1－苯基－4－(1－[2－芳基]環丙基)甲基哌嗪∶多巴胺受體配體的製作方法

2023-12-05 09:09:51 2

專利名稱：1－苯基－4－(1－[2－芳基]環丙基)甲基哌嗪∶多巴胺受體配體的製作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及1-苯基-4-(1-[2-芳基]環丙基)甲基哌嗪衍生物和包含這種化合物的藥物組合物。本發明還涉及這種化合物在治療或預防如精神分裂症和其它中樞神經系統疾病等精神疾病中的用途。
相關技術描述一般認為，稱作精神抑制藥的常規抗精神病藥是通過阻斷多巴胺受體而發揮其療效的。但是，精神抑制藥常常是造成不合需要的錐體束外副作用(EPS)和遲緩性運動功能障礙的原因，所述錐體束外副作用和遲緩性運動功能障礙歸因於大腦紋狀體區的D2受體的阻斷。最近確定了多巴胺D4受體的亞型(Nature，350610(Van Tol等人，1991)；Nature，347146(Sokoloff等人，1990))。其在邊緣腦區域的獨特定位作用及其對各種抗精神病藥的差異識別作用表明，D4受體在精神分裂症的病因中起主要作用。選擇性的D4拮抗劑被認為是有效的抗精神病藥，沒有常規精神抑制藥所顯示出來的神經副作用。
發明概述本發明提供新穎的式I的化合物，該化合物與多巴胺亞型相互作用。因此，本發明的第一方面涉及式1的化合物 其中R1和R2相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；A為具有1-3個碳原子的亞烷基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C6烷基。
多巴胺D4受體集中在控制認知和情緒的腦邊緣系統(Science，2651034(Taubes，1994))。因此，能夠與這些受體相互作用的化合物可用於治療認知性疾病。這種疾病包括認知缺乏，這是精神分裂症陰性症狀(社交退縮和無反應性)的顯著組成部分。其它疾病包括記憶力損傷或注意力缺乏。
在與D4受體亞型結合方面，本發明的化合物表現出高度的親合性和選擇性。因此，這些化合物可用於治療各種神經性精神病，如精神分裂症、精神抑鬱症和躁狂症。也可以通過調節D4受體，直接或間接地治療其它以多巴胺介導的疾病，如類似帕金森氏症和遲緩性運動功能障礙。
本發明的化合物還可以通過調節D4受體，用來治療抑鬱、記憶喪失或阿爾海默氏(Alzheimer)疾病，因為它們選擇性地存在於已知的控制情緒和認知功能的區域。
於是，本發明的另一方面是提供治療和/或預防的方法，以治療和/或預防神經性精神病或情感性疾病，這些疾病包括，例如，精神分裂症，躁狂症，痴呆，抑鬱症，焦慮，強迫觀念與行為，濫用化學品，記憶喪失，認知缺乏，類似帕金森氏症的運動失常、如帕金森氏症和肌張力障礙，以及與使用神經安定藥有關的運動失常。另外，本發明的化合物可用於治療抑鬱、記憶喪失或阿爾海默氏疾病。而且，本發明的化合物可用來治療對多巴胺能阻斷有反應的其它疾病，如濫用化學品和強迫觀念與行為的疾病。同時，這些化合物可用來治療與常規精神抑制藥的使用有關的錐體束外副作用。
此外，只要適當地標記，本發明的化合物還可以用作定位多巴胺受體的探針。受體的定位可以在體外進行，例如通過組織斷面的自動射線照相術來進行；也可以在體內進行，例如通過正電子發射斷層掃描(PET)來進行。
再一方面，本發明提供包含式I化合物的藥物組合物。
此外，本發明提供用來製備式I化合物的中間體。
同時，本發明提供製備本發明的化合物的方法。
發明詳述本發明包括上面所述的式I的化合物。
優選的式I的化合物，是那些其中的R5、R6、R7和R8為C1-C3烷基，更優選為氫或甲基的化合物。更優選的式I的化合物，是那些其中的R5、R6、R7和R8為氫的化合物。在更優選的式I的化合物中，R5和R8位的氫互為反式構型。特別優選R1、R2、R3和R4為氫、滷素或低級烷基的式I的化合物。
在其它優選的式I的化合物中，當R1和R3-R8均為氫時，R2不為叔丁基，更優選其不為C1-C6烷基。
另外，本發明包括下面式II的化合物 其中R1和R2相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C6烷基；
條件是當R1和R3-R8均為氫時，R2不為叔丁基。
在優選的式II的化合物中，R5和R8互為反式構型。在更優選的式II的化合物中，R5、R6、R7和R8均為氫或甲基。更優選的式II的化合物是那些R5、R6、R7和R8均為氫的化合物。在最優選的式I的化合物中，R5和R8位的氫互為反式構型。特別優選R1、R2、R3和R4為氫、滷素或低級烷基的式I的化合物。
在其它優選的式I的化合物中，當R1和R2之一為氫時，另一個可以為滷素，並優選位於苯環的對位。在這些優選的化合物中，優選R3和R4位於對位、一個位於鄰位，即位於相對於苯環連接點的4和2位，且為氫、滷素或C1-C3烷基，條件是R3和R4之一不為氫。
另外，本發明包括下面式III的化合物 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
優選的式III的化合物是那些其中的R1和R2獨立地為氫、滷素、甲基或乙基的化合物。在更優選的式III的化合物中，R1和R2均為氫。
在其它優選的式III化合物中，至少一個R1和R2不為氫。在更優選的式III化合物中，R1和R2至少一個不為氫，即它選自滷素、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基，且R3和R4位於苯環的2位和4位。在這些優選的式III的化合物中，R5、R6、R7和R8為氫或甲基。此外，在這些優選的式III的化合物中，R5和R8互為反式構型。
另外，本發明包括下面式IV的化合物 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
優選的式IV的化合物是那些其中的R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基或全氟代(C1-C6)烷氧基的化合物。更優選的式IV的化合物是那些其中的R5、R6、R7和R8為氫或甲基的化合物。在優選的式IV的化合物中，R5和R8互為反式構型。
其它更優選的式IV化合物是那些其中的R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的化合物。特別優選的式IV化合物是那些R4為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，且R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的化合物。
其它優選的式IV的化合物是那些其中的R3為氫、氯或甲基的化合物。更優選的式IV的化合物是那些其中的R4為氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基的化合物。特別優選的式IV的化合物是那些其中的R3為氫、氯或甲基，且R4為氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基的化合物。
另外，本發明包括下面式Va的化合物 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
優選的式Va的化合物是那些其中的R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基或全氟代(C1-C6)烷氧基的化合物。更優選的式Va的化合物是那些其中的R5、R6、R7和R8為氫或甲基的化合物。在優選的式Va的化合物中，R5和R8互為反式構型。
其它更優選的式Va化合物是那些其中的R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的化合物。特別優選的式Va化合物是那些R4為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，且R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的化合物。
其它優選的式Va的化合物是那些其中的R3為氫、氯或甲基的化合物。還有其它優選的式Va的化合物是那些其中的R4為氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基的化合物。特別優選的式Va的化合物是那些其中的R3為氫、氯或甲基，且R4為氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基的化合物。
在其它優選的式Va的化合物中，R1和R2之一可以為滷素，並優選位於苯環的對位，同時另一個為氫。在這些優選的化合物中，優選R3和R4位於對位，一個位於鄰位，即位於相對於苯環連接點的4位和2位，且均為氫、滷素或C1-C3烷基，條件是R3和R4至少一個不為氫。
特別優選的本發明的化合物，是那些具有下面立體構型骨架的化合物 這種化合物包括於式Va中。
另外，本發明包括下面式Vb的化合物 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
優選的式Vb的化合物是那些其中的R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基或全氟代(C1-C6)烷氧基的化合物。更優選的式Vb的化合物是那些其中的R5、R6、R7和R8為氫或甲基的化合物。在優選的式Vb的化合物中，R5和R8互為反式構型。
其它更優選的式Vb化合物是那些其中的R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的化合物。特別優選的式Vb化合物是那些R4為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，且R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的化合物。
其它優選的式Vb的化合物是那些其中的R3為氫、氯或甲基的化合物。還有其它優選的式Vb的化合物是那些其中的R4為氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基的化合物。特別優選的式Vb的化合物是那些其中的R3為氫、氯或甲基，且R4為氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基的化合物。
在其它優選的式Vb的化合物中，R1和R2之一可以為滷素，並優選位於苯環的對位，同時另一個為氫。在這些優選的化合物中，優選R3和R4位於對位，一個位於鄰位，即位於相對於苯環連接點的4位和2位，且均為氫、滷素或C1-C3烷基，條件是至少一個R3和R4不為氫。
在某些情況下，式I的化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子，以便該化合物以不同的立體異構體形式存在。舉例來說，這些化合物可以是外消旋體或光學活性形式。在這些情況下，可以通過不對稱合成或外消旋體拆分得到單一的對映體，即光學活性形式。例如，外消旋體的拆分可以通過常規方法，如存在拆分試劑下的結晶或用手性HPLC柱進行的色譜來完成。
包括於式I中的本發明的代表性化合物，包括但不限於表1中的化合物及其可藥用的加成鹽。另外，如果本發明的化合物是以加成鹽的形式得到的，那麼可以通過鹼化該酸性鹽的溶液得到游離鹼。反過來，如果產物為游離鹼，那麼可以根據由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規方法，通過將該游離鹼溶解於適宜的有機溶劑，並用酸處理該溶液而得到加成鹽、特別是可藥用的加成鹽。
無毒的藥用鹽包括鹽酸鹽，磷酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，亞磺酸鹽，甲酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，硝酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，氫碘酸鹽，鏈烷酸鹽如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)鹽等。本領域的技術人員會想到很多無毒的可藥用的加成鹽。
本發明還包括式I化合物的醯基化前藥。本領域的技術人員會想到各種合成方法，用以製備無毒的可藥用的加成鹽和式I化合物的醯基化前藥。
儘管化合物以多種互變異構體的形式存在，但是本發明不受限於任何一種特定的互變異構體。本發明包括化合物的所有互變異構體形式。
在本發明中，「C1-C6烷基」或「低級烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，異戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基和3-甲基戊基。優選的C1-C6烷基為甲基，乙基，丙基，丁基，環丙基和環丙基甲基。
在本發明中，「C1-C6烷氧基」或「低級烷氧基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。本文中，優選的烷氧基為C1-C4烷氧基。
本發明的全氟代(C1-C6)烷基優選為三氟甲基。本發明的全氟代(C1-C6)烷氧基優選為三氟鏈烷氧基。
在本發明中，術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
芳基是指具有一個環(如苯環)或兩個環(如聯苯基)的芳香性碳環基團。這種基團可以是單取代、二取代或三取代的。適宜的取代基包括如滷素，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，三氟甲基，低級醯氧基，芳基，雜芳基和羥基。
在本發明中，雜芳基(芳雜環)是指一個或多個5-、6-或7-元環的芳環體系，其中含有至少1個最多4個選自氮、氧或硫的雜原子。這種雜芳基包括如噻吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，(異)噁唑基，吡啶基，嘧啶基，(異)喹啉基，1，5-二氮雜萘基，苯並咪唑基和苯並噁唑基。
本發明的有代表性的化合物示於表1中。
表1 具有這種骨架的化合物是優選的。
本發明還涉及通式I的化合物在治療神經性精神疾病中的用途。本發明的化合物與多巴胺的相互作用示於實施例中。這種相互作用導致了這些化合物的藥理學活性。
通式I的化合物可以按劑量單位製劑的形式口服給藥，局部給藥，非經腸胃給藥，通過吸入或噴灑給藥或通過直腸給藥，所述的製劑含有常規無毒的可藥用的載體、輔藥和賦形劑。本文中所使用的術語「非經腸胃給藥」包括皮下注射，靜脈、肌肉、胸骨內注射，或輸注技術。另外，本發明提供一種藥物製劑，該製劑包含通式I的化合物和可藥用的載體。一種或多種式I的化合物，可以和一種或多種無毒可藥用的載體和/或稀釋劑和/或輔藥和其他活性成分(如果需要)一起存在。含通式I化合物的藥物組合物可以是適於口服的形式，例如，片劑、錠劑(troches)、錠劑(lozenge)、水或油混懸劑、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑。
用於口服的組合物，可以根據本領域中任何已知的藥物組合物的製備方法來製備，這種組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學上極為可口的製劑。片劑包含活性成分，其中混有適於製備片劑的無毒可藥用的賦形劑。舉例來說，這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或褐藻酸；粘合劑，如澱粉、白明膠或阿拉伯樹膠；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣，也可以按已知的技術包衣，以延緩在胃腸道的崩解和吸收，並由此提供一種長期的緩釋作用。舉例來說，可以使用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時物質。
口服製劑也可以是硬質白明膠膠囊，其中的活性成分與惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土一起混合，也可以是軟質白明膠膠囊，其中的活性成分與水或油介質，如花生油、液體石蠟或橄欖油一起混合。
水混懸劑包含混有賦形劑的活性成分，該賦形劑適於製備水混懸劑。這種賦形劑為懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃芪樹膠和阿拉伯樹膠；分散和溼潤劑可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或者是亞烷基氧化物與脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物，如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或者氧化乙烯與來自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者氧化乙烯與來自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或澱粉。
油狀混懸劑可以通過將活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者懸浮於礦物油如液體石蠟中而製備。油狀混懸劑可以包含稠化劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑為如上述那些調味劑，可以加入調味劑，以提供可口的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑，如加入抗壞血酸來防腐。
適於通過加水製備水混懸劑的可分散的粉末和顆粒，提供了混有分散劑或溼潤劑、懸浮劑和或一種或多種防腐劑的活性成分。適宜的分散劑或溼潤劑和懸浮劑的實例為上面已經提到的那些。也可以加入額外賦形劑，如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可以是水包油的乳劑。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油，或者礦物油，如液體石蠟，或者這些油的混合物。適宜的乳化劑可以是天然膠，如阿拉伯樹膠或黃芪樹膠，天然磷脂(如大豆)、卵磷脂，和衍生於脂肪酸和己糖醇的、己糖醇酐的酯或偏酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述的乳化劑還可以包含甜味劑和調味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來製備。這種製劑還可以包含緩和劑、防腐劑以及調味劑和著色劑。該藥物組合物可以是無菌可注射的水質或油質混懸劑的形式。該混懸劑可以根據已知技術，用上面提到的那些適宜的分散或溼潤劑和懸浮劑來製備。無菌可注射的製劑，還可以是無毒的腸胃道外給藥可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或混懸劑，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受賦形劑和溶劑是水、Ringer溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，常用無菌、不揮發的油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何無刺激的不揮髮油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，發現脂肪酸如油酸可用於該可注射製劑中。
通式I的化合物還可以按用於直腸的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過將該藥物與合適的無毒賦形劑混合而製備，該無毒賦形劑在常溫下是固體而在直腸溫度下是液體並因此在直腸中熔化而釋放藥物。這種物質是可可脂和聚乙二醇。
通式I的化合物可以以無菌介質的形式不經腸胃給藥。根據所使用的賦形劑和濃度，該藥物可以懸浮或溶解於賦形劑中。優選的是可以將輔藥如局部麻醉藥、防腐劑和緩衝劑溶解於賦形劑中。
每千克體重每天0.1毫克至約140毫克的醫囑劑量水平，可用來治療上述各種疾病(約0.5毫克至約7克每位患者每天)。可與載體物質混合以製備單一劑量形式的活性成分用量，將依據所要治療的宿主和具體的給藥方式而改變。劑量單位形式通常包含約1毫克至約500毫克的活性成分。
但是，應當理解，對任何具體患者的特定劑量水平將依據許多因素而變化的，這些因素包括所使用的具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排洩速度、藥物組合以及經受治療的具體疾病的嚴重程度。
圖解I中給出了本發明化合物的有代表性的合成方法。本領域的技術人員會意識到，可以改變原料並使用另外的步驟來製備本發明的化合物。
圖解I 其中R1、R2、R3、R4和R5、R6、R7和R8如式I中所定義的一樣。
如上所示，2-芳基環丙烷羧酸VII是由肉桂酸VI製備的，方法是使肉桂酸與適當取代的二碘甲烷(R6R7CI2)和套澱積銅的鋅片接觸。該方法(Simmons-Smith反應)的變量在文獻中(見Organic Reaction，Vol.20，pages1-131，1982)是眾所周知的。然後令羧酸VII與適當取代的1-苯基哌嗪(VIII)在偶聯劑的存在下縮合，得到環丙基羧醯胺IX。適宜的偶聯劑包括碳醯二咪唑(CDI)、二環己基碳醯二亞胺(DCC)、六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)等。其後，式Ia化合物可以通過用適當的還原劑如鋁烷(AlH3)、硼烷(BH3)或氫化鋁鋰還原IX而製備。式I的化合物可由哌嗪VIII開始類似地製備。這樣，哌嗪VIII可以用適宜的烷基化試劑烷基化，接著使其與酸VII偶聯。所述的偶聯可以用酸VII的衍生物來進行，如用該酸的還原形式(即醇或醛)來進行。
結構通式VI、VII和VIII的化合物既可以商購，也可以按本領域中已知的方法來製備。如果不能從商業上買到，則可以按類似於文獻中所描述的方法來製備結構通式VI、VII和VIII的化合物。本領域的技術人員會意識到，可以改變原料並使用另外的步驟來製備本發明的化合物。
反-2-苯基環丙烷羧酸的對映異構體可以用Overberger(Macromolecules，4,718(1971))方法來製備。
本領域的技術人員會意識到，可以改變原料並使用另外的步驟來製備本發明的化合物，如下列實施例所示。一些情況下，需要保護某些具有反應活性的官能團，以實現上述的某些轉換。一般來說，需要這種保護基團以及接上和除去這種基團的條件，對有機合成領域的技術人員來說是顯而易見的。
在本申請中公開的所有論文和參考文獻，包括專利，均引作本文的參考文獻。
本發明將通過下面的實施例得到進一步的闡述，不能認為所述的實施例將本發明的範圍和構思限制於其中所描述的具體方法。
實施例1反-2-(4-氯代苯基)環丙烷羧酸攪拌鋅粉末(6.54克，0.1摩爾)和氯化亞銅(1克，0.01摩爾)於二氯甲烷(30毫升)中的混合物，並在氮氣氛下加熱回流30分鐘。待反應混合物冷卻至室溫後，向該混合物中加入二碘甲烷(13.4克，0.05摩爾)，然後將該混合物再回流1小時。冷卻至0℃之後，加入反-4-氯代肉桂酸(9.1克)。將反應物在2小時內溫熱至室溫，然後回流3天。在0℃下，通過加入30毫升乙醚和30毫升冰冷卻的10％硫酸溶液來結束該反應。有機層用MgSO4乾燥並濃縮，以得到所需的白色固體產品。1H NMR(CDCl3)7.25(d，J＝7Hz，2H)，7.05(d，J＝7Hz，2H)，2.58(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.37(m，1H)。
實施例21-(4-氯代苯基)-4-(反-2-[4-氯代苯基]環丙基)羰基哌嗪向反-2-(4-氯代苯基)環丙烷羧酸(80毫克，0.4毫摩爾)於3毫升乾燥二氯甲烷的溶液中，加入二異丙基乙基胺(0.15毫升)、1-(4-氯代苯基)哌嗪(110毫克)和六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP，0.2克)。將所得到的混合物攪拌過夜，向其中加入10毫升二氯甲烷並用水(2×10毫升)洗滌該溶液。有機層用MgSO4乾燥並濃縮。所得物通過快速色譜以30％EtOAc/己烷為洗脫劑進行純化，得到所需的黃色油狀的醯胺。1H NMR(CDCl3)7.2(m，4H)，7.03(d，J＝7Hz，2H)，6.83(d，J＝7Hz，2H)，3.8(m，4H)，3.18(m，4H)，2.50(m，1H)，1.95(m，1H)，1.62(m，1H)，1.25(m，1H)。
實施例31-(4-氯代苯基)-4-(反-2-[4-氯代苯基]環丙基)甲基哌嗪向1-(4-氯代苯基)-4-([反-2-苯基]環丙基)羰基哌嗪(70毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中，加入鋁烷的四氫呋喃溶液(1M，0.6毫升)。將所得到的混合物在室溫下攪拌2小時，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，並用1N的NaOH溶液和水洗滌。得到的有機層用MgSO4乾燥並濃縮。所得物通過徑向展開色譜以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑進行純化，得到30毫克白色的固體產物(化合物3)。1H NMR(CDCl3)7.2(m，4H)，6.97(d，J＝7Hz，2H)，6.82(d，J＝7Hz，2H)，3.18(M，4H)，2.70(m，4H)，2.63(dd，J＝7，5Hz，1H)，2.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.22(m，1H)，0.9(m，2H)。富馬酸鹽(化合物3A)是在甲醇中製備並從乙酸乙酯中結晶出來的。m.p.111-113℃。
實施例4基本上根據上述方法製備下列化合物。
(a)1-(2-甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(化合物6)(b)1-(2，4-二甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(化合物7)(c)(S，S)1-(2，4-二甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(化合物4，m.p.224-225℃)(d)(R，R)1-(2，4-二甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(化合物5，m.p.205-206℃)(e)1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(m.p.197-198℃)(化合物8)
(f)1-(2-甲基-4-氨基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(m.p.284-285℃)(化合物9)(g)1-(2-甲基-4-溴代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(m.p.182-183℃)(化合物10)(h)1-(4-氯代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(m.p.229-231℃)(化合物11)(i)1-(2，4-二氯代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(化合物2，m.p.206-207℃)(j)1-(2-氯代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪氫溴酸鹽(化合物1，m.p.201-203℃)實施例5通過下面的對多巴胺受體亞型的親和力試驗，來簡要地說明本發明化合物的藥效。
D2和D4受體結合活性的測定用含有重組產生的人類D2和D4受體的COS細胞團進行試驗。樣品在4℃和pH7.4下，於100體積(w/vol)0.05M的Tris HCl緩衝液中均質化。然後，將樣品在30000×g下離心分離，並再懸浮再均質。之後，將樣品按如上所述進行離心分離，並將最終的組織樣品冷凍備用。將所述組織按1∶20(wt/vol)再懸浮於含有100mM NaCl的0.05M的Tris HCl緩衝液中。
培養是在48℃下進行的，並且含有0.4毫升組織樣品、0.5nM的3H-YM09151-2和有關的化合物，整個培養液為1.0毫升。非特異性結合的定義是在螺環哌啶酮為1mM時發現的結合；在不進一步加入時，該非特異性結合低於全部結合的20％。本專利的實施例對D2和D4受體亞型的結合特性示於表2。
表2
式I化合物對D4受體的結合常數(通常以nM表)的範圍為0.1(nM)至約50(nM)。優選的是，這種化合物的結合常數約在約0.1至10nM。這些化合物對D2的結合常數優選至少約50nM，儘管可以使用D2結合常數更低的化合物。這樣，本發明的化合物對D4受體的選擇性至少是對D2受體的選擇性的5倍。優選這些化合物對D4的選擇性至少是對D2的選擇性的10倍，更優選15-50倍。
實施例6本發明放射性標記的探針化合物的製備通過使用至少包含一种放射性同位素原子的前體而進行的合成，將本發明的化合物製備成放射性標記的探針。這樣的產品即為本發明的至少包含一种放射性原子的化合物。所述的放射性同位素優選選自碳(優選14C)、氫(優選3H)、硫(優選35S)或碘(優選125I)中的至少一種。這种放射性標記的探針通常由放射性同位素供應商合成，所述放射性同位素供應商是按定單專門合成放射性標記的探針化合物的。這樣的供應商有Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRIInternational，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO和Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
氚標記的探針化合物同樣可以通過氚化乙酸中的鉑催化交換、氚化三氟乙酸中的酸催化交換、或者用氚氣進行的異相催化交換而方便地製備。這种放射性標記的製備也可以由前文所列舉的任何供應商使用本發明的化合物為基材來進行定製。另外，某些前體可以用氚氣進行的氚-滷素交換、不飽和鍵的氚氣還原，或者適當用硼氚化鈉進行還原。
實施例7受體放射自顯影照相術受體放射自顯影照相術(受體圖象)是用本發明的放射性標記化合物(按實施例6中所描述的方法製備的)，按Kohar在Current Protocols inPharmacology(1998)第8.1.1至8.1.9節，John Wiley Sons，New York，和Kuhar et al.在Annu.Rev.Neurosci.，1986，vol.9，pages27-59中所描述的方法在體外進行的。
至此，本發明以及製備和使用本發明化合物的方式與方法已經以完整、清楚、明確和準確的術語進行了描述，以使所屬領域的任何技術人員都能夠製備和使用本發明的化合物。應當理解，前文描述的是本發明的優選實施方案，並在不脫離本發明權利要求書中所闡述的構思和範圍的情況下，可以對本發明作出各種修改。為了具體地指出和明確地提出本發明要求保護的主題，本說明書總結為下面的權利要求書。
權利要求
1.下式的化合物或其可藥用的加成鹽 其中R1和R2相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二((C1-C6)烷基氨基、氰基 硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基；條件是當R1和R3-R8均為氫時，R2不為叔丁基。
2.權利要求1的化合物，其中R5、R6、R7和R8為氫或甲基。
3.權利要求2的化合物，其中R5和R8互為反位。
4.下式的化合物或其可藥用的加成鹽 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R1和R2均為氫。
6.權利要求5的化合物，其中R1和R2獨立地為氫、滷素、甲基或乙基。
7.權利要求6的化合物，其中R1和R2至少有一個不是氫。
8.權利要求4的化合物，其中R3和R4位於苯基上的2位和4位。
9.權利要求8的化合物，其中R5、R6、R7和R8為氫或甲基。
10.權利要求9的化合物，其中R5和R8互為反位。
11.下式的化合物或其可藥用的加成鹽 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
12.權利要求11的化合物，其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基或全氟代(C1-C6)烷氧基。
13.權利要求12的化合物，其中R1和R2獨立地代表氫或C1-C6烷基，條件是R1和R2中至少一個不為氫。
14.權利要求13的化合物，其中R5、R6、R7和R8為氫或甲基。
15.權利要求14的化合物，其中R5和R8互為反位。
16.權利要求15的化合物。其中R3為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
17.權利要求16的化合物，其中R4為氫、滷素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
18.權利要求11的化合物，其中R3代表氫、氯或甲基。
19.權利要求11的化合物，其中R4代表氫、溴、氯、甲基、硝基或氨基。
20.下式的化合物或其可藥用的加成鹽 其中R1和R2獨立地代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；R3和R4相同或相異並代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基；而R5、R6、R7和R8相同或相異並代表氫或C1-C3烷基。
21.權利要求20的化合物，其中R3和R4相對於哌嗪環的連接點來說，位於苯環的2位和4位，而且當R3-R8為氫時，在苯環的4位上R1和R2中至少有一個不為C1-C6烷基。
22.權利要求21的化合物，其中R2位於苯環的4位上，且代表滷素、烷氧基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基或硝基。
23.權利要求21的化合物，其中R2位於苯環的對位，並代表C1-C4烷硫基、全氟代(C1-C6)烷基或全氟代(C1-C6)烷氧基。
24.權利要求1的化合物，其為1-(2-甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
25.權利要求1的化合物，其為1-(2，4-二甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
26.權利要求1的化合物，其為(S，S)1-(2，4-二甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
27.權利要求1的化合物，其為(R，R)1-(2，4-二甲基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
28.權利要求1的化合物，其為1-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
29.權利要求1的化合物，其為1-(2-甲基-4-氨基苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
30.權利要求1的化合物，其為1-(2-甲基-4-溴代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
31.權利要求1的化合物，其為1-(4-氯代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
32.權利要求1的化合物，其為1-(2，4-二氯代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
33.權利要求1的化合物，其為1-(2-氯代苯基)-4-(反-2-苯基環丙基)甲基哌嗪。
34.權利要求1的化合物，其為1-(4-氯代苯基)-4-(反-2-[4-氯代苯基]環丙基)甲基哌嗪。
35.一種治療CNS疾病的方法，包括將權利要求1的化合物或其可藥用的鹽給藥於需要這種治療的病人。
36.權利要求35的方法，其中所述的中樞神經疾病為精神分裂症。
37.權利要求35的方法，其中所述的中樞神經疾病為躁狂症、痴呆、抑鬱症、焦慮、強迫觀念與行為、濫用化學品、類似帕金森氏症的運動失常和與使用神經安定藥有關的運動失常。
38.一種藥物組合物，其中包括權利要求1的化合物和可藥用的載體。
39.一種在組織樣品中定位多巴胺受體的方法，包括用組織樣品接觸權利要求1的化合物，其中該化合物至少包含一种放射性原子。
全文摘要
本發明公開了式(I)的化合物或其可藥用的加成鹽,其中R
文檔編號C07D295/06GK1341111SQ00804092
公開日2002年3月20日 申請日期2000年1月6日 優先權日1999年1月8日
發明者張曉延, 珍妮弗·特蘭, 趙河, 安德魯·瑟考夫 申請人:紐羅根公司