將取代的異噁唑吡啶酮用作離解的糖皮質激素的方法

2023-11-10 04:55:32

專利名稱：將取代的異噁唑吡啶酮用作離解的糖皮質激素的方法
將取代的異《唑吡啶酮用作離解的糖皮質激素的方法本申請要求於2009年1月13日遞交的名稱為將取代的異《惡唑吡啶酮 (pyridinone)用作離解的糖皮質激素的方法的臨時申請系列號61/144，326的權益，其整個內容全部在此引入。關於聯邦贊助的研究或開發的聲明本發明一部分是在美國政府支持下進行的並由以下機構授權國立衛生研究院 (National Institutes of Healtti)NIH許可號DK 071662。美國對本發明擁有一定的權利。
背景技術：
糖皮質激素受體(GR)為一種類固醇激素受體，其屬於核受體超家族(核受體亞族 3，屬C，成員1)。GR通過染色體5(5q31)上的NR3C1基因編碼。GR在許多生理過程中起重要作用，例如調節葡萄糖和脂類代謝、骨發育，以及保持身體鹽分平衡。GR通過與它的配體(例如腎上腺皮質激素)結合發揮其生理作用。GR的激活型具有兩個主要的作用機理靶基因表達的反式激活(transactivation)和反式阻抑 (transrepression)。「反式激活」為直接的作用機理，包括GR的同源二聚體化，通過主動轉運至核的易位，以及結合至特定DNA效應元件，由此活化基因轉錄。在反式阻抑中，GR沒有直接結合靶DNA，作為代替地，GR通過蛋白質-蛋白質相互作用與其它轉錄因子例如NF-kB 或AP-I連接，由此阻抑所連接轉錄因子的轉錄活性，例如，IL-6、IFN-b、ICAMl等基因上的 NF-kB轉錄活性。GR為治療抗炎和自身免疫疾病的靶點，例如風溼性關節炎、哮喘、同種異體移植排斥和過敏性皮膚疾病。治療是基於主要促炎細胞因子上GR的反式阻抑性質，例如TNF-α、 IL-8、IL-6和IL-I β。GR也對NF_kB具有反式阻抑性質。NF_kB不是促炎細胞因子，但是是促炎細胞因子的主要調節物，即，它可以誘導許多促炎細胞因子，例如IL-lb、IL-6、IL-8、 IFN-b。通常NF-kB的活化在炎症開始時發生。GR也是治療白血病尤其是兒童急性淋巴母細胞白血病(ALL)的重要靶點。該治療基於在白血病細胞中用腎上腺皮質激素樣GR激動劑例如地塞米松(DEX)誘導細胞凋亡。不幸的是，由於GR的不期望的反式激活活性，腎上腺皮質激素樣藥物可以導致副作用。像這樣，腎上腺皮質激素樣藥物的長期使用可以導致糖尿病、骨質疏鬆症、皮膚萎縮和生長遲緩。因此，腎上腺皮質激素樣抗炎藥物研發的一項重要工作是鑑別可以保持或者增加GR反式阻抑活性而僅有最小GR反式激活活性保留的GR配體。這樣的GR配體被稱作 「離解的GR配體」。然而，所有已知鑑別離解的GR配體的嘗試已經導致GR配體要麼(a)僅保留它非常小部分的反式阻抑活性，要麼(b)具有顯著的反式激活活性，例如，不希望的副作用。如此這樣，所有這些已知的化合物迄今為止沒有被用於臨床。發明簡述本發明包括在有益的溫血哺乳動物中治療疾病的一種方法，所述疾病選自關節炎、哮喘、狼瘡、同種異體移植排斥、過敏性皮膚疾病、白血病、多發性硬化、炎性肝病、自身免疫性肝炎、炎性腸病、代謝性疾病、動脈粥樣硬化、腦水腫、休克、血癌、和腎上腺皮質缺乏，其包括給予治療有效量的式(I)異P惡唑[4，5-c]吡啶
權利要求
1.式⑴的異卩惡唑並[4，5-c]吡啶，它們的對映體、非對映體、互變異構體、藥學可接受的鹽和水合物的用途；
2.根據權利要求1的方法，其中關節炎、哮喘、狼瘡、同種異體移植排斥、過敏性皮膚疾病或者白血病的症狀被緩解或者減輕。
3.根據權利要求1的方法，其中所述有用的溫血哺乳動物為人。
4.根據權利要求1的方法，其中民為C1烷基。
5.根據權利要求1的方法，其中R3為-H或者-F。
6.根據權利要求1的方法，其中所述異P惡唑並[4，5-c]吡啶⑴選自6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異P惡唑並W，5-c]吡啶-4(5H)_酮， 6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-5甲基異卩惡唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4- 二乙氨基-苯基)-5-甲基-3-苯基-5H-異嶸唑並W，5c]吡啶-4-酮，6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基異π惡唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮，6-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基異Ρ惡唑並W，5-c]吡啶-4(5H)_酮，6_(苯並[d][l，3] 二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-3-苯基異卩惡唑並W，5c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4-((2-羥乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基3苯基異卩惡唑並W，5_c]吡啶_4(5H)_酮，6-(4-((2-甲氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異η惡唑並[4，5_c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4-((2-異丙氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異噁唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基6-(4-苯氧苯基)-3-苯基-異P惡唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮，5-甲基644-( -甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3苯基異η惡唑並[4，5_c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基-3-苯基6-(吡啶-4-基)異嚅唑並[4，5-c]吡啶-4 (5H)-酮，和5-甲基3-苯基-6-對甲苯基異卩惡唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮。
7.根據權利要求6的方法，其中所述異P惡唑並[4，5-c]吡啶(I)為6- -((二甲氨基) 甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異^惡唑並[4，5-c]吡啶-4 (5H)-酮。
8.在細胞中維持或者提高糖皮質激素受體反式阻抑活性同時僅有最小糖皮質激素受體反式激活活性的方法，包括給予需要修飾的細胞有用量的式(I)的異B惡唑並[4，5-c]吡啶，其對映體、非對映體、互變異構體、藥學可接受的鹽和水合物其中
9.根據權利要求8的在細胞中維持或者提高糖皮質激素受體反式阻抑活性同時僅有最小糖皮質激素受體反式激活活性的方法，其中所述異惡唑並[4，5-c]吡啶(I)選自6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異P惡唑並W，5-c]吡啶-4(5H)_酮， 6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-5甲基異噁唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4- 二乙氨基-苯基)-5-甲基-3-苯基-5H-異卩惡唑並W，5c]吡啶-4-酮， 6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基異.嚷唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮， 6-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基異P惡唑並[4，5-c]吡啶_4(5H)_酮， 6_(苯並[d][l，3] 二氧雜環戊烯-5-基)-5-甲基-3-苯基異η惡唑並W，5c]吡啶-4(5H)_ 酮，6- (4- ((2-羥乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異P惡唑並W，5-c]吡啶-4 (5H)-酮， 6-(4-((2-甲氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異卩惡唑並[4，5_c]吡啶-4(5H)-酮，6-(4-((2-異丙氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異螺唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基-6-(4-苯氧苯基)-3-苯基-異卩惡唑並[4，5-c]吡啶_4(5H)_酮， 5-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3苯基異嚅唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基-3-苯基-6-(吡啶-4-基)異嚅唑並[4，5-c]吡啶-4 (5H)-酮，和 5-甲基-3-苯基-6-對甲苯基異η惡唑並[4，5-c]吡啶_4(5H)_酮。
10.根據權利要求9的方法，其中所述異P惡唑並[4，5-c]吡啶⑴為6-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基異P惡唑並[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮。
11.根據權利要求8的方法，其中Ii2SC1烷基。
12.根據權利要求8的方法，其中R3為-H或者-F。
全文摘要
一種用取代的異噁唑吡啶酮治療有炎症或者自身免疫疾病的實驗對象的方法。以及，一種向細胞給予取代的異噁唑吡啶酮以維持或者提高糖皮質激素受體反式阻抑活性同時僅有最小的糖皮質激素受體反式激活活性的方法。
文檔編號A61P29/00GK102361640SQ201080004547
公開日2012年2月22日 申請日期2010年1月13日 優先權日2009年1月13日
發明者H·E·徐, Y·何, Y·徐 申請人:範安德爾研究所