一種新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑的製作方法
2023-11-04 16:50:42 1
一種新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑，其為式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，本發明的化合物可應用於製備預防和/或治療與組蛋白去乙醯化酶活性失控有關的疾病的藥物方面。
【專利說明】一種新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類新型的組蛋白去乙醯化酶抑制劑、製備方法、含有該組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合物，以及此類抑制劑在製備預防和/或治療與組蛋白去乙醯化酶活性失控有關的疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]基因有序的轉錄調控是機體細胞維持正常功能的前提，如果基因轉錄調控功能紊亂，細胞可能發生癌變。核心組蛋白的乙醯化和去乙醯化與基因調控密切相關，而負責組蛋白乙醯化和去乙醯化的是一對功能相互拮抗的蛋白酶一組蛋白乙醯化轉移酶(HAT)和組蛋白去乙醯化酶(HDACs)。HDACs是一組在細胞染色質水平、通過誘導組蛋白去乙醯化來調控包括染色質重組、轉錄活化或抑制、細胞周期、細胞分化及細胞凋亡等一系列生物學效應的酶，特別是與細胞活化後的基因轉錄表達調控有關。組蛋白去乙醯化酶抑制劑通過抑制HDACs的活性，誘導細胞凋亡、分化並抑制增殖，被認為是具有發展前景的抗癌藥物靶標。目前HDAC抑制劑的研究涉及眾多腫瘤領域，如血液系統腫瘤，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和結腸癌等。研究認為HDACs的亞型1-5以及7，9等的抑制有助於腫瘤的治療，HDAC6，8的抑制則有可能與此類化合物的毒性相關。
[0003]目前上市的HDAC抑制劑只有Vorinostat (SAHA) 一個藥物上市，通過抑制HDACl、HDAC2、HDAC3和HDAC6等多個HDACs亞型，從基因水平調控細胞周期，阻斷癌細胞基因複製，並激活其凋亡基因，達到抑制和殺滅癌細胞的效果，已經成功上市用於治療其他藥物治療時或治療後仍不能治癒、或惡化、或病情反覆情況下的轉移性皮膚T淋巴細胞瘤。
[0004]目前處於II期臨床研究階段的HDACs抑制劑MS-275，能有效抑制HDACl和HDAC3，對其他的HDACs沒有抑制效果。體外研究表明MS-275對多種人類腫瘤細胞系，包括A2780，Calu-3, HL-60, K562, St-4, HT-29, KB-3-1, Capan-1, 4-lSt 和 HCT-15 細胞增殖具有抑制作用。
[0005]
【權利要求】
1.一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中或羥基；優選為 yjQT I^l
3.根據權利要求1所述的化合物，其中 A為苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或嘧啶基； R2選自氫*、滷素、烷基或烷氧基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中 A為苯基且R2選自氧、滷素、烷基或烷氧基；或者 A為吡啶基或呋喃基且R2選自氫；或者 A為吡咯基且R2SN-烷基。
5.根據權利要求1所述的化合物,其中 Rl為取代或非取代的苯基、六元雜環基或稠雜環基，所述取代基選自滷素、氨基、醯胺基、苯醯胺基、R8取代的烷基醯胺基、吡啶基醯胺基或烯基醯胺基；R8選自氫、滷素、苯基或氨基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中 R1為取代或非取代的苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，所述取代基選自滷素、氨基、醯胺基、烷基醯胺基、苯醯胺基、氨基取代的烷基醯胺基、氨基和苯基取代的烷基醯胺基、吡啶基醯胺基或烯基醯胺基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中&選自下述基團:
8.根據權利要求1所述的化合物，其中&選自下述基團
9.根據權利要求1所述的化合物，其中 R1,為
10.根據權利要求1所述的化合物，其中
11.根據權利要求1所述的化合物，選自:
12.—種藥物組合的，其以權利要求1~11中任一項所述的化合物為活性成分，並輔以藥學上可接受的載體。
13.權利要求1~11中任一項所述的化合物在製備預防和/或治療與組蛋白去乙醯化酶活性失控有關的疾病的藥物中的應用。
14.權利要求1~ 11中任一項所述的化合物在製備治療癌症藥物方面的用途。
【文檔編號】C07D213/56GK103524372SQ201210229342
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月3日 優先權日:2012年7月3日
【發明者】王勇, 張倉, 劉曉蓉, 徐信, 張宏興, 張雁, 王云云, 張迪 申請人:南京聖和藥業有限公司