具有生物相容性層的醫療設備塗層的製作方法
2023-12-03 10:16:06 2
相關申請的交叉引用
本申請要求2014年12月9日提交的標題為「medicaldevicecoatingwithabiocompatiblelayer(具有生物相容性層的醫療設備塗層)」的美國臨時專利申請62/089,734的優先權，該臨時專利申請的公開內容以其全文引用方式併入本文。
本申請也涉及到2013年8月27日提交的標題為「contactlenswithahydrophiliclayer(具有親水層的接觸透鏡)」並公布為wo2014/035912的pct/us2013/056703和2014年11月14日提交的標題為「contactlenswithahydrophiliclayer(具有親水層的接觸透鏡)」並公布為wo2015/073758的pct/us2014/065588，它們中的每一者以其全文引用方式併入本文。
以引用的方式併入
本說明書中提及的所有出版物和專利申請以引用方式併入本文，其程度就好像每一個單獨的出版物或專利申請被特別且單獨地指明以引用方式併入一樣。
本技術的實施方案涉及具有改進的生物相容性和表面性質的醫療設備及製造所述改進的設備的方法。更具體地講，本技術涉及具有覆蓋表面的高度穩定水凝膠層的醫療設備。
背景技術：
此類生物材料製品作為血管代用品、合成和眼內透鏡、電極、導管、矯形植入物等在身體內和身體上的使用是醫學的一個快速發展領域。使用此類生物材料設備的一個主要障礙是設備表面缺乏令人滿意的生物相容性。例如，自塑料製成的導管的未塗覆表面常常會激發快速的血栓形成作用。各種血漿蛋白在引發血小板和纖維蛋白在塑料表面上的沉積中起作用，並且這些作用及隨後的炎性反應可能導致設備的功能喪失。「醫療設備」可定義為基本上不溶於體液中的材料並且其被設計和構造為放置在身體內或身體上或接觸體液。導管、移植物、支架、植入物、傷口敷料、心臟瓣膜和靜脈內管是醫療設備的實例。
理想地，醫療設備表面可具有以下特性：設備表面通常不引起身體內不期望的反應如血液凝固、組織死亡、腫瘤形成、過敏反應、異物反應(排斥)或炎性反應。可製造設備表面並容易地滅菌，如通過高壓釜加熱滅菌。設備表面在其保持植入身體內或與身體接觸的時間過程中，無論此過程為一小時還是終生，都不會實質性地改變下面的設備的功能。表面或表面塗層對其接觸的組織無毒。在具有光學功能的設備的情況下，表面將是光學透明的以允許適當的功能。
如本文所用，如果生物材料的固體表面能夠與活生物體的生物體液和/或組織接觸並發揮作用或存在、並且對活生物體具有淨有益效果，則該生物材料的固體表面被表徵為「生物相容的」。為了減少對宿主生物體的幹擾，期望長期的生物相容性。
已提出多種方法來改善可植入物品的生物相容性。一種方法是通過向生物材料提供抗蛋白表面來改性生物材料的表面以防止不期望的蛋白粘附。例如，接觸透鏡可能結合蛋白於透鏡上而在眼區域中產生蛋白沉積物。另外，透鏡可能導致包括蛋白變性在內的結構變化，這可能引起眼區域中的免疫應答如流淚、發紅或腫脹。因此，所設想的實施方案提供了醫療設備以及製造對不期望的蛋白相互作用和表面處的其他相互作用具有改善的抗性的設備的方法。
技術實現要素：
通常，在一個實施方案中，醫療設備包含外表面和共價結合到所述外表面的至少一部分的水凝膠層，所述水凝膠層適於接觸身體組織或體液，其中所述水凝膠層包含生物相容性聚合物群體，其具有包含聚乙二醇(peg)的第一親水聚合物物質和包含聚丙烯醯胺的第二親水聚合物物質，所述第一親水聚合物物質至少部分地共價交聯到所述第二親水聚合物物質，其中所述醫療設備可以不是接觸透鏡。
該實施方案及其他實施方案可包括以下特徵中的一者或多者。設備可配置為可植入哺乳動物身體內。設備可以是配置為使腔穴保持張開的支架。支架可配置為使血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內通道張開。設備可為傳感器、照相機、生命體徵監測器、藥物貯存庫設備、神經刺激器、超聲、矽氧烷植入物、鹽水植入物、疝氣網、陰莖植入物、矯形杆或板或針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動脈瘤螺圈或眼內透鏡。設備可為測試條。設備可為藥物、唾液、尿液、血液或精液的測試條。設備可以是配置為插入哺乳動物身體內的工具。設備可為導管、套管針、內窺鏡或腹腔鏡。設備可配置為外用於哺乳動物身體上。設備可配置為用作繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。設備的外表面可包含以下中的一者或多者：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設備的外表面可基本由選自以下的材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。第一物質可包含反應性親電基團或反應性親核基團，並且第二物質可包含與第一物質互補的反應性親電基團或反應性親核基團，所述反應性親電基團和反應性親核基團可適於反應，從而在第一物質與第二物質之間形成交聯。反應性親電基團可選自：氨基-反應性基團、巰基-反應性基團、羧基基團、羥基基團、滷代烷基基團、親雙烯體基團、醛或酮基團、烯烴、環氧化物和亞磷醯胺。反應性親核基團可選自：胺、氨基-反應性基團、巰基、巰基-反應性基團、羧基基團、羥基基團、滷代烷基基團、親雙烯體基團、醛或酮基團、烯烴、環氧化物和亞磷醯胺。第一物質的反應性親電基團或第二物質的反應性親電基團中的至少之一可共價連接到設備的外表面。水凝膠層基本上可包圍設備的外表面。水凝膠層或水凝膠層和設備可以是基本上光學透明的。水凝膠層可適於允許光透射通過水凝膠層到達設備。水凝膠層可適於衰減x-射線透射。水凝膠層可適於允許生物分子、葡萄糖、溶質、聚合物、藥物的擴散。水凝膠層可包括約5nm至約30nm之間的厚度。水凝膠層可包括約100nm以下的厚度。水凝膠層可包括小於約50nm的厚度。水凝膠層可包括小於約1微米的厚度。水凝膠層可包括約10微米的最大厚度。水凝膠層的第一區段(portion)可包括第一厚度，所述第一厚度不同於水凝膠層的第二區段的第二厚度。第一和第二親水聚合物物質中的每一者可以是具有二至十二個支鏈臂之間的支鏈數的支化物質。第一親水聚合物物質可包含反應性電子對接受基團，第二親水聚合物物質可包含反應性親核基團，所述反應性電子對接受基團和所述反應性親核基團可適於反應，從而在第一親水聚合物物質與第二親水聚合物物質之間形成交聯。水凝膠層具有比下面的設備表面低的摩擦係數。與下面的設備表面相比，水凝膠可具有相對的蛋白耐受性。水凝膠層可包含約80重量％至約98重量％之間的水。
通常，在一個實施方案中，醫療設備包含被生物相容性外聚合物層所覆蓋的外表面，其中所述生物相容性聚合物層包含具有電子對接受部分的第一聚乙二醇(peg)大分子單體亞群和包含具有第一親核反應性部分的聚丙烯醯胺的第二大分子單體亞群，其中所述第一和第二大分子單體亞群是交聯的。
該實施方案及其他實施方案可包括以下特徵中的一者或多者：設備可配置為可植入哺乳動物身體內。設備可以是配置為使腔穴保持張開的支架。支架可配置為使血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內通道張開。設備可為葡萄糖傳感器、內窺照相機、生命體徵監測器、藥物貯存庫設備、神經刺激器、超聲、乳房植入物、疝氣網、陰莖植入物、矯形杆或板或針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動脈瘤螺圈或眼內透鏡。設備可以是配置為插入哺乳動物身體內的工具。設備可為導管、套管針、內窺鏡或腹腔鏡。設備可配置為外用於哺乳動物身體上。設備可配置為用作繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。所述醫療設備可以不是接觸透鏡。設備的外表面可包含以下中的任何材料或基本上由以下中的任何材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設備的外表面可基本上由選自以下的材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。生物相容性聚合物層可通過第一親水聚合物大分子單體的電子對接受部分與設備表面上的第二親核反應性部分之間的共價鍵附連到設備。第一物質可包含反應性親電基團或反應性親核基團，並且第二物質可包含與第一物質互補的反應性親電基團或反應性親核基團，所述反應性親電基團和反應性親核基團可適於反應，從而在第一物質與第二物質之間形成交聯。反應性親電基團可選自：氨基-反應性基團、巰基-反應性基團、羧基基團、羥基基團、滷代烷基基團、親雙烯體基團、醛或酮基團、烯烴、環氧化物和亞磷醯胺。反應性親核基團可選自：胺、氨基-反應性基團、巰基、巰基-反應性基團、羧基基團、羥基基團、滷代烷基基團、親雙烯體基團、醛或酮基團、烯烴、環氧化物和亞磷醯胺。第一物質的反應性親電基團或第二物質的反應性親電基團中的至少之一可共價連接到設備的外表面。生物相容性聚合物層可包含約50重量％至約98重量％之間的水。生物相容性聚合物層可包含約85重量％至約98重量％之間的水。水凝膠層可包括約5nm至約30nm之間的厚度。水凝膠層可包括約100nm以下的厚度。水凝膠層可包括小於約50nm的厚度。水凝膠層可包括小於約1微米的厚度。水凝膠層可包括約10微米的最大厚度。生物相容性聚合物層可還包含至少一種活性劑。所述至少一種活性劑可選自蛋白質、藥物、納米顆粒、細胞或溶質。
通常，在一個實施方案中，製造具有親水聚合物層的醫療設備的方法包括使醫療設備的外表面與親水聚合物溶液的第一聚合物物質反應，其中所述第一聚合物物質在第一區段處包含將與設備的外表面形成共價結合的部分；和使親水聚合物溶液的第一聚合物物質與親水聚合物溶液的第二聚合物物質反應，所述第二聚合物物質包含將在第二共價反應中與第一聚合物物質的第二區段形成共價鍵的部分，從而形成包含至少部分交聯的第一聚合物物質和第二聚合物物質的水凝膠塗層。
該實施方案及其他實施方案可包括以下特徵中的一者或多者。設備可配置為可植入哺乳動物身體內。設備可以是配置為使腔穴保持張開的支架。支架可配置為使血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內通道張開。親水聚合物層可減少支架的血栓形成。設備可為葡萄糖傳感器、內窺照相機、生命體徵監測器、藥物貯存庫設備、神經刺激器、超聲、乳房植入物、疝氣網、陰莖植入物、矯形杆或板或針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動脈瘤螺圈或眼內透鏡。親水聚合物層可減少對植入物的免疫系統反應。設備可以是配置為插入哺乳動物身體內的工具。設備可為導管、套管針、內窺鏡或腹腔鏡。當導管可被插入到哺乳動物身體內時，親水聚合物層可增大通過導管的血流量。設備可配置為外用於哺乳動物身體上。設備可配置為用作繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。所述醫療設備可以不是接觸透鏡。設備的外表面可包含以下中的任何材料或基本上由以下中的任何材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、不鏽鋼、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設備的外表面可基本上由選自以下的材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、不鏽鋼、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。反應步驟可在約15攝氏度和約100攝氏度之間的溫度下進行。反應步驟可在約20攝氏度和約40攝氏度之間的溫度下進行。反應步驟可在約7和約11之間的ph下進行。親水聚合物層可以是基本上光學透明的。設備的外表面與第一聚合物物質的第一部分之間的共價結合可通過第一親核共軛反應形成。第二共價反應可為第二親核共軛反應。部分交聯可在親核共軛反應中第一物質的親電部分與第二物質的親核部分之間。親水聚合物層可包含選自以下的第一物質：聚乙二醇(peg)、磷醯膽鹼、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯醯胺)(pnipam)、聚丙烯醯胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚電解質、透明質酸、殼聚糖、硫酸軟骨素、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素和葡聚糖。親水聚合物層可包含選自以下的第二物質：聚乙二醇(peg)、磷醯膽鹼、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯醯胺)(pnipam)、聚丙烯醯胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚電解質、透明質酸、殼聚糖、硫酸軟骨素、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素和葡聚糖。親水聚合物層可包含第一物質，所述第一物質包括聚乙二醇(peg)。親水聚合物層可包含第二物質，所述第二物質包括聚丙烯醯胺。第一物質可包含反應性親電基團或反應性親核基團，並且第二物質可包含與第一物質互補的反應性親電基團或反應性親核基團，所述反應性親電基團和反應性親核基團可適於反應，從而在第一物質與第二物質之間形成交聯。反應性親電基團可選自：氨基-反應性基團、巰基-反應性基團、羧基基團、羥基基團、滷代烷基基團、親雙烯體基團、醛或酮基團、烯烴、環氧化物和亞磷醯胺。反應性親核基團可選自：胺、氨基-反應性基團、巰基、巰基-反應性基團、羧基基團、羥基基團、滷代烷基基團、親雙烯體基團、醛或酮基團、烯烴、環氧化物和亞磷醯胺。第一物質的反應性親電基團或第二物質的反應性親電基團中的至少之一可共價連接到設備的外表面。所述方法可還包括改性設備的外表面以在外表面上形成多個反應性親核位點或多個親電位點。改性步驟可包括使醫療設備的外表面暴露於氣體等離子體處理。所述方法可還包括向用來形成親水聚合物層的預聚混合物中加入雙官能單體或聚合物。所述雙官能單體或聚合物可不實質性地改變接觸醫療設備的光學性質。所述雙官能單體或聚合物可在設備的表面上提供額外的親核或親電反應性位點。所述方法可還包括改性設備的外表面。改性設備的外表面可包括以下中的一者或多者：ph調節、等離子體活化、光活化、液體單體混合物的活化、溼活化、和添加將與設備的外表面反應但仍留下反應性位點的單體。第一和第二親核共軛反應二者均可為點擊反應。點擊反應可為共軛加成反應。第一和第二親核共軛加成反應二者均可為1,4-親核加成反應。第一和第二親核共軛加成反應二者可均為michael-型反應。反應步驟可在約5和約11之間的ph下進行。所述方法可還包括向親水聚合物層添加至少一種活性劑。所述至少一種活性劑可選自uv-吸收劑、可見性著色劑、抗微生物劑、生物活性劑、可浸出潤滑劑、可浸出眼淚穩定劑或它們的任何混合物。抗微生物劑可包括銀納米顆粒。親水聚合物層可具有小於約50nm的厚度。
附圖說明
本發明的新穎特徵在附隨的權利要求書中具體闡述。結合闡述採用本發明原理的示意性實施方案的以下詳細描述及其附圖，本發明的特徵和優點將得到更好的理解：
圖1示出了根據一個實施方案的導管。圖1b為圖1a中示意的導管的橫截面視圖。
圖2a示出了用於替換髖關節的假體植入物。
圖2b示出了一種可植入起搏器。
圖2c示出了一種可植入葡萄糖傳感器。
圖2d示出了一種支架。
圖3a-3b示出了具有相應反應性基團a和n的第一聚合物物質和第二聚合物物質。
圖4a-4b示出了磺醯基與硫醇基團之間的反應。
圖5a-5c示意性地示出了具有共價結合到透鏡芯的兩種物質的生物相容性聚合物。
圖6a-6c示出了一種俘泡試驗。
圖7示出了一種活化了的透鏡表面。
圖8為與主要反應物發生的第一和第二反應的示意圖。
圖9a-9d示出了圖8中描繪的反應物和反應的更多細節。
圖10a-10b為所述示例性方法的流程圖。
圖11a-11b示出了連續攪拌罐反應器的示意圖。
圖12a-12b示出了產生具有不同深度或組成的雙側水凝膠層的透鏡的方法。
圖13為示意根據一些實施方案施加於各種設備的塗層的俘泡接觸角結果的圖。
具體實施方式
本文公開了形成生物相容性塗層的方法。生物相容性塗層可形成在醫療設備的表面上。生物相容性塗層可改善醫療設備與所述設備將接觸的生物組織的相容性。本文公開的方法將有利地允許快速、高產率的反應來塗覆醫療設備。所述反應不會產生有毒副產物，這在塗覆醫療設備時是一個大的優勢。所述反應也可在水溶液中進行，從而有助於設備表面的塗層覆蓋。在一些實施方案中，所述醫療設備不是接觸透鏡。
生物相容性塗層的性質可基於具體的醫療設備應用來「裁剪」。例如，在血管支架上和脈管系統中使用的導管或其他設備上，塗層可具有改善的蛋白耐受性和抗血栓形成性質。例如，導管塗層可使得通過導管的血流量增大。生物相容性塗層還可改善導管設備的潤溼性、潤滑性、蛋白耐受性和抗凝血性。
所述醫療設備可用在哺乳動物身體內或身體上。在一些實施方案中，所述醫療設備用在哺乳動物身體內。在一些實施方案中，所述醫療設備植入在哺乳動物身體內。在一些實施方案中，所述醫療設備接觸哺乳動物身體的外表面。
圖1a示意了根據一個實施方案的導管10。導管10具有柄部11和柔性外軸14。導管10具有配置為接收導絲12的內腔。圖1b示意了導管10的橫截面，示出了導絲內腔15內的導絲12的橫截面。生物相容性塗層17形成在導管10的外表面16上。
圖2a示出了用於替換髖關節的假體植入物。該假體包括與股骨接合的金屬球和杆以及與髖骨接合的髖臼假體。生物相容性塗層可形成在髖臼假體及金屬球和杆假體的外表面上。生物相容性塗層可改善假體表面的潤滑性並減小金屬球和髖臼假體之間的摩擦。
圖2b示出了一種可植入起搏器20a。可植入起搏器20a包括電子隔室21a、絕緣線和電極22b。可植入起搏器20a的電子隔室21a、絕緣線和電極22b可被部分或完全塗覆有本文所述的生物相容性塗層。
圖2c示出了一種可植入葡萄糖傳感器20c。葡萄糖傳感器20c可具有外表面21c，其具有生物相容性塗層23c。
圖2d示出了一種支架20d。支架20d具有外表面21d，其具有生物相容性塗層23d。支架20d以管狀配置示意。其他支架形狀和配置也是可能的。支架可用在脈管應用、胃腸應用中及其他空心體腔中。
a.生物相容性聚合物層
如本文所用，術語「生物相容性層」或「水凝膠層」可指醫療設備上的單一連續層或各種塗覆部分。
雖然圖1b中示出為覆蓋醫療設備的外部的單一生物相容性層，但應理解在一些情況下，醫療設備的僅一部分(例如，單個表面或表面的一部分)可被塗覆以生物相容性聚合物層。在一些情況下，生物相容性層可僅塗覆醫療設備表面中之一，如與組織直接接觸的表面。此外，所述層可不塗覆所述表面的整個區域。
另外，其他設想的實施方案可包含兩個或更多個非鄰接的生物相容性聚合物層。例如，第一生物相容性聚合物層可至少部分地覆蓋一個表面，而第二生物相容性聚合物層可至少部分地覆蓋第二表面。所述第一和第二生物相容性聚合物層可不彼此接觸或共用邊界。
在某些實施方案中，醫療設備與周圍的水凝膠或生物相容性層之間的布置可理解為具有附連到醫療設備的外表面的生物相容性聚合物層的層狀結構。生物相容性聚合物層可設置在前表面或後表面中的任一者上。在一些變型中，生物相容性層可僅覆蓋醫療設備的一部分。
在其他情況下，布置可包括在醫療設備的一側上的第一生物相容性聚合物層、在醫療設備的另一側上的第二生物相容性聚合物層。芯層為兩個生物相容性聚合物層之間的中間層。所述第一和第二層可共用邊界(例如，鄰接的層)或可形成單獨的獨立層(例如，非鄰接的層)。
在一些情況下，醫療設備上的層狀布置可通過如qui等人的美國專利申請號201200026457和201200026458中所述的螢光分析方法或者通過掃描電子顯微術建立。
另外，生物相容性層可始終具有較均勻的尺寸、組成和機械性質。生物相容性層可在整個層中具有基本均勻的厚度、含水量和化學組成。在一些實施方案中，生物相容性層具有基本均質的組成和基本均勻的深度和/或厚度。在一些實施方案中，水凝膠層基本上包圍醫療設備的外表面。在其他實施方案中，水凝膠層可施加到僅醫療設備的一部分或僅將接觸身體組織或體液的醫療設備部分。
如可理解的那樣，均勻性不是必需的，並且均勻性可能不是對所有情況都是期望的。在一些情況下，單個層可包含具有不同特性的區段，所述特性包括尺寸、組成和/或機械性質。例如，層的一個區段可具有不同於另一個區段的厚度，這可能導致所述兩個區段之間不同的含水量。
在一些情況下，醫療設備可包含施加於設備的不同部分的多個水凝膠層塗層。不同的塗層可具有不同的性質。所述不同的性質可根據被施加塗層的設備的具體部分加以「裁剪」。在一些實例中，水凝膠層的第一區段可具有第一厚度，水凝膠層的第二區段可具有第二厚度，所述第一厚度和第二厚度是不同的。
類似地，當使用了兩個或更多個生物相容性層時，生物相容性聚合物層可共有任何特性或在任何特性方面不同。例如，醫療設備可不對稱地層積有生物相容性聚合物。所得生物相容性聚合物層的深度/厚度可在醫療設備的相對側上的層之間變化。這可導致例如經塗覆醫療設備的前面側和後側之間不同的機械特性。
在一些變型中，生物相容性聚合物層的平均厚度可在約25nm和約50nm之間的範圍內。在特定的實施方案中，生物相容性層具有約1nm至約500nm的厚度。在一個示例性實施方案中，生物相容性層的厚度介於約1nm和約10微米之間，或約1nm和約50nm之間，或約10nm和約200nm之間，或約25nm和約200nm之間，或約25nm和約100nm之間，或約5nm和約50nm之間，或約10nm和約50nm之間，或約10nm和約35nm之間，或約10nm和約25nm之間，或約1nm和約10nm之間。在一些實施方案中，水凝膠層包含約100nm以下的厚度。在一些實施方案中，水凝膠層包含約50nm以下的厚度。在一些實施方案中，水凝膠層包含約40nm以下的厚度。在一些實施方案中，水凝膠層具有約5nm至約30nm之間的厚度。在一些實施方案中，水凝膠層具有小於約1微米的厚度。在一些實施方案中，水凝膠層具有小於約10微米的厚度。
在另外的變型中，水凝膠層的厚度或深度也可用相對於可表示為分子單層的層的倍數來表達。在一些實施方案中，生物相容性層具有超過分子單層的標稱厚度至少五倍的厚度。例如，在一些情況下，生物相容性聚合物層由具有約5nm的peg單層半徑的peg分子形成。含peg的生物相容性聚合物層可具有約50nm的厚度，這導致比peg單層半徑大大約10倍的層厚度或深度。
本發明的經塗覆醫療設備的前表面或後表面的厚度可通過如本文所述呈完全水合態的醫療設備的橫截面的掃描電子顯微術、afm或螢光顯微術分析來測定，但不限於此。
另外，生物相容性層可理解為具有體積。在一些情況下，層的第一區段可具有第一體積v1，層的第二區段可具有第二體積v2。體積可基於層的估計表面積來計算。總體積也可理解為單個生物相容性層(例如，覆蓋整個植入物的層)的體積或具有相應體積的各種層之和。
在接觸透鏡的實例中，在透鏡芯的每一側上，體積計算可基於大約1.25平方釐米的估計表面積。在一些情況下，生物相容性聚合物層具有在約15nl至約1.5μl的範圍內的體積。在其他變型中，約7.5nl至約150nl的體積範圍對應於約25nm至約500nm的包封生物相容性厚度範圍。對於具有不同幾何形狀的醫療設備上的塗層，其他體積範圍是可能的。例如，經塗覆導管上的層形成環形形狀。塗層體積可使用環形形狀的尺寸計算。
對於生物相容性層的含水量，在一些實施方案中，含水量介於約50重量％和約98重量％的水之間。在一些實施方案中，含水量介於約80重量％和約98重量％的水之間。在一些實施方案中，含水量介於約85重量％和約98重量％的水之間。在其他實施方案中，生物相容性層包含約85重量％和約95重量％之間的水。另外，生物相容性層的含水量可由總含水量或由重量/體積百分數表示。生物相容性層的聚合物含量也可由重量/體積百分數描述。
生物相容性層可還包含具有一個或多個亞群或者一種或多種物質的生物相容性聚合物群體。在一些情況下，一種或多種物質或者一個或多個亞群交聯以形成生物相容性聚合物層。生物相容性聚合物層前體可以提供在含有可交聯材料的溶液中。一旦交聯，所述一種或多種物質就形成生物相容性聚合物塗層。
在一個變型中，生物相容性層包含第一聚合物物質和第二聚合物物質，其至少部分地交聯在一起以形成生物相容性層。另外，聚合物物質或亞群可包含線形和/或支化組分。支化物質可包括具有2-臂至12-臂支化的支鏈數的聚合物。在其他實施方案中，支化物質可包括具有約100個支鏈或更多的星形支化。
參見圖3a，其示意性地示出了第一支化聚合物物質51和第二支化聚合物物質52。第一支化聚合物物質51具有四個有著反應性官能團a的支鏈臂。第二支化聚合物物質52示出為具有四個有著反應性官能團n的支鏈臂。在一些實施方案中，第一聚合物物質51的反應性部分a適於與第二聚合物物質52的反應性部分b反應。部分a與b之間的反應可在第一和第二聚合物物質之間形成共價交聯。圖3b描繪了由通過第一聚合物物質的反應性基團a與第二聚合物物質的反應性基團b之間的反應形成的a-n部分交聯的第一和第二物質51、52。在一些實施方案中，一種或多種聚合物和/或大分子單體物質之間的交聯作用形成生物相容性聚合物層。例如，使聚合物溶液中的一種或多種聚合物物質交聯，可形成具有塗覆醫療設備所需的特性的水凝膠。
如可理解的那樣，第一和第二聚合物物質的交聯機制和/或反應可包括本領域已知的任何數量的合適方法，包括光化學或熱交聯。在一些情況下，交聯可通過生物相容性層中不止一種聚合物物質上的相應反應性基團之間的親核共軛反應、michael-型反應(例如，1,4加成)和/或點擊反應進行。
對於生物相容性層中的生物相容性聚合物群體，可使用任何合適的聚合物。在一些情況下，聚合物群體包含衍生自以下的物質：聚乙二醇(peg)、磷醯膽鹼、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯醯胺)(pnipam)、聚丙烯醯胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、丙烯酸類聚合物如聚甲基丙烯酸酯、聚電解質、透明質酸、殼聚糖和葡聚糖。在一些實施方案中，在生物相容性塗層中使用peg聚合物物質或大分子單體。在一些實施方案中，在生物相容性塗層中使用pam聚合物物質或大分子單體。在一些實施方案中，在生物相容性塗層中使用peg聚合物物質或大分子單體和pam物質或大分子單體。
另外，可使用任何合適的反應性部分來使聚合物物質和亞群形成所描述的生物相容性聚合物層，包括將反應而在聚合物物質或亞群之間形成共價連接的反應性官能團(例如，反應性親核基團和電子對受體)。
1.反應性官能團
可用於共價連接和交聯中的反應性官能團和反應類別是本領域通常已知的。在一些情況下，與反應性官能團的反應的合適類別包括在較溫和的條件下進行的那些。這些包括但不限於親核取代(例如，胺和醇與醯滷和活化酯的反應)、親電取代(例如，烯胺反應)和向碳-碳和碳-雜原子多鍵的加成(例如，michael反應和diels-alder反應)。這些及其他可用的反應在例如：march,advancedorganicchemistry,3rded.,johnwiley&sons,newyork,1985；hermanson,bioconjugatetechniques,academicpress,sandiego,1996和feeneyetal.,modificationofproteins；advancesinchemistryseries,vol.198,americanchemicalsociety,washington,d.c.,1982中有所討論。
a)胺和氨基-反應性基團
在一個實施方案中，反應性官能團選自胺如伯胺或仲胺、肼、醯肼和磺醯肼。胺可例如被醯化、烷基化或氧化。氨基-反應性基團的可用非限制性實例包括n-羥基琥珀醯亞胺(nhs)酯、磺基-nhs酯、亞氨酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、醯滷、芳基疊氮化物、對-硝基苯基酯、醛、磺醯氯和羧基基團。
nhs酯和磺基-nhs酯優先與反應夥伴的伯(包括芳族)氨基基團反應。組氨酸的咪唑基團已知將與伯胺競爭反應，但反應產物不穩定並易於水解。反應涉及胺對nhs酯的酸羧基的親核進攻以形成醯胺，從而釋放出n-羥基琥珀醯亞胺。
對於與例如蛋白質的胺基團的反應，亞氨酸酯是最具特異性的醯化試劑。在7和10之間的ph下，亞氨酸酯僅與伯胺反應。伯胺親核進攻醯亞胺酯以產生中間體，該中間體在高ph下分解成脒或在低ph下分解成新的醯亞胺酯。此新的醯亞胺酯可與另一伯胺反應，從而交聯兩個氨基基團，這是據推定的單官能醯亞胺酯進行雙官能反應的情況。與伯胺的反應的主要產物為脒，其是比初始胺更強的鹼。初始氨基基團的正電荷因此被保留。結果，亞氨酸酯不影響軛合物的總電荷。
異氰酸酯(和異硫氰酸酯)與共軛組分的伯胺反應以形成穩定的鍵。它們與巰基、咪唑和酪氨醯基團的反應給出相對不穩定的產物。
醯基疊氮化物也被用作氨基-特異性試劑，其中反應夥伴的親核胺在略鹼性的條件(例如ph8.5)下進攻酸性羧基基團。
芳基滷如1,5-二氟-2,4-二硝基苯優先與共軛組分的氨基基團和酚基團反應，但也與其巰基和咪唑基團反應。
羧酸的對-硝基苯基酯也是有用的氨基-反應性基團。雖然試劑特異性不是非常高，但α-和ε-氨基基團看起來會最快地反應。
醛將與共軛組分的伯胺反應。雖然不穩定，但在氨基基團與醛反應時將形成schiff鹼。然而，當軛合到另一雙鍵時，schiff鹼將是穩定的。兩個雙鍵的共振相互作用將防止schiff鍵的水解。此外，高局部濃度的胺可進攻烯屬雙鍵以形成穩定的michael加成產物。或者，可通過還原胺化形成穩定的鍵。
芳族磺醯氯將與共軛組分的多種位點反應，但與氨基基團的反應是最重要的，將產生穩定的磺醯胺鍵。
游離羧基基團將與可溶於水和有機溶劑二者中的碳二亞胺反應，形成假脲，其可然後偶聯至可及的胺，產生醯胺鍵。例如，yamadaetal.,biochemistry1981,20:4836-4842教導了如何用碳二亞胺改性蛋白質。
b)巰基和巰基-反應性基團
在另一個實施方案中，反應性官能團選自巰基基團(其可轉化為二硫化物)和巰基-反應性基團。巰基-反應性基團的可用非限制性實例包括馬來醯亞胺、烷基滷化物、醯滷(包括溴乙醯胺或氯乙醯胺)、吡啶基二硫化物和硫代鄰苯二甲醯亞胺。
馬來醯亞胺將優先與共軛組分的巰基基團反應以形成穩定的硫醚鍵。它們還將以慢得多的速率與伯氨基基團和咪唑基團反應。然而，在ph7下，馬來醯亞胺基團可被認為是巰基-特異性基團，因為在此ph下，簡單硫醇的反應速率比相應胺的反應速率高1000倍。
烷基滷化物將與巰基基團、硫化物、咪唑和氨基基團反應。在中性到略鹼性的ph下，烷基滷化物將主要與巰基基團反應以形成穩定的硫醚鍵。在較高的ph下，與氨基基團的反應是有利的。
吡啶基二硫化物將經由二硫化物交換與游離的巰基基團反應得到混合二硫化物。因此，吡啶基二硫化物是較特異性的巰基-反應性基團。
硫代鄰苯二甲醯亞胺將與游離的巰基基團反應，也形成二硫化物。
c)其他反應性官能團
其他示例性的反應性官能團包括：
(a)羧基基團及其各種衍生物，包括但不限於n-羥基苯並三唑酯、酸性滷化物、醯基咪唑、硫酯、對-硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
(b)羥基基團，其可轉化為酯、醚、醛等；
(c)滷代烷基基團，其中滷可用親核基團如胺、羧酸根陰離子、硫醇陰離子、碳負離子或醇鹽離子置換，從而在滷素原子位點處產生新基團的共價結合；
(d)親雙烯體基團，其能夠參與diels-alder反應，例如馬來醯亞氨基基團；
(e)醛或酮基團，以便可經由羰基衍生物如亞胺、腙、半卡胞腙或肟的形成或者經由如格氏加成或烷基鋰加成等機制來實現後續衍生化；
(f)烯烴，其可經歷例如環加成、醯化、michael加成等；
(g)環氧化物，其可與例如胺和羥基基團反應；
(h)亞磷醯胺和可用於核酸合成中的其他標準官能團，和
(i)可用來在官能化配體與分子實體或表面之間形成共價鍵的任何其他官能團。
d)具有非特異性反應性的反應性官能團
除使用位點特異性反應性部分外，本發明還設想了非特異性反應性官能團的使用。非特異性基團包括例如可光活化基團。可光活化基團理想地在黑暗中是惰性的，並且在光的存在下轉化為反應性物質。在一個實施方案中，可光活化基團選自加熱或光解疊氮化物時生成的氮賓的大分子單體。缺電子的氮賓具有極高的反應性並可與多種化學鍵反應，包括n-h、o-h、c-h和c＝c。雖然可採用三種類型的疊氮化物(芳基、烷基和醯基衍生物)，但目前優選芳基疊氮化物。光解時芳基疊氮化物與n-h和o-h的反應性好於與c-h鍵。缺電子的芳基氮賓將迅速擴環形成脫氫氮雜卓，其傾向於與親核體反應而不是形成c-h插入產物。芳基疊氮化物的反應性可因環中吸電子取代基如硝基或羥基基團的存在而增加。此類取代基將把芳基疊氮化物的最大吸收推到更長的波長。未取代的芳基疊氮化物在260-280nm的範圍內具有最大吸收，而羥基和硝基芳基疊氮化物在超過305nnm之外吸收顯著的光。因此，羥基和硝基芳基疊氮化物可能是優選的，因為與未取代的芳基疊氮化物相比，它們允許對親和組分採用較無害的光解條件。
在一個示例性實施方案中，可光活化基團選自氟化芳基疊氮化物。氟化芳基疊氮化物的光解產物為芳基氮賓，其全部高效率地發生該基團的特徵性反應，包括c-h鍵插入(keanaetal.,j.org.chem.55:3640-3647,1990)。
在另一個實施方案中，可光活化基團選自二苯甲酮殘基。二苯甲酮試劑通常給出比芳基疊氮化物試劑更高的交聯產率。
在另一個實施方案中，可光活化基團選自重氮化合物，其在光解時形成缺電子的卡賓。這些卡賓將發生多種反應，包括插入到c-h鍵中、加成到雙鍵(包括芳族體系)、吸引氫和與親核中心配位以產生碳離子。
在還另一個實施方案中，可光活化基團選自重氮丙酮酸酯。例如，對-硝基苯基重氮丙酮酸酯的對-硝基苯基酯將與脂族胺反應以產生重氮丙酮酸醯胺，其發生紫外光解而形成醛。光解的重氮丙酮酸酯改性的親和組分將像甲醛或戊二醛一樣反應。
本領域技術人員完全能夠根據反應夥伴選擇反應性官能團。作為實例，活化了的酯如nhs酯可為與伯胺的有用夥伴。巰基反應性基團如馬來醯亞胺可以是sh、硫醇基團的可用夥伴。
表1中列出了在本發明的化合物上和靶向部分(或聚合物或連接基團)上存在的反應性官能團的附加示例性組合。
表1
本領域技術人員應易於理解，許多這些鍵可以多種方式並使用多種條件產生。對於酯的製備，參見例如march(同上)1157頁；對於硫酯，參見march(同上)362-363、491、720-722、829、941和1172頁；對於碳酸酯，參見march(同上)346-347頁；對於氨基甲酸酯，參見march(同上)1156-57頁；對於醯胺，參見march(同上)1152頁；對於脲和硫脲，參見march(同上)1174頁；對於縮醛和縮酮，參見greene等人(同上)178-210頁和march(同上)1146頁；對於醯氧烷基衍生物，參見prodrugs:topicalandoculardrugdelivery,k.b.sloan,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1992；對於烯醇酯，參見march(等人)1160頁；對於n-磺醯醯亞胺酯，參見bundgaardetal.,j.med.chem.,31:2066(1988)；對於酸酐，參見march(同上)355-56、636-37、990-91和1154頁；對於n-醯基醯胺，參見march(同上)379頁；對於n-mannich鹼，參見march(同上)800-02和828頁；對於羥甲基酮酯，參見petraceketal.annalsnyacad.sci.,507:353-54(1987)；對於二硫化物，參見march(同上)1160頁；並且對於膦酸酯和氨基磷酸酯。
反應性官能團可選擇為使得它們不參與或幹擾組裝反應性配體類似物所必要的反應。或者，可通過保護基團的存在保護反應性官能團使之不參與反應。本領域技術人員應理解如何保護特定的官能團使之不幹擾選定的一組反應條件。對於可用的保護基團的實例，參見greeneetal.,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。
一般來講，在本發明的化合物與靶向(或其他)試劑之間形成鍵和任選地連接基團之前，會活化至少一個化學官能團。本領域技術人員應理解，可使用各種標準方法和條件來活化各種化學官能團，包括羥基、氨基和羧基基團。例如，配體(或靶向試劑)的羥基基團可通過用光氣處理來活化以形成相應的氯甲酸酯、或用對-硝基苯基氯甲酸酯處理來活化以形成相應的碳酸酯。
在一個示例性實施方案中，本發明採用包含羧基官能團的靶向試劑。羧基基團可通過例如向相應的醯滷或活性酯的轉化來活化。該反應可在如march(同上)388-89頁中所描述的各種條件下進行。在一個示例性實施方案中，醯滷通過含羧基的基團與草醯氯的反應製備。將經活化的試劑與配體或配體-連接基團臂的組合合併，以形成本發明的軛合物。本領域技術人員應理解，含羧基的靶向試劑的使用僅是示意性的，可將具有許多其他官能團的試劑軛合到本發明的配體。
參見圖4a，在一些實施方案中，反應性官能團包含硫醇和磺醯部分。反應性親核基團可以是適於與用作電子對接受部分的磺醯基團反應的硫醇基團。當第一聚合物物質含有反應性硫醇基團而第二聚合物物質含有反應性磺醯基團時，第一和第二物質之間的交聯可通過硫醚部分形成(圖4b)。
在其他變型中，生物相容性層中的一種或多種聚合物物質通過磺醯部分(例如但不限於亞烷基磺醯部分、二亞烷基磺醯部分、亞乙基磺醯部分或二亞乙基磺醯部分)共價連接。在另外的變型中，生物相容性層中的一種或多種聚合物物質通過磺醯部分和硫醚部分、或亞烷基磺醯部分和硫醚部分、或二亞烷基磺醯部分和硫醚部分、或亞乙基磺醯部分和硫醚部分、或二亞乙基磺醯部分和硫醚部分共價連接。
在另外的變型中，生物相容性層中的一種或多種聚合物物質通過酯部分、或亞烷基酯部分、或亞乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亞烷基酯部分和硫醚部分、或亞乙基酯部分和硫醚部分共價連接。
在一些實施方案中，生物相容性聚合物群體中反應性亞群的比率為大約1比1。在其他實施方案中，亞群或物質中之一的濃度比另一物質超出約10％至約30％。例如，具有電子對接受部分的聚合物物質的濃度可超過具有反應性親核基團的另一聚合物物質。
另外，當第一和第二聚合物物質的濃度為大約1比1時，每一物質的反應性部分的相對數目可大約相同或不同。例如，與承載親核基團的其他聚合物物質上反應性位點的數目相比，一種聚合物物質可具有更多具有電子對接受部分的位點。這可例如通過使第一支化聚合物物質比承載親核部分的第二聚合物物質具有更多具有反應性電子對接受位點的臂來實現。
2.含peg的生物相容性層
在一些實施方案中，生物相容性層中的聚合物包含聚乙二醇(peg)。所述peg可包括分子量介於約1kda至約40kda之間的物質。在特定的實施方案中，peg物質具有介於約5kda至約30kda之間的分子量。在一些實施方案中，生物相容性聚合物群體由聚乙二醇(peg)物質組成。在其他變型中，具有至少一個氨基或羧基或硫醇或乙烯基碸或丙烯酸酯部分的peg聚合物(作為生物相容性增強劑)的重均分子量mw可為約500至約1,000,000或約1,000至約500,000。在其他實施方案中，生物相容性聚合物群體包含不同的peg物質。
在一些情況下，聚合物包含peg的亞單元。在一些變型中，醫療設備的含peg層的聚合物的亞單元為至少約50％、或至少約75％、至少約90％、或至少約96％、或至少約97％、或至少約98％、或至少約99％或至少約99.5％的水。
在一些情況下，含peg的生物相容性層的含水量介於約59重量％和約98重量％的水之間。在其他實施方案中，生物相容性層包含介於約50重量％和約75重量％之間的水。在其他實施方案中，生物相容性層包含介於約75重量％和約95重量％之間的水。在其他實施方案中，生物相容性層包含介於約85重量％和約95重量％之間的水。
含peg的生物相容性層可包含具有溶脹比的peg水凝膠。為確定溶脹比，peg-水凝膠可在聚合後被立即稱重並然後浸沒於蒸餾水中一段時間。再次對溶脹的peg水凝膠稱重以確定吸收到聚合物網絡中的水的量來確定溶脹比。也基於水溶脹前後的這一比較來確定質量倍數增加。在一些實施方案中，含peg的層具有小於約10％、或小於約8％、或小於約6％、或小於約5％、或小於約4％、或小於約3％、或小於約2％、或小於約1％的質量倍數增加。在一些情況下，質量倍數增加通過在溼態時對水凝膠稱重並然後對其脫水並再次稱重來測量。然後，質量倍數增加為溶脹重量減去乾燥重量再除以溶脹重量。對於不同於本體水凝膠的生物相容性層，這可通過塗覆非水合基底並然後進行質量變化計算來實現。
在另一個方面，本發明提供了一種具有兩種可交聯peg物質的生物相容性層。第一peg物質可包含反應性官能團，其適於與包含peg或pam的第二物質上的另一反應性官能反應。任何所述官能團(例如，前一章節(a)(1))可能適於在第一和第二聚合物物質之間形成交聯。
在一些情況下，第一peg物質包含電子對接受部分，第二聚合物物質可包含反應性親核部分。一旦通過電子對接受部分和親核部分之間的反應交聯，peg聚合物網絡就將形成具有含水量或水濃度的水凝膠。peg水凝膠可用作醫療設備的生物相容性塗層，以提供改善的潤溼性、潤滑性、蛋白耐受性或抗凝血性。
3.活性劑
生物相容性聚合物層可包含一種或多種活性劑。活性劑的實例包括以下中的一者或多者：藥劑、uv-吸收劑、可見性著色劑、抗微生物劑、抗凝血劑、生物活性劑、可浸出潤滑劑、可浸出眼淚穩定劑或它們的任何混合物。活性劑的其他實例包括生物活性劑或藥物、納米顆粒、細胞、溶質或蛋白質。可將所述物質和材料沉積於醫療設備上以增強設備與身體的相互作用。這些物質可由聚合物、藥物或任何其他合適的物質組成並可用來治療各種病症，包括但不限於乾眼病、青光眼、黃斑變性、心血管病、血栓形成、腎衰竭、感染、傷口、癌症或過敏。
活性劑的其他實例包括抗微生物劑。抗微生物劑的一個實例為銀納米顆粒。
4.互穿聚合物網絡
外部水凝膠網絡也可由在同步或順序聚合步驟中形成的互穿聚合物網絡(或半互穿聚合物網絡)組成。例如，在形成初始外水凝膠層後，所述層可在單體溶液如與交聯劑和引發劑一道的丙烯酸中溶脹。在暴露於uv光後，將形成第二互穿網絡。此雙網絡將賦予額外的機械強度和耐久性，同時保持高的含水量和高的生物相容性。
b.醫療設備
許多設備將受益於生物相容性塗層，包括放置在身體或任何其組織或體液內或者與身體或任何其組織或體液接觸的任何設備。所述設備可在醫療程序期間暫時性地放置於身體內或可為短期或長期用途植入身體內。
在一些實施方案中，設備為導管，其定義為設計以承載流體或用作儀器管道的人造管。這包括但不限於就透析來說放置在動脈或靜脈中以輸注或移除流體如鹽水或血液的導管。其他實施方案包括放置在腹膜腔、膀胱或頭骨中的導管。例如，導管的外表面可被塗覆和/或導管的內表面可被塗覆。
另外的實施方案包括放置在腹膜腔、膀胱或頭骨中的套管針和內窺鏡。在一些實施方案中，醫療設備包括腹腔鏡或腹腔鏡工具。還有的實施方案包括用於為心分流管道灌注流體和血液的管道。
在一些實施方案中，設備為放置在皮膚、皮下組織、腹部、脊柱、胸部、腦部或其他體腔中以檢測、傳輸或記錄數據、遞送生物活性物質如藥物或者遞送電刺激的可植入設備。設備可為短期用途或為較長期用途放置在身體內。這包括但不限於葡萄糖傳感器、內窺照相機、生命體徵監測器、藥物貯存庫設備、神經刺激器、超聲、乳房植入物、矽氧烷植入物、鹽水植入物、疝氣網、陰莖植入物、矯形杆、板、針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動脈瘤螺圈或眼內透鏡。
在一些實施方案中，設備是設計為使腔穴保持張開的支架，所述腔穴包括血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內通道。
水凝膠層可設計為增加醫療設備的生物相容性。在一個實例中，親水層可減少伴隨支架的血栓形成。在另一個實例中，親水層可設計為增大通過導管或其他設備的血流量。在還另一個實例中，親水層可減少對植入設備的哺乳動物免疫系統應答。
在一些實施方案中，醫療設備被配置為外用於哺乳動物身體上。實例包括繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。
在一些實施方案中，醫療設備可為測試條。測試條的實例包括藥物、唾液、尿液、血液和精液的測試條。
在一些實施方案中，所述醫療設備不是接觸透鏡。
在一些實施方案中，水凝膠層的性質可選擇為滿足所需的光學特性。例如，水凝膠層可以是基本上光學透明的或者水凝膠層和設備可以是基本上光學透明的。在一些實施方案中，水凝膠層適於允許光透射通過水凝膠層到達設備。
在一些實施方案中，可選擇或改變水凝膠層的性質以衰減x-射線透射。
在一些實施方案中，水凝膠層適於允許生物分子、葡萄糖、溶質、聚合物或藥物的擴散。
在一些實施方案中，水凝膠層具有比下面的設備表面更低的摩擦係數。
在一些實施方案中，與下面的設備表面相比，水凝膠層具有相對的蛋白耐受性。
c.生物相容性層向設備的附連
本發明的另一個方面提供了一種經塗覆醫療設備，其具有共價連接並附連到設備的生物相容性聚合物層。生物相容性層與醫療設備的外表面之間的共價鍵可理解為是共價設置於醫療設備的外表面與生物相容性層之間的連接部分。在一些情況下，連接部分將生物相容性層共價結合到設備的外表面。
本文公開的塗層可應用於各種不同的材料。外表面材料列表的實例包括：玻璃、塑料、鈦、不鏽鋼、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基矽氧烷、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚醯胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚碸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設備的外表面可包含具有這些材料中的一者或多者的部分。在一些實施方案中，醫療設備的外表面可基本上由這些材料中的一者或多者組成。
在一些實施方案中，連接部分可包含至少章節(a)(1)中所述的反應性官能團。在另外的變型中，連接部分可為由至少章節(a)(1)中所述的反應性官能團中的一者或多者之間的反應形成的所得部分。例如，連接部分可包括生物相容性層中聚合物物質上的電子對接受基團如michael-型michael-型電子對受體(例如，碸基團)，其將反應而將生物相容性聚合物層共價結合到設備。
有利地，生物相容性聚合物層可通過用來交聯生物相容性聚合物層的相似反應附連到設備。參見圖5a-5c，生物相容性聚合物層包含具有反應性基團a的第一聚合物物質p1和具有反應性基團n1的第二聚合物物質p2。如前所述，生物相容性聚合物層可通過經由反應性基團a與n1之間的反應使第一聚合物物質和第二聚合物物質交聯而形成。圖5a描述了醫療設備60的前表面64和後表面62上的生物相容性層70a/70b。如圖5a中所示，交聯63共價連接第一和第二物質而在設備60的前表面64上形成第一生物相容性聚合物層70a並在設備60的後表面62上形成第二生物相容性聚合物層70b。
仍然參見圖5a，第一聚合物物質還與設備的外表面形成共價鍵61。如圖所示，該共價鍵通過第一聚合物物質p1的反應性基團a與設備表面形成。在一些實施方案中，第一聚合物物質p1上的反應性基團a反應以(1)交聯生物相容性聚合物層中的聚合物物質和(2)將所形成的生物相容性聚合物層附連到設備。在這樣的情況下，這允許a部分的第一區段與n1部分反應而a部分的第二區段與設備表面反應。在一些情況下，第一聚合物物質p1的濃度和/或第一聚合物物質的可用反應性a部分的數量超過第二聚合物物質的相應濃度和/或可用反應性n1部分。
參見圖5b，設備可包含反應性部分n2。反應性部分n2可適於與生物相容性聚合物層中聚合物物質的反應性基團反應。在一些情況下，反應性部分n2僅與聚合物物質中之一反應。參見圖5c，反應性部分n2與第一物質p1上的反應性基團a反應而在生物相容性聚合物層與設備之間形成共價結合。
如可理解的那樣，用於將生物相容性聚合物層附連到設備的反應可包括任何數量的本領域已知的合適方法，包括至少章節(a)(1)中描述的那些。在一些情況下，共價連接通過生物相容性層中不止一種聚合物物質上相應的反應性基團之間的親核共軛反應、michael-型反應(例如，1,4加成)和/或點擊反應發生。
在一些情況下，反應性的a基團為電子對受體，而反應性基團n1和n2為反應性親核基團。n1和n2可為相同或不同的反應性基團。繼續圖5a-5c中示出的實例，生物相容性聚合物層通過反應性的a基團與反應性親核體n1之間的第一反應形成。另外，生物相容性聚合物層通過反應性的a基團與親核體n2之間的第二反應共價結合到芯。這兩個反應可在同一反應容器中同時或接近同時地發生。
當反應性官能團包含硫醇和磺醯部分時，反應性的a基團可以是第一peg大分子單體上的磺醯基團。碸部分用作第一peg大分子單體上的電子對接受部分。反應性親核體n1和/或n2可為硫醇基團(參見圖4a)。對於第一反應，第一和第二大分子單體通過反應性的硫醇和磺醯基團形成交聯，這可產生硫醚部分(參見圖4b)。當設備上的n2親核體也為硫醇時，也可通過第一peg大分子單體上的磺醯部分與設備表面上的n2之間的反應形成硫醚。
如可理解的那樣，設備上的親核基團(或其他類型的反應性基團)不必與生物相容性聚合物層上的反應性基團相同。然而，採用相同的反應性基團可提供一些優勢，例如相應反應的可控性和可預測性。
在其他變型中，生物相容性聚合物層通過磺醯部分(例如但不限於亞烷基磺醯部分、二亞烷基磺醯部分、亞乙基磺醯部分或二亞乙基磺醯部分)共價連接到設備表面。在另外的變型中，生物相容性聚合物層通過磺醯部分和硫醚部分、或亞烷基磺醯部分和硫醚部分、或二亞烷基磺醯部分和硫醚部分、或亞乙基磺醯部分和硫醚部分、或二亞乙基磺醯部分和硫醚部分共價連接到設備。
在另外的變型中，生物相容性聚合物層通過酯部分、或亞烷基酯部分、或亞乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亞烷基酯部分和硫醚部分、或亞乙基酯部分和硫醚部分共價結合到設備。
在另外的實施方案中，設備與生物相容性層之間的鍵是共價鍵，特別排除任何其他形式的化學鍵或締合。例如，如所述的水凝膠層可通過由共價鍵組成的化學鍵結合到設備的表面。
e.接觸角
有利地，一些設想的經塗覆設備提供有生物相容性聚合物層，其具有彼此交聯的親水聚合物的群體，此外，所述親水聚合物的群體作為一個整體共價結合到設備或層。這樣，生物相容性聚合物層可改善設備的親水性。
水凝膠層的親水性或潤溼性可通過實施稱為俘泡接觸角試驗的方法的接觸角測角儀測量，這將在下文更詳細地描述。相對較高的親水性伴隨相對較低的前進接觸角。
在根據所公開技術的設備的典型實施方案中，當設備經受氣泡接觸角試驗時，醫療設備顯示出在約20°至約75°的範圍內的前進接觸角。在更特別的實施方案中，醫療設備顯示出在約35°至約55°的範圍內的前進接觸角。
圖6a–6c示出了設備工業中作為表面的潤溼性或親水性的替代測量通常使用的俘泡試驗的方面，如由技術的實施方案所提供。圖6a示出了用於俘泡試驗的裝置100。裝置100包括與測試設備104通信的設備固持夾具102。空氣泡106從注射器泵108定位於測試設備的表面處。測試設備104被描述為具有彎曲表面；然而，也可測試具有不同幾何形狀的設備。
圖6b示出了當空氣泡正貼靠設備膨脹或者正從設備回縮時在設備的表面與空氣泡之間的水溶液中發生的接觸角的示意圖。
圖6c提供了當氣泡正貼靠設備膨脹並然後回縮時產生的示意性角度系列。圖的左側示出了試驗的「後退期」；圖的右側示出了試驗的「前進期」。在左邊，在氣泡先在將為氣泡與設備之間的中心接觸點之處接觸後，相互接觸的面積將變大，周圍的水性空間將從中心接觸點後退。因此，這被稱為「後退期」。在右邊，隨著氣泡回縮，水性溶液將向著氣泡與設備之間的中心接觸點前進。因此，這被稱為試驗的「前進期」。這些特性可在試驗過程中錄像以捕獲動態。在錄製的視頻中，可使用基於軟體的邊緣檢測和角度分離技術來測量氣泡和設備的界面處的後退角和前進角。
在試驗的前進和後退部分二者中，小的角度反映了設備表面對水而不是空氣的較高親和力。因此，在設備表面的小接觸角和親水性或潤溼性之間存在關聯。相比之下，大的接觸角反映了設備表面與水的親和力相對缺乏。通過該試驗，可以量化技術的設備實施方案的親水性。
在一個示例性的實施方案中，具有如所述的生物相容性聚合物層的設備具有至少20度、或至少25度、或至少30度、或至少35度、或至少40度的前進接觸角。在另一個實施方案中，前進接觸角介於約20度和約40度之間、或約20度和約35度之間、或約20度和約30度之間、或約20度和約25度之間、或約25度和約40度之間、或約25度和約35度之間、或約25度和約30度之間、或約30度和約40度之間、或約35度和約40度之間。在另一個變型中，前進接觸角為至少約8度、或至少約9度、或至少約10度、或至少約11度、或至少約12度、或至少約13度。在一個示例性的實施方案中，前進接觸角介於約8度和約20度之間、或約8度和約17度之間、或約8度和約14度之間、約8度和約12度之間、或約9度和約20度之間、或約9度和約17度之間、或約9度和約14度之間、約9度和約12度之間、或約10度和約20度之間、或約10度和約17度之間、或約10度和約14度之間、約10度和約12度之間、或約11度和約20度之間、或約11度和約17度之間、或約11度和約14度之間。
圖15示出了對所述的設想實施方案測得的接觸角。批號針對由所述的方法進行的測量實施方案示出。
f.製造經塗覆設備或多層設備的方法
本發明的另一個方面提供了製造所述的經塗覆和/或分層設備的方法。
在一些實施方案中，所述方法包括使設備的表面與生物相容性聚合物溶液反應的步驟。生物相容性聚合物溶液可含有一種或多種適於反應而在設備的至少一部分上形成塗層的亞群或物質。在一些情況下，生物相容性聚合物溶液反應而在設備上形成交聯塗層。塗層可以是部分或基本上完全交聯的。
如圖3a中所示，生物相容性聚合物溶液可包含具有反應性基團a的第一聚合物物質和具有反應性基團n的第二聚合物物質。生物相容性聚合物層可通過使第一和第二聚合物物質上的反應性基團反應形成交聯的生物相容性聚合物層而形成於醫療設備表面上。如圖3b中所示，反應性基團a和n可在第一和第二聚合物物質之間形成共價鍵54，從而交聯兩種物質並產生生物相容性聚合物層。在一些情況下，相應的聚合物物質上第一和第二反應性基團之間的反應形成水凝膠。
如所述的那樣，可採用任何合適的反應來形成生物相容性聚合物層。這些包括(而不限於)親核共軛反應、michael-型反應(例如，1,4親核加成反應)和/或點擊反應。在一些情況下，反應性基團a和n分別為電子對接受部分和親核部分。
另外，在一些變型中，生物相容性聚合物層中的聚合物物質或亞群可包含peg物質。在一些情況下，第一peg物質與第二聚合物物質(如peg或pam物質)反應以形成生物相容性聚合物層。例如，第一peg物質可包含適於與第二peg物質或pam物質的親核反應性部分反應的電子對受體以共價連接所述聚合物物質。
一些實施方案提供了生物相容性聚合物層與設備之間的共價結合。例如，生物相容性聚合物層或溶液內的一種或多種聚合物亞群或物質可適於與設備反應以在生物相容性層與設備之間形成共價結合。在一些情況下，結合生物相容性聚合物層的方法包括使至少一種聚合物物質與設備表面上的反應性位點反應以在聚合物物質與設備表面之間形成共價鍵的步驟。
在一些實施方案中，改性設備的外表面包括以下中的一者或多者：ph調節、等離子體活化、光活化、液體單體混合物的活化、溼活化、和添加將與設備的外表面反應但仍留下反應性位點的單體。
再參見圖5a-5c，第一聚合物物質p1可包含適於與設備60表面的反應性基團n2反應的反應性基團a。a與n2基團之間的反應在第一聚合物物質p1與設備60之間產生共價鍵61。如所示的那樣，反應性基團a也可適於與第二聚合物物質p2的另一反應性部分n1反應以形成生物相容性聚合物層。這樣，p1與p2之間的第一反應形成生物相容性聚合物層，第二反應將所述生物相容性聚合物層偶聯到設備。
在一些情況下，第一聚合物物質p1上的相同反應性基團a能夠與反應性部分n1或n2反應。在一個變型中，反應性的a基團的第一區段與n1部分反應而該反應性基團的第二區段與n2部分反應。在一些實施方案中，反應性的a基團的第一和第二區段在同一聚合物物質分子上。在另外的變型中，反應性的a基團的第一和第二區段在同一聚合物物質的不同支鏈臂上。p1與p2和p1與芯之間的雙重反應可在同一反應性容器中和同一反應時間過程中(或反應時間的某個部分重疊)發生。
如所述的那樣，可採用任何合適的反應來形成生物相容性聚合物層和將所述生物相容性聚合物層附連到醫療設備。這些包括(不限於)親核共軛反應、michael-型反應(例如，1,4親核加成反應)和/或點擊反應。例如，所述多個反應可均為親核共軛反應。或者，所述多個反應可為不同類型的反應。
在一些實施方案中，所述第一和第二反應為親核共軛反應，更特別地，均為1,4-親核加成michael-型反應。舉例來說，在一些實施方案中，第一大分子單體群體的親核反應性部分包含硫醇基團，第二大分子單體群體的電子對接受部分包含碸基團。
在所述方法的其他實施方案中，第一和第二親核共軛反應可更廣義地描述為「點擊」型反應。按照karlsharpless等人最初的描述，點擊反應指的是大分子的模塊化組裝，其典型地發生在水性環境中，因大的熱力學力驅動至完成而提供高產率，並且基本上不產生副產物或產生對生物系統無毒的副產物。點擊反應對於針對設備製備的應用是有利的，因為設備可在水溶液中反應，無有毒副產物，快速且產率高。
可以在我們的浸沒式浸塗工藝中用來附連支化聚合物的點擊型反應的其他實例包括(a)通常，一般的硫醇-烯點擊反應，(b)[3+2]環加成，包括huisgen1,2-偶極環加成，(c)diels-alder反應，(d)異腈(異氰化物)與四嗪之間的[4+1]環加成，(e)親核取代，尤其是對小的應變環如環氧和氮丙啶化合物，(f)脲的羰基化學樣形成，和(g)對碳-碳雙鍵的加成反應，如涉及二羥基化反應或硫醇-炔反應中的炔烴。
在一個特別的實施方案中，製造所述經塗覆設備的方法包括步驟：使設備的外表面與生物相容性聚合物溶液的第一peg物質反應，其中所述第一peg物質包含電子對接受部分並且所述電子對接受部分的第一區段通過第一親核共軛反應形成與設備的外表面的共價結合；和使生物相容性聚合物溶液的第一peg物質與生物相容性聚合物溶液的第二聚合物物質反應，所述第二聚合物物質包含適於在第二親核共軛反應中共價連接到第一peg物質的電子對接受部分的第二區段的親核反應性部分，從而至少部分地交聯所述第一和第二物質，其中水凝膠塗層形成並且通過第一和第二親核共軛反應共價結合到設備的外表面。
在另外的實施方案中，方法包括活化設備的表面。活化表面可在表面上形成多個化學反應性位點。反應性位點可以是，例如，供與生物相容性聚合物反應的親核位點。
參見圖7，其示出了無反應性位點的醫療設備表面160在活化或改性工藝後具有多個反應性位點162。在一些情況下，使用等離子體工藝來活化設備的表面。活化工藝可包括使設備的外表面暴露於氣體等離子體的步驟。在一些實施方案中，將設備轉移到固持設備，通常是金屬，並放置在真空等離子體室中。設備在大氣等離子體中進行等離子體處理以在表面上形成反應性位點。在一些情況下，向設備以200mtorr施加大氣等離子體約3分鐘，從而在設備上產生親核官能位點。在一些實施方案中，在等離子體處理之前將設備脫水。
在另外的變型中，設備表面可通過等離子體處理來活化，優選在氧氣或氮氣中。例如，設想的方法可包括在氮等離子體中活化芯材料。在其他變型中，表面可通過在二氧化碳、一氧化碳、氬氣、一氧化二氮、氫氣或空氣中等離子體處理來活化。
在一些實施方案中，改性設備的外表面將在所述外表面上形成多個反應性親核位點或多個親電位點。
在一些實施方案中，改性醫療設備的任何其他表面可通過向用來形成醫療設備的一部分的預聚混合物中添加雙官能單體或聚合物來進行。所述雙官能單體或聚合物不實質性地改變接觸透鏡的機械性質。所述雙官能單體或聚合物將在醫療設備的表面上提供額外的親核或親電反應性位點。
在一些實施方案中，改性醫療設備的外表面包括添加將與醫療設備表面反應、但在反應後仍將留下反應性位點的單體。
在其他實施方案中，設備表面的活化也可通過暴露於提高的ph、例如高於11的溶液ph來進行。
在另外的實施方案中，活化也可通過改性單體混合物、使之包含對支化的生物相容性塗層聚合物具有反應性的基團來進行。單體混合物的活化可以是直接活化或用受保護基團活化，所述受保護基團例如通過光或改變ph來裂解。在其他情況下，可使用包含巰基的官能矽烷和氨基矽烷的等離子體聚合來進行活化。另外，也可使用烯丙醇和烯丙胺的等離子體聚合來進行活化。
在一些實施方案中，設備活化或改性步驟將產生反應性基團n2(圖5b中所示)，其能夠與生物相容性聚合物層中的至少一種聚合物物質反應。在一些情況下，生物相容性聚合物層中的至少一種聚合物物質將與設備外表面上的多個反應性位點中的一部分反應而在生物相容性聚合物層與設備表面之間形成共價結合。在一些情況下，於在設備表面上形成生物相容性聚合物層之前，將設備活化。
在一些實施方案中，製造經塗覆設備的方法包括使經活化的設備表面與官能化生物相容性聚合物的群體反應的步驟。例如，生物相容性聚合物可包含官能化的支化生物相容性大分子單體的群體，其具有由親核反應性部分官能化的第一亞群和由電子對接受部分官能化的第二亞群。在另外的實施方案中，所述方法可包括使兩種大分子單體亞群的官能部分在第一親核共軛反應中彼此反應以在所述兩種大分子單體亞群之間形成共價鍵，從而形成交聯的聚合物網絡。
所述方法可還包括使第二大分子單體亞群的電子對接受部分與經活化設備表面的親核部分在第二親核共軛反應中反應以將電子對接受部分共價結合到設備表面。當完成時，所述第一和第二親核共軛反應將產生其上共價結合有交聯的生物相容性水凝膠層的設備。
如所述的那樣，第一和第二親核共軛反應可為相同的類型，反應的區別在於具有不同的反應物。兩個反應可能涉及相同的電子對受體，如生物相容性聚合物物質包含可參與多個反應的電子對受體。所述多個反應的區別可在於具有不同的親核反應性母體分子，在一種情況下，生物相容性聚合物物質具有親核部分，在第二種情況下，設備表面具有親核部分。
參見圖8，其示出了兩個示例性的共軛加成反應214、216和主要反應物的示意圖200。主要反應物可理解為親核部分202和電子對接受部分204。在第一個反應中，具有親核官能部分的反應物如peg-硫醇206與具有電子對接受官能部分的反應物204如peg-碸204反應；反應214的產物為peg分子的連接對，其通過中心硫醚鍵連接。隨著反應在官能化的peg分子間進行，peg呈連接網絡的形式，並且由於peg網絡是生物相容性的，故在水性環境中，該網絡呈一體化水凝膠的形式。
在第二個反應216中，具有電子對接受官能部分的反應物204如peg-碸204與醫療設備表面上的親核位點210反應；此第二反應216的產物為peg-碸與設備之間的共價鍵。如上，由於也引入將共價連接到經活化設備表面的個體分子作為水凝膠結構的組成部分，故水凝膠結構將作為一個整體共價連接到設備。
圖9a–9d示出了如圖8中示意性地描繪的反應物和反應的更詳細和特定的方面。圖9a示出了通過等離子體處理來活化的設備表面以產生覆蓋了經活化親核位點的床的表面。圖9b示出了反應物的實例包括peg分子、michael-型電子受體如乙烯基碸部分、親核官能團如硫醇的結構和michael型反應自身的詳細情況。
圖9c-9d示出了其中支化的生物相容性聚合物物質的兩個亞群——具有親核官能團(n)的第一亞群和具有電子對接受官能團(a)的第二亞群——在浸泡親核活化(n)設備的反應溶液中的反應過程。在圖9d的下部分中，按照如圖8中所示的第一反應，兩個亞群的反應個體成員已開始通過它們的官能團連接於一起以形成水凝膠網絡。並且，按照如圖8中所示的第二反應，生物相容性聚合物的電子對接受部分(a)參與和設備表面上的親核位點的共價連接，從而將水凝膠網絡共價結合到設備表面。
圖10a-10b提供了用來製造具有共價結合的水凝膠膜的設備的兩種工藝變型的流程圖。圖10a示出了包括等離子體活化方法的工藝。此類等離子體處理可包括暴露於氧等離子體或氮等離子體中的任何一者。圖10b示出了包括化學或「溼法」活化方法的工藝。
如圖10a中所述，醫療設備表面320經等離子體處理(322)以在設備表面上形成多個反應性位點。這可通過將設備放置於真空等離子體室中來實現。在一些實施方案中，將設備轉移到固持設備(通常是金屬)，並放置在真空等離子體室中。
仍參見圖10a，在設備表面被活化後，將經活化的設備放置到包含塗層聚合物和/或塗層聚合物物質或前體的溶液中(324)。塗層聚合物可為所述包含生物相容性聚合物群體的任何所述生物相容性聚合物，所述群體包含官能化的支化peg物質的亞群。在一些情況下，所述溶液還包括異丙醇和水。所述溶液可具有>7的ph。可將溶液攪動以產生經充分攪拌的浴並讓設備在此溶液中溫育一段時間。在一些情況下，溫育時間為約50分鐘。
任選地，塗覆工藝可包括提取步驟以從設備移除不希望有的組分。例如，當基於矽氧烷的透鏡芯被用於基料或基材時，透鏡芯中未反應的矽氧烷分子將被提取或擴散出設備。有利地，提取工藝移除可能從設備浸出到身體組織中的原始芯材料(例如，對於含矽氧烷的芯來說，原始矽氧烷)。這樣，工藝的進一步步驟可包括將設備轉移到異丙醇和水的溶液中一段時間如約50分鐘(326)以繼續從設備提取未反應的矽氧烷分子。另外，作為第二衝洗(328)，可將設備轉移到異丙醇和水的新鮮溶液中一段時間如約50分鐘以從設備進一步提取未反應的矽氧烷分子。在一些變型中，也可將設備轉移到水浴(330)中以在水中平衡一段時間(例如，約50分鐘)。
另外，如圖10a中所示，可將設備轉移到具有包裝溶液的包裝容器中(332)。設備也可經高壓消毒(334)。在一些情況下，設備在約250℉下高壓消毒約30分鐘。
圖10b描述了用於活化設備和塗覆經活化設備的溼法活化工藝。該工藝可從呈水合態的醫療設備開始(370)。下一步可包括活化已水合的設備(372)。這可通過等離子體或化學處理來實現。例如，可使用臭氧來活化設備表面。一旦活化，即可將經活化設備放置到含塗層材料的溶液中(374)。該溶液可包含如所述的生物相容性聚合物溶液和水。在一些情況下，溶液在>7的ph下。可將溶液攪動以產生經充分攪拌的浴並讓設備在其中溫育。在一些情況下，設備溫育約50分鐘。
接下來，可將設備轉移到水浴中以在水(376)中平衡。平衡步驟也可用來從設備洗滌多餘的聚合物。設備可在水中平衡約50分鐘。可將設備轉移到具有包裝溶液的包裝容器中(378)。另外，作為另一步驟，可將設備高壓消毒。在一些情況下，設備在約250℉下高壓消毒約30分鐘。高壓消毒步驟之後，所得經塗覆設備即已準備就緒可使用了(382)。
有利地，本文所述的方法提供了一種成本有效的、可與工業中目前採用的設備製造工藝整合的塗覆工藝。
所述方法的一些實施方案可理解為浸沒式方法，其中經活化設備被浸沒於被攪拌容器內的反應溶液中，所述溶液包含生物相容性大分子單體反應物，所述反應容器運行以取得適宜的反應條件。在生物化學工程術語中，反應容器和條件的方面可理解為在連續攪拌的反應罐(cstr)中進行。在典型的實施方案中，反應步驟在具有水性溶劑的反應溶液內進行。此類水性溶劑可包括水、甲醇、乙醇或將增溶peg的任何合適的水性溶劑中的任何一者或多者。
圖11a提供了一種適於進行所述反應的連續攪拌罐反應器(cstr)400的示意圖。cstr400包括攪動器402以攪拌罐內的反應內容物。進給管線或導管允許包含生物相容性聚合物溶液的反應溶液的輸入或流入(406)，所述生物相容性聚合物溶液含有至少一種聚合物物質。如所示的那樣，第一和第二聚合物物質流入cstr400中。在一些情況下，所述第一和第二聚合物物質分別具有不同的流速vp1和vp2。在其他情況下，流速可相同。
圖11a示出了cstr400中多個可植入醫療設備，如傳感器404a和404b。在一些情況下，可植入醫療設備可固持在具有開口或足夠孔隙率的網架中，以允許被固持的可植入醫療設備與cstr中的溶液之間的接觸。技術人員應理解，可基於待塗覆醫療設備的尺寸和形狀來採用不同的罐幾何形狀。
圖11a還示出了用於從cstr400移除流體的輸出或流出開口或導管408。在一些情況下，被移除的流體為用過的反應流體。被移除流體的流速可設計為v0。
在一些情況下，tp指聚合物停留時間，tc指在cstr400中的接觸停留時間。圖11b示出了聚合物塗層粒度與在cstr400中的時間之間的關係，其中tp為1-72小時，tc為0.25-24小時。
在一些變型中，在反應溶液內，溶液中生物相容性大分子單體的總濃度通常在約0.01(重量/體積)％和約0.50(重量/體積)％之間。在一些實施方案中，第一和第二大分子單體亞群以基本上相等的濃度存在於所述溶液中。然而，在其他實施方案中，第二大分子單體亞群的反應性部分(電子對受體)的濃度超過第一大分子單體亞群的反應性部分(親核體)的濃度。
就水凝膠塗覆醫療設備的形成實施方案的目的而言，使電子對反應性部分相對於親核反應性部分過量對於本文包含的反應可能是有利的，因為如此官能化的生物相容性聚合物亞群的電子對接受部分可參與兩個反應。由電子對受體官能化的聚合物亞群將參與(1)與由親核體官能化的亞群的共價交聯和(2)向醫療設備表面上的親核位點的共價結合。相比之下，由親核部分官能化的聚合物亞群僅參與單個反應，在其中，其與由電子對接受部分官能化的聚合物亞群接合。
反應物濃度也可適當地根據參與者大分子單體的反應性部分的相對濃度而不是大分子單體自身的濃度來表達。這是從大分子單體被將實際參與反應的官能部分裝飾的程度的可能變化出發的。因此，在一些反應實施方案中，第二大分子單體亞群的反應性部分的濃度比第一大分子單體亞群的反應性部分的濃度超出至少約1％。在更特別的實施方案中，第二大分子單體亞群的反應性部分的濃度比第一大分子單體亞群的反應性部分的濃度超出在約1％和約30％之間的範圍內的量。在還更特別的實施方案中，第二大分子單體亞群的反應性部分的濃度比第一大分子單體亞群的反應性部分的濃度超出在約5％和約20％之間的範圍內的量。
現在回到反應條件方面，在一些實施方案中，反應步驟進行約5分鐘和約24小時之間的時間。在特別的實施方案中，反應步驟進行約0.5小時和約2小時之間的時間。在一些實施方案中，反應步驟在約15℃和約100℃之間的範圍內的溫度下進行。在更特別的實施方案中，反應步驟在約20℃和約40℃之間的範圍內的溫度下進行。在一些實施方案中，反應步驟在約7和約11之間的ph下進行。
在一些實施方案中，經活化設備在稀反應溶液中溫育，該稀反應溶液含有由硫醇基團端官能化的4-臂支化10kdapeg和由乙烯基碸基團端官能化的8-臂支化10kdapeg。該稀溶液含0.01和0.5％之間的總聚合物，其中乙烯基碸基團過量10％。反應可在水性條件下於甲醇、乙醇或peg可溶於其中的其他溶劑中進行。反應可在約15攝氏度和約100攝氏度之間的溫度範圍下進行。反應可在約20攝氏度和約40攝氏度之間的溫度範圍下進行。反應可進行約5分鐘和約24小時之間。反應可在鹼性ph下、優選在約5至約11的範圍內進行。反應可在鹼性ph下、優選在約7至約11的範圍內進行。
隨著聚合物反應在稀溶液中進行，由於支化的聚合物彼此反應，故將形成水凝膠(例如，交聯的生物相容性聚合物顆粒)。隨著水凝膠網絡的形成，可使用動態光散射技術監測反應進程以測量水凝膠粒度和/或大分子單體聚集水平。溫度、ph、對流速度和濃度將影響反應速率及水凝膠粒度和形成速率。小於可見光的水凝膠顆粒將不會在設備中引起光學畸變。層厚度可通過在反應過程中監測水凝膠的形成來調節。
在一些變型中，聚乙二醇為所述生物相容性聚合物。然而，也可使用其他多官能的天然和合成生物相容性聚合物，例如，聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯醯胺)(pnipam)和聚丙烯醯胺(pam)、聚(2-噁唑啉)和聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯和其他丙烯酸類聚合物、聚電解質、透明質酸、殼聚糖和葡聚糖。
在其他實施方案中，方法包括在設備表面上形成共價結合到設備的交聯的生物相容性聚合物層的步驟。支化的生物相容性聚合物之間的共價鍵合可因乙烯基碸與硫醇之間的michael型親核共軛加成反應而發生，生物相容性聚合物與設備表面之間的共價鍵合可因乙烯基碸與活化步驟過程中生成的親核體之間的共軛加成反應而發生。在一些情況下，親核體的反應性將隨ph升高而增加，因為分子越來越去質子化。
在另外的變型中，也可採用烯醇化物與共軛羰基之間的任何一般性michael型反應。例如，可用丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或馬來醯亞胺取代乙烯基碸。其他實例包括gilman試劑作為有效的親核體以加成到共軛羰基。stork烯胺反應可使用烯胺和共軛羰基進行。
另外的共價反應機制包括與親電體如醛或酮的羥胺反應以產生肟鍵。
另外的共價反應機制包括n-羥基琥珀醯亞胺酯與胺的反應。
另外的共價反應機制包括與親核體包括醇和胺的異氰酸酯反應以形成氨酯鍵。
在另一個實施方案中，可使用鑄造成型技術向設備上附連含peg的層。首先，改性設備以確保存在將與peg大分子單體共價反應的表面基團。其次，製備包含與設備相同或相似形狀的頂部和底部的模具。將設備與液體大分子單體peg溶液一起放置於模具中並將模具的對半放置於一起。peg可熱固化大約1小時，然後將模具分開。
也可使用浸塗方法向設備附連含peg的層。首先，改性設備以確保存在將與peg大分子單體共價反應的表面基團。例如，可在等離子體處理步驟中或通過在鹼性溶液中溫育或通過在單體混合物中引入反應性基團來生成表面基團。接下來，製備由反應性的支化生物相容性聚合物的稀溶液組成的浸塗溶液。將經活化設備放置於浸塗溶液中並溫育1-24小時。溫育後，充分衝洗設備，然後在過量體積的緩衝溶液中高壓消毒，再測量俘泡接觸角。
在替代的方法中，可使用另一浸塗方法向設備共價結合生物相容性聚合物層。首先，可將設備改性以產生對生物相容性大分子單體共價反應性的表面化學部分。例如，可在等離子體處理步驟中或通過在鹼性溶液中溫育或通過在單體混合物中引入反應性基團來生成表面基團。接下來可製備由反應性的支化生物相容性聚合物的稀溶液組成的浸塗溶液。例如，該稀溶液可由在含0.2m三乙醇胺的溶液中的、由乙烯基碸和硫醇端官能化的支化聚(乙二醇)組成。將經活化設備放置於浸塗溶液中並在約20℃和約60℃之間的溫度下溫育1-24小時。溫育後，充分衝洗設備，並然後在過量體積的磷酸鹽緩衝鹽水中高壓消毒。
在一個示例性的實施方案中，本發明提供了一種製造本文所述設備的方法。所述方法包括使經活化設備與浸塗溶液接觸，從而製造設備。在一個示例性的實施方案中，所述方法還包括活化設備，從而產生經活化設備。設備可通過本領域技術人員已知的方法或本文描述的方法如等離子體處理或在鹼性溶液中溫育或通過在單體混合物中引入反應性基團來活化。在一個示例性的實施方案中，接觸進行1-24小時之間、或1-12小時之間、或12-24小時之間、或6-18小時之間。在一個示例性的實施方案中，所述方法還包括在接觸步驟之後升高設備。在一個示例性的實施方案中，所述方法還包括在接觸步驟之後對設備高壓消毒。在一個示例性的實施方案中，所述方法還包括在衝洗步驟之後對設備高壓消毒。
在另一個實施方案中，形成經塗覆設備的替代方法包括噴塗方法，其中使用反應性超聲噴塗來向基材塗覆交聯水凝膠的薄粘附層。使用包含由乙烯基碸封端的支化peg和由硫醇封端的支化peg的兩組分水凝膠來產生交聯的薄膜。將兩組分同時滴到超聲噴嘴上，在這裡，它們合併並霧化成小滴，所述小滴然後在空氣鞘中加速到達基材。調節反應速率以確保反應足夠快以便固體結構形成在表面上但足夠慢以便組分不會在噴嘴處混合時立即聚合。
一種認為適宜於規模化製造的替代噴塗方法為超聲噴塗，這是一種允許精密薄膜塗層的技術。它已在先前被用於支架和微電子工業中，目前被用於若干大批量生產線中。使用現有技術sonotek儀器來形成經塗覆設備原型。該技術允許3d列印，從而潛在地為構建具有集成傳感器或電子器件的複雜設備結構提供平臺。
sonotek儀器具有超聲驅動的噴嘴，所述噴嘴具有兩條向尖端上沉積溶液的進給管線。兩組分水凝膠系統涉及將peg乙烯基碸組分溶解於含三乙醇胺(teoa；用作有機鹼)的甲醇中並將peg硫醇組分溶解於純甲醇中。將兩溶液以5微升每分鐘的速率遞送到噴嘴尖端，並調節每一peg組分的濃度使得等體積的每一組分混合以取得乙烯基碸基團的10％摩爾過量。當溶液被沉積於超聲尖端上時，它們將混合併霧化成直徑大約20微米的小滴。加壓空氣鞘然後使小滴加速到達待塗覆的表面上。通過在peg乙烯基碸組分中引入fitc-馬來醯亞胺，導致膜沉積的混合和交聯可為膜。teoa和在6:1的teoa:sh摩爾比下確定的濃度可在各種設備基材上沉積均勻的交聯水凝膠。還測試了一種替代的水性噴塗方法並證實是可行的，然而對於設備基材，甲醇工藝將有利地產生～5微米的高度均勻膜。對經塗覆設備的接觸角測量證實了所沉積膜的完整性。
圖12a和12b示出了技術方法的替代實施方案，其旨在製造具有共價結合的雙側水凝膠層的設備，其中水凝膠層側在組成或深度方面不同。在某些情況下，相對於分別與兩個表面相關的水凝膠塗層的厚度或組成，產生不對稱(凸側對凹側)的設備表面可能是有利的。例如，在設備凹(或後)表面上形成比在設備凸(或前)表面上的層更厚的水凝膠層可能是有利的。
圖12a示出了產生在凹表面503上具有較厚生物相容性層的設備的方法，其中將含有uv阻斷劑的設備500浸入到塗層聚合物的非混合溶液502中，並然後暴露於uv光504。uv光將加速聚合物之間的反應以及聚合物與表面之間的反應。光以與設備表面垂直的矢量照射設備，直接照射到前側503上並通過後側501。由於設備中存在uv阻斷劑，故後側503暴露於更高劑量的uv光，而前側501接收相對較低的劑量。這種不對稱的uv劑量將產生不同厚度的層。為實現層厚度控制的完全獨立變化，也可使用不同強度的光劑量從每側照射。
圖12b示出了在設備500的凹表面503上產生較厚的水凝膠層的一種替代方法。如所示的那樣，設備500的凸表面501固持在真空卡盤506中，同時暴露凹表面503於塗層聚合物502。真空吸力拉動水性溶劑通過設備500，同時使塗層聚合物在凹表面503處的設備界面處富集。在取得所需的層厚度後，從卡盤506移除設備500。在一些變型中，然後將設備500放置於塗層聚合物的充分混合浴中，以繼續在設備的兩側上構建水凝膠層。
g.實施例
水凝膠塗層的附加性質和形成水凝膠塗層的方法將在實施例中示意。實施例中詳細描述的塗層方法和性質是針對接觸透鏡詳細描述的；然而，這些塗層性質和方法適用於本文公開的其他醫療設備。實施例無意於限定或限制本發明的範圍。
實施例1：矽氧烷水凝膠透鏡的官能化。在官能化之前將矽氧烷水凝膠透鏡貯存在純化水中。製備在0.5m碳酸氫鈉(ph11)中的10體積％的二乙烯基碸溶液。以每10ml溶液6個透鏡的比例將透鏡加到溶液中並在搖板上劇烈混合60分鐘。取出透鏡，在濾器中洗滌以移除任何過量的反應溶液，並以每20ml水1個透鏡的比例加到純化水的容器中。將它們在搖板上劇烈混合60分鐘。將此洗滌程序再重複兩次，總共洗滌3次。接下來，在附連水凝膠層之前將透鏡在三乙醇胺(teoa)中貯存至少20分鐘、至多6小時。
實施例2：矽氧烷透鏡的官能化。在官能化之前將矽氧烷透鏡乾燥貯存。以每10ml溶液6個透鏡的比例將透鏡加到10％鹽酸和2％過氧化氫的溶液中。將透鏡劇烈混合5分鐘，然後取出，在塑料濾器中洗滌以移除任何過量的反應溶液，並然後以每20ml水1個透鏡的比例加到純化水的容器中。將它們劇烈混合5分鐘。接下來，將透鏡加到95％乙醇、3％水、1％冰醋酸和1％3-巰基丙基三甲氧基矽烷的溶液中並劇烈混合60分鐘。在濾器中用純乙醇衝洗透鏡並以每20ml乙醇1個透鏡的比例加到純乙醇的容器中。將透鏡劇烈混合60分鐘。將此洗滌程序再重複一次。最後，從衝洗溶液中取出透鏡並讓其乾燥。將它們貯存於4℃下。在向透鏡附連水凝膠之前，將它們在150mm二硫蘇糖醇的溶液中浸沒30分鐘並然後在di水中衝洗。在此步驟之後，必須於15分鐘內附連水凝膠。
實施例3：含矽氧烷的層的等離子體官能化。將含矽氧烷的層(矽氧烷或矽氧烷水凝膠)在真空室中放置2小時以確保除去所有水分。乾燥後，將透鏡插入等離子體室中。減壓至375毫託，氮氣以10標準立方釐米每分鐘連續流動。讓室穩定30秒，然後於100w下啟動等離子體3分鐘。然後將室放空至大氣並取出透鏡。然後於1小時內使用透鏡。
實施例4：製備用於向接觸透鏡添加本體層的模具。使用矽氧烷水凝膠透鏡和瓊脂製備模具。將5克瓊脂溶解於333ml水中並將溶液於溫度受控的攪拌板上加熱直至其達到88℃。使用含小腔(直徑1"、深0.5")的迭爾林(delrin)板來容納每一個單獨的模具。移取液體瓊脂來填充模腔至半滿。然後將接觸透鏡凸側朝下地放置在熔融瓊脂上面，並在上面加上額外的瓊脂以將每一個透鏡完全包裹在瓊脂中。每一個板含12個模腔並在形成所有12個模具之後，將板放置於4℃下10分鐘直至其完全凝固。一旦凝固，使用與接觸透鏡相同直徑(14mm)的小黃銅衝頭在每一個透鏡周圍的瓊脂中衝孔。使用手持式真空吸杯將瓊脂模具的頂部拉開，使用鑷子取出矽氧烷水凝膠透鏡，然後把模具的頂部放回原位。對每一模具重複此操作。然後模具即已準備就緒可用於水凝膠附連了。
實施例5：聚(乙二醇)水凝膠大分子單體溶液的製備。peg水凝膠由兩種組分組成。第一種為由乙烯基碸端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-vs)。第二種為由硫醇基團端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。將peg-vs在ph8.0的三乙醇胺緩衝液(teoa)中溶解至10重量/體積％並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。將peg-sh在蒸餾水中溶解至10重量/體積％並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。
實施例6：peg水凝膠的製備。為形成peg水凝膠，將實施例5的大分子單體溶液混合於一起。為取得不同的聚合物濃度，在混合之前向peg-vs溶液中加入稀釋體積的teoa。將組分合併於一起，使硫醇基團10％摩爾過量。下表列出了用來製備各種重量百分數的peg水凝膠的量。例如，為形成5％的peg水凝膠：在微量離心管(eppendorftube)中向30μlpeg-vs中加入96μlteoa。最後，向管中加入66mlpeg-sh並使用渦旋混合3秒以確保完全混合。然後將peg水凝膠於37℃下溫育1小時以確保完全聚合。
實施例7：測定非溶脹peg水凝膠製劑。在由1mm間隔物隔開的兩個疏水載玻片之間移取實施例6的peg水凝膠大分子單體溶液並讓其於37℃下溫育1小時。為測定溶脹比，於聚合後立即對peg水凝膠稱重並然後於蒸餾水中浸沒24小時。再次對溶脹的peg水凝膠稱重以確定吸收到聚合物網絡中的水的量來算出質量倍數增加。所有peg水凝膠製劑的質量變化均小，並且5％的peg水凝膠製劑在聚合後不發生任何溶脹。
實施例8：製造在凹側上具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡。為產生具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡，使用與接收peg水凝膠的本體層的那些相同的犧牲透鏡來製備實施例3的模具。通過在微量離心管中混合併渦旋來製備50體積％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸設備移開瓊脂模具的頂部並將(實施例1或實施例2或實施例3的)官能化透鏡放置於模具中。向透鏡的凹側上放置20μlpeg混合溶液，並將瓊脂模具的頂部放回上面。通過輕輕敲打模具的頂部來去除氣泡，直至從模具去除所有空氣。將模具放置於37℃下的溫育箱中1小時。然後取出透鏡，目視檢查，並放置在純化水中貯存。
實施例9：製造在凸側上具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡。為產生具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡，使用與接收peg水凝膠的本體層的那些相同的犧牲透鏡來製備實施例3的模具。通過在微量離心管中混合併渦旋來製備50體積％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸設備移開瓊脂模具的頂部並向模具的底部中放置20μlpeg混合溶液。將(實施例1或實施例2或實施例3的)官能化透鏡放置於模具中並將瓊脂模具的頂部放回上面。通過輕輕敲打模具的頂部來去除氣泡，直至從模具去除所有空氣。將模具放置於37℃下的溫育箱中1小時。然後取出透鏡，目視檢查，並放置在純化水中貯存。
實施例10：製造在凹側和凸側上均具有水凝膠的本體層的接觸透鏡(包裹)。為產生包裹在peg水凝膠的本體層中的接觸透鏡，使用與接收peg水凝膠的本體層的那些相同的犧牲透鏡來製備實施例4的模具。通過在微量離心管中混合併渦旋來製備50體積％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸設備移開瓊脂模具的頂部並向模具的底部中放置20μlpeg混合溶液。將(實施例1或實施例2或實施例3的)官能化透鏡放置於模具中，向透鏡的凹側上放置20μlpeg混合溶液並將瓊脂模具的頂部放在上面。通過輕輕敲打模具的頂部來去除氣泡，直至從模具去除所有空氣。將模具放置於37℃下的溫育箱中1小時。然後取出透鏡，目視檢查，並放置在純化水中貯存。
實施例11：包封在peg水凝膠中的oaysys透鏡。根據實施例1官能化接觸透鏡(acuvueoaysys,lotrafilcona)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例10包封透鏡。
實施例12：具有peg水凝膠的本體層的oaysys透鏡。根據實施例1官能化接觸透鏡(acuvueoaysys,lotrifilcona)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例8添加本體層。
實施例13：包封在peg水凝膠中的purevision透鏡。根據實施例1官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例10包封透鏡。
實施例14：具有peg水凝膠的本體層的purevision透鏡。根據實施例1官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例8添加本體層。
實施例15：包封在peg水凝膠的本體層中的矽氧烷透鏡。根據實施例2官能化矽氧烷透鏡(nusil,med6755)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例10包封透鏡。
實施例16：在凹側上具有peg水凝膠的本體層的矽氧烷透鏡。根據實施例2官能化矽氧烷透鏡(nusil,med6755)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例8添加本體層。
實施例17：在凸側上具有peg水凝膠的本體層的矽氧烷透鏡。根據實施例2官能化矽氧烷透鏡(nusil,med6755)。根據實施例4製備瓊脂模具。根據實施例9添加本體層。
實施例18：接觸角測量。為測量透鏡接觸角，採用俘泡技術。首先，將透鏡在蒸餾水中以渦旋旋轉以移除表面汙染物。然後將透鏡浸沒在蒸餾水中並懸浮在具有孔的板頂上，透鏡的凸表面通過所述孔向下突出。將直徑11/16"的不鏽鋼球放置在透鏡頂上以在施加氣泡時使其保持在適當的位置。接下來，將16號鈍針的彎曲尖端放置在透鏡中心的表面正下方。然後氣泡前進直至其與透鏡接觸，此時氣泡回縮直至其從透鏡或針脫離。高解析度攝像機記錄整個過程，之後在氣泡從透鏡或針分離之前即刻從圖像幀(frame)保存圖像。從該圖像在matlab中計算氣泡兩側上透鏡與氣泡之間的角度並保存為該透鏡的接觸角。
實施例19：具有peg水凝膠的本體層的oasys透鏡的接觸角測量。根據實施例18測量實施例11的透鏡的接觸角。
*接觸角為3次測試的平均值。
實施例20：可光聚合的聚(乙二醇)水凝膠大分子單體溶液的製備。該水凝膠由兩種組分組成。第一種為由丙烯酸酯端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-ac)。第二種為由硫醇基團端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。將peg-ac在ph8.0的三乙醇胺緩衝液(teoa)中溶解至10重量/體積％並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。將peg-sh在蒸餾水中溶解至10重量/體積％並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。
實施例21：可光聚合的peg水凝膠的製備。為形成水凝膠，將實施例20的大分子單體溶液混合在一起。為取得不同的聚合物濃度，在混合之前向peg-ac溶液中加入稀釋體積的teoa。將組分合併在一起，使硫醇基團過量10％摩爾。下表列出了用來製備各種重量百分數的水凝膠的量。例如，為形成5％的peg水凝膠：在微量離心管中向30μlpeg-ac中加入96μlteoa。最後，向管中加入66mlpeg-sh並使用渦旋混合3秒以確保完全混合。然後將溶液暴露於uv光(365nm,5mw/cm2,10min)以使混合物聚合。
實施例22：逐層反應性旋塗。製備實施例20的大分子單體溶液。將實施例1或2或實施例3的透鏡固定到旋塗機卡盤。使透鏡以500-5000rpm的速度旋轉。在旋轉的同時，使透鏡連續暴露於uv光(365nm,5mw/cm2)，同時如下交替地向透鏡加入大分子單體溶液的液滴：10μlpeg-ac，然後加入10μlpeg-sh等。將這重複多個循環，範圍從10至1000。
實施例23：用於酶介導氧化還原鏈引發的peg浸漬溶液。該peg浸漬溶液由葡萄糖氧化酶(gox)、fe+2和聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)(mw為2,000da–10,000da)的混合物組成。例如，浸漬溶液可含有3.1x10-6m的gox、2.5x10-4m的硫酸亞鐵(ii)、10％的pegda5,000da。
實施例24：通過界面酶介導氧化還原鏈引發包封在peg水凝膠中的接觸透鏡。將實施例18的葡萄糖負載透鏡浸漬到實施例19的溶液中直至水凝膠層生長到所需的厚度。取得10-100微米的層厚度的時間在2秒-10分鐘的範圍內。
實施例25：俘泡接觸角測量。將10x放大的微距透鏡固定到實施例17的「接觸角測量」中詳細描述的照相機上。該微距透鏡實現氣泡/接觸透鏡界面的特寫影像。將注射器泵(newera注射器泵750)加到測試夾具以實現連續、可重複的氣泡控制。使用syringepumppro編程軟體對泵編程。新的測試夾具室由黑色丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(abs)構造，以便於使用薄而透明的玻璃觀察板和半不透明的背景屏。將受試透鏡固持在兩個板之間並浸沒在pbs中。空氣泡從直的16號鈍針延伸2mm，直至與透鏡接觸。高解析度網絡照相機記錄透鏡+氣泡界面，同時注入3μl空氣，然後以7.2μl/min的速率從微量注射器(precisionsamplingcorp，a-2系列，25μl)回縮。
實施例26：peg濃度依賴性。為確定peg濃度對水凝膠聚合速率的影響，以降低的濃度合併實施例4的大分子單體溶液並在設定的時間間隔下檢查直至凝固。在1.5ml微量離心管中以下面的量合併peg-vs和peg-sh與指定量的0.2mteoa以形成所述的濃度。將每一溶液渦旋並然後移取到載玻片上。以5、10或30秒的時間間隔移取peg溶液(對於較低的濃度，增加時間間隔)直至形成長絲，這表明凝膠已聚合。記錄直至聚合的時間。
實施例27：pegph依賴性。為確定水凝膠的聚合速率隨ph的變化，將實施例4的大分子單體溶液與ph水平漸增的0.2mteoa合併。在1.5ml微量離心管中以下面的量合併20％peg-vs和10％peg-sh與在指定ph下的teoa。根據需要，通過用naoh或hcl調節ph來製備所述濃度下的teoa緩衝液。製備4％的水凝膠溶液。將每一溶液渦旋並然後移取到載玻片上。以5、10或30秒的時間間隔移取peg溶液(對於較低的ph，增加時間間隔)直至形成長絲，這表明凝膠已聚合。記錄直至聚合的時間。
實施例28：浸塗以獲得peg的本體層的透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氮氣來官能化透鏡，設置為：375mtorr，3min，100％射頻功率。減壓至375毫託，氮氣以10-20標準立方釐米每分鐘連續流動。讓室穩定30秒，然後於100w下啟動等離子體3分鐘。然後將室放空至大氣並取出透鏡。然後於1小時內使用透鏡。將實施例4的peg大分子單體溶液與過量的teoa合併以獲得總固體濃度為0.1％和0.5％且vs10％摩爾過量的溶液(參見下表中的量)。還製備了0％的peg溶液作為對照。向單個塑料小瓶(mcmastercarr4242t83)中加入下面詳述的體積的0.2mteoa；然後加入所述體積的peg-vs。向此溶液中加入經表面官能化的purevision透鏡並渦旋。加入peg-sh並將溶液再次渦旋。將透鏡放置於混合臺上24小時。將透鏡轉移到含有磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)的新塑料小瓶中並放置於混合臺上24小時。將透鏡轉移到玻璃罐中並在溼循環中於250℉下高壓消毒(tuttnauer3870e)30分鐘。
實施例29：經表面活化以增強水凝膠粘附性的矽氧烷透鏡。使用實施例28的等離子體處理工藝對矽氧烷透鏡(nusil,med6755)進行官能化。在50ml錐形管中，將透鏡與ph11的碳酸氫鈉緩衝液一起放置於10重量/體積％的二乙烯基碸溶液中並渦旋。在混合臺上1小時後，用20ml去離子水(di水)洗滌透鏡並將透鏡放回混合臺上40mldi水中。1小時後，再次重複該循環並將透鏡放置在冰箱中的40mldi水中8小時。
實施例30：浸塗以獲得peg的本體層的矽氧烷透鏡。根據實施例28對矽氧烷透鏡(nusil,med6755)進行官能化、在0％、0.1％和0.5％的peg溶液中浸塗並高壓消毒。
實施例31：經表面活化並浸塗以獲得本體peg層的purevision透鏡。使用實施例28的等離子體處理工藝對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。將透鏡放置於400μl10％的pegvs中，渦旋，並然後放在混合臺上5分鐘。隨後將透鏡放置在3ml0.2m的teoa中，渦旋，並置於混合臺上5分鐘。按照實施例28將透鏡加到0.1％的peg/teoa溶液中。按照實施例28將透鏡渦旋，置於混合臺上24小時，並高壓消毒。
實施例32：經浸塗並加入了fitc-馬來醯亞胺以便peg層可視化的purevision透鏡。使用實施例28的等離子體處理工藝對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。按照實施例28將透鏡放置於0.1％和0.5％的peg溶液中。向每一溶液中加入5.1μl10mg/ml的fitc-馬來醯亞胺以使peg層可視化。將溶液渦旋並放置於混合臺上24小時。
實施例33：浸塗以獲得peg的本體層且洗滌周期縮短的purevision透鏡。按照實施例28官能化和塗覆接觸透鏡(purevision,balafilcona)。在peg溶液中24小時後，將透鏡放置於含有pbs的小瓶中並置於混合臺上1.5小時。將透鏡放置於第二組含有pbs的小瓶中並置於混合臺上1.5小時。按照實施例28對透鏡高壓消毒。
實施例34：在超低濃度peg中浸塗而無洗滌周期的purevision透鏡。使用實施例28的等離子體處理工藝對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。將實施例4的大分子單體溶液以0.01％和0.05％peg與teoa合併。還製備了0％的peg溶液作為對照。將purevision透鏡加到此溶液中並渦旋。加入peg-sh並將溶液再次渦旋。在單個塑料小瓶中於250℉下對透鏡高壓消毒30分鐘而不洗滌和從peg溶液中取出。
實施例35：在低濃度peg中浸塗並在玻璃中立即高壓消毒的purevision透鏡。按照實施例28官能化和塗覆接觸透鏡(purevision,balafilcona)。將透鏡放置在含有3mlpbs的玻璃小瓶(mcmaster-carr4417t48)中並按照實施例28高壓消毒。
實施例36：浸塗並在異丙醇中提取的purevision透鏡。按照實施例28官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)並在0％和0.5％濃度下塗覆。將透鏡放置於混合臺上18小時。peg溶液用純異丙醇(ipa)替換並返回混合臺1小時。更換ipa並將透鏡再洗滌一小時。用去離子水替換ipa並將透鏡洗滌1小時。換水兩次並且每次洗滌透鏡30分鐘。將透鏡放置於pbs中並按實施例28高壓消毒。
實施例37：在有機溶劑中浸塗以獲得peg的本體層的purevision透鏡。向40ml異丙醇(ipa)中加入1ml純teoa以製備0.2m溶液。向含0.2mteoa的ipa中加入純甲醇以產生50％的溶液。將1ml濃teoa溶解到40ml純甲醇(meoh)中以形成含0.2mteoa的meoh溶液。使用實施例28的等離子體處理工藝對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。將實施例4的大分子單體溶液以0.2mteoa、0.5％peg與50％的meoh和50％的ipa合併。還製備了0％的peg溶液作為對照。也將實施例4的大分子單體溶液以0.2mteoa、0.5％peg與meoh合併。向單個塑料小瓶中加入下面詳述的體積的meoh和ipa；將經表面官能化的purevision透鏡加到溶液中並渦旋。加入peg-vs和peg-sh，但由於透鏡在溶劑中的敏感性而不渦旋溶液。將透鏡放置在混合臺上18小時。採用一系列洗滌來移除有機溶劑；將溶液換為ipa並將透鏡放置在混合臺上1小時。用去離子(di)水更換ipa並將透鏡放置在混合臺上1小時。用pbs更換di水並按實施例28對透鏡高壓消毒。
實施例38：在ipa溶劑提取過程中進行dvs活化的purevision透鏡。向40ml異丙醇(ipa)中加入1ml100％的teoa以製備0.2m溶液。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化並放置於5ml含0.2mteoa的ipa中。還製備非經等離子體處理且不含peg的透鏡作為對照。向每一小瓶中加入7.5％的dvs。使透鏡在溶液中打旋並然後放置於混合臺上1小時。棄去dvs並向每一溶液中加入40mlipa，然後將透鏡放置於混合臺上1小時。更換ipa並將透鏡放置於混合臺上1小時。用40ml去離子(id)水替換ipa並混合1小時。更換di水並將透鏡混合1小時。按照實施例28浸塗透鏡並高壓消毒。
實施例39：在meoh溶劑提取過程中進行dvs活化的purevision透鏡。向40ml甲醇(meoh)中加入1ml100％的teoa以製備0.2m溶液。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化並放置於5ml含0.2mteoa的meoh中。還製備非經等離子體處理且不含peg的透鏡作為對照。向每一小瓶中加入7.5％的dvs。使透鏡在溶液中打旋並然後放置於混合臺上1小時。棄去dvs並向每一溶液中加入40mlipa，然後將透鏡放置於混合臺上1小時。更換ipa並將透鏡放置於混合臺上1小時。用40ml去離子(id)水替換ipa並混合1小時。更換di水並將透鏡混合1小時。按照實施例28浸塗透鏡並高壓消毒。
實施例40：在甲醇溶劑中浸塗以獲得peg的本體層的purevision透鏡。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。按照實施例39製備含0.2mteoa的meoh。將實施例4的大分子單體溶液以0.2mteoa及1％、0.25％和0.5％peg與meoh合併。還製備了0％的peg溶液作為對照。向單個玻璃小瓶中加入下面詳述的體積的meoh；然後加入所述體積的peg-vs。向此溶液中加入經表面官能化的purevision透鏡並渦旋。加入peg-sh並將溶液再次渦旋。將透鏡放置於混合臺上24小時。
開發並實施meoh洗滌循環：用純meoh替換含0.2mteoa和peg的meoh溶液並將透鏡放置於混合臺上1小時。用ipa替換meoh並將透鏡放置於混合臺上1小時。用由50％ipa和50％di水組成的溶液替換ipa並將透鏡放置於混合臺上1小時。用100％di水替換50％的溶液並將透鏡放置於混合臺上1小時。用磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)替換di水並按照實施例28高壓消毒。
實施例41：等離子體處理工藝。對等離子體處理工藝的設置進行測試和更新。等離子體處理工藝在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用5級氮氣，設置為：設定點150mtorr，真空200mtorr，3min，在100％射頻功率下。減壓至200毫託，氮氣以2.5-5標準立方釐米每分鐘連續流動。讓室穩定30秒，然後於100w下啟動等離子體3分鐘。然後將室放空至大氣並取出透鏡。然後於1小時內使用透鏡。
實施例42：在異丙醇中提取、乾燥並浸塗的透鏡。將透鏡放置於1.5mlipa中並置於混合臺上18小時。更換ipa並將透鏡再洗滌一小時。用去離子水替換ipa並將透鏡洗滌1小時。換水兩次並且每次洗滌透鏡30分鐘。將透鏡放置於真空室中並用泵(mastercool,6cfm)將室抽空24小時。使用實施例41的等離子體處理工藝對透鏡官能化並按照實施例28在0％和0.5％的濃度下塗覆。用去離子水替換peg溶液並將透鏡洗滌1小時。將透鏡放置於pbs中並按實施例28高壓消毒。
實施例43：浸塗以獲得peg的本體層的purevision透鏡。使用實施例41的等離子體處理工藝重複實施例28。
實施例44：在低濃度peg中浸塗並在玻璃中立即高壓消毒的purevision透鏡。使用實施例41的等離子體處理工藝重複實施例36。
實施例45：在有機溶劑中浸塗以獲得peg的本體層的purevision透鏡。使用實施例41的等離子體處理工藝重複實施例38。
實施例46：在甲醇溶劑中浸塗以獲得peg的本體層的purevision透鏡。使用實施例41的等離子體處理工藝重複實施例40。
實施例47：在異丙醇中提取、乾燥、浸塗並立即高壓消毒的purevision透鏡。按照實施例42對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行提取、乾燥、浸塗和高壓消毒。在浸塗工藝之後立即根據實施例28在peg溶液中將透鏡高壓消毒。
實施例48：在異丙醇中提取、乾燥並浸塗的矽氧烷透鏡。按照實施例42對矽氧烷接觸透鏡(nusil,med6755)進行提取、乾燥、浸塗和高壓消毒。
實施例49：在異丙醇中提取、乾燥並浸塗的purevision透鏡。按照實施例42對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行提取、乾燥、浸塗和高壓消毒。
實施例50：在甲醇溶劑中浸塗並加熱旋轉以獲得peg的本體層的purevision透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氧氣對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化，設置為：200mtorr，3min，100％射頻功率。按照實施例40浸塗透鏡並旋轉著放置在37℃的加熱烘箱中24小時。按照實施例40洗滌透鏡並高壓消毒，但使用以下縮短的洗滌時間：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高壓消毒。
實施例51：在甲醇溶劑中浸塗並加熱旋轉以獲得peg的本體層的矽氧烷透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氧氣對矽氧烷接觸透鏡(nusil,med6755)進行官能化，設置為：200mtorr，3min，100％射頻功率。按照實施例40浸塗透鏡並旋轉著放置在37℃的加熱烘箱中24小時。按照實施例40洗滌透鏡並高壓消毒，但使用以下縮短的洗滌時間：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高壓消毒。
實施例52：經預活化、在甲醇溶劑中浸塗並加熱旋轉的purevision透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氧氣對透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化，設置為：200mtorr，3min，100％射頻功率。將透鏡用peg-vs或vs預活化，按照實施例40浸塗並旋轉著放置在37℃的加熱烘箱中24小時。按照實施例40洗滌透鏡並高壓消毒，但使用以下縮短的洗滌時間：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高壓消毒。
實施例53：浸塗以獲得peg的本體層的矽氧烷透鏡。使用實施例41的等離子體處理工藝重複實施例30。
實施例54：浸塗以獲得peg的本體層並使用氧氣的purevision透鏡。在等離子體處理工藝過程中使用5級氧氣重複實施例28。
實施例55：經等離子體處理並在透明質酸中浸塗以獲得本體層的purevision透鏡。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化，並加入10mg透明質酸(ha)。向該溶液中加入透鏡並放置於混合臺上1小時。用di水替換ha溶液並將透鏡放置於混合臺上1小時。更換水並將透鏡放置於混合臺上1小時，再重複兩次。將透鏡放置於單個含有3ml-5mlpbs的塑料小瓶中。
實施例56：經等離子體處理並用dvs在naoh中表面活化的purevision透鏡。按照實施例28官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)。向4.5ml0.5m的碳酸氫鈉(naoh)中加入0.5mldvs。向該溶液中加入透鏡並放置於混合臺上20分鐘。還將透鏡放置於5mlnaoh中作為對照。用di水替換溶液並將透鏡放置於混合臺上20分鐘。將此步驟再重複2次。
實施例57：經等離子體處理、在透明質酸中浸塗以獲得本體層並加入fitc-馬來醯亞胺以便層可視化的purevision透鏡。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化並按照實施例55浸塗。向每一溶液中加入51μlfitc-馬來醯亞胺以使peg層可視化。按照實施例55洗滌透鏡並貯存。
實施例58：經等離子體處理並在透明質酸中於naoh中浸塗以獲得本體層的purevision透鏡。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。向45ml10m的naoh中加入5mlha。向45mldi水中加入5mlha作為對照。向這些溶液中加入透鏡並放置於混合臺上1小時。用di水替換溶液並將透鏡放置於混合臺上1小時。將透鏡放置於單個含有3ml-5mlpbs的塑料小瓶中。
實施例59：經等離子體處理、然後包封於peg水凝膠中的矽氧烷透鏡。按照實施例28對矽氧烷透鏡(nusil,med6755)進行官能化。按照實施例4製備瓊脂模具。按照實施例10包封透鏡。
實施例60：經等離子體處理並在低或高分子量peg中浸塗的purevision透鏡。使用在乙烯基碸中端官能化的單官能聚乙二醇(mpeg-vs)對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。使用5kda和20kda的mpeg。
在ph8.0的三乙醇胺緩衝液(teoa)中製備總共5重量/體積％的mpeg-vs溶液並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。還製備了0％的peg溶液作為對照。
向單個塑料小瓶(mcmastercarr4242t83)中加入3mlpeg溶液。向該溶液中加入經表面官能化的purevision透鏡並渦旋。將透鏡放置於混合臺上24小時。將透鏡轉移到含有磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)的新塑料小瓶中並放置於混合臺上24小時。
實施例61：經等離子體處理、然後包封於peg水凝膠中並加入fitc-馬來醯亞胺以便peg層可視化的矽氧烷透鏡。按照實施例28對矽氧烷透鏡(nusil,med6755)進行官能化。按照實施例4製備瓊脂模具。向每一溶液中加入5.1μlfitc-馬來醯亞胺以使peg層可視化。按照實施例10包封透鏡。
實施例62：經乾燥並等離子體處理、然後包封於peg水凝膠中的oaysys透鏡。按照實施例42乾燥接觸透鏡(acuvueoaysys,senofilcona)並按照實施例28官能化。按照實施例4製備瓊脂模具。按照實施例10包封透鏡。
實施例62：包封於peg水凝膠中的透鏡。按照實施例1官能化透鏡(lotrafilconb)。按照實施例4製備瓊脂模具。按照實施例10包封透鏡。
實施例63：經乾燥並等離子體處理、然後包封於peg水凝膠中的透鏡。按照實施例42乾燥透鏡(lotrafilconb)並按照實施例28官能化。按照實施例4製備瓊脂模具。按照實施例10包封透鏡。
實施例64：經等離子體處理並在低或高分子量peg中浸塗的矽氧烷透鏡。按照實施例28對矽氧烷透鏡(nusil,med6755)進行官能化，添加非經等離子體處理的對照，並按照實施例60浸塗。
實施例65：經等離子體處理、然後包封於peg水凝膠中的purevision透鏡。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化。按照實施例4製備瓊脂模具。按照實施例10包封透鏡。
實施例66：浸塗以獲得peg的本體層的purevision透鏡。按照實施例28對接觸透鏡(purevision,balafilcona)進行官能化並塗覆。按照實施例33洗滌透鏡並按照實施例28高壓消毒。
實施例67：水凝膠接觸透鏡的葡萄糖加載。將表面上含有丙烯酸酯基團的水凝膠接觸透鏡於右旋葡萄糖溶液(10ml/透鏡)中溫育至少4小時。葡萄糖濃度可在0.1mm至25mm的範圍內。
實施例68：經浸塗並經加速壽命測試以確定peg的本體層的穩定性的purevision透鏡。重複實施例46；在甲醇溶劑中浸塗接觸透鏡(purevision,balafilcona)以獲得peg的本體層。在按照實施例28的高壓消毒過程後，按照實施例25測試透鏡。將透鏡放置於pbs中並按照實施例28再高壓消毒一次或放置於無菌鹽水(walgreens-無菌鹽水溶液)中。將透鏡放置於在20、40或60攝氏度下的雜交爐(stovalllifescienceinc)中。在對應於加速壽命測試的六個月或十二個月的日期測試透鏡並特定地每日佩戴接觸透鏡，加速壽命測試如總體由fda510k對醫療設備的放行要求所詳述。測試後，用新的無菌鹽水替換無菌鹽水並將透鏡放回相應的雜交爐中。批號與對應的溶液和溫度在下面詳述。
實施例69：浸塗以獲得peg的本體層的mjs透鏡。按照實施例41對mjs透鏡(mjslenstechnologyltd，標準產品，含水量55％)進行官能化，按照實施例28塗覆和高壓消毒，並按照實施例25測試。然後將透鏡放置於在60攝氏度下的雜交爐(stovalllifescienceinc)中7天。更換無菌鹽水(walgreens–無菌鹽水溶液)並按照實施例25再次測試透鏡。
實施例70：採用質量衡算確定塗覆了聚(乙二醇)的接觸透鏡的含水量。本實施例示意如何確定本發明的接觸透鏡的含水量。為了確定本發明的接觸透鏡的聚乙二醇層的潛在含水量，製備由層組分組成的樣品用於評價。然後使所得凝膠水合，並且測試以確定含水量。
在由1mm間隔物隔開的兩個疏水載玻片之間移取如實施例5中所述的peg水凝膠大分子單體溶液，並讓其於37℃下溫育1小時。
將水合樣品吸乾並通過質量衡算記錄水合態的質量。在記錄水合態下的質量後，將樣品全部在<1英寸hg柱的真空下乾燥過夜。
乾燥過夜後從真空烘箱取出經乾燥的樣品並然後測量以記錄幹質量。使用以下關係計算含水量：含水量＝[(溼質量-幹質量)/溼質量]x100％。
實施例71：聚(乙二醇)水凝膠大分子單體溶液的製備。在一個實例中，peg水凝膠由兩種組分組成。第一種為由乙烯基碸端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-vs)。第二種為由硫醇基團端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。將peg-vs在ph8.0的三乙醇胺緩衝液(teoa)中溶解至10重量/體積％，並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。將peg-sh在蒸餾水中溶解至10重量/體積％並然後在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。
實施例72：接觸透鏡。在另一個實例中，以下透鏡和材料各通過隨後的實施例進行處理：矽氧烷(nusil，med6755)；purevision,balafilcona；acuvueoaysys,senofilcona；airoptix,lotrafilconb,mjs透鏡,mjslenstechnologyltd。隨後對「透鏡」的所有提及包括上述透鏡和材料中的每一者。
實施例73：浸塗以獲得聚(乙二醇)(peg)水凝膠的本體層的接觸透鏡。在另一個實例中，將市售且經水合的透鏡在去離子水中洗滌三次，每次30分鐘。將透鏡在真空室中乾燥2-24小時。
在標準等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氮氣對透鏡表面進行官能化，設置為：200mtorr，3min，100w射頻功率，5-20標準立方釐米每分鐘。然後於1小時內使用透鏡。
將peg大分子單體與去離子水(di水)、異丙醇(ipa)或含0.2mteoa的甲醇(meoh)合併，以獲得總固體濃度為0.1％、0.25％和0.5％的溶液。使用各種濃度的底物；每一溶液中vs10％摩爾過量(參見下表中的量)並還製備0％的peg溶液作為對照。
向單個小瓶中加入下面詳述的體積的底物，然後加入所述體積的peg-vs。向該溶液中加入經表面官能化的透鏡。加入peg-sh並將透鏡放置於混合臺上1小時-24小時。在相應的底物中單個地洗滌透鏡30分鐘。對於溶劑條件，連續的30分鐘洗滌在100％ipa、50％ipa/di水和100％di水中進行。在水性底物中的透鏡僅在100％di水中洗滌。
將透鏡放置於磷酸鹽緩衝鹽水(pbs)中並在溼循環中於250℉下高壓消毒30分鐘。分別通過佩戴和直接內部測量來確定透鏡的總體舒適性和接觸角。
實施例74：浸塗以回收的peg的透鏡。在另一個實例中，於0.4m的teoa濃度下對接觸透鏡purevision,balafilcona重複上面實施例73的步驟。留存來自此過程的peg。24小時後，使用50％的初始(750μl)peg和50％的新鮮或先前未使用peg產生peg溶液。使用該peg溶液重複實施例73。
實施例75：使用過氧化氫活化並浸塗的透鏡表面。在另一個實例中，將脫水的接觸透鏡purevision，balafilcona放置於市售的過氧化氫中1小時。用di水洗滌透鏡30分鐘。按照實施例73重複塗覆、洗滌、高壓消毒和測試過程。
實施例76：經提取、乾燥和浸塗的透鏡。在另一個實例中，將透鏡放置於1.5mlipa或meoh(溶劑)中並置於混合臺上12-18小時。更換溶劑並將透鏡在相應的溶劑中再洗滌一小時。用去離子水替換溶劑並將透鏡洗滌三次，每次30分鐘到1小時。將透鏡在真空室中乾燥2-24小時。
在標準等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氮氣對透鏡表面進行官能化，設置為：200mtorr，3min，100w射頻功率，5-20標準立方釐米每分鐘。然後於1小時內使用透鏡。按照實施例73的水性方法塗覆、洗滌、高壓消毒和測試透鏡。
實施例77：經浸塗並經加速壽命測試以確定peg的本體層的穩定性的透鏡。在另一個實例中，對於接觸透鏡(purevision,balafilcona和mjslenstechnologyltd)，重複實施例73的步驟。在高壓消毒和測試過程後，將透鏡放置於pbs中並再高壓消毒一次或放置於無菌鹽水中。將透鏡放置於在20、40或60攝氏度下的雜交爐(stovalllifescienceinc)中。在對應於加速壽命測試的六個月或十二個月的日期測試透鏡並特定地每日佩戴接觸透鏡，加速壽命測試如總體由fda510k對醫療設備的放行要求所詳述。測試後，用新的無菌鹽水替換無菌鹽水並將透鏡放回相應的雜交爐中。
實施例78：通過俘泡接觸角測試表徵塗層。在另一個實例中，為測量透鏡接觸角，採用俘泡技術。將透鏡裝載到具有球根狀特徵物的小板上。將透鏡浸沒於pbs中並懸浮在具有孔的板頂上，透鏡的凸表面通過所述孔向下突出。在透鏡中心的表面正下方放置一枚鈍針。然後用注射器泵使氣泡前進直至其與透鏡接觸，此時氣泡回縮直至其從透鏡或針脫離。通過放大透鏡，高解析度攝像機記錄整個過程，之後在氣泡從透鏡或針分離之前即刻從圖像幀保存圖像。從該圖像，在matlab中計算氣泡兩側上透鏡與氣泡之間的角度並保存為該透鏡的接觸角。
實施例79：潤滑性測試方法。
設計並建立一種測試方法來觀察水凝膠塗層對鏡片潤滑性的影響。本評價中採用三種接觸透鏡：
1.包裝好的矽氧烷水凝膠透鏡a
2.塗覆了水凝膠的矽氧烷水凝膠透鏡a
3.包裝好的矽氧烷水凝膠透鏡b6sec
清潔硼矽酸鹽玻璃板並浸沒於pbs槽中。將板的一端用墊片墊高30mm以產生約11度的斜坡。將測試透鏡放置於斜坡上並負重以重大約1.13克的不鏽鋼螺栓。讓透鏡沿斜坡滑下約152mm並記錄到達斜坡底部所需的時間。結果如下：
測試結果證實，與未經塗覆的對照物相比，塗覆了水凝膠的透鏡潤滑性顯著提高。
上述實施例中的許多集中於向接觸透鏡或透鏡芯施加親水塗層。然而，使用類似的工藝條件和步驟，這些施加親水塗層的方法可適用於本文所公開的各種其他表面。施加到非接觸透鏡材料的親水層可具有與施加到接觸透鏡或透鏡芯的親水塗層相似的性質，如組成、厚度、共價鍵合到表面、和交聯。
實施例80
按照本文所述的方法處理導管軸，以在導管軸的外表面上形成親水水凝膠塗層。
實施例81
按照本文所述的方法處理支架，以在支架表面上形成親水水凝膠塗層。
實施例82
按照本文所述的方法處理可植入葡萄糖傳感器，以在可植入葡萄糖傳感器的外表面上形成親水水凝膠塗層。
實施例83
按照本文所述的方法處理可植入起搏器，以在起搏器的外表面上形成親水水凝膠塗層。
實施例84：聚合物溶液的製備
塗層溶液包含兩種組分。第一組分為由乙烯基碸基團端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二組分為具有側胺官能團的聚丙烯醯胺分子。在去離子水中以2.5％的濃度製備聚合物溶液，然後通過0.45微米pvdf過濾器過濾滅菌。
實施例85：聚合物溶液的製備
塗層溶液包含兩種組分。第一組分為由琥珀醯亞胺酯基團端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二組分為具有側胺官能團的聚丙烯醯胺分子。在去離子水中以2.5％的濃度製備聚合物溶液，然後通過0.45微米pvdf過濾器過濾滅菌。
實施例86：聚合物溶液的製備
塗層溶液包含兩種組分。第一組分為由乙烯基碸基團端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二組分為具有側硫醇官能團的聚丙烯醯胺分子。在去離子水中以2.5％的濃度製備聚合物溶液，然後通過0.45微米pvdf過濾器過濾滅菌。
實施例87：塗覆鈦表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆鈦表面。如本文所述向鈦表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向鈦表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到鈦表面。
實施例88：塗覆不鏽鋼表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆不鏽鋼表面。如本文所述向不鏽鋼表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向不鏽鋼表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到不鏽鋼表面。
實施例89：塗覆聚丙烯表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆聚丙烯表面。如本文所述向聚丙烯表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向聚丙烯表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到聚丙烯表面。
實施例90：塗覆聚醯胺表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆聚醯胺表面。如本文所述向聚醯胺表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向聚醯胺表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到聚醯胺表面。
實施例91：塗覆聚酯表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆聚酯表面。如本文所述向聚酯表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向聚酯表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到聚酯表面。
實施例92：塗覆改性尼龍(pebax)表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆改性尼龍表面。如本文所述向改性尼龍表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向改性尼龍表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到改性尼龍表面。
實施例93：塗覆尼龍表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆尼龍表面。如本文所述向尼龍表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向尼龍表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到尼龍表面。
實施例94：塗覆鎳鈦諾表面
使用peg和pam聚合物溶液來塗覆鎳鈦諾表面。如本文所述向鎳鈦諾表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理後向鎳鈦諾表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點擊反應來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質的親水層，其通過由等離子體表面處理產生的反應性表面位點共價結合到鎳鈦諾表面。
如本文在說明書和權利要求書中所用，包括如在實施例中所用，除非另有明確規定，否則所有數字均可視為好像前面加有詞語「約」或「大約」一樣，即便該術語並未明確出現。在描述幅度和/或位置以指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理設想範圍內時，可使用表述「約」或「大約」。例如，數值可具有為所述值的+/-0.1％的值(或值的範圍)、所述值的+/-1％的值(或值的範圍)、所述值的+/-2％的值(或值的範圍)、所述值的+/-5％的值(或值的範圍)、所述值的+/-10％的值(或值的範圍)等。本文述及的任何數值範圍意在包括其中包含的所有子範圍。
關於與本發明相關的附加細節，材料和製造技術可在相關領域技術人員的能力範圍內採用。就通常或邏輯上採用的附加行為而言，本發明的基於方法的方面可能也是這樣。另外，設想所述本發明的變型的任何任選特徵可獨立地闡述和要求保護，或者與本文所述的任何一個或多個特徵組合地闡述和要求保護。同樣，單個項目的提及包括存在多個相同項目的可能性。更具體地講，如本文中及附隨的權利要求書中所用，單數形式「一種」、「和」、「所述」和「該」包括複數個指代物，上下文中另有明確指出除外。還應指出，權利要求書的起草可能排除任何任選的要素。因此，本聲明意在用作在權利要求要素的陳述中使用排他性術語如「僅僅」「只」等或使用「負面」限制的前提依據。除非本文中另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。本發明的寬度不受本說明書的限制，而是僅受「具有生物相容性層的醫療設備塗層」的明顯意義的限制。