伊潘立酮的新晶型及其製備方法

2023-11-10 01:50:27 1

專利名稱：伊潘立酮的新晶型及其製備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及抗精神分裂症藥物伊潘立酮的新 晶型及其製備方法，含有這種新晶型的藥物組合物，以及這種新晶型在用於製造抗精神分 裂症藥物中的應用。
背景技術：
伊潘立酮(Iloperidone)，化學名為144-[3<4-(6-氟_1，2_苯並異噁 唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，結構如式I所示，可按USRE39198
中公開的方法製備得到。2009年5月FDA批准伊潘立酮用於精神分裂症的急性治療，伊潘立酮與第二代抗 精神分裂症藥物相比較，可顯著改善精神分裂症的症狀，有著卓越的安全性和耐受性。伊潘 立酮在第二代抗精神病藥的基礎上，進一步降低了用藥後的毒副作用和個體用藥特殊化方 面取得了較好效果，尤其是在EPS和靜坐不能、體重、代謝參數和催乳素水平方面顯示出良 好的安全性；對特殊群體有好的靶向性，適合個體化給藥，有望成為該類藥物中新的首選藥 物。它還有可能成為治療精神分裂症的第一個基因靶向性藥物，可以結合基因診斷用於那 些精神分裂症高風險患者。EP04(^644或CN1048037公開了伊潘立酮的製備方法，但其晶型 沒有相關文獻報導。伊潘立酮屬高熔點水難溶性化合物，在製劑中一般以固體形式使用，因此對其晶 型的研究具有十分重要的意義。在對伊潘立酮晶型的研究過程中，本發明人提供了一種結 晶形態的伊潘立酮化合物，該結晶形態的伊潘立酮與非結晶形態和其他形態的伊潘立酮相 比，具有穩定性好，純度高，製備方法簡單，適合大規模生產，有利於其製劑過程中的操作， 適用於多種製劑，產品質量可控等優點。

發明內容
本發明的目的在於提供一種伊潘立酮的新晶型。為實現本發明的目的，提供了如下的實施方案。在一具體實施方案中，本發明所述的伊潘立酮新晶型的X-射線粉末衍射圖譜在 2 θ 值約為 14. 4°、16. 8°、17. 2°、20. 0°、20. 4°、20. 7°、21.6°、22. 1°、23. 9° 的位 置對應有特徵衍射峰。
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進一步的，上述的實施方案中，在2Θ值約為7.3°、12.7°、14.9°、17.7°、 18.3°、23·3°、23·6°、24· 7° ,25. 1°、26·4°、27· 4°、29·0°、30·0°、30·6°、30.8°、 31.8°、36.6°等的位置也對應有衍射峰。進一步的，上述的伊潘立酮新晶型還可具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜所 代表的特徵。在上述方案中，本發明所述的伊潘立酮新晶型的紅外圖譜的特徵為在約為 1669、1613、1589、1509、1414、1洸1、1220、1149、1122、1031 AHcnT1 的位置對應有特徵吸收峰。進一步的，其紅外圖譜在約為3029、2948、2924、2821、2779、2745、1460、1448、 1380、1353、1312、1176、1076、996、983、952、881、852、780、748、642、609、568、528、47301^ 等
的位置也對應有吸收峰。進一步的，伊潘立酮新晶型還可進一步具有如圖2所示的頂圖譜所代表的特徵。本發明所述的伊潘立酮新晶型的晶型含量(質量含量)一般等於或大於80%，優 選等於或大於90%。本發明所述的伊潘立酮新晶型的X-射線粉末衍射分析是在環境溫度及環境溼度 下，經日本島津乂1 -6000型乂-射線衍射儀的011^源(α= 1.5406A)測定完成的。本發明 紅外光譜分析是在環境溫度及環境溼度下，由美國尼高力Avatar 330型紅外光譜儀經KBr 壓片法測定完成的。「環境溫度」 一般是0 40°C ；「環境溼度」 一般是30% 80%的相對 溼度。本發明所述的伊潘立酮新晶型代表性的X-射線粉末衍射圖譜和紅外圖譜列於附 圖中。「代表性的X-射線粉末衍射圖譜或紅外圖譜」是指本晶型的X-射線粉末衍射特徵 或紅外特徵符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測試過程中，由於受到多種因素 (如測試樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數、測試操作等)的影響，同一 種晶型所測得的X-射線粉末衍射圖譜或紅外圖譜的出峰位置或峰強度會有一定的差異。 χ-射線粉末衍射圖譜中衍射峰2 θ值的實驗誤差一般為士0.2° ；紅外圖譜中吸收峰的實 驗誤差一般為士 2 ikm1。本發明所述的伊潘立酮新晶型，其伊潘立酮的純度大於或等於97.0%，包括大於 或等於97. 5%,98. 0%,98. 5%,99. 0%,99. 5%,99. 6%,99. 7%,99. 8%,99. 9%。這裡所說 的純度是以高效液相色譜(HPLC)百分面積來標識，是用HPLC面積歸一化法測定的。純度 的數值是經測量數據四捨五入所得。檢測方法可採用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，檢 測波長為230nm，選擇適宜流動相使測試滿足常規要求，記錄色譜圖，用面積歸一化法計算 純度。本發明的另一目的在於提供了伊潘立酮新晶型的製備方法，該方法包括將伊潘立 酮在50°C以下從溶劑中析晶出來，分離，乾燥。在某一具體實施方案中，所述的伊潘立酮新晶型的製備方法，包括將伊潘立酮從 適宜的溶劑中析晶出來，析晶溫度在50°C以下，分離。本發明的伊潘立酮新晶型的製備方法，包括如下過程a)將伊潘立酮(包括幹品或溼品)溶於適宜的溶劑中，其中，適宜的溶劑包括二氯 甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、
4乙酸異丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、N，N- 二甲基甲醯胺、N，N- 二甲基乙醯胺、二甲亞 碸、乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚、石油醚、正戊烷、正己烷、環己烷、乙腈、丙酮、水等或它們 的混合物；b)控制溶液的溫度在50°C以下析晶，優選析晶溫度在30°C以下；c)分離，包括過濾或離心收集析出的固體；d)可選的，將所分離的固體進行乾燥，乾燥溫度一般為20 100°C，優選25 800C ；可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥，減壓時真空度一般是300 760mmHg，優選600 76OmmHgο在上述的製備方法中，步驟a)中所述的適宜的溶劑優選為丙酮、乙酸乙酯、二氯 甲烷、四氫呋喃、二氧六環、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、水或它們的混合 物；在上述的製備方法中，可以用較大量的溶劑溶解伊潘立酮，使其在50°C以下才開 始析晶；或先用較少的溶解性能較好的溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、 二氧六環、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸等或 其混合物)溶解伊潘立酮，控制溫度在50°C以下時，再加入另一種溶解性能較差(如石油 醚、正戊烷、正己烷、環己烷、乙醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、水等或其混合物)的溶劑析晶； 或先用較少的溶解性能較好的溶劑(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、二氧六 環、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸等或其混合 物)溶解伊潘立酮，再將其滴入另一種溶解性能較差(如石油醚、正戊烷、正己烷、環己烷、 乙醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、水等或其混合物)的溶劑中析晶。析晶時可以是靜止的，也可 是攪拌的。上述中所說的「溶解性能較差」或「溶解性能較好」是相對於伊潘立酮而言的。實驗表明，本發明提供的伊潘立酮新晶型物理化學性質穩定，適於長期貯存。本發明的又一目的是提供了伊潘立酮新晶型在製備治療精神和神經系統疾病藥 物中的運用。所述的精神疾病優選精神分裂症。本發明的再一目的提供含有伊潘立酮新晶型的藥物組合物。為了實現該目的，本發明提供了一種包含有效治療量的伊潘立酮新晶型和藥用輔 料的藥物組合物或製劑。所述的藥物組合物含有治療有效量的伊潘立酮新晶型與一種或多 種藥用輔料。所述的藥用輔料均是本領域常規的藥用輔料。上述組合物或製劑可用於治療精神分裂症。上述組合物或製劑的劑型包括片劑、包衣片、膠囊、丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿 劑、混懸劑、注射劑及散劑、噴霧劑、緩釋製劑或控釋製劑等。片劑、包衣片、膠囊、丸劑、顆粒劑中的輔料一般包括(a)填充劑和增容劑，如澱 粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、山梨醇，木糖醇、甘露醇、微粉矽膠和二氧化矽 等；(b)粘合劑，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱 粉漿、聚乙烯醇、微晶纖維素、藻酸鹽、水、各種濃度的乙醇溶液、等；(c)保溼劑，如甘油等； (d)崩解劑，如低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、微晶纖 維素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉等；(e)溶解緩速 劑，如石蠟等；(f)吸收促進劑，如季銨鹽等；(g)浸潤劑，如十六烷基醇、單硬脂酸甘油酯等；(h)吸附劑，如高嶺土、膨潤土等；(i)潤滑劑，如硬脂酸、滑石粉、棕櫚酸、硬脂醯胺、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂、矽酸鋁和固體聚乙二醇等。這些劑型還可以進行常規的包衣，以達到美 觀、掩味、防潮避光避氧、緩釋、定釋等效果。散劑和噴霧劑中的輔料一般包括乳糖、滑石粉、二氧化矽、氧化鋁，矽酸鈣和聚醯 胺粉末等，噴霧劑中還可能包括常規噴射劑，如含氯氟烴。溶液和乳濁液中的輔料一般包括溶劑、溶解緩速劑和乳化劑，如水、乙醇、異丙 醇、碳酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯，丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲醯胺等；油，特別是棉籽 油、落花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇、 山梨聚糖的脂肪酸酯等。混懸液中的輔料一般包括液態稀釋劑，如水、乙醇、丙醇等；助懸劑，如乙氧基化 異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇、山梨聚糖酯，微晶纖維素、偏鋁酸、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠寸。對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的活性物質伊潘立酮新晶型和無菌 載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物 質溶解在一種載體中，過濾，消毒，再將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿，然後密封。輔料例如 一種防腐劑和緩衝劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將 這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。上述的組合物或製劑中還可包含著色劑(如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、二氧 化鈦等)，防腐劑(如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸鉀等)，抗氧劑(如亞硫酸 鈉、焦亞硫酸鈉、二叔丁羥基甲苯等)，增味劑(如芳香油、甜菊甙、阿斯巴坦等)等。上述組合物或製劑中還可包含其他適宜的活性成份。上述組合物或製劑給藥形式包括口服、靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌注)、皮 下注射(皮下)、舌下、口腔噴霧等。上述組合物或製劑中優選片劑、包衣片、膠囊和注射劑。其中伊潘立酮的質量濃度 是0.1 10%，優選0.5 6%。給藥形式一般為口服、靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌 注)、皮下注射(皮下)給藥。經實驗證明，本發明提供的伊潘立酮新晶型在製劑製備和貯存中具有良好的穩定 性與活性。上述藥物組合物或製劑可按相應劑型的常規的製劑製造方法來製備。本發明提供的伊潘立酮新晶型是伊潘立酮新的晶體形態。它們具有簡便的製備方 法，較好的穩定性和製劑適應性等優點。


圖1是伊潘立酮新晶型的X-射線衍射圖。圖2是伊潘立酮新晶型的紅外吸收光譜圖。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可以使本領域專業技術人員更全面的 理解本發明，但不以任何方式限制本發明的範圍。
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實施例1伊潘立酮的HPLC分析方法取本品適量，加乙腈適量超聲處理使溶解，流動相稀釋製成每Iml中約含0. 3mg 的溶液，作為供試品溶液，照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。用 十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙酸銨溶液(取乙酸銨5. 0g，加水IOOOml使溶解，搖 勻，即得)-乙腈(50 50)為流動相，檢測波長為230nm。理論板數按伊潘立酮計算應不 低於2000。精密量取供試品溶液20μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的6 倍，用面積歸一化法計算伊潘立酮純度。必要時，可通過空白對照扣除系統峰面積或溶劑峰 面積。實施例2伊潘立酮新晶型的製備在200ml反應瓶中，將伊潘立酮10. Og溶於丙酮IOOml中，冷卻至15 25°C靜置 析晶約12小時；過濾；濾餅在60 70°C下乾燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 9%。實施例3伊潘立酮新晶型的製備在IOOml反應瓶中，將伊潘立酮5. Og在乙酸乙酯50ml中加熱溶清，冷卻至31°C 開始析晶，繼續冷卻至25°C ；過濾；濾餅在40 50°C下減壓乾燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC 純度為99. 5%0實施例4伊潘立酮新晶型的製備在IOOml反應瓶中，將伊潘立酮10. Og溶於四氫呋喃80ml中，冷卻至0 5°C析出 晶體；過濾；濾餅在40 50°C下乾燥約12小時，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 0%o實施例5伊潘立酮新晶型的製備在IOOml反應瓶中，將伊潘立酮10. Og加熱溶於乙腈60ml中；冷卻至時析出 晶體；繼續攪拌析晶約3小時；過濾；濾餅在70 80°C下減壓(真空度600 650mmHg)幹 燥約5小時，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 4%。實施例6伊潘立酮新晶型的製備在IOOml反應瓶中，將伊潘立酮5. Og加熱溶於甲醇60ml中，冷卻至5 15°C析晶 約M小時；過濾；得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 8%。實施例7伊潘立酮新晶型的製備在50ml反應瓶中，將伊潘立酮5. Og加熱溶於乙醇40ml中，冷卻至5 15°C析晶 約M小時；過濾；得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 7%。實施例8伊潘立酮新晶型的製備在50ml反應瓶中，將伊潘立酮10. Og溶於二氯甲烷20ml中，冷卻至_5 0°C析晶 約M小時；過濾；濾餅在30 40°C下減壓(真空度650 760mmHg)乾燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 2%。實施例9伊潘立酮新晶型的製備在500ml反應瓶中，將伊潘立酮10. Og溶於二氯甲烷50ml中，控制溫度在5 10°c，攪拌下加入正己烷250ml，繼續攪拌析晶約20小時；過濾；濾餅在30 40°C下減壓 (真空度650 760mmHg)乾燥，得伊潘立酮新晶型，HPLC純度為99. 1 %。實施例10 實施例12伊潘立酮新晶型製備按照實施例8的方法，使用不同的溶劑組合，可製得伊潘立酮新晶型。
權利要求
1.伊潘立酮的晶型，該晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為14.4°、16.8°、 17.2°、20·0°、20.4° ,20. 7°、21· 6° ,22. 1°、23· 9° 的位置對應有特徵衍射峰。
2.如權利要求1的晶型，該晶型的紅外圖譜在約為1669、1613、1589、1509、1414、1261、 1220、1149、1122、1031 JHcnT1的位置對應有特徵吸收峰。
3.如權利要求1或2的晶型，其純度大於或等於97.0%。
4.如權利要求3的晶型，其純度大於或等於99.0%。
5.一種伊潘立酮的新晶型的製備方法，該方法包括將伊潘立酮在溫度50°C以下從溶 劑中析晶出來。
6.如權利要求5的製備方法，其中所述的溫度為30°C以下。
7.如權利要求5的製備方法，所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃、 二氧六環、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、 甲苯、N，N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、乙醚、異丙醚、石 油醚、正戊烷、正己烷、環己烷、乙腈、丙酮、水或它們的混合物。
8.如權利要求7的製備方法，所說的溶劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧 六環、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、水或它們的混合物。
9.一種藥物組合物，包含權利要求廣4所述的伊潘立酮的晶型和藥用輔料。
10.權利要求廣4所述的伊潘立酮的晶型在製造治療精神和神經系統疾病藥物中的應
全文摘要
本發明涉及一種抗精神分裂症藥物伊潘立酮的新晶型及其製備方法。伊潘立酮(Iloperidone)是抗精神病藥物，化學名是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]乙基酮，本發明的新晶型具有純度高和穩定性好的特點。
文檔編號A61K31/454GK102108081SQ20091025098
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月25日 優先權日2009年12月25日
發明者葉文潤, 姜芳, 石瑞娜, 羅傑, 謝峰, 鄧傑, 黃博 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司