一種烷氧基芳脒化合物的合成方法
2023-12-03 09:46:56
專利名稱：一種烷氧基芳脒化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種芳脒化合物的合成方法，尤其是特別涉及一種烷氧基芳脒化合物的合 成方法。
背景技術：
芳香脒類化合物，如芳香二脒類化合物丙烷脒、丁烷脒、戊烷脒、己垸脒及辛烷脒等， 可廣泛應用於農藥、醫藥及化工，亦可用於合成氮雜環化合物，環脒具有較好的催化活性， 是環氧樹脂和聚氨酯的固化劑。
芳脒類化合物的合成方法較多， 一般可歸結為如下幾種
一. 氰基化合物在鹼的催化下與乙醇加成，再加入氯化銨氨化生成鹼基化合物，繼而成 鹽為目標化合物，該法雖然操作簡易，但收率很低，其結果並不能令人滿意。
NaOR, NH NH4C1 ,NH
RCN - ——^R、
ORi NH2
路線l
二. 將氰基化合物先在酸，如氯化氫的催化下與乙醇加成，再與氨氣或胺反應生成目標
化合物，該法需要多種溶劑參與，且操作比較繁瑣，由於分步進行，其收率還有提高的空間。
HCI NH NH3 NH
RCN -*^ 'HC1—— HC1
0& NH2
路線2
三.製備氨基取代的脒類化合物，也可以由氰基化合物與疊氮化物在釤及輔助試劑，如 氯化亞汞、氯化銨、三甲基氯矽烷等作用下生成脒類化合物。
NH
R'CN+R2N3 峰'R,NHR2
路線3
四.高壓法製備芳脒，即在氨氣存在下，經過高壓加成生成相應的脒。
NH3 WH
RCN - 人
R NH2
路線4垸氧基芳脒化合物是一類重要的化合物，早年發現其中的某些脒鹽可以治療血吸蟲病(但 毒性較大)。早在1930年，芳香二脒類化合物就已經被證實是一種治療原蟲疾病的有效藥劑， 並應用於臨床，試驗證明，芳香二脒類化合物對早期非洲錐形蟲症和利什曼原蟲症有一定的 治療作用。芳香二脒類化合物不僅具有抗原蟲活性，而且表現出殺蟲及抗細菌、真菌、病毒 和腫瘤的活性。
鑑於其良好的生物活性，芳香二脒類化合物一直是研究的熱點。西北農林科技大學無公 害農藥研究服務中心自2000年以來， 一直在研究此類化合物的農用活性，初步研究結果表明， 該類化合物對多種植物病原菌具有獨特的預防和治療作用，特別是對由灰黴病菌(Botrytis)引 起的蔬菜、果樹等經濟作物上的病害，具有顯著的防治效果。
丙烷脒是一種新型殺菌劑，對其系統生物活性研究表明，丙烷脒對多種植物病原菌具有 獨特的預防和治療作用，是一種新型、低毒、高效、無公害農用殺菌劑，主要用于田間和大 棚內蔬菜、果樹和經濟作物上的多種植物病害。
醫藥上，垸氧基脒類化合物的研究與應用主要集中在戊烷脒以及類似化合物。作為一種 抗菌藥物，戊垸脒主要用於治療Canthamoeba kemtitis以及其它角膜疾病感染和間質性漿細胞 肺炎、黑熱病、甘比亞人錐蟲病等疾病的治療。戊烷脒及其類似物還表現出明顯的抗病毒活 性，由於HIV感染的AIDS病蔓延，對該類化合物在醫藥應用方面進行了比較廣泛和深入的研
1939年，作為治療低血糖藥物Synthalind的替代物，首次合成了戊烷脒，並用於僅依靠 葡萄糖維持生命的非洲錐體蟲病患者的治療，作為廣譜的抗原蟲藥物，它對Cryptosporidium parvum， GiardiaIamblia等均有活性。從1958年至今，戊烷脒在臨床上主要用於治療非洲錐蟲
為了提高抗P.carinii活性，並降低藥物副作用，諸多研究致力於該領域，利用不同的生物 靶標進行了活性篩選。1^ ^11.11.等合成了33種戊烷脒衍生物，並對大鼠進行了抗P.carinii
丙烷脒
戊垸脒
病，以及Pneumocystis carinii pneumonia月市炎等。
4penumonia活性試驗，從中篩選出化合物丁烷脒和1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane (DAMP)活性均高於戊烷脒，DAMP對Giardialamblia的活性高於現用於治療該疾病的藥物如 furazolidone ， metronidazole ， quinacrine HC1以及tinidazole等。
formula see original document page 5
1995年，Perrine,D.等探討了烷氧基脒化合物中連接脒基的碳鏈的長度與活性的關係，當 碳鏈長度從2 10變化時，各化合物對A.keratitis的活性出現了顯著差異，其中以丙烷脒、己垸 脒、辛烷脒的活性最高。現作為臨床應用的藥物主要是戊烷脒和丙烷脒的磺酸鹽。
formula see original document page 5
烷氧基芳脒的合成的現有工藝(見路線5)較長，每步使用的溶劑都不相同，溶劑回收 麻煩，損失也比較大，而且生產周期較長，成本相對較高，故現有工藝並不是生產烷氧基芳 脒的最優工藝。Ro:脂肪垸基；R1: CH3-， C2H5-; R2:脂肪烷基，芳香垸基
路線5
從以上路線來看，工藝步驟較長，使用的溶劑種類較多，回收較為困難，每步的後處理 操作繁瑣，產品損失大，生產周期長，生產成本高。
本發明提供一種垸氧基芳脒化合物的合成方法，能克服現有合成方法存在的不同工藝 步驟在不同反應釜中進行，後處理操作繁瑣，以及使用溶劑種類多，溶劑回收困難且損失 大的缺點，通過選用同一溶劑作介質，將醚化、亞胺酸酯化、胺化及中和等步驟在單一反 應釜中合為一步，省去繁瑣的中間處理過程，提高產品收率，降低生產成本。
本發明以氰基苯酚與滷代垸為原料，經過威廉姆森(WiUiamson)縮合製得烷基苯基醚， 然後在同一反應釜中直接通入氯化氫氣體，生成亞胺酸酯鹽酸鹽，通入N2趕出酸氣後，加 入氨氣或有機胺製得脒鹽酸鹽，然後再加鹼脫除氯化氫可得到目標化合物。
本發明採用的技術方案如下
一種烷氧基芳脒化合物的合成方法，包括以下步驟
1) 以醇為溶劑，氰基苯酚與滷代烷在鹼催化下，縮合製得垸基苯基醚；
2) 向上述反應液中通入氯化氫氣體，在溫度0-6(TC下反應生成亞胺酸酯鹽酸鹽；
3) 通入惰性氣體趕出氯化氫氣體並冷卻後，通入氨氣或加入有機胺，加熱至40 60°C，反應製得烷氧基芳脒鹽酸鹽。
本發明所述的垸氧基芳脒化合物為具有如下式所示結構的垸氧基芳脒或其鹽酸鹽
其中，R,為氫、垸基、硝基、滷素或垸氧基，R2為脂肪垸基，R3為氫、脂肪垸基或芳香基; 當11=1時，為烷氧基芳脒，當11=2時，為包括丁垸脒、己烷脒和戊烷脒及其衍生物在內的 芳香二脒化合物。
發明內容
6上述步驟l)即為芳醚的合成通常採用的威廉姆森(Williamson)反應，可按現有技術中 的方法進行。所述的溶劑為醇，如無水乙醇或無水甲醇等。所述的鹼可以為氫氧化鈉、氫氧 化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等。
所述的氰基苯酚，包括苯環上的氫為一個或多個取代基所取代後的氰基苯酚衍生物，其 取代基&包括氫、烷基、硝基、滷素、烷氧基等。所述的滷代烷，其中的滷原子可以為氟、 氯或溴，優選溴代烷。滷代垸可以為一滷代烷或二滷代烷， 一滷代烷如溴乙烷、溴丙烷、溴 丁烷或溴戊垸；二滷代烷可以為二溴乙垸、二溴丙烷、二溴丁烷、二溴戊垸、二溴己垸及二 溴辛烷等，當以二滷代烷為原料時，可以合成如己垸脒及戊垸脒等芳香二脒化合物。
步驟l)可以下列化學式表示
formula see original document page 7
所述的氰基苯酚與溴代烷的摩爾比為1.2:1.0 1.0:1.2，溶劑的用量為氰基苯酚重量的1 10倍。
經步驟l)綜合得到的醚化反應產物不經分離，直接通入氯化氫氣體至飽和，將反應器密
閉，溫度控制在0-6(TC，反應1 4天，生成亞胺酸酯鹽酸鹽；向反應器中通入惰性氣體，如氮 氣趕出氯化氫，直至氯化氫氣體較少；冷卻至約(TC，加入胺化試劑，與步驟2)生成的亞胺 酸酯鹽酸鹽發生胺化反應，製得的烷氧基芳脒鹽酸鹽。
步驟2)和3)可以下列化學式表示(式中R為CH3-或C2Hs-):所述的胺化試劑為氨氣、有機胺或是有機胺的醇溶液，其中有機胺為脂肪胺，如甲胺或 乙胺，或芳香胺，如苯胺等。胺化試劑的用量以摩爾數計，為亞胺酸酯鹽酸鹽的1 1.5倍。
經過上述步驟製得烷氧基芳脒鹽酸鹽，將反應產物直接倒入水中，攪拌均勻，抽濾並水 洗後，乾燥得其鹽酸鹽粉末狀固體。或者將上述反應產物冷卻至室溫後抽濾，濾餅加入水中， 攪拌成懸浮液，加鹼中和，所述的鹼可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，以脫 除烷氧基芳脒化合物中的HC1，將中和產物抽濾並水洗、乾燥，得白色粉末狀目標產物烷氧 基芳脒。
根據本發明方法，在垸氧基芳脒化合物的合成中採用同一溶劑作介質，將包括縮合、加 成和胺化等步驟在單一反應釜中合為一步，反應中過量或生成的無機鹽、氨氣或有機胺等可 以通過水或有機溶劑洗滌除去，本發明方法省去繁瑣的中間處理過程，簡化了工藝，同時能 夠減少溶劑的損失，提高產品收率。
下面結合具體實施方式
對本發明進行詳細描述。本發明的範圍並不以具體實施方式
為 限，而是由權利要求的範圍加以限定。
具體實施例方式
實施例1
將24g金屬鈉溶於500mL無水甲醇，稍冷後，加入32g對氰基苯酚和76.9mL 二溴己 烷，加熱回流16h，冷卻至O'C，向反應液中通入乾燥的氯化氫氣體至飽和，將反應器密閉， 溫度控制在30-4(TC，反應3天，通入乾燥的氮氣，至酸氣較少時，冷卻至0'C，通入乾燥 的氨氣，加熱至6(TC，反應6h,冷卻至室溫，抽濾，濾餅加入水中，攪拌成懸浮液，加入 固體碳酸鉀，攪拌30min，抽濾，水洗，乾燥得白色粉末狀固體28.5g。
實施例2
操作同實施例l，溶劑為無水乙醇，得白色粉末狀固體29.6g。
實施例3
操作同實施例2，通氨氣改為加入50mL甲胺醇溶液(30%)，加熱至60。C，反應4h，
冷卻至室溫，抽濾，濾餅加入水中，攪拌成懸浮液，加入固體碳酸鉀，攪拌30min，抽濾， 水洗，乾燥得白色粉末狀固體26.7g。
8實施例4
操作同實施例l，胺化反應完成後不經抽濾，直接倒入水中，攪拌均勻，抽濾，水洗三 遍，乾燥得其鹽酸鹽31.6g。
實施例5
操作同實施例3，胺化試劑為乙胺醇溶液，得白色固體27.1g。
實施例6
操作同實施例3，溶劑為無水乙醇，胺化試劑為甲胺醇溶液，得白色粉末26.8g。
實施例7
操作同實施例6，胺化試劑為甲胺醇溶液，得白色粉末28.7g。
實施例8
操作同實施例2，以11.9g氰基苯酚與11.4gl-溴戊垸為原料，得白色粉末13.7g。
實施例9
操作同實施例2，以11.9g氰基苯酚與17.9g 1-溴庚烷為原料，得白色粉末18.7g。
9
權利要求
1、一種烷氧基芳脒化合物的合成方法，包括以下步驟1)以醇為溶劑，氰基苯酚與滷代烷在鹼催化下，縮合製得烷基苯基醚；2)向上述反應液中通入氯化氫氣體，在溫度0-60℃下反應生成亞胺酸酯鹽酸鹽；3)通入惰性氣體趕出氯化氫氣體並冷卻後，通入氨氣或加入有機胺，加熱至40～60℃，反應製得烷氧基芳脒鹽酸鹽；所述的烷氧基芳脒化合物為具有如下式所示結構的烷氧基芳脒或其鹽酸鹽其中，R1為氫、烷基、硝基、滷素或烷氧基，R2為脂肪烷基，R3為氫、脂肪烷基或芳香基；n＝1或2。
2、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的醇為甲醇或乙醇。
3、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的氰基苯酚，其苯環上的氫不取代，或取代基為烷基、硝基、滷素或烷氧基。
4、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的滷代垸為一滷代烷或二滷代烷。
5、 根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於所述的一滷代垸為溴乙垸、溴丙烷、溴丁烷或溴戊垸；二滷代垸為二溴乙垸、二溴丙烷、二溴丁垸、二溴戊烷、二溴己垸或二溴辛烷。
6、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的氰基苯酚與溴代烷的摩爾比為1.2:L0 1.0: 1.2，溶劑的用量為氰基苯酚重量的1~10倍。
7、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的有機胺為脂肪胺或芳香胺。
8、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於氨氣或有機胺的用量，以摩爾數計，為 亞胺酸酯鹽酸鹽的1 1.5倍。
9、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於將製得的烷氧基芳脒鹽酸鹽反應產物直 接倒入水中，攪拌均勻，抽濾並水洗後，乾燥製得烷氧基芳脒鹽酸鹽固體。
10、 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於將製得的烷氧基芳脒鹽酸鹽反應產物 冷卻至室溫後抽濾，濾餅加入水中並攪拌成懸浮液，加鹼中和，將中和產物抽濾並水洗、 乾燥，得白色粉末狀垸氧基芳脒。
全文摘要
本發明公開了一種烷氧基芳脒化合物的合成方法，以氰基苯酚與滷代烷為原料，經過威廉姆森縮合製得烷基苯基醚，然後在同一反應釜中直接通入氯化氫氣體，生成亞胺酸酯鹽酸鹽，通入惰性氣體趕出氯化氫氣體後，加入氨氣或有機胺胺化製得脒鹽酸鹽，然後再加鹼脫除氯化氫可得到目標化合物。本發明方法採用同一溶劑作介質，將包括縮合、加成和胺化等步驟在單一反應釜中合為一步，省去繁瑣的中間處理過程，簡化了工藝，同時能夠減少溶劑的損失，提高產品收率。
文檔編號C07C257/00GK101481332SQ20091002466
公開日2009年7月15日 申請日期2009年2月26日 優先權日2009年2月26日
發明者史魯秋, 李華山, 薛虹宇 申請人:南京中獅化學品有限公司