新型過敏性疾病的治療劑的製作方法

2023-09-21 22:06:40 2

專利名稱：新型過敏性疾病的治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗過敏劑、抗炎劑，以及用於預防和治療從支氣管哮喘、過敏性消化道疾病、過敏性鼻炎、特應性疾病以及過敏性結膜炎等組成的組中選擇的疾病的藥物，其特徵是以通式(I)的化合物以及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份。另外，本發明涉及得到抗過敏作用、抗炎症作用、和/或與它們相關連的生理或生物學反應的正常化作用或預防和/或治療支氣管哮喘、過敏性消化管炎、過敏性鼻炎、特應性疾病和結膜炎作用的方法，所說的方法是使用從通式(I)的化合物及其製藥學上允許的鹽和溶劑化物中選出的至少一種。
背景技術：
過敏反應按反應形態分類為I型、II型、III型和IV型，古典的分類是根據被抗原再致敏後直至發病為止的時間，將I型、II型、III型稱為即時型過敏，將IV型稱為遲延型過敏。
I型過敏與IgE抗體有關，稱為過敏型變態反應，包括支氣管哮喘、特應性疾病(皮炎、腸炎等)、花粉症等過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、食物過敏等。
II型過敏稱為細胞傷害型或細胞溶解型過敏、或機能亢進型過敏，與起因於血液不適合輸血的組織障礙、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少症、重症肌無力、甲狀腺中毒等疾病的發病有關。也就是說，針對外來抗原或自身抗原產生的IgG抗體或IgM抗體與靶細胞結合，補體或吞噬細胞被活化，結果靶細胞被阻礙。或者，細胞表面的受體等自身抗原與抗體結合，由此抗體被誤認為受體的配體，或該抗體妨礙了本來特應性配體與受體的結合，使生物體組織的機能亢進或抑制，恆常性陷入混亂。
III型過敏被稱為免疫複合型或局部過敏壞死型過敏，血清病、急性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、過敏性肺炎等是主要疾病。血液中的IgG抗體或IgM抗體與可溶性抗原結合形成免疫複合體，使組織等沉著，其結果是伴隨補體或吞噬細胞的活化的組織障礙。
IV型過敏又被稱為遲延型或細胞媒介型過敏，包括接觸性皮炎、金屬過敏、結核菌素反應等，炎症症狀是感染抗原24-72小時後出現紅斑、硬結。
自古以來醫學上一直持續地對炎症進行研究，留下了許多未被解決的問題，對於其概念、定義、範圍設定有很多異議。在病理學上，炎症表現出發紅、腫脹、熱感、疼痛和機能障礙等狀態，目前所說的炎症是指細胞或組織損傷時宿主對侵襲的應答表現，對缺損性侵襲的再生反應，對破壞性侵襲的修復反應，對感染性侵襲的防禦反應。這種侵襲即有外因性的也有內因性的，對於宿主來說是必須排除的異物。
支氣管哮喘是氣管的慢性炎症性疾病。氣管炎症伴隨氣管反應性的亢進，由於種種刺激而引起可逆性的氣管閉塞，有喘鳴、呼吸困難等症狀。支氣管哮喘的特徵在組織學上是氣管炎症，在免疫學上是在很多患者中常見的對環境抗原的IgE抗體的存在，在生理學上是氣管反應性的亢進，臨床表現為發作性的呼吸困難、喘鳴、可逆性的氣管收縮。其發病一般認為是與I型過敏有關，但也有報告說在哮喘的慢性化、難治化方面，氣管炎症的階段與IV型過敏有關。支氣管哮喘的根治很難，而且發作時很嚴重，多要經過危險時期，因此目前迫切要求確立一種有效的治療方法。
特應性皮炎是特有的皮炎，以特應性因素為背景發病，是一種慢性病。特應性皮炎與小兒過敏性支氣管哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病同樣，血中IgB抗體值明顯增高，顯示出可能與I型過敏有關，但單純以I型過敏也不能解釋的問題點也很多，病理組織學上皮膚的變化與作為IV型過敏的過敏性接觸性皮炎非常類似，可以說是I型和IV型過敏複雜交織的疾病。其症狀是，乳兒期在顏面、頭、耳廓等出現與溼疹相似的皮疹，在頭部、眉毛部出現附著黃白色皮痂的紅斑。有時在體幹、四肢也發生伴隨落屑的紅斑，在體幹發生乾燥性溼疹或在四肢屈側出現皮疹等。在小兒期，主要是有以下2種症狀(1)體幹尤其是背部經常發生乾燥性溼疹，(2)四肢屈側或頸部經常發生苔癬化皮疹。在青春期或成人期的該病狀經常成為無法自然治癒的重症。
這些病態的病因尚未充分查明，但一般認為是與患者本身的體質要素有關，如(1)皮膚組織中伴隨脂質代謝異常的皮膚屏障的破綻，(2)容易產生IgE的體質，(3)相對於過敏原而產生抗體。
用硬且鈍的物體擦過特應性皮炎患者的苔癬化皮疹或乾燥性溼疹的病變部皮膚的端部，不出現普通健康人出現的紅色皮膚的描記線，相反卻出現由血管收縮引起的貧血性白線(白色皮膚描記症)。如果在皮內注射乙醯膽鹼或醋甲膽鹼，則患者的病變部位出現蒼白斑，而不出現普通健康人出現的紅斑。這種特應性皮炎是慢性的，很難治癒，今年該類病例有增加的傾向，需求確立一種安全有效的治療方法。
過敏性結膜炎是由過敏反應引起的結膜炎症，主要由I型的過敏反應引起，但也有由IV型過敏反應引起的。花粉、蝨子、灰塵、真菌、動物的毛或頭皮等作為抗原，經常有眼部的瘙癢感，也有結膜充血或眼脂等，合併角膜上皮障礙後，導致異物感、眼痛、流淚、視力低下等各種症狀。
過敏性鼻炎的三個主要特徵是，因過敏反應而頻繁打噴嚏，水樣鼻涕過多，鼻塞，還伴隨有鼻咽頭、眼等的瘙癢感，全身倦怠感。合併哮喘、過敏性結膜炎、特應性皮炎等其他特應性疾病的病例也不少。
過敏性消化道炎是指對於食品中含有的抗原而引起的消化道表面上的炎症和/或全身性的過敏症狀。其表現主要是，腹痛、痢疾、嘔吐、或引起口周邊或口腔內、肛門周邊部的炎症。為了使這些患者過上正常的生活，必須確定成為抗原的某種物質，然後再從食品(經口攝取的)中除去。在其他的過敏性疾病中(特應性皮炎等)也可能引起過敏性消化道炎，此時除去抗原也同樣重要。但是，從食品或環境中完全除去抗原是非常困難的，所以期望開發一種安全、有效的治療藥。
基質金屬蛋白酶(MMP)類是形成族的一組中性蛋白酶，在活性中心有Zn2+。在伴隨組織破壞的疾病中的基質分解中，MMP類起著重要的作用，目前為止已知有17種MMP。由MMP類引起的細胞外基質的破壞是遲延伴隨組織破壞的難治性疾病的治癒的主要原因之一。該MMP的活性受下列因素的控制(1)基因水平的表達調節，(2)從潛在型向活性型蛋白酶變換的調節，(3)作為內在性MMP抑制劑的TIMP類產生的酶活性的調節。這種MMP活性的上升導致MMP和內在性抑制劑的量的不均衡的結果。例如，與MMP類導致的細胞外基質的破壞等相關聯，有報告說這些TIMP類與風溼性關節炎、關節病、皮膚潰瘍、腫瘤細胞的轉移等有關。
但是，MMP阻礙劑和/或具有與MMP阻礙劑類似結構的化合物或天然物(包括片斷)對於過敏疾病、特別是I型和/或IV型過敏、炎症、支氣管哮喘、或特應性皮炎等特應性疾病等有效的報告還沒有。
過敏性疾病的藥物治療使用抗過敏劑、腎上腺皮質激素、抗組胺劑等。但是，抗過敏劑或抗組胺劑等對於I型過敏中的組胺等化學介質造成的初期過敏反應有效，但無法期待從其作用機理方面對細胞媒介性慢性炎症有效。另外，腎上腺皮質激素成為少數的對細胞媒介性過敏反應相的治療藥，但對其治療產生抗性的物質有很多。腎上腺皮質激素如果長期使用的話，引起皮膚的脆弱化(菲薄化)、免疫抑制、或生物體內的腎上腺皮質激素的分泌抑制等，稱為重度的副作用，由於出現激素依存性現象，所以很難一下子中斷治療或中止，臨床上有很多不便。有支氣管哮喘或特應性疾病、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、食物過敏、炎症性皮膚疾病的患者特別是成人患者最近有增加的傾向，所以迫切期望對急性、亞急性和/或慢性炎症反應、特別是I型和/或IV型過敏疾病發揮廣泛效果的安全的新型藥劑。
金屬蛋白酶抑制劑與MMP類引起的細胞外基質的破壞有關，也有與腫瘤細胞的轉移或關節病等有關的報告，但還沒有有關對過敏疾病、炎症、支氣管哮喘或特應性疾病等病狀有效的報告。
支氣管哮喘是發作時發生喘鳴和呼吸困難的疾病，不發作時基本上正常的肺機能在哮喘發作時稱為重症，降低1秒量或1秒率，表現出閉塞性換氣障礙，呼吸抵抗上升，肺的伸縮率降低，肺活量減少等。特別是慢性支氣管哮喘中，支氣管平滑肌收縮，氣管黏膜發生炎症、肥厚、浮腫、粘液分泌亢進等，導致呼吸抵抗增大，在重症例中，因氣管閉塞引起窒息死亡的情況有很多。此時作為救急治療劑；一般是使用支氣管擴張劑(β-刺激劑或茶鹼等)。有關金屬蛋白酶抑制劑，如上所述，目前為止還完全沒有有關針對炎症性浮腫的治療效果的具體實證報告，而且到目前為止也完全不知道起因於支氣管哮喘的窒息死亡是能夠預防的。
發明的公開本發明人等著眼於具有金屬蛋白酶阻礙活性的氧肟酸衍生物對炎症性浮腫的阻礙作用，進行了銳意的研究，結果開發了利用該氧肟酸衍生物的有效的抗過敏劑如I型和/或IV型等過敏的預防和/或治療劑，以及炎症的預防和/或治療劑。另外，本發明人等利用具有金屬蛋白酶阻礙活性的氧肟酸衍生物，驗證了其實際上是如何在各種炎症模型試驗動物內發揮藥理作用的，以及安全性等性質，也就是說實證了沒有體重減少、皮膚菲薄化、給藥中斷和/或中止後的反彈現象，另外還發現了可以在臨床上使用，從而完成了本發明。
本發明人還發現，本發明的氧肟酸衍生物對於起因於氣管狹窄或氣管閉塞的換氣障礙(特別是導致死亡)也很有效，所說的氣管狹窄或氣管閉塞在急性重症支氣管哮喘發作時很常見，本發明還提供了針對這些疾病的治療方法。
本發明的在於提供利用以本發明的氧肟酸衍生物為主要的有效成份的藥物組合物治療或降低症狀和/或預防細胞媒介性炎症疾病或I型和/或IV型的過敏性疾病的手段。
特別是，利用以本發明的氧肟酸衍生物為有效成份的藥物組合物，可以治療或減輕和/或預防性治療支氣管哮喘(包括慢性)、特應性皮炎、花粉症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性消化道炎、食物過敏、炎症性皮膚疾病等。該藥物組合物具有治療或改善、預防和/或治療慢性化的支氣管哮喘急性惡化時常見的氣管狹窄或氣管閉塞等症狀的優良特性。
即，本發明提供了(1)過敏性疾病的預防和/或治療劑，其特徵是含有從由通式〔1〕記載的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份。
通式(I) 式中，R1表示氫原子、可以被取代的芳烷基、具有3個取代基的甲矽烷基、四氫吡喃基、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、可以被取代的烷基、或羥基的保護基；R2表示氫原子、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、9-芴基甲氧羰基、或氨基的保護基；R3表示氫原子、羥基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R4表示可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、或羧基的保護基；R10和R11可以相同也可以不同，表示氫原子、可以被取代的烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的雜環基、或氨基的保護基；或R10和R11與相連的氮原子一起表示可以被取代的雜環基；R6表示氫原子、羥基、氨基、或-X-Y基；
X表示氧原子、可以被取代的(C1-C6)烷撐、或可以被取代的苯撐；Y表示-A-B基或-B基；A表示可以被取代的(C1-C6)烷撐、氧原子、硫原子、亞氨基、或可以被取代的(C1-C6)烷撐亞氨基；B表示氫原子、氨基、脒基、醯基亞氨醯基(acyl imidoyl)、可以被取代的咪唑基、可以被取代的乙內醯脲-1-基、可以被保護的雙膦醯基甲基、可以被保護的吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl)、或可以被保護的雙膦醯基羥甲基；R7表示氫原子、羥基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R8表示氫原子、羥基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；(2)上述(1)記載的藥物，其特徵是對由於過敏反應產生的炎症具有預防和/或治療作用；(3)上述(1)或(2)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療I型過敏反應性疾病；(4)上述(1)或(2)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療IV型過敏性疾病；(5)上述(1)或(2)記載的藥物，其特徵是通過使血中抗體價減少或抑制抗體的產生，來預防和/或治療過敏性疾病；(6)上述(1)、(2)或(5)記載的藥物，其特徵是通過使血中IgE含量減少或抑制IgE的產生，來預防和/或治療過敏性疾病；(7)支氣管哮喘的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I)〔式中，R1-R8與上述(1)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(8)上述(7)記載的藥物，其特徵是用於預防和/治療慢性支氣管哮喘；(9)過敏性鼻炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I)〔式中，R1-R8與上述(1)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(10)特應性疾病的的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I)〔式中，R1-R8與上述(1)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(11)上述(10)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療特應性皮炎；(12)過敏性結膜炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I)〔式中，R1-R8與上述(1)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(13)過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)〔式中，R1-R8與上述(1)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，可以減輕即時型、遲延型以及/或超遲延型過敏性疾病的症狀；(14)過敏性消化道炎症的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)〔式中，R1-R8與上述(1)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份。
(15)在上述(1)-(14)記載的製劑中，上述通式〔I〕中，R1和R2表示氫原子；R3表示氫原子、(C1-C9)烷基、(C3-C7)環烷基取代(C1-C4)低級烷基、羥基、氨基取代(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)低級烷基、胍基取代苯基(C1-C4)低級烷基、氨基取代苯基(C1-C4)低級烷基、羧基取代苯基(C1-C4)低級烷基、氨基甲醯基取代苯基(C1-C4)低級烷基、羥基取代苯基(C1-C4)低級烷基、被胍基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被可以被保護的氨基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被羥基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級烷氧羰基取代苯基(C1-C4)低級烷基、(C1-C4)低級烷基亞氨基取代(C1-C6)烷基、(C1-C4)低級醯基亞氨醯基亞氨醯基取代的(C1-C6)烷基、芳甲基亞氨基取代(C1-C6)烷基、被含有氮原子的雜環所取代的(C1-C4)低級烷基亞氨基取代(C1-C6)烷基、被含有氮原子的雜環所取代的(C1-C4)低級烷基、含有氧原子的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、被芳基磺胺取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被烷基磺胺取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被(C1-C4)低級烷基亞氨基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、芳氧基取代(C1-C4)低級烷基、或羥基取代(C1-C8)烷基；R4表示(C3-C9)烷基、羥基取代(C3-C8)烷基或可以被取代的芳基(C1-C4)低級烷基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、(C1-C16)烷基、滷原子取代(C1-C16)烷基、羥基取代(C1-C16)烷基、(C1-C10)烷氧基取代(C1-C10)烷基、氨基取代(C1-C16)烷基、單(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基、二(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烷基取代(C1-C6)烷基、(C2-C16)鏈烯基、(C2-C16)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基氧基取代(C1-C6)烷基、(C2-C7)烷醯氧基取代(C1-C6)烷基、含有3個取代基的甲矽烷基、或鄰苯二甲醯亞胺基取代(C1-C6)烷基；R10表示(C1-C4)低級烷基、(C3-C7)環烷基、單或二(C1-C4)低級烷基氨基取代(C1-C4)低級烷基、羧基取代(C1-C4)低級烷基、羥基取代(C1-C6)烷基、雙膦醯基羥甲基取代(C1-C11)烷基、四苄基雙膦醯基羥甲基取代(C1-C11)烷基、或含有氮原子的雜環；R11表示氫原子；
R6表示氫原子、羥基、氨基、或-X-Y基；X表示氧原子、(C1-C6)烷撐、或苯撐；Y表示-A-B基或-B基；B表示氫原子、氨基、脒基、(C1-C4)低級醯基亞氨醯基、可以被取代的亞氨苄基、雙膦醯基甲基、四(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基、三(C1-C4)低級烷基雙膦醯基甲基、雙膦醯基羥甲基、四苄基雙膦醯基羥甲基、(C1-C4)低級烷基取代乙內醯脲-1-基、(C1-C4)醯基取代吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基、或(C1-C4)低級烷基取代咪唑-3-基；A表示(C1-C4)低級烷撐、亞氨基、或(C1-C4)低級烷撐亞氨基；R7表示氫原子、或(C1-C4)低級烷基；R8表示氫原子、或(C1-C4)低級烷基。
(16)在上述(1)-(15)記載的製劑中，上述通式〔I〕中，R1和R2表示氫原子；R3表示氫原子、羥基、甲基、異丁基、氨基丙基、苯丙基、胍基苯丙基、氨基苯丙基、羥基苯丙基、羧基苯丙基、氨基甲醯基苯丙基、氨基甲基苯丙基、胍基甲基苯丙基、羥甲基苯丙基、氨基甲基苄基、甲苯磺胺甲基苄基、甲烷磺胺甲基苄基、異丁基亞氨基甲基苄基、鄰苯二甲醯亞胺基甲基苄基、苯氧基乙基、氨基戊基、乙醯亞氨醯基亞氨醯基戊基、異丁基亞氨基戊基、吡啶基甲基亞氨基戊基、甲氧羰基苯基丙基、乙氧基乙氧基乙基、羥基辛基、丁氧基乙基、異丁氧基乙基、嗎啉代丙基、(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)、環己基丙基、異丙基亞氨基甲基苄基、異丙基亞氨基戊基、或哌啶基丙基；R4表示萘甲基、苯丙基、異丁基、叔丁基、異丙基、或羥基辛基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正戊基、新戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、金剛烷基、2，2，2-三氯乙基、2-氯乙基、2-羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、2-甲氧基乙氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、環己基、環己基甲基、烯丙基、肉桂基、2-丙炔基、苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、三苯甲基、二苯甲基、乙酸基甲基、乙酸基乙基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、或鄰苯二甲醯亞胺基甲基；R10表示甲基、環丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-羧乙基、2-羥乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、6，6-雙膦醯基-6-羥基己基、四苄基6，6-雙膦醯基-6-羥基己基、哌啶基或嗎啉基；R11表示氫原子；R6表示氫原子、羥基、氨基、或-X-Y基；X表示氧原子、亞甲基、乙撐基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或苯撐；Y表示-A-B基或-B基；B表示氨基、脒基、乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基、亞氨苄基、雙膦醯基甲基、四乙基雙膦醯基甲基、三乙基雙膦醯基甲基、四甲基雙膦醯基甲基、三甲基雙膦醯基甲基、雙膦醯基羥甲基、四苄基雙膦醯基羥甲基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、四乙醯基吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基、或2-甲基咪唑-3-基；A表示亞氨基、甲撐亞氨基或甲撐；R7表示氫原子、或甲基；R8表示氫原子、或甲基。
(17)在上述(1)-(16)記載的製劑中，上述通式〔I〕中，R1和R2表示氫原子；R3表示氫原子、羥基、甲基、異丁基、氨基丙基、苯丙基、胍基苯丙基、羧基苯丙基、氨基甲醯基苯丙基、氨基甲基苯丙基、胍基甲基苯丙基、氨基甲基苄基、甲苯磺胺甲基苄基、甲烷磺胺甲基苄基、異丙基亞氨基甲基苄基、鄰苯二甲醯亞胺基甲基苄基、苯氧基乙基、乙醯亞氨醯基亞氨醯基戊基、異丙基亞氨基戊基、吡啶基甲基亞氨基戊基、甲氧羰基苯基丙基、環己基丙基；R4表示萘甲基、異丁基、異丙基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、甲基；R10表示甲基、環丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-羥乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、哌啶基或嗎啉基；R11表示氫原子；R6表示氫原子、氨基、或-X-Y基；X表示氧原子、亞甲基、乙撐基、三亞甲基、苯撐基；Y表示-A-B基或-B基；B表示氨基、脒基、乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基、四乙基雙膦醯基甲基、三乙基雙膦醯基甲基、四甲基雙膦醯基甲基、三甲基雙膦醯基甲基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、四乙醯基吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基；A表示亞氨基、甲撐亞氨基或甲撐；R7和R8表示氫原子。
(18)在上述(1)-(17)記載的製劑中，上述通式〔I〕中，R1和R2表示氫原子；R3表示可以被取代的芳烷基；R4表示可以被取代的烷基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、可以被取代的烷基或可以被取代的芳烷基；R10表示可以被取代的烷基；
R11表示氫原子；R6表示可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的烷基；R7和R8表示氫原子。
(19)在上述(1)-(14)記載的製劑，其特徵是含有從由通式〔1〕記載的化合物或其立體異構體及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份，通式(I)中，R1表示氫原子或羥基保護基；R2表示氫原子或氨基保護基；R3表示氫原子、羥基、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；R4表示未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、未取代或取代的(C1-C16)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；R10和R11可以相同或不同，表示氫原子、未取代或取代的(C1-C11)烷基、(C3-C6)環烷基或雜環；R6表示氫原子、羥基、氨基或-X-Y；X表示氧原子、(C1-C6)烷撐基或苯撐基；Y表示-A-B基或-B基(在此，A表示(C1-C6)烷撐、亞氨基或(C1-C6)烷撐基亞氨基；B表示氫原子、氨基、脒基、醯基亞氨醯基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的乙內醯脲-1-基、可以被保護的雙膦醯基甲基、可以被保護的吡喃葡萄糖基或可以被保護的雙膦醯基羥甲基)；R7表示氫原子、羥基、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基；R8表示氫原子、羥基、未取代或取代的(C1-C6)烷基、未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基。
(20)上述(19)記載的製劑中，通式〔1〕中R1和R2表示氫原子；R3表示氫原子、羥基、甲基、異丁基、氨基丙基、3-苯丙基、對胍基苯丙基、對氨基苯丙基、對羥基苯丙基、對羧基苯丙基、間羧基苯丙基、對氨基甲基苯丙基、對胍基甲基苯丙基、對羥甲基苯丙基、對氨基甲基苄基、間氨基甲基苄基、鄰氨基甲基苄基、對甲苯磺胺甲基苄基、對甲烷磺胺甲基苄基、對異丁基亞氨基甲基苄基、對鄰苯二甲醯亞胺基甲基苄基、苯氧基乙基、鄰氨基甲基苯丙基、氨基戊基、乙醯亞氨醯基亞氨醯基戊基、異丁基亞氨基戊基、(吡啶-4-基)甲基亞氨基戊基、對甲氧羰基苯基丙基、乙氧基乙氧基乙基、8-羥基辛基、正丁氧基乙基、異丁氧基乙基、間甲氧羰基苯丙基、對氨基甲醯基苯丙基、嗎啉代丙基或哌啶基丙基；R4表示異丁基、叔丁基、異丙基、或8-羥基辛基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正戊基、新戊基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、金剛烷基、2，2，2-三氯乙基、2-氯乙基、2-羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、2-甲氧基乙氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、環己基、環己基甲基、烯丙基、肉桂基、2-丙炔基、苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、三苯甲基、二苯甲基、乙酸基甲基、乙酸基乙基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、或鄰苯二甲醯亞胺基甲基；R10表示甲基、環丙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-羧乙基、2-羥乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、6，6-雙膦醯基-6-羥基己基、四苄基6，6-雙膦醯基-6-羥基己基、哌啶基或嗎啉基；R11表示氫原子；R6表示氫原子、羥基、氨基、或-X-Y基；X表示氧原子、亞甲基、乙撐基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或苯撐；Y中的-B表示氨基、脒基、乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基、亞氨苄基、雙膦醯基甲基、四乙基雙膦醯基甲基、三乙基雙膦醯基甲基、四甲基雙膦醯基甲基、三甲基雙膦醯基甲基、雙膦醯基羥甲基、四苄基雙膦醯基羥甲基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基、四乙醯基吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖基、或2-甲基咪唑-3-基；當Y表示-A-B時，A表示亞氨基、甲撐亞氨基或甲撐；R7表示氫原子、或甲基；R8表示氫原子、或甲基。
在上述通式〔1〕的化合物中，如下列式中帶有*標記的表明存在光學活性碳原子。在本發明的化合物的概念中，除包括上述〔1〕記載的化合物的幾何異構體、立體異構體、各光學活性異構體、消旋體、互變異構體以外，還包括它們的代謝衍生物。 本發明優選的形式之一，例如是在上述化合物(I』)中標有*的光學活性碳原子中，(1)和(4)的碳原子為R構型或S構型、(2)的碳原子為R構型、且(3)的碳原子為S構型。
本發明的其他形式為，(21)一種過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從由通式(I-1)表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份。
通式(I-1) 式中，R1～R3、R5及Y與上述〔1〕記載的意義相同，其中R3優選氫原子、羥基、或可以被取代的芳基(C1-C6)烷基；當Y為-A-B基時-A-中特別優選(C1-C6)烷撐基、(C1-C6)烷撐亞氨基、或亞氨基；-B基中特別優選如氫原子、氨基、乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基、亞氨苄基、脒基或雙膦醯基甲基；當Y為-B基時，-B中特別優選乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基、亞氨苄基或脒基；Ra表示氫原子或與上述〔1〕中取代基X中可以被取代的苯撐基的取代基具有相同的意義。
(22)上述(21)記載的藥物，其特徵是對由於過敏反應產生的炎症具有預防和/或治療作用；(23)上述(21)或(22)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療I型過敏反應性疾病；(24)上述(21)或(22)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療IV型過敏性疾病；(25)上述(21)或(22)記載的藥物，其特徵是通過使血中抗體價減少或抑制抗體的產生，來預防和/或治療過敏性疾病；(26)上述(21)、(22)或(25)記載的藥物，其特徵是通過使血中IgE含量減少或抑制IgE的產生，來預防和/或治療過敏性疾病；(27)支氣管哮喘的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra與上述(21)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(28)上述(27)記載的藥物，其特徵是用於預防和/治療慢性支氣管哮喘；(29)過敏性鼻炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra與上述(21)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(30)特應性疾病的的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra與上述(21)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(31)上述(30)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療特應性皮炎；(32)過敏性結膜炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra與上述(21)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(33)過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra與上述(21)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，可以減輕即時型、遲延型以及/或超遲延型過敏性疾病的症狀；(34)過敏性消化道炎症的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I-1)〔式中，R1-R3、R5、Y及Ra與上述(21)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份。
本發明的其他形式為，(35)一種過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從由通式(I-2)表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份。
通式(I-2) 式中，R1～R3、R5及Y與上述〔1〕記載的意義相同，〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述〔1〕中取代基X中可以被取代的苯撐基的取代基具有相同的意義。
(36)上述(35)記載的藥物，其特徵是對由於過敏反應產生的炎症具有預防和/或治療作用；(37)上述(35)或(36)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療I型過敏反應性疾病；(38)上述(35)或(36)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療IV型過敏性疾病；(39)上述(35)或(36)記載的藥物，其特徵是通過使血中抗體價減少或抑制抗體的產生，來預防和/或治療過敏性疾病；(40)上述(35)、(36)或(39)記載的藥物，其特徵是通過使血中IgE含量減少或抑制IgE的產生，來預防和/或治療過敏性疾病；(41)支氣管哮喘的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述(35)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(42)上述(41)記載的藥物，其特徵是用於預防和/治療慢性支氣管哮喘；(43)過敏性鼻炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述(35)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(44)特應性疾病的的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述(35)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(45)上述(44)記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療特應性皮炎；(46)過敏性結膜炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從上述通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述(35)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份；(47)過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I-2〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述(35)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，可以減輕即時型、遲延型以及/或超遲延型過敏性疾病的症狀；
(48)過敏性消化道炎症的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I-2)〔式中，R1-R3、R5、Y及〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述(35)記載的意義相同〕表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份。本發明的其他形式，(49)上述(1)-(48)記載的製劑，其特徵是用於減輕急性炎症症狀；(50)上述(1)-(48)記載的製劑，其特徵是用於減輕亞急性炎症症狀；(51)上述(1)-(48)記載的製劑，其特徵是用於減輕慢性炎症的症狀；(52)上述(1)-(51)記載的製劑，其特徵是改善以下的炎症症狀，包括1.由從淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞等組成的組中選擇的細胞引起的症狀；2.淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞組成的組中選擇的細胞向患部移動、浸潤及/或聚集，以此為特徵的症狀；3.淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞和其結合的組織成份組成的組中選擇的細胞性和/或非細胞性成份在患部增殖。增生/破壞，以此為特徵的症狀。
(53)上述(1)-(51)記載的製劑，其特徵是改善以下症狀1.由嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和/或巨噬細胞引起的症狀；2.由嗜酸性粒細胞和/或中性粒細胞在氣管、鼻腔、皮膚、結膜或腸道引起的症狀。
(54)上述(1)-(53)記載的製劑，其特徵是改善炎症性浮腫；(55)上述(7)、(8)、(27)、(28)、(41)和(42)記載的製劑，其特徵是改善由於氣管閉塞或氣管狹窄引起的發紺；(56)上述(7)、(8)、(27)、(28)、(41)和(42)記載的製劑，其特徵是改善由於氣管粘液分泌亢進或氣管收縮引起的發紺；(57)上述(1)-(51)記載的製劑，其特徵是用於使炎症症狀消失或減輕該症狀，或用於預防發病；(58)藥物製劑，其特徵是含有上述通式〔I〕〔式中，R1-R8與上述〔1〕記載的意義相同〕表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，並具有以下生物活性1.抑制嗜酸性粒細胞和/或中性粒細胞向患部移動、浸潤和/或聚集；2.消除、減輕或預防支氣管哮喘和/特應性皮炎的症狀；3.消除、減輕或預防發紺；4.恢復由於支氣管哮喘引起的氣管過敏性。
(59)藥物製劑，其特徵是含有上述通式〔I-1〕〔式中，R1-R3、R5、Y以及Ra與上述〔21〕記載的意義相同〕表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，並具有以下生物活性1.抑制嗜酸性粒細胞和/或中性粒細胞向患部移動、浸潤和/或聚集；2.消除、減輕或預防支氣管哮喘和/特應性皮炎的症狀；3.消除、減輕或預防發紺；4.恢復由於支氣管哮喘引起的氣管過敏性。
(60)藥物製劑，其特徵是含有上述通式〔I-2〕〔式中，R1-R3、R5、Y以及〔未取代或取代的烷撐〕基的取代基與上述〔35〕記載的意義相同〕表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，並具有以下生物活性1.抑制嗜酸性粒細胞和/或中性粒細胞向患部移動、浸潤和/或聚集；2.消除、減輕或預防支氣管哮喘和/特應性皮炎的症狀；3.消除、減輕或預防發紺；4.恢復由於支氣管哮喘引起惡化的氣管過敏性。
(61)上述(1)、(21)或(35)記載的製劑，其特徵是改善以下的炎症症狀，包括1.由從淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞等組成的組中選擇的細胞引起的症狀；2.淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞組成的組中選擇的細胞向患部移動、浸潤及/或聚集，以此為特徵的症狀；3.淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞和其結合的組織成份組成的組中選擇的細胞性和/或非細胞性成份在患部增殖。增生/破壞，以此為特徵的症狀。
(62)上述(1)、(21)或(35)記載的製劑，其特徵是改善以下組中選擇的過敏症狀，包括1.由嗜酸性粒細胞引起的過敏症狀；2.由巨噬細胞引起的過敏症狀；3.由中性粒細胞引起的過敏症狀；4.由淋巴細胞引起的過敏症狀；5.由嗜酸性粒細胞和巨噬細胞引起的過敏症狀和6.由嗜酸性粒細胞在氣管、鼻腔、皮膚、黏膜或腸道引起的過敏症狀。
(63)上述(1)、(21)或(35)記載的製劑，其特徵是改善慢性過敏性疾病；(64)上述(1)、(21)或(35)記載的製劑，其特徵是改善超遲延型過敏疾病；(65)上述(1)、(21)或(35)記載的製劑用於過敏的治療，其用途包括用於消除過敏症狀或減輕該症狀，或用於疾病預防；(66)炎症的預防和/或治療劑，其特徵是含有從由通式〔I〕(式中，R1-R8與上述〔1〕記載的意義相同)表示的化合物，及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份；(67)炎症的預防和/或治療劑，其特徵是含有從由通式〔I-1〕(式中，R1-R3、R5、Y和Ra與上述〔21〕記載的意義相同)表示的化合物，及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份；(68)炎症的預防和/或治療劑，其特徵是含有從由通式〔I-2〕(式中，R1-R3、R5、Y和〔未取代或取代烷撐〕基的取代基與上述〔35〕記載的意義相同)表示的化合物，及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份；(69)上述(66)-(68)記載的製劑，其特徵是對過敏反應的炎症具有預防和/或治療作用；(70)上述(66)-(69)記載的製劑，其特徵是用於減輕急性炎症症狀；(71)上述(66)-(69)記載的製劑，其特徵是用於減輕亞急性炎症症狀；(72)上述(66)-(69)記載的製劑，其特徵是用於減輕慢性炎症症狀；
(73)上述(66)-(72)記載的製劑，其特徵是改善以下的炎症症狀，包括1.由從淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞等組成的組中選擇的細胞引起的症狀；2.淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞組成的組中選擇的細胞向患部移動、浸潤及/或聚集，以此為特徵的症狀；3.淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞、組織細胞、郎格罕氏細胞和其結合的組織成份組成的組中選擇的細胞性和/或非細胞性成份在患部增殖。增生/破壞，以此為特徵的症狀。
(74)上述(66)-(72)記載的製劑，其特徵是改善從以下組中選擇的炎症症狀，包括1.由嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和/或巨噬細胞引起的炎症症狀；2.由嗜酸性粒細胞在氣管、鼻腔、皮膚、黏膜或腸道引起的過敏症狀。
(75)上述(66)-(69)記載的製劑，其特徵是改善炎症性浮腫；(76)上述(66)-(69)記載的製劑，其特徵是用於消除炎症症狀或減輕該症狀，或用於炎症預防；本發明的其他形式，(77)上述(1)-(76)記載的製劑，是適用於經口給藥、局部給藥或非經口給藥的製劑形態；(78)上述(1)-(77)記載的製劑，可以是經口給藥用劑、細胞內給藥用劑、組織內給藥用劑、靜脈內給藥用劑、肌肉內給藥用劑、皮下給藥用劑、腹腔內給藥用劑、胸腔內給藥用劑、脊髓腔內給藥用劑、點滴用劑、注腸劑、經直腸給藥用劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑以及皮膚或黏膜塗布用劑；(79)上述(1)-(78)記載的製劑，可以是溶液製劑、分散製劑、半固體製劑、粉粒體製劑、成型製劑和滲出製劑；(80)上述(1)-(79)記載的製劑，可以是片劑、包衣片劑、包糖衣片劑、丸劑、糖片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、植入劑、粉末劑、散劑、顆粒劑、細顆粒劑、注射劑、液體劑、elixir、乳劑、灌注劑、糖漿劑、水劑、乳濁劑、混懸劑、擦劑、洗劑、氣霧劑、氣溶膠劑、吸入劑、噴霧劑、軟膏製劑、硬膏製劑、貼付劑、糊劑、乳膏、油劑、栓劑(例如直腸栓劑)、酊劑、皮膚用水劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、塗布劑、輸液劑、用於注射用液體劑的粉末劑、冷凍乾燥劑和凝膠調整用品。
通過下面的記載可以使從業者進一步清楚本發明的其它的目的、特點、優點以及相關的觀點。但是，以下本發明說明書中包括的內容以及具體的實施例等內容是本發明優選的形式，僅用於進一步解釋本發明。通過以下說明和本發明書其它部分所提供的知識，可以使從業者很容易的明白，本說明書揭示的本發明的意圖和範圍中存在著各種變化和/或改變(或修飾)。由於本說明書引用的所有專利文獻和參考文獻是用於說明的目的，所以也作為本說明書的一部分內容，在此應加以解釋。
在本說明書中使用的〔和/或〕的意思是指存在(1)並列的連接關係和(2)選擇的連接關係兩種情況，例如使用〔預防和/或治療〕時說明包括(1)預防以及治療和(2)預防或治療兩方面含義。其它使用〔和/或〕用語時也同樣包括(1)並列的連接關係和(2)選擇的連接關係兩方面的含義。
附圖的簡單說明

圖1表示小鼠特應性皮炎試驗模型中耳廓水腫程度的經時變化。
圖2表示小鼠特應性皮炎試驗模型中，向炎症部位浸潤的白細胞種類、數目及其經時變化。
圖3表示遺傳性肥大細胞(嗜鹼性粒細胞)缺損的變異小鼠和遺傳背景相同的含有肥大細胞(嗜鹼性粒細胞)的小鼠的耳廓水腫的經時變化。
圖4表示遺傳性胸腺缺損的變異小鼠和遺傳背景相同的含有胸腺的小鼠的耳廓水腫的經時變化。
圖5表示經初次致敏後二次致敏引起的耳廓水腫的經時變化。
圖6表示對小鼠特應性皮炎試驗模型耳廓水腫抑制效果的經時變化。
圖7表示對小鼠特應性皮炎試驗模型耳廓水腫抑制效果的經時變化。
圖8表示對小鼠特應性皮炎試驗模型耳廓水腫抑制效果的經時變化。
圖9表示對小鼠特應性皮炎試驗模型搔抓行為抑制效果的經時變化。
圖10表示對小鼠特應性皮炎試驗模型體重變化的經時變化。
圖11表示對自然發病NG/Jic小鼠過敏性皮炎的效果的經時變化。
圖12表示對豚鼠支氣管哮喘試驗模型的效果。
圖13表示對小鼠接觸性(IV型)皮炎模型的效果。
圖14表示對大鼠過敏性炎症模型(氣囊模型(air pouch models))中白細胞浸潤的抑制效果。
圖15表示對豚鼠過敏性鼻炎模型中鼻腔內抵抗的改善效果。
本發明實施的最佳形式本發明是關於一種醫藥組合物，其特徵是含有對金屬蛋白酶具有阻礙活性的氧肟酸衍生物作為有效成分，用於治療和/或預防過敏疾病，特別是用於I型和/或IV型等過敏疾病患者的患部或者對I型和/或IV型等過敏敏感患者的特定部位有效，以及關於上述過敏症狀治療和/或預防的方法。進一步詳細的說，是關於含有從上述通式(I)表示的化合物以及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成分的抗過敏藥物。另外，本發明是關於以含有氧肟酸衍生物為特徵的用於減輕所有即時型、遲延型以及超遲延型過敏症狀的醫藥組合物，以及使用該組合物的治療和/或預防的方法。
本發明涉及支氣管哮喘治療和/或預防劑，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物，特別是上述通式(I)表示的化合物以及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質，以及給予該藥物用於治療和/或預防支氣管哮喘的方法。另外，涉及慢性支氣管哮喘的治療和/或預防藥物，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物，以及給予該藥物用於慢性支氣管哮喘的治療和/或預防的方法。
另外本發明涉及過敏性鼻炎的治療和/或預防劑，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物(例如上述通式(I)表示的化合物以及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質)作為有效成分，以及給予該藥物用於治療和/或預防過敏性鼻炎的方法。另外本發明涉及特應性疾病(例如特應性皮炎、特應性腸炎等)的治療和/或預防劑，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物作為有效成分，以及給予該藥物用於治療和/或預防特應性疾病的方法。另外本發明涉及過敏性結膜炎的治療和/或預防劑，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物作為有效成分，以及給予該藥物用於治療和/或預防過敏性結膜炎的方法。另外本發明涉及過敏性消化道炎的治療和/或預防劑，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物作為有效成分，以及給予該藥物用於治療和/或預防過敏性消化道炎的方法。另外本發明涉及抗炎藥物，其特徵是含有本發明的氧肟酸衍生物，特別是上述通式(I)表示的化合物和器製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成分，以及給予該藥物用於治療和/或預防炎症的方法。
另外，本發明提供了具有以下特徵的治療和預防的醫藥製劑，(A)抑制淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等組成的組中選擇的細胞在患部的細胞數量；和/或(B)抑制淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等組成的組中選擇的細胞向患部的移動、浸潤或聚集；和/或(C)抑制由淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等組成的組中選擇的細胞產生的抗體、特別是抑制IgE的產生和/或維持/增大其在血中的含有量；和/或(D)消除、減輕或預防由於氣管粘液亢進或氣管收縮產生的發紺；和/或(E)預防哮喘死亡等，以及提供了給予該藥物製劑用於治療和/或預防相關疾病或病理狀態的方法。
本發明使用的氧肟酸衍生物，含有對MMP族具有抑制活性的化合物，特別是合成化合物，例如上述通式(I)表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質。這些過敏性治療劑，特別是作為I型和/或IV型等的過敏治療劑具有很多優良的特性。本發明優選使用的氧肟酸衍生物作為支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應性疾病(例如特應性鼻炎、特應性腸炎等)、過敏性結膜炎、過敏性消化道炎、過敏性腹膜炎、各種臟器的炎症等的治療藥物，具有很多優良特性，同時作為這些疾病的預防劑也具有很多的優良特性。
生體內產生的過敏性反應大多具有複雜的多階段的過程，而且各階段分別與生體內各種不同的細胞和生理活性因子有關。
確切判斷過敏性反應等病理狀態下金屬蛋白酶阻礙劑實際上是如何作用的，具有何種藥理活性和生理活性，以及對何種疾病有效是非常困難的。
以往發現由於IgE媒介性過敏反應產生的炎症反應可分為即時型(抗原致敏後數分鐘-60分鐘左右出現炎症反應)和遲延型(抗原致敏後24-72小時後發現炎症反應)，但本發明者發現了超遲延型反應，確認了本發明的氧肟酸衍生物對即時型反應、遲延型反應和/或超遲延型反應的炎症症狀均有效。
即發現在試驗用特應性皮炎模型的過敏反應中，在即時型反應、遲延型反應後，一旦炎症反應等的浮腫症狀減輕後，可以再次出現炎症反應，這被稱為〔超遲延反應相〕。在試驗用特應性皮炎模型中，即時反應相是致敏後1小時出現的耳廓水腫的炎症症狀，隨後的遲延反應相是致敏後1天再次出現的耳廓水腫的炎症症狀。再其後，一旦水腫減輕後，5天後再次出現的耳廓水腫被稱為超遲延反應相，確認炎症症狀惡化。在本試驗系統中，超遲延反應相的峰值出現在7-10日，其炎症症狀慢慢減輕。觀察各反應相中炎症細胞的變化情況，可以發現遲延反應相中嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等增加，而在超遲延反應相中嗜酸性粒細胞的增加非常顯著，另外確認了與肥大細胞，及淋巴細胞特別是T細胞有關。在該超遲延反應相中出現的過敏症狀的減輕，推測與嗜酸性粒細胞等向炎症組織浸潤、抑制和/或血中IgE抗體價降低有關。本發明的氧肟酸衍生物不僅可以抑制即時型、遲延型的炎症，特別是作為減輕超遲延型炎症症狀的預防和/或治療藥有用。另外，對抑制慢性化、難治性的過敏疾病的炎症有用。同樣作為抑制急性期、亞急性期過敏性反應炎症的預防藥、治療藥有用。
由此觀點來看，由於遲延反應相和超遲延反應相呈現出與IV型過敏症的發病機制類似的形式，所以本發明的氧肟酸衍生物不僅對I型過敏有效，而且對與IV型過敏類似的過敏反應的治療藥有用。
本發明的氧肟酸衍生物與已知的過敏反應治療劑潑尼松龍相比，不會出現體重減少、皮膚變薄和/或給藥中斷/停止後反彈現象等副作用指標，是比較安全有效的藥物。
本發明優選的形式是關於對(i)含有上述通式(I)表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成分、(ii)對抗過敏藥物、抗炎症藥物、支氣管哮喘藥物，和治療過敏性鼻炎、特應性疾病(例如特應性皮炎、特應性腸炎等)、過敏性結膜炎、過敏性消化道炎、過敏性腹膜炎、以及/或各種臟器炎症的醫藥，以及給予該藥物的疾病或疾病狀態的治療和/或預防方法。
上述通式的化合物，特別是通式(I)的化合物的R1、R3、R4和R7-R11中，〔可以被取代的烷基〕可以被1個以上取代基(取代基可以從下面的詳細說明中選擇)任意取代，可以是直鏈和支鏈，優選碳原子數1-20，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、金剛烷基等。
上述通式的化合物，特別是通式(I)的化合物中的R1、R3、R4和R7-R9中，〔可以被取代的芳烷基〕中芳基部分和/或烷撐部分可以被任意1個以上取代基(取代基可以從下面的詳細說明中選擇)取代。芳基部分的碳原子數優選6-10，更優選6；烷撐部分的碳原子數優選1-8，更優選1-4，該烷撐部分可以是直鏈或支鏈烷基。作為代表的芳烷基，例如可以被任意取代的苯基取代(C1-C4)低級烷基(或苯基-(C1-C4)低級烷撐基)，例如三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-甲氧基苯基、烯丙基、肉桂基、苄基、2-或4-硝基苄基、4-溴苄基、4-甲氧基苄基等任意被取代的苄基、任意被取代的苯乙基、任意被取代的苯基丙基(或苯基三甲撐)、萘基丙基(或萘基三甲撐)等。
上述通式(I)的化合物的R1和R2中，〔可以被取代的烷氧羰基〕中〔可以被取代的烷基部分〕，可以從上述R1、R3、R4和R7-R11中〔可以被取代的烷基〕同樣的物質中選擇，作為該〔可以被取代的烷氧羰基〕例如叔-丁氧羰基等(C1-C6)烷氧羰基。
上述通式(I)的化合物R1和R2中，〔可以被取代的芳烷氧羰基〕中〔可以被取代的芳烷基部分〕，可以從上述的〔可以被取代的芳烷基〕同樣的物質中選擇，作為該〔可以被取代的芳烷氧羰基〕例如苄氧羰基、2或4-硝基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基等任意被取代的苄氧羰基和任意被取代的苯乙氧羰基等。
上述通式(I)的化合物的R1中〔帶有3個取代基的甲矽烷基〕，作為該取代基，例如帶有可以被取代的烷基和/或可以被取代的芳基和/或可以被取代的芳烷基。這些取代基中的〔可以被取代的芳烷基〕可以從上述同樣的物質中選擇。〔可以被取代的烷基〕也可以從與上述R1、R3、R4和R7-R11中的〔可以被取代的烷基〕同樣的物質中選擇。
另外，該取代基的〔可以被取代的芳基〕可以從與上述R1、R3、R4和R7-R9的〔可以被取代的芳烷基〕的〔芳基部分〕同樣的物質中選擇，例如苯基、萘基等。作為該〔帶有3個取代基的甲矽烷基〕的代表物質，例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基等三烷基甲矽烷基；叔丁基二苯基甲矽烷基等烷基二芳基甲矽烷基等。
上述通式(I)的化合物中的R10和R11中，〔可以被取代的環烷基〕可以被1個以上的取代基(取代基可以從下面的說明中選擇)任意取代，可以是單環或二環等的多環的縮合形式物質，碳原子數優選3-10，更優選3-7，最優選3-6，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、〔2.2.1〕雙環庚基等。
上述通式(I)的化合物中的R10和R11中，〔可以被取代的雜環基〕可以是飽和或不飽和基團，可以相同也可以不同，可以是含有氮原子、氧原子、硫原予等的單環或二環等的多環的縮合物，可以被1個以上的取代基(取代基可以從下面的說明中選擇)任意取代。作為該〔可以被取代的雜環基〕，例如5-、6-、7-員環，代表物質例如咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、嘧啶、苯並咪唑、喹唑啉、蝶啶、嘌呤、1，3-二氮雜、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、四氫吡啶、哌啶、氮雜、吲哚、喹啉、異喹啉、嗎啉、哌嗪等。當R10和R11和與此結合的氮原子一起形成〔可以被取代的雜環基〕時，這些基團可以是含有氮原子的單環式基團，或二環式等的多環縮合的基團，可以是飽和或不飽和物，例如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、吡啶、四氫吡啶、哌啶、氮雜、吲哚、喹啉、異喹啉、嗎啉、哌嗪等。
上述通式(I)的化合物的R1中的〔羥基的保護基〕可以從有機合成領域從業者公知的物質，例如肽合成、青黴素合成、頭孢菌素合成、糖合成等領域中使用的物質中選擇。該〔羥基保護基〕是通過水處理可以除去的物質、或通過加氫分解可以除去的物質，例如用AlCl3等路易斯酸催化劑可以除去的物質、用鋅/乙酸等可以除去的物質、用硫脲可以除去的物質、用酸或弱鹼可以除去的物質等，例如苄基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三苯甲基等。該基團最好是在生物學即生理條件下(例如通過生體內的酶等進行氧化、還原或加水分解等生體內反應等)，可以形成羥基或變化成羥基的物質。作為〔羥基保護基〕，例如可以是從上述〔含有3個取代基的甲矽烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、四氫吡喃基、〔可以被取代的烷氧羰基〕、〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等選擇的物質。
上述通式(I)的化合物的R2、R10或R11中的〔氨基的保護基〕可以從有機合成領域從業者公知的物質，例如肽合成、青黴素合成、頭孢菌素合成、糖合成等領域中使用的物質中選擇。該〔氨基保護基〕是通過加氫分解可以除去的物質、或利用氟化物可以除去的物質，或用酸可以除去的物質等，例如苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、三苯甲基、叔丁氧羰基例如被甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基等任意被滷素原子取代的(C1-C6)脂肪族醯基、烯丙氧基羰基、2-三甲基烯丙基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基、烯丙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲基等。該基團最好是在生物學即生理條件下(例如通過生體內的酶等進行氧化、還原或加水分解等生體內反應等)，可以形成游離氨基、或其附加質子基團、或可轉變成該基團的物質。作為該〔氨基保護基〕，例如可以是從上述〔可以被取代的烷氧羰基〕、〔可以被取代的芳烷氧羰基〕、9-芴基甲氧羰基等選擇的物質。
作為上述〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的環烷基〕、〔可以被取代的雜環基〕中的取代基，上述的烷基、上述的芳基、羥基、可以被取代的氨基(例如氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基等N-低級(C1-C4)烷氨基，例如苯基氨基等N-芳基氨基，例如吡啶基亞甲基氨基、苄基氨基等的芳烷基氨基，例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、N-苯基哌嗪基等脂環式氨基、胍基等)、脒基、醯基亞氨醯基(例如乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基等由低級(C2-C5)鏈烷酸衍生的物質，亞氨苄基等由低級(C7-C11)芳香族羧酸衍生的物質等)、滷素(例如氟、氯、溴等)、硝基、低級(C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、低級(C1-C4)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、羧基、低級(C2-C6)烷醯氧基、低級(C1-C6)烷氧羰基氧基、羥基可以被保護的膦醯基(該保護基例如上述〔羥基的保護基〕、〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等)。
上述通式(I)的化合物中的X、A和B中，作為〔可以被取代的(C1-C6)烷撐基〕和〔可以被取代的苯撐基〕、和〔可以被取代的(C1-C6)烷撐亞氨基〕、〔可以被取代的咪唑基〕和〔可以被取代的乙內醯脲-1-基〕中的取代基，可以從上述〔可以被取代的烷基〕等中的取代基中選擇。上述通式(I)的化合物的B中，作為〔可以被保護的雙膦醯基甲基〕、〔可以被保護的吡喃葡萄糖基〕、和〔可以被保護的雙膦醯基羥甲基〕的保護基，可以是上述的〔羥基的保護基〕、〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等。
上述通式(I)的化合物的B中，作為〔醯基亞氨醯基〕，例如由上述乙醯亞氨醯基、丙醯亞氨醯基等低級(C2-C5)鏈烷酸衍生的物質，亞氨苄基等由低級(C7-C11)芳香族羧酸衍生的物質等。
上述通式(I)的化合物的R9中的〔羧基的保護基〕可以從有機合成領域從業者公知的物質，例如肽合成、青黴素合成、頭孢菌素合成、糖合成等領域中使用的保護基中選擇。該〔羧基的保護基〕可以從與上述〔羥基的保護基〕同樣的物質中選擇使用，例如可以通過加氫分解、或用酸或弱鹼處理可以除去的物質，例如可以選擇使用上述的〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等。
在上述通式(I)的化合物中，特別優選R1和R2為氫原子，R3為可以被取代的芳烷基，R4為可以被取代的烷基，R5為-OR9或 R9為氫原子、可以被取代的烷基或可以被取代的芳烷基，R10為可以被取代的烷基，R11為氫原子，R6為可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的烷基，R7和R8是氫原子的化合物或其鹽。
本發明的式(I)的化合物存在2種互變異構體。另外本發明的化合物的式(I)中存在手性碳原子，所以存在與該碳原子相關的立體異構體。本發明包括這些異構體的混合物、和各自的立體異構體。本發明的化合物可以是各自的對映體、消旋體、非對映異構體。另外，本發明的化合物可以是其溶劑化物、酸式鹽，或是其前藥，包括取代基中含有羧基等的酸殘基或酸性基團的物質和/或含有羥基的物質和/或含有可以被取代的氨基等鹼性基團的物質，或者由此衍生的物質等。本發明的化合物的前藥包括在生物體內通過代謝，例如加水分解、氧化、還原、酯化等，可以轉變成通式(I)的化合物，例如酯、醚、醯胺、醇、胺衍生物等。
與本發明相關的上述通式(I)的化合物，包括WO99/31052、WO96/33968以及特願平11-136309(平成11年(1999)5月17日)中各說明書以及附圖揭示的化合物，及由其揭示的製造方法製造的化合物。通式(I)的化合物例如可以按照下面的合成路線製得。

在上述合成路線中，各R1-R11的各基團與上述意義相同。
R12表示可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、或羧基的保護基；R13與上述R3意義相同，或表示被保護的羥基、被保護的胍基取代苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的氨基取代苯基(C1-C4)低級烷基、硝基取代苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的氨基取代(C1-C6)烷基、硝基取代(C1-C6)烷基、被保護的羧基取代苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的羥基取代苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的胍基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的氨基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的羥基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、被保護的羧基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基、含有被保護的羥基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、或氰基取代苯基(C1-C4)低級烷基；R14與上述R4意義相同，或表示被保護的羥基取代(C1-C8)烷基；R16表示-OR17或 R17與上述R9意義相同，或表示被保護的羥基取代(C1-C10)烷基、被保護的氨基取代(C1-C16)烷基、或被保護的單(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基；R11與上述意義相同；R18與上述R10意義相同，或表示被保護的羧基取代(C1-C4)低級烷基、被保護的羥基取代(C1-C4)低級烷基、被保護的雙膦醯基羥甲基取代(C1-C11)烷基、或含有被保護的氮原子的雜環基；R15與上述R6意義相同，表示被保護的氨基、被保護的羥基、-X-E基或-X-A-E基(在此X和A與上述意義相同，E表示硝基、氰基、氨基、羧基、羥基(C1-C11)烷基、被保護的氨基、被保護的胍基、被保護的脒基、被保護的低級醯基亞氨醯基、被保護的亞氨苄基、被保護的雙膦醯基甲基、被保護的雙膦醯基羥甲基、被保護的(C1-C11)烷基取代咪唑-3-基)；
上述通式(IV)的化合物的R13中的〔被保護的羥基〕的〔保護基〕，與R1中的〔羥基的保護基〕的基團相同。上述通式的化合物，特別是通式(IV)的化合物R12中，〔羧基的保護基〕可以從有機合成領域從業者公知的物質，例如肽合成、青黴素合成、頭孢菌素合成、糖合成等領域中使用的保護基中選擇。該〔羧基的保護基〕可以從與上述〔羥基的保護基〕同樣的物質中選擇使用，例如可以通過加氫分解、或用酸或弱鹼處理可以除去的物質，例如可以選擇使用上述的〔可以被取代的烷基〕、〔可以被取代的芳烷基〕、〔可以被取代的芳基〕、〔可以被取代的烷氧羰基〕和〔可以被取代的芳烷氧羰基〕等。
上述通式的化合物，特別是通式(IV)的化合物中的R13、R14、R15、R17、R18和E中，〔被保護的羥基〕、〔被保護的胍基取代苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的氨基取代苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的氨基取代(C1-C6)烷基〕、〔被保護的羧基取代苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的羥基取代苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的胍基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的氨基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的羥基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的羧基取代(C1-C4)低級烷基所取代的苯基(C1-C4)低級烷基〕、〔含有被保護的羥基的直鏈或支鏈(C1-C8)烷基〕、〔被保護的羥基取代(C1-C8)烷基〕、〔被保護的羥基取代(C1-C10)烷基〕、〔被保護的氨基取代(C1-C16)烷基〕、〔被保護的單(C1-C6)烷基氨基取代(C1-C16)烷基〕、〔被保護的羧基取代(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的羥基取代(C1-C4)低級烷基〕、〔被保護的雙膦醯基羥甲基取代(C1-C11)烷基〕、〔含有被保護的氮原子的雜環基〕、〔被保護的氨基〕、〔被保護的胍基〕、〔被保護的脒基〕、〔被保護的低級醯基亞氨醯基〕、〔被保護的亞氨苄基〕、〔被保護的雙膦醯基甲基〕、〔被保護的雙膦醯基羥甲基〕、或〔被保護的(C1-C11)烷基取代咪唑-3-基)〕中的各保護基，可以分別從上述〔羥基的保護基〕、〔氨基的保護基〕和〔羧基的保護基〕中對應選擇使用。
通式(IV)的化合物可以通過將製造中間體(II)和(III)按以往的偶合技術反應製得(R12與上述意義相同；羧基的保護基例如可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基等，優選叔丁基、苄基、取代苄基、苯醯甲基、2，2，2-三氯乙基，特別優選叔丁基或苄基)。
該反應使用的縮合劑，例如N，N』-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、1-羥基苯並三唑(HOBT)衍生物、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二碳化二亞胺(HONB)衍生物、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)衍生物、與異丁氧羰基氯、乙氧羰基氯反應生成的碳酸單烷基酯衍生物、二苯基膦醯基迭氮(DPPA)等，優選EDC.HCl。
反應溶劑只要不妨礙反應進行，可以溶解原料，則沒有特別的限制，例如醯胺類(例如二甲基甲基醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)等)、酯類(例如乙酸乙酯)、醚類(例如二乙醚、二噁烷等)、滷代烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)等。
反應溫度通常為-20～50℃，優選-15～30℃。反應時間通常為1小時-24小時，優選2小時-15小時。
通式(XXVIII)的化合物可以通過將式(IV)脫酯化，然後將R15轉變為目的官能團R6而製得。例如叔丁酯的脫酯化反應可以通過將三氟乙酸(TFA)、氯化氫溶解在乙酸乙酯或二噁烷溶液中處理而得到。
反應溫度通常為-10～20℃，優選-5～5℃。反應時間根據使用的原料、酸、反應溫度不同而不同，通常為1-24小時，優選1-15小時。
當R15轉變為R6或R13轉變為R3時，例如當R15是含有被保護的氨基的基團而R6是含有乙醯亞氨醯基亞氨基的基團時，可以通過將氨基脫保護，然後與乙醯亞氨酸乙酯(ethyl acetimidate)反應而轉換。
當氨基的保護基為Boc基時，通過用TFA處理可以將叔丁酯同時除去。另外保護基為苄氧羰基(Z)時，可以通過加氫反應脫保護。
氫催化劑可以使用鈀碳、鉑等催化劑，優選鈀碳。反應溶劑可以使用對催化劑無毒的惰性有機溶劑，例如醇類(甲醇、乙醇等)、醚類(例如THF類)、醯胺類(例如DMF、DMAc等)、乙酸或水，優選甲醇。反應溫度通常為0～50℃，優選10～30℃。
反應時間根據使用的原料、酸、反應溫度不同而不同，通常為1-24小時，優選1-15小時。
在脫保護的氨基上引入乙醯亞氨醯基時，可以在通常使用的鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼或三烷基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有機鹼)的存在下，與乙醯亞氨酸乙酯反應得到。
反應溶劑只要不妨礙反應進行，可以溶解原料，則沒有特別的限制，例如醯胺類(例如二甲基甲基醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)等)、酯類(例如乙酸乙酯)、醚類(例如二乙醚、二噁烷等)、滷代烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)等，優選DMF。反應溫度通常為-20～50℃，優選-15～30℃。反應時間通常為5分-24小時，優選10分鐘-15小時。
通式(XXIX)的化合物，可以通過將通式(XXVIII)的羧酸與羥基保護的羥基胺按以往的偶合技術反應製得(羥基保護基可以從該領域中公知的物質中選擇使用，例如未取代或取代的苄基、三烷基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、四氫吡喃基、叔丁基等，優選苄基)。
使用的縮合劑，例如DCC、EDC.HCl、EEDQ、HOBT衍生物、HONB衍生物、HOSu衍生物、與異丁氧羰基氯、乙氧羰基氯反應生成的碳酸單烷基酯衍生物、DPPA等，優選EDC.HCl。反應溶劑只要不妨礙反應進行，可以溶解原料，則沒有特別的限制，例如醯胺類(例如二甲基甲基醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)等)、酯類(例如乙酸乙酯)、醚類(例如二乙醚、二噁烷等)、滷代烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)等，優選DMF。反應溫度通常為-20～20℃，優選-15～0℃。反應時間通常為1小時-72小時，優選2小時-48小時。
通式(VI)的化合物可以通過將製造中間體(III)與(V)按以往的偶合技術反應製得(R1、R2與上述意義相同，優選R1為叔丁基、苄基、取代苄基、叔丁氧羰基(Boc)，特別優選苄基。R2為Boc基、苄氧羰基(Z))。
反應溶劑只要不妨礙反應進行，可以溶解原料，則沒有特別的限制，例如醯胺類(例如DMF、DMAc等)、酯類(例如乙酸乙酯等)、醚類(例如二乙醚、二噁烷等)、滷代烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)等。反應溫度通常為-20～20℃，優選-15～0℃。反應時間通常為1小時-24小時，優選2小時-15小時。
通式(I)的化合物可以通過除去通式(VI)的化合物或通式(XXIX)的化合物的羥基、氨基的保護基，然後按希望將R13轉變成R3、將R14轉變成R4、R15轉變成R6而得到。當羥基的保護基為苄基、氨基的保護基為Z基或(Cl-Z)時，可以通過加氫反應進行脫保護。
在加氫反應除去苄基時，作為氫催化劑可以使用鈀碳、鉑等催化劑，優選鈀碳。反應溶劑可以使用對催化劑無毒的惰性有機溶劑，例如醇類(甲醇、乙醇等)、醯胺類(例如DMF、DMAc等)、乙酸或水，優選甲醇或乙酸。反應溫度通常為0～100℃，優選10～50℃。反應時間根據使用的原料、溶劑、反應溫度不同而不同，通常為1-24小時，優選1-15小時。
在將R15轉變為R6時，例如當R15是含有被保護的氨基的基團而R6是含有乙醯亞氨醯基亞氨醯基的基團時，可以通過將氨基脫保護，然後與乙醯亞氨酸乙酯反應而轉換。
在脫保護的氨基上引入乙醯亞氨醯基時，可以在通常使用的鹼(碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼或三烷基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有機鹼)的存在下，與乙醯亞氨酸乙酯反應得到。
反應溶劑只要不妨礙反應進行，可以溶解原料，則沒有特別的限制，例如醯胺類(例如DMF、DMAc等)、酯類(例如乙酸乙酯)、醚類(例如二乙醚、二噁烷等)、滷代烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)等，優選DMF。反應溫度通常為-20～50℃，優選-5～30℃。反應時間通常為5分-24小時，優選10分鐘-15小時。
以上得到的反應生成物在反應結束後，通過常用的分離純化方法例如用水或有機溶劑萃取、濃縮、中和、蒸餾、柱色譜和重結晶等方法可以很容易的分離。
本發明的式(I)的化合物可以是其溶劑化物或鹽(包括酸式鹽)，也可以是由製藥學或生理學允許的酸或鹼類衍生的的物質。作為鹽類沒有特別的限定，例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等形成的無機酸鹽；根據情況不同，也可以是與乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、枸櫞酸、抗壞血酸、乳酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸等有機酸形成的鹽；與鈉、鉀、鈣、鎂等無機鹼金屬或鹼土金屬形成的鹽；以及與氨等無機鹼類形成的鹽、與有機鹼類(例如二甲胺、二乙胺等二烷基胺、三烷基胺、二苄基胺、乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌啶等)形成的鹽。
另外，化合物(I)可以按常法與製藥學或生理學允許的酸或鹼的形成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等與無機酸形成的鹽；有些化合物與有機酸形成的乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽等；與鹼金屬形成的鈉鹽、鉀鹽等；與鹼土金屬形成的鈣鹽等。
例如，本發明相關的式(I)化合物，例如下述的製造例1-132得到的化合物，特別是化合物22-107、113-116、121-122、125-132等本發明的化合物，對MMP類具有阻礙活性，且與以往的化合物相比口服給藥的生物利用度以及/或非經口給藥時的治療效果顯著提高。所以這些化合物適用於與過敏及/或炎症相關的疾病、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉症、特應性疾病、特應性腸炎、過敏性結膜炎、過敏性腹膜炎、過敏性消化道炎、各種臟器炎症、食物過敏、蕁麻疹、大多的接觸性皮炎、以及器官移植時引起的移植片宿主病(GVH病)等疾病，而且期待對這些疾病的治療和/或預防有效。
本發明使用的化合物(I)，可以與至少一種從該領域已知的抗過敏藥物和抗哮喘藥物組成的組中選擇的藥物配合使用。作為抗過敏藥和抗哮喘藥，例如色甘酸鈉(1，3-雙(2-羧基色酮-5-基氧代)-2-羥基丙烷二鈉鹽)、曲尼斯特(N-(3，4-二甲氧基肉桂醯)鄰氨基苯甲酸)、甲哌噻庚酮富馬酸鹽、氯斯汀鹽酸鹽、奧沙米特、氨氯地平、特非那定、瑞吡斯特、亞布的斯特、塔贊斯特、哌羅米斯鉀、金硫代蘋果酸鈉、γ-球蛋白製劑、MS-抗原、醋酸氫化可的松、氫化可的松、曲安西龍、地塞米松、醋酸帕拉米松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、二丙酸氯地米松、鹽酸賽庚啶、鹽酸高氯環嗪、藤黴素等。
另外，本發明使用的化合物(I)可以與該領域已知的支氣管擴張藥例如鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼、硫酸奧那西林、鹽酸克侖特羅、鹽酸氯丙那林、硫酸沙丁胺醇、氫溴酸非諾特羅、妥洛特羅、硫酸特布他林、鹽酸喘速寧、鹽酸吡布特羅、福莫特羅富馬酸鹽、鹽酸丙卡特羅、硫酸己雙腎上腺素、鹽酸馬布特羅等β-受體激動劑，茶鹼、丙羥茶鹼等黃嘌呤系藥物，異丙託溴胺等抗膽鹼藥，喘咳寧等α2受體拮抗劑等；該領域已知的鎮咳藥例如羥甲嗎南醇、異米尼定枸櫞酸鹽、奧昔拉定枸櫞酸鹽、咳必清、鹽酸氯苯達諾、鹽酸氯苄哌醚、氫溴酸右美沙芬、鹽酸福米諾苯、磷酸二甲啡烷、磷酸苯並哌啉等；該領域已知的去痰藥例如溶菌酶、鹽酸溴苄環己銨、serapeptase、鏈酶蛋白酶、乙醯半胱氨酸、羧甲半胱氨酸、鹽酸氨溴索、鹽酸半胱乙酯、鹽酸甲哌雙喘通、愈創甘油醚、羥苯醯苯酸替培啶等；該領域已知的抗組胺劑例如鹽酸異西噴地、鹽酸二苯拉林、鹽酸苯海拉明、酒石酸阿利馬嗪、鹽酸曲普利啶、mbhydrolin napadisylate、氯馬斯汀富馬酸鹽、鹽酸異丙嗪、撲爾敏馬來酸鹽、美喹他嗪等；該領域已知的消炎藥、抗菌藥、抗生素組成的組中選擇的藥物配合使用。
作為醫藥使用時，化合物(I)或其鹽類，可以單獨使用或與藥理學允許的各種製劑輔料混合，作為醫藥組合物或醫藥製劑等給藥。優選經口給藥、局部給藥、或非經口給藥等藥物製劑給藥，可以根據目的不同選擇不同給藥形式(包括吸入法、或直腸給藥)。另外，作為非經口給藥形式，例如局部、經皮、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內或腹腔內給藥，也可以對患部直接給藥，在某些情況下適用直接給藥。對包括人在內的哺乳動物可以經口給藥、或非經口給藥(例如細胞內、組織內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、腹腔內、胸腔內、骨髓腔內、滴注法、腸內給藥、直腸給藥、滴耳、滴眼或滴鼻、皮膚或黏膜塗布等)。具體的製劑形態，例如溶液製劑、分散製劑、半固體型製劑、粉粒體製劑、成型製劑、滲出製劑等。例如片劑、包衣片劑、包糖衣片劑、丸劑、糖片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、植入劑、粉末劑、散劑、顆粒劑、細顆粒劑、注射劑、液體劑、elixirs、乳劑、洗劑、糖漿劑、水劑、乳濁劑、混懸劑、擦劑、洗劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、軟膏製劑、硬膏製劑、貼付劑、糊劑、乳膏、油劑、栓劑(例如直腸栓劑)、酊劑、皮膚用水劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、塗布劑、輸液劑、用於注射用液體劑的粉末劑、冷凍乾燥劑和凝膠調整用品等。
藥用組合物可以按照常用的方法製劑化。例如生理學認可的載體、醫藥學允許的載體、輔助劑、賦形劑、賦形劑、稀釋劑、香味劑、香料、甜味劑、增充劑、防腐劑、穩定化劑、結合劑、pH調節劑、緩衝劑、表面活性劑、基劑、溶劑、填充劑、增量劑、溶解輔助劑、可溶化劑、等張化劑、乳化劑、懸濁化劑、分散劑、增粘劑、膠體化劑、硬化劑、吸收劑、粘著劑、彈性劑、可塑劑、崩解劑、噴射劑、保存劑、抗氧化劑、遮光劑、保溼劑、緩和劑、防靜電劑、無痛化劑等根據適當的需要單獨或配合使用，然後與本發明的化合物(I)混合，可以製成製劑使用時所通常要求的單位劑量。
作為經口給藥的製劑，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑等固體組合物，或液體劑、糖漿劑、混懸劑等液體組合物等。
在調劑上述固體組合物成製劑時，使用的製劑輔助劑例如右旋糖苷、瓊脂、藻蛋白酸類、殼多糖類、脫乙醯殼多糖類、果膠類、黃耆膠類、阿拉伯膠類、明膠類、骨膠原類、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合類獲甘油類、乳糖、結晶纖維素、微晶纖維素、蟲膠等載體；糊精、白糖、結晶纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、阿拉伯膠、黃耆、碳酸鈣、明膠、玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、水、乙醇、葡萄糖液、澱粉液等粘合劑；玉米澱粉等的澱粉、乳糖、白糖、葡萄糖、氯化鈉、碳酸鈣、羧甲基纖維素(CMC)、矽酸等賦型劑；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等的澱粉、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、蟲膠、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、黃耆、磷酸鈣等崩解劑；硬脂酸鎂等硬質酸鹽(鋁、鉀、鈉、鈣、鎂)、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、滑石、微晶纖維素等潤滑劑；縮聚山梨醇脂肪酸酯類、烷基硫酸鹽類等表面活性劑；明膠等膠囊基質；蔗糖、乳糖或糖精等甜味劑；歐薄荷、桂皮油、甜橙油、薄荷油、akamono oil或櫻花等香味劑；以及其它的香味劑；崩解抑制劑；吸收促進劑；穩定化劑；對羥基苯甲酸酯類、山梨酸等保存劑；抗壞血酸、生育酚、半胱氨酸等抗氧化劑；粘稠劑等。片劑和丸劑可以製成腸溶衣。製劑單位形態為膠囊時，可以在上述各種材料中再添加油脂等液體載體。
這些製劑中例如經口給藥的片劑和膠囊是以每次給藥量為單位的表現形式，可以用通常的方法添加以下所示的常用添加劑。片劑可以按照通常的製劑方法包衣(1)糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃萁膠、或聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑作為通常的賦形劑；(2)乳糖、砂糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸等填充劑；
(3)例如硬酯酸鎂、滑石、聚乙烯醇或矽膠等片劑潤滑劑；(4)土豆澱粉等分解劑或十二烷基硫酸鈉等溼潤劑。
上述液體組合物，可以使用例如該領域常用的惰性稀釋劑如水等的。代表性的液體製劑可以製成例如含水相或油相的懸濁液、溶液、乳濁液、糖漿劑或酏劑，或使用前需加入水和其他適當的賦形劑使之再形成液體狀態的乾燥生成物。
這些液體組合物中，作為製劑輔料例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、含水食用脂肪等混懸劑；例如軟磷脂、一油酸山梨醇酯或阿拉伯膠等乳化劑；例如杏仁油、分餾椰子油等植物油，甘油、丙烯醇或乙醇等油狀酯等(包括食用油)非水賦形劑；例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯或山梨酸等防腐劑；除這些常用的添加劑外，還包括吸收促進劑、穩定化劑、保存劑以及根據需要加入的常用調味劑、甜味劑、增香劑、或著色劑。這些製劑中本發明的化合物含量為0.1-95重量％。
適用的非經口給藥製劑，例如將活性成份與水或其他的藥學允許的載體製成無菌溶液或混懸劑，例如注射劑等一般來說優選的注射劑載體例如水、食鹽水、葡萄糖水溶液、以及其他相關的糖溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等醇類。在調劑注射劑時，可以使用蒸餾水、林格氏溶、生理食鹽水等載體，和適當的分散劑或溼化劑和懸濁化劑等，按該領域已知的方法，調劑成溶液、混懸液、乳濁劑等注射用製劑。
注射用的水溶液，可以與等張液例如含有生理食鹽水、葡萄糖及其它輔助劑(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化鈉等)；藥理學允許的適當的溶解輔助劑例如醇(例如乙醇等)、聚醇(例如丙二醇、聚乙二醇等)、非離子表面活性劑(例如吐溫80，HCO-50等)等合用。也可以與油性溶液例如芝麻油、大豆油等。另外緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝液、醋酸鈉緩衝液等)或用於調節滲透壓的試劑；無痛化劑(例如氯化苄烷銨、鹽酸普魯卡因等)；穩定化劑(例如人血清白蛋白、聚乙二醇等)；保存劑(例如苄基醇、苯等)；抗壞血酸等抗氧劑；吸收促進劑等配合使用。將調整後的注射液填充至常用的適當的安瓿中。由此製得的製劑安全無毒，可以給暖血哺乳動物(例如人等)給藥。
非經口給藥時，可以加入或不添加表面活性劑和其他藥學允許的輔助劑，僅使用水、乙醇或油等藥學允許的無菌液體，製成溶液劑或混懸劑形態。製劑使用的油性載體或溶劑，可以是天然或合成或半合成的油脂類或脂肪酸，例如花生油、玉米油、大豆油、芝麻油等植物油。例如注射劑可以調劑成含本發明化合物0.1-10重量％的程度。
局部給藥或直腸給藥製劑，例如滴眼劑、吸入劑、軟膏劑、栓劑等。滴眼劑可以使用藥理學允許的載體按常用的方法調劑。吸入劑可以將本發明化合物或與藥理學允許的惰性載體一起溶解在氣霧劑或噴霧劑用溶液中，或作為吸入用微粒粉末直接向呼吸器官給藥。軟膏劑可以通過添加常用基質例如軟膏基質(例如白色凡士林、石蠟、橄欖油、聚乙二醇400、聚乙二醇軟膏等)，按慣用方法調劑，可以得到含本發明化合物0.001-30重量％的軟膏劑。
皮膚局部塗布的藥物可以在確切殺菌的水或非水賦形劑的溶液或混懸液中調劑。添加劑例如亞硫酸鈉或依地酸二鈉等緩衝劑；含有乙酸或硝酸苯基汞、氯化苄烷銨或洗必泰等殺菌和抗真菌劑的防腐劑，以及hypromellose等增稠劑。
栓劑可以使用該領域中周知的載體按慣用方法調製，載體優選非刺激性的適當的賦形劑例如聚乙二醇類、含水羊毛脂、可可脂、甘油三酸酯等，優選常溫下為固體而在腸道溫度下為液體、在直腸內溶解釋放藥物的物質，通常含本發明化合物0.1-95重量％。根據使用的賦形劑和濃度不同，可以將藥品在賦形劑中混懸或溶解。局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑等輔助用劑應可以溶解在賦形劑中。這些製劑中通常含有本發明化合物0.001-95重量％。
本發明的活性成份的給藥量可以在廣泛範圍內選擇，但給藥量和給藥次數可以根據對象患者的性別、年齡、體重、一般的健康狀況、飲食、給藥時間、給藥方法、排洩速度、藥物組合、患者治療時的病態狀況等不同而不同，或根據其他因素進行選擇。
經口給藥時，給藥量根據對象疾病、症狀、給藥對象、給藥方法不同而不同，對哺乳動物例如成人給藥時1日的給藥量根據患者狀況不同有很大的差別，體重每0.01-500mg，特別是體重每1kg應給予通式(I)的化合物0.1-300mg。非經口給藥時，根據給藥對象、對象的臟器、症狀、給藥方法等不同，每次的給藥量也不同，例如通常成人(60kg)使用注射劑時，優選每日靜脈給藥約0.001mg-6g，優選0.01mg-1g。其他動物可以換算成60kg給藥量。局部給藥時使用的給藥量可根據所適用的部位大小不同而不同，每片中的使用量含通式(I)化合物為0.01-100mg。
在治療炎症時，本發明的活性化合物可以經口或在患部注射給藥。
藥品製造時，可以根據需要適當選擇其添加劑或調製法等，例如按日本藥局方解說書(日本藥局方解說書集委員會編、第13次修訂本1996年7月10日發行、廣川書店株式會社)；醫藥品的開發12卷(製劑素材I)(Hirokawa Pub. Co.，、1990年10月15日發行、廣川書店株式會社)；同、醫藥品的開發12卷(製劑素材II)(1990年10月28日發行、廣川書店株式會社)等記載的方法。
另外，說明書和圖中的用語，符合該領域中慣用語的含義。
實施例通過下面的實施例、調劑例和製造例，可以詳細說明本發明，但本發明不僅局限於這些實施例、調劑例和製造例，實施形態可以基於本說明書的思路。
實施例1特應性皮炎試驗模型的耳廓水腫反應向雌性Balb/c小鼠(7周齡，體重17至20克，購自JAPAN SLC，Inc.)尾靜脈注射一種抗-2，4-二硝基苯酚(DNP)抗體(抗DNP抗體，單克隆抗體IgE，其抗體效價在為1∶512至1∶1024，Wister大鼠異原性被動皮膚過敏反應)，劑量為每隻動物1ml引起被動致敏反應。在致敏24小時後，將0.1％的2，4-二硝基氟苯(DNFB；Nacalai Tesque，Inc.)的乙醇溶液分別塗在小鼠一對耳廓的兩側，劑量為每側10μl，引起再致敏反應。
依照Eisen等(Eisen，H.N.，et al.，美國化學會雜誌，754583-4585，1953年)給定的方法將卵清蛋白(OVA)與DNP配合，結果為，約3.5個NDP分子與一個OVA分子偶合。依照Levine等(Levine，B.B.，etal.，國際過敏檔案，39156-171，1970)給定的方法製備的氫氧化鋁凝膠(Alum)。DNP-OVA(10μl)與1mg Alum充分混和，生成的混合物腹膜內注射至另一小鼠模型，從而引起主動致敏。兩周後，如前述方法將0.1％的DNFB乙醇溶液分別塗在小鼠一對耳廓的兩側引起再致敏反應。
如前述方法將0.1％的DNFB乙醇溶液塗在新的未致敏的小鼠耳部，作為對照組。用帶刻度盤的厚度量規(Peacock Co.)於再致敏前即刻，以及再致敏後1小時、5小時、第1天至第14天之間每日和第16天測量耳厚度。計算耳廓水腫的程度耳廓水腫(μm)＝(再致敏後的耳厚度，μm)-(再致敏前即刻耳厚度，μm)圖1的結果表示了主動或被動致敏的小鼠以及未致敏小鼠耳廓水腫的情況(均值±標準差，N＝6)。可觀察到(a)一種耳廓水腫的峰值在再致敏後1小時，並在再致敏後5小時達到谷底；(b)另一種耳廓水腫在此後重新開始，並在再致敏後第一天重新達到峰值。前者符合「即刻期反應(IPR)」，後者符合「晚期反應(LPR)」，兩種均已有文章報導(Katayama，I.，et al.，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.，93148-154，1990；Nagai，H.，eta al.，Biol.Pharm.Bull.，18239-245，1995；和Katayama，I，，et al.，Int.Arch.Allergy Immunol.，109390-397，1996)。迄今為止，尚無其他雙向耳廓水腫報導。但是，在本實施例中，在晚期反應後繼續測量耳廓水腫，發現在大約第5天開始出現一個新的耳廓水腫期，其峰值在大約第7至10天，持續至致敏後第16天或更晚。該反應在下文中稱作「超遲延反應(vLPR)」。圖1顯示，類似於IPR和LPR，與未致敏小鼠組比較，vLPR是一種依賴於或者是(1)用一種抗原主動致敏或者(2)靜脈注射抗-DNP的IgE抗體的被動致敏的耳廓水腫。觀察到vLPR與致敏方式無關(主動致敏和被動致敏)，其反應強度、方式和時程是一致的。
實施例2(1)在特應性皮炎模型中的免疫特點如實施例1中相同的方法用抗-DNP IgE抗體被動致敏小鼠。24小時後，將0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的兩側，劑量為每側10μl，引起再致敏反應。在再致敏後，在乙醚麻醉下相繼將小鼠處死，外科切除每隻小鼠的兩側耳廓。耳組織用4％對甲醛固定，石蠟包埋，用切片機切片，然後用一系列醇脫水。然後，為了評價耳廓組織中存在的白細胞數目的差別，進行以下染色，並在顯微鏡下觀察5mm長的耳廓切片，根據每種染色鑑別細胞分類，並計數用於細胞分類，使用甲苯胺藍染色肥大細胞和嗜鹼粒細胞；用萘酚AS-D氯代乙酸酯(酯酶染色)染色中性粒細胞，巨嗜細胞等；用蘇木精-依紅染色嗜酸粒細胞。結果見圖2，其中數據表達為均值±標準差(N＝5)。
可以發現，再致敏後1小時(IPR)，甲苯胺藍染色陽性和酯酶陽性的細胞增加，而嗜酸粒細胞也少量增加。可發現以下情況，甲苯胺藍染色陽性的細胞數目由於脫顆粒反應，在再致敏後5小時或以後逐漸減少。酯酶染色陽性的細胞和嗜酸粒細胞在再致敏後1小時升高(IPR)，同樣在再致敏後5小時降低。再致敏後1天(LPR)，酯酶陽性的細胞和嗜酸粒細胞再次增加。可發現本次LPR中，浸潤的嗜酸粒細胞的數目顯著高於IPR中的數目。再致敏後4天，甲苯胺藍陽性和酯酶陽性的細胞重新達到再致敏前即刻的水平。
另外，可發現，再致敏後8天(vLPR)，甲苯胺藍染色陽性和酯酶陽性的細胞均少量增加，而嗜酸粒細胞的數目與這兩者，或者與再致敏後8天以前嗜酸粒細胞本身的數目比較均顯著增加。但是，再致敏後24天，甲苯胺藍染色陽性細胞，酯酶陽性細胞和嗜酸粒細胞恢復到再致敏前即刻的水平。
實施例3(2)在特應性皮炎模型中的免疫特點肥大細胞在耳廓水腫的發展(IPR，LPR，vLPR)中的作用通過使用具有相同遺傳背景的(1)遺傳性肥大細胞缺乏的小鼠突變株(WBB6F1W/Wv)和(2)肥大細胞活性親代小鼠株(WBB6F1+/+)。採用實施例1中相同的方法，用抗DNP IgE抗體被動致敏，24小時後用0.1％ DNFB的乙醇溶液再致敏。在再致敏前即刻、再致敏後1小時、5小時，在第1天至第15天之間每日和再致敏後第17天，用實施例1相同的方法測定耳廓厚度。計算每個耳廓水腫的數值。結果見圖3，數據表達為均值±標準差(N＝6)。
圖3表示再致敏後1小時(IPR)耳廓水腫是肥大細胞依賴性的，但是再致敏後第1天(LPR)耳廓水腫是非肥大細胞依賴性的。但是，可發現自再致敏後第5天(vLPR)開始的耳廓水腫是部分肥大細胞依賴性的。從另一方面看，顯示在vLPR期的耳廓水腫與肥大細胞以外的其他生物活性成份/細胞相關。
實施例4(3)在特應性皮炎模型中的免疫特點然後，胸腺在耳廓水腫的發展(IPR，LPR，vLPR)中的作用通過使用具有相同遺傳背景的(1)遺傳性胸腺缺乏的小鼠突變株(Balb/c nu/nu)和(2)胸腺活性小鼠株(Balb/c)。
採用實施例1中相同的方法，用抗DNP IgE抗體被動致敏，24小時後用0.1％ DNFB的乙醇溶液再致敏。在再致敏前即刻、再致敏後1小時、5小時，在第1天至第9天之間每日和再致敏後第11，13和16天，用實施例1相同的方法測定耳廓厚度。計算每個耳廓水腫的數值。結果見圖4，數據表達為均值±標準差(N＝6)。
圖4清楚顯示了在再致敏後1小時(IPR)和再致敏後第1天(LPR)的耳廓水腫是較少胸腺依賴性，但是從再致敏後第6天(vLPR)開始的耳廓水腫一部分是胸腺依賴性的。
綜合實施例3和實施例4的結果，可以顯示(1)IPR是肥大細胞依賴性，但較少T細胞依賴性的，(2)LPR是T細胞依賴性，非肥大細胞依賴的，而(3)vLPR與T細胞和/或肥大細胞有關。
實施例5(4)在特應性皮炎模型中的免疫特點考察在vLPR期耳廓水腫前再次塗刷DNFB如何影響耳廓水腫的發展。
採用實施例1中相同的方法，用抗DNP IgE抗體被動致敏Balb/c小鼠，24小時後用0.1％ DNFB的乙醇溶液再致敏。3天後用0.001％，0.01％或0.1％DNFB乙醇溶液再次塗在小鼠一對耳廓的雙側，劑量為每次每側10μL(再致敏後第3天)。在再致敏前即刻、再致敏後1小時和5小時，在第1天至第8天之間每日用實施例1相同的方法測定耳廓厚度。計算每個耳廓水腫的數值。從第一次塗刷DNFB的3天後，第二次塗刷DNFB，條件是在第二次塗刷前用相同的方法測定耳廓厚度，並在塗刷後1小時、5小時測量，計算耳廓水腫的數值。
圖5顯示了1小時(IPR)和第1天(LPR)，第二次塗刷DNFB引起的耳廓水腫與第一次DNFB再致敏引起的水腫相似。也可發現第一次DNFB再致敏後第7天vLPR期耳廓水腫的發展可因第二次塗刷的濃度增加而增強。從另一方面考慮其基本機制，可以推論出以下3點(1)第二次塗刷DNFB僅僅在vLPR期耳廓水腫的發展中起再致敏作用，第二次DNFB塗刷引起更強烈的白細胞，如嗜酸粒細胞的聚集，從而引起耳廓水腫惡化；(2)第二次塗刷DNFB促進了在vLPR期耳廓水腫中白細胞，如嗜酸粒細胞脫顆粒作用，從而引起耳廓水腫惡化；和/或(3)第二次塗刷DNFB與對DNFB特應性反應的抗體的相互作用，體液因素如由初次DNFB再致敏激活的補體系統成份，和/或細胞成份，如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T細胞和抗原存在細胞引起更多的白細胞，如嗜酸粒細胞，聚集而引起vLPR耳廓水腫惡化。
(4)第二次塗刷DNFB與DNFB特異反應性的抗體，液體成份如初次DNFB再致敏引起補體系統中的成份，和/或細胞成份如嗜酸粒細胞、T細胞、肥大細胞和抗原存在細胞充分地相互作用，從而使耳廓水腫在vLPR期惡化。
實施例6(1)在特應性皮炎模型中的療效用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體被動致敏Balb/c小鼠。24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側進行再致敏，劑量為每側10μL。再致敏前24小時和2小時前，將每種待測化合物的生理鹽水注射溶液(化合物編號分別為22，43，44，46，91，126，127和130；60mg/kg，每日一次，皮下給藥)或潑尼松龍(10mg/kg，每日一次，腹腔內給藥)的0.5％甲基纖維素水溶液的懸液用於每隻動物(每組5隻動物)。
在再致敏前即刻，再致敏後1小時和第1天，用實施例1中相同的方法測量耳廓厚度。每次治療療效記錄為抑制百分數，而「耳廓水腫(未治療組)」作為對照組。

在表1中，數據顯示待測化合物對於再致敏後IPR 1小時和第1天LPR期耳廓水腫的發展有抑制作用。明顯顯示每種待測化合物(化合物編號分別為22，43，44，46，91，126，127和130)抑制百分數(療效)與潑尼松龍相當或優於潑尼松龍。
表1(1)在特應性皮炎模型中的療效

實施例7(2)在特應性皮炎模型中的療效用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體被動致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側，劑量為每側10μL。再致敏前24小時和2小時前，和再致敏後第1、2、3、4和5天，將每種待測化合物的生理鹽水注射溶液(化合物編號分別為44，46，90，127和130；60mg/kg，每日一次，皮下給藥)或潑尼松龍(10mg/kg，每日一次，腹腔內給藥)0.5％甲基纖維素水溶液的懸液用於每隻動物(每組5隻動物)。在再致敏前即刻，和再致敏後第7天，相同的方法測量耳廓厚度。每次治療療效記錄為抑制百分數，而「耳廓水腫(未治療組)」作為對照組。
結果(治療療效)總結在表2中，其中顯示了對IgE介導的極晚期耳廓水腫反應(vLPR；再致敏後7天)的抑制反應。因而發現每種測試化合物對於耳廓水腫的發展有抑制作用。因此推斷本發明的化合物在抑制水腫方面有與潑尼松龍相當或更強的作用，並且具有強的效力。
表2(2)在特應性皮炎模型中的療效

實施例8(3)在特應性皮炎模型中的療效採用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側再致敏，劑量為每側10μL。再致敏後第3、4、5和6天，將每種待測化合物的生理鹽水注射溶液(化合物編號分別為22，43，44，126，127和130；60mg/kg，每日一次，皮下給藥)或潑尼松龍(10mg/kg，每日一次，腹腔內給藥)的0.5％甲基纖維素水溶液的懸液用於每隻動物(每組5隻動物)。在再致敏前即刻，再致敏後第7天，用相同的方法測量耳廓厚度。每次治療療效記錄為抑制百分數，而「耳廓水腫(未治療組)」作為對照組。
結果(治療療效)總結在表3中，其中顯示了對IgE介導的極晚期耳廓水腫反應(vLPR；再致敏後7天)的抑制反應。因而發現每種測試化合物對於耳廓水腫的發展有抑制作用。因此推斷本發明的化合物在抑制水腫方面有與潑尼松龍相當或更強的作用，並且具有強的效力。
表3(3)在特應性皮炎模型中的療效

實施例9(4)在特應性皮炎模型中的療效採用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側再致敏，劑量為每側10μL。再致敏前24小時和2小時，將每種待測化合物的生理鹽水注射溶液(化合物編號為130；60mg/kg，每日一次，皮下給藥)或潑尼松龍(10mg/kg，每日一次，腹腔內給藥)的0.5％甲基纖維素水溶液的懸液用於每隻動物(每組5隻動物)。在再致敏前即刻，再致敏後第1和4小時和第1、3和7天，用相同的方法測量耳廓厚度。從基於再致敏前即刻的耳廓厚度來反映的耳廓水腫(μm)情況，特別評價了待測化合物預防性治療的療效。
結果(治療療效)總結在圖6中。數據表明本發明化合物對於IgE介導的耳廓水腫在即刻期反應(IPR；再致敏後1小時)，晚期反應(LPR；再致敏後1天)和超遲延反應(vLPR；再致敏後7天)有抑制效應。可以顯示，與潑尼松龍比較，本發明化合物(化合物第130號)抑制水腫活性在IPR與潑尼松龍相當，在LPR輕度高於，而在vLPR顯著高於潑尼松龍。其中藥物僅僅用於再致敏前的階段。
實施例10(5)在特應性皮炎模型中的療效採用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側再致敏，劑量為每側10μL。再致敏前1小時，再致敏後0.25、3、4、5和7天，將每種待測化合物(化合物編號為130；50μg/耳/劑，每日二次)的乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側(每組5隻動物)。在再致敏前即刻，再致敏後0.5、1和4小時，和第1、3和7天，用相同的方法測量耳廓厚度。計算耳廓水腫的每個數值(均值±標準差)。
結果(治療療效)總結在圖7中。數據顯示了對IgE介導的耳廓水腫在IPR期(再致敏後1小時)，LPR期(再致敏後1天)和vLPR期(再致敏後7天)的抑制效應。可以觀察到，本發明化合物(化合物第130號)對水腫的IPR，LPR和vLPR中任何一期均有抑制活性。並發現它特別對於vLPR期水腫的發展具有很好的抑制作用。
實施例11(6)在特應性皮炎模型中的療效採用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側再致敏，劑量為每側10μL。在致敏前1小時和再致敏後第4、5和6天，將待測化合物水注射溶液(化合物編號44；150mg/kg，每日一次)口服給藥(每組5隻動物)。在再致敏前即刻，再致敏後1小時和4小時及第1、4和7天，用相同的方法測量耳廓厚度。用實施例1相同的方法計算耳廓水腫(μm)，評價每次的治療療效。
結果(治療療效)總結在圖8中。數據顯示了對IgE介導的耳廓水腫在IPR期(再致敏後1小時)，LPR期(再致敏後1天)和vLPR期(再致敏後7天)的抑制效應。與溶劑對照組比較，明顯表示本發明化合物(化合物第44號)不僅在IPR和LPR期對水腫的發展有抑制作用，並且對於vLPR期具有顯著強大的抑制作用。
實施例12(7)在特應性皮炎模型中的療效採用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液再致敏小鼠的一對耳廓。在再致敏前1小時和再致敏後6小時，第4、5和6天，將待測化合物乙醇溶液(化合物分別編號為114、122、125、129和132；60μg/耳/劑)塗在小鼠一對耳廓的雙側，每日兩次(早、晚各一次)(每組5隻動物)。在再致敏後1小時和1天和第7或8天以再致敏前耳廓厚度為基數測定每耳廓水腫情況。用實施例6中相同的方法計算每耳廓水腫抑制百分比。
結果(治療療效)總結在表4中。數據顯示對IPR期(再致敏後1小時)，LPR期(再致敏後1天)和vLPR期(再致敏後7或8天)的耳廓水腫的抑制效應。明顯表示本發明化合物(化合物編號114、122、125、129和132)對抗IPR、LPR和vLPR期耳廓水腫的生物效應。
表4(7)在特應性皮類模型中的療效抑制率(％)即時反應相 遲延反應相 超遲延反應相化合物114 71 62 52化合物122 31 22 35化合物125 56 58 31化合物129 28 53 35化合物132 20 39 46實施例13(1)在特應性皮炎模型中對搔抓行為的療效採用實施例1中相同的方法用抗DNP IgE抗體被動致敏小鼠，並在再致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液再致敏小鼠的一對耳廓。在再致敏前5分鐘，將待測含有0.3％化合物第125號的乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側，劑量為每次每側10μL。Tacrolimus(FujisawaPharmaceutical Co.，Ltd.)作為對照藥。含有0.1％陽性對照藥的乙醇溶液在使用前即刻配製，然後在再致敏1小時用塗刷化合物第125號相同的方法塗在小鼠耳廓上。陰性對照組僅塗刷溶劑(每組6隻動物)。
從再致敏後即刻，將每隻小鼠單獨圈養在分隔的丙烯酸籠中，在再致敏後2小時內在無陪伴下僅用攝像機觀察(Inagaki，N.，et al，.TheEuropean Journal of Pharmacology，367361-371，1999)。在完成此項攝像記錄後，目檢每隻小鼠用後爪搔抓耳朵的行為，在再致敏後6個時間段，每20分鐘計數小鼠的搔抓行為；0至20分鐘、20至40分鐘、40至60分鐘、60至80分鐘、80至100分鐘，和100至120分鐘。在本試驗中，從小鼠後爪開始搔抓耳朵開始至後爪停止搔抓計數為一次搔抓行為。
如圖9所示，本發明化合物對小鼠搔抓行為有效。小鼠搔抓行為(均值±標準差)在再致敏後20至40分鐘最為顯著。化合物第125號明顯抑制小鼠的搔抓行為。其強度，抑制療效在再致敏後20至40分鐘階段高於tacrolimus。結果暗示本發明化合物(化合物第125號)抑制過敏反應引起的發癢。
實施例14(2)在特應性皮炎模型中對搔抓行為的療效採用實施例13中相同的方法用抗DNP IgE抗體被動致敏小鼠，並在致敏24小時後，用0.1％ DNFB乙醇溶液再致敏。在再致敏前1小時，將0.1％本發明化合物(化合物編號114、122、125、129，或132)的乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側，劑量為每次每側10μL。陰性對照組僅塗刷溶劑。從再致敏後即刻，將每隻小鼠單獨圈養在分隔的丙烯酸籠中，在無陪伴下僅用攝像機觀察至其後2小時(每組3隻動物)。用實施例13相同的方法，每15分鐘計數小鼠後爪的搔抓行為，8個再致敏後期間0至15分鐘，15至30分鐘，30至45分鐘，45至60分鐘，60至75分鐘，75至90分鐘，90至105分鐘，和105至120分鐘。
結果總結在表5中。結果顯示了本發明化合物對於再致敏引起的搔抓反應的療效(計數再致敏後15至30分鐘期間和30至45分鐘期間)均值±標準差(溶劑對照組)和抑制百分數(治療組)。顯然本發明化合物(化合物編號114，122，125，129和132)對於試驗性特應性皮炎模型對小鼠搔抓行為高度有效。
表5(2)在特應性皮炎模型中對搔抓行為的療效搔抓行為(次)抑制率濃度(％)(平均值±標準差) (％)溶劑對照 - 209.0±70.4 -化合物1140.1 145.7±47.1 30.3化合物1220.1 96.0±32.6 54.1化合物1250.1 124.0±43.6 40.7化合物1290.1 144.0±48.8 31.1化合物1320.1 104.7±30.6 49.9實施例15對血IgE水平療效採用實施例1相同的方法，用抗DNP IgE抗體致敏Balb/c小鼠，然後在致敏後24小時將0.1％ DNFB乙醇溶液塗刷在小鼠左耳的雙側，每側劑量為10μL。將乙醇單獨塗在小鼠右耳的雙側。在再致敏前1小時、再致敏後0.25、4、5和第6天將待測化合物(化合物編號44；100μg/耳，每日2次)的乙醇溶液塗在小鼠一對耳廓的雙側(每組5隻動物)。亦從未致敏的健康小鼠、未治療和已給予血清樣品治療的小鼠取血。再致敏後的7天，用經肝素處理過的注射器心臟插管取血樣，並離心獲得血清樣品。
用Nagai等的方法測定樣品中血清IgE的水平(Nagai，H.，et al.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapy，2833321-327，1997)。將多克隆的山羊抗小鼠IgE抗體的稀釋液(BethylLaboratories，Inc.；500倍稀釋)在0.1M碳酸鈉-碳酸氫鈉緩衝液(pH9.6)加入一個96孔微測試平板(MaxiSorp，Nunc，Inc.)的每個孔中，比率為100μL/孔，並將得到的微反應平板在4℃冰箱中隔夜放置。每個小孔用含有0.05％吐溫20的磷酸緩衝液(pH 7.4)衝洗3次。然後，向每孔加入1M含有1％牛血清白蛋白的碳酸鈉-碳酸氫鈉緩衝液(pH 9.6)，比率為100μL/孔。得到的微反應平板在室溫下放置1小時，衝洗3次。然後向每個微反應平板的孔內澆入連續稀釋2倍的小鼠血清樣品，100μL/孔；引起4℃抗原抗體反應2小時。同時，將小鼠單克隆抗-二硝基苯酚抗體(IgE，Sigma)替代小鼠血清作為標準品。衝洗3次後，每孔得到鹼性磷酸酶標記的大鼠單克隆抗小鼠IgE特應性抗體(Southernbiotechnology；1,000倍稀釋)，比率為100μL/孔，並在室溫下放置2小時。衝洗3次後，每孔得到0.1％對硝基苯酚磷酸鹽(Kirkegaard PerryLaboratories，Inc.)，比率為100μL/孔，並在室溫下放置1小時。獲得的酶反應產物在405nm下測定。
從表6的結果中，明顯顯示本發明化合物可降低血清IgE水平(均值±標準差)。
表6對血清IgE水平的療效健康對照組未治療對照組 化合物44治療組血漿中IgE量 11.79±2.35 34.55±8.89 26.70±10.88(ng/mL)實施例16對健康人外周血單核細胞引起的抗體產物的療效自健康人取得的肝素化的外周血用磷酸緩衝鹽(PBS)，並用Ficoll-Paque(Pharmacia Biotech)進行密度梯度離心，得到外周血單核細胞(PBMC)。分離後，用PBS衝洗PBMC，懸於含有10％熱滅活小牛胚胎血清(1×106細胞/ml)的RPMI-1640培養基(K.K.Nikken Seibutsu IgakuKenkyujo)，然後，另外加入0.05％金黃色葡萄球菌Cowan-I(SAC，CALBIOCHEM)和10單位/mL的白細胞介素2(IL-2，Genzyme)進行刺激，同時加入化合物第130號(最終濃度0.1，1和10μM)。混合物在一個96-孔微測試平板，37℃，大氣環境為95％空氣，5％二氧化碳條件下孵育6天。孵育後，收集上清液，用酶免疫法定量測定IgG和IgE水平(一種三明治免疫測定法，使用2種抗體)。
IgG測定一種含有40μg/mL抗人IgG的抗體(F(ab』)2，Cappel)在50mM碳酸鈉-碳酸氫鈉緩衝液(pH 9.6)的製劑加入一個96-孔微測試平板(Nunc)的每個孔中，比率為100μL/孔。平板置於4℃隔夜，然後用含有0.05％吐溫20的PBS衝洗3次。BlockAce(Snow Brand Milk ProductsCo.Ltd.)在PBS中4倍稀釋的溶液加入96-孔微測試平板(300μL/孔)，隨後在4℃隔夜放置，後用相同的方法衝洗。收集到的上清液用4倍BlockAce在PBS中的稀釋液序列稀釋；將一系列的稀釋液以100μL/孔的比率加入96-孔微測試平板，然後在25℃下放置1小時，後相同方法衝洗。然後，將過氧化物酶標記的小鼠抗人IgG抗體(Zymed)以100μL/孔的比率加入96-孔微測試平板，在25℃下放置1小時，後用相同方法衝洗。過氧化物酶的顯色試劑盒(Sumitomo Bakelite)以100μL/孔的比率加入每孔，在室溫下酶反應15至30分鐘。隨後，另外加入鹽酸，比率為100μL/孔。獲得的染色產物用光密度(OD)為450nm為測試波長，650nm為對照波長在微平板測定儀中測定。用標準IgG的校準曲線計算IgG水平。
IgM測定重複前述的IgG測定過程，處理抗人IgG抗體(F(ab』)2)被替換為抗人IgM抗體(F(ab』)2，Cappel)，以及過氧化物酶標記的小鼠抗人IgG抗體替換為過氧化物酶標記的小鼠抗人IgM抗體(Zymed；稀釋2000倍)。用測定IgG相同的方法獲得IgM的水平。
化合物第130號(最終濃度為0.1，1和10μM)抑制了PBMC IgG的產生(抑制百分數84.5％，96.1％，和96.0％)；它也同樣作用於IgM的產生(抑制百分數32.9％，68.1％，3.4％)。
實施例17(1)對小鼠體重增加的療效當使用藥物治療時，可觀察到各種副作用。其一個參數是體重的改變。因此，為評價該副作用，考察了下列每種待測化合物對體重增加的作用。
每種待測化合物(化合物編號22、44、46、91、126，或130；160mg/kg；皮下注射)的注射用生理鹽水溶液或潑尼松龍(10mg/kg；腹腔內注射)在0.5％甲基纖維素水溶液中的懸液給予小鼠(每組5隻動物)，每日1次，用藥6天(第0、1、2、3、4、5天)。然後測小鼠體重。以服藥前即刻的體重為基礎，計算每隻動物在服藥後第5、7和10天的體重增加情況。
體重的改變(均值±標準差)的結果見表7。服用本發明化合物(化合物編號22、44、46、91、126和130)的小鼠體重增加超過未服藥組，而服用潑尼松龍組的體重低於未服藥組。並且至停藥後第5天(初次服藥後10天)，仍未恢復到未服藥的水平。
表7(1)對小鼠體重增加的療效觀察日化合物 第5天 第7天 第10天無 0.50±0.230.80±0.48 1.07±0.58潑尼松龍0.00±0.260.03±0.57 0.97±0.47化合物220.97±0.310.80±0.39 1.20±0.53化合物440.80±0.301.08±0.57 1.23±0.56化合物461.08±0.221.57±0.33 1.33±0.32化合物911.28±0.371.55±0.48 1.30±0.54化合物126 1.08±0.391.62±0.26 1.40±0.30化合物130 0.57±0.610.77±0.55 1.20±0.26實施例18(2)致敏小鼠體重增加的療效採用實施例1中相同的方法致敏試驗性特應性皮炎的小鼠模型，用以評價對體重增加的影響。
將待測化合物(化合物第102號；50μg/耳/劑；每日2次)的乙醇溶液或潑尼松龍(5μg/耳/劑；每日2次)的乙醇溶液在再致敏前1小時，以及再致敏後0.25，3，4，5，和第6天塗刷在小鼠一對耳廓的雙側(每組5隻動物)。在塗刷前即刻，以及塗刷後第1、4、7天，稱量每隻小鼠體重。計算每次體重的增加，並考慮為顯示上述治療影響了體重的改變。
由上述治療引起的體重改變(均值±標準差)的結果見圖10。顯然在接受本發明化合物(化合物第130號)組小鼠體重的增加的情況幾乎與溶劑對照組相當(塗刷乙醇)，而潑尼松龍治療組的體重增加低於溶劑對照組。
實施例19對NC/Jic小鼠特發性顯性過敏性皮炎的療效化合物130號與等量聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物充分混合，得到一種近似均一的產物。從而得到一種含有0.1％待測化合物的油膏。對照組僅使用油膏基質。
雄性NC/Jic小鼠(體重24.1至31.9g，12至24周齡；供應商，CleaJapan，Inc.)在採買後進行健康檢查。健康檢查後即刻，小鼠在常規的條件下圈養，直到皮炎發生。在每日整理籠舍，以及在開始用油膏塗刷小鼠後，每日塗刷前肉眼觀察小鼠頭部耳廓周圍部分。按照預先設定的評分表對特發性皮炎的嚴重程度評分。從連續3天或以上皮炎症狀評分1分或2分的動物中選擇本試驗中繼續使用的動物。
表8觀察皮炎的評分表

在給藥前將油膏加熱至約37℃，在病灶處開放塗刷，劑量為100mg/劑/日。設定七周作為用藥期。在用藥期的最後一周(第47至48天)，塗刷油膏前30分鐘觀察前爪或後爪搔抓皮炎累及處及周圍部分的行為，並計數整個搔抓行為。
結果見圖11和表9(第49天的皮炎評分)。相比之下，塗用含有化合物130的油膏的NC/Jic小鼠的皮炎評分明顯低於僅用油膏基質塗刷的小鼠。此外，搔抓行為也相應減少(油膏基質組，126，138，206次搔抓(平均157次搔抓)；含有化合物130的油膏組19，81，177次搔抓(平均92次搔抓行為))。這些情況顯示本藥物抑制了特發性顯性皮炎並有效緩解了皮炎引起的瘙癢。
表9對NC/Jic小鼠特發性顯性過敏性皮炎的療效皮炎評分含量 動物數(平均值±標準差)軟膏基劑 0％3 3.7±0.6化合物130 0.1％ 3 2.3±1.5
實施例20(1)對試驗性哮喘模型的療效豚鼠(雌性，StdHartley，3周齡，200至250g)單獨圈養在塑料室內(寬200mm；深300mm；高167mm)。每日用噴霧器(5B，Nippon ShojiK.K.流速6L/分鐘)給予豚鼠吸入卵清蛋白水溶液(10mg/mL)10分鐘以致敏，劑量為10mg/mL，連續使用8天。在最後致敏的7天後，將豚鼠圈養在塑料室，用噴霧器吸入卵清蛋白(10mg/mL)生理鹽水溶液1分鐘用來再致敏(Matsumoto，T.，et al.，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2691236-1244，1994)。本試驗的動物數設定為至少6隻個體免於哮喘性死亡。待測化合物(化合物第130號，15mg/kg)注射用水溶液皮下給藥2次，即再致敏前24小時和2小時。同樣方法，單獨注射溶劑給予陰性對照組。潑尼松龍(10mg/kg)的0.5％甲基纖維素水溶液的懸液口服給藥2次，即再致敏前24小時和2小時。同樣方法，單獨使用溶劑給予另一對照組。
吸入抗原再致敏引起的哮喘死亡常在再致敏後大約2至3分鐘出現，從待測動物的數據中選取至少6隻典型樣本評價療效。評價療效選取的參數為氣道抵抗。為此目的，選用一種儀器測定氣道抵抗(K.K.Medical Agent)。測定方法包括，將豚鼠置於測試室，非麻醉狀態下，從小室後面將30Hz成份的正弦曲線樣壓力波放置在動物頸下的部分，在頸前部測定從口中漏出的30Hz成份的呼吸波(通過呼吸道的30Hz氣流的體積)，並計算力學上的氣道抵抗。在初次給藥治療前即刻、再致敏前、再致敏後10分鐘、1、2、4、6和8小時進行測定。
圖12顯示了上述試驗獲得的結果。可以看到每種溶劑對照組的氣道抵抗最大值在再致敏後1小時和6小時，分別稱作「即刻氣道反應(IAR)」和「晚期氣道反應(LAR)」。兩次氣道抵抗增加是由於氣道黏膜炎症、增生、水腫、粘液等引起，預示存在支氣管哮喘狀態(氣道狹窄)。其中在LAR期，嗜酸粒細胞和中性粒細胞的數目顯著增加(Matsumoto，T.，et a1.，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2691236-1244，1994)，數據顯示皮下給予本發明化合物(化合物130)可顯著抑制氣道抵抗的升高。其療效相當於，或高於潑尼松龍。
實施例21(2)對試驗性哮喘模型的療效在上述的實施例20中，在再致敏後數分鐘內也有一個氣道抵抗增加期(在IAR表現前)。參加該試驗的人員觀察到由於氣道閉塞引起的發紺或窒息死亡(哮喘死亡)。利用實施例20中的全部數據得到抗原吸入再致敏後發紺引起的死亡百分率。結果見表10。本發明化合物的試驗動物組中未出現再致敏後由於發紺引起的窒息死亡。
表10(2)對試驗性哮喘模型的療效甲基纖維素 死亡/被檢只數 死亡率(％)0.5％甲基纖維素(溶劑對照) 3/12隻 25.0潑尼松龍 2/9隻 22.2注射用生理鹽水(溶劑對照) 2/10隻 20.0化合物130 0/10隻 0.0實施例22(3)對試驗性哮喘模型的療效用實施例20相同的方法，用卵清蛋白致敏的豚鼠在末次致敏後第7天引發哮喘。本試驗的動物數設定為至少6隻個體免於哮喘性死亡(每組8至11隻)。如實施例20相同的方法，測定動物的力學氣道抵抗，並計算氣道抵抗變化百分率(再致敏前即刻的數值設為100％)。按以下公式從從氣道抵抗變化百分率中計算氣道抵抗改善百分率 如實施例21相同的方法記錄在再致敏後數分鐘觀察到的哮喘死亡動物的數目，並計算死亡率(％，死亡動物數/測試動物數×100)。
本發明測試化合物(化合物編號分別為51、65、114、121、127和12815mg/kg或30mg/kg)的注射用水溶液或單獨使用溶劑作為陰性對照，給予每隻動物皮下用藥2次，即再致敏前24小時和2小時。與實施例20相同，用潑尼松龍作對照藥物組，並單獨用其溶劑作為潑尼松龍的對照組。
結果見表11。結果顯示皮下注射本發明化合物(化合物編號分別為51、65、114、121、127和128)或口服潑尼松龍可在再致敏後即刻、1小時和6小時改善氣道抵抗。本發明化合物改善症狀活性均相當於或高於潑尼松龍。對本發明化合物，亦觀察到中度發紺。哮喘引起死亡的動物數方面，與潑尼松龍比較，使用本發明化合物(化合物編號分別為51、65、114、121、127和128)得到了極好的結果。
表11(3)對支氣管哮喘動物模型的療效

*溶劑對照組的呼吸抵抗(％誘發前數值，均值±標準差)
實施例23對IV型過敏性皮炎的療效小鼠(雄性，Balb/c，6周齡，20至50g)用腹部塗刷3％惡唑酮(100μL)溶液致敏。致敏6天後，用0.5％惡唑酮的丙酮溶液塗在右耳雙側，劑量為10μL，引起耳廓水腫。未治療組單獨用溶劑塗在同一隻小鼠左耳雙側，劑量為10μL。誘發水腫24小時後，用乙醚處死每隻小鼠，用打孔器(直徑6mm)標記對應的左右耳廓。測定左右耳廓部分的重量，並計算水腫百分數(Kazuo Ouchi(Ed.)，「Seibutsu Yakukagaku Jikken Koza，Enshoto Allergy(Inflammation and Allergy) I-1」，1993，HirokawaPublishing Co.，Janpan)。 本發明的測試化合物(化合物130，50mg/mL)的乙醇溶液塗在小鼠右耳廓雙側，劑量為10μL，用藥2次，即水腫誘發前0.5小時和水腫誘發後6小時。用相同劑量的溶劑(乙醇)塗在左耳廓(治療組)。未致敏的小鼠亦做相同的誘發處理，然後用本發明化合物治療，僅用於考察本發明化合物對耳廓的效力，(未致敏組)。本試驗使用的動物數為每組4隻。結果見圖13，顯示了對耳廓水腫發展的治療效力(均值±標準差)。明顯看到單獨使用本發明化合物即刻幾乎使耳廓避免腫脹和/或變薄，且使用本發明化合物(化合物130)可改善耳廓水腫。
實施例24對過敏性腹膜炎的療效(1)按照Ouchi等，「Seibutsu Yakukagaku Jikken Koza，Ensho ToAllergy(Inflammation and Allergy)I-3」pp.139-151，HirokawaPublishing Co.，Japan and Spicer et al.，The International Archivesof Allergy and Applied Immunology，8181 to84，1986，發表的方法考察對過敏性腹膜炎的療效。
一種豚草(Ambrosia artemisiaefolia)花粉提取物用生理鹽水稀釋10倍，皮下給予雄性Balb.c小鼠(7周齡，20至23g，購自JAPAN SLC，INC.)，第0天和第1天單劑0.1mL，以後第6、8和14天，單劑0.2mL致敏。在初次致敏20天後，用抗原溶液作誘導(上述10倍稀釋的豚草花粉提取物，50單位/mL青黴素G鉀，和0.05mg/mL硫酸鏈黴素的混合物)，腹腔內給予每隻動物0.2mL引起過敏性腹膜炎。在誘導前5分鐘和誘導後3、6和12小時腹腔內給予每隻動物化合物130(30mg/kg)或生理鹽水(10mL/kg)。
誘導後24小時，乙醚麻醉下處死小鼠，用衝洗液(總容積5mL，含有10單位/mL肝素的生理鹽水)灌洗腹膜腔2至3次。腹膜滲出細胞(PEC)收集在一個矽化玻璃試管中。測定回收的灌洗液收率(mL)，並用Turk溶液測定滲出細胞的數目，用血細胞計數儀計數，並計算PEC總數。取整份回收灌洗液(大約20,000個PEC細胞)。用Cytospin 3(CHANDON)進行標本染色，PEC用Dif-Quick溶液(International ReagentsCorporation)染色。染色後，顯微鏡下根據形態和染色特點對PEC進行分類計數，分為嗜酸粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞/巨嗜細胞和嗜鹼粒細胞(每個標本隨機計數至少500個PEC)。每種細胞的分類比例如下未致敏/生理鹽水組1.1％(嗜酸粒細胞)，2.6％(中性粒細胞)，94.6％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，1.7％(嗜鹼粒細胞)；致敏/生理鹽水組10.3％(嗜酸粒細胞)，11.6％(中性粒細胞)，77.8％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，0.3％(嗜鹼粒細胞)。由於PEC中嗜鹼粒細胞的出現率極低，且中性粒細胞的比例變化差異小，故將嗜鹼粒細胞和中性粒細胞排除在考察外。計數後，用以下公式計算腹腔滲出抑制率，並用以評價療效。 結果清楚顯示使用化合物130有效抑制由豚草花粉提取物刺激引起的反應性的嗜酸粒細胞和淋巴細胞/巨嗜細胞向腹膜腔浸潤(即，分別抑制57.2％和219.0％)。亦可看出，它有利於降低總PEC數(143.8％)。
實施例25對過敏性腹膜炎的療效(2)皮下給予雄性Balb.c小鼠(7周齡，20至23g，購自JAPAN SLC，INC.)含有卵清蛋白(0.25mg/mL)和氫氧化鋁凝膠(4mg/mL)的生理鹽水溶液，兩次用藥間隔1周，劑量為單劑0.4mL，用以致敏。在初次致敏14天後，用抗原溶液作誘導(2.5μg/mL)，腹腔內給予每隻動物0.4mL引起過敏性腹膜炎。在誘導前5分鐘和誘導後3和6小時腹腔內給予每隻動物化合物130(30mg/kg)或作為陰性對照的生理鹽水(10mL/kg)。
用實施例24相同的方法，腹膜腔灌洗收集PEC。測定回收的灌洗液收率和總PEC數。用實施例24相同的方法將PEC染色，並顯微鏡下根據形態特點分類計數。每種細胞的分類比例如下未致敏/生理鹽水組1.5％(嗜酸粒細胞)，1.1％(中性粒細胞)，97.3％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，0.1％(嗜鹼粒細胞)；致敏/生理鹽水組24.3％(嗜酸粒細胞)，7.4％(中性粒細胞)，68.2％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，0.1％(嗜鹼粒細胞)。與實施例24相同的方法計算抑制率，並用以評價療效。
可發現，化合物130顯著抑制了卵清蛋白刺激引起的反應性的嗜酸粒細胞和淋巴細胞/巨嗜細胞向腹膜腔浸潤(即，分別抑制56.3％和74.9％)。亦可看出，它顯著降低總PEC數(70.7％)。
實施例26對過敏性腹膜炎的療效(3)用實施例25相同的方法，用卵清蛋白和氫氧化鋁凝膠致敏雄性Balb.c小鼠。在初次致敏14天後，用抗原溶液引起過敏性腹膜炎。在誘導前6小時和5分鐘皮下給予每隻動物化合物130(30mg/kg)或作為陰性對照的生理鹽水(10mL/kg)。
用實施例24相同的方法，誘導後24小時進行腹膜腔灌洗收集PEC。測定回收的灌洗液收率和總PEC數。用實施例24相同的方法將PEC染色，並顯微鏡下根據形態特點分類計數。每種細胞的分類比例如下未致敏/生理鹽水組1.2％(嗜酸粒細胞)，0.6％(中性粒細胞)，97.2％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，1.0％(嗜鹼粒細胞)；致敏/生理鹽水組21.9％(嗜酸粒細胞)，0.9％(中性粒細胞)，76.8％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，0.4％(嗜鹼粒細胞)。與實施例24相同，將嗜鹼粒細胞和中性粒細胞排除在考察外。與實施例24相同的方法計算腹腔內滲出抑制率，並用以評價療效。
可發現，化合物130顯著抑制了卵清蛋白刺激引起的反應性的嗜酸粒細胞和淋巴細胞/巨嗜細胞向腹膜腔浸潤(即，分別抑制38.6％和91.2％)。亦可看出，它顯著降低總PEC數(68.5％)。
由實施例24、25和26獲得的一系列結果顯示，即使在炎症病灶局部用藥或在炎症病灶不同的組織皮下給藥，化合物130的療效是相同的且顯著的。
實施例27對過敏性腹膜炎的療效(4)用實施例25相同的方法，用卵清蛋白和氫氧化鋁凝膠主動致敏小鼠。在初次致敏14天後，用誘導抗原溶液再致敏。在誘導前6小時、3小時和5分鐘以及在誘導後3和6小時，皮下給予每隻動物待測的本發明化合物(化合物編號分別為114、125、129和13230mg/kg)或陰性對照溶劑生理鹽水(10mL/kg)。誘導後24小時，向每隻小鼠腹腔內注射生理鹽水(含肝素)，4mL/小鼠進行腹膜腔灌洗。取整份回收灌洗液，測定PEC密度，及分類計數。待測化合物對PEC總數(PEC密度×4mL)，及嗜酸粒細胞和淋巴/巨嗜細胞見表12。與實施例24和26相同，腹膜腔內總PEC數和嗜酸粒細胞、淋巴細胞/巨嗜細胞數目減少。
表12對試驗動物模型的過敏性腹膜炎的療效白細胞滲出抑制率(％)總PEC數 嗜酸粒細胞 巨噬細胞/淋巴細胞化合物11433.4 37.5 29.0化合物12549.6 38.9 55.1化合物12935.1 30.2 37.7化合物13231.6 24.3 34.0實施例28對過敏性腹膜炎的療效(5)按照Ouchi等，「Seibutsu Yakukagaku Jikken Koza，Ensho ToAllergy(Inflammation and Allergy)I-3」pp.139-151，HirokawaPublishing Co.，Japan and Spicer et al.，The International Archivesof Allergy and Applied Immunology，8181 to84，1986，發表的方法考察對中性粒細胞在腹膜炎滲出的療效。
用實施例25相同的方法，用卵清蛋白和氫氧化鋁凝膠(4mg/mL)致敏雄性Balb.c小鼠。在初次致敏14天後，用抗原溶液再致敏引起過敏性腹膜炎。在誘導前1小時和誘導後3小時，皮下給予每隻動物待測的本發明化合物(化合物編號122、125和12930mg/kg)或陰性對照生理鹽水(10mL/kg)。誘導後6小時，用實施例27相同的方法進行腹腔灌洗，測定PEC密度，並計數總PEC數。用實施例24相同的方法，將PEC染色，並顯微鏡下根據形態和染色特點分類計數，分為嗜酸粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞/巨嗜細胞和嗜鹼粒細胞。每種細胞的分類比例如下未致敏/生理鹽水組2.3％(中性粒細胞)，1.1％(嗜酸粒細胞)，95.4％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，1.2％(嗜鹼粒細胞)；致敏/生理鹽水組5.7％(中性粒細胞)，11.9％(嗜酸粒細胞)，81.3％(淋巴細胞/巨嗜細胞)，1.1％(嗜鹼粒細胞)。鑑於實施例24相同的原因，排除考慮嗜鹼粒細胞。與實施例24相同的方法計算腹腔內滲出抑制率，並用以評價療效。
其結果概括在表13中。數據表明本發明化合物(化合物編號122、125和129)不僅有效抑制了嗜酸粒細胞的浸潤，並顯著抑制有卵清蛋白刺激引起的腹腔內中性粒細胞浸潤。亦可看出，它顯著降低總PEC數。
表13對試驗動物模型的過敏性腹膜炎的療效白細胞滲出抑制率(％)總PEC數 嗜酸粒細胞 中性粒細胞化合物122 38.6- 27.1化合物125 40.9 38.4 41.4化合物129 109.1 39.9 125.7實施例29對過敏性炎症模型(氣囊)的療效化合物130溶於生理鹽水，製成最終濃度為2.5mg/mL(相當於10mg/kg)或7.5mg/ml(相當於30mg/kg)的溶液，注入動物氣囊中或腹腔內，劑量為4mL/kg。地塞米松亦溶於生理鹽水，製成最終濃度為25μg/mL(相當於0.1mg/kg)的溶液，注入動物氣囊中或腹腔內，劑量為4mL/kg。在此氣囊用藥的同時進行二次再致敏，而腹腔內注射需在二次再致敏前30分鐘。按照Ouchi et al和Tabachnick et al在Ouchi等，「SeibutsuYakukagaku Jikken Koza，Ensho To Allergy(Inflammation and Allergy)I-2」pp.l94-206，Hirokawa Publishing Co.，Japan and Tabachnick etal.，The Journal of Biological Chemistry，234l726-1730，1959，的方法將乙醯化的牛血清白蛋白與氮苯胂酸重氮偶合(ABA-AcBSA)，並與弗氏佐劑(Difco)等量混合。混合物用連接型的玻璃注射器處理，形成乳膠劑作為致敏溶液。2％的含有0.5mg/mL ABA-AcBSA，52μg/mL硫酸多粘菌素B(Sigma)，0.1mg/mL硫酸鏈黴素(Meiji Seika Kaisha，Ltd.)和0.1mg/mL青黴素G鉀(Meiji Seika Kaisha，Ltd.)的羧甲基纖維素水溶液(CMC)作為初始再致敏溶液。含有3mg/mL ABA-AcBSA，52μg/mL硫酸多粘菌素B，0.1mg/mL硫酸鏈黴素和0.1mg/mL青黴素G鉀的生理鹽水溶液作為第二次再致敏溶液。剃毛的雄性大鼠(CrjSprague-Dawley lineIGS，5周齡)皮內注射致敏溶液，劑量為0.1mL(相當於5mg ABA-AcBSA)，用1/4皮下針注入背側皮膚的5個不同位點(2個位點在肩部，3個在腰部)。致敏9天後，用1/4皮下針下背部皮膚皮下注入10mL空氣，形成一個橢圓形的氣囊。一天後，用1/1皮下針注射4mL初次再致敏溶液，引起過敏性炎症。初次再致敏5天後，用1/3皮下針注射1mL二次再致敏溶液引起炎症復發。第二次再致敏後8小時，放血處死大鼠，回收氣囊內的滲出液。用於分離法測定回收的滲出液，用血細胞計數儀計數滲出白細胞數。
圖14顯示的結果表明氣囊內的白細胞浸潤可以通過直接向氣囊接種化合物130，或皮下注射的方法顯著降低(統計學分析通過多對照檢驗*顯著性風險低於5％；**顯著性風險低於1％)。另外，其療效大致與地塞米松相當。
實施例30對過敏性鼻炎的療效豚鼠(雄性，StdHartley，3周齡)，在鋁製籠子中餵養，每籠5隻動物。在環境適應1周後，經耳廓靜脈給予豚鼠按照Orange Moore的方法(Orange，R.P.and Moore，E.G.，the Journal of Immunology116p.392-397，1976.)製備的抗卵清蛋白抗體(Nihon Bioresearch Inc.，Hajima Institute；抗體效價通過3小時同源被動皮膚過敏反應得到18192)，劑量為0.3mL/動物作被動致敏。隨意、很快獲得飲水的條件下，致敏後24至26小時，烏拉坦(1.2g/kg，腹腔內注射)麻醉已致敏的豚鼠，仰臥位固定，正中切開頸部暴露氣管。從氣管切開處插入聚乙烯管(8號，Hibiki)至鼻腔並結紮。將浸有甘油的棉球填塞在口腔，避免自鼻腔向口腔漏氣。為維持呼吸，將一根聚乙烯套管(8號，Hibiki)插入肺內，插入鼻腔側的聚乙烯套管與一個帶有三相閥門的Y形套管連接。通過Harvard Rodent呼吸機(683型，Harvard)自Y形套管的一端給動物通氣，每次吸入5ml空氣，速度在60次/分。在等壓負荷下，Y形套管的另一端的過度通氣作為評價鼻氣道壓力的指數，聯入氣道痙攣轉換器(7020，Ugo basile)。在抗原再致敏後20分鐘用矯正記錄儀(RECTI-HORIZ-8K，Nippon Denki Sanei K.K.)定量過度通氣的變化。
在記錄紙上記錄波的高度(cm)，按照以下公式計算鼻氣道抵抗

在水中溶解化合物130，誘導復發前1小時皮下注射15mg/kg和5mL/kg(N＝5)。單獨注射溶劑作為對照組(N＝10)。
結果見圖15(均值±標準差)。明顯看到使用化合物130可以明顯改善抗原再致敏引起的鼻氣道抵抗增加。
製劑例1含有下面成份的軟膏劑，可以按常用方法製得。

製劑例2含有下面成份的軟膏劑，可以按常用方法製得。

製劑例3含有下面成份的軟膏劑，可以按常用方法製得。

製劑例4含有下面成份的軟膏劑，可以按常用方法製得。

製劑例5含有下面成份的滴眼劑，可以按常用方法製得。

製劑例6含有下面成份的滴眼劑，可以按常用方法製得。

製劑例7含有下面成份的滴眼劑，可以按常用方法製得。

製劑例8含有下面成份的注射劑，可以按常用方法製得。

製劑例9含有下面成份的注射劑，可以按常用方法製得。

製劑例10液體製劑的調製處方例(1次量)

將以上成份溶解製成注射劑。
製劑例11軟膏劑的調製軟膏製劑可以使用公知公用的各種軟膏劑基質，例如將化合物114加入聚乙二醇軟膏中，按下面方法製劑化。
在由等量的聚乙二醇400和聚乙二醇4000製成的聚乙二醇軟膏中，加入5mg對羥基苯甲酸乙酯和10mg的化合物114，製成全量10g，按常法均勻混合製成軟膏劑。
製劑例12液體製劑的調製在含有0.005％氯化苄烷銨的生理食鹽水(含有0.005％氯化苄烷銨的0.15M的氯化鈉溶液，pH7.2)中，加入化合物129，調製最終濃度為1.0％。用孔徑為0.1μm的膜過濾器滅菌後，在4℃下冷藏保存至使用。
製劑例13 片劑的調劑含有30.0mg化合物44的片劑按常法製得。處方如下所示。

製劑例14 片劑的調製含有50.0mg化合物144的片劑按常法製得。處方如下所示。

製劑例15吸入粉末劑的調製將1.5g化合物129和60g乳糖微粉末化，混合攪拌成均勻的混合物，調製成粉末劑，按常法填充至膠囊中，使每個膠囊中含有500μg的化合物129。吸入時將膠囊填充至粉末吸入容器中。
製劑例16吸入用粉末劑的調製按下面處方將各種成份微粉末化，攪拌成均勻的混合物，調製成粉末劑。

製造例在製造例等中使用的省略記號分別表示下面的含義。
DMFN，N-二甲基甲基醯胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOBT1-羥基苯並三唑TEA三乙胺THF四氫呋喃Et乙基Boc叔丁氧基羰基Bn苄基Me甲基Cl-Z2-氯苄氧羰基Z苄氧羰基tBu叔丁基Tce2，2，2-三氯乙基Na鈉製造例1Na-叔丁氧基羰基-Ne-苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物1)
將Na-叔丁氧基羰基-Ne-苄氧羰基-L-賴氨酸(10.0g，26.3mmol)溶解在DMF(50ml)中，在-15℃攪拌下依次加入甲胺鹽酸鹽水溶液[2.13g(31.5mmol)/5ml]、HOBT(3.55g，26.3mmol)、EDC(6.04g，31.5mmol)和TEA(4.39ml，31.5mmol)。在-15℃下攪拌1小時後在室溫下攪拌15小時，然後減壓餾去溶劑。加入AcOEt(200ml)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水MgSO4乾燥後，減壓餾去溶劑，得到白色固體的標題化合物(8.20g，20.8mmol，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.3-1.9(15H、s+m、C(CH3)3+CH(CH2)3)、2.73(3H、d、J＝4.7 Hz、NH-CH3)、3.30(2H、m、-OC(＝O)NH-CH2)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、5.08(2H、s、O-CH2-Ph)、5.60(1H、m、NH)、6.61(1H、m、NH)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
製造例2Na-叔丁氧基羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(嗎啉-4-基)醯胺(化合物2)用Na-叔丁氧基羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸和4-氨基嗎啉，按製造例1同樣的操作(用1N鹽酸分液洗滌步驟除外)，得到白色固體的標題化合物(收率50％)。
熔點181-185℃、Rf值0.25(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例3Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(2-N』，N』-二甲氨基乙基)醯胺(化合物3)用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸和N，N-二甲基乙二胺，按製造例2同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率50％)。
熔點61℃、Rf值0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)
製造例4Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(哌啶-1-基)醯胺(化合物4)用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸和1-氨基哌啶，按製造例2同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率83％)。
熔點128-131℃、Rf值0.17(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例5Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物5)用Na-叔丁氧基羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸和甲胺鹽酸鹽，按製造例1同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率84％)。
熔點165-167℃、Rf值0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例6Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(2-羥基-1(RS)甲基乙基)醯胺(化合物6)用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸和DL-2-氨基-1-丙醇，按製造例1同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率87％)。
熔點115-116℃、Rf值0.096(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例7Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鳥氨酸N-甲基醯胺(化合物7)用Na-叔丁氧基羰基-Nd-苄氧羰基-L-鳥氨酸和甲胺鹽酸鹽，按製造例1同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率92％)。
熔點141-143℃、Rf值0.22(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例8
Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鳥氨酸N-環丙基醯胺(化合物8)用Na-叔丁氧基羰基-Nd-苄氧羰基-L-鳥氨酸和環丙胺，按製造例1同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率95％)。
熔點146-147℃、Rf值0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例9Na-叔丁氧羰基-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基醯胺(化合物9)用Na-叔丁氧基羰基-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸和甲胺，按製造例1同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率96％)。
熔點154-156℃、Rf值0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例102(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-N1，N2-二苄氧羰基胍基丁酸N-甲基醯胺(化合物10)將4-氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基丁酸N-甲基醯胺(15.2g，65.7mmol)溶解在DMF(300ml)中，加入TEA(9.16ml，65.7mmol)和1H-吡唑-N，N』-雙(苄氧羰基)脒(carboxamidine)(29.8g，78.8mmol)，在室溫下攪拌15小時。加入AcOEt(1000ml)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水MgSO4乾燥後，減壓餾去溶劑，得到的反應混合物通過柱色譜(矽膠800g、苯AcOEt＝5∶1～3∶2的混合溶劑洗脫)純化，得到白色固體的標題化合物(17.2g，48％)。
熔點128℃、Rf值0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例11Na-苄氧羰基-L-4』-〔四乙基雙膦醯基(phosphonyl)甲基亞氨基〕苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物11)
將Na-苄氧羰基-L-4』-氨基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(3.00g，9.16mmol)、原甲酸乙酯(1.83ml，11.0mmmol)和亞磷酸二乙酯(4.72ml，36.6mmol)的混合物在140-160℃下攪拌2小時。減壓餾去未反應的亞磷酸二乙酯和反應生成的EtOH，將反應混合物通過柱色譜(矽膠500g、CH2Cl2∶MeOH＝40∶1～20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到淡黃色固體的標題化合物(3.97g，71％)。
熔點126-128℃、Rf值0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例12Na-苄氧羰基-L-4』-〔四甲基雙膦醯基甲基亞氨基〕苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物12)將Na-苄氧羰基-L-4』-氨基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(115g，350mmol)、原甲酸乙酯(78g，530mmol)和亞磷酸二甲酯(154g，1.40mmol)，按製造例11同樣操作，得到淡黃色固體的標題化合物(157g，80％)。
熔點150-153℃、Rf值0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例13Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物13)用Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸和甲胺鹽酸鹽，按製造例1同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率94％)。
熔點109-110℃、Rf值0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例14Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧基乙基)醯胺(化合物14)用Na-叔丁氧基羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸和鄰苄氨基乙醇，按製造例1同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率90％)。
熔點99-102℃、Rf值0.55(氯仿∶甲醇＝20∶1)製造例15Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸N-(2-苄氧基乙基)醯胺(化合物15)用Na-叔丁氧基羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸和鄰苄氨基乙醇，按製造例1同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率99％)。
熔點69-71℃、Rf值0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例163(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-異丁基己酸(化合物16)a)2(R)-溴-4-甲基戊酸苄基酯(化合物16-a)將2(R)-溴-4-甲基戊酸(28.5g，146mmol)、苄基醇(18.1ml，175mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.90g，14.6mmol)溶解在二氯甲烷(140ml)中，冰浴攪拌下加入EDC(35.6g，175mmol)。在冰浴下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌一夜後，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠700g、正己烷∶AcOEt＝40∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(32.0g，77％)。
比旋光度[α]D＝+31.8°(c＝1.0，MeOH)，Rf值0.48(AcOEt∶正己烷＝1∶5)b)3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基琥珀酸二苄基酯(化合物16-b)將叔丁基丙二酸苄基酯(24.9g，99.6mmol)溶解在DMF(60ml)中，0℃攪拌下持續少量添加叔丁醇鉀(13.4g，120mmol)。室溫下攪拌1小時後，在0℃下滴加化合物16-a(2 8.4g，99.6mmol)的DMF(60ml)溶液1小時。5℃下攪拌15小時後，加入AcOEt(2L)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠750g、正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(40.0g，89％)。
比旋光度[α]D＝+16.7°(c＝1.0，MeOH)，Rf值0.56(AcOEt∶正己烷＝1∶5)c)3(RS)-叔丁氧羰基-3-肉桂基-2(R)-異丁基琥珀酸二苄基酯(化合物16-c)將化合物16-b(9.49g，20.9mmol)溶解在DMF(100ml)溶液中，室溫攪拌下持續少量添加60％氫化鈉(1.0g，25.1mmol)。室溫下攪拌2小時後，冷卻至0℃，持續少量添加肉桂基溴(5.35g，27.2mmol)，在5℃下攪拌15小時。減壓餾去溶劑後，加入AcOEt(500ml)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠700g、正己烷∶AcOEt＝20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(10.9g，91％)。
Rf值0.34(AcOEt∶正己烷＝1∶9)d)3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-異丁基己酸(化合物16)將化合物16-c(4.2g，7.36mmol)溶解在乙醇(35ml)中，加入10％鈀碳(50％溼體、1.3g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌7小時。過濾催化劑後，減壓餾去乙醇，在殘渣中加入N-甲基嗎啉(0.81ml，7.36mmol)和甲苯(50ml)，回流2小時。將反應液依次用1N鹽酸、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠∶150g、氯仿∶甲醇＝200∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(1.1g，43％)。
Rf值0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸＝95∶5∶3)1H-NMR(CDCl3)δppm；0.88(6H、bd、J＝5.7 Hz、CH(CH3)2)、1.0-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.4-2.8(4H、m、CH-COx2+CH2-Ph)、7.0-7.4(5H、m、芳香族-H)。
製造例173(RS)-叔丁氧羰基-5-甲基-2(R)-異丁基己酸(化合物17)用化合物16-b和2-甲基烯丙基碘，按製造例16-c、d同樣操作，得到淡黃色油狀的標題化合物(總收率52％)。
Rf值0.23(AcOEt∶正己烷＝1∶4)1H-NMR(CDCl3)δppm；0.90(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.0-1.3(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.4-1.8(13H、S+m、CH2-CH(CH3)2x2+C(CH3)3)、2.5-2.7(2H、m、CH-COx2)。
製造例182(R)-〔1(RS)-(叔丁氧羰基)乙基〕-4-甲基戊酸(化合物18)用化合物16-b和碘甲烷，按製造例16-c、d同樣操作，得到淡黃色油狀的標題化合物(總收率79％)。
Rf值0.28(氯仿∶甲醇＝20∶1)1H-NMR(CDCl3)δppm；0.91(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.4-1.8(11H、S+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.59和2.73(2H、m、CH-COx2)。
製造例193(R)-羧基-5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基醯胺(化合物19)a)5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)-3(R)-2，2，2-三氯乙基氧代羰基-己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基醯胺(化合物19-a)
將5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)-3(R)-2，2，2-三氯乙基氧代羰基-己酸(1.00g，2,27mmol)溶解在CH2Cl2(20ml)中，氮氣氛圍下冷卻至0℃。用注射器加入DMF(5滴)、草醯氯(217μl，2.49mmol)在0℃下攪拌20分鐘。將該溶液在氮氣氛圍中保持0℃下滴加至對苄基-N-苄氧羰基羥胺(640mg，2.49mmol)、TEA(1.04ml，7.47mmol)的CH2Cl2(20ml)中，將反應溶液在室溫下攪拌15小時。將反應液依次用1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次，無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠40g、己烷∶AcOEt＝10∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(1.1g，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.53(2H、m、CH2-CH2-Ph)、2.84(1H、m、CH-CO)、3.83(1H、m、CH-CO)、4.66(2H、s、CH2-CCl3)、4.88(2H、s、O-CH2-Ph)、5.26(2H、s、C(＝O)O-CH2-Ph)、7.0-7.4(15H、m、芳香族-H)。
b)3(R)-羧基-5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基醯胺(化合物19)將化合物19-a(800mg，1.21mmol)溶解在乙酸(30ml)中，加入鋅粉(2.80g，36.0mmol)在室溫下攪拌2.5小時。濾除鋅粉餾去乙酸後，加入AcOEt。將AcOEt溶液依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和食鹽水分別分液洗滌2次，無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠50g、己烷∶AcOEt＝5∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(430mg，68％)。
Rf值0.37(AcOEt∶正己烷＝1∶2)1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.55(2H、m、CH2-CH2-Ph)、2.92(1H、m、CH-CO)、3.91(1H、m、CH-CO)、4.87(2H、s、O-CH2-Ph)、5.26(2H、s、C(＝O)O-CH2-Ph)、7.0-7.4(15H、m、芳香族-H)。
製造例203(RS)-叔丁氧羰基-6-〔4』-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基〕-2(R)-異丁基己酸(化合物20)a)3(RS)-叔丁氧羰基-3-(4』-硝基肉桂基)-2(R)-異丁基琥珀酸二苄基酯(化合物20-a)用化合物16-b和4-硝基肉桂基溴，按製造例16-c同樣操作，得到黃色油狀的標題化合物(收率71％)。
b)3(RS)-叔丁氧羰基-3-〔3-(4』-(氨基苯基)丙基〕-2(R)-異丁基琥珀酸(化合物20-b)將化合物20-a(4.50g，7.31mmol)溶解在乙醇(100ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體、2.5g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙醇，得到無色油狀的標題化合物(定量)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-C6H4)、2.49(2H、m、CH2-C6H4)、2.7-3.5(1H、m、CH-CO)、6.7-7.1(4H、m、芳香族-H)。
c)3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔4』-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基〕-2(R)-異丁基己酸(化合物20)將化合物20-b(2.98g，7.31mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入TEA(3.10ml，21.9mmol)和1H-吡唑-N，N』-雙(苄氧羰基)carboxamidine(3.32g，8.77mmol)，在40℃下攪拌15小時。減壓濃縮反應液後溶解在AcOEt(100ml)中，依次用1N鹽酸、飽和食鹽水分別分液洗滌2次。有機層用無水MgSO4乾燥後，減壓餾去溶劑，通過柱色譜(矽膠400g、CHCl3∶MeOH＝200∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(1.03g，21％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.8(16H、m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-C6H4)、2.4-2.7(4H、m、CH2-C6H4+CH-COx2)、5.1-5.3(4H、m、O-CH2-Phx2)、7.10(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(14H、m、芳香族-H)。
製造例213(R)-羧基-2(S)-羥基-5-甲基己酸甲酯(化合物21)在3(R)-羧基-2(S)-羥基-5-甲基己酸(440mg，2.31mmol)中加入無水三氟乙酸(4ml)，在0℃下攪拌4小時。餾去溶劑後，在殘渣中加入甲醇(4ml)，在0℃下攪拌2小時，餾去甲醇後，用柱色譜(矽膠35g，氯仿∶甲醇＝20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(344mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.94(6H、d、J＝5.0 Hz、CH(CH3)2)、1.3-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2)、2.8-3.2(1H、m、CH-CO2H)、3.82(3H、s、OCH3)、4.29(1H、d、J＝3.5 Hz、HO-CH)、6.6(2H、brm、CH+CO2H)。
製造例22Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物22)a)Ne-苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1鹽酸鹽(化合物22-a)將化合物1(8.20g，20.8mmol)在冰浴下溶解在4N鹽酸(AcOEt溶液，100ml)中，在相同溫度下攪拌45分鐘。減壓濃縮反應液，在殘渣中加入Et2O(100ml)，濾取析出的結晶，減壓乾燥，得到白色結晶的標題化合物(定量)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；1.3-1.8(6H、m、CH(CH2)3)、2.70(3H、s、NH-CH3)、3.27(2H、m、-OC(＝O)NH-CH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、5.05(2H、s、O-CH2-Ph)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Na-苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物22-b)將化合物22-a(6.86g，20.8mmol)溶解在DMF(26ml)-CH2Cl2(60ml)中，-15℃攪拌下依次加入化合物18(4.60g，18.8mmol)、HOBT(3.40g，24.9mmol)、EDC(4.77g，24.9mmol)和TEA(2.89ml， 20.8mmol)。在-15℃下攪拌1小時後在室溫下攪拌15小時，減壓餾去溶劑。加入AcOEt(200ml)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次，有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，得到的反應混合物用柱色譜(矽膠200g、氯仿∶甲醇＝40∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到白色固體的標題化合物(6.87g，70％)。
Rf值0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.9(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.7(5H、d+m、J＝4.7 Hz、NH-CH3+CH-COx2)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、5.10(2H、s、O-CH2-Ph)、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
c)Na-〔4-羥基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物22-c)在化合物22-b(3.4g，6.54mmol)中加入冰浴下的95％三氟乙酸(含水5％，20ml)，在5℃下攪拌4小時。濃縮反應液，加入Et2O在室溫下攪拌1小時後，濾取析出的固體，乾燥，得到無色透明的標題化合物(3.0g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.8(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.75(4H、m、NH-CH3+CH-CO)、2.94(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、5.12(2H、s、O-CH2-Ph)、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.1(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
d)Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物22-d)將化合物22-c(2.0g，4.31mmol)溶解在甲醇(40ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體，1.0g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌3小時。濾除催化劑後減壓餾去溶劑。將得到的殘渣溶解在DMF(40ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(1.93ml，13.8mmol)和ethyl acetimidate鹽酸鹽(577mg，4.53mmol)。
在室溫下攪拌15小時後，冷卻至0℃，依次加入HOBT(612mg，24.9mmol)、對苄基羥基胺鹽酸鹽(1.38g，8.62mmol)、EDC(1.65g，8.62mmol)和TEA(1.20ml，8.62mmol)，在室溫下攪拌15小時後，減壓餾去溶劑。將該反應混合物通過DIAION HP-20(三菱化學，200ml、0-70％，甲醇水溶液洗脫)和柱色譜(矽膠70g，氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1至5∶2∶1的混合溶劑洗脫)純化，加水(30ml)冷凍乾燥，得到白色無定形粉末的標題化合物(1.0g，49％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3Cl)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.2-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.18(3H、s、C-CH3)、2.55(1H、m、CH-CO)、2.73(4H、m、NH-CH3+CH-CO)、3.0-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、4.89(2H、s、O-CH2-Ph)、7.2-7.4(5H、m、芳香族-H)。
e)Na-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物22)將化合物22-d的化合物(1.0g，2.10mmol)溶解在乙酸(10ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體、1.0g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸。在得到的殘渣中加入Et2O(20ml)，濾取析出的結晶，得到白色結晶的標題化合物(899mg，95％)。
熔點161-165℃，Rf值0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.43(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)386製造例23Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物23)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物23-a)用化合物5和化合物18，按製造例22-a同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率80％)。
熔點160-164℃，Rf值0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)b)Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物23-b)在化合物23-a(36.9g，85.9mmol)中加入冰浴下的95％三氟乙酸(含水5％，200ml)，在5℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，加入Et2O在室溫下攪拌1小時後，濾取析出的固體，乾燥。
將得到的固體溶解在DMF(300ml)中，冷卻至-15℃後，依次加入HOBT(13.9g，103mmol)、對苄基羥基胺鹽酸鹽(20.6g，129mol)、EDC(19.7g，103mmol)和TEA(18.0ml，129mmol)，在室溫下攪拌15小時後，將反應混合物滴加至水(2L)中，濾取析出的結晶。將得到的結晶依次用1N鹽酸、10％Na2CO3水溶液、水、Et2O洗滌，減壓乾燥，得到白色結晶的標題化合物(39.2g，95％)。
Rf值0.42和0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)c)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物23)將化合物23-b(10.0g，20.8mmol)溶解在乙酸(90ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體、5g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌16小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸，將得到的殘渣溶解在水(80ml)中冷凍乾燥。將該粗生成物通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士SilysiaChemical生產，500g，用0％至4％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(6.7g，71％)。
熔點223-226℃，Rf值0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.52和0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)。
製造例24Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(R或S)-二異丁基琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物24)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)，3(RS)-二異丁基琥珀醯基〕-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基醯胺(化合物24-a)用化合物9和化合物17，按製造例22-a、b同樣的操作，得到白色固體的標題化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.1-1.3(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.4-2.0(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2x2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.6(2H、m、CH-COx2)、2.72(3H、d、J＝4.8Hz、NH-CH3)、3.6-3.9(2H、m、CH2-NH)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、sx2、O-CH2-Ph x2)、7.0(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.3和8.5(2H、m、NHx2)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(R或S)-二異丁基琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物24)用化合物24-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率60％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.0-1.2(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.3-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2x2+(CH2)2-CH2-NH)、1.96(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.6(2H、m、CH-COx2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.9(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例25Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物25)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基醯胺(化合物25-a)用化合物9和化合物18，按製造例22-a、b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.0(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.2-2.7(5H、d+m、J＝4.8 Hz、NH-CH3+CH-COx2)、3.6-4.6(3H、m、CH2-NH+NH-CH-CO)、5.14和5.23(4H、sx2、O-CH2-Phx2)、6.5-7.1(3H、m、NHx3)、7.2-7.5(10H、m、芳香族-H)、9.5(1H、m、NH)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物25)用化合物25-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色無定形粉末的標題化合物(總收率53％)。
Rf值0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.47(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)3731H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.2-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、2.73(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例26N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-3(R)-異丁基-2-(RS)-(3-苯丙基)琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物26)a)〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯丙基)〕琥珀酸N-〔3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基-正丙基〕醯胺(化合物26-a)用化合物10和化合物16按製造例22-a、b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3)、2.1-2.8(7H、d+m、J＝4.8 Hz、NH-CH3+CH-CO x 2+CH2-Ph)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.45(1H、m、+NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph x2)、7.0(1H、m、NH)、7.2-7.5(16H、m、芳香族-H+NH)、8.4和8.6(2H、m、NH x2)。
b)N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-3(R)-異丁基-2(RS)-(3-苯丙基)琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物26)
用化合物26-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率51％)。
熔點143-149℃，Rf值0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.62(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++2)464製造例27N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-3(R)，2(RS)-二異丁基琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物27)a)〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-異丁基〕琥珀酸-N-〔3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕醯胺(化合物27-a)用化合物10和化合物17按製造例22-a、b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.1-1.3(2H、m、CH(CH3)2x2)、1.4-1.9(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2x2+CH2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、2.71(3H、d、J＝4.8Hz、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph x2)、7.1(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.4和8.6(2H、m、NH x 2)。
b)N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-3(R)，2(RS)-二異丁基琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物27)用化合物27-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率18％)。
熔點165-167℃，Rf值0.27(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.66(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)401製造例28N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-3(R)-異丁基-2(R或S)-甲基琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物28)a)〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基〕琥珀酸N-〔3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕醯胺(化合物28-a)用化合物10和化合物18按製造例22-a、b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.1(13H、s+m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.1-2.8(5H、d+m、J＝4.8 Hz、CH-CO x 2+NH-CH3)、3.2and 3.6(1H each、m、CH2-NH)、4.45(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph x2)、7.1(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.4和8.6(2H、m、NH x2)。
b)N4-〔3-胍基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-3(R)-異丁基-2(R或S)-甲基琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物28)用化合物28-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率65％)。
熔點135-139℃，Rf值0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.49(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)；FABMS(M++1)359製造例29Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物29)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Nd-苄氧羰基-L-鳥氨酸N-甲基醯胺(化合物29-a)用化合物7和化合物18，按製造例22-a、b同樣操作，得到無色油狀的標題化合物(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.5-2.7(2H、m、CH-CO x2)、2.72(3H、d、J＝4.8Hz、NH-CH3)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、5.09(2H、s、O-CH2-Ph)、6.4-6.7(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH x 2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物29)用化合物29-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色無定形粉末的標題化合物(總收率28％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.88(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.7(5H、m、CH-COx2+NH-CH3)、2.85(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例30Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物30)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物30-a)用化合物13和化合物16，按製造例22-a、b同樣操作，得到無色油狀的標題化合物(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(21H、s+m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.4-2.6(4H、m、CH-CO x 2+CH2-Ph)、2.77(3H、m、NH-CH3)、3.18(2H、m、CH2-NH)、4.32(1H、m、+NH-CH-CO)、4.91(1H、m、NH)、5.22(2H、m、O-CH2-C6H4)、6.28和6.4(2H、m、NH x 2)、7.1-7.4(9H、m、芳香族-H)。
b)N4-苄氧基-N4-甲氧羰基-N1-〔5-苄氧羰基氨基-1(S)-甲基氨基甲醯基戊基〕-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯胺(化合物30-b)用化合物1和化合物19，按製造例22-a同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、CH-(CH2)3+(CH2)2-CH2-Ph+(CH2CH(CH3)2)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.73(3H、d、J＝4.8 Hz、NH-CH3)、3.1-3.3(2H、m、CH2-NH)、3.90(1H、m、CH-CO)、4.08(1H、m、NH-CH-CO)、4.80(2H、m、O-CH2-Ph)、5.09和5.26(4H、s x 2、C(＝O)O-CH2-Phx2、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NHx2)、7.0-7.4(20H、m、芳香族-H)。
c)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物30-c)用化合物30-a按製造例23-b、c同樣操作(但加氫接觸反應時使用MeOH)，得到白色固體的標題化合物(總收率70％)。
熔點181-182℃，Rf值0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.56(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)另外用化合物30-b按製造例23-c同樣操作(但加氫接觸反應時使用MeOH)，同樣得到標題化合物(收率82％)。
d)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物30)將化合物30-c(3.78g，8.42mmol)溶解在DMF(100ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(2.41ml，17.3mmol)和乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(1.13g，8.84mol)，在0℃下攪拌30分鐘後在室溫下攪拌1小時。減壓餾去DMF，將得到的殘渣通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士SilysiaChemical生產，200g，用4％至20％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(2.50g，54％)。
熔點119-124℃，Rf值0.29(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)492製造例31Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔四甲基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物31)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔四甲基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物31-a)將化合物12(3.10g，5.56mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體、3.1g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌1.5小時。濾除催化劑後減壓餾去溶劑。將得到的油狀物質溶解在DMF(60ml)中，在-15℃攪拌下，依次加入化合物18(1.36g，5.56mmol)、HOBT(900mg，6.67mmol)、EDC(1.28g，6.67mmol)和TEA(775μl，5.58mmol)，在-15℃下攪拌1小時後再在室溫下攪拌15小時，減壓餾去溶劑。加入AcOEt(200ml)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次，有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，得到的殘渣用柱色譜(矽膠130g、氯仿∶甲醇＝20∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到淡黃色油狀的標題化合物(1.49g，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.2(9H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.8(11H、m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.3-2.5(2H、m、CH-CO x 2)、2.72(3H、m、NH-CH3)、2.95(2H、m、C6H4-CH2)、3.80(12H、m、O-CH3x 4)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、4.58(1H、m、P-CH-P)、5.90、6.17和6.36(3H、m、NH x 3)、6.61-7.07(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔四甲基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物31)用化合物31-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率42％)。
熔點204-208℃，Rf值0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.63(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)610製造例32Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔三甲基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺.1鈉鹽(化合物32)將化合物31-b(1.18g，1.94mmol)溶解在甲醇(15ml)中，冷卻至0℃。滴加2N氫氧化鈉水溶液(9.7ml)在室溫下攪拌15小時。將反應溶液再次冷卻至0℃後，用6N鹽酸調整pH為7後，餾去溶劑。將得到的殘渣通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，50g，用1-10％的甲醇水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(263mg，22％)。
熔點235-240℃，Rf值0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.46(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)製造例33Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔四乙基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物33)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔四乙基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物33-a)用化合物11和化合物18，按製造例31-a同樣操作，得到黃色油狀的標題化合物(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.2-1.35(12H、m、CH2-CH3x 4)、1.43(9H、s、C(CH3)3)、1.6-1.9(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.3-2.5(2H、m、CH-CO x 2)、2.69(3H、m、NH-CH3)、2.95-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、4.0-4.3(9H、m、CH2-CH3x4+NH-CH-CO)、4.55(1H、m、P-CH-P)、5.77、6.19和6.41(1H each、m、NH x 3)、6.6-7.1(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔四乙基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺用化合物33-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率16％)。
熔點185-189℃，Rf值0.68(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.83(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)666製造例34Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-4』-〔三乙基雙(膦醯基)甲基亞氨基〕-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺.1鈉鹽(化合物34)用化合物33-b(1.18g，1.94mmoL)，按製造例32同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率32％)。
熔點215-220℃，Rf值0.31(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.60(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)
製造例35Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(RS)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羥基乙基)醯胺。1乙酸鹽(化合物35)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)，3(RS)-二異丁基琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧基乙基)醯胺(化合物35-a)用化合物14和化合物17，按製造例22-a同樣操作，得到無色透明的標題化合物(收率58％)。
熔點64-67℃、Rf值0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(RS)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羥基乙基)醯胺。1乙酸鹽(化合物35)用化合物35-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率46％)。
熔點196-198℃，Rf值0.45(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.49(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)465製造例36Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(2-羥基乙基)醯胺.1乙酸鹽(化合物36)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸N-(2-苄氧乙基)醯胺(化合物36-a)用化合物15和化合物16按製造例22-a同樣操作，得到無色蠟狀的標題化合物(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(22H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.3-2.7(4H、m、CH-CO x 2+CH2-Ph)、3.15(2H、m、CH2-NH)、3.4-3.6(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、4.51(2H、m、O-CH2-Ph)、4.91(1H、m、NH)、5.21(3H、s+m、-C(＝O)O-CH2-C6H4)、6.44(1H、m、NH)、7.0-7.5(14H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(苄氧基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-2-氯苄氧羰基-L-賴氨酸N-(2-苄氧乙基)醯胺(化合物36-b)用化合物36-a的化合物(3.83g，4.92mmol)按製造例23-b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率69％)。
熔點158-165℃、Rf值0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)c)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-2-苄氧乙基醯胺。1鹽酸鹽(化合物36-c)將化合物36-b(2.60g，3.10mmol)溶解在乙酸(30ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體，1.5g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌2.5小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸，在得到的殘渣中加入Et2O(50ml)，濾取析出的結晶，得到白色結晶的標題化合物(1.44g，86％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.95(12H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、1.98(3H、s、CH3CO2H)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.57(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.90(2H、m、CH2-NH)、3.2-3.4和3.63(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(5H、m、芳香族-H)。
d)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(2-羥基乙基)醯胺.1乙酸鹽(化合物36)將化合物36-c(1.31g，2.43mmol)溶解在DMF(50ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(1.10ml，7.86mmol)和ethyl acetimidate鹽酸鹽(360mg，2.92mmol)。將反應液在0℃下攪拌30分鐘後，餾去溶劑。將該反應混合物通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，50g，用0.1％至7％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(881mg，63％)。
熔點118-121℃，Rf值0.22(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.48(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)520製造例37Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-環丙基醯胺。1乙酸鹽(化合物37)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Nd-苄氧羰基-L-鳥氨酸N-甲基醯胺(化合物37-a)用化合物8和化合物18，和製造例22-a、b同樣操作，得到無色油狀的標題化合物(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.48(2H、m、CH2環丙基)、0.7-0.9(8H、m、CH2環丙基+CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(15H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.7(3H、m、CH環丙基+CH-CO x 2)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.31(1H、m、H-CH-CO)、5.07(2H、s、O-CH2-Ph)、6.4-6.7(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH x 2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-環丙基醯胺。1乙酸鹽用化合物37-a與製造例23-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率35％)。
熔點185-192℃，Rf值0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.46(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)357製造例38Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物38)用化合物22-b按製造例36-b、c同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率48％)。
熔點173-177℃，Rf值0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.42(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)345製造例39Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-〔2-羥基-1(RS)-甲基乙基〕醯胺。1乙酸鹽(化合物39)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-〔2-羥基-1(RS)-甲基乙基〕醯胺(化合物39-a)用化合物6和化合物18按製造例22-a、b同樣操作，得到無色油狀的標題化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(7H、m、CH(CH3)2+CH-CH3x2)、1.3-2.0(26H、sx2+m、C(CH3)3x2+CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、3.08(2H、m、CH2-NH)、3.4-3.6(3H、m、NH-CH2-CH2-OH)、4.04(1H、m、NH-CH-CO)、4.43(1H、m、OH)、4.85(1H、m、NH)、6.8-7.1(2H、m、NH x 2)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-〔2-羥基-1(RS)-甲基乙基〕醯胺.1乙酸鹽(化合物39)在化合物39-a(8.50g，16.0mmol)中加入冰浴下的95％三氟乙酸(含水5％，70ml)，在5℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應液，加入Et2O在室溫下攪拌1小時後，濾取析出的固體，乾燥，得到白色固體的羧酸化合物(6.01g，79％)。
將該化合物溶解在DMF(60ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(6.90ml，49.7mmol)和ethyl acetimidate鹽酸鹽(2.18g，17.6mmol)在室溫下攪拌30分鐘。將反應液再冷卻至0℃後，依次加入HOBT(2.38g，17.6mmol)、對苄基羥基胺鹽酸鹽(5.38g，33.7mol)、EDC(4.61g，24.1mmol)和TEA(4.70ml，33.7mmol)，在室溫下攪拌15小時後，減壓餾去溶劑。將該反應混合物通過DIAION HP-20(三菱化學，500ml、10-100％，甲醇水溶液洗脫)和柱色譜(矽膠150g，氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1和甲醇∶乙酸＝1∶1的混合溶劑洗脫)純化，將得到的洗脫液減壓濃縮。殘渣溶解在乙酸(100ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體，3.0g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌1.5小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸，將得到的殘渣溶解在水中，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(2.55g，32％)。
熔點118-127℃，Rf值0.13(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.39(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)430製造例40Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(哌啶-1-基)醯胺。1乙酸鹽(化合物40)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(哌啶-1-基)醯胺(化合物40-a)用化合物4和化合物18按製造例22-a、b同樣操作，得到淡黃色油狀的標題化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(32H、s x 2+m、C(CH3)3x 2+CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+-(CH2)3-哌啶)、2.4-2.6(2H、m、CH-COx2)、2.6-3.1(6H、m、CH2-N-CH2+CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、5.13(1H、m、NH)、6.41和6.57(2H、m、NH x 2)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(哌啶-1-基)醯胺。1乙酸鹽(化合物40)用化合物40-a(3.80g，6.85mmol)按製造例39-b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率16％)。
熔點155-162℃，Rf值0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.48(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)455製造例41Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物41)用化合物23-a的化合物按製造例22-c、d、e同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率10％)。
熔點144-151℃，Rf值0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.46(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)434製造例42Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-(嗎啉-4-基)醯胺.1乙酸鹽(化合物42)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(嗎啉-4-基)醯胺(化合物42-a)
用化合物2和化合物18，按製造例22-a、b同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.2(3H、m、CO-CH-CH3)、1.3-1.7(12H、s+m、C(CH3)3+CH2-CH(CH3)2)、2.3-2.6(2H、m、CH-CO x 2)、2.6-2.8(4H、m、CH2-N-CH2)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、3.77(4H、m、CH2-O-CH2)、4.62(1H、m、NH-CH-CO)、6.47(2H、m、NHx2)、7.3-7.6(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-(嗎啉-4-基)醯胺。1乙酸鹽(化合物42)用化合物42-a的化合物按製造例22-c、d、e同樣操作，得到無定形粉末的標題化合物(總收率10％)。
FABMS(M++1)5051H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO x 2+CH2-N-CH2)、2.9-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.75(4H、m、CH2-O-CH2)、4.02(2H、m、NH-CH2)、4.52(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
製造例43Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-羥基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物43)a)Na-〔3(S)-羥基-2(R)-異丁基-4-甲氧基琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物43-a)用化合物5和化合物21，按製造例22-a、b同樣操作，通過氯仿-正己烷再固化，得到白色固體的標題化合物(1.36g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.1(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.4-3.5(6H、d+m、J＝4.8 Hz、NH-CH3+CH-CO+CH2-C6H4)、3.80(3H、s、OCH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、4.4-4.7(1H、m、HO-CH-CO)、6.35(1H、m、NH)、6.76(1H、m、OH)、7.4-7.6(5H、m、芳香族-H+NH)。
b)Na-〔4，3(S)-二羥基-2(R)-異丁基琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-甲基醯胺(化合物43-b)將化合物43-a(1.95g，5.0mmol)溶解在甲醇(20ml)中，在0℃下邊攪拌邊加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml，20mmol)。攪拌2小時後，減壓餾去甲醇，用6N鹽酸將反應液調整pH為2。用AcOEt(10mlx2)提取目的產物，用飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓餾去溶液，得到的殘渣通過柱色譜(矽膠30g，氯仿∶甲醇＝5∶1至2∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到白色固體的標題化合物(1.61g，86％)。
熔點172-173℃，Rf值0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)。
c)Na-〔4，3(S)-二羥基-2(R)-異丁基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺.1鹽酸鹽(化合物43-c)將化合物43-b(500mg，1.33mmol)溶解在DMF(10ml)-濃鹽酸(550μl，6.66mmol)中，加入5％鈀碳(50％溼體，500mg)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌15小時。濾除催化劑後，減壓餾去DMF。在得到的殘渣中加入AcOEt固化，過濾，得到白色固體的標題化合物(479mg，82％)。
1H-NMR(D2O)δppm；0.64(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.4(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.4-2.6(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、2.89和3.05(1H each、m、C6H4-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.4-4.7(2H、m、HO-CH-CO+NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
d)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-羥基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物43)將化合物43-c(330mg，0.79mmol)溶解在DMF(10ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(342μl，2.45mmol)和乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(110mg，0.87mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌30分鐘後，0℃下依次加入HOBT(120mg，0.87mmol)、對苄基羥基胺鹽酸鹽(260mg，1.66mmol)、EDC(230mg，1.19mmol)和TEA(230μl，1.66mmol)，在4℃下攪拌2小時後，減壓餾去溶劑。殘渣通過柱色譜(矽膠20g，氯仿∶甲醇∶乙酸＝80∶10∶5至甲醇∶乙酸＝1∶1的混合溶劑洗脫)純化。將得到的殘渣溶解在乙酸(20ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體，300mg)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸，在得到的殘渣中加入AcOEt(20ml)濾取固體，得到白色固體的標題化合物(250mg，64％)。
Rf值0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.50(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)4361H-NMR(CD3OD)δppm；0.83(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.6-2.8(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、4.03(2H、s、CH2-NH)、4.4-4.6(2H、m、NH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。
製造例44Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(2-N』，N』-二甲氨基乙基)醯胺(化合物44)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-叔丁氧羰基-L-賴氨酸N-(2-N』，N』-二甲氨基乙基)醯胺(化合物44-a)用化合物3和化合物16，按製造例31-a同樣操作，得到白色固體的標題化合物(收率69％)。
熔點102-105℃，Rf值0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(2-N』，N』-二甲氨基乙基)醯胺.2乙酸鹽(化合物44)用化合物44-a(2.21g，3.41mmol)按製造例39-b同樣操作，得到白色無定形粉末的標題化合物(總收率12％)。
熔點95-101℃，Rf值0.082(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.14(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++2)548製造例45Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-甲基琥珀醯基〕-Ne-丙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物45)用化合物22-b按製造例22-c、d、e同樣操作(但用丙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽代替乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽)，得到白色固體的標題化合物(總收率42％)。
熔點113-119℃，Rf值0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.47(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)400製造例46Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-〔3-(4』-胍基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺.2乙酸鹽(化合物46)a)Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-〔3-〔p-(N1，N2-二苄基氧羰基胍基)苯基〕丙基〕琥珀醯基〕-Ne-苄氧羰基-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物46-a)用化合物7和化合物20，按製造例22-a、b同樣操作，得到無色油狀的標題化合物(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.9(20H、s+m、(CH2)2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-C6H4+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.2-2.8(7H、m、CH2-C6H4+CH-COx2+NH-CH3)、2.9-3.5(2H、m、CH2-NH)、4.47(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(6H、m、CH2-Phx3)、6.4-6.7(2H、m、NHx2)、7.0-7.2(2H、m、NHx2)、7.2-7.5(16H、m、芳香族-H+NH)。
b)Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-〔3-(4』-胍基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺。2乙酸鹽(化合物46)用化合物46-a按製造例23-b、c同樣操作，得到白色無定形粉末的標題化合物(總收率25％)。
Rf值0.04(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶2∶1)、0.34(正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)、FABMS(M++1)492製造例47Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物47)用化合物5和化合物16，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)497。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.1(7H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.3-2.5(3H、m、CH2-Ph+CH-CO)、2.63(3H、s、NH-CH3)、2.8-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.58(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
製造例48Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(對氨基甲基苄基)琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺。2乙酸鹽(化合物48)用4-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和化合物7，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.84(6H、s、CH3CO2H×2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.5-3.0(8H、m、NH-CH3+CH2-NH2+CH-CO+C6H4-CH2)、3.95(2H、m、C6H4-CH2-NH2)、4 34(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
製造例49Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(對氨基甲基苄基)琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺.2乙酸鹽(化合物49)用4-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和化合物5，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)498。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.90(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.4(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.84(6H、s、CH3CO2H×2)、2.07(1H、m、CH-CO)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.64(3H、m、NH-CH3)、2.81and 3.06(1H each、m、C6H4-CH2)、3.2(m、C6H4-CH2)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.77(1H、m、NH-CH-CO)、6.84、7.05和7.1-7.3(8H、m、芳香族-H)。
製造例50Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔對-(對甲苯氨磺醯甲基苄基)苄基〕琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物50)用4-〔對-(對甲苯氨磺醯甲基)苯基〕-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和化合物9，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FARMS(M+)632。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.8(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.43(3H、s、C6H4-CH3)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.18(2H、m、CH2-NH)、3.93(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、7.01、7.21、7.36和7.71(2H each、m、芳香族-H)。
製造例51Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(對苯二甲醯亞氨基甲基苄基)琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物51)用4-(對苯二甲醯亞氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和化合物9，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)608。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.39(1H、m、CH-CO、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.16(2H、m、CH-NH)、4.39(1H、m、NH-CH-CO)、4.75(2H、s、C6H4-CH2-N)、7.05和7.23(2H each、m、芳香族-H)、7.7-7.9(4H、m、芳香族-H)。
製造例52Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(對甲烷氨磺醯甲基苄基)琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物52)用4-(對甲烷氨磺醯甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和化合物9，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、1.96(3H、s、CH3-SO2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.26(2H、m、CH2-NH)、4.28(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.39(1H、m、NH-CH-CO)、7.05和7.14(2H each、m、芳香族-H)。
製造例53Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(間氨基甲基苄基)琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物53)用4-(間苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)393。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.36(3H、d、J＝7.2 Hz、CH-CH3)、1.4-1.7(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.42(1H、m、CH-CO)、2.6-2.9(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、4.03(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.40(1H、m、NH-CH-CO、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
製造例54Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(2-苯氧基乙基)琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物54)用5-苯氧基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基戊酸和化合物9，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)479。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.10(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(8H、m、CH2-CH2-O+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.45(1H、m、CH-CO)、2.65(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.15(2H、m、CH2-NH)、3.8-4.0(O-CH2)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)、6.88和7.23(2H each、m、芳香族-H)。
製造例55Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(3-環己基丙基)琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物55)用6-環己基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物9，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)484。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.6-1.8(33H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3-C5H11+CH-(CH2)2+CH3CO2H)、1.99(1H、m、CH-CO)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.55(3H、d、J＝4.4Hz、NH-CH3)、3.00(2H、m、CH2-NH)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、8.05和8.23(1H each、m、NH×2)。
製造例56Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-(2-萘甲基)-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-精氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物56)用6-苯基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-(2-萘甲基)己酸和化合物9，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)562。
1H-NMR(CD3OD)δppm；1.2-1.8(8H、m、CH-(CH2)2×2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.3-3.1(11H、m、CH-CO×2+CH2-Ph+CH2-萘基+CH2-NH+N-CH3)、4.08(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.9(12H、m、芳香族-H)。
製造例57Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(鄰氨基甲基苄基)琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物57)用4-(鄰苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基丁酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)393。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.38(3H、d、J＝4.7Hz、CH-CH3)、1.60(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.65-2.95(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、4.13(2H、s、CH2-NH2)、4.42(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
製造例58Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物58)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)421。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.93(1H、m、CH(CH3)2)、1.17(3H、d、J＝7.0Hz、CH-CH3)、1.2-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.06(1H、m、CH-CO)、2.4-2.55(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.62(3H、s、NH-CH3)、3.92(2H、s、CH2-NH2)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、7.11和7.21(2H each、m、芳香族-H)。
製造例59Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(間異丙基亞氨基甲基苄基)琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物59)將化合物53(400mg，0.884mmol)、丙酮(154mg，2.65mmol)和甲醇(8ml)的混合物邊在冰浴中冷卻邊加入氰化硼氫化鈉(67mg，1.07mmol)，室溫下攪拌-夜。減壓餾去甲醇後溶解在5％乙酸水溶液中，用反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，25g，用1％至5％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)435。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.36(9H、m、CH-CH3+NH-CH(CH3)2)、1.55(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.22(1H、m、CH-CO)、2.6-2.9(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.37(1H、m、NH-CH(CH3)2)、4.14(2H、s、CH2-NH2)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.15-7.4(4H、m、芳香族-H)。
製造例60Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(鄰氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物60)用6-(鄰苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)421。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.7-1.0(7H、m、CH(CH3)2)、1.13(3H、d、J＝6.9Hz、CH-CH3)、1.1-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.81(3H、s、CH3CO2H)、2.06(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(m、CH-CO+C6H4-CH2+NH-CH3)、3.70(2H、s、CH2-NH2)、4.23(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.2 and7.32(4H、m、芳香族-H)、7.63和8.16(1H each、m、NH×2)。
製造例61Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。2乙酸鹽(化合物61)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)479。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(6H、s、CH3CO2H×2)、2.19(1H、m、CH-CO)、2.45-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、4.06(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、7.22和7.35(2H each、m、芳香族-H)。
製造例62Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔5-(乙醯亞氨醯基亞氨醯基)戊基〕琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺(化合物62)將Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(200mg，0.48mmol)溶解在DMF(6ml)中，冷卻至0℃後加入TEA(200ml，1.44mmol)和乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(124mg，1.01mmol)，攪拌2小時。減壓餾去DMF後溶解在5％乙酸水溶液中，通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，25g，用蒸餾水和0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)400。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(13H、m、CH-(CH2)4+CH-CH2+CH2-CH(CH3)2)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.20(3H、s、C-CH3)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.19(2H、m、CH2-NH)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例63Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔5-(異丙基亞氨基)戊基〕琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺(化合物63)用Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽，按製造例59同樣操作，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)401。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.25-1.8(19H、m、NH-CH(CH3)2+CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.56(1H、m、CH-CO)、2.60(3H、s、N-CH3)、2.96(2H、m、CH2-NH)、3.36(m、NH-CH(CH3)2)4.35(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例64Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔5-(吡啶-4-基甲基亞氨基)戊基〕琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物64)用Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀醯基〕-L-丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽，按製造例59同樣操作(但用4-吡啶甲醛代替丙酮)，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(13H、m、CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.87(2H、m、CH2-NH)、4.02(2H、m、NH-CH2-吡啶基)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.47和8.55(2H each、m、芳香族-H)。
製造例65Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對甲氧羰基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物65)用6-(對甲氧羰基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)508。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.91(6H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.63(2H、m、C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.89(2H、m、CH2-NH2)、3.88(3H、s、-CO2CH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.90(2H each、m、芳香族-H)。
製造例66Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔2-(2-乙氧基乙氧基)乙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物66)用5-(2-乙氧基乙氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基戊酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)448。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.20(3H、t、J＝7.0Hz、CH2-CH3)、1.3-1.9(10H、m、CH-(CH2)3+CH-CH2+CH2-CH(CH3)2)、2.32(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.92(2H、m、CH2-NH2)、3.2-3.4(8H、m、O-CH2×4)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例67Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(羧基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物67)將化合物65通過鹼加水分解，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)493。
1H-NMR(D2O-NaOD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.95-1.7(13H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-NH2)、2.6-2.8(5H、m、N-CH3+C6H4-CH2)、4.02(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.81(2H each、m、芳香族-H)。
製造例68Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(8-羥基辛基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物68)用11-(四氫吡喃基氧代)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基十-烷酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)459。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(22H、m、CH-(CH2)7+CH-(CH2)3+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.56(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、3.53(2H、t、J＝6.5Hz、CH2-OH)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例69Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(2-正丁氧基乙基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物69)用5-(正丁氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基戊酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+1)432。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(9H、m、CH(CH3)2+CH2-CH3)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(14H、m、CH-CH2+CH-(CH2)3+(CH2)2-CH3+CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.29(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、3.2-3.4(m、O-CH2×2)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例70Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(2-異丁氧基乙基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物70)用5-(異丁氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基戊酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)431。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(11H、m、CH-CH2+CH-(CH2)3+O-CH2-CH+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.30(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.92(2H、m、CH2-NH2)、3.13(2H、d、J＝6.6Hz、O-CH2-CH)、3.2-3.4(m、O-CH2)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例71Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(間甲氧羰基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物71)用6-(間甲氧羰基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABM8(M++1)508。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+N-CH3+CH2-N2)、2.91(2H、m、C6H4-CH2)、3.90(3H、s、-CO2CH3)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.39和7.82(2H each、m、芳香族-H)。
製造例72Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對羥基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺.1乙酸鹽(化合物72)用6-(對苄氧苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABNS(M+)465。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.17(1H、m、CH-CO)、2.35-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.71(3H、m、N-CH3)、2.88(2H、m、CH2-NH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、6.67和6.94(2H each、m、芳香族-H)。
製造例73Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(嗎啉-4-基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物73)用6-嗎啉代-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)458。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.02(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-3.0(12H、m、CH-CO+N-CH2×3+N-CH3+CH2-NH2)、3.74(4H、m、O-CH2×2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例74Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丙基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物74)用6-苯基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(11H、m、CH(CH3)2CH-(CH2)3+CH-(CH2)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.38(1H、m、CH-CO)、2.4-2.65(3H、m、CH-CO+CH2-C6H5)、2.72(3H、m、N-CH3)、2.89(2H、m、CH2-NH2)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(5H、m、芳香族-H)。
製造例75Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(羧基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物75)將化合物71進行鹼加水分解，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)494。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.01(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.96(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.55-2.85(5H、m、N-CH3+C6H4-CH2)、2.84(2H、m、CH2-NH2)、4.11(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.73(2H each、m、芳香族-H)。
製造例76Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(哌啶-1-基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。2乙酸鹽(化合物76)
用6-(哌啶-1-基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)457。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3-CH2-NH2+N-CH2-(CH2)3)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.57(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.7-3.1(8H、m、N-CH2×3+CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例77Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-Ne-亞氨苄基-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物77)用化合物18和化合物22-a按製造例22同樣操作(但用methylbenzimidate鹽酸鹽代替乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽)，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-)448。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.94(3H、d、J＝7.0Hz、CH-CH3)、1.01(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.48(1H、m、CH-CO)、2.64(3H、s、N-CH3)、3.35(2H、m、CH2-NH2)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)、7.4-7.7(5H、m、芳香族-H)。
製造例78N4-〔3-氨基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丁基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物78)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-)450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.85(6H、s、CH3CO2H×2)、1.8-21(2H、m、CH-CH2)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.52(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.69(3H、s、N-CH3)、2.88(2H、m、CH2-NH2)、3.99(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、7.17和7.29(2H each、m、芳香族-H)。
製造例79Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-叔亮氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物79)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.94(9H、s、C(CH3)3)、1.02(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2、1.88(3H、m、CH3CO2H)、2.14(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.65(3H、s、N-CH3)、4.00(2H、s、CH2-NH2)、4.18(1H、m、NH-CH-CO)、7.16和7.28(2H each、m、芳香族-H)。
製造例80Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物80)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物7，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)465。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)2、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.89(2H、s、CH2-NH2)、4.01(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.29(1H、m、NH-CH-CO)、7.22和7.31(2H each、m、芳香族-H)。
製造例81Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺。2乙酸鹽(化合物81)用6-〔對(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物7，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)506。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.99(1H、m、CH(CH3)2)、1.15-1.8(10H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2)、1.81(6H、s、CH3CO2H×2)、2.12(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.67(3H、s、N-CH3)、2.82(2H、s、CH2-NH2)、4.22(1H、m、NH-CH-CO)、4.26(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.0-7.2(4H、m、芳香族-H)。
製造例82Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺(化合物82)
用6-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)514。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.03(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3)+C(CH3)2、2.11(1H、m、CH-CO)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、2.87(3H、s、N-CH3)、3.00(2H、t、J＝7.5Hz、CH2-NH2)、3.42(2H、t、J＝6.1Hz、CH2-N)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例83Na-〔4-(羥基氨基)-3(S)-異丁基-2(R或S)-(8-羥基辛基)琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物83)10-四氫吡喃基氧代-2(RS)-〔1-(S)-叔丁氧羰基-3-甲基丁基〕癸酸和化合物1，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-+1)460。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(1H、m、CH(C H3)2)、1.1-1.85(22H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)7)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.29(1H、m、CH-CO)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.73(3H、s、N-CH3)、2.90(2H、t、J＝7.6 Hz、CH2-NH2)、3.52(2H、m、CH2-OH)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。
製造例84Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(R或S)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧乙基)醯胺.1乙酸鹽(化合物84)
用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)493。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-1.1(14H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.2-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、1.9-2.2(3H、m、CH-CO+CH2-CO2H)、2.52(1H、m、CH-CO)、2.99(2H、m、CH2-C6H4)、3.25-3.4(m、NH-CH2)、4.02(2H、m、C6H4-CH2-NH2)、4.53(1H、m、NH-CH-CO)、7.32(4H、m、芳香族-H)。
製造例85Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(R或S)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧乙基)醯胺。1乙酸鹽(化合物85)用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)534。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.7(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.0-2.3(6H、m、CH-CO+CH2-CO2H+C-CH3)、2.52(1H、m、CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.4(m、NH-CH2)、4.38(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.55(1H、m、NH-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。
製造例86N4-〔2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物86)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基戊酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.31(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.65(3H、s、N-CH3)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.72(1H、m、NH-CH-CO)、7.17和7.29(2H each、m、芳香族-H)。
製造例87Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-甲基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(嗎啉-4-基)醯胺。1乙酸鹽(化合物87)用化合物2和化合物18按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.62、0.71和0.80(3H each、m、CH(CH3)2×2+CH-CH3)、0.91(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.5(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.81(3H、s、CH3CO2H)、2.01(1H、m、CH-CO)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.5-2.6(4H、m、N-CH2×2)、2.8-3.0(2H、m、CH2-C6H4)、3.61(4H、m、O-CH2×2)、3.93(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.48(1H、m、MH-CH-CO)、7.29(4H、m、芳香族-H)。
製造例88Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-羥基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物88)用化合物43-b按製造例23-b、c同樣反應(但用三氟乙酸進行脫叔丁基的反應除外)，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)395。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.98(3H、s、CH3CO2H)、2.6-2.8(4H、s+m、 N-CH3+CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.4-4.6(2H、m、NH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.30(4H、m、芳香族-H)。
製造例89Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(R或S)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N』，N』-二甲基氨基乙基)醯胺。2乙酸鹽(化合物89)用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-N』，N』-二甲氨基乙基)醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)493。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.02(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.16(1H、m、CH-CO)、2.4-2.55(7H、s+m、N-CH3×2+CH-CO)、2.71(2H、m、CH2-N)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.3-3.5(2H、m、NH-CH2)、4.03(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.60(1H、m、NH-CH-CO)、7.38(4H、m、芳香族-H)。
製造例90Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(R或S)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N』，N』-二甲基氨基乙基)醯胺.2乙酸鹽(化合物90)用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-N』，N』-二甲氨基乙基)醯胺，按製造例22同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(13H、m、CH(CH3)2+CH(CH3)2)、0.95-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.16(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.37(6H、s、N-CH3×2)、2.4-2.5(3H、m、CH-CO+CH2-N)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.4(m、NH-CH2)、4.40(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.60(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。
製造例91Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(RS)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羥基乙基)醯胺。2乙酸鹽(化合物91)用化合物14和化合物17，按製造例22同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(13H、m、CH(CH3)2+CH(CH3)2)、1.00(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.46(1H、m、CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.6(m、NH-CH2-CH2-OH)、4.40(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。
製造例92Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對氨基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-Ne-乙醯亞氨醯基-L-賴氨酸N-(2-N』，N』-二甲基氨基乙基)醯胺。3乙酸鹽(化合物92)
用6-(對苄氧羰基氨基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丁基己酸和化合物3，按製造例22同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)563。
1H-NMR(CD3OD)ppm；0.7-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3)、1.96(9H、s、CH3CO2H×3)、2.21(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(4H、m、CH-CO×2+CH2-C6H4)、2.76(6H、m、N-CH3×2)、2.9-3.5(m、CH2-NH2+NH-CH2-CH2-N)、4.13(1H、m、NH-CH-CO)、6.64、6.89、7.07和7.41(1H each、m、芳香族-H)。
製造例93Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)，3(RS)-二異丁基琥珀醯基〕-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)醯胺。1乙酸鹽(化合物93)用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(1，1-二甲基-2-羥乙基)醯胺，按製造例22同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-+1)535。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.95(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.1-1.8(10H、m、C(CH3)2+CH2-CH(CH3)2×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.46(1H、m、CH-CO)、3.0-3.4(2H、m、CH2-C6H4)、3.4-3.6(2H、m、CH2-OH)、4.41(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.62(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。
製造例94N4-〔3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物94)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)464。1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.89(6H、s、CH3CO2H×2)、2.27(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.6-2.8(5H、s、CH2-NH2+N-CH3)、4.00(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.70(1H、m、NH-CH-CO)、7.17和7.29(2H each、m、芳香族-H)。
製造例95N4-〔2-氨基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物95)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CH-CH3)、1.2-1.8(4H、m、CH-(CH2)2)、1.88(6H、s、CH3CO2H×2)、2.21(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.66(3H、s、N-CH3)、3.2-3.4(m、CH-NH2)、4.00(2H、s、CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.21(4H、m、芳香族-H)。
製造例96
Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丙基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-O-(2，3，4，6-四-o-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-絲氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物96)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和Na-叔丁氧羰基-O-(2，3，4，6-四-o-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-絲氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)753。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(17H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH3CO-×4)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.30(1H、m、CH-CO)、2.4-2.75(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.78(3H、s、N-CH3)、3.78(2H、m、CH2-O)、3.95-4.6[7H、m、NH-CH-CO+CH2-NH2+2-H、5-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.9-5.35[3H、m、1-H、3-H和4-H(吡喃葡萄糖基1)]、7.20(4H、m、芳香族-H)。
製造例97Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丙基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-L-絲氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物97)將化合物96加水分解，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)586。
1H-NMR(D2O)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(5H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.78(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.70(3H、s、N-CH3)、3.43[1H、m、5-H(吡喃葡萄糖基)]、3.5-4.0[7H、m、CH2-O+2-H、3-H、4-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.00(2H、m、CH2-NH2)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、5.25 [1H、m、1-H(吡喃葡萄糖基)]、7.18(4H、m、芳香族-H)。
製造例98N4-〔4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲醯基丁基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物98)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)戊酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)575。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(15H、s+m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+C-CH3×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.67(3H、s、N-CH3)、2.89(3H、s、N-CH3)、3.56(2H、t、J＝6.3 Hz、N-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、7.20(4H、m、芳香族-H)。
製造例99N4-〔2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物99)用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔對(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-異丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)492。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.89(6H、s、CH3CO2H×2)、2.27(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、N-CH3)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、4.26(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.0-7.2(4H、m、芳香族-H)。
製造例100N4-〔3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物100)用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔對(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-異丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-)506。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3.×2+CH-(CH2)2)、1.90(6H、s、CH3CO2H×2)、2.31(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.6-2.8(5H、s、CH2-NH2+N-CH)、4.22(1H、m、NH-CH-CO)、4.28(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
製造例101N4-〔2-氨基-1(S)-甲基氨基甲醯基丙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物101)用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔對(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-異丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M+)478。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(4H、m、CH(CH3)2+C-CH3)、1.3-1.7(4H、m、CH-(CH2)2)、1.90(6H、s、CH3CO2H×2)、2.34(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.73(3H、s、N-CH3)、3.2-3.4(m、CH-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、4.33(2H、s、CH2-NH2)、7.19(4H、m、芳香族-H)。
製造例102Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丙基-3(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-O-(2，3，4，6-四-o-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-絲氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物102)用3(RS)-叔丁氧羰基-6-〔對-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-異丙基己酸和Na-叔丁氧羰基-O-(2，3，4，6-四-o-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-絲氨酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.1(17H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH3CO-×4)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.35(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.80(3H、s、N-CH3)、3.76(2H、m、CH2-O)、4.0-4.6[7H、m、NH-CH-CO+CH2-NH2+2-H、5-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.9-5.3[3H、m、1-H、3-H和4-H(吡喃葡萄糖基1)]、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
製造例103Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丙基-3(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-L-絲氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物103)
將化合物102加水分解，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)628。
1H-NMR(D2O)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.7(5H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.17(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、3.41[1H、m、5-H(吡喃葡萄糖基)]、3.5-4.0[7H、m、CH2-O+2-H、3-H、4-H和6-H(吡喃葡萄糖基)]、4.2-4.4(3H、m、C6H4-CH2-NH2+NH-CH-CO)、5.26[1H、m、1-H(吡喃葡萄糖基)]、7.20(4H、m、芳香族-H)。
製造例104N4-〔4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲醯基丁基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對胍基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。1乙酸鹽(化合物104)用3(RS)-叔丁氧羰基6-〔對-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基〕-2(R)-異丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)戊酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-)617。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(15H、s+m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+C-CH3×2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.23(1H、m、CH-CO)、2.45-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.70(3H、s、N-CH3)、2.89(3H、s、N-CH3)、3.56(2H、t、J＝6.3Hz、N-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.3-4.4(3H、m、C6H4-CH2-NH+NH-CH-CO)、7.18(4H、m、芳香族-H)。
製造例105
Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對氨基甲醯基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺。1乙酸鹽(化合物105)將化合物65(300mg，0.592mmol)與28％氨水(30ml)混合，在室溫下攪拌10日。濃縮反應混合物，溶解在0.1N乙酸中，通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，25g，用1至20％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M++1)493。
1H-NMR(CD3OD)ppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(6H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.65(2H、m、C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.86(2H、t、J＝7.7Hz、CH2-NH2)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、7.25和7.78(2H each、m、芳香族-H)。
製造例106Na-〔4-(羥基氨基)-2(R)-異丙基-3(RS)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-鳥氨酸N-甲基醯胺.2乙酸鹽(化合物106)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和化合物7，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-+1)451。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.85-0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(15H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+CH3CO2H×2)、3.83(2H、s、CH2-NH2)、7.0-73(4H、m、芳香族-H)。
製造例107N4-〔2-氨基-1(S)-甲基氨基甲醯基乙基〕-N1-羥基-2(R或S)-〔3-(對氨基甲基苯基)丙基〕-3(R)-異丙基琥珀醯胺。2乙酸鹽(化合物107)用6-(對苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-異丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基醯胺，按製造例23同樣反應，得到白色固體的標題化合物。
FABMS(M-+1)422。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(4H、m、CH-(CH2)2)、1.9(6H、s、CH3CO2H×2)、2.28(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.68(3H、s、N-CH3)、4.02(2H、s、Ph-CH2-NH2)、4.3(1H、m、NH-CH-CO)、7.21(4H、m、芳香族-H)。
製造例108Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物108)將Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸(150g，517mmol)在二氯甲烷(2.5L)中混懸，-2℃攪拌下依次加入甲醇(62.8ml，1.55mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(326mg，5.17mmol)和EDC(109g，569mmol)。在0℃下攪拌3小時後，再在室溫下攪拌12小時，餾去溶劑。加入AcOEt(2L)，依次用1N鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次，有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，將得到的黃色固體通過甲基叔丁基醚重結晶，得到白色固體的標題化合物(137mg，451mmol，收率87％)。
熔點104-106℃，[α]D25＝-8.3°(c＝1.0，MeOH)
製造例109L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯。1鹽酸鹽(化合物109)將化合物108(137g，451mmol)在冰浴下溶解在4N HCl(AcOEt溶液，800ml)中，室溫下攪拌1小時。在反應液(白色混懸液)中加入Et2O(500ml)，濾取析出的結晶，減壓乾燥，得到白色結晶的標題化合物(定量)。
製造例110Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物110)將化合物109(108g，451mmol)在DMF(1400ml)-CH2Cl2(700ml)中混懸，-15℃攪拌下依次加入化合物16(146g，418mmol)、HOBt(67.8g，502mmol)、EDC(96.1g，502mmol)和TEA(62ml，446mmol)。在15℃下攪拌1小時後，再在室溫下攪拌15小時，餾去溶劑。加入AcOEt(2L)，依次用飽和食鹽水、1N鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水分別分液洗滌2次，有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，將得到的反應混合物用Et2O-正己烷再固化，得到白色固體的標題化合物(147mg，273mmol，收率65％)。
熔點97-100℃，[α]D25＝-19.3°(c＝1.0，MeOH)製造例111Na-〔羥基-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物111)在化合物110(146g，272mmol)中冰浴下加入95％三氟乙酸(含水5％，30ml)，在5℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌3.5小時。減壓濃縮反應液，加入Et2O(100ml)-正己烷(600ml)濾取固體物質，乾燥，得到白色固體的標題化合物(118g，245mmol，收率90％)。
熔點166-169℃，[α]D25＝-16.4°(c＝1.0，MeOH)
製造例112Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氰基苯基丙氨酸甲酯(化合物112)將化合物111(118g，245mmol)溶解在DMF(700ml)中，冷卻至-15℃後，依次加入HOBt(39.6g，293mmol)、鄰苄基羥基胺鹽酸鹽(58.4g，366mmol)、EDC(56.1g，293mmol)和TEA(51ml，366mmol)。在室溫下攪拌15小時後，再依次加入HOBt(16.5g，122mmol)、鄰苄基羥基胺鹽酸鹽(19.5g，122mmol)、EDC(23.4g，122mmol)和TEA(17ml，122mol)，在室溫下攪拌3小時。將反應溶液邊攪拌邊滴加至水(7L)中，濾取析出的白色結晶，依次用水、1N鹽酸、水、10％碳酸鈉水溶液、水分別分液洗滌2次。將得到的結晶在五氧化二磷存在下減壓乾燥，得到白色結晶的標題化合物(126mg，216mmol，收率88％)。
熔點195-206℃，[α]D25＝+11.1°(c＝1.0，MeOH)製造例113Na-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯。1乙酸鹽(化合物113)將化合物112(41.9g，71.7mol)溶解在乙酸(700ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體、20g)後，邊通入氫氣邊在35℃下攪拌1小時，然後在室溫下激烈攪拌2小時。過濾催化劑後，減壓餾去乙酸，在殘渣中加入AcOEt(180ml)-Et2O(360ml)，濾取析出的結晶，減壓乾燥。將該粗生成物通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，2.5kg，用10％至15％的甲醇/0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(23.7g，44.4mmol，62％)。
熔點194-197℃，[α]D25＝-9.82°(c＝1.0，MeOH)製造例114Na-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸。1鹽酸鹽(化合物114)將化合物113(16g，28.7mmol)在甲醇(150ml)中混懸，邊攪拌邊在0℃下滴加1N的NaOH水溶液(115ml)。室溫下攪拌1小時後，用6N鹽酸中和，減壓餾去甲醇。將得到的溶液通過反相柱色譜(ChromatorexODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，900g，用0％至30％的甲醇/0.1％鹽酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(10.8g，20.7mmol，72％)。
熔點156℃，[α]D25＝-3.4°(c＝1.0，MeOH)製造例115Na-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-乙醯亞氨醯基亞氨基甲基苯基丙氨酸甲酯。1鹽酸鹽(化合物115)將化合物113(500mg，0.9mol)溶解在DMF(10ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(263μl，1.89mmol)和乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(126mg，0.99mmol)，在室溫下攪拌1.5小時。在反應液中加入1N鹽酸調整pH為1後，減壓餾去溶劑，將得到的殘渣通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，25g，用0％至25％的甲醇洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(336mg，0.585mmol，65％)。
熔點136-139℃，[α]D25＝-10.3°(c＝1.0，MeOH)1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.16(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.92和3.15(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、3.67(3H、m、OCH3)、4.36(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.70(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
製造例116
Na-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲基苯基丙氨酸。1乙酸鹽(化合物116)將化合物114(500mg，0.9mmol)溶解在DMF(10ml)中，冷卻至0℃後，加入TEA(470μl，3.36mmol)和乙醯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(180mg，1.44mmol)，在室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，得到的殘渣通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，50g，用0％至25％的甲醇/0.1％鹽酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(200mg，0.35mmol，37％)。1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.6(5H、m、(CH2)2-CH2-Ph+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.15(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.93和3.18(1H each、m、CH-CH2-C6H4)、4.35(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.68(1H、m、CH-CH2-C6H4)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。
製造例117Na-叔丁氧羰基-L-4』-〔N，N』-雙(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基醯胺(化合物117)將Na-叔丁氧羰基-L-4』-氨基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺(2.00g，6.82mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，加入1H-吡唑-N，N』-雙(苄氧羰基)脒(2.84g，7.51mmol)，在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，溶解在AcOEt(30ml)中，攪拌30分鐘後濾取析出的結晶，乾燥，得到白色固體的標題化合物(3.95g，96％)。
熔點168℃、比旋光度[α]D＝+14.1°(c＝1.0，CHCl3)、Rf值0.20(氯仿∶甲醇＝50∶1)製造例1182(R)-叔丁氧羰基甲基-4-甲基戊酸(化合物118)
將化合物16-b(30.0g，66mol)溶解在乙醇(100ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體、10g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌2小時。過濾催化劑後，減壓餾去乙醇，在殘渣中加入N-乙基嗎啉(8.35ml，66mmol)和甲苯(725ml)，回流1小時。冷卻反應液後，依次用1N鹽酸、飽和食鹽水分液洗滌2次，無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，用柱色譜(矽膠50g、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到無色油狀的標題化合物(11.0g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(12H、s+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.35、2.60和2.87(1H each、m、CO-CH2-CH-CO)。
製造例119Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基琥珀醯基〕-L-4』-〔N，N』-雙(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基醯胺(化合物119)將化合物117(107g，177mmol)溶解在氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N，750ml)中，冰浴下攪拌45分鐘。在反應液中加入Et2O(1100ml)攪拌後，濾取析出的結晶，用Et2O(100ml)洗滌5次，乾燥。將得到的結晶(95.6g，177mmol)、化合物118(37.0g，161mmol)、HOBT(26.1g，193mmol)溶解在DMF(500ml)中，-15℃攪拌下加入TEA(27ml，193mmol)、EDC(37.0g，193mmol)。-15℃下攪拌1小時，室溫下攪拌一夜後，減壓餾去溶劑。殘渣通過柱色譜(矽膠850g，CH2Cl2∶AcOEt＝3∶1的混合溶劑洗脫)純化，得到白色固體的標題化合物(99.1g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.7(12H、s+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.3-2.6(2H、m、CO-CH2-CH-CO)、2.7-2.9(4H、m、N-CH3+CO-CH2-CH-CO)、3.02(2H、m、C6H4-CH2)、4.05(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.2(5H、m+s、OCH2Ph x 2+NH)、6.01(1H、m、NH)、7.0-7.7(14H、m、芳香族-H+NH x 2)。
製造例120Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基琥珀醯基〕-L-4』-〔N，N』-雙(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基醯胺(化合物120)在化合物119(99.0g，138mmol)中冰浴下加入95％含水三氟乙酸(300ml)，冰浴下攪拌30分鐘，室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應液，加入Et2O研製。濾取析出固體乾燥，得到白色固體(89.9g)。
製造例121N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基琥珀醯基〕-L-4』-胍基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1乙酸鹽(化合物121)將化合物120(93.9g，123mmol)在AcOH(900ml)中混懸，加入5％鈀碳(50％溼體，45g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌4.5小時。濾除催化劑後，減壓餾去AcOH，得到的粗生成物通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士Silysia Chemical生產，2.5kg，0.1％乙酸水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(52g，91％)。
ESIMS(M+1)407、1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.15(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.15(2H、m、CO-CH2)、2.71(4H、s+m、CO-CH+N-CH3)、2.95和3.15(1Heach、d、J＝6.8Hz、C6H4-CH2)、4.56(1H、m、NH)、6.00(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。
製造例122N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基琥珀醯基〕-L-4』-胍基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1硫酸鹽(化合物122)將化合物121(2.0g，4.29mmol)溶解在1N硫酸(23ml)中，用高多孔聚合物樹脂(HP-21、三菱化學、160ml)吸附。用水洗滌後(pH＝7)，10％ CH3CN水溶液洗脫，減壓濃縮洗脫液，得到白色固體的標題化合物(1.82g，3.61mmol)。
製造例123Na-〔4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-〔N，N』-雙(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基醯胺(化合物123)用化合物117和化合物16按製造例119同樣反應，得到白色固體的標題化合物(收率37％)。
熔點191℃、比旋光度[α]D＝-10.1°(c＝1.0，CHCl3)、Rf值0.28(正己烷∶AcOEt＝1∶1)製造例124Na-〔4-(N-苄氧氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-〔N，N』-雙(苄氧羰基)胍基〕苯基丙氨酸-N-甲基醯胺(化合物124)用化合物123按製造例120同樣反應，得到白色固體的標題化合物(收率76％)。
熔點220℃(分解溫度)、Rf值0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)製造例125N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R或S)-異丁基-3(S)-(3-苯基三甲撐)琥珀醯基〕-L-4』-胍基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1鹽酸鹽(化合物125)將化合物124(42.0g，47.6mmol)在甲醇(1000ml)中混懸，加入5％鈀碳(50％溼體，10g)後，邊通入氫氣邊在40-45℃下激烈攪拌3小時。濾除催化劑後，減壓餾去甲醇，得到的粗生成物溶解在1N鹽酸(143ml)，通過反相柱色譜(Chromatorex ODS-1020T，富士SilysiaChemical生產，900g，2-7％甲醇水溶液洗脫)純化後，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(24.5g，91％)。
Rf值；0.48(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶3)。
製造例126N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基三甲撐)琥珀醯基〕-L-4』-乙醯亞氨醯基亞氨醯基甲撐苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1乙酸鹽(化合物126)用化合物5和化合物16按製造例22同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率16％)。
比旋光度[α]D＝-8.9°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.13(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝5∶2∶1)、0.50(n-BuOH∶AcOH∶H2O＝4∶1∶1)。
製造例127N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)，3(S)-二異丁基琥珀醯基〕-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸-β-丙氨酸1乙酸鹽(化合物127)用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4』-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)醯胺，按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率15％)。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.7-0.9(12H、m、CH(CH3)2x2)、1.0-1.65(6H、m、CH2-CH(CH3)2x2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2 0-2.3(2H、m、-CH-COx2)、2.9-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.2-3.4(NH-CH2-CH2-CO、4.04(2H、m、CH2-NH2)、4.52(1H、m、NH-CH-CO)、7.32(4H、m、芳香族-H)。
製造例128N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1鹽酸鹽(化合物128)用化合物5和化合物16按製造例23同樣操作，得到白色固體的標題化合物(總收率71％)。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.69(6H、m、CH(CH3)2)、0.90(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.3-1.7(5H、CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.14(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(6H、s+m、CH2-Ph+-CH-CO+N-CH3)、2.88和3.17(1H each、m、C4H4-CH2)、4.07(2H、s、CH2-NH2)、4.66(1H、m、NH-CH-CO)、7.05-7.45(9H、m、芳香族-H)。
製造例129N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-〔3-(對甲氧羰基苯基)丙基〕琥珀醯基〕-L-賴氨酸N-甲基醯胺1鹽酸鹽(化合物129)將化合物65(2.0g，3.53mmol)溶解在1N鹽酸(20ml)中，用高多孔聚合物樹脂(HP-21、三菱化學、150ml)吸附。用水洗滌後(pH＝7)，10％ CH3CN水溶液洗脫，減壓餾去CH3CN，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(1.83g，3.34mmol)。
ESIMS(M+)407、1H-NMR(MeOH-d4)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)2)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、-CH-CO)、2.6-2.75(5H、s+m、C6H4-CH2+N-CH3)、2.90(2H、m、CH2-NH2)、3.89(3H、s、-CO2CH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、7.26和7.90(2H each、m、芳香族-H)。
製造例130N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(R或S)-(3-苯基三甲撐)琥珀醯基〕-L-4』-胍基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1乙酸鹽(化合物130)將化合物124(7.00g，7.90mmol)在乙酸(200ml)中混懸，加入5％鈀碳(50％溼體，4g)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌3小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸，得到的殘渣在AcOEt(300ml)中混懸，攪拌30分鐘。濾取不溶物，在乾燥器中減壓乾燥後，加水(370ml)，冷凍乾燥，得到白色無定形粉末的標題化合物(4.30g，93％)。
比旋光度[α]D＝-10.2°(c＝1.0、MeOH)、Rf值；0.48(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶3)。
製造例131N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-羥基琥珀醯基〕-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸-N-甲基醯胺1乙酸鹽(化合物131)將化合物43-b(375mg，1.0mmol)、對苄基羥基胺鹽酸鹽(239mg，1.5mmol)、HOBT(162mg，1.2mmol)溶解在DMF(30ml)中，在-15℃攪拌下，加入TEA(209μl，1.5mmol)、EDC(230mg，1.2mmol)。在-15℃下攪拌1小時後再在室溫下攪拌一夜，滴加至0.5N鹽酸(100ml)中。濾取析出的固體物質，依次用水、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，五氧化二磷乾燥。得到的白色固體溶解在乙酸(17ml)中，加入5％鈀碳(50％溼體，340mg)後，邊通入氫氣邊在室溫下激烈攪拌3小時。濾除催化劑後，減壓餾去乙酸，得到的殘渣溶解在水(10ml)中，冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(303mg，95％)。
1H-MMR(CD3OD)δppm；0.83(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、2.6-2.8(4H、m、N-CH3+CH-CO)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、3.98(2H、s、CH2-NH2)、4.4-4.6(2H、mNH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。
製造例132N-〔4-(N-羥基氨基)-2(R)-異丁基-3(S)-(3-苯基丙基)琥珀醯基〕-L-4』-氨基甲基苯基丙氨酸甲酯1鹽酸鹽(化合物132)
將化合物113(10g，18.7mmol)在水(500ml)中混懸，邊攪拌邊加入1N鹽酸(37.5ml)。將得到的溶液冷凍乾燥，得到白色固體的標題化合物(9.99g，定量，收率)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.78(6H、m、CH(CH3)2)、0.93(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.5(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-Ph)、2.01(1H、m、CH-CO)、2.2-2.45(3H、m、CH2-Ph+CH-CO)、2.84和3.10(1H each、m、C6H4-CH2)、3.59(3H、s、OCH3)、3.91(2H、s、CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(9H、m、芳香族-H)。
下述符號在本說明書和權利要求中表示以下含義Na＝NαNe＝NεNd＝NδNg＝NgNw＝Nω產業上的利用可能性本發明提供以氧肟酸衍生物為主要有效成分的具有抗過敏作用、抗炎症作用、治療和/或預防支氣管哮喘或特應性疾病的藥物組合物。含有本發明化合物為有效成分的藥物，適用於過敏治療特別是I型和/或IV型等過敏疾病患者的患部或對I型過敏症和/或IV型等過敏症有感受性的患者的一定部位，起到優良的作用、效果。對於支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、花粉症、特應性疾病(如特應性皮炎、特應性腸炎等)、食物過敏、蕁麻診等眾多的接觸性皮炎，特別是對臟器移植時引起的移植片對宿主病等過敏性疾病等的治療有效。以本發明化合物為有效成分的藥物，對於炎症的治療和/或預防有優良的作用。以本發明化合物為有效成分的藥物，有下列作用(A)抑制患部的淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜鹼粒細胞、巨噬細胞、單細胞等的細胞數量，(B)抑制淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞、嗜鹼粒細胞、巨噬細胞、單細胞等細胞的移動、浸潤或聚集，(C)抑制在患部的淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜鹼粒細胞、巨噬細胞、單細胞、蘭格漢斯細胞、枝狀細胞等細胞的病態生理學的機能，(D)降低或抑制血漿中的IgE量，由此治療和/或預防該患部的疾病或病態。本發明除上述的說明和實施例中記載的以外，還可以實際應用。鑑於上述教導，本發明還可以做多種變形，這些變形當然也包括在本發明的範圍內。
權利要求
1.一種過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從由通式(I)表示的化合物及其製藥學允許的鹽和溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質為有效成份，通式(I) 式中，R1表示氫原子、可以被取代的芳烷基、具有3個取代基的甲矽烷基、四氫吡喃基、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、可以被取代的烷基、或羥基的保護基；R2表示氫原子、可以被取代的芳烷氧基羰基、可以被取代的烷氧羰基、9-芴基甲氧羰基、或氨基的保護基；R3表示氫原子、羥基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R4表示可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R5表示-OR9或 R9表示氫原子、可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、或羧基的保護基；R10和R11可以相同也可以不同，表示氫原子、可以被取代的烷基、可以被取代的環烷基、可以被取代的雜環基、或氨基的保護基；或R10和R11與結合的氮原子一起表示可以被取代的雜環基；R6表示氫原子、羥基、氨基、或-X-Y基；X表示氧原子、可以被取代的(C1-C6)亞烷基、或可以被取代的亞苯基；Y表示-A-B基或-B基；A表示可以被取代的(C1-C6)亞烷基、氧原子、硫原子、亞氨基、或可以被取代的(C1-C6)亞烷基亞氨基；B表示氫原子、氨基、脒基、醯基亞氨醯基、可以被取代的咪唑基、可以被取代的乙內醯脲-1-基、可以被保護的雙膦醯基甲基、可以被保護的吡喃葡萄糖基、或可以被保護的雙膦醯基羥甲基；R7表示氫原子、羥基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基；R8表示氫原子、羥基、可以被取代的烷基、或可以被取代的芳烷基。
2.權利要求1記載的藥物，其特徵是對由於過敏反應產生的炎症具有預防和/或治療作用。
3.權利要求1或2記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療I型過敏反應性疾病。
4.權利要求1或2記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療IV型過敏性疾病。
5.權利要求1或2記載的藥物，其特徵是通過使血中抗體價減少或抑制抗體的產生，來預防和/或治療過敏性疾病。
6.權利要求1、2或5記載的藥物，其特徵是通過使血中IgE含量減少或抑制IgE的產生，來預防和/或治療過敏性疾病。
7.支氣管哮喘的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種 式中，R1-R8與權利要求1記載的意義相同。
8.權利要求7記載的藥物，其特徵是用於預防和/治療慢性支氣管哮喘。
9.過敏性鼻炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份， 式中，R1-R8與權利要求1記載的意義相同。
10.特應性疾病的的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份， 式中，R1-R8與權利要求1記載的意義相同。
11.權利要求10記載的藥物，其特徵是用於預防和/或治療特應性皮炎。
12.過敏性結膜炎的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份， 式中，R1-R8與權利要求1記載的意義相同。
13.過敏性疾病的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份，可以減輕即時型性、遲延型以及/或超遲延型過敏性疾病的症狀， 式中，R1-R8與權利要求1記載的意義相同。
14.過敏性消化道炎症的預防和/或治療藥物，其特徵是含有從通式(I)表示的化合物、和其製藥學允許的鹽以及溶劑化物組成的組中選擇的至少一種物質作為有效成份， 式中，R1-R8與權利要求1記載的意義相同。
全文摘要
本發明的藥物特徵是含有氧肟酸衍生物作為有效成份,對治療和/或預防過敏性、特別是Ⅰ型以及/或Ⅳ型等過敏性疾病有效。另外,該藥物對炎症、鼻炎、結膜炎、支氣管哮喘、特應性皮炎(皮炎、腸炎等)、過敏性消化道炎症具有治療和/或預防活性。使用該藥物,通過(A)抑制淋巴細胞等血細胞的細胞基團在患部的增殖;以及/或(B)抑制由於淋巴細胞等血細胞向患部移動、浸潤或聚集等產生的炎症症狀;以及/或(C)抑制淋巴細胞等血細胞、朗格爾漢斯細胞、樹狀細胞等細胞的病態生理學機能;以及/或(D)使抗體、特別是血漿中IgE的量降低或抑制其產生,用來治療和/預防該患部的疾病或病理狀態。
文檔編號A61K31/215GK1315858SQ99810297
公開日2001年10月3日 申請日期1999年7月16日 優先權日1998年7月17日
發明者井下田勝廣, 小竹慎二郎, 藤澤哲則, 奧亨, 當別當健司, 濟木育夫, 松尾哲 申請人:富士藥品工業株式會社