用於治療性應用的c-19甾族化合物的製作方法

2023-12-05 18:33:06 2

專利名稱：用於治療性應用的c-19甾族化合物的製作方法
用於治療性應用的C-19留族化合物本發明涉及c-19甾族化合物、特別是具有雄甾烯-17-(0R4)-3-酮結構的C-19甾 族化合物在特別是治療應用中的新應用，其中R4是氫或未取代或取代的烷基、芳基、醯基， 或任何在生物代謝或化學去保護後產生羥基的基團。具體來說，本發明涉及選擇表現出對 某些治療性應用有用的特殊性質的C-19留族化合物。本發明的治療性應用具體來說包括 基於影響或控制膠原蛋白的概念和相關的治療性方面，以及利用提到的C-19留族化合物 的某些公開的效應的概念，這些效應是基於阻斷雄激素受體(AR)對天然雄激素二氫睪酮 (DHT)的結合，同時主要是避開了直接的芳香化酶抑制效應，正如將在下面進一步描述的。現有的為控制或影響含有膠原蛋白的組織以便減輕各種不同身體病症而進行的 嘗試，包括對酶芳香化酶和5 a _還原酶施加直接的抑制。5 a _還原酶的藥物抑制是用於治 療或預防良性前列腺肥大(BPH)的常用手段，並可用於預防前列腺癌。對5 a -還原酶及其在體內DHT產生的環境下的組織特異性表達本性進行的研究， 已經開發出影響睪酮和二氫睪酮水平的抗雄激素藥物和非留族選擇性雄激素受體調節劑 (SARMs)。只有表達該酶的細胞可以為自身提供足夠量的DHT。例如，物質例如甾族的非那 司提或非留族的比卡魯胺或氟他胺，已被廣泛使用。比卡魯胺可以抑制用於前列腺癌的雄 激素剝奪療法的骨質疏鬆副作用，但是沒有固有的合成代謝效應。到目前為止，沒有物質已 知能夠儘可能大或甚至完全消除DHT的雄激素效應，並在同時具有合成代謝效應。最接近 於該目標的近似情況包括能夠在閹割大鼠中增加肛提肌重量並僅僅略微增加萎縮的前列 腺重量的物質。合成代謝留類雄激素的使用是困難的，因為它伴隨有肝臟毒性，潛在的前列腺刺 激，獲得男性第二性徵的作用，以及由它們與相關留體受體的交叉反應性引起的其他副作 用。如果用於治療虛弱或骨質疏鬆症的合成代謝SARM是甾體性質的，它將既不能被芳香 化，也不能在甾醇骨架的C5位上被還原。到目前為止，還沒有開發出能夠阻斷由DHT引起 的雄激素效應(毛髮生長或喪失，皮脂產生增加，前列腺生長，癌細胞生長)並同時執行類 似睪酮的合成代謝效應的SAMR。因此，本發明的目標是向有價值的應用領域提供改進的可能性，以便更好地控制 和影響含有膠原蛋白的身體區域的膠原蛋白狀態情況，以及與受損的激素平衡或激素功能 相關的其他病理或疾病狀態。為了解決該目標，本發明提供了在權利要求書中提出的用於特定應用的C-19甾 族化合物。在這些應用的框架中，利用了已被發現與特異選擇的C-19留族化合物相關的特 定性質。不受某些理論的限制，本發明的概念是基於下述考慮。為雄激素受體編碼的基因位於x染色體上。因為男性只具有1條x染色體，因此該 染色體的缺陷具有嚴重後果。受影響的XY-胎兒在表型上發育成女孩而不是原本的男孩。哺乳動物的主要雄激素是睪酮及其更強力的代謝物二氫睪酮(DHT)。相關的雄激 素受體(AR)是至少910個胺基酸的大蛋白。每個分子由與雄激素結合的部分，與核染色質 甾體敏感性區域以及控制轉錄的區域中的DNA結合的鋅指部分。
睪酮從血液循環擴散到任何細胞的細胞質中。依賴於細胞質中存在的酶以及它們 的活性，一些睪酮被芳香化酶代謝成雌二醇，一些還原成DHT (5 a -還原酶)，還有一些仍然 作為睪酮(T)被保留。T和DHT 二者都可以結合併活化雄激素受體，儘管DHT的作用更強、 更長效。當DHT(或T)結合到受體上時，一部分蛋白被切掉。AR-DHT的組合通過與第二個 AR-DHT合併成為二聚體，二者都被磷酸化，整個複合物移動到細胞核中，與雄激素敏感性靶 基因的啟動子區域上的雄激素響應元件結合。轉錄效應通過輔激活物或輔阻遏物放大或抑 制。雄激素通過與高度特異性雄激素受體(AR)結合發揮其效應。受體蛋白具有定義 明確的結構域組織，結合有不同激動劑和拮抗劑配體的C-末端配體結合結構域(LBD)以及 鋅指DNA結合結構域(DBD)的高解析度結構是可用的。幾種甾族受體的配體結合結構域的結構研究，顯示出C-末端螺旋12(H12)的動態 性質是這些受體活化狀態的主要決定因素。H12在不存在配體的情況下顯示出高度移動性 和不同的構象。在結合配體後，H12被穩定在準確的位置上，密封了配體結合口袋，並終結 了活化功能結構域(AF-2)的組裝。抗雄激素藥物可以通過妨礙可移動的羧基末端螺旋12 在配體結合口袋上的重新定位而起作用，這阻斷了位於AR配體結合結構域中的配體依賴 性反式激活功能(AF-2)。已經顯示，雄激素受體包含兩種反式激活功能一種由LBD表面上由來自螺旋3、 4、5和12的殘基形成的結構確定的疏水溝代表(AF-2)，另一種作圖於結構柔性的N-末端 結構域(NTD)上，被稱為AF1。反式激活的主要決定子作圖於NTD上。NTD可能參與了多種 蛋白-蛋白相互作用，對於核受體超家族的不同成員來說，該結構域的長度與AF1的活性正 相關。真核轉錄調控子的所有核受體超家族成員，都在結合激素的羧基末端結構域中包 含高度保守的活化功能2 (AF2)，對於某些來說，還包含不保守的在NH(2)末端區域中的附 加的活化功能1。AF-2的分子基礎是激素依賴性地召集含有LXXLL基序的輔激活物到配體 結合結構域中的疏水裂縫上。雄激素受體(AR)中的AF2隻與含有LXXLL基序的輔激活物 微弱結合，但是介導其生理功能所需的與AR NH(2)末端結構域的雄激素依賴性相互作用。 兩個螺旋區介導雄激素依賴性的NH(2)_和羧基末端相互作用。AR NH(2)末端結構域 中的FXXLF介導與AF2的相互作用，是主要的雄激素依賴性相互作用位點。該FXXLF序列 和第二個NH(2)末端WXXLF序列與配體結合結構域的不同區域相互作用，穩定了激素受體 複合物，可以與AF2競爭對含有LXXLL基序的輔激活物的召集。因為在AF2處不太有利的 T依賴性AR FXXLF與輔激活物LXXLL基序的相互作用，睪酮與DHT相比是較弱的雄激素。AR的配體結合結構表現出一定程度的柔性，幾個殘基埋藏在可以容納各種配體結 構的配體結合口袋中。配體結構本身(尺寸，存在，影響留體核的幾何形狀的不飽和鍵的位 置或鄰近原子的電子性質等)決定了它可以與結合結構域發生的相互作用的數量。在甾體 核兩端形成靜電相互作用的原子的幾何形狀，似乎主要地造成了在實驗中測量到的DHT超 過睪酮的較高的親和性。相反，在運動興奮劑中使用的雄激素類留體，具有最高親和性的四 氫孕三烯酮(THG)，與其他甾族化合物相比建立了更多的與受體的範德華接觸。DHT與睪酮相比具有更扁平的結構，因此較好地契合到配體結合口袋中。將睪酮代謝成二氫睪酮的酶系統5 a -還原酶，存在兩種同工型。1型同工酶含有259個胺基酸，具有6-9的最適pH，代表了 「皮膚類型」；它主要位於皮脂細胞中，但是也位 於表皮和毛囊角質細胞、真皮乳頭細胞和汗腺，以及來自生殖器和非生殖器皮膚的成纖維 細胞中。2型同工酶含有254個胺基酸，具有大約5. 5的最適pH，主要位於附睪、精囊、前列 腺和胎兒生殖器皮膚以及毛囊的內部根鞘和來自正常成人生殖器皮膚的成纖維細胞中。編 碼1型和2型同工酶的基因分別發現在染色體5p和2p上，每個包含5個外顯子和4個內 含子。1型同工酶不能在胎兒中檢測到，在新生兒皮膚和頭皮中瞬時表達，從青春期開始 在皮膚中永久表達。2型同工酶在新生兒皮膚和頭皮中瞬時表達，2型同工酶是在胎兒生殖 器皮膚、男性副性腺和前列腺，包括良性前列腺肥大和前列腺腺癌組織中可以檢測到的主 要的同工酶。兩種同工酶都在肝臟中表達，但是只在出生之後。2型同工酶突變引起男性假 兩性畸形，已經報導了來自各種不同種族的許多突變。受影響的46XY個體具有高的正常到 升高的血漿睪酮水平和降低的DHT水平，以及升高的睪酮/DHT比率。他們在出生時具有不 明確的外生殖器，以至於他們被認為是女孩並通常被當作女孩撫養。但是，午菲氏分化正常 發生，他們具有附睪、輸精管和精囊。在青春期發生女性男性化，通常可能伴有性別角色的 改變。在成年期，前列腺小並且不發育，面部和身體毛髮缺少或減少。禿頂未見報導。如果 睪丸下降，精子生成正常。5 a-還原酶2缺陷的臨床、生物化學和分子遺傳學分析，強調了 DHT在男性性別分化和男性病理生理中的重要性。1型同工酶可能在正常獲得第二性徵的 男性的雄激素生理中發揮重要作用，並可能有助於2型缺陷的男性在青春期時的男性化。骨細胞也含有1型同工酶。兩種同工酶的體內抑制可以導致陽萎、性慾降低、射精 障礙和男性乳房發育的增加的發病率。骨骼保持不受影響。AR廣泛分布於生殖和非生殖組織中，包括前列腺和精囊、男性和女性外生殖器、皮 膚、睪丸、卵巢、軟骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、心肌、骨骼肌和平滑肌、胃腸囊狀細胞、甲狀腺濾 泡細胞、腎上腺皮質、肝臟、松果體和大量腦皮層和皮層下區域，包括脊柱運動神經元。受體 的這種廣泛的分布需要使用在每種組織和細胞類型中存在的特定類型和濃度的輔因子進 行作圖。這將提供每種情況下配體活化後可以組裝的潛在的核受體複合物的更精確的圖 片。在本發明中，令人吃驚地發現，某些C-19甾族化合物顯示出明顯的陽性效應，可 用於將在下面更詳細描述的特定治療性應用中，特別是與膠原蛋白穩定化、增加和強化有 關的應用，以及基於阻斷雄激素受體(AR)與天然的雄激素二氫睪酮(DHT)的結合，並在同 時主要是避開了直接的芳香化酶抑制效應的應用，正如將在下面進一步描述的。根據本發 明，用於這些有益用途的C-19留族化合物的選擇，是基於對雄激素受體(AR)的高的結合親 和性，並典型地通過阻斷自然(身體)產生的雄激素例如睪酮和特別是二氫睪酮(DHT)與 AR結合的效應降低雄激素性活性，同時在靶組織和器官以及它們的環境條件上執行合成代 謝活性。根據本發明，應用可以相應地通過選擇既對DHT與AR的結合具有阻斷效應(可以 通過針對作為參比化合物的DHT的結合研究來測量)，又具有合成代謝效應(可以通過例如 測定對膠原蛋白生產的增加敏感的參比細胞，例如成纖維細胞的膠原蛋白的增加來測量) 的C-19留族化合物來確定。應用還可以進一步通過適合於影響AR結合和合成代謝效應的 施加量，以及通過適合的施加條件，例如患者的類型，或患者中AR陽性(即具有可測量到的雄激素受體)或能夠在體內將上述活性運送到指定的最終靶位點或器官的靶位點或器官 的類型，來確定。令人吃驚地發現，在降低或完全消除雄激素對生物途徑的效應，同時在與治療性 應用特別相關的靶位點、組織和器官，例如脂肪細胞、成纖維細胞、上皮細胞、基底細胞、骨 細胞、前列腺的腺體細胞和其他細胞、乳腺的腺體細胞和其他細胞，和其他細胞，以及這些 細胞周圍的器官和身體部分上增加合成代謝活性這兩方面具有高度潛力的化合物，與不包 含睪酮和二氫睪酮的雄留烯-17-醇-3-酮結構相關，其中對於產生本發明所需效應來說更 強力的化合物被進一步定義為在通常的C-19留族化合物結構中帶有1-烯雙鍵和/或4-烯 雙鍵，和/或連接到17-醇(羥基)基團上的取代基。在涉及從上面定義的對於實施本發明更強有力的化合物組中選擇C-19留族化合 物的更優選實施方案中，C-19留族化合物除了(i)對AR的阻斷效應，以及(ii)增加合成代謝活性之外，還單獨或組合地具有下列效應或性質(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；(iv)化合物不被5 a -還原酶還原；(v)化合物抑制5 a -還原酶；(vi)在其C-17氧化型的代謝物形式中，化合物顯示出增強的芳香化酶抑制。當與AR阻斷和合成代謝增強的主要活性組合時，每種上面提到的性質(iii)到 (vi)，單獨或組合地導致了激素或激素類代謝物的進一步補充或阻斷，否則將導致抵消本 發明的所需效應。例如，當選擇的化合物不被芳香化酶或5 a -還原酶或二者代謝時，雌激 素或雌激素類代謝物和雄激素活性代謝物都不在靶位點，特別是上面提到的細胞、組織和 腺體以及相關器官處產生，從而進一步降低了雄激素效應，同時增強了合成代謝效應。加劇 的女性男性化可以被有效地減少。附加地抑制5a_還原酶進一步降低了雄激素活性。此 外，當本發明的化合物在施加到體內後被17 0-羥基留醇脫氫酶氧化時，它們可以被轉化 成更強有力的芳香化酶抑制劑，從而在靶位點處進一步調節活性，這對於某些應用來說是 有價值的。根據本發明，應用可以相應地通過選擇具有單獨或組合的上面提到的效應或性質 (iii)到(vi)的C-19甾族化合物來確定。這些效應或性質(iii)到(vi)可以通過相應的 已知方法來測量。應用還可以進一步通過化合物的適合的施加量，以及通過適合的施加條 件，例如患者的類型，或能夠發生單獨或組合的上面提到的效應或性質(iii)到(vi)的靶 位點或器官的類型，來確定。本發明的化合物的甾體本性蘊含了某些附加的優點。例如在細胞內被17 0-羥基 甾醇脫氫酶2型轉化成更強的留族芳香化酶抑制劑的性質。此外，存在對促性腺激素從垂 體腺的釋放執行負反饋的潛在能力，特別是在4-羥基睪酮或其鹽或酯的情況下。因此，性 激素的產生被進一步全身性減慢。因為化合物本身可以顯示出合成代謝效應，它可以補償 睪酮的喪失，並幫助阻斷DHT，這在BPH和潛力腺癌中是特別有價值的。此外，如果在用於前 列腺癌常規治療的雄激素受體阻斷療法過程中使用，通過本發明的應用獲得的反饋性質將 多少緩解發生男性乳房發育的趨勢。
此外，受益於留族類型的結構，本發明的化合物表現出疏水性質，可以極大地幫助 局部給藥。在本發明的具體實施方案中，化合物選自具有下式的化合物及其鹽 其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙 鍵，並且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H ；是氫或Q到C6烷基；R2是氫或0R5，其中R5是氫或Q到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或Q到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中 &與上述定義相同；R4是氫，Q到C6烷基，未取代或被Q到C6烷基取代的苯基，C0R6醯基(R6是氫
到c6直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生 物學代謝或化學去保護後產生羥基的基團。根據確保不被芳香化，並且確保與AR的強親和性，同時有能力滿足上面提到的條 件(iv)到(vi)的優選一致性，優選的化合物中b是雙鍵，R2是羥基和/或R3是亞甲基，R4 是氫、CfQ烷基或CfQ醯基。特別優選的是4，17 0 - 二羥基雄留-4-烯-3-酮(4-羥基 睪酮；40HT)(其中a是單鍵，b是雙鍵和c是單鍵，R2是0H，R4是氫)及其相應的酯(例如 R4表示所定義的C0R6醯基)和鹽。在本發明的特別優選的化合物40HT及其鹽和酯的情況下，如果需要，可以從導致 對促性腺激素分泌的負反饋的效應作出進一步的應用。本發明的化合物還包括代謝成上面定義的化合物的化合物。此外，優選情況下，使用主要對靶細胞具有合成代謝活性，而不僅僅是雄激素效應 的化合物。此外，還表現出對靶細胞的凋亡效應的化合物也是優選的。所有這些效應已被 發現與4-羥基睪酮(40HT)相關，並同樣地也相應地適用於上面提到的酯和鹽。本發明的化合物，特別是4-0HT及其相關類似化合物，不僅在理論上，而且在實踐 中是理想的合成代謝底物。它保持原樣，躲過了芳香化或5 a還原。通過與DHT相比以更高 的親和性結合AR，同時基本上不執行或甚至通過禁止最少量的雄激素效應，它阻止了 DHT 與該受體的結合，並且它與雄激素受體的結合主要或甚至專門地導致了合成代謝效應。這 可以從向皮膚的局部給藥推衍出來。在臀部上方的皮膚區域中，它促進合成地增加了膠原蛋白纖維的濃度。儘管EP0307135A可能部分公開了某些屬於上面提到的式的範圍內的化合物，但 其治療性概念僅討論了單獨的芳香化酶抑制，或者如果涉及可能的雄激素活性的話，僅討 論了通過減少促性腺激素分泌對雌激素生物合成的抑制性效應(即全身性效應，必需通過 生殖腺、卵巢、LH相關的效應等起作用)。然而，本發明的概念是不同的，因此通過明顯不同 的選擇標準，根據在目標位點處直接執行的效應來選擇化合物，其中考慮涉及單獨或組合 的下列方面靶細胞或組織的受體狀態，給藥方式，被治療的人群，以及某些指明的應用。例 如，為了利用本發明，如果觀察到病症例如AR陽性的靶細胞或組織，通過優選局部給藥於 皮膚或黏膜上獲得了改進的效應，並治療和/或預防性地作用以對抗良性前列腺增生，前 列腺腺癌(可能還需要常規療法)，膠原蛋白相關的病症，骨質疏鬆症，經歷激素替換療法 和乳腺痛的女性。US 2，762，818A的公開內容在醫學方面沒有超出使用4_羥基睪酮及其酯治療 雄激素缺陷狀態本身。沒有提到在C-4處的取代阻止了被芳香化成雌激素，或幹擾了由 5 a-還原成DHT所帶來的該物質的獲得男性第二性徵的效應這個事實。這些睪酮內在的代 謝可能性在當時(1956年)是未知的。既沒有企圖也沒有發現能夠表明可以從中推導出本 發明的應用的雄激素阻斷活性。此外，US2003/0229063A致力於男性中低的雄激素與雌激 素比率(導致內分泌紊亂)，僅僅為此目的，為了降低雌激素水平，基於推斷的單獨的直接 芳香化酶抑制效應，才嘗試了利用4-羥基睪酮。在W0 2005/062760中，該專利在此以其全文引為參考，討論了雄激素受體(AR)在 前列腺癌症發生和乳腺癌中的作用，並提出了通過測定AR的存在進行乳腺癌診斷的方法。 但是，在治療性概念方面，W0 2005/062760僅限於在乳腺發育的情況下通過抑制AR活性來 控制AR本身，而不是雄激素介導的活性。此外，US 2003/0199487A1試圖通過4-羥基雄甾 烯二酮代謝物和4-雄留烯二酮前體激素，逐漸增加雄激素水平，以促進無脂肪的質量和運 動成績，而沒有與DHT相關的副作用。本發明使用的化合物優選對雄激素受體(AR)具有比DHT更高的結合親和性； 更優選情況下，高的結合親和性表現為特異性針對AR的親和性在IC5Q彡500nM,優選 IC50彡100nM,更優選IC5Q彡50nM的範圍內，其中IC5(1被定義為將參比化合物5 a - 二氫 睪酮(DHT)的特異性結合減少50%所需的化合物濃度。IC5Q值可以通過已知方法使用放 射活性標記的DHT作為參比化合物來測定，例如通過Raynaud等，J. Steroid Biochem. 6， 615-622(1975)描述的標準的葡聚糖包被的炭吸附方法，使用InM放射性標記的[3H]_DHT 的參比濃度，或通過在文獻中描述的類似IC5(I測定方法。因為靶細胞中AR的濃度非常低， 典型地在大約納摩爾範圍內，因此在本發明中考慮的量級中結合常數的差異是顯著的。如果沒有從其他信息或數據了解到，靶細胞或靶組織的AR和可能的其他受體的 受體狀態，可以通過本技術領域的專業人員已知的標準方法確定，以及如果需要的話定量， 這包括包含AR特異性或其他受體特異性抗體的免疫分析方法，包含AR特異性或其他受體 特異性核酸探針的DNA和/或RNA雜交分析或PCR擴增測試。本發明的化合物應該以有效對抗指定病症的量使用。本發明的「應用，，可以包括 使用特定化合物、或含有其作為活性主要成分以及適合用於所描述的應用的載體和/或稀 釋劑的組合物的治療或預防方法，它包括了在所述組合物的製備中的應用。
在使用本發明的化合物進行的實驗中，可以顯示出，它們具有出色的皮膚透過能 力，以便可以通過將例如含有有效量的本發明化合物的軟膏、洗劑或霜劑等，簡單地局部給 藥於患者需要治療的區域，來獲得所需的效應。在局部給藥後，化合物透過皮膚，在脂肪組 織中集中。在優選實施方案中，本發明的化合物與皮膚穿透增強劑組合。本發明的特別優選的化合物4-羥基睪酮，公開在例如US 2，762，818A中，是可商 購的(例如從 Bulk Nutrition, Graham, NC, USA，進一步的信息參見 bulknutrition. com ； WINKOS GmbH D_79189Bad Krozingen，DE)。其衍生物，特別是優選的 4，17 3 - 二羥基雄 甾-4-烯-3-酮的鹽和酯，包含了適合的酯基團，例如直鏈、支鏈或環狀或芳香族醯基，例如 甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基，己醯基，庚醯基和苯甲醯基，但不限於此。酯可以 與4和/或17位羥基形成，優選與17位羥基形成。其鹽和酯也可以通過已知方法製備(參 見例如 US 2，762，818A)。本發明的化合物和製備物或組合物可以以各種不同形式給藥，例如局部給藥，以 軟膏、霜劑、洗劑、凝膠劑、噴劑、粉末劑、油脂或透皮膏藥的形式，也包括儲庫使用形式(包 括丸粒)；口服，以片劑、膠囊、糖衣片或薄膜包衣片，液體溶液或混懸液的形式；直腸給藥， 以栓劑的形式；腸胃外給藥，例如肌肉內，或通過靜脈內注射或輸注。根據優選實施方案，本 發明的化合物被設計用於局部給藥。施加量取決於使用者的年齡、體重、狀況和給藥形式；例如，成年人口服給藥的適 用劑量可以在每次使用大約10到大約150-1000mg，每天1到5次的範圍內。本發明包括含有本發明的化合物以及載體或稀釋劑的製備物或組合物。對於局部應用來說，組合物可以配製成包含例如植物油和脂肪，例如杏仁油、 花生油、橄欖油、桃仁油、蓖麻油；植物提取物；香精油；其他植物性蠟以及合成油和動物 油；脂肪和蠟，例如硬脂酸和硬脂酸酯，月桂酸和月桂酸酯，失水山梨糖醇酯，鯨蠟硬脂 醇；卵磷脂，羊毛脂醇，胡蘿蔔素，香料，一元或多元醇，尿素，表面活性劑例如泊洛沙姆 (Proloxamers)、土溫(Tweens)等；防腐劑和著色劑等。作為水包油或油包水乳液的劑型是 優選的。固體口服形式，與活性化合物一起，可以包含例如稀釋劑，例如乳糖，葡萄糖，蔗 糖，纖維素，玉米澱粉或土豆澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣， 和/或聚乙二醇；粘合劑，例如澱粉，阿拉伯樹膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙 烯吡咯烷酮；崩解劑，例如澱粉、藻酸，藻酸鹽或澱粉羥基乙酸鈉；泡騰混合物；著色劑，甜 味劑；潤溼劑，例如卵磷脂，聚山梨酸酯，月桂基硫酸鹽；以及總的來說在藥物劑型中使用 的無毒無藥效活性的物質。這些製備物可以通過已知的方式製造，例如通過混合、造粒、制 片、糖包衣或薄膜包衣工藝。用於口服使用的液體分散體可以是例如糖漿劑、乳液和混懸 液。作為載體，糖漿劑可以包含例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖混懸液和乳液作為載體可以包含例如天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素， 羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用於肌肉內注射的混懸液或溶液，與活性化合物一起可以包含可藥用載體，例如 無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇例如丙二醇，以及如果需要的話，適量的鹽酸利多卡因。
用於靜脈內注射或輸注的溶液作為載體可以包含例如無菌水，或優選它們可以採 取無菌、水性、等滲的鹽水溶液的形式。栓劑可以包含與活性化合物在一起的可藥用載體，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙 烯失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。適合的組合物的活性化合物含量，可以在本發明的化合物的0. 0001到20%重量 之間，優選為0. 6%到10%重量，更優選為1到5%重量。常規的範圍是0. 6到5%重量。如果混合有促進皮膚穿透的物質，它們的含量當使用透明質酸酶時，可以是例如 0. 01到重量之間，優選為0. 05到0. 2%重量，當使用二甲基異山梨醇或DMS0時可以是 1到25%重量之間，優選為5到10%重量。在本發明的具體實施方案中，上面描述的化合物與適合的溶劑一起配製成適合的 局部給藥形式。作為對於本發明的化合物類型具有出色溶解性並同時有效幫助其上皮穿 透的特別有效的溶劑，已發現是二甲基異山梨醇(也被稱為Arlasolve DMI ；可以從ICI獲 得)，單獨地或與其他載體或溶劑組合，例如醇或多元醇例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇及其混 合物，以及可能還有上面描述的其他成分。如果需要，上面描述的效應可以通過附加地使用足以抑制5 a -還原酶的有效量 的5 a -還原酶抑制劑，和/或有效阻斷AR的量的抗雄激素藥物或SARM，來補充。就此而 言，5 a-還原酶抑制劑例如非那司提、6-氮雜甾醇和其他已知抑制1型或2型5 a-還原酶、 或對1型和2型雙重抑制的化合物，可以與上面描述的化合物組合使用。此外，已知的抗雄 激素藥物或SARM本身可以組合使用，例如比卡魯胺或氟他胺。根據本發明，SARM被理解為 包含在已知的抗雄激素藥物的術語內。下面，提出了優選但非限制性的實施方案，其中本發明的化合物可以在特別有效 的應用領域中顯示出它們的效應。良性前列腺肥大(BPH)良性前列腺肥大(BPH)是前列腺腺體的非癌性增大，可能限制尿液從膀胱流出。 細胞積累和腺體增大可能是由於上皮和基質增殖，受損的前程序化細胞死亡(凋亡)，或二 者。細胞變化，包括上皮和基質的增殖、分化、凋亡和衰老的變化，與BPH病理發生有關。分 子分析獲得了大量在疾病發展中重要的候選基因。BPH組織中細胞因子和生長因子的差異 表達，表明了炎症和缺氧的作用。更近些時候，隨著前列腺腺體增大和膀胱出口阻塞(B00) 而繼發的排洩功能障礙，被命名為下尿道綜合症(LUTS)。這些要素是交疊的；不是所有患 有BPH的男性都具有LUTS，同樣，不是所有具有LUTS的男性都患有BPH。對於B00來說也 是這樣。BPH涉及在前列腺的尿道周圍和過渡區域中產生的前列腺基質和上皮元件；病症 被認為是男性衰老過程的正常部分。前列腺是胡桃大小的腺體，構成了男性生殖系統的一部分。腺體由幾個區域或葉 構成，被外層組織(囊)包圍。不同的區域是外周、中央、前部纖維肌性基質和過渡區。尿 道周圍的過渡區，隨著衰老以激素依賴性方式增大。閹割的男性不發生BPH。過去，慢性晚 期B00通常引起腎衰和尿毒症。儘管這種併發症現在不太常見，但BPH後繼發慢性B00可能 導致尿瀦留，腎機能不全，復發性尿道感染，嚴重血尿症和膀胱結石。BPH是影響大約75% 的50歲以上男性的生活質量(Q0L)的常見問題，90%的男性在他們七十多和八十多歲時已 具有BPH的某些症狀。BPH的組織學證據在高達90%的男性中在80歲以前就已出現。在世界範圍內，大約三千萬男性具有與這種良性增大相關的症狀。BPH是進行性疾病。疾病的進展可以通過幾種方式證明LUTS的惡化，尿液流速降 低，前列腺的持續生長，急性尿瀦留，需要手術，膀胱併發症，血尿症和復發性尿道感染。這 些事件一般引起患者生活質量的惡化。由於幾種原因，該疾病可以被阻止。首先，在大多數 男性中，BPH是進行性疾病；如果不管的話，隨著時間前列腺生長得越來越大，尿液流動變 得阻礙，排洩症狀增加。其次，PBH的發展可以在某些有風險男性中導致BPH疾病。第三，有風險的男性可以通過升高的血清PSA水平鑑定，一般為1.5ng/ml或以上， 反映出前列腺體積為30-40CC或以上。第四，5 a-還原酶抑制性藥物可以降低前列腺內 DHT，即BPH的主要原因，從而在有風險男性中阻止BPH疾病。效能不顯示出於症狀相關，只 與前列腺體積相關，正如由血清PSA水平> 1. 5ng/ml所反映的。據估計，循環系統中的睪酮(T)從19歲開始以每年的平均速度縱向下降。血 清T的游離或可透析級份，以及可生物利用的(游離級份和鬆散結合於白蛋白的級份的總 和)T，隨著衰老降低得更快。血漿中睪酮的降低的值和對促性腺激素的不良響應，證明了在 老年男性中睪丸的降低的合成能力。降低的睪酮血漿值後跟隨著LH的增加。老年男性中 垂體前葉對LH-RH刺激的響應是正常的。在基本條件下，因為從雄激素的增加的轉化，雌甾 酮和雌二醇的血漿濃度隨著年齡顯著增加。與雌激素血漿水平相平行，發現了性激素結合 球蛋白(SBHG)濃度的增加，導致了游離(=活性)睪酮級份的急速降低。與SHBG結合更 強的睪酮的降低和雌留酮和雌二醇血漿值的增加，在老年男性中導致了性激素/雌激素的 不平衡。BPH基質與上皮相比顯示出2-3倍高的5 a -還原酶活性。在BPH中，前列腺與正 常前列腺相比含有兩倍高的DHT。它大部分被發現在核級份中，因此BPH基質的核DHT含量 明顯高於BPH上皮的核DHT含量。此外，BPH基質的核與上皮的核相比含有明顯更多的雌 二醇。雄激素受體在BPH上皮和基質之間均衡分布，而雌激素受體優選在BPH基質中測定 到。前列腺內雌激素及其受體在基質中升高和濃縮。BPH基質顯然不僅是5 a-還原酶活性 和DHT富集的優選組織，也是核雌二醇積累的優先組織。雄激素以及雌激素前體源自於腎上腺皮質。主要產物是DHEA(不再有任何側鏈)。 DHEA以對於哺乳動物來說異常高的濃度存在。它可以透過所有細胞的膜。依賴於細胞中存 在的不同的酶，它最終變成睪酮或雌二醇。關鍵的前體是雄留烯二酮，它在細胞內從DHEA 通過單一步驟形成。該步驟以及隨後的步驟由LH加速。LH的受體存在於正常前列腺和增 生的前列腺中。增加的LH(在衰老男性中)可以造成前列腺中DHT濃度的增加。DHT和雌 二醇的局部產生對於BPH來說是至關重要的。在人類BPH中，沒有明顯的證據表明雌激素 對bFGF、KGF和TGF0的調節效應。其特徵為消費高脂肪的西方飲食，使男性易患BPH，而 富含類黃酮和包含植物雌激素的木酚素的飲食，降低了這種風險。這些數據表明，在BPH的 藥物治療中，可以使用抗雌激素抗體或芳香化酶抑制劑但是，到目前為止，該療法的臨床 結果沒有帶來希望，阻塞性症狀的改善沒有超過使用安慰劑的。這種不令人滿意的結果的 可能的解釋，可能是使用芳香化酶抑制劑後雌激素的減少被雄激素前體的升高所平衡。根據本發明選擇的化合物對於預防BPH來說是理想的，因為它們具有下列共同性 質抑制5- a -還原酶；針對DHT阻斷雄激素受體；能夠執行對促性腺激素分泌的負反饋； 以及抑制芳香化酶，特別是當它在體內在C-17位上被氧化後。所有這些特徵在4-羥基睪酮羥基中最有效地發現，相應地，對於其鹽和酯來說也是這樣。具體來說，芳香化酶的失活 可以通過17-0-羥基留醇脫氫酶2型的細胞內氧化來進行，該酶存在於前列腺上皮中。這 是芳香化酶抑制劑將作用的方式，因為C-19留族化合物以較少的程度產生，僅僅緩慢還原 成DHT，而DHT不能與雄激素受體結合。本發明公開的這種使用無害藥物的初步預防可用於 任何老年男性。本發明使用的化合物也可以通過栓劑局部給藥於前列腺。這種局部給藥可以產生 高的前列腺內藥物水平，以及有用的全身藥物水平。氟他胺與男性乳腺癌關聯性的證據來自於大約3047名男性的前列腺綜合症藥物 療法(Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS))研究。發生了 4 起乳腺癌，其中 3起在單獨接受氟他胺的組中。本發明的化合物，特別是4-羥基睪酮及其鹽和酯，傾向於防 止乳腺癌而不是誘發它。因此，本發明的化合物可以單獨或與常規的5 a-還原酶抑制劑或 抗雌激素抗體例如非那司提組合使用，以便預防或治療BPH。前列腺癌的預防和/或治療在正常男性或具有前列腺癌增加的風險的男性中補充睪酮的臨床試驗中，癌症發 生率沒有明顯增加，在多項縱向研究中沒有發現前列腺癌風險與血清睪酮水平的關聯，也 沒發現在具有低睪酮的男性中前列腺癌的風險降低。低的血清睪酮和較年輕的年齡在轉移 性前列腺癌中預測結果不佳。常規的防止前列腺癌的策略包括飲食脂肪的減少和補充維生素D和E以及硒。藥 物幹預到目前為止包括環加氧酶抑制劑、抗雌激素抗體以及特別是5-a還原酶抑制劑。在 前列腺癌預防臨床試驗(ProstateCancer Prevention Trial)中，使18，882名年齡在55 歲以上，血清PSA水平低於3. 0ng/ml的男性，隨機接受5mg/天的非那司提或安慰劑，歷時 7年。儘管在治療組中前列腺癌減少了 25%，但結果的討論是有爭議的。批評主要是由於 在非那司提組中觀察到了明顯更多的高階段癌症。前列腺癌的抗激素療法包括單獨的或與GnRH類似物組合的雄激素受體阻斷物 質。這些小肽擾亂垂體腺分泌促性腺激素。因此睪丸不能產生睪酮。DHEA轉變成睪酮在理 論上維持。事實上，前列腺內的睪酮僅僅降低了大約75%，DHT降低了大約90%。現有的使用雄激素受體阻斷物質的嘗試對於骨骼無害，但是在40%的患者中引起 男性乳房發育症。GnRH類似物導致骨質疏鬆。隨後腺癌能夠獨立於雄激素生長。如果腺癌 是局部的，「觀察等待」是治療選擇。只有對於年齡在70歲及以上具有低風險腫瘤，或年齡 在80歲及以上具有中度風險腫瘤的患者來說，它才是合理的。在觀察等待期間，醫生主動 地和仔細地監測患者的癌症惡化的徵兆，當它們出現時治療疾病的症狀。在這種階段中，必 需監測PSA、腺體的尺寸和組織學。在本發明的概念中，這種觀察等待可以通過給藥本發明的化合物得到有價值的補 充。該化合物以及特別是4-羥基睪酮可以阻斷雄激素受體，抑制5 a -還原酶並降低促性 腺激素水平。通過這種方式，可以附加地緩解男性乳房發育現象。因為事實上不存在不想要的效應，因此本發明的化合物可以在前列腺癌疾病任何 階段伴隨任何其他療法。在觀察等待的情況下，它最適合用作局部劑型，分別用於受疾病影 響的皮膚或黏膜上。它也最適合配製成栓劑。另一個有希望的概念是基於DHT和本發明的化合物的比較性評估。DHT能夠廢止培養物中某些乳腺癌細胞的生長，而4-羥基睪酮已被顯示甚至更有效。可以相信，4-羥基 睪酮及其類似化合物能夠延遲前列腺癌細胞的生長，因為DHT抑制了人類前列腺癌細胞株 變體LNCaP的增殖。對於激素不依賴性癌症來說，這種效應同樣也可以容易地保持。與前列腺癌相關的男件乳房發育症矛盾的是，消費顯著量的合成代謝留族化合物的男性(例如健美愛好者和全面健 身倡導者)，經常生長出類似女性的乳房，儘管他們的體脂降低到大約8-10% (正常人為 15%)。只有產生雌二醇或雌留酮的留族化合物可以產生這種「男性乳房發育」。男性乳房 發育是常見的情況，具有乳腺組織中性激素的不平衡引起的男性乳房的腺體成分的增殖。 長期使用合成代謝留族化合物，可能通過睪酮轉化成雌激素而引起血液循環中雌激素的過 量。雌激素對乳房的顯著效應可以導致乳房增大，因為在男性乳房發育組織中同時存在著 雌激素和雄激素受體。乳房組織的傾向性表明男性中芳香化酶傾向於在乳腺組織中表達。 常規情況下，局部製劑中的DHT被用於控制男性乳房發育。顯然，雄激素受體傳達了防止體 脂的局部積累。在前列腺腺癌療法中常用的雄激素阻斷劑也引起男性乳房發育(在單一治療中 它們在大約49%的患者中引起男性乳房發育，而與GnRH激動劑組合時這降低到20% )。 GnRH拮抗劑本身可以在9%的患者中引起男性乳房發育。這表明正如在健美愛好者中增加 的睪酮水平與增加的LH—起引起了男性乳房發育，因為LH刺激雌激素的局部產生。顯然， GnRH激動劑通過自身引起男性乳房發育，因為睪酮和LH都沒有增加。這種局部睪酮生成的 底物最可能是DHEA。LH受體存在於許多組織中，例如皮膚和乳房。GnRH受體也存在於乳房 中(Harrison 等，Endocr Relat Cancer. 11(4) :725_748 (2004))。一般來說，男性乳房發育 也用非留族芳香化酶抑制劑來曲唑或選擇性雌激素受體調節劑三苯氧胺治療。只有通過雌 激素受體調節/阻斷的療法顯示出一些成功。這表明，對於例如4-羥基睪酮來說固有的芳 香化酶失活潛力，對於經歷前列腺癌治療的患者的男性乳房發育的治療，將不是特別重要 的。因為本發明使用的化合物顯示出合成代謝活性而本身不是雄激素性的，因此通過 對垂體腺的促性腺激素分泌的負反饋控制，從而最終降低全身性LH和局部的雌激素水平， 在經歷使用AR阻斷藥物的前列腺癌治療的患者中減輕男性乳房發育效應，是合理的。這特 別適合於4-羥基睪酮及其鹽和酯。膠原蛋白的控制皮下脂肪豐富是由不穩定的皮下結構引起的問題，特別是在位於脂肪組織和皮膚 組織處或它們之間的區域。為了穩定這些結構，結構蛋白和彈性纖維是相關的因子，通常， 成纖維細胞參與了這樣的結構蛋白和纖維的產生。已經發現，由於在參與皮下脂肪豐富和其他受影響的皮下組織的形成的相關靶細 胞中至少部分存在雄激素受體，因此人們可以有效地利用與本發明的化合物相關的雙重活 性，即結合AR但不具有顯著雄激素效應，同時在另一方面在相關靶細胞例如成纖維細胞上 表現出合成代謝活性。因此，本發明的優選留族化合物阻斷AR以對抗天然來源的雄激素 例如DHT的效應，同時優選情況下通過它們的合成代謝效應刺激結構蛋白和彈性纖維的產 生，特別是膠原蛋白合成。已發現雄激素受體存在於人類皮膚中(參見例如Liang等，J. Invest.Dermatol. 1993，100 (5)，第663-666頁(1993))。此外，雄激素效應阻斷得越好，合成代 謝效應特別是膠原蛋白形成的刺激越顯著(基於由Meier等在J.Clin. Endocrinol. Metab. 89 (6)，第 2033-241 頁(2004)中做出的觀察)。在偏於皮下脂肪豐富區域的皮膚上使用含有4-0HT的製備物進行局部處理，在4 周內導致了皮膚的相當大的固化，這一觀察證實了該製備物具有合成代謝效應。這種皮膚 強化背後的機制，顯然是皮膚中膠原蛋白纖維的急劇增加，並伴隨有捕獲在膠原蛋白纖維 網中的脂肪細胞的減少和萎縮。皮下脂肪豐富顯示出將基礎脂肪組織擠壓到真皮中的擴散 樣式。兩個層之間的邊界由膠原蛋白纖維構成。通過刺激成纖維細胞產生更多的膠原蛋白 以增加該邊界的膠原蛋白含量，從而強化該邊界，導致了皮下脂肪豐富外觀的顯著改善。含有本發明的化合物例如4-0HT或類似化合物的局部製劑，可以通過刺激成纖維 細胞增加皮膚的膠原蛋白含量。含有4-0HT的局部製劑已被證明優於4-0HA。可以合理地 推測4-0HT只具有合成代謝效應。在施加到皮膚後，在該雄激素高度敏感的器官中不能觀 察到任何雄激素效應。顯然，4-0HT不能執行任何雄激素效應，例如毛髮生長或粉刺。同樣地，對於其中關鍵問題是強化、穩定化和/或增加膠原蛋白的應用情況來說 也可以表現出有益效應，即也為除了皮下脂肪豐富之外的其他目的應用於皮膚。因此，根據 本發明，可以設想其中膠原蛋白和其他支持性蛋白可能發揮重要作用的預防性應用和/或 治療，例如用於韌帶、筋膜、腱、軟骨、骨骼、牙本質以及動脈、靜脈和尿路的管壁。同樣地， 本發明的化合物對於心肌梗塞和腦梗塞，骨質疏鬆，動脈粥樣硬化，尿失禁的預防和/或治 療，對於緩解皮膚暴露於陽光下，都是有價值的；但不限於此。骨質疏I松女+牛中6切敷素替代療法(HRT)最近，用於絕經後女性的激素替代療法受到質疑，因為它涉嫌促進乳腺癌的發生。 儘管本發明公開的化合物，特別是4-羥基睪酮，經它們的細胞內轉化，通過在C-17上的氧 化變成增強的芳香化酶抑制劑而更具抗雌激素性，但它們對肌肉和骨骼的合成代謝效應可 以有益地緩解骨質疏鬆。此外，在乳腺中被細胞內轉化成C-17氧化形式後高度強有力的芳香化酶抑制特 點，及其減小雌激素受體陽性和大部分雌激素受體陰性乳腺癌的尺寸的能力，使得本發明 的化合物非常適合於防止絕經後骨質疏鬆。絕經後狀態的標誌是促性腺激素的恆定升高。 因為許多組織和器官具有LH受體，因此如果不用本發明公開的化合物預防和/或治療， DHEA依賴於主要酶活性向雌激素或雄激素的局部轉變將極大增加。可以設想，某些伴隨著 絕經而發生的其他抱怨是由於這個事實。骨質疏鬆的診斷標誌是在X-射線下骨骼密度的降低。到目前為止，治療聚焦於重 新礦化作用。但是，如果沒有膠原蛋白，就沒有東西可以重新礦化。因此，應該嘗試的不是 減慢骨骼的分解，而是積極地支持骨骼中膠原蛋白的產生。骨質疏鬆很少是由於雄激素受 體傳送純的雄激素效應的功能受到阻斷。XY女性(CAIS)沒有骨骼問題。比卡魯胺作為到 目前為止使用得最多的治療性阻斷雄激素受體的物質，對骨骼僅有輕微的負面效應。甾類 芳香化酶失活劑與非留類芳香化酶抑制劑相比，對骨骼具有較少的直接影響，因為二者都 可以產生合成代謝化合物。就此而言，本發明公開的化合物、特別是4-羥基睪酮及其類似化合物使理想的， 因為它們顯示出合成代謝效應，並且沒有真正的雄激素效應，後者正是害怕作為合成代謝療法的結果而產生的副作用。此外，它阻斷了與身體來源的DHT有關的雄激素效應。這使 得它成為不依賴於HRT的用於任何性別的老年人的理想的合成代謝療法。根據本發明的基本原理，公開的化合物例如4-羥基睪酮在絕經後女性中還具有 附加的有益效應，這是由於它們對垂體腺分泌促性腺激素執行負反饋的能力。可選地，從乳 腺癌預防和執行合成代謝效應的觀點來看，它可能能夠補充常規的HRT。通過這種對HRT的 補充，可以更安全地預防乳腺癌。乳腺痛在多達三分之二的女性中，在她們生殖年齡期間的某段時間受到乳腺痛的影響。 它通常是良性的，但對隱藏在其下的乳腺癌的恐懼，是許多女性要求進行評估的原因。乳腺 痛可能與經前綜合症、纖維囊性乳腺疾病、心理失調，以及很少情況下與乳腺癌相關。大約 有15%需要緩解疼痛的治療。非周期性乳腺痛對全身性治療反應不佳，但在高達50%的病 例中自發消除。達那唑(Danazol)是唯一的FDA批准的激素療法，已經以周期形式使用以限制副 作用。儘管與三苯氧胺相比不太有效，但達那唑具有各種不同的效應。它阻止了促黃體生 成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的周期中波動，但在生殖腺完整的人中不顯著抑制基礎LH 或FSH。在閹割動物中，它可以阻止LH和FSH的代償性增加。達那唑與雄激素、孕酮和糖皮 質激素受體結合，但是不與雌激素受體結合。它與性激素結合球蛋白和皮質類固醇結合球 蛋白結合，抑制留體生成中的多種酶，並增加孕酮的代謝清除率。已知達那唑的代謝物具有 激素活性。除了它抑制促性腺效應的主要性質之外，達那唑的其他生物學性質與其促雄性 性狀的作用有關。此外，本發明的4-羥基睪酮和類似化合物肯定不是通過雄激素效應實現脂肪組 織的縮小。因為它們具有顯著的合成代謝效應，因此可能這些效應造成了脂肪組織的減少， 這可以進一步有助於減小對乳腺組織的內部壓力，從而緩解疼痛。基於對本發明的化合物、特別是4-羥基睪酮及其類似化合物所闡述的廣泛效應， 乳腺痛非常有希望並適合作為這樣的靶疾病。特別是由於在乳腺細胞中被氧化成更強的芳 香化酶抑制劑，並結合對垂體腺中促性腺激素分泌的高度的潛在的負反饋控制以及隨後降 低全身LH水平並最終降低局部雌激素水平，將為乳腺痛提供特別有效的緩解活性。所有這 些活性有助於受影響的女性乳房中低的局部雌激素水平。本發明通過下面實施例的描述進行了進一步說明，但是，這些實施例僅僅是出於 說明的目的，不應該以任何限制性的方式被理解。實施例1本發明的化合物可以如下合成。在第一步中，將2. 5g睪酮溶解在100ml冷MeOH中。在加入9mlNa0H(2% )和17ml H202 (30%)後，將混合物在4°C攪拌24小時。將獲得的環氧化物用冰水沉澱。在第二步中， 將2g乾燥的環氧化物溶解在200ml含有2% H2S04的乙酸中。將溶液在室溫攪拌4小時。將 反應產物用冰水沉澱。然後，將反應產物用l%NaOH溶液洗滌，以水解乙酸酯。純的4-羥 基睪酮的總產率在40-50%的範圍內。實施例2本發明的用於局部給藥的霜劑，可以以常規方式使用下述量的成分配製。給出了每100g霜劑中的量4-羥基-17 3 -乙醯基-雄甾-4-烯-3-酮4. 5g鯨蠟硬脂醇7.5g石蠟3. 0g卡波姆鈉2. 5g肉豆蔻酸異丙基酯6.0g單硬脂酸失水山梨糖醇酯l.Og聚山梨酸酯203. 0g硬脂醇2.0gDMS05. 0g加入純水至100. 0g獲得的霜劑可被局部給藥於患有待治療疾病、例如BPH或前列腺癌的人類身體 區域上方的皮膚或黏膜上。它可以以這種方式每天給藥三次。局部給藥可以與使用其他 5 a-還原酶抑制劑或抗雄激素藥物的常規療法組合。實施例3可以以常規方式使用下述量的成分配製凝膠劑。給出了每100g凝膠劑中的量
0132]4-羥基睪酮2.5g
0133]乙醇的95%水溶液70. 0g
0134]卡波 980(carbopol 980)0. 5g
0135]肉豆蔻酸異丙基酯2.5g
0136]三乙醇胺0.5g
0137]加入純水至100. 0g獲得的凝膠劑可被局部給藥於受到骨質疏鬆影響(即用於治療性治療)，或懷疑 受到骨質疏鬆影響(即用於預防性治療)的身體區域上。實施例4組合物通過在每100g總重量中混合下述成分而製備
0141]4-羥基睪酮7.5g
0142]二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI)15. 0g
0143]乙醇的95%水溶液15. 0g
0144]加入純水至100. 0g該組合物可用於局部施加到受到乳腺痛影響的女性的乳房上。可以以所指示的量使用4-羥基-17 0 -乙醯氧基-雄留-4-烯-3-酮(4-羥基睪 酮的17-乙醯基酯)代替4-羥基睪酮。實施例5 每片重量0. 150g並含有25mg活性物質的片劑，可以如下製造(用於10000片的
成分)4，17 0-二羥基雄甾-4-烯-3-酮250g乳糖800g玉米澱粉415g
滑石粉30g硬脂酸鎂5g將4，17 0 - 二羥基雄留-4-烯-3-酮、乳糖和一半的玉米澱粉混合；然後使混合 物通過0.5mm篩目的篩。將玉米澱粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中，獲得的糊劑用於粉末 的造粒。將顆粒乾燥，在1.4mm篩目的篩上粉碎，然後加入剩餘量的澱粉、滑石粉和硬脂酸 鎂，小心混合併加工成片劑。片劑可以口服使用，用於預防性或治療性治療經歷通過常規的 5 a -還原酶或抗雄激素藥物例如非那司提進行前列腺癌療法的男性，從而緩解或減少男性 乳房發育症的風險。實施例6可以製備每顆0. 200g並包含20mg活性物質的膠囊(用於500顆膠囊的成分)4，17 0-二羥基雄甾-4-烯-3-酮10g乳糖80g玉米澱粉5g硬脂酸鎂5g該劑型被囊封在兩片式硬明膠膠囊中，每顆膠囊的劑量為0. 200g。該片劑可以口 服使用，用於強化含有膠原蛋白的組織，例如血管壁，從而減少心肌梗塞、腦梗塞和動脈粥 樣硬化的風險。實施例7本發明的用於局部給藥的軟膏，可以以常規方式使用下述量的成分配製。給出了
每100g軟膏中的量17 羥基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯2. 5g丙二醇25. 0g肉豆蔻酸異丙基酯6.0g單硬脂酸失水山梨糖醇酯l.Og聚山梨酸酯802. 0g硬脂醇2.0g透明質酸0. lg加入純水至100. 0g獲得的軟膏可被局部給藥於受到缺乏膠原蛋白，例如虛弱或韌帶、筋膜、腱、軟骨 的其他疾病影響的組織區域，或動脈粥樣硬化位點上方的皮膚上。實施例8本發明的用於局部給藥的軟膏，可以以常規方式使用下述量的成分配製。給出了
每100g軟膏中的量4-羥基-17 0-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮2. 5g丙二醇20. 0g肉豆蔻酸異丙基酯7.5g二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI)10g硬脂醇5.0g加入純水至100. 0g
19
該軟膏可被局部給藥於受到乳腺痛現象影響的組織區域上方的皮膚上。女性的乳 房脂肪組織的減小可能有助於緩解乳腺痛。
0182]實施例9
0183]本發明的用於注射的組合物可以使用下述量的成分配製
0184] 4，17 0-二羥基雄甾-4-烯-3-酮
10. Omg
0185]
0186]
0187]
0188]
0189]
0190]
0191]配製。
0192]
0193]
0194]
0195]
0196]
0197]
苯甲醇5. Omg
聚山梨酸酯25. Omg
氯化鈉10. Omg
加入純淨無菌水至1ml
這樣製備的組合物每周一次被注射到骨質疏鬆的骨骼附近。 實施例10
用於同時局部藥物組合的組合物的栓劑製劑，可以以常規方式使用下述量的成分 給出了每50g凝膠劑中的量
4_羥基睪酮 非那司提 甘油明膠 PEG 400 可可脂
2. 75g
1.25g 20g llg 15g
該栓劑可經直腸被局部施加到受到前列腺癌影響的位點,
20
權利要求
選自下式的化合物及其鹽的化合物；其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙鍵，並且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H；R1是氫或C1到C6烷基；R2是氫或OR5，其中R5是氫或C1到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或C1到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中R5與上述定義相同；R4是氫，C1到C6烷基，未取代或被C1到C6烷基取代的苯基，COR6醯基(R6是氫；C1到C6直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被C1到C6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生物學代謝或化學去保護後產生羥基的基團；用於預防和/或治療良性前列腺增生或前列腺腺癌。FPA00001137433500011.tif
2.選自下式的化合物及其鹽的化合物 其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙鍵，並 且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H ； 禮是氫或Q到C6烷基；R2是氫或0R5，其中R5是氫或Q到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或q到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中R5與 上述定義相同；R4是氫，Ci到C6烷基，未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基，COR6醯基(R6是氫；Ci到c6直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被q到C6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生物學 代謝或化學去保護後產生羥基的基團；用於預防和/或治療選自下列的疾病或病症膠原蛋白相關的病症，韌帶、筋膜、腱、軟 骨、骨骼、牙本質以及動脈、靜脈和尿路的管壁的病症；心肌梗塞和腦梗塞；動脈粥樣硬化； 尿失禁；以及由於皮膚暴露於陽光下導致的病症；骨質疏鬆；經歷常規激素替代療法的女 性；以及乳腺痛。
3.權利要求1或2的化合物，其中化合物被定義為a和c是單鍵，b是雙鍵，且R2是 or5，OR5如權利要求1中定義。
4.前述權利要求任何一項的化合物，其中化合物局部應用。
5.前述權利要求任何一項的化合物，其中預防性和/或治療性應用在導致獲得下列效 應的條件下準備(i)對AR的阻斷效應，以及(ii)增加的合成代謝活性。
6.前述權利要求任何一項的化合物，其中預防性和/或治療性應用在導致獲得單獨的 或組合的下列效應或性質的條件下準備(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；(iv)化合物不被5a -還原酶還原；(v)化合物抑制5a -還原酶；(vi)在其C-17氧化型代謝物的形式下，化合物表現出增加的芳香化酶抑制。
7.前述權利要求任何一項的化合物，其中化合物是4-羥基睪酮或其鹽或酯。
8.權利要求7的化合物，其中4-羥基睪酮或其鹽或酯準備用於導致對促性腺激素分泌 的負反饋的應用。
9.前述權利要求任何一項的化合物，其中在用藥物治療前列腺癌之前、同時或之後使 用了所述化合物，所述藥物選自由上式所定義的化合物之外的5 a -還原酶抑制劑和抗雄 激素藥物，用於控制與這些前列腺癌治療相關的男性乳房發育症。
10.前述權利要求任何一項的化合物，與選自由上式所定義的化合物之外的5a -還原 酶抑制劑和抗雄激素藥物的化合物組合。
11.包含二甲基異山梨醇和選自下式的化合物及其鹽的化合物的組合的藥物組合物 其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙鍵，並 且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H ；禮是氫或Q到C6烷基；R2是氫或0R5，其中R5是氫或Q到C6直鏈或支鏈烷基；R3在C是單鍵的情況下是氫或Ci到c6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中R5與 上述定義相同；R4是氫，Ci到C6烷基，未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基，cor6醯基(R6是氫；Ci到c6 直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生物學 代謝或化學去保護後產生羥基的基團。
12.權利要求11的藥物組合物，其中化合物是4-羥基睪酮或其鹽或酯。
13.權利要求11或12的藥物組合物，為局部製劑的形式。
14.權利要求11到13任何一項的藥物組合物，還包含化合物，該化合物選自由上式所 定義的化合物之外的5 a -還原酶抑制劑，以及抗雄激素藥物。
全文摘要
本發明涉及C-19甾族化合物、特別是具有雄甾烯-17-(OR4)-3-酮結構的C-19甾族化合物在預防和/或治療應用中的新應用，其中R4是氫或未取代或取代的烷基、芳基、醯基，或任何在生物代謝或化學去保護後產生羥基的基團。具體來說，本發明涉及選擇表現出對雄激素受體的高的結合親和性以阻斷二氫睪酮結合，並在同時提供合成代謝效應的性質的C-19甾族化合物，它們可用於某些應用。治療性應用具體來說包括基於影響或控制膠原蛋白的概念和相關的治療性方面，以及利用提到的C-19甾族化合物的某些公開的效應的概念，這些效應是基於阻斷雄激素受體(AR)對天然雄激素二氫睪酮(DHT)的結合，同時主要是避開了直接的芳香化酶抑制效應。本發明還描述了含有這種化合物與二甲基異山梨醇的組合的組合物。
文檔編號A61P19/10GK101854979SQ200880115837
公開日2010年10月6日 申請日期2008年11月12日 優先權日2007年11月13日
發明者馬丁·溫迪施 申請人:普羅西瑪有限責任公司