用於治療變應性疾病的新的取代的哌啶類化合物的製作方法

2023-11-01 20:03:42 3

專利名稱：用於治療變應性疾病的新的取代的哌啶類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代的哌啶衍生物(下文稱為式(I)化合物)以及它們用作組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑。這些拮抗劑用於治療本文所述的變應性疾病包括季節性鼻炎、變應性鼻炎和竇炎。
本發明化合物具有有用的藥理活性，如組胺受體拮抗作用和速激肽受體拮抗作用。組胺受體拮抗作用是通過阻滯組胺受體產生地，速激肽受體拮抗作用是通過阻滯速激肽受體產生的。本發明的目的之一是提供新的和有用的組胺拮抗劑，本發明的另一目的是提供新的和有用的速激肽拮抗劑。本發明的具體目的是表現出H1和NK1受體拮抗作用的化合物。
發明概述
本發明提供了新的下式的取代的哌啶衍生物或其立體異構體或其可藥用鹽
其中
G1為-CH2-或-C(O)-；
G2為-CH2-或-C(O)-；
G3為-CH2-或-C(O)-；
m為2或3；
n為0或1；
q為1或2；
r為0或1；
Ar1選自下列基團
和
其中
R1為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、羥基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2選自下列基團
和
其中
R3為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21選自氫和C1-C4烷基；
R4為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一A)X1為氫；
X2選自下列基團
和
其中
p為1或2；
R5為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7為氫或羥基；
Ar3選自下列基團
和
其中
R8為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19選自氫和C1-C4烷基；
R9為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10選自氫，-CH3和-CH2OH；
R20選自氫，C1-C4烷基和苄基；Z選自氫，C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3其中w為2-5的整數；t為1-3的整數；f為2或3；u為1-4的整數；g為1-3的整數；h為0-3的整數；w為2-4的整數；Y選自氫、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中R14選自氫和C1-C4烷基；A選自-NR17R18、乙醯氨基和嗎啉代，其中R17選自氫和C1-C4烷基，R18為C1-C4烷基；R11選自氫和C1-C4烷基；R12選自氫、C1-C4烷基和苄基；R13選自氫和C1-C4烷基；Ar4選自下列基團
和
其中
v為1-3的整數；
R15選自氫和-CO2R16，其中R16選自氫和C1-C4烷基；B)X1為羥基；
X2選自下列基團
其中p、R5、Z和Ar3定義如上；C)X2為下式基團；
其中R5和R6定義如上；
X1和Z1一起形成在帶有X1和Z1的碳原子之間的第二鍵；其條件是當G1為-C(O)-時，那麼G2和G3為-CH2-；進一步的條件是當G2為-C(O)-時，那麼G1和G3為-CH2-；還有的進一步的條件是當G3為-C(O)-時，那麼G1和G2為-CH2-
正如本領域普通技術人員所了解的那樣，根據所存在的取代基的性質式(I)化合物可能存在立體異構體，在本申請中所指的任何一種式(I)化合物是指包括具體的立體異構體或立體異構體混合物。當進行表示時，化合物遵循用(+)-和(-)-表示式(I)化合物的立體化學，特別應認識到在取代的3-芳基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷和取代的3-芳基甲基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷以及取代的3-芳基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷和取代的3-芳基甲基-3-[(哌啶-1-基)烷基]吡咯烷；吡咯烷或哌啶的3位是不對稱的，可以存在(+)-或(-)-構型，或為其混合物。
具體的立體異構體可通過使用對映體純或對映體富集的起始原料進行立體專一合成而製得，具體的立體異構體可用本領域公知的方法進行拆分和回收，如手性固定相色譜法、酶促拆分或將用為此目的使用的試劑形成的加成鹽進行分級重結晶，正如在「Enantiomer，Racemates，andResolutions」，J.Jacques，A.Collet，and S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述。在本申請中使用a)術語「滷素」是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；b)術語「C1-C6烷基」是指含有1-6個碳原子的支鏈或直鏈的烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環戊基、環己基等，c)術語「C1-C6烷氧基」是指含有1-6個碳原子的支鏈或直鏈的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環戊氧基、環己氧基等，d)符號-C(O)-或-(O)C-是指下式羰基
e)符號「
」是指立體化學未被指明的鍵；f)在實施例和製備中所用的下列術語具有指定的含義「kg」是指千克，「g」是指克，「 mg」是指毫克，「mol」是指摩爾，「 mmol」是指毫摩爾，「L」是指升，「mL」是指毫升，「μL」是指微升，「℃」是指攝氏度，「Rf」是指保留係數，「mp」是指熔點，「dec」是指分解，「bp」是指沸點，「mmHg」是指毫米汞柱，「cm」是指釐米，「nm」是指納米，「[α]D20」是指用1分米管在20℃下D鈉線的旋光率，「C」是指以g/mL為單位的濃度，「THF」是指四氫呋喃，「DMF」是指二甲基甲醯胺，「M」是指摩爾，「mM」是指毫摩爾，「μm」指微摩爾，「nm」指納摩爾，「TLC」是指薄層色譜，「HPLC」是指高效液相色譜，「HRMS」是指高分辨質譜，「μCi」是指微居裡；g)符號
是指苯基或取代的苯基，應該理解到基團在1位上連接，R表示的一個或多個取代基在2，3，4，5或6位的任意位置上連接；h)符號
是指吡啶、取代的吡啶、吡啶基(pyridinyl)、取代的吡啶基、吡啶基(pyridyl)或取代的吡啶基，應該理解到基團可在2位、3位或4位上連接，進一步應理解到當基團在2位上連接時，R表示的一個或多個取代基可在3，4，5或6位的任意位置上連接，當基團在4位上連接時，R表示的一個或多個取代基可在2，3，5或6位的任意位置上連接；I)符號
是指噻吩基(thienyl)，噻吩(thiophene)或噻吩基(thiophenyl)，應該理解到其連在2或3位上；j)符號
是指萘基(naphthyl)，取代的萘基，萘基(naphthalenyl)或取代的萘基，應該理解到該基團可在1位或2位上連接，進一步應理解到當基團在1位上連接時，R表示的一個或多個取代基可在2，3，4，5，6，7或8位的任意位置上連接，當基團在2位上連接時，R表示的一個或多個取代基可在1，3，4，5，6，7或8位的任意位置上連接；k)術語「對映體過量」或「ee」是指一種對映體E1在兩種對映體混合物E1+E2中過量的百分比，即{(E1-E2)÷(E1+E2)}×100％＝ee符號「(+)-」是指+對映體，「(-)-」是指-對映體；l)術語「C1-C4烷基」是指含有1-4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基；m)符號-CO2R和-C(O)OR是指下式基團
n)符號-C(O)NRR是指下式基團
o)符號
是指呋喃基(furyl)，呋喃基(furanyl)或呋喃，應該理解到基團是在2或3位上連接；p)術語「可藥用鹽」是指酸加成鹽或鹼加成鹽。
術語「可藥用酸加成鹽」意指式(I)表示的鹼性化合物或其任何中間體的任何無毒有機或無機酸加成鹽。形成合適的鹽的典型的無機酸包括氫氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，酸金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀，形成合適的鹽的典型的有機酸包括單-、二-和三羧酸，這些酸的典型實例為乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸，和磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以水合物或基本上無水的形式存在。一般地，這些化合物的酸加成鹽可溶於水以及各種親水有機溶劑，與它們的游離鹼形式比較，它們一般具有較高的熔點。
術語「可藥用酸加成鹽」意指式(I)表示的化合物或其任何中間體的任何無毒的有機或無機鹼加成鹽。形成合適的鹽的典型的鹼包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇；氨，以及脂肪的、脂環的或芳香的有機胺如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺和甲基吡啶。
式(I)的優選的實施方案如下1)優選其中m為2的化合物；2)優選其中G1為-CH2-的化合物；3)優選其中G2為-C(O)-的化合物；4)優選其中X1為氫的化合物；5)優選其中X2為下式基團的化合物；
6)較優選其中X2為下式基團的化合物
其中p為1和Ar3為4-氟苯基，吡啶-2-基或呋喃-2-基；7)優選其中X2為下式基團的化合物；
8)較優選其中X2為下式基團的化合物；
其中Z為2-乙氧基-乙基或2-呋喃-2-基甲氧基-乙基。
應該理解式(I)的進一步優選的實施方案可通過一個或多個式(1)的優選的實施方案1-8或參考本文所給的實施例來選擇。
本發明所包括的化合物的實例包括下列化合物，應該理解到實施例包括本發明化合物的(+)-異構體和(-)-異構體及其混合物，下列化合物僅是代表性的，並不是對本發明範圍的任何限制1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[苯並噻唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-(苯並噻唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(萘-2-基)吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷；1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基]-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(4-叔丁基-1-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯基乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(吡啶-2-羰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1 H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(噻吩-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-羥基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-苯並[e]二氫茚-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(哌啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙基氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(N，N-二甲基乙醯氨基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙醯乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(5-羥基甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-哌啶；1-(2，4-二氯苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-哌啶；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代丁基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯氧基)丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(4-羧基苯氧基)丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(N-丁基乙醯氨基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙醯氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氧代-戊基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基乙醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基乙醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基乙醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[ 2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[ 2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-]4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[ 2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基甲基-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基[乙基[-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基[乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基[乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1 H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙基乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷；1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷；1-(3-乙醯氧基-4，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-哌啶；1-苄基-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代-哌啶。●反應路線A.1是指通過烷基化由結構式2的醇衍生的中間體合成式 (I)化合物。●反應路線A.2是指通過還原胺化由結構式2的醇衍生的醛合成式(I) 化合物。●反應路線B是指合成用作在反應路線A.1和A.2中的起始原料的結構式 2的醇其中G3為-CH2-。●反應路線C是指合成結構式2的醇其中m為2，q為1，r為0，G3 為-CH2-，以及是指合成用於製備在反應路線B中的結構式2的醇的 結構式8的中間體。●反應路線D是指合成用作在反應路線A.1和A.2中的起始原料的結構式 2的醇其中r為1和G1為-CH2-。●反應路線E是指合成用作在反應路線A.1和A.2中的起始原料的結構式 2的醇其中r為0和G1為-CH2-。
反應路線A.1
製備這些式(1)化合物的一般合成方法參見反應路線A.1。對於本領域普通技術人員來說，試劑和起始原料容易獲得，在反應路線A.1中，除非另有說明，所有的取代基如上所定義。
在反應路線A.1步驟1中，將合適的結構式2的醇的羥基轉化為合適的離去基團得到結構式2a化合物。合適的結構式2的醇為其中立體化學為在最終式(1)產物中所需的並且m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2為在最終式(1)產物中所需的化合物。另外，合適的結構式2的醇為其中立體化學在拆分之後變為在最終式(1)產物中所需的立體化學並且m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2為在最終式(1)產物中所需的化合物。合適的結構式2的醇也為其中立體化學為在最終式(1)產物中所需的並且m，n，q，r，G1，G2和G3為在最終式(1)產物中所需的，Ar1和/或Ar2的在脫保護後變為在最終的式(1)產物中所需的Ar1和/或Ar2的化合物。另外，合適的結構式2的醇也為其中立體化學在拆分之後變為在最終式(1)產物中所需的立體化學並且m，n，q，r，G1，G2和G3為在最終式(1)產物中所需的，Ar1和/或Ar2的在脫保護後變為在最終的式(1)產物中所需的Ar1和/或Ar2的化合物。合適的離去基團L1為可用結構式3的哌啶替代得到式(1)化合物的基團，合適的離去基團L1包括但不局限於氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基等，羥基轉化為離去基團如氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基在本領域中是公知的和了解的。
例如，其中L1為溴的化合物的製備可通過使合適的結構式2的醇與1.0-1.5摩爾當量的四溴化碳和1.0-1.75摩爾當量的三苯基膦反應(P.J.Kocienski等人，JOC 42，353-355(1977))。所述反應可通過使結構式2的醇與四溴化碳在合適的溶劑如二氯甲烷或氯仿混合，然後加入三苯基膦在合適溶劑如二氯甲烷或氯仿中的溶液來進行。一般地，反應在-10℃至室溫下進行，反應一般需要5分鐘至24小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
例如，其中L1為溴的化合物的製備也可通過使合適的結構式2的醇與稍微過量的二溴化三苯基膦反應(R.F Borch等人，JACS 99，1612-1619(1977))。所述反應可通過使結構式2的醇與預製的二溴化三苯基膦反應進行，反應在合適的溶劑如四氫呋喃和乙醚中進行。反應在合適的鹼如吡啶存在下進行。一般地，反應在0℃至50℃下進行，反應一般需要5分鐘至24小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
另外，例如，其中L1為甲磺酸基的化合物的製備可通過使合適的結構式2的醇與稍微過量的甲磺醯基氯反應。反應在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中進行。反應在合適的鹼如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下進行，反應一般在-20℃至50℃下進行，反應一般需要1小時至24小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
其中L1為碘的結構式2a化合物可由其中L1為甲磺酸基、氯或溴的結構式2a的化合物通過交換反應如Finkelstein反應製備。
例如，其中L1為甲磺酸基、氯或溴的結構式2a的化合物與1.0-10.0摩爾當量的碘鹽如碘化鈉或碘化鉀反應，反應在合適的溶劑如丙酮、丁酮、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物，甲苯和乙腈中進行。反應一般在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應一般需要1小時至24小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線A.1步驟2中，結構式2a化合物與合適的結構式3的哌啶化合物或其鹽反應得到被保護的式(1)化合物或式(1)化合物。
合適的結構式3的哌啶或其鹽為其中X1和X2為在最終的式(1)產物中所需的或X1和X2在脫保護後得到的X1和X2為在最終的式(1)產物中所需的X1和X2的化合物，合適的結構式3的哌啶類化合物在本領域是公知的和了解的，並且已經被描述在國際專利中請(PCT)WO92/06086、美國專利4,908,372，1990年3月13日，美國專利4,254,129，1981年3月3日，美國專利4,254,130，1981年3月3日，美國專利4,285,958，1981年4月25日，美國專利4,550,116，1985年10月29日，歐洲專利申請0533344(1993年3月24日公開)中。合適的結構式3的哌啶(其中X1和Z1一起形成在帶有X1和Z1的碳原子之間的第二鍵)可按本領域公知的方法通過使相應的其中X1為羥基的化合物脫水來製備，例如在強酸性溶液中進行回流。用本領域公知的方法如G.D.Maynard等人，Bioorg.and Med.Chem.Lets..，3，753-756(1993)所描述的方法，通過將容易購得的有機金屬試劑加入到合適保護的4-哌啶酮或合適保護的異3-哌啶甲酸衍生物中也可製備合適的結構式3的哌啶。合適的結構式3的哌啶也可由容易得到的起始原料製備，或可用本領域公知的類似方法如C.G.Wahlgren&A.W.Addison，J.HeterocyclicChem.，26，541(1989)，R.Iemura和H.Ohtka，Chem.Pharm.Bull.，37，967-972(1989)，和K.Ito和G.Tsukamoto，J.Heterocyclic.，24，31(1987)所描述的方法，通過以形成合適的結構式3的哌啶所需的次序或數量進行本領域公知的合適的脫保護、保護和烷基化反應製備。
例如，結構式2a化合物與合適的結構式3的哌啶化合物或其鹽反應得到被保護的式(1)化合物或式(1)化合物。反應在合適的溶劑中進行，例如二噁烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲醯胺。反應在1.0-6.0摩爾當量的合適的鹼存在下進行，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺。當使用合適的結構式3的哌啶時，另外需要摩爾過量的合適的鹼，通過加入催化量的0.1-0.5摩爾當量的碘鹽如碘化鈉、碘化鉀或四丁基碘化銨促進反應。反應一般在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線A.1任選的步驟3中，修飾其中Z為氫的式(1)化合物或被保護的式(1)化合物得到其中Z不是氫的式(1)化合物或被保護的式(1)化合物。反應路線A.1任選的步驟3還包括將被保護的式(1)化合物脫保護得到式(1)化合物。
一種修飾反應包括形成醯胺和烷基化苯並咪唑的氮原子。由酯和酸形成醯胺是本領域公知和了解的，使用合適的烷基化試劑烷基化苯並咪唑的氮原子是本領域公知和了解的。反應在合適的溶劑中進行，例如二噁烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮或乙腈。合適的烷基化試劑為能轉化為在最終式(1)產物中所需的基團Z或在脫保護後得到最終式(1)產物中所需的基團Z的被保護的基團Z的試劑。反應在1.0-6.0摩爾當量的合適的鹼存在下進行，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰或二異丙基乙胺。反應一般在室溫至溶劑的回流溫度下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。另外，其中Z為氫並且具有苯並咪唑-2-羰基的式(1)化合物或被保護的式(1)化合物可使用合適的醇通過Mitsunobu反應進行烷基化。合適的醇為能轉化為在最終式(1)產物中所需的基團Z或在脫保護後得到最終式(1)產物中所需的基團Z的被保護的基團Z的醇。
使用合適的保護基如在Protecting Groups in Organic Synthesis T.Greene所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基或水解酯是本領域公知和了解的。
通過還原胺化製備式(1)化合物的一般合成方法參見反應路線A.2。對於本領域技術人員來說，試劑和起始原料容易得到。在路線A.2中，除非另有說明，所有取代基如上所定義。為了製備其中Ar1為吡啶基的式(1)化合物，優選在反應路線A.2中所示的還原胺化。
反應路線A.2
在反應路線A.2步驟1中，將合適的結構式2的醇氧化為結構式2b的醛，合適的結構式2的醇被描述在反應路線A.1中。
例如，在大約-60℃下將大約2摩爾當量的二甲亞碸滴加入草醯氯、吡啶三氧化硫配合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中。加完後，將反應混合物攪拌大約2分鐘，加入1摩爾當量的以純樣或以二氯甲烷的溶液形式的結構式2的醇，加完後，將反應混合物攪拌5-45分鐘，然後加入3-5摩爾當量的三乙胺，攪拌反應混合物，加熱至室溫30分鐘至2小時。用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線A.2步驟2中，將結構式2b的化合物與合適的結構式3的哌啶或其鹽進行還原胺化反應得到被保護的式(1)化合物或式(1)化合物。合適的結構式3的哌啶或其鹽如在反應路線A.1中定義。
例如，結構式2b化合物與合適的結構式3的哌啶化合物或其鹽反應，反應使用摩爾過量的合適的還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉進行，優選使用氰基硼氫化鈉。反應在合適的溶劑中進行，如乙醇、甲醇、二氯甲烷或二甲基甲醯胺。反應一般在0℃至50℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線A.2任選的步驟3中，修飾其中Z為氫的式(1)化合物或被保護的式(1)化合物得到其中Z不是氫的式(1)化合物或被保護的式(1)化合物和/或將被保護的式(1)化合物脫保護得到在反應路線A.1任選的步驟3中描述的式(1)化合物。
反應路線B為製備用作在反應路線A.1和A.2中的起始原料的其中G3為-CH2-的結構式2的醇。對於本領域技術人員來說，試劑和起始原料容易得到。在反應路線B中，除非另有說明，所有取代基如上所定義。
反應路線B
反應路線B(續)
在反應路線B步驟1中，用合適的被保護的結構式4的醇烷基化合適的結構式5的腈得到結構式6的ω-被保護的羥基烷基腈。
合適的結構式5的腈為其中r和Ar1為在最終的式(1)產物中所需的或Ar1在脫保護之後得到在最終的式(1)產物中所需的Ar1的化合物。合適的被保護的結構式4的醇為其中m為在最終的式(1)產物中所需的並且離去基團L2為可被由合適的結構式5的腈衍生的陰離子替代的基團的化合物。合適的離去基團包括但不局限於氯、溴、碘和甲磺酸基，優選氯和溴。合適的羥基保護基Pg1的選擇和使用(如在Protecting Group in OrganicSynthesis T.Greene中描述的)是本領域公知和了解的。通常優選使用四氫吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲矽烷基。
例如，合適的結構式5的腈與1.0-1.2摩爾當量的合適的被保護的結構式4的醇。反應在等摩爾量的合適鹼如氫化鈉、雙(三甲基甲矽甲基)氨基鈉、叔丁醇鉀和二異丙基氨基鋰，優選氫化鈉和雙(三甲基甲矽甲基)氨基鈉。反應在溶劑如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中進行。反應一般在-78℃至0℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線B步驟2中，用溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯烷基化結構式6的ω-保護的羥基烷基腈，得到結構式7的腈酯化合物。
例如，結構式6的ω-保護的羥基烷基腈與大約摩爾當量的溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯反應。反應在大約摩爾當量的合適鹼如雙(三甲基甲矽甲基)氨基鈉、或二異丙基氨基鋰存在下進行，反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行。反應一般在-78℃至0℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線B步驟3中，將結構式7的腈酯化合物還原和環化得到結構式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。在還原反應後，自發進行環化，在分離出中間體之後分步進行環化。
例如，結構式7的腈酯化合物與過量的合適的還原劑如硼氫化鈉在氯化鈷(II)六水合物存在下或氫氣在合適的催化劑如阮內鎳或氧化鉑存在下反應。對於其中Ar1為噻吩基的結構式7的化合物，優選使用硼氫化鈉在氯化鈷(II)六水合物存在下進行。
當在氯化鈷存在下使用硼氫化鈉時，反應在合適的溶劑如甲醇或乙醇中進行，反應一般在0℃至50℃下進行，反應一般需要1-72小時，一般地，在這些條件下自發進行環化，用本領域公知的方法分離和純化產物，如用含水酸進行萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
當使用阮內鎳時，反應在合適的含有氨的溶劑如乙醇/氫氧化銨水溶液或甲醇/氫氧化銨水溶液中進行，反應一般在室溫至70℃下進行。反應用氫氣在15psi-120psi的壓力下在設計用於進行壓力反應的裝置如Parr加氫裝置中進行，一般地，在這些條件下自發進行環化，通過過濾和蒸發小心除去催化劑從而分離出產物。產物通過萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶純化。
當使用氧化鉑時，反應在合適的溶劑如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中進行，反應一般在室溫至50℃下進行。反應用氫氣在15psi-120psi的壓力下在設計用於進行壓力反應的裝置如Parr加氫裝置中進行。一般地，在這些條件下得到胺中間體，通過過濾和蒸發小心除去催化劑從而分離出產物。在合適的溶劑如乙醇、甲醇、甲苯或氯苯中加熱環化胺中間體，反應一般在50℃至溶劑的回流的溫度下進行，反應一般需要8-48小時，通過萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶純化產物。
在反應路線B的任選步驟4中，用合適的烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化結構式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物得到結構式9的1-芳基烷基-氧代化合物。合適的烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2為其中X為甲磺醯基、氯、溴或碘；n如在最終的式(1)產物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脫保護後得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，結構式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與1-5摩爾當量的合適的烷基化劑X-CH2-(CH2)n-Ar2反應。反應在合適的溶劑如四氫呋喃、二甲亞碸或二甲基甲醯胺中進行。反應在鹼如氫化鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基甲矽甲基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰，優選氫化鈉和雙(三甲基甲矽甲基)氨基鉀。反應一般在0℃至50℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線B的步驟6中，將結構式9的1-芳基烷基-氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中G1為-C(O)-的結構式2的醇。使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groupsin Organic Synthesis中所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基是本領域公知和了解的。
在反應路線B的任選步驟5中，將結構式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物還原得到結構式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
例如，結構式8的氧代-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與過量的合適的還原劑如氫化鋁鋰、氫化鋁或硼甲烷二甲硫配合物反應。反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行，反應一般在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如用甲硼烷或鋁配合物的驟冷、萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線B的任選的步驟7中，用合適的芳醯基酸、芳醯基酯、芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2芳醯基化結構式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物得到結構式12的1-芳醯基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。合適的芳醯基酸、芳醯基酯、芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2為其中A為氫；活化的酯如O-羥基琥珀醯亞胺，O-羥基苯並三唑；活化的離去基團如氯、溴；或形成酐的醯基；或混合酐，n如在最終的式(1)產物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脫保護後得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，結構式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與1-1.5摩爾當量的合適的芳醯基酸、芳醯基酯、芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2反應。反應在合適的溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺或吡啶中進行，反應在鹼如碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺或吡啶存在下進行，反應一般在-20℃至50℃下進行，反應一般需要1-6小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線B的任選步驟8中，用合適的烷基滷X3-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化結構式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物得到結構式13的1-芳基烷基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。合適的烷基滷X3-CH2-(CH2)n-Ar2為其中X為氯或溴；n如在最終的式(1)產物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脫保護後得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，結構式11的3-(ω-保護的羥基烷基)化合物與1.0-1.2摩爾當量的合適的烷基滷X3-CH2-(CH2)n-Ar2反應。反應在合適的溶劑如四氫呋喃、二甲亞碸、乙腈、四氫呋喃/水、甲苯、甲苯/水或二甲基甲醯胺中進行。反應在鹼如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在下進行。反應一般在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線B的步驟9中，將結構式13的1-芳基烷基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中G1、G2和G3為-CH2-的結構式2的醇。使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups inOrganic Synthesis中所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基是本領域公知和了解的。
在反應路線B的步驟10中，將結構式12的1-芳醯基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中G1為-CH2-，G2為-C(O)-和G3為-CH2-的結構式2的醇。
反應路線C為下列兩種製備方法的一般路線，即製備其中m為2，r為0和q為1的結構式8的中間體，它在反應路線B中用於製備結構式2的醇，和製備其中q為1，r為0，m為2和G3為-CH2-的結構式2的醇，它用作反應路線A.1和A.2的起始原料。對於本領域技術人員來說，試劑和起始原料容易得到。在反應路線C中，除非另有說明，所有取代基如上所定義。
反應路線C
反應路線C(續)
在反應路線C的步驟1中，用溴乙酸乙酯雙烷基化合適的結構式5a的芳基乙腈得到結構式14的腈雙酯化合物。合適的結構式5a的芳基乙腈為其中Ar1如在最終的式(1)產物中所述或在脫保護後得到在最終的式(1)產物中所述的Ar1的化合物。
例如，將合適的結構式5a的芳基乙腈與2.0-3.0摩爾當量溴乙酸乙酯。反應在大約2.0-3.0摩爾當量合適的鹼如雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉或二異丙基氨基鋰存在下進行，反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行，反應一般在-78℃至0℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、蒸餾、色譜法和重結晶。
在反應路線C的步驟2中，將結構式14的腈雙酯化合物還原和環化得到結構式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，按反應路線B的步驟3中教導的那樣，結構式14的腈雙酯化合物與合適的還原劑如硼氫化鈉在氯化鈷(II)六水合物存在下或氫氣在合適的催化劑如阮內鎳或氧化鉑存在下反應。對於其中Ar1為噻吩基的結構式14的化合物，優選使用硼氫化鈉在氯化鈷(II)六水合物存在下進行。
在反應路線C的任選的步驟3中，將結構式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到結構式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，結構式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與合適的水解劑如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，反應在合適的溶劑如水、四氫呋喃/水混合物、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行，反應-般在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應-般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線C的步驟4中，將結構式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原得到結構式17的5-氧代-3-(2-羥基乙基)吡咯烷。
例如，將結構式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與合適的甲硼烷試劑如甲硼烷二甲硫配合物反應，反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行，反應一般在0℃至溶劑的回流溫度下進行。當進行完後，通過小心加入合適的酸水溶液如1M鹽酸溶液終止反應，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
另外，通過形成混合酐中間體並且使混合酐中間體與合適的溫和的還原劑如硼氫化鈉反應進行還原結構式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，將結構式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與1.2-1.7當量的合適的鹼如N-甲基嗎啉在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中反應，將反應混合物冷卻至-50℃至0℃，優選-25℃至-20℃，在加入1.2-1.7當量氯甲酸異丙酯，將反應混合物攪拌30分鐘至3小時，從而形成混合酐，在完成形成混合酐後，加入硼氫化鈉，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線C的步驟5中，保護結構式17的5-氧代-3-(2-羥基乙基)吡咯烷得到結構式8的5-氧代-3-(ω-被保護的羥基乙基)吡咯烷(其中m為2，r為0，q為1)，它在反應路線B中用於製備結構式2的化合物。選擇和使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保護基是本領域公知和了解的。
在反應路線C的任選的步驟6中，如在反應路線B的步驟3中教導的那樣，將結構式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷還原得到結構式18的3-(ω-羥基乙基)吡咯烷。
在反應路線C的步驟7中，用合適的芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2芳醯基化結構式18的3-(ω-羥基乙基)吡咯烷得到結構式2的醇。合適的芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2為其中A1為活性離去基團如氯、溴或形成酐或混合酐的醯基，n如在最終的式(1)產物中所述，Ar2如式(1)中所述，或在脫保護後得到如式(1)中所述的Ar2的化合物。
例如，結構式18的3-(ω-羥基乙基)吡咯烷與1-1.1摩爾當量的合適的芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2反應，反應在合適的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醚中進行，反應在鹼如N-甲基嗎啉、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鉀存在下進行。反應一般在-78℃至室溫下進行，反應一般需要1-24小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
另外，例如，結構式18的3-(ω-羥基乙基)吡咯烷與1-1.1摩爾當量的合適的芳醯基滷、芳基酐或芳基混合酐A1-C(O)-(CH2)n-Ar2在Bchotten-Baumann條件下反應，反應在合適的溶劑混合物如丙酮/水，四氫呋喃/水、乙酸乙酯/水中進行，反應在鹼如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉存在下進行。反應一般在-20℃至50℃下進行，反應一般需要15分鐘-24小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線C的任選步驟8中，用合適的烷基滷X4-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化結構式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷得到結構式19的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。合適的烷基滷X4-CH2-(CH2)n-Ar2為其中X為氯，溴或碘；n如在最終的式(1)產物中所述，Ar2如式(1)中所述的化合物。
例如，結構式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與1.0-1.2摩爾當量的合適的烷基滷X4-CH2-(CH2)n-Ar2反應。反應在合適的溶劑如四氫呋喃、二甲亞碸、乙腈或二甲基甲醯胺中進行。反應在鹼如氫化鈉、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉、叔丁醇鉀存在下進行。反應一般在0℃至50℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線C的步驟9中，將結構式19的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到結構式20的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，結構式19的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與合適的水解劑如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應，反應在合適的溶劑如水、四氫呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行，反應一般在0℃至溶劑的回流溫度下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線C的步驟10中，按反應路線C步驟4教導的那樣，將結構式20的1-芳基烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷還原得到其中r為0，q為1，m為2，G1為-C(O)-，G2和G3為-CH2-的結構式2的醇。
反應路線D說明了製備用作反應路線A.1和A.2的起始原料的其中G1為-CH2-的結構式2的醇的合成方法。對於本領域技術人員來說，在反應路線D中所用的試劑和起始原料容易得到。在反應路線D中，除非另有說明，所有取代基如上所定義。
反應路線D
在反應路線D的步驟1中，用合適的烷基化劑烷基化合適的結構式21的化合物得到結構式22的1-芳基烷基-2-氧代化合物。合適的結構式21的化合物為其中q如式(1)所述的化合物。合適的烷基化劑X4-CH2-(CH2)n-Ar2如在反應路線B的任選的步驟4中定義。
例如，合適的結構式21的化合物與1-5摩爾當量的合適的烷基化試劑X-CH2-(CH2)n-Ar2反應。反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行。反應在鹼如氫化鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀，優選雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀存在下進行。反應一般在0℃至-78℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線D的步驟2中，用合適的芳基甲基化試劑芳基甲基化結構式22的1-芳基烷基-2-氧代化合物得到結構式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物。合適的芳基甲基化試劑X5-CH2-Ar1為其中X5為甲磺醯基、氯、溴或碘，Ar1如式(1)中所述或在脫保護後得到在式(1)中所述的Ar1的化合物。合適的芳基烷基化試劑包括但不局限於苄基溴、苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯、4-氟苄基溴、4-氟苄基氯、3，4-二氟苄基溴、3，4-二氟苄基氯、4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基溴、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基氯、3-氯苄基溴、4-氯苄基氯、2，4-二氟苄基溴、2，4-二氟苄基氯等。
例如，結構式22的1-芳基烷基-2-氧代化合物與1-5摩爾當量的合適的芳基甲基化試劑反應，反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行。反應在鹼如雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰存在下進行。反應一般在0℃至-78℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線D的步驟3中，用合適的被保護的醇Pg2O-(CH2)m-L3烷基化結構式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物，得到結構式24的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基-3-(ω-被保護的羥基烷基)化合物。
合適的被保護的醇Pg2O-(CH2)m-L3為其中m如在最終的式(1)產物中所述，並且離去基團L3為可用由合適的結構式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物衍生的陰離子替代的基團的化合物。合適的離去基團L3包括但不局限於甲磺醯基、氯、溴和碘。合適的羥基保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保護基是本領域公知和了解的。在反應路線D中，通常優選使用叔丁基二甲基甲矽烷基。
例如，結構式23的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基化合物與1.0-1.2摩爾當量的合適的保護的醇Pg2O-(CH2)m-L3反應，反應在等摩爾量的合適的鹼如雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰存在下進行，反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行。反應一般在-78℃至0℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線D的步驟4中，將結構式24的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中r為1和G3為-C(O)-的結構式2的醇。使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基是本領域公知和了解的。
在反應路線D的任選的步驟5中，將結構式24的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物還原得到結構式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
該反應按反應路線B的任選的步驟5教導的方法進行，從而除去保護基Pg2。當除去保護基Pg2時，可引入相同或其他的保護基Pg2，或另外，隨後的步驟可對不保護的羥基化合物進行。
在反應路線D的步驟6中，將結構式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫苄基化得到結構式26的3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。合適的結構式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物為其中n為0，Ar2為苯x基或4-甲氧基苯基，m、q和Ar1如在最終的式(1)產物中所述或Ar1在脫保護後得到如在最終的式(1)產物中所述的Ar1的化合物。
例如，氫化合適的結構式25的1-芳基烷基-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。反應在合適的溶劑如乙醇、甲醇或水中進行，反應在合適的催化劑如20％氫氧化鈀/炭存在下進行。反應一般在50℃至0℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如過濾、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線D的步驟7中，按反應路線B的任選的步驟7所教導的方法，將結構式26的3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物芳醯基化得到結構式27的1-芳醯基-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物。
在反應路線D的步驟8中，如果需要的話，將結構式27的1-芳醯基-3-芳基甲基-3-(ω-保護的羥基烷基)化合物脫保護得到其中r為1和G3為-CH2-和G2為-C(O)-的結構式2的醇。使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基是本領域公知和了解的。
反應路線E說明了用作反應路線A.1和A.2的起始原料的其中r為0和G1為-CH2-的結構式2的醇的製備。對於本領域普通技術人員來說，容易得到試劑和起始原料。在反應路線E中，除非另有說明，所有取代基如上所定義。
反應路線E
反應路線E的步驟1中，用合適的結構式29的ω-氰基烷基化劑烷基化合適的結構式28的芳基乙酸甲酯得到結構式30的氰基酯。
合適的結構式28的芳基乙酸甲酯為其中Ar1如在最終的式(1)產物中所述或在脫保護後得到如在最終的式(1)產物中所述的Ar1的化合物。合適的結構式29的ω-氰基烷基化劑為其中q如在最終的式(1)產物中所述並且L4為氯或溴的化合物。合適的結構式29的ω-氰基烷基化劑的實例包括α-氯乙腈，α-溴乙腈，β-氯丙腈和β-溴丙腈。
例如，將合適的結構式28的芳基乙酸甲酯與0.8-1.2摩爾當量的合適的結構式29的ω-氰基烷基化劑，反應在合適的溶劑如四氫呋喃中進行。反應在鹼如氫化鈉、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀存在下進行。反應一般在0℃至-78℃下進行，反應一般需要1-72小時，用本領域公知的方法分離和純化產物，如萃取、蒸發、研製、色譜法和重結晶。
在反應路線E的步驟2中，按反應路線B的步驟3所教導的方法，將結構式30的氰基酯還原和環化得到結構式31的2-氧代-3-芳基化合物。
在反應路線E的步驟3中，按反應路線D的步驟1所教導的方法，用合適的烷基化試劑烷基化結構式31的2-氧代-3-芳基化合物得到結構式32的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反應路線E的步驟4中，按反應路線D的步驟3所教導的方法，用合適的保護的醇Pg2O-(CH)m-L3烷基化結構式32的1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物得到結構式33的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反應路線E的步驟5中，將結構式33的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物脫保護得到其中r為0和G3為-C(O)-的結構式2的醇。使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基是本領域公知和了解的。
在反應路線E的任選的步驟6中，將結構式33的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳基烷基-2-氧代-3-芳基化合物還原得到結構式34的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳基烷基-3-芳基化合物。
該反應按反應路線B的任選的步驟5教導的方法進行，從而除去保護基Pg2。當除去保護基Pg2時，可引入相同或其他的保護基Pg2，或另外，隨後的步驟可對不保護的羥基化合物進行。
在反應路線E的步驟7中，按反應路線D的步驟6教導的方法，將合適的結構式34的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳基烷基-3-芳基化合物脫苄基化得到結構式35的3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物。合適的結構式34的3-(ω-保護的羥基烷基)-1-芳基烷基-3-芳基化合物為其中n為0，Ar2為苯基或4-甲氧基苯基，m、q和Ar1如在最終的式(1)產物中所述或Ar1在脫保護後得到如在最終的式(1)產物中所述的Ar1的化合物。
在反應路線E的步驟8中，按反應路線B的任選的步驟7所教導的方法，將結構式35的3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物芳醯基化得到結構式36的1-芳醯基-3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物。
在反應路線E的步驟9中，如果需要的話，將結構式36的1-芳醯基-3-(ω-保護的羥基烷基)-3-芳基化合物脫保護得到其中r為0和G3為-CH2-和G2為-C(O)-的結構式2的醇。使用合適的保護基如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的保護基進行的脫保護反應如除去羥基保護基是本領域公知和了解的。
下列實施例和製備例表示式(1)化合物的典型合成。應理解這些實施例僅是說明，但不是對本發明範圍的任何限制。
實施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯的合成
將3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和無水四氫呋喃(100m)混合，在乾冰/丙酮浴中冷卻，滴加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉(226ml，1M的THF溶液，226mmol)。當加完後，加熱反應混合物至10℃，然後攪拌15分鐘，在乾冰/丙酮浴中冷卻，滴加入溴乙酸乙酯(37.7g，226mmol)，將反應混合物加熱至室溫，18小時後，反應混合物在乙醚和水之間分配，用水和飽和氯化銨水溶液萃取有機層，分離出有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用33％乙酸乙酯/己烷洗脫，在82℃下真空除去殘餘的溶劑，得到標題化合物Rf＝0.37(矽膠，33％乙酸乙酯/己烷)。元素分析C18H23NO6
計算值 C 61.88； H 6.64； N 4.01；
實測值 C 61.79； H 6.62； N 3.91；1.2 3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸乙酯的合成
將3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(1.3g，3.24mmol)和氯化鈷(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)的甲醇(50ml)溶液混合。在用冰浴保持溫度處於或低於20℃下，分批加入硼氫化鈉(2.17g，57mmol)。加完後，將反應混合物在室溫下放置18小時，真空蒸發反應混合物得到殘餘物，殘餘物在二氯甲烷和1M鹽酸溶液之間分配，用二氯甲烷萃取水層數次，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，在82℃下真空除去殘餘的溶劑，得到標題化合物Rf＝0.74(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；116-118℃。元素分析C16H21NO5
計算值 C 62.53； H 6.89； N 4.56；
實測值 C 62.52； H 6.85； N 4.50。1.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將氫化鋁鋰(0.99g，26.0mmol)和無水四氫呋喃(20ml)混合，緩慢加入[3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液，加完後，加熱回流，18小時後，在冰浴中冷卻，滴加入水(1ml)，其加入速度應使反應混合物不超過20℃，冷卻至10℃，加入15％氫氧化鈉溶液(1.0ml)，加入水(3ml)，15分鐘後，過濾反應混合物，真空濃縮濾液得到標題化合物Rf＝0.68(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)，如下製備分析試樣將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液混合，18小時後，過濾並且乾燥，用乙醚(100ml)研製，過濾，在81℃下真空乾燥得到標題化合物，為其草酸鹽mp；140-142℃。元素分析C14H21NO3·C2H2O4 計算值 C 56.30； H 6.79； N 4.10； 實測值 C 56.15； H 6.76； N 4.13。1.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基嗎啉(2.48ml，22.6mmol)的無水二氯甲烷(100ml)溶液混合，用鹽-冰浴將反應混合物冷卻至-5℃，緩慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲醯基氯(2.2g，9.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，加熱至室溫，18小時後，用飽和碳酸鉀溶液萃取反應混合物，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用95％二氯甲烷/甲醇洗脫得到殘餘物，將殘餘物和二氯甲烷(100ml)混合，用1M鹽酸溶液和飽和碳酸鉀溶液萃取3次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到油狀物Rf＝0.14(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；在110℃下真空乾燥得到玻璃狀的標題化合物mp；60-62℃。元素分析C24H31NO7 計算值 C 64.70； H 7.01； N 3.14； 實測值 C 64.40； H 7.21； N 2.85。1.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.34g，21.23mmol)和碳酸鈉(1.24g，11.68mmol)的乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)溶液混合，用鹽-冰浴將反應混合物冷卻至-5℃，緩慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲醯基氯(5.14g，22.3mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液，其加入速度應使反應混合物的溫度不超過0℃，保持反應溫度在大約0℃，18小時後，分離有機層，用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液萃取有機層兩次，用硫酸鈉乾燥有機層，真空濃縮得到殘餘物，混合水層，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取被中和的水層。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到另一殘餘物，合併殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用10/1二氯甲烷/甲醇洗脫得到殘餘物，將殘餘物和二氯甲烷(100ml)混合，用1M鹽酸溶液和飽和碳酸鉀溶液萃取3次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.23(矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)。1.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和無水二氯甲烷(30ml)混合，用鹽-冰浴將反應混合物冷卻至-5℃，緩慢加入甲磺醯基氯(0.082ml，1.06mmol)，其加入速度應使反應混合物的溫度不超過2℃，加熱至室溫，18小時後，通過加入冰中止反應，分離出有機層，用1M鹽酸溶液萃取3次，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取2次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.48(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。1.6.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.69g，1.32mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.49g，1.42mmol)和碳酸氫鈉(0.223g，2.64mmol)的四氫呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加熱回流，72小時，冷卻並且真空蒸發得到殘餘物，在二氯甲烷和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到油狀物，將油狀物與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，殘餘物在82℃下真空乾燥得到標題化合物Rf＝0.27(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；80-83℃。元素分析C44H49N4O7 計算值C 69.09；H 6.46；N 7.32； 實測值C 68.82；H 6.44；N 7.42。1.6.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.5g，0.96mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.49g，1.44mmol)和二異丙基乙胺(0.33ml，1.92mmol)的乙腈(5ml)溶液混合，加熱回流，18小時後，冷卻並且用乙酸乙酯稀釋，用5％碳酸氫鈉溶液萃取2次，用水萃取2次，用飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到油狀物，將油狀物與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，殘餘物在65℃下真空乾燥得到標題化合物Rf＝0.27(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。1.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷馬來酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.32g，0.418mmol)和馬來酸(0.048g，0.414mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液混合，加熱回流，15分鐘後，冷卻至室溫，18小時後，真空蒸發得到殘餘物，用乙醚(100ml)研製殘餘物得到固體，過濾並且在110℃下真空乾燥得到標題化合物mp；119-122℃。元素分析C44H49FN4O7·C4H4O4 計算值 C 65.44； H 6.06；N 6.36； 實測值 C 65.08； H 6.20；N 6.30。
實施例21-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
2.1 1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.79g，3.14mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，加入三乙胺(10.8ml，7.9mmol)。在鹽-冰浴中冷卻，加入三甲基甲矽烷基氯(0.40ml，3.14mmol)，其加入速度應使反應混合物的溫度不超過0℃。1小時後，加入二氯甲烷(10ml)，然後加入苯甲醯氯(0.38ml，3.3mmol)，其加入速度應使反應混合物的溫度不超過0℃，2小時後，用1M鹽酸溶液和飽和碳酸鈉水溶液萃取反應混合物，分離有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，依次用66％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到快速洗脫的殘餘物；Rf＝0.79(矽膠，20∶1乙酸乙酯/甲醇)；用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脫得到緩慢洗脫的殘餘物；Rf＝0.26(矽膠，20∶1乙酸乙酯/甲醇)。合併快洗脫殘餘物，二氯甲烷(100ml)和1M鹽酸溶液，然後強烈攪拌。2天後，分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮得殘餘物，將該殘餘物與上面得到的慢洗脫殘餘物合併。將合併的殘餘物在矽膠上層析，用20∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，於82℃除去殘餘溶劑得泡沫狀標題化合物mp42-44℃。Rf＝0.26(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C21H25NO4·0.20H2O 計算值 C 70.25； H 7.13； N 3.90； 實測值 C 69.95； H 7.27； N 3.81。2.2 1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
用實施例1.5的方法，用1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.58g，1.63mmol)和甲磺醯氯(0.56g，4.89mmol)製備得到標題化合物Rf＝0.52(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。2.3 1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.54g，1.3mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.46g，1.4mmol)和碳酸氫鈉(0.2g，2.5mmol)的四氫呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加熱回流，48小時後，冷卻至室溫，72小時後，真空蒸發得到殘餘物，在二氯甲烷/氯仿和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到固體，將固體與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，殘餘物在82℃下真空乾燥得到標題化合物Rf＝0.28(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；88-90℃。元素分析C41H43FN4O4 計算值 C 72.20； H 6.47； N 8.21； 實測值 C 71.96； H 6.38； N 8.17。2.4(+)-1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷和(-)-1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的拆分
將試樣(+/-)-1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(2.0mg，在200μL 15％甲醇/戊烷溶液)重複注射入CHIRALPAK AS HPLC柱，25cm×4.6mm(10μm)，用15％甲醇/戊烷洗脫，流速為1.5ml/分鐘，收集分離出的對映體，並且真空蒸發，用CHIRALPAK AS HPLC柱，25cm×4.6mm(10μm)，用15％甲醇/戊烷洗脫，流速為2.0ml/分鐘，進行分析性HPLC分析表明得到快速洗脫的異構體(保留時間；26.5分鐘)95％ee，得到緩慢洗脫的異構體(保留時間；33.0分鐘)93％ee。
實施例31-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
3.1 1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.48g，1.1mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基哌啶(0.54g，1.7mmol)和碳酸氫鈉(0.235g，2.22mmol)的四氫呋喃/水(15/4)(50ml)溶液混合，加熱回流，72小時後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，在二氯甲烷和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到固體，將固體與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到固體殘餘物，殘餘物在82℃下真空乾燥得到標題化合物Rf＝0.32(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；111-114℃。HRMS(FAB+)計算值663.334502；實測值663.334660。
實施例41-苯甲醯基-3-[2-[4-(苯並噻唑-2-基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
4.1 1-苯甲醯基-3-[2-[4-(苯並噻唑-2-基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.63g，1.45mmol)、4-(苯並噻唑-2-基)哌啶(0.35g，1.60mmol)和碳酸氫鈉(0.24g，2.9mmol)的四氫呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加熱回流，48小時後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，在二氯甲烷和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到固體，將固體與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到固體殘餘物，殘餘物在65℃下真空乾燥得到標題化合物Rf＝0.24(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；60-62℃。元素分析C33H37N3O3S·0.25H2O 計算值 C 70.75； H 6.75； N 7.50； 實測值 C 70.79； H 6.70； N 7.39。
實施例51-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.70g，1.3mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶(0.58g，1.8mmol)和碳酸鉀(0.37g，2.7mmol)的二甲基甲醯胺(22ml)溶液混合，加熱至70-75℃，4天後，冷卻並且真空蒸發得到殘餘物，殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，用水和飽和的碳酸鉀溶液萃取有機層，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用2/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到泡沫狀物，將泡沫狀物與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.37(矽膠，2/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；110-120℃。5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷馬來酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.52g，0.69mmol)和馬來酸(0.081g，0.69mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液混合，加熱回流，15分鐘後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，用乙醚(100ml)研製殘餘物得到固體，過濾並且在82℃下真空乾燥得到標題化合物mp；125-127℃。HRMS(FAB+)計算值753.366354；實測值753.364711。
實施例61-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-苯基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
6.1 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯的合成
用實施例1.1的方法，使用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mmol)製備上述化合物，用乙醚重結晶純化得到標題化合物Rf＝0.28(矽膠，20％乙酸乙酯/己烷)，mp；68-69℃。元素分析C16H17Cl2NO4 計算值 C 53.65； H 4.78； N 3.91； 實測值 C 53.69； H 4.79； N 3.93。6.2.1[3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
用實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(10g，28mmol)製備上述化合物。進行矽膠色譜純化，依次用3％甲醇/二氯甲烷，6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。6.2.2[3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
在Parr瓶中將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(32g，89mmol)和乙醇混合，加入阮內鎳(100g)和濃氨水溶液(40ml)，在50psi下氫化24小時，通過硅藻土塞過濾，用乙醇衝洗固體，真空蒸發濾液得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.34(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)，mp；87-90℃。元素分析C14H15Cl2NO3 計算值 C 53.18； H 4.78； N 4.43； 實測值 C 53.34； H 4.71； N 4.51。6.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將氫化鋁鋰(450ml，1M THF溶液，450mmol)在冰/丙酮浴中冷卻至-10℃，滴加入硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的THF(35ml)溶液，(小心地將硫酸加入到THF中，然後將硫酸/THF溶液加入到氫化鋁鋰溶液中)，加完後，攪拌1小時，加熱至室溫，攪拌2小時，滴加入[3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)的THF(70ml)溶液，加熱至45-50℃36小時，在冰浴中冷卻，滴加入THF/水(1/1，70ml)溶液，過濾，用THF和二氯甲烷衝洗濾餅，保留濾液，將濾餅與THF/水/15％氫氧化鈉溶液(1L/70mL/20mL)混合，劇烈攪拌2小時，過濾，將濾液與上面得到的濾液合併，真空濃縮合併的濾液得到殘餘物，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮得到殘餘物，用乙醚重結晶殘餘物，得到標題化合物Rf＝0.27(矽膠，9∶1∶0.2；二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨)；mp；91-94℃。元素分析C12H15Cl2NO
計算值 C 55.40； H 5.81； N 5.38；
實測值 C 55.64； H 5.88； N 5.20。6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-[3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和4-甲基嗎啉(0.25ml，2.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液混合，在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，將反應混合物加熱至0℃，1小時後，反應混合物用1M鹽酸溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.38(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物Rf＝0.65(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯(200mg，0.44mmol)和二異丙基乙胺(0.169ml，0.968mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液混合，在冰浴中冷卻，滴加入甲磺醯基氯(0.066ml，0.57mmol)，2小時後，用1M鹽酸溶液和5％飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.42(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)；mp；64.0-66.0℃。6.6.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.26g，0.488mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.25g，0.73mmol)和碳酸鉀(0.20g，1.46mmol)的甲苯/水(10/1)(5ml)溶液混合，加熱回流，3天後，冷卻並且真空蒸發得到殘餘物，在二氯甲烷和水之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到標題化合物Rf＝0.28(矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)。6.6.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.48g，1.41mmol)、二異丙基乙胺(0.24g，1.9mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.50g，0.94mmol)和乙腈(15ml)混合，加熱回流，18小時後，冷卻並且使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用含有0.1％濃氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，含有0.1％濃氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯)。6.6.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.50g，0.94mmol)、二異丙基乙胺(0.24g，1.9mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.47g，1.91mmol)和二噁烷(7ml)混合，加熱回流，14小時後，冷卻並且使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用含有0.1％濃氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，含有0.1％濃氨水溶液的12％甲醇/乙酸乙酯)。6.6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.50g，0.94mmol)、二異丙基乙胺(0.24g，1.9mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.48g，1.41mmol)和氯苯(10ml)混合，加熱回流，14小時後，冷卻並且使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用5％碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。6.7.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷馬來酸鹽的合成
按實施例1.7的方法，使用(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.12g，0.16mmol)和馬來酸(0.16mmol)製備得到標題化合物mp；167-169℃。元素分析C42H43Cl2FN4O5·C4H4O4 計算值 C 62.09； H 5.32； N 6.30； 實測值 C 62.22； H 5.20； N 6.19。6.7.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷硫酸鹽的合成
將(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.16g，0.21mmol)和硫酸(3滴)在16/1乙醚/二氯甲烷(170ml)中混合，18小時後，過濾並且在82℃下乾燥得到標題化合物mp；145-150℃。6.7.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成
將(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.56g)和乙酸乙酯(10ml)混合，加入0.77M甲磺酸的乙酸乙酯(1.41ml)溶液，溫和加熱5分鐘，加入乙醚(40ml)，攪拌1.5小時，在氮氣氛下過濾，用乙醚洗滌，在82℃下真空乾燥得到標題化合物mp；140-143℃。元素分析C42H43Cl2FN4O5·1.4CH3SO3H 計算值 C 55.62； H 5.57； N 5.98； 實測值 C 55.32； H 5.84； N 5.90。
實施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
7.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.20g，0.38mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶(0.15g，0.46mmol)和碳酸鉀(0.16g，1.13mmol)在四氫呋喃/水(3/1)中混合，加熱回流，6天後，冷卻並且真空蒸發得到殘餘物，殘餘物在二氯甲烷和水之間分配，用1M鹽酸溶液、5％碳酸氫鉀溶液和水萃取有機層，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，依次用10/1乙酸乙酯/甲醇和2/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到標題化合物Rf＝0.57(矽膠，2/1乙酸乙酯/甲醇)。7.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷馬來酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.11g，0.14mmol)和草酸(0.013g，0.14mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液混合，加熱回流，1小時後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，用乙醚(40ml)研製並且攪拌18小時，過濾並且在82℃下真空乾燥得到標題化合物mp；130-150℃。HRMS(FAB+)計算值761.267280；實測值761.267480。
實施例81-苯甲醯基-3-[2-[4-(苯並噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
8.1 1-苯甲醯基-3-[2-[4-(苯並噻唑-2-羰基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-苯甲醯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.20g，0.46mmol)、4-(苯並噻唑-2-羰基)哌啶(0.11g，0.46mmol)和碳酸鈉(0.098g，0.92mmol)的四氫呋喃/水(15/4)(30ml)溶液混合，加熱回流，4天後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，在二氯甲烷和5％碳酸氫鈉溶液之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到殘餘物，將固體與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，殘餘物在82℃下真空乾燥得到標題化合物Rf＝0.21(矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；74-76℃。
實施例91-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
9.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.50g，0.96mmol)、4-(羥基二苯基甲基)哌啶(0.39g，1.44mmol)和碳酸鉀(0.60g，4.34mmol)的二甲基甲醯胺(30ml)溶液混合，加熱至80℃，48小時後，冷卻，真空蒸發得到殘餘物，在乙酸乙酯和水之間分配，用水和飽和碳酸鉀溶液萃取有機層，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到泡沫狀物，將泡沫狀物與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且在65℃下真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.21(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；95-97℃。9.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷馬來酸鹽的合成
按實施例1.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.33g，0.48mmol)和馬來酸(0.055g，0.47mmol)製備得到固體，過濾並且乾燥得到標題化合物mp；169-170℃。元素分析C42H50N2O7·C4H4O4·0.4H2O 計算值 C 67.48； H 6.75； N 3.42； 實測值 C 67.46； H 6.74； N 3.36。
實施例101-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷
10.1 3-氰基-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)戊二酸二乙酯的合成
用實施例1.1的方法，使用3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)苯基乙腈製備得到標題化合物Rf＝0.32(矽膠，25％乙酸乙酯/己烷)。元素分析C17H19NO6 計算值 C 61.25； H 5.75； N 4.20； 實測值 C 61.51； H 5.88； N 4.18。10.2. 3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸乙酯的合成
用實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)戊二酸二乙酯製備得到標題化合物Rf＝0.40(矽膠，乙酸乙酯)；mp；120-121℃。元素分析C15H17NO5 計算值 C 61.85； H 5.88； N 4.81； 實測值 C 61.60； H 5.89； N 4.72。10.3 3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
用實施例1.3的方法，使用3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸乙酯製備得到標題化合物mp；112.0-114.5℃。元素分析C13H17NO3 計算值 C 66.36； H 7.28； N 5.95； 實測值 C 66.38； H 7.29； N 5.74。10.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成用實施例1.4.1的方法，使用3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物Rf＝0.34(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；63-65℃。元素分析C23H27NO7 計算值 C 64.32； H 6.34； N 3.26； 實測值 C 64.30； H 6.55； N 3.04。10.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.5g，1.2mmol)、二異丙基乙胺(0.33g，2.6mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，用鹽-冰浴冷卻至-5℃，滴加入甲磺醯基氯(0.19g，1.62mmol)，其加入速度應保持反應溫度低於0℃，1小時後，反應混合物用1M鹽酸溶液萃取，然後用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.48(矽膠，乙酸乙酯)。10.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.64g，1.26mmol)、二異丙基乙胺(0.33g，2.6mmol)、乙腈(14ml)和4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.64g，1.9mmol)混合，加熱回流，48小時後，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取2次，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到殘餘物，殘餘物在二氯甲烷和水之間分配，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且在70℃下真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.54(矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；94-97℃。10.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例6.7.3的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷(0.50g，0.67mmol)和甲磺酸(1.36ml，0.77M的乙酸乙酯溶液，1.05mmol)製備得到標題化合物mp；129-131℃。元素分析C43H45FN4O7·1.6CH3SO3H·2.2H2O 計算值 C 56.81； H 5.97； N 5.94； 實測值 C 56.84； H 5.88； N 6.02。
實施例111-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷
11.1.1 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)製備上述化合物，通過矽膠色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物Rf＝0.23(矽膠，20％乙酸乙酯/己烷)。11.1.2 3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯的合成
將苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合，冷卻至大約5℃，滴加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉(800ml，1M四氫呋喃溶液，800mmol)，加完後，加熱反應混合物至室溫，並且攪拌1小時，通過導管將上述溶液轉移到冷卻(-8℃)的溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中，其加入速度應使反應混合物的溫度不超過大約20℃，在室溫下攪拌，18小時後，用乙醚(1.5L)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過球管-對-球管蒸餾裝置蒸餾殘餘物得到標題化合物bp；140-150℃，(在0.2mmHg下)。11.2.1 [3-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯製備得到標題化合物Rf＝0.60(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。11.2.2 [3-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加侖的壓力反應器中混合，加入阮內鎳(280g)，加熱至50℃，通入200psi氫氣，15分鐘後，打開反應器，加入濃氨水溶液(120ml)，向反應器中通入200psi氫氣，7小時後，打開反應器，放置18小時，通過硅藻土塞過濾，用乙醇衝洗固體，真空蒸發濾液得到殘餘物，將殘餘物與1/5乙醚/己烷(500ml)混合，冷卻至-20℃，18小時後，潷析、加入1/5乙醚/己烷(500ml)並且冷卻至-20℃，得到固體，過濾收集固體，用1/5乙醚/己烷(500ml)研製，過濾，溶於乙醚(300ml)中並且加入己烷(700ml)得到固體，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物。元素分析C14H17NO3 計算值 C 68.00； H 6.93； N 5.66； 實測值 C 67.63； H 6.99； N 5.81。11.3 3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-苯基-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(8.7g，35mmol)，用二氯甲烷/乙醚重結晶後，製備得到標題化合物mp；115.0-117.0℃；Rf＝0.03(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。元素分析C12H17NO 計算值 C 75.36； H 8.96； N 7.32； 實測值 C 75.78； H 8.96； N 7.45。11.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物Rf＝0.38(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。11.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.2的方法，使用3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物Rf＝0.05(矽膠，乙酸乙酯)。11.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、二異丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和無水二氯甲烷(17ml)混合，用冰浴冷卻至0℃，加入甲磺醯基氯(201mg，1.36mmol)，2小時後，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.26(矽膠，乙酸乙酯)。11.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(0.60g，1.30mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶(0.66g，1.95mmol)和二異丙基乙胺(0.453ml，2.60mmol)在氯苯(8ml)中混合，加熱回流，18小時後，使殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，用水萃取有機層3次，用飽和氯化鈉溶液萃取1次，然後用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/濃氫氧化銨水溶液洗脫，得到標題化合物Rf＝0.15(矽膠，10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/濃氫氧化銨水溶液)。11.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷馬來酸鹽的合成
按實施例1.7的方法，使用(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.55g，0.78mmol)和馬來酸(91mg，0.79mmol)製備得到標題化合物mp；107-109℃。
實施例121-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(萘-2-基)吡咯烷
12.1 3-氰基-3-(萘-2-基)戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用2-萘基乙腈(1.67g，10mmol)製備得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用5％乙酸乙酯/己烷，20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物。12.2 [3-(萘-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(萘-2-基)-戊二酸二乙酯(3.2g，9.5mmol)製備得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用30％乙酸乙酯/己烷和2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標題化合物。12.3 3-(萘-2-基)-3-(2-羥基乙基)-吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(萘-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(1.3g，4.25mmol)製備得到標題化合物。12.4 1-苯甲醯基-3-(萘-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將3-(萘-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.12g，0.5mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，在冰浴中冷卻至0℃，加入苯甲醯氯(0.06ml，0.5mmol)和二異丙基乙胺(0.09ml，0.50mmol)。4小時後，用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用35％乙酸乙酯/己烷和4％甲醇/氯仿洗脫，得到標題化合物。12.5 1-苯甲醯基-3-(萘-2-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
將1-苯甲醯基-3-(萘-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.05g，3.0mmol)和二異丙基乙胺(0.93ml，4.0mmol)在二氯甲烷(30ml)中混合，加入甲磺醯氯(0.28ml，3.65mmol)的二氯甲烷(30ml)。2小時後，加入二異丙基乙胺(0.93ml，4.0mmol)和甲磺醯氯(0.28ml，3.7mmol)。2小時後，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。12.6 1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(萘-2-基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-苯甲醯基-3-(萘-2-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷(2mmol)製備得到標題化合物。
實施例131-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷
13.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁腈的合成
將氫化鈉(1.4g，59.2mmol)和THF(25ml)混合，在乾冰/丙酮浴中冷卻，加入3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)的THF(60ml)溶液，加完後，加熱至室溫，2.5小時後，冷卻至0℃，滴加入2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃(55mmol)的THF(25ml)溶液，加熱至20℃，攪拌16小時，將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液，用乙醚萃取，用水和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用5％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。13.2 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯的合成
將2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)丁腈(10.8g，34.6mmol)和THF(20ml)混合，在乾冰/丙酮浴中冷卻，在30分鐘內滴加入二異丙基氨基鋰(27.2ml，40.8mmol)，30分鐘後，加入溴乙酸乙酯(27.2ml，37.9mmol)，加熱至室溫，攪拌4小時，將反應混合物在氯化銨溶液和乙醚之間分配，用水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用20％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。13.3 4-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮的合成
將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊酸乙酯(9.5g，23.8mmol)和乙醇/濃氨水溶液(190ml/38ml)混合，用Parr攪拌器在45psi下用阮內鎳(30g)氫化7小時，過濾除去催化劑，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用30％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。13.4 1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮的合成
將4-(3，4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(1.0g，2.79mmol)和氫化鈉(80mg)的THF(10ml)溶液混合，並且攪拌直至停止析出氣體，加入苄基溴(0.7ml，5.89mmol)，7.5小時後，將反應混合物在乙醚和飽和氯化銨溶液之間分配，用水和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。13.5 1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-羥基乙基)-吡咯烷-2-酮的合成
將1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮(1.0g，2.8mmol)和對甲苯磺酸(200mg)的甲醇(6ml)溶液混合，5小時後，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用5％碳酸氫鈉溶液和水萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用50％乙酸乙酯/己烷，10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。13.6 1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲磺醯基乙基)-吡咯烷-2-酮的合成
將1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-羥基乙基)-吡咯烷-2-酮(779mg，2.14mmol)和二異丙基乙胺(0.5ml，2.87mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液混合。使用冰浴冷卻至0℃，加入甲磺醯氯(0.2ml，2.6mmol)，2小時後，用1M鹽酸溶液，5％碳酸氫鈉溶液和水萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。13.7 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-4-(2-甲磺醯基乙基)-吡咯烷-2-酮製備得到標題化合物。
實施例14(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
14.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙醯基乙基)吡咯烷的合成
將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合，加入乙酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小時後，真空濃縮反應混合物得到殘餘物，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用1M鹽酸溶液(2×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.38(矽膠，乙酸乙酯)。元素分析C24H27Cl2NO6計算值C 58.07；H 5.48；N 2.82；實測值C 57.67；H 5.46；N 2.84。14.2拆分得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙醯基乙基)吡咯烷
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙醯基乙基)吡咯烷(6.6g，13.31mmol)和二氯甲烷(100ml)混合，加入矽膠(32g)，真空濃縮漿狀物得到殘餘物，將殘餘物溶於磷酸鹽緩衝液(800ml，0.1M，pH＝7.5，將用去離子水稀釋11.5g磷酸(85％)至1L，然後用固體氫氧化鉀小丸調節pH至7.5製備緩衝液)得到漿狀液，用脂肪酶(13g，EC 3.1.1.3，VII型，得自Candidacylindracea)處理漿狀液，用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脫，流速為1.0ml/分鐘，通過HPLC監測反應。用於分析的等份試樣的製備如下將溶液在14000cm-1下離心10分鐘，除去上清液，在氮氣氛下濃縮得到殘餘物，將殘餘物溶於二氯甲烷(大約1ml)中，注入柱中進行分析。當對於(+)乙酸鹽來說，滿足對映體過量(ee)(＞95％ee)時，過濾反應混合物。用二氯甲烷(8×500ml)衝洗固體，用二氯甲烷(8×500ml)萃取濾液，將固體通過矽膠色譜純化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，真空濃縮合併的洗脫液和萃取液得到殘餘物，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用硫酸鎂乾燥，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.38(矽膠，乙酸乙酯)。元素分析C24H27Cl2NO6·0.5H2O 計算值C 57.14；H 5.59；N 2.78； 實測值C 57.37；H 5.45；N 2.87。[α]20＝+36.4·(c＝0.894，CHCl3)。14.3(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙醯基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氫氧化鋰水溶液(4.2ml，1M)在甲醇(15ml)混合，3.5小時後，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用1M鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物在高真空下乾燥18小時，得到標題化合物Rf＝0.11(矽膠，乙酸乙酯)。14.4.1(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽和(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽的拆分
將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合，加入(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸(1.6g，38.0mmol)的丁酮溶液，加熱回流，15分鐘後，冷卻至室溫，然後再在鹽-冰浴中冷卻，過濾出所形成的固體，用丁酮衝洗，用水/甲醇重結晶得到(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽mp；201-204(分解)。對通過萃取得到的游離的胺的分析試樣，使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，流速為1.0ml/分鐘，進行HPLC分析表明對映體過量為96％(96％ee)，(+)異構體的保留時間為11.2分鐘，(-)異構體的保留時間為14.5分鐘。14.4.2(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽和(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽的拆分
將(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸(0.8g，19mmol)和12M鹽酸水溶液(0.16ml，19mmol)在水/甲醇(10ml)/(10ml)中混合，加熱回流，滴加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)的甲醇(10ml)溶液，15分鐘後，緩慢冷卻至室溫，過濾出所形 成的固體，用水衝洗，得到(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽mp；201-204℃(分解)。按實施例14.1.1所述方法進行HPLC分析表明對映體過量為97％(97％ee)。14.5(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽(0.14g，0.21mmol)、乙酸乙酯(15ml，乙腈(6ml))、水(6ml)和碳酸氫鈉(0.09g，1.03mmol)混合，在鹽-冰浴中冷卻至0℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲醯氯(0.048g，0.21mmol)，30分鐘後，加熱至室溫，在室溫下30分鐘後，反應混合物在乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液之間分配，有機層用1M鹽酸溶液萃取，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.11(矽膠，乙酸乙酯)。14.6(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺醯氯(0.14ml，1.81mmol)製備得到標題化合物Rf＝0.27(矽膠，乙酸乙酯)。14.7(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物mp；85-92℃。元素分析C42H43Cl2FN4O5計算值 C 65.20； H 5.60； N 7.24；實測值 C 64.80； H 5.60； N 7.11。
實施例151-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基l-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
15.1 1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例6.4的方法，使用3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基氯製備得到標題化合物Rf＝0.53(矽膠，10％甲醇/二氯甲烷)。15.2 1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基]-[3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物Rf＝0.68(矽膠，10％甲醇/二氯甲烷)。15.3 1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲醯基]-[3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例161-(4-叔丁基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
16.1 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成按實施例6.4的方法，使用4-叔丁基苯甲醯氯製備得到標題化合物。16.2 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(4-叔丁基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。16.3 1-(4-叔丁基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(4-叔丁基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例171-(3，4，5-三甲氧基苯基乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
17.1 1-(3，4，5-三甲氧基乙醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3，4，5-三甲氧基苯基乙醯基氯製備得到標題化合物。17.2 1-(3，4，5-三甲氧基乙醯基)-3-(3，4-二甲氫基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基乙醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。17.3 1-(3，4，5-三甲氧基乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基乙醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例181-(吡啶-2-羰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
18.1 1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用2-吡啶羰基氯鹽酸鹽和另外1當量的N-甲基嗎啉製備得到標題化合物。18.2 1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。18.3 1-(吡啶-2-羰基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(吡啶-2-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例191-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷
19.1 3-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用3-三氟甲基苯基乙腈製備得到標題化合物。19.2 [3-(3-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯製備得到標題化合物。19.3 3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(3-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯製備得到標題化合物。19.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。19.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。19.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例201-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷
20.1 3-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用4-三氟甲基苯基乙腈製備得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，25％乙酸乙酯/己烷)。元素分析C17H18F3NO4 計算值 C 57.14； H 5.08； N 3.92；實測值 C 57.29； H 5.13； N 3.93。20.2 [3-(3-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3-三氟甲基苯基)戊二酸二乙酯製備得到標題化合物Rf＝0.34(矽膠，5％乙酸乙酯/己烷)；mp；104-105.5℃。元素分析C15H16F3NO3 計算值 C 57.14； H 5.11； N 4.44； 實測值 C 57.15； H 5.10； N 4.40。20.3 3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯製備得到標題化合物。20.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。20.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.791g，3.06mmol)、二異丙基乙胺(0.59ml，3.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.65g，3.0mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(0.56g，3.37mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸(0.65g，3.06mmol)在二氯甲烷(40ml)中混合，18小時後，反應混合物用1M鹽酸溶液然後用5％碳酸氫鈉溶液萃取兩次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用乙酸乙酯和用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到固體。將固體與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到固體殘餘物，在90℃下真空乾燥殘餘物得到標題化合物Rf＝0.48(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；55-57℃。元素分析C23H26F3NO5
計算值 C 60.92； H 5.78； N 3.09；
實測值 C 60.58； H 5.84； N 3.07。20.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。20.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.49g，1.1mmol)、二異丙基乙胺(0.41ml，2.4mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，使用鹽-冰浴冷卻至-5℃，滴加入甲磺醯基氯(0.17g，1.5mmol)，其加入速度應保持反應溫度低於0℃，2小時後，反應混合物用1M鹽酸溶液然後用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.63(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；49-55℃。20.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷，通過矽膠色譜純化，用10/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，在70℃下真空乾燥後，製備得到標題化合物Rf＝0.24(矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；85-88℃。元素分析C43H44F4N4O5 計算值 C 66.67； H 5.76； N 7.20； 實測值 C 66.83； H 5.74； N 7.25。HRMS(FAB+)
計算值773.332609；實測值773.328709。
實施例211-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(噻吩-2-基)吡咯烷
21.1 3-氰基-3-(噻吩-2-基)戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用2-噻吩乙腈製備得到標題化合物。21.2 [3-(噻吩-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(噻吩-2-基)戊二酸二乙酯製備得到標題化合物。21.3 3-(噻吩-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(噻吩-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯製備得到標題化合物。21.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(噻吩-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。21.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。21.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(噻吩-2-基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(噻吩-2-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例221-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-羥基苯基)吡咯烷
22.1 4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基乙腈的合成
將叔丁基二甲基甲矽烷基氯(0.460mmol)，咪唑(0.600mol)和DMF(125ml)混合，加入4-羥基苯基乙腈(0.400mol)混合，16小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，通過矽膠色譜純化，得到標題化合物。22.2 3-氰基-3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基乙腈製備得到標題化合物。22.3 [3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)戊二酸二乙酯製備得到標題化合物。22.4 3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯製備得到標題化合物。22.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。22.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。22.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。22.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-羥基苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基)吡咯烷(6mmol)和THF(20ml)混合，使用冰浴冷卻，滴加入1M四丁基氟化銨(7ml)，30分鐘後，真空濃縮得到殘餘物，將二氯甲烷(50ml)和殘餘物混合，用水(3×15ml)萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，通過矽膠色譜純化，得到標題化合物。
實施例231-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
23.1 2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊腈的合成
按實施例13.1的方法製備，使用3，4-二氯苯基乙腈(50ml)和2-(3-溴丙氧基)-四氫吡喃(50ml)，通過矽膠色譜純化得到標題化合物。23.2 [3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-6-(四氫吡喃-2-基氧基)]己酸乙酯的合成
按實施例13.2的方法製備，使用2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基)戊腈(34ml)和溴乙酸乙酯(38mmol)，通過矽膠色譜純化得到標題化合物。23.3 4-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷-2-酮的合成
按實施例13.3的方法製備，使用[3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)-6-(四氫吡喃-2-基氧基)]己酸乙酯(24ml)和阮內鎳(30g)，通過矽膠色譜純化得到標題化合物。23.4 4-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法製備，使用4-(3，4-二氯苯基)-4-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷-2-酮(3mmol)和氫化鋁鋰(18mmol)和硫酸(99.999％)(9mmol)，純化得到標題化合物。23.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷的合成
按實施例6.4的方法製備，使用3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(2mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲醯基氯(2mmol)，通過矽膠色譜純化得到標題化合物。23.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羥基丙基)吡咯烷的合成
按實施例13.5的方法製備，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(3mmol)和對甲苯磺酸(200mg)，通過矽膠色譜純化得到標題化合物。23.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-甲磺醯基丙基)吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法製備，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羥基丙基)吡咯烷(5mmol)和甲磺醯氯(6mmol)，得到標題化合物。23.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法製備，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-甲磺醯基丙基)吡咯烷，得到標題化合物。
實施例241-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
24.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷的合成
將3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(10mmol)、碳酸鉀(30mmol)和3，4，5-三甲氧基苄基溴(10mmol)在THF/H2O(4/1，200ml)中混合，加熱回流並且攪拌16小時，真空濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用水萃取，分離各層，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，殘餘物通過矽膠色譜純化，得到標題化合物。24.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基丙基)吡咯烷的合成
按實施例13.5的方法製備，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡咯烷(3mmol)和對甲苯磺酸(200mg)，通過矽膠色譜純化得到標題化合物。24.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-溴丙基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-羥基丙基)吡咯烷(5mmol)、四溴化碳(6.3mmol)和二氯甲烷(8ml)混合，分批加入三苯基膦(7.5mmol)，1小時後，真空濃縮得到殘餘物，純化得到標題化合物。24.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-溴丙基)吡咯烷(5mmol)，製備得到標題化合物。
實施例251-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷
25.1 3-氰基-3-(2，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法製備，使用2，4-二氟苯基乙腈，在球管對球管蒸餾後，得到標題化合物Rf＝0.43(矽膠，25％乙酸乙酯/己烷)；bp；190-200℃(在0.60mmHg)。元素分析C16H17F2NO4 計算值 C 59.07； H 5.27； N 4.31； 實測值 C 59.27； H 5.34； N 4.29。25.2 [3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法製備，使用3-氰基-3-(2，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯，得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，乙酸乙酯)；mp；89.0-91.0℃。元素分析C14H15F2NO3 計算值 C 59.36； H 5.34；N 4.94； 實測值 C 59.34； H 5.36； N 4.91。25.3 3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(2，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基]乙酸乙酯，製備得到標題化合物mp；90-100℃。25.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物。25.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.2的方法，使用3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.43(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；58-60℃。元素分析C22H25F2NO5 計算值 C 62.70； H 5.98； N 3.32； 實測值 C 62.53； H 6.06； N 3.42。25.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物。25.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例10.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.62(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；43.0-45.0℃。25.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；84.0-86.0℃。元素分析C42H43F3N4O5·0.30H2O 計算值 C 67.50； H 5.89； N 7.51； 實測值 C 67.53； H 5.97； N 7.56。
製備例13-異丙氧基-苯基-乙醯氯的合成
將3-羥基苯基乙酸(9.26g，60.9mmol)、異丙基碘(42.6g，250mmol)和丙酮(80ml)混合，分批加入碳酸鉀(16.9g，122mmol)，在劇烈機械攪拌下加熱回流，20小時後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，殘餘物在乙醚和5％氫氧化鈉溶液之間分配，用水和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，用硫酸鎂乾燥有機層，真空蒸發得到液體，在球管對球管蒸餾後，得到3-異丙氧基-苯基-乙酸異丙基酯bp；125℃(在0.2mmHg下)。
將3-異丙氧基-苯基-乙酸異丙基酯(10.2g，43.2mmol)和氫氧化鈉(2.08g，51.8mmol)在1/1乙醇/水(80ml)中混合，加熱回流，18小時後，通過真空蒸發除去乙醇，使用1M鹽酸水溶液酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取水溶液3次，用水和飽和氯化鈉溶液萃取合併的有機層，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到3-異丙氧基-苯基-乙酸。
將3-異丙氧基-苯基-乙酸(0.5g，2.6mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，使用鹽-冰浴冷卻至-5℃，滴加入2滴二甲基甲醯胺，接著滴加入草醯基氯(0.34g，2.7mmol)，1小時後，將反應混合物加熱至室溫，2小時後，真空蒸發反應混合物得到液體的標題化合物。
實施例261-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷
26.1 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)吡咯烷的合成
將3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.53g，2.3mmol)和碳酸鈉在乙酸乙酯/水(9ml/2ml)中混合，加熱溶解起始原料，使用鹽-冰浴冷卻至-5℃，在劇烈攪拌下，滴加入3-異丙氧基-苯基-乙醯基氯(0.5g，2.4mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液，30分鐘後，用乙酸乙酯(40ml)稀釋反應混合物，用1M鹽酸溶液、5％碳酸氫鈉溶液、水和飽和的氯化鈉溶液萃取有機層，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且在80℃下真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.34(矽膠，乙酸乙酯)。元素分析C24H29NO5 計算值 C 70.05； H 7.10； N 3.40； 實測值 C 70.28； H 7.18； N 3.18。26.2 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.70(矽膠，乙酸乙酯)。26.3 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.49(矽膠，10％甲醇/乙酸乙酯)；mp；73-76℃。元素分析C44H47FN4O5·0.38H2O 計算值 C 71.64； H 6.53； N 7.60； 實測值 C 71.50； H 6.49； N 8.28。26.4 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例6.7.3的方法，使用1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷(0.59g，0.81mmol)和甲磺酸溶液(0.12g，1.58ml，0.77M的乙酸乙酯溶液，1.21mmol)，製備得到標題化合物137-140℃。HRMS(FAB+)計算值731.357113；實測值731.360874。
實施例271-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷
27.1.1 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)吡咯烷和2，3，4-三甲氧基-苯甲醯基氯，製備得到標題化合物Rf＝0.27(矽膠，乙酸乙酯)。27.1.2 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)吡咯烷的合成
將3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.33g，1.4mmol)、碳酸鈉(0.80g，0.76mmol)和4/1四氫呋喃/水(5ml)中混合，使用鹽-冰浴冷卻至-5℃，滴加入2，3，4-三甲氧基-苯甲醯基氯(1.5mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，25分鐘後，用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應混合物，用1M鹽酸溶液、水和飽和的氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫得到標題化合物mp；58-62℃。27.2 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物。27.3 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷的合成
將1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷(0.44g，0.87mmol)、二異丙基乙胺(0.22g，1.73mmol)、4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶(0.45g，1.3mmol)和氯苯(7ml)混合，加熱至110℃，6小時後，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用水、飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的氯化鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用含有0.1％濃氨水溶液的7％甲醇/乙酸乙酯洗脫得到殘餘物，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且在56℃下真空蒸發得到得到標題化合物Rf＝0.07(矽膠，乙酸乙酯)。27.4 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷對甲苯磺酸鹽的合成
將1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷(0.40mmol)和對甲苯磺酸(78mg，0.40mmol)在5/1二氯甲烷/甲醇(8ml)中混合，加熱回流，10分鐘後，冷卻至室溫，真空蒸發得到殘餘物，用乙醚研製殘餘物，過濾，在82℃下乾燥，得到標題化合物mp；125-128℃(分解)。元素分析C50H53FN4O10S·1.69H2O 計算值 C 63.38； H 5.85； N 5.94； 實測值 C 63.12； H 5.97； N 5.89。
實施例281-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
28.1 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例6.4的方法，使用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷(0.41g，1.61mmol)和3，4，5-三乙氧基-苯甲醯基氯(0.46g，1.69mmol)，製備得到標題化合物mp；139-141℃，Rf＝0.31(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C27H37NO7 計算值 C 66.51； H 7.65； N 2.87； 實測值 C 66.43； H 7.67； N 2.69。28.2 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.34(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。28.3 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)吡咯烷(0.31g，0.55mmol)、二異丙基乙胺(0.14g，1.1mmol)、氯苯(5ml)和4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶(0.28g，0.83mmol)混合，加熱至120℃，4小時後，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用水和5％碳酸氫鈉溶液萃取2次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用3/1乙酸乙酯/己烷和10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液洗脫得到標題化合物Rf＝0.60(矽膠，10/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液)；mp；155-160℃。28.4 1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)吡咯烷馬來酸鹽的合成
按實施例1.7的方法，使用1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)吡咯烷(0.08g，0.1mmol)和馬來酸(0.011g，0.1mmol)，製備得到標題化合物mp；111-113℃。HRMS(FAB+)計算值807.416084；實測值807.413304。
實施例291-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(吡啶-3-基)吡咯烷
29.1 3-氨基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙酯的合成按實施例1.1的方法，使用3-吡啶乙腈製備得到標題化合物。29.2 [3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙酯製備得到標題化合物。29.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用[3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯製備得到標題化合物。29.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。29.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。29.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(吡啶-2-基)吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷製備得到標題化合物。
實施例301-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-二苯亞甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
30.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-二苯亞甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-(二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷(0.32g，0.6mmol)、二異丙基乙胺(0.15g，1.20mmol)、4-二苯亞甲基-哌啶(0.22g，0.90mmol)製備，通過矽膠色譜純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫得到標題化合物Rf＝0.40(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；90-94℃。30.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-二苯亞甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷馬來酸鹽的合成
按實施例1.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-二苯亞甲基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.31g，0.45mmol)和馬來酸(0.052g，0.45mmol)，製備得到標題化合物mp；120-122℃。HRMS(FAB+)計算值685.258408；實測值685.259989。製備例24-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽的合成
將哌啶-4-羧酸(500g)、水(4.2L)、叔丁醇(4L)和50％氫氧化鈉溶液(386g)混合，分批加入二碳酸二叔丁酯(930g)，20小時後，真空濃縮反應混合物至大約-半體積，緩慢加入10％鹽酸水溶液，直至pH大約為4，用乙醚(3×4L)萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且在蒸汽浴中蒸發至體積大約為4L，加入乙酸乙酯(4L)，在蒸汽浴中蒸發至體積大約為4L，過濾，繼續在蒸汽浴中蒸發至體積大約為2L，冷卻並且過濾得到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸。
將1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(813.7g)和二氯甲烷(6L)混合，分批加入羰基二咪唑(633.1g)，1小時後，加入N-甲基-O-甲基羥基胺鹽酸鹽(380.5)，56小時後，用5％鹽酸水溶液和5％碳酸氫鈉水溶液萃取反應混合物，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-(N-甲基-O-甲基)異羥肟酸。
將苯並咪唑(57.8g，490mmol)和二甲基甲醯胺(570ml)混合，使用冰浴冷卻至大約20℃，分批加入氫化鈉(20.2g，60％的油液，500mmol)，其加入速度應使反應混合物的溫度保持在大約20℃，加完氫化鈉後，攪拌1小時，加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(60g，360mmol)的二甲基甲醯胺(60ml)，其加入速度應使反應混合物的溫度保持低於20℃。18小時後，滴加入水(50ml)，加完後，將反應混合物倒入水(2L)中，用乙醚反覆萃取，合併有機層，用水萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到1-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑。
將1-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑(91.2g，367mmol)和四氫呋喃(500ml)混合，使用幹-冰/丙酮浴冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(146ml，2.5M的己烷溶液，367mmol)，其加入速度應使反應混合物的溫度保持低於-70℃。加完正丁基鋰後，在-78℃下攪拌30分鐘，加入1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-(N-甲基-O-甲基)異羥肟酸(99.9g，367mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。加熱至室溫，18小時後，滴加入飽和的氯化銨水溶液(100ml)，加入水(300ml)並且用乙醚萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到殘餘物，用甲醇/水重結晶殘餘物得到(1-(叔丁基羰基)-4-(1-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶。
將(1-(叔丁基羰基)-4-(1-((2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(20.0g，43.5mmol)分批加入到氫碘酸水溶液(48％，140ml)中，加完後，加熱至50℃，1.5小時後，冷卻至室溫，2.5小時後，用乙醚萃取2次，將乙醚(300ml)和異丙醇(60ml)加入到水層中得到固體，過濾收集固體，用乙醚衝洗，乾燥後得到標題化合物。元素分析C13H15N3O·2HI 計算值 C 32.19； H 3.53； N 8.66； 實測值 C 32.34； H 3.37； N 8.48。
實施例311-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
31.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽製備得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，含有0.1％濃氨水溶液的10％甲醇/乙酸乙酯)。31.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(4.0g)和乙酸乙酯(70ml)混合，加入甲磺酸(1.18g)的乙酸乙酯(50ml)溶液得到固體，過濾收集固體並且在82℃下真空乾燥得到標題化合物mp；130-140℃。
實施例321-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
32.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽(0.60g，0.70mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.156g，0.84mmol)和碳酸鉀(0.464g，3.36mmol)在丙酮(10ml)、水(4ml)和二氯甲烷(5ml)中混合，加熱回流，24小時後，再加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.100g)，繼續加熱回流，20小時後，冷卻至室溫，真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和33.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽(0.60g，0.70mmol)、2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(0.46g，2.8mmol)和碳酸鉀(1.14g，8.25mmol)在丙酮(12ml)和水(4ml)中混合，加熱回流，24小時後，冷卻至室溫，真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到標題化合物Rf＝0.58(矽膠，10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)。33.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.072g)和甲磺酸(0.133g)在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入乙醚(180ml)並且冷卻至5℃，形成固體，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物mp；110-115℃。
實施例341-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
34.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽(0.90g，1.35mmol)、4-溴丁酸乙酯(1.06g，5.4mmol)和碳酸鉀(2.24g，16.2mmol)在13/1丙酮/和水(25ml)中混合，加熱回流，38小時後，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用5/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到標題化合物mp；58-65℃。
實施例351-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
35.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基-丙基(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷鹽酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.32g，0.41mmol)和氫氧化鋰水合物(0.052g，1.23mmol)在4/1四氫呋喃/水(20ml)中混合，20小時後，用水稀釋反應混合物，真空蒸發除去大部分四氫呋喃，使用1M鹽酸溶液酸化至pH2，並且冷卻至5℃，得到固體，過濾收集固體，將固體懸浮於乙醚(150ml)並且攪拌，18小時後，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物mp；125-140℃。元素分析C39H44Cl2N4O7·HCl 計算值 C 59.43； H 5.75； N 7.11； 實測值 C 59.55； H 5.81； N 6.94。
實施例361-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
36.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，得到標題化合物mp；108.0-111.0℃；Rf＝0.28(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C35H40N4O5·0.30H2O 計算值 C 69.82； H 6.80； N 9.30； 實測值 C 69.90； H 6.79； N 9.22。
實施例371-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
37.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例33.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，製備得到標題化合物mp；84.0-89.0℃；Rf＝0.15(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C41H45N5O5 計算值 C 71.59； H 6.59； N 10.18； 實測值 C 71.34； H 6.72； N 10.17。
實施例381-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
38.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(1.0g，1.69mmol)、(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(1.55g，6.76mmol)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十--7-烯(2.06g，13.52mmol)在乙腈(20ml)中混合，加熱回流，72小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取3次。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到油狀物，將油狀物與二氯甲烷混合，用5％碳酸氫鈉溶液萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且在82℃下真空乾燥得到標題化合物，mp；92.0-96.0℃；Rf＝0.43(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C44H48N4O7 計算值 C 70.95； H 6.50； N 7.52； 實測值 C 70.78； H 6.56； N 7.48。
實施例391-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
39.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷鹽酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.68g，0.92mmol)和氫氧化鋰水合物(0.12g，2.75mmol)在4/1四氫呋喃/水(45ml)中混合，72小時後，用水稀釋反應混合物，真空蒸發除去大部分四氫呋喃，使用1M鹽酸溶液酸化至pH2，從而得到固體，過濾收集固體，將固體懸浮於乙醚(150ml)並且攪拌，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物mp；173.0-190.0℃。
實施例401-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
40.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.81g，1.36mmol)、2-氯乙基乙基醚(0.59g，5.44mmo1)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十-7-烯(1.66g，10.88mmol)在乙腈(16ml)中混合，加熱回流，18小時後，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液萃取2次。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1/5甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，mp；65-70℃；Rf＝0.28(矽膠，1/5甲醇/乙酸乙酯)。元素分析C39H48N4O6·H2O 計算值 C 68.74； H 7.31； N 8.22； 實測值 C 68.93； H 7.18； N 8.22。40.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.49g，0.73mmol)和乙酸乙酯(100ml)混合，加入甲磺酸(0.176g，1.83mmol)的乙酸乙酯(2.38ml)溶液，18小時後，加入乙醚(100ml)形成固體，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物mp；118.0-120.0℃。
實施例41(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷
41.1.1 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸-鹽酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸-鹽酸鹽的拆分
將(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸(1.10g，2.62mmol)與水/甲醇(13.6ml/13.6ml)混合，加入12M鹽酸溶液(0.217ml，2.63mmol)，加入3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)的甲醇(13.6ml)熱溶液，加熱回流，30分鐘後，緩慢冷卻至室溫，得到固體，過濾收集固體，用甲醇/水重結晶固體2次，再用甲醇/2-丁酮重結晶1次，然後用乙醇重結晶1次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸-鹽酸鹽。在使用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲醯基氯在丙酮/水中的溶液，將試樣轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲醯胺後，使用CHIRALPAKAD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘，進行HPLC分析表明對映體過量為98％(98％ee)，(+)異構體的3，4，5-三甲氧基苯甲醯胺的保留時間為22.30分鐘。41.1.2 (+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽的拆分
將熱的3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)的乙醇(100ml)溶液加入到回流下的(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸(8.46g，20.2mmol，含有少量的丙酮)的乙醇(200ml)溶液中，加完後，緩慢冷卻至室溫得到固體，過濾收集固體，用乙醇重結晶固體3次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽mp；178.0-179.0℃(分解)。元素分析C12H17NO·C20H18O10 計算值 C 63.05； H 5.79； N 2.30； 實測值 C 62.72； H 5.80； N 2.33。在使用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲醯基氯在丙酮/水中的溶液，將試樣轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲醯胺後，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘，進行HPLC分析表明對映體過量為99.9％(99.9％ee)，(+)異構體的3，4，5-三甲氧基苯甲醯胺的保留時間為22.30分鐘。
經過放置，由上述母液得到固體，過濾收集固體，用乙醇重結晶2次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽mp；175.0-176.0℃。元素分析C12H17NO·C20H18O10·0.8C3H6O 計算值 C 62.98； H 6.11； N 2.13； 實測值 C 62.86； H 5.94； N 2.33。在使用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲醯基氯在丙酮/水中的溶液，將試樣轉化為3，4，5-三甲氧基苯甲醯胺後，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘，進行HPLC分析表明對映體過量為99.9％(99.9％ee)，(-)異構體的3，4，5-三甲氧基苯甲醯胺的保留時間為10.26分鐘。41.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷的合成
將(+)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽(3.95g，6.48mmol)、丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸鉀(2.70g，19.5mmol)混合，在冰浴中冷卻至0℃，30分鐘後，滴加入三甲氧基苯甲醯氯(1.71g，7.4mmol)的丙酮(20ml)溶液，加熱至室溫，18小時後，反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機層，用飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.23(矽膠，乙酸乙酯)。使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，流速為1.5ml/分鐘，進行HPLC分析表明對映體過量為98％(98％ee)，(+)異構體的保留時間為10.26分鐘。41.3 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基乙基)吡咯烷(2.21g，5.51mmol)和甲磺醯氯(0.7ml，9.0mmol)製備得到標題化合物Rf＝0.47(矽膠，乙酸乙酯)。41.4(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基乙基)吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶，製備得到標題化合物。41.5 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基-3-苯基吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例421-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷
42.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物mp；105.0-115.0℃；Rf＝0.17(矽膠，1/5甲醇/乙酸乙酯)。42.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷的合成
按實施例38.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷，製備得到標題化合物mp；100.0-104.0℃；Rf＝0.11(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C46H52N4O9·0.40H2O 計算值 C 68.03； H 6.55； N 6.90； 實測值 C 68.21； H 6.55； N 7.08。
實施例431-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷
43.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡咯烷鹽酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡咯烷(0.79g，0.98mmol)和氫氧化鋰水合物(0.12g，2.95mmol)在4/1四氫呋喃/水(45ml)中混合，18小時後，用水稀釋反應混合物，真空蒸發除去大部分四氫呋喃，使用1M鹽酸溶液酸化至pH2，從而得到固體，過濾收集固體，將固體懸浮於乙醚(150ml)並且攪拌，過濾收集固體，再懸浮於乙醚中，過濾收集固體，在82℃下真空乾燥得到標題化合物mp；190.0-210.0℃。
製備例31-(叔丁基羰基)-4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
將4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽(3.21g，6.63mmol)、1M碳酸氫鈉水溶液(15ml)和叔丁醇(30ml)混合，加入二碳酸二叔丁基酯(1.65g，7.54mmol)，20分鐘後，真空濃縮反應混合物除去大部分叔丁醇，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出有機層，用1M鹽酸水溶液，1M碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.30(矽膠，20％乙酸乙酯/己烷)。
製備例44-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
將1-(叔丁基羰基)-4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(0.38g，1.16mmol)，糠基醇(0.10ml，1.16mmol)和三苯基膦(0.33g，1.28mmol)在四氫呋喃(5ml)中混合，加入偶氮二甲酸二乙酯(0.20ml，1.27mmol)，18小時後，真空蒸發反應混合物得到殘餘物，殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出有機層，用水和飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到1-(叔丁基羰基)-4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶。
在冰浴中冷卻1-(叔丁基羰基)-4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(0.38g，0.97mmol)，加入冷卻的三氟乙酸(5ml)並且混合，15分鐘後，加入乙醚，真空蒸發得到殘餘物，殘餘物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機層，用飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物。
實施例441-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
44.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶製備，通過矽膠色譜純化，用80％丙酮/己烷洗脫，得到標題化合物MS(CI/NH3)M++H＝677。
製備例54-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
將糠醇(1ml，11.6mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，分批加入氫化鈉(0.57g，60％的油液，14mmol)，在氣體停止析出後，加入溴乙酸乙酯(1.3ml，11.7mmol)，加熱回流，2.5小時後，冷卻至室溫，18小時後，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出水層，用乙酸乙酯萃取2次，合併有機層，用飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯Rf＝0.62(矽膠，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
將2-呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯(1.2g，6.5mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，在冰浴中冷卻，滴加入氫化鋁鋰溶液(8.0ml，1.0M的THF溶液，8.0mmol)，2小時後，加入水(0.3ml)，加入15％氫氧化鈉溶液(0.3ml)，並且加入水(0.9ml)，劇烈攪拌，15分鐘後，過濾反應混合物，用硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到呋喃-2-基甲基2-羥基乙基醚Rf＝0.22(矽膠，5％丙酮/二氯甲烷)。
將1-(叔丁基羰基)-4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(1.71g，5.2mmol)，呋喃-2-基甲基2-羥基乙基醚(0.74g，5.2mmol)和三苯基膦(0.31.67g，6.4mmol)在四氫呋喃(20ml)中混合，加入偶氮二甲酸二乙酯(1.0ml，6.35mmol)，21小時後，真空蒸發反應混合物得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到1-(叔丁基羰基)-4-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶Rf＝0.30(矽膠，5％丙酮/二氯甲烷)。
將1-(叔丁基羰基)-4-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(0.43g，0.94mmol)和二烷混合，加入鹽酸的二烷(4.0ml，4M，16mmol)溶液，30分鐘後，殘餘物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機層，用飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，真空蒸發得到標題化合物。
實施例451-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
45.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶製備，通過矽膠色譜純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物MS(CI/NH3)M++H＝721。
製備例64-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
將烯丙基羥基乙基醚(1.02g，10mmol)、二異丙基乙胺(4.0ml，23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，在冰浴中冷卻，滴加入甲磺醯基氯(1.0ml，13mmol)，1.5小時後，用1M鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到烯丙基甲磺醯基乙基醚Rf＝0.80(矽膠，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
將1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(1.87g，5.68mmol)、烯丙基甲磺醯基乙基醚(1.83g，10.1mmol)和碳酸鉀(1.60g，11.5mmol)在丙酮(21ml)和水(7ml)中混合，加熱回流，18小時後，真空濃縮反應混合物除去大部分丙酮，將濃縮的反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出水層，用乙酸乙酯除去3次，用飽和氯化鈉水溶液除去合併的有機層，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得到1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶Rf＝0.48(矽膠，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
將1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶(1.0mmol)和二烷(3ml)混合，加入鹽酸的二惡烷溶液(4ml，4M，16mmol)，30分鐘後，殘餘物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機層，用飽和氯化鈉水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到標題化合物。
製備例74-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶的合成
按製備4的方法，使用烯丙基羥基乙基醚和1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例461-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
46.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙基氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1-(2-烯丙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶，製備得到標題化合物。
製備例84-(1-(2-(3，3-二甲基烯丙基氧基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶的合成
按製備例5的方法，使用3-甲基-2-丁烯-1-醇製備標題化合物。
實施例471-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
47.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成按實施例38.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷和3-三氟甲基苄基氯，製備得到標題化合物。
實施例481-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷
48.1 1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例1.4.1的方法，使用3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷和2，4-二氯-苯甲醯基氯，製備得到標題化合物Rf＝0.40(矽膠，6/1乙酸乙酯/己烷)；mp；65.0-67.0℃；元素分析C20H19Cl2NO4·0.28H2O 計算值 C 58.12； H 4.77； N 3.39； 實測值 C 58.13； H 4.81； N 3.37。48.2 1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.60(矽膠，6/1乙酸乙酯/己烷)。48.3 1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；103.0-106.0℃；元素分析C40H37Cl2N4O4 計算值 C 66.03； H 5.13； N 7.70； 實測值 C 65.87； H 5.16； N 7.44。48.4 1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例6.7.3的方法，使用1-(2，4-二氯苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷和甲磺酸，製備得到標題化合物mp；150.0-152.0℃；元素分析C40H37Cl2FN4O4·2CH3SO3H·2.8H2O 計算值 C 51.99； H 5.26； N 5.77； 實測值 C 52.07； H 4.86； N 5.57。
實施例491-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷
49.1 3-氰基-3-(3-氯-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按實施例11.1.2的方法，使用3-氯苯基乙腈製備得到標題化合物。元素分析C16H18ClNO4 計算值 C 59.35；H 5.55；N 4.33； 實測值 C 59.47；H 5.54；N 4.51。49.2 3-(3-氯苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3-氯-苯基)-戊二酸二乙酯製備得到標題化合物。49.3 3-(3-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法，使用3-(3-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.30(矽膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。49.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(3-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
將3-(3-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷(4.5g，20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合，加入3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液，3小時後，用乙酸乙酯萃取反應混合物3次，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。49.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.47(矽膠，乙酸乙酯)。49.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3-氯-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。49.7(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3-氯苯基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例501-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷
50.1 3-氰基-3-(4-氯-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按實施例11.1.2的方法，使用4-氯苯基乙腈製備得到標題化合物。元素分析C16H18ClNO4 計算值 C 59.35； H 5.55； N 4.33； 實測值 C 59.27； H 5.54； N 4.33。50.2 3-(4-氯苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯-苯基)-戊二酸二乙酯製備得到標題化合物。50.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法，使用3-(4-氯-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-乙酸乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.30(矽膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。50.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例49.4的方法，使用3-(4-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.42(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。50.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.44(矽膠，乙酸乙酯)。50.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-氯-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。50.7 (3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氯苯基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例511-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶
51.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-丁腈的合成
將3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)和無水四氫呋喃(50ml)混合，在乾冰/丙酮浴中冷卻，滴加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(64.5ml，1M的THF溶液，64.5mmol)，然後滴加入2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-1-溴乙烷(15.43g，64.5mmol)，當將2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-1-溴乙烷加完後，加熱反應混合物至室溫，12小時後，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用乙酸乙酯萃取水層2次，合併有機層，用1M鹽酸溶液萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.42(矽膠，10％乙酸乙酯/己烷)。51.2 4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-己酸乙酯的合成
將2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-丁腈(13.35g，38.8mmol)和無水四氫呋喃(50ml)混合，在乾冰/丙酮浴中冷卻，滴加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰(42.6ml，1M的THF溶液，42.6mmol)，然後滴加入3-溴丙酸乙酯(7.71g，4.26mmol)，加熱反應混合物至室溫，18小時後，加入水，分離出水層，用乙酸乙酯萃取水層3次，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用90％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，10％乙酸乙酯/己烷)。51.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-乙基)-6-氧代-哌啶的合成
將4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-己酸乙酯(9.58g，21.55mmol)和氯化鈷(II)六水合物(10.25g，43.1mmol)在甲醇(200ml)中混合，在冰浴中冷卻，分批加入硼氫化鈉(8.15g，215.5mmol)，18小時後，真空濃縮反應混合物得到殘餘物，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用1M鹽酸水溶液萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。51.4 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-哌啶的合成
將氫化鋁鋰的溶液(42ml，1M的THF溶液，42.0mmol)混合，使用異丙基醇/冰浴冷卻至大約-10℃，緩慢加入硫酸(1.15ml，21.6mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液，其加入速度應使反應溫度不超過-10℃，劇烈攪拌並且加熱至室溫，2小時後，加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-乙基)-6-氧代-哌啶(5.56g，13.85mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液，加熱回流，18小時後，加入1/1四氫呋喃/水，1小時後，過濾並且用二氯甲烷衝洗，將過濾出的固體懸浮於四氫呋喃(400ml)中，向四氫呋喃懸浮液中加入水(20ml)和15％氫氧化鈉水溶液(8ml)並且劇烈攪拌，2小時後，過濾，合併濾液，真空濃縮得到水懸浮液，用二氯甲烷萃取2次，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且真空濃縮得到標題化合物。51.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-哌啶的合成
將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-哌啶(1.08g，3.94mmol)和碳酸鈉(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合，用冰浴冷卻反應混合物至0℃，加入3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基氯(0.83g，3.58mmol)，加熱至室溫，18小時後，分離各層，用乙酸乙酯萃取水層3次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化得到標題化合物Rf＝0.5(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。元素分析C23H27Cl2NO5 計算值 C 58.97； H 5.81； N 2.99； 實測值 C 58.85； H 5.90； N 2.96。51.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)-哌啶的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-哌啶(0.53g，1.14mmol)和二異丙基乙胺(0.40ml，22.3mmol)在無水二氯甲烷(12ml)中混合，用鹽-冰浴冷卻反應混合物至-5℃，緩慢加入甲磺醯氯(0.12ml，1.5mmol)，3.5小時後，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且真空濃縮得到標題化合物。51.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基乙基)-哌啶和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。51.8 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例521-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，
52.1 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-哌啶的合成
將3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-哌啶(0.81g，2.94mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.67mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(0.36g，2.67mmol)和3-異丙氧基-苯基-乙酸(0.51g，2.67mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合，18小時後，用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液萃取反應混合物，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到標題化合物Rf＝0.53(矽膠，乙酸乙酯)。52.2 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-哌啶的合成
將1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-哌啶(0.3g，0.668mmol)，二異丙基乙胺(0.26ml，1.51mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，使用鹽-冰浴冷卻，滴加入甲磺醯基氯(0.11g，1.51mmol)，其加入的速度應使反應溫度不超過0℃，2小時後，用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液萃取反應混合物，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且真空濃縮得到標題化合物。52.3 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按實施例51.6的方法，使用1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-(2-甲磺醯基-乙基)-哌啶和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。52.4 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶，製備得到標題化合物。
製備例93，4，5-三甲氧基-苄基甲磺酸酯
將3，4，5-三甲氧基-苄基醇(9.0g，45.4mmol)、二異丙基乙胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，在冰浴中冷卻，加入甲磺醯基氯(6.76g，49.0mmol)，2小時後，使反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離各層，用1M鹽酸溶液萃取有機層，然後用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且真空蒸發得到標題化合物。
實施例531-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
53.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代-吡咯烷的合成
將2-吡咯烷(2.85g，33.5mmol)和四氫呋喃(70ml)混合，使用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃，加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀溶液(67ml，0.5M的甲苯溶液，33.5mmol)，45分鐘後，加入3，4，5-三甲氧基-苄基甲磺酸酯(8.8g，32.02mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液，在加完3，4，5-三甲氧基-苄基甲磺酸酯後，加熱回流，18小時後，冷卻反應混合物，並且在水和乙酸乙酯之間分配，分離出水層，用乙酸乙酯萃取4次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，乙酸乙酯)。53.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代-吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，使用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃，加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰溶液(4.25ml，1M的THF溶液，4.52mmol)，30分鐘後，加入苄基溴(0.77g，4.52mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，在加完苄基溴後，緩慢加熱至室溫，15分鐘後，加入水，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.69(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。53.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷(1.0g，2.81mmol)和四氫呋喃(10ml)混合，使用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃，加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰溶液(3.09ml，1M的THF溶液，3.09mmol)，30分鐘後，加入2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基溴(0.74g，3.09mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，在加完2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基溴後，緩慢加熱至室溫，2小時後，加入水，用二氯甲烷萃取3次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1/3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.58(矽膠，1/3乙酸乙酯/己烷)。53.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷(1.0g，1.95mmol)和四氫呋喃(5ml)混合，使用冰浴冷卻至0℃，加入四丁基氟化銨溶液(3.09ml，1M的THF溶液，3.90mmol)，加完後，加熱至室溫，1.5小時後，加入1M鹽酸水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.27(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。53.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。53.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.42(矽膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。53.7 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶(0.19g，0.26mmol)和乙酸乙酯(5ml)混合，加入甲磺酸(0.6mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液，加熱回流，1小時後，冷卻至室溫，12小時後，加入乙醚(25ml)得到固體，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物。
實施例541-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
54.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和3，4-二氯苄基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.44(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。54.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.91(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。54.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.32(矽膠，乙酸乙酯)。54.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.87(矽膠，乙酸乙酯)。54.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二氯苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.60(矽膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。54.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例551-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
55.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和3，4-二甲氧基苄基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.34(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。55.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.80(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。55.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.40(矽膠，乙酸乙酯)。55.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.85(矽膠，乙酸乙酯)。55.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.58(矽膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。55.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成按實施例53.7的方法，製備得到標題化合物。
實施例561-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
56.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。56.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例571-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
57.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和4-氟苄基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.58(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。57.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.80(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。57.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.22(矽膠，乙酸乙酯)。57.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.92(矽膠，乙酸乙酯)。57.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.38(矽膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。57.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例581-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
58.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷和2，4-二氟苄基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.30(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。58.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用l-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.89(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。58.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷(0.59g，1.08mmol)和氟化銨(0.24g，6.48mmol)在甲醇(10ml)混合，加熱回流，2小時後，冷卻至室溫，將反應混合物倒入飽和氯化鈉溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取5次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.55(矽膠，乙酸乙酯)。58.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.91(矽膠，乙酸乙酯)。58.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2，4-二氟苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.38(矽膠，20％甲醇/乙酸乙酯)。58.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(2，4-二氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷和甲磺酸，製備得到標題化合物。
實施例591-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
氯化銨水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到標題化合物。32.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-14-[1-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-12-14-[1-(2-(嗎啉-4-基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷(0.4g)和甲磺酸在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入乙醚(180ml)並且冷卻至5℃，形成固體，過濾收集固體，並且乾燥得到標題化合物mp；144-149℃。
實施例331-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-14-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
59.1 1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.2的方法，使用1-苄基-2-氧代-吡咯烷和苄基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。59.2 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。59.3 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.4的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.40(矽膠，乙酸乙酯)。59.4 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.68(矽膠，乙酸乙酯)。59.5 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.31(矽膠，30％甲醇/乙酸乙酯)。59.6 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例53.7的方法，使用1-苄基-3-[2-]4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。元素分析C39H41FN4O2·2H4CO3S·1.07H2O 計算值C59.46；H6.22；N6.76； 實測值C59.22；H6.11；N6.76。
實施例601-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
60.1 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
將1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷(1.19g，2.81mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，在冰浴中冷卻，滴加入氫化鋁鋰溶液(2.81ml，1M的THF溶液，2.81mmol)，加完後，加熱至室溫，2小時後，加熱回流，1小時後，冷卻至室溫，加入水(0.11ml)，1M氫氧化鈉溶液(2.67ml)和水(0.32ml)，劇烈攪拌，2小時後，用硅藻土過濾，用二氯甲烷衝洗。用硫酸鈉乾燥濾液，過濾，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.30(矽膠，乙酸乙酯)。60.2 3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
將1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷(0.72g，2.45mmol)和甲醇(20ml)混合，加入20％氫氧化鈀/炭(0.231g)，在Parr裝置中以初始50psi壓力進行氫化，24小時後，用硅藻土過濾，用甲醇衝洗，真空蒸發濾液得到標題化合物Rf＝0.11(矽膠，20％乙酸乙酯/甲醇)。60.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例51.5的方法，使用3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.09(矽膠，乙酸乙酯)。60.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.74(矽膠，乙酸乙酯)。60.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。60.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例611-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷
61.1 3-氰基-2-苯基-丙酸甲酯的合成
將苯基乙酸甲酯(2.0g，13.32mmol)和四氫呋喃(15ml)混合，在冰/丙酮浴中冷卻，滴加入二異丙基氨基鋰溶液(6.66ml，2M的THF溶液，13.32mmol)，1小時後，加入α-溴乙腈(1.6g，13.32mmol)，2小時後，將反應混合物加熱至室溫，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離出水層。用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮得到殘餘物，用球管對球管裝置蒸餾殘餘物，得到標題化合物bp；150℃(在0.5mmHg下)，Rf＝0.72(矽膠，25％乙酸乙酯/己烷)。61.2 3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-2-苯基-丙酸甲酯，製備得到標題化合物，Rf＝0.20(矽膠，乙酸乙酯)。61.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.1的方法，使用3-苯基-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物，Rf＝0.24(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。61.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.66(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。61.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-羥基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例58.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.55(矽膠，乙酸乙酯)。61.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-羥基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.74(矽膠，乙酸乙酯)。61.8 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-3-苯基-2-氧代-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。61.7 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例621-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶
62.1 1-苄基-2-氧代-哌啶的合成
按實施例53.1的方法，使用2-哌啶酮和苄基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.77(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。62.2 1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶的合成
按實施例53.2的方法，使用1-苄基-2-氧代-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.55(矽膠，25％乙酸乙酯/己烷)。62.3 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-哌啶的合成
按實施例53.3的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.92(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。62.4 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-哌啶的合成
按實施例53.4的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-乙基)-2-氧代-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.24(矽膠，乙酸乙酯)。62.5 1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-哌啶的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.77(矽膠，乙酸乙酯)。62.6 1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-哌啶的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-哌啶和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.66(矽膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。
實施例631-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶
63.1 1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-哌啶
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-(2-甲磺醯基-乙基)-哌啶和4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.28(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；70.0-73.0℃。
製備例104-(乙基乙醯氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸的合成
將4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲酸(2.0g，12.6mmol)和二氯甲烷(200ml)混合，加入二苯基二氮雜甲烷(2.67g)，1小時後，加入另一份加入二苯基二氮雜甲烷(1.2g)，1小時後，加入4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲酸(0.5g)，真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，依次用20％乙酸乙酯/己烷和25％乙酸乙酯/己烷，得到4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲酯Rf＝0.56(矽膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
將4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲酯(12.6mmol)和二甲基甲醯胺(50ml)混合，在冰浴中冷卻，加入氫化鈉(0.52g，60％油液)，2小時後，加入二甲基甲醯胺(50ml)，加入溴乙酸乙酯(4ml，36mmol)，2小時後，將反應混合物在乙醚和飽和的氯化銨水溶液之間分配，分離出有機層，用水萃取，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾，真空蒸發得到殘餘物，用乙酸乙酯/己烷重結晶殘餘物，得到4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲基酯Rf＝0.22(矽膠，20％乙酸乙酯/己烷)。
將4-(乙基乙醯氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸二苯基甲基酯(4.3g，9.56mmol)，5％鈀/炭(0.5g)和乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(200ml/15ml/15ml)混合，在Parr裝置中在初始的55psi的壓力下進行氫化，16小時後，過濾，濃縮得到殘餘物，用乙醚/己烷重結晶殘餘物得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
製備例114-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶的合成
按製備例6的方法，使用1-(叔丁氧基羰基)-4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶和2-氯乙基乙醚，製備得到標題化合物。
實施例641-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-3-苯基-吡咯烷
64.1 1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例52.1的方法，使用4-(乙基乙醯氧基)-3，5-二甲氧基苯甲酸和3-苯基-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。64.2 1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。64.3 1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例651-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
65.1 1-(4-乙醯氧基-3，5-二甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例39.1的方法，使用1-(4-乙基乙醯氧基-3，5-二甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例661-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)-吡咯烷
66.1 3-氰基-3-(3，4-二甲基-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按實施例11.1.2的方法，使用3，4-二甲基苯基乙腈，製備得到標題化合物。元素分析C18H23NO4 計算值C68.12；H7.30；N4.41； 實測值C68.11；H7.24；N5.18。66.2 3-(3，4-二甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二甲基-苯基)-戊二酸二乙酯，製備得到標題化合物。66.3 3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法，使用3-(3，4-二甲基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。66.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例49.4的方法，使用3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.25(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。66.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.44(矽膠，乙酸乙酯)。66.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例671-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基)-吡咯烷
67.1 3-氰基-3-(4-氟-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按實施例11.1.2的方法，使用4-氟苯基乙腈，製備得到標題化合物。67.2 3-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氟-苯基)-戊二酸二乙酯，製備得到標題化合物。67.3 3-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法，使用3-(4-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.10(矽膠，90/10/10二氯甲烷/甲醇/乙酸)。67.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例49.4的方法，使用3-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.41(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。67.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3-(4-氟-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.31(矽膠，乙酸乙酯)。67.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-氟-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例681-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，
68.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷的合成
將草醯氯(0.32g，2.27mmol)與二氯甲烷(6ml)混合，冷卻至-60℃，滴加入二甲亞碸(0.39g，4.99mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，同時保持溫度低於-50℃。加完後，攪拌5分鐘，加入1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷(1.03g，2.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌1 5分鐘，將反應混合物冷卻至-78℃，滴加入三乙胺(11.3mmol)，將反應混合物加熱至室溫，並且攪拌30分鐘，將反應混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取此混合物，分離出有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.28(矽膠，乙酸乙酯)；mp；45.0-48.0℃。元素分析C22H23Cl2NO5 計算值C58.42；H5.13；N3.10； 實測值C58.28；H5.21；N2.98。68.2(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-[(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷(0.107g，0.24mmol)，[1-(4-氟-苄基)-1 H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶(0.1g，0.28mmol)和3A分子篩(大約12g)在甲醇(5ml)中混合，18小時後，加入矽膠(0.2g)，6小時後，加入氰基硼氫化鈉(0.15g，2.4mmol)並且在惰性氣氛下攪拌，18小時後，加入2M氫氧化鈉和二氯甲烷溶液，1小時後，過濾，分離濾液的各層，用硫酸鈉乾燥，過濾並且真空蒸發得到，得到標題化合物Rf＝0.46(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。
實施例691-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(吡啶-2-基)-吡咯烷
69.1 3-氰基-3-(吡啶-2-基)-戊二酸二乙酯的合成
按實施例1.1的方法，使用2-吡啶乙腈，製備得到標題化合物mp；86.5-88.0℃；Rf＝0.46(矽膠，1/2乙酸乙酯/己烷)。元素分析C15H18N2O4 計算值C62.06；H6.25；N9.65； 實測值C62.23；H6.27；N9.66。69.2 3-(吡啶-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)-戊二酸二乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.31(矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C13H16N2O3 計算值C62.89；H6.50；N11.28； 實測值C62.54；H6.50；N11.18。69.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例1.3的方法，使用3-(吡啶-2-基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，製備得到標題化合物mp；50-55℃。69.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例20.4.2的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物mp；52.0-55.0℃；Rf＝0.23(矽膠，3％甲醇/二氯甲烷)。元素分析C21H26N2O5·0.30H2O 計算值C64.37；H6.84；N7.15； 實測值C64.71；H6.87；N7.05。69.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例68.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(吡啶-2-基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。69.6(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(吡啶-2-基)-吡咯烷的合成
按實施例68.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧代-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。
製備例122-(3-碘丙氧基)-苯甲酸甲酯的合成
將水楊酸(19.4g，140.5mmol)，硫酸(20ml)和甲醇(100ml)混合，加熱回流，18小時後，將反應混合物倒入二氯甲烷中，分離各層，用二氯甲烷萃取水層2次，合併有機層，用5％碳酸氫鈉水溶液萃取3次，用硫酸鎂乾燥有機層，過濾並且真空蒸發得到水楊酸甲酯Rf＝0.60(矽膠，1/10乙酸乙酯/己烷)。
將水楊酸甲酯(5.09g，33.2mmol)，碳酸鈉(10.56g，99.67mmol)和1，3-二碘丙烷(29.49g，99.67mmol)在丙酮(200ml)中混合，加熱回流，18小時後，加入碳酸鈉(10.56g，99.67mmol)並且繼續加熱回流，18小時後，加入1，3-二碘丙烷(29.49g，99.67mmol)，繼續加熱回流，18小時後，過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用1/10乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物Rf＝0.29(矽膠，1/10乙酸乙酯/己烷)。
實施例701-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
70.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例38.1的方法，使用2-(3-碘丙氧基)-苯甲酸甲酯，製備得到標題化合物mp；74.0-80.0℃；Rf＝0.34(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)。元素分析C46H52N4O8·0.50H2O 計算值C69.24；H6.69；N7.02； 實測值C69.41；H6.68；N7.07。
實施例711-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-
71.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例39.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，製備得到標題化合物mp；140.0-146.0℃。
實施例721-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
72.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-氧代-丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例38.1的方法，使用氯丙酮，製備得到標題化合物。
實施例731-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(N，N-二甲基乙醯氨基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
73.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(N，N-二甲基乙醯氨基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例38.1的方法，使用N，N-二甲基氯乙醯胺，製備得到標題化合物。
實施例741-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
74.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙醯氨基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例38.1的方法，使用N-(2-氯乙基)-乙醯胺，製備得到標題化合物。
實施例751-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷
75.1 3-氰基-3-(4-甲氧基-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
將4-甲氧基苯基乙腈(200g，1.36mmo1)和四氫呋喃(500ml)混合，冷卻至大約-5℃，滴加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鈉(2900ml，1M四氫呋喃溶液，2.90mol)，加完後，加熱反應混合物至室溫，並且攪拌1小時，通過導管將上述溶液轉移到冷卻(-12℃)的溴乙酸乙酯(459.9g)的四氫呋喃(1800ml)溶液中，其加入速度應使反應混合物的溫度不超過大約15℃，在室溫下攪拌，18小時後，用乙醚稀釋，用水、10％鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液水溶液萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物通過球管-對-球管蒸餾裝置蒸餾殘餘物得到標題化合物bp；175-185℃，(在1.0mmHg下)。75.2 3-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-甲氧基-苯基)-戊二酸二乙酯，製備得到標題化合物。75.3 3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法，使用3-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。75.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.25(矽膠，6％甲醇/二氯甲烷)。75.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.44(矽膠，乙酸乙酯)。75.6(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例761-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
76.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例53.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷和3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丙基溴，製備得到標題化合物Rf＝0.52(矽膠，1/4乙酸乙酯/己烷)。76.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例58.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-丙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.30(矽膠，乙酸乙酯)。76.3 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺醯基-丙基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例10.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.71(矽膠，乙酸乙酯)。76.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-4-羥基-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺醯基-丙基)-2-氧代-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物Rx＝0.53(矽膠，2/10/88三乙胺/甲醇/乙酸乙酯)。76.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[3-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-丙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.53(矽膠，2/10/88三乙胺/甲醇/乙酸乙酯)。
實施例771-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷
77.1 3-氰基-3-(3，4-二氟-苯基)-戊二酸二乙酯的合成
按實施例11.1.2的方法，使用3， 4-二氟苯基乙腈，製備得到標題化合物。77.2 3-(3，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯的合成
按實施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氟-苯基)-戊二酸二乙酯，製備得到標題化合物。77.3 3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.3的方法，使用3-(3，4-二氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酸乙酯，製備得到標題化合物Rf＝0.26(矽膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。77.4 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-[3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例49.4的方法，使用3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.25(矽膠，乙酸乙酯)。77.5 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.44(矽膠，乙酸乙酯)。77.6(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。
實施例78(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙
78.1(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例41.2的方法，使用(-)-3-苯基-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷(R，R)-二對甲氧基苯甲醯基酒石酸鹽，製備得到標題化合物Rf＝0.23(矽膠，乙酸乙酯)。78.2(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷的合成
按實施例6.5.2的方法，使用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-羥基-乙基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.47(矽膠，乙酸乙酯)。78.3(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-苯基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-(1H-苯並咪唑-2-羰基)-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物。78.4(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例40.1的方法，使用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例791-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶
79.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶
將1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-(二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-哌啶(0.30g，0.55mmol)，二異丙基乙胺(0.19ml，1.10mmol)，4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶(0.28g，0.82mmol)和乙腈(4ml)混合，加熱回流，84小時後，冷卻並且使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取有機層，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用5/1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到標題化合物，將殘餘物溶於二氯甲烷中，用5％碳酸氫鈉溶液萃取，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並且真空濃縮，乾燥後得到標題化合物Rf＝0.45(矽膠，5/1乙酸乙酯/甲醇)；mp；93.0-95.0℃。元素分析C43H45Cl2N4O5 計算值C65.56；H5.76；N7.11； 實測值C65.84；H5.86；N7.17。
實施例801-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-苯基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
80.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(1-苄基-咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例38.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷和1-苄基-咪唑-2-基甲基氯鹽酸鹽，製備得到標題化合物。80.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(1-苄基-咪唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(5mmol)和10％鈀/炭(1.5g)在甲醇(50ml)中混合，加入無水甲酸銨(25mmol)，加熱回流，18小時後，過濾，用二氯甲烷衝洗，真空蒸發濾液得到標題化合物。
製備例134-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基哌啶
將1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑(2.0g，10.51mmol)和四氫呋喃(20ml)混合，使用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃，滴加入二異丙基氨基鋰(4.62ml，2.5M的己烷溶液，11.56mmol)，1小時後，滴加入1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-酮(2.09g，10.51mmol)的四氫呋喃溶液，加熱至室溫歷時3小時，加入水，分離各層，用乙酸乙酯萃取水層3次，用硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並且真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物進行矽膠色譜純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶Rf＝0.25(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。
使用冰浴冷卻1-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶(2.05g)，滴加入三氟乙酸(25ml)，1小時後，加入乙醚(100ml)並且真空蒸發得到殘餘物，加入二氯甲烷和5％碳酸鉀溶液，劇烈攪拌，3小時後，分離各層，用二氯甲烷萃取水層3次，合併有機層，用碳酸鉀乾燥，過濾並且真空蒸發得到標題化合物Rf＝0.18(矽膠，2％三乙胺/乙酸乙酯)。
實施例81(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
81.1(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶，製備得到標題化合物Rf＝0.32(矽膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。元素分析C38H46Cl2N4O6·0.80H2O 計算值C62.77；H6.40；N7.70； 實測值C62.43；H6.57；N7.58。81.2(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例6.7.3的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例821-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷
82.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-氧代-吡咯烷和4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。82.6 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基-甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例33.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例831-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷
83.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-( 2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶，製備得到標題化合物。83.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷甲磺酸鹽的合成
按實施例53.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基[-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷，製備得到標題化合物。
實施例841-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
84.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
將1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(0.62g，1.0mmol)和2-(3，3-二甲基烯丙氧基)-乙醇(0.14g，1.0mmol)，三苯基膦(0.33g，1.27mmol)在四氫呋喃(2ml)中混合，滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.2ml，1.27mmol)，18小時後，真空蒸發得到殘餘物，將殘餘物通過矽膠色譜純化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物Rf＝0.35(矽膠，10％甲醇/乙酸乙酯)。
實施例851-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
85.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例84.1的方法，使用5-甲基-2-羥基甲基-呋喃，製備得到標題化合物。
實施例861-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(5-羥基甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷
86.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷的合成
按實施例84.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-苯基-吡咯烷(1mmol)和2，5-二(羥基甲基)呋喃(10mmol)，製備得到標題化合物。
實施例871-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷
87.1 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷的合成
按實施例6.6.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-吡咯烷和4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶氫碘酸鹽，製備得到標題化合物Rf＝0.14(矽膠，5/95/0.1甲醇/二氯甲烷/濃氫氧化銨)；mp；105-110℃。87.2 1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷的合成
按實施例33.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]-乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷，製備得到標題化合物Rf＝0.20(矽膠，5/95/0.1甲醇/二氯甲烷/濃氫氧化銨)。
當IgE抗體應答指向無毒抗原如花粉時，可產生速髮型超敏反應。在這種應答過程中，一般存在通過產生急性炎症反應的IgE-敏化的肥大細胞，隨後釋放出藥物介質如組胺。應答的特徵可通過測定發生反應的並且產生變應性疾病的組織來確定，變應性疾病包括變應性鼻炎，季節性鼻炎，竇炎；肺病如哮喘和咳嗽；變應性皮膚病，如蕁麻疹、血管水腫、溼疹、特應性皮炎和接觸性皮炎；胃腸變態反應，如由食物或藥物、痙攣、噁心、嘔吐和腹瀉的胃腸變態反應；和眼變態反應。
通過活化H1受體產生作用的組胺是包含在速髮型超敏反應中的上述應答的重要介質，在變應性鼻炎的急性階段，H1受體拮抗劑表現出能有效地抑制鼻癢，鼻溢以及與疾病有關的打噴嚏。然而，H1受體拮抗劑在減輕鼻衝血中作用較低。在鼻炎中的對變應原的急性應答常常是在慢性炎症應答之後，在這個過程中，發炎的黏膜對於抗原和非特異的鼻炎高度敏感，H1受體拮抗劑在減輕應答的慢性階段的症狀中無效。
速激肽也是變應性應答的重要貢獻者，並且產生一些不同於組胺所產生的症狀，這種現象是因為位於血管周圍和在鼻黏膜線內的三叉神經原的感覺神經，通過刺激物或炎症調節劑如組胺的刺激，將釋放出速激肽。速激肽是一類具有共享C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神經肽，速激肽廣泛分布在末梢的和中樞神經系統中，在那裡它們與至少3種類型的受體結合。分別由優選的結合親和力的物質P(SP)、神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB)定義NK1、NK2和NK3受體。
有變應性鼻炎的患者當其鼻炎症狀存在時已經表現出在鼻中具有較高的物質P含量。Mosimann等人，J.Allergy Clin.Immuno1.92，95(1993)；Takeyama等人，J.Pharm.Pharmacol.46，41(1994)；和Wantanabe等人，Ann.Otol.Rhinol.and Laryngol.，102，16(1993)。對於人來說，局部的或靜脈內施用速激肽可誘導鼻收縮、炎症細胞恢復健康、腺的分泌以及在變應性鼻炎中微血管的漏失。通過物質P產生的鼻收縮被發現是由於NK1介導，Braunstein等人，Am.Rev.Respir.Dis.，144，630(1991)；Devillier等人，Eur.Respir.J.1，356(1988)。另外，在變應性反應的後期發生的感覺神經介導的作用如鼻的應激性和高應答性也是由於速激肽的釋放。Anggard，Acta Otolaryngol.113，394(1993)。在長期服用辣椒辣素後，鼻中的感覺神經的速激肽的排除改善了感染個體的鼻炎症狀，Lacroix等人，Clin.and Exper.Allergy，21，595(1991)。
組胺對H1受體的拮抗作用可用於治療變應性疾病如鼻炎。同樣，速激肽特別是物質P對於其優選的受體的拮抗作用可用於治療與變應性疾病同時存在的症狀，因此，與H1和NK1受體具有親和力的拮抗劑的有效作用是減少或防止通過兩種受體介導的變應性疾病的臨床表現。
本發明提供了新的和有用的式(1)的組胺拮抗劑或其立體異構體或可藥用鹽，本發明還提供了新的和有用的式(1)的速激肽拮抗劑或其立體異構體或可藥用鹽。更具體地，本發明提供了新的和有用的作為H1和NK1受體拮抗劑的式(1)化合物或其立體異構體或可藥用鹽。
在進一步的具體實施方案中，本發明提供了治療需要如此治療的患者的變應性疾病、嘔吐、咳嗽和哮喘的方法，包括給所述患者施用治療有效量的式(1)化合物。本文所述的治療的各種疾病和病症是本領域技術人員公知的和了解的，本領域技術人員也將認識到可用治療有效量的式(1)化合物治療已經感染了疾病的患者或預防性治療感染了疾病的患者從而治療有關疾病。
本文所用的術語「患者」是指感染具體變應性疾病的溫血動物如哺乳動物，應該理解到豚鼠、狗、貓、鼠、小鼠、馬、牛、羊和人為在術語含義範圍內的動物的實例。
本文所用的術語「治療有效量的」式(1)化合物是指能有效控制本文所述疾病的量，術語「控制」是指所有的方法，其中有減少、幹擾、阻止或停止本文所述的疾病的進程，但不必是指完全消除所有的疾病症狀，該術語也包含預防性治療疾病。
正如本領域技術人員公知的那樣，通過使用常規技術和觀察在類似情況下所得的結果，主治診斷醫生很容易確定治療有效量。在確定治療有效量時，主治診斷醫生應考慮各種因素包括但不局限於哺乳動物的種類，大小，年齡和一般狀況；所涉及的具體疾病；疾病的嚴重程度和複雜性；個體患者的反應；所施用的具體化合物；給藥方式；所施用的製劑的生物利用特性；所選擇的劑量範圍；使用附加的醫療；以及其他有關的情況。
式(1)化合物的治療有效量預期在大約0.1mg/kg體重/天(mg/kg/天)至大約100mg/kg/天之間變化，本領域技術人員能夠確定優選的量。
在有效治療感染了上述疾病的患者時，式(1)化合物可以能使有效量的化合物生物利用的任何形式和方式給藥，包括口服，吸入和腸胃外途徑給藥。例如，式(1)化合物可以口服、通過氣霧劑或乾粉劑的吸入、皮下、肌內、靜脈內、經皮、鼻內、直腸、局部等給藥，口服或吸入給藥一般優選用於治療變應性疾病。製備製劑的本領域技術人員容易選擇合適的形式和方式給藥，這取決於所選擇的具體化合物，所治療的疾病和病症，疾病或病症的階段，和其他有關的情況。(Remington’s PharmaceuticalScience，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本發明的化合物可以單獨給藥或與可藥用的載體或賦形劑混合給藥，它們的比例和性質可通過所選擇的化合物的溶解性和化學性質、所選擇的給藥途徑和常規的藥物實踐來確定，儘管本發明的化合物本身是有效的，但為了穩定性、便於結晶、增加溶解性等它可以可藥用鹽形式如酸加成鹽和鹼加鹽進行配製和給藥。
在另一具體實施方案中，本發明提供了藥物組合物，包括治療有效量的式(1)化合物與其混合的或另外混合的一種或多種可藥用載體或賦形劑。
可按製藥領域公知的方法製備藥物組合物，載體或賦形劑可以是用作活性成分的載體或介質的固體、半固體或液體物質，合適的載體或賦形劑是本領域公知的，藥物組合物可以採用口服、吸入、胃腸外或局部使用，並且可以片劑、膠囊劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等給藥於患者。
例如，本發明的化合物可以與惰性稀釋劑或與可食用的載體一起口服給藥，它們可以包在明膠膠囊中或壓製成片。為了口服治療給藥，本發明的化合物可以與賦形劑混合併且可以以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、嚼膠劑等給藥，這些製劑含有至少4％本發明化合物的活性成分，但其含量變化取決於具體形式，適宜地為單位重量的4％至大約70％。在組合物中的本發明的化合物的量應使能得到合適的劑量。本領域的技術人員可以確定本發明的優選的組合物和製劑。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可含有一種或多種下列輔助劑粘合劑如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑如澱粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑動劑如交聯的二氧化矽；以及可加入增甜劑如蔗糖或糖精或調味劑如薄荷，水楊酸甲酯或橙色調味劑。當單位劑型為膠囊劑時，除了含有上述類型的物質外，它含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油，其他單位劑型可含有其他各種改進單位劑型的物理形式如包衣的物質，因此，片劑或丸劑可被糖、紫膠或其他腸包衣劑包衣。除了本發明的化合物外，糖漿劑可含有蔗糖作為增甜劑以及一些防腐劑、染料、著色劑和調味劑。用於製備各種組合物的物質應該是藥物純的並且其用量應是無毒的。
對於腸胃外治療給藥，本發明的化合物可以混合在溶液或懸浮液中，這些製劑應該含有至少0.1％本發明化合物，但它可在0.1至大約50％重量內變化，在這些組合物中的式(1)化合物的量應使能得到合適的劑量。本領域的技術人員可以確定優選的組合物和製劑。
本發明的化合物也可以通過吸入給藥，如通過氣霧劑或乾粉劑給藥。給藥可通過液化的或壓縮的氣體或分散有本發明的化合物或製劑的合適的泵系統進行，通過吸入給藥的式(1)化合物的製劑可以以單相，雙相或三相體系給藥，各種體系均合適於通過氣霧劑施用式(1)化合物。乾粉劑可通過將式(1)化合物造粒或研磨成合適的顆粒大小或通過將粒化的或研磨的式(1)化合物與合適的載體物質如乳糖等混合，吸入給藥包括必需的容器、活化劑、閥門、亞容器等。本領域技術人員能夠確定用於吸入給藥的優選的氣霧劑和乾粉劑。
本發明的化合物還可以局部給藥，當如此給藥時載體適宜地包括溶液、軟膏劑或凝膠基質。例如，基質可包括一種或多種如下成分凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和乙醇，以及乳化劑和穩定劑。局部製劑可含有式(1)化合物或其可藥用鹽的濃度為大約0.1至大約10％w/v(重量/單位體積)。
溶液或懸浮液也可包括一種或多種下列輔助劑無菌稀釋劑如注射水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶劑；抗菌劑如苄基醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；偶合劑如亞乙基二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽，張度調節劑如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外製劑可包含在由玻璃或塑料製成的安瓿瓶、可隨意使用的注射器或多劑量的小瓶中。
實施例88對豚鼠迴腸的組胺(H1)拮抗作用
本領域技術人員通過體外評估本發明的化合物抑制組胺誘導的平滑肌收縮的能力來確定本發明的化合物為H1受體拮抗劑。通過用CO2窒息使重量為200-450g的雄性Hartley豚鼠至死，取出長大約為20cm的迴腸並且切成2cm一節，將各節迴腸置於37℃下的含有Tyrode溶液的器官浴中，並且不斷用95％O2/5％CO2充氣。Tyrode溶液的組成如下NaCl136.9mM，KCl 2.68nM，CaCl2 1.8mM，NaH2PO4 0.42mM，NaHCO3 11.9mM和葡萄糖5.55mM。用等容轉移器(Grass FTO3C)測量濃度，用多種描記器和/或計算機記錄，將1.0g的張力加載在迴腸條上，在試驗之前平衡至少30分鐘，將組織與載體或各種濃度的試驗化合物預先培養接著進行組胺激發。
競爭性H1受體拮抗劑產生組胺劑量-應答曲線向右平行位移而沒有降低最大應答。拮抗作用的功效可通過位移的大小來確定，並且用pA2值表示，它是產生使劑量應答曲線向右兩倍平移的拮抗劑的摩爾濃度的負對數。使用Schild分析計算pA2值，O.Arunlakshana和H.O.Schild，Br.J.Pharmacol Chemother.，14，48-58(1958)。當由Schild分析所得的直線的斜率不明顯地不同於(1)時，化合物可作為競爭性拮抗劑。
實施例89體內H1(或NK1)拮抗作用的評估
本領域技術人員通過評估化合物抑制組胺(或物質P)誘導豚鼠中疹塊形成的能力來確定本發明化合物體內介導速髮型超敏反應。用戊巴比妥(腹膜內)麻醉動物，剃去一塊背皮，在施用本發明化合物後的合適的時間，在剃去的區域中經皮注射組胺(或物質P)。給藥的劑量、途徑和時間可根據試驗設計而變化，這種試驗的設計是本領域公知的和了解的。在經皮激發後馬上給動物靜脈內注射1％Evan藍染料使得疹塊可見，在激發後的合適時間，通過吸入CO2使動物致死，取出皮膚，在兩個垂直方向上測量各個疹塊的直徑。
疹塊應答用作水腫應答的指數，疹塊應答的抑制百分數通過將藥物處理組與載體處理組比較來計算，劑量-應答抑制曲線的線性回歸可用於確定ED50值(用mg/kg表示)。
實施例90假定的拮抗劑對碘化的速激肽與NK1受體結合的拮抗作用
本領域技術人員通過評估豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)，可以測量假定的速激肽拮抗劑的NK1受體親和力。使用Polytron在15體積的50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4，4℃)中均化組織和細胞並且離心。將小丸再懸浮於濃度為40mg/ml的培養緩衝液中，在使用之前在室溫下保持至少15分鐘。通過將一式兩份的250μl膜製劑加入到0.1nM 125I-Bolton Hunter Lys-3標定的物質P中開始受體結合，最終體積為500μl的緩衝液含有50mM Tris-HCl(在室溫下pH為7.4)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml桿菌肽，4μg/ml亮肽素和抑糜素，1μM四氫塞吩(thiorphan)和各種劑量的假定的速激肽拮抗劑。在室溫下培養90分鐘，通過加入50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4，4℃)中止結合，用0.1％聚乙烯亞胺預先浸泡過的GF/B過濾器真空過濾，用γ計數器對過濾物結合放射性定量計數，非特定結合定義為在1μM物質P存在下的結合，從總的結合中減去非特定結合計算得到特定結合。試驗化合物或標準樣與碘化的物質P的結合的競爭性用最大競爭性的百分數表示，用疊代曲線擬合程序(GraphPAD Inplot，San Diego，CA)進行非線性回歸得到各試驗化合物的IC50值(抑制50％受體結合所需的濃度)。
實施例91假定的拮抗劑體外對速激肽誘導的磷脂醯肌醇迴轉的拮抗作用
本領域技術人員通過測量在有或沒有NK1受體拮抗劑存在下在UCII細胞中物質P誘導的磷脂醯肌醇(PI，肌醇磷酸酯)的聚集來確定NK1受體的拮抗作用。在試驗之前將細胞以125,000細胞/孔接種於24孔板2天或3天，並且在試驗之前向細胞中加入0.5mL 0.2μM myo-[2-3H(N)](American Radiolabeled Chemicals Inc.，放射性比度為20Ci/mmol)，在5％CO2環境中37℃下保持培養過的細胞，在試驗的期間，抽吸介質，將細胞在RPMI-1640介質中培養，所述介質含有40μg/ml桿菌肽，各為4μg/ml的亮肽素和抑糜素，0.1％牛血清白蛋白，10μM四氫噻吩和10mM LiCl。15分鐘後，將試驗化合物加入到體積為0.1mL的細胞，另外15分鐘後，將各種濃度的物質P加入到UCII細胞中開始反應，接著在37℃5％CO2環境中最終體積為1ml下培養60分鐘，為了中止反應，抽吸介質，向各孔中加入甲醇(0.1mL)。向孔中加入兩份甲醇(0.5ml)以將細胞採集到耐氯仿試管中，向各試管中加入氯仿(1ml)，接著加入兩次蒸餾過的水(0.5ml)。將試樣旋轉15秒，在1700xg離心10分鐘，取出水相(頂部)的等份試樣(0.9ml)，加入兩次蒸餾過的水(2ml)，旋轉混合物，並且加入到50％Bio-Rad AG1-X8(甲酸酯形式，100-200目)交換柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)中。依次洗滌這些柱1)10ml兩次蒸餾過的水，2)5ml 5mM四硼酸二鈉/60mM甲酸鈉，3)2ml 1M甲酸銨/0.1M甲酸。收集第三次的洗脫液，並在9ml閃爍液體中記數，取出有機相(底部)的50μl等份試樣，在閃爍小瓶中乾燥並且在7ml閃爍液體中計數。
計算各試樣在水相的等份試樣(全部為肌醇磷酸酯)中的DPM與在50μl有機相的等份試樣(全部為[3H]-肌醇結合的)中的DPM的比例。數據表示為超過基準的激動劑誘導的[3H]-肌醇磷酸酯的聚集的百分數。將在試驗化合物和/或標樣存在下的比例與對照樣(例如，無刺激的激動劑)的比例比較。繪製劑量-應答圖，在電腦程式的輔助下確定試驗化合物抑制速激肽誘導的磷脂醯肌醇迴轉。數據表示為超過基準的全部肌醇磷酸酯聚集的刺激百分數，並使其正常化為由物質P產生的最大應答。使用劑量應答曲線進行Schild分析得到表示競爭性拮抗劑的強度的數值，表示為pA2，它為拮抗劑的摩爾濃度的負對數，所述濃度的拮抗劑將一定劑量的激動劑的作用減少至在該劑量的激動劑下預期的作用的二分之一，當由Schild分析所得的直線的斜率不明顯地不同於(1)時，化合物可作為競爭性拮抗劑。
實施例92評估體內的NK1拮抗作用
本領域技術人員通過評估化合物體內抑制豚鼠氣管中物質P誘導的血漿蛋白質外滲的能力來確定本發明化合物為NK1受體拮抗劑。通過測量在豚鼠氣管中的Evans藍染料聚集來測定通過後毛細管小靜脈物質P誘導的蛋白質漏失。用戊巴比妥麻醉動物，然後注射Evan藍染料(20mg/kg，靜脈內，在0.9％NaCl溶液中製備)，在施用染料後1分鐘，施用(靜脈內)拮抗劑，接著施用物質P(0.3nmol/kg，靜脈內)，5分鐘後，用50ml0.9％NaCl溶液通過透心灌注從循環中除去過量的染料，取出氣管和主支氣管，吸收乾燥並且稱重。在50℃下在甲醯胺中提取組織24小時後，用分光光度(620nm)進行染料的定量分析，將數值減去基底(僅有染料，沒有激動劑)。由線性回歸分析計算ED50(抑制50％物質P誘導的血漿蛋白質外滲的化合物的劑量)。
表1表示實施例88的方法的pA2值(表示H1受體拮抗作用的功效)和實施例90的IC50值(表示本發明的代表性的化合物的NK1受體結合的親和力)。
表1
a馬來酸鹽b甲磺酸鹽c草酸鹽d對甲苯磺酸鹽e鹽酸鹽
權利要求
1.下式的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽
其中
G1為-CH2-或-C(O)-；
G2為-CH2-或-C(O)-；
G3為-CH2-或-C(O)-；
m為2或3；
n為0或1；
q為1或2；
r為0或1；
Ar1選自下列基團
和
其中
R1為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、羥基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2選自下列基團
和
其中
R3為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21選自氫和C1-C4烷基；
R4為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一A)X1為氫；
X2選自下列基團
和
其中
p為1或2；
R5為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7為氫或羥基；
Ar3選自下列基團
和
其中
R8為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19選自氫和C1-C4烷基；
R9為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10選自氫，-CH3和-CH2OH；
R20選自氫，C1-C4烷基和苄基；Z選自C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3
其中
w為2-5的整數；
t為1-3的整數；
f為2或3；
u為1-4的整數；
g為1-3的整數；
h為0-3的整數；
w為2-4的整數；
Y選自氫、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中
R14選自氫和C1-C4烷基；
A選自-NR17R18、乙醯氨基和嗎啉代，其中R17選自氫和C1-C4烷基，R18為C1-C4烷基；
R11選自氫和C1-C4烷基；
R12選自氫、C1-C4烷基和苄基；
R13選自氫和C1-C4烷基；
Ar4選自下列基團
和
其中v為1-3的整數；R15選自氫和-CO2R16，其中R16選自氫和C1-C4烷基；B)X1為羥基；
X2選自下列基團
其中p、R5、Z和Ar3定義如上；C)X2為下式基團；
其中R5和R6定義如上；
X1和Z1一起形成在帶有X1和Z1的碳原子之間的第二鍵；其條件是當G1為-C(O)-時，那麼G2和G3為-CH2-；進-步的條件是當G2為-C(O)-時，那麼G1和G3為-CH2-；還有的進一步的條件是當G3為-C(O)-時，那麼G1和G2為-CH2-。
2.權利要求1的化合物，其中m為2。
3.權利要求2的化合物，其中G2為-C(O)-。
4.權利要求3的化合物，其中X1為氫。
5.權利要求4的化合物，其中X2為下式基團
6.權利要求5的化合物，其中R5為氫，p為1，和Ar3為4-氟苯基。
7.權利要求5的化合物，其中R5為氫，p為1，和Ar3為吡啶-2-基。
8.權利要求5的化合物，其中R5為氫，p為1，和Ar3為呋喃-2-基。
9.權利要求4的化合物，其中X2為下式基團
10.權利要求9的化合物，其中Z為2-乙氧基-乙基。
11.權利要求9的化合物，其中Z為2-呋喃-2-基甲氧基-乙基。
12.權利要求3的化合物，其中X1為羥基。
13.權利要求12的化合物，其中X2為下列基團
14.權利要求13的化合物，其中R5為氫，p為1，Ar3為4-氟-苯基。
15.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
16.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
17.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)1-苯甲醯基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
18.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-苯甲醯基-3-[2-[4-[苯並噻唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
19.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
20.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
21.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
22.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-苯甲醯基-3-[2-[4-(苯並噻唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
23.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
24.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷或其混合物。
25.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
26.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
27.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
28.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷或其混合物。
29.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)吡咯烷或其混合物。
30.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三乙氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
31.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-亞二苯甲基哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
32.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
33.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-嗎啉-4-基)-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]-乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
34.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
35.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-乙氧基羰基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
36.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-羧基丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
37.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
38.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
39.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
40.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
41.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
42.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
43.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
44.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-甲酯基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
45.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-羧基苯基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
46.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
47.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-呋喃-2-基甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
48.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-烯丙基氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
49.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-(3，3-二甲基烯丙氧基)乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基吡咯烷或其混合物。
50.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(2，4-二氯-苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯並[1，3]二氧雜環戊烷-5-基)-吡咯烷或其混合物。
51.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
52.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
53.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
54.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
55.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
56.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(2，4-二氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
57.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-苄基-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-基]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷；
58.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3-異丙氧基-苯基-乙醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷或其混合物。
59.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-甲酯基苯氧基)丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷或其混合物。
60.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(3-(2-羧基苯氧基)丙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-苯基-吡咯烷或其混合物。
61.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷或其混合物。
62.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[3-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]丙基]-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
63.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷或其混合物。
64.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯並咪唑]-4-羥基-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷或其混合物。
65.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(4-氟苄基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯-苯基)-哌啶或其混合物。
66.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-[2-[4-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-氟-苯基甲基)-2-氧代-吡咯烷或其混合物。
67.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-吡咯烷或其混合物。
68.權利要求1的化合物，其中化合物為(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-3-[2-[4-[1H-苯並咪唑-2-羰基]-哌啶-1-基]乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷或其混合物。
69.一種藥物組合物，包括權利要求1的化合物。
70.一種藥物組合物，包括權利要求1的化合物與一種或多種惰性載體混合或另外結合。
71.一種治療需要如此治療的患者的變應性疾病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
72.權利要求1的化合物用作藥物活性化合物。
73.權利要求72的化合物用於治療變應性疾病。
74.權利要求69的藥物組合物用於治療變應性疾病。
75.權利要求1的化合物任選與可藥用載體混合用於製備治療變應性疾病的藥物組合物的用途。
76.製備下式的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽的方法
其中
G1為-CH2-或-C(O)-；
G2為-CH2-或-C(O)-；
G3為-CH2-或-C(O)-；
m為2或3；
n為0或1；
q為1或2；
r為0或1；
Ar1選自下列基團
其中
和
R1為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、羥基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2選自下列基團
和
其中
R3為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21選自氫和C1-C4烷基；
R4為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一A)X1為氫；
X2選自下列基團
和
其中
p為1或2；
R5為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7為氫或羥基；
Ar3選自下列基團
其中
R8為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19選自氫和C1-C4烷基；
R9為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10選自氫，-CH3和-CH2OH；
R20選自氫，C1-C4烷基和苄基；Z選自C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，
-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，
and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3
其中
w為2-5的整數；
t為1-3的整數；
f為2或3；
u為1-4的整數；
g為1-3的整數；
h為0-3的整數；
w為2-4的整數；
Y選自氫、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中R14選自氫和C1-C4烷基；A選自-NR17R18、乙醯氨基和嗎啉代，其中R17選自氫和C1-C4烷基，R18為C1-C4烷基；R11選自氫和C1-C4烷基；R12選自氫、C1-C4烷基和苄基；R13選自氫和C1-C4烷基；Ar4選自下列基團
和
其中
v為1-3的整數；
R15選自氫和-CO2R16，其中R16選自氫和C1-C4烷基；B)X1為羥基；
X2選自下列基團
其中p、R5、Z和Ar3定義如上；C)X2為下式基團；
其中R5和R6定義如上；
X1和Z1一起形成在帶有X1和Z1的碳原子之間的第二鍵；其條件是當G1為-C(O)-時，那麼G2和G3為-CH2-；進一步的條件是當G2為-C(O)-時，那麼G2和G3為-CH2-；還有的進一步的條件是當G3為-C(O)-時，那麼G2和G3為-CH2-；
該方法包括使下式化合物或其鹽，
其中X1和X2定義如上，與下式化合物反應，
其中G1，G2，G3，m，n，q，r，Ar1和Ar2定義如上，L1選自氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基；然後任選脫保護和/或修飾；並且通過進一步與可接受的酸或可接受的鹼反應製備可藥用鹽。
77.製備下式的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽的方法
其中G1為-CH2-或-C(O)-；G2為-CH2-或-C(O)-；G3為-CH2-或-C(O)-；m為2或3；n為0或1；q為1或2；r為0或1；Ar1選自下列基團
和
其中
R1為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、羥基、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Ar2選自下列基團
和
其中
R3為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-OCH2CO2R21其中R21選自氫和C1-C4烷基；
R4為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；以及X1和X2如A)，B)或C)部分之一A)X1為氫；
X2選自下列基團
和
其中p為1或2；
R5為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R6為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R7為氫或羥基；
Ar3選自下列基團
和
其中
R8為1-3個取代基，各自獨立選自氫、滷素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R19，其中R19選自氫和C1-C4烷基；
R9為1-2個取代基，各自獨立選自氫、滷素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R10選自氫，-CH3和-CH2OH；
R20選自氫，C1-C4烷基和苄基；Z選自C1-C4烷基，
-(CH2)w-O-(CH2)t-Y，-(CH2)fA，-(CH2)uCO2R11，-(CH2)uC(O)NR12R13，-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3，-(CH2)w-O-Ar4，and-CH2OCH2CH2Si(CH3)3其中w為2-5的整數；t為1-3的整數；f為2或3；u為1-4的整數；g為1-3的整數；h為0-3的整數；w為2-4的整數；Y選自氫、-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2和-CO2R14其中R14選自氫和C1-C4烷基；A選自-NR17R18、乙醯氨基和嗎啉代，其中R17選自氫和C1-C4烷基，R18為C1-C4烷基；R11選自氫和C1-C4烷基；R12選自氫、C1-C4烷基和苄基；R13選自氫和C1-C4烷基；Ar4選自下列基團
和
其中
v為1-3的整數；
R15選自氫和-CO2R16，其中R16選自氫和C1-C4烷基；B)X1為羥基；
X2選自下列基團
其中p、R5、Z和Ar3定義如上；C)X2為下式基團；
其中R5和R6定義如上；
X1和Z1一起形成在帶有X1和Z1的碳原子之間的第二鍵；其條件是當G1為-C(O)-時，那麼G2和G3為-CH2-；進一步的條件是當G2為-C(O)-時，那麼G1和G3為-CH2-；還有的進一步的條件是當G3為-C(O)-時，那麼G1和G3為-CH2-；
該方法包括使用選自硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉的還原劑使下式化合物或其鹽，其中X1和X2定義如上，與下式化合物進行還原胺化反應，
其中G1，G2，G3，m，n，q，r，Ar1和Ar2定義如上，L1選自氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲基磺酸基；然後任選脫保護和/或修飾；並且通過進一步與可接受的酸或可接受的鹼反應製備可藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)的取代的哌啶衍生物，其立體異構體和可藥用鹽，它們可用作組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑，這些拮抗劑可用於治療變應性疾病包括季節性鼻炎、變應性鼻炎和竇炎。
文檔編號A61P29/00GK1158612SQ9519528
公開日1997年9月3日 申請日期1995年8月17日 優先權日1994年8月25日
發明者T·P·布克霍德爾, L·D·比拉頓, E·M·庫拉茲, G·D·邁那德, J·M·卡納, B·聖蒂哥 申請人:默裡爾藥物公司