使用NMDA調節劑治療抑鬱症的方法與流程
2023-12-03 18:04:26 4
本申請要求2014年8月14日提交的美國臨時專利申請62/037,374的優先權，該臨時專利申請據此以全文引用的方式併入本文中。
背景
抑鬱症為一種情緒障礙，其引起持久的憂愁感和興趣喪失。據估計，50％或更多的抑鬱症患者不經歷對已知的所施用藥物的充足的治療反應。在大多數情況下，如在關於抑鬱症藥理學治療的開放標記研究中注意到的，在觀測到有意義的改善之前需要2周或更多周的藥物治療。(Rush等人，Am.J.Psychiatry 2006，163：1905)。當前沒有針對抑鬱症、焦慮以及其他相關疾病的單一有效治療。
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體(NMDAR)為一種突觸後促離子型受體，其尤其對興奮性胺基酸穀氨酸和甘胺酸以及合成化合物NMDA具反應性。NMDA受體控制二價與單價離子通過受體相關通道向突觸後神經細胞中的流動(Foster等人，Nature 1987，329：395-396；Mayer等人，Trends in Pharmacol.Sci.1990，11：254-260)。在指定神經元架構和突觸連接性的發展期間已涉及到NMDA受體，並且其可參與經驗依賴性突觸修飾。此外，NMDA受體還被認為參與長期增強作用和中樞神經系統病症。
據信NMDA受體由嵌入突觸後膜的若干蛋白質鏈組成。迄今為止發現的頭兩種類型的亞單位形成大胞外區，所述大胞外區可能含有大多數變構結合位點；若干跨膜區，其形成環並且摺疊以便形成孔隙或通道，所述孔隙或通道是Ca++可滲透的；以及羧基末端區。通道的打開和閉合是通過各種配位體結合於存在於胞外表面上的蛋白質的結構域(變構位點)來調控。所述結合反映為通道打開、部分打開、部分閉合或閉合。
NMDA受體在構成許多較高級的認知功能(諸如記憶的獲得、保持以及學習)的基礎的突觸可塑性中，以及某些認知路徑中和疼痛的感覺中發揮主要作用(Collingridge等人，The NMDA Receptor，Oxford University Press，1994)。此外，NMDA受體的某些特性表明它們可參與腦中構成有意識本身的基礎的信息加工。
NMDA受體因其似乎參與許多CNS病症已引起特別關注。舉例來說，在由中風或創傷性損傷引起的腦缺血期間，從被損害或被剝奪氧的神經元釋放過量的興奮性胺基酸穀氨酸。此過量穀氨酸結合於NMDA受體，此將其配位體門控性離子通道打開；鈣流入又產生高水平的胞內鈣，所述胞內鈣活化生物化學級聯反應，從而導致蛋白質降解和細胞死亡。此現象被稱為興奮性毒性，還被認為引起與在低血糖症和心搏停止至癲癇症範圍內的其他病症相關神經損害。此外，有初步報告指示在亨廷頓氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)以及阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s disease)的慢性神經退行性改變中的類似受累。已證實NMDA受體的活化引起中風後驚厥，並且在某些癲癇症模型中，已證實NMDA受體的活化為產生癲癇發作所必需的。還已認識到NMDA受體的神經精神系統受累，因為動物麻醉劑PCP(苯環利定(phencyclidine))堵塞NMDA受體Ca++通道在人類中產生類似於精神分裂症的精神病狀態(在Johnson，K.和Jones，S.，1990中綜述)。另外，在某些類型的空間學習中也涉及到NMDA受體。
當前的人類臨床研究已將NMDAR識別為一種受到高度關注的用於治療抑鬱症的新穎靶標。這些使用已知NMDAR拮抗劑CPC-101，606和氯胺酮進行的研究已顯示罹患難治性抑鬱症的患者的漢密爾頓抑鬱症評定得分(Hamilton Depression Rating Score)的顯著降低。雖然功效為顯著的，但據報導使用這些NDMAR拮抗劑的副作用嚴重。
近年來，已報導改進的NMDAR部分激動劑，稱為GLYX-13。通過以下結構例示GLYX-13：
分子量：413.47，並且化學式：C18H31N5O6。GLYX-13展現促智、神經保護以及鎮痛活性，並且在活體內增強學習、記憶以及認知。GLYX-13還已被證實展現快速作用的穩健並且持續的抗抑鬱活性，並且沒有與靶向NMDA受體的其他藥物和機制相關的擬精神病副作用。
概述
本公開提供用於治療患者(例如需要此類治療的患者)，例如在單獨用別的抗抑鬱劑治療而未實現顯著完全反應或有效性的情況下正在通過另一抗抑鬱劑治療抑鬱症的患者的抑鬱症(例如抗治療性抑鬱症)的方法和方案。候選患者可包括但不限於(i)具有自我報導的一種或多種抑鬱症症狀；和/或(ii)已被診斷為罹患抑鬱症(例如未治療的抑鬱症，例如4、5、6、7、8或更多周未治療)，例如用漢密爾頓抑鬱症評定量表(「HDRS」)得到大於7的得分和/或用蒙哥馬利抑鬱症評定量表(Depression Rating Scale，MADRS)得到大於10的得分；和/或(iii)已進行或當前正進行使用至少一種其他抗抑鬱劑的抑鬱症治療；以及/或者(iv)易患抑鬱症或處於抑鬱症風險中的個體。本文所公開的方法和方案包括在足夠的時間段內以特定頻率(或頻率範圍，例如每周一次或每兩周一次)施用特定劑量(或劑量範圍)的GLYX-13(或含有GLYX-13的組合物)，以在所述時間段內為患者提供兩個或更多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個)劑量的GLYX-13。使患者接受兩個或更多個劑量的時間段在本文中有時被稱為「誘導時段」(在本文中有時還被稱為「重複」或「重複的」給藥)。本文所描述的方法和方案可進一步包括「休息時段」，在此時間期間患者不接受GLYX-13(或含有所述物質的組合物)。在一些實施方案中，所述方法和方案包括兩個或更多個治療周期(例如連續周期)，其中各周期包括誘導時段和休息時段。如熟練人員將了解，所述治療周期中的每一者可獨立地在劑量、頻率、誘導時段的持續時間、休息時段的持續時間等方面彼此不同。本文所描述的方法和方案可進一步包括在任何誘導時段和/或任何休息時段之前、期間或之後的任何點施用一種或多種其他抗抑鬱劑。
有利地，本文所公開的方法和方案產生持久的功效，而不會產生不希望的副作用。在一些實施方案中，誘導期結束時所實現的功效在隨之而來的休息時段期間得以維持。在一些實施方案中，在施用GLYX-13後以相對快速並且大體上完全的方式重建(例如歸因於復發，例如被迫復發)所實現的功效。
因此，在一個方面中，本公開提供了穩定正處抑鬱症治療階段的患者的方法，其包括向患者靜脈內施用有效量的包含GLYX-13的組合物，其中在誘導時段內每周一次或每兩周一次向患者施用組合物。在一些實施方案中，在單獨用別的抗抑鬱劑治療而未實現完全反應的情況下，向正處抑鬱症治療階段的患者施用另一抗抑鬱劑。
在另一方面中，本公開提供治療有需要的患者的抑鬱症的方法，其包括連續向患者施用約5mg/kg與約10mg/kg之間的GLYX-13，或在第一段時間內進行，並且其中在連續施用之後接著為在休息時段的時間內不施用GLYX-13。
在另一方面中，本公開提供用於治療人類患者的抑鬱症的方案，其包括在治療周期內向患者遞送GLYX-13，所述周期包括在所述周期中的至少四周內每周或每隔一周靜脈內施用約5mg/kg至約10mg/kg劑量的GLYX-13(或約2.5mg/kg至約10mg/kg的GLYX-13，或例如約225mg至約900mg的GLYX-13)，隨後至少一周、兩周、三周、四周、兩個月或更長時間內不施用GLYX-13。
附圖簡述
圖1為示出在誘導時段(圖上標識為「穩定化」)期間實現的改善(基於HDRS量表)在休息時段(圖上標識為「隨機化戒斷」)內通常得以維持的圖，不過HDRS得分隨給藥頻率改變而改變。
圖2為示出圖1中所示的圖的數據子集的圖並且表明在藥物戒斷情況下受試者的數據似乎顯示GLYX-13的持久作用。
圖3為表明在單一劑量之後24小時和一周時GLYX-13再可塑性使長期增強作用(「LTP」)增強以及在多個雙周劑量之後持續增強LTP的一系列圖。
圖4為示出在誘導時段(圖上標識為「穩定化」)期間實現的改善(基於Bech-6量表)在休息時段(圖上標識為「隨機化戒斷」)內通常得以維持的圖，不過Bech-6得分隨給藥頻率改變而改變。
圖5為示出在誘導時段期間實現的改善(基於CGI-S量表)在休息時段(圖上標識為「第7周」和「第13周」)內通常得以維持的圖，不過CGI-S得分隨給藥頻率改變而改變。
圖6為指示GLYX-13的穩定化階段如果在被迫復發之後重建的實例的圖。重複的轉換可證實對GLYX-13的重複的反應，而對安慰劑則復發。
圖7A和7B示出隨機化戒斷維持研究的典型設計。
詳細說明
本公開提供用於治療患者(例如需要此類治療的患者)的抑鬱症(例如抗治療性抑鬱症)的方法和方案。候選患者可包括但不限於(i)具有自我報導的一種或多種抑鬱症症狀；和/或(ii)已被診斷為罹患抑鬱症(例如未治療的抑鬱症，例如4、5、6、7、8或更多周未治療)，例如用漢密爾頓抑鬱症評定量表(「HDRS」)得到大於7的得分和/或用蒙哥馬利抑鬱症評定量表(MADRS)得到大於10的得分；和/或(iii)已進行或當前正進行使用至少一種其他抗抑鬱劑的抑鬱症治療；以及/或者(iv)易患抑鬱症或處於抑鬱症風險中的個體。本文所公開的方法和方案包括在足夠的時間段內以特定頻率(或頻率範圍，例如每周一次或每兩周一次)施用特定劑量(或劑量範圍)的GLYX-13(或含有GLYX-13的組合物)，以在所述時間段內為患者提供兩個或更多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個)劑量的GLYX-13。使患者接受兩個或更多個劑量的時間段在本文中有時被稱為「誘導時段」(在本文中有時還被稱為「重複」或「重複的」給藥)。本文所描述的方法和方案可進一步包括「休息時段」，在此時間期間患者不接受GLYX-13(或含有所述物質的組合物)。在一些實施方案中，所述方法和方案包括兩個或更多個治療周期(例如連續周期)，其中各周期包括誘導時段和休息時段。如熟練人員將了解，所述治療周期中的每一者可獨立地在劑量、頻率、誘導時段的持續時間、休息時段的持續時間等方面彼此不同。本文所描述的方法和方案可進一步包括在任何誘導時段和/或任何休息時段之前、期間或之後的任何點施用一種或多種其他抗抑鬱劑。
抑鬱症
抑鬱症為一種常見的精神障礙並且是指情緒低落和厭惡活動的精神狀態。與抑鬱症相關的各種症狀包括持久的憂慮或憂愁感、無助感、絕望、悲觀和/或無價值、精力不濟、不安、易怒、疲勞、對令人愉快的活動或愛好喪失興趣、睡眠過多、吃得過多、食慾喪失、失眠、自殺想法以及試圖自殺。上文所提到的症狀的存在、嚴重程度、頻率以及持續時間根據具體情況而變化。在一些實施方案中，患者可具有這些症狀中的至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種。
最常見的抑鬱症病狀包括重度抑鬱症和心境惡劣障礙。其他抑鬱症病狀在獨特的情況下發生。此類抑鬱症病狀包括但不限於精神病性抑鬱症、產後抑鬱症、季節性情感障礙(SAD)、情緒障礙、由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、慢性應激、創傷後應激障礙等慢性醫學病狀引起的抑鬱症以及雙相障礙(或躁狂性抑鬱症)。
抗治療性抑鬱症(在本文中有時被稱為難治性抑鬱症)發生在對標準藥理學治療(包括三環抗抑鬱劑、MAOI、SSRI、艾氯胺酮(esketamine)或其他NMDA調節劑、雙重和三重攝取抑制劑和/或抗焦慮藥物以及抗精神病藥治療)以及非藥理學治療(諸如精神療法、電驚厥療法、迷走神經刺激以及/或者經顱磁刺激)具抗性的罹患抑鬱症的患者中。可將抗治療性患者識別為儘管進行了一種或多種標準藥理學或非藥理學治療仍未能經歷一種或多種抑鬱症症狀(例如持久的憂慮或憂愁感、無助感、絕望、悲觀)緩解的患者。在某些實施方案中，抗治療性患者為儘管使用兩種不同抗抑鬱藥物進行治療仍未能經歷一種或多種抑鬱症症狀緩解的患者。在其他實施方案中，抗治療性患者為儘管使用三種或四種不同抗抑鬱藥物進行治療仍未能經歷一種或多種抑鬱症症狀緩解的患者。還可將抗治療性患者識別為不願進行一種或多種標準藥理學或非藥理學治療或不能耐受其副作用的患者。
「治療」包括使得病狀、疾病、病症等改善的任何作用，例如減輕、降低、調節或消除。「個體」、「患者」或「受試者」可互換使用並且包括任何動物，包括哺乳動物，優選為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，並且最優選為人類。
術語「有效量」是指本發明組分(例如GLYX-13或含有GLYX-13的組合物)將在組織、系統、動物或人類中引發研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求的生物或醫學反應的量。GLYX-13(或含有GLYX-13的組合物)以及與GLYX-13組合使用的任何其他抗抑鬱劑的治療有效量可各自隨所治療的抑鬱症病狀的形式、所需治療時間的長度、患者的年齡和狀況而變化，並且最終由主治醫師決定。舉例來說，有效量可為有效治療本文所描述的疾病、病症以及病狀中的任一者(例如抗治療性抑鬱症)的量。或者，有效量可指實現所需治療及/或預防效果所需的量，例如如由以下量表或度量中的一者或多者所指示，與在誘導時段之後所實現的改善水平相比，在隨之而來的休息時段期間，患者大體上維持抑鬱症症狀的改善水平：HDRS、MADRS或相對於基線的症狀減輕度％(例如如緊跟在誘導期之後和在休息時段期間所測定)。舉例來說，在隨之而來的休息時段期間，患者大體上維持小於7或約7的HDRS-17得分；和/或維持小於10或約10的MADRS得分；以及/或者維持大於或等於約50％的相對於基線的抑鬱症症狀減輕度。實現和維持患者的抑鬱症症狀改善(例如實現和維持小於7或約7的HDRS-17得分；和/或小於10或約10的MADRS得分；以及/或者大於或等於約50％的相對於基線的抑鬱症症狀減輕度)在本文中有時被稱為「穩定」患者。
GLYX-13
「GLYX-13」由下式表示：
並且包括以上化合物的多晶型物、水合物、溶劑合物、游離鹼以及/或者適合的鹽形式。
可通過諸如描述於以引用的方式併入本文中的美國專利5,763,393和4,086,196中的那些重組或合成方法來獲得GLYX-13。還涵蓋GLYX 13的多晶型物、水合物、同源物、溶劑合物、游離鹼以及/或者適合的鹽形式，諸如但不限於乙酸鹽。如US 5,763,393中進一步描述，肽可呈環化或非環化形式。在一些實施方案中，GLYX-13類似物可包括一個或多個Thr或Pro基團上的部分的插入或缺失，諸如CH2、OH或NH2部分的缺失。在其他實施方案中，GLYX-13可任選用一個或多個滷素、C1-C3烷基(任選用滷素或胺基取代)、羥基以及/或者胺基取代。預期用於本文中的用途的其他化合物包括US 5,763,393、US 6,107,271以及Wood等人，Neuro.Report，19，1059-1061，2008中所公開的NMDAR的甘胺酸-位點部分激動劑，所述參考文獻的全部內容以引用的方式併入本文中。
可理解的是，在此所公開的肽可包括天然與非天然胺基酸，例如所有天然胺基酸(或其衍生物)、所有非天然胺基酸(或其衍生物)或天然與非天然胺基酸的混合物。舉例來說，GLYX-13中的一個、兩個、三個或更多個胺基酸可各自獨立地具有d-構型或1-構型。
方法
在一個方面中，本公開提供了穩定正處抑鬱症治療階段的患者的方法，其包括向患者靜脈內施用有效量的包含GLYX-13的組合物，其中在誘導時段內每周一次或每兩周一次向患者施用組合物。
在一些實施方案中，各誘導時段獨立地為約一周至約六個月(例如約兩周至約六個月、約三周至約六個月、約四周至約六個月、約五周至約六個月、約六周至約六個月)。在某些實施方案中，各誘導時段獨立地為約三周至約十六周、約三周至約十二周、約三周至約十周、約三周至約八周、約三周至約六周；約四周至約十六周、約四周至約十二周、約四周至約十周、約四周至約八周、約四周至約六周；約五周至約十六周、約五周至約十二周、約五周至約十周、約五周至約八周、約五周至約六周；約六周至約十六周、約六周至約十二周、約六周至約十周或約六周至約八周。
在某些實施方案中，各誘導時段獨立地為約三周至約十二周，例如約四周至約十二周、約六周至約十二周、約五周至約八周。在某些實施方案中，各誘導時段獨立地為約三周、約四周、約五周、約六周、約七周、約八周、約十周或約十二周，例如約六周。
在一些實施方案中，在誘導時段之後，在休息時段(或戒斷時段)內不向患者施用GLYX-13(或含有GLYX-13的組合物)。在一些實施方案中，各休息時段獨立地為約一周至約六個月(例如約一周至約十六周、約一周至約十二周、約一周至約十周、約一周至約八周、約一周至約六周、約一周至約四周、約一周至約三周)。在某些實施方案中，各休息時段獨立地為約一周至約六周。
在一些實施方案中，各誘導時段獨立地為約三周至約十二周，例如約四周至約十二周、約六周至約十二周、約五周至約八周，並且各休息時段獨立地為約一周至約六周。在某些實施方案中，各誘導時段獨立地為約三周、約四周、約五周、約六周、約七周、約八周、約十周或約十二周，例如約六周，並且各休息時段獨立地為約一周至約六周。
在一些實施方案中，例如在誘導時段期間用於成人治療所施用的GLYX-13的治療有效量在每次施用約0.01mg/kg至約1000mg/kg範圍內(例如約0.01mg/kg至約100mg/kg、約0.01mg/kg至約50mg/kg、約0.01mg/kg至約25mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約100mg/kg、約0.1mg/kg至約50mg/kg、約0.1mg/kg至約50mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg、約1mg/kg至約100mg/kg、約1mg/kg至約50mg/kg、約1mg/kg至約50mg/kg/天，每次施用約1mg/kg至約10mg/kg或約1mg/kg至約10mg/kg，例如每周一次、每周兩次或每周三次以及/或者如本文所描述)。GLYX-13的劑量可為包括但不限於以下的任何劑量：約1ug/kg、25ug/kg、50ug/kg、75ug/kg、100u ug/kg、125ug/kg、150ug/kg、175ug/kg、200ug/kg、225ug/kg、250ug/kg、275ug/kg、300ug/kg、325ug/kg、350ug/kg、375ug/kg、400ug/kg、425ug/kg、450ug/kg、475ug/kg、500ug/kg、525ug/kg、550ug/kg、575ug/kg、600ug/kg、625ug/kg、650ug/kg、675ug/kg、700ug/kg、725ug/kg、750ug/kg、775ug/kg、800ug/kg、825ug/kg、850ug/kg、875ug/kg、900ug/kg、925ug/kg、950ug/kg、975ug/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。在某些實施方案中，在約1至約10mg/kg(例如約5至約10mg/kg，例如約1mg/kg、約5mg/kg或約10mg/kg)範圍(例如靜脈內劑量範圍)內GLYX-13可對抑鬱症具有治療有效性。
在一些實施方案中，例如在誘導時段期間用於成人治療所施用的GLYX-13的治療有效量可為約1000mg至約200mg或900mg至約100mg的固定劑量，例如約200mg至約500mg，例如50mg、100mg、225mg、250mg、200mg、300mg、350mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg以及/或者900mg單位劑量。應了解，維持劑量可低於誘導劑量。
在一些實施方案中，可以少於每天為基礎，例如每隔一天一次(例如每兩天一次)；每周一次或兩次；每周一次、兩次或三次；每周兩次或三次；每周兩次(例如每3天、每4天、每5天、每6天或例如各劑量之間間隔約2天至約3天進行施用)；每三至四天一次；每周一次；每兩周一次(每兩周)；每月兩次；每月一次或甚至更不經常施用本文所描述的GLYX-13劑量中的任一者。在某些實施方案中，以每周一次、每周兩次、每兩周一次的頻率或其任何組合施用GLYX-13。
在某些實施方案中，以約1至約10mg/kg(例如約5至約10mg/kg，例如約1mg/kg、約5mg/kg或約10mg/kg)的範圍(例如靜脈內劑量範圍)施用GLYX-13(rapastinel)，並且/或者以每周一次、每兩周一次的頻率或其任何組合施用GLYX-13。
舉例來說，治療有需要的患者的抑鬱症的方法可包括在第一段時間(即誘導時段)內連續向患者施用約2.5mg/kg與約10mg/kg或約5mg/kg與約10mg/kg之間的GLYX-13(或約225mg至約900mg的GLYX-13)，並且其中在連續施用之後接著為在休息時段的時間內不施用GLYX-13。在某些實施方案中，將連續施用和不施用重複至少一次(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次)。在某些實施方案中，在約三周至約十二周的第一段時間(即誘導時段)內每周或每隔一周施用GLYX-13(例如每周或每隔一周連續施用約5mg/kg或約10mg/kg持續三至十二周、五至十周、三至六周、六至十二周或更久)，並且其中休息時段為約一周至約六周(或更久)，例如一周、兩周、三周、四周、五周、六周、七周或八周或更久。
在一些實施方案中，所述方法和方案包括兩個或更多個治療周期(例如連續周期)，其中各周期包括誘導時段和休息時段。如熟練人員將了解，所述治療周期中的每一者可獨立地在劑量、頻率、誘導時段的持續時間、休息時段的持續時間等方面彼此不同。
舉例來說，用於治療人類患者的抑鬱症的方案可包括在治療周期中向患者遞送GLYX-13，其中所述周期在所述周期中的至少四周(即誘導時段)內每周或每隔一周靜脈內施用約5mg/kg至約10mg/kg劑量的GLYX-13，隨後至少一周、兩周、三周、四周、兩個月或更長時間內不施用GLYX-13(休息時段)。在某些實施方案中，所述周期的誘導時段包括至少三次周劑量施用。在某些實施方案中，將所述周期重複至少一次(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次)。在某些實施方案中，所述周期為連續的。
在一些實施方案中，患者可包括但不限於(i)具有自我報導的一種或多種抑鬱症症狀；和/或(ii)已被診斷為罹患抑鬱症(例如未治療的抑鬱症，例如4、5、6、7、8或更多周未治療)，例如用漢密爾頓抑鬱症評定量表(「HDRS」)得到大於7的得分和/或用蒙哥馬利抑鬱症評定量表(MADRS)得到大於10的得分；和/或(iii)已進行或當前正進行使用至少一種(例如至少兩種、至少三種)其他抗抑鬱劑的抑鬱症治療；以及/或者(iv)易患抑鬱症或處於抑鬱症風險中的個體。在某些實施方案中，患者為抗治療性患者(例如被識別為在施用GLYX-13之前已用至少一種類型的抗抑鬱劑治療進行治療的患者或在施用GLYX-13之前已用至少兩種類型的抗抑鬱劑治療進行治療的患者)。
在一些實施方案中，抑鬱症選自重度抑鬱症、心境惡劣障礙、精神病性抑鬱症、產後抑鬱症、季節性情感障礙、雙相障礙、雙相抑鬱症、情緒障礙、由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、慢性應激、創傷後應激障礙等慢性醫學病狀引起的抑鬱症以及躁狂性抑鬱症。在某些實施方案中，抑鬱症為抗治療性抑鬱症。
組合療法
本公開涵蓋「組合療法」，其包括(但不限於)共施用有效量的GLYX-13和一種或多種其他生物活性劑(例如一種或多種其他抗抑鬱劑)作為特定治療方案的一部分，意在提供由這些治療劑的共同作用產生的有益作用。所述組合的有益作用包括但不限於由所述治療劑組合產生的藥代動力學或藥效動力學共同作用。本文所描述的方法和方案可進一步包括在任何誘導時段和/或任何休息時段之前、期間或之後的任何點施用一種或多種其他抗抑鬱劑。組合療法旨在涵蓋以連續方式施用多種治療劑，即其中在不同的時間施用各治療劑；以及以大體上同時的方式施用這些治療劑或治療劑中的至少兩種。可例如通過向受試者施用具有固定比率的各治療劑的單一片劑或膠囊或靜脈內溶液或以關於治療劑中的每一者的多個單一片劑、膠囊或靜脈內溶液的形式實現大體上同時施用。各治療劑的連續或大體上同時施用可通過任何適當的途徑來實現，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑以及通過黏膜組織直接吸收。可通過相同途徑或通過不同途徑來施用治療劑。舉例來說，可通過靜脈注射來施用所選組合中的第一治療劑(例如GLYX-13)，同時可經口施用組合中的其他治療劑。
或者，舉例來說，可經口施用所有治療劑或可通過靜脈注射施用所有治療劑。
在一些實施方案中，將GLYX-13與諸如以下的一種或多種其他抗抑鬱劑治療組合施用：三環抗抑鬱劑、MAO-I、SSRI、SNRI以及雙重和三重攝取抑制劑、非典型性抗精神病藥以及/或者用於製造用於治療抑鬱症、焦慮以及/或者其他相關疾病，包括提供抑鬱症、焦慮的緩解以及防止抑鬱症和焦慮復發的藥劑的抗焦慮藥物。可與GLYX肽組合使用的示例性藥物包括安那芬尼(Anafranil)、多慮平(Adapin)、Aventyl、巴潑魯潑林(Buproprion)、依拉維(Elavil)、諾波明(Norpramin)、Pamelor、Pertofrane、Sinequan、Surmontil、Tofranil、Vivactil、Parnate、Nardil、馬普蘭(Marplan)、Celexa、Lexapro、Luvox、百可舒(Paxil)、百憂解(Prozac)、左洛復(Zoloft)、威博雋(Wellbutrin)、鬱復伸(Effexor)、瑞美隆(Remeron)、欣百達(Cymbalta)、Desyrel(曲唑酮(trazodone))以及路滴美(Ludiomill)。應了解，在一些實施方案中，GLYX-13的施用可比共施用的抗抑鬱劑治療更快地起作用，並且因此此類共施用(例如急性或立即施用GLYX-13，同時在大致相同的時間起始使用另一較慢起作用的抗抑鬱劑的方案)在第二抗抑鬱劑較慢起作用的常見情況下可為特別有利的。在一些實施方案中，將GLYX-13與一種或多種NMDAR拮抗劑組合施用。在某些實施方案中，可按逆轉或阻止認知損傷的量給予所公開的化合物，例如GLYX-13。在一些實施方案中，NMDAR拮抗劑選自氯胺酮、艾氯胺酮、美金剛(memantine)、拉尼西明(lanicemine)(AZD6765)、CERC-301、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、苯環利定、地卓西平(dizocilpine)(MK-801)、阿曼他汀(amantadine)、艾芬地爾(ifenprodil)以及利魯唑(riluzole)或其藥學上可接受的鹽或前藥。還涵蓋上述NMDAR拮抗劑的衍生物。
本文還涵蓋治療抑鬱症的方法，所述方法包括將GLYX-13與諸如以下的其他非藥理學治療組合(例如同時或連續)施用：精神療法、電驚厥療法、迷走神經刺激以及/或者經顱磁刺激。
在某些實施方案中，在誘導時段之前和/或期間或之後向患者施用一種或多種其他藥理學和/或非藥理學治療(例如一種或多種其他抗抑鬱劑)。在其他實施方案中，在休息時段期間向患者施用一種或多種其他藥理學和/或非藥理學治療(例如一種或多種其他抗抑鬱劑)。在其他實施方案中，在誘導時段之前和/或期間或之後向患者施用一種或多種其他藥理學和/或非藥理學治療(例如一種或多種其他抗抑鬱劑)，並且在休息時段期間向患者施用一種或多種其他藥理學和/或非藥理學治療(例如一種或多種其他抗抑鬱劑)。因此，應了解，在任何治療周期之前和/或期間患者可接受上文所描述的其他藥理學和/或非藥理學治療中的任一者。
施用和配製
如本領域中熟知的，視預期用途而定，可通過各種手段來施用本發明的GLYX-13以及任何其他藥理學藥劑(例如一種或多種其他抗抑鬱劑)。舉例來說，如果要經口施用本發明的組合物，那麼可將其配製成片劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿形式。或者，可以注射劑(靜脈內、肌肉內或皮下)、滴注製劑或栓劑的形式腸胃外施用本發明的配製品。對於通過眼部黏膜途徑施加，可將本發明的組合物配製成滴眼劑或眼用軟膏的形式。可通過常規方法來製備這些配製品，並且(如果需要)可將組合物與任何常規添加劑混合，諸如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮液劑、乳化劑或包衣劑。
在一些實施方案中，可向患者腸胃外施用本文中的GLYX-13，包括但不限於皮下、肌肉內以及靜脈內施用。在一些實施方案中，還可經由緩慢控制的靜脈內輸注或通過從植入裝置釋放來施用本文所描述的組合中的組分中的一者或多者。
在本發明的配製品中，潤溼劑、乳化劑以及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、增甜劑、調味劑和芳香劑、防腐劑以及抗氧化劑可存在於所配製的藥劑中。
本發明組合物可適合用於經口、鼻內、局部(包括經頰和舌下)、經直腸、經陰道、氣溶膠以及/或者腸胃外施用。配製品可適宜地以單位劑型存在並且可通過製藥領域中熟知的任何方法來製備。可與載體材料組合以產生單一劑量的組合物的量視所治療的受試者以及特定施用模式而變化。
製備這些配製品的方法包括使本發明的組合物與載體以及任選一種或多種輔助成分締合的步驟。一般來說，通過使藥劑與液體載體或精細分散的固體載體或兩者均勻且緊密地締合併且然後必要時使產物成形來製備配製品。
適合用於經口施用的配製品可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、糖錠(使用調味基質，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒形式，或呈於水性或非水性液體中的溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈軟錠劑(使用惰性基質，諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)形式，其各自含有預定量的本發明組合物作為活性成分。還可以大丸劑、舐劑或糊劑的形式施用本發明的組合物。
在用於經口施用的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒等)中，將本發明組合物與諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣等以及/或者以下中的任一者的一種或多種藥學上可接受的載體混合：(1)填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及/或者矽酸；(2)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及/或者阿拉伯膠；(3)溼潤劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽以及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如季銨化合物；(7)潤溼劑，諸如乙醯醇以及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及其混合物；以及(10)著色劑。在膠囊、片劑以及丸劑的情況下，組合物還可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟填充和硬填充明膠膠囊中也可採用類似類型的固體組合物作為填料。
可通過任選在一種或多種輔助成分存在下進行壓制或模製來製備片劑。可使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓製片劑。可通過在適合的機器中對用惰性液體稀釋劑潤溼的本發明組合物的混合物進行模製來製備模製片劑。可任選對片劑和諸如糖衣丸、膠囊、丸劑以及顆粒等其他固體劑型進行刻痕或製備成具有包衣和外殼，諸如藥物配製領域中熟知的腸溶衣和其他包衣。
用於經口施用的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除本發明組合物之外，液體劑型可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇以及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯；環糊精以及其混合物。
除本發明組合物之外，懸浮液還可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠以及其混合物。
適合用於腸胃外施用的本發明藥物組合物包含本發明組合物與可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使得配製品與預期接受者的血液等張的溶質或懸浮或增稠劑的一種或多種藥學上可接受的無菌等張水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液或在即將使用之前可復水成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的組合。
「藥學上或藥理學上可接受的」包括當向動物或人類(適當時)施用時不產生有害、過敏或其他不良反應的分子實體和組合物。對於人類施用，製劑應滿足如FDA生物製品標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的無菌性、產熱原性、總體安全性以及純度標準。如本文所用的術語「藥學上可接受的載體」或「藥學上可接受的賦形劑」是指與藥物施用相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣劑、等張劑以及吸收延遲劑等。此類介質和試劑用於藥學活性物質的用途為本領域中熟知的。本文所描述的組合還可含有提供附加、額外或增強治療功能的其他活性化合物。可用於本發明的藥物組合物中的適合的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其適合的混合物；植物油，諸如橄欖油；以及可注射有機酯，諸如油酸乙酯和環糊精。可例如通過使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散體情況下通過維持所需粒度以及通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。
可提供所公開的化合物作為液體或固體配製品(例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿以及/或者酏劑)的一部分。還可將組合物配製成用於在使用之前用水或其他適合的媒劑構建的乾燥產品的形式。此類液體製劑可含有添加劑，包括但不限於懸浮劑、乳化劑、非水媒劑以及防腐劑。懸浮劑包括但不限於山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠以及氫化可食用脂肪。乳化劑包括但不限於卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯以及阿拉伯膠。非水媒劑包括但不限於食用油、杏仁油、分餾椰子油、油性酯、丙二醇以及乙醇。防腐劑包括但不限於羥基苯甲酸甲酯或羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。還可將所涵蓋的化合物配製成用於腸胃外施用，包括但不限於通過注射或連續輸注施用。用於注射的配製品可呈於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，並且可含有配製劑，包括但不限於懸浮劑、穩定劑以及分散劑。還可提供呈用於用包括但不限於無菌、無熱原水的適合的媒劑復水的粉末形式的組合物。
本發明具有通過以下非限制性實施例說明的多個方面。
實施例
實施例1重複劑量研究
使用輔助給藥對人類受試者進行重複劑量研究(患者當前正攝入另一抗抑鬱藥物)。如圖7A和7B(示出隨機化戒斷維持研究的典型設計)中所示，在初始穩定期期間每周或每兩周使用5mg/kg和10mg/kg的劑量水平。受試者的布置如圖7A和7B中指示為144個非反應者和164個反應者(其中在反應者中，70個患者分配至每周給藥，36個患者分配至每兩周給藥，55個患者隨機化至安慰劑)。在穩定化階段期間，大多數反應者支持少劑量，例如最後的反應者中約65％在一個劑量之後顯示反應，最後的反應者中約72％在兩個劑量之後顯示反應，並且最後的反應者中約85％在三個劑量之後顯示反應。第三方評定者(HDRS-17)對研究不知情，而臨床醫師(CGI-S)對治療組不知情。
圖1為示出在誘導時段(圖上標識為「穩定化」)期間實現的改善(基於HDRS量表)在休息時段(圖上標識為「隨機化戒斷」)內通常得以維持的圖，不過HDRS得分隨給藥頻率改變而改變。
圖2為示出圖1中所示的圖的數據子集的圖並且表明在藥物戒斷情況下受試者的數據似乎顯示GLYX-13的持久作用。
圖3為表明在單一劑量之後24小時和一周時GLYX-13再可塑性使長期增強作用(「LTP」)增強以及在多個雙周劑量之後持續增強LTP的一系列圖。
圖4為示出在誘導時段(圖上標識為「穩定化」)期間實現的改善(基於Bech-6量表)在休息時段(圖上標識為「隨機化戒斷」)內通常得以維持的圖，不過Bech-6得分隨給藥頻率改變而改變。
圖5為示出在誘導時段期間實現的改善(基於CGI-S量表)在休息時段(圖上標識為「第7周」和「第13周」)內通常得以維持的圖，不過CGI-S得分隨給藥頻率改變而改變。
圖6為表明GLYX-13的功效在被迫復發之後重建的圖。重複的轉換展現對GLYX-13的重複反應，而對安慰劑則復發。
此研究表明重複給予GLYX-13產生持久的功效，而沒有顯著的副作用，並且在重複給藥的情況下沒有明顯的耐受性。在被迫復發之後重建功效，並且重複轉換研究證實對GLYX-13的重複反應，而對安慰劑則復發，其中約53％的受試者達到臨床反應。約三分之二的反應者在早期治療期間快速復發，並且在重複劑量的情況下反應變得持久。約三分之一的反應者甚至在早期治療期間也緩慢復發。不知情的第三方評定者(HDRS-17)與對治療組不知情的臨床醫師兩者均對功效得出相同的相對分配。
實施例2重複劑量研究
使用輔助給藥對人類受試者進行如反映在實施例1中的重複劑量研究(患者當前正攝入另一抗抑鬱藥物)。
方法.向已對另一抗抑鬱劑作出不適當反應的受試者施用GLYX-13超過12周。在整個研究過程期間受試者繼續攝入別的抗抑鬱劑。將研究分成3個部分。在頭6周期間，將受試者隨機化為接受5mg/kg靜脈注射或10mg/kg靜脈注射的GLYX-13。受試者每周回到診所。如果受試者對前一周施用的GLYX-13已達到臨床反應(相對於基線HDRS-17降低≥50％)，那麼每周施用安慰劑直至復發(相對於基線HDRS-17降低＜50％)。在評估的第6周，基於在安慰劑施用期間復發的時間將在某次拜防時已對GLYX-13實現反應的受試者分配至每周或每兩周給藥，並且隨機化以在後續6周的給藥中繼續接受GLYX-13或安慰劑(隨機化戒斷)。在隨機化戒斷期結束時，受試者接受4周安慰劑注射。受試者對治療不知情。利用對治療和方案不知情的第三方評估者。基於數學算法通過相互作用的基於網絡的反應系統來計算治療劑量和時間間隔；現場人員對治療不知情。
在受試者中，67％為女性，33％為男性，中值年齡為50歲，中值MDD確診時間平均為18歲。不同組的基線HDRS-17得分為23.2-24.1。在6周適應性劑量時間間隔期期間，368個受試者中53％達到反應。約67％的反應者在GLYX-13停止之後2周內復發，並且在隨機化戒斷期期間被分配至每周給藥，而33％的受試者較慢地復發並且被分配至每兩周給藥。在隨機化戒斷期結束時，接受雙周劑量的GLYX-13的受試者中65％實現反應並且45％實現緩解(定義為HDRS得分≤7)。在5mg/kg每周組中實現緩解的受試者百分比不在統計學上不同於雙周劑量組，而每周接受10mg/kg的受試者中僅42％達到緩解。對治療組和劑量水平不知情的現場研究者還使用CGI-S評估受試者。不同組在基線處的CGI-I為4.3-4.6。在隨機化戒斷期結束時，CGI-I得分在雙周組中降低達2.5±0.12，在5mg/kg靜脈注射周劑量組中則為2.5+0.14，但在10mg/kg靜脈注射組中僅降低1.6±0.15。在隨機化至安慰劑的受試者中在第二個6周期期間HDRS-17得分不回到基線，並且在隨機化戒斷階段之後的4周清除階段期間，在已接受GLYX-13的受試者以及已接受安慰劑的受試者中HDRS-17得分仍然處於其低水平。因此，在獲得對GLYX-13的反應之後接受安慰劑10周的受試者中維持低HDRS-17得分。
在已不適當地對另一抗抑鬱劑作出反應的MDD受試者中輔助的GLYX-13引起HDRS-17得分降低。在最初幾個劑量之後，超過一周或更長時間時反應復發，但隨著治療繼續，響應於各劑量的GLYX-13HDRS-17降低逐漸降低，使得給藥6周之後得分從基線處的23.5±0.34降至反應者中的10.3±0.65。在所有給藥組中到第10周(隨機化戒斷的第3周)時最大HDRS-17得分降低為明顯的。在給藥6周之後，在長達10周內GLYX-13的戒斷不與HDRS-17得分回到基線相關。
所有數據以平均值±S.E.M.表示。通過雙因素方差分析(ANOVA)來分析探索數據。此分析檢測藥物治療的主效應、任務的主效應以及藥物治療與目標探索之間的交互效應。當發現顯著效應時，通過事後學生t檢驗(post hoc Student’s t-test)進行進一步分析以將探索新穎和熟悉目標所用的時間相比較。主要終點為辨別指數(DI)。當通過ANOVA檢測到顯著效應時，使用單因素ANOVA繼之以邦弗朗尼檢驗(Bonferroni test)來分析DI(新穎-熟悉/新穎+熟悉)數據。
本領域技術人員將認識到或能夠僅僅使用常規實驗確定本文所描述的本發明特定實施方案的許多等效物。此類等效物旨在由以下權利要求書涵蓋。
本文所引用的所有專利、已公布的專利申請、網站以及其他參考文獻的全部內容在此以全文引用的方式明確地併入本文中。