取代的醯基異羥肟酸和降低TNF－α水平的方法

2023-09-10 01:35:10 1

專利名稱：取代的醯基異羥肟酸和降低TNF－α水平的方法
技術領域：
本發明涉及亞醯亞胺基和醯胺基取代的醯基異羥肟酸，通過施用此種化合物來減少哺乳動物中細胞因子(如腫瘤壞死因子α)的水平或活性的方法，以及含該衍生物的藥物組合物。
背景技術：
腫瘤壞死因子-α(TNF α)為一種細胞因子，其主要由自動免疫系統的細胞對某種自動免疫激發物有所反應而釋出。當給藥於動物或人類，它會引起發炎、發燒、心臟血管作用、出血、凝結、惡質病、及類似於在急性感染、發炎疾病、及突發病狀態期間見到的急性反應。過量的或不受調控的的TNF α產生已被發現與許多疾病情形相關連，這些疾病包括內毒血症和/或中毒性休克併發症[崔西等(Tracey，et al.)，自然(Nature)330，662-664(1987)及引孝等(Hinshaw，etal.，)Circ.Shock 30，279-292(1990)]、風溼性關節炎、腸發炎疾病、惡質病[得如貝等(Dezube，et al.)，柳頁刀(Lancet)，335(8690)，662(1990)]、及狼瘡。超過12,000微微克/毫升的TNF α濃度已在自成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)病人的肺吐氣中被測得[米勒等(Millar，et al.)，柳頁刀2(8665)，712-714(1989)]。重組TNF α的系統注入造成在ARDS一般見到的改變[法賴-巴裡菲拉等(Ferrau-Baliviera，et al.)，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)]。
TNF α顯得與許多骨骼再吸收疾病有關，包括關節炎。當被激活時，白血球會產生骨骼再吸收，顯然地，TNF α幫助此機制，[柏託裡尼等(Bertolini，etal.)，自然319，516-518(1986)及強森等(Johnson，et al.)，內分泌學(Endocrinology)124(3)，1424-1427(1989)]。已表明，TNF α在活體外及活體內會刺激骨骼再吸收及抑制骨骼形成，這是通過刺激破骨細胞的形成並激活以及抑制造骨細胞功能而實現的。其他與疾病的感興趣的聯繫，是腫瘤或宿主組織產生的TNF α與伴隨惡性癌症的高鈣血症之間的關連[Calci，Tissue Int.(US)46(Suppli.)，S3-10(1990)]。在移植體抗宿主反應，伴隨著嚴重的同組織骨骼骨髓移植後的主要併發症的是增加的血清TNF α水平，[合勒，等(Holler，et al.)，血液(Blood)，75(4)，1011-1016(1990)]。
TNF α抑制做為臨床治療的確認已由使用TNF α抗體及可溶的TNF α攝取體的治療用證實。因單克隆的抗TNF-α抗體之TNF α阻塞已顯示對風溼性關節炎有效[艾利歐，等(Elliot，et al.)，國際醫藥期刊(Int.J.Pharmac.)1995 17(2)，141-145]。TNF α的高水平伴隨著克羅恩氏症[凡杜勒門，等(Von Dullemen etal.)，胃腸學，1995 109(1)，129-135]以可溶TNF α攝取體治療進行的處理可得到臨床效用。
大腦瘧疾為致命的超急性神經學上的併發症，其伴隨著TNF α的高血液水平，且大腦瘧疾為在瘧疾病人上發生的最嚴重併發症。血清TNF α的高水平直接與受嚴重瘧疾侵襲的病人的疾病嚴重性及預後相關連[葛勞，等(Graw，et al.)，新英格蘭藥學期刊(N.Engl.J.Med.)320(24)，1586-1591(1989)]。
TNF α在慢性肺炎症性疾病的領域扮演重要的角色，矽粒子的沉積導致石灰肺，其為一種因纖維性變的反應引起的漸進式呼吸器官衰弱的疾病。在老鼠測試中，TNF α的抗體完全阻塞矽誘發的纖維症[比能，等(Pignet，et al.)，自然，344，245-247，(1990)]。TNF α產生的高水平(在血清及隔離的巨噬細胞)已在矽及石棉誘發的纖維症的動物模式中被證實[畢所能特，等(Bissorinette，etal.)，發炎(Inflammation)13(3)，329-339(1989)]。與自正常捐血者得到的巨噬細胞相較，自肺部肉瘤症病人得到的胞狀巨噬細胞已被發現自動釋出大量的TNF α[波門，等(Baughman，et al.)，實驗臨床醫藥期刊(J.Lab.Clin.Med.)115(1)，36-42(1990)]。
TNF α的高水平涉及於再灌注傷害，再灌注後的炎症性的反應，且為血液流失後的組織損害的主要原因[維得，等(Vedder，et al.)，PNAS 87，2643-2646(1990)]。TNF α亦改變內皮細胞的性質且具各種凝血酶原活性，例如組織因子凝血酶原活性的增加、抑制抗凝集性C蛋白途徑及下調凝血調節蛋白的表達[雪莉，等(Sharry，et，al.)，細胞生物期刊(J.Cell Biol.)107，1269-1277(1988)]。TNF α具前發炎活性，其與早期製造(在炎症發生的起始階段期間)合併使其可能成為在許多重要的失調之組織損傷的介體，這些失調包括但不限於心肌梗塞、中風及循環性休克。TNF-α誘發的粘連分子(諸如，細胞間粘連分子(ICAM)或內皮白血球粘連分子(ELAM))在內皮細胞上的表達，可能是尤其重要的[莫羅，等(Munro，et al.)，美國病理期刊(Am.J.Path.)135(1)，121-132(1989)]。
已報導TNF α為包括HIV-1活化的反轉錄病毒複製的重要活化劑[達，等(Duh，et al.)，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；波耳，等(Poll，et al.)，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；莫託，等(Monto，et al.)，血液(Blood)79，2670(1990)；克勞司，等(Clouse，et al.)，自動免疫期刊(J.Immunol.)142，431-438(1998)；波耳，等AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)]。至少三種類型或病毒種的HIV(亦即HIV-1、HIV-2及HIV-3)已被鑑別出。HIV感染的結果是，T-細胞介導的自動免疫性被損傷，且受感染的個體顯示嚴重的機會感染和/或不尋常的新生物。HIV要進入T-淋巴細胞需要T-淋巴細胞活化，在T-細胞激活後，其他病毒如HIV-1、HIV-2會感染T-淋巴細胞。此病毒蛋白質表達和/或複製由T-細胞活化介導或維持。一旦一個激活的T-淋巴細胞被HIV感染時，T-淋巴細胞必須持續維持在激活狀態以使HIV基因表達和/或HIV複製可進行。細胞因子，特別是TNF α以在維持T-淋巴細胞激活扮演重要的角色而包含於活化的T-細胞介導的HIV蛋白質表達和/或病毒複製。故，在HIV感染個體中細胞因子活性的幹擾如細胞因子產生的預防或抑制，特別是TNF α，有助於限制因HIV感染而引起的T-淋巴細胞之維持。
單核白血球、巨噬細胞、及相關細胞，如克布霍及神經膠質細胞，也涉及HIV感染的維持。這些細胞，如同T-細胞，是病毒複製的目標，而病毒複製的水平依細胞激活狀態而定。[羅森柏格，等(Rosenberg，et al.)，HIV感染之自動免疫病理學(The Immunopathogenesis of HIV Infection)，自動免疫學之進展(Advances in Immunology)，57(1998)]。細胞因子，例如TNF α，已被證實會激活單核白血球和/或巨噬細胞中HIV的複製[波利，等(Poli，et al.)，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)]，故，預防或抑制細胞因子的產生或活性可幫助限制T-細胞的HIV惡化。其他的研究已證實TNF α為活體外HIV激活的共通因子，且這些研究已提供了通過細胞核調節蛋白起作用的清楚機制，此細胞核調節蛋白系在細胞的細胞質中發現的[歐斯本，等(Osborm，et al.)，PANS86 2336-2340]。此證明建議了TNF α合成的減少，在HIV感染具抗病毒效用，此可由減少轉錄並進而減少病毒製造而達到。
在T-細胞及巨噬細胞系中，潛伏HIV的AIDS病毒複製可由TNF α誘發[佛克，等(Folk，et al.)，PANS 86 2365-2368(1989)]。TNF-α能夠將發現於細胞質中的一種基因調節蛋白酶(轉錄因子，NF κ B)加以活化，使其通過結合於病毒調節基因序列(LTR)而促進HIV的複製，這暗示了一種病毒誘發活化的分子機制。[歐斯本，等，PANS 86 2336-2340(1989)]。與AIDS相關的惡病質中的TNF-α，系可見於病人的血清內TNF-α濃度的升高，以及周邊血液單核細胞的自發性的TNF-α產生[萊特，等(Wright，et al.)，自動免疫期刊(J.Immunol)，141(1)，99-104(1998)]。TNFα已如同所注意的類似理由暗含於其他病毒感染的許多角色，這些病毒例如巨細胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、及病毒的皰疹族。
核因子NFKB為多效性轉錄激活物(裡納多，等(Lenardo，et al.)，細胞(Cell)1989，58，227-29)。在許多疾病及發炎狀態，NFKB已被涉及做為轉錄激活物，且NFKB被認為可調節細胞因子水平，包括但不限於TNF α及激活的HIV轉錄[迪貝多，等(Dbaido，et al.)，生物化學期刊(J.Biol.Chem.)1993，17762-66；杜，等(Duh，et al.)，Proc.Acad.Sci.1989，86，5974-78；貝奇拉利，等(Bachelarie，et al.)，自然(Nature)，1991，350，709-12；波瓦斯，等(Boswas，et al.，)，後天性免疫缺乏綜合症期刊(J.Acquired ImmuneDeficiency Syndrome)1993，6，778-786；蘇蘇奇，等(Suzuki，et al.)，生物化學與生物物理資源會議(Biochem.And Biophys.Res.Comm.)1993，193，277-83；蘇蘇奇，等，生物化學與生物物理資源會議1992，189，1709-15；蘇蘇奇，等，國際生物化學分子生物(Biochem.Mol Bio.Int.)1993，31(4)，693-700；效胡，等(Shakhov，et al.)，Proc.Natl，Acad，Sci.USA 1990，171，35-47；及司坦，等(Staal，et al.)，Proc.Natl，Acad，Sci.USA 1990，87，9943-47]。因此，這將有助於抑制NF κ B的活化、細胞核翻譯或結合從而調節細胞因子基因的轉錄。而且通過這種調節以及其它機制，亦有助於抑制多種疾病狀態。
許多細胞的功能由腺嘌呤3′，5′-環腺單磷酸(cAMP)的濃度所調節。這些細胞功能可導致發炎情況及包括哮喘、發炎的疾病、及其他情況(羅及陳(Lowe andcheng)，未來的藥物(Drugs of the future)，17(9)，799-807，1992)。亦證實，在發炎白血球中的cAMP的增加可抑制它們的激活及包括TNF α及NFKB的發炎介體的後續釋出。cAMP的增加水平亦可造成氣管平滑肌的鬆弛。
cAMP去激活的主要細胞機制，是同功酶族將cAMP打斷，所述同功酶被稱為環狀核苷酸磷酸二脂酶(PDE)[比弗及瑞司尼得(Beavo and Reitsnyder)，醫藥趨勢(Trends in Pharm)，11，150-155，1990]。PDEs家族已知有10個成員，已完整記載在文獻中的是，IV型PDE(PDE4)酶的抑制對於發炎介體釋出的抑制及平滑肌鬆弛的抑制是特別有效的[佛格哈思，等(Verghesse，et al.)，醫藥及實驗治療期刊(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，272(3)，1313-1320，1995]。
因此，減少TNF α水平和/或增加cAMP水平構成了治療許多發炎的、傳染性的、自動免疫的、及惡性的疾病的有價值的治療對策。這些疾病包括但不限於敗血性休克、敗血症、內毒素性休克、血液動力休克及敗血症併發症、後局部貧血再灌注傷害、瘧疾、黴菌感染、腦膜炎、牛皮癬及其他皮膚疾病、充血性心衰竭、纖維性變疾病、惡質病、移植體排斥、癌症、腫瘤長大、不利的血管發生、自動自動免疫疾病、AIDS機會感染、風溼性關節炎、風溼性脊椎炎、骨關節炎、其他關節炎情況、腸炎疾病、克羅恩氏症、結腸潰瘍、多重硬化症、系統紅斑性狼瘡、麻瘋病的ENL、放射線傷害、及過氧肺泡傷害。先前針對TNF α作用的抑制所進行的努力範圍自類固醇的使用如迪皮醇及副腎皮質激素至多株抗體及單克隆抗體[貝烏特樂，等(Beutler，et al.)，科學(Science)234，470-474(1985)；WO 92/11383]。
血管發生，是新血管發展及形成的過程，它在許多一般病理學的生理學的事件上扮演重要的角色。血管發生是響應特定訊號而發生的，且涉及複雜的過程。此過程特徵是在對血管發生成長訊號的響應下，血管內皮細胞滲入基底層；內皮細胞向訊號源遷移；以及隨後毛細管的增生與形成。在內皮細胞與先前存在的毛細管接觸並連接後，使得血液開始通過新形成的毛細管流動。對在某一尺寸下的腫瘤長大血管發生是必需的。
抑制性影響主導著內源性激活物及血管發生抑制劑之間的自然發生的平衡[拉司丁尼亞，等(Rastinejad，et al.，1989，細胞(Cell)56345-355)]。在那些少見的，在正常生理狀態下的血管發生中，如受傷治療、組織再生、胚胎發展、及女性生殖過程，血管發生被嚴格地調節，而在空間以及時間上也都受到限制。在病理狀態下的血管發生中(例如作為實體瘤成長標誌的血管發生)，這些調節控制會失效。
無節制的血管發生即成病態，並且持續發展成許多瘤性以及非瘤性疾病。許多嚴重疾病由不正常的血管發生主導，包括實體瘤成長及轉移、關節炎、一些類型的眼睛不適、及牛皮癬[莫斯，等(Moses，et al.)，1991，生化技術(Biotech.)9630-634；佛克門，等(Folkman，et al.)，1995，新英格蘭藥學期刊(N.Engl.J.Med.)，3331757-1763；歐爾貝克，等(Aubebath，et al.)，1985，J.Microvasc.Res.29401-411；佛克門，1985，癌症研究進展(Advances inCancer Reasearch.)eds.Klein and Weinhouse，學院出版(Academic Press)，紐約，175-203頁；貝司(Patz)，1982，Am.J.Opthalmol.94715-743；及佛克門，等，1983，科學(Science)221719-725]。在許多病理情況，血管發生的過程造成疾病狀態，例如，相當多的數據提出實體瘤的成長與血管發生有關[佛克門及克來斯本(Klagsbrun)，1987，科學(Science)235442-447]。
角膜、晶狀體、及小梁網膜的無血性之維持，對視力及視覺生理是重要的。參照如由華特門，等(Waltman，et al.)，1978，Am.J.Ophthal，85704-710及卡能，等(Cartner，et al.)，1978，Surv.Ophthal，22291-312所進行的研究。目前，特別是一旦發生血管形成時，這些疾病的治療是不足的，且常發生眼盲。
血管發生抑制劑，在限制血管發生過程對於根本的疾病狀態的病理進程的作用當中，可扮演一個重要的治療角色，並且提供一個有價值的研究其病因的方法。例如，抑制腫瘤血管發生的藥劑可在抑制新陳代謝及實體瘤成長扮演重要的角色。
許多種化合物已被用來防止血管發生，泰勒，等(Taylor，et al.)，使用魚精蛋白以抑制血管發生[泰勒，等，自然297307(1982)]。魚精蛋白的毒性限制其用作醫療用途的實際使用。佛克門，等，使用肝素及類固醇以控制血管發生，[佛克門，等，科學221719(1983)及美國專利號碼5,001,116及4,994,443]。類固醇如四氫皮質醇，缺乏葡萄糖及無機類皮質激素活性，為血管發生抑制劑。幹擾素β亦為因同種異體脾臟細胞誘發的血管發生的有效抑制劑[西其，等(Sidky，et al.)，癌症研究(Cancer Research)475155-5161(1987)]。已報導，人重組幹擾素-α在肺部血管瘤的治療是成功的，肺部血管瘤為一種血管發生誘發疾病[懷特，等(White，et al.)，新英格蘭藥學期刊(New England J.Med.)3201197-1200(1989)]。
已被用來抑制血管發生的其他藥劑包括抗壞血酸醚及相關化合物[日本專利公開公告號碼58-131978]。硫酸化多糖DS 4152亦顯示血管發生抑制作用[日本專利公開公告號碼63-119500]。一種真菌產品，煙麴黴素，為活體外的有效血管抑制劑。該化合物在活體內為有毒的，但一種合成衍生物，AGM 12470，已用於活體內以治療膠原II關節炎。煙麴黴素及鄰取代煙麴黴素衍生物發表於EPO出版物號碼0325199A2及0357061A1。
在美國專利號碼5,874,081，派利許(Parish)指出使用單克隆抗體以抑制血管發生。在WO92/12717，布朗，等(Bren，et al.)提出一些四環素類，特別是美滿黴素、氯四環素、去甲四環素及亞甲賴氨酸四環素作為血管發生的抑制劑是有用的。布朗等人提出，美滿黴素抑制血管發生的程度，與肝素及腎上腺皮質素的合併治療的程度相當[癌症研究(Cancer Research)51，672-675，1月15日，1991]。泰則等(Teicher，et al.)指出，當抗血管發生藥劑美滿黴素與癌症化學療法或放射線療法合併使用時，轉移的抗血管發生藥劑減少，當轉移的抗血管發生藥劑減少時，腫瘤成長減少且轉移數目減少[癌症研究(CancerResearch)52，6702-6704，12月1日，1992]。
巨噬細胞誘發的血管發生已知由TNF α刺激。來布維克等(Leibo-Vich，etal.)指出，在相當低劑量下TNF α可誘發老鼠角膜的活體內微血管形成及發展再接種絨毛尿囊膜，並提出TNF α為在發炎、受傷恢復、及腫瘤成長的誘發血管發生的原因[自然(Nature)，329，630-632(1987)]。
所有身體的各種細胞類型可被轉變為良性或惡性腫瘤細胞，最常發生腫瘤的位置為肺，接著為大腸、胸部、攝護腺、膀胱、胰臟，且而後為卵巢，其他普遍的癌症類型包括白血球過多症、中央神經系統癌症、腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅血球性白血病、子宮癌、骨癌、及頭與頸癌。
目前癌症主要以三種療法的一種或其組合進行治療外科、放射線、及化學療法。外科手術包括疾病組織的整體移除。儘管外科手術在移除位於某些區域(如在胸部、結腸、及皮膚)的腫瘤有時是有效的，但外科手術無法用於在其他區域(如脊椎)的腫瘤之處理，亦無法用於擴散性的腫瘤病症(如白血球過多症)之處理。化學療法為細胞複製或細胞新陳代謝的中斷，化學療法最常用於白血球過多症、及胸部、肺、及睪丸癌的治療。
化療劑一般稱為抗腫瘤劑。據信，烷化劑起作用是通過通過DNA中鳥嘌呤或許其它鹼基的烷基化以及交聯，從而使細胞分裂停止。典型的烷化劑包括含氮芥、乙撐亞胺化合物、硫酸烷基酯、順鉑、及各種亞硝基脲。這些化合物的缺點為它們不僅攻擊惡性細胞，亦攻擊自然分裂的其他細胞，例如骨髓、皮膚、胃腸黏膜、及胎兒組織的細胞。抗代謝物一般為可逆或不可逆的酶抑制劑，或幹擾核酸的複製、翻譯、或轉錄的化合物。故優選使用較少毒性的化合物用於癌症治療。
基質金屬蛋白酶(MMP)抑制與包括TNF α抑制[莫勒，等(Mohler，et al.)，自然(Nature)，370，218-220(1994)]及血管發生的抑制在內的多種活性有關。MMP是一類分泌的膜結合的鋅內肽酶，這些酶在生理上的以及病理上的組織降解中均扮演關鍵角色[楊，等(Yu，et al.)，藥品及老化(Drugs Aging)，1997，(3)229-244；伍脫威利-鋪拉葛，等(Wojtowicz-Praga，et al.)，國際新藥品(Int.New Drugs)，1661-75(1997)]。這些酶可以降解細胞外基質，包含微纖維以及非微纖維膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、以及細胞膜糖蛋白。一般言之，在細胞分裂、基質合成、(在細胞因子的控制底下的)基質降解、生長因子、以及細胞基質的交互作用之間存在一個微妙的平衡。然而在病理狀態底下，該一平衡即被破壞。與MMP濃度失調有關的狀況以及疾病包含，但不限於腫瘤轉移侵入及成長、血管發生、風溼性關節炎、骨關節炎、骨質疾病如骨質疏鬆、牙周炎、齒齦炎、克羅恩氏症、腸發炎疾病、及角膜表皮或胃潰瘍。
增加的MMP活性已在廣泛的癌症中被測得[丹尼斯，等(Denis，et al.)，新藥品調查(Invest.New Drugs)，15175-185(1987)]。如同TNF α，據信MMP參與血管發生及腫瘤成長的侵入性過程。

發明內容
本發明系基於一個發現，即某些化合物種類(將在本文中更詳細敘述)可減少TNF α水平、增加cAMP水平、抑制磷酸二脂酶(PDE，特別是PDE4)、影響腫瘤、及影響血管發生。
此處敘述的化合物可抑制細胞核中NF κ B的作用，因而在許多疾病的治療是有效的，這些疾病包括但不限於風溼性關節炎、風溼性脊椎炎、骨關節炎、其他關節炎病症、敗血性休克、敗血症、內毒素性休克、移植體抗宿主疾病、癆病、腸發炎疾病、克羅恩氏症、潰瘍性結腸炎、多重硬化症、系統紅斑性狼瘡、麻瘋病的ENL、癌症、HIV、AIDS、及AIDS的機會感染。TNF α及NF κ B水平受交互回饋迴路影響。如上所指出，本發明的化合物影響TNF α及NF κ B的水平，在此申請中的化合物抑制PDE4。
本發明特別關於(a)下式的化合物 式I其中標示*的碳原子構成手性中心，R4為氫或-(C＝O)-R12；R1及R12的每一個，相互獨立，皆為1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*及R0，相互獨立，皆為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5為C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；R6及R7的每一個，相互獨立，皆為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、3至8個碳原子的環烷氧基、滷素、多至18個碳原子的二環烷氧基、多至18個碳原子的三環烷氧基、1-茚滿基氧基、2-茚滿基氧基、C4-C8-環亞烷基甲基、或C3-C10-亞烷基甲基；每一個R8、R9、R10、及R11，相互獨立，為(i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醯氨基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、滷素，或(ii)R8、R9、R10、及R11的一個包含低級烷基的醯氨基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫，或(iii)氫，若R8及R9一起構成苯並、喹啉、喹喔啉、苯並咪唑、苯並二惡茂、2-羥基苯並咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基、或二烷基，或(iv)氫，若R10及R11一起形成苯並、喹啉、喹喔啉、苯並咪唑、苯並二惡茂、2-羥基苯並咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基、或二烷基，或(v)氫，若R9及R10一起形成苯並；且
(b)該化合物的酸加成鹽類，含可被質子化的氮原子。
標示一個*的碳原子構成手性中心，所有旋光異構物為本發明的一部份。除非特別定義，本發明中的醯基以及醯氨基的醯基R-(C＝O)-的較佳R基，為1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*及R0，相互獨立，皆為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基、且n＝0、1、2。烷基較佳地是無支鏈的。支鏈和/或環狀烷基類型亦可被使用。
式I的亞組可包括下列式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為氫；R5為C＝O；R8為氫；且R9及R11的一個為氫，且R9及R11的另一個和R10一起形成苯並、亞甲二氧基、二氧代、二烷氧基。式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為氫；R5為C＝O；R8及R9為氫；且R10及R11一起形成亞甲二氧基。式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一個或更多個，相互獨立，為氫、1至10個碳原子的烷基、或1至10個碳原子的烷氧基。式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11為(a)至少一個1至10個碳原子的烷基(亦即低級烷基)，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫，或(b)至少一個1至10個碳原子的烷氧基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫。出於本發明目的，醯氨基包括乙醯氨基。式I的醯基異羥肟酸衍生物，其為基本上為手性純(3R)-異構物、基本上為手性純(3S)-異構物，或其混合物。具式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為氫，式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一個為氫、滷素、1至4個碳原子的烷基、或1至4個碳原子的烷氧基。具式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一個為氨基、醯氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或氫。具式I的醯基異羥肟酸衍生物，其中R1為1至10個碳原子的烷基、吡啶基、或咪唑基。
除非特別定義，名稱烷基表示含1至10個碳原子的一價飽和支鏈或直鏈碳氫化合物鏈，此種烷基的代表物為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、及叔丁基。烷氧基表示一個烷基經由醚的氧原子鍵合至分子的其他部份，此種烷氧基的代表物為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、及叔丁氧基。乙醯氨基(acetylamino)亦包括名稱乙醯氨基(acetamido)。亞甲二氧基有時可稱為二氧代。
在式I，R8、R9、R10、及R11的每一個可為氫、滷素、1至4個碳原子的烷基、或1至4個碳原子的烷氧基。此外，R8、R9、R10、及R11的每一個為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或醯氨基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、或氫，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫。式I，亦可具R8、R9、R10、及R11為氫。式I可為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
藥物組合物包括與載體混合的一定量的式I的醯基異羥肟酸衍生物，此衍生物基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物，其量足以在單劑或多劑方案下給藥以減少或抑制TNF α的水平或以治療哺乳動物的癌症、不利的血管發生、或關節炎。藥物組合物可包括與載體混合的一定量的式I，其為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物，其量足以在單劑或多劑方案下給藥以抑制哺乳動物中不利的基質金屬蛋白酶和/或PDE4的水平。
本發明包括下列方法與其他合理的預期方法。一種減少或抑制哺乳動物中不利的TNF α的水平的方法，其包含施以哺乳動物有效量的式I的醯基異羥肟酸衍生物，此衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。一種減少或抑制哺乳動物中不利的基質金屬蛋白酶的水平的方法，其包含施以哺乳動物有效量的式I的醯基異羥肟酸衍生物，此衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。一種治療存在於哺乳動物的疾病的方法，此疾病由發炎疾病、自動自動免疫疾病、關節炎、風溼性關節炎、腸炎疾病、克羅恩氏症、結腸潰瘍、惡質病、移植體抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫綜合症、及後天性免疫缺乏綜合症所構成的組中選出，但不限於上述疾病，此方法包括施以哺乳動物有效量的式I化合物，此化合物基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。一種治療於哺乳動物中癌症的方法，其包括施以哺乳動物有效量的式I化合物，此化合物基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。一種治療於哺乳動物的不利的血管發生的方法，其包括施以哺乳動物有效量的式I化合物，此化合物基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。亦包括於本發明的是一種減少或抑制乳動物中IV型磷酸二脂酶(PDE4)的方法，其包含施以哺乳動物有效量的式I所示的醯基異羥肟酸衍生物，此衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
在合格專家的監督下使用式I的化合物，以抑制不利的TNF α的作用和/或抑制磷酸二脂酶，和/或抑制發炎和/或血管發生和/或癌症。4型磷酸二脂酶(PDE4或PDE IV)的抑制為本申請中的優選例。化合物可以口服、直腸、或腸胃外給藥，可單獨或與其他包含抗生素、類固醇等的醫療藥劑合併使用，以施於需要治療的哺乳動物。
本發明化合物亦可局部施用以治療或預防局部疾病狀態，這些病症由發炎過量的TNF α產生、過量的MMP所介導或加劇的，或者提高cAMP水平有助於治療該病症。一些實例包括病毒感染(如由皰疹病毒引起的感染)，或病毒結合膜炎，或諸如牛皮癬或異位性皮膚炎等的皮膚病症。
需要TNF α產生的預防或抑制時，化合物亦可用於非人類的哺乳動物之獸醫治療。在哺乳動物要治療或預防處理的TNF α介導的疾病包括如上所指出的疾病狀態，但特別為病毒感染。實例包括貓科自動免疫缺乏症病毒、馬的傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、威司奈病毒、及梅迪病毒、及其他慢病毒。
血管發生，即新血管發展及形成的過程，在許多包括正常及病理的生理事件扮演重要的角色。化合物亦可用於抑制不利的血管發生。化合物亦可用於抑制腫瘤成長。
本發明亦相關於MMP-抑制化合物、其組合物、及其治療與不利的MMPs的產生或活性有關的疾病及病症的用途。這些化合物可抑制結締組織的降解，且可用於涉及組織降解的病症之治療或預防。這些病症包括，但不限於，腫瘤轉移、侵入、及成長、風溼性關節炎、骨關節炎、骨質疾病如骨質疏鬆、牙周炎、齒齦炎、及膜表皮腸發炎疾病、或胃潰瘍。
下式化合物的關係如下。式III的化合物是式II的化合物之起始物質，式II的化合物是在反應a中式IV的化合物之起始物質，用於產生式I(b)的化合物。
式IV的化合物可容易製備，在偶聯劑存在下，由將下式的羧酸 式II與鹽酸胲或氧烷基胺鹽酸反應而得到。R5、R6、R7、R8、R9、R10、及R11定義如上。反應一般在如氮氣的惰性氣氛下，於如四氫呋喃、乙酸乙酯等惰性溶劑下進行，可使用常溫或高於常溫。當反應基本上完全反應時，一般可僅通過水的添加分離出產物。
此處用做中間體的式II的化合物敘述於美國專利號碼5,605,914，其所揭示的併入本文做為參考。簡言之，此種中間體可通過將下式的胺基酸 式III與酐、乙酯醯亞胺、二醛、或芳族酸反應而製備，其中式III中R14為羥基、烷氧基、或保護基。
此處所使用的保護基表示一般不在最後治療化合物存在，但在合成的某階段特意引入的基團，以保護可能因化學操作而變化的基團。此種保護基在合成的稍後階段被移除，且故具此種保護基的化合物是重要的，因其主要用作化學中間體(雖然一些衍生物亦展現生物活性)。於是保護基的精確結構並不是那麼具決定性的。許多形成及移除此種保護基的反應敘述於許多標準工作包括，例如「有機化學的保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，普立能(Plenum)出版公司，倫敦及紐約，1973；葛力內(Greene)，Th.W.「有機合成的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，威立(Wiley)，紐約，1981；「肽」第一冊，司洛得及陸凱(Schroder and Lubke)，學院(Academic)出版公司，倫敦及紐約，1965；「現代有機化學(Methoden der Organischen Chemie)」，胡本-威爾(Houben-Weyl)，第4版，第15/1期，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，其所揭示的併入本文做為參考。
在任何的上述反應中，可使用硝基化合物，且硝基由觸媒氫化反應或化學反應轉化為氨基。此外，一個被保護的氨基可被去保護以形成相對應氨基化合物。一個氨基可用醯基以醯胺形式進行保護，醯基可在溫和條件下被選擇性地移除，特別是苄氧羰基、甲醯、或低級烷基，這些的每一個支鏈於羰基的一個1-或α位置，特別是如三甲基乙醯的第三烷基、取代於羰基的α位置的低級烷基，例如三氟乙醯。
在一優選例中，以上述方法製備的氧p，酸可在乙腈(CH3CN)或其他惰性溶劑存在下，與酸酐發生如下反應 式IV 式I(b)其中反應a為在CH3CN存在下，IV與式(R1CO)2O的酐發生的反應，R1、R4、R5、及R6至R11定義如上，得到兩個主要反應產物(A)及(B)。第一個反應產物(A)具R4為氫，第二個反應產物(B)具R4為-(C＝O)-R12，R12定義如上。反應產物(A)及(B)可以柱型色層分析法純化，粗產品可於己烷中製成漿液數次以提供純反應產物(A)。R12與R1不同的反應產物(B)可由含所欲R12基的酸酐處理(A)而製備。式I(b)可為式I或式I的子基團。
式I的化合物擁有至少一個手性中心(以」*」表示)且可以旋光異構物存在，這些異構物的(外)消旋物及各異構物本身，及當它們為二個手性中心時的非對映異構物，上述各項皆在本發明範圍內。(外)消旋物可以其本身使用及可被機械分離為它們的個別異構物，其方法為通過使用手性吸收劑的色層分析法。另外，個別異構物可與手性的酸或鹼形成鹽類的方式以手性形式製備或自混合物化學分離而製備，例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙醯酒石酸、羥基丁二酸、吡咯烷酮-5-羧酸、及其類似物的個別對映異構物，且而後釋出一個分解的鹼基或二個皆釋出，選擇性地重複此方法，以得到其中一個或二者且基本上不含另一個；亦即，為以具旋光純度＞95％的類型。手性鹼亦可用於此方法。
式I(c)是式I的子基團(subgroup)，式I(c)表示(a)具式的醯基異羥肟酸衍生物 式I(c)其中標示*的碳原子構成手性中心，R4為氫或-(C＝O)-R12；R1及R12的每一個，相互獨立，皆為1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0其中R*及R0，相互獨立，為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5為C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；R6及R7的每一個，相互獨立，皆為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、3至8個碳原子的環烷氧基、滷素、多至18個碳原子的二環烷氧基、多至18個碳原子的三環烷氧基、1-茚滿基氧基、2-茚滿基氧基、C4-C8-環亞烷基甲基、或C3-C10-亞烷基甲基；每一個R8、R9、R10、及R11，相互獨立，為(i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醯氨基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、滷素、或(ii)R8、R9、R10、及R11的一個為包含低級烷基的醯氨基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫，或(iii)氫，若R8及R9一起形成苯並、喹啉、喹喔啉、苯並咪唑、苯並二惡茂、2-羥基苯並咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(iv)氫，若R10及R11一起形成苯並、喹啉、喹喔啉、苯並咪唑、苯並二惡茂、2-羥基苯並咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(v)氫，若R9及R10一起形成苯並；且
(b)該化合物的酸加成鹽類，其含可被質子化的氮原子。
本發明亦關於式I化合物之生理可接受的非毒性酸加成鹽類，此種鹽類包括衍生自有機及無機酸衍生的鹽類例如，而不限制，氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、丙醇酸、丁二酸、檸檬酸、順式丁烯二酸、山梨酸、丙烯三羧酸、鄰羥基苯酸、苯二酸、氯溴酸、庚酸、及其類似物。
口服配方類型包括每單位藥劑含自1至100毫克藥物的片劑、膠囊、糖衣丸、及類似形狀的、壓縮的醫藥形式。可使用含自20至100毫克/毫升的等滲鹽水做為腸胃外給藥，其包含肌肉內的、鞘內的、靜脈內的及動脈內的給藥路徑。通過使用由傳統載體如椰子油所配製的栓劑，可實現直腸給藥。
故而藥物組合物包括一種或多種式I化合物或反應a中產物的化合物並伴隨著至少一種藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。在製備此種組合物時，活性成份一般與賦形劑混合或由賦形劑稀釋或置於可為膠囊或小袋的形式的載體內。當賦形劑用做稀釋劑，其可為固體、半固體、或液體物質，其用作活性成份的使藥、載體、或媒介。故組合物可為片劑、藥丸、粉末、數種藥物浸制的醇劑、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿、軟及硬膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。合適的賦形劑實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯二酮、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、及甲基纖維素，配方可另外包含潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂及礦物油，溼潤劑，乳化及懸浮劑，防腐劑如甲基及羥基苯酸丙酯，甜味劑或調味劑。
該組合物宜製成單一劑量型，意指實體分離而各成適用作單一劑量的單元，或一預先選定的單一劑量的等分單元，而得以利用單劑或多劑攝取施用於人類患者以及其它哺乳類動物，各單元各包含預先選定之量的活性成分，該量系依配合適當的藥物賦形劑所需的療效計算而得。該組合物可以配方成能使活性成分，在利用本領域中習知的程序給藥於病人之後，作立即、持續或延緩之釋放。
該組合物宜製成單一劑量型，意指實體分離而各成適用作單一劑量的單元，或一預先選定的單一劑量的等分單元，而得以利用單劑或多劑攝取施用於人類患者以及其它哺乳類動物，各單元各包含預先選定之量的活性成分，該量系依配合適當的藥物賦形劑所需的療效計算而得。該組合物可以配方成能使活性成分，在利用本領域中習知的程序給藥於病人之後，作立即、持續或延緩之釋放。
在LPS激發的人類周邊單核球(PBMCS)的TNF α抑制可如下述進行。TNF α的酶聯免疫吸附分析法(ELISA)可以傳統方式進行。PBMCs由Ficoll-Hypaque密度離心自正常給予體隔離。細胞培養於補充有10％ AB+血清、2毫摩爾濃度L-谷醯胺、100U/毫升(單位每毫升)盤尼西林、及100毫克/毫升鏈黴素的RPMI。藥物溶解於二甲亞碸(西格瑪化學(Sigma Chemical))及進一步的稀釋在補充的RPMI(一個皆知的培養基)進行。在有藥物或無藥物存在的PBMC懸浮液中最終二甲亞碸濃度為0.25重量％，藥物以由100微摩爾濃度的半對數或對數稀釋開始驗定，於加入LPS前一小時，將藥物加至16well plate PBMC(106細胞/毫升)，有藥物或無藥物存在的PBMCs(106細胞/毫升)由得自明尼蘇達沙門氏菌(Salmonella minnesota) R595(李思特生物實驗室，康貝爾，加州(ListBiological Labs，Campbell，CA))1微克/毫升或100毫微克/毫升的LPS處理而被激發，而後細胞於37℃培育18-20小時。得到上層清液並馬上分析TNF α水平或保持冷凍於-70℃(不超過4天)直到被分析。根據製造商指示，在上層清液的TNF α濃度由人類TNF α ELISA組(因多基(ENDOGEN)，波士頓，麻州)測定。
4型磷酸二脂酶(PDE4)的抑制亦可以傳統方法決定，例如，使用希爾(Hill)及米契爾(Mitchell)方法的改良，U937細胞(人類周邊單核球線)成長至1×106細胞/毫升並由離心收集。1×109細胞的細胞粒在磷酸鹽緩衝鹽水洗，而後於-70℃冷凍以進行之後的純化或馬上置於冷均化緩衝液(20毫摩爾濃度Tris-HCl，pH7.1，3毫摩爾濃度2-巰基，1毫摩爾濃度氯化鎂、0.1毫摩爾濃度乙二醇-雙-(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1微摩爾濃度苯基甲基磺醯氟(PMSF)、及1微克/毫升亮肽素)。細胞在但司(Dounce)均化器以20個動程被均化，且液以離心得到含胞泡質的部份的上層清，而後將上層清液置於有均勻緩衝液平衡的西發可力歐(Sephacryl)S-200柱。粗4型磷酸二脂酶於均勻緩衝液中以約0.5毫升/分鐘的速度衝洗，且此部份使用咯利普蘭(rolipram)分析磷酸二脂酶活性，將含PDE4活性(對咯利普蘭敏感)的部份放在一起並分液準備之後使用。
磷酸二脂酶分析可基於由希爾及米契爾所敘述的步驟進行[希爾及米契爾，Faseb J.，8，A217(1994)]。分析在總體積為100微升的溶液進行，此溶液含各種有關化合物濃度，50毫摩爾濃度三-HCl，pH7.5，5毫摩爾濃度氯化鎂及1微摩爾濃度cAMP，其為1％的3H cAMP。反應於30℃培養30分鐘且而後以沸騰2分鐘結束反應，預先決定含用作這些實驗的取出物的PDE4的量，以使反應可在線性範圍內進行，且消耗少於15％的總底質。在反應終結後，樣品於4℃冷凍，且而後以10微升的10毫克/毫升的蛇毒液於30℃下處理15分鐘。而後將未使用的底質以加入200微升的四價銨離子交換數脂(AG1-X8，BioRad)15分鐘而移除，樣品在3000轉每分鐘的速度下旋轉5分鐘且取出50微升的水溶液相以進行計算。每一個數據點進行二次，且活性以控制百分率表示。而後化合物的IC50由三個個別實驗的最低的劑量反應曲線決定。
代表性實例包括基本上為手性純(3R)-異構物、基本上為手性純(3S)-異構物，或其混合物，其中異構物為(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯；(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)戊酸酯；(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)苯酸酯；(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2基)丙醯基氨基)乙酸酯；N-乙醯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；N-乙醯基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧-苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-[5-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代苯並[e]異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基-氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二醯亞氨基-丙醯基-氨基)吡啶-3-羧酸酯；(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(N-乙醯基-3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；或(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基-氨基)乙酸酯。下列實例用做進一步典型化本發明的實質，但不應用以做為本發明範圍限制，本發明範圍只由申請專利範圍限制。
實施例1(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯一個3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(5.8克，15毫摩爾)及丙酸酐(3.93克，30.2毫摩爾)的化合物，於無水乙腈(170毫升)的溶液在氮氣下於室溫攪拌過夜。溶劑於真空移除形成油，而後將油於乙醚(25毫升)中攪拌，所得懸浮液被過濾並以乙醚洗以得到白色固體(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯(2.8克，42％)溶點，181.0-183.5℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.39(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，3.12-3.35(m，2H，CH2)，3.97(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，5.67(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.90(s，2H，Ar)，7.02(s，1H，Ar)，7.83-7.86(m，4H，Ar)，11.87(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ8.2，14.1，23.7，33.4，49.3，54.9，63.2，111.3，111.7，118.9，122.6，130.5，130.7，134.6，147.2，148.1，166.1，167.1，171.1；對C23H24N2O7分析計算C，62.72；H，5.49；N，6.36，發現C，62.62；H，5.50；N，6.18。
實施例2(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1步驟自3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(0.5克，1.3毫摩爾)及丙酸酐(0.27克，2.6毫摩爾)，於無水乙腈(20毫升)製備(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產品為白色固體(0.25克，45％)溶點，180.0-182.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.7Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，3.10-3.26(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)，7.02(s，1H，Ar)，7.82-7.85(m，4H，Ar)，11.86(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ8.2，14.6，17.9，33.9，49.8，55.4，63.7，111.8，112.1，119.4，123.1，130.9，131.2，134.5，147.7，148.5，166.5，167.6，168.1；對C22H22N2O7分析計算C，61.97；H，5.20；N，6.57，發現C，62.01；H，5.26；N，6.43。
實施例3
(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)戊酸酯由實施例1所敘述步驟自3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(1.0克，2.6毫摩爾)及戊酸酐(0.97克，5.2毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)戊酸酯。所得產品為白色固體(0.45克，37％)溶點，200.0-201.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.25-1.33(m，2H，CH2)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.33-1.48(m，2H，CH2)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，3.10-3.20(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，6.89-7.01(m，3H，Ar)，7.85(s，4H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.4，14.6，21.3，26.3，30.4，49.7，55.4，63.7，111.8，112.2，119.4，123.1，130.9，131.2，134.5，147.7，148.5，166.6，167.6，170.8；對C25H28N2O7分析計算C，64.09；H，6.02；N，5.98，發現C，63.89；H，6.04；N，5.81。
實施例4(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)苯酸酯由實施例1所敘述的步驟自(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(1.0克，2.6毫摩爾)及苯羰基苯甲酸酯(1.18克，5.2毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)苯酸酯。所得產品為白色固體(0.70克，55.1 )溶點，196.0-198.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝6.6Hz，3H，CH3)，3.31-3.46(m，2H，CH2)，3.74(s，3H，OCH3)，4.03(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.72(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，6.94-7.07(m，3H，Ar)，7.50-8.00(m，9H，Ar)，12.20(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.5，63.7，111.8，112.2，119.4，123.2，126.6，129.0，129.4，131.0，131.2，134.3，134.6，147.7，148.6，163.8，167.0，167.6；對C27H24N2O7分析計算C，65.42；H，5.10；N，5.61，發現C，65.10；H，4.90；N，5.49。
實施例5
(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由一般步驟A自3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(2.86克，7.0毫摩爾)及乙酸酐(1.42克，14.0毫摩爾)於無水乙腈(110毫升)製備的(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產品為白色固體(0.79克，27％)溶點，166.0-168.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.82(m，8H，C5H8)，2.09(s，3H，CH3)，3.04(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，4.17(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.60(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.69-4.75(m，1H，OCH)，5.67(t，J＝7.8Hz，1H，CH)，6.83-6.93(m，3H，Ar)，7.45-7.70(m，4H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ17.9，23.5，32.1，34.6，51.0，55.5，79.5，112.2，113.9，119.1，122.8，123.4，127.8，131.3，131.6，132.2，141.7，146.9，149.1，166.6，167.0，168.3；對C25H28N2O6分析計算C，65.06；H，6.33；N，6.07，發現C，65.3；H，6.46；N，5.85。
實施例6(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1所步驟自N-[2-[2-(N-羥氨基甲醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]乙醯胺(0.8克，1.8毫摩爾)及乙酸酐(0.37克，3.6毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯。產物被分離為白色固體(0.55克，62.8 )溶點，279.0-280.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.15-3.26(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.97(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.64(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.90-6.99(m，3H，Ar)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，9.71(s，1H，NH)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.7，17.9，24.2，33.8，49.7，55.5，63.8，11.8，118.0，119.4，135.8，136.4，147.8，166.6，167.2，168.2，169.3；對C24H25N3O8分析計算C，59.62；H，5.21；N，8.69，發現C，59.44；H，5.08；N，8.50。
實施例7(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1步驟自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(1.0克，2.6毫摩爾)及乙酸酐(0.53克，5.2毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。產物被分離為白色固體(0.5克，53.2％)溶點，124.0-126.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.15-3.35(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.65(t，J＝7.7Hz，1H，NCH)，6.85-7.02(m，3H，Ar)，7.61-7.70(m，3H，Ar)，11.85(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.6，16.9，17.9，33.8，49.6，55.4，63.7，111.8，112.2，119.4，120.7，127.8，131.1，131.6，134.0，136.6，137.3，147.7，148.5，166.6，167.5，168.1，168.2；對C23H24N2O7分析計算C，62.72；H，5.49；N，6.36，發現C，62.79；H，5.35；N，6.26。
實施例8(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由類似於實施例1的步驟自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲氧-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(0.90克，2.4毫摩爾)及乙酸酐(0.48克，4.7毫摩爾)於無水乙腈(27毫升)製備的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體(0.30克，30.0％)溶點，145.0-147.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.20-3.36(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.65(t，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.89-7.00(m，3H，Ar)，7.62-7.76(m，3H，Ar)，11.84(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.6，17.9，21.3，33.9，49.7，55.4，63.7，111. 8，112.1，119.3，128.6，131.1，131.6，134.9，145.5，147.7，148.5，166.6，167.6，167.7，168.1；對C23H24N2O7分析計算C，61.50；H，5.36；N，6.07，發現C，61.52；H，5.46；N，6.21。
實施例9(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由類似於實施例1的步驟自3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(1.5克，3.4毫摩爾)及乙酸酐(0.7克，6.8毫摩爾)於無水乙腈(45毫升)製備的(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體(0.61克，43.3％)溶點，150.0-152.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.89(m，8H，C5H8)，2.08(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.22-3.36(m，2H，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，4.50-4.74(m，1H，OCH)，5.65(t，J＝7.5 Hz，1H，CH)，6.89-7.02(m，3H，Ar)，7.58-7.70(m，3H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.0，17.9，23.5，32.1，33.9，49.6，55.5，79.6，112.1，114.0，119.4，120.7，127.8，131.1，131.6，134.0，136.6，137.3，146.7，149.2，166.6，167.5，168.1，168.3；對C26H28N2O7分析計算C，64.25；H，5.82；N，5.75，發現C，64.13；H，5.72；N，5.55。
實施例10(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲氧-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(1.0克，2.3毫摩爾)及乙酸酐(0.47克，4.6毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體(0.53克，48.5％)溶點，98.0-101.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.95(m，8H，C5H8)，2.07(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，3.10-3.26(m，2H，CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，4.60-4.80(m，1H，OCH)，5.64(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.88-7.01(m，3H，Ar)，7.61-7.76(m，3H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.9，21.3，23.5，32.1，33.9，49.8，55.5，79.5，112.1，113.9，119.4，123.0，123.5，128.6，131.0，131.6，134.9，145.5，146.7，149.1，166.6，167.6，167.7，168.1；對C26H28N2O7分析計算C，64.68；H，5.90；N，5.80，發現C，64.47；H，5.81；N，5.62。
實施例11(N-乙醯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(0.9克，2.3毫摩爾)及乙酸酐(0.48克，4.7毫摩爾)於無水乙腈(27毫升)製備的(N-乙醯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體(0.06克，6％)溶點，128.0-129.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，3.55-4.15(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J＝3.3Hz，1H，CH)，6.89-7.00(m，3H，Ar)，7.62-7.76(m，3H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，17.9，21.3，33.9，49.7，55.4，63.7，111.8，112.1，119.3，128.6，131.1，131.6，134.9，145.5，147.7，148.5，166.6，167.5，167.6，167.7，168.1；對C25H26N2O8分析計算C，62.23；H，5.43；N，5.81，發現C，61.83；H，5.33；N，5.53。
實施例12(N-乙醯基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(1.5克，3.4毫摩爾)及乙酸酐(0.7克，6.8毫摩爾)於無水乙腈(45毫升)製備的(N-乙醯基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體(0.21克，12.8％)溶點，120.0-122.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.90(m，8H，C5H8)，2.28(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.50-4.10(m，2H，CH2)，4.60-4.70(m，1H，OCH)，5.67(t，J＝8.9Hz，1H，CH)，6.80-7.10(m，3H，Ar)，7.50-7.75(m，3H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.0，17.7，23.5，23.6，23.7，32.1，49.0，55.5，79.6，112.2，113.9，119.3，120.8，127.6，131.1，131.5，134.2，136.8，137.4，146.8，149.2，167.6，167.7，168.3；對C28H30N2O8分析計算C，64.36；H，5.79；N，5.36，發現C，64.40；H，5.73；N，5.04。
實施例13(3-[5-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自N-[2-[2-(N-羥氨基甲醯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-5-基乙醯胺(0.75克，1.7毫摩爾)及乙酸酐(0.21克，2.0毫摩爾)於無水乙腈(28毫升)製備的(3-[5-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體(0.60克，73％)溶點，178℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.12(s，3H，CH3)，3.19(dd，J＝7.1，15Hz，1H，CHH)，3.23-3.43(m，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，5.63(t，J＝8.5Hz，1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，7.77-7.86(m，2H，Ar)，8.17(d，J＝1.1Hz，1H，Ar)，10.56(br s，1H，NH)，11.85(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，17.9，24.2，33.9，49.8，55.4，63.7，111.7，112.1，112.6，119.3，123.2，124.3，124.8，131.1，132.7，144.8，147.7，148.5，166.6，167.2，167.4，168.1，169.3；對C24H25N3O8分析計算C，59.62；H，5.21；N，8.69，發現C，59.34；H，5.30；N，8.58。
實施例14(3-(1，3-二氧代苯並[e]異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基-氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自3-(1，3-二氧代苯並[e]異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(1.0克，2.3毫摩爾)及乙酸酐(0.50毫升，5.3毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(1，3-二氧代苯並[e]異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基-氨基)乙酸酯。所得產物為黃色固體(135毫克，12％產率)溶點，180℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，3.24(dd，J＝7.0，15.1Hz，1H，CHH)，3.40(dd，J＝8.8，15.1Hz，1H，CHH)，3.71(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，5.72(t，J＝8.3Hz，1H，NCH)，6.89-6.99(m，2H，Ar)，7.06(s，1H，Ar)，7.72-7.89(m，3H，Ar)，8.17(d，J＝8Hz，1H，Ar)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.79(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，11.90(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.65，17.87，34.07，43.73，55.43，63.71，111.78，112.20，118.37，119.38，123.80，126.22，127.09，128.79，129.12，129.81，130.74，131.11，135.43，136.16，147.22，148.52，166.58，168.05，168.81；對C26H24N2O7分析計算C，65.54；H，5.08；N，5.88，發現C，65.40；H，5.27；N，5.76。
實施例15(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二醯亞氨基-丙醯基氨基)吡啶-3-羧酸酯由類似於實施例1的步驟自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-pz醯亞胺基-N-羥基丙酸醯胺(768毫克，2.0毫摩爾)、三乙胺(0.7毫升，5.0毫摩爾)及煙醯氯鹽酸(391毫克，2.2毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二醯亞氨基-丙醯基氨基)吡啶-3-羧酸酯。所得產物為白色固體(250毫克，26％產率)溶點，156.0-158.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.28-3.45(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.71(t，J＝7.5Hz，1H，NCH)，6.92-6.93(m，2H，Ar)，7.05(brs，1H，Ar)，7.59(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H，Ar)，7.82-7.90(m，4H，Ar)，8.28-8.32(m，1H，Ar)，8.86-8.88(m，1H，Ar)，9.06-9.07(m，1H，Ar)，12.32(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.66，33.87，49.77，55.45，63.74，111.83，112.24，119.45，122.96，123.17，124.16，130.97，131.22，134.60，137.17，147.75，148.63，149.97，154.56，162.92，167.04，167.64；對C26H23N3O7+0.17H2O分析計算C，63.40；H，4.78；N，8.53；H2O，0.62，發現C，63.05；H，4.64；N，8.20；H2O，0.62。
實施例16(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自N-[2-[2-(N-羥氨基甲醯基)-1-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-5-基]乙醯胺(1.3克，2.7毫摩爾)，乙酸酐(0.51毫升，5.4毫摩爾)於無水乙腈(45毫升)製備的(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為黃色固體(95毫克，7％產率)溶點，97.0-99.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.85(m，8H，C5H8)，2.07(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.18-3.37(m，2H，CH2)，4.74(m，1H，OCH)，5.64(t，J＝7.7Hz，1H，NCH)，6.91(br s，2H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.40-8.47(m，1H，Ar)，9.71(br s，1H，NH，Ar)，11.86(brs，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ17.9，23.5，24.2，32.1，33.8，49.7，55.5，79.6，112.1，114.0，116.2，117.9，119.4，125.8，130.8，131.4，135.8，136.1，146.7，149.2，166.5，167.1，168.1，169.2；對C27H29N3O8分析計算C，61.94；H，5.58；N，8.03，發現C，61.59；H，5.48；N，7.88。
實施例17(N-乙醯基-3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自N-[2-[2-(N-羥氨基甲醯基)-1-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]乙醯胺(1.3克，2.7毫摩爾)及乙酸酐(0.51毫升，5.4毫摩爾)於無水乙腈(45毫升)製備的(N-乙醯基-3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為黃色固體(240毫克，33％產率)溶點，93.0-95.0℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.55-1.85(m，8H，C5H8)，2.19(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，3.55-4.25(m，2H，CH2)，4.74(m，1H，OCH)，5.68(dd，J＝2.8，7.7Hz，1H，NCH)，6.91(br s，2H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，7.54-7.57(m，1H，Ar)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.42-8.47(m，1H，Ar)，9.71(br s，2H，NH，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.8，23.6，24.4，32.0，32.1，49.0，55.6，79.6，112.1，114.2，116.5，117.6，118.1，126.0，130.8，131.3，135.8，136.3，146.8，149.2，167.1，167.6，168.1，168.5，169.1，169.2；對C29H31N3O9分析計算C，61.59；H，5.52；N，7.43，發現C，61.59；H，5.46；N，7.46。
實施例18(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯由實施例1的步驟自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙烷異羥肟酸(500毫克，1.35毫摩爾)及乙酸酐(0.26毫升，1.8毫摩爾)於無水乙腈(20毫升)製備的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。所得產物為白色固體的(480毫克，86％)溶點，131.5-134.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.09(s，3H，CH3)，3.04(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.97-4.04(m，2H，CH2)，4.14(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，4.58(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，5.73(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.85-6.95(m，3H，Ar)，7.44-7.70(m，4H，Ar)，11.85(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.64，17.89，34.62，46.37，51.02，55.43，63.73，111.86，112.13，119.14，122.79，123.36，127.79，131.29，131.59，132.17，141.70，147.88，148.46，166.58，166.89，168.30；對C22H24N2O6分析計算C，64.07；H，5.87；N，6.79，發現C，63.96；H，5.87；N，6.58。
實施例19每一粒含50毫克(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯的片劑，以下列方式製備
成分(1000粒片劑)(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯 ……………………………50.0克乳糖………………………………………………50.7克麥澱粉 ……………………………………………7.5克聚乙二醇6000 ……………………………………5.0克滑石 ………………………………………………5.0克硬脂酸鎂 …………………………………………1.8克脫礦水………………………………………………適量先將固體成份強制通過0.6毫米篩目寬度的篩網，再混合活性成份、乳糖、滑石、硬脂酸鎂及一半澱粉，另一半澱粉懸浮於40毫升的水，且將此懸浮液加入於100毫升水的聚乙二醇沸騰溶液。將所得漿糊加至粉狀的底質且混合物被制粒，若需要則加入水。顆粒於35℃乾燥過夜，強制通過1.2毫米篩目寬度的篩網且壓縮以形成約6毫米直徑且兩側皆為凹下的片劑。
實施例20每一粒含100毫克(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯的片劑，以下列方式製備成分(1000粒片劑)(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯……………………………100.0克乳糖 ……………………………………………100.0克麥澱粉……………………………………………47.0克硬脂酸鎂 …………………………………………3.0克先將所有固體成份強制通過0.6毫米篩目寬度的篩網，再混合活性成份、乳糖、硬脂酸鎂及一半澱粉，另一半澱粉懸浮於40毫升的水，且將此懸浮液加至100毫升的沸水中。將所得漿糊加至粉狀物質且混合物被制粒，若需要則加入水。顆粒於35℃乾燥過夜，強制通過1.2毫米篩目寬度的篩網且壓縮以形成約6毫米直徑且兩側皆為凹下的片劑。
實施例21每一粒含75毫克(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯的咬嚼片劑，可以下列方式製備成分(1000粒片劑)(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯 ………………………………75.0克甘露糖醇 …………………………………………230.0克乳糖 ………………………………………………150.0克滑石…………………………………………………21.0克甘氨酸………………………………………………12.5克硬脂酸………………………………………………10.0克糖精 …………………………………………………1.5克5％凝膠溶液 …………………………………………適量先將所有固體成份強制通過0.25毫米篩目寬度的篩網，混合甘露糖醇及乳糖，加入凝膠溶液以制粒，強制通過2毫米篩目寬度的篩網，於50℃乾燥，及再一次強制通過1.7毫米篩目寬度的篩網。小心混合(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯，甘氨酸及糖精，加入甘露糖醇、乳糖顆粒、硬脂酸及滑石，且澈底混合全部成份並壓縮以形成約10毫米直徑且兩側皆為凹下及在上側具裂縫溝的片劑。
實施例22每一粒含10毫克(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯的片劑，可以下列方式製備組成(1000粒片劑)(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯 ………………………………10.0克乳糖 ………………………………………………328.5克玉米澱粉……………………………………………17.5克聚乙二醇6000…………………………………………5.0克滑石 …………………………………………………25.0克硬脂酸鎂………………………………………………4.0克脫礦水 …………………………………………………適量先將固體成份強制通過0.6毫米篩目寬度的篩網，再完全混合活性成份、乳糖、滑石、硬脂酸鎂及一半澱粉，另一半澱粉懸浮於65毫升的水，且將此懸浮液加入於260毫升水的聚乙二醇沸騰溶液。將所得漿糊加至粉狀物質且混合全部成份及制粒，若需要則加入水。顆粒於35℃乾燥過夜，強制通過1.2毫米篩目寬度的篩網且壓縮以形成約10毫米直徑且兩側皆為凹下及在上側具裂刻痕的的片劑。
實施例23每一粒含100毫克(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯的凝膠幹填充膠囊，可以下列方式製備組成(1000粒膠囊)(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯 ………………………………100.0克微結晶纖維 …………………………………………30.0克月桂硫酸鈉……………………………………………2.0克硬脂酸鎂………………………………………………8.0克月桂硫酸鈉通過0.2毫米篩目寬度的篩網進入(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯，且完全混合此二個成份10分鐘。而後將微結晶纖維通過0.9毫米篩目寬度的篩網加入，且再一次完全混合全部成份10分鐘。最後硬脂酸鎂通過0.8毫米篩目寬度的篩網加入且進一步混合3分鐘後，將混合物引入每部份為140毫克的尺寸0(加長的)的凝膠幹填充膠囊。
實施例240.2％的注射或灌輸溶液可以如下列方式製備(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)
-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯…………………………………5.0克氯化鈉………………………………………………22.5克磷酸緩衝溶液pH 7.4 ……………………………300.0克脫礦水至 ……………………………………2,500.0毫升(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯溶於1000毫升水中並通過微孔過濾器過濾，加入緩衝溶液並以水將整體體積加至2500毫升。為製備單位劑量形式，每一部份為1.0或2.5毫升溶液被引入玻璃針藥管(每一個分別含2.0或5.0毫克亞胺)。
實施例25(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯由實施例1使用的步驟自3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(1克，2.26毫摩爾)及丙酸酐(0.59克，4.53毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基丙醯基氨基)丙酸酯。所得產物為白色固體(0.96克，87％)溶點，147-149℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.70(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00-6.91(m，3H)，5.65(t，J＝7.5Hz，1H)，4.01(q，J＝6.49Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.34-3.24(m，2H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.63，169.19，168.15，167.09，166.59，148.61，147.74，136.40，138.73，131.41，130.80，125.75，119.38，117.95，116.62，112.24，111.79，63.77，55.45，49.62，33.75，24.25，24.19，14.66.8.68；對C25H27N3O8分析計算C，60.36；H，5.47；N，8.45，發現C，60.26；H，5.45；N，8.39。
實施例26(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丁酸酯由實施例1使用的步驟自3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(1克，2.26毫摩爾)及丁酸酐(0.72克，4.53毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丁酸酯。所得產物為白色固體(0.93克，80％)溶點，105-107℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.69(s，1H)，8.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，3H)，5.64(t，J＝7.5Hz，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.31-3.24(m，2H)，2.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.51(q，J＝7.3Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.95，169.18，168.09，166.60，148.60，147.73，136.40，135.74，131.42，130.80，125.75，119.36，117.96，116.63，112.22，111.79，63.70，55.46，49.61，33.79，32.56，24.19，17.80，14.66，13.14；對C26H29N3O8分析計算C，61.05；H，5.71；N，8.21，發現C，60.95；H，5.73；N，7.97。
實施例27(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)苯酸酯由實施例1使用的步驟自3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷-氧p，酸(1.0克，2.26毫摩爾)及苯酸酐(1.02克，4.52毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)苯酸酯。所得產物為白色固體(1.05克，55％)溶點，150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，9.71(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.52(m，7H)，7.04-6.91(m，3H)，5.70(t，J＝7.5Hz，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.44-3.28(m，2H)，2.19(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.20，168.17，167.13，166.93，163.87，148.62，147.75，136.42，135.76，134.31，131.44，130.79，129.38，129.05，126.60，125.80，119.39，118.00，116.67，112.24，111.81，63.77，55.47，49.60，33.77，24.20，14.67；對C29H27N3O8分析計算C，63.85；H，4.99；N，7.70，發現C，63.86；H，4.98；N，7.45。
實施例28
(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)異丁酸酯由實施例1使用的步驟自3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷異羥肟酸(1.0克，2.26毫摩爾)及異丁酸酐(0.72克，4.52毫摩爾)於無水乙腈(30毫升)製備的(3-(4-乙醯氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)異丁酸酯。所得產物為白色固體(1.02克，87％)溶點，104-106℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.70(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99-6.91(m，3H)，5.64(t，J＝7.5Hz，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.19(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.04(m，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.10，169.18，168.11，167.06，166.66，148.60，147.72，136.40，135.73，131.40，130.80，125.77，119.36，117.96，116.62，112.24，111.79，63.75，55.45，49.54，33.78，31.20，24.17，18.58，14.54；對C26H29N3O8分析計算C，61.05；H，5.71；N，8.21，發現C，60.97；H，5.83；N，7.96。
權利要求
1.一種醯基異羥肟酸衍生物，其特徵在於，選自下組(a)具下式的化合物 其中標示*的碳原子構成手性中心，R4為氫或-(C＝O)-R12；R1及R12的每一個，相互獨立，皆為1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0其中R*及R0，相互獨立，皆為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5為C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；R6及R7，相互獨立，皆為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、3至8個碳原子的環烷氧基、滷素、多至18個碳原子的二環烷氧基、多至18個碳原子的三環烷氧基、1-茚滿基氧基、2-茚滿基氧基、C4-C8-環亞烷基甲基、或C3-C10-亞烷基甲基；每一個R8、R9、R10、及R11，相互獨立，為(i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醯氨基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、滷素、或(ii)R8、R9、R10、及R11的一個為包含低級烷基的醯氨基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫，或(iii)氫，若R8及R9一起形成苯並、喹啉、喹喔啉、苯並咪唑、苯並二惡茂、2-羥基苯並咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(iv)氫，若R10及R11一起形成苯並、喹啉、喹喔啉、苯並咪唑、苯並二惡茂、2-羥基苯並咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(v)氫，若R9及R10一起形成苯並；且(b)該化合物的酸加成鹽類，其含可被質子化的氮原子。
2.如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一個為氫、滷素、1至4個碳原子的烷基、或1至4個碳原子的烷氧基。
3.如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一個為氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或醯氨基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、或羥基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫。
4.如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11為氫。
5.如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中該化合物具有下式 其中標示*的碳原子構成手性中心，R4為氫或-(C＝O)-R12；其中R1及R12的每一個，相互獨立，為1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0其中R*及R0，相互獨立，為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5為C＝O或CH2；R6及R7的每一個，相互獨立，為1至8個碳原子的烷氧基、3至6個碳原子的環烷氧基；C4-C6-環亞烷基甲基、C2-C10-亞烷基甲基、C6-C18-二環烷氧基、C6-C18-三環烷氧基、1-茚滿基氧基、或2-茚滿基氧基；及每一個R8、R9、R10、及R11，相互獨立，為氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙醯基、滷素、氨基甲醯基、乙醯氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、醯氨基、1至10個碳原子的烷基、及1至10個碳原子的烷氧基。
6.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一個，相互獨立，為氫、1至4個碳原子的烷基、滷素、或1至4個碳原子的烷氧基。
7.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一個為醯氨基、氨基、羥基、1至10個碳原子的烷基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫。
8.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11為(a)至少一個1至10個碳原子的烷基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫，或(b)至少一個1至10個碳原子的烷氧基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫。
9.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11為氫。
10.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一個為醯氨基，且其餘的R8、R9、R10、及R11為氫。
11.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的二個為氫，且其餘的R8、R9、R10、及R11相互獨立，為1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、胺基，或醯氨基。
12.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為氫。
13.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為-(C＝O)-R12，且其中R12為1至6個碳原子的低級烷基。
14.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為氫；R5為C＝O；R8為氫；且R9及R11的一個為氫，且R9及R11的另一個與R10一起形成苯並。
15.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R4為氫；R5為C＝O；R8及R9為氫；且R10及R11一起形成亞甲二氧基或二烷氧基。
16.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R7為甲氧基；及R6為乙氧基、環戊氧基、或異丙氧基。
17.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中R6及R7相互獨立，為1至10個碳原子的烷氧基、環烷氧基、或二環烷氧基。
18.如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，其為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
19.一種藥物組合物，其包括與載體混合的一定量的如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物，其量足以在單劑或多劑方案下給藥以減少或抑制哺乳動物中的TNF α的水平。
20.一種藥物組合物，其包括與載體混合的一定量的如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物，其量足以在單劑或多劑方案下給藥以減少或抑制哺乳動物中的不利的至少一種基質金屬蛋白酶水平和/或PDE4水平。
21.一種抑制哺乳動物中不利的TNF α水平的方法，其包括施以有效量的如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
22.一種抑制哺乳動物中不利的基質金屬蛋白酶水平的方法，其包括施以有效量的如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
23.一種治療哺乳動物中由發炎性疾病和自動免疫性疾病所構成的組所選出的疾病的方法，其包括施以有效量的如權利要求1所述的化合物，此種化合物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
24.如權利要求23所述的方法，其中疾病為至少一個由關節炎、風溼性關節炎、腸炎疾病、克羅恩氏症、結腸潰瘍、惡質病、移植體抗宿主疾病、哮喘、COPD、牛皮癬、異位性皮膚炎、紅斑性狼瘡、成人呼吸窘迫綜合症、及後天性免疫缺乏綜合症所構成的組中選出的成員。
25.一種治療哺乳動物的癌症之方法，其包括施以有效量的如權利要求1所述的化合物，此種化合物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
26.一種治療哺乳動物之不利的血管發生之方法，其包括施以有效量的如權利要求1所述的化合物，此種化合物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
27.一種抑制哺乳動物中IV型磷酸二脂酶或PDE4的方法，其包括施以有效量的如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
28.如權利要求1所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中該化合物由基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物所構成的組選出，其中異構物為(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯；(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)戊酸酯；(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)苯酸酯；(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-[4-(乙醯氨基)-1，3二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；N-乙醯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；N-乙醯基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-[5-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代苯並[e]異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙醯基-氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二醯亞氨基-丙醯基氨基)吡啶-3-羧酸酯；(3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基]乙酸酯；(N-乙醯基-3-[4-(乙醯氨基)-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙醯基氨基)乙酸酯；或(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙醯基氨基)乙酸酯。
29.如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，其為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
30.一種藥物組合物，其包括與載體混合的一定量的如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物，其量足以在單劑或多劑方案下給藥以減少或抑制哺乳動物中的TNF α的水平。
31.一種藥物組合物，其包括與載體混合的一定量的如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物，其量足以在單劑或多劑方案下給藥以減少或抑制哺乳動物中的不利的基質金屬蛋白酶水平和/或PDE4水平。
32.一種抑制哺乳動物中不利的TNF α水平的方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
33.一種抑制哺乳動物中不利的基質金屬蛋白酶水平的方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
34.一種治療哺乳動物中由發炎性疾病及自動免疫性疾病所構成的組選出的疾病的方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的化合物，此種化合物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
35.如權利要求34所述的方法，其中疾病為至少一個由關節炎、風溼性關節炎、腸炎疾病、克羅恩氏症、結腸潰瘍、惡質病、移植體抗宿主疾病、哮喘、COPD、牛皮癬、異位性皮膚炎、紅斑性狼瘡、成人呼吸窘迫綜合症、及後天性免疫缺乏綜合症所構成的組中所選出的疾病。
36.一種治療哺乳動物的癌症之方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的化合物，此種化合物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
37.一種治療哺乳動物之不利的血管發生之方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的化合物，此種化合物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
38.一種抑制哺乳動物中不利的IV型磷酸二脂酶之水平的方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
39.一種治療哺乳動物的皮膚疾病之方法，其包括施以有效量的如權利要求5所述的醯基異羥肟酸衍生物，此種衍生物為基本上為手性純(R)-異構物、基本上為手性純(S)-異構物，或其混合物。
40.如權利要求10所述的醯基異羥肟酸衍生物，其中醯基包括羰基及1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*及R0，相互獨立，為氫、1至6個碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2。
全文摘要
醯亞胺基和醯胺基取代的醯基異羥肟酸可減少哺乳動物的TNFα水平及抑制磷酸二脂酶。一個典型的實施例為(3－(1，3－二氧代異吲哚啉－2－基)－3－(3－乙氧基－4－甲氧苯基)丙醯基氨基)丙酸酯。
文檔編號C07D209/48GK1413109SQ00817538
公開日2003年4月23日 申請日期2000年12月19日 優先權日1999年12月21日
發明者鴻瓦·曼, 喬治·穆勒, 雪艾·Y·黃 申請人:美商細基因公司