作為抗hcv化合物的4『-疊氮基-核苷的製作方法

2023-11-04 00:41:52

專利名稱：作為抗hcv化合物的4『-疊氮基-核苷的製作方法
技術領域：
本發明提供了醯化的核苷，其是C型肝炎病毒(HCV) RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑的前體藥物。當口服施用時這些化合物從胃腸道被容易地吸收並且在血液中被有效地轉變成原始的核苷。這些前體藥物是RNA依賴性RNA病毒複製的抑制劑，並且可用作HCVNS5B聚合酶的抑制劑、用作HCV複製的抑制劑以及用於治療哺乳動物的C型肝炎感染。具體而言，本發明涉及醯化的嘧啶核苷化合物的應用，當所述核苷被口服施用時其提供改善的藥物吸收。
背景技術：
C型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的主要原因。(Boyer，N.等，J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者有發生肝硬化以及隨後發生肝細胞癌的風 險，因此HCV感染是肝移植的主要指徵。HCV已經被分類為黃病毒科病毒家族的成員，該病毒家族包括黃病毒屬、瘟病毒屬和包括C型肝炎病毒的C型肝炎病毒屬(hapaceivirus) (Rice, C. Μ.,黃病毒科病毒和它們的複製(Flaviviridae The viruses and their replication)，FieldsVirology,編輯B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一種包膜病毒，含有約 9. 4kb 的正義單鏈RNA基因組。該病毒基因組由一個高度保守的5』非翻譯區(UTR)、一個編碼約3011個胺基酸的多蛋白前體的長可讀框和一個短3』 UTR組成。HCV的遺傳學分析已經鑑定了 6種主要基因型，其DNA序列的30%以上不同。超過30種亞型已被鑑別。在美國約70%的受感染個體具有Ia型和Ib型感染。Ib型是亞洲最為普遍的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh,Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ;J. Bukh等，Semin. Liv.Dis. 1995 15:41-63)。不幸的是，I型感染比2型或3型基因型更難以治療(N. N. Zein, Clin.Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒結構蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白-El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶-被NS2-NS3區編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3區編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特定區域裂解為成熟的肽所必需的。非結構蛋白5(NS5B)的羧基半段含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A (非結構蛋白5的氨基端半段)的功能依然是未知的。人們認為HCV RNA基因組編碼的大多數非結構蛋白參與RNA複製。目前,對於治療HCV感染，可用的被批准的治療數量有限。新的和現存的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療方法已被綜述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis，199919 5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American,10 月199980-85 ；G. Lake-Bakaar,慢性C型肝炎病毒肝疾病的目前的和將來的療法(Current and FutureTherapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ. Infect.Dis. 20033(3) =247-253 ;P. Hoffmann等，最近的關於C型肝炎病毒感染的實驗性療法的專利(1999-2002) (Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virusinfection (1999-2002))，Exp. Opin. Ther. Patents 200313 (11) :1707-1723 ；M.P.Walker等，治療慢性C型肝炎的有前景的候選物(Promising Candidates for the treatmentof chronic hepatitis C), Exp. Opin. Investing. Drugs 200312(8) : 1269-1280 ;S.-LTan等，C型肝炎治療目前的狀況和新出現的策略(Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies)，Nature Rev. Drug Discov.20021 :867-881 ；J. Z.Wu和Z.Hong，靶向於NS5B RNA依賴性RNA聚合酶的抗-HCV化學治療(TargetingNS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy), Currr.DrugTarg. -Infect. Dis. 20033 (3) :207_219o目前，對於治療HCV感染，可用的被批准的治療數量有限。新的和現存的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療方法已被綜述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis.，199919 5 ；Di Besceglie，A. M.和 Bacon，B. R.，Scientific American, 10 月:199980-85 ；G. Lake-Bakaar，慢性C型肝炎病毒肝疾病的目前的和將來的療法(Current and FutureTherapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease)，Curr. Drug Targ. Infect.Dis. 20033(3) :247-253 ；P. Hoffmann等，最近的關於C型肝炎病毒感染的實驗性療法的專利(1999-2002) (Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002))，Exp.Opin. Ther. Patents 200313 (11) : 1707-1723 ;F. F. Poordad等，2000-2002 年期間C型肝炎治療的發展(Developments in hepatitis C therapyduring 2000-2002)，Exp. Opin. Emerging Drugs 20038 (I) :9-25 ；M. P. Walker 等，治療慢性C型肝炎的有前景的候選物(Promising Candidates for the treatment of chronichepatitis C), Exp. Opin. Investing. Drugs 200312(8) :1269-1280 ;S.-L Tan 等，C型肝炎治療目前的狀況和新出現的策略(Hepatitis C Therapeutics Current Statusand Emerging Strategies)，Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；R. De Francesco等，接近C型肝炎病毒治療的新紀元NS3-4A絲氨酸蛋白酶和NS5B RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑(Approaching a new era for Hepatitis C virus therapy :inhibitorsof the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase),Antiviral Res. 200358 :1-16 ;Q. M. Wang等，C型肝炎病毒編碼的蛋白質抗病毒治療的靶標(Hepatitis C virus encoded proteins targets for antiviral therapy),Drugs ofthe Future 200025(9) :933-8-944 ;J. Z. Wu 和 Z. Hong，靶向於 NS5B RNA 依賴性 RNA 聚合酶的抗-HCV 化學治療(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy), Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033 (3) :207_219。這些綜述引用了目前在開發過程的各個階段的化合物。與兩種或三種針對相同或不同靶標的物質的組合治療已經成為避免或減慢病毒抗藥株發展的標準療法，上述綜述中所公開的化合物可與本發明的化合物一起用在組合治療中，且通過引用的方式將這些綜述全文合併入本文。
權利要求
1.式I的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中R1、R2和R3是C^6烷基羰基。
3.根據權利要求10所述的化合物，其中R1和R2是CV6烷基羰基，且R3是氫。
4.根據權利要求10所述的化合物，其中R1和R2是氫，且R3是C^6烷基羰基或CV6氨基燒基擬基。
5.根據權利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自 丙酸(2R，3R，4S，5R) -5-疊氮基 _2_ (2,4- ニ氧代-3,4- ニ氫-2H-嘧啶-ト基)~5~ 羥基甲基-4-丙醯基氧基-四氫-呋喃-3-基酷； 異丁酸(2R，3R，4S，5R) -5-疊氮基_2_ (2,4-ニ氧代 _3，4-ニ氫-2H-嘧啶-I-基)-4-異丁醯基氧基-5-異丁醯基氧基甲基-四氫-呋喃-3-基酷； 丙酸(2R，3S，4R，5R) -2-疊氮基-5- (2，4- ニ氧代-3，4- ニ氫-2H-嘧啶-I-基)-3，4-雙-丙醯基氧基-四氫-呋喃-2-基甲基酯； こ酸(2R，3R，4S，5R)-4-こ醯氧基-5-こ醯氧基甲基-5-疊氮基-2-(2，4-ニ氧代-3，4- ニ氫-2H-嘧啶-I-基)-四氫-呋喃-3-基酷； 戊酸(2R，3S，4R，5R) -2-疊氮基-5- (2，4- ニ氧代-3，4- ニ氫-2H-嘧啶-I-基)-3，4_雙-戊醯基氧基-四氫-呋喃-2-基甲基酯；和 丙酸(2R，3S，4R，5R) -2-疊氮基-5- (2，4- ニ氧代-3，4- ニ氫-2H-嘧啶-I-基)-3，4- ニ羥基-四氫-呋喃-2-基甲基酷。
6.治療C型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包含用治療有效量的權利要求I的化合物治療需要其的患者。
7.根據權利要求6所述的方法，其中R1、R2和R3是C^6烷基羰基。
8.根據權利要求6所述的方法，其中R1和R2是CV6烷基羰基，且R3是氫。
9.根據權利要求6所述的方法，其中R1和R2是氫，且R3是CV6烷基羰基或CV6氨基烷基擬基。
10.根據權利要求7所述的方法，其進ー步包含施用至少ー種免疫系統調節劑和/或至少ー種抑制HCV複製的抗病毒劑。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述免疫系統調節劑選自幹擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述免疫系統調節劑是幹擾素或化學衍生化的幹擾素。
13.根據權利要求10所述的方法，其進一步包含施用至少一種其它抗病毒劑。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、另外的核苷HCV聚合酶抑制劑、非核苷HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
15.其中R1、R2和R3如權利要求I中所定義的式I化合物用於治療HCV感染的用途。
16.根據權利要求15所述的用途，與至少一種免疫系統調節劑和/或至少一種抑制HCV複製的抗病毒劑組合使用。
17.其中R1、! 2和R3如權利要求I中所定義的式I化合物在製備藥劑中的用途，所述藥劑用於治療HCV感染。
18.藥物組合物，其包含與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的權利要求I的化合物。
全文摘要
其中R1、R2和R3如本文所定義的式I的化合物是C型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。還公開了用於治療HCV感染和抑制HCV複製的組合物和方法。
文檔編號A61K31/7072GK102725303SQ201180007367
公開日2012年10月10日 申請日期2011年1月25日 優先權日2010年1月28日
發明者D·B·史密斯, H·馬, K·薩爾馬 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司