的哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物和藥學上可接受的載體。
本發明再一實施方案涉及控制需要這種治療的哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物和阿片樣物質及藥學上可接受的載體。
本發明再一實施方案涉及控制需要這種治療的哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物和非甾體消炎藥及藥學上可接受的載體。
本發明再一實施方案涉及控制需要這種治療的哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物和三環抗抑鬱藥及藥學上可接受的載體。
本發明再一實施方案涉及控制需要這種治療的哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物和抗驚厥藥例如加巴噴丁或普加巴林及藥學上可接受的載體。
術語定義整個說明書及所附權利要求書中使用的下列術語具有以下含義。
本發明所用術語「鏈烯基」是指含有2-10個碳原子、優選2-6個碳原子並含有至少1個除去兩個氫原子形成的碳-碳雙鍵的直或支鏈烴，優選直鏈烴。鏈烯基的代表實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本發明所用術語「烷氧基」是指通過氧基部分(如本發明定義)連接於母體分子部分的烷基(如本發明定義)。烷氧基的代表實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本發明所用術語「烷氧基烷氧基」是指通過另一烷氧基(如本發明定義)連接於母體分子部分的烷氧基(如本發明定義)。烷氧基烷氧基的代表實例包括但不限於叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本發明所用術語「烷氧基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子上的烷氧基(如本發明定義)。烷氧基烷基的代表實例包括但不限於叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本發明所用術語「烷氧基羰基」是指通過羰基(如本發明定義)連接於母體分子部分的烷氧基(如本發明定義)。烷氧基羰基的代表實例包括但不限於甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本發明所用術語「烷氧基羰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子上的烷氧基羰基(如本發明定義)。烷氧基羰基烷基的代表實例包括但不限於3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本發明所用術語「烷基」是指含有1-10個碳原子、優選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴，優選直鏈烴。烷基的代表實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本發明所用術語「烷基羰基」是指通過羰基(如本發明定義)連接母體分子部分的烷基(如本發明定義)。烷基羰基的代表實例包括但不限於乙醯基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本發明所用術語「烷基羰基氧基」是指通過氧基部分(如本發明定義)連接於母體分子上的烷基羰基(如本發明定義)。烷基羰基氧基的代表實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本發明所用術語「烷硫基」是指通過硫基部分(如本發明定義)連接於母體分子部分的烷基(如本發明定義)。烷硫基的代表實例包括但不限於甲硫基(methylsulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本發明所用術語「鏈炔基」是指含有2-10個碳原子、優選2-6個碳原子並含有至少1個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴，優選直鏈烴。鏈炔基的代表實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本發明所用術語「氨基」是指-NR20R21，其中R20和R21獨立選自氫、烷基、烷基羰基(如本發明定義)。氨基的代表實例包括但不限於乙醯氨基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、乙基氨基和甲基羰基氨基。
本發明所用術語「氨基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基(如本發明定義)。氨基烷基的代表實例包括但不限於氨基甲基、(甲基氨基)甲基、2-氨基乙基和(二甲基氨基)甲基。
本發明所用術語「氨基羰基」是指通過羰基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基(如本發明定義)。氨基羰基的代表實例包括但不限於氨基羰基、二甲氨基羰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。
本發明所用術語「氨基羰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基羰基(如本發明定義)。氨基羰基烷基的代表實例包括但不限於2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、4-氨基-4-氧代丁基和4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基。
本發明所用術語「氨基磺醯基」是指通過磺醯基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基(如本發明定義)。氨基磺醯基的代表實例包括但不限於氨基磺醯基、二甲氨基磺醯基、甲基氨基磺醯基和乙基氨基磺醯基。
本發明所用術語「芳基」是指單環環系或其中一個或多個稠合環為芳族環的稠合雙環環系。芳基的代表實例包括但不限於薁基、2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。
本發明芳基可被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、滷素、滷代烷基、羥基、羥烷基、疏基和硝基。
本發明所用術語「羰基」是指-C(O)-基團。
本發明所用術語「羧基」是指-CO2H基團。
本發明所用術語「羧基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的羧基(如本發明定義)。羧基烷基的代表實例包括但不限於羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本發明所用術語「氰基」是指-CN基團。
本發明所用術語「氰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氰基(如本發明定義)。氰基烷基的代表實例包括但不限於氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本發明所用術語「甲醯基」是指-C(O)H基團。
本發明所用術語「甲醯基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的甲醯基(如本發明定義)。甲醯基烷基的代表實例包括但不限於甲醯基甲基和2-甲醯基乙基。
本發明所用術語「滷代」或「滷素」是指-Cl、-Br、-I或-F。
本發明所用術語「滷代烷氧基」是指通過烷氧基(如本發明定義)連接於母體分子部分的至少一個滷素(如本發明定義)。滷代烷氧基的代表實例包括但不限於氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本發明所用術語「滷代烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的至少一個滷素(如本發明定義)。滷代烷基的代表實例包括但不限於氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本發明所用術語「雜環」或「雜環(的)」是指單環、雙環或三環環系。單環系的實例為含有一個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的任何3-或4-元環；或者為含有1、2或3個雜原子的5-、6-或7-元環，其中所述雜原子獨立選自氮、氧和硫。所述5-元環具有0-2個雙鍵，6-和7-元環具有0-3個雙鍵。單環環系的代表實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氮雜基、環乙亞胺基、二氮雜基、1，3-二氧戊環基、二氧六環基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代嗎啉基、1，1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代吡喃基、三嗪基、三唑基和三噻烷基。二環環系的代表實例為與本文定義的芳基、本文定義的環烷基、或另一個單環環系稠合的任何上述單環環系。雙環環系的代表實例包括但不限於例如苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並硫代吡喃基、苯並二氧雜環己烯基、1，3-苯並間二氧雜環戊烯基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、萘啶基、異苯並呋喃基、異苯並噻吩基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、吡喃並吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基和硫代吡喃並吡啶基。三環環系的代表實例為與本文定義的芳基、本文定義的環烷基或單環環系稠合的任何上述雙環環系。三環環系的代表實例包括但不限於吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯並呋喃基、二苯並硫代苯基、萘並呋喃基、萘並硫代苯基、蒽酚基(oxanthrenyl)、吩嗪基、苯並氧硫雜環己二烯基、苯並噁嗪基、苯並噻嗪基、噻蒽基、噻噸基和呫噸基。
本發明的雜環可以被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、滷素、滷代烷基、羥基、羥烷基、疏基和硝基。
本發明所用術語「羥基」是指-OH基團。
本發明所用術語「羥烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的羥基(如本發明定義)。羥烷基的代表實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基和2-乙基-4-羥基庚基。
本發明所用術語「低級鏈烯基」為本文定義的鏈烯基中的一部分，是指含有2-4個碳原子和含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。低級鏈烯基的代表實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和3-丁烯基。
本發明所用術語「低級烷氧基」為本文定義的烷氧基中的一部分，是指通過氧基(如本發明定義)連接於母體分子部分的低級烷基(如本發明定義)。低級烷氧基的代表實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本發明所用術語「低級烷氧基烷基」為本文定義的烷氧基烷基中的一部分，是指通過低級烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的低級烷氧基(如本發明定義)。低級烷氧基烷基的代表實例包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-丙氧基乙基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基。
本發明所用術語「低級烷基」為本文定義的烷基中的一部分，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級烷基的代表實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
本發明所用術語「低級鏈炔基」為本文定義的鏈炔基中的一部分，是指含有2-4個碳原子並含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。低級鏈炔基的代表實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基。
本發明所用術語「巰基」是指-SH基團。
本發明所用術語「巰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的巰基(如本發明定義)。巰基烷基的代表實例包括但不限於疏基甲基、2-巰基乙基和3-巰基丙基。
本發明所用術語「氮保護基」或「N-保護基」是指在合成過程中保護氨基以免發生不需要的反應的基團。N-保護基包括氨基甲酸酯、醯胺、N-苄基衍生物和亞胺衍生物。優選的N-保護基為乙醯基、苯甲醯基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、甲醯基、苯磺醯基、新戊醯基、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙醯基和三苯基甲基(三苄基)。常用的N-保護基公開於T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley Sons，New York(1999)中。
本發明所用術語「硝基」是指-NO2基團。
本發明所用術語「氧代」是指＝O部分。
本發明所用術語「氧基」是指-O-部分。
本發明所用術語「磺醯基」是指-SO2-基團。
本發明所用術語「硫代(硫基)」是指-S-部分。
本發明化合物可以立體異構體存在，其中存在不對稱或手性中心。根據手性碳原子周圍取代基的構型不同，用「R」或「S」表示立體異構體。本發明所用術語「R」和「S」為IUPAC 1974Recommendations for Section E.Fundamental Stereochemistry，PureAppl.Chem，(1976)，4513-30中定義的構型。更詳細地講，除另有特別說明外，式(I)中所示的兩個橋頭碳原子的立體化學可獨立是(R)或(S)，獲得順式或反式構型。
本發明考慮了各種立體異構體及其混合物，其都包括在本發明的範圍之內。立體異構體包括對映體、非對映體以及對映體或非對映體混合物。本發明化合物的單一立體異構體可用市售含有不對稱或手性中心的原料合成製備，或者通過製備外消旋混合物，然後通過本領域技術人員熟知方法拆分製備。拆分方法的代表實例有(1)將對映體混合物連接在手性輔助劑上，通過重結晶或層析分離得到的非對映體混合物，再從輔助劑上釋放出旋光純產物，或者(2)在手性層析柱上直接分離旋光對映體混合物。
可採用本發明化合物的藥學上可接受的無機或有機酸鹽的形式。術語「藥學上可接受的鹽」指那些在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人體和低等動物組織接觸而無過度毒性、刺激性和過敏性反應等並具有相應合理益處/風險比的鹽類。
藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661等中詳細說明了藥學上可接受的鹽。這些鹽可在本發明化合物的最後分離和純化過程中直接製備，或者通過使游離鹼官能團與適當的有機酸反應分離。代表性的酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，可將含鹼性氮的基團用試劑季銨化，所述試劑有例如低級烷基滷，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈滷化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基滷，如苄基和苯乙基溴等。因此可得到水或油溶性或可分散產物。用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸實例包括例如無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及例如有機酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物的最後分離和純化過程中，通過使含有羧酸的部分與適當的鹼(如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應製備。藥學上可接受的鹽包括但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及非毒性季氨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
體外數據菸鹼性乙醯膽鹼受體結合能力的測定按以下說明對本發明化合物進行體外菸鹼性乙醯膽鹼受體試驗，發現為該受體的有效結合劑。如下確定進行菸鹼性乙醯膽鹼通道受體結合配體能力的體外測定方案。
用大鼠全腦的粗突觸膜製備物完成[3H]-金雀花鹼([3H]-CYT)與神經元菸鹼性乙醯膽鹼受體的結合(Pabreza等，Molecular Pharmacol.，1990，399)。將洗滌後的膜在-80℃儲存備用。將冰凍的等份樣品緩慢融化，在20體積的緩衝液(含有120mM NaCl、5mM KCl、2mMMgCl2、2mM CaCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中再混懸。在20,000×g下離心15分鐘後，再將沉澱混懸於30體積的緩衝液中。
將試驗化合物溶於水中，使成10mM儲備液。然後將每份溶液用緩衝液(同上)稀釋(1∶100)，再進行7個系列的對數稀釋，製成10-5至10-11M的試驗溶液。
向含有終體積為500μL的上述濃度範圍的試驗化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的一式三份試管中，加入勻漿(含125-150μg蛋白質)。在4℃下，將樣本孵育60分鐘，然後通過用0.5％聚乙烯亞胺預浸泡的Whatman GF/B濾紙快速過濾，用3×4mL冰冷卻的緩衝液洗滌。將濾膜在4mL Ecolume(ICN)中計數。測定10μM(-)-菸鹼存在下的非特異性結合，其值用總結合的百分數表示。用RS-1(BBN)非線性最小二乘方曲線擬合程序確定IC50值，用Cheng和Prusoff校正(Ki＝IC50/(1+[配體]/配體Kd)將IC50值轉化為Ki值。
表1中給出詳細結果。
表1結合數據
體內數據測定在小鼠熱板實驗中作為鎮痛劑的菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的作用利用體內試驗方法測定小鼠熱板實驗中作為鎮痛劑的菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的有效性。
各劑量組採用不同組別的小鼠(n＝8/組)。所有藥物均通過腹腔內途徑給藥。將試驗藥物溶於水中使成6.2mM儲備液。以62μmol/kg劑量，給予小鼠該溶液(10mL/kg體重)。類似地給予較低劑量，接著以半對數遞增量給予所述儲備液的系列稀釋液。給藥後30分鐘，進行熱板實驗。所用的熱板為自動鎮痛監測器(型號#AHP16AN，Omnitech Electronics，Inc.Of Columbus，Ohio)。熱板的溫度保持在55℃，採用180秒的截止時間。記錄直到第十次跳動的潛伏期作為依賴性測定。相對於對照組，第十次跳動潛伏期增加即認為有效。
表2顯示試驗劑量中的最小有效劑量(MED)，在該劑量時，發現本發明化合物明顯有效(如上定義)。數據表明本發明選定化合物在0.62-62μmol/kg劑量範圍內，顯示明顯的抗疼痛作用。
表2小鼠熱板數據
測定在甲醛實驗中作為鎮痛劑的菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的作用利用另一個體內試驗方法測定甲醛實驗中作為鎮痛劑的菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的有效性。
所有實驗使用200-400g重的Sprague-Dawley雄性大鼠(CharlesRiver，Portage，MI)。在各個籠適應20分鐘後，在1個後爪背麵皮下注射50μL 5％甲醛溶液，然後將大鼠返回懸在鏡上的透明觀測籠中。連續觀測大鼠60分鐘，或者觀測相當於1期或2期甲醛實驗的時間長度。1期甲醛實驗定義為注射甲醛後直到注射甲醛後10分鐘的時間(即注射甲醛後0-10分鐘)。2期甲醛實驗定義為注射甲醛後30-50分鐘的20分鐘時間。研究者間隔1分鐘觀測每隻大鼠15秒，在4隻大鼠的注射爪記錄到傷害表現。記錄到的傷害表現包括縮、舔或咬注射爪。在劑量反應研究中，腹膜內給予受試化合物(或鹽水)5分鐘後注射甲醛。
表3顯示最小有效劑量(MED)，觀測到本發明化合物在最小有效劑量時在統計學上明顯有效。數據表明本發明選定化合物從0.19到＞19μmol/kg劑量範圍內，顯示明顯的抗疼痛作用。
表3甲醛實驗數據
表1、2和3數據證實，本發明化合物結合菸鹼性乙醯膽鹼受體，它們可用於治療疼痛。本發明化合物也可以用於緩解或預防其它菸鹼性乙醯膽鹼受體引起的疾病，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶功能障礙、Tourette氏症候群、睡眠紊亂、注意力不集中性多動症、神經變性、炎症、神經保護、肌萎縮性側索硬化、焦慮症、抑鬱症、躁狂症、精神分裂症、厭食和其它飲食紊亂、AIDS性痴呆、癲癇、尿失禁、Crohn氏病、偏頭痛、PMS、勃起功能異常、物質濫用、戒菸以及炎症性腸綜合症。
本發明化合物局部給藥的劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與藥學上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩衝劑或要求的拋射劑混合。眼部製劑、眼用軟膏劑、粉末劑及溶液劑也包括在本發明範圍之內。
可改變本發明藥用組合物中活性組分的實際劑量水平，以達到對於特定患者、組合物及給藥方式的所需治療反應有效的活性化合物劑量。所選擇的劑量水平依據特定化合物的活性、給藥途徑、所治療症狀的嚴重程度以及所治療患者的疾病和既往史而定。但是，一般先從低於達到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然後逐漸增加劑量直至達到所要求的效果，這屬於本領域常規技術。
當在以上或其它治療中使用本發明化合物時，可使用治療有效量的純品形式或存在的藥學上可接受的鹽、酯或前藥形式的一種本發明化合物。另外，本發明化合物可以以藥用組合物形式給藥，該藥用組合物含有目的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。術語本發明化合物的「治療有效量」是指對任何療法能提供合理益處/風險比的足以治療疾病的化合物的劑量。但是，應該知道，本發明化合物及組合物的總日劑量將由主治醫生根據合理的醫療判斷範圍決定。對於任何具體患者的具體治療有效量將根據多種因素變化，包括所治療的疾病和疾病的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別以及飲食；給藥時間、給藥途徑以及所用具體化合物的排洩率；療程；與所用具體化合物聯合或同時使用的藥物；以及醫學領域熟知的其它因素。例如，一般先從低於達到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然後逐漸增加劑量直至達到所要求的效果，這屬於本領域常規技術。
給予人或低等動物的本發明化合物的總日劑量可在約0.001-1000mg/kg/日的範圍。口服給藥，更優選的劑量在約0.001-5mg/kg/日的範圍。如果需要，可將有效的日劑量分為多次給藥的多劑量；因此，單一劑量組合物可含有所述劑量或達到所述日劑量的多個分劑量。
本發明化合物還提供藥用組合物，其包含與一或多種無毒性藥學上可接受的載體配製在一起的本發明化合物。可將藥用組合物製成專供口服給藥的固體或液體形式、供非腸道注射或供直腸給藥形式。
可將本發明藥用組合物通過口服、直腸、非腸道、腦池內、陰道內、腹腔內、局部(粉末劑、軟膏劑或滴劑形式)、頰內給藥形式或以口腔或鼻腔噴霧劑形式給予人或其它哺乳動物。本文所用術語「非腸道」是指包括靜脈內、肌內、腹腔內、胸骨內、皮下及關節內注射或輸注在內的給藥方式。
供非腸道注射的本發明藥用組合物包括藥學上可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、混懸液或乳液及供給藥前即刻製成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末劑。適當的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機酯(如油酸乙酯)及其適當的混合物。可例如通過使用包衣材料如卵磷酯、通過保持分散液所要求的粒子大小以及通過使用表面活性劑，來保持適當的流動性。
這些組合物還可含有各種輔助劑，如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。可通過包含各種抗細菌和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，確保防止微生物的作用。還可能需要包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。通過加入延長吸收的物質(如單硬脂酸鋁和明膠)，可製得延長吸收的注射用藥物形式。
在某些情況下，為延長藥物的作用，需要減慢皮下或肌內注射藥物的吸收。這可通過採用水溶性較差的晶體或無定型物的液體混懸液實現。藥物的吸收速率取決於溶解的速率，而溶解速率取決於晶體的體積和晶型。另外，非腸道給藥藥物形式的延遲吸收可通過將藥物溶於或混懸於油性介質中實現。
儲存型注射劑可通過藥物在生物可降解性聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成微囊基質製備。根據藥物與聚合物的比率以及所用特定聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速度。其它生物可降解性聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲存型注射劑還可通過將藥物包埋於與肌體組織相容的脂質體或微乳液中製備。
可將注射劑滅菌，例如通過經阻滯細菌的濾器過濾或者採用在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，該固體組合物可在臨用前將其溶於或分散於無菌水或其它無菌注射介質中。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型時，可將活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或載體(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下物質混合a)填充劑或增充劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保溼劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑，如石蠟；f)吸收加速劑，如季銨化合物；g)溼潤劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，如高嶺土及皂土粘土；i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。對於膠囊劑、片劑和丸劑，劑型中還可包含緩衝劑。
類似類型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊中填充劑，採用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
可用包衣和包殼(如腸溶衣)以及藥物製劑領域熟知的其它包衣製備固體劑型的片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑。這些固體劑型任選含有遮光劑，並且可以是一種任選以延遲方式只在或優先在胃腸道的某一部分釋放活性組分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟類。
所述活性化合物也可以是微囊形式，如果適當，可包含一或多種以上提到的賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除所述活性化合物外，這些液體劑型可包含本領域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、麥芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括輔助劑，如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除所述活性化合物外，混懸液還可包括懸浮劑，如，乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂-瓊脂、黃芪膠及其混合物。
直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，其可通過將本發明化合物與適當非刺激性賦形劑或載體(如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合製備，這些賦形劑或載體室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道內融化而釋放出活性化合物。
還可以以脂質體形式給予本發明化合物。如本領域所知，脂質體一般源於磷脂或其它脂質物質。脂質體可通過分散於水溶性介質中的一或多層水合液體晶體形成。可使用任何無毒的、生理上可接受的並且能形成脂質體的可代謝脂質。除本發明化合物外，本發明脂質體形式組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質為可單獨或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體的方法在本領域是已知的。見，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等等。
給予哺乳動物的不同化合物在體內轉化而形成的本發明化合物也包括在本發明的範圍之內。
本發明化合物可以以非溶劑化物及溶劑化物形式存在，包括水合物形式，如半-水合物。一般對本發明來講，帶有藥學上可接受的溶劑(如其中的水和乙醇)的溶劑化物形式等同於非溶劑化物形式。
本文使用的術語「藥學上可接受的藥物前體」或「藥物前體」是指本發明化合物的藥物前體，在合理醫學判斷範圍內，所述藥物前體適合使用接觸人體或低等動物組織而沒有過度毒性、刺激性、變態反應等，具有合理的利益/風險比，而且對其預定應用是有效的。本發明的藥物前體例如通過在血液中水解迅速在體內轉化為式I化合物。在以下文獻中有充分的論述T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche主編，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
本文使用的術語「藥學上可接受的酯」或「酯」是指可體內水解的本發明化合物的酯，包括在人體內迅速分解留下母體化合物或其鹽的本發明化合物酯。本發明藥學上可接受的非毒性酯的實例包括C1-6烷基酯和C5-7環烷基酯，但是優選C1-4烷基酯。式I化合物酯可以按照常規方法製得。
本發明化合物可具有抗通過中樞神經系統介導的疾病的活性。以下參考文獻說明可由菸鹼性乙醯膽鹼受體引起的各種疾病1)Williams，M.；Arneric，S.P.Beyond the Tobacco Debatedissecting outthe therapeutic potential of nicotine」，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8)1035-1045；2)Arneric，S.P.；Sullivan，J.P.；Williams，W.神經菸鹼性乙醯膽鹼受體。中樞神經系統治療藥物的新靶(Neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Novel targets for centralnervous system theraputics).，載於PsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress.Bloom FE，Kupfer DJ(Eds)，Raven Press，NewYork(1995)95-109；3)Arneric，S.P.；Holladay，M.W.；Sullivan，J.P.作為治療阿耳茨海默氏病的新的治療策略的膽鹼能通道調節劑(Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy forAlzheimer’s disease).Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1)79-100；4)Lindstrom，J.健康和疾病中的菸鹼性乙醯膽鹼受體(NicotinicAcetylcholine Receptors in Health and Disease.Molecular Neurobiology)(1997)15193-222；5)Lloyd，G K；Menzaghi，F；Bontempi B；Suto，C；Siegel，R；Akong，M；Stauderman，K；Velicelebi，G；Johnson，E；Harpold，M M；Rao，T S；Sacaan，A I；Chavez-Noriega，L E；Washburn，M S；Vernier，J M；Cosford，N D P；McDonald，L A作為治療劑的亞型選擇性神經菸鹼性乙醯膽鹼受體激動劑(Thepotential of subtype-selective neuronal micotinic acetylcholine receptoragonists as therapeutic agents).Life Sciences(1998)62(17/18)1601-1606。這些疾病包括但不限於下列疼痛(參考文獻1和2)、阿耳茨海默氏病(參考文獻1-5)、帕金森氏病(參考文獻1、4和5)、記憶功能障礙、Tourette氏症候群(參考文獻1、2和4)、睡眠紊亂(參考文獻1)、注意力不集中性多動症(參考文獻1和3)、神經變性、炎症、神經保護(參考文獻2和3)、肌萎縮性側索硬化、焦慮症(參考文獻1、2和3)、躁狂症、精神分裂症(參考文獻1、2和4)、厭食和其它飲食紊亂、AIDS性痴呆、癲癇(參考文獻1、2和4)、尿失禁(參考文獻1)、Crohn氏病、偏頭痛、經前症候群、勃起功能異常、物質濫用、戒菸(參考文獻1和2)以及炎症性腸綜合症(參考文獻1和4)。
縮寫以下方案和實施例說明中使用的縮寫如下Ac指乙醯基；AcOH指乙酸；BINAP指2，2』-雙(二苯膦基)-1，1』-聯萘基；Boc指叔丁氧羰基；(Boc)2O指二碳酸二叔丁基酯；dba指二亞苄基丙酮；DMF指N，N-二甲基甲醯胺；dppf指1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵；EtOAc指乙酸乙酯；Et2O指乙醚；EtOH指乙醇；eq指當量；福馬林指甲醛水溶液(37％重量)；HPLC指高壓液相層析；LAH指氫化鋁鋰；MeOH指甲醇；Ms指甲磺酸酯(SO2CH3)；Tf指三氟甲磺酸酯(SO2CF3)；TFA指三氟乙酸；THF指四氫呋喃；TMS指三甲基甲矽烷基；Ts為甲苯磺酸酯；TsOH指對甲苯磺酸。
本發明化合物的製備結合以下合成方案和實施例可更好地理解本發明的化合物和方法，這些方案及實施例說明本發明化合物的製備途徑。
方案1 可根據方案1所述製備通式(5)的二環二胺化合物，其中Y和Z同式I定義，P2為氮保護基，例如叔丁氧基羰基(Boc)。可以商業購得或如文獻所述(J.Chem.Soc.Perkein I(1998)3673-3689；J.HeterocyclicChem.(1990)27(7)，1885-1892；J.Med.Chem.(1986)29(2)，224-229)製備通式(1)的β-酮基酯，其中R為低級烷基如甲基或乙基。在存在醋酸下先用苄胺、然後用硼氫化鈉處理通式(I)的β-酮基酯，獲得通式(2)的氨基醇。在氫氣氛下用鈀催化劑如披鈀碳處理通式(2)的氨基醇，獲得通式(3)的氨基醇。在鹼(例如三乙胺)存在下用2.0當量2-硝基苯磺醯氯處理通式(3)的氨基醇，獲得通式(4)的磺醯胺。通式(4)的磺醯胺用烷基硫醇或芳基硫醇如苯硫酚處理，獲得通式(5)的單保護二環二胺化合物。
方案2 可按照文獻所述(Jacquet等，Tetrahedron Lett.(1991)32(12)，1565-1568)使用製備其中Y和Z同式I定義而P2為氮保護基如苄基的通式(5)的二環二胺的替代方法。可用硼氫化鈉處理通式(1)的β-酮基酯，獲得通式(6)二醇類。可用甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯處理通過(6)的二醇獲得通式(7)的二磺酸酯。通式(7)的二磺酸酯可用疊氮化鈉處理，然後在鈀催化劑(例如氧化鈀(IV))存在下氫化獲得通式(8)的胺。通式(8)的胺可用氮保護基如三氟醋酸酐處理，然後用氫化鈉處理環化，獲得通式(5)的二環二胺。
另一方面，通式(7)的二磺酸酯可用胺如苄胺處理，獲得通式(5)的二環二胺。
方案3 可按照方案3所述製備通式(10)的八氫吡咯並[3，4-c]吡咯，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。在催化劑量的酸(例如三氟醋酸)存在下可用N-苄基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲矽烷基)甲基]胺處理1H-吡咯-2，5-二酮，獲得5-苄基四氫吡咯並[3，4-c]吡咯-1，3(2H，3aH)-二酮。四氫吡咯並[3，4-c]吡咯可用氫化鋁鋰處理獲得通式(10)的八氫吡咯並[3，4-c]吡咯。
可按照文獻所述(US 5,071,999)製備通式(11)的八氫吡咯並[3，2-b]吡咯，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。
可按照文獻所述(Cope和Shen，JACS(1956)78，5916-5920)製備通式(12)的八氫吡咯並[3，4-b]吡咯，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。
方案4 可按照方案4所述製備通式(14)的八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。在氫氣氛下，1H-吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3(2H)-二酮(可購買獲得)可用鹼和氮保護基(例如苄基溴)處理，然後用過渡金屬催化劑如鈀催化劑(披鈀碳)處理，獲得2-苄基六氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶-1，3(2H)-二酮。然後所獲得的二酮用還原劑如氫化鋁鋰處理，獲得通式(14)的八氫-1H-吡咯並[3，4-c]吡啶。
可按照文獻所述(EP 0603887 A2)製備通式(15)的八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。
方案5 可按照方案5所述製備通式(16)的八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。按照文獻所述(J.Chem.Soc.(1948)198)製備的1H-吡咯並[3，2-b]吡啶可用氮保護試劑如苄基溴或二碳酸二叔丁基酯處理，獲得N-保護的吡咯並吡啶，然後在氫氣氛下用鈀催化劑如披鈀碳處理N-保護的吡咯並吡啶，獲得通式(16)的八氫-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶。
如上所述處理按照文獻所述(Tetrahedron(1993)49(4)，2885-2914)製備的1H-吡咯並[3，2-c]吡啶，獲得通式(17)的八氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶。
如上所述處理按照文獻所述(Synthesis(1996)877-882)製備的1H-吡咯並[2，3-c]吡啶，獲得通式(18)的八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶。
方案6 可按照方案6所述製備通式(20)的八氫吡咯並[2，3-c]氮雜，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。可用臭氧和二甲硫醚處理按照文獻所述(Ronn和Andersson，Tetrahedron Lett.，(1995)36(42)7749-7752)製備的苄基2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-吲哚-羧酸酯，獲得二醛化合物。在醋酸和氰基硼氫化鈉存在下用胺如苄胺處理該二醛化合物，獲得通式(20)的十氫吡咯並[2，3-c]氮雜。
可按照方案6所述製備通式(22)的十氫吡咯並[3，4-c]氮雜，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。可在存在催化劑量的酸(例如三氟醋酸)存在下用氮保護試劑、然後用N-苄基N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲矽烷基)甲基]胺處理按照文獻所述(Peimschuessel和Pascale，JOC(1969)34(4)959-963)製備的1，5，6，7-四氫-2H-氮雜-2-酮，獲得通式(21)的八氫吡咯並[3，4-c]氮雜酮。通式(21)的八氫吡咯並[3，4-c]氮雜酮可用還原劑如氫化鋁鋰處理，獲得通式(22)的十氫吡咯並[3，4-c]氮雜。
方案7 可按照方案7所述製備通式(26)、(28)和(30)的二環二胺，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。可按照文獻所述(Chem.Pharm.Bull.，(1958)6，408)在氫氣氛下用鈀催化劑如披鈀碳酸鈣處理按照文獻所述(Numata等，Synthesis(1999)2，306-311)製備的[2，7]萘啶，然後用氮保護試劑處理獲得通式(25)的四氫[2，7]萘啶。在氫氣氛下，可進一步用披鈀碳還原通式(25)的四氫[2，7]萘啶，獲得通式(26)的二環二胺。
如上所述處理按照文獻所述((Numata等，Synthesis(1999)2，306-311)製備的[2，6]萘啶和[1，6]萘啶，分別獲得通式(28)和通式(30)的二環二胺。
方案8 按照文獻所述(Org.Mass Spectrum.(1984)19(9)，459-460)製備通式(32)的二環二胺，其中P2為氮保護基。用阮內鎳處理可商業購得的氨基(4-羥基苯基)醋酸並加熱，獲得氨基(4-羥基環己基)醋酸。用苄醯氯處理氨基(4-羥基環己基)醋酸處理，然後用瓊斯試劑氧化，獲得(苯甲醯基氨基)(4-氧代環己基)醋酸。用羥胺和磺醯氯如苯磺醯氯使(苯甲醯基氨基)(4-氧代環己基)醋酸進行Beckmann重排，獲得(苯甲醯基氨基)(7-氧代-4-氮雜環庚烷基)醋酸。用濃鹽酸處理(苯甲醯基氨基)(7-氧代-4-氮雜環庚烷基)醋酸並加熱，獲得2-氨基-3-(2-氨基乙基)己二酸。以180-200℃/0.1託蒸餾2-氨基-3-(2-氨基乙基)己二酸，獲得八氫[1，7]萘啶-2，8-二酮。用氫化鋁鋰處理八氫[1，7]萘啶-2，8-二酮，用氮保護試劑單保護獲得通式(32)的二環二胺，所述氮保護試劑例如乙醯氯/醋酸酐、二碳酸二叔丁基酯、苄氧基羰基氯或苄基溴。
可按照文獻所述(Frydman等，JOC(1971)36(3)，450-454)製備通式(33)的二環二胺，其中P1和P2獨立選自氫或氮保護基。
方案9 按照方案9所述製備通式(38)的二環二胺，其中A、B、Y、Z、R1和R9同式I定義。用通式(36)的雜環滷化物和鹼如三乙胺處理方案1-8的通式(35)的二環二胺，其中P2為氮保護基，獲得通式(37)的化合物。或者，按照文獻所述(Wagaw和Buchwald，JOC(1996)61，7240-7241)用通式(36)的雜環滷化物、鈀催化劑、BINAP和鹼如叔丁醇鈉處理通式(35)的二環二胺，獲得通式(37)的化合物。通式(37)的化合物去保護，然後任選用烷化劑或醯化劑處理，獲得通式(38)的二環二胺。
最好在R1與二環二胺偶合後，使R1的R3、R4和R5取代基轉化，其中R1、R3、R4和R5同式I定義。因此，本發明化合物進一步可以轉化為本發明其它不同化合物。上述轉化包括Stille、Suzuki、Heck和Negishi偶聯反應，所有這些偶聯反應是有機化學領域技術人員熟知的。以下方案10-12所示為本發明化合物轉化為本發明其它化合物的典型轉化方法。
方案10 按照方案10所述製備通式(40)、(42)和(46)的化合物，其中A、B、Y、Z、R3和R4同式I定義，R』為芳基或雜環。用NINAP、鈀催化劑、叔丁醇鈉和二氟雜環如通式(39)的化合物處理方案1-8的通式(35)的二環二胺，其中P2為氮保護基，獲得通式(40)的溴化物。通式(40)的溴化物用有機鋰試劑和三烷基氯化錫處理獲得通式(41)的氫化錫。通式(41)的氫化錫用鈀催化劑和芳基或雜環滷化物(或三氟甲磺酸酯)處理獲得通式(42)的化合物。
也可以用有機鋰試劑、三烷氧基硼烷和水處理通式(40)的溴化物獲得通式(43)的硼酸。通式(43)的硼酸用鈀催化劑和芳基或雜環滷化物(或三氟甲磺酸酯)處理獲得通式(42)的化合物。
也可以用鈀催化劑和芳基或雜環硼酸(或苄基或雜環氫化錫)處理通式(40)溴化物，獲得通式(42)的化合物。
也可以用鈀催化劑和烯烴或炔烴處理通式(40)的溴化物，獲得通式(46)的化合物。
使與方案1-8的二環二胺偶聯的雜環(同式I定義)官能化的替代方法包括按照文獻所述(Gribble等，Tetrahedron Lett.(1980)21，4137)鄰位定向金屬化。金屬化化合物可用各種親電體捕獲，獲得中間體，該中間體進一步按照方案10-12所述加工。
方案11 還可進一步加工方案10的通式(40)溴化物，使其成為通式(48)的腈。通式(48)的腈接受有機化學領域技術人員熟知的處理，獲得通式(49)的羧酸、酯、醯胺和氨基甲基化合物。按照文獻所述(Wittenberger和Donner，JOC(1993)58，4139)用三甲基甲矽烷基疊氮化物處理通式(49)的氨基甲基化合物，獲得通式(49)的四唑。
還可進一步加工方案10的通式(40)溴化物成為通式(50)的醛。按照文獻所述(Tetrahedron Lett.(1972)3769-3772)用四溴化碳、三苯基膦和丁基鋰處理通式(50)的醛，獲得通式(51)的末端炔。也可以用有機化學領域技術人員熟知的方法加工通式(50)的醛，例如形成肟、形成肼、形成烯烴和形成單取代或二取代氨基化合物。也可以在通式(50)的醛中加入格氏試劑，獲得可氧化為酮的仲醇。
方案12 可用二苯基甲亞胺處理方案(10)的通式(40)的溴化物，然後用酸處理或在氫氣氛下用鈀催化劑處理，獲得通式(54)的胺。通式(54)的胺可進行有機化學領域技術人員熟知的醯化、磺化和/或烷基化處理。可聯合應用烷基化、磺化和醯化製備本發明其它化合物。
結合下列實施例可以更好地理解本發明化合物和方法，下列實施例用於說明本發明，而不是限制本發明範圍。
實施例1順式-2-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例1A順式-5-苄基四氫吡咯並[3，4-c]吡咯-1，3(2H，3aH)-二酮二氯甲烷(220mL)中的1H-吡咯-2，5-二酮(8.0g，82mmol)在0℃下用三氟醋酸(0.93g，8.2mmol)處理，然後在30分鐘內滴加按照文獻(Organic Synthesis(1988)，67，133-135)製備的N-苄基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲矽烷基)甲基]胺(26g，110mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)。混合物在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。用醋酸乙酯∶己烷(3∶7，50mL)研磨殘留物，冷卻至0℃，過濾獲得白色固體標題化合物(5.86g，31％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例1B順式-2-苄基八氫吡咯並[3，4-c]吡咯逐量用實施例1A的產物(5.80g，25mmol)處理氫化鋁鋰(2.87g，76mmol)的無水四氫呋喃(250mL)懸浮液。回流加熱混合物3.5小時，在冰中冷卻，依次加入水(2.9mL)、15％氫氧化鈉(2.9mL)和水(8.7mL)猝滅。過濾混合物，用乙醚(200mL)衝洗固體。減壓濃縮濾液，獲得無色油標題化合物(4.59g，90％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 203(M+H)+。
實施例1C順式-5-苄基六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯用二碳酸二叔丁基酯(5.2g，24mmol)處理二氯甲烷(80mL)中的實施例1B產物(4.59g，23mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，然後減壓濃縮。殘留物通過色譜(二氧化矽，己烷∶醋酸乙酯(7∶3))純化獲得無色油標題化合物(4.89g，71％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
實施例1D順式-六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯在氫氣氛下(1atm)於室溫用10％ Pd/C(0.45g)將實施例1C產物(4.89g，16.2mmol)的乙醇(150mL)溶液處理過夜。通過硅藻土過濾去除催化劑，減壓濃縮濾液。用乙醚使殘留物通過小矽膠塞，獲得白色固體標題化合物(3.01g，88％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.75(m，4H)，3.09(m，2H)，3.20(br d，J＝11Hz，2H)，3.54(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例1E順式-5-(3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯在氮氣氛下(1atm)蒸餾濃縮實施例1D產物(0.52g，2.45mmol)的甲苯(30mL)溶液至約20mL。將溶液冷卻至35℃，然後用從AlfaAesar獲得的三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3))(45mg，0.049mmol)和從Strem Chemicals獲得的2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘基(BINAP)(75mg，0.12mmol)處理。將混合物溫熱至85℃ 10分鐘，然後冷卻至35℃。加入叔丁醇鈉(371mg，3.86mmol)和3-溴吡啶(426mg，2.70mmol)(均得自Aldrich Chemical Co.)，在氮氣氛下將混合物溫熱至85℃ 2小時。混合物冷卻至30℃，通過硅藻土過濾，用醋酸乙酯(100mL)衝洗。減壓濃縮濾液獲得紅色油狀物，然後通過色譜(二氧化矽，6％甲醇/二氯甲烷)純化，獲得淺黃色固體標題化合物(0.62g，87％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例1F順式-2-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽在室溫下用鹽酸的1，4-二噁烷(4M，2mL，8mmol)溶液處理實施例1E產物(310mg，1.07mmol)的乙醇(5mL)溶液4小時。減壓濃縮溶液，殘留固體從乙醇∶醋酸乙酯(1∶5)中結晶獲得白色固體標題化合物(203mg，72％收率)。mp 250-252℃(分解)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.32(m，4H)，3.57(dd，J＝11，3Hz，2H)，3.65(m，4H)，7.78(m，1H)，7.83(dd，J＝8，5Hz，1H)，8.09(d，J＝5Hz，1H)，8.12(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·2HCl的分析值C，50.39；H，6.54；N，16.03。實測值C，50.25；H，6.36；N，15.95。
實施例2順式-2-甲基-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用88％蟻酸(1.8mL)和37％甲醛(3.5mL)處理實施例1E產物(200mg，0.69mmol)，然後溫熱至95℃3小時。減壓濃縮溶液，將獲得的淺黃色固體溶解於20％氫氧化鈉水溶液(5mL)，用醋酸乙酯(2×20mL)萃取。合併有機相，乾燥(硫酸鎂)，減壓濃縮。將殘留物溶解於乙醇(10mL)中，用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，2mL)處理，減壓濃縮，留下油性固體。油性固體從乙醇∶醋酸乙酯(1∶20)結晶獲得乳白色吸溼性固體標題化合物。mp 207-209℃；1H NMR(游離鹼，CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，2.48(dd，J＝9，3Hz，2H)，2.72(dd，J＝10，8Hz，2H)，3.00(m，2H)，3.23(dd，J＝10，3Hz，2H)，3.44(m，2H)，6.90(br d，J＝9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8，4Hz，1H)，7.98(d，J＝4Hz，1H)，8.06(d，J＝3 Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C12H17N3·2HCl·0.8H2O的分析值C，49.59；H，7.14；N，14.46。實測值C，49.44；H，6.79；N，14.29。
實施例3順式-2-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯鹽酸鹽實施例3A順式-5-(6-氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯按照實施例1E所述處理實施例1D產物(1.70g，8mmol)和如文獻所述(Tetrahedron Lett.(1993)，34，7493-7496)製備的2-氯-5-碘吡啶(2.11g，8.8mmol)，獲得黃色固體標題化合物(1.18g，46％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 324，326(M+H)+。
實施例3B順式-2-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯鹽酸鹽用鹽酸的1，4-二噁烷(4M，2mL，8mmol)溶液處理實施例3A產物(360mg，1.11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮混合物。碳處理後從乙醇∶醋酸乙酯(2∶1)結晶黃色固體，獲得白色固體標題化合物(198mg，69％收率)。mp 230-236℃(分解)；1N NMR(CD3OD，300MHz)δ3.28(m，4H)，3.49(m，4H)，3.62(m，2H)，7.45(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224/226(M+H)+；C11H14N3Cl·HCl的分析值C，50.78；H，5.81；N，16.15。實測值C，50.54；H，5.86；N，16.03。
實施例4順式-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例4A順式-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-c]吡咯用88％蟻酸(1.8mL)和甲醛溶液(3.5mL)處理實施例3A的產物(207mg，0.64mmol)，然後於95℃加熱2小時。減壓濃縮溶液，生成的固體通過色譜(二氧化矽，二氯甲烷∶甲醇∶Et2NH，94∶5∶1)純化，獲得所述標題化合物(135mg，88％收率)。(DCI/NH3)m/z 238/240(M+H)+。
實施例4B順式-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽用過量鹽酸/1，4-二噁烷(4M，0.7mL)處理實施例4A產物(30mg，0.12mmol)的醋酸乙酯(2mL)溶液。再加入醋酸乙酯(2mL)，數分鐘後固體開始分離。將混合物在冰中冷卻，過濾獲得吸溼性白色固體標題化合物(25mg，64％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.92 2.96(2個單峰，3H，內鹽和外鹽)，3.25(m，2H)，3.41(m，4H)，3.62(m，3H)，3.98(m，1H)，7.48(m，2H)，7.89(t，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238/240(M+H)+；C12H16N3Cl·1.8HCl的分析值C，47.51；H，5.91；N，13.85。實測值C，47.88；H，5.81；N，13.68。
實施例5順式-2-(3-喹啉基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例5A順式-5-(3-喹啉基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯按照實施例1E所述處理實施例1D產物(250mg，1.18mmol)和3-溴喹啉(270mg，1.3mmol)(從Aldrich Chemical Co.獲得)，獲得所述標題化合物(360mg，90％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
實施例5B順式-2-(3-喹啉基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，3mL，12mmol)處理實施例5A產物(360mg，1.06mmol)的醋酸乙酯∶乙醇(1∶1，20mL)溶液。在室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮混合物。所獲得的固體用乙醇∶乙醚結晶，獲得白色固體標題化合物(198mg，68％收率)。Mp＞260℃；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.38(m，4H)，3.70(m，6H)，7.69(m，2H)，8.08(m，2H)，8.15(br s，1H)，8.82(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+；C15H17N3·2HCl的分析值C，56.88；H，6.28；N，13.27。實測值C，57.18；H，6.11；N，13.46。
實施例6順式-2-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例6A順式-5-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯按照實施例1E所述處理實施例1D產物(1.0g，4.7mmol)和按照US 5,733,912製備的3-(苄氧基)-5-溴吡啶(1.37g，5.2mmol)，獲得固體標題化合物(1.5g，81％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 396(M+H)+。
實施例6B順式-5-(5-羥基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯用10％Pd/C(0.65g)處理實施例6A產物(1.3g，3.8mmol)的2-丙醇(100mL)溶液，然後在氫氣氛下(4atm)於室溫下振蕩18小時。過濾去除催化劑，減壓濃縮濾液。用最小量醋酸乙酯研磨殘留物，過濾獲得固體標題化合物(0.76g，66％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.05(m，2H)，3.20(dd，J＝10，5Hz，2H)，3.28(m，2H)，3.51(dd，J＝10，7Hz，2H)，3.64(m，2H)，6.42(t，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，7.43(d，J＝3Hz，1H)。
實施例6C順式-2-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，1mL，4mmol)處理實施例6B產物(150mg，0.49mmol)的醋酸乙酯∶甲醇(1∶2，15mL)溶液。在室溫下攪拌混合物過夜，然後在冰中冷卻至完全沉澱。過濾混合物，獲得白色固體標題化合物(136mg，99％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.30(m，4H)，3.51(dd，J＝10，3Hz，2H)，3.60(m，4H)，7.06(t，J＝3Hz，1H)，7.62(d，J＝3Hz，1H)，7.69(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z206(M+H)+；C11H15N3O·2HCl·5H2O的分析值C，46.01；H，6.32；N，14.63。實測值C，46.29；H，6.49；N，14.33。
實施例7順式-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例7A3-溴-5-甲氧基吡啶逐量加入鈉球(4.7g，0.20mol)處理甲醇(180mL)溶液，蒸發至幹，用甲苯(100mL)共沸，然後減壓濃縮。用Avocado Chemicals的3，5-二溴吡啶(32g，135mmol)處理無水DMF(130mL)中的甲醇鈉。於70℃加熱4小時，將其傾入冰/水(300g)中並過濾。減壓乾燥濾餅，獲得標題化合物(15.6g，62％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 188/190(M+H)+。
實施例7B順式-5-(5-羥基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯按照實施例1E所述處理實施例1D產物(300mg，1.4mmol)和實施例7A產物(290mg，1.5mmol)，獲得標題化合物(310mg，69％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
實施例7C順式-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽按照實施例5B所述處理實施例7B產物(310mg，0.97mmol)，獲得白色結晶固體標題化合物(150mg，53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.32(m，4H)，3.58(dd，J＝10，3Hz，2H)，3.63(m，4H)，4.00(s，3H)，7.21(t，J＝3Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H)+；C12H17N3O·2HCl的分析值C，49.33；H，6.55；N，14.38。實測值C，49.06；H，6.48；N，14.19。
實施例8順式-2-(5-乙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例8A3-溴-5-乙氧基吡啶按照實施例7A所述處理乙醇和3，5-二溴吡啶，獲得標題化合物(69％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 202/204(M+H)+。
實施例8B順式-5-(5-乙氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯按照實施例1E所述處理實施例1D產物(600mg，2.8mmol)和實施例8A產物(625mg，3.1mmol)，獲得標題化合物(600mg，64％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
實施例8C順式-2-(5-乙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，3mL，12mmol)處理醋酸乙酯∶甲醇(3∶1，20mL)中的實施例8B產物(600mg，1.8mmol)。加熱回流1.5小時，在冰中冷卻混合物並過濾，獲得白色結晶固體標題化合物(435mg，79％收率)。mp 226-227C；1H NMR(CD30D，300MHz)b 1.57(t，J＝7Hz，3H)，3.30(m，4H)，3.55(dd，J＝10，3Hz，2H)，3.61(m，4H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，7.19(t，J＝3Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)，7.84(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+；C13H19N3O·2HCl·0.5H2O的分析值C，49.53；H，7.03；N，13.33。實測值C，49.37；H，6.90；N，13.35。
實施例9順式-2-(5-丙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯半(富馬酸鹽)實施例9A3-溴-5-丙氧基吡啶按照實施例7A所述處理正丙醇和3，5-二溴吡啶，只是加熱時間延長至4小時。在冰/水上猝滅反應混合物，用乙醚萃取，減壓濃縮。殘留物在矽膠上純化(己烷∶醋酸乙酯，8∶2)，獲得無色油標題化合物(25％收率)。MS(DCI/NH3)m/z(DCI/NH3)m/z 216/218(M+H)+。
實施例9B順式-5-(5-丙氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯實施例1D產物(300mg，1.4mmol)和實施例9A產物(333mg，1.5mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(130mg，27％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+。
實施例9C順式-3-(5-丙氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷半(富馬酸鹽)用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，1mL，1mmol)處理實施例9B產物(130mg，0.38mmol)的醋酸乙酯(8mL)和乙醇(2mL)溶液。加熱回流3小時後，減壓濃縮混合物獲得吸溼性油狀物。將油狀物塗覆於矽膠並CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH(96∶3∶0.5)洗脫獲得游離鹼(70mg)。用富馬酸(34mg，1eq)的甲醇(1.2mL)溶液滴加到上述游離鹼的醋酸乙酯(8mL)和甲醇(1mL)溶液中處理。將此溶液用乙醚稀釋並刮擦容器壁誘導結晶。過濾混合物，減壓乾燥濾餅獲得標題化合物(50mg，31％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.06(t，J＝7Hz，3H)，1.81(m，2H)，3.20(m，4H)，3.40(m，4H)，3.54(m，2H)，3.99(t，J＝7Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.68(t，J＝3Hz，1H)，7.62(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 248(M+H)+；C14H21N3O·0.5 C4H4O4的分析值C，62.93；H，7.59；N，13.76。實測值C，62.81；H，7.57；N，13.99。
實施例10順式-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例10A3-溴-5-羥基吡啶3-(苄氧基)-5-溴吡啶(15.0g，56.8mmol)，按照US 5,733,912所述製備，將其加入30％HBr/醋酸(200mL)溶液，在室溫攪拌16小時。用乙醚(500mL)稀釋反應混合物，過濾分離所得的白色固體(12.9g)。將固體的甲醇(300mL)溶液用濃NH4OH(50mL)處理。在室溫攪拌12小時後，減壓濃縮反應混合物獲得為白色固體的標題化合物(9.8g，89％)。MS(DCI/NH3)m/e 174/176(M+H)+。
實施例10B5-溴-2-氯-3-羥基吡啶將實施例10A產物(9.8g，56.3mmol)用NaOCl水溶液(35mL，10％溶液)、水(100mL)和NaOH(2.40g，100mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用醋酸(5mL)猝滅，然後用醋酸乙酯(500mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮。殘留物用SiO2(3％MeOH/CH2Cl2)提純獲得為黃色固體的標題化合物(11.20g，96％)。MS(DCI/NH3)m/e 208，210(M+H)+。
實施例10C5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶氫化鈉(181mg，7.5mmol)的無水DMF(30mL)和乙醚(6mL)懸浮液用實施例10B產物(1.2g，5.8mmol)的乙醚(5mL)溶液處理。在室溫攪拌30分鐘後，反應混合物用碘代甲烷(1.06g，7.5mmol)的乙醚(3mL)溶液處理，並連續攪拌30分鐘以上。混合物用水(20mL)猝滅，用乙醚(100mL)萃取，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物用SiO2(醋酸乙酯∶己烷，1∶4)提純獲得無色油標題化合物(0.83g，65％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 222/224/226(M+H)+。
實施例10D順式-5-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯實施例1D產物(864mg，4.1mmol)和實施例10C產物(1.0g，4.5mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(480mg，34％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 354/356(M+H)+。
實施例10E順式-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例10D產物(480mg，1.36mmol)按照實施例5B方法處理獲得為白色固體的標題化合物(325mg，73％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.28(m，4H)，3.51(m，4H)，3.63(m，2H)，3.98(s，3H)，6.96(d，J＝3Hz，1H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 254/256(M+H)+；Cl2H16N3OCl·2HCl的分析值C，44.12；H，5.55；N，12.86。實測值C，44.01；H，5.69；N，12.72。
實施例11順式-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例11A5-溴-2-羥基-3-甲基吡啶在0℃將亞硝酸鈉(5.0g，72.5mmol)水(10mL)溶液滴加到2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(5.0g，26.7mmol)的2.6M H2SO4(70mL)溶液中。將混合物加熱至室溫，攪拌1.5小時。過濾混合物，濾餅用冷水洗滌。再將所得濾餅溶於二氯甲烷(100mL)中，乾燥(MgSO4)，濃縮獲得標題化合物(4.2g，84％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 188/190(M+H)+。
實施例11B5-溴-2-氯-3-甲基吡啶在0℃將三氯氧化磷(10g，65.4mmol)滴加到實施例11A產物(4.1g，221.8mmol)的DMF(40mL)溶液中。在120℃加熱2小時，將上述混合物冷卻後倒在冰/水上。混合物用NH4OH鹼化，過濾，然後用冰水洗滌濾餅。將所得固體溶於二氯甲烷(100mL)，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)。乾燥後溶液使用二氯甲烷通過矽膠墊過濾，濃縮濾液獲得為白色固體的標題化合物(3.48g，78％收率)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.39(s，3H)，7.70(m，1H)，8.31，d，J＝3Hz，1H)。
實施例11C順式-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)六氫吡咯並[34-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯實施例1D產物(320mg，1.5munol)和實施例11B產物(340mg，1.7mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(190mg，37％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+。
實施例11D順式-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例11C產物(190mg，0.56mmol)按照實施例8C方法處理後，用醋酸乙酯/甲醇重結晶獲得標題化合物(135mg，77％收率)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ2.42(s，3H)，3.28(m，4H)，3.50(m，4H)，3.62(m，2H)，7.46(br s，1H)，7.78(br d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+；C12H16N3Cl·2HCl的分析值C，46.40；H，5.84；N，13.53。實測值C，46.55；H，5.93；N，13.54.
實施例12順式-2-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例12A3-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶2，2，2-三氟乙醇和3，5-二溴吡啶按照實施例7A處理，只是在100℃的加熱時間延長至20小時。反應在冰/水上猝滅，用乙醚萃取，濃縮。殘留物在矽膠上純化(己烷∶醋酸乙酯，8∶2)獲得為無色油的標題化合物(70％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 256/258(M+H)+。
實施例12B順式-5-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-c]吡咯-2(1H)羧酸叔丁酯實施例1D產物(300mg，1.4mmol)和實施例12A產物(397mg，1.5mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(480mg，88％收率)。
實施例12C順式-2-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-c]吡咯二鹽酸鹽實施例12B產物(480mg，1.24mmol)按照實施例8C處理後，用醋酸乙酯/甲醇重結晶獲得標題化合物(240mg，54％收率)。mp233-234℃(dec)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.32(m，4H)，3.63(m，6H)，4.85(q，J＝8Hz，2H)，7.34(t，J＝3Hz，1H)，7.89(d，J＝3Hz，1H)，7.97(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+；C13H16N3OF3·2HCl的分析值C，43.35；H，5.04；N，11.67。實測值C，43.27；H，5.23；N，11.46。
實施例13順式-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例13A順式-1-苄基-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯順式-1-苄基八氫吡咯並[3，4-b]吡咯(500mg，2.48mmol)按照US5071999製備，2-氯-5-碘吡啶(643mg，2.69mmol)按照TetrahedronLett.(1993)，34，7493-7496製備，將它們按照實施例1E處理獲得為棕褐色固體的標題化合物(508mg，65％收率)。MS(DCI/NH3)m/z314，316(M+H)+。
實施例13B順式-7-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷實施例13A產物(506mg，1.62mmol)的氯仿(10mL)溶液在室溫用氯甲酸1-氯乙酯(Aldrich；1.35mL，12.5mmol)處理15分鐘，然後加熱回流1小時。減壓濃縮混合物，殘留物與甲醇(10mL)一起攪拌60小時。然後減壓濃縮上述溶液，殘留物用色譜法(SiO2，95∶5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)提純獲得標題化合物油(放置固化)(222mg，61％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。
實施例13C順式-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例13B產物(202mg，0.906mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(Aldrich；4M，240μL，0.96mmol)按照實施例IF處理，獲得為白色固體的標題化合物(151mg，64％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.36(m，1H)，3.37(m，6H)，3.86(d，J＝12Hz，1H)，4.42(t，J＝6Hz，1H)，7.23(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3HCl的分析值C，50.78；H，5.81；N，16.15。實測值C，50.73；H，5.86；N，16.12。
實施例14(3aR，6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例14A{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}醋酸乙酯溴代醋酸乙酯(4.14g；24.8mmol)用(R)α-甲基苄胺(3g，24.8mmol)和乙基二異丙胺(3.2g；24.8mmol)的甲苯(100mL)溶液處理。在回流加熱18小時後，將混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘留物用快速色譜法(SiO2，20％醋酸乙酯/戊烷)提純獲得標題化合物(3.2g，63％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
實施例14B{[(R)-1-苯基乙基]氨基}醋酸實施例14A產物(4.5g；15.6mmol)的水(100mL)溶液加熱回流18小時。將混合物冷卻到30℃，減壓濃縮獲得為白色固體的標題化合物(2.7g；80％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 180(M+H)+。
實施例14C順式-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸乙酯實施例14B產物(27.5g，154mmol)和按照US 5071999製備的烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(26.3g，154mmol)的甲苯(500mL)溶液回流加熱17小時。減壓蒸發除去溶劑獲得粗產物(45g)，它為接近1∶1的非對映異構體混合物。將其用矽膠快速色譜法分離，用含30％醋酸乙酯的戊烷洗脫。
獲得的流動性較大的非對映異構體為稠漿狀物(Rf＝0.42，戊烷∶醋酸乙酯(3∶7)17g，38％收率)。如實施例14E所述用X-射線衍射確定立構中心為(R，R)。MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
獲得的流動性較小的非對映異構體為稠漿狀物(Rf＝0.21，戊烷∶醋酸乙酯(3∶7)17.8g，40％收率)。如實施例15B所述用X-射線衍射確定立構中心為(S，S)。MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
實施例14D(3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例14C的流動性較大的非對映異構體(17g，59.0mmol)的鹽酸(12N，200mL)溶液用油浴在120℃加熱20小時。將混合物冷卻到20℃，減壓濃縮除去過量的HCl。將殘留物溶於10％ Na2CO3(100mL)，用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2CO3)，濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH；90∶10∶1洗脫)提純獲得褐色油標題化合物(11.4g，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實施例14E(3aR，6aR)-5-[(4-硝基苯基)磺醯基]-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例14D產物按照實施例15B處理獲得標題化合物。按照實施例15B用X-射線衍射確定立構中心為(R，R)。
實施例14F(3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]-5-(三氟乙醯基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例14D產物(11.3g，52mmol)和三乙胺(6.8g，68mmol)的無水THF(200mL)溶液在0-5℃滴加三氟醋酸酐(25.2g，63mmol)。將反應混合物加熱至室溫過夜。減壓除去THF，用CH2Cl2(200mL)代替。將上述二氯甲烷溶液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，用5-15％醋酸乙酯/己烷洗脫)提純獲得為淡黃色油的標題化合物(13.7g，84％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例14G(3aR，6aR)-5-(三氟乙醯基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例14F產物(11.2 g；35.8mmol)和二碳酸二叔丁基酯(8.58g，39.4mmol)的甲醇(400mL)溶液用10％ Pd/C(0.6g)處理。將上述混合物置於氫氣氛中在25℃振蕩18小時。過濾後，減壓濃縮溶液，殘留物用色譜法(SiO2，2∶1醋酸乙酯∶己烷)提純獲得為結晶固體的標題化合物(9.88g，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+NH4)+。
實施例14H(3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例14G產物(9.88g，32mmol)的甲醇(200mL)和水(40mL)溶液用固體碳酸鉀(4.86g；35mmol)處理。在20℃攪拌18小時後，減壓除去溶劑。殘留物兩次與醋酸乙酯(50mL)共沸，最後與甲苯(100mL)共沸。無水粉末用20％MeOH/CH2Cl2(100mL)攪拌，過濾，濾餅用20％ MeOH/CH2Cl2(100mL)洗滌。濃縮濾液獲得為白色固體的標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例14I(3aR，6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例14H產物(2g，4.9mmol)和2-氯-5-碘吡啶(1.55g，6.5mmol)按照實施例1E處理，只是使用更多的叔丁醇鈉(1.24g，12.9mmol)。粗產物用色譜法(SiO2，含20％醋酸乙酯的戊烷)提純獲得標題化合物(600mg，38％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 324/326(M+H)+。
實施例14J(3aR，6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例14I產物(211mg，0.65mmol)的乙醇(5mL)溶液用HCl的1，4-二噁烷(4M，2mL，8mmol)處理。在室溫攪拌4小時後，將上述溶液減壓濃縮，殘留物用乙醇∶醋酸乙酯(1∶5)重結晶獲得為白色固體的標題化合物(165mg，85％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)82.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.4(m，6H)，3.89(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，7.36(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.9(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224/226(M+H)+；C11H14ClN3·2HCl的分析值C，44.48；H，5.39；N，14.15。實測值C，44.18；H，5.35；N，14.05.
實施例15(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例15A(3aS，6aS)-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例14C流動性較小的非對映異構體按照實施例14D處理獲得棕褐色標題化合物(11.3g，76％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實施例15B(3aS，6aS)-5-[(4-硝基苯基)磺醯基]-1-[(1R)-1-苯基乙基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例15A產物(148mg，0.68mmol)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在0℃用4-硝基苯磺醯氯(166mg，0.75mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液處理1分鐘。反應混合物加熱至室溫。1小時後，混合物用二氯甲烷稀釋(20mL)稀釋，用5％ NaHCO3(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，然後減壓濃縮獲得為淡黃色固體的標題化合物(270mg，98％)。緩慢地蒸發醋酸乙酯溶液可生長出適合X射線衍射的單晶。晶體數據MW＝401.48，C20H23N3O4S，晶體尺寸0.60×0.10×0.10mm，正交晶系，P212121(#19)，a＝5.4031(5)，b＝16.168(2)，c＝22.687(2)，V＝1981.8(3)3，Z＝4，Dcalc＝1.345g/cm-3。晶體學數據用Mo Kα射線獲得(λ＝0.71069)。利用對I＞3.00δ(I)的2005個反射的滿矩陣最小乘方提純的252個參數獲得的精細結構為R＝0.117，Rw＝0.123。
實施例15C(3aS，6aS)-1-[(1R)-1-苯基乙基]-5-(三氟乙醯基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例15A產物(11.3g，52mmol)按照實施例14F處理獲得標題化合物(11.2g，69％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
實施例15D(3aS，6aS)-5-(三氟乙醯基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15C產物按照實施例14G處理獲得標題化合物(97％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 326(M+NH4)+。
實施例15E(3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15D產物按照實施例14H處理獲得標題化合物。
實施例15F(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15E產物按照實施例14I處理獲得標題化合物(49％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 324/326(M+H)+。
實施例15G(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例15F產物按照實施例14J處理獲得標題化合物(45％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.4(m，6H)，3.89(d，J＝12Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，7.4(m，2H)，7.9(d，J＝3 Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C11H14ClN3·1.7HCl的分析值C，46.19；H，5.59；N，14.69。實測值C，46.27；H，5.66；N，14.70.
實施例16順式-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例16A順式-1-(6-氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯順式-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯(550mg，2.60mmol)按照US 5071999製備，2-氯-5-碘吡啶(660mg，2.76mmol)按照Tetrahedron Lett.(1993)，34，7493-7496製備，將它們按照實施例1E處理獲得為棕褐色泡沫狀的標題化合物(750mg，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 324，326(M+H)+。
實施例16B順式-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例16A產物(745mg，2.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻到0℃，用三氟醋酸(10mL)處理。將混合物攪拌5分鐘，將其加熱至室溫，攪拌2小時。減壓蒸發混合物，殘留物用色譜法(SiO2，95∶5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)提純獲得為黃色油的標題化合物(384mg，74％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。
實施例16C順式-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例16B產物(368mg，1.65mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(Aldrich；4M，0.43mL，1.72mmol)按照實施例IF處理獲得為白色固體的標題化合物(300mg，70％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.02(m，1H)，2.31(m，1H)，3.33(m，4H)，3.52(m，2H)，3.69(m，1H)，4.41(td，J＝6，2Hz，1H)，7.14(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.29(d，J＝9 Hz，1H)，7.73(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3HCl的分析值C，50.78；H，5.81；N，16.15。實測值C，50.88；H，5.78；N，16.08。
實施例17順式-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例16C產物(114mg，0.44mmol)的甲醇(3mL)溶液冷卻到0℃，用氰基硼氫化鈉(70mg，1.1mmol)和福馬林(3mL，36mmol)處理。在室溫攪拌16小時後，混合物用碳酸鈉水溶液猝滅，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合併有機萃取物，用碳酸鉀乾燥。殘留物用色譜法(SiO2，95∶5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)提純獲得標題化合物的游離鹼(80mg，77％收率)。然後將游離鹼用HCl的1，4-二噁烷溶液(4M，88μL，0.35mmol)按照實施例1F處理獲得為白色固體的標題化合物(70mg，75％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.33(m，1H)，2.95(s，3H)，3.30-3.80(br m，7H)，4.43(m，1H)，7.15(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238，240(M+H)+；C12H16ClN3HCl的分析值C，52.57；H，6.25；N，15.33。實測值C，52.59；H，6.29；N，15.26。
實施例18(1R，5R)-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例18A(2S，3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基-2-吡咯烷羧酸反式-3-羥基(L)-脯氨酸(10.0g，76.3mmol)的THF(50mL)溶液在室溫用氫氧化鈉(3.36g，84mmol)的水(34mL)溶液處理。攪拌10分鐘後，混合物中滴加二碳酸二叔丁基酯(16.63g，76.3mmol)。在室溫攪拌10小時後，減壓濃縮混合物，用飽和KHSO4(aq)酸化至pH 2-3，用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。合併有機層萃取液，用鹽水洗滌(2×30mL)，最後濃縮獲得為白色固體的標題化合物(12.3g，70％，收率)。mp 156-157℃。
實施例18B(2R，3S)-3-羥基-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯實施例18A產物(7.73g，33.5mmol)的無水THF(100mL)溶液在10分鐘內滴加硼烷-甲硫醚複合物(10M的THF溶液，7.4mL，74mmol)。將溶液加熱回流1小時，然後冷卻至10-20℃。在10-20℃小心地加入甲醇直到沒有明顯的氫氣逸出。減壓濃縮混合物，白色殘留物加水(50mL)攪拌10分鐘，然後用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。混合所得萃取液，用鹽水(2×10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮獲得為白色固體的標題化合物(7.24g，99％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.82(m，1H)，2.10(m，1H)，3.45(m，3H)，3.66(m，2H)，4.30(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H)+。
實施例18C(2R，3S)-3-[(甲磺醯基)氧基]-2-{[甲磺醯基)氧基]甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯實施例18B產物(4.6g，21.2mmol)和三乙胺(9.0g，89.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在0℃用甲磺醯氯(4.9mL，63.5mmol)處理20分鐘。在室溫攪拌過夜，混合物用飽和碳酸氫鈉(50mL)猝滅，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。混合所得萃取液，用鹽水(2×10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯60∶40)提純獲得為淺黃色固體的標題化合物(4.6g，58％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(br s，9H)，2.28(m，2H)，3.05(br s，3H)，3.08(br s，3H)，3.55(m，2H)，4.20-4.44(m，3H)，5.20(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H)+，391(M+NH4)+。
實施例18D(1R，5R)-6-苄基-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯實施例18C產物(4.5g，12mmol)的無水甲苯(100mL)溶液用苄胺(7.7g，36mmol)處理，回流加熱20小時。冷卻到室溫後，濾除混合物，濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯40∶60)提純獲得為白色固體的標題化合物(2.4g，70％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.46(s，4.5H)，1.48(s，4.5H)，1.60(m，2H)，3.18(m，2H)，3.60-3.75(m，4H)，3.98(m，1H)，4.20(m，1H)，7.20-7.42(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
實施例18E(1R，5R)-6-苄基-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例18D產物(1.00g，3.4mmol)的乙醇(10mL)溶液用12MHCl(1mL)處理，在50℃加熱1小時。冷卻到室溫後，減壓濃縮混合物，然後與醋酸異丙酯共沸。殘留物用醋酸異丙酯∶庚烷(1∶1)重結晶提純獲得白色固體(0.74g，84％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.20(m，1H)，2.50(m，1H)，3.90(m，1H)，4.00(m，1H)，4.26(m，1H)，4.50(m，1H)，4.76(m，3H)，5.10(m，1H)，7.40-7.60(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 189(M+H)+。
實施例18F(1R，5R)-6-苄基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例18E產物(260mg，1.0mmol)和3-溴吡啶按照實施例1E處理，只是使用更多的叔丁醇鈉(384mg，4.0mmol)用於中和鹽。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5，Rf0.3)提純獲得標題化合物(0.26g，98％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.40(m，2H)，3.20(m，2H)，3.50-3.80(m，4H)，4.10(m，1H)，4.50(m，1H)，7.00-7.60(m，9H)；MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
實施例18G(1R，5R)-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例18F產物(0.26g，0.98mmol)的乙醇(10mL)溶液在氫氣氛中在50℃用10％ Pd/C(0.13g)處理16小時。冷卻到室溫後，混合物通過硅藻土過濾，用乙醇(2×10mL)洗脫。減壓濃縮濾液，褐色殘留物加入異丙醇(10mL)中，用4-甲苯磺酸一水合物處理(558mg，2.94mmol)。加熱混合物直至固體溶解，然後冷卻到室溫，攪拌10小時。過濾分離出沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(180mg，44％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.40(s，6H)，2.45(m，1H)，2.55(m，1H)，3.70(dd，J＝11.8，3.0Hz，1H)，3.85(m，1H)，4.08(m，1H)，4.46(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，5.30(t，6.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，4H)，6.98(br d，J＝8.0Hz，4H)，7.84(m，2H)，8.15(m，1H)，8.22(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C10H13N3·2TsOH的分析值C，54.71；H，5.70；N，7.98。實測值C，55.20；H，5.51；N，7.58。
實施例19(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例19A(1R，5R)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯實施例18D產物(1.25g，4.3mmol)的乙醇(25mL)溶液用10％Pd/C(0.25g)在氫氛下於60℃處理16小時。混合物通過硅藻土過濾，用乙醇(2×10mL)衝洗。減壓濃縮濾液獲得為黃色油的標題化合物(0.85g，99％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.46(s，4.5H)，1.48(s，4.5H)，1.60(m，2H)，3.18(m，2H)，3.60-3.75(m，3H)，3.98(m，0.5H)，4.20(m，0.5H)，7.20-7.42(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
實施例19B(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯實施例19A產物(200mg，1.0mmol)和按照TetrahedronLett.(1993)，34，7493-7496所述製備的2-氯-5-碘吡啶(288mg，1.2mmol)，將它們按照實施例1E處理獲得標題化合物(0.26g，84％收率)。1H NMR CD3OD，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.95(m，1H)，2.20(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.70(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，3.90(m，2H)，4.50(m，1H)，4.78(br t，J＝5.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.59(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310/312(M+H)+。
實施例19C(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例19B產物(250mg，0.83mmol)的乙醇(10mL)溶液用4-甲苯磺酸一水合物(480mg，2.49mmol)處理。將混合物加熱回流2小時，冷卻至25℃，減壓濃縮。褐色殘留物在醋酸異丙酯(10mL)中共沸幾次，然後用醋酸異丙酯∶庚烷(1∶1)重結晶獲得標題化合物(0.17g，37％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.00(m，1H)，2.40(s，6H)，2.45(dd，J＝14.5，6.0Hz，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.98 dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，4.15(dd，J＝10.2，2.3Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.95(m，1H)，7.09(m，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，4H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，4H)；MS(DCI/NH3)m/z 210/212(M+H)+；C10H12N3Cl·2TsOH的分析值C，52.02；H，5.09；N，7.58。實測值C，52.00；H，5.27；N，7.45。
實施例20(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例20A(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯實施例19A產物(200mg，1.0mmol)和3-溴吡啶(190mg，1.2mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(0.27g，99％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.50(s，9H)，1.95(m，1H)，2.20(dd，J＝13.0，6.1Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.70(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.90(m，2H)，4.50(m，1H)，4.78(br t，J＝6.8Hz，1H)，6.90(m，1H)，7.22(ddd，J＝8.5，4.7，0.7Hz，1H)，7.80(d，J＝3.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝4.7，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
實施例20B(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例20A產物按照實施例19C處理獲得標題化合物(0.32g，62％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.10(m，1H)，2.49(s，6H)，2.50(dd，J＝14.7，6.0Hz，1H)，3.65-3.85(m，2H)，4.14(m，1H)，4.34(m，1H)，4.68(m，1H)，5.10(t，J＝5.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，4H)，7.70(dd，J＝8.0，1.8Hz，4H)，7.82(m，2H)，8.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C10H13N3·2TsOH的分析值C，55.47；H，5.63。實測值C，55.81；H，5.61。
實施例22順式-6-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽實施例22A順式-6-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯順式-八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(374mg，1.65mmol)按照EP0603887A2所述製備，5-溴-2-氯吡啶(314mg，1.65mmol)按照Tetrahedron Lett.(1998)，39，2059-2062所述製備，將它們按照實施例1E處理獲得標題化合物(273mg，49％收率)。MS(DCI/NH3)m/z338/340(M+H)+。
實施例22B順式-6-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽實施例22A產物的甲醇(1mL)溶液用HCl的乙醚(1N，4mL，4mmol)溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後減壓濃縮。所獲得的固體用乙醇/乙醚重結晶獲得標題化合物(191mg，76％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.85(m，2H)，1.94(m，2H)，2.88(m，1H)，3.07(m，1H)，3.32-3.58(m，4H)，3.70(dd，J＝12，5Hz，1H)，3.98(t，J＝5Hz，1H)，7.24(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238/240(M+H)+；C12H16ClN3·2.1HCl的分析值C，45.86；H，5.80；N，13.37。實測值C，45.53；H，6.10；N，12.99。
實施例23順式-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽實施例23A順式-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯實施例22A產物(232mg，1.03mmol)和3-溴吡啶(162mg，1.03mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(220mg，70％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。
實施例23B順式-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶二鹽酸鹽實施例23A產物的甲醇(1mL)溶液用HCl的乙醚溶液(1N，4mL，4mmol)處理。將混合物在室溫攪拌3小時，然後減壓濃縮。所得的固體用乙醇/乙醚重結晶獲得標題化合物(169mg，83％收率)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.88(m，2H)，1.97(m，2H)，2.95(m，1H)，3.10(m，1H)，3.34-3.70(m，4H)，3.83(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.06(t，J＝5Hz，1H)，7.75(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.85(dd，J＝9，5Hz，1H)，8.09(d，J＝5Hz，1H)，8.11(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+；C12H17N3·2.1HCl的分析值C，51.50；H，6.88；N，15.02。實測值C，51.25；H，6.71；N，14.91。
實施例24(3aR，6aR)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例24A(3aR，6aR)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例14H產物和按照US 5,733,912製備的2，3-二氯-5-碘吡啶，將它們按照實施例1E處理獲得標題化合物(42％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 358/360/362(M+H)+。
實施例24B(3aR，6aR)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例24A產物按照實施例14J處理獲得標題化合物(65％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.35(m，6H)，3.82(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.42(t，J＝6Hz，1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.8(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 258/260/262(M+H)+；C11H13Cl2N3·HCl·0.5H2O的分析值C，43.47；H，4.93；N，13.83。實測值C，43.82；H，4.86；N，13.99。
實施例25(3aS，6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例25A(3aS，6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15E產物和按照US 5,773,912製備的2，3-二氯-5-碘吡啶按照實施例1E處理獲得標題化合物(41％收率)。MS(DCI/NH3)m/z358/360/362(M+H)+。
實施例25B(3aS，6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例25A產物按照實施例14J處理獲得標題化合物(78％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.36(m，6H)，3.85(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.42(t，J＝6Hz，1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.8(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 258/260/262(M+H)+；C11H13Cl2N3·HCl的分析值C，44.79；H，4.75；N，14.25。實測值C，44.76；H，4.79；N，14.24。
實施例26(3aS，6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例26A(3aS，6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15E產物和5-溴-2-氯-3-甲基吡啶按照實施例1E所述處理獲得標題化合物(41％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+。
實施例26B(3aS，6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例26A產物按照實施例14J處理獲得標題化合物(42％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.45(s，3H)，3.45(m，6H)，3.95(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238/240(M+H)+；C12H16ClN3·1.8HCl的分析值C，47.46；H，5.93；N，13.84。實測值C，47.24；H，5.91；N，13.69。
實施例27(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例27A(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧基叔丁酯實施例14H產物和5-溴-2-氯-3-甲基吡啶按照實施例1E處理獲得標題化合物(24％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338/340(M+H)+。
實施例27B(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽實施例27A產物按照實施例14J處理獲得標題化合物(40％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.45(s，3H)，3.45(m，6H)，3.92(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，7.52(d，J＝3Hz，1H)，7.82(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238/240(M+H)+；C12H16ClN3·1.75HCl的分析值C，47.74；H，5.96；N，13.92。實測值C，47.57；H，5.89；N，13.62。
實施例28(3aR，6aR)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例28A(3aR，6aR)-5-(3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例14H產物(800mg，1.96mmol)和3-溴吡啶(400mg，2.5mmol)按照實施例1E(其改進為使用2.1eq.的叔丁醇鈉(390mg，4.1mmol))處理。粗產物用色譜法(SiO2，4％ MeOH的CH2Cl2溶液)提純獲得為淺黃色固體的標題化合物(400mg，70％)。MS(DCI/NH3)m/z290(M+H)+。
實施例28B(3aR，6aR)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例28A產物(400mg，1.38mmol)的乙醇(3mL)溶液用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，4mL)處理。在20℃攪拌2小時後，將混合物減壓濃縮。黃色油殘留物用色譜法(SiO2，90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)提純獲得為淺黃色油的游離鹼(208mg)。將游離鹼置於乙醇(3mL)中用鹽酸/1，4-二噁烷(4M，3mL)處理。減壓除去溶劑獲得淡黃色固體，將它用乙醇∶醋酸乙酯(1∶4)重結晶獲得為乳白色吸溼性固體的標題化合物(253mg，70％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.11(m，1H)，2.40(dq，J＝14，8Hz，1H)，3.4(m，3H)，3.53(dd，J＝8，5Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.71(dd，J＝12，7Hz，1H)，3.99(dd，J＝12，2Hz，1H)，4.52(br t，J＝7Hz，1H)，7.85(m，2H)，8.13(m，1H)，8.18(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·2HCl·0.2H2O的分析值C，49.71；H，6.60；N，15.81。實測值C，49.80；H，6.59；N，15.64。
實施例29(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例29A(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例14H產物(0.80g，1.96mmol)和實施例7A的3-溴-5-甲氧基吡啶(478mg，2.54mmol)按照實施例1E(其改進是使用2.1eq.叔丁醇鈉(400mg，4.2mmol))處理獲得為淡黃色油的標題化合物(0.62g，100％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例29B(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例29A產物(620mg，1.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用三氟醋酸(10mL)處理。在室溫攪拌2小時後，減壓濃縮混合物。所得黃色油狀物用快速色譜法(89∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)提純獲得為淡黃色油的游離鹼(210mg)。將游離鹼溶於乙醇(3mL)，用HCl的1，4-二噁烷(4M，3mL，12mmol)溶液處理。攪拌30分鐘後，減壓濃縮混合物。殘留物用乙醇∶醋酸乙酯(3∶1)重結晶獲得為乳白色固體的標題化合物(317mg，57％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.10(m，1H)，2.39(dq，J＝13，7Hz，1H)，3.35-3.45(m，3H)，3.52(dd，J＝7，5Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.69(m，1H)，3.96(br d，J＝13Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.49(br t，J＝7Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.91 d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H)+；C12H17N3O·2.6HCl的分析值C，45.89；H，6.29；N，13.38。實測值C，46.02；H，6.23；N，13.49。
實施例30(3aS，6aS)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯4-甲苯磺酸鹽實施例30A(3aS，6aS)-5-(3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15E產物(0.71g，3.30mmol)的甲苯(33mL)溶液用三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3，從Alfa Aesar得到)(61mg，0.10mmol)、2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，從Strem Chemicals得到)(83mg，0.10mmol)、3-溴吡啶(從Aldrich Chemical Co.得到)(0.58g，3.70mmol)和叔丁醇鈉(從Aldrich Chemical Co.得到)(0.54g，5.60mmol)處理。在80℃加熱16小時，將混合物傾入乙醚(100mL)中，用鹽水洗滌(100mL)，乾燥(MgSO4)，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得黃色油標題化合物(0.87g，91％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例30B(3aS，6aS)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯4-甲苯磺酸鹽實施例30A產物(0.87g，3.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟醋酸(10mL)處理。在室溫攪拌1小時，減壓濃縮混合物。殘留物用色譜法(SiO2，10％ MeOH/CH2Cl2/1％ NH4OH)提純獲得為無色油的標題化合物的游離鹼(0.45g，79％收率)。再與4-甲基苯磺酸結合生成鹽，用乙醇∶醋酸乙酯(1∶7)重結晶獲得為白色固體的標題化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.98-2.11(m，1H)，2.382.42(m，1H)，3.25-3.41(m，5H)，3.50(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.42(t，J＝6.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.0，11.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.0，5.0Hz，1H)，8.04(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·1.15TsOH的分析值C，59.08；H，6.30；N，10.85。實測值C，58.89；H，6.41；N，10.96。
實施例31(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯4-甲苯磺酸鹽實施例31A(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例15E產物(0.56g，2.70mmol)的甲苯(27mL)溶液用三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3，由Alfa Aesar得到)(50mg，0.10mmol)、2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，從Strem Chemicals得到)(68mg，0.10mmol)、3，5-二溴吡啶(從Aldrich Chemical Co.得到)(0.69g，2.90mmol)和叔丁醇鈉(從Aldrich Chemical Co.得到)(0.44g，4.60mmol)處理。在80℃加熱16小時，將反應混合物傾入乙醚(100mL)中，用鹽水洗滌(100mL)，乾燥(MgSO4)，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)提純獲得為黃色油的標題化合物(0.47g，47％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 368/370(M+H)+。
實施例31B(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯4-甲苯磺酸鹽實施例31A產物(0.47g，1.30mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟醋酸(10mL)處理。在室溫攪拌1小時，減壓濃縮混合物。殘留物用色譜法(SiO2，10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)提純獲得為無色油的標題化合物的游離鹼(0.32g，91％收率)。再與4-甲基苯磺酸結合生成鹽，用乙醇∶醋酸乙酯(1∶10)結晶獲得為淺棕色固體的標題化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.98-2.14(m，1H)，2.30-2.42(m，1H)，3.25-3.52(m，6H)，3.85(d，J＝15.0Hz，1H)，4.43(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝3.0，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 268/270(M+H)+；C11H14N3Br·1.0TsOH·1.0EtOH的分析值C，49.38；H，5.80；N，8.64。實測值C，49.60；H，5.99；N，8.83。
實施例32(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯4-甲苯磺酸鹽實施例32A(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例15E產物(0.549g，2.30mmol)的甲苯(23mL)溶液用三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3，由Alfa Aesar得到)(43mg，0.10mmol)、2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，從Strem Chemicals得到)(58mg，0.10mmol)、實施例7A的3-溴-5-甲氧基吡啶(0.43g，2.30mmol)和叔丁醇鈉(從Aldrich Chemical Co.得到)(0.38g，3.90mmol)處理。在80℃加熱16小時，將反應混合物傾入乙醚(100mL)中，用鹽水洗滌(100mL)，乾燥(MgSO4)，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)提純獲得為黃色油的標題化合物(0.42g，57％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
實施例32B(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯4-甲苯磺酸鹽實施例32A產物(0.47g，1.50mmol)加入CH2Cl2(10mL)中用三氟醋酸(10mL)處理。在室溫攪拌1小時，減壓濃縮混合物。殘留物用色譜法(SiO2，10％ MeOH/CH2Cl2/1％ NH4OH)提純獲得為無色油的標題化合物的游離鹼(0.22g，63％收率)。再與4-甲基苯磺酸結合生成鹽，用乙醇∶醋酸乙酯(1∶10)結晶獲得為黃色固體的標題化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ2.09-2.12(m，1H)，2.302.42(m，1H)，3.32-3.55(m，6H)，3.85-3.93(m，4H)，4.43(t，J＝6.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H)+；C12H17N3O·1.0TsOH·1.0H2O的計算值C，55.73；H，6.65；N，10.26。實測值C，55.85；H，6.89；N，10.02。
實施例33(順式)-3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷三(4-甲苯磺酸鹽)實施例33A1-叔丁基4-乙基3-氧代-1，4-哌啶二羧酸酯1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(24.16g，81.1mmol)加入乙醇(250mL)中用三乙胺(11.3mL，81.1mmol)、二碳酸二叔丁基酯(18.6g，85.3mmol)和10％ Pd/C(0.13g)處理。置於氫氛中在50℃攪拌1小時，將混合物冷卻至室溫，用硅藻土過濾，用乙醚(2×30mL)衝洗。減壓濃縮濾液，殘餘物用乙醚(200mL)處理，再過濾，用乙醚(2×30mL)衝洗，獲得為黃色油的標題化合物(20.6g，94％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.32-2.26(m，3H)，3.5(t，J＝5.7Hz，1H)，4.0(br s，1H)，4.24(q，J＝6.9Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 272(M+H)+，289(M+NH4)+。
實施例33B3-羥基-4-(羥甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯實施例33A產物(10.84g，40mmol)加入甲醇(200mL)中，在0-10℃20分鐘內緩慢加入硼氫化鈉(9.12g，240mmol)處理。將混合物加熱至室溫，攪拌20小時。減壓濃縮混合物，用水(50mL)處理，用氯仿(2×100mL)萃取。減壓濃縮有機相獲得標題化合物(8.0g，86％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.70-1.50(m，3H)，2.90-2.70(m，2H)，3.72-3.40(m，2H)，4.18-3.90(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/z 232(M+H)+。
實施例33C3-[(甲磺醯基)氧基]-4-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-1-哌啶羧酸叔丁酯實施例33B產物(8.0g，34.6mmol)和三乙胺(14.0g，138.4mmol)加入二氯甲烷(200mL)中，用甲磺醯氯(6.7mL，86.5mmol)在0℃處理。在室溫攪拌過夜，混合物用飽和碳酸氫鈉(50mL)猝滅，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合併萃取液用鹽水(2×10mL)衝洗，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，50∶50)提純獲得為褐色油的標題化合物(7.8g，58％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.60(m，2H)，2.10-2.30(m，1H)，3.08-3.20(m，6H)，3.90-4.60(m，7H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+NH4)+。
實施例33D(順式)-8-苄基-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例33C產物(5.8g，15mmol)的無水甲苯(100mL)用苄胺(4.8g，45mmol)處理。回流加熱20小時後，將混合物冷卻至25℃，然後過濾。濃縮濾液，殘留物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，40∶60)提純獲得為褐色油的標題化合物(0.73g，15％收率)。MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+。
實施例33E(順式)-8-苄基-38-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例33D產物(0.30g，1.0mmol)加入乙醇(10mL)用4-甲苯磺酸一水合物(0.57g，3mmol)處理。在80℃加熱1小時，將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物與醋酸異丙醇共沸。
實施例33F(順式)-8-苄基-3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例33E產物和3-溴吡啶按照實施例1E處理，只是使用更多的叔丁醇鈉(384mg，4.0mmol)。殘留物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，20∶80，Rf0.2)提純獲得標題化合物(0.16g，57％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04(m，2H)，2.56(m，1H)，3.00(m，2H)，3.22(m，2H)，3.55(m，1H)，3.60(d，J＝12.5Hz，1H)，3.70(d，J＝12.5Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，7.04(ddd，J＝8.8，3.0，1.3Hz，1H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.80(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.84(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 280(MH)+。
實施例33G(順式)-3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷三(4-甲苯磺酸鹽)實施例33F產物(150mg，0.54mmol)加入甲醇(10mL)中用4-甲苯磺酸一水合物(0.205g 1.08mmol)和10％ Pd/C(0.15g)處理。置於氫氛(1atm)下在60℃攪拌20小時，將混合物冷卻至室溫，用硅藻土過濾並用乙醇(2×10mL)衝洗。減壓濃縮濾液，褐色殘留物由異丙醇(10mL)共沸。所獲得的固體用異丙醇/醋酸異丙酯結晶獲得標題化合物(35.0mg，收率9％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.10(m，2H)，2.35(m，1H)，2.40(s，9H)，3.20(m，1H)，3.46(m，1H)，3.70(dd，J＝11.8，3.0Hz，1H)，3.85(m，1H)，4.08(m，1H)，4.46(dd，J＝15.0，3.0Hz，1H)，4.00(m，2H)，4.20(m，1H)，4.95(m，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，6H)，7.70(d，J＝8.0Hz，6H)，7.84(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H)，8.00(ddd，J＝9.3，3.3，1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·3TsOH的分析值C，54.45；H，5.57；N，5.95。實測值C，54.10；H，5.79；N，5.58。
實施例35(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽二鹽酸鹽實施例35A(3aR，6aR)-5-{5-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3-吡啶基}六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯在PdCl2(Ph3P)2(93.4mg，0.133mmol)、碘化亞銅(25.3mg，0.133mmol)和三乙胺(1.0g，9.9mmol)存在下，實施例36A產物(980mg，2.66mmol)用乙炔基三甲矽烷(0.73mL，5.2mmol)的無水DMF(15mL)溶液在56-60℃處理1小時。混合物用水稀釋，用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，然後減壓蒸發濾液。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶9)提純獲得標題化合物(550mg，55％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H)+。
實施例35B(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例35A產物(550mg，1.42mmol)加入無水四氫呋喃(10mL)中用四丁基氟化銨(4mL，4mmol，1M的四氫呋喃溶液)在室溫處理1小時。減壓濃縮溶液，殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶4)提純獲得標題化合物(280mg，63％收率)。
實施例35C(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯鹽酸鹽二鹽酸鹽實施例35B產物(280mg，0.89mmol)按照實施例14J處理獲得標題化合物(180mg，94％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H)，3.92(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.18(s，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)，8.25(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H)+；C13H15N3·2HCl·0.25H2O的分析值C，53.64；H，5.80；N，14.14。實測值C，53.53；H，6.06；N，14.36。
實施例36(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例36A(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例14H產物(910mg，4.3mmol)和3，5-二溴吡啶(1.0g，4.3mmol)按照實施例1E處理獲得標題化合物(520mg，33％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
實施例36B(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例36A產物(210mg，0.57mmol)按照實施例14J處理獲得標題化合物(169mg，87％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H)，3.92(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)，8.32(d，J＝1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+；C11H14BrN3·2HCl的分析值C，38.69；H，4.69；N，12.31。實測值C，38.38；H，4.73；N，12.17。
實施例375-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)煙醯腈實施例37A3-溴-5-氰基吡啶三氯氧化磷(5mL)加入5-溴煙醯胺(2g，10mmol，AvocadoResearch Chemicals，Ltd.)中，將混合物加熱至溫和地回流3小時。將混合物冷卻至室溫，將其傾在冰上(100g)，用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。混合的萃取液依次用氫氧化銨水溶液和水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，然後將濾液減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶1)提純獲得標題化合物(1.5g，82％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 184(M+H)+。
實施例37B(3aR，6aR)-5-(5-氰基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例14H產物(1.7g，8mmol)和3-溴-5-氰基吡啶(1.46g，8mmol，實施例37A)按照實施例1E處理，獲得標題化合物(600mg，24％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
實施例37C5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)煙醯腈富馬酸鹽實施例37B產物(300mg，0.95mmol)的乙醇(8mL)溶液用4N HCl的1，4-二噁烷(2mL，8mmol)溶液處理4小時。減壓濃縮混合物，殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH(aq)，94∶5∶1)提純獲得游離鹼(100mg，42％收率)。將游離鹼溶於10％甲醇/乙醚(35mL)，用富馬酸(65mg，0.56mmol)的10％甲醇/乙醚(10mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌16小時，過濾分離沉澱，減壓乾燥獲得標題化合物(154mg，83％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H)，3.90(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.45(m，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H)+；C12H14N4·C4H4O4的分析值C，58.12；H，5.44；N，16.95。實測值C，58.20；H，5.49；N，17.00。
實施例38(順式)-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例38A2，2-二氧基乙基氨基甲酸苯甲酯將氯甲酸苯甲酯(231.3g，1.3mol)在10-20℃逐步加入到氨基乙醛二甲縮醛(152.0g，1.3mol)的甲苯(750mL)和NaOH水溶液(72.8g，1.82mol；375mL水)混合物中。加入完畢後，混合物在室溫攪拌4小時。分出有機層，用鹽水(2×100mL)洗滌，濃縮獲得標題化合物油(281.5g，90％收率)。1H NMR(CDCl4，300MHz)δ3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39(s，6H)，4.37(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 257(M+NH4)+，340(M+H)+。
實施例38B烯丙基(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸苯甲酯實施例38A產物(281.0g，1.18mol)加入無水甲苯(1.0L)中用KOH(291.2g，5.20mol)粉末和三乙基苄基氯化銨(4.4g，0.02mol)處理。在20-30℃在1小時內滴加烯丙基溴(188.7g，1.56mol)的甲苯(300mL)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜，然後在20-30℃在20分鐘內加入水(300mL)。分離各層，然後用甲苯(2×300mL)萃取水相。合併有機相，用鹽水(2×100mL)洗滌，乾燥(K2CO3)，過濾，然後濃縮濾液獲得標題化合物油(315.6g，96％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.32(s，3H)3.37(m，5H)，3.97(d，J＝5.4Hz，2H)，4.50-4.40(m，1H)，5.15(m，4H)，5.75(m，1H)，7.23(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+NH4)+，280(M+H)+。
實施例38C烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯甲酯實施例38B產物(314.0g，1.125mol)用甲酸(88％，350mL)在室溫攪拌處理15小時。在40-50℃減壓濃縮除去大部分的甲酸。殘留物用醋酸乙酯(3×500mL)萃取。合併萃取液，用鹽水洗滌直到洗液的pH＝6-7。濃縮有機相獲得淡黃色油標題化合物(260.0g，99％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.20(m，1H)，3.97(m，2H)，4.10(m，1H)，5.10(m，4H)，5.75(m，1H)，7.45(m，5H)，9.50(d，J＝6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+。
實施例38D烯丙基[2-(肟基)乙基]氨基甲酸苯甲酯實施例38C產物(260g，1.115mol)加入乙腈(1.5L)中，在氮氣氛下用三水合乙酸鈉(170.6g，4.41mol，0.75L蒸餾水)和NH2OH鹽酸鹽(98.0g，4.41mol)處理。混合物在室溫攪拌20小時。減壓除去揮發分，殘留物用醋酸乙酯(2×750mL)萃取。合併有機相用鹽水洗滌直到洗液的pH＝7。濃縮有機相獲得標題化合物油(271g，98％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.94(m，2H)，3.98(d，J＝5.5Hz，1H)，4.17(d，J＝4.4Hz，1H)，5.30(m，4H)，5.60(m，1H)，7.40(m，5H)。MS(DCI/NH3)m/z 266M+NH4)+，249(M+H)+。
實施例38E(順式)-3-氨基-4-(羥基甲基)-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例38D產物(240g，0.97mol)的二甲苯(1.0L)溶液在氮氣氛下加熱回流10小時。將所得的褐色溶液冷卻到10-15℃，在氮氣氛下加入醋酸(1.0L)。逐漸加入鋅粉(100g，1.54mol)，將此灰色混合物在室溫攪拌3小時。過濾混合物，將水(1.0L)加入濾液中。攪拌濾液10分鐘，分出褐色有機層。水相用二甲苯(4×400mL)徹底洗滌，然後減壓濃縮只剩約200mL。殘留物中小心的加入碳酸鈉水溶液鹼化至pH9-10。過濾除去白色固體沉澱，濾液用CHCl3(3×600mL)萃取。合併有機相用飽和碳酸鈉溶液(2×50mL)洗滌，用無水Na2CO3乾燥。混合物用短硅藻土色譜柱過濾，濃縮濾液獲得淡黃色油標題化合物(145g，60％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.40(m，1H)，3.30(m，2H)，3.80-3.50(m，5H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 251(M+H)+。
實施例38F(順式)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例38E產物(7.0g，28mmol)的乙醇(50mL)溶液在室溫用5％NaOH(aq)溶液(10mL)和二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)處理，攪拌過夜。減壓除去大部分的乙醇，殘留物用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。合併萃取液，用鹽水(2×20mL)洗滌，濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5，Rf.0.5)提純獲得標題化合物(7.5g，77％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.50(brs，9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.60(m，4H)，4.32(m，1H)，5.10(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4)+，351(M+H)+。
實施例38G(順式)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例38F產物(4.80g，13.7mmol)加入CH2Cl2(60mL)中用三乙胺(2.77g，27.4mmol)處理。混合物在室溫攪拌5分鐘，冷卻至-10℃，然後在10分鐘內滴加甲磺醯氯(1.73g，15.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液處理。所得的褐色溶液在室溫攪拌1小時，用水(10mL)猝滅。分離各層，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合併有機相用鹽水洗滌(2×20mL)，用Na2SO4乾燥，過濾，然後濃縮濾液獲得為暗棕色油的標題化合物(4.38g，75％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.80(m，1H)，3.08(s，3H)，3.30(m，1H)，3.42(m，1H)，3.70(m，2H)，4.20(m，1H)，4.40(m，2H)，5.10(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 446(M+NH4)+，429(M+H)+。
實施例38H(順式)-3-氨基-4-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例38G產物(4.30g，10.0mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用三氟醋酸(5mL)在室溫處理1小時。濃縮混合物獲得為暗棕色油的標題化合物，它直接用於下一步驟而無需進一步提純。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.05(m，1H)，3.15(s，3H)，3.44(m，1H)，3.85-3.62(m，3H)，3.70(m，2H)，4.05(m，1H)，4.46(m，2H)，5.15(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+NH4)+，329(M+H)+。
實施例38I3-苄基(順式)-6-叔丁基3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3，6-二羧酸酯實施例38H產物加入乙醇(25mL)中用5％NaOH水溶液(～25mL，pH＞10)在60℃處理10小時。將混合物冷卻至室溫，然後用二碳酸二叔丁基酯(2.40g，11mmol)處理。在室溫攪拌過夜，減壓除去揮發份，水相殘留物用CHCl3(3×50mL)萃取。合併有機相用鹽水(2×20mL)洗滌，濃縮並將殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5∶1，Rf.0.5)提純獲得標題化合物(3.2g，38H和38I步驟為96％)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，3.10(m，2H)，3.25(m，1H)，3.46(m，1H)，3.90(d，J＝11.9Hz，1H)，4.05(m，2H)，4.68(dd，J＝6.3，4.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+NH4)+，333(M+H)+。
實施例38J(順式)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯實施例38I產物(2.3g，6.92mmol)的甲醇(30mL)溶液用10％碳載鈀(0.23g)在氮氣氛(1atm)下在室溫攪拌處理10小時。用硅藻土過濾除去催化劑，濃縮濾液獲得為黃色油的標題化合物(1.27g，92％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.47(dd，J＝12.9，3.7Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.2，5.7Hz，1H)，2.95(m，1H)，3.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.24(d，J＝12.5Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.95(m，1H)，4.64(dd，J＝6.1，3.8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 216(M+NH4)+，199(M+H)+。
實施例38K(順式)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯實施例38J產物(150mg，0.75mmol)和3-溴吡啶按照實施例1E所述方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5，Rf.0.3)提純獲得標題化合物(110mg，53％收率)，將它直接用於下一步而無需進一步提純。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.50(s，9H)，2.88(m，1H)，3.00(dd，J＝10.2，6.5Hz，1H)，3.25(m，1H)，3.60(m，1H)，3.82(d，J＝10.2Hz，1H)，3.97(m，1H)，4.08(m，1H)，4.84(dd，J＝6.8，4.1Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.82(m，1H)，8.10(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 293(M+NH4)+，276(M+H)+。
實施例38L(順式)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例38K產物(100mg，0.36mmol)加入乙醇(10mL)中在80℃用4-甲苯磺酸一水合物(144mg，0.76mmol)處理，攪拌6小時。減壓濃縮混合物，殘留物用熱甲基叔丁基醚(20mL)稀釋並在室溫攪拌10小時。過濾分離出沉澱，將其在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(140mg，86％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.40(s，6H)，3.28(dd，J＝10.9，6.4Hz，1H)，3.40(dd，J＝12.9，5.5Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.78(dd，J＝11.1，5.0Hz，1H)，4.04(d，J＝10.8Hz，1H)，4.28(d，J＝12.9Hz，1H)，4.30(m，1H)，5.14(dd，J＝7.1，5.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，4H)，7.68(d，J＝8.1Hz，4H)，7.88(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，8.02(ddd，J＝9.1，2.7，1.3Hz，1H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.34(d，J＝3.0Hz，1H)；m/z 176(M+H)+；C10H13N3·2.4TsOH·H2O的分析值C，53.07；H，5.68；N，6.93。實測值C，52.99；H，5.23；N，6.62。
348896實施例39(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶二鹽酸鹽實施例39A3-氨基-4-甲基吡啶2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(4.0g，23.2mmol)甲醇溶液用10％碳載鈀(2g)和無水醋酸鈉(2.14g，26mmol)處理，在氫氣氛(4atm)中在室溫攪拌45分鐘。過濾混合物，減壓濃縮濾液獲得標題化合物(2.5g，100％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 109(M+H)+。
實施例39B4-甲基-3-吡啶基氨基甲酸叔丁酯實施例39A產物(300mg，2.8mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液用雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉(5.5mL，1M四氫呋喃溶液)在室溫下處理，然後加入二碳酸二叔丁基酯(605mg，2.8mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時，減壓濃縮。殘留物分配在醋酸乙酯(100mL)和水(20mL)之間。分出有機層，乾燥(MgSO4)，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，3∶7)提純獲得標題化合物(400mg，69％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+。
實施例39C2-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯實施例39B產物(900mg，4.32mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液冷卻到-40℃，用正丁基鋰(5.4mL，1.6M己烷溶液，8.6mmol)在-40℃處理。混合物在2小時內加熱至室溫，然後加入N，N-二甲基甲醯胺(0.2mL)。將反應混合物攪拌0.5小時，再倒入水(20mL)，用醋酸乙酯(100mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機層，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶4)提純獲得標題化合物(600mg，60％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 237(M+H)+。
實施例39D1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯實施例39C產物(1.5g，6.4mmol)和三乙胺(1.6g，15.8mmol)加入二氯甲烷(50mL)中用甲磺醯氯(0.54mL，7mmol)處理。在室溫攪拌18小時，反應混合物用水(20mL)猝滅，用醋酸乙酯(3×100mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機層，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶4)提純獲得標題化合物(1.05g，79％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 219(M+H)+。
實施例39E2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯實施例39D產物(360mg，1.65mmol)加入甲醇(10mL)中用10％碳載鈀(750mg)處理，在氫氣氛(4atm)下攪拌3天。過濾混合物，然後減壓濃縮濾液獲得標題化合物(240mg，64％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+。
實施例39F6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯實施例39E產物(226mg，1.0mmol)和3-溴吡啶(158mg，1.0mmol)按照實施例1E所述方法處理獲得標題化合物(60mg，20％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。
實施例39G(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶二鹽酸鹽實施例39F產物(60mg，0.19mmol)按照實施例14J方法處理獲得標題化合物(37mg，71％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.70(m，1H)，2.0(m，2H)，2.3(m，1H)，2，65(m，1H)，3.1-4.0(m，7H)，7.85(dd，J＝9，6Hz 1H)，8.18(dd，J＝9，3Hz 1H)，8.42(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+；C12H17N3·2HCl的分析值C，52.12；H，6.87；N，15.20。實測值C，51.87；H，6.88；N，15.04。
實施例40(順式)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例40A(順式)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例38I產物(1.0g，6.92mmol)加入CH2Cl2(5mL)中用三氟醋酸(5mL)在室溫處理1小時。濃縮混合物，殘留物用CHCl3(50mL)稀釋。褐色氯仿溶液用飽和NaHCO3水溶液(2×20mL，pH＝8-9)和鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，然後濃縮濾液獲得為褐色油的標題化合物(0.64g，97％收率)，它直接用於下一步而無需提純。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.80(m，3H)，4.45(dd，J＝6.4Hz，4.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4)+，233(M+H)+。
實施例40B(順式)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例40A產物(230mg，1.0mmol)和3-溴吡啶按照實施例1E處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5，Rf.0.3)提純獲得標題化合物(130mg，42％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.24(dd，J＝12.6，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，4.08-3.92(m，3H)，4.70(m，1H)，5.10(m，2H)，6.90(m，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，2H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例40C6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例40B產物(120mg，0.39mmol)加入MeOH(10mL)中用10％碳載鈀(120mg)處理，在氫氣氛(1atm)下在室溫攪拌2小時。過濾上述混合物，濃縮濾液獲得為褐色油的標題化合物(65mg，94％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.55(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.6，6.5Hz，1H)，3.20(m，2H)，3.63(dd，J＝7.5，3.4Hz，1H)，3.90(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.5，3.1，1.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)m/z 176(M+H)+。
實施例40D(順式)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例40C產物(65mg，0.37mmol)用富馬酸(46.4mg，0.4mmol)的甲醇/醋酸異丙酯(1∶10 v/v，20mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌過夜。過濾收集沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(47mg，44％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.18(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.46(m，1H)，3.75(m，3H)，4.04(t，J＝7.5Hz，1H)，4.90(m，1H)，6.58(s，2H)，7.04(ddd，J＝8.2，2.7，1.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，7.87(d，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)；m/z 176(M+H)+；C10H13N3·1.25C4H4O4·0.6H2O的分析值C，54.41；H，5.84；N，12.69。實測值C，54.96；H，5.50；N，12.10。
實施例41(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例41A(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯實施例38J產物(150mg，0.75mmol)和5-溴-2-氯吡啶按照實施例1E處理。粗產物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，50∶50，Rf0.3)提純獲得標題化合物(150mg，48％收率1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.90(dd，J＝10.6，4.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.60(m，1H)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，4.08(m，1H)，7.26(d，J＝1.7Hz，2H)，7.85(t，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 329(M+2+NH4)+，327(M+NH4)+。
實施例41B(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例41A產物(150mg，0.48mmol)加入CH2Cl2(5mL)中用三氟醋酸(5mL)在室溫處理，攪拌1小時。濃縮上述混合物，棕色殘留物用5％ NaOH中和至pH＝9。混合物用CHCl3(3×50mL)萃取，濃縮合併有機相，獲得棕色油標題化合物(90mg，90％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.95(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)，3.05(dd，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.40(m，1H)，3.75(d，J＝10.2Hz，1H)，3.87(t，J＝8.1Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.8，4.7Hz，1H)，7.26(d，J＝1.7Hz，2H)，7.87(t，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 229(M+2+NH4)+，227(M+NH4)+。
實施例41C(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例41B產物(90mg，0.43mmol)用富馬酸(53.0mg，0.47mmol)按照實施例40D處理獲得標題化合物(100.2mg，73％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.05(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.2，5.1Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.75(dd，J＝9.9，5.8Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.16(d，J＝12.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，5.00(dd，J＝6.1，5.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 229(M+2+NH4)+，227(M+NH4)+。C10H12ClN3·0.5C4H4O4·0.5H2O的分析值C，52.09；H，5.46；N，15.18。實測值C，50.31.；H，4.920；N，14.41。
實施例42(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例42A(順式)-3-(苄基氨基)-4-(羥甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯苄基胺(17.8g，0.166mol)和實施例33A產物(41.0g，0.151mol)在醋酸(27.3g，0.454mol)和CH2Cl2(600mL)中的混合物，逐步加入固體NaBH3CN(96.2g，0.454mol)處理30分鐘。混合物在室溫下攪拌18小時。加入水(200mL)，分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾，然後減壓濃縮濾液獲得油狀物(40g)。將所獲得的油溶於四氫呋喃(300mL)中用LiAlH4(1M THF溶液，121mL，121mmol)在0℃處理。將混合物加熱升至室溫並攪拌2小時，然後小心地加入過量Na2SO4·10H2O猝滅。過濾混合物，濃縮濾液獲得標題化合物油(28.2g，58％收率)，它在下一步驟中直接使用而無需提純。MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。
實施例42B(順式)-3-氨基-4-(羥甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯實施例42A產物(28.2g，0.088mol)加入乙醇(400mL)中用10％碳載鈀(2g)處理，混合物置於氫氣氛中在50℃攪拌4小時。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液獲得標題化合物(18.0g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例42C(順式)-8-[(2-硝基苯基)磺醯基]-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例42B產物(11.2g，48.7mmol)的三乙胺(14.8g，146mmol)和CH2Cl2(500mL)溶液用2-硝基苯磺醯氯(23.6g，107mmol)處理，混合物在室溫攪拌16小時。減壓濃縮混合物，將殘留物溶解於乙醇(150mL)中用碳酸鉀(7.4g，53.6mmol)處理。在室溫攪拌40小時，過濾除去固體，濃縮濾液獲得標題化合物(6.1g，30％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+NH4)+。
實施例42D(順式)-8-[(2-硝基苯基)磺醯基]-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸苯甲酯實施例42C產物(1.25g，3.2mmol)加入CH2Cl2(20mL)中用三氟醋酸(20mL)處理，溶液在室溫攪拌1小時。減壓濃縮混合物，將殘留物溶於5％NaOH(10mL)中，用CHCl3(10×10mL)充分萃取。減壓濃縮合併的有機相。將殘留物溶於CH2Cl2(20mL)中用三乙胺(0.26g，2.6mmol)和氯甲酸苯甲酯(0.41g，2.4mmol)在0℃處理。將混合物在室溫攪拌2小時，然後依次用1N HCl(10mL)和飽和NaHCO3(10mL)洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾，減壓濃縮濾液獲得標題化合物(0.71g，83％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 449(M+NH4)+。
實施例42E(順式)-8-(叔丁氧基羰基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔苯甲酯實施例42D產物(3.1g，7.2mmol)加入DMF(25mL)中用K2CO3(2.98g，21.6mmol)和苯硫酚(0.95g，8.6mmol)處理，在室溫下攪拌16小時。混合物進一步用二碳酸二叔丁基酯(3.14g，14.4mmol)處理，再在室溫下攪拌4小時。混合物用乙醚(100mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，然後減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，甲醇∶CH2Cl2，3∶97)提純獲得標題化合物(1.45g g，58％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+。
實施例42F(順式)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-8-羧酸叔丁酯實施例42E產物(190mg，0.50mmol)加入甲醇(10mL)用10％碳載鈀處理，將混合物置於氫氣氛(1 atm)中在40-45℃攪拌4小時。過濾混合物，濃縮濾液獲得標題化合物(60mg，60％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例42G(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-8-羧酸叔丁酯實施例42F產物(0.32g，1.50mmol)的甲苯(15mL)溶液用2-氯-5-溴吡啶(0.319g，1.70mmol)、Pd2(dba)3(0.22g，0.03mmol)、BINAP(0.038g，0.010mmol)和叔丁醇鈉(0.29g，3.0mmol)處理，反應物在80℃加熱6小時。將反應混合物倒入乙醚(150mL)中，用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，3％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得黃色油狀物(0.257g，53％)。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例42H(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例42G產物(0.25g，0.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用三氟醋酸(10mL)處理，在室溫攪拌1小時，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，10％甲醇/CH2Cl2/1％ NH4OH)提純獲得黃色油狀物(0.185g)(83％收率)。形成雙(4-甲基苯磺酸鹽)的鹽而獲得黃色泡沫/油。1H NMR(MeOH，300MHz)δ1.88-1.98(m，1H)，2.04-2.19(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，3.21-3.48(m，4H)，3.76-3.87(m，2H)，4.25-4.33(m，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.86(d，J＝3.0MHz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C11H14N3Cl·1.2TsOH·1.2IPA的分析值C，55.18；H，6.49；N，7.60。實測值C，55.07；H，6.16；N，7.23。
實施例43(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例43A(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯鹽酸鹽將0-5℃的實施例29A產物(260mg，0.81mmol)加入乙腈(8mL)中，用預冷至0-5℃的乙腈(4mL)中的N-溴琥珀醯亞胺(215mg，1.2mmol)處理。將混合物在1小時內升至室溫，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，乙醚∶己烷3∶7)提純獲得標題化合物(200mg，63％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。
實施例43B(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯1(2H)-羧酸叔丁酯鹽酸鹽實施例43A產物(200mg，0.5mmol)按照實施例14J處理獲得標題化合物(142.5mg，78％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H)，3.92(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，6.95(d，J＝3Hz，1H)，7.55(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+；C12H16N3OBr·1.75HCl的分析值C，39.77；H，4.90；N，11.60。實測值C，39.93；H，5.01；N，11.64實施例44(順式)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例44A(順式)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例42C產物(2.5g，6.3mmol)加入DMF(50mL)中用K2CO3(2.62g，18.9mmol)和苯硫酚(0.84g，7.6mmol)處理，將混合物在室溫攪拌12小時。將混合物傾入乙醚(100mL)中，用鹽水(4×50mL)洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾，然後減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，甲醇∶CH2Cl2∶NH4OH，5∶94∶1)提純獲得標題化合物(0.40g，30％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例44B(順式)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例44A產物(0.090g，0.40mmol)加入甲苯(14mL)中用3-溴吡啶(0.074g，0.50mmol)、Pd2(dba)3(8.0mg，0.008mmol)、BINAP(11mg，0.010mmol)和叔丁醇鈉(0.70g，0.7mmol)處理，在80℃加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)提純獲得黃色油狀物(99％，0.156g)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例44C(順式)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例44B產物(0.15g，0.5mmol)加入二氯甲烷(10mL)中用三氟醋酸(10mL)處理，在室溫攪拌1小時，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，10％甲醇/CH2Cl2/1％NH4OH)提純獲得黃色油狀物(0.09g)，收率為99％。形成雙(4-甲基苯磺酸鹽)的鹽而獲得白色固體。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.0-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.93-3.07(m，1H)，3.19-3.30(m，1H)，3.38(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，3.53-3.67(m，1H)，3.73(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.60(dt，J＝2.0，5.0Hz，1H)，7.71-7.85(m，2H)，8.14(d，J＝3.0Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C25H31N3S2O6·2.0EtOH的分析值C，55.66；H，6.93；N，6.71。實測值C，55.43；H，6.76；N，6.39。
實施例45(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例45A(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例44A產物(0.391g，1.8mmol)加入甲苯(50mL)用2-氯-5-溴吡啶(0.388g，2.0mmol)、Pd2(dba)3(0.34g，0.04mmol)、BINAP(0.046g，0.010mmol)和叔丁醇鈉(0.30g，3.10mmol)處理，將其在80℃加熱6小時。將反應混合物冷卻到室溫，倒入乙醚(125mL)中，用鹽水洗滌(100mL)，用MgSO4乾燥，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)提純獲得黃色油狀物(37％，0.215g)。MS(DCI/NH3)m/z324(M+H)+。
實施例45B(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)實施例45A產物(0.215g，0.7mmol)加入二氯甲烷(20mL)中用三氟醋酸(20mL)處理，在室溫攪拌1小時，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，10％甲醇/CH2Cl2/1％ NH4OH)提純獲得黃色油狀物(0.100g)，收率為67％。形成二(4-甲苯磺酸鹽)的鹽而獲得黃色泡沫物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ1.81-1.98(m，1H)，2.09-2.23(m，1H)，2.67-2.80(m，2H)，3.04(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，3.17-3.27(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.68(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，3.72-3.84(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，7.05(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，7.22(d，J＝15.0Hz，1H)，7.68(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C25H30N3S2O6Cl的分析值C，52.85；H，5.32；N，7.40。實測值C，52.47；H，5.38；N，7.61。
實施例46(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例46A(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例40A產物(0.8g，3.4mmol)和2-氯-5-溴吡啶(0.98g，5.1mmol)按照實施例1E處理。粗產物用色譜法提純(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，60∶40，Rf0.3)獲得標題化合物(0.59g，51％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.24(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，4.08-3.92(m，3H)，4.70(dd，J＝5.7，3.7Hz，1H)，5.10(m，2H)，6.90(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.54(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+2+H)+，344(M+H)+。
實施例46B6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例46A產物(250mg，0.73mmol)在室溫下用三氟醋酸(10mL)處理，攪拌50小時。濃縮上述混合物，殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶甲醇∶NH3.H2O，90∶10∶1，Rf0.4)提純獲得標題化合物(140mg，86％收率)1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.54(dd，J＝12.8，3.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.18(d，J＝12.2Hz，1H)，3.26(d，J＝12.9Hz，1H)，3.62(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，3.92(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+，210(M+H)+。
實施例46C(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例46B產物(130mg，0.62mmol)用富馬酸(78.4mg，0.70mmol)按照實施例40D的方法處理獲得標題化合物(195mg，99％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.15(dd，J＝12.9，3.7Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.40(m，1H)，3.45(m，1H)，3.76(m，3H)，4.04(t，J＝7.8Hz，1H)，4.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.20(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+，210(M+H)+。C10H12ClN3·1.0C4H4O4的分析值C，51.62；H，4.95；N，12.90。實測值C，51.40；H，4.84；N，12.65。
實施例47(1S，6R)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二富馬酸鹽實施例47A(1S，6R)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61F產物(212mg，1.0mmol)和5-溴-2-氯吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，60∶40，Rf0.45)提純獲得標題化合物(220mg，68％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δb1.30(s，5H)，1.45(s，4H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.94(m，1H)，3.30-3.50(m，1H)，3.68-3.88(m，4H)，4.10-4.30(m，2H)，6.96(m，1H)，7.20(m，1H)，7.58(d，J＝3.1Hz)；MS(DCI/NH3)m/z 326(M+2+NH4)+，324(M+NH4)+。
實施例47B(1S，6R)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷二富馬酸鹽實施例47A產物(210mg，0.65mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用三氟醋酸(2mL)在室溫處理1小時。濃縮上述混合物，用5％ NaOH中和褐色殘留物至pH＝9。混合物用CHCl3(3×50mL)萃取。合併萃取液並濃縮。殘留物用富馬酸按照實施例40D的方法處理獲得標題化合物(210mg，72％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.08(m，1H)，2.30(m，1H)，2.85(m，1H)，3.15(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50-3.68(m，2H)，3.80(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，3.88(t，J＝7.5Hz，1H)，4.38(dt，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.70(s，4H)，7.14(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz)，7.74(d，J＝3.1Hz，1H)；MS DCI/NH3)m/z 226(M+2+NH4)+，224(M+NH4)+。C11H14ClN3·2.2C4H4O4·1.1H2O的分析值；C，47.67；H，5.05；N，8.42。實測值C，47.81；H，4.35；N，8.06。
實施例48(1R，6S)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例48A(1R，6S)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90C產物(0.310g，1.50mmol)加入甲苯(15mL)中用2-氯-5-溴吡啶(0.308g，1.60mmol)、Pd2(dba)3(0.28g，0.03mmol)、BINAP(0.038g，0.010mmol)和叔丁醇鈉(0.246g，2.60mmol)處理，在80℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，3％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得黃色油狀物(69％，0.382g)。MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
實施例48B(1R，6S)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例48A產物(0.33g，1.0mmol)加入二氯甲烷(10mL)中用三氟醋酸(10mL)處理，在室溫攪拌1小時，減壓濃縮，然後用在甲醇中的3％ NH4OH水溶液中和。殘留物用色譜法(SiO2，甲醇∶CH2Cl2∶NH4OH，10∶89∶1)提純獲得無色油(0.119g)，收率為53％。形成富馬酸鹽而獲得白色泡沫物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ1.98-2.11(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，3.123.23(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，3.53-3.67(m，2H)，3.76-3.89(m，2H)，4.35(dt，J＝2.0，10.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，7.27(d，J＝12.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C11H14N3Cl·1.2C4H4O4的分析值C，52.28；H，5.22；N，11.58。實測值C，52.08；H，5.25；N，11.51。
實施例49(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例49A(1R，6S)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-8-羧酸叔丁酯實施例90B產物按照實施例42D、42E和42F的方法處理獲得標題化合物MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例49B(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-8-羧酸叔丁酯實施例49A產物(0.265g，1.30mmol)的甲苯(13mL)溶液用2-氯-5-溴吡啶(0.263g，1.40mmol)、Pd2(dba)3(0.0.24g，0.03mmol)、BINAP(0.032g，0.010mmol)和叔丁醇鈉(0.204g，2.10mmol)處理，在80℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，3％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得無色油(36％，0.182g)。MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
實施例49C(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例49B產物(0.182g，0.60mmol)的二氯甲烷(7.5mL)溶液用三氟醋酸(7.5mL)處理，在室溫攪拌1小時，減壓濃縮，然後用甲醇中的3％ NH4OH水溶液中和。殘留物用色譜法(SiO2，甲醇∶CH2Cl2∶NH4OH，10∶89∶1)提純獲得無色油(0.112g)，收率為84％。形成富馬酸鹽而獲得白色固體。1H NMR(MeOH，300MHz)δ1.97-2.09(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，3.09-3.23(m，1H)，3.25-3.47(m，1H)，3.51(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，3.81-3.98(m，3H)，4.12-4.22(m，1H)，4.70(dt，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝3.0，12.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C11H14N3Cl·1.1C4H4O4·1.0IPA的分析值C，54.03；H，6.31；N，9.27。實測值C，54.36；H，5.82；N，9.19。
實施例505-[(1R，6S)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例50A(1R，6S)-8-(5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90C產物(0.726g，3.40mmol)加入甲苯(34mL)中用3-氰基-5-溴吡啶(0.748g，4.10mmol)、Pd2(dba)3(0.0.63g，0.10mmol)、BINAP(0.086g，0.010mmol)和叔丁醇鈉(0.56g，5.8mmol)處理，在80℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得黃色油(21％，0.231g)。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+實施例50B5-[(1R，6S)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例50A產物(0.212g，0.70mmol)加入二氯甲烷(10mL)中用三氟醋酸(10mL)處理，在室溫攪拌1小時，減壓濃縮，用3％ NH4OH的甲醇水溶液中和。反應混合物用色譜法(SiO2，甲醇∶CH2Cl2∶NH4OH，10∶89∶1)提純獲得無色油(0.062g)，收率41％。形成富馬酸鹽而獲得白色泡沫物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ1.98-2.11(m，1H)，2.25-2.39(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.35(d，J＝2.0Hz，1H)，3.53-3.62(m，1H)，3.68(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.94(t，J＝9.0Hz，1H)，4.45(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，8.18(d，J＝3.0Hz，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+；C16H18N4O4·0.30C4H4O4·0.35CH4O的分析值C，56.01；H，5.52；N，14.89。實測值C，55.93；H，5.37；N，14.61。
實施例515-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴煙醯腈富馬酸鹽實施例51A(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-氰基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例37B產物(380mg，1.2mmol)的乙腈(10mL)溶液在0-5℃下用預冷至0-5℃的N-溴琥珀醯亞胺(215mg，1.2mmol)乙腈溶液(4mL)處理。將混合物加熱至室溫30分鐘，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷1∶4)提純獲得標題化合物(250mg，53％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。
實施例51B5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴煙醯腈富馬酸鹽實施例51A產物(250mg，0.63mmol)加入二氯甲烷(4mL)中用三氟醋酸(2mL)在室溫處理2小時。減壓濃縮上述溶液，殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH(aq)，94∶5∶1)提純獲得標題化合物的游離鹼(180mg，90％收率)。游離鹼用富馬酸按照實施例37C的方法處理獲得標題化合物(242mg，96％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H)，3.85(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，8.05(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+；C12H13BrN4·C4H4O4的分析值C，46.91；H，4.15；N，13.68。實測值C，46.83；H，3.97；N，13.82。
實施例52(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例52A(順式)-2，2-二甲基六氫吡咯並[3，4-d][1，3]噁嗪-6(4H)-羧酸酯(R)-扁桃酸苯甲酯實施例38E產物(140g，0.56mol)加入無水丙酮(150mL)中用2-甲氧基丙烯(55mL，0.57mol)在室溫處理過夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物溶於無水冰酮(750mL)。加入(R)-扁桃酸(85g，0.56mol)，將褐色溶液在室溫攪拌48小時。過濾分離出沉澱，減壓乾燥獲得為白色固體的標題化合物(57.0g，收率，23％)，1H NMR(MeOH-d4，300MHz)標題化合物和水解化合物(順式)-3-氨基-4-羥基甲基-N-苄氧基羰基-吡咯烷基(R)-扁桃酸酯的混合物δ1.20-1.40(m，3H)，2.09(s，3H)，3.30(m，1H)，3.48-3.75(m，6H)，4.20(m，1H)，5.10(m，3H)，7.25-7.52(m，10H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+(實施例52A產物)；251(M+H)+(實施例52A水解產物)。
實施例52B(3S，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例52A產物(56g，127mmol)加入乙醇(50mL)在室溫下用5％H2SO4水溶液(100mL)處理，攪拌16小時。混合物用20％ NaOH水溶液(50mL)鹼化至pH～10，然後將混合物用二碳酸二叔丁基酯(41.5g，190mmol)的乙醇(50mL)溶液在10-20℃處理。在室溫攪拌4小時，減壓除去乙醇，殘留物用醋酸乙酯(3×500mL)萃取。合併有機相用鹽水(2×100mL)洗滌，然後濃縮獲得標題化合物(43.7g，98％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50-3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4)+，351(M+H)+。用HPLC測定標題化合物的對映體純度＞99％ee(HPLC條件Chiracel AD柱；乙醇/己烷＝20/80，流速，1.0nL/min；uv 215nm；標題化合物的流動性更大的異構體的保留時間10.8分鐘；較小流動性異構體的保留時間13.9分鐘；參考JP 2000 026408。
實施例52C(3S，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例52B產物(43.7g，125mmol)和三乙胺(25.2g，250mmol)加入CH2Cl2(600mL)中用甲磺醯氯(12.6mL，163mmol)在-10℃處理30分鐘。將溶液在1小時內升至室溫，然後用水(100mL)猝滅。將各層分離，水相用CH2Cl2(2×400mL)萃取。合併有機相用鹽水(2×100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，然後濃縮濾液獲得為暗棕色油的標題化合物(52.0g，收率，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.80(m，1H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.10(m，1H)，4.40(m，2H)，4.75(m，1H)，5.16(s，2H)，7.30 m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 44 6(M+NH4)+，429(M+H)+。
實施例52D(1S，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52C產物(43.7g，125mmol)在室溫下加入CH2Cl2(150mL)中用三氟醋酸(50mL)處理，攪拌1小時。減壓濃縮混合物，殘留物溶於乙醇(250mL)，用10％ NaOH水溶液鹼化至pH～10。將混合物加熱至60℃10小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分乙醇。殘留物用CHCl3(2×500mL)萃取。合併萃取液並用鹽水(3×50mL)洗滌，然後通過短硅藻土柱過濾。濃縮濾液獲得為黃色油的標題化合物(28.0g，97％)，它在下一步使用而無需再提純。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.82(m，3H)，4.55(m，1H)，5.20(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4)+，233(M+H)+。
實施例52E(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(230mg，1.0mmol)和3-溴吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶甲醇，95∶5，Rf.0.3)提純獲得標題化合物(190mg，61％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.24(dd，J＝12.6，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.64(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.92-4.08(m，3H)，4.70(m，1H)，5.10(m，2H)，6.90(m，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，2H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例52F(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例52E產物(190mg，0.61mmol)加入甲醇(10mL)中用10％碳載鈀(100mg)在氫氣氛下按照實施例40C的方法處理。獲得為黃色油的標題化合物(100mg，收率，94％)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.53(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.5，6.4Hz，1H)，3.20(m，2H)，3.63(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.90(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.4，3.0，1.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)，7.73(d，3.1Hz，1H)，7.83(dd，4.7，1.4Hz，1H)m/z 176(M+H)+。
實施例52G(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例52F產物(100mg，0.57mmol)用富馬酸按照實施例40D的方法處理。獲得為白色固體的標題化合物(120 mg，73％收率)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.18(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.46(m，1H)，3.75(m，3H)，4.04(t，J＝7.8Hz，1H)，4.90(m，1H)，6.58(s，2H)，7.04(ddd，J＝8.2，2.7，1.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，7.87(d，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)；m/z 176 (M+H)+；C11H14ClN3·1.25C4H4O4O·0.3H2O的分析值C，55.31；H，5.76。實測值C，54.97；H，5.47。
實施例53(1R，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例53A(1S，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(230mg，1.0mmol)和3，5-二溴吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯，Rf0.2)提純獲得標題化合物(180mg，47％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.40(m，1H)，3.64(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.95-4.10(m，3H)，4.75(m，1H)，5.15(m，2H)，7.05(t，J＝2.1Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，2H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 390(M+2+H)+，388(M+H)+。
實施例53B(1R，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例53A產物(180mg，0.46mmol)用三氟醋酸按照實施例46B的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH，90∶10∶1，Rf.0.4)提純獲得標題化合物(80mg，69％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.94(dd，J＝12.4，3.3Hz，1H)，3.12(dd，J＝12.2，6.8Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.52(d，J＝12.2Hz，1H)，3.56(d，J＝12.5Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.2，3.4Hz，1H)，4.00(t，J＝8.1Hz，1H)，4.88(m，1H)，7.15(t，J＝1.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H)+，254(M+H)+。
實施例53C(1R，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例53B產物(100mg，0.57mmol)用富馬酸按照實施例40D的方法處理。獲得為白色固體的標題化合物(100mg，48％收率)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.15(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，3.67(d，J＝11.5Hz，1H)，3.75(m，2H)，4.06(t，J＝8.1Hz，1H)，4.94(m，1H)，6.30(s，2H)，7.22(t，J＝2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H)+，254(M+H)+。C10H12BrN3·1.0C4H4O4的分析值C，45.42；H，4.36；N，11.35。實測值C，45.50；H，4.34；N，10.22。
實施例54(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例54A(順式)-2，2-二甲基六氫吡咯並[3，4-d][1，3]噁嗪-6(4H)-羧酸酯(S)-扁桃酸苯甲酯實施例38E產物(110g，0.44mol)加入無水丙酮(100mL)中用2-甲氧基丙烯和(S)-扁桃酸按照實施例52A處理。獲得為白色固體的標題化合物(48.0g，收率，25％)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)標題化合物和水解化合物(順式)-3-氨基-4-羥甲基-N-苄氧基羰基-吡咯烷基(S)-扁桃酸酯的混合物δ1.20(s，2H)，1.40(s，2H)，2.09(s，2H)，3.30-3.75(m，7H)，4.10(m，1H)，5.00(s，1H)，5.10(m，2H)，7.25-7.52(m，10H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+(實施例54A產物)；251(M+H)+(實施例54A的水解產物)。
實施例54B(3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(羥甲基)-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例54A產物(6.2g，14mmol)用5％ H2SO4水溶液處理2小時，然後用20％ NaOH水溶液中和，用二碳酸二叔丁基酯按照實施例52B的方法處理。獲得淡黃色油標題化合物(4.4g，收率，90％)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.50(m，1H)，3.25(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50-3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，5.10(s，2H)，7.35(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+NH4)+，351(M+H)+。通過HPLC測定標題化合物的對映體純度為98％ee(HPLC條件Chiracel AD柱；乙醇/己烷＝20/80，流速，1.0nL/分鐘；uv 215nm；流動性較大的對映異構體的保留時間10.8分鐘；流動性較小的對映體的保留時間13.9分鐘；參考JP 2000 026408。
實施例54C(3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-1-吡咯烷羧酸苯甲酯實施例54B產物(4.2g，12mmol)用甲磺醯氯按照實施例38G的方法處理。獲得為褐色油的標題化合物(5.10，99％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.80(m，1H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35(m，2H)，5.16(s，2H)，7.30(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 446(M+NH4)+，429(M+H)+。
實施例54D(1R，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例54C產物(5.10g，11.9mmol)按照實施例52D的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.1)提純獲得標題化合物(1.91g，69％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.30-3.16(m，3H)，3.36(m，1H)，3.76(m，3H)，4.48(m，1H)，5.16(s，2H)，7.36(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z 250(M+NH4)+，233(M+H)+。
實施例54E(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例54D產物(230mg，1.0mmol)和2-氯-5-溴吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，50∶50，Rf0.4)提純獲得標題化合物(120mg，35％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.6，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝7.7，3.7Hz，1H)，3.92-4.10(m，3H)，4.70(dd，J＝6.4，3.9Hz，1H)，5.10(m，2H)，6.90(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+2+H)+，344(M+H)+。
實施例54F(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例54E產物(120mg，0.35mmol)用三氟醋酸按照實施例46B的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.2)提純獲得標題化合物(70mg，收率，94％)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.64(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.5，6.8Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.28(m，2H)，3.64(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.92(t，J＝8.2Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，6.94 dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+，210(M+H)+。
實施例54G(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例54F產物(70mg，0.33mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理。獲得為黃色固體的化合物(95mg，90％收率)1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.15(dd，J＝12.8，3.7Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.40(m，1H)，3.45(m，1H)，3.76m，3H)，4.00 t，J＝7.8Hz，1H)，4.88(m，1H)，6.70(s，1H)，7.05 dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+，210(M+H)+。C10H12ClN3·1.25C4H4O4·0.1H2O的分析值C，50.53；H，4.86；N，11.78。實測值C，50.07；H，4.20；N，11.10。
實施例55(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例55A(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例54D產物(230mg，1.0mmol)和3-溴吡啶按照實施例1E處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5，Rf0.2)提純獲得標題化合物(210mg，68％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.24(dd，J＝12.6，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.92-4.10(m，3H)，4.70(m，1H)，5.10(m，2H)，6.90(m，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，2H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例55B(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例55A產物(210mg，0.68mmol)加入甲醇(10mL)中用碳載鈀在氫氣氛下按照實施例40C處理。獲得標題化合物油(110mg，92％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.55(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.5，6.5Hz，1H)；3.20(m，2H)，3.63(dd，J＝7.5，3.4Hz，1H)，3.94(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，6.88(ddd，J＝8.5，3.1，1.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.73(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)m/z 176(M+H)+。
實施例55C(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例55B產物(105mg，0.60mmol)用富馬酸按照實施例40D的方法處理。獲得為白色固體的標題化合物(155mg，90％收率)。1HNMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.18(dd，J＝12.2，3.4Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.46(m，1H)，3.75(m，3H)，4.04(t，J＝7.5Hz，1H)，4.90(m，1H)，6.58(s，2H)，7.04(ddd，J＝8.2，2.7，1.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.87(d，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)；m/z 176(M+H)+；C10H13N3·1.30C4H4O4·0.5H2O的分析值C，54.48；H，5.77。實測值C，54.61；H，5.25。
實施例56(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例56A(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例14H產物(4.50g，21.2mmol)加入甲苯(200mL)中用Dean-Stark捕集器回流去除所有水分。將溶液冷卻至50℃以下，然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3，Alfa Aesar)(0.194g，0.210mmol)和2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(BINAP，StremChemicals)(0.396g，0.636mmol)。將混合物加熱至90℃，攪拌15分鐘，再冷卻至50℃以下。加入叔丁醇鈉(4.07g，42.0mmol)和3，5-二溴吡啶(5.50g，23.0mmol)，將混合物加熱至95℃並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％ EtOAc/己烷)提純獲得標題化合物(5.85g，15.9mmol，75％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
實施例56B(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例56A產物(2.40g，6.52mmol)和Pd(PPh3)4(0.301g，0.261mmol)加入甲苯(50mL)中用三丁基乙烯基錫(2.87mL，9.78mmol)處理。將溶液加熱至100℃，攪拌36小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，50％ EtOAc/己烷)提純獲得標題化合物(2.00g，6.34mmol，97％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
實施例56C(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯在0℃將實施例56B產物(0.500g，1.59mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用注射器滴加三氟醋酸(1mL)處理。在0℃攪拌混合物2小時，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(0.180g，0.836mmol，52％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 216(M+H)+。
實施例56D(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例56C產物(0.170g，0.790mmol)加入醋酸乙酯(5mL)中4NHCl的1，4-二噁烷(2mL)溶液處理。一加入酸立即析出沉澱，將其過濾分離，並用甲醇和醋酸乙酯重結晶獲得標題化合物(0.190g，0.620mmol，79％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.10(m，1H)，2.40(m，1H)，3.40(m，3H)，3.60(m，2H)，3.70(dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝12.6，1.7Hz，1H)，4.50(m，1H)，5.68(d，J＝11.2Hz，1H)，6.19(d，J＝17.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.9，11.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.08(m，1H)，8.28(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 216(M+H-2HCl)；C13H17N3·2HCl·2H2O的分析值C，48.16；H，7.15；N，12.96。實測值C，48.53；H，6.69；N，13.08。
實施例57(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例57A(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(0.23g，1.0mmol)和2-氯-5-溴吡啶(0.29g，1.5mmol)按照實施例1E處理。粗產物用色譜法(SiO2，己烷∶醋酸乙酯，60∶40，Rf0.3)提純獲得標題化合物(0.13g，38％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.24(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，3.65(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，4.08-3.92(m，3H)，4.70(dd，J＝5.7，3.7Hz，1H)，5.10(m，2H)，6.90(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.54(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+2+H)+，344(M+H)+。
實施例57B(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例57A產物(130mg，0.38mmol)用三氟醋酸按照實施例46B的方法處理。產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.4)提純獲得標題化合物(70mg，88％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.54(dd，J＝12.8，3.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.18(d，J＝12.2Hz，1H)，3.26(d，J＝12.9Hz，1H)，3.62(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，3.92(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝6.1，3.4 Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+，210(M+H)+。
實施例57C(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例57B產物(70mg，0.33mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理獲得標題化合物(195mg，99％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.15(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.76(m，3H)，4.00(t，J＝8.2Hz，1H)，4.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.05(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 212(M+2+H)+，210(M+H)+。C10H12ClN3·1.25C4H4O4·0.3H2O的分析值C，50.02；H，4.93；N，11.67。實測值C，50.07；H，4.20；N，11.10。
實施例58(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯三鹽酸鹽實施例58A(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯標題化合物按照實施例56A的方法用實施例14H產物(1.50g，7.07mmol)、Pd2(dba)3(64.7mg，0.0707mmol)、BINAP(0.132g，0.212mmol)、5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(1.60g，7.77mmol，實施例11B)和叔丁醇鈉(1.36g，14.1mmol)製備，獲得1.76g標題化合物(5.21mmol，74％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
實施例58B(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)羧酸叔丁酯實施例58A產物(0.880g，2.61mmol)加入乙醇(200標準強度，15mL)中用30mg Pd/C(10wt％)和三乙胺(1.00mL，7.17mmol)在1個大氣壓的氫氣氛下處理。攪拌36小時後，通過Celite過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，25％ EtOAc/己烷)提純獲得標題化合物(0.500g，1.65mmol，63％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+。
實施例58C(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例58B產物(0.500g，1.65mmol)加入CH2Cl2(7mL)中在0℃滴加三氟醋酸(1.50mL)。在0℃攪拌混合物3小時，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(0.300g，1.48mmol，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+。
實施例58D(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯三鹽酸鹽實施例58C產物(0.300g，1.48mmol)加入醋酸乙酯(5mL)中用4NHCl的1，4-二噁烷(1mL)溶液處理。一加入酸立即生成沉澱，將其過濾分離獲得標題化合物(0.385g，1.10mmol，75％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.10(m，1H)，2.40(m，1H)，2.50(s，3H)，3.40(m，3H)，3.55(m，2H)，3.68(dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，4.49(m，1H)，7.70(m，1H)，8.05(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H-2HCl)+；C12H17N3·3HCl·H2O的分析值C，43.59；H，6.71；N，12.71。實測值C，43.93；H，6.53；N，12.35。
實施例59(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例24A產物(330mg，0.92mmol)加入HBr(30％ AcOH溶液，5mL)中在110℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮至幹。殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH(aq)，94∶5∶1)提純獲得標題化合物的游離鹼(119mg，43％收率)。游離鹼用富馬酸按照實施例37C的方法處理獲得標題化合物(160mg，98％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.45(m，6H)，3.85(dd，J＝12，1.5Hz，1H)，4.45(t，J＝6Hz，1H)，6.65(s，2H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+；C11H13BrCIN3·C4H4O4的分析值C，42.99；H，4.06；N，10.03。實測值C，42.74；H，4.1，9；N，9.87實施例60(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例60A(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例58A產物(0.250g，0.740mmol)加入30％ HBr/醋酸(20mL)中在密封管內加熱至100℃4小時。將混合物冷卻至0℃，將反應物轉移到分液漏鬥，分離各層。減壓濃縮水相，殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(0.100g，0.355mmol，48％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
實施例60B(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽標題化合物按照實施例58D用實施例60A產物(0.100g，0.355mmol)製備獲得此鹽(0.129g，3.54mmol，99％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.40(s，3H)，3.30(m，2H)，3.38(m，3H)，3.46(m，2H)，3.87(dd，J＝11.9，1.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H-2HCl)+；C12H16BrN3·2HCl·0.5H2O的分析值C，39.58；H，5.26；N，11.54。實測值C，39.87；H，5.43；N，11.46。
實施例615-[(1S，6R)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例61A1-叔丁基4-乙基5-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二羧酸酯實施例33A產物(90.4g，0.333mol)加入甲苯(250mL)中用(S)-α-甲基苄胺(42.4g，0.350mol)處理。將混合物用Dean-Stark捕集器加熱回流直到餾出液變為澄清(7小時)並且已收集到～7mL H2O。減壓濃縮混合物獲得標題化合物，它在下一步直接使用而無須再提純。
實施例61B1-叔丁基4-乙基(順式)-3-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1，4-哌啶二羧酸酯實施例61A產物(62.3g，0.167mol)、NaBH(OAc)3(150.0g，0.708mol)和4粉末分子篩(133.0g)加入甲苯(730mL)中，置於三頸圓底燒瓶，其裝有機械攪拌裝置、溫度計以及加料漏鬥，在0℃滴加醋酸(191mL，3.30mol)。在滴加完畢後除去冰浴，攪拌混合物20小時，過濾，減壓濃縮濾液。將殘留物溶於醋酸乙酯(1000mL)和緩慢加入NaHCO3水溶液猝滅。將各層分離，水層用醋酸乙酯萃取。合併有機層用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液獲得兩種(順式)異構體比例為～1∶1.5的混合物產品(60.0g，0.159mol，94％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。
實施例61C(3S，4S)-4-(羥基甲基)-3-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯和(3R，4R)-4-(羥基甲基)-3-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1-哌啶叔丁酯實施例61B產物(60.0g，0.159mol)加入四氫呋喃(200mL)中，在0℃將其滴加到氫化鋰鋁(7.00g，0.175mol，95％)的四氫呋喃(300mL)混合物中。加入完畢後，將混合物加熱至室溫，緩慢加入Na2SO4·10H2O(過量)猝滅。將混合物攪拌16小時，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物通過柱色譜(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得兩種非對映異構體，測得流動性較大的為(3S，4S)非對映異構體，75％醋酸乙酯/己烷中Rf＝0.27，15.0g，44.8mmol，28％，流動性較小的為(3R，4R)非對映異構體(75％醋酸乙酯/己烷中Rf＝0.20，22.5g，67.3mmol，42％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
流動性較大的非對映異構體接受X-射線分析。用醋酸乙酯溶液緩慢地蒸發生長出適合X-射線衍射的單晶。晶體數據MW＝334.46，C19H30N2O3，晶體尺寸0.40×0.20×0.05mm，正交晶系，P212121(#19)，a＝6.5862(1)，b＝12.6216(2)，c＝23.5983(3)，V＝1962.69(4)，Z＝4，Dcalc＝1.13g/cm-1。晶體學數據使用Mo Kα射線獲得(λ＝0.71069)。利用對I＞3.00δ(I)的2349個反射的滿矩陣最小乘方提純的217個參數獲得的精細結構為R＝0.067，Rw＝0.087。
實施例61D(3S，4S)-3-氨基-4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯實施例61C中流動性較大的非對映異構體(13.3g，39.8mmol)的乙醇(200mL)溶液用10％ Pd/C(1.95g)在1個大氣壓氫氣下在50℃處理。攪拌20小時後，將混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，減壓濃縮濾液獲得標題化合物，它直接用於下一步直接而無需提純。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例61E(1S，6R)-8-[(2-硝基苯基)磺醯基]-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61D產物(39.8mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液在0℃用三乙胺(16.7mL，0.120mol)處理，然後用2-硝基苯磺醯氯(19.5g，88.0mmol)處理。除去冰浴，將溶液在室溫20小時。減壓濃縮混合物，將殘留物溶於乙醇和5％ NaOH水溶液(2∶1，200mL)的混合物中。混合物攪拌30分鐘，減壓濃縮，用醋酸乙酯(200mL)稀釋，然後分離各層。用Na2SO4乾燥有機層，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(11.0g，27.7mmol，兩步驟的收率70％)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+NH4)+。
實施例61F(1S，6R)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61E產物(11.0g，27.7mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(110mL)溶液用K2CO3(11.8g，85.8mmol)處理，然後用苯硫酚(3.70mL，36.0mmol)在室溫處理。將混合物攪拌20小時，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(2.50g，11.8mmol，43％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例61G(1S，6R)-8-(5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61F產物(0.780g，3.68mmol)用Pd2(dba)3(34mg，0.0368mmol)、BINAP(69mg，0.110mmol)、3-溴-5-氰基吡啶(0.810g，4.41mmol)、Cs2CO3(2.60g，8.09mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(0.630g，2.01mmol，55％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
實施例61H5-[(1S，6R)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈實施例61G產物(0.630g，2.01mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟醋酸(7mL)按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.500g，＞100％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+。
實施例61I5-[(1S，6R)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈富馬酸鹽標題化合物按照實施例66D用實施例61H產物(2.01mmol)和0.230g富馬酸(2.01mmol)製備獲得此鹽(0.325g，0.953mmol，兩步的收率47％)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.06(m，1H)，2.31(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(ddd，J＝11.9，7.5，4.4Hz，1H)，3.34(d，J＝3.1Hz，1H)，3.57(ddd，J＝13.2，9.2，4.4Hz，1H)，3.67(dd，J＝14.5，2.0Hz，1H)3.85(dd，J＝7.5，2.7Hz，1H)，3.94(t，J＝7.5Hz，1H)，4.46(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)，6.67(s，2H)，7.41(dd，J＝3.1，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝3.1Hz，1H)，8.31(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H-C4H4O4)+；C12H14N4·C4H4O4·0.6H2O的分析值C，56.33；H，5.67；N，16.42。實測值C，56.15；H，5.39；N，16.14。
實施例62(順式)-5-[3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-3-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例62A(順式)-3-(5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-8-羧酸叔丁酯實施例42F產物(0.220g，1.0mmol)的甲苯(10mL)溶液用3-氰基-5-溴吡啶(0.206g，1.10mmol)、Pd2(dba)3(0.0.19g，0.02mmol)、BINAP(0.026g，0.040mmol)和叔丁醇鈉(0.170g，1.80mmol)處理，在80℃加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得為黃色油的標題化合物(77％，0.232g)。MS(DCI/NH3)m/z 314(M+H)+。
實施例62B(順式)-5-[3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-3-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例62A產物(0.212g，0.70mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用三氟醋酸(10mL)處理。在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮反應混合物。殘留物用色譜法(SiO2，甲醇∶CH2Cl2∶NH4OH，10∶89∶1)提純獲得黃色油狀物(0.059g)，收率39％。形成富馬酸鹽而獲得乳白色泡沫物。1HNMR(MeOH，300MHz)δ2.01-2.12(m，1H)，2.37-2.48(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，3.15-3.35(m，1H)，3.47(d，J＝3.0Hz，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.68(dd，J＝2.0，12.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，3.45(t，J＝8.0Hz，1H)，4.47(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝3.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+；C12H14N4·1.50C4H8O4·1.0H2O的分析值C，53.20；H，5.46；N，13.79。實測值C，53.21；H，5.16；N，13.38實施例63(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例63A(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯將實施例56B產物(1.00g，3.17mmol)和Pd/C(0.100g，10wt％)的乙醇(20mL)溶液置於1個大氣壓的氫氣氛下。在室溫攪拌5小時，混合物通過Celite過濾，減壓濃縮濾液獲得標題化合物(0.900g，2.84mmol，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 318(M+H)+。
實施例63B(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例63A產物(0.360g，1.13mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在0℃滴加三氟醋酸(3mL)。混合物在0℃攪拌1小時，加熱至室溫再攪拌3小時。減壓濃縮上述溶液，用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(0.176g，0.810mmol，72％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H)+。
實施例63C(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸(94.0mg，0.810mmol)的含10％ CH3OH的乙醚(7mL)溶液用實施例63B產物(0.176g，0.810mmol)的含10％CH3OH的乙醚(5mL)溶液處理。攪拌20小時後，形成沉澱，過濾分離獲得標題化合物(0.220g，0.643mmol，79％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ1.25(t，J＝7.8Hz，3H)，2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.65(q，J＝7.8Hz，2H)，3.34(m，5H)，3.49(m，1H)，3.87(dd，J＝11.5，1.1Hz，1H)，4.40(m，1H)，6.67(s，2H)，7.06(m，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H-C4H4O4)+；C13H19N3·C4H4O4·0.5H2O的分析值C，59.63；H，7.07；N，12.27。實測值C，59.73；H，6.91；N，12.16。
實施例64[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]甲醇富馬酸鹽實施例64A(3aR，6aR)-5-[5-(羥甲基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例56A產物(3.40g，9.23mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(1.43mL，18.5mmol)的THF(100mL)溶液在-78℃滴加叔丁基鋰的戊烷(1.7M，15.2mL)溶液。加入完畢後，混合物攪拌20分鐘，然後將其通過套管轉移到NaBH4(1.75g，46.0mmol)的CH3OH(100mL)混合物中。將上述溶液在室溫攪拌30分鐘，然後加入醋酸乙酯(100mL)和H2O(100mL)。將各層分離，將水層用醋酸乙酯(100mL)萃取。合併有機層用NaSO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。粗產物表現為未還原的醛；因此，將混合物溶於CH3OH(100mL)，加入NaBH4(1.75g，46.0mmol)。攪拌混合物2小時，然後接下來按以前的步驟獲得粗製油，將其用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(2.10g，6.57mmol，71％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
實施例64B(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(羥甲基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例64A產物(1.11g，3.48mmol)的CH3CN(30mL)溶液在-10℃滴加N-溴琥珀醯亞胺(0.606g，3.41mmol)的CH3CN(10mL)溶液。將混合物在-10℃攪拌1小時，然後用H2O(10mL)猝滅。將各層分離，水層用CH2Cl2(10mL)萃取。合併有機層用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(1.32g，3.31mmol，95％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。
實施例64C[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]甲醇實施例64B產物(0.143g，0.359mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在0℃滴加三氟醋酸(5mL)。滴加完後，將混合物加熱至室溫，攪拌2小時。將溶液減壓濃縮，殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(0.090g，0.302mmol，84％收率)。
實施例64D[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基甲醇富馬酸鹽實施例64C產物(90.0mg，0.302mmol)的含20％ CH3OH的乙醚(10mL)溶液用富馬酸(35.0mg，0.302mmol)的含10％ CH3OH的乙醚(5mL)溶液處理。混合物攪拌20小時，過濾分離出沉澱獲得標題化合物(91.3mg，0.211mmol，70％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.32(m，5H)，3.45(m，2H)，3.84(dd，J＝11.5，1.2Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.57(s，2H)，6.67(s，2H)，7.33(d，J＝3.1Hz，1H)，7.72(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H-C4H404)+；C12H16BrN3O·C4H4O4·H2O的分析值C，44.46；H，5.13；N，9.72。實測值C，44.39；H，4.79；N，9.66。
實施例65(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例65A(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例56B產物(0.550g，1.74mmol)的CH3CN(10mL)溶液用固體N-溴琥珀醯亞胺(0.330g，1.83mmol)處理。混合物在室溫攪拌1小時，用水猝滅，然後用CH2Cl2萃取。有機相用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法提純獲得標題化合物(0.210g，0.533mmol，31％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+。
實施例65B(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯於0℃在實施例65A產物(0.200g，0.507mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中滴加三氟醋酸(2mL)。混合物在0℃攪拌3小時，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(0.140g，0.476mmol，94％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+。
實施例65C(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例65B產物(0.140g，0.476mmol)的醋酸乙酯(10mL)溶液用4N HCl的1，4-二噁烷(1mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌15分鐘，然後減壓濃縮。粗產物用CH3OH和醋酸乙酯結晶獲得標題化合物(50.0mg，0.130mmol，27％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.36(m，1H)，3.40(m，7H)，3.88(dd，J＝11.9，1.3Hz，1H)，5.50(dd，J＝11.5，1.0Hz，1H)，5.87(dd，J＝17.3，1.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝17.3，11.5Hz，1H)，7.33(d，J＝3.1Hz，1H)，7.77(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H-2HCl)+；C13H16BrN3·2HCl·H2O的分析值C，40.54；H，5.23；N，10.91。實測值C，40.86；H，5.17；N，10.41。
實施例66[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈富馬酸鹽實施例66A(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例64B產物(0.300g，0.753mmol)和三乙胺(0.231mL，1.66mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在室溫用甲磺醯氯(0.0641mL，0.829mmol)處理。混合物攪拌20小時，然後用水(5mL)猝滅。分離各層，有機層用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(0.300g，0.630mmol，84％收率)。
實施例66B(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(氰基甲基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯實施例66A產物(0.300g，0.630mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液用KCN(61mg，0.945mmol)處理。混合物加熱至60℃並攪拌20小時。然後將混合物減壓濃縮，殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(0.100g，0.246mmol，39％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+。
實施例66C[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈實施例66B產物(0.100g，0.246mmol)按照實施例64C的方法處理獲得游離胺(70mg，93％收率)。
實施例66D[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈富馬酸鹽實施例66C產物(70.0mg，0.228mmol)的含10％CH3OH的乙醚(5mL)溶液用富馬酸(26.4mg，0.228mmol)的含10％CH3OH的乙醚(5mL)溶液處理。混合物攪拌20小時，過濾分離出沉澱獲得標題化合物(15mg，0.0347mmol，15％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.34(m，1H)，3.33(m，3H)，3.45(m，3H)，3.83(dd，J＝11.9，1.7Hz，1H)，3.95(s，2H)，4.38(m，1H)，6.68(s，2H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，7.82(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H-C4H4O4)+；C13H15BrN4·C4H4O4·0.5H2O的分析值C，47.24；H，4.66；N，12.96。實測值C，47.39；H，4.37；N，12.76。
實施例67(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例67A(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯將實施例64B產物(0.251g，0.630mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液冷卻至0℃，用NaH(38mg，0.940mmol)處理。除去冰浴，混合物攪拌20分鐘。將混合物再冷卻至0℃，加入CH3I(41.0μL，0.660mmol)。除去冰浴，反應混合物攪拌1小時，將其冷卻至0℃，用冰/水猝滅。混合物用CH2Cl2稀釋，分離各相。有機層用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯-己烷)提純獲得標題化合物(0.200g，0.485mmol，77％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H)+。
實施例67B(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例67A產物(0.200g，0.485mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.145g，0.464mmol，96％收率)。
實施例67C(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例67B產物(0.145g，0.464mmol)和富馬酸(54mg，0.464mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(0.155g，0.362mmol，78％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，3.26(m，1H)，3.35(m，3H)，3.43(m，2H)，3.50(s，3H)，3.84(dd，J＝11.5，1.3Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.44(s，2H)，6.68(s，2H)，7.26(d，J＝3.1Hz，1H)，7.74(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H-C4H4O4)+；C13H18BrN3O·C4H4O4的分析值C，47.68；H，5.18；N，9.81。實測值C，47.31；H，4.93；N，9.56。
實施例68(1S，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，4-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例68A(1R，5R)-6-{5-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例69A產物(140mg，0.40mmol)用乙炔基三甲基矽烷(100mg，1mmol)、三乙胺(122mg，1.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.6mg，0.008mmol)和CuI(7.6mg，0.004mmol)的N，N-二甲基甲醯胺溶液在氮氣氛下於60-70℃處理，攪拌10小時。混合物用10mL水稀釋，用醋酸乙酯(3×50mL)萃取。合併萃取液後濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.50)提純獲得標題化合物(120mg，80％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ0.05(s，9H)，1.40(brs，9H)，3.16-3.35(m，3H)，3.50(m，1H)，3.85-4.05(m，3H)，4.50(m，1H)，6.68(m，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(m，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 372(M+H)+。
實施例68B(1R，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例68A產物(120mg，0.32mmol)用Bu4N+F-(1M THF溶液，2mL)在室溫處理20分鐘。減壓除去揮發分，殘留物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.50)提純獲得標題化合物(90mg，94％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.40(brs，9H)，3.16(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.60(m，1H)，3.65(s，1H)，3.85-4.05(m，3H)，4.70(dd，J＝6.1，4.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+。
實施例68C(1S，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例68B產物(90mg，0.30mmol)用三氟醋酸按照實施例69C的方法處理。產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.2)提純獲得標題化合物(60mg，99％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.57(dd，J＝12.6，4.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.5，6.4Hz，1H)，3.10-3.30(m，3H)，3.60(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.96(t，J＝7.8Hz，1H)4.70(dd，J＝6.1，3.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H)+。
實施例68D(1S，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例68C產物(60mg，0.30mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理。獲得為固體的標題化合物(86mg，92％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.16(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.35-3.40(m，3H)，3.45(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，4.05(t，J＝7.8Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.4，3.3Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.10(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，8.00(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H)+。C12H13N3·1.20C4H4O4·0.8H2O的分析值C，57.17；H，5.54；N，11.91。實測值C，57.69；H，5.06；N，11.03。
實施例69(1S，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例69A(1R，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例71B產物(510mg，2.0mmol)用二碳酸二叔丁基酯(660mg，3.0mmol)和三乙胺(404mg，4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在室溫處理，攪拌10小時。濃縮上述混合物，殘留物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.5)提純獲得標題化合物(700mg，98％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.40(brs，9H)，3.14(dd，J＝12.9，4.0Hz，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.65(m，1H)，3.85-4.05(m，3H)，4.74(dd，J＝5.4，3.7Hz，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 356(M+2+H)+，354(M+H)+。
實施例69B(1R，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3 6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例69A產物(600mg，1.7mmol)用三丁基乙烯基氫化錫(1.1g，3.4mmol)和Pd(PPh3)4(79mg，0.068mmol)的甲苯(20mL)溶液處理，在100℃加熱10小時。濃縮上述混合物，殘留物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.45)提純獲得標題化合物(280mg，55％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.40(brs，9H)，3.16(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.65(m，1H)，3.85-4.05(m，3H)，4.70(dd，J＝5.8，4.1Hz，1H)，5.42(d，J＝10.8Hz，1H)，5.90(d，J＝17.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝17.7，10.9Hz，1H)，6.95(t，J＝2.0hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。
實施例69C(1S，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例69B產物(140mg，0.46mmol)用三氟醋酸(2mL)的CH2Cl2(2mL)溶液在室溫處理。攪拌1小時後，濃縮混合物，殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf.0.2)提純獲得標題化合物(80mg，86％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.57(dd，J＝12.8，3.7Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.10-3.30(m，3H)，3.65(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.95(t，J＝8.1Hz，1H)，4.70(m，1H)，5.40(d，J＝11.5Hz，1H)，5.90(d，J＝17.6Hz，6.70(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，6.95(t，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
實施例69D(1S，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例69C產物(80mg，0.40mmol)用富馬酸按照實施例46C方法處理。獲得為固體的標題化合物(62mg，50％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.45(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，4.05(t，J＝7.8Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，5.40(d，J＝10.8Hz，1H)，5.90(d，J＝17.6Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.76(dd，J＝17.9，11.2Hz，1H)，7.10(t，J＝2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，8.00(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。C10H12BrN3·1.60C4H4O4·1.30H2O的分析值C，42.52；H，4.57。實測值C，42.16；H，4.60。
實施例705-[(1S，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例70A(1R，5R)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例54D產物(930mg，4mmol)和3-溴-5-氰基-吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.2)提純獲得標題化合物(810mg，61％收率)1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.65(dd，J＝8.2，3.4Hz，1H)，3.96-4.10(m，3H)，4.74(dd，J＝6.1，4.0Hz，1H)，5.10(m，2H)，7.15(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
實施例70B(1R，5R)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例70A產物(800mg，2.40mmol)的乙醇(40mL)溶液與10％碳載鈀(400mg)組成懸浮液，將懸浮液置於氫氣氛下(1atm)在室溫攪拌2小時。混合物用二碳酸二叔丁基酯(660mg，3mmol)處理，再攪拌6小時。過濾混合物，濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH，95∶5，Rf0.6)提純獲得標題化合物(300mg，41％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.40(brs，9H)，3.20(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.68(m，1H)，3.85-4.10(m，3H)，4.74(dd，J＝6.1，4.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例70C5-[(1S，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈實施例70B產物(300mg，1.0mmol)用三氟醋酸按照實施例46B的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.2)提純獲得標題化合物(110mg，55％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.58(dd，J＝12.9，3.0Hz，1H)，2.76(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.15-3.30(m，3H)，3.65(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，4.00(t，J＝7.8Hz，1H)，4.75(dd，J＝5.7，3.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。[α]D2020.6°(c，0.335，MeOH)。
實施例70D5-[(1S，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例70C產物(100mg，0.50mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理。獲得為固體的標題化合物(140mg，90％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.7，3.7Hz，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.50(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，4.10(t，J＝8.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝6.5，3.8Hz，1H)，6.70(s，1H)，7.36(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝3.0Hz.，1H)，8.26(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。C11H12N4·2.00C4H4O4·1.20H2O的分析值C，50.27；H，4.97。實測值C，49.83；H，4.30。
實施例71(1S，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例71A(1R，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例54D產物(920mg，4mmol)和3，5-二溴吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.4)提純獲得標題化合物(1.03g，66％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.65(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)，3.92-4.10(m，3H)，4.74(dd，J＝6.1，4.0Hz，1H)，5.10(m，2H)，7.05 t，J＝2.1Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 390(M+2+H)+，388(M+H)+。
實施例71B(1S，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例71A產物(1.00g，2.58mmol)用三氟醋酸按照實施例46B的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3.H2O，90∶10∶1，Rf.0.2)提純獲得標題化合物(0.58g，89％收率)1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.18(dd，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.50(m，H)，3.75(m，2H)，4.09(m，1H)，4.68(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H)+，254(M+H)+。
實施例71C(1S，5R)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例71B產物(75mg，0.30mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理。獲得為固體的標題化合物(85mg，78％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.20(dd，J＝12.7，3.7Hz，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.45(m，1H)，3.70-3.82(m，3H)，4.05(t，J＝8.1Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.6，3.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，7.22(m，1H)，7.84(s，1H)，8.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 256(M+2+H)+，254(M+H)+。C10H12BrN3·2.45C4H4O4·1.00H2O的分析值C，42.46；H，4.35；N，7.50實測值C，42.16；H，4.30；N，7.74。
實施例72(1S，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例72A(1R，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例69B產物(130mg，0.43mmol)的乙腈(10mL)溶液在-20℃用預冷至-10到-20℃的N-溴琥珀醯亞胺(73mg，0.41mmol)的乙腈溶液處理。用水(5mL)猝滅反應混合物，用醋酸乙酯(50mL)稀釋。合併有機相併用鹽水(2×10mL)洗滌，濃縮，殘留物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，30∶70，Rf0.60)提純獲得標題化合物(100mg，61％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.40(brs，9H)，3.16(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.20-3.35(m，2H)，3.65(m，1H)，3.85-4.05(m，3H)，4.70(m，1H)，5.42(d，J＝10.8Hz，1H)，5.90(d，J＝17.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝17.7，10.9Hz，1H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+2+H)+，380(M+H)+。
實施例72B(1S，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例72A產物(100mg，0.26mmol)用三氟醋酸按照實施例69C的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.4)提純獲得標題化合物(70mg，96％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.57(dd，J＝12.6，4.1Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.5，6.4Hz，1H)，3.10-3.30(m，3H)，3.70(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.90(t，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝6.1，3.3Hz，1H)，5.45(d，J＝11.9Hz，1H)，5.90(d，J＝17.3Hz，6.95(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，7.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.46(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+2+H)+，280(M+H)+。
實施例72C(1S，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例72B產物(70mg，0.25mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理。獲得為固體的標題化合物(85mg，87％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.16(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.45(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，4.05(t，J＝7.8Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，5.50(d，J＝11.9Hz，1H)，5.90 d，J＝17.6Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.96(dd，J＝17.9，10.9Hz，1H)，7.10(t，J＝2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝3.1Hz，1H)，7.60(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+2+H)+，282(M+H)+。C10H12BrN3·1.00C4H4O4的分析值C，8.50；H，4.58。實測值C，48.15；H，4.14。
實施例73(3aR，6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例73A(3aR，6aR)-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例14D產物(3.53g，16.3mmol)的四氫呋喃(50mL)和水(10mL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(3.60g，16.3mmol)處理。混合物攪拌15分鐘，然後用乙醚(30mL)稀釋。有機層用水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯-己烷)提純獲得標題化合物(4.70g，14.9mmol，91％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例73B(3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例73A產物(4.70g，14.9mmol)和20％Pd(OH)2/C(溼重，1.01g)的CH3OH(50mL)溶液在60psi的氫氛中在50℃攪拌。當停止吸收氫時，將反應混合物冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提純獲得標題化合物(2.19g，10.3mmol，69％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例73C(3aR，6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(H)-羧酸叔丁酯實施例73B產物(0.510g，2.40mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.0240mmol)、BINAP(45mg，0.0720mmol)、3-溴-5-氯吡啶(0.510g，2.60mmol)和叔丁醇鈉(0.460g，4.80mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(0.450g，1.39mmol，58％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例73D(3aR，6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例73C產物(0.450g，1.39mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.300g，1.34mmol，96％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+。
實施例73E(3aR，6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例73D產物(0.300g，1.34mmol)和富馬酸(0.156g，1.34mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(0.380g，1.12mmol，83％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.00(m，1H)，2.30(m，1H)，3.30(m，4H)，3.47(m，2H)，3.66(m，1H)，4.38(m，1H)，6.68(s，2H)，7.13(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H-C4H4O4)+；C11H14ClN3·C4H4O4的分析值C，53.02；H，5.34；N，12.37。實測值C，52.84；H，5.43；N，12.22。
實施例745-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈雙(4-甲基苯磺醯酯)實施例74A(1S，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(830mg，3.58mmol)的甲苯(20mL)溶液用Pd2(dba)3(71.0mg，0.072mmol)、BINAP(134mg，0.214mmol)、Cs2CO3(2.32g，7.16mmol)和3-溴-5-氰基吡啶(0.98g，5.37mmol)處理。將混合物置於氮氣氛下在100℃加熱10小時，然後冷卻至室溫，用醋酸乙酯(100mL)稀釋。褐色溶液用水(2×10mL)洗滌，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.3)提純獲得標題化合物(770mg，64％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.2(dd，J＝12.9，4.Hz，1H)，3.30-3.4(m，2H)，3.6(dd，J＝8.2，3.Hz，1H)，3.96-4.10(m，3H)，4.74(dd，J＝6.1，4.0Hz，1H)，5.10(m，2H)，7.15(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
實施例74B5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈實施例74A產物(600mg，1.8mmol)用三氟醋酸(5mL)在65-70℃處理1.5小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物用10％NaOH鹼化至pH～10，在室溫攪拌10分鐘。混合物用CHCl3(3×50mL)萃取。合併有機相用鹽水(2×10mL)洗滌，減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.2)提純獲得標題化合物(290mg，80％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.55(dd，J＝12.9，3.0Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.15-3.30(m，3H)，3.65(dd，J＝8.2，3.8Hz，1H)，4.00(t，J＝7.8Hz，1H)，4.75(dd，J＝5.4，3.7Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。α[D]20-20.0°(c，0.520，MeOH)。
實施例74C5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈二(4-甲苯磺酸鹽)實施例74B產物(250mg，1.25mmol)用4甲基苯磺酸一水合物(450mg，2.5mmol)在2-丙醇(10mL)和醋酸乙酯(10mL)中的混合物處理。混合物在室溫攪拌過夜。過濾分離出沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(565mg，83％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.40(s，6H)，3.20(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.72(d，J＝12.5Hz，1H)，3.85(d，J＝12.9Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.5，3.4Hz，1H)，4.16(t，J＝8.2Hz，1H)，5.10(dd，J＝6.5，3.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，4H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝2.7Hz，1H)，8.44(d，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。C11H12N4·2.00TsOH的分析值C，55.13；H，5.18；N，10.29。實測值C，54.90；H，5.12；N，9.96。
實施例74D5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈(D)-酒石酸酯實施例74B產物(100mg，0.5mmol)的甲醇(5mL)溶液用(D)-酒石酸(75mg，0.5mmol)處理，混合物在室溫攪拌過夜。過濾分離出沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(137mg，78％收率)。mp205-210℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.74(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.30(d，J＝12.2Hz，1H)，3.45(d，J＝12.5Hz，1H)，3.65(dd，J＝8.2，3.7Hz，1H)，3.96(t，J＝7.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝6.4，3.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.8，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，，1H)，8.24(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。C11H12N4·0.5C4H6O6·1.00H2O的分析值C，53.24；H，5.84；N，19.10。實測值C，53.76；H，5.80；N，17.81。
實施例75(3aR，6aR)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例75A(3aR，6aR)-1-(3-吡啶基)六氫吡咯[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例73B產物(0.500g，2.36mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.0236mmol)、BINAP(45mg，0.0720mmol)、3-溴吡啶(0.250mL，2.59mmol)和叔丁醇鈉(0.45g，4.70mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(0.380g，1.31mmol，56％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例75B(3aR，6aR)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例75A產物(0.380g，1.31mmol)按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.240g，1.28mmol，97％收率)。MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。
實施例75C(3aR，6aR)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例75B產物(0.240g，1.28mmol)和富馬酸(0.147g，1.28mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(0.130g，0.385mmol，30％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.01(m，1H)，2.32(m，1H)，3.30(m，4H)，3.50(dt，J＝12.5，5.7Hz，2H)，3.71(dt，J＝9.5，7.1Hz，1H)，4.40(m，1H)，6.68(s，2H)，7.12(ddd，J＝8.5，2.7，1.0Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.5，4.7，0.7Hz，1H)，7.94(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H-C4H4O4)+；C11H15N3·C4H4O4·0.5CH3OH·H2O的分析值C，56.44；H，6.57；N，12.74。實測值C，56.71；H，6.42；N，12.46。
實施例762-溴-5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例76A(1S，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(0.800g，3.40mmol)的甲苯(34mL)溶液用3-氰基-5-溴吡啶(0.690g，3.8mmol)、Pd2(dba)3(0.0.64g，0.10mmol)、BINAP(0.086g，0.010mmol)和Cs2CO3(0.221g，6.80mmol)處理，反應物在80℃加熱12小時。將上述混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，5％ MeOH/CH2Cl2)提純獲得為黃色油的標題化合物(47％，0.530g)。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
實施例76B(1S，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例76A產物(0.312g)的甲醇(30mL)溶液用10％Pd/C(0.100g)處理，混合物在1個大氣壓的氫氣氛下在室溫攪拌1小時。過濾反應物，減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(20mL)，用二碳酸二叔丁基酯(0.387g，1.80mmol)和三乙胺(0.152g，1.50mmol)處理。反應物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮反應物。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷1∶1)提純獲得無色油標題化合物(59％，0.265g)。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例76C(1S，5S)-6-(6-溴-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例76B產物(0.263g，0.90mmol)的乙腈(10mL)溶液用N-溴琥珀醯亞胺(0.149g，0.80mmol)在-20℃處理。攪拌10分鐘後，反應混合物用水(5.0mL)猝滅，用二氯甲烷(100mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機相，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷1∶1)提純獲得為白色固體的標題化合物(29％，0.098g)。MS(DCI/NH3)m/z 379(M+H)+。
實施例76D2-溴-5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例76C產物(0.098g，0.30mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液用三氟醋酸(5.0mL)處理。在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮反應混合物。殘留物用色譜法(SiO2，10％甲醇/CH2Cl2/1％ NH4OH)提純獲得標題化合物無色油(0.051g)，收率61％。形成富馬酸鹽而獲得乳白色泡沫物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ3.17-3.28(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.28-3.38(m，2H)，3.43-3.52(m，1H)，3.68-3.72(m，2H)，4.08(t，J＝9.0Hz，1H)，4.93-4.98(m，1H)，7.40(d，J＝3.0Hz，1H)，7.90(d，J＝3.0Hz，1H)。；MS(DCI/NH3)m/z 279(M+H)+；C19H19N4O8Br的分析值C，44.63；H，3.75；N，10.96。實測值C，44.26；H，3.91；N，10.68。
實施例77(3aS，6aS)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3.4-b]吡咯富馬酸鹽實施例77A(3aS，6aS)-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例15A產物(4.33g，20.0mmol)的四氫呋喃(60mL)和水(15mL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(4.15g，19.0mmol)處理。反應混合物在室溫攪拌1小時，然後用乙醚(50mL)稀釋。用水(20mL)洗滌有機層。合併的水層用乙醚(30mL)萃取回收，合併的乙醚相用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(4.90g，15.5mmol，77％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例77B(3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例77A產物(4.90g，15.5mmol)按照實施例73B的方法處理獲得標題化合物(3.24g，15.3mmol，99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。
實施例77C(3aS，6aS)-1-(6-氯-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例77B產物(0.520g，2.45mmol)、Pd2(dba)3(22.4mg，0.0245mmol)、BINAP(46.0mg，0.0735mmol)、5-溴-2-氯吡啶(0.520g，2.69mmol)和叔丁醇鈉(0.470g，4.90mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(0.390g，1.20mmol，49％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例77D(3aS，6aS)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例77C產物(0.390g，1.20mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.260g，1.16mmol，97％收率)，其直接用於下一步驟。
實施例77E(3aS，6aS)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯富馬酸鹽實施例77D產物(0.260g，1.16mmol)和富馬酸(0.135g，1.16mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(0.310g，0.912mmol，79％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，500MHz)δ2.00(m，1H)，2.30(m，1H)，3.32(m，4H)，3.50(dt，J＝12.5，5.9Hz，2H)，3.67(dt，J＝9.7，6.3Hz，1H)，4.39(m，1H)，6.67(s，2H)，7.12(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H-C4H4O4)+；C11H14ClN3·C4H4O4的分析值C，53.02；H，5.34；N，12.37。實測值C，52.86；H，5.31；N，12.30。
實施例78(3aS，6aS)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例78A(3aS，6aS)-1-(3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例77B產物(0.560g，2.64mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.0262mmol)、BINAP(49mg，0.0787mmol)、3-溴吡啶(0.28mL，2.90mmol)和叔丁醇鈉(0.510g，5.30mmol)按照實施例56A的方法處理按照獲得標題化合物(0.600g，2.07mmol，79％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例78B(3aS，6aS)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例78A產物(0.600g，2.07mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.390g，2.06mmol，99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+。
實施例78C(3aS，6aS)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例78B產物(0.390g，2.06mmol)按照實施例58D的方法處理獲得標題化合物(0.362g，1.36mmol，66％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.11(m，1H)，2.35(m，1H)，3.40(m，3H)，3.55(m，2H)，3.65(dt，J＝12.9，6.1Hz，1H)，3.77(dt，J＝10.2，7.4Hz，1H)，4.60(m，1H)，7.84(m，2H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H-2HCl)+；C11H15N3·2HCl·0.25H2O的分析值C，49.54；H，6.61；N，15.76。實測值C，49.46；H，6.65；N，15.76。
實施例795-[(1R，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例79A(1S，5R)-3-(5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯實施例80A產物(198mg，1.0mmol)和5-溴-3-氰基吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，己烷∶EtOAc，50∶50，Rf0.3)提純獲得標題化合物(120mg，40％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.48(s，9H)，3.00(dd，J＝11.2，4.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝10.5，6.8Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.60(m，1H)，3.85(d，J＝10.2Hz，1H)，3.97(d，J＝12.2Hz，m，1H)，4.10(m，1H)，7.55(m，1H)，8.20(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例79B5-[(1R，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]煙醯腈富馬酸鹽實施例79A產物(120mg，0.40mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用三氟醋酸(2mL)在室溫處理並攪拌1小時。濃縮上述混合物，殘留物用5％ NaOH中和至pH～9。然後用CHCl3(3×50mL)萃取混合物，濃縮合併的有機相。殘留物用富馬酸按照實施例46C的方法處理獲得標題化合物(84mg，67％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.14(dd，J＝10.6，6.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝12.8，5.0Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.75(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，3.96(d，J＝10.6Hz，1H)，4.18(d，J＝12.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝10.9，8.4Hz，1H)，6.40(s，2H)，7.65 dd，J＝2.9，1.Hz，1H)，8.33(d，J＝1.2Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。C11H12N4·1.0C4H4O4·0.5H2O的分析值C，55.38；H，5.27；N，17.22。實測值C，55.00；H，5.27；N，17.00。
實施例80(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例80A(1S，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯實施例54D產物(2.32g，10mol)用二碳酸二叔丁基酯按照實施例38I的方法處理，然後用碳載鈀按照實施例38J的方法氫化獲得標題化合物(1.52g，76％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.47(dd，J＝12.9，3.7Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.2，5.7Hz，1H)，2.95(m，1H)，3.05 d，J＝12.2Hz，1H)，3.24(d，J＝12.5Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.95(m，1H)，4.64(dd，J＝6.1，3.8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z216(M+NH4)+，199 M+H)+。
實施例80B(1S，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯實施例80A產物(198mg，1.0mmol)和5-溴-2-氯吡啶按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，己烷∶EtOAc，50∶50，Rf0.3)提純獲得標題化合物(80mg，25％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.90(dd，J＝10.6，4.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.27(m，2H)，3.60(m，1H)，3.77(d，J＝10.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，4.08(m，1H)，7.26(d，J＝1.7Hz，2H)，7.85(t，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 329 M+2+NH4)+，327(M+NH4)+。
實施例80C(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例80B產物(80mg，0.26mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用三氟醋酸(2mL)在室溫處理並攪拌1小時。濃縮上述混合物，殘留物用5％NaOH中和至pH～9。混合物用CHCl3(3×50mL)萃取，合併有機相減壓濃縮。殘留物用富馬酸按照實施例46C的方法處理獲得標題化合物(26.0mg，31％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.05(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.6，5.1Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.75(dd，J＝11.2，3.1Hz，1H)，3.90(d，J＝10.5Hz，1H)，4.10(d，J＝12.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.2，8.8Hz，1H)，5.05(dd，J＝6.8，4.8Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 229(M+2+NH4)+，227(M+NH4)+。C10H12ClN3·1.1C4H6O6·0.30H2O的分析值C，50.46；H，12.26；N，19.10。實測值C，50.25；H，4.65；N，11.73。
實施例815-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈實施例81A(3aR，6aR)-1-(5-氰基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)羧酸叔丁酯實施例73B產物(0.570g，2.69mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.0269mmol)、BINAP(50mg，0.0810mmol)、3-溴-5-氰基吡啶(0.540g，2.95mmol)和叔丁醇鈉(0.520g，5.40mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(0.400g，1.27mmol，47％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
實施例81B5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈實施例81A產物(0.400g，1.27mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(97mg，0.450mmol，35％收率)，它直接用於下一步驟。
實施例81C5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈富馬酸鹽實施例81B產物(97mg，0.450mmol)和富馬酸(53mg，0.450mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(110mg，0.301mmol，67％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.31(m，1H)，3.40(m，4H)，3.55(dt，J＝12.5，5.7Hz，2H)，3.70(dt，J＝9.8，7.1Hz，1H)，4.47(ddd，J＝7.8，7.2，2.4Hz，1H)，6.66(s，2H)，7.38(dd，J＝2.7，1.4Hz，1H)，8.20(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H-C4H4O4)+；C12H14N4·1.3C4H4O4的分析值C，56.57；H，5.30；N，15.34。實測值C，56.63；H，5.32；N，14.99。
實施例82(3aS，6aS)-1-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例82A(3aS，6aS)-1-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例77B產物(1.05g，4.95mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.0495mmol)、BINAP(92mg，0.148mmol)、3-苄氧基-5-溴吡啶(1.44g，5.40mmol)和叔丁醇鈉(0.950g，9.89mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(1.27g，3.21mmol，65％收率)。
實施例82B(3aS，6aS)-1-(5-羥基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例82A產物(1.27g，3.21mmol)的甲醇(25mL)溶液用甲酸銨(2.00g，30.2mmol)和10％ Pd/C(0.27g，wet)處理。混合物加熱至回流並攪拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，減壓濃縮濾液獲得粗產物，它直接用於下一步而無需進一步提純。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+H)+。
實施例82C(3aS，6aS)-1-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯實施例82B產物(3.21mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.250g，1.22mmol，兩步的收率為38％)。MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+。
實施例82D(3aS，6aS)-1-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯二鹽酸鹽實施例82C產物(0.250g，1.22mmol)按照實施例58D的方法處理獲得標題化合物(0.320g，0.793mmol，65％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.08(m，1H)，2.33(m，1H)，3.40(m，4H)，3.53(m，2H)，3.62(m，1H)，3.72(dt，J＝9.5，6.8Hz，1H)，4.55(ddd，J＝7.8，6.8，2.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H-2HCl)+；C11H15N3O·2.5HCl·2NH4Cl的分析值C，32.75；H，6.37；N，17.36。實測值C，33.11；H，6.71；N，17.77。
實施例835-((3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈富馬酸鹽實施例83A(3aS，6aS)-1-(5-氰基-3-吡啶基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-羧酸叔丁酯實施例77B產物(1.15g，5.42mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.0596mmol)、BINAP(101mg，0.160mmol)、3-溴-5-氰基吡啶(1.09g，5.96mmol)和叔丁醇鈉(1.04g，10.8mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(1.35g，4.29mmol，79％收率)。
實施例83B5-((3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈實施例83A產物(1.35g，4.29mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物粗產物(＞100％)，它直接用於下一步而無需進一步提純。
實施例83C5-((3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈富馬酸鹽實施例83B粗產物(～4.29mmol)和富馬酸(0.501g，4.29mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(0.510g，1.54mmol，兩步的收率為36％)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.03(m，1H)，2.31(m，1H)，3.26(m，1H)，3.35(m，1H)，3.42(dd，J＝5.7，4.0Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.52(dd，J＝12.5，5.7Hz，1H)，3.70(dt，J＝9.9，6.8Hz，1H)，4.46(m，1H)，6.67(s，2H)，7.38(dd，J＝3.1，1.7Hz，1H)，8.21(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H-C4H4O4)+；C12H14N4·C4H4O4的分析值C，58.17；H，5.49；N，16.96。實測值C，58.17；H，5.73；N，17.32。
實施例84(1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例84A(1S，5S)-6-{5-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例96A產物(120mg，0.34mmol)用乙炔基三甲矽烷按照實施例68A的方法處理。標題化合物用色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷，50∶50，Rf0.50)提純獲得標題化合物(90mg，71％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ0.05(s，9H)，1.40(brs，9H)，3.16(dd，J＝12.6，3.6Hz，1H)，3.20-3.35 m，2H)，3.65(m，1H)，3.85-4.05(m，3H)，4.70(m，1H)，6.68(m，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(m，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 372(M+H)+。
實施例84B(1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例84A產物(90mg，0.24mmol)在室溫用Bu4N+F-溶液(1M的THF溶液，2mL)處理。攪拌20分鐘後，混合物用稀釋醋酸乙酯(50mL)，用水(2×5mL)洗滌，減壓濃縮。殘留物在室溫用三氟醋酸(2.5mL)的CH2Cl2(2.5mL)溶液處理。攪拌1小時後，濃縮上述混合物，殘留物用色譜法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1，Rf0.2)提純獲得標題化合物(45mg，94％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.75(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，2.90(dd，J＝12.2，6.5Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.30(d，J＝12.6Hz，1H)，3.40(d，J＝12.9Hz，1H)，3.70(dd，J＝7.8，3.3Hz，1H)，3.76(s，1H)，3.96(t，J＝7.8Hz，1H)4.70(dd，J＝6.1，3.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.7，1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H)+。
實施例84C(1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例84B產物(45mg，0.226mmol)用富馬酸按照實施例46C的方法處理。獲得為固體的標題化合物(51.0mg，73％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ3.16(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，3.353.40(m，3H)，3.45(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，3.95(t，J＝7.8Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.10(dd，J＝2.4，2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝3.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 200(M+H)+。C12H13N3·1.2C4H6O6·1.00H2O的分析值C，56.59；H，5.60；N，11.78。實測值C，56.92；H，4.98；N，11.18。
實施例85(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例85A(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[32.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(451mg，1.94mmol)與2，3-二氯-5碘吡啶(805mg，2.94mmol；US專利7,733,912)用三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3，36mg，0.039mmol；Alfa Aesar)、2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』聯萘(BINAP，82mg，0.13mmol；Strem)和叔丁醇鈉(360mg，3.75mmol；Aldrich)按照實施例1E的方法處理獲得標題化合物(184mg，25％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 378，380(M+H)+。
實施例85B(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例85A產物(184mg，0.49mmol)的三氟醋酸(10mL)溶液在65℃加熱3小時，冷卻到室溫，濃縮，殘留物在矽膠上用色譜法(10-50％A-CH2Cl2，A＝CH2Cl2-MeOH-NH4OH，75∶22.5∶2.5)提純獲得標題化合物油(112mg，94％)。MS(DCI/NH3)m/z 244，246(M+H)+。
實施例85C(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例85B產物(110mg，0.45mmol)的乙醇溶液用富馬酸(52mg，0.45mmol，Aldrich)的乙醇溶液處理，攪拌2小時。過濾收集沉澱，獲得為乳白色固體的標題化合物(105mg，65％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.12(dd，J＝13，4Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.44(ddd，J＝14，7，3Hz，1H)，3.68(dd，J＝12，12Hz，2H)，3.75(dd，J＝8，3Hz，1H)，4.04(dd，J＝8，8Hz，1H)，4.92(dd，J＝6，3Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.62(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z244，246(M+H)+；C10H11Cl2N3·C4H4O4的分析值C，46.68；H，4.20；N，11.67。實測值C，46.61；H，4.19；N，11.59。
實施例86(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例86A(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(940mg，4.05mmol)和3-溴-5-甲氧基吡啶(1.13g，6.07mmol)按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶1)提純獲得標題化合物(0.50g，37％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
實施例86B(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例86A產物(300mg，0.88mmol)的三氟醋酸(10mL)溶液在60℃加熱2小時，冷卻到室溫，濃縮，殘留物在矽膠上用色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1)提純獲得標題化合物(150mg，83％)。MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+。
實施例86C(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例86B產物(150mg，0.73mmol)用4-甲苯磺酸一水合物(153mg，0.84mmol)的乙醇(4mL)和醋酸乙酯(16mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌過夜。過濾分離出沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(182mg，67％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.37(s，3H)，3.20(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，3.72(m，3H)，3.83(s，3H)，4.16(t，J＝8.2Hz，1H)，4.90(dd，J＝6.5，3.8Hz，1H)，6.54(t，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+。C11H15N3O·C7H8O3S的分析值C，57.28；H，6.14；N，11.13。實測值C，57.16；H，6.15；N，11.0。
實施例87(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例87A(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例52D產物(1.30g，5.60mmol)和5-溴-2-氯-3甲基吡啶(1.73g，8.39mmol)按照實施例1E的方法處理。粗產物用色譜法(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，1∶1)提純獲得標題化合物(0.22g，11％收率)，將其直接用於下一步驟而無需進一步提純。MS(DCI/NH3)m/z 358，360(M+H)+。
實施例87B(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例87A產物(220mg，0.61mmol)的三氟醋酸(6mL)溶液在60℃加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮，在矽膠上用色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1)提純獲得標題化合物油(100mg，80％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。
實施例87C(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例87B產物(100mg，0.47mmol)用對甲苯磺酸一水合物(85mg，0.47mmol)的乙醇∶醋酸乙酯(1∶4，20mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌過夜。過濾分離出沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(133mg，72％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，3.18(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.72(dd，J＝12.6，3.7Hz，2H)，3.76(d，3.7Hz，1H)，3.98(t，J＝8.2Hz，1H)，4.87(dd，J＝6.5，3.8Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。C11H14N3Cl·C7H8O3S的分析值C，54.61；H，5.60；N，10.61。實測值C，54.47；H，5.51；N，10.46。
實施例88(1S，6R)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例88A(1S，6R)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61F產物(0.780g，3.68mmol)用Pd2(dba)3(34mg，0.0368mmol)、BINAP(69mg，0.110mmol)、3-溴-5-甲氧基吡啶(1.03g，5.50mmol)和Cs2CO3(3.60g，11.0mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(0.548g，1.72mmol，47％收率)。
實施例88B(1S，6R)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例88A產物(0.540g，1.70mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(0.340g，1.55mmol，91％收率)。
實施例88C(1S，6R)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例88B產物(1.55g，0.710mmol)和富馬酸(83mg，0.710mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(116mg，0.346mmol，49％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.31(m，1H)，2.85(m，1H)，3.15(ddd，J＝12.6，8.2，4.5Hz，1H)，3.34(m，2H)，3.56(m，1H)，3.64(dd，J＝14.2，1.7Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.86(m，1H)，4.36(dt，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.2，2.2Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H-C4H4O4)+；C12H17N3O·C4H4O4·0.5H2O的分析值C，55.81；H，6.44；N，12.20。實測值C，55.69；H，6.10；N，11.95。
實施例89(1S，6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]-辛烷富馬酸鹽實施例89A(1S，6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61F產物(0.35g，1.65mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.0330mmol)、BINAP(41mg，0.0660mmol)、5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(0.372g，1.82mmol)和Cs2CO3(0.860g，2.64mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(141mg，0.418mmol，25％收率)。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。
實施例89B(1S，6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例89A產物(0.140g，0.418mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(85mg，0.359mmol，86％收率)。
實施例89C(1S，6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例89B產物(0.850g，0.359mmol)和富馬酸(42mg，0.359mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(97mg，0.250mmol，70％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.30(m，1H)，2.32(s，3H)，2.85(m，1H)，3.15(ddd，J＝12.5，8.1，4.4Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.57(ddd，J＝12.5，8.5，4.1Hz，1H)，3.64(dd，J＝14.6，2.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，3.83(t，J＝7.4Hz，1H)，4.34(dt，J＝7.8，2.3Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H-C4H4O4)+；C12H16ClN3·1.3C4H4O4的分析值C，53.16；H，5.50；N，10.81。實測值C，52.91；H，5.62；N，10.86。
實施例90(1R，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-38-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例90A(3S，4S)-3-氨基-4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯實施例61C較小流動性的非對映異構體(14.4g，43.4mmol)的無水乙醇(200mL)溶液用10％碳載鈀(1.50g)處理，在1個大氣壓(1atm)的氫氣氛下在50℃攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，減壓濃縮濾液獲得標題化合物(9.90g，43.0mmol，99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
實施例90B(1R，6S)-8-[(2-硝基苯基)磺醯基]-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90A產物(9.90g，43.0mmol)、三乙胺(17.9mL，0.129mol)和2-硝基苯磺醯氯(20.9g，94.3mmol)按照實施例61E的方法處理獲得標題化合物(7.84g，19.7mmol，46％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 415(M+NH4)+。
實施例90C(1R，6S)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90B產物(7.80g，19.7mmol)、K2CO3(8.40g，60.8mmol)和苯硫酚(2.60mL，25.5mmol)按照實施例61F的方法處理獲得標題化合物(2.80g，13.2mmol，67％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實施例90D(1R，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90C產物(365mg，1.72mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.0330mmol)、BINAP(41mg，0.0660mmol)、5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(388mg，1.89mmol)和Cs2CO3(897mg，2.75mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(190mg，0.564mmol，33％收率)。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。
實施例90E(1R，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例90D產物(0.190g，.564mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(133mg，0.561mmol，99％收率)。
實施例90F(1R，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷富馬酸鹽實施例90E產物(0.130g，0.548mmol)和富馬酸(64mg，0.548mmol)按照實施例66D的方法處理獲得標題化合物(77mg，0.182mmol，33％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.08(m，1H)，2.30(m，1H)，2.33(s，3H)，2.85(m，1H)，3.15(ddd，J＝12.6，8.2，4.4Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.57(ddd，J＝12.8，8.4，4.0Hz，1H)，3.64(dd，J＝14.2，1.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，3.84(t，J＝7.4Hz，1H)，4.34(dt，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.05(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H-C4H4O4)+；C12H16ClN3·1.6C4H4O4的分析值C，52.19；H，5.33；N，9.92。實測值C，52.09；H，5.22；N，10.10。
實施例91(1S，6R)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例91A(1S，6R)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61F產物(390mg，1.84mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.0368mmol)、BINAP(46mg，0.0736mmol)、3-溴吡啶(320mg，2.02mmol)，和叔丁醇鈉(283mg，2.94mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(360mg，1.25mmol，68％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例91B(1S，6R)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例91A產物(0.360g，1.25mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(230mg，1.22mmol，97％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+。
實施例91C(1S，6R)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽在實施例91B產物(60.0mg，0.317mmol)的醋酸乙酯(10mL)和乙醇(2mL)溶液中滴加4-甲苯磺酸一水合物(61mg，0.317mmol)的醋酸乙酯(2mL)溶液。加入完畢後，將混合物冷凍16小時。過濾分離所得沉澱，獲得標題化合物(110mg，0.304mmol，96％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.06(m，1H)，2.33(m，1H)，2.37(s，3H)，2.86(m，1H)，3.16(ddd，J＝12.5，8.1，4.4Hz，1H)，3.35(d，J＝2.7Hz，1H)，3.57(ddd，J＝12.9，8.9，4.5Hz，1H)，3.65(dd，J＝14.6，2.4Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.1，2.7Hz，1H)，3.85(t，J＝7.4Hz，1H)，4.35(dt，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.3，3.1，1.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.27(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.95(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·C7H8O3S的分析值C，59.81；H，6.41；N，11.62。實測值C，59.68；H，6.40；N，11.47。
實施例92(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲基苯磺醯酯實施例92A(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90C產物(400mg，1.89mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.0378mmol)、BINAP(47mg，0.0755mmol)、3-溴吡啶(328mg，2.08mmol)和叔丁醇鈉(290mg，3.02mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(325mg，1.12mmol，60％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例92B(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例92A產物(0.325g，1.12mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(188mg，0.995mmol，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+。
實施例92C(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例92B產物(0.120g，0.634mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(121mg，0.634mmol)按照實施例91C的方法處理獲得標題化合物(200mg，0.553mmol，87％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.05(m，1H)，2.31(m，1H)，2.37(s，3H)，2.85(m，1H)，3.15(ddd，J＝12.2，7.8，4.1Hz，1H)，3.32(d，J＝2.7Hz，1H)，3.56(ddd，J＝12.9，8.8，4.4 Hz，1H)，3.64(dd，J＝14.5，2.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.1，2.4Hz，1H)，3.86(t，J＝7.1Hz，1H)，4.35(dt，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.1，3.1，1.3Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.28(ddd，J＝8.4，4.8，0.7Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.93(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·C7H8O3S的分析值C，59.81；H，6.41；N，11.62。實測值C，59.58；H，6.39；N，11.59。
實施例93(1S，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例93A(1S，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例61F產物(392mg，1.84mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.0368mmol)、BINAP(46mg，0.0736mmol)、2，3-二氯-5-碘吡啶(554mg，2.02mmol)和叔丁醇鈉(283mg，2.94mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(80mg，0.224mmol，12％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。
實施例93B(1S，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷實施例93A產物(80mg，0.224mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(45mg，0.175mmol，78％收率)。
實施例93C(1S，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例93B產物(45.0mg，0.175mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(33.3mg，0.175mmol)按照實施例91C的方法處理獲得標題化合物(58mg，0.135mmol，77％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.30(m，1H)，2.39(s，3H)，2.89(m，1H)，3.16(ddd，J＝12.2，7.4，4.1Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.57(ddd，J＝12.9，8.8，4.1Hz，1H)，3.64(dd，J＝14.6，2.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.5，2.7Hz，1H)，3.90(t，J＝7.5Hz，1H)，4.41(dt，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+；C11H13Cl2N3·C7H8O3S的分析值C，50.24；H，4.92；N，9.76。實測值C，50.14；H，4.88；N，9.67。
實施例94(1R，6S)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例94A(1R，6S)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯實施例90C產物(390mg，1.84mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.0368mmol)、BINAP(46mg，0.0736mmol)、2，3-二氯-5-碘吡啶(554mg，2.02mmol)和叔丁醇鈉(283mg，2.94mmol)按照實施例56A的方法處理獲得標題化合物(110mg，0.308mmol，17％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。
實施例94B(1R，6S)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]1辛烷實施例94A產物(110.0mg，0.308mmol)和三氟醋酸按照實施例64C的方法處理獲得標題化合物(74mg，0.288mmol，93％收率)。
實施例94C(1R，6S)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷4-甲苯磺酸鹽實施例94B產物(74mg，0.288mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(55mg，0.288mmol)按照實施例91C的方法處理獲得標題化合物(83mg，0.193mmol，67％收率)。1H NMR(CH3OH-d4，300MHz)δ2.04(m，1H)，2.31(m，1H)，2.36(S，2H)，2.88(m，1H)，3.17(ddd，J＝11.8，7.8，4.0Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.56(ddd，J＝13.2，9.1，4.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝14.6，2.0Hz，1H)3.80(dd，J＝7.4，2.7Hz，1H)，3.89(t，J＝7.4Hz，1H)，4.41(dt，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.71(d，J＝2；7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+；C11H13Cl2N3·C7H8O3S的分析值C，50.24；H，4.92；N，9.76。實測值C，50.09；H，4.94；N，9.64。
實施例95(1R，5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例95A(1S，5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸苯甲酯實施例86A產物(330mg，0.99mmol)的乙腈(8mL)溶液用N-溴琥珀醯亞胺(176mg，0.99mmol)的乙腈(4mL)溶液在-42℃處理。20分鐘後，混合物加熱至室溫，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法提純(SiO2，醋酸乙酯∶己烷，30∶70)獲得標題化合物(110mg，26％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 218，220(M+H)+。
實施例95B(1R，5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷實施例95A產物(110mg，0.26mmol)的三氟醋酸(6mL)溶液在60℃加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮，殘留物在矽膠上用色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶1)提純獲得標題化合物(60mg，83％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 284，286(M+H)+。
實施例95C(1R，5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例95B產物(60mg，0.26mmol)用4-甲苯磺酸一水合物(40mg，0.26mmol)的乙醇(4mL)和醋酸乙酯(16mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌過夜。過濾分離出沉澱，在40-50℃減壓乾燥獲得標題化合物(61mg，52％收率)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.37(s，3H)，3.20(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，3.72(m，3H)，3.90(s，3H)，4.06(t，J＝8.2Hz，1H)，4.95(dd，J＝6.5，3.8Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)；7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 284，286(M+H)+。C11H15N3O·1.33C7H8O3S·0.33H2O的分析值C，46.99；H，4.91；N，8.09。實測值C，46.93；H，4.88；N，8.07。
實施例96(1R，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例96A(1S，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例53B產物(360mg，1.42mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用二碳酸二叔丁基酯(463mg，2.13mmol；Aldrich)處理。反應混合物在室溫攪拌3小時，然後減壓濃縮。殘留物用色譜法(SiO2，10-50％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(475mg，94％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 354，356(M+H)+。
實施例96B(1S，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯實施例96A產物(475mg，1.34mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液，在氮氣氛下於-78℃在10分鐘內滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.900mL，1.44mmol；Aldrich)。將上述深暗紅色溶液在-78℃攪拌15分鐘，然後通過套管在5分鐘內加入trisyl疊氮化物(673mg，2.18mmol；根據Org.Synth.coll.vol.V，179製備)的四氫呋喃(5mL)溶液。溶液顏色迅速褪至淺橙色。再攪拌30分鐘後，加入醋酸(0.4mL)猝滅反應混合物，然後緩慢地加熱至室溫。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用醋酸乙酯萃取兩次。合併有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液。殘留物用色譜法(SiO2，10-100％醋酸乙酯/己烷)提純獲得標題化合物(275mg，65％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
實施例96C(1R，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷富馬酸鹽實施例96B產物(134mg，0.42mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液在0℃用三氟醋酸(1mL)處理。將混合物緩慢的加熱至室溫，然後真空濃縮，在矽膠上用色譜法(10-50％ A/CH2Cl2，A＝CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，75∶22.5∶2.5)提純獲得標題化合物的游離鹼(77mg，0.36mmol，84％收率)。將游離鹼的乙醇(1mL)溶液用富馬酸(40mg，0.34mmol；Aldrich)的乙醇/醋酸乙酯(4mL)溶液處理，攪拌12小時。過濾收集沉澱，獲得為棕褐色固體的標題化合物(60mg，51％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.15(dd，J＝13，3Hz，1H)，3.30(m，1H)，3.45(ddd，J＝14，7，3Hz，1H)，3.71(dd，J＝13，12Hz，2H)，3.78(dd，J＝8，3Hz，1H)，4.05(t，J＝8Hz，1H)，4.94(dd，J＝6，4Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.68(s，2H)，7.66(d，J＝3Hz，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+；C10H12N6·1.08C4H4O4的分析值C，50.35；H，4.82；N，24.60。實測值C，50.75；H，4.96；N，24.23。
上述說明僅僅是例證性的而不是說本發明限於所公開的公開化合物。對有機化學和/或醫藥化學領域技術人員顯而易見的任何變化或改變都屬於後面的權利要求書定義的本發明範圍及性質。
權利要求
1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體 其中A選自共價鍵、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；B選自CH2和CH2CH2，前提是當A為CH2CH2CH2時，則B為CH2；Y選自共價鍵、CH2和CH2CH2；Z選自共價鍵、CH2和CH2CH2，前提是當Y為CH2CH2時，則Z為共價鍵，再一前提是當Z為CH2CH2時，則Y為共價鍵；R1選自 和 R3選自氫、烷基和滷素；R4選自氫、烷氧基、烷基、氨基、滷素和硝基；R5選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR6SO2R7、-C(NR6)NR7R8、-CH2C(NR6)NR7R8、-C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、-S(O)2OR6和-S(O)2R6；R6、R7和R8獨立選自氫和烷基；R9選自氫、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氫-3-吡啶基羰基、羥基、羥烷基和苯氧基羰基。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自 和
3.權利要求1的化合物，它為式II化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
4.權利要求3的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
5.權利要求3的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2，並且R1為
6.權利要求5的化合物，它選自(順式)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；5-[(1S，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈；(-)(順式)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(5-溴-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；2-溴-5-[(1R，5S)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6基]煙醯腈；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[4.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1S，5R)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷。
7.權利要求5的化合物，它為5-[(1S，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-6-基]煙醯腈。
8.權利要求3的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
9.權利要求3的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵，並且R1為
10.權利要求9的化合物，它選自(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷。
11.權利要求3的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵。
12.權利要求3的化合物，其中Y為CH2，Z為CH2。
13.權利要求3的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2CH2。
14.權利要求3的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2CH2，並且R1為
15.權利要求14的化合物，它選自(順式)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(-)(順式)-8-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；5-[(1R，6S)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈；(1S，6R)-5-[3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-8-基]煙醯腈；(1S，6R)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1S，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷。
16.權利要求1的化合物，它為式III化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
17.權利要求16的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
18.權利要求16的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵，並且R1為
19.權利要求18的化合物，它為(1R，5R)-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷。
20.權利要求16的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
21.權利要求16的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
22.權利要求16的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2，並且R1為
23.權利要求22的化合物，它選自(順式)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(順式)-1-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈；(3aS，6aS)-1-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aS，6aS)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)煙醯腈。
24.權利要求16的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵。
25.權利要求16的化合物，其中Y為CH2，Z為CH2。
26.權利要求16的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2CH2。
27.權利要求1的化合物，它為式IV化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
28.權利要求27的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
29.權利要求27的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵，並且R1為
30.權利要求29的化合物，它選自(順式)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷；5-[(1R，5R)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]煙醯腈；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷。
31.權利要求27的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
32.權利要求27的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵，並且R1為
33.權利要求32的化合物，它選自(順式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-溴-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)煙醯腈；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴煙醯腈；(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]甲醇；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈；(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-b]吡咯。
34.權利要求27的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
35.權利要求27的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2，並且R1為 和
36.權利要求35的化合物，它選自(順式)-2-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-甲基-5-(3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(3-喹啉基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-乙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-丙氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯並[3，4-c]吡咯；(順式)-2-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]八氫吡咯並[3，4-c]吡咯。
37.權利要求27的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵。
38.權利要求27的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵，並且R1為
39.權利要求38的化合物，它選自(順式)-6-(6-氯-3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶；(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶。
40.權利要求27的化合物，其中Y為CH2，Z為CH2。
41.權利要求1的化合物，它為式V化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
42.權利要求41的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
43.權利要求41的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
44.權利要求41的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
45.權利要求41的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵。
46.權利要求41的化合物，其中Y為CH2，Z為CH2。
47.權利要求41的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2CH2。
48.權利要求1的化合物，它為式VI化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
49.權利要求48的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
50.權利要求48的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
51.權利要求48的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
52.權利要求48的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵。
53.權利要求48的化合物，其中Y為CH2，Z為CH2。
54.權利要求48的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2CH2。
55.權利要求1的化合物，它為式VII化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
56.權利要求55的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
57.權利要求55的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵，並且R1為
58.權利要求57的化合物，它選自(順式)-3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛烷；(順式)-5-[3，8-二氮雜二環[4.2.0]辛-3-基]煙醯腈。
59.權利要求55的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
60.權利要求55的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵，並且R1為
61.權利要求60的化合物，它為(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶。
62.權利要求55的化合物，其中Y為CH2CH2，Z為共價鍵。
63.權利要求1的化合物，它為式VIII化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
64.權利要求63的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
65.權利要求63的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
66.權利要求63的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
67.權利要求1的化合物，它為式IX化合物或其藥學上可接受的鹽及藥物前體
68.權利要求67的化合物，其中Y為共價鍵，Z為共價鍵。
69.權利要求67的化合物，其中Y為CH2，Z為共價鍵。
70.權利要求67的化合物，其中Y為共價鍵，Z為CH2。
71一種藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
72.一種選擇性控制哺乳動物神經遞質釋放的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1化合物。
73.一種治療疾病的方法，其中所述疾病通過控制需要這種治療的宿主哺乳動物的神經遞質釋放而獲得改善，所述方法包括給予治療有效量的權利要求1化合物。
74.權利要求73的方法，其中所述疾病選自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、注意力不集中性多動症、抑鬱症、戒菸症候群、Tourette氏症候群以及精神分裂症。
75.權利要求73的方法，其中所述病症為疼痛。
76.一種治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1化合物和非甾體消炎藥及藥學上可接受的載體。
77.一種治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物和阿片樣物質及藥學上可接受的載體。
78.一種治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1化合物和三環抗抑鬱藥及藥學上可接受的載體。
79.一種治療哺乳動物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1化合物和抗驚厥劑及藥學上可接受的載體。
全文摘要
下式(I)化合物、其藥用組合物以及所述組合物用於控制哺乳動物突觸傳遞的用途(菸鹼性乙醯膽鹼受體配體)。
文檔編號A61P25/28GK1440410SQ01811711
公開日2003年9月3日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年4月27日
發明者M·R·施林普夫, K·R·蒂特傑, R·B·圖彭斯, 紀建國, A·巴沙, W·H·布涅爾萊, J·F·達南, J·M·佩斯, K·B·西普皮 申請人:艾博特公司