作為血管緊張肽和內皮肽受體雙重拮抗劑的聯苯基磺醯胺的製作方法

2023-09-20 08:08:20

專利名稱：作為血管緊張肽和內皮肽受體雙重拮抗劑的聯苯基磺醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及兼為血管緊張肽和內皮肽受體拮抗劑的聯苯基磺醯胺化合物，使用這類化合物治療例如高血壓和其它疾病的方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。
發明概要本發明提供了下式I的聯苯基磺醯胺化合物及其鹽 其中R1是 R2是氫、滷素、-CHO、烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥烷基、硝基、-CH(OR13)(OR14)、-(CH2)wY；條件是，當R1是B時，R2不是氫、滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、羥烷基、硝基、-(CH2)wNR19R20或NHSO2R22；R3是雜芳基；R4和R5各自獨立地是烷基、環烷基或烷氧基烷基，或者R4和R5一起形成一個環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基或四氫吡喃基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17、-CH2OH、四唑基、噁二唑基或三唑基，其中該四唑基、噁二唑基或三唑基可以任選地被氫、烷基或滷素取代；R8、R9、R10和R12各自獨立地是氫、滷素、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷硫基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自獨立地是氫、烷氧基，或者合起來形成羰基；R13和R14是烷基，或者合起來形成5至6元環；R15、R16和R17各自獨立地是氫、烷基、環烷基或芳基，或者R16與R17可以合起來形成一個4至6元的雜環；n是1或2；w是0、1或2；
Y是-COOH、-COOR18、-NR19R20、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22、Q、R或S；Q是 R是 S是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4至7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3至7元的環烷基環；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26和R27可以合起來形成一個3至7元的環烷基環；其中的各環、單獨的或作為另一基團一部分的芳基、或者單獨的或作為另一基團一部分的雜芳基，均可任選地被一個或多個氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基取代。
式I化合物及其鹽可以作為兼用的內皮肽和血管緊張肽受體拮抗劑使用。
優選的化合物式I化合物及其鹽中的一個或多個、特別是所有的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、n、w、Y、Q、Z和x是選自以下定義的那些化合物是本發明的優選化合物R1是 R2是烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羥烷基或-(CH2)wY；R3是異噁唑基、噠嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基或嘧啶基，它們均可任選地被1-3個以下基團取代氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自獨立地是烷基、環烷基，或者R4與R5合起來形成一個環丁基、環戊基或環己基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基或烷氧基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17或-CH2OH；R8、R9、R10和R12各自獨立地是氫、滷素、烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自獨立地是氫、烷氧基，或者合起來形成羰基；R15、R16和R17各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R16與R17可以合起來形成一個4-6元雜環；n是1或2；w是0、1或2；
Y是-COOR18、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4-7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26和R27可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；式I化合物及其鹽中的一個或多個、特別是所有的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、n、w、Y、Q、Z和x是選自以下定義的那些化合物是本發明的更優選的化合物
R1是 R2是烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、羥烷基或-(CH2)wY；R3是異噁唑基、它可任選地被一或二個以下取代基取代氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自獨立地是烷基、環烷基，或者R4與R5合起來形成一個環丁基、環戊基或環己基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基或烷氧基；R7是-CO2R15或-(C＝O)NR16R17；R8、R9和R10各自獨立地是氫、滷素、烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a合起來形成羰基；R15、R16和R17各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R16與R17可以合起來形成一個4-6元雜環；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q；
Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4-7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26與R27可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；式I化合物及其鹽中的一個或多個、特別是所有的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R11a、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、w、Y、Q、Z和x是選自以下定義的那些化合物是本發明的最優選的化合物R1是 R2是烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羥烷基或-(CH2)wY；R3是異噁唑-5-基或異噁唑-3-基，它們獨立地被兩個以下取代基取代烷基或滷素；R4和R5彼此獨立地是烷基、環烷基，或者R4和R5合起來形成一個環丁基、環戊基或環己基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基或烷氧基；R7是-CO2R15或-(C＝O)NR16R17；R8和R10獨立地是H、烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地是氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4-7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；Z是 x是2；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26和R27可以合起來形成一個3-7元的環烷基環。
發明詳述以下是本申請書中使用的術語的定義。除非另外說明，對於本文中的基團或術語所提供的原始定義都適用於整個申請書中的基團或術語，不管它們是獨立的或是作為其它基團的一部分。
術語「烷」或「烷基」指有1-12個碳原子、優選1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級烷基，即，1-4個碳原子的烷基，是最優選的。
術語「烷氧基」指通過氧(-O-)鍵合的烷基。
術語「芳」或「芳基」指苯基、萘基和聯苯基。苯基是優選的芳基。芳基可以任選地被一個或多個(例如1-3個)以下取代基取代氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基。
術語「環烷基」指有3-8個環碳原子的完全飽合的環狀烴基。
術語「滷素」和「滷」指氟、氯、溴和碘。滷代烷基是指被1-3個滷原子取代的烷基鏈。
術語「雜芳基」指呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，它們均可選在適當場合被一或多個(例如1-3個)以下基團取代氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基。
術語「雜環」是指任選取代的非芳族環基，例如4-7元單環、7-11元雙環或10-15元三環體系，它在至少一個含碳原子的環上有至少一個雜原子。雜環基的含雜原子的各個環可以有選自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4個雜原子，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化，氮雜原子可以任選地季銨化。該雜環基可以在環或環系的任何雜原子或碳原子處連接。
單環雜環基的實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、氧雜環丁基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜_基、氮雜_基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞碸、硫雜嗎啉基碸、1，3-二氧雜環戊烷和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。
術語「環」包括碳環(在用於本文時，即所有環原子都是碳)或「雜環」(在用於本文時，即，環原子包括碳和1-4個選自N、O和/或S的雜原子，參見雜環)，在用於本文時，它們(碳環或雜環)均可是飽和的或是部分或完全不飽和的(例如雜芳基)，而且它們(碳環或雜環)均可任選地被一或多個(例如1-3個)氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基取代。
在整個說明書中，可以選擇基團及其取代基以形成穩定的部分和化合物。
式I化合物形成的鹽也屬於本發明的範圍。除非另外指明，本文中提到的式I化合物應理解為包括其鹽。這裡所用的術語「鹽」表示與無機和/或有機酸及鹼形成的酸式和/或鹼式鹽。此外，當式I化合物既含鹼性部分、又含酸性部分時，可以形成兩性離子(「內鹽」)，它也包括在這裡所用的術語「鹽」之內。優選可藥用的(即，無毒性，生理上可接受的)鹽，但其它的鹽也可用於例如操作期間可能用到的分離或純化步驟。式I化合物的鹽可以通過例如式I化合物與一定數量(例如等當量)的酸或鹼在鹽於其中會沉澱的介質中反應或者在水介質中反應後冷凍乾燥來形成。
含鹼性部分的本發明化合物可以與多種有機和無機酸形成鹽。酸加成鹽的實例包括乙酸鹽(例如與乙酸或三滷代乙酸如三氟乙酸形成的鹽)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成的鹽)、氫溴酸鹽(與溴化氫形成的鹽)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成的鹽)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成的鹽)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如與硫酸形成的鹽)、磺酸鹽(例如本文所述的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
含酸性部分的式I化合物可以與多種有機和無機鹼形成鹽。鹼式鹽的實例包括銨鹽，鹼金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機鹼(例如有機胺)如雙苄基乙二胺、二環己基胺、哈胺(與N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺形成的鹽，以及與胺基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。含氮鹼性基團可以用例如以下試劑季銨化低級烷基滷化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈滷化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷化物(如苄基和苯乙基溴化物)及其它。
本發明化合物的前藥和溶劑化物也考慮在內。本文所用的術語「前藥」是指治療對象在服用後經過代謝過程或化學過程的化學轉化生成式I化合物的那種化合物或其鹽和/或溶劑化物。式I化合物的溶劑化物優選是水合物。任何可能存在的互變異構體也都被考慮作為本發明的一部分。
本發明化合物的所有立體異構體，例如由於R取代基上的不對稱碳而可能存在的立體異構體，包括對映體形式(它甚至在沒有不對稱碳時也可能存在)和非對映體形式，都被認為屬於本發明的範圍。本發明的各個立體異構體可以是例如基本上不含其它異構體，或者可以是混合成為外消旋體或與其它所有各種或選定的立體異構體混合。本發明化合物的手性中心可以象IUPAC 1974建議用法定義的一樣，具有S或R構型。
本發明可廣泛地用於血管緊張肽領域的現有技術，以得到對內皮肽和血管緊張肽受體都具有有效拮抗劑活性的另外的新化合物。具體地說，在不偏離本發明範圍的條件下許多基團(已知適用於血管緊張肽受體拮抗劑領域)可取代在式I的R1位置上。下表概述了這些額外適用的R1基團的實例。
專利號 R1JP 09291078取代的咪唑JP 09301956取代的咪唑JP 09323991羧亞甲基芳庚並咪唑WO 97/40040吡啶-4-酮US 5674879 氫咪唑並吡啶WO 97/30036N-乙醯氨基乙酸衍生物
JP 09110691咪唑並四氫吡啶JP 08208640苯並咪唑JP 08165292嘌呤衍生物JP 08143552芳庚並咪唑JP 08113572咪唑並吡啶WO 96/10559脲EP 708103 咪唑酮WO 96/08476嘧啶酮JP 08041053嘧啶JP 08034780芳庚並咪唑WO 96/05195萘並稠合內醯胺WO 96/04273吡唑EP 696583 苯並咪唑JP 07316055嘧啶WO 95/34564吡啶基咪唑JP 073098711，2-亞肼基三唑WO 95/32198吡啶基咪唑AU 95/16257咪唑並吡啶WO 95/24902咪唑DE 4407488 吡啶酮WO 95/22543咪唑WO 95/21838吡啶基咪唑JP 07157485稠合的嘧啶酮US 5411980 N-芳基取代的-1，2，4-三唑酮WO 95/16677嘧啶/嘧啶酮WO 95/16675苯並氮雜_-3-基脲WO 95/16692苯並氮雜_-3-基脲US 5426105 二氫咪唑並吡啶US 5424450 咪唑酮DE 4341453 4-氧代咪唑並吡啶JP 07112975氨基唑DE 4339868 4-氧代咪唑並噠嗪WO 95/12598苯並氮雜_基脲大環EP 648763 咪唑WO 95/09632苯並氮雜_-3-基脲EP 647627 吡啶酮JP 07048357胺基酸WO 95/03290苯並稠合內醯胺DE 4342724 2-氧代-1，2-二氫吡啶WO 93/17023吡唑並嘧啶US 5385894 6-氨基喹唑啉
JP 07002776 N-芳基甲基吡啶JP 06340668 吡唑三唑US 5380719喹喔啉及其N-氧化物GB 2280438羧亞甲基芳庚並咪唑WO/95/00517 咪唑US 5378704苯並和吡啶並-1，2，4-噻二嗪JP 06287182 烷基甘氨酸EP 623610 吡啶和吡啶酮US 5358947吡唑並三嗪酮WO 94/22838 吡唑EP 621276 2，3，6-取代的喹唑啉酮衍生物WO 94/21629 1-苯基咪唑-2-酮JP 06211814 硫脲EP 618207 5，8-二氫-6H-吡啶並嘧啶-7-酮DE 4305279三唑並嘧啶WO 94/17069 吡唑WO 94/17067 嘧啶酮US 53387362，3，6-取代的喹唑啉酮衍生物JP 06184086 硫脲DE 43009121-苄基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮或有關的類似物US 5330987吡啶並嘧啶酮EP 607077 4-嘧啶酮WO 94/13675 吡唑並三唑US 5326776含1-4個N或2個N與1個O並含0-2個雙鍵的5元雜環EP 602521 咪唑並吡啶WO 94/11379 吡啶並噁嗪酮WO 94/11012 二肽類似物EP 591891 苯並咪唑US 5315013吡唑JP 06100541 吡唑啉酮WO 94/04516 含1-4個雜原子的5元雜環JP 06087833 乙烯基咪唑EP 594022 2-吡啶酮EP 594019 2-吡啶酮JP 06073008 烷氧基吡啶JP 06072985 脲及硫脲DE 4233590苯並咪唑JP 06065236 二氫苯並咪唑酮
JP 06056826 喹喔啉EP 589665 4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-甲醯胺JP 06041122 喹喔啉DE 4230464咪唑基苯並咪唑US 52964802-烷基-5，6，7，8-四氫吡啶並[4，3-d]嘧啶-4-酮US 5294617喹唑啉酮US 5294611喹唑啉酮US 5292734喹唑啉酮JP 06032782 吡唑US 5290780喹唑啉酮JP 06025250 噻吩並[3，4-d]咪唑JP 06025229 咪唑WO 94/03453 吡唑並[4，3-c]吡啶WO 94/03449 咪唑WO 94/03435 咪唑-5-羧酸US 5288720喹唑啉酮JP 06016661 咪唑US 5284853喹唑啉酮US 5284852喹唑啉酮JP 06009638 吡唑並嘧啶WO 94/02467 咪唑US 5281604喹唑啉酮US 5281603喹唑啉酮US 5281602吡啶並嘧啶DE 4224133苯並咪唑US 5276048咪唑GB 2268743吡啶/吡嗪/嘧啶JP 05310696 吡啶EP 574846 咪唑並吡啶DE 4237656苯並咪唑FR 2690442吡唑並嘧啶GB 2267089芳庚並咪唑EP 573218 咪唑WO 93/23391 吲哚，7-氮雜吲哚US 5260325N-聯醯氨或硫醯胺DE 4212748苯並咪唑EP 566020 苯並咪唑DE 4212250苯並咪唑US 5250548氨基吡啶
GB 2265900 吡唑EP 562936 咪唑啉WO 93/18035氮雜苯鄰二甲醯亞胺WO 93/17682雙環雜環WO 93/176815元雜環EP 561252 2-氧代喹啉JP 05201994噠嗪酮GB 2264709 咪唑並吡啶JP 051944182-氨基嘧啶WO 93/160494-氧代二氫吡啶JP 05178836吡啶EP 556080 吡唑並[1，5-a]吡啶或咪唑並[1，5-a]吡啶US 5231094 三唑並嘧啶EP 554107 1，2，4-三唑EP 554098 咪唑並[4，5-b]吡啶WO 93/140861-異喹啉酮EP 552765 苯並咪唑JP 05155884苯並吡嗪或吡啶並吡嗪WO 93/13077與咪唑連接的乙內醯脲US 5225408 噁二嗪酮JP 05140152喹唑啉二酮EP 550313 吡唑酮和嘧啶酮US 5219856 咪唑EP 547514 咪唑並吡啶US 5218125 咪唑GB 2262096 4-氨基嘧啶US 5214153 咪唑US 5212195 吲哚，氮雜吲哚EP 543263 苯並咪唑DE 4221583 吡啶酮US 5208234 咪唑膦酸WO 93/08193咪唑並四氫噠嗪WO 93/08171嘧啶並環烷烴WO 93/08169氨基嘧啶EP 539086 嘧啶並內醯胺EP 537937 吡唑並嘧啶酮DE 4132632 咪唑基丙烯酸EP 535465 咪唑基丙烯酸EP 535463 咪唑基丙烯酸EP 535420 咪唑EP 534706 喹唑啉酮或吡啶並嘧啶酮
WO 93/05044吡唑並三嗪W0 93/05025吡唑WO 93/04059咪唑WO 93/04045咪唑啉酮JP 05032661咪唑啉酮EP 532410 咪唑啉酮和更大的環類似物EP 531876 咪唑並中氮茚EP 531874 4，5，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-4-羧酸EP 530702 1，2-二氫-2-氧代吡啶WO 93/03040噻吩並嘧啶-4-酮WO 93/03033咪唑並[4，5-d]噠嗪WO 93/03018嘧啶US 5187168 喹唑啉衍生物JP 05017480噻吩並咪唑US 5185340 羥嘧啶US 5182288 內醯胺FR 2677016 醯胺基酸衍生物WO 93/00341咪唑WO 92/225334-氨基喹啉US 5124335 稠合的吡咯EP 490820 醯氨基衍生物EP 490587 吡唑並嘧啶及咪唑並噠嗪衍生物EP 495626 羥吡啶、羥喹啉及咪唑EP 497150 3-喹啉-4-酮EP 497121 咪唑EP 498721 1，4-二氫喹啉-4-酮US 5132216 咪唑並吡啶EP 499416 羥吡啶EP 499415 氨基吡啶EP 499414 稠合的羥吡啶EP 500409 4-嘧啶酮EP 500297 2-吡啶酮和2-嘧啶酮EP 502725 稠合的嘧啶酮EP 502575 1-(2H)-異喹啉酮EP 502314 苯並咪唑EP 505098 咪唑EP 503785 咪唑JP 042306837-氮雜和4-氮雜苯並咪唑(即，咪唑並吡啶)EP 507594 喹啉
JP 04235988咪唑並噠嗪二酮EP 505893 咪唑並吡啶FR 2672891 吡唑酮US 5145699 吡啶並嘧啶EP 515265 嘧啶衍生物EP 511791 吡咯並吡啶JP 04257564苯並咪唑，咪唑並吡啶，咪唑並吡嗪WO 92/16524苯並稠合內醯胺EP 516392 氮雜二萘酮和吡啶並[c，b]吡咯烷酮WO 92/19211咪唑並苯醌JP 04295478咪唑並[4，5-b]吡啶EP 5212768 三唑並嘧啶WO 92/21666噻唑衍生物EP 518033 咪唑並[4，5-c]吡啶-4-羧酸酯及其它雜環US 5087702 3H-咪唑並[4，5-b]吡啶US 5087634 N-取代咪唑-2-酮WO 92/00977咪唑EP 475206 各種6元雜環WO 92/02508羥喹啉WO 92/04343四氫苄唑WO 92/043351H-1，2，4-三唑EP 475898 氮雜環狀化合物包括咪唑啉酮EP 481448 二氫嘧啶QO 92/051611，3，5-三取代的1，2，4-三唑WO 92/07852黃嘌呤衍生物JP 04120072嘧啶衍生物EP 487252 喹啉和1，5-二氮雜萘衍生物EP 483683 噻吩並咪唑EP 470543 稠合的咪唑EP 468470 稠合的咪唑EP 467207 嘌呤WO 91/19715咪唑並[4，5-d]噠嗪WO 91/19697吡啶EP 465368 咪唑EP 465323 嘧啶WO 91/18888三唑酮EP 461039 苯並咪唑US 5066586 吡啶並咪唑EP 459136 苯並咪唑
WO 91/17148 三唑EP 456510吡啶並咪唑EP 456442喹啉WO 91/15479 咪唑，噁唑，噻唑WO 91/15209 嘧啶EP 453210吡啶WO 91/14679 咪唑啉酮或嘧啶酮US 5053329 咪唑並吡啶US 5049565 共軛的咪唑並吡啶EP 449699吡唑EP 446062吡唑EP 445811吡啶-4-酮和嘧啶-4-酮EP 443983醯胺、磺醯胺、氨基甲酸酯EP 443568噻吩並吡啶-4-酮，噻吩並嘧啶-2，4-二酮EP 442473嘧啶-2，4-二酮EP 435827嘧啶酮EP 434038稠合的咪唑EP 432737芳庚並咪唑酮WO 91/07404 氮雜喹啉EP 430300黃嘌呤EP 426021稠合的咪唑EP 425921苯並咪唑EP 424317嘧啶EP 420237稠合的咪唑EP 419048嘧啶酮EP 415886稠合的咪唑EP 412848羥喹啉EP 412594三唑啉酮EP 411766喹唑啉酮EP 411507吡唑-3-羧酸酯WO 91/00281 咪唑WO 91/00277 咪唑EP 409332三唑EP 407342嘧啶二酮EP 407102稠合的咪唑EP 401030稠合的咪唑EP 400974稠合的咪唑EP 400835苯並咪唑EP 399732苯並咪唑EP 399731稠合的咪唑EP 392317苯並咪唑
EP 890719 咪唑EP 323841 吡咯，吡唑和三唑EP 291969 聯苯基四唑EP 253310 咪唑WO 95/28419 吲唑EP 638572 稠合的咪唑DE 4320432氨基吡啶基，咪唑稠合咪唑JP 06279437 咪唑EP 624583 吡啶酮EP 623611 吡啶或2-吡啶酮US 5348955二醯基哌嗪WO 94/07486 苯並稠合內醯胺JP 06128256 咪唑並吡啶US 5298517咪唑US 5286729喹唑啉酮DE 4203872咪唑並[1，2-a]吡啶GB 2263637稠合咪唑US 5177097咪唑酮EP 519831 咪唑和嘧啶US 5153347膦酸酯或亞膦酸酯DE 4034728噻吩並咪唑DE 4032522噻吩並咪唑EP 461040 稠合咪唑DE 4006693苯並咪唑US 4916129咪唑US 4880804苯並咪唑WO 97/15556 3-螺吲哚滿-2-酮US 5266583咪唑EP 573218 咪唑US 5264447咪唑EP 569794 苯並吡啶酮或吡啶並吡啶酮US 5091390稠合咪唑US 5256658嗎啉，哌啶，哌嗪，硫代嗎啉EP 546358 苯並咪唑製備方法本發明化合物可以用例如示於以下方案I至XIII中的方法製備。溶劑、溫度、壓力和其它反應條件可以由本領域普通技術人員選擇。起始物是可市購的或者容易由本領域普通技術人員製備。
以下是從方案I至XIII中使用的符號的定義AA 氫、滷素(氯、溴、碘)或-OSO2CF3；BB 合適的氮保護基，實例有甲氧基甲基-[MOM]、苄氧基甲基-[BOM]、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基-[SEM]、甲氧基乙氧基甲基-[MEM]，或叔丁基；DD Sn2或Sn1離去基團，實例為滷素(Cl、Br、I)和磺酸基(-OSO2-芳基，如-OSO2Ph或-OSO2PhCH3，或者-OSO2-烷基，如-OSO2CH3或-OSO2CF3)；EE 滷素(氯、溴、碘)或-OSO2CF3；GG 烴基硼酸酯或烴基硼酸，或三烷基錫烷；HH 作為過渡金屬介導的芳基-芳基偶合反應的中間體使用的有機金屬化合物的一部分的金屬離子，如錫、鋅、鎂或鋰；JJ -CN、-CHO或-CO2R20，其中R20是氫或C1-C3烷基。
形成和除去合適的氮保護基團的示例性條件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有機合成中的保護基團(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley Sons，Inc.，New York，1991，309-405頁查到。本領域技術人員還會認識到，本發明化合物中的雜芳基磺醯胺-NH還具有羧酸特性，因此，用於保護羧酸的方法可以用來保護本發明中磺醯胺的氮NH，這包括從中間體到式I化合物。形成和除去合適的羧酸保護基團的示例性條件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有機合成中的保護基團(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley Sons，Inc.，New York，1991，175-276頁中查到。
方案I 式I化合物可以由式II化合物去保護製得，其中BB是合適的氮保護基團。關於去保護的條件及氮保護基團的實例可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有機合成中的保護基團，John Wiley Sons，Inc.，New York，1991，309-405頁中查到。優選的氮保護基團是甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEM)。
式II化合物可以通過式III化合物與式VIII化合物在合適的鹼存在下於惰性溶劑中進行鈀催化的偶合反應得到。鈀催化劑的實例包括四(三苯膦)合鈀(O)、氯化鈀(II)或乙酸鈀(II)。優選的鈀催化劑是四(三苯膦)合鈀(O)。鹼的實例包括叔胺，例如但不限於三乙胺或碳酸鉀、鈉或銫水溶液。優選的鹼是碳酸鈉水溶液。溶劑的實例包括四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯、苯或直鏈醇，或它們的混合物。優選的溶劑是甲苯與乙醇的混合物。典型的反應溫度是約25-125℃，優選約65-110℃。
式III化合物可以由式IV化合物通過在鹼存在下於惰性溶劑中用化合物R1-H的共軛鹼置換離去基團(DD)來製備，其中R1同先前的定義。鹼的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀或烷基鋰。優選的鹼是氫化鈉。惰性溶劑的實例包括醚(四氫呋喃，1，4-二噁烷，乙醚)或N，N-二甲基甲醯胺。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。典型的反應溫度為約0-154℃，優選為約65-110℃。
式III化合物也可以通過式VI化合物和共軛酸R1-H，優選用膦和氧化劑，在惰性溶劑中發生Mitsunobu反應來製備。典型的膦包括三烷基膦、三芳基膦和聚合物承載的三芳基膦。優選的膦是三苯膦。典型的氧化劑包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或四溴化碳。優選的氧化劑是偶氮二羧酸二乙酯。典型的惰性溶劑包括醚(四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醚)、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。典型的反應溫度為約0-154℃，優選約20-65℃。
式IV化合物(尤其是其中DD為-OSO2Ph、-OSO2PhCH3、-OSO2CH3、-OSO2CF3)可以通過式VI化合物與ClSO2Ph、ClSO2PhCH3、ClSO2CH3或(CF3SO2)2O在鹼存在下於惰性溶劑中反應來製備。
式VI化合物可以通過在惰性溶劑中用合適的還原劑還原式VII化合物來製備。
式VII化合物或是有市售品，或是可用本領域技術人員已知的方法製備。
式VIII化合物可以通過將式IX化合物(其中AA是氫或滷素如氟、溴、碘)鋰化並使形成的芳基鋰與合適的硼酸鹽衍生物反應來製得。
式IX化合物可以通過將式XI化合物中的氮進行保護製得。典型的氮保護基團和保護氮的方法與保護胺的類似，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有機合成中的保護基團，John Wiley Sons，Inc.，New York，1991中所述的那些。
式XI化合物可以通過式XII化合物與化合物R3-NH2反應製得。
式XII化合物或是有市售品，或是可用本領域技術人員已知的方法製備。
方案II 式I化合物可以如方案I所述通過式II化合物的去保護製備。
式II化合物可以在鹼存在下於惰性溶劑中通過用化合物R1-H的共軛鹼置換離去基團(DD)，由式XIV化合物製備，其中R1如先前的定義。典型的鹼包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀或烷基鋰。優選的鹼是氫化鈉。典型的惰性溶劑包括醚(四氫呋喃，1，4-二噁烷，乙醚)可N，N-二甲基甲醯胺。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。典型的反應溫度為約0-154℃，優選為約25-110℃。
式II化合物也可以通過式XV化合物和共軛酸R1-H在惰性溶劑中於膦和氧化劑存在下發生Mitsunobu反應製備。典型的膦包括三烷基膦、三芳基膦和聚合物承載的三芳基膦。優選的膦是三苯膦。典型的氧化劑包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或四溴化碳。優選的氧化劑是偶氮二羧酸二乙酯。典型的惰性溶劑包括醚(四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醚)、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。典型的反應溫度為約0-154℃，優選約20-65℃。
式XIV化合物可以用本領域已知的方法由式XV化合物製備。例如，式XIV化合物(DD＝Br)可以通過在合適的溶劑如甲苯或四氫呋喃中用四溴化碳和三苯膦處理化合物XV來製備。
式XV化合物可以通過在惰性溶劑中用合適的還原劑還原式XVI化合物製備。在此操作中R2最好不是醯胺、酯、羧酸或醛。
式XVI化合物可以通過式VII化合物與式IX化合物在如方案I中所述的合適的鹼和惰性溶劑存在下進行鈀催化的偶合反應得到。
式VII化合物可用本領域技術人員已知的方法得到。
方案III 式XVII化合物(它是式I化合物，其中R2為R2a，而R2a是-CH2N(R21)(C＝O)N(R19)R20、-CH2N(R21)(C＝O)OR18或-CH2N(R21)(C＝O)R22)可以由式XVIII化合物(也是式I化合物，其中R2是-CH2NHR21)通過式XVIII化合物與一種活性酯(即，在合適的偶合劑如二環己基碳化二亞胺(DCC)存在下得自羧酸如R22COOH)或與醯基氯(即R22(C＝O)Cl)或者異氰酸酯(即R19N＝C＝O)，或氯甲酸酯(即R18O(C＝O)Cl)；在合適的鹼(如三乙胺)和催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)存在下於惰性溶劑中反應製得。這一步驟可以例如以組合方式進行，生成這類化合物的化合物庫。
式XVIII化合物可以通過在惰性溶劑中和合適的還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下用伯胺(如R21NH2)對式XIX化合物(式I化合物，其中R2是-CHO)進行還原性胺化來製備。
式XIX化合物可以通過式XX化合物的去保護製備，其中BB是如方案I中所述的合適的氮保護基。
式XX化合物可以通過式XXI化合物與式VIII化合物在如方案I中所述的合適鹼和惰性溶劑中進行鈀催化的偶合反應製備。
式XXI化合物可以分兩步由式XXII化合物製備，首先如方案I中所述用合適的鹼在惰性溶劑中以化合物R1-H的共軛鹼置換離去基團(DD)，其中R1同先前的定義，得到式XXII化合物。隨後利用本領域已知的方法將式XXII化合物中的縮醛去保護，得到式XXI化合物。
式XXII化合物也可以通過式XXIV化合物和共軛酸R1-H在惰性溶劑中於膦和氧化劑存在下進行Mitsunobu反應製備。典型的膦包括三烷基膦、三芳基膦和聚合物承載的三芳基膦。典型的氧化劑包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或四溴化碳。典型的惰性溶劑包括醚(四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醚)、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺。
式XXIII化合物可以利用本領域公知的方法由式XXIV化合物製備。例如，式XXIII化合物(DD＝Br)可以通過在合適的溶劑(如甲苯或四氫呋喃)中用四溴化碳和三苯膦處理化合物XXIV製備。
式XXIV化合物可以分兩步由化合物XXV製備，首先用合適的還原劑如氫化二異丁基鋁將化合物XXV部分還原，使腈基還原為醛，然後用例如硼氫化鈉等試劑將醛還原為羥甲基。
製備化合物XXV和XXVI的方法是本領域已知的[H.Y.Zhang等，四面體(Tetrahedron)，50，11339-11362(1994)]。
方案IV 式XXIV化合物(它是式I化合物，其中R2是-CH2Y)可以由式XXX化合物像方案I中所述地去保護製得。
式XXX化合物可以由式XXXI化合物通過在惰性溶劑中和鹼存在下用化合物Y-H的共軛鹼頂替離去基團(DD)來製備，其中Y同先前的定義。鹼的實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀或烷基鋰。優選的鹼是氫化鈉。
式XXXI化合物可以利用本領域公知的方法由式XX化合物製備。例如，式XXXI化合物(DD＝Br)可以由式XX化合物分兩步製備先用合適的還原劑如硼氫化鈉將醛還原為羥甲基基團，隨後在合適的溶劑如甲苯或四氫呋喃中用四溴化碳和三苯膦將羥甲基轉化為溴甲基。
方案V
式XXXII化合物(它們可用於例如前述各方案的方法)可以通過在正酯XXXIV存在下用催化數量的弱酸(如乙酸)將式XXXIII化合物環化來製備。典型的反應溫度為約25-154℃，優選約60-110℃。
式XXXIII化合物(例如，其中的R13和R14與它們所鍵合的原子合起來形成一個五元環 )可以由式XXXVI化合物分兩步製備(1)在合適的溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中於合適的偶合劑(如二環己基碳化二亞胺(DCC)或(苯並三唑-1-基氧)三吡咯烷合鏻六氟磷酸酯(PyBOP))存在下用N-保護的胺基酸將化合物XXXVI醯化，和(2)除去保護基。合適的條件和合適的氮保護基以及相應的去保護條件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts「有機合成中的保護基團」，John Wiley Sons，Inc.，New York，1991，309-405頁查到。
式XXXVI化合物可以通過在合適的溶劑如四氫呋喃中用合適的還原劑(如乙硼烷或氫化鋰鋁)還原式XXXVII化合物得到。
式XXXVII化合物可以如方案II中所述地由式XXXVIII化合物得到。
式XXXVIII化合物可以用本領域已知的方法製備。
方案VI 式I化合物可以如方案I中所述，由式II化合物去保護製備。
式II化合物可以由式IX化合物(如方案I中所述，其中AA是-OSO2CF3或滷素(氯、溴或碘，優選溴或碘))與式XXXIXa化合物(其中GG是烴基硼酸或酯)在如方案I所述的鹼和惰性溶劑存在下進行鈀催化的偶合反應來製備。
式II化合物也可以通過式IX化合物(如方案I中所述，其中AA是滷素(氯、溴或碘；優選溴或碘))與式XXXIXb化合物(其中HH是帶有合適配體的合適金屬原子)進行鈀或鎳催化的偶合反應來製備。典型的金屬原子包括錫、鋅、鎂和鋰。典型的催化劑包括四(三苯膦)合鈀(O)和二氯雙(三苯膦)合鎳(II)。
式XXXIXa或XXXIXb化合物可以製備如下將其中EE是滷素(氯、溴或碘，優選溴或碘)的化合物III鋰化，然後將生成的芳基鋰與合適的硼酸酯衍生物或與合適的鋅、錫或鎂試劑反應。
式III化合物可以用方案I中所述方法製備。
方案VII 式I化合物可以利用式XL化合物與式R3-X化合物(其中X是滷素，如氟、氯、溴或碘)在鹼和惰性溶劑存在下進行熱反應來製備。典型的鹼包括氫化鈉、碳酸鉀、氫化鉀和雙(三甲基甲矽烷基)氨基化鉀，優選氫化鈉。溶劑的實例包括N，N-二甲基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺。典型的反應溫度為約80-150℃，優選110-130℃。
式I化合物也可以通過式XL化合物與式R3-X的雜環化合物(其中X為滷素，如氯、溴或碘)在鈀催化劑、膦配體、鹼和惰性溶劑存在下反應來製備。鈀催化劑的實例包括乙酸鈀和三(雙亞苄基丙酮)合鈀(O)，優選的鈀催化劑是乙酸鈀。優選的膦配體是2，2』-雙(二苯膦基)-1，1』-聯萘。典型的鹼包括氫化鈉和叔丁醇鈉。優選的鹼是氫化鈉。典型的反應溫度為約20-110℃，優選85-110℃。
式XL化合物可以通過式XLI化合物去保護後得到，其中BB是合適的氮保護基團。用於氮官能基的保護和去保護的典型條件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的「有機合成中的保護基團」，John Wiley Sons，Inc.，New York，1991，309-405頁查到。對於方案VII，優選的保護基團是叔丁基。典型的去保護條件包括使用酸，例如三氟乙酸。
式XLI化合物可以通過式III化合物(如方案I中所述，其中EE是滷素如氯、溴或碘，優選是溴或碘)與其中GG是烴基硼酸或酯的式XLII化合物在如方案I所述的鹼和惰性溶劑存在下反應製得。
式XLII化合物可以通過式XLIII化合物在惰性溶劑中鋰化，隨後使生成的芳基鋰與合適的硼酸酯衍生物反應來製備。用於鋰化反應的試劑實例包括正丁基鋰和叔丁基鋰。溶劑的實例包括醚，例如四氫呋喃，它可以單獨使用或與烴類溶劑如己烷混合使用。優選的溶劑是四氫呋喃和己烷的混合物。
式XLIII化合物或是有市售商品，或是可以用本領域技術人員已知的方法得到。
方案VIII 式XXIX化合物(它們是其中R2為-CH2Y的某種式I化合物，如方案IV中所述)可以用兩步法由式XIX化合物(如方案III中所述，它是其中R1為-CHO的式I化合物)製備1)在伯胺R30NH2(其中R30是羧烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基或氨基烷基)存在下，用合適的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)將化合物XIX還原性氨基化，得到中間體胺；2)隨後用合適的環化劑環化，得到式XXIX化合物。當R30是羧烷基時，合適的環化劑包括碳化二亞胺，例如，二異丙基碳化二亞胺。當R30是羥烷基或氨基烷基時，合適的環化劑包括光氣和1，1』-羰基二咪唑。當R30是烷氧羰基烷基時，合適的環化劑包括叔胺鹼，例如三乙胺和N，N-二異丙基乙胺。
式XIX化合物可以如方案III中所述通過式XX化合物去保護來製備。
式XXIX化合物也可以通過式XXX化合物如方案I中所述地去保護來製備。
式XXX化合物可以由式XX化合物利用上面對於由式XIX化合物形成式XXIX化合物所述的兩步法製備。
方案IX 式XLIV化合物(它是式I化合物，其中R1是對式I所定義的D)可以由式XLV化合物如方案I中所述地去保護製得。
式XLV化合物可以通過式XLVI化合物的醯化製得，該醯化反應可使用羧酸(如R6COOH)在合適的偶合劑(如二環己基碳化二亞胺)存在下進行，或者用相應的醯基氯或酸酐在合適的鹼(如三乙胺)存在下進行。
式XLVI化合物可以通過在伯胺(如N2NCHR7R9)和合適的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下將式VLVII化合物還原來製備。
式XLVII化合物可以通過方案II中所述的式XVI化合物用本領域技術人員已知的方法還原得到，其中JJ是-CN或-CO2R20，R20是氫或C1-C3烷基。
式XLVII化合物也可以通過方案II中定義的式XV化合物經本領域技術人員已知的方法氧化得到。
方案X 式XLIV化合物(是式I化合物，其中R1是對式I定義的D)可以通過式LXI化合物的醯化製備，該醯化反應可以用羧酸(如R6COOH)在合適的偶合劑(如二環己基碳化二亞胺)存在下進行，或者用相應的醯基氯或酸酐在合適的鹼(如三乙胺)存在下進行。
式LXI化合物可以通過在伯胺(如N2NCHR7R9)和合適的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下還原式LXII化合物得到。
式LXII化合物可以如方案I中所述，通過式LXIII化合物(其中JJ是CHO的式XVI化合物)的去保護來製備。
方案XI
式LXIV化合物(其中R2是-N(R19)R20的式I化合物)可以通過式LXV化合物在脂族、芳族或雜芳族醛存在下用合適的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)還原式LXV化合物製備。
式LXV化合物(其中R2是-NHR19的式I化合物)可以類似地通過在脂族、芳族或雜芳族醛存在下用合適的還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)還原式LXVI化合物製備。
式LXVI化合物(其中R2是-NH2的式I化合物)可以通過在合適的溶劑(如乙酸乙酯)中用合適的還原劑(如氯化錫(II)二水合物)還原式LXVII化合物製備。
式LXVII化合物(其中R2是-NO2的式I化合物)可以通過式LXVIII化合物如方案I中所述進行去保護製得。
式LXVIII化合物(其中R2是-NO2的式II化合物)可以利用方案I和II中所述的製備化合物II的方法製備。
方案XII 式LXIX化合物(式I化合物，其中R2是-N(R21)(C＝O)R22)可以通過式LXVa化合物(按照方案XI中對化合物LXV所述製得)的醯化製備，該醯化反應可以用羧酸(如R22COOH)在合適的偶合劑(如二環己基碳化二亞胺)存在下進行，或者用相應的醯基氯或酸酐在合適的鹼(如三乙胺)存在下進行。
式LXX化合物(其中R2是-N(R21)SO2R22的式I化合物)可以通過在合適的鹼(如三乙胺)存在下用磺醯氯(如R22SO2Cl)或相應的磺酸酐將式LXVa化合物磺醯化來製備。
方案XIII 式LXXI化合物(其中R2是-CH2N(R21)(SO2R22)的式I化合物)可以通過在合適的鹼(如三乙胺)存在下用磺醯氯(如R22SO2Cl)或相應的磺酸酐將式XVIII化合物(按方案III中所述製得)磺化製備。
本發明還提供了以下的新化合物，它們可以在式I化合物及其鹽的製備中作為中間體使用 其中R2和R3同對於式I化合物的定義，R50是羥基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基，R51是氫、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2-芳基或其它合適的氮保護基團； 其中R1、R2和R3同式I化合物的定義，BB是-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2O-CH2-芳基或其它合適的氮保護基；和 其中R1和R2同對於式I化合物的定義，R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3。
本發明還提供了用於製備式I化合物或其鹽的以下新方法，其中該方法的步驟包括a)利用Mitsunobu反應或Sn1或Sn2置換反應，藉助化合物R1-H的陰離子，由式(LV)化合物 頂替掉離去基團R50，其中R1、R2和R3與對於式I化合物的定義相同，R50是羥基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基，R51是氫或合適的氮保護基團，適當時除掉該氮保護基團；b)由式LVI化合物中除去氮保護基 其中R1、R2和R3同對於式I化合物的定義，R51是合適的氮保護基團；
c)式LVII化合物 與式LIX化合物 進行有機金屬偶合，其中R1、R2和R3同對於式I化合物的定義，R51是合適的氮保護基團；當R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3時，R54是烴基硼酸、烴基硼酸酯或錫烷衍生物；當R52是烴基硼酸、烴基硼酸酯或錫烷衍生物時，R54是氯、溴、碘或-OSO2CF3；d)使用化學式為R55-(C＝O)R22、R19N＝C＝O，R55-CO2R18、R55SO2R22的醯化劑將式LX化合物醯化 其中R18、R19和R22同對於式I化合物的定義，R55是酸的活化劑或由酸的活化劑製得，式LX中的R1和R3同對於式I化合物的定義，R51是氫或合適的氮保護基團，適當時除去該保護基團；或e)用式LXII的胺 其中R23、R24和X同對於式I化合物的定義，將式LXI化合物還原性氨基化 其中R1和R3同對於式I化合物的定義，R51是氫或合適的氮保護基團，適當時除掉該氮保護基團。
用途式I化合物及其鹽是內皮肽(尤其是ET-1)和血管緊張肽II(尤其是AT1亞型)兩者受體的拮抗劑(「血管緊張肽和內皮肽雙受體拮抗劑」)可用於治療與ET水平和/或血管緊張肽水平增高有關的病症和所有內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病。它們因此可作為抗高血壓藥使用。通過服用含本發明化合物之一(或混合物)的組合物，高血壓的哺乳動物(如人)主體的血壓降低。它們也可用於門脈高血壓，用促紅細胞生成素治療後繼發的高血壓和低腎素性高血壓。
本發明化合物也可用於治療與腎、腎小球和腎小球膜細胞功能有關的疾病，包括急性(如缺血性、腎中毒性或血管球形腎炎)和慢性(如糖尿病、高血壓或免疫介導的)腎衰竭、腎小球損傷、老年或滲析引起的腎損傷、腎硬化(尤其是高血壓性腎硬化)、腎中毒(包括與造影和反差增強劑及環孢菌素有關的腎中毒)、腎缺血、初級膀胱-輸尿管反射、腎小球硬化症等。本發明化合物還可用於治療與旁分泌和內分泌功能有關的病症。
本發明化合物也可用於治療內毒素血休克或內毒素休克以及出血性休克。
本發明化合物還可用於缺氧性和缺血性疾病，以及作為抗缺血劑用於治療例如心臟、腎和大腦局部缺血和再灌注(例如在心肺外血液循環手術後發生的)、冠狀動脈血栓形成和腦血管痙攣等。
此外，本發明化合物也可用來作為抗心律失常劑、抗心絞痛劑、抗纖顫劑、抗哮喘劑、抗動脈粥樣硬化劑和抗動脈硬化劑、心肺外血液循環用的心臟停跳液的添加劑、血栓溶解劑中的輔劑，以及抗腹瀉劑。本發明化合物可用於心肌梗塞的治療；外周血管病的治療(例如雷諾病和主動脈弓綜合症)；心臟肥大症(如肥大性心臟病)的治療；成人和新生兒中原發性肺部高血壓(如叢原性和栓塞性高血壓)及心力衰竭繼發的肺高血壓的治療；輻射和化學治療的損傷或其它損傷；中樞神經系統血管病的治療，如中風、偏頭痛和蛛網膜下出血；中樞神經系統行為障礙的治療；胃腸道疾病如潰瘍性結腸炎、節段性迴腸炎、胃黏膜損傷、潰瘍和缺血性腸病的治療；膽囊胰腺炎或基於膽管的疾病(如膽管炎)的治療；胰腺炎的治療；調節細胞生長；治療良性前列腺肥大；血管成形術或包括器管移植在內的任何手術後的再狹窄；治療充血性心力衰竭，包括抑制纖顫；抑制左心室擴張、再造和機能障礙；以及治療肝中毒和猝死綜合症。本發明化合物可用於治療鐮狀紅細胞疾病，包括這種疾病造成的劇痛的發生和/或發展；治療產生ET的腫瘤的有害後果，如由血管外皮細管瘤造成的高血壓；治療早期和晚期肝病和損傷，包括併發症(例如肝中毒、纖維化和肝硬化)；治療尿道和/或膀胱的痙攣性疾病；治療肝腎綜合症；治療與血管炎有關的免疫學疾病，例如狼瘡、全身性硬化病、混合性冷球蛋白血症；以及治療與腎功能障礙和中毒有關的纖維化。本發明化合物可用於治療代謝性和神經性疾病，癌症，胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病，神經疾病，視網膜病，母體呼吸窘迫綜合症，痛經、癲癇，出血和缺血性中風，骨再造，牛皮癬，以及各種慢性炎症如類風溼性關節炎、骨關節炎、肉樣瘤病和溼疹性皮炎(所有類型的皮炎)。
本發明化合物通過改善向生殖器，尤其是海棉體的血液流動，還可用於治療男性性機能障礙(例如，由糖尿病、脊髓損傷、前列腺全切除、精神性病因或任何其它原因引起的勃起機能障礙)和女性性機能障礙。
因此，本發明提供了治療所有內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病的方法，其中包括向需要治療的對象施用有效數量的至少一種式I化合物的步驟。其它的治療藥劑，例如下面敘述的藥劑，可以在本發明方法中與本發明化合物一起使用。在本發明方法中，這些其它的藥劑可以在本發明化合物服用之前、同時或之後服用。
本發明化合物的有效數量可以由本領域普通技術人員確定，對於人的典型數量是每天約0.1-100mg/kg，優選約0.2-50mg/kg，更優選約0.5-25mg/kg體重(或約1-2500mg，優選約5-500mg)活性化合物，該化合物可以單劑量服用，或以各個分劑量服用，例如每天1-4次。應該理解對於任何特定的對象，具體的劑量水平和服藥頻率可以變化，這將取決於各種各樣的因素，包括所用的具體化合物的活性，化合物的代謝穩定性和作用時間長短，治療對象的物種、年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食，服藥的方式和時間，排洩次數，藥物的組合，以及具體病症的嚴重程度。優選的治療對象包括動物，最優選患有內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病的哺乳動物，例如人，以及家畜，例如狗、貓等。
本發明還提供了藥物組合物，其中含有有效數量的至少一種能治療內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病的式I化合物，以及可藥用的載體或稀釋劑。本發明組合物可以含有以下敘述的治療藥劑，並且可以按照藥物配製領域中公知的或者合格的藥物實踐中所需要的技術，使用常規的固體或液體載體或稀釋劑以及適合於所要求的用藥方式的藥物添加劑(如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、風味劑等)進行配製。
式I化合物可以用任何合適的方式作為含無毒的可藥用載體或稀釋劑的劑量單位製劑給藥，例如，口服，如以片劑、膠囊、粒劑或粉劑的形式；舌下含服；經頰服用；腸道外用藥，如皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注法(如，以可注射的水基或非水基溶液或懸浮液的形式)；經鼻給藥，例如吸入噴霧法；局部給藥，例如以霜劑或膏劑的形式；或直腸給藥，例如以栓劑的形式。本發明化合物可以例如以適合立即釋放或延長釋放的形式給藥。立即釋放或延長釋放可以通過使用含本發明化合物的合適的藥物組合物來實現，或者，特別是在延長釋放的情形，使用例如皮下植入體或滲透泵等裝置。本發明化合物也可以以脂質體形式給藥。例如，活性物質可以以例如片劑、膠囊劑、溶液或懸浮液等組合物的形式使用，其中每單位劑量含約5-500mg化合物或式I化合物的混合物；或以用於傷口癒合的局部藥劑形式使用(0.01-5％重量的式I化合物，每天治療1-5次)。它們可以以常規方式與生理上可接受的載液或載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、風味劑等混合，或與一種局部用的載體混合。式I化合物也可以配製成組合物，例如用於胃腸外給藥的滅菌的溶液或懸浮液。可以將約0.1-500mg的式I化合物與生理上可接受的載液、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑等以通用的藥學實踐所需要的單位劑量形式混合。活性化合物在這些組合物或製劑中的數量最好是能得到在所述範圍內的合適劑量。
用於口服的組合物實例包括懸浮劑，其中可含有例如作為填充劑的微晶纖維素，作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉，作為增粘劑的甲基纖維素，以及甜味劑或風味劑，例如本領域中已知的那些；立即釋放的片劑，其中可含有例如微晶纖維素、磷酸氫二鈣、澱粉、硬脂酸鎂和/或乳糖以及/或其它的賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑，例如本領域已知的那些。模製的片劑、壓制的片劑或冷凍乾燥的片劑是可以使用的典型形式。組合物實例包括將本發明化合物與快速溶解的稀釋劑(如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精)配製形成的組合物。這類製劑中還可以包含高分子量的賦形劑，例如纖維素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。這些製劑還可包含一種有助於粘附黏膜的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(如Gantrez)，以及控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol 934)。還可以加入潤滑劑、滑動劑、風味劑、著色劑和穩定劑以便使製造和使用變得容易。
鼻用氣溶膠或吸入給藥的組合物實例包括在鹽水中的溶液，其中可含有例如苯甲醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑和/或其它的增溶劑或分散劑，例如本領域已知的那些。
用於胃腸外給藥的組合物實例包括可注射的溶液或懸浮液，其中可含有例如合適的無毒、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer溶液、等滲的氯化鈉溶液，或其它合適的分散劑或潤溼和懸浮劑，包括合成的甘油單酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸。
直腸給藥的典型組合物包括栓劑，其中可以含有例如合適的無刺激性賦形劑，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它們在常溫下是固體，但在直腸腔中將會液化和/或溶解以釋放出藥物。
典型的局部用藥的組合物包括局部用載體，例如plastibase(用聚乙烯膠凝的礦物油)。例如，本發明化合物可以局部給藥以治療外周血管疾病，並因此可以配製成霜劑或膏劑。
本發明化合物可以單獨使用或者彼此組合和/或與可用於治療內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病的其它合適的治療藥劑組合使用。例如，本發明化合物可以與以下藥劑組合配製內皮肽轉化酶(ECE)抑制劑，如磷醯二肽；血栓烷受體拮抗劑；鉀通道開通劑；凝血酶抑制劑(例如，水蛭素等)；生長因子抑制劑，例如PDGF活性調製劑，血小板活化因子(PAF)拮抗劑；腎素抑制劑；血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，例如卡託普利、佐芬普利、福森普利、西那普利、阿拉普利、依那普利、地拉普利、噴託普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利和這些化合物的鹽；中性內肽酶(NEP)抑制劑；雙功能NEP-ACE抑制劑；HMG CoA還原酶抑制劑，如帕伐他丁和洛伐他丁；角鯊烯合成酶抑制劑；膽酸螯合劑，如消膽胺；鈣通道封閉劑；鉀通道活化劑；α-腎上腺素能藥物，β-腎上腺素能藥物；抗心律失常劑；利尿劑，例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苯並噻嗪，以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺內酯，以及這些化合物的鹽；溶栓劑，例如組織纖溶酶原激活物(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和苯甲醚化的血纖蛋白溶酶原鏈激酶激活劑絡合物(APSAC)；以及PDEV抑制劑，例如Sildenafile。如果配製成固定的劑量，則這種組合產物使用下述劑量範圍內的本發明化合物和在批准的劑量範圍內的其它藥物活性劑。本發明化合物也可以與兩性黴素B、環孢菌素等抗真菌劑和免疫抑制劑一起配製或配合使用，以抵消由這些化合物引起的腎小球收縮和腎中毒。本發明化合物還可以與血液透析配合使用。
以上的其它治療藥物，在與本發明化合物組合使用時，可以以例如在醫師必備參考書(physicians』Desk Reference，PDR)中說明的數量使用，或者由本領域普通技術人員確定。
以下測定可以用來確定化合物(「藥物」)作為內皮肽和血管緊張肽II受體拮抗劑的活性。以下實施例中所述的化合物已在這些測定中進行了試驗並顯示出活性。ETA/B附著細胞結合性測定將表達人內皮肽A或內皮肽B受體的CHO-K1細胞在含有10％胎牛血清(Hyclone)並補加300μg/mL遺傳黴素Geneticin(G-418 GibcoBRL Products，Grand ISland，NY)的Ham F12培養基(Gibco/BRL，Grand Island，NY)中於保持37℃並含5％CO2的加溼培養箱中培養。測定前24小時用0.25％胰蛋白酶-EDTA處理細胞，並以1.8×104細胞/孔的密度接種在Falcon 96孔組織培養板中(測定當天單層應達到80-90％融合)在附著細胞測定中，從各孔吸走培養基，用50μl pBS(無Mg++、Ca++)洗各單層。在由測試緩衝液(50mM Tris，pH7.4，含1％ BSA和2μM膦醯二肽)和25μl 500nM ET-1(用於確定非特性結合)或競爭藥物構成的總體積125μl中進行結合性測定。加入25μl0.25nM[125I]-ET-1(New England Nuclear)開始反應。在4℃和柔和的軌道式搖動下溫育，4小時達到平衡。抽吸出反應緩衝液並用冷PBS(無Mg++、Ca++)連續洗兩次以終止反應。加入100μl 0.5N NaOH使細胞解離，隨後培養40分鐘。然後將樣品由96孔板轉移到管子中以便在Cobra γ-射線計數儀(Packard)上計數。利用Sigma圖以曲線擬合軟體分析數據。RASMC結合性測定在96孔微量滴定板中於總體積250μl中進行測定。培養混合物中含50μl[125]I-Sar-Ile-血管緊張肽II(0.2nM)、25μl溶於DMSO中的藥物或用於確定非特異結合的血管緊張肽II(1μM)。與大鼠主動脈平滑肌細胞(RASMC)的結合在含0.1％BSA的RPMI培養基(GibcoBRL Products，Grand Island，NY)中於室溫和連續搖蕩下進行2小時。從孔中洗掉未結合的放射性配體。用含1％Triton X和0.1％BSA的蒸餾水在室溫和連續搖蕩下將結合了放射性配體的RASMC裂解15分鐘。將各孔中的溶液轉移到管中並放入γ-射線計數儀中。
本發明範圍內的優選化合物是對於[125]I-Sar-Ile-血管緊張肽II或[125I]-ET-1中的一個或二者，最好是對於兩種配體，其IC50濃度小於5μM的化合物。本發明範圍內更優選的化合物是對於[125]I-Sar-Ile-血管緊張肽II或[125I]-ET-1中的一個或二者，最好是對於兩種配體，其IC50濃度小於1μM的化合物。
本說明書中提到的所有文獻都全文引用作為參考。
以下實施例說明了本發明的實施方案，它們並非是對權利要求的範圍的限制。使用的縮寫定義如下。實施例中的化合物用它們於其中被製備的實施例和步驟表示(例如，「1A」代表實施例1步驟A的標題化合物)，或者在化合物是某實施例的標題化合物時用實施例表示(例如，「4」代表實施例4的標題化合物)。作為合成中間體使用而製備的化合物用它們於其中出現的製備實施例號及步驟表示，前面加字母「p」。例如，「PIA」代表在製備例1的步驟A中生成的化合物，而「P1」代表製備例1的標題化合物。縮寫Ac＝乙醯基(S)-BINAP＝(S)-(-)2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯萘BOC＝叔丁氧羰基n-Bu＝正丁基BSA＝牛血清白蛋白CDI＝1，1』-羰基二咪唑d＝天數DBU＝1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL-H＝二異丁基氫化鋁DMF＝N，N-二甲基甲醯胺DMSO＝二甲基亞碸EDCI＝1-乙基-3-{3-(二甲基氨基)丙基}碳化二亞胺鹽酸鹽EDTA＝乙二胺四乙酸eq＝當量Et＝乙基ET＝內皮肽ET-1＝內皮肽-1EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇h＝小時Me＝甲基MEM＝甲氧基乙氧基甲基MeOH＝甲醇min＝分鐘
mp＝熔點Ms＝甲磺醯基NBS＝N-溴丁二醯亞胺PBS＝磷酸鹽緩衝鹽水ph＝苯基n-Pr＝正丙基SEM＝2-(三甲基甲矽烷氧基)乙氧基甲基Rochelle鹽＝酒石酸鈉鉀四水合物RT＝室溫TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃一般方法在製備例和實施例中使用以下一般方法。一般方法1芳基溴化物與芳基硼酸的Suzuki偶合
R＝H，烷基將1.0當量的芳基硼酸(或酯)和適當的芳基溴(1.0當量)在2∶1的甲苯∶乙醇中的溶液(每種試劑0.1M濃度)用氮氣吹洗15分。加入四(三苯膦)合鈀(O)(0.05當量)和2M碳酸鈉水溶液(3當量)，並將該混合物在氮氣氛下於85℃下加熱3小時。將混合物冷卻，加入乙酸乙酯和水。有機層用飽和碳酸鈉水溶液洗一次，用硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑層析，得到二芳基產物。
使用的芳基硼酸[2-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸(或相應的SEM-保護的化合物，它們都按照美國專利5,612,359中所述製備)；[2-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸(按照美國專利5,612,359和1998年1月27日提交的美國專利申請09/013,952中所述製備)；[2-(N-叔丁基氨磺醯)苯基]硼酸(按照Chang.L.L等，醫藥化學雜誌(J.Med.Chem.)，38，3741-3758(1995)中所述製備)。
所用的芳基硼酸酯N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(按WO 97/29747中所述製備)。
一般方法2伯醇轉化成烷基溴RCH2OH→RCH2Br在0℃下向該醇在DMF中的0.2M溶液加入四溴化碳(1.5eq)，隨後加入三苯膦(1.5eq)。將混合物在0℃攪拌4小時，用10份21的己烷/乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗。將溶液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑進行層析，得到烷基溴產物。一般方法3伯醇轉化為甲磺酸烷基酯RCH2OH→RCH2OMS在0℃下向該醇在二氯甲烷中的0.15M溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.5eq)，隨後加入甲磺醯氯(1.1eq)。將該混合物在0℃下攪拌1-3小時，然後用10％的硫酸氫鉀水溶液處理。水層用二氯甲烷萃取一次，合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製的甲磺酸烷基酯。一般方法4雜環或脂族醇的烷基化
X＝Br，OMS
在0℃下向合適的雜環或醇(1.5eq)在DMF中的1.0M溶液加入氫化鈉(60％的礦物油懸浮液，1.2eq)。令混合物溫熱至室溫，攪拌20分，然後冷卻回到0℃。向該雜環混合物中加入適當的烷基溴或甲磺酸烷基酯(1.0eq)在最小量DMF中的溶液。將形成的混合物溫熱至室溫，攪拌16-24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑層析，得到烷基化產物。
使用的雜環 一般方法5還原性氨基化向芳香醛(1.0eq)和伯胺(1.2eq)在二氯甲烷(0.1M醛濃度)的混合物中加入4_分子篩(每mmol醛5g)[或者是，可以用伯胺鹽酸鹽(1.2eq)和三乙胺(1.2eq)代替伯胺游離鹼]。將混合物激烈攪拌1小時，然後加入四乙醯氧基硼氫化鈉(1.5eq)。將混合物在室溫下激烈攪拌，在此期間用HPLC監測反應進程。如果反應在幾小時內未完全，則另加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0eq)並繼續監測。反應完成後，混合物經硅藻土過濾，向濾液中加入碳酸氫鈉水溶液，水層用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並蒸發。粗口殘餘物不作進一步純化。
通常，用4-氨基丁酸進行還原性氨基化形成內醯胺產物。在少數情形，用1.0eq二異丙基碳化二亞胺在室溫下處理該胺基酸粗產物在二氯甲烷中的0.1M溶液1小時會有利於成環。一般方法6胺的醯化 在室溫下用醯基氯(1.5eq)處理伯胺或仲胺(1.0eq)和N，N-二異丙基乙胺(2.0eq)在二氯甲烷中的0.15M溶液。1.5小時後加入甲醇(10eq)，隨後加碳酸鈉水溶液。水層用二氯甲烷萃取，合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上層析，得到產物叔醯胺。一般方法7SEM或MEM磺醯胺保護基團用鹽酸/乙醇水解 R＝MEM，SEM向SEM-或MEM-保護的N-雜芳基磺醯胺在一定體積的95％EtOH中的0.1M溶液中加入等體積的6N鹽酸，將形成的溶液加熱回流1小時。將反應混合物濃縮，用碳酸氫鈉水溶液將溶液的pH調節至pH8。然後用冰乙酸將其重新酸化至pH5。該混合物用三份乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用水和鹽水洗，用硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC純化，或用矽膠層析法純化，以氯仿/甲醇或己烷/丙酮作為洗脫劑。一般方法8SEM或MEM磺醯胺保護基用氯化氫在二噁烷/醇中水解 R＝MEM，SEMSEM-或MEM-保護的N-雜芳基磺醯胺在一定體積的無水甲醇或乙醇中的溶液用兩倍體積的4N氯化氫/二噁烷溶液(最終的基質濃度0.05M)處理。形成的溶液在55℃下加熱16小時，然後濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC純化，或者用乙酸乙酯自調節到pH5-6的磷酸鉀水溶液中萃取，然後用矽膠層析法純化。一般方法9SEM或MEM磺醯胺保護基用三甲基碘矽烷裂解 R＝MEM，SEM向SEM-或MEM-保護的N-雜芳基磺醯胺在乙腈中的0.1M溶液依次加入三甲基氯矽烷(8eq)和碘化鈉(8eq)。將混合物在室溫下攪拌30分，然後倒入水和乙酸乙酯中。有機層用飽和亞硫酸鈉溶液和鹽水洗，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC或矽膠層析法純化。一般方法10SEM磺醯胺保護基用氟化四丁銨裂解 向SEM-保護的N-雜芳基磺醯胺在THF中的0.05M溶液加入剛活化的4_分子篩(每mmol磺醯胺用20g)，接著加入氟化四丁銨(1.0MTHF溶液，3eq)。將混合物在55℃加熱1-2小時，然後冷卻，經硅藻土過濾。濾餅用甲醇衝洗，然後向濾液中加入磷酸二氫鉀水溶液，將混合物部分濃縮。殘餘物用稀鹽酸調節至pH4-5，混合物用兩份乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC或矽膠層析法純化。一般方法11用硼氫化鈉還原芳基醛成苄基醇在0℃下向芳香醛在無水乙醇或甲醇中的0.2M溶液加入硼氫化鈉(0.5eq)。將混合物溫熱至室溫並攪拌1-2小時。加入磷酸二氫鉀水溶液(或稀鹽酸)，將混合物再攪拌15分。將混合物部分濃縮，殘餘物分配在乙酸乙酯和水中。水層用乙酸乙酯萃取2次，合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製的苄基醇或直接使用，或用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析純化。一般方法12用1，1』-羰基二咪唑形成醯胺 向合適的羧酸(1.0eq)在THF中的0.1M溶液或懸浮液中加入1，1』-羰基二咪唑(2.0eq)。該混合物在50℃加熱1小時，然後冷卻至室溫。加入適當的胺(5-10eq)，室溫下攪拌混合物12小時。加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC或矽膠層析法純化。一般方法13用N-溴丁二醯亞胺進行苄基溴化向甲基取代的芳族化合物在四氯化碳中的0.4M溶液加入N-溴丁二醯亞胺(1.05eq)和過氧化苯甲醯(0.03eq)，將混合物加熱回流8-16小時。混合物經冷卻和過濾後，將濾液濃縮。殘餘物利用與3∶1己烷/乙酸乙酯研磨純化，或者以己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑用矽膠層析法純化，得到一溴化產物。一般方法14用DIBAL-H將芳族腈還原成芳族醛ArCN→ArCHO在0℃下向芳族腈(1.0eq)在甲苯中或9∶1的甲苯/二氯甲烷中的0.5M溶液滴加DIBAL-H(甲苯中的1.5M溶液，1.5eq)。將溶液在0℃攪拌1-4小時，然後用過量甲醇處理。15分後加入2N鹽酸，將混合物再激烈攪拌15分。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製的醛，將其直接使用或者以己烷/乙酸乙酯作洗脫劑用矽膠層析法純化。一般方法15用氫氧化鋰使酯水解RCOOR』→RCOOH在室溫下用氫氧化鋰水合物(1.5eq)處理烷基酯在1∶1THF/水中的0.25M溶液。將混合物攪拌8-16小時後用稀鹽酸酯化。產物或是用直接過濾法從反產混合物中分離，或是用乙酸乙酯萃取後用硫酸鈉將有機層乾燥、濃縮並以甲醇/氯仿或己烷/丙酮作為洗脫劑在矽膠上層析。一般方法16用氰化物置換苄基溴或甲磺酸酯
X＝Br，OMS室溫下向苄基溴或甲磺酸酯的1.0M DMF溶液中加入氰化鈉(1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並加入碳酸氫鈉水溶液進行萃取。有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，殘餘物用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到腈類產物。一般方法17苄基醇經Swern氧化形成芳基醛向-78℃的DMSO(2.0eq)/二氯甲烷溶液中滴加草醯氯(1.5eq)。5分鐘後加入苄基醇基質(1.0eq)的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃攪拌15分(基質最終濃度0.2M)。加入三乙胺(4.0eq)，攪拌混合物並溫熱至室溫。加入碳酸氫鈉水溶液，分離各層，水層用一份二氯甲烷萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑經矽膠層析法純化。一般方法18用氯化錫(II)二水合物將芳族硝基還原成芳族胺ArNO2→ArNH2向芳族硝基化合物的0.05M乙酸乙酯溶液中加入氯化錫(II)二水合物(4.0eq)，將形成的混合物在70℃加熱45分鐘。將混合物冷卻，加入半飽和的碳酸鈉水溶液，分離各層。水層用乙酸乙酯萃取一次，合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到產物芳族胺。一般方法192-芳基-1.3-二氧戊環水解成芳族醛 0.2M的2-芳基-1，3-二氧戊環(1.0eq)/THF溶液用1N鹽酸(1.5eq)處理，形成的溶液在55℃加熱16小時。將混合物冷卻並用碳酸氫鈉水溶液中和，然後用三份乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，該粗製醛不經進一步純化直接使用。一般方法20用1，1』-羰基二咪唑和DBU形成酯 向適當的羧酸(1.0eq)在THF中的0.1M溶液或懸浮液中加入1，1』-羰基二咪唑(2.0eq)。混合物在50℃加熱1小時。加入適當的醇(3.0eq)，隨後加DBU(3.0eq)。將混合物在50℃加熱16小時後冷卻。加入乙酸乙酯和35％檸檬酸水溶液，有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC或矽膠層析法純化。一般方法21咪唑的相轉移烷基化 X＝Br，OMs合適的0.1M咪唑/甲苯溶液用50％氫氧化鈉水溶液(每mmol咪唑用0.5ml)、硫酸氫化四丁銨(0.05eq)和合適的苄型烷基溴或甲磺酸酯(0.95eq)處理。混合物在40℃激烈攪拌24小時，然後冷卻和過濾。加水，水層用兩份乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到的粗產物或是用矽膠層析法純化，或是不作處理。所用的咪唑2-丙基-4，5，6，7-四氫-8-氧代芳庚並咪唑(yanagisawa)，T等，生物有機和藥物化學快報(Biorg.Med，Chem.Lett.)1993，3，1559-1564)。一般方法22咪唑或酚的烷基化 合適的咪唑/DMF溶液(0.5M)在室溫下用碳酸鉀(2.0eq)和苄型烷基溴或甲磺酯(1.0eq)處理。該混合物在室溫下攪拌16-24小時。將溶劑蒸發，殘餘物分配在乙酸乙酯和水之中。乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物，將其用矽膠層析法純化，或不作處理。若得到的是N-1和N-3烷基化產物的混合物，則用NOESY光譜法測定烷基化的區域化學結構。
使用的咪唑 一般方法23用氟化銫將SEM磺醯胺保護基裂解 向SEM-保護的N-雜芳基磺醯胺在DMF中的0.05M溶液加入氟化銫(5.0eq)，形成的混合物在130℃加熱3小時。將反應混合物冷卻，蒸發溶劑。加入磷酸二氫鉀水溶液(pH4-5)混合物用三份乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC或矽膠層析法純化。一般方法24芳族胺的磺醯化ArNH2→ArNHSO2R在-30℃下向0.1M的芳香胺(1.0eq)/二氯甲烷溶液中加入三乙胺(2.6eq)，隨後加磺醯氯(1.4eq)。將混合物在3小時內溫熱至室溫。加入硫酸氫鈉水溶液(最終pH5)，水層用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用水和鹽水洗，然後用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇作洗脫劑在矽膠上層析。一般方法25芳族醛氧化成羧酸ArCHO→ArCOOH芳族醛在1∶1的THF/水中的0.1M溶液於0℃下用氨基磺酸(1.5eq)和氯化鈉(1.5eq)處理。1小時後加入硫酸氫鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物。合併的有機萃取液用鹽水洗，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物羧酸，不經進一步純化直接使用。一般步驟用陰離子交換色譜法純化陰離子交換色譜法在Varian SAX柱(乙酸酯形式，1.5-3g)或United Chemical Technologies CUQAX 13M6-AC柱(乙酸酯形式，3g)上進行。經甲醇衝洗後，向柱中裝入粗產物的二氯甲烷溶液。雜質用二氯甲烷洗脫，隨後用1-3％的TFA在二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中的溶液洗脫所要的產物，得到純化的產物。一般步驟用相製備型HPLC純化反相製備型HPLC是用Shimadzu 8A液相色譜儀和YMC S5 ODS柱(2×100，20×250或30×250mm)進行。用甲醇/水混合物在0.1％TFA存在下進行梯度洗脫。在某些情形，以TFA鹽的形式洗脫下的產物隨後自碳酸氫鈉或碳酸鈉水溶液中用萃取法轉化成相應的游離鹼。在實施例鑑定中使用的分析HPLC方法分析用HPLC是在使用以下方法的Shimadzu LC 10AS液相色譜儀上進行的A.0-100％溶劑B的線性梯度4分鐘，100％B保持1分鐘；在220nm紫外顯色柱YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm流速4ml/分溶劑A0.1％三氟乙酸，90％水，10％甲醇溶劑B0.1％三氟乙酸，90％甲醇，10％水B.0-100％溶劑B的線性梯度30分鐘，100％B保持5分鐘。
在254nm紫外顯色柱YMC S3 ODS 6×150mm流速1.5ml/分溶劑A0.2％磷酸，90％水，10％甲醇溶劑B0.2％磷酸，90％甲醇，10％水C.0-100％溶劑B的線性梯度4分鐘，100％B保持1分鐘。
在220nm紫外顯色柱YMC S5 oDS Ballistic 4.6×50mm流速4ml/分溶劑A0.2％磷酸，90％水，10％甲醇溶劑B0.2％磷酸，90％甲醇，10％水D.45-100％溶劑B線性梯度2分鐘，保持100％B 1分鐘。
220nm紫外顯色柱Phenomenex Primesphere 4.6×30mm流速5ml/分溶劑A0.2％磷酸，90％水，10％甲醇溶劑B0.2％磷酸，90％甲醇，10％水E.與(B)條件相同，但採用40-100％溶劑B線性梯度30分，100％B保持5分鐘F.與(B)條件相同，但採用70-100％溶劑B線性梯度30分，100％B保持5分鐘。
G.與(D)條件相同，但採用40-100％溶劑B線性梯度2分，100％B保持1分鐘。
H.0-100％溶劑B線性梯度2分鐘，保持100％B 1分鐘。
220nm紫外顯色柱Phenomenex Primesphere 4.6×30mm流速5ml/分溶劑A0.1％三氟乙酸，90％水，10％甲醇溶劑B0.1％三氟乙酸，90％甲醇，10％水I.與(B)條件相同，但採用50-100％溶劑B線性梯度30分，在100％B保持5分鐘J.與(C)條件相同，但採用0-100％溶劑B線性梯度8分鐘，在100％B保持1分鐘。
K.與(D)條件相同，但採用0-100％溶劑B線性梯度2分鐘，在100％B保持1分鐘。
製備例製備例1N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲醯基-2』-(羥甲基)-N-[(2-三甲基甲矽烷氧基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(溴甲基)苯甲腈此產物按照一般方法13由12.0g 4-溴-3-甲基苯甲腈出發製備。粗產物用3∶1的己烷/乙酸乙酯研製進行部分純化，得到7.3g淡黃色固體，它沾染有約20mol％起始物。B.4-溴-3-(乙醯氧基甲基)苯甲腈將PIA(7.3g)、乙酸鉀(3.4g)和DMF(10ml)的混合物在室溫下攪拌16小時。加入乙酸乙酯，混合物用4份水洗，隨後用1份鹽水洗。將乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮。固體殘餘物自乙酸乙酯中結晶以部分純化，得到4.5g淺黃色固體。C.4-溴-3-(羥甲基)苯甲醛按照一般方法14，用DIBAL-H處理PIB(4.4g)，但是還原劑的用量由1.5eq改為3.5eq。粗產物為橙色油(4.8g)，經』H NMR斷定純度為約75％重量。D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲醯基-2』-(羥甲基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺)按照一般方法1使PIC(4.7g)進行Suzuki偶合反應，進行矽膠層析(2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫劑)後得到7.6g橙色油狀產物。
製備例2N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-溴甲基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(溴甲基)苯甲腈此產物按照一般方法13由19.6g 4-溴-3-甲基苯甲腈出發製備。冷卻後將混合物過濾，濾液用水和鹽水洗、乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上層析，先用100∶3、然後用100∶10的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到P2A(16g，58％)。Rf＝0.15，矽膠，10∶1己烷/乙酸乙酯。
B.4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲腈向P2A(6.95g，25.28mmol)在10ml DMF中的溶液逐滴加入NaOMe(25％重量甲醇溶液，6.94ml，30.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(100ml)和己烷(50ml)，混合物用水洗二次，鹽水洗一次。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠柱上層析，用100∶6的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到P2B(4.70g，82％)。Rf＝0.5，矽膠，5∶1己烷/乙酸乙酯。
C.4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲醛P2B(7.0g)按照一般方法14用DIBAL-H處理，但用THF代替甲苯作為溶劑。粗產物用11∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑經矽膠層析純化，得到6.2g P2C，為無色膠狀物。Rf＝0.4，矽膠，5∶1己烷/乙酸乙酯。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-甲醯基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺按照一般方法1使P2C(6.2g)進行Suzuki偶合反應，經矽膠層析後以83％的產率得到油狀的P2D。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-羥甲基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺P2D(2.8g)按照一般方法11用硼氫化鈉還原，得到2.8g P2E。
F.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-溴甲基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺P2E(2.8g)按照一般方法2用三苯膦和四溴化碳處理，得到標題化合物(2.3g)，產率72％。
製備例32′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-(羥甲基)-N-〔(2-三甲基甲矽烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺 A.4′-(乙醯氧基甲基)-N-(3，4-甲基-5-異噁唑基)-2′-甲醯-N-〔(2-三甲基甲矽烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺丙酮肟向7.0g P4在20ml吡啶中的溶液加入羥胺鹽酸鹽(1.13g)並將混合物在室溫下攪拌2小時。加入乙酸酐(5.1ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。加入乙醇(5ml)，將混合物減壓濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯中，用0.1N鹽酸洗二次，半飽和的碳酸鈉水溶液洗二次，鹽水洗一次。乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到橙色油狀的P3A。
B.4′-(乙醯氧基甲基)-2′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-〔(2-三甲基甲矽烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺將P3A溶在75ml乙腈中，加入4.0ml DBU，混合物在室溫下攪拌14小時。將混合物濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯中，用0.1N鹽酸洗2次，用半飽和的碳酸鈉水溶液洗一次。乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到橙色油狀P3B。
C.2′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-(羥甲基)-N-〔(2-三甲基甲矽烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺將P3B溶於150ml甲醇中，加入碳酸鉀(1.5g)，混合物在室溫下攪拌2小時。加入2N鹽酸(5.5ml)，將混合物濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯中，加入碳酸氫鈉水溶液進行萃取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到5.7g粗製的標題化合物，不經進一步純化直接使用。
製備例4至22是採用一般方法完成的，列在下表中。
利用一般方法完成的製備例
實施例實施例14′-〔(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基〕-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺 A.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4′-(羥甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺4-溴苄基醇(750mg，4.0mmol)和[2-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)〔(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基〕硼酸(1.0g，2.7mmol)按照一般方法1偶合。粗製的殘餘物在矽膠上用3∶4的己烷/乙酸乙酯層析，得到無色膠狀物1A(730mg，60％)Rf＝0.26，矽膠，2∶3己烷/乙酸乙酯。
B.4′-溴甲基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-聯苯基〕-2-磺醯胺1A(730mg，1.64mmol)按照一般方法2轉化成相應的溴化物。粗製的殘餘物在矽膠上用4∶1的己烷/乙酸乙酯層析，得到1B(750mg，90％)，為無色膠狀物Rf＝0.66，矽膠，1∶1己烷/乙酸乙酯。
C.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺1B(255mg，0.5mmol)與2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽按照一般方法4反應。粗製的殘餘物在矽膠上層析，用3∶4的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到膠狀的1CRf＝0.32，矽膠，1∶1己烷/乙酸乙酯。
D.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按一般方法7將1C去保護，粗製的殘餘物用製備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(130mg，49％對於兩步)mp 77-81℃.元素分析C29H34N4O4S·1.0H2O理論值C，63.02；H，6.57；N，10.14；S，5.80.實驗值C，62.75；H，6.16；N，9.85；S，5.54.
實施例24′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(甲氨基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-甲醯基苄腈向4-溴-3-甲基苄腈(14.0g，71.4mmol)的四氯化碳(200ml)溶液中加入N-溴丁二醯亞胺(13.98g，78.55mmol)和過氧化苯甲醯(700mg)，將混合物加熱回流8小時，同時用太陽燈照射溶液。將混合物冷卻並過濾。將濾液濃縮得到淺黃色固體(21g)，它不經進一步純化直接用於下一步驟。
在氬氣下向以上得到的粗製化合物(21g)的無水DMSO(30ml)溶液中加入無水的三甲胺N-氧化物(6.97g，按照Soderquist等在四面體快報(Tetrahedron letters)27，3961(1986)中所述製得)，混合物在55℃下攪拌48小時。然後將混合物冷卻，加到冰/水(150ml)中，形成的含水混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合併的有機萃取液用鹽水洗一次(100ml)，乾燥和蒸發。殘餘物在矽膠上用8∶1的己烷/乙酸乙酯層析，得到白色固體狀2A(6.1g，兩步為47％)。
B.4′-氰基-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺2A(3.0g，14mmol)與N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺按照一般方法1進行Suzuki偶合反應。粗製的殘餘物在矽膠上用2∶1己烷/乙酸乙酯進行層析，得到無色膠狀物3B(4.5g，68％)。
C.4′-氰基-2′-(N-甲基氨基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺向在47ml CH2Cl2中的2B(2.2g，4.69mmol)、MeNH2(8.03M乙醇溶液2.33ml，18.74mmol)和3A分子篩依次加入冰乙酸(1.13g，18.74mmol)和NaB(AcO)3H(3.98g，18.74mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋後經硅藻土過濾。濾液用水稀釋，乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上用100∶5的CH2Cl2/MeOH層析，得到無色膠狀的2C(1.24g，55％)Rf＝0.2，矽膠，100∶5 CH2Cl2/MeOH。
D.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-4′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺向2C(1.3g，2.68mmol)、三乙胺(434mg，4.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(33mg，0.27mmol)在THF(10ml)中的溶液逐滴加入二碳酸二叔丁酯(703mg，3.22mmol)的THF(10ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，加入10％NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗萃取液，乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上用7∶4的己烷/乙酸乙酯層析，得到無色膠狀物2D(1.1g，70％)Rf＝0.57，矽膠，2∶3己烷/乙酸乙酯。
E.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-甲醯基-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺向2D(1.03g，17.6mmol)的THF(18ml)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(1M CH2Cl2溶液，5.29ml，5.29mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。加入20ml甲醇，將混合物攪拌20分，然後加入水中，用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用水和鹽水洗，乾燥和濃縮。殘餘物在矽膠上用5∶6的己烷/乙酸乙酯層析，得到2E(325mg，31％)，為無色膠狀物Rf＝0.37，矽膠，1∶1己烷/乙酸乙酯。
F.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-4′-羥甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法11用硼氫化鈉將2E還原，得到2F，不經進一步純化直接用於下一步驟。
G.4′-溴甲基-2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法2，用四溴化碳和三苯膦處理2F，得到2G，產率78％。
H.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-4′-[2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺用2-正丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽按照一般方法4處理2G，得到2H，產率79％。
I.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(甲氨基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7將2H(170mg，0.22mmol)去保護，得到標題化合物，產率67％Rf＝0.39，矽膠，10∶1CH2Cl2/MeOH；mp194-200℃；LRMS(m/z)578(MH+)。
實施例34′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4′-氰基-2′-(1，3-二氧戊環-2-基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺將2B(1.28g，2.73mmol)、乙二醇(1.69g，27.3mmol)和對甲苯磺酸(38mg)在甲苯(30ml)中的混合物於130℃加熱5小時，同時使用Dean-Stark分水器。冷卻後用乙酸乙酯稀釋該混合物。分離出有機液體，用水和鹽水洗，乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上用5∶4的己烷/乙酸乙酯層析，得到無色膠狀物3A(1.1g，79％)Rf＝0.57，矽膠，1∶2己烷/乙酸乙酯。
B.2′-(1，3-二氧戊環-2-基)-4′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺在0℃下向3A(1.1g，2.14mmol)的THF(21ml)溶液中逐滴加入DIBAL-H(1M CH2Cl2溶液，4.28ml，4.28mmol)。室溫下攪拌過夜，加入20ml甲醇，將反應混合物攪拌5分鐘後倒入冷的0.1N鹽酸(150ml)中，搖蕩5分鐘，隨後用3∶1的乙酸乙酯/己烷萃取。合併的有機萃取液用水和鹽水洗，乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上用3∶4己烷/乙酸乙酯層析，得到3B(710mg，64％)，為無色膠狀物Rf＝0.45，矽膠，2∶3己烷/乙酸乙酯。
C.2′-(1，3-二氧戊環-2-基)-4′-羥甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺3B(710mg，1.4mmol)按照一般方法11用硼氫化鈉還原，得到3C，它不作進一步純化直接用於下一步反應。
D.4′-溴甲基-2′-(1，3-二氧戊環-2-基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法2，用四溴化碳和三苯膦處理3C。粗製的殘餘物在矽膠上用3∶2的己烷/乙酸乙酯層析，得到無色膠狀物3D(750mg，94％)Rf＝0.74，矽膠，1∶2己烷/乙酸乙酯。
E.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-(1，3-二氧戊環-2-基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用2-正丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽(387mg，1.68mmol)處理3D(750mg，1.3mmol)。粗製的殘餘物在矽膠上用100∶1.7的CH2Cl2/MeOH層析，得到膠狀的3E(830mg，93％)Rf＝0.40，矽膠，100∶5 CH2Cl2/MeOH。
F.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7，將3E(830mg，1.20mmol)去保護。粗製的殘餘物在矽膠上依次用100∶1.5和100∶4的CH2Cl2/MeOH層析，得到膠狀的標題化合物(480mg，72％)Rf＝0.16，矽膠，100∶5 CH2Cl2/MeOH。
實施例44′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺
向3F(110mg，0.20mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入4-氨基-2，2-二甲基丁酸鹽酸鹽(98mg，0.59mmol)[Scheinmann等，化學研究雜誌(J.Chem.Research(S))，414-415(1993)]和3_分子篩，再依次加入冰乙酸(35mg，0.59mmol)和乙酸鈉(48mg，0.59mmol)。將混合物攪拌8分鐘，然後加NaB(AcO)3H(124mg，0.59mmol)。室溫下攪拌反應混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋後經硅藻土過濾。濾液用水和鹽水洗，乾燥並濃縮。將此物質溶於6ml CH2Cl2中，加入1，3-二異丙基碳化二亞胺(32mg，0.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗，乾燥和濃縮。殘餘物用製備型HPLC純化，得到白色固體狀標題化合物(40mg，兩步產率31％)mp104-110℃。
元素分析 C36H45N5O5S·0.8 H2O理論值C，64.13；H，6.97；N，10.39；S，4,75.實驗值C，64.18；H，6.60；N，10.23；S，4.50.
實施例54′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺(3F的另一製備例)A.2-[(2′-溴-5′-甲醯基)苯基)]-1，3-二氧戊環將DIBAL-H(1.0M甲苯溶液，445ml，445mmol，1.1eq)於30分內加到-78℃的2-[(2′-溴-5′-氰基)苯基)]-1，3-二氧戊環(103g，404mmol，1.0eq)[Zhang，H.Y等，四面體(Tetrahedron)，50，11339-11362(1994)]在甲苯(2.0L)中的溶液裡。將溶液溫熱至0℃。1小時後，加入Rochelle鹽(125g)的水(200ml)溶液，將此混合物溫熱至室溫並激烈攪拌16小時。將有機層濃縮，殘餘物分配在乙酸乙酯(1L)和1N鹽酸(800ml)之中。有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液(800ml)洗，用硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到黃色固體狀的5A粗品70.5g，不作進一步純化直接使用。
B.2-[(2′-溴-5′-羥甲基)苯基)]-1，3-二氧戊環在0℃下向5A粗品(49.7g，約193mmol，1.0eq)的無水乙醇(1300ml)溶液加入硼氫化鈉(3.66g，96.7mmol，0.5eq)。2小時後加入10％的磷酸二氫鈉水溶液(50ml)，將混合物攪拌並溫熱至室溫。將混合物濃縮後分配在乙酸乙酯(800ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(500ml)之中。有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到49.0g 5B粗品，為黃色油狀物，它不作進一步純化直接使用。
C.2-[(2′-溴-5′-溴甲基)苯基)]-1，3-二氧戊環在15分鐘內和0℃下，向5B粗品(49.0g，約189mmol，1.0eq)和四溴化碳(69.0g，208mmol，1.1eq)在THF中的溶液分批加入三苯膦(52.7g，199mmol，1.05eq)。2小時後加入碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)，將混合物溫熱至室溫，然後濃縮。加入500ml乙醚，將形成的混合物過濾。濾液用硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上層析(8∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑)，得到白色固體5C(31.1g，由2-[(2′-溴-5′-氰基)苯基)]-1，3-二氧戊環算起的產率為51％)。
D.2-(1，3-二氧戊環-2-基)-4-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]溴苯在15分鐘內和0℃下，向2-正丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽(18.7g，96.5mmol，1.0eq)在DMF(400ml)中的混合物分批加入氫化鈉(60％礦物油分散體，9.65g，241mmol，2.5eq)。將混合物攪拌並於15分鐘內溫熱至室溫。向此混合物中通過導管加入5C(31.1g，96.5mmol，1.0eq)的DMF(100ml)溶液。14小時後，將混合物減壓濃縮，分配在乙酸乙酯(500ml)和10％磷酸二氫鈉水溶液(300ml)。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到橙色油狀的5D粗品(42.7g)，不作進一步純化直接使用。
E.4-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-甲醯基溴苯將5D粗品(6.0g，約13.6mmol，1.0eq)在THF(180ml)和1N鹽酸(30ml)中的溶液在65℃加熱1.5小時。將混合物冷卻，然後用碳酸鈉飽和水溶液(75ml)和乙酸乙酯(200ml)處理。移出有機層，用硫酸鈉乾燥，濃縮，然後與甲苯一起共沸乾燥，得到黃色油狀的5E粗品(8.2g)，其中含少量甲苯。此物質使用前不作進一步純化。
F.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法1，進行5E和[2-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[(2-甲氧乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸的鈀催化的Suzuki偶合反應，以60％產率得到5F。
G.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7將5F去保護，得到標題化合物(5G＝3F)，產率73％Rf＝0.2(矽膠，用CH2Cl2/MeOH[100∶5])。
實施例64′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-′[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺(4的另一製備例)標題化合物(6＝4)是由5G用與實施例4中所述相似的步驟製得，為白色固體(945mg，35％)mp 104-110℃.元素分析 C36H45N5O5S·0.8H2O理論值C，64.13；H，6.97；N，10.39；S，4,75.實驗值C，64.18；H，6.60；N，10.23；S，4.50.
實施例74′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺向0.3g(0.46mmol)5F的CH2Cl2(15ml)溶液中加入3_分子篩(1ml)、N-甲基乙二胺(0.051g，0.69mmol)和冰乙酸(0.828g，1.38mmol)，形成的混合物在氬氣下攪拌15分鐘。向該混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.292g，1.38mmol)，在室溫下攪拌3小時。然後將溶液經硅藻土過濾，用CH2Cl2(25ml)洗硅藻土。合併的濾液用水洗(2×50ml)、乾燥和蒸發，得到無色膠狀物(0.32g)。將該膠狀物重新溶於CH2Cl2(10ml)中，加入羰基二咪唑(0.112g，0.69mmol)。形成的混合物在室溫下攪拌24小時。然後用水(15ml)洗該混合物，乾燥和蒸發後得到無色膠狀物。在矽膠上用1∶1的己烷∶乙酸乙酯純化，得到無色膠狀的7A(0.17g，50％)。
B.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺向7A(0.165g，0.225mmol)在95％乙醇(2ml)中的溶液加入6N鹽酸(2ml)，將形成的溶液加熱回流1小時。用碳酸氫鈉水溶液將該混合物中和至pH6，隨後用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合併的有機萃取液用水洗一次，乾燥並蒸發。殘餘物在矽膠上用5％的MeOH/CH2Cl2純化，得到標題化合物(0.13g，89％)，為淺黃色固體
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.60(m，4H)，1.87(s，3H)，1.97(m，8H)，2.16(s，3H)，2.35(t，J＝7.6Hz，2H)，2.72(s，3H)，3.29(br s，4H)，4.10(s，2H)，4.72(m，2H)，7.13-7.92(m，7H).
實施例84′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(2-吡嗪基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-叔丁基-4′-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺5E粗品(8.3g，約13.6mmol)按照一般方法1與[2-(N-叔丁基氨磺醯)苯基]硼酸進行Suzuki偶合反應。粗製的殘餘物在三乙胺去活的矽膠上層析(1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫劑)，得到橙色油狀物8A(由5C算起，產率71％)。
B.N-叔丁基-4′-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺將8A(2.0g，3.81mmol，1.0eq)，4-氨基-2，2-二甲基丁酸鹽酸鹽(1.28g，7.64mmol，2.0當量)、剛活化的3_分子篩(5.0g)及甲醇(35ml)的混合物在室溫下攪拌。加入固態的85％KOH(225mg)將pH調節到6.5。1.5小時後加入氰基硼氫化鈉(120mg，1.91mmol，1.5eq)，將混合物再攪拌2小時。加入固態的85％KOH(640mg)，過濾該混合物，將濾液濃縮。向殘餘物中加入無水二氯甲烷(35ml)和EDCI(1.10g，5.72mmol，1.5eq)，混合物在室溫下攪拌17小時。加入飽和碳酸鈉水溶液(100ml)，水層用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，濃縮後得到8B(2.50g)，為黃色油狀粗品，不作進一步純化直接使用。
C.4′-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺將8B粗品(2.50g)溶於三氟乙酸(16ml)中，形成的溶液在室溫下攪拌7小時。將形成的混合物濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物進行矽膠層析(5％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑)，得到8C(0.98g，自8A起產率45％)，為黃色固體。
D.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(2-吡嗪基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺8C(110mg，0.19mmol，1.0eq)的DMF(2.5ml)溶液在室溫下用氫化鈉(60％礦物油分散體，17mg，0.43mmol，2.2eq)處理。10分鐘後，用注射器加入2-氯吡嗪(68μl，0.76mmol，4.0eq)，將混合物在120℃加熱2小時，130℃下加熱6小時。蒸發溶劑，殘餘物用製備型反相HPLC部分純化。將含產物的級分蒸發，殘餘物分配在二氯甲烷和10％磷酸二氫鈉水溶液中。將水相調節至pH5，再用二氯甲烷萃取二次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，蒸發，殘餘物在矽膠上層析(3％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑)，得到仍然不純的產物(70mg)。將該物質進行離子交換色譜分離，冷凍乾燥後得到白色粉狀的純標題化合物
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.29(dd，J＝1和8Hz，1H)，8.16(d，J＝3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.60(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.55(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.20(dd，J＝1和7Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.96(s，1H)，4.60(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，4.15(AB四重峰.，J＝16Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.34(dd，J＝7和8Hz，2H)，1.97(m，6H)，1.87(t，J＝7Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.61(m，2H)，1.36(sextet，J＝7Hz，2H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；LRMSm/z 643(ESI+模式).
實施例94′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-氯-2-吡嗪基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 8C(100mg，0.18mmol，1.0eq)的DMF(1.8ml)溶液在室溫下用氫化鈉(60％礦物油分散體，8.5mg，0.21mmol，1.2eq)處理。10分鐘後，通過注射器加入2，3-二氯吡嗪(75mg，0.53mmol，3.0eq)，將混合物在60℃加熱3小時，然後在85℃加熱14小時，120℃5小時。按照實施例8中所述進行後處理和純化，冷凍乾燥後得到白色粉末狀標題化合物(7.4mg，10％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(dd，J＝1和8Hz，1H)，8.0(m，2H)，7.68(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.61(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.22(dd，J＝1和7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.85(br s，2H)，4.87(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，4.31(d，J＝16Hz，1H)，4.15(d，J＝16Hz，1H)，3.16(m，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，1.90-2.20(m，8H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)，1.38(sextet，J＝7Hz，2H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)ppm；LRMS m/z 677，679(ESI+模式)；m/z 675，677(ESI-模式).
實施例104′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 此標題化合物按照實施例4中所述，由3F和4-氨基丁酸出發製備，為白色固體，產率51％mp 95-100℃；1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.61(m，2H)，1.82-2.10(m，15H)，2.17(s，3H)，2.36(m，2H)，3.41(m，2H)，4.20(m，2H)，4.72(s，2H)，7.00-7.90(m，7H).
實施例114′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 8C(200mg，0.36mmol，1.0eq)、乙酸鈀(4mg，0.02mmol，0.05eq)、(S)-BINAP(2.5mg，0.02mmol，0.05eq)和甲苯(5ml)的混合物用氮氣吹洗10分鐘。通過注射器加入2-氯-3，6-二甲基吡嗪(83μL，0.71mmol，2.0eq)，隨後加入氫化鈉(60％礦物油分散體，28mg，0.71mmol，2.0eq)。將混合物在80℃加熱15小時。冷卻後，用乙酸乙酯將混合物稀釋，分配在乙酸乙酯和調節到pH5-6的10％磷酸鈉水溶液中，水層再用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，濃縮並蒸發，得到黃色油狀物，在矽膠上層析(1∶3己烷/乙酸乙酯作洗脫劑)，得到灰白色固體的標題化合物(50mg，21％)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.14(d，J＝7Hz.1H)，7.75(br s，1H)，7.49(m，2H)，7.11(dd，J＝1和7Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.70(s，1H)，4.65(br s，2H)，4.11(s，2H)，3.95(m，2H)，2.92(m，2H)，2.29(br s，2H)，2.17(s，3H)，2.06(s，3H)，1.79(m，6H)，1.68(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(m，2H)，1.17(m，2H)，1.03(s，3H)，1.00(s，3H)，0.72(t，J＝7Hz，3H)；LRMS m/z 671(ESI+模式)；m/z 669(ESI-模式).
實施例12N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-2-基]甲基]-N，N′，N′-三甲基脲 向2I(34.7mg，0.06mmol)在CH2Cl2(0.6ml)和DMF(0.15ml)中的溶液依次加入二甲基氨甲醯氯(6.5mg，0.06mmol)和三乙胺(6.7mg，0.066mmol)。形成的混合物在室溫下攪拌2天。將該混合物用陰離子交換色譜法純化，得到標題化合物(90％)。鑑定結果見實施例73。
實施例13N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-2-基]甲基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-N-甲脲 向2I(34.7mg，0.06mmol)在CH2Cl2(0.6ml)和DMF(0.15ml)中的溶液加入異氰酸叔丁酯(6.0mg，0.06mmol)形成的混合物在室溫下攪拌2天。將該混合物用陰離子交換色譜法純化，得到標題化合物(90％)。鑑定結果見實施例74。
實施例14[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-2-基]甲基]甲基氨基甲酸乙酯 此標題化合物與實施例12中所述的相似步驟由化合物2I和氯甲酸乙酯製備(90％)、鑑定結果見實施例75。
實施例15[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-2-基]甲基氨基甲酸-2-甲基丙基酯 此標題化合物由2I和氯甲酸異丁酯按照與實施例12中所述的類似步驟製備(90％)。鑑定結果見實施例76。
實施例164′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 此標題化合物由8c(486mg，0.86mmol)和2-氯-3-甲氧基吡嗪(250mg，1.72mmol)[Uchimaru.F等，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，20，2204-2208(1972)]採用與實施例9中所述的類似步驟製備。粗產物經萃取處理後用相製備型HPLC純化，冷凍乾燥後得到灰白色固體的標題化合物(24mg，4％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.8(br s，2H)，8.36(dd，J＝1和8Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.19(dd，J＝1和 7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01(s，2H)，4.92(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，4.20(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.18(m，2H)，2.82(m，2H)，2.18(m，4H)，1.96(m，4H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.32(m，2H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)，0.87(t，3H，J＝7Hz，3H)；LRMS m/z 673(ESI+模式)；m/z 671(ESI-模式)；HPLC 保留時間25.52分(方法 B).
實施例174′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法1進行5E和[2-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[(2-甲氧乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸的鈀催化Suzuki偶合反應，經矽膠層析後得到17A(81％)。
B.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7，用6N鹽酸處理17A，得到標題化合物(85％)Rf＝0.38，5％MeOH/二氯甲烷實施例184′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 此標題化合物用17B和4-氨基丁酸按著實施例4中所述得到，為白色固體(25％)mp 97-103℃；1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.62(m，2H)，1.80-2.10(m，13H)，2.26(s，3H)，2.39(m，4H)，3.31(m，2H)，4.20(s，2H)，4.73(s，2H)，7.05-8.10(m，7H).
實施例19(S)-N-[[2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊醯胺 A.(S)-5-(1-氨基-2-甲基丙基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑將BOC-L-纈氨酸(4.34g，20.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻到0℃並滴加二氯己基碳化二亞胺(2.06g，10.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。1小時後，過濾除掉形成的白色固體，將濾液減壓濃縮。殘餘物溶於吡啶(15ml)中，用乙醯胺肟(488mg，6.6mmol)在吡啶(5ml)中處理。將混合物加熱回流1小時。減壓蒸除吡啶，殘餘物分配在乙酸乙酯和水之中。有機相用水洗幾次，用硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上用10％的乙酸乙酯/己烷層析以洗脫出產物(0.62g，25％)，為白色固體。
將以上產物在3M鹽酸(10ml)中的溶液於室溫下攪拌1小時，減壓將混合物蒸發至幹，然後與甲苯共沸蒸餾。這樣得到白色固體狀的19A(100％)。
B.2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-甲醛P17(0.35g，0.79mmol)按照一般方法7去保護。萃取和濃縮後得到200mg(71％)19B，為黃色固體，不經純化直接使用。
C.(S)[[1-[2′-[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-基甲氨基]-2-甲基丙基]-3-甲基]-1，2，4-噁二唑19B(100mg，0.28mmol)和19A(53mg，0.28mmol)在二氯乙烷(8ml)中的混合物用一次加入的三乙醯氧基硼氫化鈉(74mg，0.35mmol)進行處理，將該混合物在室溫和氬氣下攪拌。1小時後向混合物中再加三乙醯氧基硼氫化鈉(32mg，0.15mmol)，再攪拌45分，用碳酸氫鈉飽和溶液將混合物的pH調至6。將混合物用50ml二氯甲烷稀釋，有機相用水洗，用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到19C粗品(110mg，79％)，不經純化直接用於下一步驟。
D.(S)-N-[[2′-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-基]-甲基]-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊醯胺19C(100mg，0.20mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙胺(70ml，0.5mmol)的混合物用戊醯氯(60mg，0.5mmol)處理，將混合物在氬氣下處理16小時。反應混合物在減壓下濃縮，殘餘物用2M氫氧化鈉(1ml)和2-丙醇(2ml)處理，在室溫下攪拌1.5小時。加入檸檬酸將pH調節至5-6，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到的殘餘物在矽膠上層析，用30-50％的乙酸乙酯/己烷洗脫標題產物(73mg，63％)，為白色泡沫狀物ESIMS(NH3)m/z 580(MH+100)，597(M+NH4+，20)，1176(2M+NH4+，10)；HRMS 理論值C30H37N5O5S(MH+)580.2593，實驗值580.2619.
實施例20N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-羥甲基-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺製備例P21(4.25g，9.0mmol)按照一般方法5與4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(2.13g，10.9mmol)反應。粗製的殘餘物在矽膠上層析(5％甲醇/二氯甲烷作洗脫液)，得到橙色油狀的20A 3.05g(59％)。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺20A(500mg，0.87mmol，1.0eq)、三苯膦(344mg，1.3mmol，1.5eq)和2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(184mg，1.1mmol，1.2eq)在四氫呋喃(5ml)中的溶液於0℃下用偶氮二羧酸二乙酯(206μl，1.3mmol，1.5eq)處理。將混合物溫熱至室溫，攪拌16小時後濃縮。殘餘物在矽膠上層析(3∶2己烷/丙酮作洗脫劑)，得到320mg含20B和2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(重量比約3∶1)的混合物。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8將20B(320mg)去保護(乙醇)。粗製的殘餘物用反相製備型HPLC純化，隨後用乙酸乙酯(3×50ml)將產物自用鹽酸調節到pH4的鹽水中萃取出來，冷凍乾燥後得到135mg標題化合物(自20A起產率24％)，為白色固體；mp95-104℃；MS m/e 641(ESI+模式)；MS m/e 639(ESI-模式)；HPLC保留時間3.43分(方法C)實施例21N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.1-[(3-甲氧基-1-氧丙基)氨基]環戊烷-1-羧酸甲酯在室溫下向EDCI(1.77g，9.24mmol，1.1eq)、三乙胺(3.5ml，25.2mmol，3.0eq)、4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.18mmol，0.02eq)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入3-甲氧基丙酸(1.65ml，17.6mmol，2.1eq)。5分鐘後加入1-氨基環戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.50g，8.4mmol，1.0eq)，混合物在室溫下攪拌18小時。加入1N鹽酸使反應混合物分配在兩相之中，水相用二氯甲烷萃取一次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經矽膠層析(洗脫劑為1∶3己烷/乙酸乙酯)，得到1.30g 21A(67％)，為無色油狀物。B.1-[(3-甲氧基-1-氧丙基)氨基]環戊烷-1-羧酸將21A(1.25g，5.5mmol，1.0eq)、氫氧化鋰水合物(300mg，7.1mmol，1.3eq)、THF(10ml)和水(10ml)的混合物在室溫下攪拌5.5小時。加入1N鹽酸(10ml)，將混合物用固體氯化鈉飽和，然後用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.95g21B(80％)，為白色固體。
C.1-[(3-甲氧基-1-氧丙基)氨基]環戊烷-1-甲醯胺21B(0.95g，4.4mmol，1.0eq)在THF(20ml)中的懸浮液在室溫下用1，1′-羰基二咪唑(930mg，5.7mmol，1.3eq)處理。30分鐘後，將混合物冷卻到-78℃並引入氨氣。將形成的不均勻混合物溫熱至室溫，攪拌16小時。蒸除溶劑，向殘餘物中加入用氯化鈉飽和的1N鹽酸。用乙酸乙酯(6×50ml)萃取該水基混合物，合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到500mg 21C(53％)，為白色固體。
D.2-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮將21C(460mg，2.15mmol，1.0eq)和氫氧化鉀(288mg，4.30mmol，2.0eq)的甲醇(15ml)溶液加熱回流20小時。將混合物冷卻，加入固體氯化銨，蒸除溶劑。加水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物在矽膠上層析(4％的甲醇/二氯甲烷作洗脫劑)，得到琥珀色油狀的21D 162mg(38％)。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照通用方法4，用P18(195mg，0.38mmol，1.0eq)將21D(75mg，0.38mmol，1.0eq)烷基化。將形成的橙色油狀物粗品溶於甲醇(7ml)中，加入濃鹽酸(7ml)，將溶液在55℃加熱14小時。將反應混合物濃縮，然後分配在乙酸乙酯和pH5的磷酸鈉緩衝液中。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製的殘餘物。經矽膠層析(4％甲醇/氯仿作洗脫劑)、製備型反相HPLC和冷凍乾燥後得到白色粉狀的標題化合物(7mg，3％產率)MS m/e 537(ESI+模式)；MS m/e 535(ESI-模式)；HPLC保留時間3.35分(方法A)。
實施例22N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.1-[(2-乙氧乙醯基)氨基環戊烷-1-羧酸甲酯室溫下向EDCI(3.38g，18mmol，1.1eq)、三乙胺(7.0ml，50mmol，3.0eq)、4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.18mmol，0.01eq)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入2-乙氧基乙酸(3.3ml，35mmol，2.1eq)。5分鐘後加入1-氨基戊烷-1-羧基甲酯鹽酸鹽(3.0g，17mmol，1.0eq)，將混合物於室溫下攪拌18小時。蒸除溶劑，殘餘物分配在乙醚和1N鹽酸之中。有機層用1N鹽酸洗1次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗2次，鹽水洗1次。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到2.0g 22A(52％)，為粉紅色油狀物。
B.2-(2-乙氧基甲基)-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮將22A(2.0g，8.7mmol，1.0eq)、氫氧化鋰水合物(440mg，10.5mmol，1.2eq)、THF(10ml)和水(3ml)的混合物在室溫下攪拌16小時。加入2N鹽酸(6ml)，蒸除溶劑。殘餘物與甲苯共沸乾燥，然後溶於THF(15ml)中，室溫下用1，1′-羰基二咪唑(2.8g，17.3mmol，2.1eq)處理。2小時後將混合物冷卻到-78℃，引入氨氣。將形成的混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，然後蒸除溶劑。將殘餘物懸浮在15ml甲醇中，加入固體氫氧化鉀(2.9g，43mmol，5eq)，將混合物回流加熱72小時。冷卻後用固體氯化銨處理該混合物，蒸除溶劑。加水，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取該混合物。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物在矽膠上層析(4％甲醇/氯仿作洗脫劑)，得到370mg 22B(22％)，為橙色油狀物。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺此標題化合物由22B(80mg，0.41mmol)和P18(209mg，0.41mmol)按照實施例61步驟E中所述步驟製備，但在去保護反應中用乙醇代替甲醇。殘餘物粗品在矽膠上層析兩次(4％甲醇/氯仿作洗脫劑，隨後用25∶75∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸作洗脫劑)，然後進一步用反相製備型HPLC純化，冷凍乾燥後得到42mg標題化合物(19％)，為白色固體；MS m/e 537(ESI+模式)；MS m/e 535(ESI-模式)；HPLC保留時間3.51分(方法A)。
實施例234′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4′-[(甲磺醯基)氧]-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法3將P21(2.4g)轉化成相應的甲磺酸酯。粗產物(2.7g)不作進一步純化。
B.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用23A(2.7g)使2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶烷基化。粗產物在矽膠上層析，用1∶3的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到1.8g 23B，為無色油狀物。
C.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法5，用4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽將22B(1.5g)還原性氨基化。將反應混合物攪拌24小時以便有時間將氨基酯環化形成相應的內醯胺。經後處理的粗產物用矽膠層析法純化(1∶1己烷/丙酮洗脫劑)，得到黃色油狀的23C(0.50g)。
D.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8，用HCl/二噁烷/乙醇將23C(0.50g)進行磺醯胺去保護。粗產物用矽膠層析法純化(90∶9∶1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨作洗脫劑)，純化過的產物分配在乙酸乙酯和pH 5磷酸鉀緩衝液之中。乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到310mg標題化合物，為白色固體；熔點98-102℃；MS m/e 613(ESI+模式)；HPLC保留時間3.09分(方法A)；HPLC純度97％。
實施例244′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1.1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法5，用N-甲基乙二胺將23B(2.0g)還原性氨基化。經萃取處理的粗產物溶於二氯甲烷(25ml)中，用CDI(0.77g)處理。將混合物在室溫下攪拌24小時，然後用水洗一次，用鹽水洗一次。將二氯甲烷層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上層析，用95∶5的氯仿/甲醇作為洗脫劑，得到淺黃色油狀物24A(0.53g)。
B.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8將24A(0.50g)進行磺醯胺去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，冷凍乾燥後得140mg白色固體標題化合物MS m/e628(ESI+模式)；HPLC保留時間3.03分(方法A)；HPLC純度97％。
實施例25(S)-2-[N-[2′-[[N-(3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺 A.N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2-溴苯磺醯胺將5-氨基-3-甲基異噁唑(3.84g)於室溫下分批加到2-溴苯磺醯氯(10.0g)的吡啶(40ml)溶液中。將混合物在60℃加熱16小時，然後蒸除溶劑。殘餘物溶於乙酸乙酯中，用1N鹽酸洗3次。將乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到8.8g 25A。
B.N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧甲基]-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2-溴苯磺醯胺在0℃下向25A(8.8g)、碳酸鉀(7.7g)和DMF(40ml的混合物中加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(5.2ml)。將混合物溫熱至室溫，然後攪拌16小時。蒸除溶劑，殘餘物溶在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗。將乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用矽膠層析法純化，以3∶2的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到油狀的25B(6.6g)。
C.4′-甲醯基-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧甲基][1，1′-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法1使25B(2.0g)和4-甲醯苯基硼酸(1.5g)進行Suzuki偶合反應。粗產物在矽膠上層析，用9∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到0.75g 25C，為無色油狀物。
D.(S)-2-[N-[2′-[ [N-(3-甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-基]甲基]氨基]-3，N-二甲基丁醯胺按照一般方法5，用L-纈氨酸N-甲基醯胺鹽酸鹽將25C(0.75g)還原性氨基化。得到25D粗品(0.93g)，為橙色油狀物。
E.(S)-2-[N-[[2′-[[N-(3-甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]氨基]磺醯基][1，1′-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺按照一般方法6，用戊醯氯將25D(0.93g)醯化。粗產物用2∶3的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到0.78g 25E，為無色油狀物。
F.(s)-2-[N-[2』-[[N-(3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺按照一般方法8，用HCl/甲醇將25E(0.78g)去保護。粗產物用3∶7的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上層析純化，得到的白色固體標題化合物(210mg)，MS m/e 541(ESI+模式)；HPLC保留時間31.32分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例26(s)-2-[N-[2』-[[N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺 室溫下用NBS(25mg)處理25(75mg)的氯仿(1.5ml)溶液。1小時後，用二氯甲烷稀釋該混合物並加水進行萃取。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上層析，用3∶7的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到白色固體標題化合物(25mg)；MS m/e 619，621(ESI+模式)；HPLC保留時間31.83分(方法B)；HPLC純度＞99％。
實施例274』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(1-丙烯-1-基)苄腈在-15℃下向乙基三苯基溴化鏻(6.42g，17.3mmol)在100 ml 1∶1THF/乙醚中的溶液逐滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，7.6ml，19mmol)。室溫下攪拌混合物3小時，然後冷卻至-50℃。加入化合物2A(4.0g，19.0mmol)的THF(10ml)溶液，將混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將混合物加到水中並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合併的有機萃取液用水洗，用硫酸鎂乾燥並蒸發。殘餘物用95∶5的己烷/乙酸乙酯在矽膠上層析，得到27A，為E/Z混合物(3.5g，83％)。
B.4-溴-3-丙基苄腈將27A(1.5g)和150mg PtO2在40ml乙醇中的混合物於35psi下氫化40分。過濾和濃縮後得到1.44g 27B(85％)。
C.4-溴-3-丙基苯甲醛按照一般方法14將化合物27B(1.44g)用DIBAL-H處理，得到27C粗品(1.4g，97％)，為油狀物。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲醯基-2』-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法1使27C(1.4g)進行Suzuki偶合，得到油狀的27D(27％)。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-羥甲基-2』-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法11，用硼氫化鈉在甲醇中將27D(810mg)還原，得到27E(32％)，為油狀物。
F.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(甲磺醯基)氧甲基-2』-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法3，將27E(250mg)轉化成相應的甲磺酸酯，得到油狀物27F(68％)。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-2二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用27F(100mg)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。得到油狀的27G(100mg，85％)。
H.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丙基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7將27G(100mg)去保護。粗產物用製備型HPLC純化，得到標題化合物固體(57mg，66％)；MS m/e 577(ESI+模式)；HPLC保留時間29.11分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例284』[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)-4-溴苄基胺將三乙胺(5.2ml，37mmol)加到2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.2g，15mmol)和4-溴苄胺鹽酸鹽(3.4g，15mmol)在乙腈(75ml)中的混合物裡。將混合物加熱回流48小時後冷卻並濃縮。加入10％磷酸二氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，將殘餘物自乙酸乙酯中結晶，得到28A(3.2g)，為黃色固體。
B.4』-[(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基矽氧烷甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法1將28A(3.5g，9.6mmol)進行Su Zuki偶合反應，在用5∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色油狀的28B(3.1g)。
C.4』-[(2-甲氧羰基-6-氨基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基矽氧烷甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法18，用氯化錫(II)二水合物(3.3g)在乙酸乙酯(80ml)中處理28B(2.4g，3.6mmol)。粗產物用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析純化，得到28C(1.3g)，為淺黃色油。
D.4』-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將28C(1.3g)、原碳酸四乙酯(6ml)和乙酸(0.2ml)於氮氣氛下在70℃加熱2小時。將混合物冷卻並濃縮，殘餘物在矽膠上層析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到28D(1.1g)，為棕色油。
E.4』-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法10，在THF中用TBAF將28D(1.1g)去保護。粗產物用2∶1己烷/丙酮作洗脫劑在矽膠上層析純化，得到0.75g標題化合物，為白色固體；mp 105-110℃；MS m/e 561(ESI+模式)；HPLC保留時間3.96分(方法A)；HPLC純度96％。
實施例294』-[(7-羧基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 按照一般方法15將化合物28(0.70g)進行酯水解，得到粗產物0.66g。一部分用反相製備型HPLC純化，得到標題化合物(9mg，白色固體)；MS m/e 547(ESI+模式)；HPLC保留時間3.79分(方法A)；HPLC純度91％。
實施例304』-[(7-甲氧羰基-2-乙基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 28C(3.8g，5.9mmol)和三乙胺(1.7ml，12mmol)在二氮甲烷(25ml)中的溶液於0℃下用丙醯氯(0.67ml，10mmol)處理，將混合物溫熱至室溫。2.5小時後，向混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，水層用二氯甲烷萃取2次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到橙色油狀物。
向此殘餘物加入HCL/甲醇(由100ml甲醇和11ml(200mmol)乙醯氯製備)，形成的溶液在50℃加熱16小時。將混合物冷卻和濃縮，殘餘物用乙酸乙酯自調節到pH 4的磷酸鈉緩衝液中萃取2次。合併的乙酸乙酯萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上層析，用1∶2的己烷/丙酮作洗脫劑，得到標題化合物(2.6g)，為淺橙色固體；MSm/e 545(ESI+模式)；HPLC保留時間3.32分(方法C)；HPLC純度95％。
實施例314』-[(7-羧基-2-乙基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 按照一般方法15將化合物30(2.6g，4.8mmol)進行酯水解。蒸除THF，殘餘物用6ml 2N鹽酸處理，形成白色固體沉澱。過濾收集該固體，用水淋洗，乾燥後得2.4g標題化合物；MS m/e 531(ESI+模式)；HPLC保留時間2.94分(方法A)；HPLC純度95％。
實施例322』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.2-[(5』-氨甲基-2』-溴)苯基)]-1，3-二氧戊環在0℃下將甲硼烷·THF(100ml的1.0M THF溶液，100mmol)加到2-[(2』-溴-5』-氰基)苯基)]-1.3-二氧戊環[Zhang，H.Y等，四面體(Tetrahedron)，50，11339-11362(1994)](10.8g，43mmol)在25ml THF中的溶液裡。將混合物溫熱至室溫，攪拌18小時。冷卻到0℃後，小心地用10ml甲醇處理該混合物，然後蒸除溶劑。殘餘物溶於150ml乙酸乙酯中用1N氫氧化鈉水溶液洗，隨後用水和鹽水洗。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮，得到32A粗品(11.0g)，為琥珀色油狀物，HPLC估計純度為80％。
B.N-(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)-4-溴-3-(1，3-二氧戊環-2-基)苄胺向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.9g，23mmol)和32A(5.9g純度69％的混合物，15mmol)在乙腈(150ml)中的混合物加入三乙胺(4.8ml，34mmol)。將混合物加熱回流24小時，然後冷卻和濃縮。加入乙酸乙酯，溶液用10％的磷酸二氫鉀水溶液洗2次，用碳酸氫鈉水溶液洗一次。將有機層濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，隨後用3∶1的己烷/乙酸乙酯研製。32B為黃色固體(6.6g)。
C.N-(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)-4-溴-3-(甲醯基)苄胺按照一般方法19使32B(6.6g，15mmol)進行縮醛水解，經萃取處理後得到32C粗品，為黃色固體。
D.2』-甲醯基-4』-[(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法1，使32C粗品進行Suzuki偶合，在用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色油狀的32D(5.9g)。
E.2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺32D(4.3g)按照一般方法5用4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯鹽酸鹽進行還原性氨基化。將反應混合物在室溫下攪拌60小時以便有時間使氨基酯環化形成相應的內醯胺。經後處理的粗產物以3∶2的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑用矽膠層析法純化，得到32E(2.8g)，為黃色油狀物。
F.2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-甲氧羰基-6-氨基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法18，用氯化錫(II)二水合物(3.2g)在乙酸乙酯(200ml)中處理32E(2.8g，3.6mmol)。粗產物(3.5g)不作進一步純化直接使用。
G.2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[((7-甲氧羰基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將32F(1.5g，2.0mmol)、原碳酸四乙酯(6ml)和乙酸(1.5ml)的混合物在70℃於氮氣氛下加熱2小時。將混合物冷卻和濃縮，殘餘物在矽膠上用1∶2己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行層析，得到黃色油狀的32G(0.80g)。
H.2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法10，用TBAF在THF中將32G(0.80g)進行磺醯胺去保護。粗產物用矽膠層析法純化，以3∶2己烷/丙酮作洗脫劑，得到0.55g白色固體標題化合物；mp 101-103℃(分解)；MS m/e 686(ESI+模式)；HPLC保留時間3.91分(方法A)；HPLC純度＞98％。
實施例332』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(羧基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 32(0.31g)按照一般方法15進行酯水解。用反相製備型HPLC進行純化，得到標題化合物(14mg)，為白色固體；MS m/e 672(ESI+模式)；HPLC保留時間3.61分(方法A)；HPLC純度82％。
實施例342』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(N-甲基氨基甲醯)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 33(80mg)按照一般方法12用甲胺作為胺組分形成醯胺。產物用反相製備型HPLC純化，得到白色固體(7mg)；MS m/e 685(ESI+模式)；HPLC保留時間3.39分(方法A)；HPLC純度81％實施例352』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(N，N-二甲基氨甲醯)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 33(80mg)按照一般方法12用二甲基胺作為胺組分形成醯胺。粗產物經反相製備型HPLC得到標題化合物，為白色固體(6mg)；MS m/e699(ESI+模式)；HPLC保留時間3.46分(方法A)；HPLC純度66％[汙染物(34％)是相應的咪唑啉-2-酮]。
實施例364』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-乙基喹啉將2-乙基-4-喹諾酮(1.0g，5.8mmol)，4-溴苄基溴(1.7g，6.9mmol)、碳酸鉀(1.6g，11.6mmol)和DMF(10ml)的混合物在室溫下攪拌16小時，加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗4次，用鹽水洗1次。有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發，殘餘物用1∶1的己烷/乙酸乙酯研製，得到1.6g 36A，為白色固體。
B.4-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(叔丁基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺36 A(1.5g，4.4mmol)和[2-(N-叔丁基氨磺醯)苯基]硼酸(2.3g，8.7mmol)的混合物按照一般方法1進行Suzuki偶合。粗產物在矽膠上層析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到黃色固體的36B(1.8g)。
C.4』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將36 B(1.8g，3.8mmol)在4ml二氯甲烷和8ml TFA中的溶液於室溫下攪拌14小時，然後加熱回流8小時。蒸除溶劑，殘餘物分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之中。有少量的固體沉澱保留在有機層中。將有機層用水洗2次，然後濃縮。粗產物自1∶1的甲苯/乙酸乙酯中結晶，得到黃色固體狀36 C(1.2g)。
D.4』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺酸36 C(1.1g，2.7mmol)在25ml乙腈中的懸浮液於0℃下用三氟硼酸亞硝鎓(370mg，3.2mmol)處理。30分鐘後將混合物溫熱至室溫，攪拌4小時。將混合物濃縮，得到粗製的固體36D(1.2g)。
E.4』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺36 D(100mg，0.24mmol)在亞硫醯氯(4ml)中的懸浮液用DMF(10μl)處理。形成的懸浮液回流45分，然後蒸除溶劑。將殘餘物溶於甲苯中並蒸發至幹兩次。加入吡啶(2.5ml)和4-氨基-1，3，5-三甲基吡唑(90mg，0.72mmol)，將混合物在室溫下攪拌14小時，然後蒸除溶劑。殘餘物先後經矽膠層析法(100∶1氯仿/甲醇作洗脫劑)和矽膠薄層色譜法(1∶1己烷/丙酮洗脫劑)純化，得到標題化合物(24mg)，為無定形白色固體mp 212-215℃(分解)MS m/e 527(ESI+模式)；HPLC保留時間3.18分(方法C)；HPLC純度94％。
實施例374』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(3-甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 將36D產物(370mg，0.88mmol)的懸浮液按實施例36步驟E處理，但以5-氨基-3-甲基異噁唑作為胺組分。粗產物用反相製備型HPLC純化，得到無定形棕色固體標題化合物(8mg)MS m/e 500(ESI+模式)；HPLC保留時間3.32分(方法A)；HPLC純度＞98％。
實施例384』-[(5-乙醯基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.5-(1-羥乙基)-2-正丙基-4-氯咪唑在0℃下向2-正丙基-4-氯咪唑-5-甲醛(Watson，S.P.合成通訊(Synth.Comm)，1992，22，2971-2977)(1.5g，8.7mmol)在THF(50ml)中的懸浮液滴加溴化甲基鎂(8.7ml的3.0M乙醚溶液)。加完後將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時。將混合物再冷卻到0℃，加入1N鹽酸使反應停止。加入磷酸氫二鉀水溶液將混合物pH調節至8-9，然後加乙酸乙酯進行萃取。收集乙酸乙酯層及伴生的沉澱，蒸除溶劑，得到38A(1.6g)，為淺黃色固體。
B.5-乙醯基-4-氯-2-正丙基咪唑將38A(1.6g)、活化的二氧化錳(5.7g)和二噁烷(20ml)的混合物在55℃加熱48小時。將混合物冷卻，經硅藻土過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗。將合併的濾液蒸發，殘餘物在矽膠上用3∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行層析。產物通過用9∶1的己烷/乙酸乙酯研製進一步純化，得到0.6g 38B，為橙色固體。
C.4』-[(5-乙醯基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法22，用P19(300mg，0.53mmol)將38B(148mg，0.79mmol)烷基化。粗產物用矽膠層析法純化，以2∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到38C(89mg)，為黃色油狀物。
D.4』-[(5-乙醯基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8將38C(60mg)去保護，隨後用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行製備型薄層色譜分離，得到白色固體標題化合物MS m/e 528(ESI+模式)；HPLC保留時間3.75分(方法A)；HPLC純度98％。
實施例394』-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4』-[(5-甲醯基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法22，用P19(300mg)將2-正丙基-4-氯咪唑-5-甲醛烷基化。粗產物在矽膠上層析，用4∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到黃色油狀39A(200mg)。
B.4』-[(5-羧基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-三甲基甲矽烷氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺在0℃下向39A(90mg，0.14mmol)和氨基磺酸(20mg，0.21mmol)在1∶1 THF/水(8ml)中的混合物加入氯化鈉(19mg，0.21mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後加入飽和硫酸氫鉀溶液。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機萃取液用鹽水洗1次，然後用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到39B(62mg)，為黃色油狀物。
C.4』-[(5-羧基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8將39 B(62mg)去保護，但是用水代替醇作為助溶劑。粗品39C(54mg)是黃色油狀物。
D.4』-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法20使39C(54mg)進行酯形成反應。反相製備型HPLC得到白色固體標題化合物(9mg)MS m/e 544(ESI+模式)；HPLC保留時間3.94分(方法A)；HPLC純度＞98％。
實施例404』-[(5-(N，N-二甲基氨甲醯)-2-正丙基-4-氯咪唑基-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4』-[(5-乙氧羰基-2-正丙基-4-乙基咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法22，用P18(380mg，0.37mmol)將2-正丙基-4-乙基咪唑-5-羧酸乙酯(94mg，0.45mmol)烷基化，得到粗品40A，為N-1和N-3區域異構烷基化產物的3∶1混合物。
R.4』-[(5-羧基-2-正丙基-4-乙基咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將40A(0.45g)在二噁烷(3ml)與6N鹽酸(3ml)中的溶液於70℃加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，加入氫氧化鉀的45％水溶液使呈鹼性(pH＞14)。再加入二噁烷和水以形成透明的溶液，將混合物在室溫下攪拌16小時，隨後於70℃加熱3小時。加6N鹽酸和固體磷酸鈉將pH調節到pH為2-3，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並蒸發，得到40B(0.33g)，為粗製的油狀物。C.4』-[(5-(N，N-二甲基氨甲醯)-2-正丙基-4-乙基咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法12，用二甲胺作為胺組分，使40B(110mg)形成醯胺。粗產物進行反相製備型HPLC分離，得到白色固體標題化合物(19mg)MS m/e 550(ESI+模式)；HPLC保留時間19.54分(方法B)；HPLC純度74％。汙染物(24％)是步驟A中咪唑的N-3烷基化造成的異構化產物(HPLC保留時間19.77分)。
實施例414』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-羥甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基乙氧基)甲基]-2』-羥甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用P14(243mg，0.41mmol)進行2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯鹽酸鹽的烷基化。用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，分離出淺黃色油狀物41A(100mg，35％產率)。
B.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-羥甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8(乙醇)將41A(100mg，0.14mmol)去保護，在矽膠層析(96∶4甲醇/氯仿作洗脫劑)後，以46％的產率得到標題化合物MS m/e 565(ESI+模式)；HPLC保留時間3.21分(方法A)；HPLC純度＞98％。
實施例424』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2』-羥甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺室溫下向5F(960mg，1.5mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液加入三乙基矽烷(6ml)和TFA(6ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。將粗產物溶於乙酸乙酯中，依次用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上層析，用100∶2的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到42A(740mg，77％)，為無色膠狀物。Rf＝0.13，矽膠，100∶5二氯甲烷/甲醇。
B.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2』-乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將42A(100mg，0.15mmol)、碘乙烷(960mg，6.1mmol)和氧化銀(I)(180mg，0.77mmol)在0.7ml DMF中的混合物於40℃加熱16小時。再加磺乙烷(190mg，1.2mmol)和碘化銀(I)(71mg，0.31mmol)，反應混合物在40℃再加熱4小時。將反應混合物用1∶4的己烷/乙酸乙酯稀釋，然後用水和鹽水洗。有機層用硫酸鈉乾燥後濃縮。殘餘物在矽膠上層析，用200∶3的二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑，得到42B(51mg，49％)，為無色膠狀物。Rf＝0.35，矽膠，100∶5二氯甲烷/甲醇。
C.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-乙氧基甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7將42B(51mg)去保護，經製備型反相HPLC純化後得到標題化合物，產率80％白色固體；m.p.74-80℃(無定形)；1H NMR(CDCl3)δ0.87(tr，J＝7Hz，3H)，0.99(tr，J＝7Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.59(m，2H)，1.75-2.02(m，11H)，2.16(s，3H)，2.35(m，2H)，3.38(m，2H)，4.23(m，2H)，4.73(s，2H)，7.11-7.85(m，7H)；MS m/e 593(ESI+模式)；HPLC保留時間18.22min.(方法E)；HPLC純度 ＞97％.
實施例434』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-甲氧基乙烯基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照實施例27步驟A中使用的步驟，用甲氧基甲基三苯基溴化鏻處理5F。產物(34％)為E和Z型異構體的混合物。
B.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-甲氧基乙基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺43A(18mg)按照實施例42步驟B的步驟用三乙基矽烷和TFA處理，得到油狀的標題化合物(6mg，45％)MS m/e 593(ESI+模式)；HPLC保留時間24.74分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例444』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-溴苯磺醯胺2-氨基-3-甲氧基-5-甲基吡嗪(1.50g，10.8 mmol)；按照Bradbury，R.H等，藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)1997，40，966-1004合成)和2-溴苯磺醯氯(2.80g，11.0mmol)按照實施例25步驟A進行反應。44A是粉紅色固體，2.0g(52％)。
B.N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-2-溴苯磺醯胺44A(2.0g)與2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(1.15ml)按照實施例25步驟B的方法反應。粗品殘餘物在矽膠上用4∶1己烷/乙酸乙酯層析，得到44B(2.37g，86％)，為黃色油狀物。
C.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(1，3-二氧戊環-2-基)-N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺5E(2.0g，4.6mmol)的乙醚(45ml)溶液在-78℃下用叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，5.9ml，10.1mmol)處理。在-78℃攪拌10分鐘後，該混合物用硼酸三甲酯(1.3ml，11.5mmol)處理，然後溫熱至室溫。將混合物濃縮，殘餘物與甲醇共沸兩次，得到淺黃色固體(3.5g)。
此固體粗品按照一般方法1與44B(2.37g)進行Suzuki偶合。用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到1.45g 44C(39％)，為黃色油狀物。
D.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-甲醯基-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺
44C(1.45g，1.9mmol)在室溫下用2M硫酸(11ml)和乙醇(11ml)處理。加入碳酸氫鈉水溶液(最終pH7)，混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到44D粗品(0.91g)，為灰白色固體。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺44D(0.91g)按照一般方法5與4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯鹽酸鹽反應。粗品殘餘物用1∶3己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠柱層析純化，得到黃色固體標題化合物(230mg，兩步總產率18％)MS m/e687(ESI+模式；HPLC保留時間3.58分(方法A))；HPLC純度95％。
實施例454』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-噁-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2-溴苯磺醯胺25A(10.0g，31.5mmol)與甲氧基乙氧基甲基氯按照實施例25步驟B的方法反應。殘餘物粗品在矽膠上用2∶1己烷/乙酸乙酯層析，得到4.8g 45A(38％)，為黃色油狀物。
B.[2-[[(3-甲基-5-異噁唑基)[(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸在5分鐘內向-90℃的45A(4.8g，12mmol)的0.2M THF溶液中逐滴加入正丁基鋰(1.35M己烷溶液，9.7ml，13mmol)。10分鐘後加入硼酸三甲酯(1.6ml，14mmol)，將混合物溫熱至室溫並攪拌30分。將混合物冷卻至0℃，用21ml 3N鹽酯處理，隨後在30分鐘內將其溫熱至室溫。加入鹽水，混合物用二氯甲烷萃取。合併的萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到黃色油狀45B(5.3g)。
C.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-甲醯基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺45B(4.5g)按照一般方法1與5E進行Suzuki偶合。用1∶2己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到45C(1.30g，17％)，為黃色油狀物。
D.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-N-[2-甲氧基乙氧基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照與實施例8步驟B相似的方法，45C(420mg，0.66mmol)與4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯鹽酸鹽反應。殘餘物粗品用1∶3己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上層析，得到45D(150mg)，為黃色油狀物。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺45D(110mg)按照一般方法7去保護。殘餘物粗品用95∶5氯仿/甲醇作為洗脫劑在矽膠上層析，得到45E(50mg)，為白色固體。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照實施例26中的步驟，用NBS將45E(33mg)溴化。殘餘物粗品經製備型TLC得到標題化合物(4mg)，為白色粉末MS m/e 724，726(ESI+模式)；HPLC保留時間3.53分(方法A)；HPLC純度98％。
實施例46-97以下化合物46-97是利用溶液相組合化學方法由2I及相應的羧酸在二異丙基碳化二亞胺存在下製備。產物按照一般方法用離子交換色譜純化。HPLC保留時間用HPLC方法C測定。
以下實施例按照一般方法的組合進行合成。
實施例2294』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.3-溴-4-甲氧基苯甲醛縮二甲醇3-溴-4-甲氧基苯甲醛(19.2g，89mmol)和原甲酸三甲酯(14.8ml，140mmol)在150ml甲醇中的溶液於室溫下用濃硫酸(10μl)處理。攪拌16小時後，該混合物用碳酸鉀(70mg)處理，蒸除溶劑。殘餘物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到229A(22.6g)，為棕色油狀物，它不作進一步純化直接使用。
B.4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛縮二甲醇室溫下向鎂屑(4.1g，170mmol)加入229A(15.8g，60mmol)的無水THF(120ml)溶液。將混合物在60℃加熱5分鐘，開始了放熱反應。撤除加熱浴，令混合物緩慢地回流。在反應平靜之後(約5分鐘)，將混合物再回流加熱20分，然後冷卻至室溫。將透明的綠色上清液用導管與多餘的鎂分開並在氮氣氛下轉移到裝有碘化銅(I)(575mg，3.0mmol)的另一燒瓶中。向此混合物中加入1-碘-3，3，3-三氟丙烷(15g，67mmol)，形成的混合物攪拌16小時，在此期間形成了粘稠的白色沉澱。加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯和己烷，有機層用硫酸鈉乾燥。蒸發後將殘餘物用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到7.7g流動性的淺黃色油狀物，經核磁共振H譜測定，它是229B和4-甲氧基苯甲醛縮二甲醇的6∶1(摩爾比)混合物。該混合物使用前不作進一步純化。
C.4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛按照一般方法19，用鹽酸使229B混合物(7.7g)水解。形成的黃色油粗品(8.0g)是229C和4-甲氧基苯甲醛的6∶1混合物(摩爾比)，使用前不作進一步純化。
D.4-羥基-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛將229C混合物(8.0g，35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在0℃下用三溴化硼(55ml的1.0M二氯甲烷溶液)處理。將混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。加入10％的磷酸氫二鉀溶液，水層用兩份二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在矽膠上層析，用3∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到2.0g 229D，為橙色固體(汙染物4-羥基苯甲醛)。
E.4-(三氟甲磺醯氧基)-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛229 D混合物(2.0g，9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.4ml，14mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液於-78℃下用三氟甲磺酸酐(1.9ml，11mmol)逐滴處理。加完後將混合物在該溫度下攪拌15分。加入碳酸氫鈉水溶液，將混合物攪拌並溫熱至室溫。分離出各層，水層用兩份二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，蒸發，殘餘物在矽膠上層析，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，先得到回收的229D(540mg)，然後是產物級分(380mg)，為橙色油狀物。用核磁共振氫譜測得，產物級分是229E和4-(三氟甲磺醯氧基)苯甲醛的2∶1混合物(摩爾比)。
F.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲醯基-2』-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將229E(380mg，1，1mmol)和[2-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸(925mg，2.2mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液用氮氣吹洗15分。加入四(三苯膦)合鈀(O)(130mg，0.11mmol)，隨後加入磷酸鉀粉末(460mg，2.2mmol)。將該混合物在85℃加熱5小時，然後蒸除溶劑。殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑層析，得到橙色油狀的產物級分(550mg)。由NMR氫譜斷定，產物級分是229F和相應的2』-H產物的2∶1混合物(摩爾比)。
G.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-羥甲基-2』-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法14，用硼氫化鈉還原229F混合物(550mg，0.9mmol)。殘餘物粗品直接在矽膠上層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到琥珀色油狀的產物級分(355mg)。由NMR氫譜斷定，該產物級分是229G和相應的2』-H混合物的2∶1混合物(摩爾比)。
H.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-2』-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法3，將229G混合物(350mg，0.63mmol)轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物229H都直接用於下一步驟。
I.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用229H將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。殘餘物粗品在矽膠上用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行層析，得到淺橙色油狀的產物級分(370mg)。產物級分由NMR氫譜確定為229I與相應的2』-H產物的2∶1(摩爾比)混合物。
J.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑基-5-基)-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8將229I混合物去保護。粗產物(其中含2』-H汙染物)用反相製備型HPLC純化，隨後用乙酸乙酯自pH 8的磷酸鉀緩衝液中萃取。最後，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到標題化合物(120mg)，為白色泡沫體；LRMS m/z 631(ESI+模式)；HPLC保留時間3.78分(方法C)；HPLC純度＞98％。
實施例2304』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3-氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.3-(2-丙烯基)-4-(三氟甲磺醯氧基)苯甲酸甲酯按照實施例229步驟E的方法，用三氟甲磺酸酐處理4-羥基-3-(2-丙烯基)苯甲酸甲酯(12.0g，62.4mmol，按照W.J.Greenlee等的WO 91/11999製備)。粗產物在矽膠上層析，用3∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到17.4g 230A，為黃色油狀物。
B.3-(3-羥丙基)-4-(三氟甲磺醯氧基)苯甲酸甲酯在0℃下向230A(8.5g，26mmol)的THF溶液中加入甲硼烷-THF複合物(1.0M THF溶液，32ml，32mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，然後冷卻到0℃。加入1.0M磷酸鈉/鉀緩衝液(pH7，50ml)，隨後加30％過氧化氫水溶液(9.0ml)。將混合物溫熱至室溫，然後加水和乙酸乙酯。有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物在矽膠上層析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到4.3g 230B，為黃色油狀物。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3-羥丙基)-4』-(甲氧羰基)-N-[ (2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺230B(1.3g，3.8mmol)按照實施例229步驟F進行Suzuki偶合，用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到230 C(750mg)，為橙色油狀物。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3-氟丙基)-4』-(甲氧基羰基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺230 C(750mg，1.3mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在-78℃下用三氟化(二乙基氨基)硫(0.21ml，1.6mmol)處理。將該混合物溫熱至室溫。15分後加水，水層用兩份二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物在矽膠上層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到黃色油狀的230D(175mg)。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3-氟丙基)-4』-(羥甲基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺在-78℃用DIBAL-H(0.53ml 1.5M甲苯溶液，0.8mmol)處理230 D(175mg，0.3mmol)的THF(5ml)溶液。將溫度升至-25℃，攪拌該混合物2小時。加水(2ml)和乙醚(10ml)，室溫下攪拌2小時。將混合物過濾，濾液濃縮，得到粗產物230 E(110mg)，為無色油狀物。
F.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3-氟丙基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法3，將230E(110mg.0.2mmol)轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物230F都直接用於下一步驟。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3-氟丙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用230F將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化，得到230G(124mg)，為無色油狀物，不作進一步純化直接使用。
H.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3-氟苯基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8(EtoH)將230G(124mg，0.2mmol)去保護。粗產物用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑經矽膠層折純化，得到標題化合物，為白色泡沫體；LRMS m/Z 595(ESI+模式)；HPLC保留時間2.10分(方法D)；HPLC純度＞98％。
實施例2314』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.5-溴-2-(三氟甲磺醯氧基)乙醯苯按照實施例229步驟E，用三氟甲磺酸酐處理5-溴-2-羥基乙醯苯(3.3g，15mmol)。殘餘物粗品溶於乙醚中，用10％磷酸二氫鉀水溶液洗2次，用鹽水洗1次。該醚溶液用硫酸鎂乾燥，溶縮，得到橙色油狀的231A粗品(4.7g)，不作進一步純化直接使用。
B.3-(1，1-二氟乙基)-4-(三氟甲磺醯氧基)溴苯231A(4，4g，13mmol)在室溫下用不含溶劑的三氟(二乙氨基)硫(2.5ml，19mmol)處理，形成的溶液在室溫下攪拌40小時。將混合物倒在冰上，加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取3次。合併的萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上層析，用5∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到橙色油狀231B(4.0g)。
C.3-(1，1-二氟乙基)-4-(三氟甲磺醯氧基)苯甲醛在-78℃向231B(3.8g，10mmol)和DMF(1.2ml，15mmol)在無水THF(60ml)中的溶液逐滴加入正丁基鋰(5.0ml的2.5M己烷溶液，13mmol)。加10％磷酸二氫鉀水溶液，形成的混合物溫熱至室溫。加入1∶1己烷/乙酸乙酯和鹽水，收集有機層，用硫酸鈉乾燥，蒸發。殘餘物在矽膠上層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，依次得到231B(1.4g)和橙色油狀的231C(1.0g)。
D.2』-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-4』-甲醯基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺按照實施例229步驟F使231C(1.0g，3.2mmol)進行Suzuki偶合，在用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到橙色油狀的231D(640g)。
231D(640mg，1.2mmol)按照一般方法14用硼氫化鈉還原。殘餘物粗品在矽膠上層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到棕色油狀的231E(550mg)。
F.2』-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺231E(360mg，0.7mmol)按照一般方法3轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物231F都直接用於下一步驟。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用231F將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。殘餘物粗品在矽膠上用1∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑層析，得到231G(170mg)，為黃色油狀物。
H.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-[1，1-聯苯基]-2-磺醯胺231G(150mg，0.2mmol)按照一般方法8(EtoH)去保護。粗產物在矽膠上用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行層析，得到白色泡沫狀標題化合物(36mg)；LRMS m/z 599(ESI+模式)；HPLC保留時間3.58分(方法A)；HPLC純度＞98％。
實施例2324』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯按照一般方法13將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(20g，87mmol)溴化。粗製的橙色固體與4∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨，得到白色固體232A(14.7g)。
B.4-溴-3-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酸甲酯將2，2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(3.1ml，25mmol)於氮氣氛下加到232A(7.0g，22mmol)和碘化酮(I)(420mg，2.2mmol)在DMF(45ml)中的混合物中。將混合物在85℃加熱16小時。冷卻至室溫後蒸除溶劑。加入己烷和鹽水，有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到黃色固體(6.0g)，其中含232A和232B。
將該固體溶於DMF(15ml)中並在室溫下與乙酸鉀(1.0g，10mmol)一起攪拌3小時。蒸除溶劑，殘餘物分配在乙酸乙酯和水之中。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上用4∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行層析，得到232B(3.4g)，為白色固體。
C.N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-4』-(甲氧羰基)-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺232B(1.8g，5.9mmol)按照實施例229步驟F進行Suzuki偶合，在用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後得到232C(1.3g)，為黃色固體。
D.N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-4』-羥甲基-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺232C(1.3g，2.2mmol)按照實施例230步驟E的方法用DIBAL-H處理，在用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到油狀的232D(650mg)。
E.N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法3將232D(650mg，1.1mmol)轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物232E都直接用於下一步驟。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用232E將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。殘餘物粗品在矽膠上層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到黃色油狀232F(440mg)。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2，2，2-三氟乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8(EtoH)將232F去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，隨後用乙酸乙酯自pH5的磷酸鈉緩衝液中萃取，得到白色泡沫狀標題化合物(78mg)；LRMS m/z 617(ESI+模式)；HPLC保留時間1.69分(方法H)；HPLC純度＞98％。
實施例2334』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』[(2-甲基)丙氧基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.2-溴-5-甲基酚在攪拌下將亞硝酸鈉(2.8g，41mmol)的水(5ml)，溶液快速加到6-氨基間甲酚(5.0g，41mmol)和48％氫溴酸(17ml，100mmol)的冰冷混合物中。通過加入碎冰使溫度保持低於10℃。然後在30分內將該重氮化鹽溶液分批加到溴化酮(I)(6.4g，22mmol)和48％氫溴酸(5ml)的沸騰混合物中。將形成的混合物再回流30分，然後冷卻並用乙醚(2×100ml)萃取。合併的有機萃取液用水洗，用硫酸鎂乾燥，蒸發。殘餘物在矽膠上層析，用98∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到233A(1.6g，20％)，為油狀物。
B.4-溴-3-(2-甲基丙氧基)甲苯向233A(800mg，4.3mmol)、碳酸鉀(1.2g，8.5mmol)和DMF(2ml)的混合物中加入異丁基溴(0.70ml，6.4mmol)。將混合物在45℃攪拌36小時，然後冷卻並減壓濃縮。殘餘物加到水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合併的有機萃取液用水洗，用硫酸鈉乾燥，得到233B(960mg，93％)，為油狀物。
C.4-溴甲基-2-(2-甲基丙氧基)-1-溴苯233B(960mg，3.9mmol)按照一般方法13進行NBS溴化。粗製的233C(1.1g，86％)不經純化直接使用。
D.4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[2-甲基丙氧基]-1-溴苯按照一般方法4，用233C(1，1g，3.4mmol)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。殘餘物粗品在矽膠上層析，用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到233D(550mg，40％)，為油狀物。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-[(2-甲基)丙氧基]-N-[(2-三甲苯甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺233D(550mg，1.3mmol)按照一般方法1進行Suzuki偶合，在用2∶3己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到油狀的233E(660mg，60％)。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-[(2-甲基)丙氧基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法8(EtoH)將233E(660mg)去保護。向殘餘物粗品中加水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合併的有機萃取液用水洗，乾燥，蒸發。殘餘物在矽膠上用1∶1的己烷/乙酸乙酯層析，得到白色固體標題化合物(270mg，60％)，mP58-61℃；LRMS m/e 607(ESI+模式)；HPLC保留時間26.32分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例234
4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-甲氧基乙氧基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)甲苯按照實施例233步驟B，用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.89g，6.4mmol)將233A(800mg，4，2mmol)烷基化，得到油狀的234A(840mg，82％)。
B.4-溴甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-溴苯按照一般方法13將234A(840mg，3.4mmol)進行NBS溴化。粗產物234B(510mg，46％)使用前不作進一步純化。
C.4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(2-甲氧乙氧基)-1-溴苯按照一般方法4，用234B(510mg，1.6mmol)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品殘餘物在矽膠上用4∶1己烷/乙酸作洗脫劑進行層析，得到油狀的234C(600g，88％)。
D.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1 』-聯苯基]-2-磺醯胺234C(600mg，1.4mmol)按照一般方法1進行Suzuki偶合，在用2∶3己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析之後，得到油狀的234D(550mg，54％)。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-甲氧乙氧基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺234D(550mg，0.8mmol)按照一般方法8(EtoH)去保護。向粗品殘餘物中加水，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合併的有機萃取液用水洗，乾燥，蒸發。殘餘物用相製備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(125mg，30％)，為白色固體，mp 55-58℃；MS m/e609(ESI+模式)；HPLC保留時間22.75分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例2354』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丁基-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(1-丁烯基)苄腈按照實施例27步驟A的方法使2A(4.0g，19mmol)與丙基三苯基溴化鏻反應。粗品殘餘物在矽膠上用9∶1己烷/乙酸乙酯層析，得到235A(2.2g，49％)，為E/Z混合物。
B.4-溴-3-丁基苄腈235A(2.2g，9.3mmol)和210mg PtO2在40ml EtoH中的混合物在35Psi下氫化40分鐘。過濾和濃縮後得到1.4g 235B(62％)。
C.4-溴-3-丁基苯甲醛235B(1.4g，5.8mmol)按照一般方法14用DIBAL-H處理，得到油狀的粗品235C(1.2g，90％)。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丁基-4』-甲醯基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺235C(1.2g，5.1mmol)按照一般方法1進行Suzuki偶合，得到235D，為粗製的油狀物。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丁基-4』-羥甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺235D(全部樣品)按照一般方法11在甲醇中用硼氫化鈉還原，得到235E(1.4g，自235C起產率為50％)，為油狀物。
F.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(甲磺醯基)氧甲基-2』-丁基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺235E(1.4g，2.5mmol)按照一般方法3轉化成相應的甲磺酸酯，得到油狀的235F(1.4g，90％)。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丁基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用235F(1.3g，2.1mmol)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化，得到油狀的235G(1.3g，85％)。
H.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丁基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7將235G(1.2g，1.7mmol)去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，得到標題化合物固體(620mg，62％)，mp 58-61℃；MS m/e 591(ESI+模式)；HPLC保留時間26.67分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例2364』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基異噁唑-5-基)-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺
A.[2-[[(3-甲基-5-異噁唑基)[[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基]氨基]磺醯基]苯基]硼酸按照實施例45步驟B將25B(14g，31mmol)轉化成相應的烴基硼酸。粗產物236A(16.5g，估計純度60％)為琥珀色油，不作進一步純化直接使用。
B.4』-甲醯基-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺236A(8.0g，20mmol)按照一般方法1與P6進行Suzuki偶合。用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到236B與度高晶化的雜質的混合物(1.8g)。與2∶1的己烷/乙酸乙酯一起研磨以除去該雜質，得到橙色油狀的236B(1.0g)。
C.4』-羥甲基-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺236B(880mg，1.6mmol)按照一般方法11在乙醇中用硼氫化鈉(0.3當量)還原。粗品殘餘物在矽膠上層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到黃色油狀的236C(450mg)。
D.4』-(甲磺醯氧基)甲基-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺236C(450mg)按照一般方法3轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物236D都用於下一反應步驟。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用236D將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗製的殘餘物在矽膠上層析，用2∶1己烷/丙酮作洗脫劑，得到黃色油狀物236E(170mg)。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]N-(3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺236E(100mg)按照一般方法8(乙醇)去保護，得到鹽酸鹽形式的標題化合物(77mg)，它無需進一步純化MS m/e 589(ESI+模式)；HPLC保留時間3.72分(方法C)；HPLC純度97％。
實施例237N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)-4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 室溫下向236(53mg，0.09mmol)和乙酸鈉(35mg，0.42mmol)的乙酸(4ml)溶液中分批加入溴(33mg/ml的乙酸溶液，18mg，0.11mmol)。蒸除溶劑，加入磷酸鉀溶液，調節pH至8。混合物用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用硫酸鈉乾燥。將殘餘物用1∶3的己烷/丙酮作洗脫劑在矽膠上層析，經冷凍乾燥後得到白色粉末狀標題化合物(31mg)MS m/e 667，669(ESI+模式)；HPLC保留時間3.83分(方法C)；HPLC純度94％。
實施例2384』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺
室溫下向236(32mg，0.054mmol)的THF(2ml)溶液中分批加入Clorox漂白劑(5.25％次氯酸鈉溶液，225μl)。將溶劑蒸除，殘餘物用反相製備型HPLC純化，隨後用10％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑進行製備型薄層矽膠色譜分離，冷凍乾燥後得到白色粉狀標題化合物(1.0mg)MS m/e 624(ESI+模式)；HPLC保留時間3.53分(方法A)；HPLC純度95％。
實施例2394』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-羥甲基-2』-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺P21(230mg，0.48mmol)按照一般方法5用N-甲氧基-N-甲胺進行還原性氨基化，得到油狀的239A(169mg，69％)。
B.4』-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法2將239A(165mg，0.33mmol)轉化成相應的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到239B(174mg，92％)。
C.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(N-甲氧基-N-甲基氨甲基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用239B(170mg，0.30mmol)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗產物用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到黃色油狀的239C(155mg，72％)。
D.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(N-甲氧基-N-甲基氨甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺239C(150mg)按照一般方法7去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，得到白色固體狀標題化合物(117mg，89％)MS m/e 608(ESI+模式)；HPLC保留時間17.75分(方法E)；HPLC純度＞97％。
實施例2404』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(羥甲基)苯甲酸甲酯將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(168g，735mmol)、N-溴丁二醯亞胺(141g，792mmol)、過氧化苯甲醯(3.5g，15mmol)和四氯化碳(900ml)的混合物回流17小時。將混合物冷卻和過濾，濾液用水洗一次，用鹽水洗一次，然後用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到橙色油狀物(261g)，經1H NMR斷定為約70mol％的4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
將橙色的油狀物粗品(261g)溶於400ml DMF中並在0℃下用乙酸鉀(74g，750mmol)處理。將混合物溫熱至室溫，攪拌54小時。蒸除溶劑，殘餘物溶於1∶1己烷/乙酸乙酯中，用半飽和的鹽水洗兩次，然後用飽和鹽水洗一次。有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到新的橙色油狀物(208g)，它被確定含有約70mol％4-溴-3-(乙醯氧基甲基)苯甲酸甲酯。
將該乙酸酯粗品混合物(208g)溶於甲醇(11)中並於0℃下用氨基甲酸鉀(12g，87mmol)處理。將混合物溫熱至室溫並攪拌18小時，蒸除溶劑，殘餘物用130ml 1N鹽酸在0℃下處理。混合物用1∶3己烷/乙酸乙酯萃取1次，用1∶1己烷/乙酸乙酯萃取1次，用乙酸乙酯萃取1次。合併的有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上用2∶1己烷/乙酸乙酯層析。合併含產物的級分，蒸發，用1∶1己烷/乙酸乙酯研製，得到白色固體狀240A(120g)。
B.4-溴-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯甲酸甲酯在0℃下向240A(10g，41mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(10g，120mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入對甲苯磺酸水合物(50mg)。1小時後加入碳酸氫鈉水溶液，分離各層，有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到240B粗品(16g)，為淺黃色油狀物。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲氧羰基-2』-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺240B粗品(10g，約25mmol)按照一般方法1進行Suzuki偶合。用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到淺黃色油狀240C(14g)。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-羥甲基-2』-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺240C(10.5g，17mmol)的THF(200ml)溶液在-78℃下用DIBAL-H(23.4ml 1.5M甲苯溶液，35mmol)處理。將溫度升至-25℃，攪拌混合物2小時。加水(10ml)和乙醚(100ml)，室溫下攪拌該混合物2小時。加入乙酸乙酯和己烷，用碳酸氫鈉水溶液洗該混合物3次。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到240D粗品(9g)，為深褐紅色油狀物。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-2』-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺240D(4.5g，7.5mmol)按照一般方法3轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物240E都用於下一反應步驟中。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用240E使2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品殘餘物用3∶2己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到淺黃色油狀物240F(6.0g)。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-羥甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺將240F(6.0g，7.7mmol)和2N鹽酸(6ml，12mmol)在甲醇(150ml)中的溶液於室溫下攪拌16小時。該混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，蒸除甲醇。加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取該混合物2次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到240G(5.0g)，為橙色油粗品。
H.2』-溴甲基-4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺240G(590mg，0.85mmol)按照一般方法2轉化成相應的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色油狀240H(373mg，58％)。
I.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2』-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺用240H(370mg，0.49mmol)按照一般方法4將2，2-二氟乙醇烷基化。在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色油狀的240I(209mg，56％)。
J.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2』-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法7將240I(205mg，0.27mmol)去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(104mg，60％)MSm/e 629(ESI+模式)；HPLC保留時間17.18分(方法E)；HPLC純度＞97％。
實施例2414』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-氟乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.3-(2-羥乙基)-4-(三氟甲磺醯氧基)苯甲酸甲酯在-78℃下向230A(8.3g，26mmol)的甲醇(100ml)溶液中鼓入臭氧/氧混合物，直到淺藍色不再褪色。用氮吹洗該溶液以除去多餘的臭氧，然後分批加入三苯膦(10g，38mmol)。撤除冷卻浴，將混合物溫熱至室溫，然後濃縮。向殘餘物中加100ml乙醇，將形成的混合物冷卻到0℃。加入硼氫化鈉(1.9g，51mmol)。1小時後，將混合物溫熱至室溫，蒸除溶劑。殘餘物溶在10％的磷酸二氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮，殘餘物在矽膠上用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑層析，得到無色油狀的241A(4.5g)。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-羥乙基)-4』-(甲氧羰基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺241A(4.5g，14mmol)按照實施例229步驟F進行Suzuki偶合，在用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色固體241B(4.1g)。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-氟乙基)-4』-(甲氧羰基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺將241B(1.0g，1.8mmol)和三氟化(二乙基氨基)硫(0.71ml，5.4mmol)於室溫下攪拌20小時。將混合物倒在冰上。加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用2份二氯甲烷萃取。將有機萃取液用硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到241C(230mg)，為黃色油狀物。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-氟乙基)-4』-(羥甲基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺按照實施例230步驟E，用DIBAL-H處理241C(230mg，0.41mmol)，得到黃色油狀的241D(320mg)。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-氟乙基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺241D(320mg)按照一般方法3轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物241E都直接用於下一步驟。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-氟乙基)-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用241E將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化，得到241F(300mg)，為黃色油狀物，它在使用前不再純化。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-氟乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺241F粗品(300mg)按照一般方法8(乙醇)去保護。粗產物用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑經矽膠層析法純化，得到棕黃色固體標題化合物(16mg)；LRMS m/z 581(ESI+模式)；HPLC保留時間2.05分(方法H)；HPLC純度97％。
實施例2424』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲氧羰基-2』-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺在0℃下向241B(1.0g，1.8mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(0.48ml，5.4mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(2mg)。48小時後加入碳酸氫鈉水溶液，分開各層，有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到淺黃色油狀物242A(320mg)。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(羥甲基)-2』-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺242A(320mg，0.50mmol)按照實施例230步驟E用DIBAL-H處理，得到黃色油狀粗品242B(250mg)。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-(甲磺醯氧基)甲基-2』-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺242B(250mg)按照一般方法3轉化成相應的甲磺酸酯。全部粗產物242C都用於下一反應步驟中。
D.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用242C將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品242D使用前不經純化。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-羥乙基)[1，1』聯苯基]-2-磺醯胺242D按照一般方法8(乙醇)去保護。粗產物用3％的甲醇/二氯甲烷作洗脫劑經矽膠層析法純化，冷凍乾燥後得標題化合物(45mg)，為白色固體MS m/e 579(ESI+模式)；HPLC保留時間1.42分(方法H)；HPLC純度＞98％。
實施例2434』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3-甲基丁基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-(3-甲基-1-丁烯基)苄腈2A(2.0g，9.5mmol)與異丁基三苯基溴化鏻按照實施例27步驟A反應。粗產物用9∶1的己烷/乙酸乙酯在矽膠上層析，得到243A(2，2g，91％)，為E/Z混合物。
B.4-溴-3-(3-甲基丁基)苄腈243A(2.2g)和220mg Pt02在30ml EtOH中的混合物於35 PSI下氫化20分鐘。過濾和濃縮後得到1.9g 243B(86％)。
C.4-溴-3-(3-甲基丁基)苯甲醛243B(1.9g)用DIBAL-H按照一般方法14處理，得到油狀的243C(810mg，43％)。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲醯基-2』-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺243C(810mg)按照一般方法1進行Suzuki偶合，得到油狀粗品243D。
E.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-羥甲基-2』-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺243D按照一般方法11用硼氫化鈉在甲醇中還原，在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑經矽膠層析後，得到243E(490mg，由243C起30％)，為油狀物。
F.4』-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』聯苯基]-2-磺醯胺243E(490mg)按照一般方法2轉化成相應的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到243F(430mg，78％)，為油狀物。
G.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用243F(430mg)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到油狀的243G(300mg，58％)。
H.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3-甲基丁基)[1，1』聯苯基]-2-磺醯胺243G按照一般方法7去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(165mg，63％)mp 50-53℃；MS m/e 605(ESI+模式)；HPLC保留時間27.42分(方法B)；HPLC純度＞97％。
實施例2444』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-甲基丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-[(2-甲基-2-丙烯基)氧]苄腈4-氰基苯酚(9.0g，75mmol)、碳酸鉀(21g，150mmol)和DMF(50ml)的混合物在0℃下用甲基溴(7.8ml，77mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後加到水中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合併的有機萃取液用水洗，乾燥和蒸發，得到油狀的244A(13g，99％)。
B.4-氰基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚將244A(13g，75mmol)和BHT(165mg)在1，2，4-三氯苯(40ml)中的溶液於200℃加熱5天。將混合物冷卻並用乙酸乙酯稀釋，然後用10％NaOH溶液(3×200ml)萃取有機層。用鹽酸使水層呈酸性，用乙醚(3×100ml)萃取。合併的醚萃取液用水洗，乾燥和蒸發。殘餘物用9∶1的己烷/乙酸乙酯進行矽膠層析，得到244C(5.8g，45％)固體。
C.4-氰基-2-(2-甲基丙基)苯酚將244B(1.1g)和110mg PtO2在20ml EtOH中的混合物於35Psi下氫化15分鐘。過濾和濃縮後得到0.73g 244C(66％)。
D.4-羥基-3-(2-甲基丙基)苯甲醛244C(0.73g)按照一般方法14用DIBAL-H處理，得到油狀的粗品244D(530mg，72％)。
E.3-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲磺醯氧基)苯甲醛按照實施例229步驟E，將244D(530mg)轉化成相應的三氟甲磺酸酯。殘餘物用4∶1己烷/乙酸乙酯在矽膠上層析，得到油狀244E(295mg，33％)。
F.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-甲醯基-2』-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺-磺醯胺244E(295mg)按照實施例229步驟F進行Suzuki偶合，在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色固體244F(170mg，36％)。
G.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-羥甲基-2』-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法11，將244F(170mg)在甲醇中用硼氫化鈉還原，得到油狀的244G(67mg，39％)H.4』-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺244G(67mg)按照一般方法2轉化成相應的溴化物，得到油狀的244H(42mg，56％)。
I.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2』-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺244H(42mg)按照一般方法4將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到油狀的244I(36mg，45％)。
J.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2』-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺244I(36mg)按照一般方法7去保護。粗產物用反相製備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(25mg，86％)mp 58-61℃；MS m/e591(ESI+模式)；HPLC保留時間28∶21分(方法B)；HPLC純度＞98％。
實施例2454』-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氯雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.1-[(3，3-二氟丁醯基)氨基]環戊烷-1-羧酸甲酯室溫下將4，4-二氟戊酸(600mg，4.4mmol，按照Larsson，U；Carlson，R；Leroy，J斯堪的那維亞化學學報(Acta Chem.Scand.)1993，47，380-390製備)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用草醯氯(4.4ml的2.0M二氯甲烷溶液，8.8mmol)和DMF(10μl)處理。20分鐘後將混合物蒸發，加入10ml新鮮的二氯甲烷。將混合物冷卻到0℃，加入1-氨基環戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.6g，8.8mmol)，隨後加三乙胺(3.6ml，26mmol)和DMAP(10mg)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取3次。合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物用1∶2的己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到245A(520mg，46％)，為橙色油狀物。
B.2-(3，3-二氟丁基)-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮245A(520mg，2.0mmol)按照實施例22步驟B的方法處理。粗品殘餘物用1∶3己烷/乙酸乙酯作洗脫劑在矽膠上層析，得到245B(150mg，33％)，為黃色油狀物。
C.4』-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(乙氧基甲基)-N-(2-甲氧乙氧基)甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用4』-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-乙氧基甲基-N-(2-甲氧乙氧基)甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺(按實施例226中所述製備)將245B烷基化。粗品245C(220mg)不作進一步純化直接使用。
D.4』-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺245C(220mg)按照一般方法8(乙醇)去保護。粗產物用1∶1己烷/丙酮以製備型薄層矽膠色譜法純化，得到標題化合物(57mg)，為白色的冷凍乾燥粉末；MS m/e 629(ESI+模式)；HPLC保留時間3.79分(方法A)；HPLC純度96％。
實施例246N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)-N-[[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法22，用229H(400mg，0.60mmol)將3-甲氧基-2，6-二甲基-4-(4H)-吡啶酮烷基化。粗產物用1∶2己烷/乙酸乙酯作洗脫劑以矽膠層析法純化，得到淺黃色油狀的246A(130mg)。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺246A(130mg，0.18mmol)按照一般方法8(EtOH)去保護。粗產物用矽膠層析法純化，以5％甲醇/氯仿作為洗脫劑，得到標題化合物，冷凍乾燥後為淺橙色粉末(82mg)；MS m/e 590(ESI+模式)；HPLC保留時間3.35分(方法A)；HPLC純度97％。
實施例247
4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-[1，1-二甲基乙氧基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺 A.4-溴-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯向240A(4.90g，20mmol)在40ml環己烷和20ml二氯甲烷中的溶液裡依次加入2，2，2-三氯乙醯亞氨酸叔丁酯(4.81g，22mmol)和0.4ml三氟化硼乙醚配合物。將該混合物在室溫下攪拌4小時。加入1g固體碳酸氫鈉，將混合物攪拌10分鐘。該混合物在矽膠上直接層析，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到化合物247A，為油狀物(5.33g，88％).
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-4』-甲氧羰基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺247A(5.3g，17.5mmol)按照一般方法1進行Suzuki偶合反應。用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析，得到油狀的247B(6.4g，88％)。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-4』-羥甲基-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺247B(6.4g，10.7mmol)按照實施例230步驟E的方法用DIBAL-H還原，得到粗品247C(5.5g，89％)，為橙色油狀物。
D.4』-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺247C(5.5g，9.6mmol)按照一般方法2轉化成相應的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑進行矽膠層析後，得到黃色油狀247D(5.6g，92％)。
E.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法4，用247D(380g，0.60mmol)將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品殘餘物在矽膠上層析，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到淺黃色油狀的247E(410mg，92％)。
F.4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺按照一般方法10，用TBAF將247E(410g，0.55mmol)去保護。粗產物用逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(230mg，66％)，為白色固體MS m/e 621(ESI+模式)；HPLC保留時間20.97分(方法E)；HPLC純度96％。
權利要求
1.一種以下式I化合物或其鹽 其中R1是 R2是氫、滷素、-CHO、烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羥基、羥烷基、硝基、-CH(OR13)(OR14)、-(CH2)wY；條件是，當R1是B時，R2不是氫、滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、羥烷基、硝基、-(CH2)wNR19R20或NHSO2R22；R3是雜芳基；R4和R5各自獨立地是烷基、環烷基或烷氧基烷基，或者R4和R5一起形成一個環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基或四氫吡喃基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17、-CH2OH、四唑基、噁二唑基或三唑基，其中該四唑基、噁二唑基或三唑基可以任選地被氫、烷基或滷素取代；R8、R9、R10和R12各自獨立地是氫、滷素、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷硫基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自獨立地是氫、烷氧基，或者合起來形成羰基；R13和R14是烷基，或者合起來形成5至6元環；R15、R16和R17各自獨立地是氫、烷基、環烷基或芳基，或者R16與R17可以合起來形成一個4至6元的雜環；n是1或2；w是0、1或2；Y是-COOH、-COOR18、-NR19R20、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22、Q、R或S；Q是 R是 S是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4至7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3至7元的環烷基環；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26和R27可以合起來形成一個3至7元的環烷基環；其中的各環、單獨的或作為另一基團一部分的芳基、或者單獨的或作為另一基團一部分的雜芳基，均可任選地被一個或多個氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基取代。
2.權利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羥烷基或-(CH2)wY；R3是異噁唑基、噠嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基或嘧啶基，它們均可任選地被1-3個以下基團取代氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自獨立地是烷基、環烷基，或者R4與R5合起來形成一個環丁基、環戊基或環己基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基或烷氧基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17或-CH2OH；R8、R9、R10和R12各自獨立地是氫、滷素、烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自獨立地是氫、烷氧基，或者合起來形成羰基；R15、R16和R17各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R16與R17可以合起來形成一個4-6元雜環；n是1或2；w是0、1或2；Y是-COOR18、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q； Q是R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4-7元雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26和R27可以合起來形成一個3-7元的環烷基環。
3.權利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、羥烷基或-(CH2)wY；R3是異噁唑基、它可任選地被一或二個以下取代基取代氫、滷素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自獨立地是烷基、環烷基，或者R4與R5合起來形成一個環丁基、環戊基或環己基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基或烷氧基；R7是-CO2R15或-(C＝O)NR16R17；R8、R9和R10各自獨立地是氫、滷素、烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a合起來形成羰基；R15、R16和R17各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R16與R17可以合起來形成一個4-6元的雜環；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4-7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26與R27可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；
4.權利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基、滷代烷基、(環烷基)烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羥烷基或-(CH2)wY；R3是異噁唑-5-基或異噁唑-3-基，它們獨立地被兩個以下取代基取代烷基或滷素；R4和R5彼此獨立地是烷基、環烷基，或者R4和R5合起來形成一個環丁基、環戊基或環己基環；R6是烷基、滷代烷基、環烷基或烷氧基；R7是-(C＝O)NR16R17；R8和R10獨立地是H、烷基、環烷基、烷氧基或烷氧基烷基；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自獨立地是氫、烷基、環烷基，或者R19和R20可以合起來形成一個4-7元的雜環；R23和R24各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者可以合起來形成一個3-7元的環烷基環；Z是 x是2；R25、R26和R27各自獨立地是氫、烷基或環烷基，或者R26和R27可以合起來形成一個3-7元的環烷基環。
5.權利要求1的化合物，其中R3是獨立地被兩個取代基烷基或滷素取代的異噁唑-5-基或異噁唑-3-基。
6.權利要求5的化合物，其中R1是
7.權利要求6的化合物，其中R2是烷基、滷代烷基、烷氧基烷基或滷代烷氧基烷基。
8.權利要求6的化合物，其中R2是-CH2Y。
9.權利要求8的化合物，其中Y是Q。
10.權利要求5的化合物，其中R1是
11.權利要求10的化合物，其中R2是烷基、滷代烷基、烷氧基烷基或滷代烷氧基烷基。
12.權利要求10的化合物，其中R2是-CH2Y。
13.權利要求12的化合物，其中Y是Q。
14.權利要求5的化合物，其中R1是
15.權利要求14的化合物，其中R2是烷基、滷代烷基、烷氧基烷基或滷代烷氧基烷基。
16.權利要求14的化合物，其中R2是-CH2Y。
17.權利要求16的化合物，其中Y是Q。
18.權利要求1的化合物，其中R2是烷氧基烷基烷基、滷代烷基或滷代烷氧基烷基。
19.權利要求18的化合物，其中R3是異噁唑-5-基或異噁唑-3-基，它們獨立地被兩個以下取代基取代烷基或滷素。
20.權利要求1的化合物，其中R2是-CH2Y。
21.權利要求20的化合物，其中R3是異噁唑-5-基或異噁唑-3-基，它們獨立地被兩個以下取代基取代烷基或滷素。
22.權利要求20的化合物，其中Y是Q。
23.權利要求22的化合物，其中R3是異噁基-5-基或異噁基-3-基，它們獨立地被兩個以下取代基取代烷基或滷素。
24.權利要求1的化合物，該化合物是選自4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(甲氨基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-氯-2-吡嗪基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-甲醯基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；(S)-N-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；(S)-2-[N-[2』-[[N-(3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺；(S)-2-[N-[2』-[[N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-羧基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-甲氧羰基-2-乙基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-羧基-2-乙基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(羧基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(N-甲基氨甲醯基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(N，N-二甲基氨甲醯基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(3-甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(5-乙醯基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(5-(N，N-二甲基氨甲醯基)-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-羥甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-乙氧甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(甲醯甲基氨基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丙烯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環丙烷甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，2-二甲基丙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丁醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-4-戊醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環丁烷甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基丁醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，2，2-三甲基丙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-甲氧基-N-甲基丙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-呋喃甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，4-二甲基戊醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-甲基-3-噻吩甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環戊烷乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環己烷甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環己烷乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，N』，N』-三甲基脲；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N』-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基脲；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]甲基氨基甲酸乙酯；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]甲基氨基甲酸2-甲基丙基酯；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-吡嗪甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3，5-三甲基-4-異噁唑甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基-2-噻吩甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-噻吩甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氰基-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氰基-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氯-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3，4-二氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3，5-二氟-N-甲基苯甲醯胺；4-乙醯基-N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-乙氧基-N-甲基-2-噻吩甲醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(丙磺醯基)氨基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)-L-纈氨酸甲酯；N-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)-L-纈氨酸甲酯；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[(2-丙基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-羧酸；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-羧酸甲酯；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-氟[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-氰基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-甲基[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]苯乙醯胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]-3，3-二甲基丁醯胺；2』-氨基-4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-硝基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-異亮氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-亮氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯基乙醯基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯乙醯基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-乙基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-己基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-氰基[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-羥甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-甲醯胺；N，N-二甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-甲醯胺；N-甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-甲醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(羥甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-氯-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(5，6，7，8-四氫-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-氟[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(苯氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2-氯-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丁基羰基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-纈氨醯胺；1-[[2-氯-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(甲磺醯基)氨基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；(S)-N-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]丙基]戊醯胺；(S)-N-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]丙基]戊醯胺；N-(3，3-二甲基丁基)-N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(甲基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(丙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4-氯-1-[[(2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-氟-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2-丁基-4-氯-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-甲基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-丙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(5，6，7，8-四氫-2，4-二甲基-7-氧吡啶並[2，3-d]嘧啶-8-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[[(5，6，7，8-四氫-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-N-甲基-3H-苯並咪唑-4-甲醯胺；1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸苯基甲酯；1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸-2-苯基乙酯；1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酯；1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酯；2』-氰基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲醯胺；1-[[2-氯-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲醯胺；3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基-3H-苯並咪唑-4-甲醯胺；3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N，N-二甲基-3H-苯並咪唑-4-甲醯胺；2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-丙氨基]-3-吡啶甲酸；4』-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』[(2，7-二乙基-5H-吡唑並[1，5-b][1，2，4]三唑-5-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[2-丁基-3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-3，4-二氫-4-氧代-6-喹唑啉基]-N』-甲基-N』-(1-甲基乙基)脲；2-[[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-丙氨基]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺；4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；3-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-甲醯胺；4』-[(2-丁基-3，4-二氫-4-氧代-3-喹唑啉基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[2-[[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]甲氨基]乙基]乙醯胺；4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-乙酸乙酯；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-丙基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-L-纈氨醯胺；2』-氯-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-2』-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-氯-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(2-甲基丙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(乙基磺醯基)氨基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(2-氟乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-乙氧基甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3-氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-[(2-甲基)丙氧基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-甲氧基乙氧基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丁基-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基異噁唑-5-基)-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)-4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)-2』-三氟甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-氟乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(3-甲基丁基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(2-甲基丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲氧基甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲氧基甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；以及它們的鹽。
25.權利要求1的化合物，該化合物是選自4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(甲氨基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-甲醯基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-甲醯基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；(S)-N-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5，-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；(S)-2-[N-[2』-[[N-(3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺；(S)-2-[N-[2』-[[N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-羧基-2-乙氧基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-甲氧羰基-2-乙基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(7-羧基-2-乙基苯並咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-異噁唑基]-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(羧基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-異噁唑基]-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(N-甲基氨甲醯基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-異噁唑基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4』-[(2-乙氧基-7-(N，N-二甲基氨甲醯基)苯並咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-異噁唑基]-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(3-甲基異噁唑-5-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(5-乙醯基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(5-(N，N-二甲基氨甲醯基)-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-羥甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-乙氧基甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(甲醯甲氨基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丙醯胺N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環丙烷甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，2-二甲基丙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丁醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-4-戊醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環丁烷甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基丁醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，2，2-三甲基丙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-甲氧基-N-甲基丙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-呋喃甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，4-二甲基戊醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-3-噻吩甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環戊烷乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環己烷甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基環己烷乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯乙醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，N』，N』-三甲基脲；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N』-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基脲；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-甲基氨基甲酸乙酯；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-甲基氨基甲酸2-甲基丙酯；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺，N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-吡嗪甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3，5-三甲基-4-異噁唑甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基-2-噻吩甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-噻吩甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氰基-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氰基-N-甲基苯甲醯胺N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-氯-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-4-氯-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3，4-二氟-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3，5-二氟-N-甲基苯甲醯胺；4-乙醯基-N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲醯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-3-乙氧基-N-甲基-2-噻吩甲醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(丙基磺醯基)氨基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)-L-纈氨酸甲酯；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[(2-丙基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-羧酸；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-羧酸甲酯；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-氟[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-(氰甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(氰甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-氰基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-2-[[(2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-甲基[1，1』-聯苯基]-4-基]-甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]苯乙醯胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-基]-3，3-二甲基丁醯胺；2』-氨基-4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-硝基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-異亮氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-異亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-亮氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯乙醯基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-亮氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-亮氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯乙醯基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-乙基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-己基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-氰基[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-羥甲基[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-甲醯胺；N，N-二甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-甲醯胺；N-甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-甲醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(羥甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-氯-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(5，6，7，8-四氫-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-氟[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(苯氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丙基羰基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2-氯-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-(環丁基羰基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-纈氨醯胺；1-[[(2-氯-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(甲基磺醯基)氨基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；(S)-N-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-[(4-甲-基-1-哌嗪基)羰基]丙基]戊醯胺；N-(3，3-二甲基丁基)-N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(甲基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[丙氧基甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4-氯-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-氟-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-[(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2-丁基-4-氯-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-甲基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-5，6，7，8-四氫-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-丙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(5，6，7，8-四氫-2，4-二甲基-7-氧吡啶並[2，3，-d]嘧啶-8-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[[(5，6，7，8-四氫-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-N-甲基-3H-苯並咪唑-4-甲醯胺；1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸苯基甲酯；1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸-2-苯基乙酯；1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酯；1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-7-羧酸2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酯；2』-氰基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-(氰甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲醯胺；1-[[2-氰-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲醯胺；3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基-3H-苯並咪唑-4-甲醯胺；3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N，N-二甲基-3H-苯並咪唑-4-甲醯胺；2-[[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]丙胺基]-3-吡啶甲酸；4』-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2，7-二乙基-5H-吡唑並[1，5-b][1，2，4]三唑-5-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[2-丁基-3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-3，4-二氫-4-氧代-6-喹唑啉基]-N』-甲基-N』-(1-甲基乙基)脲；2-[[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]丙氨基]-N-甲基-3-吡啶甲醯胺；4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6二甲基-4-吡啶基)氧]-2』-(甲氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；3-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-甲醯胺；4』-[(2-丁基-3，4-二氫-4-氧代-3-喹啉基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-2-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-纈氨醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-[2-[[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-基]甲基]甲氨基]乙基]乙醯胺；4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-2-乙酸乙酯；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-丙基-L-纈氨醯胺；N2-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-L-纈氨醯胺；2』-氯-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-2』-(三氟甲基) [1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-氯-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(2-甲基丙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(乙磺醯基)氨基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-[(2-氟乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-乙氧基甲基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(3-氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(1，1-二氟乙基)-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(2，2，2-三氟乙基)-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(2-甲基)丙氧基)[1』1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(2-甲氧基乙氧基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-丁基-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2』-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(2-氟乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(2-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(3-甲基丁基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑基-3-)-2』-(2-甲基丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2』-[(1，1』-二甲基乙氧基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲氧基甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲氧基甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-甲基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；以及它們的鹽。
26.一種治療內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1化合物。
27.一種治療高血壓的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
28.一種治療肺高血壓的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
29.一種治療原發性肺高血壓的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象服用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
30.一種治療低腎素高血壓的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
31.一種治療雄性勃起功能障礙的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
32.一種治療雄性或雌性性機能障礙的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
33.一種治療心力衰竭的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
34.一種治療動脈粥樣硬化的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
35.一種治療心瓣再狹窄的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
36.一種治療內毒素血休克的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
37.一種用於抑制細胞生長的方法，其中的步驟包括使需要抑制的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
38.一種治療癌症的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
39.一種治療偏頭痛的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
40.一種治療哮喘的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
41.一種治療局部缺血的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
42.一種治療蛛網膜下出血的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
43.一種治療良性前列腺肥大的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
44.一種治療腎、腎小球或腎小球膜細胞疾病的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
45.一種治療急性和慢性腎衰竭的方法，其中的步驟包括使需要治療的對象施用有效數量的至少一種權利要求1的化合物。
46.一種用於治療內皮肽依賴性或血管緊張肽II依賴性疾病的藥物組合物，其中含有可藥用的載體或稀釋劑及有效數量的至少一種權利要求1化合物。
47.一種式(LV)化合物 其中R2和R3同權利要求1中的定義；R50是羥基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基；R51是氫，或是合適的氮保護基。
48.權利要求47的化合物，其中R51是-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3或-CH2OCH2-芳基。
49.一種式(LVI)化合物 其中R1、R2和R3同權利要求1中的定義；R51是合適的氮保護基。
50.權利要求49的化合物，其中R51是-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3或-CH2OCH2-芳基。
51.一種式(LVII)化合物 其中R1和R2同權利要求1中的定義；R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3。
52.權利要求51的化合物，其中R1是
53.一種製備權利要求1的化合物的方法，包括以下步驟a)利用Mitsunobu反應或Sn1或Sn2置換反應，藉助化合物R1-H的陰離子，由式(LV)化合物 頂替掉離去基團R50，其中R1、R2和R3與對於式I化合物的定義相同，R50是羥基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基，R51是氫或合適的氮保護基團，適當時除掉該氮保護基團；b)由式LVI化合物中除去氮保護基 其中R1、R2和R3同對於式I化合物的定義，R51是合適的氮保護基團；c)式LVII化合物 與式LIX化合物 進行有機金屬偶合，其中R1、R2和R3同對於式I化合物的定義，R51是合適的氮保護基團；當R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3時，R54是烴基硼酸、烴基硼酸酯或錫烷衍生物；當R52是烴基硼酸、烴基硼酸酯或錫烷衍生物時，R54是氯、溴、碘或-OSO2CF3；d)使用化學式為R55-(C＝O)R22、R19N＝C＝O，R55-CO2R18、R55SO2R22的醯化劑將式LX化合物醯化 其中R18、R19和R22同對於式I化合物的定義，R55是酸的活化劑或由酸的活化劑製得，式LX中的R1和R3同對於式I化合物的定義，R51是氫或合適的氮保護基團，適當時除去該保護基團；或e)用式LXII的胺 其中R23、R24是X同對於式I化合物的定義，將式LXI化合物還原性氨基化 其中R1和R3同對於式I化合物的定義，R51是氫或合適的氮保護基團，適當時除掉該氮保護基團。
54.權利要求1的化合物，該化合物是選自4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-乙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2，2-二甲基丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-乙氧基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-乙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(2，2-二甲基丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(2-乙氧基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-乙基-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-二甲基丙基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2，2-乙氧基乙基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(1，1』-二甲基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-乙基-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(2，2-二甲基丙基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(2-乙氧基乙基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-4-異噁唑基)-2』-乙基-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2，2-二甲基丙基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(2-乙氧基乙基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-乙基-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(2，2-二甲基丙基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(2-乙氧基乙基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；2』-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-環庚並咪唑基)甲基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(1-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(1-羥基-1-甲基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1-羥基-1-甲基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(1-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(1-羥基-1-甲基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(1-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(1-羥基-1-甲基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1-羥基-1-甲基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1-羥乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1-羥基-1-甲基乙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1，2，3，4-四氫呋喃-1-基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(3，3，3-三氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-丙基][1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(2-氟乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(2-氟乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(2-氟乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(2-氟乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(2，2-二氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(2，2-二氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(乙氧基甲基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-丙基[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1，1-二氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2』-(1，1-二氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(1，1-二氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；N-(3，4-二甲基-3-異噁唑基)-4』-[(1，4，5，6，7，8-六氫-8-氧代-2-丙基-1-芳庚並咪唑基)甲基]-2』-(1，1-二氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2』-(1，1-二氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；4』-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮雜螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2』-(1，1-二氟丙基)[1，1』-聯苯基]-2-磺醯胺；及其鹽4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-乙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-丙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-乙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-丙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-乙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-丙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-乙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-丙基][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺；4』-[4-乙基-1-[[2』-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺醯基-2-(乙氧基甲基)][1，1』-聯苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醯胺。
55.-種式LXX化合物 其中R2的定義與權利要求1中相同；R3是獨立地被兩個烷基或滷素取代的異噁唑-5-基或異噁唑-3基；R1是能使化合物對於AT1受體和ET4受體都顯示出IC50小於5μM的親合性的任何基團。
56.權利要求5的化合物，其中R1是
57.權利要求56的化合物，其中R2是烷基、滷代烷基、烷氧基烷基或滷代烷氧基烷基。
58.權利要求56的化合物，其中R2是-CH2Y。
59.權利要求58的化合物，其中Y是Q。
全文摘要
本發明公開了兼為血管緊張肽和內皮肽受體拮抗劑的新的聯苯基磺醯胺,和用這類化合物治療諸如高血壓和其它疾病的方法,以及含有這類化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4427GK1308536SQ99808252
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月1日 優先權日1998年7月6日
發明者N·穆魯格桑, J·E·特魯, J·E·馬科爾, 顧正祥 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司