酪酸梭菌在製備防治心腦血管疾病藥物組合物中的應用的製作方法

2023-12-05 09:53:51 2

專利名稱：：酪酸梭菌在製備防治心腦血管疾病藥物組合物中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及酪酸梭菌的藥物新用途，具體涉及酪酸梭菌作為活性成份在製備預防與治療心腦血管疾病藥物組合物中的應用，屬於生物藥領域。
背景技術：
：心腦血管疾病是目前威脅人類健康最嚴重的疾病之一，其發病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居世界第一。國家衛生部2005年公布的數據，中國內地平均每15秒就有一人死於因心腦血管引發的疾病。心腦血管疾病屬於慢性疾病，需要長期用藥，因此，有效而毒副作用小的治療心腦血管疾病藥物是迫切需要的。研究表明動脈粥樣硬化(AS)是心腦血管疾病發病的主要病理基礎，而高血脂症又是動脈粥樣硬化的主要誘因。因此，降血脂藥物對預防和治療心腦血管疾病有一定療效。隨著分子生物學技術的不斷發展，現在發現炎症性細胞因子和自由基是心腦血管疾病發生和發展的重要因素。腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素8(IL-8)、白介素13(IL-ie)等炎症性細胞因子促進了動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的發生和發展，心腦血管疾病患者血清中的TNF-a、IL-8、IL-1P等炎症性細胞因子水平明顯高於健康人。心腦血管疾病的發病起因還與自由基參與組織損傷有關，其產物為丙二醛(MDA)等過氧化脂質(LPO)，它參與炎症反應，導致血管動脈硬化，甚至引起細胞死亡，機體為防禦自由基損傷有一系列保護酶類，如超氧化物歧化酶(SOD)，穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)，過氧化氫酶(CAT)[劉志婷，付軍，張蓮芝，王鵬.心腦血管病患者血清LPO及S0D、GSH-PX、CAT監測及相關性的研究.吉林醫學200122(1):21-22]。目前為止，尚未見酪酸梭菌治療心腦血管疾病的報導，本發明人經過深入研究發現酪酸梭菌通過降血脂、調節細胞因子表達和消除自由基對心腦血管疾病有顯著的預防與治療作用，並且沒有任何毒副作用，可以長期應用，特申請此發明專利。
發明內容本發明首次提供了酪酸梭菌在製備預防與治療心腦血管疾病藥物組合物中的應用，其中所述藥物組合物包含藥品、保健品和飲品等。本發明人經研究證實酪酸梭菌對心腦血管疾病有顯著的預防、治療作用。所述心腦血管疾病包括高脂血症、高血壓、腦血栓、腦栓塞、腦缺血、心肌梗塞、冠心病、腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌炎等；所述預防、治療作用是指預防心腦血管疾病的的發生和發展、治療與輔助治療心腦血管疾病。目前，研究證實血脂升高、血中自由基升高和炎症性細胞因子升高促進動脈粥樣硬化的發生和發展，從而導致心腦血管疾病的發生和發展。或者血脂升高、血中自由基升高和炎症性細胞因子升高直接損傷血管，導致各種心腦血管疾病的發生和發展。尤其，隨著分子生物學技術的發展，發現心腦血管疾病也是炎症免疫紊亂性疾病，高脂血症、高血壓、腦血栓、腦栓塞、腦缺血、心肌梗塞、冠心病、腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌炎等心腦血管疾病患者血中的TNF-a、IL-8、IL-1P等炎症性細胞因子普遍升高，炎症性細胞因子促進了心腦血管疾病的發生和發展，TNF-a、IL-8、IL-1P等炎症性細胞因子已被認為是心腦血管疾病療效觀察的重要指標。本發明人研究表明酪酸梭菌不但能降血脂和消除血中的自由基，還對人體細胞因子的平衡具有很強的調控功能，能調節細胞因子的異常表達，使其恢復正常水平，消除炎症性細胞因子對血管的損傷，從而達到對心腦血管疾病的有效預防和治療。本發明人研究證實酪酸梭菌經發酵培養，能產生40ramol/L的酪酸(丁酸)。酪酸梭菌對細胞因子的調節作用是通過進入腸道分泌大量酪酸來實現的，酪酸主要通過調節核轉錄因子(NF-KB)的表達，消除免疫異常。對細胞因子的調節功能是酪酸梭菌特有的功能，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌由於不產生酪酸，它們分泌的乳酸、乙酸等短鏈脂肪酸也必須轉化為酪酸才能發揮對細胞因子的調節作用，所以不能直接消除異常表達的炎症性細胞因子對血管的損傷，從而達到對心腦血管疾病的有效預防和治療。本發明人研究表明腸道免疫紊亂和腸道炎症，不但腸黏膜的炎症性細胞因子升高，血液中的炎症性細胞因子也顯著升高。血液中的炎症性細胞因子升高將引發或促進心腦血管疾病的發生和發展。因此，腸道炎症是心腦血管疾病發生和發展的一個危險因素，本發明人研究證實酪酸梭菌能通過分泌酪酸有效消除腸道炎症時過度表達的TNF-a、IL-8、IL-1P等炎症性細胞因子，有效預防、治療心腦血管疾病。酪酸梭菌對心腦血管疾病的治療是從調節血脂、細胞因子、消除自由基等多方面發揮作用的結果，但最關鍵和主要的是調節細胞因子的表達，消除炎症性細胞因子對血管的損傷，提高白介素IO(IL-10)等抗炎細胞因子水平，從而達到對心腦血管疾病的有效預防和治療。本發明首次揭示了酪酸梭菌調節細胞因子治療心腦血管疾病的新醫藥用途，其有效性通過藥效學研究和臨床觀察均得到了證實，並未見相關報導。酪酸梭菌有望在治療心腦血管疾病和預防心腦血管疾病的發生和發展中發揮重要作用，並且酪酸梭菌沒有任何毒副作用，可以長期服用，其應用劑量也是臨床醫生根據病情很容易掌握和調整的。本發明所述酪酸梭菌選自但不限於酪酸梭菌(C/a^W"m6W/>Wcww)、CGMCC、保存編號0313.1。本發明所述的酪酸梭菌指活生物個體。本發明是以有效劑量的酪酸梭菌根據上面所述作為藥物活性成份，按照一定的製劑工藝，加入常規的賦形劑、調味劑、崩解劑、防腐劑、潤滑劑、溼潤劑、黏合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，製成任何一種適合於臨床上使用的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體製劑、灌腸劑等劑型。本發明所述酪酸梭菌組合物可以是酪酸梭菌單獨作為活性成份製成活菌製劑，也可以是酪酸梭菌與其他活性成份組合製成活菌製劑，以起到協同治療作用，提高對心腦血管疾病的預防和治療效果。本發明所指有效劑量是指以酪酸梭菌根據上面所述單獨或組合作為藥物活性成份製成的固體活菌製劑包含的總活菌數不能低於lX106CFU/g，一般在IX107CFU/g以上，最高可達到1X1012CFU/g或1X1012CFU/g以上。本發明所指有效劑量是指以酪酸梭菌根據上面所述單獨或組合作為藥物活性成份製成的液體活菌製劑包含的總活菌數不能低於lX106CFU/mL，一般在1X107CFU/mL以上，最高可達到1X1012CFU/mL或1X1012CFU/mL以上。本發明優選的製劑工藝為，先在液體培養基中接種菌種，進行培養或多級擴增培養，然後將液態培養物離心，收集溼菌泥，並將所述菌泥乾燥、過篩，得到乾燥菌粉。將所得乾燥菌粉與藥用載體混合，製成最終劑型。製劑工藝並不局限於本發明所述，其它公知的製劑工藝均可以。由於本發明首次公開了以酪酸梭菌為藥物活性成份在製備預防、治療心腦血管疾病藥物中的應用，因此，以酪酸梭菌單獨或組合作為藥物活性成份與輔料組合製成藥劑，只要是該藥劑用於預防、治療心腦血管疾病，均屬於本發明的保護範圍。本發明所述的酪酸梭菌在製成任何一種劑型時，均具有預防、治療心腦血管疾病的作用。任何藥劑，如果其組份中含有酪酸梭菌成份製備成藥，在其包裝或說明書等標識上或者在其他任何宣傳品上只要註明或提示具有預防、治療心腦血管疾病的作用，則落入本發明的保護範圍之內。本發明所述酪酸梭菌可以製成保健品或飲品。將酪酸梭菌製成的保健品或飲品，如果在其包裝或說明書等標識上或者在其他任何宣傳品上只要註明或提示具有預防、治療心腦血管疾病的作用，則落入本發明的保護範圍之內。具體實施例方式藥物製備例說明酪酸梭菌製劑的製備是首先製備菌粉，然後按照需要填加相應輔料按常規方法製成最終劑型。菌粉製備過程中所用的培養基，本
技術領域：
人員公知的培養基均可以。本發明所述酪酸梭菌製劑的製備按照本領域技術人員已知的製劑工藝均可以，並不局限於下面所述的方法，本發明以口服酪酸梭菌活菌膠囊的具體製備為例，說明酪酸梭菌製劑的製備方法，本領域技術人員根據本發明所述很容易掌握其它劑型的製劑工藝，在此為說明簡潔，其它劑型的製備方法省略，不再一一敘述說明。藥物製備實施例口服酪酸梭菌活菌膠囊的製備1菌粉製備取酪酸梭菌菌種管一支，溶於已滅菌裝有10mL生理鹽水和適量玻璃珠的100mL三角瓶中，75。C水浴活化IO分鐘，用lmL無菌吸管吸取lmL菌懸液，接種裝有50mL擴增培養基的250mL三角瓶中，置搖擺床內37。C恆溫振蕩(190rpm)培養24小時，轉接裝有450mL擴增培養基2500mL檔板三角瓶中，37。C恆溫振蕩培養24小時，鏡檢無雜菌後再轉接於裝有4.5L擴增培養基的種子罐中，厭氧培養(充氣量3:1)24小時，鏡檢無雜菌後轉接有45L發酵培養基的發酵罐中，37。C厭氧培養(充氣量3:1)24小時，鏡檢芽孢率達80%以上，停止培養。用連續離心機，12000rpm離心。收集溼菌泥，稱重，按1:1(w/v)添加凍幹保護劑，凍幹，研細，過100目篩，常溫保存備用。2成品製備據酪酸梭菌菌粉的活菌數，按比例添加脫脂奶粉、葡萄糖，使活菌數不低於lX10tFU/g，裝膠囊。試驗例1酪酸梭菌對動脈粥樣硬化大鼠細胞因子和血脂的調節作用研究1材料與方法1.1實驗動物、藥品和試劑雄性Sprague—Dawley(SD)大鼠，180-220g，購自維通利華實驗動物中心，清潔級，合格證號為SCXP(京)(2002)—0003。酪酸梭菌菌粉，由青島東海藥業有限公司生產。大鼠TNF-a、IL-1P、IL-10ELISA試劑盒。1.2大鼠AS模型的建立大鼠在腹腔注射維生素D3(60萬單位/Kg)後，給予高脂飼料(3%膽固醇，0.5%膽酸鈉，0.2%丙基硫氧嘧啶，5%的白糖，10%豬油，81.3%基本飼料)餵養8周，可形成典型的AS病變。1.3試藥製備將酪酸梭菌菌粉稀釋至106CFU/mL。1.4分組及給藥方法將大鼠隨機分成3組，即正常對照組、模型對照組和藥物治療組，每組6隻。除正常對照組餵飼基礎飼料外，其餘各組均在腹腔注射維生素D3後給予高脂飼料，同時藥物治療組給予酪酸梭菌(106CFU/mL)灌胃，每次lmL/100g(體重)，l次/天。正常對照組和模型對照組給予同體積的水。8周後，腹腔注射水合氯醛麻醉，取主動脈血進行指標測定。1.5指標測定1.5.1TNF-a、IL-1P、IL-10測定按4mL/g組織的比例加入生理鹽水，用玻璃勻漿器勻漿，勻漿液3000r/min離心10min後吸取上清，採用ELISA法測定，按試劑盒說明進行。1.5.2按常規方法測定血清血脂參數，包括總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。2結果2.1TNF-a、IL-15、IL-10與正常對照組比較，模型對照組動脈中TNF-a、IL-1P、IL-10水平均顯著升高(P<0.01)，酪酸梭菌可顯著降低動脈中TNF-。、IL-1e水平，顯著增加IL-IO水平(P<0.01)，見表l。表l酪酸梭菌對AS大鼠TNF-a、IL-1P、IL-10的影響(又士s)組別TNF-a(ng/g)IL-1P(ng/g)IL-10(ng/g)正常對照組4.80±0.210.59±0.180.27±0.05模型對照組10.58±0.151.49±0.250.36±0.07藥物治療組5.28±0.300.75±0.210.54±0.032.2血清血脂參數模型對照組TC、TG顯著高於正常對照組(P<0.05)，模型對照組HDL-C顯著低於正常對照組(P<0.05);酪酸梭菌治療後與模型對照組相比TC、TG顯著降低(P<0.05)，HDL-C顯著升高(P<0.05)，見表2。表2酪酵^梭菌對AS大鼠TC、TG、HDL-C的影響(又士s)tableseeoriginaldocumentpage73討論AS是心腦血管疾病的病理基礎，AS與其他的炎症性疾病如類風溼關節炎、牛皮癬、哮喘和炎症性腸疾病相似，伴有炎症免疫反應異常，TNF-a、IL-8、IL-10等炎症性細胞因子過度表達，加速了AS的發生和發展，進而加速了心腦血管疾病的發生和發展。研究表明高脂血症、高血壓、腦血栓、腦栓塞、腦缺血、心肌梗塞、冠心病、腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌炎等心腦血管疾病患者TNF-a、IL-ie等炎症性細胞因子水平均顯著升高。TNF-a作為一個細胞凋亡的胞內信號能誘導血管內皮細胞凋亡、促進血漿內皮素(ET-1)的產生而加重血管壁的損傷，並且有促進白介素6(IL-6)分泌的作用，還可控制脂溶酶活性，抑制脂蛋白酶(LPL)活性，抑制斑塊局部LPL的產生，從而不利於脂質溶解，而易於沉積在血管壁，促進動脈硬化形成，導致各種心腦血管疾病的發生。TNF-a能誘發心肌炎，減低心功能和通過壞死或凋亡引起心肌細胞壞死，引起心絞痛和心律失常等。心腦血管疾病患者IL-13的陽性檢測率隨著TNF-a檢測率的升高也相應升高，TNF-d、IL-1P兩種細胞因子通過相互誘導、相互作用，共同參與了高脂血症、高血壓、腦血栓、腦栓塞、腦缺血、心肌梗塞、冠心病、腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌炎等心腦血管疾病的病理生理過程，從而引發心腦血管疾病的發生和發展。IL-10是一種具有強免疫調節作用的抗炎細胞因子，在心腦血管疾病中發揮保護作用。酪酸梭菌能使異常的細胞因子表達恢復正常或得到改善，對阻止炎症性細胞因子對心腦血管及細胞的損害起到了很好的作用，能有效預防、治療心腦血管疾病。酪酸梭菌主要是通過分泌酪酸對細胞因子發揮調節作用。血脂主要是指血清中的膽固醇和甘油三酯。無論是膽固醇含量增高，還是甘油三脂的含量增高，或是兩者皆增高，統稱為高脂血症。高脂血症是發生動脈粥樣硬化、心腦血管疾病及微循環障礙的重要因素。臨床資料表明，心腦血管疾病的發生率隨血清膽固醇和甘油三酯的濃度升高而增加。降血脂可以明顯減少冠心病危險是無可置疑的事實，血清膽固醇降低1%，冠心病危險性降低2%。因此，高脂血症的及早發現和積極治療對心腦血管病的防治有著極為重要的意義。高密度脂蛋白(HDL)的功能之一是運輸內源性膽固醇至肝臟處理，故有抗動脈粥樣硬化作用。在檢査中，通過檢査HDL-C的含量間接反映HDL的水平。動脈粥樣硬化時HDL-C降低，表明HDL降低。酪酸梭菌通過降低TC、TG和升高HDL達到降低血脂的作用，從而有效預防和治療動脈粥樣硬化、心腦血管疾病及微循環障礙。酪酸梭菌對TC、TG、HDL-C調節作用機制有待於深入研究。試驗例2酪酸梭菌對腸炎時血中細胞因子異常表達的調節作用研究1實驗材料與方法1.1實驗動物、藥品和試劑雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，180-220g，購自維通利華實驗動物中心，清潔級，合格證號為SCXP(京)(2002)—0003。酪酸梭菌菌粉，由青島東海藥業有限公司生產。弗氏完全佐劑，IL-8ELISA試劑盒，TNF-aELISA試劑盒。兔抗鼠NF-kBp65單克隆抗體，S-P免疫組化染色試劑盒。1.2實驗方法1.2.1牛結腸黏膜蛋白凍乾粉的製備取新生小牛結腸，刮取牛結腸黏膜，反覆凍溶法獲取牛結腸黏膜蛋白，純化濃縮，真空凍幹後於4"C保存備用。1.2.2腸炎大鼠模型的建立取牛結腸黏膜蛋白與完全弗氏佐劑(1:1)製成完全抗原，選用體重在200士20g的SD大鼠，造模大鼠首次每隻足蹠內注射抗原4mg，於第IO、17、24、31天分別於足蹠、背部、腹股溝、腹腔內注射抗原6mg，最後l次注射不加佐劑，至血清IgG達到一定效價。1.2.3試藥製備將酪酸梭菌菌粉稀釋至106CFU/mL。1.2.4動物分組及治療設正常對照組(8隻)。造模成功後(腸黏膜表面有分泌物，上皮細胞脫落，炎性細胞浸潤，排黏液稀便)，將造模大鼠隨機分組，1)模型對照組(10隻)，給予生理鹽水灌胃；2)酪酸梭菌(106CFU/mL)治療組(10隻)。每次lmL/100g'體重，l次/天，灌胃，連續給生理鹽水或治療藥21天。1.2.5IL-8、TNF-a指標測定給生理鹽水或藥物至第21天後，斷頭處死大鼠，取血，4。C靜置過夜，3000rpm，20min離心，取上清，分裝，放於-20。C待測。使用ELISA試劑盒，按照說明書，測定大鼠血清中大鼠IL-8及TNF-a的含量。1.2.6NF-kB活性測定取結腸病變部位組織，作免疫組化染色。細胞呈棕黃色為陽性，定位於細胞核和(或)細胞質。上皮細胞陽性結果計算方法隨機計數遠端結腸(從肛門向上約4cm)50個隱窩，計數每個隱窩的陽性細胞百分率，並按下述標準評分《5%為0分；6%25%為1分，記+;26%50%為2分，記++;51%75%為3分，記+++;76%100%為4分，記++++。之後計算每隻大鼠的平均得分。1.2.7統計學處理各組間的數據差異的統計學顯著性檢驗，用卜S"Gfe/7廠t檢驗，差異顯著性界限為P〈0.05。2實驗結果2.1血清IL-8含量模型對照組大鼠血清中的IL-8含量比正常對照組的顯著升高(P<0.05)，酪酸梭菌治療組大鼠治療21天後血清中的IL-8含量與模型對照組相比顯著降低(P<0.05)，見表l。表1酪酸梭菌對腸炎大鼠血清IL-8含itableseeoriginaldocumentpage10表2酪酸梭菌對腸炎大鼠血清TNF-a含量變化的影響±s)tableseeoriginaldocumentpage10模型對照組大鼠NF-kB表達與正常對照組比較顯著升高$<0.05)，酪酸梭菌治療組大鼠治療21天後NF-icB表達與模型對照組相比顯著降低(P〈0.05)，見表3。表3酪酸梭菌對腸炎大鼠NF-KB表達的影響(i±s)tableseeoriginaldocumentpage103討論建立腸炎的方法很多，本次選擇的是通過自身免疫紊亂的方法建立腸炎模型，相當於潰瘍性結腸炎，觀察酪酸梭菌對腸炎引起的炎症性細胞因子升高的調節作用。研究表明慢性腹瀉、腸易激症候群、潰瘍性結腸炎等腸道疾病均有不同程度的炎症表現，腸黏膜和血中的IL-8、TNF-a等炎症性細胞因子表達水平均升高。血中的炎症性細胞因子升高必然對心和腦血管及組織造成損傷，促進心腦血管疾病的發生和發展。目前，研究證實酪酸(丁酸)能通過調節NF-kB活性，調控細胞因子表達。本研究發現經酪酸梭菌治療後IL-8、TNF-a含量伴隨著NF-kB表達的下降而減少，表明酪酸梭菌能通過分泌酪酸抑制NF-icB活性調節腸炎患者血中IL-8、TNF-a等炎症性細胞因子的表達，使其恢復正常水平，從而預防、治療心腦血管疾病。試驗例3酪酸梭菌消除血中自由基研究1材料與方法l.l實驗動物、試藥和儀器清潔級昆明小鼠，雌雄各半，購自青島市藥檢所，餵養觀察3天後試驗。酪酸梭菌菌粉，由青島東海藥業有限公司生產；超氧化物歧化酶(S0D)、丙二醛(MDA)、穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)試劑盒購於南京建成生物工程研究所。可見光分光光度計；水浴鍋；組織搗碎機；臺式離心機；手術刀；手術剪。1.2方法1.2.l分組小鼠30隻，隨機分為3組，即正常對照組、模型對照組、酪酸梭菌治療組，每組IO只將雌鼠雄鼠分籠飼養。試驗期間食物及水供應足量。1.2.2造型及給藥1.2.2.1試藥製備將酪酸梭菌菌粉稀釋至106CFU/mL。1.2.2.2造型和給藥酪酸梭菌或滅菌生理鹽水灌胃在試驗期間每天進行，每天兩次；造型在第四天開始，每天一次，共造型6周。各劑量及次數①正常對照組:每天頸背部注射生理鹽水0.18mL/只，0.5小時後滅菌生理鹽水灌胃0.2mL/只。②模型對照組頸背部皮下注射2%的D-半乳糖生理鹽水注射液150mg/(kg'天)，0.5小時後滅菌生理鹽水灌胃0.2mL/只。③酪酸梭菌組:每天頸背部皮下注射2%的D-半乳糖生理鹽水注射液150mg/(kg天)，0.5小時後以106CFU/mL酪酸梭菌菌粉稀釋液灌胃0.2mL/只。完成造模和用藥後以脫臼法處死小白鼠，分別取小鼠的腦、心組織，冰浴中洗淨製備成組織勻漿冷藏備用。1.3指標的測定將上述勻漿3500r/min離心後，取上清液按照試劑盒說明書的方法分別測定腦、心組織中的SOD、GSH-PX、MDA。1.4數據處理採用t檢驗和X2檢驗進行數據處理，統計學顯著性為P<0.05或P〈0.01。2結果由表l、2、3可知模型對照組小鼠腦、心組織中的SOD、GSH-PX及MDA的含量與正常對照組相比有顯著性差異，說明造模成功；酪酸梭菌能顯著地提高模型小鼠腦和心臟中的S0D、GSH-PX活性，並極顯著地降低腦和心臟組織的MDA水平。表l各組小鼠腦組織中SOD、MDA、GSH-PX的比較(X±s)tableseeoriginaldocumentpage12注與正常對照組對比，*P<0.01;與模型對照組對比，▲▲<.01表2各組小鼠心臟組織中SOD、MDA、GSH-PX的比較(文土s)tableseeoriginaldocumentpage12注與正常對照組對比，*P<0.01;與模型對照組對比，AAP〈0.013討論心腦血管疾病的發病起因與自由基參與組織損傷有關，其產物為丙二醛(MDA)等過氧化脂質(LP0)，它參與了炎症反應，損傷血管內皮細胞，導致血管動脈硬化，甚至引起細胞死亡。機體為防禦自由基損傷，有一系列保護酶類，如超氧化物歧化酶(SOD)、穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)。MDA是脂質過氧化的最終代謝產物，其含量反映了自由基的水平及脂質過氧化程度。體內抗自由基的主要成分SOD和GSH-PX則反映/機體清除自由基的能力。自由基不但可直接引起細胞膜的脂質過氧化損傷，還可生成MDA，與低密度脂蛋白(LDL)形成MDA-LDL引起耙細胞損傷。自由基產生過多尚可刺激炎症細胞釋放更多的細胞因子及增加白三烯的合成，引起、加重血管內皮損傷，促進動脈粥樣硬化和血栓形成。本研究結果提示酪酸梭菌具有提高S0D和GSH-PX等抗自由基酶活性，清除自由基，保護心腦血管及組織，預防和治療心腦血管疾病發生和發展的作用。酪酸梭菌對超氧化物歧化酶(SOD)、穀胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)調節作用機制有待於深入研究。本發明在實施過程中所使用的微生物菌種已於1997年7月28日在中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(北京市海澱區中關村北一條13號，中國科學院微生物研究所郵編100080)保藏。但本發明所述的酪酸梭菌並不局限於以下保藏的微生物菌種。(1)分類命名酪酸梭菌C7o^7W/m附k^n'cww，保存編號0313.1。上述微生物菌種經該微生物中心檢測，檢測結果均為存活。權利要求1、酪酸梭菌在製備預防、治療心腦血管疾病藥物組合物中的應用。2、按權利要求l所述應用，其特徵為酪酸梭菌指活的生物個體。3、按權利要求1所述應用，其特徵為酪酸梭菌包含但不限於酪酸梭菌CGMCC0313.1株。4、按權利要求1所述應用，其特徵為心腦血管疾病包括高脂血症、高血壓、腦血栓、腦栓塞、腦缺血、心肌梗塞、冠心病、腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌炎。5、按權利要求l所述應用，其特徵為製備預防、治療炎症性細胞因子所致心腦血管疾病藥物組合物中的應用。6、按權利要求l所述應用，其特徵為製備預防、治療血脂升高所致心腦血管疾病藥物組合物中的應用。7、按權利要求l所述應用，其特徵為製備預防、治療自由基所致心腦血管疾病藥物組合物中的應用。8、按權利要求l所述應用，其特徵為酪酸梭菌組合物可以是酪酸梭菌單獨作為活性成份製成活菌製劑，也可以是酪酸梭菌與其他活性成份組合製成活菌製劑。9、按權利要求l所述應用，其特徵為藥物組合物包含藥品、保健品、飲品。全文摘要本發明公開了酪酸梭菌在製備預防與治療心腦血管疾病藥物組合物中的應用，其中所述藥物組合物包括藥品、保健品和飲品，酪酸梭菌選自但不限於酪酸梭菌(Clostridiumbutyricum)、CGMCC、保存編號0313.1。心腦血管疾病包括高脂血症、高血壓、腦血栓、腦栓塞、腦缺血、心肌梗塞、冠心病、腦梗死、腦出血、心絞痛、心肌炎等。文檔編號A61P9/00GK101357142SQ20071013754公開日2009年2月4日申請日期2007年8月5日優先權日2007年8月5日發明者崔雲龍,李洪福申請人:青島東海藥業有限公司;北京東方百信生物技術有限公司