一種阿託伐他汀煙酸緩釋製劑及其製備方法
2023-12-05 15:27:26 2
專利名稱：一種阿託伐他汀煙酸緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體地說是一種阿託伐他汀煙酸緩釋製劑及其製備方法。
背景技術：
阿託伐他汀是一種HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，分子式是C33H35FN2O5,分子量為 558. 65。美國FDA於1996年12月17日批准了 Pfizer公司的阿託伐他汀他汀製劑，商品名為「Lipitor 」。通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，並能通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數目而增加LDL的攝取和分解代謝。能減少LDL的生成和其顆粒數。還能降低某些純合子型家族性高膽固醇血症(FH) 的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，而一類型的人群對其他類型的降脂藥物治療很少有應答。能降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血症、非家族性高膽固醇血症以及混合性脂類代謝障礙患者的血漿總膽固醇(TC) ,LDL-C和載脂蛋白B (ApoB)，還能降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和三醯甘油(TG)的水平，並能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和載脂蛋白Al(ApoAl)的水平。煙酸又稱尼可丁酸，屬於B族維生素的一種，是治療高脂血症的有效藥物，它可以降低低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。煙酸分子式是C6H5NO2,分子量為123. 11 ο阿託伐他汀對降低低密度脂蛋白(LDL)具有顯著效果，但對增加高密度脂蛋白 (HDL)作用較弱。煙酸的作用正相反，有很強的增加HDL作用，但降低LDL作用較弱。兩者都能降低血清甘油三酯水平。煙酸用於治療高血脂症需一日服用三次，每次l_2g，由於其半衰期極短，只有45 分鐘，且大劑量使用煙酸，常出現潮紅和肝毒性兩種副作用，為充分發揮其療效，降低毒副作用，減少病人服藥次數，可將其製成緩釋製劑。而阿託伐他汀作用強，療效高，副作用輕微，目前臨床上用於治療高膽固醇血症，降血脂、改善血流量、抗血栓等，常用劑量為20mg， 為使其迅速有效達到治療目的，需快速釋放，因而製成速釋。將煙酸和阿託伐他汀製成複方緩釋製劑，符合臨床用藥習慣和治療學需求，具有明顯的特點和優勢①降血脂作用優勢互補阿託伐他汀對於降低LDL和總膽固醇具有顯著效果，同時可降低TG ;煙酸則能有效增加HDL水平、降低甘油三酯與脂蛋白a的水平，因而兩者合用可達到優勢互補之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。②降低日用藥劑量由於二者聯用作用互補，預計各自日用量均降低，阿託伐他汀用量可降至20mg/日，煙酸用量可降至最大Ig/日；用藥次數減少為每日I次，方便用藥。③降低副作用發生率由於降低了阿託伐他汀和煙酸的日用量，故而大大降低發生副作用的風險，同時煙酸製成緩釋製劑後，降低了該藥的峰谷波動，減少了煙酸不良反應的發生率，在安全性和使用方便性方面均優於現有降脂藥。本發明的優點是將煙酸採用骨架片製備技術，加阿託伐他汀製成複方緩釋片，前者為緩釋部分，後者為速釋部分利用製藥設備，採用雙層壓片技術，將不同的顆粒兩次壓製成片，製成複方緩釋片。不僅外觀良好，且上下兩層結合緊密，在外界溫溼度的影響下，兩層膨脹速率和膨脹程度一致，可始終保持良好的外觀和釋藥速率。該緩釋片的研製能有效地控制藥物的釋放，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次數多的不足，患者使用方便，而且製備工藝較簡單，適合工業化生產。
發明內容
本發明提出一種複方製劑，主要用於治療高膽固醇血症，通過有效控制藥物的釋放，使血藥濃度更加平穩，減少普通製劑的波動現象和毒副作用、服用次數，製備工藝簡單， 適合工業化生產的阿託伐他汀煙酸緩釋製劑及其製備方法。本發明目的是由以下技術方案實現的(一 )包含阿託伐他汀和煙酸的雙層片劑所述雙層片劑包含速釋片層和緩釋片層以及藥學上可接受的賦形劑，其中，緩釋片層包含藥理有效量的煙酸，速釋片層包含生理有效量的阿託伐他汀，所述要藥學上可接受的賦形劑，包括填充劑、粘合劑、潤滑劑、表明活性劑之一種或幾種。( 二 )包含阿託伐他汀的速釋層所述速釋片層包含20、40、80mg的阿託伐他汀，還包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑之一種或一種以上的混合物。所述填充劑可選自以下物質一種或幾種的組合澱粉、可壓性澱粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、 氧化鎂、氫氧化鋁、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉，優選糖醇類、可壓性澱粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素。崩解劑選自澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素。粘合劑可選自以下物質一種或幾種的組合水、乙醇、羥丙甲纖維素。潤滑劑可選自以下物質一種或幾種的組合硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉。助流劑可選自以下物質一種或幾種的組合膠體二氧化矽、滑石粉、粉狀纖維素、
三矽酸鎂。上述賦形劑的用量可以為製備普通製劑的常規用量。所述載體不限於上述種類， 只要適合本發明目的，在製備片劑時通常使用的添加劑均可包括在本發明的處方中。(三)包含煙酸的緩釋層所述緩釋片層包含500，750、IOOOmg煙酸，以及緩釋載體、粘合劑、潤滑劑和必要
的藥學上使用的其它賦形劑。煙酸在本發明製劑中的質量百分比約為70% -90% w/w，優選約80% -85% w/w。本發明製劑包含500、750、IOOOmg的煙酸。緩釋載體選自有良好的膨脹性和膠凝性質的纖維素或其衍生物，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)及其混合物。優選中等粘性的羥丙甲纖維素，作為緩釋載體。緩釋載體在製劑中的質量百分比約10. 0% -30ο 0%，優選約15. 0% -20. 0% w/w。粘合劑可以是任何常規已知的藥學上可接受的粘合劑例如PVP、HPC、EC等。也可以使用上述粘合劑的混合物。在本發明的實施方案中，粘合劑在製劑中的質量百分比約為 O. 2% -3. 25% w/w，更優選約為 2. 5-3. 0% w/w。潤滑劑可以是疏水性或親水性，包括本領域的技術人員通常已知的潤滑劑，例如但不限於滑石粉、硬脂酸鎂等。本發明片劑包含約O. 5% -2.0%，優選約為O. 8% -1.5%。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。實施例I處方諫釋層
阿託伐他汀20g羧甲基澱粉鈉5g微晶纖維素25g澱粉15g乳糖15g硬脂酸鎂2g緩釋層
煙酸500g
羥丙甲纖維素IOOg 乙基纖維素 IOg 微晶纖維素 20g 硬脂酸鎂 12g製備方法取阿託伐他汀，過80目篩，與其它輔料充分混合，以PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過24目篩制粒,在60°C乾燥I. 5小時後，以24目篩整粒,加入硬脂酸鎂充分混合。取處方量煙酸粉碎過80目篩，與緩釋層其它輔料充分混合，加水制軟材，過24目篩制溼顆粒，60°C乾燥2小時後，以24目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合。在異形壓片機上預壓煙酸緩釋層後，再填入阿託伐他汀速釋層顆粒經壓片機二次壓製成片。實施例2處方速釋層
阿託伐他汀 20g 羧甲基澱粉鈉5g 微晶纖維素 25g 澱粉15g
乳糖15g
硬脂酸鎂 2g緩釋層
煙酸750g
羥丙甲纖維素120g 乳糖20g
微晶纖維素 20g 硬脂酸鎂 12g製備方法取阿託伐他汀，過80目篩，與其它輔料充分混合，以PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過24目篩制粒,在60°C乾燥2小時後，以24目篩整粒,加入硬脂酸鎂充分混合。取處方量煙酸粉碎過80目篩，與緩釋層其它輔料充分混合，加水制軟材，過24目篩制溼顆粒，60°C乾燥3小時後，以24目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合。在異形壓片機上預壓煙酸緩釋層後，再填入阿託伐他汀速釋層顆粒經壓片機二次壓製成片。實施例3處方速釋層阿託伐他汀 20g 羧甲基澱粉鈉5g 微晶纖維素 25g 澱粉15g
乳糖15g
硬脂酸鎂 2g緩釋層
煙酸IOOOg
羥丙甲纖維素120g 乳糖20g
微晶纖維素 20g 硬脂酸鎂 12g製備方法取阿託伐他汀，過80目篩，與其它輔料充分混合，以PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過24目篩制粒,在60°C乾燥2小時後，以24目篩整粒,加入硬脂酸鎂充分混合。 取處方量煙酸粉碎過80目篩，與緩釋層其它輔料充分混合，加水制軟材，過24目篩制溼顆粒，60°C乾燥3小時後，以24目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合。在異形壓片機上預壓煙酸緩釋層後，再填入阿託伐他汀速釋層顆粒經壓片機二次壓製成片。實施例4處方諫釋層
阿託伐他汀 40g 羧甲基澱粉鈉5g 微晶纖維素 25g 澱粉15g
乳糖15g
硬脂酸鎂 2g緩釋層
7煙酸IOOOg
羥丙甲纖維素120g 乳糖20g
微晶纖維素 20g 硬脂酸鎂 12g製備方法取阿託伐他汀，過80目篩，與其它輔料充分混合，以PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過24目篩制粒,在60°C乾燥2小時後，以24目篩整粒,加入硬脂酸鎂充分混合。 取處方量煙酸粉碎過80目篩，與緩釋層其它輔料充分混合，加水制軟材，過24目篩制溼顆粒，60°C乾燥3小時後，以24目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合。在異形壓片機上預壓煙酸緩釋層後，再填入阿託伐他汀速釋層顆粒經壓片機二次壓製成片。實施例5處方速釋層
阿託伐他汀 80g
竣甲基澱粉鈉5g 微晶纖維素 25g 澱粉15g
乳糖15g
硬脂酸鎂 2g緩釋層
煙酸IOOOg
羥丙甲纖維素120g 乳糖20g
微晶纖維素 20g 硬脂酸鎂 12g製備方法取阿託伐他汀，過80目篩，與其它輔料充分混合，以PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過24目篩制粒,在60°C乾燥2-3小時後，以24目篩整粒,加入硬脂酸鎂充分混合。取處方量煙酸粉碎過80目篩，與緩釋層其它輔料充分混合，加水制軟材，過24目篩制溼顆粒，60°C乾燥3小時後，以24目篩整粒，加入硬脂酸鎂充分混合。在異形壓片機上預壓煙酸緩釋層後，再填入阿託伐他汀速釋層顆粒經壓片機二次壓製成片。
權利要求
1.一種包含煙酸和阿託伐他汀的藥物組合物，以雙層片形式存在。
2.權利要求I的藥物組合，其中的雙層片是通過分步制粒製成的雙層片。
3.權利要求I的藥物組合，一層是由煙酸製成的緩釋層，一層是由阿託伐他汀製成的速釋層。
4.權利要求I的藥物組合，其特徵在於重量配比，每片製劑含煙酸500-1000mg，阿託伐他汀 20_80mg。
5.權利要求I中的雙層片煙酸層製成緩釋層，採用骨架片製備技術，將煙酸製成緩釋部分，其中，煙酸用量為500-1000mg，緩釋骨架材料為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉，其中優選羥丙甲纖維素K100M，用量為10-80 %，優選30-60 %，粘合劑是聚維酮K30、乙基纖維素，優選聚維酮K30，粘合劑濃度為2-20 %，優選5-10 %，潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉，優選硬脂酸鎂，用量為O. 1_2%。阿託伐他汀製成速釋層，其中阿託伐他汀用量為20-80mg，稀釋劑為澱粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇，優選乳糖、微晶纖維素為稀釋劑，用量為5-90%，崩解劑為羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙甲纖維素，優選羧甲基澱粉鈉，用量為1_10%，粘合劑是聚維酮K30，乙基纖維素，優選聚維酮K30，濃度為5-10 %，潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉，優選硬脂酸鎂，用量為O. 1-1 %。
6.權利要求I的緩釋片的製備方法，其工藝為取煙酸、阿託伐他汀過80目篩，乳糖、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素 K100M、過100目篩，備用；煙酸與微晶纖維素充分混合均勻，加入聚維酮K30乙醇溶液，溼法制粒；顆粒在60°C下乾燥，取出後24目整粒，加入硬脂酸鎂混合，過24目篩整粒，製得煙酸緩釋層顆粒；另取乳糖、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉充分混合，阿託伐他汀溶於聚維酮K30乙醇溶液，將含藥物的粘合劑、乳糖、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉溼法制粒，顆粒在60°C下乾燥，取出後24目整粒，加入硬脂酸鎂混合，過24目篩整粒，製得阿託伐他汀速釋層顆粒；在異形壓片機上預壓煙酸緩釋層後，再填入阿託伐他汀速釋層顆粒經壓片機二次壓製成片。
全文摘要
本發明提供一種包含煙酸和阿託伐他汀的雙層片及其製備方法，在該雙層片中，按重量份數計，煙酸緩釋層包含煙酸500-1000mg，阿託伐他汀20-80mg，採用骨架片技術，將煙酸製成緩釋部分，將阿託伐他汀製成速釋部分，再將兩部分壓製成複方緩釋片。通過調節各層中每種組分的種類和劑量，使得各層藥物的釋放速度相互配合，從而達到較好的療效。該緩釋片的研製能有效地控制藥物的釋放，釋藥速率達到擬定的釋藥速率，使血藥濃度更加平穩，減少了普通製劑的波動現象，降低普通片的毒副作用、克服服用次數多的不足。本發明研製的緩釋片不僅外觀良好，且上下兩層結合緊密，在外界溫溼度的影響下，兩層膨脹速率和膨脹程度一致，可始終保持良好的外觀和釋藥速率。該本發明的製備方法簡單，原輔料易得，所涉及的設備常用，適宜於工業化生產，具有良好的應用前景。
文檔編號A61K9/26GK102579443SQ201110445499
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月28日 優先權日2011年12月28日
發明者何凌雲, 周元元, 王雪根, 金皓潔 申請人:南京艾德凱騰生物醫藥有限責任公司