丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途的製作方法
2023-11-03 19:30:57
專利名稱：丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物技術領域，特別涉及一種丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途。
背景技術：
外周動脈疾病(PAD)是一種肢部局部缺血的慢性疾病，由肌肉的代謝和功能受損導致。損害過程由Fontain分為四期。I期表現為血液流量的亞臨床變化。II期以間歇性跛行(IC)為特徵，在如行走等較高能量需求時出現疼痛迫使病人停止。III期PAD病人血流量嚴重減少引起靜止時疼痛。在最嚴重的情況(IV期)中，病人出現伴有腿部潰瘍和/或壞疽的營養損害。在美國，9. 6%的心血管病發作是由於表現為IC的外周動脈疾病(PAD)。 每年770，000次就醫和63，000例住院，以及17，400例死亡直接與此相關。患有間歇性跛行的患者其卡尼汀/醯基卡尼汀比率異常。在工作負荷下運動時跛行的肢體的血漿和骨骼肌中醯基卡尼汀濃度增加，與健康受試者體內醯基卡尼汀的積聚無關聯。由於在單側外周動脈疾病患者未患病的肢體未觀察到醯基卡尼汀含量增加，因而運動中醯基卡尼汀含量增加與間歇性跛行明確相關。休息狀態時血漿和肌肉醯基卡尼汀與跛行呈反相關。進行運動機能恢復訓練的間歇性跛行患者運動能力的改善與患者的身體機能狀況息息相關。目前，對IC的治療依賴於病況是否與其它心血管疾病有關。這種情況相當常見。 如果患者僅患有IC而無其它複合因素，治療措施如下減少危險度係數、運動、藥物療法、 Lumen-Opening療法(手術或飲食)。在病症的早期進程中，減少危險度係數，運動和藥物療法是通常的治療方法。隨著病程的發展，或許需要手術。危險度係數，尤其是吸菸，葡萄糖耐受不良，高血壓和高脂蛋白血症，已被確定是疾病進一步發展的徵兆。因而，減少這些危險度係數能夠減緩病程的進展。不幸的是，一些危險度係數，例如吸菸，只能通過改變習慣來減少，而這一點對於患者往往很難達到。常規運動，特別是步行，促進了血管增生和側副管的形成，導致運動耐受力增強。一個重要問題是患者對運動訓練的可接受性和順應性。許多患者可能有運動禁忌症 (例如，嚴重的冠心病，關節活動受限或神經功能缺損)。其它患者或許不願意在長途旅行中被人監管，或沒有合適的康復計劃可用。目前兩種藥物獲得了當局批准用於間歇性跛行治療。巡能泰 (己酮可可鹼)是一種血液流變學藥物，但是療效有限。Pletal (西洛他唑)既具有血液流變學藥劑又具有血液動力學活性，但它不能用於充血性心衰患者。通常採用手術是在病程相對較晚的時期。手術分流術很有效，一年的通暢率超過 80%。血管成形術效果差一些，一年的通暢率約為50%。手術的固有風險，尤其IC及類似人群的成本(1990年$11,58 。手術通常被作為最後的選擇。慢性充血性心衰(CHF)是種常見疾病，由各種原因導致心臟結構或/和功能異常使心室射血或充盈能力受損。患者表現為乏力和/或呼吸困難，活動能力受限，同時液體
3瀦留在肺臟、肢端和其它器官，使機體變成充血狀態，水腫。心肌能量新陳代謝的缺失會導致充血性心衰患者心功能改變。目前慢性充血性心衰主要採用血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)、β受體阻滯劑治療，可降低患者的死亡率，但仍不能阻止病情的漸進性惡化，病死率和致死率頗高。有前途的新藥理性藥物也許恰能提供PAD病人介於運動訓練和幹涉治療之間有效療法。因而具有藥效不依賴於習慣的改變；能增強伴隨的治療方案的療效；長期使用仍有效，且無風險；成本可控這四個屬性的理想新藥物療法被PAD患者迫切需要。能有效阻止病情進一步惡化，大大減輕CHF患者痛苦，解救大多數CHF患者生命的藥物也需要被研究。丙醯左卡尼汀鹽酸鹽(Propionyl Levocarnitine hydrochloride，PLC)又名 L-丙醯肉鹼鹽酸鹽，分子式為CltlH2tlNO4Cl,化學名為(R)-4-(N，N, N-三甲基氨基)-3-丙醯氧基丁酸·鹽酸鹽，是左卡尼汀(LC)鹽酸鹽的酯化物。
權利要求
1.一種丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，其採用如下步驟(1)製備左卡尼汀內鹽的丙酸溶液在氮氣存在的條件下，將丙酸與左卡尼汀內鹽混合攪拌，丙酸與左卡尼汀內鹽的質量比為1 0.5-1.5;(2)製備醯化試劑在氮氣存在的條件下將丙酸與丙醯氯混合攪拌，丙酸與丙醯氯的質量比為1 1. 5-10 ；(3)製備丙醯左卡尼汀鹽酸鹽將上述左卡尼汀內鹽的丙酸溶液與醯化試劑混合進行醯化反應，在此過程中，取反應溶液進行高效液相色譜分析，當左卡尼汀內鹽的剩餘量小於或等於原來自身質量的5%時，進行結晶、離心過濾、洗滌、乾燥得丙醯左卡尼汀鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(1)在 40-45 °C下進行。
3.根據權利要求1所述丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中醯化反應的初始溫度為20-30°C，結晶所用的試劑為乙酸乙酯，左卡尼汀內鹽與乙酸乙酯的質量比為1 1-3，結晶溫度為8-12°C。
4.根據權利要求1所述丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中洗滌所用的試劑為乙酸乙酯。
5.根據權利要求1所述丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中乾燥溫度為50-80°C，時間為25-40小時。
6.一種丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的藥物用途，其特徵在於，以丙醯左卡尼汀鹽酸鹽為有效成分的藥物用於治療外周動脈疾病和慢性充血性心衰以增強運動能力。
全文摘要
本發明涉及涉及一種丙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途，其製備步驟為(1)將丙酸與左卡尼汀內鹽混合攪拌製備左卡尼汀內鹽的丙酸溶液，丙酸與左卡尼汀內鹽的質量比為1∶0.5-1.5；(2)將丙酸與丙醯氯混合攪拌製備醯化試劑，丙酸與丙醯氯的質量比為1∶1.5-10；(3)將上述左卡尼汀內鹽的丙酸溶液與醯化試劑混合進行醯化反應製備丙醯左卡尼汀鹽酸鹽。本發明方法條件溫和，反應安全，無廢氣產生，易於操作，成本較低。以丙醯左卡尼汀鹽酸鹽為有效成分的藥物用於治療外周動脈疾病和慢性充血性心衰以增強運動能力，效果良好。
文檔編號A61K31/205GK102391141SQ20111028499
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者張國輝, 戴向榮, 李小羿, 楊中強 申請人:李氏大藥廠(香港)有限公司