在神經膠質瘤細胞的快速複製和在流感流行中的複製素肽的製作方法

2023-09-20 08:10:00 4

專利名稱：在神經膠質瘤細胞的快速複製和在流感流行中的複製素肽的製作方法
技術領域：
本發明涉及到一類具有共同的結構特性的複製素的鑑定和應用。特別地，本發明涉及已在流感病毒中鑑定的複製素及其在設計流感病毒疫苗中的應用。
背景技術：
流感是一種具有全球重要性的急性呼吸道疾病。儘管國際上進行了通過接種疫苗來控制流感病毒爆發的嘗試，流感的傳染仍然是發病率和致死率的一個重要原因。全世界範圍的流感大流行在整個歷史過程中於不定期的和以前不可預期的間隔期發生，並且預計它們在將來將會繼續發生。大流行性流感的影響由於其發病率、致死率和經濟損失是重大的。
流行性感冒疫苗一直是對流感病毒最有效的防禦，但是由於病毒突變的能力以及非人類宿主庫的存在，預計流感將會一直是新出現的或重新出現的感染。全球性的流感監測顯示流感病毒可能在一個流感季期間在一個國家內以及在國家之間和大陸之間發生變化。病毒監測在監控抗原性轉變和漂移方面是重要的。疾病監視在評估流行病的影響中也是重要的。兩類信息提供了疫苗組合物和抗病毒劑正確使用的基礎。但是，到目前為止僅在每年的年度末有不斷增多的突發性流感病毒株數的血液學分類，而沒有鑑定出這些病毒的特異性的化學結構以作為迫近的流感流行和大流行的指示物。當前，在特定年份將流行性感冒病毒分為活性的、無活性的和流行性的唯一的基礎是病毒血細胞凝集素和神經醯胺酶蛋白質的活性。仍未鑑別出可用來定量警告流行或大流行並設計更有效、更安全的疫苗的流感病毒的化學結構。
由於流感疫苗的每年給藥以及給藥一種疫苗時的短期時間，在指導增加疫苗的覆蓋範圍上的策略極其重要。
另一種已被證明難以治療並且對其沒有有效的疫苗的疾病是瘧疾。在熱帶地區瘧疾帶來身體上和經濟上的困苦。瘧疾是由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)引發的，已證明惡性瘧原蟲極其抗治療並且至今仍未找到對於瘧疾的疫苗。因而，需要有效的瘧疾疫苗以及治療和預防這種疾病的方法。
發明概述在本發明的一個方面中，提供了含有一種複製素序列的分離的流感病毒肽。所述的流感病毒肽包含7到大約50個胺基酸，包括(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個胺基酸殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)至少6％的賴氨酸殘基。
在本發明的另一個方面中，提供了一種激發受試者的免疫系統以產生特異性地結合到流感病毒複製素序列上的抗體的方法，所述的方法包括對受試者給藥有效劑量的組合物，該組合物包含至少一種流感病毒複製素序列。在一個優選的實施方案中，所述的組合物包含至少一種存在於流感病毒的新出現的株中的肽。
本發明也提供了特異性地結合到如本文所定義的流感病毒複製素上的抗體，以及包含特異性地結合到流感病毒複製素上的多種抗體的抗體混合物。在本發明的一個方面中，提供了包含特異性地結合到流感病毒複製素上的抗體或抗體混合物以及藥學上可接受的載體的組合物。
本發明也提供了包含一個或多個具有7到大約50個胺基酸的包括(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個胺基酸殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)至少6％的賴氨酸殘基的分離的流感病毒肽，以及藥學上可接受的載體的組合物。
在本發明的另一個方面中，提供了一種與流感病毒血細胞凝集素複製素mRNA序列互補的反義核酸分子，所述的複製素mRNA序列具有7到大約50個胺基酸，包括(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個胺基酸殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)至少6％的賴氨酸殘基。
仍然在本發明的另一個方面中，提供了一種刺激受試者的免疫系統以產生流感病毒的抗體的方法，包括給藥有效量的至少一種流感病毒複製素肽，所述肽具有7到大約50個胺基酸包括(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個胺基酸殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)至少6％的賴氨酸殘基。
在另一方面中，提供了篩選一種用於包含在流感病毒疫苗中的流感病毒肽的方法，包括(1)獲得多種流感病毒株中的每一種株的至少一個分離株，(2)分析所述的多種流感病毒株中的每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列以確定複製素序列的存在和濃度，(3)將所述的多種流感病毒株中的每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列中的複製素序列的濃度與在至少一個較早時期於各株的血細胞凝集素胺基酸序列中所觀察到的複製素序列的濃度相比較，以提供至少兩個時期的複製素的濃度，所述的至少一個較早時期為在步驟(1)之前大約6個月到大約3年，(4)鑑定出在至少兩個時期中在複製素序列濃度方面具有最高增長的流感病毒株，(5)篩選至少一種存在於在步驟(4)中鑑定的流感病毒肽株中的複製素序列作為用於包含在流感病毒疫苗中的肽。
本發明也提供了一種生產流感病毒疫苗的方法，包括(1)鑑定出一株流感病毒作為新出現的株，(2)選擇存在於新出現的株中的至少一種複製素序列作為流感病毒疫苗生產中的肽模板，(3)合成具有在步驟(2)中所選擇的至少一種複製素序列的胺基酸序列的肽，以及(4)將在治療上有效量的步驟(4)所述的肽與一種藥學上可接受的載體和/或佐劑混合起來。
在另一個方面中，本發明指向一種為診斷或治療目的而鑑別流感病毒的新出現的株的方法，包括(1)獲得多種流感病毒株中的每一種株的至少一個分離株，
(2)分析所述的多種流感病毒株中的每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列以確定複製素序列的存在和濃度，(3)將所述的多種流感病毒株中的每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列中的複製素序列的濃度與在至少一個較早時期於各株的血細胞凝集素的胺基酸序列中所觀察到的複製素序列的濃度相比較，以提供至少兩個時期的複製素的濃度，所述的至少一個較早時期為在步驟(1)之前大約6個月到大約3年，(4)鑑定出在至少兩個時期中在複製素序列濃度方面具有最高增長的流感病毒株。
仍然在本發明的另一個方面中，提供了一種流感病毒疫苗，它包含至少一種存在於流感病毒的新出現株的血細胞凝集素蛋白質中的分離的複製素以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑。
本發明也提供了一種預防和治療流感病毒感染的方法，它包括對需要治療或預防這種感染的病人給藥一種疫苗，所述疫苗包含至少一種存在於流感病毒的新出現株的血細胞凝集素蛋白質中的分離的複製素以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑。
在本發明的另一方面中，提供了預防和治療瘧疾的疫苗和方法。所述瘧疾疫苗包含至少一種分離的惡性瘧原蟲複製素。本發明也提供預防和治療瘧疾的方法，包括對病人給藥有效量的包含至少一種分離的惡性瘧原蟲複製素的疫苗。
本發明也提供了包含特異性地結合到存在於惡性瘧原蟲的瘧疾抗原中的複製素上的抗體的抗體、抗體混合物和組合物。
如這裡所用的術語「肽」是指由一個或多個胺基酸構成的化合物，其中一個胺基酸的羧基與另一個胺基酸的氨基結合形成一個肽鍵。術語肽也用於表示編碼這樣一種化合物的胺基酸序列。因而，一個肽序列可以是一個更大的多肽序列的亞序列。如這裡所用的，複製素肽是一種具有7到大約50個胺基酸的包括(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個胺基酸殘基處為賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)至少6％的賴氨酸殘基。類似地，一個複製素序列是編碼這樣一個肽的胺基酸序列。
如這裡所用的短語「新出現的株」是指一株流感病毒株，相對於其它流感病毒株中的複製素濃度，它被鑑定為在其血細胞凝集素和神經氨酸酶蛋白質序列中具有升高的複製素濃度。濃度的升高發生於至少大約6個月的期間內，優選在至少大約一年的期間裡，最優選在至少大約三年或更長的期間裡。
附圖簡述

圖1為描述在各種蛋白質組中複製素的出現頻率的柱狀圖。
圖2為描述在神經膠質瘤細胞的厭氧複製期間的毒曲菌素/毫克全膜蛋白的百分率的圖。
圖3為顯示應對接觸識別蛋白十六聚體所產生的抗毒曲菌素抗體的量的柱狀圖。
圖4A為用普通光和螢光所拍的血塗片照片。圖4B為顯示兩個白細胞存在的用普通光和螢光所拍的血塗片照片。圖4C為在抗毒曲菌素抗體存在下膠質瘤細胞的緻密層的照片。圖4D和圖4E為圖4C中的細胞層在加入抗毒曲菌素抗體30和45分鐘後的照片。
圖4F為顯示抗毒曲菌素抗體對小細胞性肺癌細胞的體外生長抑制的柱狀圖。
圖5為存在於患良性或惡性乳腺病的病人手術前和手術後的血清中的抗毒曲菌素抗體的量的圖表。
圖6為描述本發明的一個實施方式的盒狀圖表，其中使用計算機進行3點識別法鑑定複製素的序列。
圖7為顯示從1918到2001年以年為基礎在流感乙和流感甲株H1N1的血細胞凝集素中觀察到的複製素的濃度的圖。
圖8為顯示從1950到2001年以年為基礎在流感甲株H2N2和H3N2以及由其組分複製素(命名為H3N2(R))所定義的新出現株的血細胞凝集素中觀察到的複製素的濃度的圖。
發明詳述本發明提供了預測將來流感病毒的流行和大流行的方法，以及疫苗和設計有效效苗以應對流感病毒的方法。一個涉及快速複製現象的新的小肽家族的鑑定，本文稱為複製素，為流感病毒檢測和流感疫苗的發展提供了新的靶目標。這一新的肽家族的鑑定也為瘧疾的檢測和瘧疾疫苗的發展提供了新的靶目標。
要鑑定的第一個複製素序列是發現於腦腫瘤蛋白質毒曲菌素中的癌細胞複製素，它在成神經膠質細胞瘤多形(神經膠質瘤)細胞的快速複製中顯示富集10倍。(圖2)毒曲菌素是由體內或體外從神經膠質瘤細胞膜上分離的250kDa的糖蛋白10B的一個10kDa的部分。毒曲菌素的水解和質譜儀分析顯示了一個十六聚體的肽序列ykagvaflhkkndide(SEQ ID NO4)，它在這裡被稱為神經膠質瘤複製素並且它包含更短的肽，kagvaflhkk(SEQ ID NO1)，二者都顯然不存在於正常的人基因組中。
表1說明了神經膠質瘤複製素的序列-十六聚體的肽序列ykagvaflhkkndide(SEQ ID NO4)是如何測定的。
表1通過水解和質譜分析由毒曲菌素獲得的十六聚體肽序列ykagvaflhkkndide
當合成了所述的十六聚體的神經膠質瘤複製素並作為合成的疫苗注射到兔子體內時，生產出大量抗毒曲菌素的抗體(Bogoch等，CancerDetection and Prevention，26(Supp.1)402(2002))。已經顯示，體內血清中抗毒曲菌素抗體的濃度與癌症患者的存活率定量地相關(Bogoch等，Protides of Biological Fluids，3739-747(1984))。在體外，pg(千萬億分之一摩爾)/癌細胞濃度的抗毒曲菌素抗體已經被顯示對於癌細胞具有細胞毒性(Bogoch等，Cancer Detection andPrevention，26(Supp.1)402(2002))。本發明人所進行的研究顯示神經膠質瘤複製素在正常的健康人的基因組中不顯示出來。因此，通過對已發表的不同生物的序列進行分析來進行複製素序列的起源和複製素序列可能的同源物的檢索。
通過利用十六聚體的神經膠質瘤複製素序列作為模板並構建一種識別蛋白質組學系統來目視瀏覽幾種不同生物的蛋白質的胺基酸序列，鑑定了新的一類肽複製素。本發明提供了一種鑑定包括複製素序列的核苷酸或胺基酸序列的方法。該方法在這裡被稱為3點識別法。通過利用上述的「3點識別法」，在具有複製、轉化或氧化還原作用的藻類、真菌、變形蟲、細菌、植物和病毒蛋白質中發現了一種新的肽類。令人吃驚的是，發現複製素肽在較大的『複製』和『轉化』蛋白質中(它們的研究者這樣命名，參見表2)得以富集。沒有發現有與毒曲菌素十六聚體的肽相同的序列。
表2說明了通過本發明的3點識別法鑑定的幾種複製素。
表2在各種生物中的複製素的例子-原型神經膠質瘤複製素*kagvaflhkk(SEQ ID No.1)
識別一種胺基酸序列為複製素或含複製素的，也就是所述神經膠質瘤肽kagvaflhkk的一種同源物，需要滿足下列三個要求。該肽序列必須具有(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基有6到10個胺基酸殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)在7到大約50個殘基的胺基酸序列中至少有6％的賴氨酸的組合物。利用國家醫學圖書館關鍵詞「PubMed」描述符對資料庫進行檢索來找到含複製素序列的蛋白質序列。目視檢測了4,000多個蛋白質序列以尋找同源物。對在每一組PubMed分類的蛋白質中的所有單個的蛋白質序列進行目視瀏覽來找到符合上面所列的三個要求的肽。在全部「病毒肽」中以及在其它被認為與惡性轉化或複製無關的肽中如「腦肽」和「神經肽」(一共8.5％)(N＝845)中觀察到一個小的同源性的發生率(1.5％)(N＝953)。但是，令人吃驚的是，在大「複製蛋白質」中顯著地更頻繁地鑑定出同源物，所述大「複製蛋白質」被鑑定在細菌、藻類和病毒的複製中具有確定的功能。尤其更令人吃驚的是，發現複製素同源物出現在100％的「腫瘤病毒」(N＝250)、97％的「腫瘤蛋白質」(N＝401)和85％的「轉化病素」(N＝248)。這些結果提示不管細胞類型如何，都存在著共同的癌症發病機制並提示病毒在致癌作用中的作用，也就是細胞從轉化的然而是潛伏的狀態到更加烈性的積極複製狀態的轉換。
為了進行複製素亞型的分類，可以對基本的「3點識別」要求增加另外的或「輔助的規範」(a)在結構的基礎上，如發生在癌細胞蛋白質中毗連的雙賴氨酸或多聚賴氨酸(例如，轉化蛋白質P21B(K-RAS2B)，肺，表2，SEQ ID NO89)，以及其它在類TOLL受體中的毗連的雙胺基酸上的共同現象，或(b)在功能的基礎上，如顯示在表2中所見的ATP酶、酪氨酸激酶或氧化還原活性。
通過瀏覽口蹄疫病毒(FMDV)的各種分離株的蛋白質序列來檢測複製素結構是保守的還是進行了廣泛的天然突變，其中在這些病毒的蛋白質中的突變在過去幾十年中已被廣泛報導。對口蹄疫病毒的分離物的蛋白質序列進行目視檢查以發現完整的複製素以及在一個特定的複製素中觀察到的每種複製素胺基酸殘基組分的存在。例如，在FMDV類型O的VP1蛋白質中，發現複製素(SEQ ID NO3)「hkqkivapvk」在236個PubMed中報導的分離株中有78％的是保守的，並發現在單個的分離株中各個胺基酸保守如下組氨酸，95.6％；賴氨酸，91.8％；甘氨酸92.3％；賴氨酸，84.1％；異亮氨酸，90.7％；纈氨酸，91.8％；丙氨酸，97.3％；脯氨酸，96.2％；丙氨酸，75.4％和賴氨酸，88.4％。高保守率提示複製素結構的結構和功能的穩定性。類似地，在HIV的不同的分離株中觀察到其複製素的序列保守性，如在HIV類型1中的(SEQ ID NO.5)「kcfncgkegh」或(SEQ ID NO.6)「kvylawvpahk」和在HIV類型2中的(SEQ ID NO.7)「kcwncgkegh」(表2)。其它保守性的例子在毒曲菌素的恆定存在下在超過十年的神經膠質瘤細胞的組織培養中的連續世代中得以見到，以及通過神經膠質瘤複製素對於通過免疫吸收從來自美國、英國、歐洲和亞洲的8,090個人血清中分離的抗毒曲菌素抗體的親和性的恆定性而得以見到(例如，圖5和美國專利號6,242,578B1)。
如在圖2中所見，在細胞複製率提高時的厭氧呼吸期間，毒曲菌素得以富集。也就是說，發現毒曲菌素不僅與細胞數和全細胞膜蛋白質的增長成正比，而且在濃度上富集多達10倍，從休眠時的3％開始達到全細胞膜蛋白質的30％。伴隨著神經膠質瘤細胞的複製在複製素濃度上的顯著增長這一清楚的實證指出複製素的存在並與它保持一致，這裡複製素通過3點識別法找到並在各種生物的蛋白質中得以發現，通過突變研究和其它以前的研究發現這些蛋白質對於複製是關鍵性的。例如，在諸如下列的蛋白質中鑑別出了複製素「釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)複製結合蛋白」(SEQ ID NO.2)(hsikrelgiifdk)；「玉米條紋病毒的與複製相關的蛋白A」(SEQ IDNO.8)(kyivcareahk)and(SEQ ID NO.9)(kekkpskdeimrdiish)；「金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的與複製相關蛋白」(SEQID NO.10)(kkektthnk)；「牛皰疹病毒4的DNA複製蛋白」(SEQ IDNO.11)(hkinitngqk)；和「Mealigrid皰疹病毒1的複製結合蛋白」(SEQ ID NO.12)(hkdlyrllmk)。以往的針對蕃茄縮葉雙生病毒的研究顯示，病毒積聚的調節好像是與該病毒的「複製蛋白」的胺基酸1-160跟葉DNA以及在病毒複製期間的其它複製蛋白質分子的結合有關。對這一序列的分析顯示，這個「複製蛋白」的胺基酸1-163包含5個複製素，名為(SEQ ID NO.13)kfrinaknyfltyph、(SEQ ID NO.14)knletpvnklfiricrefh、(SEQ ID NO.15)hpniqaaksstdvk、(SEQ ID NO.16)ksstdvkaymdkdgdvldh和(SEQ ID NO.17)kasalnilrekapkdfvlqfh。
表2顯示含有複製素的蛋白質也經常與氧化還原功能和蛋白質的合成或延伸以及細胞複製相關聯。與基於金屬的氧化還原功能的相關聯，在厭氧複製期間含有複製素的神經膠質瘤毒曲菌素濃度的富集以及在低濃度時(pg/細胞)的抗毒曲菌素的細胞毒性(圖4c-f)，都提示複製素與中樞的呼吸功能有關，它可能較少時常受具有更表位定位的或更小的中心存活功能的蛋白質的突變特性的影響。
特別令人感興趣地，據觀察在幾乎所有被檢測的流感病毒的個體株的血細胞凝集素蛋白質中都發現每100個胺基酸中至少存在一個複製素。將觀察到的出現在流感病毒的四種流行株流感乙、H1N1、H2N2和H3N2中每一種的分離株的血細胞凝集素蛋白質中的複製素序列顯示於下面表3、4、5和6中，其中每一年可獲得該胺基酸的數據(1902-2001)。
表3在可獲得胺基酸序列的每一年(1902-2001)中存在於流感乙病毒的血細胞凝集素中的複製素序列
1.流感乙不對任何人類大流行(全球散布)負責。
2.年份的簡寫例如″19″＝1919，″01″＝2001。
3.一種給定的複製素出現的第一年被標示在發現該複製素的年份系列的開始。
4.重疊的複製素序列單獨列出。
5.新複製素結構數的增長發生於流行的年份(下劃線的)例如1951和1977年，並且與升高的完整複製素的濃度相關(每100個胺基酸殘基的複製素數)參見圖7。
表4在可獲得胺基酸序列的每一年(1918-2000)中存在於流感病毒的H1N1血細胞凝集素中的H1N1複製素序列
1.流感H1N1引起1918年的人類大流行(全球散布)。
2.年份的簡寫例如″96″＝1996。
3.在該工作中，一種給定的複製素出現的第一年被標示在發現該複製素的年份系列的開始。
4.重疊的複製素序列單獨列出。
5.新複製素結構數的增長發生於流行的年份(下劃線的)例如1918和1977年，並且與升高的完整複製素的濃度相關(每100個胺基酸殘基的複製素數)。參見圖7。
表5在1957-2000年中存在於流感H2N2病毒的血細胞凝集素中的複製素序列
1.流感H2N2引起1957年的人類大流行(全球散布)。
2.年份的簡寫例如″58″＝1958。
3.在該工作中，一種給定的複製素出現的第一年被標示在發現該複製素的年份系列的開始。
4.重疊的複製素序列單獨列出。
5.新複製素結構數的增長發生於流行的年份(下劃線的)例如1957和1965年，並且與升高的完整複製素的濃度相關(每100個胺基酸殘基的複製素數)。參見圖8。
表6在可獲得胺基酸序列的每一年(1968-2000)中存在於H3N2的血細胞凝集素中的H3N2複製素序列
1.流感H3N2引起1968年的人類大流行(全球散布)。
2.年份的簡寫例如″77″＝1977。
3.一種給定的複製素出現的第一年被標示在發現該複製素的年份系列的開始。
4.重疊的複製素序列單獨列出。
5.新複製素結構數的增長發生於流行病的年份(下劃線的)例如1975年，並且與升高的完整複製素的濃度相關(每100個胺基酸殘基的複製素數)。參見圖8。
發現濃度和類型二者，即觀察到的複製素組成與流感的大流行和流行的發生有關。通過目視瀏覽在國家醫學圖書館「PubMed」資料庫中公布的血細胞凝集素的胺基酸序列檢測流感病毒中的複製素的濃度，以發現在過去一個世紀即1900到2001每年世界範圍內從人類和動物宿主中分離的流感株。隨後將這些複製素濃度(每100個胺基酸的複製素數，平均數+/-SD)，對每一株進行作圖。
發現複製素的濃度直接與流感大流行和流行的發生有關。在流感乙毒曲菌素和流感甲株H1N1中發現的複製素的濃度顯示於圖7，而發現於其它兩個普通的流感病毒A株H2N2和H3N2中的複製素的濃度顯示於圖8(H2N2，H3N2)。圖8中的數據也顯示了由其組分複製素(H3N2(R))所定義的新出現的流感病毒株。
各個流感病毒A分別在1918、1957和1968年引起一次大流行。在圖7和8中的數據顯示四種被檢測的普通流感病毒的所有分離株的各個流感血細胞凝集素蛋白質中每100個胺基酸中至少存在一個複製素。在1990年代，在H3N2株的衰退期間在H3N2的許多分離株中沒有複製素存在，但高濃度的新的複製素出現於H3N2的分離株中，它定義了H3N2(R)株的出現。
在圖7和8中看到複製素濃度的幾個特性對於所有四種流感病毒株是共有的(1)濃度在年份上是循環的，一個升和降的簡單循環發生在一個2到30年的周期裡。這種升和降與已知的通過血細胞凝集素和神經醯胺酶分類的個體流感病毒株流行的漸興和漸衰是一致的。(2)觀察到以前已經顯示引起一次大流行的每種流感病毒株的複製素的峰值濃度與這三年大流行的每一個是特定地和單獨地相關的。例如，對於由流感病毒H1N1引起的1918年的大流行，在H1N1中獨立地出現了複製素的峰值濃度(P1)；對於其間出現了H2N2並成為其誘因的1957年的大流行，在H2N2中出現了複製素的峰值濃度(P2)；而對於其間出現了H3N2並成為其誘因的1968年的大流行，在H3N2中出現了複製素的峰值濃度(P3)。(3)在緊接著上面三次大流行的每一次的年份，特異性的複製素濃度顯著地降低了，可能反映了在每次流行中產生的廣泛分布的免疫性。因而，這種大流行後的降低對於緊接著由H1N1引起的大流行(P1)之後的H1N1是特異性的，並且不是當時所有的病毒株普遍的特性。在流感乙中的複製素濃度的升高反覆地與在H1N1中的複製素濃度的降低同時發生，例如，1951年的EB1和1976年的EB2，二者都與具有最高致死率的流感乙的流行相關((Stuart-Harris等，Edward Arnold Ltd.(1985))。(4)超越首次濃度峰值增長的第二次峰值濃度，出現在三次大流行中每一次的15年以後，並且這個第二次峰值伴隨著一次流行病在H1N1「流行病」年(E1)中的1918年大流行病的15年之後；在H2N2「流行病」年(E2)中的1957年大流行病的8年以後；以及發生於H3N2「流行病」年(E3)中的1968年大流行病的7年以後。特異性複製素的這些第二次峰值濃度可能反映了病毒株的恢復。(5)每株的特異性複製素濃度的峰值經常看起來與一株或其它兩株的複製素濃度的下降相關，提示病毒株之間對於宿主位點的競爭。(6)對於每一株的複製素濃度有一個明顯的在35年(H2N2)到60年(流感乙)中下降的整體趨勢。由於它在流感疫苗的普遍應用之前從1901到1964年的流感乙的流行病中是明顯的，這種下降不能歸因於疫苗的影響。在流感乙的流行病中，看到複製素由下降而恢復發生於1965年之後，但複製素濃度又在1997年和2000年之間下降(圖7)，並且這與在近期流行病的分離株中的流感乙的低發率相關。H1N1複製素濃度在1978-1979年(圖7)與H1N1株的重新出現以及流行一同達到峰值，並且隨後在1996年與一次H1N1流行病一起達到峰值(圖7)。H1N1複製素濃度在1997年和2000年之間也下降，在這些年期間存在於所獲得的分離株中的H1N1株下降。對於H2N2複製素，由35年的下降中恢復還沒有發生(圖8)，這與H2N2從近期的分離株中缺失有關。對於H3N2，在從1996到2000年期間許多分離株的複製素濃度降到了0，但其它H3N2分離株顯示了在複製素濃度上明顯的、急劇的升高。這指示H3N2的新的亞株的出現，在這裡命名為H3N2(R)。
圖7和8表明在複製素濃度達到峰值之前經常觀察到一到三年逐步的升高。這種逐步的升高促進了與複製素峰值同步出現的流行病的發生。因而，這種在特定的病毒株中濃度的逐步升高是一種信號，即特定的病毒株是引發流行病或大流行病的極可能的候選株。
目前，流感病毒H3N2(R)株中的複製素濃度正在升高(圖8，1997-2000年)。看到在H3N2的複製素濃度方面有三個類似前面的峰值升高已發生在1968年的基於H3N2的大流行中(圖8)，當該病毒株第一次出現時，以及在1972年和1975年的基於H3N2的流行中(圖8)。這些大流行和流行的每一次都與過高的死亡率相關聯(Ailing等，Am J.Epidemiol.，113(1)30-43(1981))。因此，1997-2000年H3N2的H3N2(R)亞種的複製素濃度的快速升高在統計學上代表了將要到來的嚴重的流行病或大流行病的早期警示。俄羅斯於2000年發生了一次H3N2流行病(圖8，E4)；並且2001年12月的CDC報告聲稱，當前H3N2是在世界範圍內最經常被分離到的病毒株(發病率及死亡率周報(MMWR)，疾病控制中心；50(48)1084-68(2001年12月7日)。
在每一次流感病毒的大流行或流行事件中都出現新的複製素。在一個給定分離株的給定血細胞凝集素中沒有觀察到過兩種相同的複製素。一種新複製素的出現在何種程度上代表了突變與從其它動物或鳥類庫中轉移過來尚不知道。在一些事件中，每年有一個或多個起始複製素的結構是保持不變的，而在同時，出現新的複製素。例如，在流感病毒B的血細胞凝集素中，在1919年和2001年之間，有5種複製素恆定地保持不變，而在同一期間有26種複製素出現了然後又消失了(一些在消失幾年後重新出現)。一種特定複製素結構的消失和在幾年後的重新出現提示複製素是從另一病毒宿主中返回而非通過重新突變而恢復。
在H1N1複製素的情形中，在與1918年大流行相關聯的P1的峰值中存在的兩種複製素在1933年恢復的E1峰值中並不存在，所述1933年恢復的E1峰值中包含12種新的複製素。因此，恆定保持不變的複製素是對於疫苗最好的選擇，不管是單獨或是組合使用。但是，最近出現的伴隨著一年濃度升高的複製素經常進一步在另一年或更多年得以保持並升高，在濃度的峰值和流行中達到頂點，從而既提供了早期警示又提供了時間用以接種合成的複製素疫苗(參見，例如，在1990年代早期的H1N1，圖7)。
圖7和圖8中的數據表明了在流感蛋白質序列中特定複製素的存在和濃度與流感流行和大流行的發生之間的直接關係。因而，為了明確複製素的存在和濃度的對流感病毒血細胞凝集素蛋白質序列的分析提供了流感大流行和/或流行的預測，以及作為流感疫苗配劑的靶目標。
流感病毒B株中的複製素的組成在這種病毒株中鑑定的的全部26種複製素中(表3)，下列10種複製素是存在於從1902年到2001年檢測的每種流感乙分離株中的。重疊的複製素序列單獨列出。賴氨酸和組氨酸為粗體以表明與「3點識別」一致的同源性。
kshfanlk(SEQ ID NO.104)kshfanlkgtk(SEQ ID NO.105)kshfanlkgtktrgklcpk(SEQ ID NO.106)hekygglnk(SEQ ID NO.107)hekygglnksk(SEQ ID NO.108)hekygglnkskpyytgehak(SEQ ID NO.10)hakaigncpiwvk(SEQ ID NO.110)hakaigncpiwwkktplklangtk(SEQ ID NO.111)hakaigncpiwvktplklangtkyrppak(SEQ ID NO.112)hakaigncpiwvktplklangtkyrppakllk(SEQ ID NO.113)表3和4顯示與H1N1複製素相比，在流感乙血細胞凝集素中的複製素結構看起來具有更大的穩定性。流感乙並未引起過任何大流行，並且它似乎沒有動物或鳥類保存宿主(Stuart-Harris等，EdwardArnold有限公司，倫敦(1985))。
流感H1N1複製素只有一種複製素「hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k」存在於每種H1N1分離株中，H1N1分離株從當該株首次出現並引發當年大流行的1918年到2000年的序列都是可獲得的(表4)。(「(v/i)」表示胺基酸纈氨酸或異亮氨酸在不同的年份存在於同一位置)。儘管H1N1隻包含一種恆定的複製素，H1N1好像比流感乙更多產。相對於在100年的流感乙分離株中只有31種不同的複製素，在82年中有關H1N1病毒則有95種不同的複製素結構(表4)。新複製素結構數的增長發生於流行的年份(表3、4、5和6)並與升高的全複製素濃度相關(圖7和8)。
流感H2N2複製素流感H2N2引發了1957年的人類大流行。在1957年的病毒株中鑑定出的20種複製素中的3種在每一種可用於對1995年以前的PubMed進行審查的H2N2分離株中是保守的(表5)。
ha(k/q/m)(d/n)ilekthngk(SEQ ID NO.232)ha(k/q/m)(d/n)ilekthngklc(k/r)(SEQ ID NO.233)
kgsnyp(v/i)ak(g/r)synntsgeqmliiwq(v/i)h(SEQ ID No.238)但是，與H1N1相比，僅有13種額外的複製素在開始於1961年的H2N2中發現。新複製素的出現的稀少與H2N2複製素濃度的下降以及這些年來H2N2在分離株中的出現的下降有關(圖8)。
流感H3N2複製素流感H3N2引發了1968年的人類大流行。5種出現於1968年的複製素在1977年以後消失，但在1990年代又重新出現(表6)。唯一保持了22年的複製素結構為hcd(g/q)f(q/r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k，它於1977年首次出現，並保持至1998年。在1990年代中期12種新的H3N2複製素的出現(表6)與同期複製素濃度的升高(圖8)以及H3N2株在近期分離株中的盛行相關聯。與來自這些分離株的所有複製素的同時消失一起，這提示了新的亞株H3N2(R)的出現。
圖1和2顯示流感流行和大流行與在流感病毒中複製素的升高的濃度相關，它歸因於在其消失後的1到59年至少一種複製素的重新出現。另外，僅在A株中，有新的株特異性的複製素組分的出現(表4-6)。通過在單個蛋白質內個別複製素的重複而致的複製素濃度的升高好像在流感病毒中沒有發生，但在其它生物中見到。
據信不同的流感株的活性變化與流感血細胞凝集素的序列改變有關，而它則又是受兩種很少了解的過程之一影響的取代的產物)抗原漂移，它被認為歸因於血細胞凝集素分子中的一系列點突變的積累，或)抗原轉換，其中改變如此之大以至於遺傳重編配被假想發生在人類和非人類保存宿主的病毒之間。首先，目前的資料提示不同流感株活性的改變是基於或關聯於株特異性複製素濃度的升高以及在與流行病相關聯的複製中的株特異性的升高，而不是與非特異性序列的改變有關。另外，對數據進行審查以求可能深入了解哪種序列改變歸因於「漂變」或「轉換」，以及哪種歸因於在保存宿主中的保持、存和隨後的重新出現。數據顯示與流行病有關的複製素濃度的升高並不歸因於每個血細胞凝集素中存在的複製素的複製，而是歸因於在其消失之後的1到59年後至少一種複製素組分的重新出現，加上僅在A株中的新株特異性複製素組分的出現(表3-6)。因而在1951年和1977年的流感乙流行中的複製素濃度的升高與流行年的新的複製素組分的出現並不相關聯，而只與在以前的年份出現過並隨即消失的複製素組分相關聯(表3)。相反，對於A株來說，除了以前消失的病毒複製素的重新出現之外，新的組分也出現(例如，在1996年的流行年的H1N1中，除了6種早期的複製素重新出現之外，還有10種新的組分出現)。由於只有A株可以，而B株則不可以利用非人類動物和鳥類保存宿主，全新的組分可能來源於非人類保存宿主而非來源於現有的人類複製素的突變，這種突變似乎與除「3點識別」的基本要求之外的的新組分沒有相似之處(表2-5)。H1N1與B相比更加多產的性質以及大流行僅由三種A株而非由B株產生的事實，這二者都也可能成為人類A株從非人病毒保存宿主中接受新的複製素組分的能力的函數。
一些複製素僅在一個年份中出現，消失並且至今沒有重新出現(表3-6)。當相同的複製素序列重新出現時，其它的複製素消失了1到81年。關鍵的複製素的「k」和「h」胺基酸，以及它們之間的間隔在特定複製素的恆定存在期間在許多年中是保守的，如在表23-6中所示的下列株特異性的複製素流感乙的10個複製素，H1N1的單個複製素和H2N3的單個複製素，以及相同的複製素在消失之後的重新出現。儘管在血細胞凝集素序列的其餘部分的複製素結構之內和之外的其它胺基酸的顯著的替換或取代活力，流感複製素組氨酸(h)好像從來沒有被替換過，而賴氨酸則很少被替換。這種保守性的例子見於在1918和2000年之間恆定的H1N1複製素「hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k，」(SEQ ID NO.135)，在1975和1998年之間恆定的H3N2複製素「hcd(g/q)f(q，r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k」(SEQ ID NO.277)和首次出現於1975年，消失了25年並隨即在2000年重新出現的H3N2複製素「hqn(s/e)(e/q)g(t/s)g(q/y)aad(l/q)kstq(a/n)a(i/l)d(q/g)I(n/t)(g/n)k，(l/v)n(r/s)vi(e/c)k」(SEQID NO.276)。雖然許多胺基酸被取代，在不多於大約50個胺基酸中的2個賴氨酸、6到10個殘基的間隔、一個組氨酸、最少6％的賴氨酸的基本複製素結構是保守的。
完全隨機的取代不會帶來這些H1N1和H3N2複製素的恆定性，也不會帶來1902年到2001年在流感乙中的10種複製素結構的恆定性，也不會帶來一種1919年的十八聚體的複製素在消失74年之後在1993年的重新出現。恆定性並不是一種隨機類型的取代，它提示一種有秩序地控制的過程，或者至少是對關鍵的複製素殘基的保護，因而它們以某種方式得以固定或限制賴氨酸可能被限制於核苷酸上，而組氨酸可能限制於呼吸性氧化還原酶上。控制這種保守性的機制目前尚不知道。
在口蹄疫病毒(FMDV)分離株中檢驗複製素結構的保守性對於流感是獨特的還是發生於其它的病毒複製素中，其中在這種病毒的蛋白質中的廣泛突變在幾十年內已在世界範圍內被大量報導。在FMDV類型0的蛋白質VP1中，發現複製素「hkqkivapvk」(SEQ ID NO.3)在78％的在PubMed中報導的236個分離株中是保守的，並且發現每個胺基酸在個別分離株中是如下保守的h，95.6％；k，91.8％；q，92.3％；k，84.1％；i，90.7％；v，91.8％；a..97.3％；p，96.2％；a，75.4％；k，88.4％。類似地，在不同的HIV分離株中也觀察到了對於其複製素的保守性如在HIV類型1中的「kcfncgkegh」(SEQ ID NO.5)或「kvylawvpahk」(SEQ ID NO.6)和在HIV類型216中的「kcwncgkegh」(SEQ ID NO.7)。在FMVD和HIV複製素中觀察到的高度保守率提示在流感複製素中觀察到的保守性是病素複製素的一種普遍特性。
關於抗複製素抗體的數據也支持複製素的分類體系。通過固定毒曲菌素對血清抗毒曲菌素抗體的免疫吸收已經量化了一種抗複製素抗體的應答(參見美國專利號5,866,690中的方法)。通過對兔子給藥合成型的十六聚體的肽進行的抗毒曲菌素抗體的大量生產有力地證明這種肽自身是一種抗原表位，即它是這種免疫應答的充分的基礎，而所述十六聚體的肽源自毒曲菌素，缺少糖類或其它基團(圖3)。所述十六聚體的肽生產抗體的IgM和IgG兩種形式。早在感染的開始五年，在通常的對肝癌的觀察的很長時間之前，就發現抗毒曲菌素抗體濃度在美國和亞洲乙型和C型肝炎的79個病例的39％的血清中升高了，肝癌在感染後發展了大約15到25年。
關於傳染性肝炎和HIV感染二者，轉化的細胞可以成為一種針對病毒的安全避難所的形式延長細胞壽命並避免病毒逐出，從而病毒避開了抗病毒治療。
由於複製素的給藥刺激了免疫系統產生具有細胞毒性效應的抗體，據觀察基於在一個給定的時間裡濃度最高的特定流感病毒複製素或複製素組的肽疫苗提供了針對流感的特定株的保護，所述流感的特定株極可能在一個給定的流感季引起爆發，例如一種新出現的病毒株和重新出現的病毒株。例如，在一年一度或兩年一度基礎上的對於流感病毒血細胞凝集素胺基酸序列的分析，提供了在配製一種對當年的特異性靶向的流感疫苗中有用的數據。應當理解這種分析可以在地區-地區的基礎上或在任何期望的時期進行，從而可以檢測出現在全世界不同地區的病毒株，並且可以配製針對每個地區的特異性的靶向的疫苗。
當前，疫苗製劑在國際性的WHO和CDC會議上每年改變兩次。疫苗製劑是基於在世界的一個給定地區的目前最流行的優勢流感病毒株的血清學證據。但是，在本發明以前還沒有將流感病毒株的特異性胺基酸序列的改變與流感流行或大流行關聯起來。
對特異性複製素及其在流感病毒蛋白質中的濃度的觀察提供了流感病毒的大流行和流行的第一種特異性的定量的早期的化學關聯，並且提供了流感疫苗的生產和適時給藥，該疫苗是為了治療在世界的一個特定地區流行的流感病毒的新出現株或重新出現株而特別配製的。通過分析流感病毒株的分離株的蛋白質序列，如血細胞凝集素蛋白質序列，以確定複製素的存在、濃度和/或保守性，可以預測流感病毒的大流行和流行。另外，這種流感爆發的嚴重性可以通過給藥一種基於複製素序列的流感肽疫苗而得以顯著減輕，所述複製素序列被發現是豐度最高的或顯示在一個給定的時期如在1到大約3年中於病毒分離株中處於上升階段。
本發明的流感肽疫苗可以包括一種單獨的複製素肽序列或可以包括多種在流感病毒株中觀察到的複製素序列。優選地，肽疫苗基於複製素序列，所述複製素序列在給定的時期顯示濃度的升高並至少在該時期是保守的。但是，疫苗可以包括結合了一種新複製素肽的保守的複製素肽或可以是基於新的複製素肽序列。複製素肽可以用任何方法合成，包括化學合成或重組基因技術，它可以包含非複製肽序列，儘管優選基於僅含複製素序列的肽的疫苗。優選地，本發明的疫苗組合物也包含一種藥學上可接受的載體和/或佐劑。
本發明的流感疫苗可以單獨給藥或結合抗病毒藥物，如更昔洛韋；幹擾素；白介素；M2抑制劑，如金剛烷胺、金剛乙胺；神經醯胺酶抑制劑，如扎那米韋和奧司他韋等，及其與抗病毒藥物的組合。
對位於裂殖性芽孢表面和/或在寄生泡內的惡性瘧原蟲瘧疾抗原的分析顯示，這種生物像流感病毒一樣，也包含多種複製素。但是，在惡性瘧原蟲和流感病毒分離株的觀察之間有幾個區別。例如，惡性瘧原蟲包含幾種部分複製素，這裡稱為「複製素餌」。這些餌結構包含豐富的賴氨酸殘基，但缺乏複製素結構所需要的組氨酸。據信該餌結構使抗瘧疾藥物或其它藥劑結合到相對較不重要的含賴氨酸的結構即所述複製素餌上，而不是結合到組氨酸上的機會最大化，該組氨酸存在於複製素結構中，如在呼吸酶中的複製素中，而這能夠導致錐蟲的破壞。
在惡性瘧原蟲中見到的另一種區別是在單個的蛋白質內個別複製素的經常重複，而這對於流感病毒則沒有觀察到。重複可以通過(a)在複製素之間共享賴氨酸殘基或(b)通過在另一個複製素序列中重複一個複製素的一部分而發生。
在流感病毒分離株和惡性瘧原蟲中觀察到的複製素結構的第三種明顯的區別是在整個瘧疾蛋白質中複製素結構的顯著的重疊，例如，在SEQ ID NO.393的39個胺基酸序列中有9個重疊的複製素(複製素濃度＝23.1/100個胺基酸)；在SEQ ID NO.467的41個胺基酸序列中有15個重疊的複製素(複製素濃度＝36.6/100個胺基酸)。這兩個重疊的複製素結構都出現在血液期的營養子和裂殖體中。相反，流感病毒的複製素則更加散布在整個蛋白質中並且最大的複製素濃度為大約7.5/100個胺基酸(圖7)；而觀察到番茄卷葉雙生病毒也只具有大約3.1/100個胺基酸的重疊的複製素。
在腫瘤蛋白質中如在胃癌轉化蛋白的複製素ktkkgnrvsptmkvth(SEQ ID NO.88)，和在肺的轉化蛋白P21B(K-RAS 2B)的複製素khkekmskdgkkkkkks(SEQ ID NO.89)中也見到這種多賴氨酸的機制。
較高的複製素濃度與快速複製的關係也通過對HIV分離株的分析而得以確定。據發現在早期的HIV感染中盛行的緩慢生長的低效價HIV株(NSI，「Bru」)具有1.1(+/-1.6)個複製素/100個胺基酸的複製素濃度，而在後期的HIV感染中盛行的快速生長的高效價HIV株(S1，「Lai」)具有6.8(+/-2.7)個複製素/100個胺基酸殘基的複製素濃度。
在瘧疾、流感病毒和腫瘤細胞中的高濃度的重疊複製素與瘧疾生物體的奇高和奇快的複製能力相一致。在瘧疾中為數眾多的重疊複製素也提供了該生物體充斥並混淆其宿主免疫系統的機會並因而使得產生錯誤抗體的機會最大化並持久化，使得主要的瘧疾抗原不受損傷。
像在流感病毒的情況中一樣，例如，基於在瘧疾生物體中發現的複製素結構的肽疫苗可以提供一種預防和/或治療瘧疾的有效方法。可以通過給藥一種包含在惡性瘧原蟲中發現的複製素結構或其混合物的組合物而實現針對瘧疾的疫苗接種。另外，可以為了被動免疫或瘧疾檢測的目的來生產並給藥抗瘧疾複製素的抗體。
表7提供了幾種惡性瘧原蟲複製素序列的列表。應當注意這個列表並不意味著是完全的。該生物體的不同分離株可能包含其它的複製素結構。
表7瘧疾複製素a)位於裂殖性芽孢表面和/或在寄生泡內的惡性瘧原蟲瘧疾抗原的一級結構a)i)餌(C-末端)keeeekekekekekeekekeekekeekekekeekekekeekeeekk(SEQ ID NO.293)，或keeeekekekekekeekekeekekeekekekeekekekeekeeekkek(SEQ ID NO.294)，或keeeekekekekekeekekeekekekeekekeekekeekeekeeekk(SEQ ID NO.295)，或keeeekekek(SEQ ID NO.296)ii)複製素Hkklikalkkniesiqnkk(SEQ ID NO.297)hkklikalkkniesiqnkm(SEQ ID NO.298)
hkklikalkk(SEQ ID NO.299)hkklikalk(SEQ ID NO.300)katysfvntkkkiislksqghkk(SEQ ID NO.301)katysfvntkkkiislksqghk(SEQ ID NO.302)katysfyntkkkiislksqgh(SEQ ID NO.303)htyvkgkkapsdpqca dikeeckellkek(SEQ ID NO.304)kiislksqghk(SEQ ID NO.305)kkkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.306)kkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.307)kkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.308)kngnvsetiklih(SEQ ID NO.309)klihignkdkk(SEQ ID NO.310)kvkkigvtlkkfeplkngnvsetiklihlgnkdkkh(SEQ ID NO.311)hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqnqnlfkelmnqkatysfvntkkkiislk(SEQID NO.312)hliyknksynplllscvkknmmlkenvdyiqnqniikelmnqkatysfvntk(SEQ ID NO.313)hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqnqnlfkelmnqk(SEQ ID NO.314)hliyknksynplllsovkkmnmlkenvdyiqknqnlfk(SEQ ID NO.315)hliykiiksynplllscvkkmnndk(SEQ ID NO.316)ksannsanngkknnaeemknlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.317)kknnaeemknlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.318)knlvnflqshkklikallclkniesiqnkkh(SEQ ID NO.319)kklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.320)klikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.321)kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.322)kniesiqnkkh(SEQ ID NO.323)knnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.324)kklikalkkniesiqnkkqghkk(SEQ ID NO.325)kknnaeemknlvnflqshk(SEQ ID NO.326)knnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.327)
klikalkkniesiqnkkqghkk(SEQ ID NO.328)kvkkigvtlkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.329)kngnvsetiklih(SEQ ID NO.330)klihlgnkdkk(SEQ ID NO.331)ksannsanngkknnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.332)kknnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.333)kklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.334)kalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.335)kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.336)kelmnqkatysfvntkkkiislksqgh(SEQ ID NO.337)ksqghkk(SEQ ID NO.338)kkkiislksqgh(SEQ ID NO.339)kkiislksqgh(SEQ ID NO.340)kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.341)kniesiqnkkh(SEQ ID NO.342)htyvkgkkapsdpqcadikeeckellkek(SEQ ID NO.343)htyvkgkkapsdpqcadikeeckellk(SEQID NO.344)b)「肝期抗原-3」基因＝「LSA-3」複製素henvlsaalentqseeekkevidvieevk(SEQ ID NO.345)kenvvttilekveettaesvttfsnileeiqentitndtieekleelh(SEQ ID NO.346)hylqqmkekfskek(SEQ ID NO.347)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttk(SEQ ID NO.348)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnk(SEQ ID NO.349)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnkvpkkrrtqk(SEQID NO.350)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnkvpkkrrtqksk(SEQ ID NO.351)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffskvknfvkkyk(SEQ ID NO.352)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffskvknfvkk(SEQ ID NO.353)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffsk(SEQ ID NO.354)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlk(SEQ ID NO.355)hvdevmkyvqkidkevdkevskalesk(SEQ ID NO.356)hvdevmkyvqkidkevdkevsk(SEQ ID NO.357)hvdevmkyvqkidkevdk(SEQ ID NO.358)hvdevmkyvqkidk(SEQ ID NO.359)kdevidlivqkekriekvkakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.360)kvkakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.361)kakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.362)kkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.363)kkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.364)kklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.365)klekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.366)kkveegvsglkkh(SEQ ID NO.367)kveegvsglkkh(SEQ ID NO.368)hveqnvyvdvdvpamkdqflgilneagglkemffnledvfksesdvitveeikdepvqk(SEQID NO.369)hikgleeddleevddtkgsildrnlkgdmelgdmdkesledvttklgerveslk(SEQ ID NO.370)hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdkesledvttk(SEQ ID NO.371)hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdk(SEQ ID NO.372)hikgleeddleevddlkgsildmlk(SEQ ID NO.373)hiisgdadvlssalgmdeeqmktrkkaqrpk(SEQ ID NO.374)hditttldevvelkdveedkiek(SEQ ID NO.375)kkleevhelk(SEQ ID NO.376)kleevhelk(SEQ ID NO.377)ktietdileekkkeiekdh(SEQ ID NO.378)kkeiekdhfek(SEQ ID NO.379)kdhfek(SEQ ID NO.380)kfeeeaeeikh(SEO ID NO.381)、
c)28KDA動合子表面抗原前體細胞複製素kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.382)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhksdpnhkk(SEQ ID NO.383)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnbksdimhksdpnhk(SEQ ID NO.384)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhk(SEQ ID NO.385)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhk(SEQ ID NO.386)kdgdtkctlecaqgkkcikhk(SEQ ID NO.387)kdgdtkctlecaqgkk(SEQ ID NO.388)kdgdtkctlecaqgk(SEQ ID NO.389)kciqaecnykecgeqkcvwdgih(SEQ ID NO.390)kecgeqkcvwdgih(SEQ ID NO.391)hieckcnndyvltnryecepknkctsledtnk(SEQ ID NO.392)d)血液期營養子和裂殖體複製素ksdhnhksdhnhksdhnhksdhnhksdpnhkkkrmnnnk(SEQ ID NO.393)ksdhnhksdhnhksdhnhksdpnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.394)ksdhnhksdhnhksdpnhkkknxinnnk(SEQ ID NO.395)ksdhnhksdpnbkkkammnk(SEQ ID NO.396)kkknnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.397)kknnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.398)knnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.399)kdnksdpnhk(SEQ ID NO.400)ksdpnhk(SEQ ID NO.401)hslyalqqneeyqkvknekdqneikkikqlieknk(SEQ ID NO.402)hslyalqqneeyqkvknekdqneikkik(SEQ ID NO.403)hslyalqqneeyqkvknekdqneikk(SEQ ID NO.404)hslyalqqneeyqkvknekdqneik(SEQ ID NO.405)hklenleemdk(SEQ ID NO.406)khfddntneqk(SEQ ID NO.407)kkeddekh(SEQ ID NO.408)keennkkeddekh(SEQ ID NO.409)ktssgilnkeennkkeddekh(SEQ ID NO.410)
knihikk(SEQ ID NO.411)hikkkegidigyk(SEQ ID NO.412)kkmwtcklwdnkgneitknih(SEQ ID NO.413)kkgiqwnllkkmwtcklwdnkgneitknih(SEQ ID NO.414)kekkdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.415)kkdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithftkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.416)kdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithfikaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.417)kkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.418)kqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.419)kedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.420)knpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.421)kkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.422)kieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.423)kithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.424)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedikndnskdik(SEQ ID NO.425)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedikndnsk(SEQ ID NO.426)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedik(SEQ ID NO.427)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdik(SEQ ID NO.428)hknnedikndnskdikndnskdikndnsk(SEQ ID NO.429)hknnedikndnskdikndnskdik(SEQ ID NO.430)hknnedikndnskdikndnsk(SEQ ID NO.431)hknnedikndnskdik(SEQ ID NO.432)hknnedik(SEQ ID NO.433)kkyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.434)kyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.435)kynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.436)klknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.437)knsleekneelkkyh(SEQ ID NO.438)
kneelkkyh(SEQ ID NO.439)hmgnnqdinenvynikpqefkeeeeedismvntkk(SEQ ID NO.440)knsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.441)kpclykkckisqclykkckisqvwwcmpvkdtfiityernnvlnskienniekiph(SEQ IDNO.442)hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfkk(SEQ ID NO.443)hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfk(SEQ ID NO.444)hinneytnknpkncllyk(SEQ ID NO.445)knktnqskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.446)ktnqskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.447)kgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.448)kgeyekkketngh(SEQ ID NO.449)ksgmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.450)kscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.451)kkkssssnkvh(SEQ ID NO.452)kkssssnkvh(SEQ ID NO.453)kssssnkvh(SEQ ID NO.454)himlksgmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQ ID NO.455)himlksgmytnegokscecsykkk(SEQ ID NO.456)himlksgmytnegnkscecsykk(SEQ ID NO.457)himlksgmytnegnkscecsyk(SEQ ID NO.458)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.459)krektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.460)ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.461)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvh(SEQ ID NO.462)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.463)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.464)krektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.465)ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.466)kkdkekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.467)kdkekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.468)
kekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.469)kkkdsnemukkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.470)kkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.471)kdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.472)kkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.473)kkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.474)kqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.475)kedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.476)kknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.477)knpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.478)klkkieytnkith(SEQ ID NO.479)kkieytnkith(SEQ ID NO.480)kieytnkith(SEQ ID NO.481)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdiskskslksdflek(SEQ ID NO.482)hgqikiedvnnenfmeqnknkyndeekmdiskskslk(SEQ ID NO.483)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdisksk(SEQ ID NO.484)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdisk(SEQ ID NO.485)kkyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.486)kyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.487)kynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.488)klknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.489)knsleekneelkkyh(SEQ ID NO.490)kneelkkyh(SEQ ID NO.491)hmgnnqdinenvynikpqefkeeeeedismvntkkcddiqenik(SEQ ID NO.492)ktnlyniynnknddkdnildnenreglylcdvmknsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.493)knsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.494)krindnffklh(SEQ ID NO.495)hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfkk(SEQ ID NO.496)hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfk(SEQ ID NO.497)hinneytnknpkncllyk(SEQ ID NO.498)kpclykkckisqvwwcmpvkdtfntyernnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.499)
kckisqvwwempvkdtfntyernnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.500)kienniekiph(SEQ ID NO.501)knktngskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.502)ktngskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.503)kgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.504)kgeyekkketngh(SEQ ID NO.505)ktiekinkskswffeeldeidkplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ IDNO.506)kinkskswffeeldeidkplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.507)kplakl-krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.508)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.509)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.510)krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.511)ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.512)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.513)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.514)krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.515)ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.516)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.517)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.518)krektqinktkyergdviidnteiqkiixdyhtlnvh(SEQ ID NO.519)ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.520)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.521)ksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.522)kscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.523)kkkssssnkvh(SEQ ID NO.524)kkssssnkvh(SEQ ID NO.525)kssssnkvh(SEQ ID NO.526)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQ ID NO.527)himlksqmytnegnkscecsykkk(SEQ ID NO.528)himlksqmytnegnkscecsykk(SEQ ID NO.529)
himlksqmytnegnkscecsyk(SEQ ID NO.530)hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsknertek(SEQ ID NO.531)hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsk(SEQ ID NO.532)hnnhniqiykdkrinfmnphk(SEQ ID NO.533)hkvmyhdnmsknertek(SEQ ID NO.534)hkvmyhdnmsk(SEQ ID NO.535)可以使用基於複製素如神經膠質瘤複製素(SEQ ID NO.1)「kagvaflhkk」或C型肝炎複製素(SEQ ID NO.18)「hyppkpgcivpak」，或HIV複製素如(SEQ ID NO.5)「kcfncgkegh」或(SEQ ID NO.6)「kvylawvpahk」的合成的複製素疫苗，或優選一種基於在給定的時期內保守的和/或新出現的或重新出現的複製素來提高抗體濃度以裂解各種病毒感染的細胞並釋放病毒到細胞外，在那裡化學治療是有效的。類似地，例如可以使用基於在裂殖性芽孢表面和/或在寄生泡內的惡性瘧原蟲瘧疾抗原中觀察到的複製素的瘧疾疫苗來產生應對瘧疾的細胞毒性抗體。可以對受試者給藥識別蛋白和/或複製素誘導受試者的免疫系統而產生抗複製素抗體。通常，對受試者給藥0.5到大約2mg劑量、優選1mg劑量的每種肽來誘導免疫應答。如果需要可以給藥後續的劑量。
在本發明的另一個實施方案中，可以利用分離的複製素肽產生抗體，所述的抗體可以用於例如在一個個體中提供被動免疫。對於流感株的被動免疫性可以通過對需要的病人給藥抗流感病毒鑑定株的複製素序列的抗體而獲得，所述流感株被本明的方法鑑定為最有可能引發將來的流感感染。類似地，對於瘧疾的被動免疫性可以通過給藥抗惡性瘧原蟲複製素的抗體而獲得。
可以將本領域域公知的各種方法用於抗複製素序列抗體的生產。這種抗體包括但不限於多克隆的、單克隆的、嵌合的、人源化的、單鏈的、Fab片段以及由Fab表達文庫生產的片段。也可以生產連接到一種細胞毒性劑上的抗體。也可以將抗體與一種抗病毒劑組合給藥。另外，對於不同複製素的抗體的組合可以作為一種抗體混合物給藥。
可以通過注射複製素肽或複製素肽的組合物而對各種宿主動物進行免疫來進行抗體的生產，包括但不限於兔子、小鼠、大鼠和較大的哺乳類。依賴於宿主的物種，可以使用各種佐劑來增強免疫應答，包括但不限於弗氏佐劑(完全的或不完全的)、礦物膠如氫氧化鋁、表面活性物質如溶血卵磷脂、pluronic多元醇、聚陰離子、肽、油乳劑、主青貝血藍蛋白、二硝基苯酚以及可能有用的人類佐劑如卡介苗和小棒狀桿菌(Corynebacterium parvum)。
抗複製素的單克隆抗體可以通過使用任何提供抗體分子生產的技術進行製備。這些技術包括但不限於最初由Kohler和Milstein描述的雜交瘤技術(Nature，1975，256495-497)、人B細胞雜交瘤技術(Kosbor等，1983，Immunology Today，472)和EBV雜交瘤技術(Cole等，單克隆抗體和癌症治療，Alan R.Liss，Inc.，pp.77-96)。另外，可以使用為嵌合抗體的生產而發展的技術(Morrison等，1984，Proc.Nat.Acad.Sci USA，816851-6855)或其它技術。可選擇性地，可以採用被描述用於單鏈抗體生產的技術來生產複製素特異性的單鏈抗體。
本發明的特別有用的抗體是那些特異性地結合到包含在流感的肽和/或多肽中的複製素上的抗體。例如，應對任何被觀察到存在於流感病毒的新出現株或重新出現株中的抗體或這些抗體的組合物在流感的治療或預防中是有用的。類似地，應對任何存在於瘧疾抗原上的複製素的抗體或這些抗體的組合物在瘧疾的治療或預防中是有用的。
可以通過已知的技術來生產包含複製素結合位點的抗體片段。例如，這種片段包括但不限於可以由抗體分子的胃蛋白酶消化而生產的F(ab』)2片段以及可以由還原所述F(ab』)2片段的二硫鍵而生產的Fab片段。可選擇性地，可以生產Fab的表達文庫(Huse等，1989，Science，2461275-1281)以便快速輕易地識別具有所期望特性的Fab片段。
抗毒曲菌素抗體在人類惡性腫瘤中濃度升高而不論腫瘤細胞類型如何(圖5)以及該抗體結合到惡性細胞上而不論細胞類型如何的事實，可以通過本文的複製素結構的存在來進行解釋，發現所述複製素在大多數惡性腫瘤中存在(圖1和表2)。群體研究顯示抗毒曲菌素抗體濃度在健康的成年人中升高，在高危家族中隨著癌症發病率的提高而升高得更多。發生於早期惡性腫瘤中的一種另外的兩倍或更大倍數的抗體的增多已經在尺寸為1-10mm的乳癌中97％的靈敏度得到獨立地確認。顯示優選在活體內定位於惡性細胞中的抗體在體外在組織化學上並不結合到正常的細胞上，但選擇性地結合到轉化細胞上(圖4a，b)並在體外對轉化細胞具有高度的細胞毒性(圖4c-f)。由於在這些例子中相同的抗體被幾種細胞類型所結合，即被腦神經膠質瘤、造血細胞(白血病)和小細胞性肺癌所結合，惡性的複製素分類系統又一次得到論證。
抗毒曲菌素並不隨著良性增殖而升高，但僅僅特異性地隨著活體內乳房中的惡性轉化和複製而升高並隨著惡性細胞的去除而從升高值回復到正常值(圖5)。已經顯示抗毒曲菌素抗體的濃度與癌症病人的存活率定量地相關，即抗體越多，存活越久。總之，這些結果提示抗複製素抗體可能是控制細胞轉化和複製的機制的一部分。不論是主動地用合成的複製素作為疫苗，還是被動地通過給藥抗複製素抗體，或通過引入基於非免疫的有機藥劑，如例如經過類似地設計以特異性地靶向複製素的糖類、脂類等，這種免疫應答的增強在複製的控制中都是有用的。對於生物如硅藻浮遊生物、口蹄疫病毒、番茄卷葉雙生病毒、乙型和C型肝炎、流感病毒和惡性細胞，鑑定的組分複製素都可用作為疫苗，並也可以有用地為診斷目的進行打靶。通過篩選顯示對於汙染生物為特異性的複製素的存在，可以對為輸血而採集的血液進行生物體，如HIV汙染的篩選。另外，對於一種特定的病原生物，例如炭疽特異性的複製素結構的篩選，使得可以在身體組織內或在環境中對該生物進行診斷性檢測。
複製素序列結構與複製的功能相關聯。因而，本發明的複製素是否用於為了例如診斷鑑定、促進複製或者抑制或破壞複製的目的的含複製素的靶序列，例如複製素的結構-功能關係是基本的。因而，儘管複製素的結構可能是一個更大的蛋白質序列的一部分，所述的蛋白質序列在之前可能已被鑑定過，仍然優選在試圖誘導抗體時僅僅使用特異性的複製素結構，所述抗體會識別並附於複製素片段上並因而引起細胞的破壞。即使所述較大的蛋白質序列可能在本領域已知為具有「與複製相關的功能」，使用較大的蛋白質的疫苗經常失敗並被證明是無效的，即使它們包含一個或多個複製素序列。
儘管本發明人不希望為一種單一理論所限，本文的研究還是提示現有技術的疫苗是無效的，因為它們是基於使用所述的較大蛋白質序列的。所述的較大蛋白質序列常常具有一個或多個抗原表位(能夠誘導特異性抗體形成的獨立的抗原性序列)；複製素結構通常包含這些潛在的抗原表位之一。通過用可以優先於複製素抗原的無關的抗原性刺激「充斥」免疫系統，所述較大蛋白質內的其它抗原表位的存在可能會干擾應對複製素的抗體的充分形成，參見，例如Webster，R.G.，J.Immunol.，97(2)177-183(1966)；和Webster等，J.Infect.Dis.，13448-58，1976；Klenerman等，Nature 394421-422(1998)對於公知現象「原始抗原的罪過」的討論。一個應對一種非複製素抗原表位的抗體的形成可能允許與細胞結合，但不一定導致細胞的破壞。由於餌的抗原表位具有許多賴氨酸殘基，但是沒有組氨酸殘基，在瘧疾蛋白質的C末端上的結構性「餌」的存在是其它抗原表位幹擾有效的抗複製素抗體的結合的這種能力的另一個方面。因而，餌的抗原表位可以結合抗複製素的抗體，但使該抗體遠離結合組氨酸的呼吸酶。
在抗「外來」蛋白質的抗體的生產過程中，該蛋白質首先水解為較小的片段，這是本領域所公知的。通過選擇包含6個到10個胺基酸的片段來形成抗體。因而，如果一個蛋白質的水解沒有產生含複製素的片段，就不會產生抗複製素的抗體。在這一點上，令人感興趣的是由於已知賴氨酸殘基結合到膜上，複製素包含以6到10個胺基酸分開定位的賴氨酸殘基。
另外，複製素序列包含至少一個組氨酸殘基。組氨酸經常參與與氧化還原中心結合。因而，一種特異性地識別複製素序列的抗體具有更好的機會來滅活或破壞複製素所在的細胞，如用抗毒曲菌素抗體所看到的，它也許是已描述過的最具細胞毒性的抗體，在pg/細胞的濃度上有活性。
直接指向一種疾病引發劑的特定蛋白質抗原的疫苗在提供應對這種疾病的保護中並非完全有效(如被發展用來應對VP1蛋白或VP1蛋白的大片段的口蹄疫疫苗)，其原因之一就是沒有產生抗複製素的抗體。也就是說，存在於較大蛋白質片段中的除了複製素之外的任一個抗原表位都可以按照「原始抗原的罪過」現象而幹擾，和/或由於為了加工產生抗體，較大的蛋白質序列水解為較小的序列導致了任何存在的複製素結構的完整性的喪失，例如，複製素被切為兩部分和/或組氨酸殘基在水解過程中丟失。本研究提示為了生產有效的疫苗，應當使用複製素序列而不用其它抗原表位作為疫苗。例如，可以利用任一種通過3點識別系統鑑定的複製素肽來生產本發明的疫苗。對流感病毒特別優選的肽包括已被證明在一年或更長，優選大約3年或更長的時期內為保守性的肽，和/或存在於一株流感病毒株中的肽，相對於在其它流感病毒株，例如新出現的株內的複製素濃度，該病毒株顯示具有最高的濃度增長。複製素濃度的增長優選出現在至少大約6個月到1年的時期中，優選至少大約兩年或更長，最優選大約三年或更長。用於流感病毒疫苗中的複製素肽是那些被觀察到在從血細胞凝集素胺基酸序列中缺失1年或更久之後重新出現的複製素。
將本發明的複製素肽單獨地或通過各種組合對受試者給藥，優選通過靜脈內或肌內注射，來刺激受試者的免疫系統產生應對該肽的抗體。通常肽的劑量在大約0.1μg到大約10mg的範圍，優選大約10μg到大約1mg的範圍，最優選大約50μg到大約500μg的範圍。本領域技術人員能夠輕易地確定所需的劑量和給藥的次數以產生有效的免疫應答。
複製素DNA或RNA可以對由病毒、細菌或其它複製素編碼物感染引發的疾病的診斷具有一些用處。例如，複製素核苷酸序列可以用於活檢的組織或血液的雜交分析，例如，Southern或Northern分析，包括原位雜交分析，來診斷一種特定生物的存在。
寡核苷酸序列也在本發明的範圍之內，所述寡核苷酸序列包括反義RNA和DNA分子以及行使抑制含複製素或認識素的mRNA的翻譯功能的核酶。反義RNA和DNA分子以及核酶都可以通過本領域公知的方法製備。反義分子可以被整合進多種載體中以傳遞給受試者。本領域技術人員能夠輕易地確定傳遞的最佳途徑，儘管通過靜脈內或肌內傳遞是常規方法。劑量也可以輕易地確定。
與包含在編碼流感病毒多肽的mRNA中的複製素序列互補的核酸分子是特別優選的反義核酸分子。其中複製素序列具有7到大約50個胺基酸，包括(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基有6到10個胺基酸殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；以及(3)至少6％的賴氨酸殘基。更加優選的是與存在於基因編碼鏈中的複製素或與編碼流感病毒的血細胞凝集素蛋白質的mRNA互補的反義核酸分子，其中反義核酸分子與編碼複製素的核苷酸序列互補，所述複製素已被證明在6個月到1年的時期內是保守的和/或存在於一株流感病毒中，相對於在其它養病株中的複製素濃度，所述流感病毒已經顯示具有複製素濃度的升高。複製素濃度的增長優選出現在至少大約6個月到1年的時期中，優選至少大約兩年或更長，最優選大約三年或更長。
在本發明的另一個實施方案中，含有應對一種或多種複製素的抗體的免疫血清可以用於誘發在其它個體或動物中的被動免疫，所述複製素由用一種或多種複製素處理的個體中獲得。可以對需要治療的受試者靜脈內給藥免疫血清。也可以通過對受試者注射預先形成的抗一種或多種複製素的抗體而取得被動免疫性。被動性免疫可以用於對暴露於傳染性生物的個體提供直接的保護。免疫血清或預先形成的抗體的給藥是常規方法並且本領域技術人員能夠確定達到期望的效果所需要的血清或抗體的量。
在本發明的另一個方面中，利用複製素結構來增強生物的複製。本發明顯示在流感病毒中，例如，與流感關聯的增強的複製與複製素濃度的升高有關。這種增強歸因於1)特定的複製素結構的重新出現，它存在於以往的年份中，但隨後消失了一年或多年；和/或2)由於新複製素組分的出現。此外，在瘧疾複製素中，在單個蛋白質中出現了相同複製素的重複。因而，本發明提供了用於增強生物複製的方法和組合物。例如，對於供養全世界大量人口重要的作物如稻的生產，例如可以通過提高糧食作物的任何特定品系的濃度(複製素數/100個胺基酸殘基)而得以提高。
作為一個實施例，在稻的水稻品系中，觀察到分離自未成熟種子的過氧化氫酶在該蛋白質的491個胺基酸序列中含有3種不同的複製素。因而，通過使用本領域公知的重組基因克隆技術，能夠提高在一種生物如一種糧食作物植物內的複製素的濃度，這將促進該生物的複製增強。
本發明也提供鑑定胺基酸或核酸序列中的複製素序列的方法。在發展本發明的3點識別法中對超過四千種序列進行了目視瀏覽。但是，也可以通過計算機對包含核苷酸和/或胺基酸序列的資料庫進行掃描以發現符合3點識別要求的序列的存在。
也可以對3點識別法進行改進以鑑定其它有用的共價連接的有機分子的化合物，包括其它共價連接的胺基酸、核酸、糖類、脂類或其組合物。在本發明的這一實施方案中，通過含有三個或更多期望的結構特性的亞序列來篩選一種序列。在篩選由共價連接的胺基酸、脂類或糖類組成的化合物的情況中，7到大約50個共價連接單位的亞序列應當包含(1)至少一種首位胺基酸、位於距離首位胺基酸、糖類或脂類殘基的次位7到10個殘基處的糖類或脂類殘基；(2)編碼至少一種次位胺基酸、脂類或糖類殘基；和(3)至少6％的首位胺基酸、糖類或脂類殘基。在篩選核苷酸序列的情況中，21到大約150個核苷酸的亞序列應當包含(1)至少一個位於距離編碼首位胺基酸殘基的次位密碼子18到30個核苷酸之內的編碼首位胺基酸殘基的密碼子；(2)至少一種次位胺基酸殘基；並且(3)編碼至少6％的所述首位胺基酸殘基。
根據本發明的另一個實施方案，本文所述的方法可以通過計算機進行。圖6是一個現有的可與本發明的前述實施方案一起使用的計算機的塊狀圖。所述計算機可以包括一個處理器、一個輸入輸出設備和一個儲存了代表前述實施方案中的3點識別法的可執行程序指令的存儲器。所述存儲器可以包括靜態存儲器、易失性存儲器和/或非易失性存儲器。所述靜態存儲器按照慣例可以是以磁性的、電子的或光學的存儲介質形式提供的只讀存儲器(「ROM」)。所述易失性存儲器一般可以是隨機存取存儲器並可以作為高速緩存在處理器中進行集成或作為一種單獨的集成電路由處理器從外部提供。所述的非易失性存儲器可以為電子的、磁性的或光學的存儲介質。
從蛋白質組學的觀點來看，一種基於新的神經膠質瘤肽序列的「3點識別」模板的構建直接導致了對一類在生物學範圍上具有相關結構和功能的蛋白質的鑑定。3點識別法的操作類似於使用「關鍵詞」的檢索；而不是像在典型的序列同源性檢索中那樣使用關鍵詞「kagvafffikk」(SEQ ID NO.1)的嚴格拼寫，或是在一種胺基酸的核苷酸專一規定中，利用由「3點識別」參數摘取劃定的關鍵詞。儘管源自單個的相對較短的胺基酸序列，這種劃定的摘取仍導致了對一類具有由相同規範定義的結構的蛋白質的鑑定。除了結構以外，在這種情形中特定的功能轉化和複製也為感染種類的成員所共有，提示這些結構和功能是相關的。因而，從這種新鑑定的短肽序列，已形成了一種分子識別『語言』，以前未曾對其進行過描述。另外，所述種類的不同成員共有免疫學特性，如這裡對於腫瘤複製素所證明的，提示B細胞及其產物抗體通過一種類似的識別語言識別出複製素。由於「3點識別」是一種規範一類特定蛋白質的蛋白組學方法，類似地使用其它肽的三種或更多種不同的識別點將會提供關於其它類蛋白質的有用信息。另外，「3點識別」法可以應用於其它認識素，例如可用於對生物的脂多糖進行TOLL『先天』識別。
這裡也特別闡釋並描述本發明的幾個實施方案。但是，可以預計在不背離本發明的精神和所涉範圍的情況下，本發明的改進和變化為上述教示所包含並在所附權利要求書的範圍之內。
實施例1複製素的提取、分離和鑑定以及複製素在打靶、標記或破壞含複製素生物中的應用a)藻類從百慕達水點採集以下藻類並在同一天進行提取或在-20℃冷凍並於第二天提取。將藻類在冷室中(在0到5℃)在中性緩衝液中以每份1克進行攪拌，例如在100ml 0.005M的磷酸緩衝溶液，pH 7(「磷酸緩衝液」)於Waring攪拌機中攪拌15分鐘，以3000轉/分離心，通過預蒸發濃縮上清液並相對於磷酸緩衝液在低溫中進行透析產生大約15ml的體積。記錄這種提取液的體積並取一份進行蛋白質分析，將剩餘的進行分餾以獲得具有介於1和4之間pK範圍的蛋白質餾分。優化的分餾法為如下的層析法將提取液在DEAE纖維素(Cellex-D)柱2.5×11.0cm上於冷室中(4℃)進行分餾，所述柱已用0.005M的磷酸緩衝液平衡過。由下面的溶液進行逐步的洗脫溶劑的變化溶液1-將4.04克NaH2PO4和0.5g Na2HPO4溶於15升蒸餾水中(0.005M，pH 7)；溶液2-將8.57克NaH2PO4溶於2,480ml蒸餾水中；溶液3-將17.1克NaH2PO4溶於2,480ml蒸餾水中(0.05M，pH4.7)；溶液4-將59.65克NaH2PO4溶於2,470ml蒸餾水中(0.175M)；溶液5-將101.6克NaH2PO4溶於2455ml蒸餾水中(pH 4.3)；溶液6-將340.2克NaH2PO4溶於2,465ml蒸餾水中(1.0M，pX-i4.1)；
溶液7-將283.63克80％的磷酸(H3PO4)配製於2，460ml蒸餾水中(1.0M，pH 1.0)；將6到10ml體積的提取液過柱並以溶液1覆蓋，將一個300ml的溶液1的庫連在在其上並讓溶液通過重力滴到柱上。收集3ml份的洗脫液於OD280分析蛋白質含量直到所有隨溶液1一起移除的蛋白質都已被從柱上移除。隨後對柱施加溶液2，繼而依次施加溶液3、4、5、6和7，直到所有能夠隨每種溶液移除的蛋白質都已從柱上移除。合併溶液7的洗脫液，相對於磷酸緩衝液進行透析，測定透析質(dialysand)和透析液二者中的蛋白質含量，並通過凝膠電泳對二者進行分析。在溶液7中獲得一條或兩條分子量在3,000和25,000道爾頓之間的肽或蛋白的條帶。例如藻類Caulerpa mexicana、Laurencia obtura、Cladophexaprolifera、馬尾藻(Sargassum natans)、Caulerpa verticillata、Halimedatuna和Penicillos capitatus，在如上的提取和處理後，都在溶液7的洗脫液中於這種分子量區域顯示出無汙染物的清晰的肽條帶。將這些溶液7的蛋白質或其洗脫條帶進行水解，並測定其胺基酸組成。如此得到的具有6％或更多的賴氨酸組分的肽是複製素前體。隨後測定這些複製素肽前體的胺基酸序列並如在美國專利6,242,578B1所詳述的通過水解和質譜分析法對複製素進行測定。將那些符合由「3點識別」法所定義的標準的肽鑑定為複製素。這一方法也可以應用於獲得酵母、細菌和任何植物複製素。
b)病毒利用與如上在a)中對於藻類的相同的提取和柱層析分離方法，分離並鑑定在病毒感染細胞中的複製素。
c)在體內或體外組織培養物中的腫瘤細胞利用與如上在a)中對於藻類的相同的提取和柱層析分離方法，分離並鑑定在腫瘤細胞中的複製素。例如，每一種如上面在a)中進行處理的分離自惡性腦腫瘤中的Astrocytin的複製素前體、分離自組織培養物中神經膠質瘤腫瘤細胞的毒曲菌素(Aglyco 1OB)、在組織培養物中的MCF7哺乳類癌細胞以及在組織培養物中的P3J淋巴瘤細胞分別產生了具有9.1％、6.7％、6.7％和6.5％的賴氨酸含量的複製素前體。如在美國6,242,578B1的實施例10中所述的Aglyco 1OB的水解和質譜分析產生了胺基酸序列ykagvaflhkkndiide，十六聚體的複製素。
實施例2作為複製素的診斷用途的一個實施例，如在US 6,242,578B1的圖2、3、4和7中所示，Aglyco 1OB或是所述十六聚體的複製素可以用作抗原以捕獲並定量其存在於血清中的相應的抗體以用作診斷目的。
作為用於標記、營養或破壞目的的附於複製素上的製劑的生產的一個實施例，如在US 6,242,578B1的實施例6和圖9A和9B中所示，將所述十六聚體的複製素注射入兔子體內以生產抗所述十六聚體的複製素的抗體。
作為標記複製素的試劑的用途的一個實施例如在US 6,242,578B1的圖5和實施例6中所示，將抗所述十六聚體的複製素的抗體用於標記含這種複製素的特定的細胞。
作為破壞複製素的試劑的用途的一個實施例，如在US 6,242,578B1的圖6中所示，將抗所述十六聚體的複製素的抗體用於抑制或破壞含這種複製素的特定的細胞。
實施例3通過對序列的目視瀏覽或通過使用基於本文所述的3點識別系統的電腦程式，進行流感病毒分離株的血細胞凝集素蛋白質或神經氨酸酶蛋白質的序列數據分析，以確定複製素的存在和濃度。通過本領域的公知技術獲得流感病毒的分離株並獲得流感血細胞凝集素蛋白質和/或神經氨酸酶蛋白質的胺基酸序列，如對血細胞凝集素或神經氨酸酶基因進行測序並由此得到蛋白質序列。對序列進行瀏覽以確定在每一株分離株中新複製素的存在、複製素在時間上的保守性以及複製素的濃度。將複製素序列和濃度與在早期從分離株中獲得的胺基酸序列進行比較，如在大約6個月到大約3年前，提供了用於預測病毒株的出現以及構成了季節性流感肽疫苗或基於核酸的疫苗的基礎的數據，所述病毒株極可能在即將來臨的流感季節是流感的起因。觀察到在濃度上的升高，特別是在一個給定的流感病毒株的複製素濃度在大約6個月到大約3年或更久的時間內的逐步升高，是病毒株出現的預報因子，所述病素株是將來流感流行或大流行可能的起因。
生產基於在新出現的病毒株中觀察到的複製素的肽疫苗或基於核酸的疫苗。將一種新出現的病毒株鑑定為一定時期內在流感血細胞凝集素和/或神經氨酸酶中具有最高的濃度升高的流感病毒株。優選地，所述的肽或核酸疫苗是基於或包括任何在新出現的病毒株中據觀察為保守性的複製素序列。保守性的複製素優選是那些已經存在於血細胞凝集素或神經氨酸酶序列中大約兩年並且優選更長的時間的複製素序列。所述疫苗可以包括任何在新出現的病毒株中鑑定的複製素序列的組合物。
對於疫苗生產，通過任何方法合成複製素肽，包括化學合成和分子生物學技術，分子生物學技術包括克隆、在宿主細胞中表達以及此後的純化，所述複製素肽被鑑定為對一種有效的疫苗是有用的。優選將所述肽以確定能誘導其中治療性抗體反應的量與一種藥學上可接受的載體相混合。通常，劑量為大約0.1μg到大約10mg。
優選將流感疫苗在「流行季節」到來之前對需要的病人進行給藥。流感流行季節通常發生於十月末並持續到四月末。但是，可以在一年中的任何時間給藥疫苗。優選地，流感疫苗一年給藥一次，並且流感疫苗基於被觀察到存在於流感病毒的新出現株中並且保守的複製素序列。納入流感疫苗中的另一種優選的複製素是一種顯示在消失一年或多年之後在一株流感病毒株中重新出現的複製素。
實施例4通過序列的目視瀏覽或通過使用基於本文所述的3點識別系統的電腦程式，進行惡性瘧原蟲分離株的抗原序列數據分析，以確定複製素的存在和濃度。通過本領域公知的技術獲得惡性瘧原蟲的分離株並且獲得蛋白質的胺基酸序列，如對基因進行測序並由此得到蛋白質序列。對序列進行瀏覽以確定在每一株分離株中複製素的存在、複製素在時間上的保守性以及複製素的濃度。這一信息提供了用於構成抗瘧疾的肽疫苗或基於核酸的疫苗的基礎的數據。
生產基於在引發瘧疾生物中觀察到的複製素的肽疫苗或基於核酸的疫苗。優選地，所述肽或核酸疫苗是基於或包括任何被觀察到存在於所述生物的表面抗原上的複製素序列。所述疫苗可以包括任何在引發瘧疾生物中鑑定的複製素序列的組合。
為了生產疫苗，通過任何方法合成複製素肽，包括化學合成和分子生物學技術，分子生物學技術包括克隆、在宿主細胞中表達以及此後的純化，所述複製素肽被鑑定為對一種有效的疫苗是有用的。優選將所述肽以確定能誘導其中治療性抗體反應的量與一種藥學上可接受的載體相混合。通常，劑量為大約0.1μg到大約10mg。
隨後優選在一年中的任何時間將瘧疾疫苗對需要的病人給藥，特別是在到一個熱帶環境的旅行之前。
序列表序列表110BOGOCH，SAMUELBOGOCH，ELENORE S.
120在神經膠質瘤細胞的快速複製和在流感流行中的複製素肽13009425-46976414010/1052321412002-03-2615009/984,0571512001-10-2615060/278,7611512001-03-2715060/303,3961512001-07-0915009/817,1441512001-03-2715008/198,1391511994-02-17160535170PatentIn 2.1210121110212PRT213人工序列220
223人工序列的描述合成的神經膠質瘤複製素4001Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys1 5 10
210221113212PRT213啤酒酵母4002His Ser Ile Lys Arg Glu Leu Gly Ile Ile Phe Asp Lys1 5 10210321110212PRT213Gemini vinis virus4003His Lys Gln Lys Ile Val Ala Pro Val Lys1 5 10210421116212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別蛋白4004Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys Asn Asp Ile Asp Glu1 5 10 15210521110212PRT213人類免疫缺陷病毒類型14005Lys Cys Phe Asn Cys Gly Lys Glu Gly His1 5 102106
21111212PRT213人類免疫缺陷病毒類型14006Lys Val Tyr Leu Ala Trp Val Pro Ala His Lys1 5 10210721110212PRT213人類免疫缺陷病毒類型24007Lys Cys Trp Asn Cys Gly Lys Glu Gly His1 5 10210821111212PRT213玉米條紋病毒4008Lys Tyr Ile Val Cys Ala Arg Glu Ala His Lys1 5 10210921117212PRT213玉米條紋病毒4009Lys Glu Lys Lys Pro Ser Lys Asp Glu Ile Met Arg Asp Ile Ile Ser1 5 10 15His210102119212PRT
213金黃色葡萄球菌40010Lys Lys Glu Lys Thr Thr His Asn Lys1 52101121110212PRT213牛皰疹病毒440011His Lys Ile Asn Ile Thr Asn Gly Gln Lys1 5 102101221110212PRT213雞皰疹病毒140012His Lys Asp Leu Tyr Arg Leu Leu Met Lys1 5 102101321115212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別蛋白40013Lys Phe Arg Ile Asn Ala Lys Asn Tyr Phe Leu Thr Tyr Pro His1 5 10 152101421119212PRT213未知生物
220
223未知生物的描述病毒識別蛋白40014Lys Asn Leu Glu Thr Pro Val Asn Lys Leu Phe Ile Arg Ile Cys Arg1 5 10 15Glu Phe His2101521114212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別蛋白40015His Pro Asn Ile Glu Ala Ala Lys Ser Ser Thr Asp Val Lys15 102101621119212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別蛋白40016Lys Ser Ser Thr Asp Val Lys Ala Tyr Met Asp Lys Asp Gly Asp Val1 5 10 15Leu Asp His2101721121212PRT213未知生物
220
223未知生物的描述病毒識別蛋白40017Lys Ala Ser Ala Leu Asn Ile Leu Arg Glu Lys Ala Pro Lys Asp Phe1 5 10 15Val Leu Gln Phe His202101821113212PRT213C肝病毒40018His Tyr Pro Pro Lys Pro Gly Cys Ile Val Pro Ala Lys1 5 10210192114212PRT213人40019Tyr Lys Ala Gly1210202116212PRT213人40020Tyr Lys Ala Gly Val Ala1 5210212117212PRT
213人40021Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe1 5210222117212PRT213人40022Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe1 5210232119212PRT213人40023Ala Gly Val Ala Phe His Lys Lys Asn1 5210242114212PRT213人40024Gly Val Ala Phe1210252113212PRT213人40025Val Ala Phe
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40034Lys Ala Ser Lys Phe Thr Lys His1 52103521112212PRT213Isolepis增殖體40035Lys Ala Gln Ala Glu Thr Gly Glu Ile Lys Gly His1 5 102103621110212PRT213球狀裂殖酵母40036Lys Ser Phe Lys Tyr Pro Lys Lys His Lys1 5 102103721110212PRT213水稻40037Lys Lys Ala Tyr Gly Asn Glu Leu His Lys1 5 10210382119212PRT213馬爾尼菲青黴素40038Lys Val Asp Ile Val Thr His Gln Lys1 5
2103921112212PRT213Diseula destruetiva40039Lys Leu Glu Glu Asp Ala Ala Tyr His Arg Lys Lys1 5 102104021117212PRT213Ophiostoma novo-ulmi40040Lys Val Ile Leu Pro Leu Arg Gly Asn Ile Lys Gly Ile Phe Phe Lys1 5 10 15His2104121111212PRT213侵襲內阿米巴40041Lys Leu Ile Leu Lys Gly Asp Leu Asu Lys His1 5 10210422118212PRT213幽門螺桿菌40042Lys Ser Val His Ala Phe Leu Lys1 5210432119
212PRT213肺支原體40043Lys Val His Phe Phe Gln Leu Lys Lys1 5210442119212PRT213擬南芥40044Lys Asp His Asp Phe Asp Gly Asp Lys1 52104521111212PRT213擬南芥40045Lys Met Lys Gly Leu Lys Gln Lys Lys Ala His1 5 102104621112212PRT213擬南芥40046Lys Glu Leu Ser Ser Thr Thr Gln Glu Lys Ser His1 5 10210472119212PRT213貓免疫缺陷病毒40047
His Leu Lys Asp Tyr Lys Leu Val Lys1 5210482117212PRT213勞氏肉瘤病毒40048Lys Lys Leu Arg His Glu Lys1 5210492117212PRT213鳥肉瘤病毒40049Lys Lys Leu Arg His Asp Lys1 5210502117212PRT213人40050Lys Lys Leu Arg His Asp Lys1 5210512117212PRT213鳥肉瘤病毒40051Lys Lys Leu Arg His Glu Lys1 5
210522117212PRT213人40052Lys Lys Leu Arg His Glu Lys1 5210532118212PRT213人40053Lys Gln Ala His Glu Leu Ala Lys1 5210542118212PRT213Polyama virus40054Lys Thr His Arg Phe Ser Lys His1 5210552118212PRT213新培斯病毒40055Lys Asn Leu His Glu Lys Ile Lys1 5210562119212PRT213人乳突淋瘤病毒類型71
40056Lys His Arg Pro Leu Leu Gln Leu Lys1 5210572117212PRT213鳥腦脊髓炎病毒40057Lys Ser Pro Asn His Val Lys1 5210582118212PRT213描肉瘤病毒40058Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys1 5210592118212PRT213人40059Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys1 52106021110212PRT213多瘤病毒40060Lys Pro His Leu Ala Gln Ser Leu Glu Lys1 5 10
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212PRT213人40065Lys Ala Gly Ile Thr Ile Met Val Lys Arg Glu Tyr His1 5 10210662118212PRT213人40066Lys Ser Gly Lys His Leu Gly Lys1 5210672119212PRT213人40067Lys Arg Arg Glu Gln Leu Lys His Lys1 52106821110212PRT213人40068Lys Ser Phe Glu Val Ile Lys Val Ile His1 5 10210692118212PRT213人40069
Lys Lys Lys His Thr Val Lys Lys1 5210702119212PRT213人40070Lys Ala Gln Lys Asp His Leu Ser Lys1 52107121110212PRT213人40071His Leu Lys Arg Val Lys Asp Leu Lys Lys1 5 102107221111212PRT213人40072Lys Tyr Gly Ser Pro Lys His Arg Leu Ile Lys1 5 102107321113212PRT213乳頭狀瘤病毒類型1140073Lys Leu Lys His Ile Leu Gly Lys Ala Arg Phe Ile Lys1 5 10
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權利要求
1.一種具有7個到大約50個胺基酸的分離的流感病毒肽，包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
2.權利要求1所述的肽，其中所述的肽存在於一種流感病毒的新出現的株中。
3.一種特異性地與一種具有7個到大約50個胺基酸的流感病毒肽結合的抗體，所述的流感病毒肽包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
4.權利要求3所述的抗體，其中所述的抗體特異性地結合到一種存在於流感病毒的新出現株中的流感病毒肽上。
5.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中所述抗體中的每一種都特異性結合到一種具有7個到大約50個胺基酸的流感病毒肽序列上，所述的流感病毒肽包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
6.權利要求5所述的抗體混合物，其中所述的多種抗體中的每一種都獨立地並且特異性地結合到一種存在於流感病毒的新出現株中的複製素肽序列上。
7.一種包含權利要求3或權利要求4所述的抗體以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑的組合物。
8.一種包含權利要求5或6所述的抗體混合物以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑的組合物。
9.一種包含權利要求1所述的分離的流感病毒肽以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑的治療性組合物。
10.權利要求9所述的治療性組合物，其中所述肽在流感病毒株中保守至少連續的兩年，包括流行年。
11.一種包含多種分離的流感病毒肽的治療性組合物，其中每一種流感病毒肽具有7個到大約50個胺基酸，它包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基，以及一種藥學上可接受的載體。
12.權利要求11所述的治療性組合物，其中所述的多種流感病毒肽中的至少一種在流感病毒血細胞凝集素的胺基酸序列中保守至少連續的兩年，包括流行年。
13.一種與流感病毒血細胞凝集素的複製素mRNA序列互補的反義核酸分子，所述的複製素mRNA序列具有7個到大約50個胺基酸，它包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
14.一種與編碼流感病毒血細胞凝集素的基因或mRNA的編碼鏈互補的反義核酸分子，其中所述的反義核酸分子與存在於流感病毒的新出現株中的一種核酸序列互補。
15.一種刺激受試者的免疫系統以產生抗流感病毒的抗體的方法，包括給藥有效量的至少一種具有7個到大約50個胺基酸的分離的流感病毒複製素肽，所述的流感病毒複製素肽包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
16.權利要求15所述的方法，其中所述為至少一種複製素肽存在於流感病毒的血細胞凝集素蛋白質中。
17.權利要求15所述的方法，其中所述的至少一種複製素肽中的至少一種在流感病毒的新出現株中保守至少連續的兩年，包括流行年。
18.一種篩選用於包含在流感病毒疫苗中的流感病毒肽的方法，包括(1)獲得多種流感病毒株中每一種株的至少一個分離株，(2)分析所述的多種流感病毒株中每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素胺基酸序列以確定複製素序列的存在和濃度，(3)將所述的多種流感病毒株中每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列中的複製素序列的濃度與在至少一個較早時期於每一種株的血細胞凝集素胺基酸序列中所觀察到的複製素序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的複製素的濃度，所述的至少一個較早時期為在步驟(1)之前的大約6個月到大約3年裡，(4)鑑定出在至少兩個時期中在複製素序列濃度方面具有最高增長的流感病毒株，(5)篩選至少一種存在於在步驟(4)中鑑定出的流感病毒肽的株中的複製素序列作為用於包含在流感病毒疫苗中的分離的肽。
19.權利要求18所述的方法，其中所述的複製素序列在流感病毒株中保守至少大約連續的兩年，所述的流感病毒株在至少兩個時期中在複製素序列濃度方面具有最高的增長。
20.權利要求18的所述的方法，其中在步驟(5)中篩選了多種複製素序列。
21.一種生產流感病毒疫苗的方法，包括(1)鑑定一株流感病毒作為新出現的突變株，(2)選擇存在於該新出現的株中的至少一種複製素序列作為流感病毒疫苗生產中的肽模板，(3)合成具有在步驟(2)中所選擇的至少一種複製素序列的胺基酸序列的肽，以及(4)將在治療上有效量的步驟(4)所述的肽與一種藥學上可接受的載體和/或佐劑混合起來。
22.權利要求21所述的方法，其中在步驟(2)中所選擇的至少一種複製素在流感病毒血細胞凝集素的胺基酸序列中保守至少連續的兩年，包括流行年。
23.一種鑑定流感病毒的新出現株的方法，包括(1)獲得多種流感病毒株中每一種株的至少一個分離株，(2)分析所述的多種流感病毒株中每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列以確定複製素序列的存在和濃度，(3)將所述的多種流感病毒株中每一種株的至少一個分離株的血細胞凝集素的胺基酸序列中的複製素序列的濃度與在至少一個較早時期於每一種株的血細胞凝集素的胺基酸序列中所觀察到的複製素序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的複製素的濃度，所述的至少一個較早時期為在步驟(1)之前的大約6個月到大約3年裡，(4)鑑定出在至少兩個時期中在複製素序列濃度方面具有最高增長的流感病毒株。
24.一種流感病毒疫苗，它包含存在於流感病毒的新出現株中的血細胞凝集素蛋白質中的至少一種分離的複製素以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑。
25.權利要求24所述的流感病毒疫苗，其中所述的疫苗包含多種分離的複製素。
26.權利要求24所述的疫苗，其中所述的至少一種分離的複製素在新出現株中保守至少連續的兩年。
27.一種預防或治療流感病毒感染的方法，包括對需要預防或治療這種感染的病人給藥一種疫苗，所述疫苗包含至少一種存在於流感病毒的新出現株的血細胞凝集素蛋白質中的分離的複製素以及一種藥學上可接受的載體和/或佐劑。
28.權利要求27所述的方法，其中所述的疫苗在流行季節出現之前給藥。
29.權利要求27所述的方法，它進一步包括給藥一種抗病毒藥劑。
30.權利要求27所述的方法，其中所述的抗病毒藥劑為更昔洛韋。
31.權利要求27所述的方法，其中所述的疫苗包含一種複製素，它在新出現的病毒株中保守至少大約一年。
32.一種瘧疾疫苗，包含至少一種分離的惡性瘧原蟲複製素和一種藥學上可接受的載體。
33.權利要求32所述的疫苗，包含多種惡性瘧原蟲複製素。
34.權利要求33所述的疫苗，包含重疊的複製素。
35.權利要求33所述的疫苗，其中所述的複製素存在於惡性瘧原蟲的裂殖性芽孢表面上和/或寄生泡內。
36.一種分離的惡性瘧原蟲的肽，包含(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
37.權利要求36所述的肽，包含重疊的複製素。
38.一種特異性地結合到惡性瘧原蟲的肽序列上的抗體，所述肽序列具有(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
39.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中所述的多種抗體中的每一種都特異性地結合到一種惡性瘧原蟲的肽序列上，所述的惡性瘧原蟲的肽序列具有(1)至少一個位於距離第二個賴氨酸殘基6到10個殘基處的賴氨酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％的賴氨酸殘基。
40.一種組合物，包含權利要求38所述的抗體或權利要求39所述的抗體混合物以及一種藥學上可接受的組分。
41.一種刺激受試者的免疫系統以產生抗惡性瘧原蟲的抗體的方法，包括對受試者給藥有效量的至少一種惡性瘧原蟲複製素以及一種藥學上可接受的載體。
42.權利要求41所述的方法，其中所述的複製素位於惡性瘧原蟲的裂殖性芽孢表面上和/或寄生泡內。
43.一種預防或治療瘧疾的方法，包括對病人給藥治療有效量的疫苗，所述的疫苗包含至少一種惡性瘧原蟲複製素和一種藥學上可接受的載體。
44.在身體樣本或環境樣本中檢測汙染微生物存在的方法，包括1)從所述的身體樣本或環境樣本中分離核酸；2)篩選核酸以確定複製素結構的存在；以及3)將複製素結構的存在與汙染微生物的存在關聯起來。
45.權利要求44所述的方法，其中所述的身體樣本為血液。
46.一種用於提高一種生物的複製率的方法，包括將編碼具有複製功能的一種酶的基因轉化到具有至少一種複製素結構的所述生物中。
47.權利要求46的方法，其中所述的生物為一種糧食作物。
48.權利要求46的方法，其中所述生物為一種稻穀植物。
全文摘要
公開了流感病毒血細胞凝集素蛋白質和惡性瘧原蟲瘧疾抗原的肽、所述肽的特異性抗體、流感疫苗、瘧疾疫苗以及激發受試者的免疫反應以產生抗流感病毒或瘧疾的抗體的方法。另外公開了配製針對流感病毒的疫苗的方法。
文檔編號C07K14/39GK1893966SQ03810902
公開日2007年1月10日 申請日期2003年3月25日 優先權日2002年3月26日
發明者塞繆爾·博戈奇, 埃倫諾爾S·博戈奇 申請人:塞繆爾·博戈奇, 埃倫諾爾S·博戈奇