噻吩並吡唑類化合物的製作方法

2023-09-20 15:01:20 6

專利名稱：噻吩並吡唑類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I的噻吩並吡唑類化合物、其製備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及其在治療可以通過抑制蛋白激酶(尤其是白細胞介素-2誘導型酪氨酸激酶(ITK)而得到緩解的疾病狀態中的藥物用途。
背景技術：
蛋白激酶這類酶的作用在於參與信號傳導，以此來控制應胞外介質和環境改變而發生的細胞活化、生長和分化。通常，這些激酶可歸為幾組主要催化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基磷酸化激酶和主要催化酪氨酸殘基的羥基磷酸化的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，FASEB.J.，1995，9 576-596頁]。這些磷酸化可能會極大地影響蛋白質的功能，因此，蛋白激酶在調節一系列細胞進程，尤其是在代謝、細胞增殖、細胞分化或細胞存活等進程中起著重要的作用。
許多因細胞功能異常而引起的疾病與蛋白激酶活性高於正常有關。其中的原因分直接或間接兩種如與酶的突變、過度表達或活性失常有關的激酶正常控制機制失效，或參與激酶上遊或下遊信號轉導的細胞因子或生長因子的生產過盛或不足。在所有這些情況下，對激酶的活性進行有選擇的抑制預期會產生良好效果。
ITK是Tec家族中的T細胞特異性酪氨酸激酶，其為正常Th2功能所必需。哮喘是一種特徵在於包括IL-4在內的Th2細胞因子生產增加的疾病。因此ITK抑制劑應該能夠通過抑制Th2細胞因子生產而影響哮喘的疾病進展。
我們現已發現了一組新的噻吩並吡唑類化合物，它們具有有價值的藥物特性，尤其是能夠抑制蛋白激酶，更確切地說，它們具有抑制蛋白激酶ITK的效能。
發明概述因此，一方面，本發明涉及式I化合物， 式I其中X是N或C-R7；X1是N或C-R1；R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、未取代的或取代的醯基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的醯基氨基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的烷氧基烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基亞磺醯基、未取代的或取代的烷基磺醯基、未取代的或取代的烷基磺醯基氨基甲醯基、未取代的或取代的烷硫基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳醯基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳醯基氨基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基、未取代的或取代的芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基羰基、未取代的或取代的芳氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷硫基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳氧基羰基、未取代的或取代的芳基亞磺醯基、未取代的或取代的芳基磺醯基、未取代的或取代的芳基磺醯基氨基甲醯基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的環烯基、未取代的或取代的環烷氧基烷基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的環烷基烷基、未取代的或取代的環烷氧基、未取代的或取代的雜芳醯基、未取代的或取代的雜芳醯基氨基、未取代的或取代的雜芳基烷基、未取代的或取代的雜芳基烷氧基、未取代的或取代的雜芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的雜芳氧基、未取代的或取代的雜芳氧基烷基、未取代的或取代的雜環烷基、未取代的或取代的雜芳基磺醯基氨基甲醯基、未取代的或取代的雜環烷基烷基、未取代的或取代的雜環烷基氧基、未取代的或取代的雜環烷基氧基烷基、滷素、羥基、三氟甲基、硝基、未取代的或取代的羥基烷基、羧基或氰基；R5和R6還可以與它們所連接的兩個雙鍵碳原子一起形成未取代的或取代的苯環；R7是氫、滷素或未取代的或取代的烷基；Y1和Y2彼此獨立地是氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基，或者Y1和Y2與它們所連接的氮原子一起形成未取代的或取代的雜芳基或未取代的或取代的雜環烷基；或者該化合物的前藥、酸性生物電子等排體、可藥用鹽或溶劑化物；或者該鹽或溶劑化物的前藥或酸性生物電子等排體。
本發明的優選化合物是其中的X為N的式I化合物。
本發明的進一步優選的化合物是其中的X為C-R7、尤其是C-H或C-滷素的式I化合物。
還優選其中的X1為N的式I化合物。
還優選其中的X1為C-R1、尤其是C-H的式I化合物。
還優選其中的R2和R3之一為氫，另一個為氫、未取代的或取代的醯基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基、滷素或(Y1)(Y2)NC(＝O)-的式I化合物。
還優選其中的R4為氫的式I化合物。
還優選其中的R5是氫、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、羧基或(Y1)(Y2)NC(＝O)-的式I化合物。
還優選其中的R6為氫的式I化合物。
還優選其中的R5和R6與它們所連接的兩個雙鍵碳原子一起形成未取代的或取代的苯環的式I化合物。
應該理解，本發明包括本文所提到的特定和優選基團的所有適當的組合。
本發明的一組特定的化合物為式(Ia)化合物或該化合物的前藥、酸性生物電子等排體、可藥用鹽或溶劑化物，或該鹽或溶劑化物的前藥或酸性生物電子等排體 式(Ia)其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定義。
優選其中的X代表如下基團的式(Ia)化合物(i)N；(ii)C-Br；(iii)C-H。
優選其中的R1代表氫的式(Ia)化合物。
優選其中的R2和R3之一代表氫且另一個代表如下基團的式(Ia)化合物(i)氫；(ii)未取代的或取代的醯基[如 和 ]；(iii)未取代的或取代的烷氧基[如CH3-O-
和 ]；(iv)未取代的或取代的烷氧基羰基[如 ]；或(v)未取代的或取代的烷基[如HO-CH2-、 和 ]；(vi)滷素[如溴]；或(vii)(Y1)(Y2)NC(＝O)-[如 和 ]。
優選其中的R4為氫的式(Ia)化合物。
優選其中的R5代表如下基團的式(Ia)化合物(i)氫；(ii)未取代的或取代的烷氧基羰基[如 ]；(iii)未取代的或取代的烷基[如HO-CH2-、 和 ]；(iv)未取代的或取代的芳基[如 ]；(v)羧基；或(vi)(Y1)(Y2)NC(＝O)-[如 和 ]。
優選其中的R6為氫的式(Ia)化合物。
本發明的另一組特定的化合物是式(Ib)化合物 其中R2、R3、R4、R5和R6如上文所定義。
命名法式I化合物、中間產物以及在它們的製備過程中所用原料的命名都基於IUPAC命名法，其中的特徵性基團作為主要基團被引述的遞減優先級如下酸、酯、胺等。或者，還可通過AutoNom 4.0(Beilstein InformationSystems，InC.)對化合物命名。例如，將其中的X1為C-H、X為C-H、R2為氫、R3為3-(4-羥基哌啶-1-基)-丙氧基( )、R4為氫、R5為二甲基氨基甲基( )、R6為氫的式I化合物；即具有如下結構的化合物 命名為1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑)-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇。
本發明的特定實施方案包括以下式I化合物2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑，實施例1；6-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑，實施例2；3-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑，實施例3；6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑，實施例4；5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚，實施例5；1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，實施例6；6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，實施例7；1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，實施例8；(1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，實施例9；6-[3-(4-乙基-哌嗪)-1-基)-丙氧基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，實施例10；
二甲基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，實施例11；二乙基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，實施例12；二烯丙基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，實施例13；1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，實施例14；2-(甲基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，實施例15；1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，實施例16；1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，實施例17；(1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，實施例18；1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，實施例19；3-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑，實施例20；2-{1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺，實施例21；1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，實施例22；2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，實施例23；苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，實施例24；苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，實施例25；1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，實施例26；(S)-1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，實施例27；1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-酮，實施例28；1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，實施例29；1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，對映體1，實施例30；(1-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，實施例31；2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丁-2-醇，實施例32；(R)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丁-2-醇，實施例33A；(S)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丁-2-醇，實施例33B；1-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，實施例34；3-(5-乙醯基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯，實施例35；3-(5-乙醯基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯，實施例36；3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸，實施例37；-[3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮，實施例38；3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-醯胺，實施例39；3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯，實施例40；3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺，實施例41；5-溴-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，實施例42；2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，實施例43；二環丙基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，實施例44；(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，實施例45；[4-(2-環己基-乙基)-哌嗪-1-基]-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，實施例46；2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羥基-2-苯基乙基)-醯胺，實施例47；2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-環己-1-烯基-乙基)-醯胺，實施例48；2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺，實施例49；(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，實施例50；2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺，實施例51；環己基甲基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺，實施例52；5-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，實施例53；-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺，實施例54；3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑，實施例55；1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，實施例56；1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，實施例57；2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，實施例58；1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇，實施例59；5-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶，實施例60；3-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，實施例61；{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇，實施例62；1-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，實施例63；2-{5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，實施例64；甲基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-吡啶-2-基-胺，實施例65；苄基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-胺，實施例66；6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚，實施例67；吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，實施例68；1-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，實施例69；3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例70；3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例71；[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇，實施例72；1-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，實施例73；3-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例74；3-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-6-基)-戊-3-醇，實施例75；3-[2-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例76；3-[2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例77；3-{2-[5-(3-環丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，實施例78；3-[2-(5-吡啶-4-基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例79；二-(1-甲基-哌啶-4-基]-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，實施例80；3-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例81；4-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇，實施例82；
6-(4-氟哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，實施例83；2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-丁-2-醇，實施例84；1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酮，實施例85；3-[(3-哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例86；3-[3-吡啶-4-基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例87；3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例88；3-[3-嗎啉-4-基甲基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例89；4-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-四氫吡喃-4-醇，實施例90；3-{2-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，實施例91；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-(3-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例92；4-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氫吡喃-4-醇，實施例93；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例94；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例95；2-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-四氫呋喃-3-腈，實施例96；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例97；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，實施例98；以及這些化合物的前藥、酸性生物電子等排體、可藥用鹽或溶劑化物，或所述鹽或溶劑化物的酸性生物電子等排體。這些特定化合物的性質概括在下表1中。
附圖簡述

圖1是描述製備本發明化合物的方法的化學合成流程圖。
優選實施方案的詳述在本說明書中，術語「本發明的化合物」和等同的表述均包括上文所述的式I化合物，當上下文允許時，該表述還包括前藥、可藥用鹽及溶劑化物例如水合物。同樣，當提及中間產物時，不管它們本身是否被要求保護，也均包括它們的鹽和溶劑化物。為了清楚起見，有時候在本文中會給出特定的實例，但這些實例純粹是說明性的，並不排除未述及的其它實例。
正如以上所用的那樣，在本發明的整個說明書內，應理解成以下術語具有下面的含義，除非另有說明「患者」包括人類和其它哺乳動物。
「藥物有效量」是指產生所需療效的化合物、組合物、藥物或其它活性成分的用量。
「酸性生物電子等排體」是指可產生大體類似於羧基的生物學性質的化學和物理性質與羧基相似的基團(參見Lipinski，Annual Reports InMedicinal Chemistry，1986，21，第283頁「藥物設計中的生物電子等排現象」；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，第576-579頁「生物電子等排現象在新藥設計中的應用」；Zhao，化學通報，1995，第34-38頁「藥物設計中生物電子等排替換和先導化合物的開發」；Graham，Theochem，1995，343，第105-109頁「Theoretical Studies Applied To Drug Designabinitio ElectronicDistributions In Bioisosteres″)。適當的酸性生物電子等排體的例子包括-C(＝O)-NHOH、-C(＝O)-CH2OH、-C(＝O)-CH2SH、-C(＝O)-NH-CN、磺基、膦醯基、烷基磺醯基氨基甲醯基、四唑基、芳基磺醯基氨基甲醯基、雜芳基磺醯基氨基甲醯基、N-甲氧基氨基甲醯基、3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-_二唑烷基或雜環酚類例如3-羥基異_唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
「醯基」是H-CO-或其中的烷基如下所述的烷基-CO-。示例性的醯基包括 和 「未取代的或取代的醯基」是指在其烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的醯基。示例性的取代的醯基包括 「醯基氨基」是其中的醯基如上所述的醯基-NH-基團。「未取代的或取代的醯基氨基」是指其烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的醯基氨基。
「鏈烯基」是指含有一個或多個碳-碳雙鍵並且在鏈中含有約2至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。優選的鏈烯基在鏈中含有2至約12個碳原子，更優選在鏈中含有約2至約4個碳原子。在此和全文中所用的「支鏈的」是指有一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接到直鏈(在此是直鏈鏈烯基鏈)上。「低級鏈烯基」是指在直鏈或支鏈中含有約2到約4個碳原子。示例性的鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環己基丁烯基和癸烯基。「未取代的或取代的烯基」是指可以被一個或多個烷基取代基所取代的鏈烯基。
「烷氧基」是指其中的烷基如下所述的烷基-O-基團。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。「未取代的或取代的烷氧基」是指在其烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的烷氧基。示例性的取代的烷氧基包括 和
「烷氧基烷基」指其中的烷基如下所述的烷基-O-烷基-基團。示例性的烷氧基甲基包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。「未取代的或取代的烷氧基烷基」是指在烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的烷氧基烷基。
「烷氧基羰基」是指其中的烷基如下所述的烷基-O-CO-基團。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。「未取代的或取代的烷氧基羰基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基取代的烷氧基羰基。
「烷基」是指在鏈中含有約1至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基，除非另外說明。特定的烷基含有1至約6個碳原子。示例性的烷基包括C1-6烷基諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。「未取代的或取代的烷基」是指可以被一個或多個被烷基取代基所取代的烷基，其中「烷基取代基」包括例如醯基、醯基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亞烷基二氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷硫基、未取代的或取代的芳醯基、未取代的或取代的芳醯基氨基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基、未取代的或取代的芳基烷氧基羰基、未取代的或取代的芳基烷硫基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳氧基羰基、未取代的或取代的芳基亞磺醯基、未取代的或取代的芳基磺醯基、未取代的或取代的芳硫基、羧基、氰基、環烯基、滷素、未取代的或取代的雜芳醯基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的雜芳基烷基、未取代的或取代的雜芳基烷氧基、未取代的或取代的雜芳醯基氨基、未取代的或取代的雜芳氧基、未取代的或取代的雜環烷基、羥基、硝基、氧代、三氟甲基、Y7Y8N-、Y7Y8NCO-、Y7Y8NSO2-，其中Y7和Y8彼此獨立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。示例性的取代的烷基包括HO-CH2-、
和 「亞烷基」是指含有1至約15個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基。特定的亞烷基是含有1至約6個碳原子的低級亞烷基。示例性的基團包括亞甲基和亞乙基。
「烷基亞磺醯基」是指其中的烷基如上所述的烷基-SO-基團。優選的基團是其中的烷基為C1-6烷基的烷基亞磺醯基。「未取代的或取代的烷基亞磺醯基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的烷基亞磺醯基。
「烷基磺醯基」是指其中的烷基如上所述的烷基-SO2-基團。優選的基團是其中的烷基為C1-6烷基的烷基磺醯基。「未取代的或取代的烷基磺醯基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的烷基磺醯基。
「烷基磺醯基氨基甲醯基」是指其中的烷基如上所述的烷基-SO2-NH-C(＝O)-基團。優選的烷基磺醯基氨基甲醯基是其中的烷基為C1-6烷基的烷基磺醯基氨基甲醯基。「未取代的或取代的烷基磺醯基氨基甲醯基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的烷基磺醯基氨基甲醯基。
「烷硫基」是指其中的烷基如上所述的烷基-S-基團。示例性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。「未取代的或取代的烷硫基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的烷硫基。
「炔基」是指含有碳碳三鍵並且在鏈中含有約2至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。優選的炔基在鏈中含有2至約12個碳原子；更優選在鏈中含有約2至約6個碳原子。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基丁炔-2-基和正戊炔基。「未取代的或取代的炔基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的炔基。
「芳醯基」是指其中的芳基如下所述的芳基-CO-基團。示例性的基團包括苯甲醯基、1-和2-萘甲醯基。「未取代的或取代的芳醯基」是指其芳基部分可以被一個或多個如下所定義的芳基取代基所取代的芳醯基。
「芳醯基氨基」是指其中的芳醯基如上所述的芳醯基-NH-基團。「未取代的或取代的芳基醯胺基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳醯基氨基。
「芳基」作為基團或基團的一部分是指(i)含有約6至約14個碳原子的單環或多環芳族碳環部分，例如苯基或萘基；或者(ii)其中芳基和環烷基或環烯基稠合在一起形成環狀結構的部分飽和的多環芳族碳環部分，例如四氫萘基、茚基或茚滿基環。「未取代的或取代的芳基」可被一個或多個相同或不同的芳基取代基所取代，其中「芳基取代基」包括例如醯基、醯基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、亞烷基二氧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷硫基、芳醯基、芳醯基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳硫基、羧基、氰基、滷素、雜芳醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳醯基氨基、雜芳氧基、雜環烷基烷基、羥基、硝基、三氟甲基、Y5Y6N-、Y5Y6NCO-、Y5Y6NSO2-，其中Y5和Y6彼此獨立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，或者Y5和Y6與它們所連接的氮原子一起形成3到7元的含氮飽和脂環。
「未取代的或取代的苯環」是指可以被一個或多個芳基取代基所取代的苯環。
「芳基烷基」是指其中的芳基和烷基如上所述的芳基-烷基-基團。優選的芳基烷基含有C1-6烷基部分。示例性的芳基烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。「未取代的或取代的芳基烷基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的芳基烷基。示例性的取代的芳基烷基包括 和 「芳基烷氧基」是指其中的芳基烷基如上所述的芳基烷基-O-基團。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。「未取代的或取代的芳基烷氧基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的芳基烷氧基。
「芳基烷氧基烷基」是指其中的芳基烷基和烷基的定義如上所述的芳基烷基-O-烷基-基團。示例性的芳基烷氧基烷基包括苄氧基甲基和1-或2-萘甲氧基甲基。「未取代的或取代的芳基烷氧基烷基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的芳基烷氧基烷基。
「芳基烷氧基羰基」是指其中的芳基烷基如其所述的芳基烷基-O-CO-基團。示例性的芳基烷氧基羰基是苄氧基羰基。「未取代的或取代的芳基烷基氧基羰基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的芳基烷氧基羰基。
「芳氧基烷基」是指芳基-O-烷基-基團。示例性的芳氧基烷基是苯氧基甲基。「未取代的或取代的芳氧基烷基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的芳氧基烷基。
「芳基烷硫基」是指其中的芳基烷基如上所述的芳基烷基-S-基團。示例性的芳基烷硫基是苄硫基。「未取代的或取代的芳基烷硫基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的芳基烷硫基。
「芳氧基」是指其中的芳基如上所述的芳基-O-基團。示例性的芳氧基包括未取代的或取代的苯氧基和萘氧基。「未取代的或取代的芳氧基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳氧基。
「芳氧基羰基」是指其中的芳基如上所述的芳基-O-CO-基團。示例性的芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。「未取代的或取代的芳氧基羰基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳氧基羰基。
「芳基亞磺醯基」是指其中的芳基如上所述的芳基-SO-基團。「未取代的或取代的芳基亞磺醯基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳基亞磺醯基。
「芳基磺醯基」是指其中的芳基如上所述的芳基-SO2-基團。「未取代的或取代的芳基磺醯基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳基磺醯基。
「芳基磺醯基氨基甲醯基」是指其中的芳基如上所述的芳基-SO2-NH-C(＝O)-基團。「未取代的或取代的芳基磺醯基氨基甲醯基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳基磺醯基氨基甲醯基。
「芳硫基」是指其中的芳基如上所述的芳基-S-基團。示例性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。「未取代的或取代的芳硫基」是指芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的芳硫基。
「環烯基」是指含有至少一個碳碳雙鍵並且含有約5至約10個碳原子的非芳香族單環或多環環系。示例性的單環環烯基包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。示例性的多環環烯基包括降冰片烯基。「未取代的或取代的環烯基」是指可以被一個或多個烷基取代基所取代的環烯基。
「環烷氧基烷基」是指其中的環烷基如下所述的環烷基-O-烷基-基團。示例性的環烷氧基烷基包括環丙氧基甲基和環戊氧基甲基。「未取代的或取代的環烷氧基烷基」是指可以被一個或多個烷基取代基所取代的環烷氧基烷基。
「環烷基」是指含有約3至約10個碳原子的非芳香族的單環或多環環系。示例性的單環環烷基包括環丙基、環戊基、環己基和環庚基。示例性的多環環烷基包括十氫萘、金剛烷-(1-或2-)基和降冰片烷基以及螺環基團如螺[4，4]壬-2-基。「未取代的或取代的環烷基」是指可以被烷基或一個或多個烷基取代基所取代的環烷基。
「環烷基烷基」是指其中的環烷基和烷基如上所述的環烷基-烷基-基團。示例性的單環環烷基烷基包括環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基和環庚基甲基。「未取代的或取代的環烷基烷基」是指可以被烷基或一個或多個烷基取代基所取代的環烷基烷基。
「環烷氧基」是指其中的環烷基如上所述的環烷基-O-基團。示例性的環烷氧基包括環丙氧基、環戊氧基、環己氧基和環庚氧基。「未取代的或取代的環烷氧基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的環烷氧基。
「滷素」是指氟、氯、溴或碘。
「雜芳醯基」是指其中的雜芳基如下所述的雜芳基-CO-基團。示例性的雜芳醯基包括吡啶基醯基。「未取代的或取代的雜芳醯基」是指可以被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳醯基。
「雜芳醯基氨基」是指其中的雜芳醯基如上所述的雜芳醯基-NH-基團。「未取代的或取代的雜芳醯基氨基」是指可以被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳醯基氨基。
「雜芳基」作為基團或基團的一部分表示約5至約14元的芳香族單環或多環的有機部分，其中有一個或多個環原子是與碳不同的元素例如氮、氧或硫。適當的雜芳基的例子包括苯並咪唑基、呋喃基、咪唑基、異_唑基、異喹啉基、異噻唑基、_二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基類。「未取代的或取代的雜芳基」是指可以被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳基。
「雜芳基烷基」是指其中的雜芳基和烷基如上所述的雜芳基-烷基-基團。優選的雜芳基烷基含有C1-4烷基部分。示例性的雜芳基烷基包括吡啶基甲基。「未取代的或取代的雜芳基烷基」是指雜芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的雜芳基烷基。
「雜芳基烷氧基」是指其中的雜芳基烷基如上所述的雜芳基烷基-O-基團。示例性的雜芳基烷氧基包括吡啶基甲氧基。「未取代的或取代的雜芳基烷氧基」是指雜芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的雜芳基烷氧基。
「雜芳基烷氧基烷基」是指其中的雜芳基烷基和烷基的定義如上所述的雜芳基烷基-O-烷基-基團。示例性的雜芳基烷氧基烷基包括4-吡啶基甲氧基甲基和3-或4-喹啉甲氧基甲基。「未取代的或取代的雜芳基烷氧基烷基」是指雜芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的雜芳基烷氧基烷基。
「雜芳氧基」是指其中的雜芳基如上所述的雜芳基-O-基團。示例性的雜芳氧基包括吡啶氧基。「未取代的或取代的雜芳氧基」是指雜芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳氧基。
「雜芳氧基烷基」是指其中的雜芳基和烷基如上所述的雜芳基-O-烷基基團。「未取代的或取代的雜芳氧基烷基」是指雜芳基部分可以被一個或多個芳基取代基所取代並且烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的雜芳氧基烷基。
「雜芳基磺醯基氨基甲醯基」是指其中的雜芳基如上所述的雜芳基-SO2-NH-C(＝O)-基團。「未取代的或取代的雜芳基磺醯基氨基甲醯基」是指可以被一個或多個芳基取代基所取代的雜芳基磺醯基氨基甲醯基。
「雜環烷基」是指含有約5至約14個環原子的非芳香族或部分芳香族的單環或多環有機部分，所述環原子含有一個或多個選自O、S或NY9的雜原子，其中Y9是氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷基、環烷基烷基、未取代的或取代的雜芳基或未取代的或取代的雜芳基烷基。示例性的雜環烷基包括嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氫呋喃和全氫化吡喃。「未取代的或取代的雜環烷基」是指可以被烷基或一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基。
「雜環烷基烷基」是指其中的雜環烷基和烷基部分如上所述的雜環烷基-烷基-基團。「未取代的或取代的雜環烷基烷基」是指可以被烷基或一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基烷基。
「雜環烷基氧基」是指其中的雜環烷基如上所述的雜環烷基-O-基團。「未取代的或取代的雜環烷基氧基」是指可以被烷基或一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基氧基。
「雜環烷基氧基烷基」是指其中的雜環烷基如上所述的雜環烷基-O-烷基-基團。「未取代的或取代的雜環烷基氧基烷基」是指可以在雜環烷基氧基部分或烷基部分被一個或多個烷基取代基所取代的雜環烷基氧基烷基。
「羥基烷基」是指其中的烷基如上所述的HO-烷基-基團。優選的羥基烷基含有C1-4烷基。示例性的羥基烷基包括羥基甲基和2-羥基乙基。「未取代的或取代的羥基烷基」是指烷基部分可以被一個或多個烷基取代基所取代的羥基烷基。
「Y7Y8N-」是指取代的或未取代的氨基，其中Y7和Y8如上所述。示例性的基團包括氨基(H2N-)、甲基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
「Y7Y8NCO-」是指取代的或未取代的氨基甲醯基，其中Y7和Y8如上所述。示例性的基團是氨基甲醯基(H2NCO-)和二甲基氨基甲醯基(Me2NCO-)。
「Y7Y8NSO2-」是指取代的或未取代的氨磺醯基，其中Y7和Y8如上所述。示例性的基團是氨磺醯基(H2NSO2)和二甲基氨磺醯基(Me2NSO2-)。
「前藥」是指可通過代謝方式例如水解在體內轉化為式I化合物的化合物，包括其N-氧化物。例如，含羥基的式I化合物的酯在體內通過水解可轉化為母體分子。另外，含羧基的式I化合物的酯在體內通過水解可轉化為母體分子。
「溶劑化物」是指本發明的化合物與一個或多個溶劑分子物理結合。這種物理結合包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子進入晶體的晶格中時。「溶劑化物」包括溶液相和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
含羥基的式I化合物的適當的酯是例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-二-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含羧基的式I化合物的適當的酯是例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，第379頁所述的那些。
含羥基的式I化合物的特別有用的酯可以從選自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507頁所描述的酸部分形成，並且包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中兩個烷基可連接在一起和/或被氧原子或者未取代的或取代的氮原子例如烷基化的氮原子間隔，更具體地是(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸酯例如3-或4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本發明的某些化合物為鹼性的，這些化合物可以以游離鹼的形式或者以其可藥用酸加成鹽的形式使用。
酸加成鹽是一種更便於使用的形式；在實際應用中，使用鹽的形式與使用游離鹼的形式相當。可用於製備酸加成鹽的酸優選包括當與游離鹼結合時可生成可藥用鹽的那些，即在所述鹽的藥用劑量下其鹽的陰離子對患者無毒的鹽，所以游離鹼固有的有益的抑制效果不會因陰離子的副作用而受到損害。儘管優選所述鹼性化合物的可藥用鹽，但所有的酸加成鹽均可作為游離鹼形式的來源而使用，即使該特定的鹽本身只適於作為中間產物，例如，當該鹽只是為了純化和鑑定的目的來形成時，或者在通過離子交換方法製備可藥用鹽的過程中將該鹽用作中間體時。在本發明的範圍內，可藥用鹽包括衍生自無機酸和有機酸的那些鹽，並且包括氫滷酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基-2-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二-對甲苯甲醯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對苯甲磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
在本發明的化合物被酸性部分取代的情況下，可形成鹼加成鹽並且該鹼加成鹽同樣是一種更為方便的使用形式。在實際應用中，使用鹽的形式與使用游離酸的形式相當。可用於製備鹼加成鹽的鹼優選包括當與游離酸結合時可生成可藥用鹽的那些鹼，即在所述鹽的藥用劑量下其鹽的陽離子對患者無毒的鹽，所以游離酸固有的有益的抑制效果不會因陽離子的副作用而受到損害。在本發明範圍內的可藥用鹽(包括衍生自鹼和鹼土金屬鹽的那些)包括衍生自以下鹼的鹽氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。
本發明化合物的鹽不僅可用作活性化合物，而且還可用於化合物提純的目的，例如利用鹽與母體化合物、副產物和/或原料溶解度的差異通過本領域技術人員已知的技術進行純化。
本發明的化合物是ITK抑制劑，因而具有有用的藥理學活性。因此，可將它們混入藥物組合物中並且用於治療患有某些疾病的患者。另一方面，本發明提供了用於治療的本發明的化合物以及含有本發明化合物的藥物組合物。
根據文獻和下文所述的試驗的結果，本發明的化合物是ITK抑制劑，這些試驗結果被認為與人類和其它哺乳動物中的藥理學活性有關。因此，在進一步的實施方案中，本發明提供了用於對那些患有可通過施用ITK抑制劑而改善的病情的患者進行治療的本發明化合物以及含有本發明化合物的藥物組合物。例如，本發明的化合物可用於治療哮喘。
需要明確指出的是，本文所提及的治療應包括預防性治療和已發病症的治療。
本發明在其範圍內還包括含有至少一種本發明化合物以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發明的化合物可通過任何適宜的方法給藥。在實際應用中，本發明化合物可以通過胃腸外、局部、直腸、口服或吸入方式給藥，尤其是通過口服給藥。
本發明的組合物可利用一種或多種可藥用輔劑或賦形劑按照常規方法製得。輔劑包括稀釋劑、無菌水溶液和各種無毒有機溶劑。這些組合物可製成片劑、丸劑、顆粒、粉劑、水溶液或混懸液、注射液、酏劑或糖漿的形式，並且可包含一種或多種選自下列的試劑甜味劑、調味劑、著色劑或穩定劑，以得到可藥用製劑。賦形劑的選擇以及賦形劑中活性化合物的含量通常按照活性化合物的溶解度和化學性質、具體的給藥方式、製藥過程中應遵守的規定來確定。例如，賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和崩解劑如澱粉、藻酸和某些複合矽酸鹽等以及潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉等可用於製備片劑。膠囊的製備則優選使用乳糖和高分子量聚乙二醇。水混懸液可含有乳化劑或助懸劑。還可以使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它們的混合物。
對於胃腸外給藥，可以採用本發明化合物在植物油(諸如芝麻油、花生油或橄欖油)或水-有機溶液(如水與聚乙二醇)或可注射用有機酯(如油酸乙酯)中的乳液、混懸液或溶液，以及可藥用鹽的無菌水液。本發明產物的鹽溶液特別適用於肌肉或皮下注射。水溶液、包括以純蒸餾水為溶劑的鹽溶液，在pH值得到適當調節、適當緩衝、使用足量的葡萄糖或氯化鈉製成等滲形式並通過加熱、輻射或微孔過濾法滅菌後，可用於靜脈注射。
對於局部給藥，可使用含有本發明化合物的凝膠(以水或酒精為基質)、霜劑或軟膏。也可將本發明的化合物摻入用於貼劑的凝膠或基質中製成貼劑，以使化合物經透皮屏障緩慢釋放。
對於吸入方式給藥，可將本發明的化合物溶解或懸浮於合適的載體中而裝入噴霧器中，或製成懸浮液或溶液氣霧劑，也可將化合物吸附在合適的固相載體上用於乾粉吸入器。
用於直腸給藥的固體組合物包括根據已知方法配製的含有至少一種本發明化合物的栓劑。
本發明組合物中活性成分的百分比含量可以變化，只要所構成的比例能夠獲得合適的劑量即可。顯然，幾種劑型可以同時使用。使用多少劑量應由醫生根據所期望的療效、給藥方式、療程和患者的情況而定。對於成人，吸入給藥的劑量一般為每日約0.001至約50mg/kg體重，優選約0.001至5mg/kg體重；口服給藥為每日約0.01至約100mg/kg體重，優選0.1至70mg/kg體重，更優選0.5至10mg/kg體重；靜脈給藥為每日約0.001至約10mg/kg體重，優選0.01到1mg/kg體重。對於每個特定的病例，劑量大小取決於每個患者的具體情況，比如年齡、體重、整體健康狀況以及影響藥效的其它因素。
為了達到預期的療效，可以必要的頻率施用本發明的化合物。某些患者可能會對較高或較低的劑量做出迅速反應，且服用小劑量的維持劑量就足夠了。而對另一些患者，則有可能需要進行長期治療，每天服藥1-4次(服藥次數因個人的生理需要而異)。一般來說，活性藥物可每天口服1-4次。當然，對於某些患者來說，每天用藥不能超過1-2次。
本發明的化合物可通過已知方法或改進的已知方法、即目前採用的方法或文獻中描述的方法來製備。
在下文描述的反應中，當在最終產品中需要含有反應性官能團例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基時，可能需要對這些基團進行保護以避免它們參與不需要的反應。可按照標準操作使用常規的保護基，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「Protective Groups In Organic Chemistry」John Wiley和Sons，1991。
可以理解，本發明的化合物可能含有不對稱中心。這些不對稱中心可以彼此獨立地以R或S構型存在。本領域技術人員可以理解，本發明的某些化合物還可能存在幾何異構現象。應當理解，本發明包括上述式I化合物的單獨的幾何異構體和立體異構體及其混合物，包括外消旋混合物。所述異構體可採用已知方法或改進的已知方法從混合物中分離(例如使用色譜技術、重結晶技術)，或者從它們的中間體的適當異構體單獨地製備。此外，在式I化合物存在互變異構體的情況下，本發明還包括該化合物的所有互變異構形式。
根據本發明的另一個特點，本發明化合物的酸加成鹽可用已知方法或改進的已知方法通過將游離鹼與合適的酸反應來製得。例如，本發明化合物的酸加成鹽可通過以下方法製得將游離鹼溶於含有適宜酸的水或含水醇溶液或其它適宜的溶劑中，然後通過蒸發溶液將鹽分離出來；或者將游離鹼和酸在有機溶劑如四氫呋喃中反應，在這種情況下鹽直接分離出來或者可通過濃縮溶液得到。
本發明的化合物可通過應用已知方法或改進的已知方法從其酸加成鹽再生。例如，本發明的母體化合物可以從其酸加成鹽通過用鹼例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理來再生。
根據本發明的另一個特點，本發明化合物的鹼加成鹽可用已知方法或改進的已知方法通過將游離酸與合適的鹼反應來製得。例如，本發明化合物的鹼加成鹽可通過以下方法製得將游離酸溶於含有適宜鹼的水或含水醇溶液或其它適宜的溶劑中，然後通過蒸發溶液將鹽分離出來；或者將游離酸和鹼在有機溶劑中反應，在這種情況下鹽直接分離出來或者可通過濃縮溶液得到。
本發明的化合物可通過應用已知方法或改進的已知方法從其鹼加成鹽再生。例如，本發明的母體化合物可以從其鹼加成鹽通過用酸如鹽酸處理來再生。
在本發明的製備過程中，本發明的化合物可很方便地製備或形成其溶劑化物(如水合物)。本發明化合物的水合物可方便地通過在水中重結晶來製得。
不可購買的原料和中間產物可通過已知方法或改進的已知方法製得，例如按照實施例所述的方法或化學上明顯等同的方法進行製備。
以下實施例進一步解釋了本發明，當然本發明並不限於下面的解釋性實施例。
本發明的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑通常按照方案I所示的歷程進行製備。
方案I 本發明的3-(1H-苯並咪唑-2-基)-1H-[苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑通常按照方案II所示的歷程製備。
方案II 本發明的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚通常按照方案III所示的歷程製備。
方案III 在方案I、II、III、V、VI、VII和VIII中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′分別是本文所定義的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7或是它們的保護形式或者是它們的中間基團。
本發明的氨基烷氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚通常按照方案IV所示的歷程製備。
方案IV 在方案IV中，HN(Y3)(Y4)是未取代的或取代的雜環烷基-H，其中雜環烷基-H表示在雜環烷基環的一個飽和氮上有一個氫，或Y3和Y4分別是Y7和Y8，或是它們的保護的衍生物，或者是它們的中間基團。
本發明式(Ia)的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是式 的未取代的或取代的烷基[其中Ra是烷基、環烷基、未取代的或取代的芳基或雜芳基]，其它的是氫)通常按照方案V所示的歷程製備。
方案V
的實例包括 和 本發明的式(Ia)的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是式 的未取代的或取代的烷基[其中Ra和Rb是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜芳基]，其它的是氫)通常可按照方案VI所示的歷程製備。
方案VI 的實例包括
和 本發明的式(Ia)的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是式 的未取代的或取代的烷基[其中Ra是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜芳基]，其它的是氫)通常可按照圖VII所示的歷程製備。
方案VII 方案VII中 的例子包括 和 本發明的式(Ia)的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是氫，另一個是未取代的或取代的醯基、未取代的或取代的芳醯基或未取代的或取代的雜芳醯基，其它的是氫)通常可按照方案VIII所示的歷程製備。
方案VIII 本發明的式(Ia)的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是(Y1)(Y2)NC(＝O)-，其它的是氫)通常可按照方案IX所示的歷程製備。
方案IX
在方案IX中，(Y1)(Y2)NC(＝O)-的實例包括 和 本發明的式(Ia)的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是被Y7Y8N-取代的甲基(其中Y7和Y8彼此獨立地是氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)，其它的是氫)通常可按照方案X所示的歷程製備。
方案X 在方案X中，被Y7Y8N-取代的甲基的實例包括 和 本發明的化合物也可通過本發明的其它化合物轉化而成。
例如，含羧基的式(I)化合物可通過相應酯的水解得到。水解可方便地通過鹼水解利用鹼諸如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀在水/有機溶劑混合物(使用有機溶劑諸如二_烷、四氫呋喃或甲醇)的存在下於室溫至回流溫度下進行。酯類的水解也可通過酸水解利用無機酸諸如鹽酸在水/惰性有機溶劑混合物(使用有機溶劑如二_烷或四氫呋喃等)的存在下於約50℃至約80℃下進行。
在另一個例子中，含羧基的式(I)化合物可通過酸催化脫去相應叔丁基酯的叔丁基而製得，該反應使用標準的反應條件，例如與三氟乙酸在室溫下反應。
在另一個例子中，含羧基的式(I)化合物還可通過相應的苄基酯的加氫作用製得。該反應可以在甲酸銨和適當的金屬催化劑例如負載到惰性載體例如碳上的鈀的存在下、優選在溶劑諸如甲醇或乙醇中於回流溫度下進行。該反應還可以在適當的金屬催化劑例如任選地負載到惰性載體例如碳上的鉑或鈀的存在下、優選在溶劑諸如甲醇或乙醇中進行。
作為互換反應的另一個例子，含Y1Y2N-C(＝O)-基團的式(I)化合物可利用標準的肽偶聯方法將含羧基的式(I)化合物與式Y1Y2NH的胺偶聯形成醯胺鍵而製得。實例包括(i)在O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽與三乙基胺(或二異丙基乙基胺)的存在下於室溫下在四氫呋喃(或二甲基甲醯胺)中偶聯，(ii)在碳二亞胺(如二環己基碳二亞胺)和三乙胺的存在下偶聯，(iii)於室溫下在惰性溶劑(如二甲基甲醯胺)中用1-羥基苯並三唑和碳二亞胺(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)處理。因此，例如將3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(實施例37)與1-(4-氟苯基)哌嗪在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和1-羥基苯並三唑的存在下反應得到[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮(實施例38)。
將以下條件用於本文所述的實施例，除非另有說明。
用ChiralPak AD 20μm柱(250×20mm ID)進行手性分離，恆溶劑洗脫條件是採用庚烷∶乙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.1的混合物，以1.0mL/分鐘的流速總共洗脫30分鐘並以254nm的波長檢測。
採用ChiralPak AD 10μm柱(250×4.6mm ID)進行手性拆分和級分分析，恆溶劑洗脫條件是採用庚烷∶乙醇∶二乙胺＝70∶30∶0.2的混合物，以1.0mL/分鐘的流速總共洗脫30分鐘並以254nm的波長檢測。
LC/MS分析採用以下方式進行Agilent 1100系列HPLC，YMCCombiScreen Pro C18 5.5μm 4.6mm×33mm反相色譜柱，以1.2mL/分鐘的流速用(A)乙腈/0.1％三氟乙酸和(B)水/0.1％三氟乙酸的混合物進行梯度洗脫(經5.1分鐘從5％A∶95％B到95％A∶5％B)；Agilent 1100系列自動進樣器注射2μL樣品；Agilent 1100系列二極體陣列檢測器，可進行215、254和320nm波長檢測；Hewlett Packard 1100系列質譜儀，採用電噴霧和正性電離法。
1H核磁共振光譜(NMR)用300MHz Varian Mercury譜儀記錄。在核磁共振光譜(NMR)中化學位移(δ)以四甲基矽烷為參照，用ppm表示。縮寫形式具有以下含義s＝單峰；d＝二重峰；t＝三重峰；m＝多重峰；q＝四重峰；dd＝雙二重峰；ddd＝雙組雙二重峰。
在Büchi 535熔點儀上進行熔點的測定並以攝氏度為單位記錄結果。
使用矽膠60F254預塗薄層色譜板進行Rf的確定。
實施例12-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑實施例1A 在室溫及氮氣下於20分鐘內將草醯氯(0.601mL，6.99mmol，1.2當量)加入到3-溴噻吩-2-甲酸(1.20g，5.80mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(幾滴，催化量)和無水二氯甲烷(25mL)的混合物中。將反應液攪拌17小時，用氮氣淨化，然後減壓濃縮得到黃褐色固體。將粗品3-溴噻吩-2-碳醯氯溶於二氯甲烷(25mL)並在10分鐘內將其滴加到0℃的N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(843mg，8.64mmol)、二異丙基乙基胺(2.50mL，14.3mmol)和二氯甲烷(25mL)的溶液中。將反應液逐漸升溫至室溫過夜。將反應液用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，隨後減壓濃縮。將粗產物通過矽膠色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脫得到白色固體狀的3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺TLC Rf0.33(矽膠，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)；LC/MS(M+H 249.94，RT＝2.18分鐘)；1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]δ7.85(d，1H，J＝5.3Hz)，7.17(d，1H，5.3Hz)，3.62(s，3H)，3.24(s，3H)。
實施例1B 將苯並咪唑(10.0g，84.6mmol)、苄基氯甲基醚(5.9mL，42mmol)和乙腈的混合物加熱回流6小時。減壓除去溶劑，向所形成的漿液中加入二氯甲烷，然後用水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將粗產物進行矽膠色譜，用9∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到橙色固體。將該產物再次進行矽膠色譜，用8∶2乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到橙色固體。將該固體用乙醚研製得到米色固體狀的1-苄氧基甲基-1H-苯並咪唑。
實施例1C 在-78℃及氮氣下於5分鐘向攪拌中的1-苄氧基甲基-1H-苯並咪唑(648mg，2.72mmol，實施例1B)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入正丁基鋰(1.30mL的2.5M己烷溶液，3.25mmol)，然後將形成的黃色溶液在-78℃下攪拌。25分鐘後，在15分鐘內加入3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺(680mg，2.72mmol，實施例1A)的四氫呋喃(10mL)溶液並將反應液在-78℃下攪拌。1小時後，將反應液升溫至室溫並繼續攪拌2小時。用飽和氯化銨終止反應並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮得黃色油。將該粗產物進行矽膠色譜，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到產物。用乙醚/庚烷研製得到米白色粉末狀的(1-苄氧基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-(3-溴噻吩-2-基)甲酮；TLC Rf0.52(矽膠，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)；LC/MS(M+H 427.0，RT＝3.84分鐘)；1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]δ8.18(d，1H，5.2Hz)，7.90-7.82(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.25-7.17(m，5H)，6.13(s，2H)，4.58(s，2H)。
實施例1D 將(1-苄氧基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-(3-溴噻吩-2-基)甲酮(500mg，1.06mmol，實施例1C)、二苯甲酮腙(276mg，1.41mmol)、乙酸鈀(II)(13.4mg，0.06mmol)、1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵(57.5mg，0.104mmol)、碳酸銫(570mg，1.75mmol)和甲苯(10mL)的混合物在氮氣及90℃下攪拌15小時。將深色反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾，將不溶物用乙酸乙酯洗滌。將合併的濾液和洗滌液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮得黃色油。將粗產物進行矽膠色譜，用80％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到橙黃色粉末狀的[3-(N』-二苯亞甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-甲酮TLC Rf0.30(矽膠，80％二氯甲烷/庚烷)；LC/MS(M+H 543.1，RT＝4.68分鐘)；1H NMR [(CD3)2SO)，300MHz]δ11.64(s，1H)，8.08(d，1H，5.5Hz)，7.84-7.13(m，20H)，6.00(s，2H)，4.46(s，2H)。
將[3-(N』-二苯亞甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-甲酮(300mg，0.553mmol，實施例1D)、濃鹽酸(4mL)和乙醇(12mL)的混合物於75℃下加熱260分鐘。將反應液冷卻至室溫，用水(40mL)稀釋並用5％的碳酸鉀水溶液鹼化。用乙酸乙酯萃取該混合物，將合併的萃取液依次用水和鹽水洗滌。將有機層用碳酸鉀乾燥，然後減壓濃縮得到棕色固體。將該固體進行矽膠色譜。用70％乙酸乙酯/庚烷、80％乙酸乙酯/庚烷、90％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫得到橙色固體。用乙酸乙酯/庚烷研製得到米色粉末狀的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑TLC Rf0.28(矽膠，75％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS(M+H 241.0，RT＝2.15分鐘)；1H NMR[(CD3)2SO)，300MHz]δ13.56(s，1H)，12.94(2，1h)，7.78(d，1H，5.3Hz)，7.69(d，1H，7.3Hz)，7.48(d，1H，7.0Hz)，7.22-7.15(m，3H)。
實施例26-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑實施例2A 在氮氣下向室溫下的5-甲氧基苯並咪唑(6.18g，41.7mmol)的二甲基甲醯胺(60mL)溶液中分兩批加入氫化鈉(1.84g 60％的油分散液，46.0mmol)，然後將該反應液在室溫下攪拌。0.5小時後，在15分鐘內滴加苄基氯甲基醚(7.83g，50mmol的二甲基甲醯胺(40mL)溶液，然後將該反應液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水(500mL)中，然後用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。將合併的萃取液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮得到黃色油。將該油進行矽膠色譜。用乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫得到3.02g(27％)蠟狀固體1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑TLC Rf0.23主斑點(矽膠，乙酸乙酯)；LC/MS(M+H 269.1，RT＝2.49分鐘)和3.83g(34％)油狀的1-苄氧基甲基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑TLCRf0.15主斑點(矽膠，乙酸乙酯)；LC/MS(M+H 269.1 RT＝2.34分鐘)。
實施例2B 在-78℃及氮氣下於8分鐘內向攪拌中的1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑(1.00g，3.72mmol，實施例2A)的無水四氫呋喃(15mL)溶液中加入正丁基鋰(1.80mL的2.5M己烷溶液，4.5mmol)，然後將形成的黃色溶液於-78℃下攪拌。25分鐘後，在-78℃下於20分鐘內向該反應液中加入3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺(1.03g，4.12mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。將該反應液逐漸升溫至室溫過夜。將反應液倒入10％的氯化銨水溶液(75mL)中並將混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得到黃色油。將該粗物質進行矽膠色譜，先後用30％乙酸乙酯/庚烷和40％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到蠟狀固體。用25％乙酸乙酯/庚烷研製得到粉末狀的546mg(32％)(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-(3-溴-噻吩-2-基)-甲酮TLC Rf0.43(矽膠，40％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS(M+H 457，RT＝3.85分鐘)；1H NMR[(CD3)2SO)，300MHz]δ8.14(d，5.2Hz，1H)，7.76(d，9.0Hz，1H)，7.36(d，5.0Hz，1H)，7.29-7.20(m，6H)，7.04(dd，2.5，9.0Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.59(s，2H)，3.87(s，3H)。
實施例2C 在90℃及氮氣下，將(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-(3-溴-噻吩-2-基)-甲酮(680mg，1.49mmol，實施例2B)、二苯甲酮腙(408mg，2.08mmol)、乙酸鈀(II)(17.0mg，0.05mmol)、1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵(82.0mg，0.148mmol)、碳酸銫(775mg，2.38mmol)和甲苯(15mL)的混合物攪拌20小時。將深色反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(25mL)稀釋，過濾然後用乙酸乙酯(25mL)洗滌不溶物。將濾液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得到黑色粘性物質。將該粗物質進行矽膠色譜，用二氯甲烷洗脫得到紅色脆泡沫狀的605mg(70％)[3-(N』-二苯亞甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-甲酮TLC Rf0.27(矽膠，二氯甲烷)；LC/MSM+H 573.2，RT＝4.62分鐘。
將[3-(N』-二苯亞甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-甲酮(300mg，0.553mmol，實施例2C)、濃鹽酸(4mL)和乙醇(12mL)的混合物於75℃及攪拌下加熱260分鐘。將該反應液冷卻至室溫，用水(40mL)稀釋並用5％的碳酸鉀水溶液鹼化。將混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的萃取液依次用水和鹽水洗滌。將有機層用碳酸鉀乾燥後減壓濃縮得到棕色固體。將該固體進行矽膠色譜，用70％乙酸乙酯/庚烷、80％乙酸乙酯/庚烷、90％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫得到橙色固體。用乙酸乙酯/庚烷研製得到米色粉末狀的6-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑TLC Rf0.28(矽膠，75％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MSM+H 241.0，RT＝2.15分鐘；1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]觀察到兩種物質(約60∶40)，按推測，其應是緩慢互變的咪唑互變異構體，將區分出的共振的化學位移報導為主(次)；δ13.48(13.51)brs(1H；苯並咪唑的NH)，12.79 brs(1H；吡唑的NH)，7.77d(1H，J＝5Hz；噻吩的H-α)，7.57(7.35)d(1H，J＝8.5Hz；苯並咪唑的H-7)，7.20d(1H，J＝5Hz；噻吩的H-β)，6.96(7.25)d(1H，J＝2Hz；苯並咪唑的H-4)，6.82m(1H；苯並咪唑的H-6)，3.80(3.32)s(3H；甲氧基)。化學位移參照內標二甲基亞碸-D5(δ 2.50)。
實施例33-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑 該化合物(LC/MSM+H 321.07，RT＝2.47分鐘)按照與實施例2相類似的方法製得，只是在實施例2B的偶聯步驟中用3-溴-苯並噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺 代替3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺。
實施例46-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑 該化合物(LC/MSM+H 382.1，RT＝2.02分鐘)按照與實施例2相類似的方法製得，只是在實施例2A中用6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-苯並咪唑
代替5-甲氧基苯並咪唑。
實施例55-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚步驟1.實施例5A 向1H-噻吩並[3，2-c]吡唑(160mg，1.29mmol)和碘(490mg，1.94mmol)的二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入氫氧化鉀(220mg，3.87mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入亞硫酸氫鈉(200mg)的水(2mL)溶液。用二乙醚萃取兩次。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。將殘餘物進行色譜分離(正庚烷-乙酸乙酯，90∶100)得米色粉末狀的195mg(60％)3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑。LC/MSRT＝2.50分鐘，250.90m/e(M+1)。
步驟2.實施例5B 向3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑(195mg，0.78mmol，實施例5A)的二氯甲烷(5mL)懸浮液中加入三乙基胺(110mL，0.86mmol)，然後加入二碳酸二叔丁酯(205mg，0.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)。將形成的溶液於室溫下攪拌30分鐘。然後用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(正庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10作為洗脫劑)得到黃色粉末狀的220mg(81％)3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝3.45分鐘，372.94m/e(M+Na)。
步驟3.實施例5C 向3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸-叔丁酯(200mg，0.57mmol，實施例5B)和二-(二苯基膦二茂鐵)-二氯化鈀(與二氯甲烷的絡合物1∶1，21mg，0.03mmoL的1，4-二_烷(5mL)溶液中加入5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(335mg，0.86mmol，其可按照國際專利申請公開號WO02/32861的實施例4-6描述的方法製得)，然後加入碳酸銫(741mg，2.28mmol)的水(2mL)溶液。將該混合物在回流下攪拌15分鐘。然後用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(正庚烷∶乙酸乙酯＝95∶05作為洗脫劑)得到白色泡沫狀的200mg(61％)2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝4.29分鐘，570.1m/e。
步驟4.實施例5D 在0℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.56mmol，實施例5C)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入TBAF(1.0M四氫呋喃溶液，0.67mL，0.67mmol)。將溶液在0℃下攪拌30分鐘。除去溶劑，將殘餘物進行矽膠色譜(二氯甲烷∶乙酸乙酯，95∶05至90∶10作為洗脫劑)得到205mg(80％)橙色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝3.74分鐘，456.0m/e。
步驟5.實施例5E 向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.43mmol，實施例5D)的1，3-二溴丙烷(2mL)溶液中加入碳酸銫(350mg，1.08mmol)。將形成的懸浮液於100℃下加熱30分鐘。然後過濾，濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(乙酸乙酯∶正庚烷，05∶95至20∶80作為洗脫劑)得到103mg(42％)黃色玻璃狀的5-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝4.38分鐘，576.11m/e。
步驟6.5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚 向5-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol，實施例5E)的乙腈(4mL)溶液中加入哌啶(33μL，0.34mmol)和PS-DIEA(聚合物負載的DIEA，3.86mmol/g，45mg，0.34mmol)。將該混合物於70℃下加熱2小時。將PS-DIEA過濾，減壓去除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(DCM)(1mL)。加入苯甲醚(0.4mL)，然後加入三氟乙酸(TFA)(0.5mL)。將形成的亮橙色溶液於50℃下攪拌1小時，然後直接裝入到用甲醇洗滌過的離子交換柱上(VARIAN，mega bond elutSCX，5g)，然後用1.0M氨的甲醇溶液洗脫。收集適當的級分然後濃縮。將殘餘物進行色譜(正庚烷∶乙酸乙酯＝95∶05到90∶10作為洗脫劑)得到44mg粗產物。將該米色粉末在二氯甲烷中研製得到白色粉末狀的5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚[12mg，18％，實施例5]。LC/MSRT＝2.20分鐘，381.18m/e。1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]δ13.25(brs，1H)和11.39(brs，1H)[吲哚和吡唑的NH質子]，7.74(d，J＝5Hz，1H)和7.19(d，J＝5Hz，1H)[噻吩質子]，7.29(brd，J＝8.5Hz，1H)[吲哚的H-7]，7.07(d，J＝2Hz，1H)[吲哚的H-4]，6.74(dd，J＝8.5，2Hz，1H)[吲哚的H-6]，6.56(brd，J＝1.5Hz，1H)[吲哚的H-3]，3.96(t，J＝6Hz，2H)[-OCH2-]，2.50(m，6H)，1.91(m，2H)，1.53(m，4H)，1.40(m，3H)。
下面的實施例6到22按照與前述實施例相類似的方法製得。
實施例61-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 LC/MSRT＝2.17分鐘，實測值M+H＝397.18實施例76-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 LC/MSRT＝2.35分鐘，實測值M+H＝381.18
實施例81-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇 LC/MSRT＝2.45分鐘，實測值M+H＝397.4實施例9(1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇 LC/MSRT＝2.49分鐘，實測值M+H＝411.2實施例106-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚
LC/MSRT＝2.27分鐘，實測值M+H＝410.4實施例11二甲基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺 LC/MSRT＝2.23分鐘，實測值M+H＝341.16實施例12二乙基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺 LC/MSRT＝2.35分鐘，實測值M+H＝369.19
實施例13二烯丙基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺 LC/MSRT＝2.48分鐘，實測值M+H＝393.14實施例141-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇 LC/MSRT＝2.2分鐘，實測值M+H＝383.17實施例152-(甲基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇
LC/MSRT＝2.13分鐘，實測值M+H＝371.25實施例161-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 LC/MSRT＝2.03分鐘，實測值M+H＝397.17實施例171-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇 LC/MSRT＝1.87分鐘，實測值M+H＝397.2實施例18(1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇 LC/MSRT＝2.07分鐘，實測值M+H＝411.18
實施例191-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇 LC/MSRT＝2.48分鐘，實測值M+H＝383.2實施例203-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑鹽酸鹽 LC/MSRT＝2.49分鐘，實測值M+H＝432.18實施例212-{1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺 LC/MSRT＝3.22分鐘，實測值M+H＝393.2實施例221-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇
LC/MSRT＝1.87分鐘，M+H＝454實施例23[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇 步驟1.將5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[3.82g，9.42mmol，中間體(8)，按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例1-4所述的方法製得]、3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[4.0g，11.42mmol，上述實施例5B]、四(三苯基膦)鈀(0)(544mg，0.470mmol)、碳酸鉀(2M水溶液，12mL)的四氫呋喃(60mL)混合物用氮氣淨化10分鐘，然後在55-60℃下加熱7.5小時。將反應液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)洗滌。將水層用乙酸乙酯(50mL)反萃取。將合併的乙酸乙酯相用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在35g矽膠柱上進行色譜分離(5-30％乙酸乙酯梯度的庚烷溶液)得到2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.8g，69％，中間體(9)]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.08(2H，m)，7.64(1H，s)，7.38(2H，m)，7.14(1H，s)，4.81(2H，s，-OCH2)，1.65(9H，s)，1.32(9H，s)，0.92(9H，s，Si(CH3)3)，0.10(6H，s，Si(CH2))；LC/MS584(M+H)。
步驟2.將2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.8g，6.51mmol，中間體(9)]的無水四氫呋喃(40mL)溶液冷卻至0℃。向其中滴加四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，10mL)。在0℃下攪拌20分鐘，然後在室溫下攪拌20分鐘。加入水(20mL)並用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在35g矽膠柱上進行色譜分離(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固體狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2.63g，85％，中間體(10)]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.05(2H，m)，7.62(1H，s)，7.38(2H，m)，7.02(1H，s)，5.21(1H，t)，4.6(2H，d)，1.64(9H，s)，1.25(9H，s)；LC/MS470(M+H)。
步驟3.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[200mg，0.426mmol，中間體(10)]的四氫呋喃(5mL)溶液中加入KOH(1M水溶液，2.5mL)並在60℃下加熱20小時。除去溶劑，將粗產物溶於水。將水層用3N鹽酸中和，然後用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。用10g矽膠柱通過色譜純化(先用50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然後用乙酸乙酯)得到淺黃色固體狀的[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇[84mg，74％，實施例23]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.22(1H，s)，11.43(1H，s)，7.77(1H)，7.56(1H)，7.38(1H)，7.20(1H)，7.04(1H)，6.61(1H)，5.02(1H，OH)，4.57(2H，-CH2OH)；LC/MS270(M+H)。
實施例24苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇
步驟1.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[373mg，0.794mmol中間體(10)]的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(407mg，0.959mmol)。於室溫下攪拌30分鐘。加入水(10mL)並在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物溶於乙酸乙酯(30mL)，然後用10％Na2S2O3/飽和NaHCO3溶液的混合物(4mL)洗滌兩次。將乙酸乙酯相用水、NaHCO3、鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在10g矽膠柱上進行色譜分離，用30％至40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫得到白色固體狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[300mg，81％，中間體(11)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ10.079(1H，s，CHO)，8.323(1H，s)，8.318(1H，d)，8.017(1H，s)，7.978(1H，d)，7.391(1H，d)，7.345(1H，s)，1.660(9H，s)，1.341(9H，s)；TLC數據Rf＝0.37(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)。
步驟2.在-78℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[100mg，0.214mmol，中間體(11)]的無水四氫呋喃(5mL)溶液中加入苯基溴化鎂(1M的四氫呋喃溶液，1mL)。將形成的反應混合物在相同的溫度下攪拌1小時，然後通過在0℃下加入水(4mL)來終止反應。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥並過濾。真空蒸除溶劑得到白色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羥基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[99mg，85％，中間體(12)]。LC/MS(M+H，546)。
步驟3.將2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羥基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[99mg，0.181mmol，中間體(12)]的四氫呋喃(2mL)溶液和KOH(1M的水溶液，1mL)的混合物在60℃及氮氣下攪拌22小時。真空除去溶劑。向該漿狀混合物中加入水(2mL)並通過加入2N的鹽酸將pH調節至6。將產物用二氯甲烷(20mL)萃取3次，將合併的萃取液用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在10g矽膠柱上進行色譜分離，用50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫得到米白色固體狀的苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇[56mg，89％，實施例24]；LC/MS346(M+H)，328[(M-18)+H]；TLC數據Rf＝0.14(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)。
實施例25苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮 步驟1.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羥基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[640mg，1.17mmol，中間體(12)]的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(677mg 1.69mmol)並在室溫下攪拌。30分鐘後加入水(5mL)並攪拌10分鐘。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用10％的Na2S2O3/飽和NaHCO3(5mL)、NaHCO3(10mL)、水(10mL)、鹽水的混合物洗滌兩次然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在35g矽膠柱上進行色譜分離，用30％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到白色固體狀的5-苯甲醯基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[440mg，69％，中間體(13)]；LC/MS544(M+H)。
步驟2.將5-苯甲醯基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[122mg，0.224mmol，中間體(13)]在四氫呋喃(9mL)和1M KOH(水溶液，2mL)中的混合物在60℃油浴中加熱過夜。除去溶劑並加入水(5mL)。將水層用3N鹽酸中和，然後用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在10g矽膠柱上進行色譜分離，用50％到100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫得到淺黃色固體狀的苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮[58mg，75％，實施例25]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.38(1H，s)，12.09(1H，s)，8.05(1H)，7.78(8H，m)，7.23(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H)；LC/MS344(M+H)。
實施例261-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇 在-78℃下，向5-苯甲醯基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(13)]的無水四氫呋喃(5mL)溶液中加入甲基溴化鎂(1M的四氫呋喃溶液，0.8mL)。在氮氣下攪拌30分鐘。補加0.88mL甲基溴化鎂並將反應液緩慢升溫至室溫。反應過夜後，在0℃下加入水/飽和氯化銨(2mL)並用乙酸乙酯(25mL)萃取2次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在10g矽膠柱上進行色譜分離，用30％到50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫得到米色固體狀的1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇(56mg，71％，實施例26)；LC/MS360(M+H)；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.20(1H，s)，11.45(1H，s)，7.73(1H，d)，7.62(1H，s)，7.43(2H，m)，7.25(6H，m)，6.59(1H，s)，5.53(1H，s)，1.86(3H，s)。
實施例27(S)-1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇 將外消旋混合物1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇(45mg，實施例26)用手性HPLC純化(柱Chiralcel OD，4.6mml ID×250mm，10微米。流動相55％含1mmol三氟乙酸銨的乙醇和45％含1mmol三氟乙酸銨的庚烷)，濃縮所需要的洗脫級分然後冷凍乾燥得到白色固體狀的1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇的對映體之一(11mg)；手性HPLC的保留時間為10.96分鐘(215nm)。
實施例281-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-酮 步驟1.按照與實施例24的步驟2所述的相類似的方式，但是用乙基溴化鎂代替苯基溴化鎂製得白色固體狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(1-羥基-丙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[73％，中間體(14)]。
步驟2.按照與實施例25的步驟1所述的相類似的方式，但是用2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(1-羥基-丙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(14)]代替2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羥基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(12)]製得白色固體狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[73％，中間體(15)]。
步驟3.按照與實施例25的步驟2所述的相類似的方式，但是用2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(15)]代替5-苯甲醯基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(13)]製得白色固體狀的1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-酮[94％，實施例28]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.34(1H，s)，11.98(1H，s)，8.31(1H，s)，7.77(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79(1H，s)，3.07(2H，q，-CH2CH3)，1.13(3H，t，-CH3)；LC/MS296(M+H)。
實施例291-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇 將2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[400mg，0.807mmol，中間體(15)]的無水四氫呋喃(20mL)溶液在氮氣下冷卻至-78℃。向其中加入環己基溴化鎂(2M的四氫呋喃溶液，1mL)。攪拌20分鐘後，移走冷卻浴，使反應溫度在20分鐘內達到室溫。將反應混合物冷卻到0℃，依次加入飽和氯化銨(6mL)和水(20mL)終止反應。將水層用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。將合併的萃取液用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥，用5g矽膠柱過濾，然後用乙酸乙酯(20mL)洗滌矽膠柱。真空蒸發濾液得到橙色泡沫狀的醇產物(520mg)。
將橙色泡沫狀物(520mg，0.862mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，用1M KOH(水溶液，15mL)處理，然後在70℃的油浴中加熱過夜。除去溶劑，加入水並用3N鹽酸中和。將產物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。通過色譜純化(10g矽膠柱，50％乙酸乙酯/庚烷)得到乳白色固體狀的1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇(150mg，46％，實施例29)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.21(1H，s)，11.41(1H，s)，7.75(1H，d)，7.53(1H)，7.29(1H)，7.20(1H)，7.11(1H)，6.59(1H)，4.21(1H，OH)，1.91(3H，brm)，1.78(1H，brd)，1.68(3H，br t)，1.39(1H，brd)，1.25-0.87(5H，m)，0.63(3H，t)；LC/MS380(M+H)。
實施例301-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，對映體1將1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇的外消旋混合物(145mg，實施例29)用手性HPLC純化(柱Chiralcel OJ，流動相40％庚烷/60％乙醇/0.05％DEA)，將所需要的洗脫級分濃縮並冷凍乾燥得到白色固體狀手性醇1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，對映體1[51mg，實施例30]；手性HPLC的保留時間(215nm)為12.57分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.22(1H，s)，11.39(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5Hz)，7.53(1H，s)，7.32(1H，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.21(1H，s，OH)，1.87(3H，br m)，1.71(1H，br d)，1.59(3H，br t)，1.18(1H，br d)，1.18-0.87(5H，m)，0.63(3H，t)；LC/MS380(M+H)。
實施例311-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇 在-78℃及氮氣下，向2-溴吡啶(224mg，1.42mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.95mL，1.52mmol)。攪拌20分鐘後，向其中滴加1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)-丙-1-酮(140mg，0.473mmol，實施例28)的無水四氫呋喃(4mL)溶液。30分鐘後，移走冷卻浴並在室溫下繼續攪拌30分鐘。通過依次加入飽和氯化銨(4mL)和水(4mL)來終止反應。將反應混合物用乙酸乙酯(120mL)萃取。將乙酸乙酯相用水、鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。通過色譜純化(10g矽膠柱，用30％-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到產物。隨後將其溶於最小量的甲醇，用水研製得到米色固體狀的1-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇(171mg，31％，實施例31)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.195(1H，s)，11.417(1H，s)，8.472(1H，d)，7.742-7.661(4H，m)7.259-7.166(4H，m)，6.59(1H，s)，5.697(1H，s，OH)，2.361(2H，m)，0.785(3H，t)；LC/MS375(M+H)。
實施例322-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇 將冷卻到-78℃的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[450mg，0.908mmol，中間體(15)]的無水四氫呋喃(25mL)溶液在氮氣下通過注射器加入到甲基溴化鎂(1M的四氫呋喃溶液，3mL)中。攪拌30分鐘後，移走冷卻浴並將反應液升溫至室溫。將反應液冷卻到-78℃，然後補加5mL甲基溴化鎂。30分鐘後，移走冷卻浴並將反應溫度達到室溫。4小時後，通過加入飽和氯化銨(6mL)終止反應。攪拌10分鐘後，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。通過色譜純化(35g矽膠柱，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)得到白色固體狀的2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇[148mg，52％，實施例32]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.204(1H，s)，11.402(1H，s)，7.743(1H，d)，7.595(1H，s)，7.333-7.192(3H，m)，6.598(1H，s)，4.658(1H，s，OH)，1.728(2H，q)，1.461(3H，s)，0.702(3H，t)；LC/MS312(M+H)。
實施例33A實施例33B(R)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇和(S)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇
和 實施例33A實施例33B將外消旋混合物2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇[實施例32]通過手性HPLC純化(柱Chiralcel OJ，流動相40％庚烷/60％乙醇/0.05％DEA)，將所需要的洗脫級分濃縮並冷凍乾燥得到(R)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇和(S)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇異構體。一種異構體的手性HPLC的保留時間(254nm)為11.52分鐘；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.21(1H，s)，11.40(1H，s)，7.73(1H，d，J＝5.2Hz)，7.58(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，m)，6.59(1H，s)，4.65(1H，s)，1.73(2H，q)，1.44(3H，s)，0.70(3H，t)；LC/MS 312(M+H)]，另一種異構體的手性HPLC的保留時間(254nm)為14.35分鐘；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.23(1H，s)，11.41(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，m)，6.61(1H，s)，4.67(1H，s)，1.77(2H，q)，1.46(3H，s)，0.72(3H，t)；LC/MS 312(M+H)]。
實施例341-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇 在氮氣下，向冷卻的(-40℃)1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)-丙-1-酮(110mg，0.372mmol，實施例28)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中加入(2-(1-吡咯烷基甲基)苯基)溴化鎂(0.25M的四氫呋喃溶液)。1小時後，移走冷卻浴並將反應溫度達到室溫。反應過夜後，通過加入飽和氯化銨(2mL)終止反應。將生成的沉澱物用水溶解，用乙酸乙酯(2mL)萃取3次。將合併的萃取液用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。通過色譜純化(10g矽膠柱，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)得到白色粉末狀的1-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇(50mg，實施例34)；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.22(1H，s)，11.48(1H，s)，8.73(1H，s)，7.74(2H，m)，7.45(1H，s)，7.41(1H，t)，7.39-7.25(4H，m)，6.93(1H，d)，6.59(1H，s)，2.68(1H，d)，2.45(2H)，2.25(4H)，2.08(1H)，1.74(4H，m)，0.75(3H，t)；LC/MS457(M+H)。
實施例353-(5-乙醯基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯 步驟1.在60分鐘內向吲哚-5-甲酸[10g，62.05mmol，中間體(16)]的無水四氫呋喃(1000mL)溶液中逐滴加入甲基鋰(1.6M的二乙醚溶液，150mL)。將生成的沉澱物在室溫下攪拌40小時。將反應液冷卻至0℃，然後通過小心加入水(5mL)終止反應，直到沸騰停止。真空除去溶劑，將漿狀混合物在二氯甲烷(500mL)與水(100mL)之間進行分配。將二氯甲烷層用1N的鹽酸(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在110g矽膠柱上進行色譜分離(30％到50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到無色油狀的1-(1H-吲哚-5-基)-乙酮[5.0g，50.6％，中間體(17)]。油狀物靜置時固化；1H NMR(CDCl3)δ8.846(1H，br s)，8.356(1H，s)，7.917(1H，d)，7.449-7.297(2H，m)，6.690(1H)，2.713(3H，s)；LC/MS160(M+H)。
步驟2.在0℃下於55分鐘內向1-(1H-吲哚-5-基)-乙酮[5g，31.41mmol，中間體(17)]與4-(二甲氨基)吡啶(39.4mg)的四氫呋喃(60mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1M的四氫呋喃溶液，32mL)。攪拌10分鐘然後加入水(30mL)，將產物用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。將合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物在110g矽膠柱上進行色譜分離(15-20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到無色油狀的5-乙醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.28g，81％，中間體(18)]。油狀物靜置時固化；1H NMR(CDCl3)δ8.201(2H)，7.966(1H)，7.657(1H)，6.661(1H)，2.672(3H)，1.701(9H)；LC/MS260(M+H)。
步驟3.將5-乙醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[4.85g，18.70mmol，中間體(18)]、乙二醇(5.0g)和對甲苯磺酸吡啶(100mg)在苯(35mL)中的混合物於氮氣下用Dean-Stark分水器回流24小時。向所形成的深色反應混合物中加入固體NaHCO3(2.5g)。攪拌15分鐘後，抽吸過濾並用乙酸乙酯(30mL)洗滌3次。將濾液用水(10mL)洗滌兩次然後用硫酸鈉乾燥。將粗產物在10g矽膠柱上進行色譜分離(庚烷，然後是10％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到無色油狀的5-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(19)]；1H NMR(CDCl3)δ8.128(1H，d)，7.706(1H，s)，7.625(1H)，7.475(1H，dd)，6.591(1H，d)，4.106(2H，m)，3.843(2H，m)，1.742(3H，s)，1.703(9H，s)；LC/MS304(M+H)。
步驟4.向5-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[4.96g，16.35mmol，中間體(19)]的無水四氫呋喃(20mL)溶液中加入硼酸三異丙酯(4.61g，24.51mmol)並在氮氣下冷卻至0℃。在0℃下於40分鐘內向其中逐滴加入LDA(1.8M的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，14mL)。35分鐘後，在0℃下通過加入2N鹽酸水溶液終止反應。用3N鹽酸緩慢酸化沉澱出的白色固體，直到pH＝3。該混合物變成溶液，將其用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將合併的乙酸乙酯相用硫酸鈉乾燥並過濾。將固體粗產物用乙腈和水研製得到淺黃色固體狀的5-乙醯基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.76g，96％，中間體(20)]；1H NMR(CDCl3)δ8.30(2.67，3H)，8.18(1H，d)，7.90(1H，d)，6.78(1H，s)，2.61(3H，s)，1.62(9H，s)；LC/MSESI+304(M+H)。也可將粗產物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫。
步驟5.在Smith反應瓶(容量10-20mL)中加入5-乙醯基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(436mg，1.44mmol，中間體(20)]、3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯[392mg，0.960mmol，中間體(21)]、[1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷的加合物(78mg，0.0955mmol)、碳酸銫(938mg，2.88mmol)與1，4-二_烷/水的混合物(10∶2mL)。將反應試管中充滿N2並用加蓋裝置密封。將反應混合物用微波(個人微波合成儀)在90℃下加熱10分鐘。將水抽出並加入固體硫酸鈉。將有機相直接裝入10g矽膠柱中並用35g矽膠柱進行色譜分離(20-30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到白色固體狀的3-(5-乙醯基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(230mg，實施例35)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.388(1H，s)，8.199(1H)，8.055(1H)，7.901(1H，s)，7.339(1H，s)，3.914(3H，s)，2.662(3H，s)，1.671(9H，s)，1.365(9H，s)；LC/MS540(M+H)。
中間體(21)用於實施例35的步驟5的3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯通過如下方法製備
步驟1.5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸根據Snider等(H.R.Snider和L.A.Carpino，J.F.ZaCk，Jr.，J.F.Mills，J.Am.Chem.SoC.，1951，79，2556-2559)的方法用可購買的5-甲基噻吩-2-甲酸製得並按照已知的方法(P.Cogolli，F.Maiolo，L.Testaferri，M.TieCCo，M.Tingoli，J.Chem.SoC.，PerkinI，1980，1331-1335；V.M.Colburn，B.Iddon，H.ShusChitzky，J.Chem.SoC.，PerkinI，1977，2436-2441)酯化得到5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯[中間體(23)]。
步驟2.將5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯[15.09g，75.0mM，中間體(23)]溶於乙酸乙酯(200mL)，向其中加入10％的鈀碳(1.03g)，然後將混合物在50psi的氫氣下震蕩。濾除催化劑，除去溶劑得到黃色固體狀的4-氨基-5-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯[12.82g，99.8％，中間體(24)]；MS 171.9(100％，M+1)。
步驟3.將磁力攪拌的乙酸鉀(4.52g，46.1mM)在含有4-氨基5-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯[12.8g，74.7mM，中間體(24)]的甲苯(100mL)中的混合物加熱以溶解胺。向該混合物中加入乙酸酐(13.8mL，124.9mM)並將其在油浴中加熱。在30分鐘內加入亞硝酸異戊酯(9.73mL，72.4mM)。在93℃下繼續加熱過夜。將冷卻的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，過濾，將濾液濃縮得到黑色固體，將此黑色固體通過色譜純化，用庚烷-25％乙酸乙酯、庚烷-35％乙酸乙酯、庚烷-40％乙酸乙酯、庚烷-50％乙酸乙酯、庚烷-60％乙酸乙酯洗脫。將含有純產物的級分合併，濃縮得到1-乙醯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[9.74g，49.3％，中間體(25)]。
步驟4.向1-乙醯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[1.3g，5.79mmol，中間體(25)]的甲醇(30mL)懸浮液中加入甲醇鈉(25重量％的甲醇溶液)。將生成的溶液混合物在60℃油浴中攪拌20分鐘。移走油浴後再攪拌5分鐘。向其中加入碘(1.76g，6.93mmol)的二甲基甲醯胺(2mL)溶液。然後將反應混合物在60℃下加熱1小時。真空除去溶劑。將粗產物在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間進行分配，將水層進一步用乙酸乙酯(25mL)萃取兩次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並過濾。真空除去溶劑得到淺黃色固體狀的3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[1.58g，89％，中間體(26)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.80(1H，brs，NH)，7.947(1H，s)，3.870(3H，s)。
步驟5.在室溫下向3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[1.5g，4.87mmol，中間體(26)]在四氫呋喃(120mL)中的混合物中逐滴加入4-(二甲基氨基)吡啶(8mg)和二碳酸二叔丁酯(1M的四氫呋喃溶液，5.3mL)。攪拌30分鐘後真空除去溶劑。將固體在乙酸乙酯、庚烷與甲醇的混合物中形成懸浮液並攪拌片刻。將固體過濾，真空乾燥得到米白色固體狀的3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯[1.72g，87％，中間體(21)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ6.880(1H，s)，3.900(3H，s)，1.633(9H，s)；LC/MS409(M+H)。
實施例363-(5-乙醯基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯 將3-(5-乙醯基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(115mg，0.213mmol，實施例35)的四氫呋喃(5mL)溶液用2N鹽酸(水溶液，3mL)處理並於70℃加熱17小時。將反應液冷卻至室溫並用Na2CO3(水溶液)中和。將水相用乙醚(10mL)萃取3次。將合併的乙醚相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。在10g矽膠柱上進行色譜分離(用50％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到白色固體狀的3-(5-乙醯基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯(15mg，實施例36)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.82(1H，s)，12.13(1H，s)，8.34(1H，s)，7.97(1H，s)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d)，6.90(1H，s)，3.91(3H，s)，2.61(3H，s)；LC/MS340(M+H)。
實施例373-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸 步驟1.分別在兩個Smith反應瓶(容量10-20mL)中加入3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[420mg，1.36mmol，中間體(26)]、5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[912mg，2.25mmol，中間體(8)，按照國際專利申請公開號WO 02/32861的1-4實施例所述的方法製得]、碳酸鉀(2M水溶液，2.25mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(87mg，0.0752mmol)與甲苯/乙醇(9∶3mL)的混合物。將反應試管充滿N2並用加蓋裝置密封。用微波爐(個人微波合成儀)將反應混合物在120℃下加熱900秒鐘。反應結束後，將兩瓶反應物合併到一個燒瓶中，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水洗滌兩次後用硫酸鈉乾燥。用35g矽膠柱進行色譜純化(用30％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到兩個主要級分。合併Rf高的級分，真空蒸發溶劑得到淺黃色固體狀的5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-(-5-甲氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[653mg，中間體(27)]。LC/MS542(M+H)。合併Rf低的級分，真空蒸發溶劑得到淺黃色固體狀的3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[253mg，中間體(28)]；LC/MS442(M+H)。
步驟2.向3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯(1.0g，2.26mmol，中間體28)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫氧化鈉(500mg)和水(7mL)並在60℃油浴中加熱16小時。加入水，用2N鹽酸調節pH至4。將產物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。通過矽膠色譜純化(乙酸乙酯和10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到油狀物。將該油狀物溶於甲醇，用水研製得到米色固體狀的3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(286mg，91％，實施例37)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.572(2H，br s)，11.570(1H，s)，7.817(1H)，7.509(1H，s)，7.381(1H，d)，7.104(1H，d)，6.677(1H，s)，5.004(1H，OH)，4.550(2H，CH2OH)；LC/MS313(M+H)。
實施例38[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮 向3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸[124mg，0.396mmol，實施例(37)]的二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(91mg，0.474mmol)和1-羥基苯並三唑(54mg，0.399mmol)。攪拌10分鐘後，向其中加入二異丙基乙基胺(0.138mL)與1-(4-氟-苯基)哌嗪(79mg，0.438mmol)。將生成的黃色溶液混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(3×10mL)、鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。通過矽膠色譜純化(50％乙酸乙酯/庚烷，然後是乙酸乙酯)得到固體。將該固體重新溶於甲醇，用水研製得到乳白色固體狀的[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮[110mg，56％，實施例(38)，mp＝156-158℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.490(1H，s)，11.59(1H，s)，7.563(2H)，7.356(1H)，7.109-6.985(5H，m)，6.648(1H)，5.004(1H，t，OH)，4.553(2H，d，OCH2)，3.856(4H，br s)，3.208(4H，br峰)；LC/MS476(M+H)。
實施例393-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-醯胺 將3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸[159mg，0.507mmol，實施例37]、1-羥基苯並三唑(116mg，0.858mmol)、PS-碳二亞胺(1.2mmol/g，845mg)在二氯甲烷(8mL)與二甲基甲醯胺(2mL)中的混合物在室溫下攪拌25分鐘，然後加入3-乙氧基丙基胺(45mg，0.436mmol)。4小時後，加入PS-三胺(4.03mmol/g，500mg)並攪拌6小時。將反應混合物過濾，用二氯甲烷(3×15mL)抽洗樹脂。真空蒸發濾液。將粗產物用10g矽膠柱通過色譜純化(乙酸乙酯，然後是1％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到粘稠的半固體。將其重新溶於甲醇，用水研製得到淺黃色固體狀的3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-醯胺[30mg，實施例39]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.490(1H，s，NH)，11.56(1H，NH，s)，8.70(1H，t)，7.88(1H，s)，7.51(1H，s)，7.38(1H，d)，7.10(1H，s)，6.66(1H，s)，5.01(1H，t，OH)，4.55(2H，HOCH2-)，3.44(6H，m)，1.80(2H)，1.12(3H，t)；LC/MS399(M+H)。
實施例403-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯 將3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[192mg，0.435mmol，中間體(28)]溶於四氫呋喃(10mL)，然後用四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，0.52mL)處理並攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物用10g矽膠柱進行色譜分離(50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然後是乙酸乙酯)得到固體。用乙酸乙酯和庚烷重結晶得到米色固體狀的3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[90mg，73％，實施例40]；1HNMR[(CD3)2SO)]δ13.66(1H，s)，11.60(1H，s)，7.92(1H，s)，7.51(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，5.75(1H，brs，OH)，4.54(2H，s，-CH2OH)，3.90(3H，s，-CO2CH3)；LC/MS 328(M++H)。
實施例413-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基-)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺
步驟1.向3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[4.5g，14.60mmol，中間體(26)]的四氫呋喃(90mL)溶液中加入氫氧化鉀(2.83g，50.44mmol)和水(20mL)。將形成的反應混合物在60℃油浴中加熱2小時。真空除去溶劑，將粗產物溶於水(20mL)。將水層用2N鹽酸酸化，直到pH等於5。收集沉澱析出的白色固體並用水衝洗。將濾液用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並過濾。將固體合併然後在庚烷中攪拌，過濾得到白色固體狀的3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸[2.15g，50％，中間體(29)]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.711(1H，s)，7.832(1H，s)；LC/MS294(M+H)。
步驟2.將3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸[1.05g，3.57mmol，中間體(29)]、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(821mg，4.28mmol)、1-羥基苯並三唑(482mg，3.57mmol的二甲基甲醯胺(45mL)混合物在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入二異丙基乙基胺(1.3mL，7.46mmol)，然後加入2-(氨基甲基)吡啶(425mg，3.93mmol)的二甲基甲醯胺(2mL)溶液。攪拌過夜後，將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水、鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。將殘餘物用35g矽膠柱進行色譜分離(乙酸乙酯和10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到淺黃色固體狀的3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺[1.08g，79％，中間體(30)]；LC/MS385(M+H)；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.67(1H，s)，9.35(1H，t)，8.53(1H)，8.01(1H)，7.80(1H)，7.36(1H，d)，7.28(1H)，4.58(2H，d)。
步驟3.在一個Smith反應瓶(容量10-20mL)中加入3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺[255mg，0.664mmol，中間體(30)]、5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[404mg，0.997mmol，中間體(8)，按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例1-4所述的方法製得]、四(三苯基膦)鈀(0)(77mg，0.0666mmol)、碳酸鉀(2M水溶液，1mL)和甲苯/乙醇(6∶3mL)。將反應試管充滿N2並用加蓋裝置密封。用微波(個人微波合成儀)將形成的反應混合物在120℃下加熱1020秒鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水洗滌兩次後用硫酸鈉乾燥。用10g矽膠柱通過色譜純化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液，乙酸乙酯，然後是10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到黃色油狀的3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺[397mg，中間體(31)]。
步驟4.向3-[5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺[258mg，0.498mmol，中間體(31)]的四氫呋喃(10mL)溶液中加入四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，0.6mL)並在室溫下攪拌16小時。加入水並用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。將合併的乙酸乙酯相用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。用10g矽膠柱通過色譜純化(9∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，然後是8∶1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇)得到白色固體狀的3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺[85mg，43％，實施例41]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.51(1H，s，NH)，11.545(1H，s，NH)，9.358(1H，C(O)NH，t，J＝5.7Hz)，8.533(1H，d，J＝4.5Hz)，7.990(1H，s)，7.808(1H，m)，7.503(1H，s)，7.387-7.266(3H，m)，7.097(1H，d，J＝8.1Hz)，6.663(1H，s)，5.021(1H，OH，t，J＝5.7Hz)，4.612(2H，d，J＝6Hz)，4.551(2H，d，J＝5.7Hz)；LC/MS404(M+H)。
實施例425-溴-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 在Smith反應瓶(容量10-20mL)中加入5-溴-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[290mg，1.11mmol，中間體(32)，其按照J.Org.Chem 2002，67，7551所述的方法製得]、3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[250mg，0.714mmol，上述實施例5B]、[1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷的加合物(58mg，0.0710mmol)、碳酸銫(698mg，2.14mmol)與1，4-二_烷/水(13∶2mL)的混合物。將反應試管充滿N2並用加蓋裝置密封。用高能量微波(個人微波合成儀)將反應混合物在90℃下加熱20分鐘。用乙酸乙酯(60mL)將內含物轉移到分液漏鬥中。將乙酸乙酯層用水(20mL)、鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。將粗產物用35g矽膠柱純化(5-15％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到米色固體狀產物(280mg，49％)。將該固體(90mg，0.174mmol)置於Smith反應瓶(容量10-20mL)內。向其中加入碳酸鉀(90mg)和四氫呋喃/甲醇/H2O(10∶5∶3mL)。將反應試管用加蓋裝置密封，然後由普通功率的微波在70℃下加熱10分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。將粗產物用10g矽膠柱純化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到淺黃色固體狀的5-溴-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚[44mg，80％，實施例42]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.33(1H，s)，11.80(1H，s)，7.76(2H)，7.38(1H)，7.21(2H)，6.64(1H，s)；LC/MS317(M+H)。
實施例432-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 步驟1.在40分鐘內向1H-吲哚-6-甲酸甲酯[26.65g，146mmol，中間體(33)]與4-(二甲氨)吡啶(230mg)的無水四氫呋喃(490mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1M四氫呋喃溶液，150mL)。在室溫下攪拌100分鐘。真空除去溶劑，將混合物重新溶於乙酸乙酯(400mL)。將乙酸乙酯層用水(20mL)、0.5N鹽酸(20mL)、10％NaHCO3(20mL)、水(20mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後用5g矽膠柱過濾。真空濃縮濾液得到固體。將該固體用乙酸乙酯與庚烷的混合物重結晶得到白色固體狀的吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(18.53g)。重複重結晶步驟再次得到白色固體狀的吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(16.3g)。將母液通過矽膠色譜得到第三批(5.17g)吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯；吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[40g，中間體(34)]的總收率為[40g，100％，中間體(34)]；1H NMR(CdCl3)δ8.886(1H，s)，7.937(1H，d)，7.764(1H)，7.621(1H，d)，6.636(1H)，3.972(3H，s)，1.734(9H，s)；LC/MS276(M+H)。
步驟2.在氮氣下將吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[13.32g，48.38mmol，中間體(34)]與硼酸三異丙酯(13.65g，72.58mmol)的無水四氫呋喃(200mL)溶液冷卻到0℃。在40分鐘內向其中逐滴加入LDA(1.8M的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，35mL)。在0℃下攪拌1.5小時。通過加入3N鹽酸終止反應，直到pH試紙顯示pH值約為4。在0℃下攪拌5分鐘後，將混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌然後用硫酸鈉乾燥。將殘餘物用300g矽膠柱純化(30至50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然後是100％乙酸乙酯梯度洗脫)。合併Rf值較高部位的級分，真空除去溶劑得到米白色固體(2.32g)。據1H NMR與M/S確認，該物質是回收的原料吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯。合併Rf值較低部位的級分並真空除去溶劑。將殘留的固體(14.2g)用乙腈和水研製得到米色固體狀的6-甲氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-吲哚-2-硼酸[11.8g，76.5％，中間體(35)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ8.764(1H，s)，8.311(2H，s，B(OH)2)，7.795(1H，d)，7.675(1H，d)，6.713(1H，s)，3.876(3H，s)，1.621(9H，s)。
步驟3.在氮氣下，將6-甲氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-吲哚-2-硼酸[3.24g，10.15mmol，中間體(35)]、3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[2.37g，6.77mmol，上述實施例5B]、[1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷的加合物(552mg，0.676mmol)、碳酸銫(6.61g，20.29mmol)與1，4-二_烷/水(40∶10mL)的混合物於82℃的油浴中加熱3小時。將該反應混合物倒入乙酸乙酯(300mL)中。將乙酸乙酯層用水(20mL)、鹽水洗滌兩次，然後用硫酸鈉乾燥。將反應粗產物用110g矽膠柱純化(3％的乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物與97％的庚烷)得到白色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[1.68g，50％，中間體(36)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.975(1H，s)，8.017(1H)，7.669(1H)，7.583(1H)，7.379(1H)，7.048(1H，s)，3.986(3H，s)，1.736(9H，s)，1.440(9H，s)；LC/MS498(M+H)。將1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯或2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸6-甲酯與2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯原料的混合物相分離(340mg)。將2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[中間體(36)]溶於甲醇/四氫呋喃/水(20mL，10∶5∶3)，然後用碳酸鉀(300mg)處理。將形成的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。將粗產物用35g矽膠柱(50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然後是乙酸乙酯)純化得到白色粉末狀的2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯[136mg，實施例43]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.434(1H，s)，12.044(1H，s)，8.093(1H，s)，7.789-7.631(3H，m)，7.231(1H，d，J＝5.4Hz)，6.752(1H，s)，3.855(3H，s)；LC/MS298(M+H)。
實施例44二環丙基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇 在0℃下，向2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(180mg，0.605mmol，實施例43)的無水四氫呋喃(8mL)混合物中加入環丙基溴化鎂(6.0mL，0.5M的四氫呋喃溶液)。移走冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。向其中補加環丙基溴化鎂(6mL，0.5M四氫呋喃溶液)並在室溫下攪拌過夜。該反應未完成(TLC)，然後加入環丙基溴化鎂(6.0mL)。隨後將已溶解的反應混合物攪拌過夜。在0℃下加入飽和氯化銨終止反應。將反應混合物在二乙醚與水之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。將粗產物用10g矽膠柱進行色譜分離(30-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫)得到產物(120mg)。將產物按照如下步驟進行重結晶在Smith反應瓶中，將該固體(120mg)與乙酸乙酯(2mL)的混合物用微波(個人微波合成儀)以正常功率在70℃下加熱240秒鐘。冷卻後結晶析出白色固體狀的二環丙基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇。mp 110-112℃；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.189(1H，s)，11.440(1H，s)，7.747(1H，d，J＝5.1Hz)，7.631(1H，s)，7.467(1H，d，J＝8.4Hz)，7.249(2H，m)，6.579(1H，s)，4.304(1H，s)，1.225(2H)，0.581(2H，m)，0.387(4H，m)，0.195(2H，m)；LC/MS350(M+H)。
實施例45(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮 步驟1.在-78℃下，將二異丙基氨化鋰(1.8M，50.5mL，90.9mmol，2.5當量)的溶液加入到吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯[10g，38.4mmol，中間體(34)]的四氫呋喃(160mL)溶液中。將生成的混合物在-78℃下攪拌2小時，然後加入三甲基氯化錫的四氫呋喃溶液(1M，145.5mL，4當量)。將所生成的溶液在0℃下加熱15分鐘，並將其在乙酸乙酯(150mL)和半飽和氯化銨水溶液(200mL)之間進行分配兩次。將有機層合併，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜純化(10％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到三甲基(吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯)錫[8.7g，中間體(37)；LC/MS440(M+H)；RT＝2.5分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.8(1H，t)，7.8(1H，d)，6.8(1H，t)，3.9(3H，s)，1.7(9H，s)。
步驟2.在2小時內將三甲基(吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯)錫[7.5g17.1mmol，2當量，中間體(37)]的二_烷(30mL)溶液分兩等份加入到3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[3g，8.6mmol，1當量，上述實施例5B]、碘化亞銅(171mg，0.43mmol，0.1當量)與四(三苯基膦)鈀(497mg，0.43mmol，0.05當量)的二_烷溶液中。將該混合物加熱至90℃並攪拌24小時。然後將溶液冷卻至室溫，在乙酸乙酯(150mL)與飽和NaHCO3水溶液與鹽水(300mL)的3∶1混合物之間進行分配三次。將合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物進行快速柱色譜(20％乙酸乙酯的庚烷溶液)，將粗產物(5.45g，2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯、2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸6-甲酯與2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯的混合物)在四氫呋喃與水的混合物(50mL，1∶1)中的溶液在60℃下用氫氧化鉀(1.1g，19mmol，2當量)處理。將反應混合物攪拌過夜，然後冷卻至室溫。向該溶液中加入1N鹽酸使pH值約為6。濾出固體，用水、庚烷洗滌，然後乾燥得到2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸[3.18g，中間體(38)]，該產物不經進一步純化即可使用。LC/MS282(M-H，負極模式).
步驟3.將2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸[100mg，1.5當量，中間體(38)]、PS-DCC(2當量)與HOBT(1.7當量)在DCM(5mL)中的混合物振蕩15分鐘。然後加入1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪並將該反應混合物在室溫下振蕩過夜。加入PS-三胺(4當量)，然後將該混合物在室溫下振蕩過夜。濾出樹脂，用DCM洗滌並將濾液濃縮。將殘餘物通過柱色譜純化(20％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到(4-苯並[1，3]二氧環戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮[實施例45]。LC/MS486(M+H)，RT＝2.35分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ11.8(1H，s)，8.0(1H，s)，7.8(1H，d)，7.6(d，1H)，7.4(1H，s)，7.2(1H，d)，7.0(d，1H)，6.8(2H，m)，6.6(2H，m)。
下面的實施例46到51按照與前述實施例相類似的方法製得。
實施例46[4-(2-環己基-乙基)-哌嗪-1-基]-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮 該化合物[LC/MS462(M+H)，RT＝8.7分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.4(1H，S)，11.8(1H，S)，7.8(1H，d)，7.6(1H，d)，7.4(1H，s)，7.2(1H，d)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，2.8(6H，m)，1.6(4H，m)，0.9-1.3(13H，m)]按照與實施例45相類似的方法製得，只是在步驟3中用1-(2-環己基-乙基)-哌嗪代替1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪。
實施例472-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-醯胺 該化合物[LC/MS403(M+H)，RT＝2.72分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.4(1H，s)，11.8(1H，s)，8.4(1H，t)，7.96(1H，m)，7.89(1H，m)，7.78(1H，m)，7.2-7.6(11H，m)，6.8(1H，s)，5.6(1H，d)，4.8(1h，d)，3.6(2H，m)]按照與實施例45相類似的方法製得，只是在步驟3中用2-氨基-1-苯基-乙醇代替1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪。
實施例482-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-環己-1-烯基-乙基)-醯胺 該化合物[LC/MS391(M+H)；RT＝3.3分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.4(1H，s)，11.8(1H，s)，8.2(1H，t)，7.9(1H，s)，7.7(1H，d)，7.6(1H，m)，7.4(1H，m)，7.2(1H，d)，6.6(1H，d)，5.4(1H，d)，2.2(1H，m)，2.0(4H，m)，1.2-1.4(1H，m)]按照與實施例45相類似的方法製得，只是在步驟3中用2-環己-1-烯基-乙基胺代替1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪。
實施例492-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺 該化合物[LC/MS393(M+H)，RT＝2.98分鐘；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.4(1H，d)，11.8(1H，d)，8.6(1H，t)，8.0(1H，s)，7.8(1H，d)，7.5(1H，d)，7.4(1H，m)，7.3(1H，d)，7.2(1H，m)，7.0(1H，m)，6.8(1H，s)，3.6(2H，m)，3.0(2H，m)]按照與實施例45相類似的方法製得，只是在步驟3中用2-噻吩-2-基-乙基胺代替1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪。
實施例50(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
該化合物[LC/MS428(M+H)，RT＝1.99分鐘]按照與實施例45相類似的方法製得，只是在步驟3中用1-吡啶-2-基-哌嗪代替1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪。
實施例512-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺 該化合物[LC/MS387(M+H)，RT＝1.89分鐘]按照與實施例45相類似的方法製得，只是在步驟3中用2-吡啶-3-基-乙基胺代替1-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪。
實施例52環己基甲基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺 將2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲醯基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[200mg，1當量，中間體(11)，按照實施例24的步驟1所述的方法製得]、氨基甲基環己烷(1.1當量)、MP-硼氫化氰(大孔三乙基胺甲基聚苯乙烯硼氫化氰，1.5當量)與乙酸(0.5mL)在二甲基甲醯胺(10mL)中的混合物在室溫下振蕩過夜。濾出樹脂並將濾液倒入水中。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次；將萃取液用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物用矽膠柱純化(用20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫)得到2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯[主要產物，LC/MS565(M+H)，RT＝3.5分鐘]、5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯與3-{5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基}-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯的混合物。將該混合物用三氟乙酸的二氯甲烷(10mL，1∶1)溶液在室溫下處理2小時，將反應混合物通過SCX柱，用7N氨的甲醇溶液洗脫得到環己基甲基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺[實施例52]。LC/MS365，RT＝2.5分鐘；1H NMR[(CD3)2SO)]δ11.4(1H，s)，7.8(d，2H)，7.5(1H，s)，7.4(1H，d)，7.2(1H，d)，7.0(1H，d)，6.6(1H，s)，3.8(2H，s)2.2(2H，d)，1.8-2.0(4H，m)，1.0-1.2(4H，m)，0.8-1.0(3H，m)。
實施例535-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 該化合物[LC/MS462(M+H)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.2(1H，s)，11.6(1H，s)，7.8(d，1H)，7.45(1H)，7.3-7.4(6H，m)，7.2(1H，m)，6.6(1H，s)，3.5(4H，m)，3.3-3.4(6H，m)，3.3(1H，m)，2.9(1H，m)]用類似於實施例52的方法製得，只是在步驟1中用1-(4-氯-苄基)-哌嗪替代C-環己基-甲基胺。
實施例54[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺 該化合物[LC/MS465(M+H)；δ13.2(1H，S)，11.4(1H，S)，7.8(1H，d)，7.5(1H，s)，7.4(3H，m)，7.3(3H，m)，7.2(2H，m)，6.8(4H，m)，6.6(1H，d)，3.8(2H，s)，2.6-2.8(4H，m)]按照與實施例52相類似的方法製得，只是在步驟1中用2-(4-苯氧基-苯基)-乙基胺代替氨基甲基環己烷。
實施例553-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑鹽酸鹽
步驟1.向攪拌中的3，4-二硝基苯酚(2g，10.9mmol，1當量)的二甲基甲醯胺(40mL)溶液中加入氯丙基哌啶鹽酸鹽(2.8g，14.2mmol，1.3當量)與碳酸鉀(3.2g，22.9mmol，2.1當量)。將該混合物在100℃下加熱4小時，然後將反應液冷卻至室溫。將混合物通過SCX柱，用7N氨的甲醇溶液洗脫，濃縮洗脫劑，將殘餘物進行矽膠(100g)色譜得到黃色油狀的1-[3-(3，4-二硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶[3.45g]。
步驟2.將1-[3-(3，4-二硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶[3.2g]溶於甲醇(20mL)並加入鈀碳(1.12g，10％)與甲酸(2mL)。將混合物在50psi下氫化3小時，然後將混合物通過硅藻土過濾。濃縮濾液得到深色油狀的4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯-1，2-二胺[2.45g，中間體(39)]。LC/MS250(M+H)。
步驟3.將4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯-1，2-二胺[2.2g，中間體(39)]與甲酸(20mL)的混合物在100℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫並通過SCX柱。將柱用7N氨的甲醇溶液洗脫得到深色油狀的6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑[3.45g，中間體40)]；LC/MS260(M+H)。
步驟4.在氮氣下，向攪拌中的6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑[2.6g，中間體(40)]的二甲基甲醯胺(20mL)溶液中分兩批加入氫化鈉(0.44g，60％的油分散液)，然後逐滴加入苄基-氯甲基醚(1.89g)的二甲基甲醯胺(5mL)溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。將合併的萃取液用水與鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。進行矽膠色譜得到1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑[5.7g，中間體(41)]。LC/MS380(M+H)。
步驟5.在氮氣下，將1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑[460mg，中間體(41)]溶於四氫呋喃(15mL，乾燥)，將該溶液冷卻至0℃。加入正丁基鋰(2mL，1.3mmol，2.4當量)並將該溶液攪拌0.5小時。然後將混合物升溫至室溫，加入另一份正丁基鋰(1mL，1.2當量)並繼續攪拌0.5小時。然後加入3-溴-苯並[b]噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺(401mg，1.1當量)，將新溶液在室溫下攪拌過夜。將該溶液通過SCX柱，將殘餘物進行色譜得到[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-(3-溴-苯並[b]噻吩-2-基)-甲酮[40mg，中間體(42)]。
步驟6.將[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-(3-溴代-苯並[b]噻吩-2-基)-甲酮[40mg，中間體(42)]、二苯甲酮腙(18mg，1.4當量)、Pd(OAC)(0.9mg，0.05當量)、DPPF(3.8mg，0.1當量)與碳酸銫(33.7mg，1.6當量)在5mL甲苯中的混合物於氮氣及90℃下加熱過夜。將反應液冷卻至室溫，然後將混合物通過SCX柱，用7N氨的甲醇溶液洗脫得到[3-(N′-二苯亞甲基-肼)-苯並[b]噻吩-2-基]-[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-甲酮[200mg，中間體(43)]。
步驟7.將[3-(N′-二苯亞甲基-肼)-苯並[b]噻吩-2-基]-[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]甲酮[200mg，中間體(43)]與濃HBr(2mL)在乙醇(4mL)中的混合物於90℃下加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，然後將混合物通過SCX柱。用7N氨的甲醇溶液洗脫得到3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑(72.1mg)。將該物質溶於HCl/1，4-二_烷(2mL，4M)和甲醇(0.05mL)，將混合物濃縮並乾燥得到3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑鹽酸鹽[85.1mg，實施例55]。LC/MS432(M+H)，RT＝2.49分鐘；1HNMR[(CD3)2SO]δ9.6(1H，s)，8.0(1H，t)，7.4(2H，m)，7.3(1H，s)，7.2(1H，m)，6.9(1H，m)，6.8(1H，m)，4.2(2H，t)，3.6-3.7(4H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.4(1H，m)，3.2(1H，m)，2.8(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(1H，m)，1.4(1H，m)。
實施例561-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇 步驟1.1-(5-苯基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[中間體(44)，LC/MS243.1(M+H)，RT＝3.45分鐘；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(m，2H)，7.43-7.31(m，3H)，2.75(s，3H)]利用以上關於中間體(25)所述的方法製得，只是在步驟1中用2-苯基-5-甲基-噻吩代替5-甲基噻吩-2-甲酸。
步驟2.向1-(5-苯基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[3.82g，15.8mmol，中間體(44)]與乙醇(50mL)的混合物中一次性加入6N鹽酸(50.0mL，300mmol)，然後將形成的混合物在70℃下加熱。18小時後，將反應液冷卻至室溫並用25％碳酸鉀水溶液中和。將該混合物用水(200mL)稀釋，在0℃下老化1小時。收集所生成的固體，用水(50mL)洗滌3次，然後真空乾燥得到米色粉末狀的5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[2.93g，92％，中間體(45)]。LC/MS201.0(M+H)，RT＝3.15分鐘)。
步驟3.在室溫及氮氣下，將已粉碎的KOH(1.09g，6.49mmol)一次性加入到攪拌中的5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[1.30g，6.49mmol，中間體(45)]、碘(2.47g，9.73mmol)和二甲基甲醯胺(15mL)的混合物中，然後將深色反應液在室溫下攪拌。3小時後，在攪拌下加入10％NaHSO3水溶液(40mL)。將生成的漿液用水(40mL)稀釋，將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將固體通過過濾收集，用水(20mL)洗滌3次，然後在40℃及高真空下乾燥得到黃褐色粉末狀的3-碘-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[1.94g，91％，中間體(46)]。TLCRf0.52 0.41(矽膠，70％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS326.94(M+H)，RT＝3.38分鐘；1H NMR[600Mhz，(CD3)2SO]δ13.51(br s 1H)，7.73(m，2H)，7.69(br s，1H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1Hz)。
步驟4.在室溫及攪拌下，將4-二甲基氨基吡啶(195mg，1.60mmol)加入到3-碘-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[2.60g，7.97mmol，中間體(46)]、二碳酸二叔丁酯(2.78g，12.7mmol)與無水二氯甲烷(30mL)的混合物中。將所生成的溶液在室溫下攪拌。16小時後，將反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋，依次用水(50mL)和鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到琥珀色油。將粗產物進行矽膠色譜，用二氯甲烷洗脫得到米白色固體狀的3-碘-5-苯基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[2.56g，75％，中間體(47)]。TLC Rf0.41(矽膠，二氯甲烷)；LC/MS449.0(M+Na)，RT＝4.23分鐘)。
步驟5.將5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[2.39g，6.11mmol，中間體(8)，其按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例1-4所述的方法製得]、3-碘-5-苯基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[2.00g，4.69mmol，中間體(47)]、碳酸銫(6.11g，17.0mmol)、[1，1』-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(230mg，0.282mmol)、1，4-二_烷(40mL)與水(10mL)的混合物用氮氣淨化，然後在氮氣及攪拌下於90℃下加熱。1.5小時後，將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(125mL)稀釋，依次用水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑得到深色殘餘物。將該殘餘物進行矽膠色譜，用二氯甲烷洗脫得到黃褐色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2.55g，84％，中間體(48)]。TLC Rf0.31(矽膠，二氯甲烷)；LC/MS646.2(M+H)，RT＝3.05分鐘)。
步驟6.在0℃及攪拌下向2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2.44g，3.78mmol，中間體(48)]的四氫呋喃(25mL)溶液中一次性加入四丁基氟化銨(4.20mL的1M四氫呋喃溶液，4.20mmol)。40分鐘後，將該反應液在乙酸乙酯(75mL)與10％氯化銨水溶液(50mL)之間進行分配，分層。將有機層依次用水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑得到琥珀色泡沫。將該粗產物進行矽膠色譜，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到黃褐色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.99g，99％，中間體(49)]。TLC Rf0.31(矽膠，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS532.2(M+H)，RT＝4.31分鐘1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ9.73(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.56-7.44(m，4H)，7.07(s，1H)，6.84(dd，J＝2，8Hz，1H)，1.71(s，9H)，1.40(s，9H)。
步驟7.將2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[950mg，1.79mmol，中間體(49)]、碳酸銫(1.75g，5.37mmol)與1，3-二溴丙烷(6.0mL)的混合物在氮氣下及90℃下加熱。1.5小時後，將混合物冷卻至室溫，過濾，將不溶物用二氯甲烷(10mL)洗滌兩次。將濾液真空濃縮得到渾濁的油。將該粗產物進行矽膠色譜，首先用80％二氯甲烷/庚烷洗脫，然後用100％二氯甲烷洗脫得到白色泡沫狀的6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[760mg，65％，中間體50]。TLC Rf0.37(矽膠，二氯甲烷)；LC/MS674(M+Na)，RT＝2.60分鐘。
步驟8.將6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[300mg，0.460mmol，中間體(50)]、3-羥基哌啶(73.0mg，0.722mmol)、碳酸鉀(191mg，1.38mmol)、碘化鉀(39.0mg，0.235mmol)與無水乙腈(5mL)的混合物於70℃下加熱的同時受到200rpm的振蕩。20小時後，將反應液冷卻至室溫，過濾，將不溶物用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗滌，將濾液減壓濃縮得到深色殘餘物。將該殘餘物進行矽膠色譜，依次用20％甲醇/二氯甲烷(20mL)、1M氨的甲醇/二氯甲烷1∶9溶液(30mL)洗脫得到易碎的綠色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(329mg)。LC/MS673.3(M+H)，74％UV純度)。向2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(326mg)、苯甲醚(1.0mL)與二氯甲烷1.0mL)的溶液中於室溫下加入三氟乙酸(1.0mL)，然後將所生成的琥珀色溶液在45℃加熱。2小時後，將反應液冷卻至室溫，並將其加入到用甲醇處理過的Varian Mega Bond ElutSCX柱(5g)中。將產物用甲醇(30mL)洗滌，用1M氨的甲醇溶液洗脫。合併含有產物的級分，減壓濃縮得到白色固體。將該固體用甲醇/乙醚(1∶4)研製得到米白色粉末狀的1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇[163mg，75％，實施例56]。TLC Rf0.55(矽膠20％，1M NH3的甲醇/80％二氯甲烷溶液)；mp213-216℃；LC/MS473.2(M+H)，RT＝2.67分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.31(br s 1H)，11.39(br s，1H)，7.79(m，2H)，7.66(s，1H)，7.51-7.36(m，4H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.67(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，6.60(d，J＝1.5Hz，1H)，4.58(d，J＝5Hz，1H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，3.47(m，1H)，2.85(dm，J＝11Hz，1H)，2.68(dm，J＝11Hz，1H)，2.45(m，2H)，1.95-1.67(m，5H)，1.62(dm，J＝13.5Hz，1H)，1.40(m，1H)，1.07(m，1H)。
實施例571-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 該化合物[TLC Rf0.44(矽膠，20％1M氨的甲醇/80％二氯甲烷溶液)；mp239-242℃；LC/MS473.2(M+H)，RT＝2.94分鐘；1H NMR[600Mhz，(CD3)2SO]δ13.30(br s 1H)，11.37(br s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.39(m，1H)，6.94(d，J＝1.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝2，8.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.52(d，J＝4.2Hz，1H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(m，1H)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.01(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42-1.36(m，2H)]按照與實施例56相類似的方法製得，只是在步驟8中用4-羥基哌啶代替3-羥基哌啶。
實施例582-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚
將6-(3-溴-丙氧基)-2-(-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[300mg，0.460mmol，中間體(50)]、哌啶(60.2mg，0.707mmol)、碳酸鉀(191mg，1.38mmol)、碘化鉀(40.0mg，0.241mmol)與無水乙腈(5.0mL)的混合物於70℃加熱同時在200rpm下振蕩。20小時後，將反應液冷卻至室溫，過濾，將不溶物用二氯甲烷(5mL)洗滌三次，將濾液減壓濃縮得到深色殘餘物。將該殘餘物進行矽膠色譜，用10％1M氨的甲醇/90％二氯甲烷溶液洗脫得到易碎的綠色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(310mg)。LC/MS657.3，(M+H)，RT＝3.92分鐘，50％UV純度)。將該物質(300mg)、4M碳酸鉀水溶液(5.0mL)、四氫呋喃(5.0mL)與甲醇(5.0mL)的混合物在60℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，真空除去溶劑得到固體。將該粗產物固體在水(25mL)中形成懸浮液，然後將混合物在室溫下攪拌0.5小時。通過過濾收集固體，然後乾燥得到灰色固體。將該固體用20％甲醇/乙醚研製得到灰色固體狀的2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚[90.0mg，43％，實施例58]。TLCRf0.37(矽膠，14％1M氨的甲醇/86％二氯甲烷溶液)。LC/MS457.3(M+H)，RT＝2.93分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.30(br s 1H)，11.39(br s，1H)，7.78(d，J＝7Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.49-7.35(m，4H)，6.92(s，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.98(t，J＝6Hz，2H)，2.43-2.33(m，6H)，1.88(m，2H)，1.50-1.39(m，6H)。
實施例591-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇
步驟1.將1-(噻吩並[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮(5.00g，30.1mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(16.1g，90.4mmol)與氯仿(100mL)的混合物在50℃及氮氣下加熱5小時。將橙色混合物在室溫下繼續攪拌17小時。將橙紅色混合物過濾，將不溶物用二氯甲烷(60mL)洗滌兩次。將濾液用10％NaHSO3水溶液(60mL)洗滌，然後用水(60mL)洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用30％乙酸乙酯/庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到米白色固體狀的1-(5-溴-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[6.21g，84％，中間體(51)]。TLC Rf0.50(矽膠，40％乙酸乙酯/庚烷)。LC/MS244.93(M+H)，RT＝3.10分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，2.67(s，3H)。
步驟2.在氮氣下，將1-(5-溴-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[12.0g，49.0mmol中間體(51)]、1，4-二_烷(120mL)與2M碳酸鉀水溶液(80.0mL)的混合物於95℃下攪拌。20小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將該混合物依次用水(100mL)與鹽水(100mL)洗滌兩次，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。將產物真空乾燥得到米白色固體狀的5-溴-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[9.48g，95％，中間體(52)]。TLC Rf0.26(矽膠，1∶1乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS202.93(M+H)，RT＝2.79分鐘；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ10.8(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.12(s，1H)。
步驟3.將5-溴-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[8.00g，39.4mmol中間體(52)]的二甲基甲醯胺(50mL)溶液在5分鐘內逐滴加入到室溫下的氫化鈉(1.74g，60％的油分散液，43.5mmol)與二甲基甲醯胺(10mL)的混合物中，將所生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐滴加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯化物(9.85g，5.91mmol)並將所生成的白色漿液在室溫下攪拌21小時。將反應混合物用水(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(125mL)萃取兩次。將合併的萃取液依次用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗產物進行矽膠色譜，依次用30％乙酸乙酯/庚烷、40％乙酸乙酯/庚烷洗脫得到5-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑和5-溴-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩並[3，2-c]吡唑[12.1g，(92％)]。LC/MS333.0(M+H)，RT＝3.97分鐘和333.0(M+H)，RT＝3.87分鐘。
將5-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑與5-溴-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩並[3，2-c]吡唑的混合物的一部分(5.51g，16.5mmol)、3-甲氧苯基硼酸(3.77g，24.8mmol)、[1，1』-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1.35g，1.65mmol)、4M碳酸鉀水溶液(16.5mL，66.0mmol)與1，4-二_烷(66.0mL)用氮氣淨化5分鐘，然後在75℃下加熱2.5小時。將深色混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(250mL)稀釋，然後依次用水(100mL)與鹽水(100mL)洗滌兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮得到琥珀色油。將該油進行矽膠色譜，依次用5％乙酸乙酯/二氯甲烷、10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到渾濁的琥珀色油狀的5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑與5-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩並[3，2-c]吡唑[4.58g，77％]的混合物。TLC Rf0.41(主斑點)，0.35(次斑點)(矽膠，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS361.2(M+H)，RT＝4.14分鐘和361.2(M+H)，RT＝4.05分鐘。在室溫及氮氣下，向5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑與5-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩並[3，2-c]吡唑的混合物的一部分(4.41g，12.2mmol)和乙二胺(2.50mL，37.0mmol)中加入四丁基氟化銨(61.0mL的1M四氫呋喃溶液，61.0mmol)，然後將所生成的溶液在70℃下加熱。21.5小時後，將反應液冷卻至室溫，真空除去溶劑。向殘餘物中加入水(150mL)，然後將該混合物水溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將合併的萃取液依次用水(75mL)與鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後濃縮得到米白色固體狀的5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[2.47g，87％，中間體(53)]TLC Rf0.45(矽膠，乙酸乙酯)；LC/MS231.0(M+H)，RT＝3.20分鐘；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ10.65(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.32(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16(m，1H)，6.89(m，1H)，3.86(s，3H)。
步驟4.在0℃及攪拌下將已粉碎的氫氧化鉀(1.35g，24.1mmol)一次性加入到5-(3-甲氧基苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[1.85g，8.03mmol，中間體(53)]與二甲基甲醯胺的溶液中。10分鐘後，一次性加入碘(3.05g，12.0mmol)，將所生成的深色反應液在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌5小時。用10％NaHSO3水溶液(100mL)終止反應，將所生成的白色混合物用水(100mL)稀釋，將該混合物於5℃下老化過夜。通過過濾收集固體，用水(3×30mL)洗滌，在40℃下真空乾燥得到黃褐色粉末狀3-碘-5-(3-甲氧基苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[2.61g，91％，中間體(54)]。mp 159-163℃；TLC Rf0.54(矽膠柱，80％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS357.0(M+H)，RT＝3.60分鐘；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ11.3(br s，1H)，7.33(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.14(m，1H)，6.91(m，1H)，3.87(s，3H)。
步驟5.在室溫下，將4-二甲基氨基吡啶(102mg，0.835mmol)加入到攪拌中的3-碘-5-(3-甲氧基苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[1.50g，4.21mmol，中間體(54)]、二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.32mmol)與無水二氯甲烷(40mL)的混合物中。將生成的溶液在室溫下攪拌。20小時後，將反應液用水(2×30mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到黃褐色固體。將該粗產物進行矽膠色譜，用二氯甲烷洗脫得到米白色固體狀的3-碘-5-(3-甲氧基苯基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[1.68g，87％，中間體(55)]TLC Rf0.27(矽膠，二氯甲烷)；LC/MS(M+H 457.0，RT 4.08min)；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.40(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H)，7.32(ddd，J＝1，1.5，7.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，7.01(ddd，J＝1，2.5，8.5Hz)，3.84(s，3H)，1.65(s，9H)。
步驟6.將5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[1.67g，4.27mmol，中間體(8)，其按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例1-4所述的方法製得]、3-碘-5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.29mmol，中間體(55)]、碳酸銫(4.29g，13.2mmol)、[1，1』-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(268mg，0.328mmol)、1，4-二_烷(35mL)與水(7.0mL)的混合物用氮氣淨化，然後在氮氣及75℃下攪拌加熱。70分鐘後，將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次用水(50mL)與鹽水(50mL)洗滌兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑得到黑色油。將該油進行矽膠色譜，用二氯甲烷洗脫得到米色泡沫狀的2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.8g，81％，中間體(56)]。TLC Rf0.25(矽膠，二氯甲烷)；LC/MS676.3(M+H)，RT＝3.82分鐘。
步驟7.在0℃及攪拌下，向2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.70g，2.52mmol，中間體(56)]的四氫呋喃(20mL)溶液中一次性加入四丁基氟化銨(2.80mL 1M四氫呋喃溶液，2.80mmol)。40分鐘後，將該橙色反應液在乙酸乙酯(80mL)和10％氯化銨水溶液(40mL)之間進行分配，分層。將有機層依次用水(40mL)與鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑。將粗產物進行矽膠色譜，首先用10％乙酸乙酯/二氯甲烷、然後用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到1.54g黃褐色泡沫。用乙醚/庚烷研製得到白色粉末狀的2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.25g，88％，中間體(57)]；TLC Rf0.23(矽膠柱，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS562.2(M+H)，RT＝2.80分鐘。
步驟8.在氮氣下，將2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.19g，2.12mmol，中間體(57)]、碳酸銫(2.07g，6.35mmol)與1，3-二溴丙烷(8.0mL)的混合物在75℃下加熱。6小時後，將該混合物冷卻至室溫並放置過夜。將該混合物過濾，將不溶物用二氯甲烷(10mL)洗滌兩次。將濾液真空濃縮得到金色的油。將該粗產物進行矽膠色譜，用30％乙酸乙酯/庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫得到白色泡沫狀的6-(3-溴-丙氧基)-2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.11g，76％，中間體(58)]。TLC Rf0.46(矽膠，40％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS682.2(M+H)，RT＝3.23分鐘。
步驟9.將6-(3-溴-丙氧基)-2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯[250mg，0.366mmol，中間體(58)]、4-羥基哌啶(90.0mg，0.889mmol)、碳酸鉀(245mg，1.77mmol)、碘化鉀(45.0mg，0.271mmol)與無水乙腈(4mL)的混合物在70℃下加熱並以200rpm的速度振蕩。18小時後，將反應液在室溫下冷卻30分鐘。向該反應液中加入4M的碳酸鉀水溶液(4.0mL)並將該混合物於70℃下加熱並以200rpm的速度振蕩30分鐘。冷卻至室溫後，真空除去溶劑並將混合物用乙酸乙酯(40mL)稀釋。將有機層依次用水(20mL)與鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後濃縮得到深色殘餘物。將該殘餘物進行矽膠色譜，首先用10％1M氨的甲醇溶液/90％二氯甲烷、然後用20％1M氨的甲醇溶液/80％二氯甲烷洗脫得到125mg紫色固體。將該固體用20％甲醇/乙醚研製得到淡紫色粉末狀的1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇[94.1mg，51％，實施例59]。TLC Rf0.40(矽膠，20％1M氨的甲醇溶液/80％二氯甲烷)；mp205-207℃；LC/MS503.3(M+H)，RT＝2.22分鐘；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]δ13.30(br s 1H)，11.37(br s，1H)，7.67(2，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.32(m，3H)，6.97-6.91(m，2H)，6.65(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.51(d，4Hz，1H)，3.98(t，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.41(m，1H)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.01(m，2H)1.92-1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)。
實施例605-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶
步驟1.在室溫及攪拌下，將4-二甲基氨基吡啶(102mg 0.835mmol)加入到5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶(4.50g，30.4mmol，其按照Liebigs Ann.Chem.1988，203-208所述的方法製得)、二碳酸二叔丁酯(10.7g，49.0mmol)與無水二氯甲烷(100mL)的混合物中。將生成的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應液依次用水(75mL)與鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮得到琥珀色油。將該粗產物進行矽膠色譜，首先用二氯甲烷、然後用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到粘稠的琥珀色油狀的5-甲氧基-吡咯並[3，2-]吡啶-1-甲酸叔丁酯[7.06g，94％，中間體(60)]。TLC Rf0.27(矽膠，二氯甲烷)；LC/MS249.1(M+H)，RT＝3.60分鐘)；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝4Hz，1H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝4Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.63(s，9H)。
步驟2.在-78℃及氮氣下，將叔丁基鋰溶液(15.0mL，1.5M戊烷溶液，22.5mmol)在4分鐘內分批加入到5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[4.66g，18.8mmol，中間體(60)]的無水四氫呋喃(85mL)溶液中。將所生成的紅色反應液在-78℃下攪拌41分鐘。在2分鐘內加入硼酸三異丙酯(8.70mL，37.7mmol)並將所得的紅褐色反應液在-78℃下攪拌20分鐘。將反應液加熱至0℃，攪拌2.5小時，然後加入水(50mL)。在室溫下攪拌1小時後，減壓除去溶劑。將混合物水溶液用5N氫氧化鈉水溶液鹼化至pH值為14。將混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取兩次。將水層冷卻到0℃，用10％KHSO4水溶液酸化至pH值為4，將所生成的漿液在0℃下老化15分鐘。收集固體，用水洗滌，然後乾燥得到白色粉末狀的5-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[2.48g，45％，中間體(61)]。LC/MS293.16(M+H)，RT＝2.43分鐘；1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]δ8.28(s，2H)，8.23(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.87(s，3H)，1.60(s，9H)。
步驟3.將5-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[600mg，2.05mmol，中間體(61)]、3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[600g，1.71mmol，實施例5B]、碳酸銫(2.23g，6.84mmol)、[1，1』-二(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(93mg，0.114mmol)、1，4-二_烷(12mL)與水(3.0mL)的混合物用氮氣淨化，然後在90℃及氮氣下加熱攪拌。105分鐘後，將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋並依次用水(25mL)與鹽水(25mL)洗滌兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥，然後減壓除去溶劑得到褐色泡沫。將該粗產物進行矽膠色譜，首先用5％乙酸乙酯/二氯甲烷、然後用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到黃褐色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[470mg，58％，中間體(62)]。TLC Rf0.46(矽膠柱，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS471.19(M+H)，RT＝4.02分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝5Hz，1H)，7.36(d，J＝5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.65(s，9H)，1.33(s，9H)。
步驟4.在室溫下，向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基-吡咯並[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[250mg，0.531mmol，中間體(62)]、苯甲醚(1.0mL)與二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)並將形成的溶液在45℃下加熱。1小時後，將綠色反應液冷卻至室溫，然後用5％碳酸鉀水溶液(30mL)鹼化並將所生成的混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的萃取液依次用水(20mL)與鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮得到油狀混合物。用乙醚/庚烷(1∶1)研製得到黃褐色粉末狀的5-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶[107mg，74％，實施例60]。TLC Rf0.52(矽膠，乙酸乙酯)；mp234-236℃；LC/MS271.02(M+H)，RT＝2.03分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.32(br s 1H)，11.67(brs，1H)，7.74(d，J＝5Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝5Hz，1H)，6.58-6.53(m，2H)，3.85(s，3H)。
實施例613-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚
步驟1.2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(63)，LC-MS570(M+H)，RT＝4.2分鐘；1H NMR[(CD3)2SO]δ7.98(1H，d)，7.56(2H，dd)，7.35(1H，d)，7.06(1H，s)，6.86(1H，dd)，1.65(s，9H)，1.33(s，3H)，0.99(s，9H)，0.23(s，6H)]按照與實施例5C相類似的方法以收率46％製得，只是用6-(叔丁基-二甲基矽烷氧基)-1H-吲哚-2-硼酸[中間體(74)，其按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例4-6所述的方法製得]代替5-(叔丁基-二甲基矽烷氧基)-1H-吲哚-2-硼酸。
步驟2.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的氯仿(15mL)溶液中加入溴(95μL，1.81mmol)。將該反應液在室溫下攪拌過夜。加入亞硫酸氫鈉溶液直到混合物由橙色變成淺黃色。將該混合物用二乙醚萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(先用95/5，然後用80/20正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑)得到0.49g粉末狀的單去保護產物3-[3-溴-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1H-吲哚-2-基]-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯或3-溴-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。將該物質溶於二氯甲烷(5mL)。然後加入二碳酸二叔丁酯(0.28g，1.10mmol)、三乙基胺(0.15mL，0.98mmol)與DMAP(0.03g，0.18mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯＝96∶4)得到白色粉末狀的3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。LC/MS648.1(M+H)，RT＝3.82分鐘。
步驟3.在0℃下向3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的四氫呋喃溶液中加入1.0M TBAF的四氫呋喃溶液(0.51mL，0.51mmol)。將所生成的溶液在0℃下攪拌30分鐘。除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯＝95/05)得到橙色泡沫狀的3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。
步驟4.向3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的1，3-二溴丙烷(4mL)溶液中加入碳酸銫(0.33g，1.0mmol)。將所生成的懸浮液於75℃下攪拌1小時，然後過濾。濾出不溶物。濃縮濾液。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，首先為100/0，然後是90/10)得到白色泡沫狀的3-溴-6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。LC/MS654.0(M+H)，RT＝4.71分鐘。
步驟5.向3-溴-6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
吡唑-3-基)-1H-吲哚[29mg，23％，實施例61]。LC/MS475.08(M+H)，RT＝2.55分鐘1H NMR [300Mhz，(CD3)2SO]δ13.45(s，1H)，11.59(s，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60(brs，1H)，3.99(m，2H)，3.47(m，1H)，2.80(m，2H)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)，1.73(m，2H)，1.42(m，2H)，1.13(m，2H)。
實施例62{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇
步驟1.向(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(25g，130mmol)的二氯甲烷溶液中加入咪唑(9.7g，142mmol)，然後加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(23.4g，156mmol)。將該白色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。濾去不溶物。濃縮濾液。將殘餘的油狀物進行矽膠色譜(洗脫劑正庚烷/二氯甲烷＝90/10)得到淺黃色油狀的(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷[34.6g，中間體(67)。LC/MS307.0(M+H)，RT＝4.38分鐘。
步驟2.在0℃及氮氣下，向(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷[34.6g，112.6mmol，中間體(67)]的四氫呋喃(100mL)溶液中加入1.8MLDA的四氫呋喃/庚烷/乙苯溶液(68.8mL，123.9mmol)。然後加入N-甲醯基哌啶(15mL，135.1mmol)。將所得的深綠色混合物在室溫下攪拌過夜，用飽和氯化銨終止反應。用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯＝90/10)得到3-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲醛[30.1g，80％，中間體(68)]。
步驟3.向3-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲醛[30.1g，89.7mmol，中間體(68)]的乙醇(350mL)溶液中加入二苯甲酮腙(20g，104.7mmol)。將所生成的黃色溶液在回流下攪拌6小時。然後除去溶劑，將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/二氯甲烷＝20/80)得到N-二苯亞甲基-N′-[1-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-基]-亞甲基]-肼[41.3g，中間體(69)]。LC/MS515.1(M+H)，(檢測到2個異構體)RT＝4.17分鐘和4.34分鐘。
步驟4.向N-二苯亞甲基-N′-[1-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-基]-亞甲基]-肼[41.2g，80.2mmol，中間體(69)]的甲苯(500mL)溶液中加入二苯甲酮腙(18.9g，96.2mmol)、碳酸銫(44.3g、136.3mmol)，然後加入1，1』-二苯基膦二茂鐵(6.66g，12mmol)與乙酸鈀(1.35g，6mmol)。將所生成的橙色混合物在90℃下攪拌20小時。濾去不溶物，濃縮濾液。將殘餘物進行色譜(正庚烷/乙酸乙酯，90/10)。將所生成的深橙色油(45.7g)溶於乙醇(400mL)，然後加入濃鹽酸(150mL)。將深紅色混合物於75℃下攪拌過夜。加入2.5N氫氧化鈉水溶液直到pH為中性。然後將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，開始為50/50，然後是20/80)得到橙色粉末狀的(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[3.3g，27％，中間體(70)]。
步驟5.向(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[3.2g，20.8mmol，中間體(70)的二甲基甲醯胺(40mL)溶液中加入氫氧化鉀(3.5g，62.3mmol)與碘(7.9g，31.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。加入濃亞硫酸氫鈉水溶液直到橙色消失。然後將所生成的混合物用乙酸乙酯萃取幾次。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物用二氯甲烷研製得到(3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[5.3g，91％，中間體(71)]。LC/MS280.91(M+H)，RT＝1.93分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.23(s，1H)，7.12(s，1H)，5.64(t，J＝6.6Hz，1H)，4.63(d，J＝6.5Hz，1H)。
步驟6.向(3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[2.89g，10.3mmol，中間體(71)]的二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入咪唑(1.4g，20.6mmol)和叔丁基二甲基甲矽烷基氯(2.63g，17.5mmol)。將形成的溶液在室溫下攪拌5分鐘。然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水洗滌，用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，首先是100/0，然後是90/10，然後是70/30)得到白色粉末狀的5-(叔丁基-二甲基矽烷基氧基甲基)-3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[3.5g，85％，中間體(72)]。LC/MS395.0(M+H)，RT＝3.95分鐘。
步驟7.向5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[3.40g，8.62mmol，中間體(72)]的二氯甲烷(80mL)溶液中加入DMAP(0.22g，1.72mmol)與二碳酸二叔丁酯(2.26g，10.34mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷)得到5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-碘-噻吩並[3，2-c]-吡唑-1-甲酸叔丁酯[3.57g，84％，中間體(73)]。LC/MS495.07(M+H)，RT＝4.37分鐘。
步驟8.向6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-1H-吲哚-2-硼酸[3.57g，9.13mmol，中間體(74)，其按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例4-6所述的方法製得]和5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[3.47g，7.02mmol，中間體(73)]的1，4-二_烷(60mL)溶液中加入[1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)(與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(385mg，0.53mmol)。加入碳酸銫(9.14g，28.08mmol)的水溶液(25mL)。將該混合物於80℃下攪拌1小時。將其冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(正庚烷/乙酸乙酯，開始是95/05，然後是90/10)得到2-[1-叔丁氧基羰基-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.8g，76％，中間體(75)]。LC/MS714.38(M+H)，RT＝3.27分鐘。
步驟9.於0℃下，向2-[1-叔丁氧基羰基-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-6-9(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.2g，4.5mmol，中間體(75)]的四氫呋喃(30mL)溶液中加入1.0M的TBAF的四氫呋喃溶液。將該綠色溶液在0℃下攪拌直到反應完全，然後用水稀釋。將生成的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10)得到2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.5g，66％，中間體(76)]。LC/MS486.2(M+H)，RT＝3.30分鐘。
步驟10.向2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.45g，2.99mmol，中間體(76)]的1，3-二溴丙烷(5mL)懸浮液中加入碳酸銫(2.43g，7.48mmol)。將該懸浮液於80℃下攪拌3小時。將其冷卻至室溫。濾去不溶物。將濾液進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，首先是100/0，然後逐漸是65/35)得到6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[990mg，55％，中間體(77)]。LC/MS606.1(M+H)，RT＝3.22分鐘。
步驟11.向6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[160mg，0.26mmol，中間體(77)]的乙腈(4mL)溶液中加入聚合體負載的DIEA(3.86mmol/g，135mg，0.52mmol)與哌啶(52μL，0.52mmol)。將該混合物於75℃下溫和地攪拌3小時。將PS-DIEA過濾並除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，90/10)得到黃色油。將該物質溶於二氯甲烷(1mL)。依次加入苯甲醚(0.5mL)與三氟乙酸(0.5mL)。將所生成的黃色溶液於45℃下攪拌過夜，然後將其直接加到用甲醇洗滌過的陽離子交換柱中(VARIAN，mega bond elut，5g)，然後用1.0M氨的甲醇溶液洗脫。合併適當的級分並濃縮。將殘餘物用二氯甲烷研製得到白色粉末狀的{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇[91mg，84％，實施例62]。LC/MS411.3(M+H)，RT＝2.42分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.05(s，1H)，11.33(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，6.65(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，3.99(t，J＝6.2Hz，2H)，2.45-2.36(m，6H)，1.89(quint，J＝6.7Hz，2H)，1.49(d，J＝5.0Hz，4H)，1.39(d，J＝5.2Hz，2H)。
實施例631-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇
步驟1.向6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[990mg，1.63mmol，中間體(77)]的乙腈(20mL)溶液中加入聚合體負載的DIEA(3.83mmol/g，850mg，3.26mmol)與哌啶(0.32mL，3.26mmol)。將該混合物在60℃下溫和地攪拌4小時。將PS-DIEA過濾並除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，95/05)得到白色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[730mg，74％，中間體(78)]。LC/MS611.2(M+H)，RT＝3.05分鐘。
步驟2.在0℃下，向2-(1-叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.21g，1.98mmol，中間體(78)]的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三乙基胺(0.29mL，2.28mmol)和甲磺醯氯(0.34mL，4.40mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌4小時。將其用二氯甲烷稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，90/10)得到黃色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-甲磺醯基氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。LC/MS689.3(M+H)，RT＝2.58分鐘。
步驟3.向2-(1-叔丁氧基羰基-5-甲磺醯基氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[150mg，0.26mmol，中間體79)]的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙基胺(40mL，0.31mmol)與4-羥基哌啶(55mg，0.52mmol)。將該混合物在45℃下攪拌15小時然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，90/10)。合併適當的級分並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)和苯甲醚(0.5mL)。加入三氟乙酸(0.5mL)。將該溶液於45℃下攪拌3小時。隨後將溶液直接加到用甲醇洗滌過的陽離子交換柱中(Varian Mega Bond Elut SCX，5g)，然後用1.0M氨的甲醇溶液洗脫。將適當的級分合併然後濃縮。將殘餘物用二氯甲烷研製，然後進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，90/10)得到1-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇[19mg，實施例63]。LC/MS494.3(M+H)，RT＝1.77分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.01(s，1h)，11.30(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(dd，J1＝8.6 Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.54(d，J＝4Hz，1H)，3.98(t，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.46(m，1H)，2.77(m，2H)，2.49-2.35(m，6H)，2.15(t，J＝9.7Hz，2H)，1.90(t，J＝6.7Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.55-1.30(m，8H)。
實施例642-{5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚
該化合物[LC/MS573.3(M+H)，RT＝2.17分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.07(s，1H)，11.30(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.99(m，1H)，6.92(m，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.98(t，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.11(brs，2H)，2.64(brs，2H)，2.49-2.33(m，6H)，1.88(t，J＝6.7Hz，2H)，1.49(m，4H)，1.38(m，2H)]按照與實施例63相類似的方法以46％的收率製得，只是在實施例63的步驟3中用1-(4-氟-苯基)-哌嗪代替4-羥基哌啶。
實施例65甲基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-吡啶-2-基-胺 該化合物[LC/MS501.3(M+H)，RT＝1.93分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.01(s，1H)，11.31(s，1H)，8.49(d，J＝4.5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(t，J＝6.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(d，J＝8.7H，1H)，6.52(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(m，2H)，3.87(s，2H)，2.43(m，6H)，1.9 1(t，J＝6.4Hz，2H)，1.53(m，4H)，1.40(m，2H)]按照與實施例63相類似的方法以6％的收率製得，只是在實施例63的步驟3中用甲基-吡啶-2-基-胺代替4-羥基哌啶。
實施例66苄基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-胺
該化合物[LC/MS500.3(M+H)，RT＝1.68分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.00(s，1H)，11.29(s，1H)，7.42-7.20(m，6H)，7.04(s，1H)，6.90(d，J＝2Hz，1H)，6.64(dd，J1＝2.2 Hz，J2＝8.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.76(s，1H)，2.94(bs，1H)，2.41(t，J＝1.9Hz，2H)，2.34(m，4H)，1.88(m，2H)，1.50(m，4H)，1.38(m，2H)]按照與實施例63相類似的方法以37％的收率製得，只是在實施例63的步驟3中用苄基胺代替4-羥基哌啶。
實施例676-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚 該化合物[LC/MS546.3(M+H)，RT＝1.66分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.03(s，1H)，11.29(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.89(s，1H)，6.63(m，1H)，6.52(s，1H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.01(d，J＝11Hz，2H)，2.43-2.27(m，7H)，2.07(t，J＝10.8Hz)，1.92-1.78(m，4H)，1.50(m，6H)，1.37(m，2H)]按照與實施例63相類似的方法以36％的收率製得，只是在實施例63的步驟3中用4-三氟甲基-哌啶代替4-羥基哌啶。
實施例68[2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇 步驟1.0℃下，向5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[410mg，0.83mmol，中間體(73)]的四氫呋喃溶液(5mL)中加入1.0M TBAF的四氫呋喃(0.92mL，0.92mmol)溶液。將該溶液在0℃下攪拌1小時。除去溶劑，將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯，90/10)得到白色粉末狀的5-羥基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[230mg，73％，中間體(80)]。LC/MS380.97(M+H)，RT＝2.8分鐘。
步驟2.向5-羥基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[220mg，0.58mmol，中間體(80)]的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙基胺(85μL，0.67mmol)和甲磺醯氯(50μL，0.67mmol)。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。將該溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥，然後濃縮得到白色泡沫狀的3-碘-5-甲磺醯基氧基甲基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[220mg，79％，中間體(81)]。LC/MS458.97(M+H)，RT＝3.39分鐘。
步驟3.向3-碘-5-甲磺醯基氧基甲基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[210mg，0.46mmol，中間體(81)]的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙基胺(70μL，0.55mmol)和哌啶(55μL，0.55mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯，95/05)得到白色泡沫狀的3-碘-5-哌啶-1-基甲基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[110mg，53％，中間體(82)。LC/MS448.0(M+H)，RT＝2.55分鐘。
步驟4.向3-碘-5-哌啶-1-基甲基-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[390mg，0.87mmol，中間體(82)]的1，4-二_烷(8mL)溶液中加入5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯(450mg，1.13mmol，中間體(8)，其按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例1-4所述的方法製得]與[1，1』-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)(與二氯甲烷的絡合物(1∶1))(50mg，0.07mmol)，然後加入碳酸銫(1.13g，3.48mmol)與水(3mL)。將該混合物於80℃下攪拌3小時。然後用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘的油狀物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/甲醇，95/05)得到白色粉末狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[310mg，53％，中間體(83)]。LC/MS681.33(M+H)，RT＝3.88分鐘。
步驟5.在0℃下，向2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[530mg，0.78mmol，中間體(83)]的四氫呋喃(10mL)溶液中加入1M TBAF的四氫呋喃(0.86，0.86mmol)溶液。將該混合物於0℃下攪拌2小時。然後用乙酸乙酯稀釋並用飽和氯化銨水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，80/20)得到白色泡沫狀的2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[305mg，70％，中間體(84)]。LC/MS567.3(M+H)，RT＝2.89分鐘。
步驟6.向2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[280mg，0.50mmol，中間體(84)]與四氫呋喃和水(1mL)的混合物中加入氫氧化鈉(150mg，3.75mmol)。將該混合物於65℃下攪拌過夜。然後用乙酸乙酯稀釋。將該混合物用飽和氯化銨水溶液洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，首先是95/05，然後是50/50)得到白色粉末狀的[2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇[10mg，5％，實施例68]。LC/MS367.1(M+H)，RT＝2.22分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.08(s，1H)，11.45(s，1H)，7.47(s，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.05(s，1H)，6.57(s，1H)，4.98(m，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.44(m，4H)，1.53(m，4H)，1.42(m，2H)。
實施例691-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑)-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇
步驟1.在0℃及氮氣氛下，向(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(1 8.8g，97.4mmol，中間體(85)]的四氫呋喃(200mL)溶液中加入氫化鈉(3.9g，97.4mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入四丁基碘化銨(3.6g，9.7mmol)，然後加入苄基溴(11.6mL，97.4mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入水。將所生成的混合物用二乙醚萃取。將醚層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，90/10)得到黃色油狀的2-苄氧基甲基-4-溴-噻吩[29.2g，中間體(86)](定量)。LC/MS282.96(M+H)，RT＝3.68分鐘。
步驟2.在0℃及氮氣氛下，向2-苄氧基甲基-4-溴-噻吩(29.2g，103mmol，中間體(86)]的四氫呋喃(100mL)溶液中逐滴加入1.8M LDA的四氫呋喃(63mL，113mmol)溶液。將該溶液在0℃下攪拌30分鐘。然後加入N-甲醯基哌啶(13.75mL，127mmo1)並將該反應液於0℃下攪拌45分鐘，然後在室溫下攪拌15分鐘，用飽和氯化銨水溶液終止反應。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘油進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，90/10)得到橙色油狀的5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-甲醛[23.3g，中間體(87)]。
步驟3.向(5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-甲醛(23.2g，74.6mmol，中間體(87)]的乙醇溶液中加入二苯甲酮腙(16.1g，82mmol)。將該混合物於80℃下攪拌過夜。除去溶劑。將殘餘油進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，首先是60/40，然後是0/100)得到黃色蠟狀固體N-二苯亞甲基-N′-[1-(5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-基)-亞甲基]-肼[34.1g，68％，兩步，中間體(88)]。LC/MS489.0(M+H)，RT＝1.48分鐘和1.84分鐘。
步驟4.向N-二苯亞甲基-N′-[1-(5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-基)-亞甲基]-肼(34g，69.5mmol，中間體(88)]的甲苯(500mL)溶液中加入二苯甲酮腙(16.4，83.4mmol)、碳酸銫(38.4g，118.2mmol)、1，1』-二苯基膦-二茂鐵(5.8g，10.4mmol)與乙酸鈀(II)(1.17g，5.2mmol)。將該懸浮液在90℃及氮氣氛下攪拌，直到反應完全。除去溶劑。將殘餘油進行色譜(洗脫劑為乙酸乙酯/正庚烷，10/90)得到橙色油。將該物質溶於乙醇(350mL)。加入濃鹽酸(100mL)。將該深色混合物在80℃下攪拌15小時，然後用水稀釋。用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，開始為80/20，然後是50/50)得到橙色粉末狀的5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[5.2g，37％，中間體(89)。LC/MS245.1(M+H)，RT＝2.83分鐘。1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]互變異構體1δ12.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.15-7.05(m，1H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)互變異構體2δ13.27(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.15-7.05(m，1H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)。
步驟5.5-苄氧基甲基-3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[中間體(90)，LC/MS371.0(M+H)，RT＝3.49分鐘]按照與實施例5A相類似的方法以77％的收率製得，只是用5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[中間體(89)]代替1H-噻吩並[3，2-c]吡唑。
步驟6.5-苄氧基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[中間體(91)]按照與實施例5B相類似的方法以100％的收率製得，只是用5-苄氧基甲基-3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑[中間體(90)]代替3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑。
步驟7.2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(92)]按照與實施例5C相類似的方法以39％的收率製得，只是用5-苄氧基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[中間體(91)]代替3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯，並且用6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-硼酸[中間體(74)，其按照國際專利申請公開號WO 02/32861的實施例4-6所述的方法製得]代替5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-硼酸。
步驟8.2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(93)，LC/MS576.2(M+H)，RT＝4.0分鐘]按照與實施例5D相類似的方法以33％的收率製得，只是用2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(92)]代替2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步驟9.2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-溴-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(94)，LC/MS696.0(M+H)，RT＝4.82分鐘]按照與實施例5E相類似的方法以72％的收率製得，只是用2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(93)]代替2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步驟10.1-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇[實施例69，LC/MS517.1(M+H)，RT＝3.02分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.17(brs，1H)，11.35(brs，1H)，7.45-7.25(m，6H)，7.20(s，1H)，6.91(d，J＝1.7Hz，1H)，6.65(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.78(s，2H)，4.59(s，2H)，4.53(m，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(m，1H)，2.72(m，2H)，2.50(m，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.32(m，2H).]按照與實施例5的步驟6相類似的方法以52％的收率製得，只是用2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-溴-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中間體(94)]代替5-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯並且用4-羥基哌啶代替哌啶。
實施例703-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 在-45℃及氮氣下，向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[250mg，0.5mmol，中間體(36)]的四氫呋喃(5mL)溶液中加入1.0M乙基溴化鎂的四氫呋喃(2.5mL，2.5mmol)溶液。將該混合物升溫並在室溫下攪拌3小時。補加2mL 1.0M乙基溴化鎂溶液。將所生成的溶液在室溫下攪拌過夜。然後用鹽水和飽和氯化銨的混合物終止反應，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯＝50/50)得到白色粉末狀的3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇[137mg，92％，實施例70]。LC/MS326.2(M+H)，RT＝3.07分鐘；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.18(s，1H)，11.43(s，1H)，7.73(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(dd，J1＝1.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝1.5Hz，1H)，4.41(s，1H)，1.76(m，4H)，0.66(t，J＝6.2Hz，6H)。
實施例713-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
步驟1.向5-苄氧基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.78g，3.78mmol，中間體(91))的1，4-二_烷溶液中依次加入碘化亞銅(0.07g，0.38mmol)、[1，1′-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II)(與二氯甲烷的絡合物(1∶1))(0.14g，0.19mmol)和三甲基(吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯)錫[4.1g，9.45mmol，中間體(37)]。將該混合物在90℃下攪拌5小時，然後在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，開始為80/20，然後是0/100)得到黃色粉末狀的2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[1.66g，71％，中間體(96)，LC/MS618.3(M+H)，RT＝4.57分鐘]和綠色粉末狀的2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯
。
步驟2.在-78℃及氮氣下，向2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯
的四氫呋喃(5mL)溶液中加入1.0M乙基溴化鎂的四氫呋喃(1.7ml1.7mmol)溶液。將該混合物於-78℃下攪拌1小時。補加1.7mL 1.0M乙基溴化鎂溶液。將溫度上升至-45℃並將混合物攪拌1小時。將混合物升溫至室溫過夜。用飽和氯化銨水溶液終止反應混合物的反應並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯，50/50)得到米色粉末狀的3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇[95mg，61％，實施例71]。LC/MS446.3(M+H)，RT＝3.19分鐘。1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.18(s，1H)，11.44(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(m，5H)，7.21(s，1H)，6.93(m，1H)，6.55(d，J＝1.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.59(s，2H)，4.43(s，1H)，1.75(m，4H)，0.66(m，6H)。
實施例72[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇 在-78℃及氮氣下，向2-溴吡啶(305mg，1.9mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中加入2.5M正丁基鋰的四氫呋喃(0.76mL，1.9mmol)溶液。然後加入2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[160mg，0.38mmol，中間體(96)]的四氫呋喃(5mL)溶液。將該深色混合物緩慢升溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液終止反應，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行兩次矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯，開始為70/30，然後是50/50)得到白色粉末狀的[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇[60mg，33％，實施例72]。LC/MS544.2(M+H)，RT＝2.65分鐘。1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.19(brs，1H)，11.45(brs，1H)，8.49(m，2H)，7.77(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43-7.26(m，9H)，7.19(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.77(s，2H)，4.58(s，2H)。
以下化合物通過應用或改變以上所述的方法來製得實施例731-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇 實施例743-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
實施例753-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-6-基)-戊-3-醇 實施例763-[2-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例773-[2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
實施例783-{2-[5-(3-環丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇 實施例793-[2-(5-吡啶-4-基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例80二-(1-甲基-哌啶-4-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇 實施例813-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
實施例824-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇 實施例836-(4-氟-哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 實施例842-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-丁-2-醇， 實施例851-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇
實施例863-[3-哌啶-4-基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例873-[3-吡啶-4-基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例883-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
實施例893-[3-嗎啉-4-基甲基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例904-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氫-吡喃-4-醇 實施例913-{2-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇 實施例923-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
實施例934-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氫-吡喃-4-醇 實施例943-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例953-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
實施例962-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-四氫-呋喃-3-甲腈 實施例973-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 實施例983-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
將實施例22的詳細合成步驟描述在下文及圖1中參見圖1，中間體化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的製備如下中間體(1)(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲基-胺 向4-溴-2-噻吩甲醛(5g，26.2mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入三乙酸硼氫化鈉(8.3g，39.3mmol)與二甲基胺(14.5mL，28.8mmol)，然後加入乙酸(1.55mL，39.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將不溶物過濾，用二乙醚洗滌。濃縮母液。將生成的粘稠油狀物進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，95∶05到90∶10)得到橙色油。將該物質溶於二氯甲烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮得到橙色油狀的(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲基-胺[4.08g，71％，中間體(1)]。LC/MSRT＝0.63分鐘，219.99m/e(M+H)。
中間體(2)3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛 在0℃及氮氣下，向(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲基-胺[4.08g，18.5mmol，中間體(1)]的四氫呋喃(40mL)溶液中加入二異丙基氨化鋰(2.0M的四氫呋喃戊烷溶液，Aldrich Chemicals公司，20.4mmol)。將所生成的橙色溶液在0℃下攪拌30分鐘。然後加入N-甲醯基哌啶(2.5mL，22.2mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘的橙色油進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷1.0M氨的甲醇溶液，95∶05)得到橙色油狀的3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛[4.4g，中間體(2)]。LC/MSRT＝0.47分鐘，247.98m/e(M+H)。
中間體(3)[5-(二苯亞甲基-腙甲基)-4-溴-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺 向3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛[4.30g，17.3mmol，中間體(2)]的乙醇(40mL)溶液中加入二苯甲酮腙(3.75g，19.0mmol)。將該溶液於65℃下加熱5小時。減壓除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯，90/10)得到橙色油狀的[5-(二苯亞甲基-腙甲基)-4-溴-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺[5.57g，75％，中間體(3)]。LC/MSRT＝2.72分鐘，426.05m/e(M+H)。
中間體(4)[4-(N′-二苯亞甲基-肼)-5-(二苯亞甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺
向化合物(3)(5.5g，12.9mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入二苯甲酮腙(3.03g，14.4mmol)、碳酸銫(7.15g，21.9mmol)、二乙酸鈀(0.22g，2.80mmol)與1，1′-二(二苯基膦)-二茂鐵(1.07g，1.94mmol)。將所生成的懸浮液在100℃下加熱4.5小時。然後減壓除去溶劑。將殘餘油進行矽膠色譜(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至90∶10)得到橙色泡沫狀的[4-(N′-二苯亞甲基-肼)-5-(二苯亞甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺[6.98g，100％，中間體(4)]。LC/MSRT＝3.38分鐘，542.21m/e(M+H)。
中間體(5)二甲基-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-胺 向[4-(N′二苯亞甲基-肼)-5-(二苯亞甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺[中間體(4)]的乙醇(100mL)溶液中加入50mL濃鹽酸。將所生成的深紅色混合物在85℃下攪拌2小時。加入水，然後加入固體碳酸鈉直到pH值為弱鹼性。然後將反應混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行色譜(洗脫劑為乙酸乙酯∶1.0M氨的甲醇溶液，90∶10)得到棕色固體狀的二甲基-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-胺[1.06g，45％，中間體(5)]。LC/MSRT＝0.4分鐘，182.09m/e(M+H)。
中間體(6)(3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲基-胺 向二甲基-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-胺[1g，5.51mmol，中間體(5)]的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碘(2.1g，8.3mmol)與氫氧化鉀(0.930g，16.5mmol)。將所生成的深色溶液在室溫下攪拌5小時。加入亞硫酸氫鈉(1.5g)的水溶液。將所生成的懸浮液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用硫酸鎂乾燥然後濃縮。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為乙酸乙酯∶1.0M氨的甲醇溶液，90∶10)得到米色粉末狀的(3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲基-胺
。LC/MSRT＝1.20分鐘，307.98m/e(M+H)。
中間體(7)5-二甲基氨基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯 向(3-碘-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲基-胺
的二氯甲烷(10mL)懸浮液中加入三乙基胺(0.36mL，2.75mmol)、叔丁基羰基酸酐(0.66g，3.00mmol)與4-二甲基氨基吡啶(60mg，0.2mmol)。該懸浮液迅速變成溶液。然後除去溶劑。將殘餘物進行矽膠色譜(洗脫劑為乙酸乙酯)得到黃色固體狀的5-二甲基氨基甲基-3-碘-噻吩並[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[960mg，94％，中間體(7)]。LC/MSRT＝2.07分鐘，408.01m/e(M+H)。
ITK的體外檢測步驟鼠脾細胞抗-CD3刺激的IL-4檢測介紹酪胺酸激酶ITK與淋巴細胞的幾種表面受體所誘導的細胞內信號傳遞有關。在ITK缺乏的小鼠中，T細胞的IL-4的生成受到破壞。基於細胞的IL-4產量檢測則用于衡量本發明的ITK抑制劑的細胞效益。在本檢測中，IL-4的濃度通過抗CD3刺激的鼠脾細胞檢測，由此來檢測本發明化合物抑制此反應的能力。
試驗條件取BALB/C大鼠的脾製備混合脾細胞的懸浮液。用細胞篩網(FalConCat#352350和5ml注射器)篩選出均一的脾細胞，將這些脾細胞培養於RPMI培養基中。對混合物進行離心處理，將沉澱懸於3ml的紅細胞裂解液中(sigma Cat#7757)並於室溫下放置10分鐘。再次對細胞予以離心沉澱後再次將沉澱懸於含10％FBS的RPMI，用細胞篩網過濾。用血球計數器檢測細胞總數。
將脾細胞的細胞密度調整為10/ml RPMI培養基(RPMI培養基中加有10％胎牛血清(FBS)。在96孔板中，每孔加入脾細胞懸液100μl。每孔中加入50μl含4倍於待測化合物最終濃度的RPMI培養基。對於IC50測定，化合物取以下濃度。起始濃度為10uM，後面再取7個3倍稀釋後的濃度，每個濃度的化合物佔3孔。加入50μl 4x濃度。在加有10％FBS的RPMI培養基中，再加入50μl的4μg/ml抗CD3抗體溶液刺激細胞培養，(BDBiosCienCe Cat# 553166)CO2培養箱37℃培養3天。3天的培養結束時，取50μl培養液，在生產商描述的標準條件下進行ELISA檢測，測定IL-4的產量(IL-4 ELISA kit，RD Systems，City.Cat# M4000 kit)。
將IL-4的水平以化合物濃度為函數作圖。IC50(IL-4)，即使得IL-4受到50％抑制時化合物的濃度，可從結果曲線中得到。
●試驗方法1.將100μl 1×107/ml鼠脾細胞的RPMI液(該培養基中含10％的FBS)加入到96孔板中。
2.加入50μl ITK化合物(4x最終濃度)的RPMI液(該培養基中含10％的FBS)。
3.加入50μl 4μg/ml抗-CD3抗體的RPMI液(該培養基中含10％的FBS)4.在CO2培養箱中於37℃培養3天。
5.取150μl培養液轉入新板。
6.取50μl培養液進行ELISA分析(RD Cat# M4000 kit)檢測ITK的抑制作用的FlashPlate ITK標準程序由杆狀病毒表達系統生成的ITK激酶上有一個N-末端麥芽糖結合蛋白標記(MW＝～114kDa)。在ITK自磷酸化過程中，放射性[g-33P]磷酸基自[g-33P]ATP到ITK的轉移用閃爍計數器來測量。附有鏈黴親和素塗層的FlashPlate PlusTM384微孔板(PerkinElmer Life SCienCes)用於放射性檢測。每孔內部都永久覆蓋一薄層閃爍體和一層以共價連接的鏈黴親和素。ITK與[g-33P]ATP、生物素化抗-MBP抗體(Cell Signaling TeChnologyTM)及待測化合物共同溫育於附有鏈黴親和素塗層的384孔FlashPlate中。生物素化抗-MBP與MBP-標記的ITK緊密結合併的與鏈黴親和素交聯於板的表面。未反應的33P-ATP被洗掉，與ITK結合[g-33P]，激發孔上的閃爍體發光33P-磷酸化ITK由此而檢出。放射性由PaCkard TopCount閃爍計數器檢測。試劑的移取和配置由BeCkman Biomek自動設備進行。待測化合物(2μl/孔)進行預稀釋將1mM 100％二甲亞碸溶液稀釋為30％的二甲亞碸水溶液以得到劑量反應曲線(在(最終濃度)30μM到約1nM中取10個點作曲線)；每個試驗重複兩次。用酶抑制劑EDTA(終濃度25mM)代替待測化合物以檢測背景連接，用檢測緩衝液代替化合物檢測最大結合。先將待測化合物(2μl)加入板中，然後加入10μl由檢測緩衝液溶解的酶溶液。經過30分鐘的預溫育後，加入10μl其它反應物。試劑的每孔最終濃度為20nM酶，0.25μCi[γ-33P]ATP，檢測緩衝液20mM HEPES(pH 7.5)，0.15M NaCl，3mM mgCl2，3mM MnCl2，0.01％Triton X-100，1mM DTT，5％甘油和0.01％γ-球蛋白。將板在室溫(RT)下溫育60分鐘，進行激酶反應。用20μl的50mM EDTA終止反應，在室溫下用生物素化抗-MBP結合ITK和鏈黴親和素60分鐘。未結合的反應物用2×100ul磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)洗掉。放射性檢測以45秒/孔的程序進行。
在這些試驗中本發明的化合物的結果如表I所示。
表1






權利要求
1.式I化合物 其中X是N或C-R7；X1是N或C-R1；R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地是下列基團之一氫、未取代的或取代的醯基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的醯基氨基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的烷氧基烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基亞磺醯基、未取代的或取代的烷基磺醯基、未取代的或取代的烷基磺醯基氨基甲醯基、未取代的或取代的烷硫基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳醯基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳醯基氨基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基、未取代的或取代的芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基羰基、未取代的或取代的芳氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷硫基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳氧基羰基、未取代的或取代的芳基亞磺醯基、未取代的或取代的芳基磺醯基、未取代的或取代的芳基磺醯基氨基甲醯基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的環烯基、未取代的或取代的環烷氧基烷基、未取代的或取代的環烷基、未取代的或取代的環烷基烷基、未取代的或取代的環烷基氧基、未取代的或取代的雜芳醯基、未取代的或取代的雜芳醯基氨基、未取代的或取代的雜芳基烷基、未取代的或取代的雜芳基烷氧基、未取代的或取代的雜芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的雜芳氧基、未取代的或取代的雜芳氧基烷基、未取代的或取代的雜環烷基、未取代的或取代的雜芳基磺醯基氨基甲醯基、未取代的或取代的雜環烷基烷基、未取代的或取代的雜環烷基氧基、未取代的或取代的雜環烷基氧基烷基、滷素、羥基、三氟甲基、硝基、未取代的或取代的羥基烷基、羧基或氰基；或者R5和R6與它們所連接的兩個雙鍵碳原子一起形成未取代的或取代的苯環；R7是氫、滷素或未取代的或取代的烷基；並且Y1和Y2彼此獨立地是氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的雜芳基，或者Y1和Y2與它們所連接的氮原子一起形成未取代的或取代的雜芳基或未取代的或取代的雜環烷基。
2.權利要求要求1的化合物的前藥、酸性生物電子等排體、可藥用鹽或溶劑化物，或該鹽或溶劑化物的前藥或酸性生物電子等排體。
3.權利要求要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立地選自氫、未取代的或取代的醯基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、羧基、滷素或(Y1)(Y2)NC(＝O)-，其中Y1與Y2彼此獨立地選自氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、或未取代的或取代的雜芳基，或者Y1和Y2與它們所連接的氮一起形成未取代的或取代的雜芳基或未取代的或取代的雜環烷基。
4.權利要求3的化合物，其中X和X1獨立地是N、C-H或C-滷素；R2和R3之一是氫；R6是氫。
5.權利要求3的化合物，其中X1為C-H；X是N、C-Br或C-H。
6.權利要求5的化合物，其中R2和R3之一是氫，另一個選自氫、 CH3-O- HO-CH2- 滷素、 和
7.權利要求5的化合物，其中R4為氫。
8.權利要求6的化合物，其中R5選自氫、 HO-CH2- 羧基、 和
9.權利要求7的化合物的前藥、酸性生物電子等排體、可藥用鹽或溶劑化物，或所述鹽或溶劑化物的前藥或酸性生物電子等排體。
10.權利要求7的化合物，該化合物選自2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑，6-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑，3-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑，6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑，5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚，1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，(1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，6-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，二甲基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，二乙基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，二烯丙基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，2-(甲基-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，(1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，1-{3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，3-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑，2-{1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺，1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羥基-吲哚-1-甲酸叔丁酯；[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，苯基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，(S)-1-苯基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-酮，1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，1-環己基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，對映體1，1-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇，(R)-2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇，1-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，3-(5-乙醯基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩並[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯，3-(5-乙醯基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯，3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸，[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮，3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-醯胺，3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯3-(5-羥基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-醯胺，5-溴-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，二環丙基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，(4-苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，[4-(2-環己基乙基)-哌嗪-1-基]-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羥基-2-苯基乙基)-醯胺，2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-環己-1-烯基-乙基)-醯胺，2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-醯胺，(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺，環己基甲基-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-醯胺，5-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺，3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1H-苯並[4，5]噻吩並[3，2-c]吡唑，1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，2-(5-苯基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇，5-甲氧基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶，3-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇，1-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，2-{5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，甲基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基-甲基}-吡啶-2-基-胺，苄基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚，[2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，1-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，3-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇。
11.權利要求1的化合物，該化合物選自1-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，3-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-6-基)-戊-3-醇，3-[2-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-{2-[5-(3-環丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，3-[2-(5-吡啶-4-基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，二-(1-甲基-哌啶-4-基)-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，3-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，4-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇，6-(4-氟哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，2-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-丁-2-醇，1-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酮，3-[3-哌啶-4-基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[3-吡啶-4-基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[3-嗎啉-4-基甲基-2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，4-[2-(1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氫吡喃-4-醇，3-{2-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，4-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氫吡喃-4-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，2-{3-[6-(1-乙基-1-羥基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-5-基}-四氫呋喃-3-腈，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩並[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇。
12.權利要求10或11的化合物的前藥、酸性生物電子等排體、可藥用鹽或溶劑化物，或所述鹽或溶劑化物的前藥或酸性生物電子等排體。
13.對患有與Th2細胞因子過度生產有關的病理狀況的患者進行治療的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的權利要求1的化合物。
14.對患有與Th2細胞因子過度生產有關的病理狀況的患者進行治療的方法，該方法包括向所述患者施用藥學有效量的權利要求10或11的化合物。
15.權利要求13的方法，其中所述的病理狀況是哮喘。
16.一種藥物產品，其包含活性成分和可藥用輔劑，其中所述的活性成分是權利要求1的化合物。
17.權利要求16的藥物產品，其中所述的活性成分是權利要求9的化合物。
全文摘要
噻吩並吡唑類化合物、其製備方法、含有這些化合物的藥物組合物及其在治療可以通過抑制蛋白激酶(尤其是白細胞介素－2誘導型酪氨酸激酶(ITK))而得到緩解的疾病狀態中的藥物用途。
文檔編號C07D519/00GK1849322SQ200480025742
公開日2006年10月18日 申請日期2004年7月23日 優先權日2003年9月8日
發明者J·G·尤爾卡克, M·巴拉格, T·A·基萊斯皮, M·L·愛德華茲, K·Y·繆齊克, P·M·溫特勞布, 杜燕, R·M·達拉尼普拉加達, A·A·帕克 申請人:安萬特藥物公司